KR20240014482A - B 세포 림프종에서 T 세포 재지향 항체에 대한 표적으로서의 Bcma - Google Patents

B 세포 림프종에서 T 세포 재지향 항체에 대한 표적으로서의 Bcma Download PDF

Info

Publication number
KR20240014482A
KR20240014482A KR1020237044376A KR20237044376A KR20240014482A KR 20240014482 A KR20240014482 A KR 20240014482A KR 1020237044376 A KR1020237044376 A KR 1020237044376A KR 20237044376 A KR20237044376 A KR 20237044376A KR 20240014482 A KR20240014482 A KR 20240014482A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
bcma
ser
val
gly
thr
Prior art date
Application number
KR1020237044376A
Other languages
English (en)
Inventor
호머 아담스 Iii
랄루카 베로나
아르논 피. 케이터
에릭 프레더릭 엘더링
Original Assignee
얀센 바이오테크 인코포레이티드
아카데미쉬 메디쉬 센트럼
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 바이오테크 인코포레이티드, 아카데미쉬 메디쉬 센트럼 filed Critical 얀센 바이오테크 인코포레이티드
Publication of KR20240014482A publication Critical patent/KR20240014482A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation

Abstract

인간 대상체에서 비-호지킨 림프종(NHL)을 치료하기 위한 방법으로서, BCMA-특이적 항체의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 인간 대상체에서 비-호지킨 림프종(NHL)을 치료하기에 치료적으로 효과적인 양의 BCMA-특이적 항체, 및 γ-세크레타제 억제제를 포함하는 조성물이 또한 개시된다.

Description

B 세포 림프종에서 T 세포 재지향 항체에 대한 표적으로서의 Bcma
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2021년 5월 28일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/194,470호 및 2021년 6월 11일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/209,694호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이들 둘 모두의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 B 림프증식성 장애에 대한 치료에 관한 것이다.
B 세포 림프증식성 장애, 예컨대 B 비-호지킨 림프종(B-NHL)의 치료는 최근에 유의하게 개선되었다. 이는 주로 화학-면역요법뿐만 아니라 BTK 및 PI3K와 같은 중요한 B 세포 수용체 키나제의 억제제와 같은 표적화 제제 및 베네토클락스와 같은 핵심 세포자멸 조절제의 억제제를 포함하는, 신속하게 확장되는 치료 의료품에 기인한다1,2. 그럼에도 불구하고, 많은 B-NHL 아형의 경우, 이러한 치료는 치유적이지 않으며, 결국 환자에서 질환 재발로 이어지고, 이는 이러한 악성종양에 대한 새로운 요법에 대한 필요성을 강조한다.
줄기 세포 이식(SCT)으로부터, 장수 T 세포(long-lived T cell) 매개 항암 반응이 실현가능하다는 것이 명백해졌다3. 그러나, 일어날 수 있는 중증 이식편-대-숙주 질환(GVHD)으로 인해, 이러한 주로 고령인 환자의 군은 SCT에 적격이 아니다. 자가유래 기반의 T 세포 요법의 적용이 반드시 GVHD의 개발으로 이어지지는 않을 것이기 때문에, 그것은 바람직한 치료 양식일 수 있다. 면역 체크포인트 차단(ICB) 및 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포를 포함하는 상이한 자가유래 기반의 T 세포가 이미 개발되었다. ICB는 여포성 림프종(FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 및 외투 세포 림프종(MCL) 환자를 포함하는 소수의 B-NHL 환자에서만 효과적인 것으로 나타났다4. 대조적으로, CAR T 세포는 더 유망한 것으로 입증되었다4. 현재 이용가능한 CAR T 세포는 환자-특이적 방식으로 생성되어야 하며, 이는 시간-소모적이고 비용이 많이 든다. CAR-T 세포는 1회 제공되며 T 세포 고갈의 발생은 치료 실패에 대한 통상적인 이유이다5.
PB 및 PC 상의 BCMA의 발현과 일치하여, BCMA는 다발성 골수종(MM) 상에서 고도로 발현되며, 따라서 BCMA 표적화 요법에 적합한 표적임이 잘 보고되어 있다17. 혈장 세포와 유사하게, BCMA 신호전달은 또한 MM 세포의 생존을 촉진한다17,18. 그러나, BCMA의 발현은 또한 편도 기억 B 세포 및 배중심 B 세포 상에서 관찰되었으므로21- 23, 다른 성숙 B 세포 악성종양이 또한 BCMA를 발현하며, 따라서 또한 BCMA-지향 요법을 사용하여 표적화될 수 있는지 여부에 대해서는 확인되지 않는다.
인간 대상체에서 비-호지킨 림프종(NHL)을 치료하기 위한 방법으로서, BCMA-특이적 항체의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
인간 대상체에서 비-호지킨 림프종(NHL)을 치료하기에 치료적으로 효과적인 양의 BCMA-특이적 항체, 및 γ-세크레타제 억제제를 포함하는 조성물이 또한 개시된다.
도 1a 내지 도 1e는 BCMA가 상이한 B 세포 악성종양에 의해 발현되고 γ-세크레타제 억제에 의해 향상될 수 있음을 입증하는 실험 결과를 예시한다.
도 2a 내지 도 2f는 BCMA가 1차 CLL 세포 상에서 낮은 수준으로 발현되고 γ-세크레타제 억제에 의해 경미하게 향상될 수 있음을 나타내는 평가 결과를 제공한다.
도 3a 및 도 3b는 상이한 B 세포 악성종양 상에서의 BCMA 발현을 예시한다.
도 4a 내지 도 4g는 BCMA 항체가 B 세포 악성종양 세포주의 존재 하에 T 세포에 의한 활성화, 탈과립화, 사이토카인 분비, 및 세포독성을 유도하는 방법을 나타낸다.
도 5a 내지 도 5c는 건강한 공여자 T 세포가 BCMA-특이적 항체의 존재 하에 1차 CLL 세포를 사멸시킴을 나타내는 평가 결과를 제공하며, 이는 주로 CD8+ T 세포에 의존한다.
도 6a 내지 도 6c는 BCMA-특이적 항체가 CLL 유래 T 세포의 T 세포 활성화를 유도하고 CLL 사멸화로 이어지는 방법을 예시한다.
도 7은 상이한 세포주의 생존력이 γ-세크레타제 억제에 의해 영향을 받지 않았음을 입증한다.
도 8은 생존력 CLL 세포가 γ-세크레타제 억제에 의해 영향을 받지 않았음을 입증하는 데이터를 제공한다.
도 9a 내지 도 9f는 항-BCMA 항체 처리가 γ-세크레타제 억제제의 존재 또는 부재 하에 T 세포 활성화(CD25), T 세포 탈과립화(CD107a), 사이토카인 발현(IFN-g, IL-2, 및 TNF-a), 및 T 세포 분열의 마커의 증가로 이어질 것인지 여부에 관한 평가 결과를 제공한다.
현재 개시된 본 발명의 주제는 본 개시내용의 일부를 형성하는 첨부 도면 및 실시예와 관련하여 취해지는 하기 상세한 설명을 참조하여 더욱 용이하게 이해될 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기재되고/되거나 보여준 구체적인 생성물, 방법, 조건 또는 파라미터로 제한되지 않으며, 본 명세서에 사용된 용어는 특정 실시 형태를 단지 예로서 기술하기 위한 것이고 청구된 발명을 제한하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다.
이 문서에 인용되거나 기재된 각각의 특허, 특허 출원, 및 간행물의 전체 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 개시내용에서, 윗첨자 숫자는 뒤에 제목 "참고문헌" 아래에 출현하는 상응하게 넘버링된 간행물을 지칭한다.
상기에 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 다음의 용어 및 약어는 달리 지시되지 않는 한 다음의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용에서, 단수 형태(부정 관사("a", "an") 및 정관사("the"))는 복수의 지시 대상을 포함하며, 특정 수치 값에 대한 언급은 문맥이 명확히 달리 지시하지 않는 한 적어도 그 특정 값을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "치료"에 대한 언급은 그러한 치료들 중 하나 이상 및 당업자에게 알려진 이들의 등가물 등에 대한 언급이다. 더욱이, 소정 요소가 X, Y, 또는 Z"일 수 있음"을 나타내고 있을 때, 그러한 용법에 의해, 모든 경우에 상기 요소에 대한 다른 선택을 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
값이 선행사 "약"의 사용에 의해 근사치로서 표현될 때, 특정 값은 다른 실시 형태를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약 X"(여기서, X는 수치값임)는 바람직하게는 언급된 값의 ±10%를 지칭한다. 예를 들어, 어구 "약 8"은 바람직하게는 7.2 내지 8.8의 값(종점 포함)을 지칭하고; 다른 예로서, 어구 "약 8%"는 바람직하게는 7.2% 내지 8.8%의 값(종점 포함)을 지칭한다. 존재하는 경우 모든 범위는 포괄적이며 조합가능하다. 예를 들어, "1 내지 5"의 범위가 언급될 때, 언급된 범위는 범위 "1 내지 4", "1 내지 3", "1 내지 2", "1 내지 2 및 4 내지 5", "1 내지 3 및 5" 등을 선택적으로 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 게다가, 대안들의 목록이 긍정적으로 제공되는 경우, 그러한 목록은 또한 임의의 대안이 배제될 수 있는 실시 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, "1 내지 5"의 범위가 기재되어 있을 때, 그러한 기재는 1, 2, 3, 4, 또는 5 중 임의의 것이 배제되는 상황을 지지할 수 있으며; 이에 따라, "1 내지 5"의 언급은 "1 및 3 내지 5이지만, 2는 아님", 또는 단순히 "2가 포함되지 않는 경우"를 지지할 수 있다. 어구 "약 x 이상"은 "약 x" 및 "x 이상" 둘 모두를 포함하도록 의도된다. 또한, 파라미터 범위가 제공되는 경우, 그 범위 내의 모든 정수 및 이의 1/10이 또한 본 발명에 의해 제공되는 것으로 이해된다. 예를 들어, "2 내지 5 시간"은 2 시간, 2.1 시간, 2.2 시간, 2.3 시간 등, 최대 5 시간을 포함한다.
B 세포 성숙 항원(BCMA) 은 정상 및 악성 성숙 B 세포 상에 고도로 발현되며, 이는 γ-세크레타제(γ-sec) 억제의 억제에 의해 향상될 수 있고, 다발성 골수종(MM)에 대한 실현가능한 표적이다. 다른 B 세포 악성종양 상의 BCMA의 발현에 관한 데이터는 드물고, CLL, DLBCL, FL, 및 MCL에 대해서는 상충되는 데이터가 간행되었으며,17,24-27, 이는 BCMA가 이러한 질환에서 실현가능한 표적인지 여부의 문제를 복잡하게 하였다. 따라서, BCMA가
MM 외의 다른 성숙 B 세포 악성종양에서 BCMAxCD3 DuoBody® 테클리스타맙과 같은 BCMA-특이적 항체에 의해 표적화될 수 있는지 여부는 현재 알려져 있지 않다.
본 발명자들은 성숙 B 세포 림프종 세포주 상에서 BCMA 발현을 평가하고, γ-세크레타제를 억제함으로써 BCMA 발현이 향상될 수 있는지 여부를 평가하였다. B-NHL(CLL 포함) 환자로부터의 1차 재료에 대해 BCMA 발현을 또한 측정하고 (반)정량화하였다. B-NHL(CLL 포함)에서 BCMA가 표적으로서 사용될 수 있는지 여부를 평가하기 위해, BCMAxCD3 BsAb(테클리스타맙, JNJ-7957)가 T 세포 활성화뿐만 아니라 림프종 세포주의 종양 세포 사멸화를 매개할 수 있는지 여부가 평가되었다. 이러한 BsAb는 Genmab DuoBody® 기술로 개발되었으며, 이는 BsAb 포맷과 비교하여 향상된 안정성을 유발하였다. BCMA가 자가유래 T 세포 반응을 유발할 수 있다는 개념의 증명으로서, CLL을 표적으로서 사용하였다.
본 발명자들은 모든 시험된 성숙 B 세포 악성종양 세포주 상에서 BCMA가 가변적으로 검출될 수 있었으며, 가장 높은 발현은 MM에서였고, 그 다음은 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM)이었음을 발견하였다. 모든 B 세포주에서 γ-sec 억제는 심지어 BCMA의 기저 수준이 낮았을 때에도 BCMA 발현을 증가시켰다. 이들 데이터는 1차 B 세포 림프종에서 확증되었으며, 여기서 WM, CLL, 및 미만성 거대 B 세포 림프종 환자로부터의 샘플 내에 검출가능한 수준의 BCMA가 존재하였다.
테클리스타맙의 존재 하에 HD T 세포와 다양한 B 세포 악성종양 세포주의 공동-배양은 BCMA 발현의 수준에 독립적으로 T 세포 활성화, 증식, 및 세포독성을 유발하였다. CLL 세포를 사용하여 1차 종양 세포에 대한 테클리스타맙의 효능을 연구하였다. 낮은 BCMA 수준에도 불구하고, 건강한 공여자 T 세포는 테클리스타맙의 존재 하에 CLL 세포를 40%까지 용해시켰다. 추가로, 테클리스타맙은 자가유래 CLL 세포와의 공동배양 시에 CLL-유래 T 세포에 의한 활성화, 탈과립화, 및 효율적인 세포독성을 유도하였다.
따라서, 본 발명자들은 BCMA 발현이 MM으로 제한되는 것이 아니라, 다른 성숙 B 세포 악성종양 상에 또한 존재함을 발견하였다. 심지어 BCMA 수준이 낮았을 경우에도, 테클리스타맙을 사용하여 BCMA를 표적화하는 것은 림프종 세포주 및 1차 CLL의 세포독성으로 이어졌다.
이러한 발견에 따라, 인간 대상체에서 비-호지킨 림프종(NHL)을 치료하기 위한 방법으로서, BCMA-특이적 항체의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "치료적 유효량"은, 하기 중 하나 이상을 포함하는, 연구자, 의사, 또는 다른 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개체, 또는 인간에서 추구되고 있는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물의 양을 지칭한다:
(1) 질환 또는 병태 또는 이들의 증상을 적어도 부분적으로 예방함; 예를 들어, 질환, 병태, 또는 장애에 대한 소인을 가질 수 있지만 질환의 병리 또는 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태, 또는 장애를 예방함;
(2) 질환 또는 병태를 억제함; 예를 들어, 질환, 병태, 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 병태, 또는 장애를 억제함(즉, 병리 및/또는 증상의 추가 발생을 저지하는 것을 포함함); 및
(3) 질환 또는 병태를 적어도 부분적으로 개선함; 예를 들어, 질환, 병태, 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 병태, 또는 장애를 개선함(즉, 병리 및/또는 증상을 역전시키는 것을 포함함).
BCMA-특이적 항체는 단일특이적 또는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적)일 수 있으며, 즉, 항체는 그것이 또한 BCMA에 특이적인 한, BCMA 이외의 표적에 특이적일 수 있다.
소정 실시 형태에서, BCMA-특이적 항체는 BCMAxCD3 이중특이적 항체이다. 본 개시내용의 관점에서 당업자에게 알려진 임의의 적합한 BCMAxCD3 이중특이적 항체가 본 발명에 사용될 수 있다.
다양한 이중특이적 항체 포맷은 본원에 기재된 포맷을 포함하며, 이들은 재조합 IgG-유사 이중 표적화 분자(여기서, 상기 분자의 2개의 측 각각은 적어도 2개의 상이한 항체의 Fab 단편 또는 Fab 단편의 일부를 함유함); IgG 융합 분자 - 여기서는, 전장 IgG 항체가 추가 Fab 단편 또는 Fab 단편의 일부에 융합됨 -; Fc 융합 분자 - 여기서는, 단일쇄 Fv 분자 또는 안정화된 다이아바디가 중쇄 불변 도메인, Fc 영역 또는 이의 일부에 융합됨 -; Fab 융합 분자 - 여기서는, 상이한 Fab 단편들이 함께 융합됨 -; ScFv-기반 및 디아바디-기반 중쇄 항체(예를 들어, 도메인 항체, 나노바디)(여기서, 상이한 단일쇄 Fv 분자 또는 상이한 디아바디 또는 상이한 중쇄 항체(예를 들어, 도메인 항체, 나노바디)가 서로 융합되거나 다른 단백질 또는 담체 분자에 융합됨); 또는 아암 교환(arm exchange)에 의해 생성된 이중특이적 항체를 포함한다. 예시적인 이중특이적 포맷은 이중 표적화 분자를 포함하며, 이는 이중 표적화(Dual Targeting, DT)-Ig(GSK/Domantis), 투-인-원 항체(Two-in-one antibody)(Genentech) 및 mAb2(F-Star), 이중 가변 도메인(DVD)-Ig(Abbott), DuoBody(Genmab), Ts2Ab(MedImmune/AZ) 및 BsAb(Zymogenetics), HERCULES(Biogen Idec) 및 TvAb(Roche), ScFv/Fc 융합체(Academic Institution), SCORPION(Emergent BioSolutions/Trubion, Zymogenetics/BMS) 및 이중 친화성 재표적화 기술(Dual Affinity Retargeting Technology)(Fc-DART)(MacroGenics), F(ab)2(Medarex/AMGEN), 이중-작용 또는 Bis-Fab(Genentech), 독-앤드-록(Dock-and-Lock, DNL)(ImmunoMedics), 2가 이중특이적(Biotecnol) 및 Fab-Fv(UCB-Celltech), 이중특이적 T 세포 인게이저(Bispecific T Cell Engager, BITE)(Micromet), 탠덤 디아바디(Tandab)(Affimed), 이중 친화성 재표적화 기술(DART)(MacroGenics), 단일쇄 디아바디(Academic), TCR-유사 항체(AIT, ReceptorLogics), 인간 혈청 알부민 ScFv 융합체(Merrimack) 및 COMBODY(Epigen Biotech), 이중 표적화 나노바디(Ablynx), 이중 표적화 중쇄 단독 도메인 항체를 포함한다. 다양한 포맷의 이중특이적 항체는, 예를 들어 문헌[Chames and Baty (2009) Curr Opin Drug Disc Dev 12: 276] 및 문헌[Nunez-Prado et al., (2015) Drug Discovery Today 20(5): 588-594]에 기재되어 있다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 제WO2017/031104호에 기재된 BCMA 결합 도메인 중 어느 하나를 포함하며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 제WO2017/031104호에 기재된 CD3 결합 도메인 중 어느 하나를 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 제WO2017/031104호에 기재된 BCMAxCD3 이중특이적 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 서열 번호 11의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열 번호 12의 HCDR2, 서열 번호 13의 HCDR3, 서열 번호 14의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 서열 번호 15의 LCDR2, 및 서열 번호 16의 LCDR3; 또는 서열 번호 17의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 18의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 서열 번호 1의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2, 및 서열 번호 6의 LCDR3; 또는 서열 번호 7의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 8의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 BCMA 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 서열 번호 9의 제1 중쇄(HC1), 서열 번호 10의 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 19의 제2 중쇄(HC2), 및 서열 번호 20의 제2 경쇄(LC2)를 포함한다.
일부 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체이다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 항원 결합 단편이다. 예시적인 항원 결합 단편은 Fab, F(ab')2, Fd, 및 Fv 단편이다.
일부 실시형태에서, 이중특이적 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동종형이다. 바람직한 실시형태에서, 이중특이적 항체는 IgG4 동종형이다. 예시적인 야생형 IgG4는 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함한다.
이중특이적 항체는 임의의 알로타입(allotype)을 가질 수 있다. 알로타입은 이중특이적 항체의 특성, 예를 들어 결합 또는 Fc-매개 효과기 기능에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 치료용 항체의 면역원성은 주입 반응의 위험성 증가 및 치료 반응의 지속 기간의 감소와 연관이 있다(문헌[Baert et al., (2003) N Engl J Med 348:602-08]). 치료용 항체가 숙주에서 면역 반응을 유도하는 정도는 부분적으로는 항체의 알로타입에 의해 결정될 수 있다(문헌[Stickler et al., (2011) Genes and Immunity 12:213-21]). 항체 동종이인자형은 항체의 불변 영역 서열의 특정 위치에서의 아미노산 서열 변이와 관련이 있다. 표 1은 선택된 IgG1, IgG2, 및 IgG4 알로타입을 나타낸다.
[표 1]
일부 실시 형태에서, 이중특이적 항체는 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 이중특이적 항체의 결합을 감소시키고/시키거나, Fc 효과기 기능, 예컨대 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 또는 식작용(ADCP)을 감소시키는 하나 이상의 Fc 치환을 포함한다. 특이적 치환은 서열 번호 21의 야생형 IgG4와 비교하여 이루어질 수 있다.
활성화 FcγR에 대한 Fc의 결합을 감소시키고 이어서 효과기 기능을 감소시키기 위해 치환될 수 있는 Fc 위치는 치환 IgG1 상의 L234A/L235A, IgG2 상의 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, IgG4 상의 F234A/L235A, IgG4 상의 S228P/F234A/ L235A, 모든 Ig 동종형 상의 N297A, IgG2 상의 V234A/G237A, IgG1 상의 K214T/E233P/ L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, IgG2 상의 H268Q/V309L/ A330S/P331S, IgG1 상의 S267E/L328F, IgG1 상의 L234F/L235E/D265A, IgG1 상의 L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, IgG4 상의 S228P/F234A/L235A/G237A/P238S, 및 IgG4 상의 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S이며, 여기서 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
CDC를 감소시키는 데 사용될 수 있는 Fc 치환은 K322A 치환이다.
IgG4 안정성을 향상시키기 위해 잘 알려진 S228P 치환이 IgG4 항체에서 추가로 이루어질 수 있다.
일부 실시형태에서, 이중특이적 항체는 제1 CH3 도메인 내 또는 제2 CH3 도메인 내, 또는 제1 CH3 도메인 및 제2 CH3 도메인 둘 모두에서 하나 이상의 비대칭 치환을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 F405L/K409R, 야생형/F405L_R409K, T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S 및 T366W/T366S_L368A_Y407V, L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F, 및 T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 IgG4 동종형이고, 제1 중쇄(HC1) 내의 위치 405의 페닐알라닌 및 위치 409의 아르기닌 및 제2 중쇄(HC2) 내의 위치 405의 류신 및 위치 409의 리신을 포함하며, 여기서 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이성 항체는 HC1 및 HC2 둘 모두에서 위치 228의 프롤린, 위치 234의 알라닌 및 위치 235의 알라닌을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 서열 번호 9의 HC1, 서열 번호 10의 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 19의 HC2, 및 서열 번호 20의 제2 경쇄(LC2)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 CC-93269, BI 836909, JNJ-64007957(테클리스타맙), 또는 PF-06863135이다. 바람직한 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 테클리스타맙이다.
일부 실시 형태에서, 대상체에게 투여되는 테클리스타맙의 양은 대상체에서 T 세포를 활성화하거나, 대상체에서 호중구 탈과립화를 유도하거나, 대상체에서 사이토카인 생성을 유도하거나, 이들의 임의의 조합에 효과적이다. 소정 실시 형태에서, 대상체에게 투여되는 테클리스타맙의 양은 대상체에서 T 세포를 활성화하고, 대상체에서 호중구 탈과립화를 유도하고, 대상체에서 사이토카인 생성을 유도하기에 효과적이다.
본 방법에 따라 치료되는 비-호지킨 림프종은, 예를 들어, B 세포 성숙 항원(BCMA)의 발현을 특징으로 하는 임의의 아형일 수 있다. 예를 들어, 비-호지킨 림프종은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 림프아구성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 또는 발덴스트롬 거대글로불린혈증일 수 있다. 비-호지킨 림프종은 성인에서 더 빈번하게 관찰되며, 따라서 본 방법은 성인(예를 들어, 16세 초과의 개체)에 대한 BCMA-특이적 항체의 투여를 포함할 수 있다. 그러나, 비-호지킨 림프종은 또한 아동에서 발생할 수 있고, 본 방법은 또한 미성숙 인간(16세 이하인 개체)을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 방법은 γ-세크레타제 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 뒤에 더 완전히 기재된 바와 같이, 대상체에 대한 γ-세크레타제 억제제의 투여는 BCMA-특이적 항체와 상승작용할 수 있다. 예를 들어, BCMA-특이적 항체의 효능을 향상시키기 위해, γ-세크레타제 억제는 임계 수준 바로 아래의 BCMA를 발현하는 대상체에 유용할 수 있다. BCMA-특이적 항체의 투여의 경우에서와 같이, γ-세크레타제 억제제는 치료적 유효량으로 투여되며, 이는 대상체가 또한 BCMA-특이적 항체를 이용한 치료를 받는 경우에 γ-세크레타제 억제제가 치료 효과를 제공하는 양으로 γ-세크레타제 억제제의 양이 투여되어야 함을 의미한다. "치료적 유효량"의 전술한 정의는 BCMA-특이적 항체와 공동-투여될 경우의 γ-세크레타제 억제제의 양에 대해 적용된다.
본 방법에 따르면, BCMA-특이적 항체를 이용한 치료는 γ-세크레타제 억제제를 이용한 치료와 실질적으로 동시에 일어날 수 있다. γ-세크레타제 억제제와 실질적으로 동시에 일어나는 BCMA-특이적 항체를 이용한 치료는 BCMA-특이적 항체 및 γ-세크레타제 억제제를 이용한 치료 사이에 시간적 중첩이 있는 상황을 지칭한다. 따라서, γ-세크레타제 억제제의 투여가 일어나는 기간과 적어도 부분적으로 중첩되는 기간 중에 발생하는 BCMA-특이적 항체를 이용한 치료는 실질적으로 동시인 것으로 언급될 수 있다. 그러한 경우에, BCMA-특이적 항체 치료는 γ-세크레타제 억제제를 이용한 치료의 개시 전 또는 후에 개시될 수 있다. BCMA-특이적 항체를 이용한 치료가 일어나는 기간과 γ-세크레타제 억제제 투여가 일어나는 기간 사이에 중첩이 없는 경우에, 치료는 순차적인 것으로 기재될 수 있다. 따라서, 소정 실시 형태에서, BCMA-특이적 항체를 이용한 치료 및 γ-세크레타제 억제제를 이용한 치료는 순차적으로 일어날 수 있다. 그러한 경우에, BCMA-특이적 항체 치료는 γ-세크레타제 억제제 요법의 개시 전 또는 후에 개시될 수 있다.
일부 실시 형태에서, BCMA-특이적 항체 및 γ-세크레타제 억제제는 단일 투여 형태로 대상체에게 투여된다. 대안적으로, BCMA-특이적 항체는 제1 투여 형태로 투여될 수 있고, γ-세크레타제 억제제는 제2 투여 형태로 투여된다.
인간 대상체에서 비-호지킨 림프종(NHL)을 치료하기에 치료적으로 효과적인 양의 BCMA-특이적 항체, 및 γ-세크레타제 억제제를 포함하는 조성물이 또한 본 명세서에 개시된다. BCMA-특이적 항체 및 γ-세크레타제 억제제의 특징 및 양은 각각(치료적 유효량을 구성하는 것을 포함함) 비-호지킨 림프종을 치료하기 위한 본 방법과 관련하여 앞에서 기재된 바와 같을 수 있다.
현재 개시된 방법 및 조성물, BCMA-특이적 항체, γ-세크레타제 억제제, 또는 둘 모두는 임의의 유형의 투여를 위해 제형화된 조성물로 제공될 수 있다. 예를 들어, 항체 및/또는 억제제는 경구, 국소, 비경구, 장, 또는 흡입에 의해 투여되도록 제형화된 조성물(투여 형태)로 제공될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다. 항체 및/또는 억제제는 순수 투여를 위해, 또는 액체 또는 고체일 수 있는 통상적인 약제학적 담체, 희석제, 또는 부형제와 조합하여 제형화될 수 있다. 적용가능한 고체 담체, 희석제, 또는 부형제는 특히 결합제, 붕해제, 충전제, 윤활제, 활택제, 압축 보조제, 가공 보조제, 색소, 감미제, 방부제, 현탁/분산제, 정제-붕해제, 캡슐화 재료, 필름 형성제 또는 코팅, 향미제, 또는 인쇄 잉크로서 기능할 수 있다. 임의의 투여 단위 형태를 제조하는 단계에 사용되는 임의의 재료는 바람직하게는 약제학적으로 순수하고 사용되는 양에서 실질적으로 비독성이다. 또한, 항체 및/또는 억제제는 지속-방출 제제 및 제형에 혼입될 수 있다. 이 점에 있어서 투여는, 특히 하기 경로에 의한 투여를 포함한다: 정맥내, 근육내, 피하, 안내, 활막내, 경상피, 예를 들어 경피, 안과, 설하, 및 협측; 국소, 예를 들어 안과, 피부, 눈, 직장, 및 흡입법을 통한 비강 흡입, 에어로졸, 및 직장 전신.
분말에서, 담체, 희석제, 또는 부형제는 미분된 활성 성분과 혼합되어 있는 미분된 고체일 수 있다. 정제에서, 항체 및/또는 억제제는 필요한 압축 특성을 갖는 담체, 희석제, 또는 부형제와 적합한 비율로 혼합되고 원하는 형상 및 크기로 압축된다. 경구 치료제 투여의 경우, 항체 및/또는 억제제는 담체, 희석제, 또는 부형제와 혼입되고 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물(들)의 양은 바람직하게는 적합한 투여량이 얻어지도록 하는 것이다.
액체 담체, 희석제, 또는 부형제가 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르 등의 제조에 사용될 수 있다. 항체 및/또는 억제제는 물, 유기 용매, 둘 모두의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용가능한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체, 부형제, 또는 희석제는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증점제, 색소, 점도 조절제, 안정화제, 또는 삼투압 조절제와 같은 다른 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다.
적합한 고체 담체, 희석제, 및 부형제는, 예를 들어 칼슘 포스페이트, 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스, 이온 교환 수지, 크로스카멜로스 탄소, 아카시아, 예비젤라틴화 전분, 크로스포비돈, HPMC, 포비돈, 이산화티타늄, 다결정 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 아가-아가, 트래거캔스, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
예를 들어, 경구, 국소, 또는 비경구 투여를 위한 액체 담체, 희석제, 및 부형제의 적합한 예는 물(특히, 상기와 같은 첨가제, 예를 들어 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 용액을 함유함), 알코올(1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어 글리콜을 포함함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예를 들어, 분획화된 코코넛 오일 및 아라키스 오일), 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
비경구 투여의 경우, 담체, 희석제, 또는 부형제는 또한 유성 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 아이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 비경구 투여를 위해 멸균 액체 형태 조성물에 사용되는 멸균 액체 담체, 희석제, 또는 부형제가 또한 고려된다. 분산물은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물 중에, 그리고 오일 중에 제조될 수 있다. 일반적인 저장 및 사용 조건 하에, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다.
주사용 용도로 적합한 약제학적 형태는, 예를 들어, 멸균 수성 용액 또는 분산물, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산물의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 주사기에 의한 용이한 전달을 제공하기 위해, 형태는 바람직하게는 멸균되고 유체이다. 그것은 바람직하게는 제조 및 저장의 조건 하에서 안정하며, 바람직하게는 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존된다. 담체, 희석제, 또는 부형제는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물유를 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산물의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해, 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우에, 등장화제, 예를 들어, 당 또는 소듐 클로라이드를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 장기 지속적인 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 달성될 수 있다.
멸균 주사용 용액은, 약제학적으로 적절한 양의 항체 및/또는 억제제를 적절한 용매 중에, 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 혼입시킨 후에 멸균 여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산물은 항체 및/또는 억제제를 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 도입함으로써 제조될 수 있다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술을 포함할 수 있으며, 이들은 이전에 멸균 여과된 이들의 용액으로부터의 활성 제제 또는 성분 + 임의의 추가의 필요한 성분의 분말을 생성한다.
BCMA-특이적 항체(및 적용가능한 경우, γ-세크레타제 억제제)는 약 1 mg/mL 내지 약 200 mg/mL 항체를 포함하는 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 부형제는 완충제, 당, 계면활성제, 킬레이트제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은,
약 20 ㎎/㎖ 내지 약 120 ㎎/㎖의 BCMA-특이적 항체, 예컨대 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 120 mg/mL, 또는 이들 사이의 임의의 값의 BCMA-특이적 항체;
약 5 mM 내지 약 20 mM의 완충제, 예를 들어 약 5 mM, 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM 또는 이들 사이의 임의의 값의 인산나트륨, KH2PO4, 아세트산나트륨 또는 시트르산나트륨;
약 1%(w/v) 내지 약 20%(w/v)의 당, 예를 들어 약 1%(w/v), 약 2%(w/v), 약 3%(w/v), 약 4%(w/v), 약 5%(w/v), 약 6%(w/v), 약 7%(w/v), 약 8%(w/v), 약 9%(w/v), 약 10%(w/v), 약 15%(w/v), 약 20%(w/v) 또는 이들 사이의 임의의 값의 글루코오스, 수크로오스 또는 셀로비오스;
약 0.01%(w/v) 내지 약 2%(w/v)의 계면활성제, 예를 들어 약 0.01%(w/v) 내지 약 2%(w/v), 약 0.03%(w/v), 약 0.04%(w/v), 약 0.05%(w/v), 약 0.06%(w/v), 약 0.08%(w/v), 약 0.09%(w/v), 약 0.1%(w/v), 약 0.5%(w/v), 약 1%(w/v), 약 1.5%(w/v), 약 2%(w/v) 또는 이들 사이의 임의의 값의 폴리소르베이트 80(PS-80) 또는 PS-20; 및
약 5 mM 내지 약 40 mM, 예컨대 약 5 mM, 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM, 약 40 mM, 또는 이들 사이의 임의의 값의 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA) 또는 에데테이트 염(약 5 내지 6의 pH, 예컨대 약 pH 5, 약 pH 5.1, 약 pH 5.2, 약 pH 5.3, 약 pH 5.4, 약 pH 5.5, 약 pH 5.6, 약 pH 5.7, 약 pH 5.8, 약 pH 5.9, 약 pH 6 또는 이들 사이의 임의의 값)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 5 ㎎/㎖의 아미노산, 예를 들어 약 0.1 ㎎/㎖, 약 0.2 ㎎/㎖, 약 0.3 ㎎/㎖, 약 0.4 ㎎/㎖, 약 0.5 ㎎/㎖, 약 0.6 ㎎/㎖, 약 0.7 ㎎/㎖, 약 0.8 ㎎/㎖, 약 0.9 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖, 약 2 ㎎/㎖, 약 3 ㎎/㎖, 약 4 ㎎/㎖, 약 5 ㎎/㎖ 또는 이들 사이의 임의의 값의 메티오닌 또는 아르기닌을 추가로 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 약제학적 조성물은 BCMA-특이적 항체, 예컨대 테클리스타맙, 20 mM 소듐 포스페이트, 10%(중량/부피; w/v) 수크로스, 0.06%(w/v) PS80, 및 25 ㎍/㎖ EDTA를 포함한다(pH 5.4).
다른 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 약제학적 조성물은 BCMA-특이적 항체, 예컨대 테클리스타맙, 10 mM 내지 15 mM 소듐 아세테이트, 8%(w/v) 수크로스, 0.04%(w/v) PS20, 및 20 ㎍/㎖ EDTA를 포함한다(pH 5.2).
다른 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 약제학적 조성물은 BCMA-특이적 항체, 예컨대 테클리스타맙, 15 mM KH2PO4, 10%(w/v) 셀로비오스, 0.05%(w/v) PS20, 및 25 ㎍/㎖ EDTA를 포함한다(pH 5.1).
투여
일부 실시 형태에서, BCMA-특이적 항체는 정맥내 주사에 의해 투여된다.
일부 실시 형태에서, BCMA-특이적 항체는 피하 주사에 의해 투여된다.
암, 예컨대 다발성 골수종을 갖는 대상체에게 제공되는 BCMA-특이적 항체의 용량은 치료되는 질환을 완화시키거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분하며("치료적 유효량"), 약 0.1 μg/kg 내지 약 6000 μg/kg, 예를 들어 약 0.3 μg/kg 내지 약 5000 μg/kg, 약 0.1 μg/kg 내지 약 3000 μg/kg, 약 0.2 μg/kg 내지 약 3000 μg/kg, 약 0.3 μg/kg 내지 약 3000 μg/kg, 약 0.6 μg/kg 내지 약 3000 μg/kg, 약 1.2 μg/kg 내지 약 3000 μg/kg, 약 19.2 μg/kg 내지 약 3000 μg/kg, 약 35 μg/kg 내지 약 3000 μg/kg, 약 80 μg/kg 내지 약 3000 μg/kg, 약 100 μg/kg 내지 약 3000 μg/kg, 약 270 μg/kg 내지 약 3000 μg/kg, 약 720 μg/kg 내지 약 3000 μg/kg, 약 0.1 μg/kg 내지 약 1800 μg/kg, 약 0.2 μg/kg 내지 약 1800 μg/kg, 약 0.3 μg/kg 내지 약 1800 μg/kg, 약 0.6 μg/kg 내지 약 1800 μg/kg, 약 1.2 μg/kg 내지 약 1800 μg/kg, 약 19.2 μg/kg 내지 약 1800 μg/kg, 약 35 μg/kg 내지 약 1800 μg/kg, 약 80 μg/kg 내지 약 1800 μg/kg, 약 100 μg/kg 내지 약 1800 μg/kg, 약 270 μg/kg 내지 약 1800 μg/kg, 약 720 μg/kg 내지 약 1800 μg/kg, 약 0.1 μg/kg 내지 약 1500 μg/kg, 약 0.2 μg/kg 내지 약 1500 μg/kg, 약 0.3 μg/kg 내지 약 1500 μg/kg, 약 0.6 μg/kg 내지 약 1500 μg/kg, 약 1.2 μg/kg 내지 약 1500 μg/kg, 약 19.2 μg/kg 내지 약 1500 μg/kg, 약 35 μg/kg 내지 약 1500 μg/kg, 약 80 μg/kg 내지 약 1500 μg/kg, 약 100 μg/kg 내지 약 1500 μg/kg, 약 270 μg/kg 내지 약 1500 μg/kg, 약 720 μg/kg 내지 약 1500 μg/kg, 약 0.1 μg/kg 내지 약 850 μg/kg, 약 0.2 μg/kg 내지 약 850 μg/kg, 약 0.3 μg/kg 내지 약 850 μg/kg, 약 0.6 μg/kg 내지 약 850 μg/kg, 약 1.2 μg/kg 내지 약 850 μg/kg, 약 19.2 μg/kg 내지 약 850 μg/kg, 약 35 μg/kg 내지 약 850 μg/kg, 약 80 μg/kg 내지 약 850 μg/kg, 약 100 μg/kg 내지 약 850 μg/kg, 약 270 μg/kg 내지 약 850 μg/kg, 약 720 μg/kg 내지 약 850 μg/kg, 약 0.1 μg/kg 내지 약 720 μg/kg, 약 0.2 μg/kg 내지 약 720 μg/kg, 약 0.3 μg/kg 내지 약 720 μg/kg, 약 0.6 μg/kg 내지 약 720 μg/kg, 약 1.2 μg/kg 내지 약 720 μg/kg, 약 19.2 μg/kg 내지 약 720 μg/kg, 약 35 μg/kg 내지 약 720 μg/kg, 약 80 μg/kg 내지 약 720 μg/kg, 약 100 μg/kg 내지 약 720 μg/kg, 약 270 μg/kg 내지 약 720 μg/kg, 약 720 μg/kg 내지 약 720 μg/kg, 약 0.1 μg/kg 내지 약 270 μg/kg, 약 0.2 μg/kg 내지 약 270 μg/kg, 약 0.3 μg/kg 내지 약 270 μg/kg, 약 0.6 μg/kg 내지 약 270 μg/kg, 약 1.2 μg/kg 내지 약 270 μg/kg, 약 19.2 μg/kg 내지 약 270 μg/kg, 약 35 μg/kg 내지 약 270 μg/kg, 약 80 μg/kg 내지 약 270 μg/kg, 약 100 μg/kg 내지 약 270 μg/kg, 약 270 μg/kg 내지 약 270 μg/kg, 약 720 μg/kg 내지 약 270 μg/kg, 약 0.1 μg/kg 내지 약 100 μg/kg, 약 0.2 μg/kg 내지 약 100 μg/kg, 약 0.3 μg/kg 내지 약 100 μg/kg, 약 0.6 μg/kg 내지 약 100 μg/kg, 약 1.2 μg/kg 내지 약 100 μg/kg, 약 19.2 μg/kg 내지 약 100 μg/kg, 약 35 μg/kg 내지 약 100 μg/kg, 약 80 μg/kg 내지 약 100 μg/kg, 약 100 μg/kg 내지 약 100 μg/kg, 약 270 μg/kg 내지 약 100 μg/kg, 약 720 μg/kg 내지 약 100 μg/kg의 항체를 포함한다. 적합한 용량은, 예를 들어 약 0.1 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏, 약 2.4 ㎍/㎏, 약 4.8 ㎍/㎏, 약 9.6 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏, 약 38.4 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 57.6 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏, 약 120 ㎍/㎏, 약 180 ㎍/㎏, 약 240 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏, 약 300 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏, 약 850 ㎍/㎏, 약 1,000 ㎍/㎏, 약 1,100 ㎍/㎏, 약 1,200 ㎍/㎏, 약 1,300 ㎍/㎏, 약 1,400 ㎍/㎏, 약 1,500 ㎍/㎏, 약 1,600 ㎍/㎏, 약 1,700 ㎍/㎏, 약 1,800 ㎍/㎏, 약 2,000 ㎍/㎏, 약 2,500 ㎍/㎏, 약 3,000 ㎍/㎏, 약 3,500 ㎍/㎏, 약 4,000 ㎍/㎏, 약 4,500 ㎍/㎏, 약 5,000 ㎍/㎏, 약 5,500 ㎍/㎏, 약 6,000 ㎍/㎏ 또는 이들 사이의 임의의 용량을 포함한다.
BCMA-특이적 항체의 고정 단위 용량, 예를 들어, 50, 100, 200, 500, 또는 1000 ㎎, 또는 이들 사이의 임의의 값이 또한 제공될 수 있거나, 용량은 환자의 표면적에 기초하며, 예를 들어, 500, 400, 300, 250, 200, 또는 100 mg/m2, 또는 이들 사이의 임의의 값일 수 있다. 암, 예컨대 다발성 골수종을 치료하기 위해 통상적으로 1 내지 8회(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8회)의 용량이 투여될 수 있지만, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20회, 또는 그 이상의 용량이 제공될 수 있다.
BCMA-특이적 항체의 투여는 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 3 주, 1 개월, 5 주, 6 주, 7 주, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 또는 그 이상 후에 반복될 수 있다. 만성 투여와 같이, 반복된 치료 과정이 또한 가능하다. 반복 투여는 동일한 용량 또는 상이한 용량일 수 있다. 예를 들어, BCMA-특이적 항체는 소정 주수 동안 매주 간격으로 제1 용량으로 투여되고, 이어서 추가의 소정 주수 동안 2 주마다 제2 용량으로 투여되고, 이어서 추가의 소정 주수 동안 매주 제3 용량으로 투여될 수 있다.
BCMA-특이적 항체는 유지 요법에 의해, 예를 들어, 6 개월 이상의 기간 동안 주 1회 투여될 수 있다. 예를 들어, BCMA-특이적 항체는, 치료 개시 후 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일, 제16일, 제17일, 제18일, 제19일, 제20일, 제21일, 제22일, 제23일, 제24일, 제25일, 제26일, 제27일, 제28일, 제29일, 제30일, 제31일, 제32일, 제33일, 제34일, 제35일, 제36일, 제37일, 제38일, 제39일, 또는 제40일 중 하나 이상에, 또는 대안적으로 제1주, 제2주, 제3주, 제4주, 제5주, 제6주, 제7주, 제8주, 제9주, 제10주, 제11주, 제12주, 제13주, 제14주, 제15주, 제16주, 제17주, 제18주, 제19주, 또는 제20주 중 하나 이상에, 또는 이들의 임의의 조합에, 매 24, 12, 8, 6, 4, 또는 2 시간마다의 분할 용량 또는 단일 용량 또는 이들의 임의의 조합을 사용하여, 1 일 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 6,000 ㎍/㎏, 예를 들어 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 3000 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 2,000 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 1,500 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏ 내지 약 1,500 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏ 내지 약 720 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏ 내지 약 270 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏ 내지 약 720 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏ 내지 약 850 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏ 내지 약 720 ㎍/㎏의 항체의 양으로 매일 투여량으로서 제공될 수 있다.
일 실시 형태에서, BCMA-특이적 항체는 단일 용량으로 주 1회 정맥내 투여된다. 예를 들어, BCMA-특이적 항체는 약 0.1 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏, 약 2.4 ㎍/㎏, 약 4.8 ㎍/㎏, 약 9.6 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏, 약 38.4 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 57.6 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏, 약 120 ㎍/㎏, 약 180 ㎍/㎏, 약 240 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏, 약 300 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏, 약 850 ㎍/㎏, 약 1,000 ㎍/㎏, 약 1,100 ㎍/㎏, 약 1,200 ㎍/㎏, 약 1,300 ㎍/㎏, 약 1,400 ㎍/㎏, 약 1,500 ㎍/㎏, 약 1,500 ㎍/㎏, 약 1,600 ㎍/㎏, 약 1,700 ㎍/㎏, 약 1,800 ㎍/㎏의 양, 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 주 1회 정맥내 투여될 수 있다.
일 실시 형태에서, BCMA-특이적 항체는 단일 용량으로 주 2회 정맥내 투여된다. 예를 들어, BCMA-특이적 항체는 약 0.1 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏, 약 2.4 ㎍/㎏, 약 4.8 ㎍/㎏, 약 9.6 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏, 약 38.4 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 57.6 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏, 약 120 ㎍/㎏, 약 180 ㎍/㎏, 약 240 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏, 약 300 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏, 약 850 ㎍/㎏, 약 1,000 ㎍/㎏, 약 1,100 ㎍/㎏, 약 1,200 ㎍/㎏, 약 1,300 ㎍/㎏, 약 1,400 ㎍/㎏, 약 1,500 ㎍/㎏, 약 1,500 ㎍/㎏, 약 1,600 ㎍/㎏, 약 1,700 ㎍/㎏, 약 1,800 ㎍/㎏의 양, 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 주 2회 정맥내 투여될 수 있다.
일 실시 형태에서, BCMA-특이적 항체는 스텝-업(step-up)(또는 "프라이밍(priming)") 용량으로 정맥내 투여된 후, 더 높은 용량으로 매주 투여된다. 예를 들어, BCMA-특이적 항체는 약 0.1 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏, 약 2.4 ㎍/㎏, 약 4.8 ㎍/㎏, 약 9.6 ㎍/㎏, 약 10 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 또는 이들 사이의 임의의 용량의 스텝-업 용량으로 정맥내 투여된 후, 약 35 ㎍/㎏, 약 38.4 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 57.6 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏의 용량, 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 매주 정맥내 투여될 수 있다.
일 실시 형태에서, BCMA-특이적 항체는 스텝-업 용량으로 정맥내 투여되고, 이어서 더 높은 스텝-업 용량으로 투여된 후, 제3의 더 높은 용량으로 매주 투여된다. 예를 들어, BCMA-특이적 항체는 약 0.1 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏, 약 2.4 ㎍/㎏, 약 4.8 ㎍/㎏, 약 9.6 ㎍/㎏, 약 10 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 또는 이들 사이의 임의의 용량의 스텝-업 용량으로 정맥내 투여되고, 이어서 약 35 ㎍/㎏, 약 38.4 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 57.6 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏, 또는 이들 사이의 임의의 용량의 스텝-업 용량으로 정맥내 투여된 후, 약 80 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏, 약 120 ㎍/㎏, 약 180 ㎍/㎏, 약 240 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏의 용량, 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 매주 정맥내 투여될 수 있다.
일 실시 형태에서, BCMA-특이적 항체는 스텝-업 용량으로 정맥내 투여되고, 이어서 더 높은 스텝-업 용량으로 투여된 후, 제3의 더 높은 스텝-업 용량으로 투여된 후, 제4의 더 높은 용량으로 매주 투여된다. 예를 들어, BCMA-특이적 항체는 약 0.1 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏, 약 2.4 ㎍/㎏, 약 4.8 ㎍/㎏, 약 9.6 ㎍/㎏, 약 10 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 또는 이들 사이의 임의의 용량의 스텝-업 용량으로 정맥내 투여되고, 이어서 약 35 ㎍/㎏, 약 38.4 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 57.6 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏, 또는 이들 사이의 임의의 용량의 스텝-업 용량으로 정맥내 투여된 후, 약 80 μg/kg, 약 100 μg/kg, 약 120 μg/kg, 약 180 μg/kg, 약 240 μg/kg, 약 270 μg/kg, 또는 이들 사이의 임의의 용량의 스텝-업 용량으로 정맥내 투여된 후, 약 300 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏, 약 850 ㎍/㎏, 약 1,000 ㎍/㎏, 약 1,100 ㎍/㎏, 약 1,200 ㎍/㎏, 약 1,300 ㎍/㎏, 약 1,400 ㎍/㎏, 약 1,500 ㎍/㎏, 약 1,600 ㎍/㎏, 약 1,700 ㎍/㎏, 약 1,800 ㎍/㎏의 용량, 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 매주 정맥내 투여될 수 있다.
일 실시 형태에서, BCMA-특이적 항체는 단일 용량으로 주 1회 피하 투여된다. 예를 들어, BCMA-특이적 항체는 약 0.1 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏, 약 2.4 ㎍/㎏, 약 4.8 ㎍/㎏, 약 9.6 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏, 약 38.4 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 57.6 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏, 약 120 ㎍/㎏, 약 180 ㎍/㎏, 약 240 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏, 약 300 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏, 약 850 ㎍/㎏, 약 1,000 ㎍/㎏, 약 1,100 ㎍/㎏, 약 1,200 ㎍/㎏, 약 1,300 ㎍/㎏, 약 1,400 ㎍/㎏, 약 1,500 ㎍/㎏, 약 1,500 ㎍/㎏, 약 1,600 ㎍/㎏, 약 1,700 ㎍/㎏, 약 1,800 ㎍/㎏, 약 2,000 ㎍/㎏, 약 2,500 ㎍/㎏, 약 3,000 ㎍/㎏, 약 3,500 ㎍/㎏, 약 4,000 ㎍/㎏, 약 4,500 ㎍/㎏, 약 5,000 ㎍/㎏의 양, 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 주 1회 피하 투여될 수 있다.
일 실시 형태에서, BCMA-특이적 항체는 스텝-업 용량으로 피하 투여된 후, 더 높은 용량으로 매주 투여된다. 예를 들어, BCMA-특이적 항체는 약 10 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 또는 이들 사이의 임의의 용량의 스텝-업 용량으로 피하 투여된 후, 약 80 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏, 약 240 ㎍/㎏, 약 300 ㎍/㎏의 용량, 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 매주 피하 투여될 수 있다.
일 실시 형태에서, BCMA-특이적 항체는 스텝-업 용량으로 피하 투여되고, 이어서 더 높은 스텝-업 용량으로 투여된 후, 제3의 더 높은 용량으로 매주 투여된다. 예를 들어, BCMA-특이적 항체는 약 10 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 또는 이들 사이의 임의의 용량의 스텝-업 용량으로 피하 투여되고, 이어서 약 80 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏, 약 240 ㎍/㎏, 약 300 ㎍/㎏, 또는 이들 사이의 임의의 용량의 스텝-업 용량으로 피하 투여된 후, 약 240 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏, 약 1,100 ㎍/㎏, 약 1,200 ㎍/㎏, 약 1,300 ㎍/㎏, 약 1,400 ㎍/㎏, 약 1,500 ㎍/㎏, 약 1,600 ㎍/㎏, 약 1,700 ㎍/㎏, 약 1,800 ㎍/㎏, 약 2,000 ㎍/㎏, 약 2,500 ㎍/㎏, 약 3,000 ㎍/㎏의 용량, 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 매주 피하 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, BCMA-특이적 항체는 완전 반응, 엄격한 완전 반응, 매우 양호한 부분 반응, 부분 반응, 최소 반응, 또는 안정한 질환 상태를 달성하기에 충분한 시간 동안 투여되며, 질환 진행 또는 환자 이익의 결여까지 계속될 수 있다. 질환 상태는 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 알려진 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 혈청 및 소변 단클론성 단백질 농도, M-단백질 수준, BCMA 수준의 분석을 포함하는 방법에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시 형태에서, BCMA-특이적 항체는 음성 최소 잔존 질환(MRD) 상태를 특징으로 하는 완전 반응을 달성하기에 충분한 시간 동안 투여된다. 음성 MRD 상태는 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 알려져 있는 임의의 적합한 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 음성 MRD 상태는 차세대 서열분석(NGS)을 사용하여 결정된다. 일부 실시형태에서, 음성 MRD 상태는 10-4개의 세포, 10-5개의 세포 또는 10-6개의 세포에서 결정된다.
BCMA-특이적 항체는 또한 암의 발생 위험을 감소시키고/시키거나, 암 진행에서의 사례의 발생 개시를 지연시키고/시키거나, 암이 관해기에 있을 경우에 재발의 위험을 감소시키기 위해 예방적으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 하나 이상의 항암 요법을 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 자가 유래 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학 요법제, 면역 조절제 및 표적화 암 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 셀리넥서, 베네토클락스, 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신, 프레드니손, 리툭시맙, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 포나티닙, 바페티닙, 사라카티닙, 셀리넥서, 베네토클락스, 토자세르팁 또는 다누세르팁, 사이타라빈, 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 하이드록시우레아, 데시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 토포테칸, 에토포시드 6-티오구아닌, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 아자시티딘, 삼산화비소, 및 올-트랜스 레티노산, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 이들 실시예는 본 발명의 바람직한 실시 형태를 나타내지만, 단지 예로서 주어지며, 첨부된 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다는 것이 이해되어야 한다. 상기 논의 및 이들 실시예로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범주를 벗어남이 없이, 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 본 발명의 다양한 변경 및 변형을 이룰 수 있다.
실시예 1 - B 세포 악성종양 세포주에 의한 BCMA 발현의 평가, 및 γ-Secretase의 억제에 의한 향상
다발성 골수종(MM) 이외의 다른 악성종양이 BCMA 지향 면역요법에 의해 잠재적으로 표적화될 수 있는지 여부를 평가하기 위해, B 세포 악성종양 세포주를 유세포 분석에 의해 BCMA 발현에 대해 평가하였다. 도 1a 내지 도 1e는 평가 결과를 도시하며, 이에 의해 BCMA가 상이한 B 세포 악성종양에 의해 발현되고 γ-세크레타제 억제에 의해 향상될 수 있음이 확인되었다. 도 1a에 따라, B 세포 악성종양 세포주를 배양하고, 유세포 분석에 의해 BCMA의 기저 수준을 평가하고, 동종형 대조군과 비교하였다. (n=3-8). 점선은 동종형 대조군과 비교하여 증가가 없음을 나타낸다. 도 1b에 따라, 세포주를 100 nM γ-세크레타제 억제제 또는 배지 대조군으로 24 내지 48 시간 동안 처리하고, 유세포 분석에 의해 BCMA를 평가하였다. 값은 0 nM γ-세크레타제 억제제와 비교한 배수 증가로서 나타낸다. (n=3-12) 점선은 0 nM γ-세크레타제 억제제와 비교하여 증가가 없음을 나타낸다. 도 1c는 24 내지 48 시간 동안 0 nM 또는 100 nM γ-세크레타제 억제제로 처리한 후에 B 세포 악성종양 세포주의 상청액에서의 ELISA에 의한 가용성 BCMA의 평가 결과를 나타낸다. (n=2). 도 1d는 B 세포 악성종양 세포주를 24 시간 동안 100 nM γ-세크레타제 억제제의 부재 또는 존재 하에 처리한 후에 qPCR에 의한 GAPDH 대조군에 대한 BCMA mRNA의 평가이다. 도 1e는 γ-세크레타제 억제의 부재하에, 또는 24 시간 동안 100 nM γ-세크레타제 억제의 존재 하에 B 세포 악성종양 세포주에서의 BCMA 막 발현과 BCMA mRNA 발현 사이의 상관관계를 도시한다. 윌콕슨 검정의 대응표본 t 검정(도 1a 및 도 1b) 또는 단순 선형 회귀(도 1e)에 의해 P 값을 계산하였다. 데이터는 평균 ± SD로서 제시된다. *P < .05; **P < .01; ***P<0.001 ****P < .0001.
따라서, MM 세포주 U266(gMFI 5529) 및 RPMI-8226(MM, gMFI 4621)은 높은 수준의 BCMA를 발현하였다(도 1a). 그러나, MM 외에도, WM 세포주(MWCL1; gMFI 2762 및 BCWM.1; gMFI 2069) 상에서 높은 수준의 BCMA가 검출될 수 있었다. 더 낮은, 그러나 여전히 검출가능한 수준의 BCMA가 CLL(CII; gMFI 2059, PGA; gMFI 2097, Mec-1; gMFI 1376), 버킷 림프종(Daudi; gMFI 1456 및 Ramos; gMFI 1300), DLBCL(OCI-Ly7; gMFI 1086 및 OCI-Ly3; gMFI 1177) 및 MCL(JeKo-1; gMFI 675)의 세포주 상에서 확인되었다(도 1a). 예상된 바와 같이, T 세포 급성 림프아구성 백혈병으로부터 유래된 Jurkat 세포 상에서는 BCMA가 검출되지 않았다(도 1a).
BCMA는 γ-세크레타제에 의해 절단되는 것으로 알려져 있으므로, 이 효소의 억제가 이들 B 세포주 상에서 향상된 BCMA 수준으로 이어질 것인지 여부를 평가하였다. 이를 평가하기 위해, 상이한 B 세포 악성종양 세포주를 100 nM γ-세크레타제 억제제(Ly411575)와 함께 24 내지 48 시간 동안 인큐베이션하고, BCMA 배수 증가를 자극되지 않은 세포와 비교하였다. 상이한 세포주의 생존력은 γ-세크레타제 억제에 의해 영향을 받지 않았다(도 7a). 모든 B 세포 악성종양 세포주는 γ-세크레타제 억제 후에 증가된 BCMA 수준을 나타냈다(도 1b). 이미 BCMA의 높은 기저 수준을 가진 세포주(U266, RPMI-8226, MWCL1, 및 BCWM.1) 외에, BCMA의 낮은 기저 발현을 갖는 세포주, 예컨대 JeKo-1 및 OCI-Ly7도 γ-세크레타제 억제 후에 BCMA를 상향조절할 수 있었다(도 1b). 다시, Jurkat 세포는 심지어 γ-세크레타제 억제 후에도 BCMA의 상향조절을 나타내지 않았다(도 1b). γ-세크레타제 억제 후에 BCMA의 상향조절된 수준은 γ-세크레타제에 의한 BCMA의 능동적 탈락(active shedding)을 시사한다. γ-세크레타제 억제제의 부재 또는 존재 하에 24 또는 48 시간 동안 배양된 B 세포 악성종양 세포주의 상청액 중의 가용성 BCMA(sBCMA) 수준의 결정에 의해 이를 연구하였다. 실제로, 상이한 선택된 세포주(Jurkat을 제외함)의 배양 시에 sBCMA 수준이 검출가능하였고, 더 긴 배양 시간에 의해 증가하였다(도 1c). 그럼에도 불구하고, sBCMA는 둘 모두의 시점에서의 γ-세크레타제 억제제의 첨가에서 강하게 감소되었으며(도 1c), 이는 관찰된 증가가 절단의 방지로 인한 것임을 나타낸다. 이는 mRNA 수준을 평가할 경우에 추가로 확인되었으며, 이는 γ-세크레타제 억제 전 및 후에 동일하게 유지되었다(도 1d). 이와 일치하여, 세포당 BCMA 분자를 정량화할 경우, γ-세크레타제 억제 후에 세포당 BCMA의 양이 mRNA 수준과 강한 상관관계(R2=0.92)를 나타냈음이 관찰되었다(도 1e). 이는 단지 약한 상관관계(R2=0.36)를 나타낸 γ-세크레타제 억제가 없는 경우와 대조적이었다. 종합하면, 이러한 데이터는 MM 외에도, 상이한 B 세포 악성종양으로부터 유래된 세포주가 BCMA를 발현하며, 그러한 발현은 γ-세크레타제 억제에 의해 향상될 수 있음을 나타낸다.
실시예 2 - 1차 CLL 및 B 세포 림프종 샘플에 의한 BCMA의 발현의 평가
상이한 B 세포 림프종 세포주 상에서의 BCMA 발현에 관한 결과는, 연구자들이 유사한 결과가 또한 CLL 및 B 세포 림프종 환자의 1차 재료에서 관찰될 수 있는지 여부를 결정하도록 유도하였다. 유세포 분석에 의해 1차 CLL 샘플을 BCMA 발현에 대해 염색하고, 동종형 대조군과 비교하였다. 도 2a 내지 도 2f에 나타낸 바와 같이, BCMA는 1차 CLL 세포 상에서 낮게 발현되고 γ-세크레타제 억제에 의해 경미하게 향상될 수 있다. 도 2a에 제공된 바와 같이, CLL 세포를 배양하고, 유세포 분석에 의해 BCMA의 기저 수준을 평가하고, 동종형 대조군과 비교하였다. (n=25). 도 2b의 경우, CLL 세포를 0 nM 또는 100 nM γ-세크레타제 억제제로 24 또는 48 시간 동안 처리하고, 유세포 분석에 의해 BCMA를 평가하였다. 값은 배지 대조군과 비교한 배수 증가로서 나타낸다. (n=12-28). 도 2c는 돌연변이되거나 돌연변이되지 않은 IgVH를 갖는 CLL 환자 중에서 동종형 대조군과 비교하여 BCMA의 기저 수준을 제공한다. (n=4-10). 도 2d는 돌연변이되거나 돌연변이되지 않은 IgVH를 갖는 CLL 환자 중에서 배지 대조군과 비교하여 100 nM γ-세크레타제 억제제로 24 내지 48 시간 처리 후의 BCMA의 배수 증가를 예시한다. (n=5-13). 도 2e는 1차 CLL 샘플을 100 nM γ-세크레타제 억제제의 존재 또는 부재 하에 24 시간 동안 처리한 후의 qPCR에 의한 GAPDH 대조군에 대한 BCMA mRNA의 평가 결과를 제공한다. (n=9). 도 2f는 24 내지 48 시간 동안 100 nM γ-세크레타제 억제제 또는 배지 대조군으로 처리한 후의 B 세포 악성종양 세포주의 상청액에서의 ELISA에 의한 가용성 BCMA의 평가를 제공한다. (n=4-12) 윌콕슨 검정(도 2a 및 도 2b), 만 휘트니 검정(도 2b, 도 2c, 도 2d), 또는 대응표본 t 검정(도 2e, 도 2f)에 의해 P 값을 계산하였다. 데이터는 평균 ± SD로서 제시된다. *P < .05; **P < .01; ***P<0.001; ****P < .0001.
따라서, 1차 CLL 세포는 BCMA의 약한 발현을 나타냈다(도 2a). 24 시간 동안 γ-세크레타제 억제제와 CLL의 인큐베이션은 BCMA의 작지만 유의한 상향조절으로 이어졌으며, 이는 48 시간 후에 추가로 향상되었다(도 2b). CLL 세포의 생존력은 억제제에 의해 영향을 받지 않았다(도 8a). 돌연변이되고 돌연변이되지 않은 면역글로불린 중쇄 가변 영역 유전자(IgHV) 상태를 갖는 CLL 샘플들 사이에서, γ-세크레타제 억제제 처리 전 또는 후에, BCMA 수준의 차이가 관찰되지 않았다(도 2c 내지 도 2d). 낮지만 측정가능한 mRNA 수준의 BCMA 발현을 CLL 세포 상에서 검출할 수 있었다(도 2e). 유세포 분석에 의한 낮은 BCMA 검출에도 불구하고, 24 시간의 배양 후에 이미 CLL 세포의 상청액에서 sBCMA가 검출될 수 있었으며, 이는 48 시간 후에 증가하였다(도 2f). γ-세크레타제 억제제를 이용한 처리는 sBCMA 수준의 뚜렷한 감소로 이어졌으며, 이는 이러한 CLL 세포로부터의 BCMA의 능동적 탈락을 나타낸다(도 2f).
CLL 환자의 LN에서 BCMA가 검출될 수 있는지 여부를 평가하기 위해, BCMA IHC를 수행하였다. MM, WM, DLBCL, 및 MCL 환자의 골수 또는 림프절 상의 1차 재료에 대해 IHC에 의한 BCMA 발현을 또한 평가하였다. 도 3a 및 도 3b는 상이한 B 세포 악성종양 상에서의 BCMA 발현을 도시하며, 400x 배율에서 상이한 B 세포 악성종양의 파라핀 포매 슬라이드의 면역조직화학을 나타낸다. 도 3a에서, CLL(n=4) 및 DLBCL(n=3)의 경우에 Pax-5, WM(n=3)의 경우에 IgM, MCL(n=3)의 경우에 사이클린 D1, 및 MM(n=4)의 경우에 CD138의 염색에 기초하여 질환 유형에 따라 종양 세포를 식별하였다. 도 3b는 막 및 골지 둘 모두 상에서의 IHC에 의한 BCMA의 강한 발현, 중등도 발현, 약한 발현, 및 무발현의 예를 나타낸다.
따라서, BCMA를 발현하는 종양 세포의 양을 결정하기 위해, 조직을 또한 CD138(MM), IgM(WM), 사이클린 D1(MCL), 및 Pax-5(CLL 및 DLBCL)에 대해 염색하였다(도 3a). 막 및 골지 복합체 둘 모두의 염색 강도에 기초하여 BCMA 발현을 분류하였다(도 3b). 상이한 B 세포 림프종 및 CLL의 결과가 하기 표 2에 요약되어 있다.
[표 2]
MM 환자의 골수 생검 샘플은 골지 염색 또는 막 발현으로서 종양 세포 상의 가장 강한 BCMA 발현을 나타냈다. 또한, WM을 갖는 환자의 골수 샘플에서, BCMA가 용이하게 검출될 수 있었다. CLL 및 DLBCL 환자의 LN 생검 시편에서는 BCMA 발현이 더 약했고, MCL 환자로부터 얻어진 LN 샘플에서는 BCMA가 검출될 수 없었다. 이러한 결과는 MM 외에 다른 B 세포 악성종양 상에서 BCMA가 발현될 수 있음을 나타낸다. 그러나, 발현은 더 낮았고, 일부 경우에는 단지 작은 비율의 종양 세포에 국한되었다.
실시예 3 - BCMA-특이적 항체의 존재 하의 B 세포 악성종양 세포주와 건강한 공여자 PBMC의 공동-배양
상이한 B 세포 악성종양 세포주는 BCMA를 상이한 정도로 발현하므로, HD PBMC의 존재 하에 BCMAxCD3 BsAb 테클리스타맙과 이들 세포주의 공동-배양이 T 세포의 활성화로 이어질 것인지 여부를 탐색하였다. 이를 평가하기 위해, 이전에 결정된 BCMA 수준에 기초하여 4개의 세포주를 선택하였다: RPMI-8226(MM, 양성 대조군; 높은 BCMA), BCWM.1(WM, 높은 BCMA), CII(CLL, 중간 BCMA), 및 JeKo-1(MCL, 낮은 BCMA). 세포주 및 연령-매칭된 HD PBMC를 100 nM γ-세크레타제 억제제의 존재 또는 부재 하에 100 ng/mL 테클리스타맙 또는 대조군 BsAb(BCMAx널 또는 널xCD3)의 존재 하에 배양하였다. 양성 대조군으로서, 항-CD3/CD28 항체를 공동-배양물에 첨가하여 TCR 자극을 유도하였다.
도 4a 내지 도 4g는 BCMAxCD3 DuoBody®가 B 세포 악성종양 세포주의 존재 하에 T 세포에 의한 활성화, 탈과립화, 사이토카인 분비, 및 세포독성을 유도한다는 것인 평가 결과를 제공한다. 건강한 공여자의 PBMC를 자극하지 않고 남겨 두거나 100 ng/mL BCMAxCD3 DuoBody®, BCMAx널, 널xCD3, 또는 항-CD3/CD28 항체로 자극하였다. 세포를 처리하지 않고 남겨 두거나(-) 100 nM γ-세크레타제 억제제로 처리하였다(+). T 세포를 세포주 RPMI-8226(다발성 골수종), JeKo-1(외투 세포 림프종), BCWM.1(발덴스트롬 거대글로불린혈증), 또는 CII(만성 림프구성 백혈병)과 함께 1:1의 E:T 비로 공동-배양하였다. CD25에 의한48 시간 활성화(도 4a) 후에, 탈과립화(도 4b), IFNγ(도 4d), IL-2(도 4e), TNFα(도 4f)의 분비, 및 세포독성(도 4g)을 유세포 분석에 의해 측정하였다(n=3-14). 인큐베이션 후 4 일에, T 세포 증식을 FACS에 의해 평가하였다(도 4c)(n= 3-9).
따라서, CD4+ 및 CD8+ T 세포 둘 모두는 테클리스타맙 또는 항-CD3/CD28 자극의 존재 하에 상이한 세포주와 2 일의 공동-배양 후에 활성화 마커 CD25(IL-2 수용체)의 상향조절을 나타냈다(도 4a 및 도 9a). 대조군 BsAb를 사용하여 활성화가 관찰되지 않았고 PBMC를 표적 세포 없이 배양했을 경우에 테클리스타맙의 첨가는 CD25의 상향조절로 이어지지 않았다(도 4a 및 도 9a). CD107a, IFNγ, IL-2, 및 TNFα에 대해 24 시간 후에 유사한 상향조절이 관찰되었다(도 4b, 도 4d 내지 도 4f, 도 9b, 및 도 9d 내지 도 9f). JeKo-1과 같은 낮은 BCMA-발현 세포가 높은 BCMA-발현 세포주 RPMI-8226과 유사한 수준으로 활성화를 유도하였고, γ-세크레타제 억제에 의해 BCMA 수준을 증가시킴으로써 추가로 향상되지 않았으므로, 활성화 및 증식은 BCMA 발현 밀도에 의존하지 않았다(도 4a, 도 4c, 및 도 9a, 도 9c). T 세포 활성화, 탈과립화, 및 사이토카인 생성 외에도, 테클리스타맙은 HD T 세포와의 공동-배양 시에 표적 세포의 세포 사멸을 또한 유도하였다(도 4g). 다시, JeKo-1은 더 높은 BCMA-발현 BCWM.1 또는 CII 세포주보다 더 효율적으로 용해되었으므로, 그리고 그것은 γ-세크레타제 억제제의 첨가 시에 개선되지 않았으므로, 세포독성 잠재력은 BCMA 수준에 의존하는 것으로 보이지 않았다(도 4g). 따라서, 테클리스타맙 활성의 경우, 적절한 T 세포 활성화 및 세포독성을 유도하기 위해 BCMA의 소정(낮은) 임계 수준이 필요한 것으로 보인다. 그러나, 이러한 결과는 또한 종양 고유 인자가 테클리스타맙에 대한 반응에 부정적으로 영향을 미칠 수도 있음을 나타낸다.
실시예 4 - CLL 세포에 의한 BCMA의 낮은 발현에도 불구하고, BCMA-특이적 항체는 CLL 세포의 강력한 용해를 유도한다
본 발명은 적은 양의 BCMA 발현이 테클리스타맙에 대한 세포주의 민감도를 부여하기에 충분할 수 있음을 나타낸다. 1차 CLL 샘플은 JeKo-1 세포주와 비교하여 심지어 더 낮은 수준으로 BCMA를 발현하므로, 본 발명자들은 이러한 발현 수준이 CLL 세포의 효과적인 용해를 유도하기에 여전히 충분히 높았는지 여부를 탐색하였다. 이를 평가하기 위해 100 nM γ-세크레타제 억제제의 존재 또는 부재 하에 100 ng/mL의 테클리스타맙의 존재 하에 48 내지 96 시간 동안 HD T 세포를 1차 CLL 세포와 함께 공동 배양하였다.
도 5a 내지 도 5c는 건강한 공여자 T 세포가 BCMAxCD3 Duobody의 존재 하에 1차 CLL 세포를 사멸시키는 방법을 예시하며, 이는 주로 CD8+ T 세포에 의존한다. 건강한 공여자의 PBMC를 자극하지 않고 남겨두거나 100 nM γ-세크레타제 억제제의 부재(-) 또는 존재(+) 하에100 ng/mL BCMAxCD3 DuoBody®로 자극한 후의 세포독성의 측정. PBMC는 T 세포는 10:1의 E:T 비로48 시간(도 5a) 또는 96 시간(도 5b) 동안 1차 CLL과 함께 공동-배양하였다. (n=5) 도 5c는 5:1의 E:T 비로 96 시간 동안 100 ng/mL BCMAxCD3 DuoBody의 존재 또는 부재 하에 CD4+ 또는 CD8+ 또는 CD4+ 및 CD8+(1:1 비)와 함께 공동-배양되었고, 처리하지 않고 남겨 두었거나(-) 100 nM γ-세크레타제 억제제로 처리된(+) 1차 CLL 세포의 세포독성의 측정 결과를 나타낸다. (n=8) P 값은 윌콕슨 검정(도 5a), 대응표본 t 검정(도 5b), 또는 반복 측정 일원 ANOVA(도 5c)에 의해 계산되었다. 데이터는 평균 ± SD로서 제시된다. *P < .05; **P < .01; ***P<0.001.
따라서, 48 시간 후에, 둘 모두의 T 세포 공여자에서 12.9% 및 16.4%의 평균 용해로 CLL 세포에서 세포사의 유도가 관찰될 수 있었다. 이 수준은 γ-세크레타제 억제제로 처리 시에 평균 14.9% 및 21.6%로 증가하였다(도 5a). 96 시간 후에 세포사의 양은 둘 모두의 T 세포 공여자에 대해 평균 15.8% 및 20%로 경미하게 증가하였고, γ-세크레타제 억제제 처리 시에 25,8% 및 27.4%였다(도 5b). 반면에 세포주 데이터에서는, γ-세크레타제의 억제는 향상된 사멸화로 이어지지 않았고, 이러한 경향은 CLL에서 관찰될 수 있었지만, 이는 모든 T 세포 공여자에서 또는 모든 시점에서 유의성에 도달하지 않았다(도 5a 내지 도 5b). 테클리스타맙의 존재 하에 96 시간 동안 CLL 세포와 HD CD4+ 또는 CD8+ 또는 CD4+ 및 CD8+를 함께 공동-배양함으로써(1:1 비) CD4 및/또는 CD8의 기여를 조사하였다. 의외로, CD4+ T 세포는 CD8+ T 세포의 사멸화를 유도할 수 없었으며, 이는 최대 60%까지 용해를 유도할 수 있었던 CD8+ T 세포와 극명하게 대조적이었다(도 5c). HD T 세포와는 대조적으로, CLL 환자로부터 유래된 T 세포는 특히 활성화, 탈과립화, 시냅스 형성, 및 세포독성에 관해 기능이상인 것으로 알려져 있다28-30.
테클리스타맙이 CLL 유래 T 세포의 활성화 및 세포독성을 유도할 것인지 여부를 또한 평가하였다. 활성화 및 탈과립화를 평가하기 위해, CLL 환자의 전체 PBMC를 γ-세크레타제 억제의 존재 또는 부재 하에 96 시간 동안 100 ng/mL 테클리스타맙 또는 대조 BsAb로 처리하였다. 도 6a 내지 도 6c는 BCMAxCD3 DuoBody가 CLL 유래 T 세포의 T 세포 활성화를 유도하고 CLL 사멸화로 이어지는 방법을 나타낸다. 도 6a 내지 도 6의 경우, CLL PBMC를 100 ng/mL BCMAxCD3, BCMAx널, 널xCD3, 또는 항-CD3/CD28 항체로 자극하였다. 4 일 후에 CD25(도 6a) 및 CD107a(도 6b)의 유세포 분석을 수행하였다(n=3-5). 도 6c의 경우, CLL 환자로부터의 T 세포를 단리하고,100 ng/mL BCMAxCD3 Duobody의 존재 또는 부재 하에 96 시간 동안 이들의 자가유래 CLL과 함께 5:1의 E:T 비로 공동-배양하고, 처리하지 않고 남겨두거나(-) 100 nM γ-세크레타제 억제제로 처리하였다(+). (n=6) P 값은 일반적인 일원 ANOVA(도 6a 및 도 6b) 또는 대응표본 t 검정(도 6c)에 의해 계산되었다. 데이터는 평균 ± SD로서 제시된다. *P < .05; **P < .01; ***P<0.001; ****P < .0001.
따라서, 테클리스타맙의 존재 하에 CLL 환자의 CD4+ 및 CD8+ T 세포 둘 모두에서 증가된 CD25 활성화를 향한 경향이 관찰될 수 있었으며, 이는 γ-세크레타제 억제제의 첨가에 의해 향상되는 반면에(도 6a) 대조군 BsAb의 첨가 시에는 상향조절이 검출될 수 없었다. 탈과립화를 평가할 경우에(CD107a에 의해 측정됨) 유사한 결과가 얻어졌지만, 이는 CD8+ T 세포에서 더 현저하였다. 마지막으로, 테클리스타맙의 존재 하에 96 시간 동안 CLL 유래 T 세포를 이들의 자가유래 CLL 세포와 함께 공동 배양할 경우에 40%의 평균 용해를 유발하였으며, 이는 γ-세크레타제 억제의 첨가 시에 경미하게 증가되었다(도 6c). 이러한 결과는 1차 CLL 세포 상의 낮은 BCMA 발현에도 불구하고 이들 세포는 CLL 유래 T 세포와의 공동-배양 시에 테클리스타맙에 의해 효율적으로 용해될 수 있음을 시사한다.
물질 및 방법
상기 실시예 1 내지 실시예 3에 기재된 실험 작업에 따라 하기 재료, 조건, 및 방법을 사용하였다.
환자 및 대조군 . Ficoll-Plaque(VWR)를 사용하여 Sanquin Blood Supply(네덜란드 암스테르담 소재)로부터의 (연령-매칭된) 건강한 공여자(HD)의 버피 코트 또는 CLL 환자의 말초 혈액으로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 단리하였다. 모든 샘플은 액체 질소 중에 동결보존하였고, 사용된 CLL 샘플은 85% 이상의 CD5+CD19+의 순도를 가졌다. 파라핀-포매 골수 및 림프절 조직(MM 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM)으로부터의 골수 및 DLBCL, MCL, 및 CLL로부터의 림프절(LN))은 Amsterdam University Medical Centers, location AMC의 병리과로부터 얻어졌다. 헬싱키 선언에 따라 모든 대상체로부터 서면 피험자 동의를 얻었고, 연구는 Amsterdam UMC에서 의료 윤리 위원회에 의해 승인되었다(윤리 승인 번호 2013/159).
이중특이적 항체. 전체 BCMAxCD3 DuoBody(JNJ-7957, JNJ-64007957) 및 대조군 BCMAx널(BC3B4) 및 널xCD3(CNTO7008)은 Janssen Pharmaceuticals에 의해 제공되었다.
배양 조건 CLL 세포, RPMI-8226, MWCL1, BCWM1, Mec-1, Ramos, OCI-Ly7, 및 Jurkat 세포는 이스코프 변형 둘베코 배지(IMDM, Thermo Fisher Scientific) 중에 배양하였다. HD 또는 편도선 유래 PBMC, U266, CII, PGA-1, Daudi, OCI-Ly3, 및 JeKo-1 세포를 RPMI 1640 배지(Thermo Fisher Scientific) 중에 배양하였다. 배지는 10% 송아지 태아 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충되었다.
유세포 분석. PBMC를 PBA(PBS, 0.5% BSA, 및 0.02% 소듐 아지드)로 세척하고, 얼음 상에서 20 분 동안 형광 표지된 항체를 사용하여 염색하였다. 하기 항체를 사용하였다: BCMA APC, BCMA PE(Biolegend), IgG2a 카파 동종형 PE(BD Biosciences), CD3 V500(BD Biosciences), CD4 BV605(BD Biosciences), CD4 PerCPefl710(eBioscience), CD5 PE(eBioscience), CD5 PerCPCy5.5(Biolegend), CD8 BV510(Biolegend), CD8 PECy7(eBioscience), CD19 APC(BD Biosciences), CD19 FITC(BD Biosciences), CD20 FITC(BD Biosciences), CD25 APC(BD Biosciences), CD25 BV786(BD Biosciences), CD27 PerCPefl710(eBioscience), CD38 PE(BD Biosciences), CD38 BV421(Sony), CD45RA BV650(Biolegend), CD107a PECy7(BD Biosciences), CD138 FITC(Molecular Probes), CCR7 BUV395(BD Biosciences), IgD PE-CF594(BD Biosciences), IFNγ BV421(BD Biosciences), IL-2 PE-Dazzle594(Biolegend), TNFα AF700(BD Biosciences). 사멸 세포를 배제하기 위해, Fixable Viability Dye eFluor 780을 제조사의 설명서에 따라 사용하였다. 세포내 사이토카인의 염색을 위해, 세포를 고정시키고, 고정/투과화 용액 키트(BD Biosciences)를 사용하여 투과화하였다. 항체 염색 후에, PBA를 사용하여 샘플을 세척하고 BD FACS Canto 또는 LSR Fortessa 유세포 분석기 상에서 획득하고 FlowJo v10으로 분석하였다. 유세포 분석을 사용하여 세포의 수를 정량화하기 위해, 제조사의 설명서에 따라 123count eBeads™ 카운팅 비드(Thermo Fisher Scientific)를 사용하였다. 세포당 BCMA 분자를 PE 피코에리트린 형광 정량화 키트(BD Biosciences)의 사용에 의해 결정하였다.
유세포 분석 및 정량적 중합효소 연쇄 반응에 의한 BCMA 특성화. 세포주 또는 CLL 세포를 배지 중에 또는 100 nM γ-세크레타제 억제제(Ly411575, Sigma)의 존재 하에 배양하였다. 24 또는 48 시간 후에 상기 기재된 바와 같이 유세포 분석에 의해 BCMA가 검출되었다. 동종형 대조군과 비교하여 상대 발현을 계산하였다. qPCR을 위해 RNeasy 미니 키트(Qiagen)를 사용하여 총 RNA를 단리하고, 무작위 육량체 프라이머(Promega)를 사용하여 RevertAid(Fermentas)에 의해 cDNA를 전사하였다. SYBR Green 마스터 믹스(Applied Biosystems)를 사용하여 qPCR을 수행하고 Quantstudio 3(Applied Biosystems) 상에서 측정하였다. BCMA의 발현을 GAPDH에 대해 정규화하였다. 선형 회귀 소프트웨어를 분석에 사용하였다.
세포독성 검정. 제조사의 설명서에 따라 Cell Trace Violet(CTV, Thermo Fisher Scientific) 또는 카르복시플루오레세인 다이아세테이트 석신이미딜 에스테르(CFSE, ThermoFisher Scientific)로 세포주 또는 1차 CLL 샘플을 표지하고 상이한 효과기-표적(E:T) 비로 건강한 공여자 PBMC 또는 CLL 유래(자가유래) T 세포와 함께 공동-배양하였다. 표시된 경우에 공동-배양 전에 제조사의 설명서에 따라 MACS 비드(Miltenyi)를 사용하여 CD4 및 CD8 T 세포를 단리하였다. 공동 배양은 100 ng/mL BCMAxCD3, BCMAx널, 또는 널xCD3의 존재 하에 수행되었다. 표시된 경우에 100 nM γ-세크레타제 억제제(Ly411575)를 첨가하였다. 유세포 분석을 사용하여 TO-PRO-3(Invitrogen) 및 MitoTracker Orange(Invitrogen)를 사용하여 표적 세포의 생존력을 평가하였다. 표적 세포의 특이적 용해는 (처리된 샘플에서의 % 표적 세포 사멸 - 배지 대조군에서의 % 세포 사멸 표적 세포)/(100 - 배지 대조군에서의 % 세포 사멸 표적 세포) *100%로서 계산되었다. 배지 대조군에서의 세포 사멸이 50%를 초과하는 경우에는 샘플을 배제하였다.
T 세포 증식. HD 환자로부터의 PBMC를 CTV로 표지하고 단독으로 또는 1:1의 E:T 비로 RPMI-8226, JeKo-1, CII, 또는 BCWM1과 함께 배양하였다. PBMC를 100 ng/mL BCMAxCD3, BCMAx널, 또는 널xCD3의 존재 하에 인큐베이션하거나 CD3(클론 1XE) 및 CD28(클론 15E8) 항체로 자극하였다. 표시된 경우에 100 nM γ-세크레타제 억제제(Ly411575)를 첨가하였다. 4 일 후에 상기 기재된 바와 같이 유세포 분석에 의해 증식을 측정하였다.
활성화, 사이토카인 생성, 및 탈과립화. HD 또는 CLL 환자로부터의 PBMC를 100 ng/mL BCMAxCD3, BCMAx널, 또는 널xCD3의 존재 하에 인큐베이션하거나 CD3(클론 1XE) 및 CD28(클론 15E8) 항체로 2 일 동안 자극하였다. 표시된 경우에 HD PBMC는 1:1의 E:T 비로RPMI-8226, JeKo-1, CII, 또는 BCWM1과 함께 공동-배양하였다. 표시된 경우에 100 nM γ-세크레타제 억제제(Ly411575)를 첨가하였다. 상기 기재된 바와 같이 유세포 분석에 의한 활성화, 탈과립화, 및 사이토카인 생성의 평가 전 4 내지 6 시간에 브레펠딘 A(10 ug/mL, invitrogen), GolgiStop(BD Biosciences), 및 항-CD107a PE-Cy7을 첨가하였다.
sBCMA ELISA. 세포주 또는 CLL 세포를 배지 중에 또는 100 nM γ-세크레타제 억제제(Ly411575, Sigma)의 존재 하에 배양하였다. 24 또는 48 시간 후에 상청액을 수확하고 -20℃에서 저장하였다. BCMA에 대한 항체 쌍을 사용하는 ELISA에 의해 상청액 중의 가용성 BCMA(sBCMA)를 측정하였다.
BCMA 면역조직화학. 파라핀-포매 골수 및 LN 조직 상에서 BCMA(클론 E6D7B, 세포 신호전달), CD138, Pax-5, 사이클린 D1, 및 IgM에 대한 IHC 염색을 수행하였다. 염색은 PhenoPath Laboratories(워싱턴주 시애틀 소재)에 의해 Dako Autostainer EQ240 시스템 상에서 수행되었다. 결과는 2명의 독립적인 병리학자에 의해 평가되었다.
통계학적 분석. 드아고스티노-피어슨(D'Agostino-Pearson) 검정, 또는 n이 5 미만인 경우에는 샤피로-윌크(Shapiro-Wilk) 검정에 의해 정규성에 대해 데이터를 확인하였다. 양측 대응표본 또는 독립표본 t 검정, 윌콕슨 비모수 부호 순위 검정(Wilcoxon matched-pairs signed rank test), 만-휘트니 검정, 반복 측정 또는 일반적인 일원 ANOVA(본페로니 사후 검정이 이어짐) 또는 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 검정(던 사후 검정이 이어짐)을 사용함으로써 P 값을 계산하였다. 상관관계는 단순 선형 회귀에 의해 결정되었다. P<0.05로 설정된 유의성으로 Graphpad PRISM 버전 8.3.0을 사용하여 통계학적 분석을 수행하였다.
참고문헌
본 개시내용에 출현하는 윗첨자 숫자는 하기 참고문헌에 각각 상응한다:
1 Armitage, J. O., Gascoyne, R. D., Lunning, M. A. & Cavalli, F. Non-Hodgkin lymphoma. Lancet 390, 298-310, doi:10.1016/S0140-6736(16)32407-2 (2017).
2 Hallek, M. Chronic lymphocytic leukemia: 2020 update on diagnosis, risk stratification and treatment. Am J Hematol 94, 1266-1287, doi:10.1002/ajh.25595 (2019).
3 Dreger, P. et al. Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood 116, 2438-2447, doi:10.1182/blood-2010-03-275420 (2010).
4 van Bruggen, J. A. C., Martens, A. W. J., Tonino, S. H. & Kater, A. P. Overcoming the Hurdles of Autologous T-Cell-Based Therapies in B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma. Cancers (Basel) 12, doi:10.3390/cancers12123837 (2020).
5 Fraietta, J. A. et al. Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia. Nat Med 24, 563-571, doi:10.1038/s41591-018-0010-1 (2018).
6 Slaney, C. Y., Wang, P., Darcy, P. K. & Kershaw, M. H. CARs versus BiTEs: A Comparison between T Cell-Redirection Strategies for Cancer Treatment. Cancer Discov 8, 924-934, doi:10.1158/2159-8290.CD-18-0297 (2018).
7 Haas, C. et al. Mode of cytotoxic action of T cell-engaging BiTE antibody MT110. Immunobiology 214, 441-453, doi:10.1016/j.imbio.2008.11.014 (2009).
8 Martens, A. W. J. et al. CD3xCD19 DART molecule treatment induces non-apoptotic killing and is efficient against high-risk chemotherapy and venetoclax-resistant chronic lymphocytic leukemia cells. J Immunother Cancer 8, doi:10.1136/jitc-2019-000218 (2020).
9 Topp, M. S. et al. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 16, 57-66, doi:10.1016/S1470-2045(14)71170-2 (2015).
10 Topp, M. S. et al. Long-term follow-up of hematologic relapse-free survival in a phase 2 study of blinatumomab in patients with MRD in B-lineage ALL. Blood 120, 5185-5187, doi:10.1182/blood-2012-07-441030 (2012).
11 Portell, C. A., Wenzell, C. M. & Advani, A. S. Clinical and pharmacologic aspects of blinatumomab in the treatment of B-cell acute lymphoblastic leukemia. Clin Pharmacol 5, 5-11, doi:10.2147/CPAA.S42689 (2013).
12 Avery, D. T. et al. BAFF selectively enhances the survival of plasmablasts generated from human memory B cells. J Clin Invest 112, 286-297, doi:10.1172/JCI18025 (2003).
13 O'Connor, B. P. et al. BCMA is essential for the survival of long-lived bone marrow plasma cells. J Exp Med 199, 91-98, doi:10.1084/jem.20031330 (2004).
14 Thompson, J. S. et al. BAFF binds to the tumor necrosis factor receptor-like molecule B cell maturation antigen and is important for maintaining the peripheral B cell population. J Exp Med 192, 129-135, doi:10.1084/jem.192.1.129 (2000).
15 Bossen, C. & Schneider, P. BAFF, APRIL and their receptors: structure, function and signaling. Semin Immunol 18, 263-275, doi:10.1016/j.smim.2006.04.006 (2006).
16 Laurent, S. A. et al. gamma-Secretase directly sheds the survival receptor BCMA from plasma cells. Nat Commun 6, 7333, doi:10.1038/ncomms8333 (2015).
17 Novak, A. J. et al. Expression of BCMA, TACI, and BAFF-R in multiple myeloma: a mechanism for growth and survival. Blood 103, 689-694, doi:10.1182/blood-2003-06-2043 (2004).
18 Tai, Y. T. et al. APRIL and BCMA promote human multiple myeloma growth and immunosuppression in the bone marrow microenvironment. Blood 127, 3225-3236, doi:10.1182/blood-2016-01-691162 (2016).
19 Frerichs, K. A. et al. Preclinical Activity of JNJ-7957, a Novel BCMAxCD3 Bispecific Antibody for the Treatment of Multiple Myeloma, Is Potentiated by Daratumumab. Clin Cancer Res 26, 2203-2215, doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-2299 (2020).
20 Raje, N. et al. Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 380, 1726-1737, doi:10.1056/NEJMoa1817226 (2019).
21 Chiu, A. et al. Hodgkin lymphoma cells express TACI and BCMA receptors and generate survival and proliferation signals in response to BAFF and APRIL. Blood 109, 729-739, doi:10.1182/blood-2006-04-015958 (2007).
22 Darce, J. R., Arendt, B. K., Wu, X. & Jelinek, D. F. Regulated expression of BAFF-binding receptors during human B cell differentiation. J Immunol 179, 7276-7286, doi:10.4049/jimmunol.179.11.7276 (2007).
23 Ng, L. G. et al. B cell-activating factor belonging to the TNF family (BAFF)-R is the principal BAFF receptor facilitating BAFF costimulation of circulating T and B cells. J Immunol 173, 807-817, doi:10.4049/jimmunol.173.2.807 (2004).
24 Dogan, A. et al. B-cell maturation antigen expression across hematologic cancers: a systematic literature review. Blood Cancer J 10, 73, doi:10.1038/s41408-020-0337-y (2020).
25 Lee, L. et al. Evaluation of B cell maturation antigen as a target for antibody drug conjugate mediated cytotoxicity in multiple myeloma. Br J Haematol 174, 911-922, doi:10.1111/bjh.14145 (2016).
26 Ferrer, G. et al. B cell activation through CD40 and IL4R ligation modulates the response of chronic lymphocytic leukaemia cells to BAFF and APRIL. Br J Haematol 164, 570-578, doi:10.1111/bjh.12645 (2014).
27 Friedman, K. M. et al. Effective Targeting of Multiple B-Cell Maturation Antigen-Expressing Hematological Malignances by Anti-B-Cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor T Cells. Hum Gene Ther 29, 585-601, doi:10.1089/hum.2018.001 (2018).
28 van Bruggen, J. A. C. et al. Chronic lymphocytic leukemia cells impair mitochondrial fitness in CD8(+) T cells and impede CAR T-cell efficacy. Blood 134, 44-58, doi:10.1182/blood.2018885863 (2019).
29 Ramsay, A. G., Clear, A. J., Fatah, R. & Gribben, J. G. Multiple inhibitory ligands induce impaired T-cell immunologic synapse function in chronic lymphocytic leukemia that can be blocked with lenalidomide: establishing a reversible immune evasion mechanism in human cancer. Blood 120, 1412-1421, doi:10.1182/blood-2012-02-411678 (2012).
30 Riches, J. C. et al. T cells from CLL patients exhibit features of T-cell exhaustion but retain capacity for cytokine production. Blood 121, 1612-1621, doi:10.1182/blood-2012-09-457531 (2013).
31 Walker, A. J. et al. Tumor Antigen and Receptor Densities Regulate Efficacy of a Chimeric Antigen Receptor Targeting Anaplastic Lymphoma Kinase. Mol Ther 25, 2189-2201, doi:10.1016/j.ymthe.2017.06.008 (2017).
32 Majzner, R. G. et al. Tuning the Antigen Density Requirement for CAR T-cell Activity. Cancer Discov 10, 702-723, doi:10.1158/2159-8290.CD-19-0945 (2020).
33 Pont, M. J. et al. gamma-Secretase inhibition increases efficacy of BCMA-specific chimeric antigen receptor T cells in multiple myeloma. Blood 134, 1585-1597, doi:10.1182/blood.2019000050 (2019).
34 Doody, R. S. et al. A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer's disease. N Engl J Med 369, 341-350, doi:10.1056/NEJMoa1210951 (2013).
35 Panza, F. et al. REVIEW: gamma-Secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease: The current state. CNS Neurosci Ther 16, 272-284, doi:10.1111/j.1755-5949.2010.00164.x (2010).
36 Tolcher, A. W. et al. Phase I study of RO4929097, a gamma secretase inhibitor of Notch signaling, in patients with refractory metastatic or locally advanced solid tumors. J Clin Oncol 30, 2348-2353, doi:10.1200/JCO.2011.36.8282 (2012).
37 Krop, I. et al. Phase I pharmacologic and pharmacodynamic study of the gamma secretase (Notch) inhibitor MK-0752 in adult patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 30, 2307-2313, doi:10.1200/JCO.2011.39.1540 (2012).
38 Messersmith, W. A. et al. A Phase I, dose-finding study in patients with advanced solid malignancies of the oral gamma-secretase inhibitor PF-03084014. Clin Cancer Res 21, 60-67, doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-0607 (2015).
39 Pozzo, F. et al. NOTCH1-mutated chronic lymphocytic leukemia cells are characterized by a MYC-related overexpression of nucleophosmin 1 and ribosome-associated components. Leukemia 31, 2407-2415, doi:10.1038/leu.2017.90 (2017).
40 Kridel, R. et al. Whole transcriptome sequencing reveals recurrent NOTCH1 mutations in mantle cell lymphoma. Blood 119, 1963-1971, doi:10.1182/blood-2011-11-391474 (2012).
41 Josefsson, S. E. et al. TIGIT and PD-1 Mark Intratumoral T Cells with Reduced Effector Function in B-cell Non-Hodgkin Lymphoma. Cancer Immunol Res 7, 355-362, doi:10.1158/2326-6066.CIR-18-0351 (2019).
42 Ramsay, A. G. et al. Follicular lymphoma cells induce T-cell immunologic synapse dysfunction that can be repaired with lenalidomide: implications for the tumor microenvironment and immunotherapy. Blood 114, 4713-4720, doi:10.1182/blood-2009-04-217687 (2009).
43 Tonino, S. H. et al. Expansion of effector T cells associated with decreased PD-1 expression in patients with indolent B cell lymphomas and chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 53, 1785-1794, doi:10.3109/10428194.2012.673224 (2012).
44 Hilchey, S. P. et al. Follicular lymphoma tumor-infiltrating T-helper (T(H)) cells have the same polyfunctional potential as normal nodal T(H) cells despite skewed differentiation. Blood 118, 3591-3602, doi:10.1182/blood-2011-03-340646 (2011).
45 Bird, C. H. et al. The granzyme B-Serpinb9 axis controls the fate of lymphocytes after lysosomal stress. Cell Death Differ 21, 876-887, doi:10.1038/cdd.2014.7 (2014).
46 Jiang, P. et al. Signatures of T cell dysfunction and exclusion predict cancer immunotherapy response. Nat Med 24, 1550-1558, doi:10.1038/s41591-018-0136-1 (2018).
47 Fritsch, K., Finke, J. & Grullich, C. Suppression of granzyme B activity and caspase-3 activation in leukaemia cells constitutively expressing the protease inhibitor 9. Ann Hematol 92, 1603-1609, doi:10.1007/s00277-013-1846-6 (2013).
48 Ben Safta, T. et al. Granzyme B-activated p53 interacts with Bcl-2 to promote cytotoxic lymphocyte-mediated apoptosis. J Immunol 194, 418-428, doi:10.4049/jimmunol.1401978 (2015).
49 Meslin, F., Thiery, J., Richon, C., Jalil, A. & Chouaib, S. Granzyme B-induced cell death involves induction of p53 tumor suppressor gene and its activation in tumor target cells. J Biol Chem 282, 32991-32999, doi:10.1074/jbc.M705290200 (2007).
50 Johnsrud, A. J. et al. Infectious and immunological sequelae of daratumumab in multiple myeloma. Br J Haematol 185, 187-189, doi:10.1111/bjh.15433 (2019).
SEQUENCE LISTING <110> JANSSEN PHARMACEUTICA, N.V. <120> BCMA AS A TARGET FOR T CELL REDIRECTING ANTIBODIES IN B CELL LYMPHOMA <130> PRD4180WOPCT1 <150> US 63/194,470 <151> 2021-05-28 <150> US 63/209,694 <151> 2021-06-11 <160> 21 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BCMB69 HCDR1 <400> 1 Ser Gly Ser Tyr Phe Trp Gly 1 5 <210> 2 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BCMB69 HCDR2 <400> 2 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ile Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BCMB69 HCDR3 <400> 3 His Asp Gly Ala Val Ala Gly Leu Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BCMB69 LCDR1 <400> 4 Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BCMB69 LCDR2 <400> 5 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser 1 5 <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BCMB69 LCDR3 <400> 6 Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val 1 5 10 <210> 7 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BCMB69 VH <400> 7 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Ser Tyr Phe Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ile Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg His Asp Gly Ala Val Ala Gly Leu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 8 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BCMB69 VL <400> 8 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Pro Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val Val Tyr 35 40 45 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro 100 105 110 <210> 9 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BCMB69 HC <400> 9 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Ser Tyr Phe Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ile Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg His Asp Gly Ala Val Ala Gly Leu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 10 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BCMB69 LC <400> 10 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Pro Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val Val Tyr 35 40 45 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 100 105 110 Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 115 120 125 Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 130 135 140 Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Gly Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly 145 150 155 160 Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala 165 170 175 Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 180 185 190 Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val 195 200 205 Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 <210> 11 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD3B219 HCDR1 <400> 11 Thr Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 12 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD3B219 HCDR2 <400> 12 Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 13 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD3B219 HCDR3 <400> 13 His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 14 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD3B219 LCDR1 <400> 14 Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 1 5 10 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD3B219 LCDR2 <400> 15 Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro 1 5 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD3B219 LCDR3 <400> 16 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val 1 5 <210> 17 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD3B219 VH <400> 17 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 18 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD3B219 VL <400> 18 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro 100 105 110 <210> 19 <211> 452 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD3B219 HC <400> 19 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser 130 135 140 Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys 195 200 205 Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 210 215 220 Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Leu Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Leu Gly Lys 450 <210> 20 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD3B219 LC <400> 20 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro 100 105 110 Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu 115 120 125 Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro 130 135 140 Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala 145 150 155 160 Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala 165 170 175 Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg 180 185 190 Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr 195 200 205 Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 21 <211> 327 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> wild-type IgG4 <400> 21 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325

Claims (13)

  1. 인간 대상체에서 비-호지킨 림프종(NHL)을 치료하기 위한 방법으로서, BCMA-특이적 항체의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, BCMA-특이적 항체는 단일특이적이거나 이중특이적인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, BCMA-특이적 항체는 테클리스타맙인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 B 세포 성숙 항원(BCMA)의 발현을 특징으로 하는 아형인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 림프아구성 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 또는 발덴스트롬 거대글로불린혈증인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 성인인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 투여되는 테클리스타맙의 양은 대상체에서 T 세포를 활성화하거나, 대상체에서 호중구 탈과립화를 유도하거나, 대상체에서 사이토카인 생성을 유도하거나, 이들의 임의의 조합에 효과적인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, γ-세크레타제 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, BCMA-특이적 항체 및 γ-세크레타제 억제제는 단일 투여 형태로 대상체에게 투여되는, 방법.
  10. 제8항에 있어서, BCMA-특이적 항체는 제1 투여 형태로 투여되고, γ-세크레타제 억제제는 제2 투여 형태로 투여되는, 방법.
  11. 인간 대상체에서 비-호지킨 림프종(NHL)을 치료하기에 치료적으로 효과적인 양의 BCMA-특이적 항체; 및
    γ-세크레타제 억제제
    를 포함하는, 조성물.
  12. 제11항에 있어서, BCMA-특이적 항체의 양은 대상체에서 T 세포를 활성화하거나, 대상체에서 호중구 탈과립화를 유도하거나, 대상체에서 사이토카인 생성을 유도하거나, 이들의 임의의 조합에 효과적인, 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, BCMA-특이적 항체는 테클리스타맙인, 조성물.
KR1020237044376A 2021-05-28 2022-05-26 B 세포 림프종에서 T 세포 재지향 항체에 대한 표적으로서의 Bcma KR20240014482A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163194470P 2021-05-28 2021-05-28
US63/194,470 2021-05-28
US202163209694P 2021-06-11 2021-06-11
US63/209,694 2021-06-11
PCT/EP2022/064362 WO2022248642A1 (en) 2021-05-28 2022-05-26 Bcma as a target for t cell redirecting antibodies in b cell lymphomas

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240014482A true KR20240014482A (ko) 2024-02-01

Family

ID=82115891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237044376A KR20240014482A (ko) 2021-05-28 2022-05-26 B 세포 림프종에서 T 세포 재지향 항체에 대한 표적으로서의 Bcma

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20220411525A1 (ko)
EP (1) EP4347039A1 (ko)
KR (1) KR20240014482A (ko)
AU (1) AU2022281104A1 (ko)
BR (1) BR112023024822A2 (ko)
CA (1) CA3221399A1 (ko)
WO (1) WO2022248642A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116249548A (zh) 2020-05-11 2023-06-09 詹森生物科技公司 用于治疗多发性骨髓瘤的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016308567B2 (en) 2015-08-17 2022-10-27 Janssen Biotech, Inc. Anti-BCMA antibodies, bispecific antigen binding molecules that bind BCMA and CD3, and uses thereof
US20200179511A1 (en) * 2017-04-28 2020-06-11 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
CA3100118A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 Janssen Biotech, Inc. Bcma/cd3 and gprdc5d/cd3 bispecific antibodies for use in cancer therapy
WO2021092060A1 (en) * 2019-11-05 2021-05-14 Engmab Sarl Methods of treatment

Also Published As

Publication number Publication date
EP4347039A1 (en) 2024-04-10
BR112023024822A2 (pt) 2024-02-20
CA3221399A1 (en) 2022-12-01
AU2022281104A1 (en) 2024-01-18
US20220411525A1 (en) 2022-12-29
WO2022248642A1 (en) 2022-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230119066A1 (en) Anti-ccr8 antibodies for treating cancer
AU2015350075B2 (en) Methods for tumor treatment using CD3xCD20 bispecific antibody
CN112513080B (zh) Vista抗原结合分子
CA3124168A1 (en) Bispecific anti-cd28 x anti-cd22 antibodies and uses thereof
KR20190015520A (ko) 조합 치료법
KR20190050816A (ko) Siglec-15를 위한 항체 및 이의 사용 방법
US20240002503A1 (en) Novel anti-lilrb2 antibodies and derivative products
WO2021181233A2 (en) Fusion proteins and uses thereof
TW202208429A (zh) 用於治療多發性骨髓瘤之方法
CA3087968A1 (en) Anti-siglec-7 antibodies having reduced effector function
CA3225254A1 (en) Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
US20220411525A1 (en) Bcma as a target for t cell redirecting antibodies in b cell lymphomas
JP2023517794A (ja) 抗ｔｎｆｒ２抗体及びその使用
AU2021346129A1 (en) Methods for treating multiple myeloma
JP2024519545A (ja) Ｂ細胞リンパ腫におけるｔ細胞リダイレクト抗体の標的としてのｂｃｍａ
JP2021105053A (ja) Ｐｄ−１／ｃｄ３二重特異性タンパク質による血液がん治療
CN118043070A (en) BCMA as a target for T cell redirecting antibodies in B cell lymphomas
WO2023010483A1 (en) Anti-human cxcr5 antibody and uses thereof
US20240158517A1 (en) Anti-human cxcr5 antibody and uses thereof
CA3232806A1 (en) B7-h4 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer
CA3211179A1 (en) Anti-human cxcr5 antibody and uses thereof
CA3168173A1 (en) Anti-gitr antibodies and uses thereof
CN117957253A (zh) 癌症的组合治疗中针对cd40和cd137的多特异性结合剂
WO2024095173A1 (en) Methods of treating cancers