JP2024519545A - Ｂ細胞リンパ腫におけるｔ細胞リダイレクト抗体の標的としてのｂｃｍａ - Google Patents
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Abstract
治療上有効量のＢＣＭＡ特異性抗体を対象に投与することを含む、ヒト対象における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療するための方法が提供される。また、ヒト対象における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療するのに治療上有効である量でＢＣＭＡ特異性抗体と、γ－セクレターゼ阻害剤と、を含む組成物も開示される。
Description
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年５月２８日に出願された米国特許仮出願第６３／１９４，４７０号、及び２０２１年６月１１日に出願された米国特許仮出願第６３／２０９，６９４号に対する優先権の利益を主張するものであり、これら両方の全容は、参照により本明細書に組み込まれている。
本出願は、２０２１年５月２８日に出願された米国特許仮出願第６３／１９４，４７０号、及び２０２１年６月１１日に出願された米国特許仮出願第６３／２０９，６９４号に対する優先権の利益を主張するものであり、これら両方の全容は、参照により本明細書に組み込まれている。
（発明の分野）
本開示は、Ｂリンパ増殖性疾患の治療に関する。
本開示は、Ｂリンパ増殖性疾患の治療に関する。
Ｂ非ホジキンリンパ腫（B non-Hodgkin lymphoma、Ｂ－ＮＨＬ）などのＢ細胞リンパ増殖性疾患の治療は、近年著しく進歩している。これは主に、化学免疫療法だけでなく、ＢＴＫ及びＰＩ３Ｋなどの中心的なＢ細胞受容体キナーゼの阻害剤並びにベネトクラクスなどの重要なアポトーシス調節因子の阻害剤などの標的化剤も含有する急速に拡大している治療装備によるものである１、２。それにもかかわらず、多くのＢ－ＮＨＬサブタイプについて、これらの治療は、治癒的ではなく、最終的に患者において疾患再発をもたらし、これらの悪性腫瘍のための新しい療法の必要性が強調されている。
幹細胞移植（stem cell transplantation、ＳＣＴ）から、長寿命のＴ細胞媒介抗がん応答が実行可能であることが明らかになった３。しかしながら、重篤な移植片対宿主病（graft-versus-host disease、ＧＶＨＤ）が起こり得るため、このような大部分の高齢患者群は、ＳＣＴの対象外である。自己ベースのＴ細胞療法の適用は、ほぼ間違いなくＧＶＨＤの発症をもたらさないので、好ましい治療法であり得る。免疫チェックポイント阻害（immune checkpoint blockade、ＩＣＢ）及びキメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor、ＣＡＲ）Ｔ細胞を含む、異なる自己ベースのＴ細胞が既に開発されている。ＩＣＢは、濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma、ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ）、及びマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma、ＭＣＬ）の患者を含むＢ－ＮＨＬ患者のわずかな数においてのみ有効であることが示されている４。対照的に、ＣＡＲ Ｔ細胞は、より有望であることが証明されている４。現在利用可能なＣＡＲ Ｔ細胞は、患者固有の方法で産生されるので、時間がかかり、費用もかさむ。ＣＡＲ－Ｔ細胞は、１回与えられ、Ｔ細胞疲弊の発生は、治療失敗の一般的な理由である５。
ＰＢＳ及びＰＣにおけるＢＣＭＡの発現と一致して、ＢＣＭＡが多発性骨髄腫（multiple myeloma、ＭＭ）に対して高度に発現され、したがって、ＢＣＭＡ標的療法の好適な標的であることが十分に報告されている１７。形質細胞に匹敵して、ＢＣＭＡシグナル伝達はまた、ＭＭ細胞の生存を促進する１７、１８。しかしながら、ＢＣＭＡの発現はまた、扁桃記憶Ｂ細胞及び胚中心Ｂ細胞にも観察されているので２１～２３、他の成熟Ｂ細胞悪性腫瘍もＢＣＭＡを発現し、したがってＢＣＭＡ指向療法を使用して標的化することができるかどうかについては未解決である。
治療上有効量のＢＣＭＡ特異性抗体を対象に投与することを含む、ヒト対象における非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma、ＮＨＬ）を治療するための方法が本明細書に提供される。
また、ヒト対象における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療するのに治療上有効である量でＢＣＭＡ特異性抗体と、γ－セクレターゼ阻害剤と、を含む組成物も開示される。
本発明に開示されている発明的主題は、本開示の一部を形成する、添付の図及び実施例に関連して解釈される以下の発明を実施するための形態を参照することにより、より容易に理解することができる。これらの発明は、本明細書に記載する、かつ／又は示す特定の製品、方法、条件、又はパラメータに限定されるものではなく、本明細書で使用される専門用語は、ほんの一例として具体的な実施形態を記載する目的のためのものであり、特許請求した発明を制限することを意図するものではないことを理解されたい。
本文献に引用又は記載されている各特許、特許出願、及び刊行物の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。本開示において、上付き数字は、後述の「参考文献」の見出しの下に記載されている、対応する番号を付した刊行物を指す。
上記で使用されるとき、また本開示全体を通して、以下の用語及び略語は、特に指示のない限り、以下の意味を有するものと理解されたい。
本開示では、文脈が明らかに他の意味を示さない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数の参照を含み、特定の数値への参照は、少なくともその特定の値を含む。したがって、例えば、「治療（a treatment）」への言及は、このような治療のうちの１つ以上及び当業者に既知であるその等価物などへの言及である。更に、特定の要素が、Ｘ、Ｙ、又はＺで「あってもよい」ことを示すとき、このような使用は、全ての場合においてその要素に関する他の選択肢を除外することを意図するものではない。
値が、先行詞「約」を用いて近似値として表現されるとき、その特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。本明細書で使用するとき、「約Ｘ」（Ｘは数値である）は、好ましくは、記載の値の±１０％を包括的に指す。例えば、「約８」という語句は、好ましくは、包括的に７．２～８．８の値を指し、別の例として、「約８％」という語句は、好ましくは、包括的に７．２％～８．８％の値を指す。存在する場合、全ての範囲は、包括的であり、組み合わせ可能である。例えば、「１～５」の範囲を列挙するとき、列挙した範囲は「１～４」、「１～３」、「１～２」、「１～２及び４～５」、「１～３及び５」などの範囲を任意選択的に含むと解釈すべきである。加えて、代替物のリストが明確に提供されるとき、このようなリストはまた、代替物のいずれかが除外されてもよい実施形態を含み得る。例えば、「１～５」の範囲が記載されているとき、このような記載は、１、２、３、４、又は５のいずれかが除外される状況を支持することができ、したがって、「１～５」という列挙は、「１及び３～５であるが、２ではない」又は単に「２は含まれない」を支持し得る。「少なくとも約ｘ」という語句は、「約ｘ」及び「少なくともｘ」の両方を包含することが意図される。また、パラメータ範囲が提供される場合、その範囲内の全ての整数及びその１０分の１もまた、本発明によって提供されることが理解される。例えば、「２～５時間」は、２時間、２．１時間、２．２時間、２．３時間など、最大５時間までを含む。
Ｂ細胞成熟抗原（B cell maturation antigen、ＢＣＭＡ）は、正常及び悪性成熟Ｂ細胞に高度に発現され、これは、γ－セクレターゼ（γ-secretase、γ－ｓｅｃ）阻害の阻害によって増強され得、多発性骨髄腫（ＭＭ）に対する実行可能な標的である。他のＢ細胞悪性腫瘍へのＢＣＭＡの発現に関するデータは乏しく、ＣＬＬ、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、及びＭＣＬについては矛盾するデータが公開されており１７、２４～２７、これは、ＢＣＭＡがこれらの疾患において実行可能な標的であるかどうかという疑問を複雑にしている。したがって、ＢＣＭＡが、
ＭＭ以外の他の成熟Ｂ細胞悪性腫瘍においてＢＣＭＡｘＣＤ３ ＤｕｏＢｏｄｙ（登録商標）テクリスタマブなどのＢＣＭＡ特異性抗体によって標的化され得るかどうかは、現在のところ知られていない。
ＭＭ以外の他の成熟Ｂ細胞悪性腫瘍においてＢＣＭＡｘＣＤ３ ＤｕｏＢｏｄｙ（登録商標）テクリスタマブなどのＢＣＭＡ特異性抗体によって標的化され得るかどうかは、現在のところ知られていない。
本発明者らは、成熟Ｂ細胞リンパ腫細胞株におけるＢＣＭＡ発現を評価し、ＢＣＭＡ発現がγ－セクレターゼを阻害することによって増強され得るかどうかを評価した。また、ＢＣＭＡ発現は、Ｂ－ＮＨＬ（ＣＬＬを含む）患者からの一次材料に対して測定され、（半）定量化された。ＢＣＭＡがＢ－ＮＨＬ（ＣＬＬを含む）における標的として使用することができるかどうかを評価するために、ＢＣＭＡｘＣＤ３ ＢｓＡｂ（テクリスタマブ、ＪＮＪ－７９５７）がＴ細胞活性化並びにリンパ腫細胞株の腫瘍細胞の死滅を媒介し得るかどうかを評価した。このＢｓＡｂは、Ｇｅｎｍａｂ ＤｕｏＢｏｄｙ（登録商標）技術を用いて開発されており、ＢｓＡｂフォーマットと比較して安定性が高まるという結果をもたらす。ＢＣＭＡが自己Ｔ細胞応答を引き起こすことができるという概念実証として、ＣＬＬを標的として使用した。
本発明者らは、ＢＣＭＡが、試験した全ての成熟Ｂ細胞悪性腫瘍細胞株上で可変的に検出され得、ＭＭにおいて最も高い発現があり、続いてワルデンシュトレームのマログロブリン血症（Waldenstrom's macroglobulinemia、ＷＭ）であることを発見した。全てのＢ細胞株において、γ－ｓｅｃ阻害は、ＢＣＭＡの基礎レベルが低いときであっても、ＢＣＭＡ発現を増加させた。これらのデータは、原発性Ｂ細胞リンパ腫において確証され、ＷＭ、ＣＬＬ、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫患者からの試料中に検出可能なレベルのＢＣＭＡが存在した。
テクリスタマブの存在下でのＨＤ Ｔ細胞と様々なＢ細胞悪性腫瘍細胞株との共培養は、ＢＣＭＡ発現のレベルとは無関係に、Ｔ細胞活性化、増殖、及び細胞傷害性をもたらした。原発性腫瘍細胞に対するテクリスタマブの効力を、ＣＬＬ細胞を使用して試験した。低ＢＣＭＡレベルにもかかわらず、健常ドナーＴ細胞は、テクリスタマブの存在下でＣＬＬ細胞を最大４０％まで溶解した。更に、テクリスタマブは、自己ＣＬＬ細胞との共培養時に、ＣＬＬ由来Ｔ細胞による活性化、脱顆粒、及び効率的な細胞傷害性を誘導した。
したがって、本発明者らは、ＢＣＭＡ発現がＭＭに限定されず、他の成熟Ｂ細胞悪性腫瘍上にも存在することを発見した。テクリスタマブを使用したＢＣＭＡの標的化は、ＢＣＭＡレベルが低いときであっても、リンパ腫細胞株及び原発性ＣＬＬの細胞傷害性をもたらした。
これらの発見に従って、治療上有効量のＢＣＭＡ特異性抗体を対象に投与することを含む、ヒト対象における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療するための方法が本明細書に提供される。
本明細書中で使用するとき、「治療上有効量」という語句は、研究者、医師、又は他の臨床医によって、組織、系、動物、個体、又はヒトにおいて求められている生物学的応答又は医学的応答を誘発する活性化合物の量を指し、これは、以下：
（１）疾患若しくは状態又はその症状を少なくとも部分的に予防すること、例えば、疾患、状態、又は障害になりやすい場合があるが、疾患の病状又は症状を未だ経験していないか、又は表していない個体における疾患、状態、若しくは障害を予防すること、
（２）疾患又は状態を阻害すること、例えば、疾患、状態、又は障害の病状又は症状を経験しているか、あるいは表している個体における疾患、状態、又は障害を阻害すること（すなわち、病状及び／又は症状の更なる進行を阻止することを含む）、及び
（３）疾患又は状態を少なくとも部分的に改善すること、例えば、疾患、状態、又は障害の病状又は症状を経験しているか、あるいは表している個体における疾患、状態、又は障害を改善すること（すなわち、病状及び／又は症状の逆転を含む）、のうちの１つ以上を含む。
（１）疾患若しくは状態又はその症状を少なくとも部分的に予防すること、例えば、疾患、状態、又は障害になりやすい場合があるが、疾患の病状又は症状を未だ経験していないか、又は表していない個体における疾患、状態、若しくは障害を予防すること、
（２）疾患又は状態を阻害すること、例えば、疾患、状態、又は障害の病状又は症状を経験しているか、あるいは表している個体における疾患、状態、又は障害を阻害すること（すなわち、病状及び／又は症状の更なる進行を阻止することを含む）、及び
（３）疾患又は状態を少なくとも部分的に改善すること、例えば、疾患、状態、又は障害の病状又は症状を経験しているか、あるいは表している個体における疾患、状態、又は障害を改善すること（すなわち、病状及び／又は症状の逆転を含む）、のうちの１つ以上を含む。
ＢＣＭＡ特異性抗体は、単一特異性又は多重特異性（例えば、二重特異性）であってもよく、すなわち、抗体は、ＢＣＭＡにも特異的である限り、ＢＣＭＡ以外の標的に特異的であってもよい。
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ特異性抗体は、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体である。本開示を考慮して、当業者に既知の任意の好適なＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体を本発明で使用することができる。
様々な二重特異性抗体のフォーマットには、本明細書に記載のフォーマット、及び分子の２つの側が各々、少なくとも２つの異なる抗体のＦａｂ断片又はＦａｂ断片の一部を含有する組み換えＩｇＧ様二重標的分子、完全長ＩｇＧ抗体が、余分のＦａｂ断片又はＦａｂ断片の一部に融合されているＩｇＧ融合分子、一本鎖Ｆｖ分子若しくは安定化されたダイアボディが、重鎖定常ドメイン、Ｆｃ領域、若しくはその一部に融合されているＦｃ融合分子、異なるＦａｂ断片が一緒に融合されているＦａｂ融合分子、異なる一本鎖Ｆｖ分子若しくは異なるダイアボディ若しくは異なる重鎖抗体（例えば、ドメイン抗体、ナノボディ）が、互いに融合されるか、あるいは別のタンパク質若しくは担体分子、又はアーム交換によって生成された二重特異性抗体に融合されるＳｃＦｖ及びダイアボディベースの重鎖抗体（例えば、ドメイン抗体、ナノボディ）が含まれる。例示的な二重特異性抗体のフォーマットには、二重標的（Dual Targeting、ＤＴ）－Ｉｇ（ＧＳＫ／Ｄｏｍａｎｔｉｓ）を含む二重標的分子、２ｉｎ１（Two-in-one）抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、及びｍＡｂ２（Ｆ－Ｓｔａｒ）、二重可変ドメイン（Dual Variable Domain、ＤＶＤ）－Ｉｇ（Ａｂｂｏｔｔ）、ＤｕｏＢｏｄｙ（Ｇｅｎｍａｂ）、Ｔｓ２Ａｂ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡＺ）、及びＢｓＡｂ（Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＨＥＲＣＵＬＥＳ（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、及びＴｖＡｂ（Ｒｏｃｈｅ）、ＳｃＦｖ／Ｆｃ融合体（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）、ＳＣＯＲＰＩＯＮ（Ｅｍｅｒｇｅｎｔ ＢｉｏＳｏｌｕｔｉｏｎｓ／Ｔｒｕｂｉｏｎ、Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ／ＢＭＳ）、及び二重親和性再標的技術（Dual Affinity Retargeting Technology、Ｆｃ－ＤＡＲＴ）（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、Ｆ（ａｂ）２（Ｍｅｄａｒｅｘ／ＡＭＧＥＮ）、二重活性又はＢｉｓ－Ｆａｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｄｏｃｋ－ａｎｄ－Ｌｏｃｋ（ＤＮＬ）（ＩｍｍｕｎｏＭｅｄｉｃｓ）、二価二重特異性（Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌ）、及びＦａｂ－Ｆｖ（ＵＣＢ－Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャ（Bispecific T Cell Engager、ＢＩＴＥ）（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ）、タンデムダイアボディ（Tandem Diabody、Ｔａｎｄａｂ）（Ａｆｆｉｍｅｄ）、二重親和性再標的技術（Dual Affinity Retargeting Technology、ＤＡＲＴ）（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、一本鎖ダイアボディ（Ａｃａｄｅｍｉｃ）、ＴＣＲ様抗体（ＡＩＴ、ＲｅｃｅｐｔｏｒＬｏｇｉｃｓ）、ヒト血清アルブミンＳｃＦｖ融合体（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ）、及びＣＯＭＢＯＤＹ（Ｅｐｉｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、二重標的ナノボディ（Ａｂｌｙｎｘ）、二重標的重鎖のみドメイン抗体を含む。二重特異性抗体の様々なフォーマットは、例えば、Ｃｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｂａｔｙ（２００９）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ Ｄｅｖ １２：２７６及びＮｕｎｅｚ－Ｐｒａｄｏ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２０（５）：５８８－５９４に記載されている。
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体は、国際公開第２０１７／０３１１０４号に記載されるＢＣＭＡ結合ドメインのいずれか１つを含み、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体は、国際公開第２０１７／０３１１０４号に記載されるＣＤ３結合ドメインのいずれか１つを含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体は、国際公開第２０１７／０３１１０４号に記載されるＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体又はその抗原結合断片のうちのいずれか１つを含む。
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号１１の重鎖相補性決定領域１（heavy chain complementarity determining region 1、ＨＣＤＲ１）、配列番号１２のＨＣＤＲ２、配列番号１３のＨＣＤＲ３、配列番号１４の軽鎖相補性決定領域１（light chain complementarity determining region 1、ＬＣＤＲ１）、配列番号１５のＬＣＤＲ２、及び配列番号１６のＬＣＤＲ３、又は、配列番号１７の重鎖可変領域（heavy chain variable region、ＶＨ）、及び配列番号１８の軽鎖可変領域（light chain variable region、ＶＬ）をむ、ＣＤ３結合ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４のＬＣＤＲ１、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３、又は、配列番号７の重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号８の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、ＢＣＭＡ結合ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号９の第１の重鎖（first heavy chain、ＨＣ１）、配列番号１０の第１の軽鎖（first light chain、ＬＣ１）、配列番号１９の第２の重鎖（second heavy chain、ＨＣ２）、及び配列番号２０の第２の軽鎖（second light chain、ＬＣ２）を含む。
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体は、キメラ、ヒト化、又はヒトである。
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体は、抗原結合断片である。例示的な抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、及びＦｖ断片である。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである。好ましい実施形態では、二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。例示的な野生型ＩｇＧ４は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む。
二重特異性抗体は、任意のアロタイプのものとすることができる。アロタイプは、結合又はＦｃ媒介性エフェクタ機能などの二重特異性抗体の特性に影響を与えないことが予想される。治療用抗体の免疫原性は、注入反応のリスクの高さ及び治療反応の期間短縮に関連している（Ｂａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４８：６０２－０８）。宿主において治療用抗体が免疫応答を誘導する程度は、抗体のアロタイプによって部分的に決定され得る（Ｓｔｉｃｋｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １２：２１３－２１）。抗体のアロタイプは、抗体の定常領域配列における特定の位置のアミノ酸配列の変異に関連する。表１は、選択されたＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ４アロタイプを示す。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、二重特異性抗体のＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）への結合を低減する、かつ／又はＣ１ｑ結合、補体依存性細胞傷害（complement dependent cytotoxicity、ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）、又は抗体依存性食作用（antibody-dependent cell-mediated phagocytosis、ＡＤＣＰ）などのＦｃエフェクタ機能を低減する、１つ以上のＦｃ置換を含む。具体的な置換は、配列番号２１の野生型ＩｇＧ４と比較して作製することができる。
Ｆｃの活性化ＦｃγＲへの結合を低減させ、次に、エフェクタ機能を低減するように置換され得るＦｃ位置は、ＩｇＧ１におけるＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ２におけるＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４におけるＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ４におけるＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、全てのＩｇアイソタイプにおけるＮ２９７Ａ、ＩｇＧ２におけるＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、ＩｇＧ１におけるＫ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、ＩｇＧ２におけるＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ１におけるＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、ＩｇＧ１におけるＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、ＩｇＧ１におけるＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４におけるＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ、及びＩｇＧ４におけるＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓの置換であり、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う。
ＣＤＣを低減するために使用できるＦｃ置換は、Ｋ３２２Ａ置換である。
ＩｇＧ４の安定性を高めるために、よく知られているＳ２２８Ｐ置換をＩｇＧ４抗体に更に行うことができる。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、第１のＣＨ３ドメイン若しくは第２のＣＨ３ドメインに、又は第１のＣＨ３ドメイン及び第２のＣＨ３ドメインの両方に、１つ以上の非対称置換を含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上の非対称置換は、Ｆ４０５Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、野生型／Ｆ４０５Ｌ＿Ｒ４０９Ｋ、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗ、Ｆ４０５Ｗ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔ、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３９４Ｓ、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓ及びＴ３６６Ｗ／Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗ、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、並びにＴ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプであり、第１の重鎖（ＨＣ１）の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びに第２の重鎖（ＨＣ２）の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う。
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体は、ＨＣ１及びＨＣ２の両方の２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む。
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号９のＨＣ１、配列番号１０の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号１９のＨＣ２、及び配列番号２０の第２の軽鎖（ＬＣ２）を含む。
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＣ－９３２６９、ＢＩ８３６９０９、ＪＮＪ－６４００７９５７（テクリスタマブ）、又はＰＦ－０６８６３１３５である。好ましい実施形態では、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体は、テクリスタマブである。
いくつかの実施形態では、対象に投与される当該量のテクリスタマブは、対象におけるＴ細胞を活性化すること、対象における好中球脱顆粒を誘導すること、及び対象におけるサイトカイン産生を誘導すること、又はこれらの任意の組み合わせに有効である。特定の実施形態では、対象に投与される当該量のテクリスタマブは、対象におけるＴ細胞を活性化すること、対象における好中球脱顆粒を誘導すること、及び対象におけるサイトカイン産生を誘導することに有効である。
本方法に従って治療される非ホジキンリンパ腫は、例えば、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）の発現を特徴とする任意のサブタイプであり得る。例えば、非ホジキンリンパ腫は、慢性リンパ球性白血病（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症であり得る。非ホジキンリンパ腫は、成人においてより頻繁に観察され、したがって、本方法は、成人（例えば、１６歳を超える個体）へのＢＣＭＡ特異性抗体の投与を含み得る。しかしながら、非ホジキンリンパ腫は、小児にも起こり得、本発明の方法は、未成熟ヒト（１６歳以下の個体）を治療するためにも使用することができる。
本方法は、対象にγ－セクレターゼ阻害剤を投与することを更に含み得る。以下に更に十分に記載されるように、対象へのγ－セクレターゼ阻害剤の投与は、ＢＣＭＡ特異性抗体との相乗効果を得ることができる。例えば、ＢＣＭＡ特異性抗体の有効性を高めるために、γ－セクレターゼ阻害は、閾値レベルのすぐ下でＢＣＭＡを発現する対象に有用であり得る。ＢＣＭＡ特異性抗体の投与の場合のように、γ－セクレターゼ阻害剤は、治療上有効量で投与され、治療上有効量とは、γ－セクレターゼ阻害剤の量が、対象がＢＣＭＡ特異性抗体による治療も受けているときにも、γ－セクレターゼ阻害剤が治療効果を提供する量で投与されるべきであることを意味する。「治療上有効量」の前述の定義は、ＢＣＭＡ特異性抗体と同時投与されるときのγ－セクレターゼ阻害剤の量に関して適用される。
本方法に従って、ＢＣＭＡ特異性抗体による治療は、γ－セクレターゼ阻害剤による治療と実質的に同時に行われ得る。γ－セクレターゼ阻害剤と実質的に同時に行われるＢＣＭＡ特異性抗体による治療とは、ＢＣＭＡ特異性抗体による治療とγ－セクレターゼ阻害剤による治療との間に時間的重複が存在する状況を指す。したがって、γ－セクレターゼ阻害剤の投与が行われる期間と少なくとも部分的に重複する期間中に行われるＢＣＭＡ特異性抗体による治療は、実質的に同時であると言うことができる。このような場合、ＢＣＭＡ特異性抗体治療は、γ－セクレターゼ阻害剤による治療の開始前又は後に開始し得る。ＢＣＭＡ特異性抗体による治療が行われる期間と、γ－セクレターゼ阻害剤投与が行われる期間との間に重複がないとき、治療は、逐次的として記載され得る。したがって、特定の実施形態では、ＢＣＭＡ特異性抗体による治療及びγ－セクレターゼ阻害剤による治療は、逐次的に行われ得る。このような場合、ＢＣＭＡ特異性抗体治療は、γ－セクレターゼ阻害剤療法の開始前又は後に開始してもよい。
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ特異性抗体及びγ－セクレターゼ阻害剤は、単一剤形で対象に投与される。代替的に、ＢＣＭＡ特異性抗体は、第１の剤形で投与されてもよく、γ－セクレターゼ阻害剤は、第２の剤形で投与される。
また、本明細書において、ヒト対象における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療するのに治療上有効である量でＢＣＭＡ特異性抗体と、γ－セクレターゼ阻害剤と、を含む組成物も開示される。ＢＣＭＡ特異性抗体及びγ－セクレターゼ阻害剤の特徴及び量（治療上有効量を構成するものを含む）は、非ホジキンリンパ腫を治療するための本方法に関連して上記それぞれ記載されているとおりであり得る。
本開示の方法及び組成物に従って、ＢＣＭＡ特異性抗体、γ－セクレターゼ阻害剤、又はこれらの両方は、任意のタイプの投与のために製剤化される組成物中に提供され得る。例えば、抗体及び／又は阻害剤は、経口で、局所に、非経口で、経腸的に、又は吸入によって投与するために製剤化される組成物（剤形）で提供されてもよい。特定の実施形態では、組成物は、経口投与のために製剤化される。抗体及び／又は阻害剤は、単独投与（neat administration）用に、又は液体若しくは固体であり得る従来の医薬担体、希釈剤、若しくは賦形剤と組み合わせて製剤化されてもよい。適用可能な固体担体、希釈剤、又は賦形剤は、とりわけ、結合剤、崩壊剤、充填剤、潤滑剤、流動促進剤、圧縮助剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、保存剤、懸濁／分散剤、錠剤崩壊剤、カプセル化材料、フィルム形成剤若しくはコーティング剤、香味剤、又は印刷インクとして機能し得る。任意の単位剤形を調製する際に使用される任意の材料は、好ましくは、医薬的に純粋であり、用いられる量で実質的に非毒性である。加えて、抗体及び／又は阻害剤は、持続放出調製物及び製剤に組み込まれてもよい。この点における投与には、とりわけ、以下のルート：静脈内、筋肉内、皮下、眼球内、関節滑液嚢内、経皮を含む経上皮、眼、舌下、及び口腔（buccal）による投与、眼科系（ophthalmic）、皮膚、眼（ocular）、直腸、及び吹送、エアロゾルによる鼻腔吸、及び直腸全身（rectal systemic）を含む、局所的な経路による投与が含まれる。
粉末では、担体、希釈剤、又は賦形剤は、微粉化活性成分と混合されている微粉化固体であってもよい。錠剤では、抗体及び／又は阻害剤は、好適な割合で必要な圧縮特性を有する担体、希釈剤、又は賦形剤と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。経口治療的投与の場合、抗体及び／又は阻害剤は、担体、希釈剤、又は賦形剤に組み込まれ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハなどの形態で使用され得る。このような治療上有用な組成物中の活性化合物（複数可）の量は、好ましくは、好適な投薬量が得られるような量である。
液体担体、希釈剤、又は賦形剤は、溶液、懸濁剤、乳剤、シロップ、エリキシル剤などを調製する際に使用され得る。抗体及び／又は阻害剤は、水、有機溶媒、これら両方の混合物、又は医薬的に容認できる油若しくは脂肪などの医薬的に容認できる液体に溶解又は懸濁することができる。液体担体、賦形剤、又は希釈剤は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、又は浸透圧調節剤などの他の好適な医薬添加剤を含有することができる。
好適な固体担体、希釈剤、及び賦形剤には、例えば、リン酸カルシウム、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、イオン交換樹脂、クロスカルメロース炭素、アカシア、アルファ化デンプン、クロスポビドン、ＨＰＭＣ、ポビドン、二酸化チタン、多結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（methahydroxide）、寒天、トラガカント、又はこれらの混合物が含まれ得る。
例えば、経口、局所、又は非経口投与のための液体担体、希釈剤、及び賦形剤の好適な例としては、水（具体的には、上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えば、グリコールを含む）、及びこれらの誘導体、並びに油（例えば、分別ヤシ油及び落花生油）、又はこれらの混合物が挙げられる。
非経口投与の場合、担体、希釈剤、又は賦形剤はまた、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。非経口投与のための滅菌液体形態組成物において使用される滅菌液体担体、希釈剤、又は賦形剤もまた企図される。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中、並びに油中で調製することができる。通常の貯蔵及び使用条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を防止するために、保存剤を含有し得る。
注射使用に好適な医薬形態としては、例えば、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、この形態は、好ましくは滅菌であり、シリンジによる容易な送達を提供するために流体である。この形態は、好ましくは、製造及び貯蔵条件下で安定であり、好ましくは、細菌及び真菌類などの微生物の汚染作用に対抗して保存される。担体、希釈剤、又は賦形剤は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、これらの好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であってもよい。例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、また、界面活性剤の使用により、適正な流動性を維持することができる。例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの様々な抗細菌剤及び抗真菌剤によって微生物の活動の防止を実現することができる。多くの場合、等張性剤、例えば、糖、又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によって、注射用組成物の長期的な吸収が達成され得る。
滅菌注射用溶液は、医薬的に適切な量の抗体及び／又は阻害剤を、必要に応じて上記に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込むことによって、その後に濾過して滅菌を行うことによって調製され得る。一般に、分散液は、ベースとなる分散媒と上記に列挙したものから選ばれた他の必要な成分とを含む滅菌ビヒクルに抗体及び／又は阻害剤を組み込むことによって調製され得る。滅菌注射用溶液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法には、活性薬剤又は活性成分の粉末、更に前もって滅菌濾過されたその溶液からの任意の更なる所望の成分の粉末を産する真空乾燥技術及び凍結乾燥技術が挙げられ得る。
ＢＣＭＡ特異性抗体（及び、適用可能な場合、γ－セクレターゼ阻害剤）は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗体を含む医薬組成物として製剤化することができる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の賦形剤を更に含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の賦形剤は、緩衝剤、糖、界面活性剤、キレート化剤、又はこれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、又はそれらの間の任意の値のＢＣＭＡ特異性抗体などの約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬのＢＣＭＡ特異性抗体と、
約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、又はそれらの間の任意の値のリン酸ナトリウム、ＫＨ２ＰＯ４、酢酸ナトリウム、若しくはクエン酸ナトリウムなどの約５ｍＭ～約２０ｍＭの緩衝剤と、
約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ、又はそれらの間の任意の値のグルコース、スクロース、若しくはセロビオースなどの約１％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの糖と、
約０．０１％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ、約０．０３％ｗ／ｖ、約０．０４％ｗ／ｖ、約０．０５％ｗ／ｖ、約０．０６％ｗ／ｖ、約０．０７％ｗ／ｖ、約０．０８％ｗ／ｖ、約０．０９％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、又はそれらの間の任意の値のポリソルベート８０（ＰＳ－８０）若しくはＰＳ－２０などの約０．０１％ｗ／ｖ～約２％ｗ／ｖの界面活性剤と、
約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、又はそれらの間の任意の値などの約５ｍＭ～約４０ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ethylenediaminetetraacetic acid、ＥＤＴＡ）又はエデト酸塩と、を含み、ｐＨは、約５、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６、又はそれらの間の任意の値などの約５～６である。
約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、又はそれらの間の任意の値のＢＣＭＡ特異性抗体などの約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬのＢＣＭＡ特異性抗体と、
約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、又はそれらの間の任意の値のリン酸ナトリウム、ＫＨ２ＰＯ４、酢酸ナトリウム、若しくはクエン酸ナトリウムなどの約５ｍＭ～約２０ｍＭの緩衝剤と、
約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ、又はそれらの間の任意の値のグルコース、スクロース、若しくはセロビオースなどの約１％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの糖と、
約０．０１％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ、約０．０３％ｗ／ｖ、約０．０４％ｗ／ｖ、約０．０５％ｗ／ｖ、約０．０６％ｗ／ｖ、約０．０７％ｗ／ｖ、約０．０８％ｗ／ｖ、約０．０９％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、又はそれらの間の任意の値のポリソルベート８０（ＰＳ－８０）若しくはＰＳ－２０などの約０．０１％ｗ／ｖ～約２％ｗ／ｖの界面活性剤と、
約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、又はそれらの間の任意の値などの約５ｍＭ～約４０ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ethylenediaminetetraacetic acid、ＥＤＴＡ）又はエデト酸塩と、を含み、ｐＨは、約５、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６、又はそれらの間の任意の値などの約５～６である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、又はそれらの間の任意の値のメチオニン若しくはアルギニンなどの約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのアミノ酸を更に含む。
一実施形態では、本発明に有用な医薬組成物は、テクリスタマブなどのＢＣＭＡ特異性抗体、２０ｍＭのリン酸ナトリウム、１０％重量／体積（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０６％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、及び２５μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ（ｐＨ５．４）を含む。
別の実施形態では、本発明に有用な医薬組成物は、テクリスタマブなどのＢＣＭＡ特異性抗体、１０～１５ｍＭの酢酸ナトリウム、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ（ｐＨ５．２）を含む。
別の実施形態では、本発明に有用な医薬組成物は、テクリスタマブなどのＢＣＭＡ特異性抗体、１５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１０％（ｗ／ｖ）のセロビオース、０．０５％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、及び２５μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ（ｐＨ５．１）を含む。
投与
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ特異性抗体は、静脈内注射によって投与される。
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ特異性抗体は、静脈内注射によって投与される。
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ特異性抗体は、皮下注射によって投与される。
多発性骨髄腫などのがんを有する対象に与えられるＢＣＭＡ特異性抗体の用量は、治療される疾患を緩和するか、又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量（「治療上有効量」）であり、約０．１μｇ／ｋｇ～約６０００μｇ／ｋｇ、例えば、約０．３μｇ／ｋｇ～約５０００μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ～約３０００μｇ／ｋｇ、約０．２μｇ／ｋｇ～約３０００μｇ／ｋｇ、約０．３μｇ／ｋｇ～約３０００μｇ／ｋｇ、約０．６μｇ／ｋｇ～約３０００μｇ／ｋｇ、約１．２μｇ／ｋｇ～約３０００μｇ／ｋｇ、約１９．２μｇ／ｋｇ～約３０００μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ～約３０００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ～約３０００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ～約３０００μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ～約３０００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ～約３０００μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ～約１８００μｇ／ｋｇ、約０．２μｇ／ｋｇ～約１８００μｇ／ｋｇ、約０．３μｇ／ｋｇ～約１８００μｇ／ｋｇ、約０．６μｇ／ｋｇ～約１８００μｇ／ｋｇ、約１．２μｇ／ｋｇ～約１８００μｇ／ｋｇ、約１９．２μｇ／ｋｇ～約１８００μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ～約１８００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ～約１８００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ～約１８００μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ～約１８００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ～約１８００μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ～約１５００μｇ／ｋｇ、約０．２μｇ／ｋｇ～約１５００μｇ／ｋｇ、約０．３μｇ／ｋｇ～約１５００μｇ／ｋｇ、約０．６μｇ／ｋｇ～約１５００μｇ／ｋｇ、約１．２μｇ／ｋｇ～約１５００μｇ／ｋｇ、約１９．２μｇ／ｋｇ～約１５００μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ～約１５００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ～約１５００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ～約１５００μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ～約１５００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ～約１５００μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約０．２μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約０．３μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約０．６μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約１．２μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約１９．２μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ～約７２０μｇ／ｋｇ、約０．２μｇ／ｋｇ～約７２０μｇ／ｋｇ、約０．３μｇ／ｋｇ～約７２０μｇ／ｋｇ、約０．６μｇ／ｋｇ～約７２０μｇ／ｋｇ、約１．２μｇ／ｋｇ～約７２０μｇ／ｋｇ、約１９．２μｇ／ｋｇ～約７２０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ～約７２０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ～約７２０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ～約７２０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ～約７２０μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ～約７２０μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ～約２７０μｇ／ｋｇ、約０．２μｇ／ｋｇ～約２７０μｇ／ｋｇ、約０．３μｇ／ｋｇ～約２７０μｇ／ｋｇ、約０．６μｇ／ｋｇ～約２７０μｇ／ｋｇ、約１．２μｇ／ｋｇ～約２７０μｇ／ｋｇ、約１９．２μｇ／ｋｇ～約２７０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ～約２７０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ～約２７０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ～約２７０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ～約２７０μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ～約２７０μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇ、約０．２μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇ、約０．３μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇ、約０．６μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇ、約１．２μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇ、約１９．２μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇの抗体が含まれる。好適な用量としては、例えば、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２μｇ／ｋｇ、約０．３μｇ／ｋｇ、約０．６μｇ／ｋｇ、約１．２μｇ／ｋｇ、約２．４μｇ／ｋｇ、約４．８μｇ／ｋｇ、約９．６μｇ／ｋｇ、約１９．２μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ、約３８．４μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約５７．６μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約１８０μｇ／ｋｇ、約２４０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約１０００μｇ／ｋｇ、約１１００μｇ／ｋｇ、約１２００μｇ／ｋｇ、約１３００μｇ／ｋｇ、約１４００μｇ／ｋｇ、約１５００μｇ／ｋｇ、約１６００μｇ／ｋｇ、約１７００μｇ／ｋｇ、約１８００μｇ／ｋｇ、約２０００μｇ／ｋｇ、約２５００μｇ／ｋｇ、約３０００μｇ／ｋｇ、約３５００μｇ／ｋｇ、約４０００μｇ／ｋｇ、約４５００μｇ／ｋｇ、約５０００μｇ／ｋｇ、約５５００μｇ／ｋｇ、約６０００μｇ／ｋｇ、又はそれらの間の任意の用量が挙げられる。
ＢＣＭＡ特異性抗体の固定単位用量はまた、例えば、５０、１００、２００、５００、若しくは１０００ｍｇ、又はそれらの間の任意の値を与えることもでき、あるいは、この用量は、患者の体表面積に基づいて、例えば、５００、４００、３００、２５０、２００、若しくは１００ｍｇ／ｍ２、又はそれらの間の任意の値とすることができる。通常、多発性骨髄腫などのがんを治療するために１～８回の用量（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８回）を投与することができるが、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回、又はそれ以上の用量を与えることもできる。
ＢＣＭＡ特異性抗体の投与は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、又はそれ以上後に繰り返すことができる。また、治療過程を繰り返すことも、長期にわたる投与として可能である。反復投与は、同じ用量又は異なる用量で行うことができる。例えば、ＢＣＭＡ特異性抗体は、特定の数週間の１週間間隔で第１の用量で投与し、続いて、更に特定の数週間にわたって２週間ごとに第２の用量で投与し、続いて、更に特定の数週間にわたって毎週第３の用量で投与することができる。
ＢＣＭＡ特異性抗体は、例えば、６ヶ月又はそれ以上の期間にわたって週１回などの維持療法によって投与することができる。例えば、ＢＣＭＡ特異性抗体は、２４、１２、８、６、４、又は２時間ごとの単回用量又は分割用量を使用して、若しくはこれらの組み合わせを使用して、約０．１μｇ／ｋｇ～約６０００μｇ／ｋｇの量の１日投薬量として、例えば、１日当たり約０．２μｇ／ｋｇ～約３０００μｇ／ｋｇ、約０．２μｇ／ｋｇ～約２０００μｇ／ｋｇ、約０．２μｇ／ｋｇ～約１５００μｇ／ｋｇ、約０．３μｇ／ｋｇ～約１５００μｇ／ｋｇ、約０．６μｇ／ｋｇ～約７２０μｇ／ｋｇ、約１．２μｇ／ｋｇ～約２７０μｇ／ｋｇ、約１９．２μｇ／ｋｇ～約７２０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ～約７２０μｇ／ｋｇの抗体で、治療開始後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は４０日目のうちの少なくとも１日に、あるいは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０週目のうちの少なくとも１週に、あるいはこれらの組み合わせで提供することができる。
一実施形態では、ＢＣＭＡ特異性抗体は、単一用量で週１回静脈内投与される。例えば、ＢＣＭＡ特異性抗体は、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２μｇ／ｋｇ、約０．３μｇ／ｋｇ、約０．６μｇ／ｋｇ、約１．２μｇ／ｋｇ、約２．４μｇ／ｋｇ、約４．８μｇ／ｋｇ、約９．６μｇ／ｋｇ、約１９．２μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ、約３８．４μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約５７．６μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約１８０μｇ／ｋｇ、約２４０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約１０００μｇ／ｋｇ、約１１００μｇ／ｋｇ、約１２００μｇ／ｋｇ、約１３００μｇ／ｋｇ、約１４００μｇ／ｋｇ、約１５００μｇ／ｋｇ、約１５００μｇ／ｋｇ、約１６００μｇ／ｋｇ、約１７００μｇ／ｋｇ、約１８００μｇ／ｋｇの量で、又はそれらの間の任意の用量で、週１回静脈内投与され得る。
一実施形態では、ＢＣＭＡ特異性抗体は、単一用量で週に２回静脈内投与される。例えば、ＢＣＭＡ特異性抗体は、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２μｇ／ｋｇ、約０．３μｇ／ｋｇ、約０．６μｇ／ｋｇ、約１．２μｇ／ｋｇ、約２．４μｇ／ｋｇ、約４．８μｇ／ｋｇ、約９．６μｇ／ｋｇ、約１９．２μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ、約３８．４μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約５７．６μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約１８０μｇ／ｋｇ、約２４０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約１０００μｇ／ｋｇ、約１１００μｇ／ｋｇ、約１２００μｇ／ｋｇ、約１３００μｇ／ｋｇ、約１４００μｇ／ｋｇ、約１５００μｇ／ｋｇ、約１５００μｇ／ｋｇ、約１６００μｇ／ｋｇ、約１７００μｇ／ｋｇ、約１８００μｇ／ｋｇの量で、又はそれらの間の任意の用量で、週に２回静脈内投与され得る。
一実施形態では、ＢＣＭＡ特異性抗体は、ステップアップ（又は「プライミング」）用量で静脈内投与され、続いて、より高い用量で週１回投与される。例えば、ＢＣＭＡ特異性抗体は、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２μｇ／ｋｇ、約０．３μｇ／ｋｇ、約０．６μｇ／ｋｇ、約１．２μｇ／ｋｇ、約２．４μｇ／ｋｇ、約４．８μｇ／ｋｇ、約９．６μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約１９．２μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇのステップアップ用量で、又はそれらの間の任意の用量で静脈内投与され、続いて、約３５μｇ／ｋｇ、約３８．４μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約５７．６μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇの用量で、又はそれらの間の任意の用量で、週１回静脈内投与され得る。
一実施形態では、ＢＣＭＡ特異性抗体は、ステップアップ用量で静脈内投与され、続いて、より高いステップアップ用量で投与され、続いて、第３のより高い用量で週１回投与される。例えば、ＢＣＭＡ特異性抗体は、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２μｇ／ｋｇ、約０．３μｇ／ｋｇ、約０．６μｇ／ｋｇ、約１．２μｇ／ｋｇ、約２．４μｇ／ｋｇ、約４．８μｇ／ｋｇ、約９．６μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約１９．２μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇのステップアップ用量で、又はそれらの間の任意の用量で静脈内投与され、続いて、約３５μｇ／ｋｇ、約３８．４μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約５７．６μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇのステップアップ用量で、又はそれらの間の任意の用量で静脈内投与され、続いて、約８０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約１８０μｇ／ｋｇ、約２４０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇの用量で、又はそれらの間の任意の用量で、週１回静脈内投与され得る。
一実施形態では、ＢＣＭＡ特異性抗体は、ステップアップ用量で静脈内投与され、続いて、より高いステップアップ用量で投与され、続いて、第３のより高いステップアップ用量で投与され、続いて、第４のより高い用量で週１回投与される。例えば、ＢＣＭＡ特異性抗体は、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２μｇ／ｋｇ、約０．３μｇ／ｋｇ、約０．６μｇ／ｋｇ、約１．２μｇ／ｋｇ、約２．４μｇ／ｋｇ、約４．８μｇ／ｋｇ、約９．６μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約１９．２μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇのステップアップ用量で、又はそれらの間の任意の用量で静脈内投与され、続いて、約３５μｇ／ｋｇ、約３８．４μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約５７．６μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇのステップアップ用量で、又はそれらの間の任意の用量で静脈内投与され、続いて、約８０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約１８０μｇ／ｋｇ、約２４０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇのステップアップ用量で、又はそれらの間の任意の用量で静脈内投与され、続いて、約３００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約１０００μｇ／ｋｇ、約１１００μｇ／ｋｇ、約１２００μｇ／ｋｇ、約１３００μｇ／ｋｇ、約１４００μｇ／ｋｇ、約１５００μｇ／ｋｇ、約１６００μｇ／ｋｇ、約１７００μｇ／ｋｇ、約１８００μｇ／ｋｇの用量で、又はそれらの間の任意の用量で、週１回で静脈内投与され得る。
一実施形態では、ＢＣＭＡ特異性抗体は、単一用量で週１回皮下投与される。例えば、ＢＣＭＡ特異性抗体は、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２μｇ／ｋｇ、約０．３μｇ／ｋｇ、約０．６μｇ／ｋｇ、約１．２μｇ／ｋｇ、約２．４μｇ／ｋｇ、約４．８μｇ／ｋｇ、約９．６μｇ／ｋｇ、約１９．２μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ、約３８．４μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約５７．６μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約１８０μｇ／ｋｇ、約２４０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約１０００μｇ／ｋｇ、約１１００μｇ／ｋｇ、約１２００μｇ／ｋｇ、約１３００μｇ／ｋｇ、約１４００μｇ／ｋｇ、約１５００μｇ／ｋｇ、約１５００μｇ／ｋｇ、約１６００μｇ／ｋｇ、約１７００μｇ／ｋｇ、約１８００μｇ／ｋｇ、約２０００μｇ／ｋｇ、約２５００μｇ／ｋｇ、約３０００μｇ／ｋｇ、約３５００μｇ／ｋｇ、約４０００μｇ／ｋｇ、約４５００μｇ／ｋｇ、約５０００μｇ／ｋｇの量で、又はそれらの間の任意の用量で、週１回皮下投与され得る。
一実施形態では、ＢＣＭＡ特異性抗体は、ステップアップ用量で皮下投与され、続いて、より高い用量で週１回投与される。例えば、ＢＣＭＡ特異性抗体は、約１０μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇのステップアップ用量で、又はそれらの間の任意の用量で皮下投与し、続いて、約８０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約２４０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇの用量で、又はそれらの間の任意の用量で、週１回皮下投与され得る。
一実施形態では、ＢＣＭＡ特異性抗体は、ステップアップ用量で皮下投与され、続いて、より高いステップアップ用量で投与され、続いて、第３のより高い用量で、週１回投与される。例えば、ＢＣＭＡ特異性抗体は、約１０μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇのステップアップ用量で、又はそれらの間の任意の用量で皮下投与され、続いて、約８０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約２４０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇのステップアップ用量で、又はそれらの間の任意の用量で皮下投与され、続いて、約２４０μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約１１００μｇ／ｋｇ、約１２００μｇ／ｋｇ、約１３００μｇ／ｋｇ、約１４００μｇ／ｋｇ、約１５００μｇ／ｋｇ、約１６００μｇ／ｋｇ、約１７００μｇ／ｋｇ、約１８００μｇ／ｋｇ、約２０００μｇ／ｋｇ、約２５００μｇ／ｋｇ、約３０００μｇ／ｋｇの用量で、又はそれらの間の任意の用量で、週１回皮下投与され得る。
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ特異性抗体は、完全奏効、厳密な完全奏効、非常に良好な部分奏効、部分奏効、最小奏効、又は安定した疾患状態を達成するのに十分な時間にわたって投与され、疾患の進行又は患者の利益の欠如まで継続することができる。疾患状態は、本開示を考慮して、例えば、血清及び尿モノクローナルタンパク質濃度、Ｍタンパク質レベル、ＢＣＭＡレベルの分析などの、当業者に既知の任意の好適な方法によって判定することができる。
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ特異性抗体は、陰性の微小残存疾患（minimal residual disease、ＭＲＤ）状態を特徴とする完全奏効を達成するのに十分な時間にわたって投与される。陰性のＭＲＤ状態は、本開示を考慮して当業者に既知の任意の好適な方法によって判定することができる。いくつかの実施形態では、陰性のＭＲＤ状態は、次世代シークエンシング（next generation sequencing、ＮＧＳ）を使用して判定される。いくつかの実施形態では、陰性のＭＲＤ状態は、１０－４細胞、１０－５細胞、又は１０－６細胞で判定される。
ＢＣＭＡ特異性抗体はまた、がんの進行リスクを低下させ、がんの進行におけるイベントの発生の開始を遅延させ、かつ／又はがんが緩解したときの再発リスクを低下させるために、予防的に投与することができる。
いくつかの実施形態では、本方法は、対象に１つ以上の抗がん療法を施すことを更に含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上の抗がん療法は、自家幹細胞移植（autologous stem cell transplant、ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化がん療法からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の抗がん療法は、セリネクソール、ベネトクラックス、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、プレドニゾン、リツキシマブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、サラカチニブ、セリネクソール、ベネトクラックス、トザセルチブ又はダヌセルチブ、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシ尿素、デシタビン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド６－チオグアニン、コルチコステロイド、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素及びオールトランスレチノイン酸、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
本発明を、以下の実施例で更に定義する。これらの実施例が、本発明の好ましい実施形態を示している一方で、実例としてのみ提供され、添付の特許請求の範囲を限定するものと解釈すべきでないことを理解されたい。上記の考察及びこれらの実施例から、当業者は、本発明の必須の特徴が、その趣旨及び範囲を逸脱することなく、様々な使用及び条件に適合するように、本発明を様々に変更及び修正することができることを確認することができる。
実施例１－Ｂ細胞悪性腫瘍細胞株によるＢＣＭＡ発現の評価、及びγ－セクレターゼの阻害による増強
多発性骨髄腫（ＭＭ）以外の他の悪性腫瘍がＢＣＭＡ指向免疫療法によって潜在的に標的化され得るかどうかを評価するために、Ｂ細胞悪性腫瘍細胞株を、フローサイトメトリーによってＢＣＭＡ発現について評価した。図１Ａ～図１Ｅは、ＢＣＭＡが、異なるＢ細胞悪性腫瘍によって発現され、γ－セクレターゼ阻害によって増強され得ることが見出された評価の結果を示している。図１Ａによれば、Ｂ細胞悪性腫瘍細胞株を培養し、ＢＣＭＡの基礎レベルをフローサイトメトリーによって評価し、アイソタイプ対照と比較した。（ｎ＝３～８）。点線は、アイソタイプ対照と比較して増加がないことを示す。図１Ｂによれば、細胞株を１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤又は培地対照で２４～４８時間処理し、ＢＣＭＡをフローサイトメトリーによって評価した。値は、０ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤と比較した増加倍率として表される。（ｎ＝３～１２）点線は、０ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤と比較して増加がないことを示す。図１Ｃは、０ｎＭ又は１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤で２４～４８時間処理した後のＢ細胞悪性腫瘍細胞株の上清において、ＥＬＩＳＡによる可溶性ＢＣＭＡの評価の結果を表す。（ｎ＝２）。図１Ｄは、Ｂ細胞悪性腫瘍細胞株を１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤を用いて、又は用いずに２４時間処理した後の、ｑＰＣＲによるＧＡＰＤＨ対照に対するＢＣＭＡ ｍＲＮＡの評価である。図１Ｅは、γ－セクレターゼ阻害なし、又は１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害による２４時間の、Ｂ細胞悪性腫瘍細胞株におけるＢＣＭＡ膜発現とＢＣＭＡ ｍＲＮＡ発現との間の相関関係を示す。Ｐ値は、ウィルコクソン検定の対応のあるｔ検定（図１Ａ～図１Ｂ）又は単純線形回帰（図１Ｅ）によって計算した。データは、平均±ＳＤとして提示されている。＊Ｐ＜．０５；＊＊Ｐ＜．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１＊＊＊＊Ｐ＜．０００１。
多発性骨髄腫（ＭＭ）以外の他の悪性腫瘍がＢＣＭＡ指向免疫療法によって潜在的に標的化され得るかどうかを評価するために、Ｂ細胞悪性腫瘍細胞株を、フローサイトメトリーによってＢＣＭＡ発現について評価した。図１Ａ～図１Ｅは、ＢＣＭＡが、異なるＢ細胞悪性腫瘍によって発現され、γ－セクレターゼ阻害によって増強され得ることが見出された評価の結果を示している。図１Ａによれば、Ｂ細胞悪性腫瘍細胞株を培養し、ＢＣＭＡの基礎レベルをフローサイトメトリーによって評価し、アイソタイプ対照と比較した。（ｎ＝３～８）。点線は、アイソタイプ対照と比較して増加がないことを示す。図１Ｂによれば、細胞株を１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤又は培地対照で２４～４８時間処理し、ＢＣＭＡをフローサイトメトリーによって評価した。値は、０ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤と比較した増加倍率として表される。（ｎ＝３～１２）点線は、０ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤と比較して増加がないことを示す。図１Ｃは、０ｎＭ又は１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤で２４～４８時間処理した後のＢ細胞悪性腫瘍細胞株の上清において、ＥＬＩＳＡによる可溶性ＢＣＭＡの評価の結果を表す。（ｎ＝２）。図１Ｄは、Ｂ細胞悪性腫瘍細胞株を１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤を用いて、又は用いずに２４時間処理した後の、ｑＰＣＲによるＧＡＰＤＨ対照に対するＢＣＭＡ ｍＲＮＡの評価である。図１Ｅは、γ－セクレターゼ阻害なし、又は１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害による２４時間の、Ｂ細胞悪性腫瘍細胞株におけるＢＣＭＡ膜発現とＢＣＭＡ ｍＲＮＡ発現との間の相関関係を示す。Ｐ値は、ウィルコクソン検定の対応のあるｔ検定（図１Ａ～図１Ｂ）又は単純線形回帰（図１Ｅ）によって計算した。データは、平均±ＳＤとして提示されている。＊Ｐ＜．０５；＊＊Ｐ＜．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１＊＊＊＊Ｐ＜．０００１。
したがって、ＭＭ細胞株Ｕ２６６（ｇＭＦＩ５５２９）及びＲＰＭＩ－８２２６（ＭＭ、ｇＭＦＩ４６２１）は、高レベルのＢＣＭＡを発現した（図１Ａ）。しかしながら、ＭＭに加えて、高レベルのＢＣＭＡをＷＭ細胞株上で検出することができた（ＭＷＣＬ１；ｇＭＦＩ２７６２及びＢＣＷＭ．１；ｇＭＦＩ２０６９）。低いが、依然として検出可能なレベルのＢＣＭＡが、ＣＬＬの細胞株（ＣＩＩ；ｇＭＦＩ２０５９、ＰＧＡ；ｇＭＦＩ２０９７、Ｍｅｃ－１；ｇＭＦＩ１３７６）、バーキットリンパ腫（Ｄａｕｄｉ；ｇＭＦＩ１４５６及びＲａｍｏｓ；ｇＭＦＩ１３００）、ＤＬＢＣＬ（ＯＣＩ－Ｌｙ７；ｇＭＦＩ１０８６及びＯＣＩ－Ｌｙ３；ｇＭＦＩ１１７７）及びＭＣＬ（ＪｅＫｏ－１；ｇＭＦＩ６７５）（図１Ａ）上で見出された。予想通り、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病に由来するＪｕｒｋａｔ細胞上にはＢＣＭＡは検出されなかった（図１Ａ）。
ＢＣＭＡは、γ－セクレターゼによって切断されることが知られているので、この酵素の阻害がこれらのＢ細胞株におけるＢＣＭＡレベルの増強をもたらすかどうかを評価した。これを評価するために、異なるＢ細胞悪性腫瘍株を１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤（Ｌｙ４１１５７５）で２４～４８時間インキュベートし、ＢＣＭＡの増加倍率を未刺激細胞と比較した。様々な細胞株の生存率は、γ－セクレターゼ阻害によって影響を受けなかった（図７Ａ）。全てのＢ細胞悪性腫瘍細胞株は、γ－セクレターゼ阻害後にＢＣＭＡレベルの増加を示した（図１Ｂ）。既に高い基礎レベルのＢＣＭＡを有していた細胞株（Ｕ２６６、ＲＰＭＩ－８２２６、ＭＷＣＬ１、及びＢＣＷＭ．１）に加えて、ＪｅＫｏ－１及びＯＣＩ－Ｌｙ７などのＢＣＭＡの低い基礎発現を有していた細胞株も、γ－セクレターゼ阻害後にＢＣＭＡを上方制御することができた（図１Ｂ）。再び、Ｊｕｒｋａｔ細胞は、γ－セクレターゼ阻害後でさえ、ＢＣＭＡの上方制御を示さなかった（図１Ｂ）。γ－セクレターゼ阻害後のＢＣＭＡの上方制御されたレベルは、γ－セクレターゼによるＢＣＭＡの活発なシェディングを示唆する。これは、γ－セクレターゼ阻害剤の非存在下又は存在下で２４時間又は４８時間培養したＢ細胞悪性腫瘍細胞株の上清中の可溶性ＢＣＭＡ（ｓＢＣＭＡ）レベルの決定によって試験された。実際、ｓＢＣＭＡレベルは、選択された異なる細胞株（Ｊｕｒｋａｔを除く）の培養時に検出可能であり、培養時間が長くなると増加した（図１Ｃ）。それにもかかわらず、ｓＢＣＭＡは、両方の時点でγ－セクレターゼ阻害剤の添加において強く減少し（図１Ｃ）、観察された増加が切断の防止によるものであることを示している。これは、γ－セクレターゼ阻害の前後で等しいままであったｍＲＮＡレベルを評価したときに更に確認された（図１Ｄ）。これと一致して、細胞当たりのＢＣＭＡ分子を定量化したときに、細胞当たりのＢＣＭＡの量が、γ－セクレターゼ阻害後のｍＲＮＡレベルと強い相関関係（Ｒ２＝０．９２）を示すことが観察された（図１Ｅ）。これは、弱い相関関係（Ｒ２＝０．３６）のみを示したγ－セクレターゼ阻害なしの場合とは対照的であった。まとめると、これらのデータは、ＭＭに加えて、異なるＢ細胞悪性腫瘍に由来する細胞株がＢＣＭＡを発現し、このような発現がγ－セクレターゼ阻害によって増強され得ることを示している。
実施例２－原発性ＣＬＬ及びＢ細胞リンパ腫試料によるＢＣＭＡの発現の評価
異なるＢ細胞リンパ腫細胞株でのＢＣＭＡ発現に関する結果は、同様の結果がＣＬＬ及びＢ細胞リンパ腫患者の一次材料でも観察され得るかどうかの調査を促した。原発性ＣＬＬ試料を、フローサイトメトリーによってＢＣＭＡ発現について染色し、アイソタイプ対照と比較した。図２Ａ～図２Ｆに示すように、ＢＣＭＡは、原発性ＣＬＬ細胞上で低発現され、γ－セクレターゼ阻害によってわずかに増強され得る。図２Ａに提供されるように、ＣＬＬ細胞を培養し、ＢＣＭＡの基礎レベルをフローサイトメトリーによって評価し、アイソタイプ対照と比較した。（ｎ＝２５）。図２Ｂについては、ＣＬＬ細胞を０ｎＭ又は１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤で２４時間又は４８時間処理し、ＢＣＭＡをフローサイトメトリーによって評価した。値は、培地対照と比較した増加倍率として表される。（ｎ＝１２～２８）。図２Ｃは、突然変異ＩｇＶＨ又は非突然変異ＩｇＶＨを有するＣＬＬ患者の中で、アイソタイプ対照と比較したＢＣＭＡの基礎レベルを提供する。（ｎ＝４～１０）。図２Ｄは、突然変異ＩｇＶＨ又は非突然変異ＩｇＶＨを有するＣＬＬ患者の中で、培地対照と比較した、１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤による２４～４８時間の処理後のＢＣＭＡの増加倍率を示す。（ｎ＝５～１３）。図２Ｅは、原発性ＣＬＬ試料を、１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤を用いずに、又は用いて２４時間処理した後の、ｑＰＣＲによる、ＧＡＰＤＨ対照に対するＢＣＭＡ ｍＲＮＡの評価の結果を提供する。（ｎ＝９）。図２Ｆは、１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤又は培地対照で２４～４８時間処理した後のＢ細胞悪性腫瘍細胞株の上清において、ＥＬＩＳＡによる可溶性ＢＣＭＡの評価を提供する。（ｎ＝４～１２）Ｐ値は、ウィルコクソン検定（図２Ａ～図２Ｂ）、マンホイットニー検定（図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ）、又は対応のあるｔ検定（図２Ｅ、図２Ｆ）によって計算した。データは、平均±ＳＤとして提示されている。＊Ｐ＜．０５；＊＊Ｐ＜．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；＊＊＊＊Ｐ＜．０００１。
異なるＢ細胞リンパ腫細胞株でのＢＣＭＡ発現に関する結果は、同様の結果がＣＬＬ及びＢ細胞リンパ腫患者の一次材料でも観察され得るかどうかの調査を促した。原発性ＣＬＬ試料を、フローサイトメトリーによってＢＣＭＡ発現について染色し、アイソタイプ対照と比較した。図２Ａ～図２Ｆに示すように、ＢＣＭＡは、原発性ＣＬＬ細胞上で低発現され、γ－セクレターゼ阻害によってわずかに増強され得る。図２Ａに提供されるように、ＣＬＬ細胞を培養し、ＢＣＭＡの基礎レベルをフローサイトメトリーによって評価し、アイソタイプ対照と比較した。（ｎ＝２５）。図２Ｂについては、ＣＬＬ細胞を０ｎＭ又は１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤で２４時間又は４８時間処理し、ＢＣＭＡをフローサイトメトリーによって評価した。値は、培地対照と比較した増加倍率として表される。（ｎ＝１２～２８）。図２Ｃは、突然変異ＩｇＶＨ又は非突然変異ＩｇＶＨを有するＣＬＬ患者の中で、アイソタイプ対照と比較したＢＣＭＡの基礎レベルを提供する。（ｎ＝４～１０）。図２Ｄは、突然変異ＩｇＶＨ又は非突然変異ＩｇＶＨを有するＣＬＬ患者の中で、培地対照と比較した、１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤による２４～４８時間の処理後のＢＣＭＡの増加倍率を示す。（ｎ＝５～１３）。図２Ｅは、原発性ＣＬＬ試料を、１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤を用いずに、又は用いて２４時間処理した後の、ｑＰＣＲによる、ＧＡＰＤＨ対照に対するＢＣＭＡ ｍＲＮＡの評価の結果を提供する。（ｎ＝９）。図２Ｆは、１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤又は培地対照で２４～４８時間処理した後のＢ細胞悪性腫瘍細胞株の上清において、ＥＬＩＳＡによる可溶性ＢＣＭＡの評価を提供する。（ｎ＝４～１２）Ｐ値は、ウィルコクソン検定（図２Ａ～図２Ｂ）、マンホイットニー検定（図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ）、又は対応のあるｔ検定（図２Ｅ、図２Ｆ）によって計算した。データは、平均±ＳＤとして提示されている。＊Ｐ＜．０５；＊＊Ｐ＜．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；＊＊＊＊Ｐ＜．０００１。
したがって、原発性ＣＬＬ細胞は、ＢＣＭＡのわずかな発現を示した（図２Ａ）。ＣＬＬとγ－セクレターゼ阻害剤との２４時間のインキュベーションは、小さいが有意なＢＣＭＡの上方制御をもたらし、これは、４８時間後に更に増強された（図２Ｂ）。ＣＬＬ細胞の生存率は、阻害剤によって影響を受けなかった（図８Ａ）。突然変異した免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子（immunoglobulin heavy、ＩｇＨＶ）状態を有するＣＬＬ試料と突然変異していない免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子（ＩｇＨＶ）状態を有するＣＬＬ試料との間で、γ－セクレターゼ阻害剤治療の前又は後のＢＣＭＡレベルの差は、観察されなかった（図２Ｃ～図２Ｄ）。低いが測定可能なｍＲＮＡレベルのＢＣＭＡ発現を、ＣＬＬ細胞上で検出することができた（図２Ｅ）。フローサイトメトリーによる低ＢＣＭＡ検出にもかかわらず、ｓＢＣＭＡは、培養の２４時間後に既にＣＬＬ細胞の上清中で検出することができ、これは、４８時間後に増加した（図２Ｆ）。γ－セクレターゼ阻害剤での治療は、ｓＢＣＭＡレベルの顕著な減少をもたらし、これらのＣＬＬ細胞からのＢＣＭＡの活発なシェディングを示した（図２Ｆ）。
ＣＬＬ患者のＬＮにおいてＢＣＭＡが検出され得るかどうかを評価するために、ＢＣＭＡ ＩＨＣを実行した。ＩＨＣによるＢＣＭＡ発現はまた、ＭＭ、ＷＭ、ＤＬＢＣＬ、及びＭＣＬ患者の骨髄又はリンパ節における一次材料についても評価された。図３Ａ～図３Ｂは、異なるＢ細胞悪性腫瘍におけるＢＣＭＡ発現を示しており、異なるＢ細胞悪性腫瘍のパラフィン包埋スライドの免疫組織化学を４００倍の倍率で示している。図３Ａでは、腫瘍細胞は、ＣＬＬ（ｎ＝４）及びＤＬＢＣＬ（ｎ＝３）についてはＰａｘ－５、ＷＭ（ｎ＝３）についてはＩｇＭ、ＭＣＬ（ｎ＝３）についてはサイクリンＤ１、並びにＭＭ（ｎ＝４）についてはＣＤ１３８の染色に基づいて疾患タイプごとに同定された。図３Ｂは、膜及びゴルジの両方でのＩＨＣによるＢＣＭＡの強い発現、中程度の発現、弱い発現、及び発現なしの例を表す。
したがって、ＢＣＭＡを発現する腫瘍細胞の量を決定するために、組織をＣＤ１３８（ＭＭ）、ＩｇＭ（ＷＭ）、サイクリンＤ１（ＭＣＬ）、並びにＰａｘ－５（ＣＬＬ及びＤＬＢＣＬ）についても染色した（図３Ａ）。ＢＣＭＡ発現を、膜及びゴルジ複合体の両方の染色の強度に基づいて分類した（図３Ｂ）。異なるＢ細胞リンパ腫及びＣＬＬの結果を表２の以下に要約する。
表２－異なるＢ細胞悪性腫瘍におけるＩＨＣによるＢＣＭＡ発現。腫瘍タイプごとに、腫瘍細胞の量を決定した。膜上又はゴルジ内のいずれかのＢＣＭＡ陽性を、全腫瘍細胞のパーセンテージとして決定した。パーセンテージは、２人の病理学者によって独立して評価された。
ＭＭ患者の骨髄生検試料は、ゴルジ染色又は膜発現のいずれかとして、腫瘍細胞における最も強いＢＣＭＡ発現を示した。また、ＷＭを有する患者の骨髄試料において、ＢＣＭＡを容易に検出することができた。ＣＬＬ及びＤＬＢＣＬ患者のＬＮ生検標本において、ＢＣＭＡ発現は弱く、ＭＣＬ患者から得られたＬＮ試料において、ＢＣＭＡは検出することができなかった。これらの結果は、ＢＣＭＡが、ＭＭ以外の他のＢ細胞悪性腫瘍において発現され得ることを示す。しかしながら、発現は低く、場合によっては、腫瘍細胞のごく一部にのみ限定されていた。
実施例３－ＢＣＭＡ特異性抗体の存在下での健常ドナーＰＢＭＣとＢ細胞悪性腫瘍細胞株との共培養
異なるＢ細胞悪性腫瘍細胞株は、ＢＣＭＡを様々な程度で発現するので、これらの細胞株と、ＨＤ ＰＢＭＣの存在下でのＢＣＭＡｘＣＤ３ ＢｓＡｂテクリスタマブとの共培養が、Ｔ細胞の活性化をもたらすかどうかを調査した。これを評価するために、４つの細胞株を、前もって決定されたＢＣＭＡレベルに基づいて選択した。これらは、ＲＰＭＩ－８２２６（ＭＭ、陽性対照；高ＢＣＭＡ）、ＢＣＷＭ．１（ＷＭ、高ＢＣＭＡ）、ＣＩＩ（ＣＬＬ、中ＢＣＭＡ）、及びＪｅＫｏ－１（ＭＣＬ、低ＢＣＭＡ）である。細胞株及び年齢を適合させたＨＤ ＰＢＭＣを、１００ｎｇ／ｍＬのテクリスタマブ又は対照ＢｓＡｂ（ＢＣＭＡｘｎｕｌｌ又はｎｕｌｌｘＣＤ３）の存在下で、１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤を用いて、又は用いずに培養した。陽性対照として、抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体を共培養物に添加して、ＴＣＲ刺激を誘導した。
異なるＢ細胞悪性腫瘍細胞株は、ＢＣＭＡを様々な程度で発現するので、これらの細胞株と、ＨＤ ＰＢＭＣの存在下でのＢＣＭＡｘＣＤ３ ＢｓＡｂテクリスタマブとの共培養が、Ｔ細胞の活性化をもたらすかどうかを調査した。これを評価するために、４つの細胞株を、前もって決定されたＢＣＭＡレベルに基づいて選択した。これらは、ＲＰＭＩ－８２２６（ＭＭ、陽性対照；高ＢＣＭＡ）、ＢＣＷＭ．１（ＷＭ、高ＢＣＭＡ）、ＣＩＩ（ＣＬＬ、中ＢＣＭＡ）、及びＪｅＫｏ－１（ＭＣＬ、低ＢＣＭＡ）である。細胞株及び年齢を適合させたＨＤ ＰＢＭＣを、１００ｎｇ／ｍＬのテクリスタマブ又は対照ＢｓＡｂ（ＢＣＭＡｘｎｕｌｌ又はｎｕｌｌｘＣＤ３）の存在下で、１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤を用いて、又は用いずに培養した。陽性対照として、抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体を共培養物に添加して、ＴＣＲ刺激を誘導した。
図４Ａ～図４Ｇは、ＢＣＭＡｘＣＤ３ ＤｕｏＢｏｄｙ（登録商標）が、Ｂ細胞悪性腫瘍細胞株の存在下でＴ細胞による活性化、脱顆粒、サイトカイン分泌、及び細胞傷害性を誘導するという評価の結果を提供する。健常ドナーのＰＢＭＣを未刺激のままにするか、又は１００ｎｇ／ｍＬのＢＣＭＡｘＣＤ３ ＤｕｏＢｏｄｙ（登録商標）、ＢＣＭＡｘｎｕｌｌ、ｎｕｌｌｘＣＤ３、若しくは抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体で刺激した。細胞を未処理のままにした（－）か、又は１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤で処理した（＋）。Ｔ細胞を、細胞株ＲＰＭＩ－８２２６（多発性骨髄腫）、ＪｅＫｏ－１（マントル細胞リンパ腫）、ＢＣＷＭ．１（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、又はＣＩＩ（慢性リンパ性白血病）と１：１のＥ：Ｔ比率で共培養した。４８時間後、ＣＤ２５による活性化（図４Ａ）、脱顆粒（図４Ｂ）、ＩＦＮγの分泌（図４Ｄ）、ＩＬ－２（図４Ｅ）、ＴＮＦα（図４Ｆ）、及び細胞傷害性（図４Ｇ）をフローサイトメトリーによって測定した（ｎ＝３～１４）。４日間のインキュベーション後、Ｔ細胞増殖をＦＡＣＳによって評価した（図４Ｃ）（ｎ＝３～９）。
したがって、ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方は、テクリスタマブ刺激又は抗ＣＤ３／ＣＤ２８刺激のいずれかの存在下での様々な細胞株との２日間共培養後、活性化マーカーＣＤ２５（ＩＬ－２受容体）の上方制御を示した（図４Ａ及び図９Ａ）。対照ＢｓＡｂを使用した活性化は観察されず、ＰＢＭＣを標的細胞なしで培養したときに、テクリスタマブの添加は、ＣＤ２５の上方制御をもたらさなかった（図４Ａ及び図９Ａ）。同様の上方制御が、ＣＤ１０７ａ、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、及びＴＮＦαについて２４時間後に観察された（図４Ｂ、図４Ｄ～図４Ｆ、図９Ｂ、及び図９Ｄ～図９Ｆ）。ＪｅＫｏ－１のような低ＢＣＭＡ発現細胞が、高ＢＣＭＡ発現細胞株ＲＰＭＩ－８２２６と同様のレベルまで活性化を誘導し、γ－セクレターゼ阻害によるＢＣＭＡレベルの増加によって更に増強されなかったので（図４Ａ、図４Ｃ、及び図９Ａ、図９Ｃ）、活性化及び増殖は、ＢＣＭＡ発現密度に依存しなかった。Ｔ細胞活性化、脱顆粒、及びサイトカイン産生に加えて、テクリスタマブはまた、ＨＤ Ｔ細胞との共培養時に標的細胞の細胞死を誘導した（図４Ｇ）。ここでも、ＪｅＫｏ－１が、高ＢＣＭＡ発現ＢＣＷＭ．１又はＣＩＩ細胞株よりも効率的に溶解され、γ－セクレターゼ阻害剤を添加しても改善しなかったので（図４Ｇ）、細胞傷害能は、ＢＣＭＡレベルに依存しないようであった。したがって、テクリスタマブ活性については、適切なＴ細胞活性化及び細胞傷害性を誘導するために、特定の（低い）閾値レベルのＢＣＭＡが必要であると思われる。しかしながら、これらの結果はまた、腫瘍内因子もテクリスタマブに対する応答に負の影響を与え得ることを示す。
実施例４－ＣＬＬ細胞によるＢＣＭＡの低発現にもかかわらず、ＢＣＭＡ特異性抗体は、ＣＬＬ細胞の強力な溶解を誘導する
現在は、少量のＢＣＭＡ発現が、テクリスタマブに対する細胞株の感受性を付与するのに十分であり得ることを示す。原発性ＣＬＬ試料は、ＪｅＫｏ－１細胞株と比較して更に低レベルでＢＣＭＡを発現するので、本発明者らは、この発現レベルが、ＣＬＬ細胞の有効な溶解を誘導するのに依然として十分に高いかどうかを調査した。これを評価するために、ＨＤ Ｔ細胞を、１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤を含むか、又は含まない１００ｎｇ／ｍＬのテクリスタマブの存在下で、原発性ＣＬＬ細胞と共に４８～９６時間共培養した。
現在は、少量のＢＣＭＡ発現が、テクリスタマブに対する細胞株の感受性を付与するのに十分であり得ることを示す。原発性ＣＬＬ試料は、ＪｅＫｏ－１細胞株と比較して更に低レベルでＢＣＭＡを発現するので、本発明者らは、この発現レベルが、ＣＬＬ細胞の有効な溶解を誘導するのに依然として十分に高いかどうかを調査した。これを評価するために、ＨＤ Ｔ細胞を、１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤を含むか、又は含まない１００ｎｇ／ｍＬのテクリスタマブの存在下で、原発性ＣＬＬ細胞と共に４８～９６時間共培養した。
図５Ａ～図５Ｃは、健常ドナーＴ細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞に大きく依存するＢＣＭＡｘＣＤ３ ＤｕｏＢｏｄｙの存在下で、原発性ＣＬＬ細胞をどのように死滅させるかを示す。健常ドナーのＰＢＭＣを、１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤の非存在下（－）又は存在下（＋）で、未刺激のままにしたか、又は１００ｎｇ／ｍＬのＢＣＭＡｘＣＤ３ ＤｕｏＢｏｄｙ（登録商標）で刺激した後の細胞傷害性を測定した。Ｔ細胞であるＰＢＭＣを、１０：１のＥ：Ｔ比率で、（図５Ａ）４８時間又は（図５Ｂ）９６時間原発性ＣＬＬと共培養した。（ｎ＝５）図５Ｃは、１００ｎｇ／ｍＬのＢＣＭＡｘＣＤ３ ＤｕｏＢｏｄｙの存在下又は非存在下で、ＣＤ４＋、又はＣＤ８＋、又はＣＤ４＋及びＣＤ８＋（１：１の比率）と、５：１のＥ：Ｔ比率で９６時間共培養し、未処理のままにした（－）か、又は１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤で処理した（＋）原発性ＣＬＬ細胞の細胞傷害性の測定の結果を示す。（ｎ＝８）Ｐ値は、ウィルコクソン検定（図５Ａ）、対応のあるｔ検定（図５Ｂ）、又は反復測定一元配置分散分析（repeated measures one-way ANOVA）（図５Ｃ）によって計算した。データは、平均±ＳＤとして提示されている。＊Ｐ＜．０５；＊＊Ｐ＜．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。
したがって、４８時間後、ＣＬＬ細胞において細胞死の誘導を観察することができ、平均溶解は、両方のＴ細胞ドナーにおいて１２．９％及び１６．４％であった。このレベルは、γ－セクレターゼ阻害剤で処理すると、平均で１４．９％及び２１．６％に増加した（図５Ａ）。９６時間後、細胞死の量は、両方のＴ細胞ドナーについて平均で１５．８％及び２０％にわずかに増加し、γ－セクレターゼ阻害剤処理では２５，８％及び２７．４％であった（図５Ｂ）。細胞株データにおいて、γ－セクレターゼの阻害は死滅の増強をもたらさなかったが、ＣＬＬでは、全てのＴ細胞ドナーにおいて、又は全ての時点において有意性に達しなかったものの、この傾向を観察することができた（図５Ａ～図５Ｂ）。ＣＤ４及び／又はＣＤ８の寄与は、ＣＬＬ細胞をＨＤ ＣＤ４＋、又はＣＤ８＋、又はＣＤ４＋及びＣＤ８＋のいずれかと一緒に（１：１の比率）テクリスタマブの存在下で９６時間共培養することによって調べた。驚くべきことに、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の死滅を誘導することができず、これは、最大６０％まで溶解を誘導することができたＣＤ８＋Ｔ細胞とは際立って対照的であった（図５Ｃ）。ＨＤ Ｔ細胞とは対照的に、ＣＬＬ患者に由来するＴ細胞は、とりわけ活性化、脱顆粒、シナプス形成、及び細胞傷害性に関して機能不全であることが知られている２８～３０。
テクリスタマブがＣＬＬ由来Ｔ細胞の活性化及び細胞傷害性を誘導するかどうかも評価した。活性化及び脱顆粒を評価するために、ＣＬＬ患者の完全ＰＢＭＣを、γ－セクレターゼ阻害の存在下又は非存在下で、１００ｎｇ／ｍＬのテクリスタマブ又は対照ＢｓＡｂで９６時間処理した。図６Ａ～図６Ｃは、ＢＣＭＡｘＣＤ３ ＤｕｏＢｏｄｙがどのようにＣＬＬ由来Ｔ細胞のＴ細胞活性化を誘導し、ＣＬＬ死滅をもたらすかを実証する。図６Ａ～図６Ｃでは、ＣＬＬ ＰＢＭＣを、１００ｎｇ／ｍＬのＢＣＭＡｘＣＤ３、ＢＣＭＡｘｎｕｌｌ、ｎｕｌｌｘＣＤ３、又は抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体で刺激した。（図６Ａ）ＣＤ２５及び（図６Ｂ）ＣＤ１０７ａのフローサイトメトリー分析を４日後に実行した（ｎ＝３～５）。図６Ｃでは、ＣＬＬ患者からのＴ細胞を単離し、１００ｎｇ／ｍＬのＢＣＭＡｘＣＤ３ ＤｕｏＢｏｄｙの存在下又は非存在下で、自己ＣＬＬと５：１のＥ：Ｔ比率で９６時間共培養し、未処理のままにした（－）か、又は１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤で処理した（＋）。（ｎ＝６）Ｐ値は、通常の一元配置分散分析（図６Ａ～図６Ｂ）又は対応のあるｔ検定（図６Ｃ）で計算した。データは、平均±ＳＤとして提示されている。＊Ｐ＜．０５；＊＊Ｐ＜．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；＊＊＊＊Ｐ＜．０００１。
したがって、テクリスタマブの存在下では、ＣＬＬ患者のＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方においてＣＤ２５活性化が増加する傾向を観察することができ、これはγ－セクレターゼ阻害剤の添加によって増強される（図６Ａ）が、対照ＢｓＡｂの添加では上方制御を検出することができなかった。同様の結果が、脱顆粒（ＣＤ１０７ａによって測定される）を評価するときに得られたが、これは、ＣＤ８＋Ｔ細胞においてより顕著であった。最後に、ＣＬＬ由来Ｔ細胞をそれらの自己ＣＬＬ細胞とテクリスタマブの存在下で９６時間共培養すると、４０％の平均溶解をもたらし、これは、γ－セクレターゼ阻害の添加時にわずかに増加した（図６Ｃ）。これらの結果は、原発性ＣＬＬ細胞における低ＢＣＭＡ発現にもかかわらず、これらの細胞が、ＣＬＬ由来Ｔ細胞との共培養時にテクリスタマブによって効率的に溶解され得ることを暗示する。
材料及び方法
以下の材料、条件、及び方法を、上記の実施例１～３に記載される実験作業に従って使用した。
以下の材料、条件、及び方法を、上記の実施例１～３に記載される実験作業に従って使用した。
患者及び対照。Ｆｉｃｏｌｌ－Ｐｌａｑｕｅ（ＶＷＲ）を使用して、Ｓａｎｑｕｉｎ Ｂｌｏｏｄ Ｓｕｐｐｌｙ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）からのＣＬＬ患者の末梢血又は（年齢を適合させた）健常ドナー（healthy donor、ＨＤ）のバフィーコートから末梢血単核細胞（Peripheral blood mononuclear cell、ＰＢＭＣ）を単離した。全ての試料を液体窒素中で凍結保存し、使用したＣＬＬ試料は、少なくとも８５％のＣＤ５＋ＣＤ１９＋の純度を有していた。パラフィン包埋骨髄及びリンパ節組織（ＭＭ及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）からの骨髄並びにＤＬＢＣＬ、ＭＣＬ、及びＣＬＬからのリンパ節（lymph node、ＬＮ））は、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒｓ，ｌｏｃａｔｉｏｎ ＡＭＣの病理学部門から入手した。書面によるインフォームドコンセントをヘルシンキ宣言に従って全ての対象から得て、本試験は、アムステルダムＵＭＣの医療倫理委員会によって承認された（倫理承認番号２０１３／１５９）。
二重特異性抗体。完全ＢＣＭＡｘＣＤ３ ＤｕｏＢｏｄｙ（ＪＮＪ－７９５７、ＪＮＪ－６４００７９５７）並びに対照ＢＣＭＡｘｎｕｌｌ（ＢＣ３Ｂ４）及びｎｕｌｌｘＣＤ３（ＣＮＴＯ７００８）は、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって提供された。
培養条件。ＣＬＬ細胞、ＲＰＭＩ－８２２６、ＭＷＣＬ１、ＢＣＷＭ１、Ｍｅｃ－１、Ｒａｍｏｓ、ＯＣＩ－Ｌｙ７、及びＪｕｒｋａｔ細胞を、イスコフ改変ダルベッコ培地（Iscove's Modified Dulbecco's Medium、ＩＭＤＭ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中で培養した。ＨＤ又は扁桃腺由来ＰＢＭＣ、Ｕ２６６、ＣＩＩ、ＰＧＡ－１、Ｄａｕｄｉ、ＯＣＩ－Ｌｙ３、及びＪｅＫｏ－１細胞を、ＲＰＭＩ １６４０培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中で培養した。培地に１０％のウシ胎児血清及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを補充した。
フローサイトメトリー。ＰＢＭＣをＰＢＡ（ＰＢＳ、０．５％のＢＳＡ、及び０．０２％のアジ化ナトリウム）で洗浄し、蛍光標識抗体を使用して氷上で２０分間染色した。ＢＣＭＡ ＡＰＣ、ＢＣＭＡ ＰＥ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、ＩｇＧ２ａカッパアイソタイプＰＥ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ３ Ｖ５００（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ４ ＢＶ６０５（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ４ ＰｅｒＣＰｅｆｌ７１０（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＤ５ ＰＥ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＤ５ ＰｅｒＣＰＣｙ５．５（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、ＣＤ８ ＢＶ５１０（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、ＣＤ８ ＰＥＣｙ７（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＤ１９ ＡＰＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ１９ ＦＩＴＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ２０ ＦＩＴＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ２５ ＡＰＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ２５ ＢＶ７８６（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ２７ ＰｅｒＣＰｅｆｌ７１０（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＤ３８ ＰＥ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ３８ ＢＶ４２１（Ｓｏｎｙ）、ＣＤ４５ＲＡ ＢＶ６５０（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、ＣＤ１０７ａ ＰＥＣｙ７（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ１３８ ＦＩＴＣ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）、ＣＣＲ７ ＢＵＶ３９５（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＩｇＤ ＰＥ－ＣＦ５９４（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＩＦＮγＢＶ４２１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＩＬ－２ ＰＥ－Ｄａｚｚｌｅ５９４（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、ＴＮＦαＡＦ７００（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗体を使用した。死細胞を排除するために、Ｆｉｘａｂｌｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｄｙｅ ｅＦｌｕｏｒ７８０を製造業者の指示に従って使用した。細胞内サイトカインの染色のために、Ｆｉｘａｔｉｏｎ／Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して細胞を固定し、透過処理した。抗体染色後、試料をＰＢＡを使用して洗浄し、ＢＤ ＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏ又はＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａフローサイトメーターで取得し、ＦｌｏｗＪｏ ｖ１０で分析した。フローサイトメトリーを使用して細胞数を定量化するために、製造業者の指示に従って１２３ｃｏｕｎｔ ｅＢｅａｄｓ（商標）Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｂｅａｄｓ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用する。ＰＥ Ｐｈｙｃｏｅｒｙｔｈｒｉｎ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の使用により、細胞当たりのＢＣＭＡ分子を決定した。
ＢＣＭＡは、フローサイトメトリー及び定量的ポリメラーゼ連鎖反応によって特徴付けられた。細胞株又はＣＬＬ細胞を、培地中又は１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤（Ｌｙ４１１５７５、Ｓｉｇｍａ）の存在下のいずれかで培養した。２４時間又は４８時間後、ＢＣＭＡを上述のようにフローサイトメトリーによって検出した。相対的発現をアイソタイプ対照と比較して計算した。ｑＰＣＲについては、ＲＮｅａｓｙミニキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して全ＲＮＡを単離し、ランダムヘキサマープライマー（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＲｅｖｅｒｔＡｉｄ（Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ）によってｃＤＮＡを転写した。ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎマスターミックス（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してｑＰＣＲを実行し、Ｑｕａｎｔｓｔｕｄｉｏ ３（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で測定した。ＢＣＭＡの発現をＧＡＰＤＨに対して正規化した。線形回帰ソフトウェアを分析に使用した。
細胞障害性アッセイ。細胞株又は原発性ＣＬＬ試料を、製造業者の指示に従ってＣｅｌｌ Ｔｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）又はカルボキシフルオレセインジアセテートスクシンイミジルエステル（carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester、ＣＦＳＥ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で標識し、健常ドナーＰＢＭＣ又はＣＬＬ由来（自己）Ｔ細胞と、異なるエフェクタと標的（Ｅ：Ｔ）の比率で共培養した。共培養の前に指示があった場合、ＣＤ４及びＣＤ８Ｔ細胞を、製造業者の指示に従って、ＭＡＣＳビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を使用して単離した。共培養は、１００ｎｇ／ｍＬのＢＣＭＡｘＣＤ３、ＢＣＭＡｘｎｕｌｌ、又はｎｕｌｌｘＣＤ３の存在下で行われた。指示があった場合、１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤（Ｌｙ４１１５７５）を添加した。標的細胞の生存率を、フローサイトメトリーを使用して、ＴＯ－ＰＲＯ－３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及びＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ Ｏｒａｎｇｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して評価した。標的細胞の特異的溶解率を、（処理試料中の標的細胞死％－培地対照中の標的細胞死％）／（１００－培地対照中の標的細胞死％）＊１００％として計算した。培地対照中の細胞死が５０％を超えたとき、試料を除外した。
Ｔ細胞増殖。ＨＤ患者からのＰＢＭＣをＣＴＶで標識し、単独又は１：１のＥ：Ｔ比率でＲＰＭＩ－８２２６、ＪｅＫｏ－１、ＣＩＩ、又はＢＣＷＭ１と培養した。ＰＢＭＣを、１００ｎｇ／ｍＬのＢＣＭＡｘＣＤ３、ＢＣＭＡｘｎｕｌｌ、若しくはｎｕｌｌｘＣＤ３の存在下でインキュベートしたか、又はＣＤ３（クローン１ＸＥ）及びＣＤ２８（クローン１５Ｅ８）抗体で刺激した。指示があった場合、１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤（Ｌｙ４１１５７５）を添加した。４日後、増殖を上述のようにフローサイトメトリーによって測定した。
活性化、サイトカイン産生、及び脱顆粒。ＨＤ又はＣＬＬ患者からのＰＢＭＣを、１００ｎｇ／ｍＬのＢＣＭＡｘＣＤ３、ＢＣＭＡｘｎｕｌｌ、若しくはｎｕｌｌｘＣＤ３の存在下でインキュベートしたか、又はＣＤ３（クローン１ＸＥ）及びＣＤ２８（クローン１５Ｅ８）抗体で２日間刺激した。指示があった場合、ＨＤ ＰＢＭＣを１：１のＥ：Ｔ比率でＲＰＭＩ－８２２６、ＪｅＫｏ－１、ＣＩＩ、又はＢＣＷＭ１と共培養した。指示があった場合、１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤（Ｌｙ４１１５７５）を添加した。ブレフェルジンＡ（１０μｇ／ｍＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＧｏｌｇｉＳｔｏｐ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び抗ＣＤ１０７ａ ＰＥ－Ｃｙ７を４～６時間添加した後、上述のようにフローサイトメトリーによって活性化、脱顆粒、及びサイトカイン産生を評価した。
ｓＢＣＭＡ ＥＬＩＳＡ。細胞株又はＣＬＬ細胞を、培地中又は１００ｎＭのγ－セクレターゼ阻害剤（Ｌｙ４１１５７５、Ｓｉｇｍａ）の存在下のいずれかで培養した。２４時間又は４８時間後、上清を回収し、－２０℃で保存した。上清中の可溶性ＢＣＭＡ（ｓＢＣＭＡ）を、ＢＣＭＡに対する抗体対を使用するＥＬＩＳＡによって測定した。
ＢＣＭＡ免疫組織化学。ＢＣＭＡ（クローンＥ６Ｄ７Ｂ、細胞シグナル伝達）、ＣＤ１３８、Ｐａｘ－５、サイクリンＤ１、及びＩｇＭについてのＩＨＣ染色を、パラフィン包埋骨髄及びＬＮ組織に対して実行した。染色は、Ｄａｋｏ Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ ＥＱ２４０システム上で、ＰｈｅｎＰａｔｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ）によって実行された。結果は、２人の独立した病理学者によって評価された。
統計分析。ダゴスティーノ－ピアソン検定により、又はｎ＜５であればシャピロ－ウィルク検定により、データを正規性についてチェックした。対応のある又は対応のない両側ｔ検定、ウィルコクソン対応対符号付き順位検定、マンホイットニー検定、（ボンフェローニの事後検定後の）反復測定若しくは通常の一元配置分散分析、又は（ダンの事後検定後の）クラスカルウォリス検定を使用することによってＰ値を計算した。相関関係を単純線形回帰によって決定した。統計分析をＧｒａｐｈｐａｄ ＰＲＩＳＭバージョン８．３．０を使用し、有意性をＰ＜０．０５に設定して実行した。
参考文献
本開示に記載される上付き数字は、以下の参考文献にそれぞれ対応する。
１ Ａｒｍｉｔａｇｅ，Ｊ．Ｏ．，Ｇａｓｃｏｙｎｅ，Ｒ．Ｄ．，Ｌｕｎｎｉｎｇ，Ｍ．Ａ．＆ Ｃａｖａｌｌｉ，Ｆ．Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｌａｎｃｅｔ ３９０，２９８－３１０，ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（１６）３２４０７－２（２０１７）。
２ Ｈａｌｌｅｋ，Ｍ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ：２０２０ ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｒｉｓｋ ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ ９４，１２６６－１２８７，ｄｏｉ：１０．１００２／ａｊｈ．２５５９５（２０１９）。
３ Ｄｒｅｇｅｒ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ｄｕｒａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ ｐｏｏｒ－ｒｉｓｋ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ：ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ＭＲＤ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｒｍａｎ ＣＬＬ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ＣＬＬ３Ｘ ｔｒｉａｌ．Ｂｌｏｏｄ １１６，２４３８－２４４７，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１０－０３－２７５４２０（２０１０）。
４ ｖａｎ Ｂｒｕｇｇｅｎ，Ｊ．Ａ．Ｃ．，Ｍａｒｔｅｎｓ，Ａ．Ｗ．Ｊ．，Ｔｏｎｉｎｏ，Ｓ．Ｈ．＆ Ｋａｔｅｒ，Ａ．Ｐ．Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ ｔｈｅ Ｈｕｒｄｌｅｓ ｏｆ Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ Ｔ－Ｃｅｌｌ－Ｂａｓｅｄ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）１２，ｄｏｉ：１０．３３９０／ｃａｎｃｅｒｓ１２１２３８３７（２０２０）。
５ Ｆｒａｉｅｔｔａ，Ｊ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＣＤ１９ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＣＡＲ）Ｔ ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２４，５６３－５７１，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５９１－０１８－００１０－１（２０１８）。
６ Ｓｌａｎｅｙ，Ｃ．Ｙ．，Ｗａｎｇ，Ｐ．，Ｄａｒｃｙ，Ｐ．Ｋ．＆ Ｋｅｒｓｈａｗ，Ｍ．Ｈ．ＣＡＲｓ ｖｅｒｓｕｓ ＢｉＴＥｓ：Ａ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｔ Ｃｅｌｌ－Ｒｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ８，９２４－９３４，ｄｏｉ：１０．１１５８／２１５９－８２９０．ＣＤ－１８－０２９７（２０１８）。
７ Ｈａａｓ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｍｏｄｅ ｏｆ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ－ｅｎｇａｇｉｎｇ ＢｉＴＥ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＭＴ１１０．Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ ２１４，４４１－４５３，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｉｍｂｉｏ．２００８．１１．０１４（２００９）。
８ Ｍａｒｔｅｎｓ，Ａ．Ｗ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．ＣＤ３ｘＣＤ１９ ＤＡＲＴ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎｄｕｃｅｓ ｎｏｎ－ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｋｉｌｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｓ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｇａｉｎｓｔ ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ８，ｄｏｉ：１０．１１３６／ｊｉｔｃ－２０１９－０００２１８（２０２０）。
９ Ｔｏｐｐ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ ｆｏｒ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｂ－ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋａｅｍｉａ：ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｓｉｎｇｌｅ－ａｒｍ，ｐｈａｓｅ ２ ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ １６，５７－６６，ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ１４７０－２０４５（１４）７１１７０－２（２０１５）。
１０ Ｔｏｐｐ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｏｆ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｒｅｌａｐｓｅ－ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ａ ｐｈａｓｅ ２ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＭＲＤ ｉｎ Ｂ－ｌｉｎｅａｇｅ ＡＬＬ．Ｂｌｏｏｄ １２０，５１８５－５１８７，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１２－０７－４４１０３０（２０１２）。
１１ Ｐｏｒｔｅｌｌ，Ｃ．Ａ．，Ｗｅｎｚｅｌｌ，Ｃ．Ｍ．＆ Ａｄｖａｎｉ，Ａ．Ｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂ－ｃｅｌｌ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５，５－１１，ｄｏｉ：１０．２１４７／ＣＰＡＡ．Ｓ４２６８９（２０１３）。
１２ Ａｖｅｒｙ，Ｄ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．ＢＡＦＦ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｐｌａｓｍａｂｌａｓｔｓ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｍｅｍｏｒｙ Ｂ ｃｅｌｌｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１２，２８６－２９７，ｄｏｉ：１０．１１７２／ＪＣＩ１８０２５（２００３）。
１３ Ｏ‘Ｃｏｎｎｏｒ，Ｂ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．ＢＣＭＡ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｌｏｎｇ－ｌｉｖｅｄ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｐｌａｓｍａ ｃｅｌｌｓ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９９，９１－９８，ｄｏｉ：１０．１０８４／ｊｅｍ．２００３１３３０（２００４）。
１４ Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．ＢＡＦＦ ｂｉｎｄｓ ｔｏ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｌｉｋｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｇｅｎ ａｎｄ ｉｓ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｆｏｒ ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｂ ｃｅｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９２，１２９－１３５，ｄｏｉ：１０．１０８４／ｊｅｍ．１９２．１．１２９（２０００）。
１５ Ｂｏｓｓｅｎ，Ｃ．＆ Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｐ．ＢＡＦＦ，ＡＰＲＩＬ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８，２６３－２７５，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｓｍｉｍ．２００６．０４．００６（２００６）。
１６ Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｓ．Ａ．ｅｔ ａｌ．ｇａｍｍａ－Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｓｈｅｄｓ ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＢＣＭＡ ｆｒｏｍ ｐｌａｓｍａ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ６，７３３３，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ８３３３（２０１５）。
１７ Ｎｏｖａｋ，Ａ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＢＣＭＡ，ＴＡＣＩ，ａｎｄ ＢＡＦＦ－Ｒ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ：ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｂｌｏｏｄ １０３，６８９－６９４，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２００３－０６－２０４３（２００４）。
１８ Ｔａｉ，Ｙ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．ＡＰＲＩＬ ａｎｄ ＢＣＭＡ ｐｒｏｍｏｔｅ ｈｕｍａｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｂｌｏｏｄ １２７，３２２５－３２３６，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１６－０１－６９１１６２（２０１６）。
１９ Ｆｒｅｒｉｃｈｓ，Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＪＮＪ－７９５７，ａ Ｎｏｖｅｌ ＢＣＭＡｘＣＤ３ Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ，Ｉｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ ｂｙ Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２６，２２０３－２２１５，ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１９－２２９９（２０２０）。
２０ Ｒａｊｅ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉ－ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｂｂ２１２１ ｉｎ Ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３８０，１７２６－１７３７，ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１８１７２２６（２０１９）。
２１ Ｃｈｉｕ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓ ＴＡＣＩ ａｎｄ ＢＣＭＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｓｉｇｎａｌｓ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ＢＡＦＦ ａｎｄ ＡＰＲＩＬ．Ｂｌｏｏｄ １０９，７２９－７３９，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２００６－０４－０１５９５８（２００７）。
２２ Ｄａｒｃｅ，Ｊ．Ｒ．，Ａｒｅｎｄｔ，Ｂ．Ｋ．，Ｗｕ，Ｘ．＆ Ｊｅｌｉｎｅｋ，Ｄ．Ｆ．Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＢＡＦＦ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｄｕｒｉｎｇ ｈｕｍａｎ Ｂ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７９，７２７６－７２８６，ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１７９．１１．７２７６（２００７）。
２３ Ｎｇ，Ｌ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｂ ｃｅｌｌ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｂｅｌｏｎｇｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ＴＮＦ ｆａｍｉｌｙ（ＢＡＦＦ）－Ｒ ｉｓ ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐａｌ ＢＡＦＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｎｇ ＢＡＦＦ ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ Ｔ ａｎｄ Ｂ ｃｅｌｌｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７３，８０７－８１７，ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１７３．２．８０７（２００４）。
２４ Ｄｏｇａｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｂ－ｃｅｌｌ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｇｅｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｃｒｏｓｓ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗ．Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ １０，７３，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１４０８－０２０－０３３７－ｙ（２０２０）。
２５ Ｌｅｅ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂ ｃｅｌｌ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｇｅｎ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ １７４，９１１－９２２，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｊｈ．１４１４５（２０１６）。
２６ Ｆｅｒｒｅｒ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｂ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ＣＤ４０ ａｎｄ ＩＬ４Ｒ ｌｉｇａｔｉｏｎ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋａｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ＢＡＦＦ ａｎｄ ＡＰＲＩＬ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ １６４，５７０－５７８，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｊｈ．１２６４５（２０１４）。
２７ Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｋ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ Ａｎｔｉｇｅｎ－Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍａｌｉｇｎａｎｃｅｓ ｂｙ Ａｎｔｉ－Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ Ｃｅｌｌｓ．Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ２９，５８５－６０１，ｄｏｉ：１０．１０８９／ｈｕｍ．２０１８．００１（２０１８）。
２８ ｖａｎ Ｂｒｕｇｇｅｎ，Ｊ．Ａ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ ｉｍｐａｉｒ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｆｉｔｎｅｓｓ ｉｎ ＣＤ８（＋）Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｍｐｅｄｅ ＣＡＲ Ｔ－ｃｅｌｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｂｌｏｏｄ １３４，４４－５８，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ．２０１８８８５８６３（２０１９）。
２９ Ｒａｍｓａｙ，Ａ．Ｇ．，Ｃｌｅａｒ，Ａ．Ｊ．，Ｆａｔａｈ，Ｒ．＆ Ｇｒｉｂｂｅｎ，Ｊ．Ｇ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｌｉｇａｎｄｓ ｉｎｄｕｃｅ ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ ｓｙｎａｐｓｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｔｈａｔ ｃａｎ ｂｅ ｂｌｏｃｋｅｄ ｗｉｔｈ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ：ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ ａ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｉｍｍｕｎｅ ｅｖａｓｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｂｌｏｏｄ １２０，１４１２－１４２１，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１２－０２－４１１６７８（２０１２）。
３０ Ｒｉｃｈｅｓ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ＣＬＬ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｅｘｈｉｂｉｔ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｔ－ｃｅｌｌ ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ ｂｕｔ ｒｅｔａｉｎ ｃａｐａｃｉｔｙ ｆｏｒ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ １２１，１６１２－１６２１，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１２－０９－４５７５３１（２０１３）。
３１ Ｗａｌｋｅｒ，Ａ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｔｕｍｏｒ Ａｎｔｉｇｅｎ ａｎｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｄｅｎｓｉｔｉｅｓ Ｒｅｇｕｌａｔｅ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｋｉｎａｓｅ．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２５，２１８９－２２０１，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｙｍｔｈｅ．２０１７．０６．００８（２０１７）。
３２ Ｍａｊｚｎｅｒ，Ｒ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｔｕｎｉｎｇ ｔｈｅ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ＣＡＲ Ｔ－ｃｅｌｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ １０，７０２－７２３，ｄｏｉ：１０．１１５８／２１５９－８２９０．ＣＤ－１９－０９４５（２０２０）。
３３ Ｐｏｎｔ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．ｇａｍｍａ－Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ＢＣＭＡ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ １３４，１５８５－１５９７，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ．２０１９００００５０（２０１９）。
３４ Ｄｏｏｄｙ，Ｒ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ａ ｐｈａｓｅ ３ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｓｅｍａｇａｃｅｓｔａｔ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６９，３４１－３５０，ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１２１０９５１（２０１３）。
３５ Ｐａｎｚａ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．ＲＥＶＩＥＷ：ｇａｍｍａ－Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｅ．ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｔｈｅｒ １６，２７２－２８４，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１７５５－５９４９．２０１０．００１６４．ｘ（２０１０）。
３６ Ｔｏｌｃｈｅｒ，Ａ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＲＯ４９２９０９７，ａ ｇａｍｍａ ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｎｏｔｃｈ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｏｒ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３０，２３４８－２３５３，ｄｏｉ：１０．１２００／ＪＣＯ．２０１１．３６．８２８２（２０１２）。
３７ Ｋｒｏｐ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ Ｉ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｇａｍｍａ ｓｅｃｒｅｔａｓｅ（Ｎｏｔｃｈ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＭＫ－０７５２ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３０，２３０７－２３１３，ｄｏｉ：１０．１２００／ＪＣＯ．２０１１．３９．１５４０（２０１２）。
３８ Ｍｅｓｓｅｒｓｍｉｔｈ，Ｗ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ａ Ｐｈａｓｅ Ｉ，ｄｏｓｅ－ｆｉｎｄｉｎｇ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｏｌｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｏｒａｌ ｇａｍｍａ－ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＰＦ－０３０８４０１４．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２１，６０－６７，ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１４－０６０７（２０１５）。
３９ Ｐｏｚｚｏ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．ＮＯＴＣＨ１－ｍｕｔａｔｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ａ ＭＹＣ－ｒｅｌａｔｅｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｐｈｏｓｍｉｎ １ ａｎｄ ｒｉｂｏｓｏｍｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ ３１，２４０７－２４１５，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｌｅｕ．２０１７．９０（２０１７）。
４０ Ｋｒｉｄｅｌ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｗｈｏｌｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｒｅｖｅａｌｓ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ＮＯＴＣＨ１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｍａｎｔｌｅ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ １１９，１９６３－１９７１，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１１－１１－３９１４７４（２０１２）。
４１ Ｊｏｓｅｆｓｓｏｎ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．ＴＩＧＩＴ ａｎｄ ＰＤ－１ Ｍａｒｋ Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ Ｔ Ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｂ－ｃｅｌｌ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ ７，３５５－３６２，ｄｏｉ：１０．１１５８／２３２６－６０６６．ＣＩＲ－１８－０３５１（２０１９）。
４２ Ｒａｍｓａｙ，Ａ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｉｎｄｕｃｅ Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ ｓｙｎａｐｓｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｔｈａｔ ｃａｎ ｂｅ ｒｅｐａｉｒｅｄ ｗｉｔｈ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｌｏｏｄ １１４，４７１３－４７２０，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２００９－０４－２１７６８７（２００９）。
４３ Ｔｏｎｉｎｏ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ＰＤ－１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｄｏｌｅｎｔ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ５３，１７８５－１７９４，ｄｏｉ：１０．３１０９／１０４２８１９４．２０１２．６７３２２４（２０１２）。
４４ Ｈｉｌｃｈｅｙ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ Ｔ－ｈｅｌｐｅｒ（Ｔ（Ｈ））ｃｅｌｌｓ ｈａｖｅ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｐｏｌｙｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｓ ｎｏｒｍａｌ ｎｏｄａｌ Ｔ（Ｈ）ｃｅｌｌｓ ｄｅｓｐｉｔｅ ｓｋｅｗｅｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ １１８，３５９１－３６０２，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１１－０３－３４０６４６（２０１１）。
４５ Ｂｉｒｄ，Ｃ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｇｒａｎｚｙｍｅ Ｂ－Ｓｅｒｐｉｎｂ９ ａｘｉｓ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｈｅ ｆａｔｅ ｏｆ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｆｔｅｒ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｒｅｓｓ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ ２１，８７６－８８７，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｃｄｄ．２０１４．７（２０１４）。
４６ Ｊｉａｎｇ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｐｒｅｄｉｃｔ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２４，１５５０－１５５８，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５９１－０１８－０１３６－１（２０１８）。
４７ Ｆｒｉｔｓｃｈ，Ｋ．，Ｆｉｎｋｅ，Ｊ．＆ Ｇｒｕｌｌｉｃｈ，Ｃ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｇｒａｎｚｙｍｅ Ｂ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｃａｓｐａｓｅ－３ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｌｅｕｋａｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ９．Ａｎｎ Ｈｅｍａｔｏｌ ９２，１６０３－１６０９，ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００２７７－０１３－１８４６－６（２０１３）。
４８ Ｂｅｎ Ｓａｆｔａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｇｒａｎｚｙｍｅ Ｂ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐ５３ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ Ｂｃｌ－２ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９４，４１８－４２８，ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１４０１９７８（２０１５）。
４９ Ｍｅｓｌｉｎ，Ｆ．，Ｔｈｉｅｒｙ，Ｊ．，Ｒｉｃｈｏｎ，Ｃ．，Ｊａｌｉｌ，Ａ．＆ Ｃｈｏｕａｉｂ，Ｓ．Ｇｒａｎｚｙｍｅ Ｂ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐ５３ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｇｅｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｔａｒｇｅｔ ｃｅｌｌｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８２，３２９９１－３２９９９，ｄｏｉ：１０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ７０５２９０２００（２００７）。
５０ Ｊｏｈｎｓｒｕｄ，Ａ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｅｑｕｅｌａｅ ｏｆ ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ １８５，１８７－１８９，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｊｈ．１５４３３（２０１９）。
本開示に記載される上付き数字は、以下の参考文献にそれぞれ対応する。
１ Ａｒｍｉｔａｇｅ，Ｊ．Ｏ．，Ｇａｓｃｏｙｎｅ，Ｒ．Ｄ．，Ｌｕｎｎｉｎｇ，Ｍ．Ａ．＆ Ｃａｖａｌｌｉ，Ｆ．Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｌａｎｃｅｔ ３９０，２９８－３１０，ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（１６）３２４０７－２（２０１７）。
２ Ｈａｌｌｅｋ，Ｍ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ：２０２０ ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｒｉｓｋ ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ ９４，１２６６－１２８７，ｄｏｉ：１０．１００２／ａｊｈ．２５５９５（２０１９）。
３ Ｄｒｅｇｅｒ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ｄｕｒａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ ｐｏｏｒ－ｒｉｓｋ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ：ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ＭＲＤ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｒｍａｎ ＣＬＬ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ＣＬＬ３Ｘ ｔｒｉａｌ．Ｂｌｏｏｄ １１６，２４３８－２４４７，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１０－０３－２７５４２０（２０１０）。
４ ｖａｎ Ｂｒｕｇｇｅｎ，Ｊ．Ａ．Ｃ．，Ｍａｒｔｅｎｓ，Ａ．Ｗ．Ｊ．，Ｔｏｎｉｎｏ，Ｓ．Ｈ．＆ Ｋａｔｅｒ，Ａ．Ｐ．Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ ｔｈｅ Ｈｕｒｄｌｅｓ ｏｆ Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ Ｔ－Ｃｅｌｌ－Ｂａｓｅｄ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）１２，ｄｏｉ：１０．３３９０／ｃａｎｃｅｒｓ１２１２３８３７（２０２０）。
５ Ｆｒａｉｅｔｔａ，Ｊ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＣＤ１９ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＣＡＲ）Ｔ ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２４，５６３－５７１，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５９１－０１８－００１０－１（２０１８）。
６ Ｓｌａｎｅｙ，Ｃ．Ｙ．，Ｗａｎｇ，Ｐ．，Ｄａｒｃｙ，Ｐ．Ｋ．＆ Ｋｅｒｓｈａｗ，Ｍ．Ｈ．ＣＡＲｓ ｖｅｒｓｕｓ ＢｉＴＥｓ：Ａ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｔ Ｃｅｌｌ－Ｒｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ８，９２４－９３４，ｄｏｉ：１０．１１５８／２１５９－８２９０．ＣＤ－１８－０２９７（２０１８）。
７ Ｈａａｓ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｍｏｄｅ ｏｆ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ－ｅｎｇａｇｉｎｇ ＢｉＴＥ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＭＴ１１０．Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ ２１４，４４１－４５３，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｉｍｂｉｏ．２００８．１１．０１４（２００９）。
８ Ｍａｒｔｅｎｓ，Ａ．Ｗ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．ＣＤ３ｘＣＤ１９ ＤＡＲＴ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎｄｕｃｅｓ ｎｏｎ－ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｋｉｌｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｓ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｇａｉｎｓｔ ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ８，ｄｏｉ：１０．１１３６／ｊｉｔｃ－２０１９－０００２１８（２０２０）。
９ Ｔｏｐｐ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ ｆｏｒ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｂ－ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋａｅｍｉａ：ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｓｉｎｇｌｅ－ａｒｍ，ｐｈａｓｅ ２ ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ １６，５７－６６，ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ１４７０－２０４５（１４）７１１７０－２（２０１５）。
１０ Ｔｏｐｐ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｏｆ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｒｅｌａｐｓｅ－ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ａ ｐｈａｓｅ ２ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＭＲＤ ｉｎ Ｂ－ｌｉｎｅａｇｅ ＡＬＬ．Ｂｌｏｏｄ １２０，５１８５－５１８７，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１２－０７－４４１０３０（２０１２）。
１１ Ｐｏｒｔｅｌｌ，Ｃ．Ａ．，Ｗｅｎｚｅｌｌ，Ｃ．Ｍ．＆ Ａｄｖａｎｉ，Ａ．Ｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂ－ｃｅｌｌ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５，５－１１，ｄｏｉ：１０．２１４７／ＣＰＡＡ．Ｓ４２６８９（２０１３）。
１２ Ａｖｅｒｙ，Ｄ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．ＢＡＦＦ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｐｌａｓｍａｂｌａｓｔｓ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｍｅｍｏｒｙ Ｂ ｃｅｌｌｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１２，２８６－２９７，ｄｏｉ：１０．１１７２／ＪＣＩ１８０２５（２００３）。
１３ Ｏ‘Ｃｏｎｎｏｒ，Ｂ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．ＢＣＭＡ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｌｏｎｇ－ｌｉｖｅｄ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｐｌａｓｍａ ｃｅｌｌｓ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９９，９１－９８，ｄｏｉ：１０．１０８４／ｊｅｍ．２００３１３３０（２００４）。
１４ Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．ＢＡＦＦ ｂｉｎｄｓ ｔｏ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｌｉｋｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｇｅｎ ａｎｄ ｉｓ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｆｏｒ ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｂ ｃｅｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９２，１２９－１３５，ｄｏｉ：１０．１０８４／ｊｅｍ．１９２．１．１２９（２０００）。
１５ Ｂｏｓｓｅｎ，Ｃ．＆ Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｐ．ＢＡＦＦ，ＡＰＲＩＬ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８，２６３－２７５，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｓｍｉｍ．２００６．０４．００６（２００６）。
１６ Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｓ．Ａ．ｅｔ ａｌ．ｇａｍｍａ－Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｓｈｅｄｓ ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＢＣＭＡ ｆｒｏｍ ｐｌａｓｍａ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ６，７３３３，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ８３３３（２０１５）。
１７ Ｎｏｖａｋ，Ａ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＢＣＭＡ，ＴＡＣＩ，ａｎｄ ＢＡＦＦ－Ｒ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ：ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｂｌｏｏｄ １０３，６８９－６９４，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２００３－０６－２０４３（２００４）。
１８ Ｔａｉ，Ｙ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．ＡＰＲＩＬ ａｎｄ ＢＣＭＡ ｐｒｏｍｏｔｅ ｈｕｍａｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｂｌｏｏｄ １２７，３２２５－３２３６，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１６－０１－６９１１６２（２０１６）。
１９ Ｆｒｅｒｉｃｈｓ，Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＪＮＪ－７９５７，ａ Ｎｏｖｅｌ ＢＣＭＡｘＣＤ３ Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ，Ｉｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ ｂｙ Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２６，２２０３－２２１５，ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１９－２２９９（２０２０）。
２０ Ｒａｊｅ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉ－ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｂｂ２１２１ ｉｎ Ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３８０，１７２６－１７３７，ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１８１７２２６（２０１９）。
２１ Ｃｈｉｕ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓ ＴＡＣＩ ａｎｄ ＢＣＭＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｓｉｇｎａｌｓ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ＢＡＦＦ ａｎｄ ＡＰＲＩＬ．Ｂｌｏｏｄ １０９，７２９－７３９，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２００６－０４－０１５９５８（２００７）。
２２ Ｄａｒｃｅ，Ｊ．Ｒ．，Ａｒｅｎｄｔ，Ｂ．Ｋ．，Ｗｕ，Ｘ．＆ Ｊｅｌｉｎｅｋ，Ｄ．Ｆ．Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＢＡＦＦ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｄｕｒｉｎｇ ｈｕｍａｎ Ｂ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７９，７２７６－７２８６，ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１７９．１１．７２７６（２００７）。
２３ Ｎｇ，Ｌ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｂ ｃｅｌｌ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｂｅｌｏｎｇｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ＴＮＦ ｆａｍｉｌｙ（ＢＡＦＦ）－Ｒ ｉｓ ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐａｌ ＢＡＦＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｎｇ ＢＡＦＦ ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ Ｔ ａｎｄ Ｂ ｃｅｌｌｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７３，８０７－８１７，ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１７３．２．８０７（２００４）。
２４ Ｄｏｇａｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｂ－ｃｅｌｌ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｇｅｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｃｒｏｓｓ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗ．Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ １０，７３，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１４０８－０２０－０３３７－ｙ（２０２０）。
２５ Ｌｅｅ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂ ｃｅｌｌ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｇｅｎ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ １７４，９１１－９２２，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｊｈ．１４１４５（２０１６）。
２６ Ｆｅｒｒｅｒ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｂ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ＣＤ４０ ａｎｄ ＩＬ４Ｒ ｌｉｇａｔｉｏｎ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋａｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ＢＡＦＦ ａｎｄ ＡＰＲＩＬ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ １６４，５７０－５７８，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｊｈ．１２６４５（２０１４）。
２７ Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｋ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ Ａｎｔｉｇｅｎ－Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍａｌｉｇｎａｎｃｅｓ ｂｙ Ａｎｔｉ－Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ Ｃｅｌｌｓ．Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ２９，５８５－６０１，ｄｏｉ：１０．１０８９／ｈｕｍ．２０１８．００１（２０１８）。
２８ ｖａｎ Ｂｒｕｇｇｅｎ，Ｊ．Ａ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ ｉｍｐａｉｒ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｆｉｔｎｅｓｓ ｉｎ ＣＤ８（＋）Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｍｐｅｄｅ ＣＡＲ Ｔ－ｃｅｌｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｂｌｏｏｄ １３４，４４－５８，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ．２０１８８８５８６３（２０１９）。
２９ Ｒａｍｓａｙ，Ａ．Ｇ．，Ｃｌｅａｒ，Ａ．Ｊ．，Ｆａｔａｈ，Ｒ．＆ Ｇｒｉｂｂｅｎ，Ｊ．Ｇ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｌｉｇａｎｄｓ ｉｎｄｕｃｅ ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ ｓｙｎａｐｓｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｔｈａｔ ｃａｎ ｂｅ ｂｌｏｃｋｅｄ ｗｉｔｈ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ：ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ ａ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｉｍｍｕｎｅ ｅｖａｓｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｂｌｏｏｄ １２０，１４１２－１４２１，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１２－０２－４１１６７８（２０１２）。
３０ Ｒｉｃｈｅｓ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ＣＬＬ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｅｘｈｉｂｉｔ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｔ－ｃｅｌｌ ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ ｂｕｔ ｒｅｔａｉｎ ｃａｐａｃｉｔｙ ｆｏｒ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ １２１，１６１２－１６２１，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１２－０９－４５７５３１（２０１３）。
３１ Ｗａｌｋｅｒ，Ａ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｔｕｍｏｒ Ａｎｔｉｇｅｎ ａｎｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｄｅｎｓｉｔｉｅｓ Ｒｅｇｕｌａｔｅ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｋｉｎａｓｅ．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２５，２１８９－２２０１，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｙｍｔｈｅ．２０１７．０６．００８（２０１７）。
３２ Ｍａｊｚｎｅｒ，Ｒ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｔｕｎｉｎｇ ｔｈｅ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ＣＡＲ Ｔ－ｃｅｌｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ １０，７０２－７２３，ｄｏｉ：１０．１１５８／２１５９－８２９０．ＣＤ－１９－０９４５（２０２０）。
３３ Ｐｏｎｔ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．ｇａｍｍａ－Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ＢＣＭＡ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ １３４，１５８５－１５９７，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ．２０１９００００５０（２０１９）。
３４ Ｄｏｏｄｙ，Ｒ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ａ ｐｈａｓｅ ３ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｓｅｍａｇａｃｅｓｔａｔ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６９，３４１－３５０，ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１２１０９５１（２０１３）。
３５ Ｐａｎｚａ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．ＲＥＶＩＥＷ：ｇａｍｍａ－Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｅ．ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｔｈｅｒ １６，２７２－２８４，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１７５５－５９４９．２０１０．００１６４．ｘ（２０１０）。
３６ Ｔｏｌｃｈｅｒ，Ａ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＲＯ４９２９０９７，ａ ｇａｍｍａ ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｎｏｔｃｈ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｏｒ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３０，２３４８－２３５３，ｄｏｉ：１０．１２００／ＪＣＯ．２０１１．３６．８２８２（２０１２）。
３７ Ｋｒｏｐ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ Ｉ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｇａｍｍａ ｓｅｃｒｅｔａｓｅ（Ｎｏｔｃｈ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＭＫ－０７５２ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３０，２３０７－２３１３，ｄｏｉ：１０．１２００／ＪＣＯ．２０１１．３９．１５４０（２０１２）。
３８ Ｍｅｓｓｅｒｓｍｉｔｈ，Ｗ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ａ Ｐｈａｓｅ Ｉ，ｄｏｓｅ－ｆｉｎｄｉｎｇ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｏｌｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｏｒａｌ ｇａｍｍａ－ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＰＦ－０３０８４０１４．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２１，６０－６７，ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１４－０６０７（２０１５）。
３９ Ｐｏｚｚｏ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．ＮＯＴＣＨ１－ｍｕｔａｔｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ａ ＭＹＣ－ｒｅｌａｔｅｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｐｈｏｓｍｉｎ １ ａｎｄ ｒｉｂｏｓｏｍｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ ３１，２４０７－２４１５，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｌｅｕ．２０１７．９０（２０１７）。
４０ Ｋｒｉｄｅｌ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｗｈｏｌｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｒｅｖｅａｌｓ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ＮＯＴＣＨ１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｍａｎｔｌｅ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ １１９，１９６３－１９７１，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１１－１１－３９１４７４（２０１２）。
４１ Ｊｏｓｅｆｓｓｏｎ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．ＴＩＧＩＴ ａｎｄ ＰＤ－１ Ｍａｒｋ Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ Ｔ Ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｂ－ｃｅｌｌ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ ７，３５５－３６２，ｄｏｉ：１０．１１５８／２３２６－６０６６．ＣＩＲ－１８－０３５１（２０１９）。
４２ Ｒａｍｓａｙ，Ａ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｉｎｄｕｃｅ Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ ｓｙｎａｐｓｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｔｈａｔ ｃａｎ ｂｅ ｒｅｐａｉｒｅｄ ｗｉｔｈ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｌｏｏｄ １１４，４７１３－４７２０，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２００９－０４－２１７６８７（２００９）。
４３ Ｔｏｎｉｎｏ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ＰＤ－１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｄｏｌｅｎｔ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ５３，１７８５－１７９４，ｄｏｉ：１０．３１０９／１０４２８１９４．２０１２．６７３２２４（２０１２）。
４４ Ｈｉｌｃｈｅｙ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ Ｔ－ｈｅｌｐｅｒ（Ｔ（Ｈ））ｃｅｌｌｓ ｈａｖｅ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｐｏｌｙｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｓ ｎｏｒｍａｌ ｎｏｄａｌ Ｔ（Ｈ）ｃｅｌｌｓ ｄｅｓｐｉｔｅ ｓｋｅｗｅｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ １１８，３５９１－３６０２，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１１－０３－３４０６４６（２０１１）。
４５ Ｂｉｒｄ，Ｃ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｇｒａｎｚｙｍｅ Ｂ－Ｓｅｒｐｉｎｂ９ ａｘｉｓ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｈｅ ｆａｔｅ ｏｆ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｆｔｅｒ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｒｅｓｓ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ ２１，８７６－８８７，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｃｄｄ．２０１４．７（２０１４）。
４６ Ｊｉａｎｇ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｐｒｅｄｉｃｔ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２４，１５５０－１５５８，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５９１－０１８－０１３６－１（２０１８）。
４７ Ｆｒｉｔｓｃｈ，Ｋ．，Ｆｉｎｋｅ，Ｊ．＆ Ｇｒｕｌｌｉｃｈ，Ｃ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｇｒａｎｚｙｍｅ Ｂ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｃａｓｐａｓｅ－３ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｌｅｕｋａｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ９．Ａｎｎ Ｈｅｍａｔｏｌ ９２，１６０３－１６０９，ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００２７７－０１３－１８４６－６（２０１３）。
４８ Ｂｅｎ Ｓａｆｔａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｇｒａｎｚｙｍｅ Ｂ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐ５３ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ Ｂｃｌ－２ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９４，４１８－４２８，ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１４０１９７８（２０１５）。
４９ Ｍｅｓｌｉｎ，Ｆ．，Ｔｈｉｅｒｙ，Ｊ．，Ｒｉｃｈｏｎ，Ｃ．，Ｊａｌｉｌ，Ａ．＆ Ｃｈｏｕａｉｂ，Ｓ．Ｇｒａｎｚｙｍｅ Ｂ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐ５３ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｇｅｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｔａｒｇｅｔ ｃｅｌｌｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８２，３２９９１－３２９９９，ｄｏｉ：１０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ７０５２９０２００（２００７）。
５０ Ｊｏｈｎｓｒｕｄ，Ａ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｅｑｕｅｌａｅ ｏｆ ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ １８５，１８７－１８９，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｊｈ．１５４３３（２０１９）。
Claims (13)
- ヒト対象における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療するための方法であって、治療上有効量のＢＣＭＡ特異性抗体を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記ＢＣＭＡ特異性抗体は、単一特異性又は二重特異性である、請求項１に記載の方法。
- 前記ＢＣＭＡ特異性抗体は、テクリスタマブである、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記非ホジキンリンパ腫は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）の発現を特徴とするサブタイプである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記非ホジキンリンパ腫は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記対象は、成人である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記対象に投与される前記量のテクリスタマブは、前記対象におけるＴ細胞を活性化すること、前記対象における好中球脱顆粒を誘導すること、前記対象におけるサイトカイン産生を誘導すること、又はこれらの任意の組み合わせに有効である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記対象にγ－セクレターゼ阻害剤を投与することを更に含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記ＢＣＭＡ特異性抗体及び前記γ－セクレターゼ阻害剤は、単一剤形で前記対象に投与される、請求項８に記載の方法。
- 前記ＢＣＭＡ特異性抗体は、第１の剤形で投与され、前記γ－セクレターゼ阻害剤は、第２の剤形で投与される、請求項８に記載の方法。
- ヒト対象における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療するのに治療上有効である量でＢＣＭＡ特異性抗体と、
γ－セクレターゼ阻害剤と、を含む、組成物。 - 前記量のＢＣＭＡ特異性抗体は、前記対象におけるＴ細胞を活性化すること、前記対象における好中球脱顆粒を誘導すること、前記対象におけるサイトカイン産生を誘導すること、又はこれらの任意の組み合わせに有効である、請求項１１に記載の組成物。
- 前記ＢＣＭＡ特異性抗体は、テクリスタマブである、請求項１１又は１２に記載の組成物。
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