KR20240014054A - 상피 유래 종양을 가진 환자를 치료하기 위한 치료용 조성물의 용도 - Google Patents
상피 유래 종양을 가진 환자를 치료하기 위한 치료용 조성물의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 생명공학 및 약학의 지류에 대한 것이다. 그것은 상피 성장 인자를 차단하는 화합물 및 PD-1/PD-1 리간드 신호전달 경로를 차단하는 항체를 포함하는 치료용 조성물의 상피 유래 종양, 특히 천연 형태의 인간 KRAS 단백질을 발현하는 종양의 치료에서의 용도에 대해 기술한다. 상기 치료용 조성물로 치료 받은 천연 KRAS를 발현하는 상피 유래 암을 가지는 환자에서 그들의 생존의 증가가 관찰되었다.
Description
본 발명은 생명공학 및 약학의 한 분야에 대한 것이다. 구체적으로, 상피 성장 인자 및 PD1/PD1에 대한 신호전달 경로를 동시에 차단함으로써 상피 유래 종양을 가지는 환자를 치료하기 위한 치료용 조성물의 용도가 기술된다.
"체크포인트"라고 불리는 분자 중에서 PD1 수용체 및 그것의 PDL1 리간드는, 면역 시스템에 의해 생성되는 항-종양 반응을 음성적으로 조절하는 것을 대표한다. 이 체크포인트에서 억제 신호의 전달을 차단하는 단클론 항체(mAb)(항-CPI)는 더 효율적인 항-종양 반응을 유도한다. 2020년 12월까지, 7개의 항-CPI mAb가 흑색종, 폐암, 두경부 편평세포 종양, 간암, 요로상피세포암종, 위암, 유방 및 결장직장 종양과 같은 다양한 "면역민감성(immunosensitive)" 악성 종양의 치료에 대해 승인되었다(Ravindranathan D et al. (2021) Biology, 10: 325).
항-CPI mAb 중에서 가장 성공적인 것은 PD1-특이적(항-PD1) 니볼루맙(Nivolumab) 및 펨브롤리주맙(Pembrolizumab) 및, PDL1에 대한 아테졸리주맙(Atezolizumab) 및 두르발루맙(Durvalumab)이다. 이 치료제들은 PDL1 분자를 발현하고 높은 빈도의 돌연변이를 가지는 종양에서 더 효과적임을 나타냈고, 억제 신호가 차단된다면 면역 세포가 강력하게 종양을 공격할 수 있는 침투력을 나타냈다(Gibney GT y cols. (2016) Lancet Oncol. 17(12): e542-e551). 저분자량 억제제가 또한 PD1/PDL1에 대해 개발되었는데, 면역계와 관련 있는 부작용을 보이지 않으면서 이 신호전달 경로를 차단하는 긍정적인 결과를 보였다(Liu Ch y cols. (2021) Cancer Cell Int. 21:e1-e17).
상피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)는 티로신 키나아제 수용체이고 알려진 암 유전자이며(Yarden Y. (2001) European Journal of Cancer. 37: S3-S8), 7가지 천연 리간드에 의해 활성화된다. EGFR에 결합하는 리간드에 따른 EGFR 신호전달 캐스케이드에 대한 차등적인 활성화에 대한 몇몇 연구가 보고되었다. EGF와 같은 리간드는 종양 증식에 우호적인 신호전달을 유도하고, 한편 암피레굴린(ampfiregulin)과 같은 저-친화력 리간드는 분화를 촉진한다(Freed DM y cols. (2017) Cell 171: 1-13). 리간드-의존성 신호전달 캐스케이드의 차등적인 활성화는 예를 들어 항-EGFR mAb 또는 TKI 신호전달 캐스케이드의 억제제와 같은 직접적인 수용체 차단과 달리 이 분자를 향한 표적화 치료법에서 핵심일 수 있다. 이러한 차이는 여러 치료의 맥락에서 더 크거나 더 작은 임상적 효율뿐 아니라 치료의 수용성/안전성에 영향을 미칠 수 있다. 이런 의미에서, EGFR 리간드를 표적으로 하는 치료 양식(modality)은 리간드에 대한 특이적 항체(Ab)를 유도하고 결과적으로 그것이 EGFR과 상호작용하는 것을 차단하는 백신 조성물을 사용하는 것이다. 이러한 치료 전략의 예로, 인간 상피 성장 인자(epidermal growth factor, EGF)에 대한 특이적 mAb를 생성하는 CIMAvax-EGF 백신이 있는데, 종양에서 이 중요한 리간드를 빼앗는다. CIMAvax-EGF로 면역 접종한 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC) 환자의 여러 임상 시험에서 이 백신이 안전하고 면역원성임이 알려졌다. 임상 반응의 관점에서, 백신의 투여는 환자 생존을 유의적으로 증가시켰다(Rodriguez PC y cols. (2016) Clin Cancer Res. 22(15):3782- 90).
EGFR 신호전달에 관여하는 가장 중요한 분자 중 하나는 GTPase KRAS이다. 이 분자는 또한 종양 형성에 관계되는 다중 신호 전달 캐스케이드를 활성화한다. 모든 인간 종양의 약 30%가 KRAS를 코딩하는 유전자에 돌연변이를 가지는데, 그것이 종래의 막 수용체 활성화와는 독립적으로 EGF-R 캐스케이드의 일부 구성요소의 활성화를 유도한다(Fernandez-Medarde, A y cols. (2011) Genes and Cancer. 2: 344-358).
이 유전자의 돌연변이는 췌장선암종과 같은 일부의 신생물 형성에서 우위를 점하는데, 종양의 90%에서 돌연변이를 나타낸다. 결장 선암종과 같은 다른 선암종에서 그것은 40%에 존재한다. 폐의 경우, KRAS 돌연변이가 주로 선암종 병력에서 전체 비소세포폐암의 30%에 존재한다(Moore AR y cols. (2020) Nat Rev Drug Discov. 19(8): 533-552).
췌장 및 결장의 종양과 같은 종양에서, KRAS 돌연변이의 존재는 종양의 성장과 치료에의 저항에 이롭다(Haigis KM et al. (2008) Nat Genet. 40: 600-8.; Bournet B et al. (2016) Clin Transl Gastroenterol. 7: e157). 그러나, 폐 선암종과 같은 다른 암에서는 이 유전자의 돌연변이의 예후적 가치에 대한 논란이 될만한 데이터가 있다(Shepherd FA et al. (2013) J Clin. Oncol. 31 (17): 2173-81; Zer A et al. (2016) J Thoracic. Oncol. 11 (13): 312-23). 후기(advanced) 결장 종양에서, 천연 KRAS의 존재는 EGFR-특이적 mAb 파니투무맙(panitumumab) 및 세툭시맙(cetuximab) 치료에 대한 임상적 이로움의 예지자이다. 또한, 니모투주맙(nimotuzumab)(또 다른 항-EGFR)을 겐시타빈과 조합하여 함께 사용하면, KRAS가 천연인 종양인 후기 췌장암 환자들에서 임상적인 이로움을 제공한다(Schultheis B et al. (2017) Ann. Oncol. 28: 2429-35). 그러나, NSCLC의 치료를 위해 세툭시맙을 사용했을 때는 EGFR 신호전달 캐스케이드에서의, 특히 KRAS를 포함하는 신호전달에서의 돌연변이를 가지는 환자의 하위 모둠 어디에서도 임상적인 장점을 나타내지 않았다. 한편, 종양에 KRAS의 돌연변이가 있거나 없거나 그 자체로는 환자의 항-PD1/PDL1 mAb에 대한 임상적 반응에는 영향을 미치거나 좌우하지 않았다. 폐암에서의 항-PD1/PDL1 mAb의 임상시험 3상에서, 돌연변이된 KRAS 종양을 가진 환자에서 유의적인 임상적인 유익성이 관찰되었다(Borghaei, H et al. (2015) N Engl J Med. 373 (17): 1627-1639; Socinski May cols. (2018) N Engl J Med. 378 (24): 2288-2301). 이러한 발견에 궤를 맞춰, 최근의 임상 시험은 KRAS 돌연변이와 함께 다른 돌연변이의 존재(공동-돌연변이)가 항-PD1/PDL1 mAb로 치료 받는 환자들에서 더 나은 또는 더 나쁜 반응으로 좌우할 수 있음을 보여줬다. 특히, KRAS가 TP53 유전자와 함께 공동 돌연변이된 폐 선암종에서, 그것들은 면역원성 종양이 되고, CPI에 더 감수성이 있게 된다. 반면, STK11에서의 공동 돌연변이는 소멸되지 않고 이런 유형의 치료에 더 저항하는 종양을 만든다(Dong ZY et al. (2017) Clin Cancer Res 23: 3012-3024; Skoulidis Fy cols. (2018) Cancer Discov; 8: 822-835).
EGFR 신호전달 차단 치료 및 CPI의 성공을 고려하여, 여러 가지 치료 틈새에서의 다양한 결과를 가지는 양 접근법의 조합 치료의 가치를 여러 연구에서 평가했다. 몇몇 저자들은 폐암 환자에서 항-PD1/PDL1 mAb를 돌연변이된 EGFR 변형체에 의한 비정상적인 신호전달을 차단하는 TKI 요법과 조합하는 것이 편리한지 아닌지를 탐구했다. 이 연구들에서 이 조합이 장점이 없고 독성을 유의적으로 증가시키는 것으로 나타났다(Yang JC et al. (2019) J Thorac Oncol.; 14 (3): 553-9; Schoenfeld AJ et al. (2019) Ann Oncol. 30 (5): 839-44). 다른 저자들은 폐암 환자에서의 네시투무맙(Necitumumab)(다른 항-EGFR mAb)과의 조합을 평가했다. 이 연구에서, 독성은 관리 가능했지만, 임상적으로 유의적인 효과의 증거가 없었다(Besse B et al. (2020) Lung Cancer. 142: 63-69). 이 시도 중 어느 것에서도 KRAS 분자의 상태와의 관련성은 보고되지 않았다.
본 발명은 처음으로, 천연의 KRAS를 가진 환자에서, PD1와 PDL1 사이의 상호작용을 차단하는 mAb와 자가 인간 EGF에 대한 항체를 유도하는 백신 조성물을 조합한 치료용 조성물의 용도를 보고한다. 얻어진 결과는, 이 치료법이 잘 수용되며 특히 천연 KRAS가 있는 종양을 가진 환자에서 이롭다는 것을 보여준다. 또한, 이 치료는 항-PD1/PDL1 mAb 요법에 매우 민감하지 않은, PD-L1가 낮게 발현된 종양을 가진 환자에서 이롭다.
일 구현예에서, 본 발명은 상피 기원 종양의 치료를 위한 치료용 조성물의 용도에 대한 것이다. 이 조성물은 EGF에 대한 특이적 항체의 생산을 유도하는 백신 조성물 및 PD1/PD1 리간드 신호전달 경로를 차단하는 화합물을 사용하는 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 천연 형태의, 바람직하게는 서열번호 1 및 서열번호 2에 기재된 서열을 가지는 KRAS 단백질을 발현하는 상피 유래의 종양에서의 앞서 언급된 치료용 조성물의 사용이 설명된다.
구체적으로, EGF에 대한 항체의 생산을 유도하는 백신 조성물은 활성 성분으로서 재조합 인간 EGF와 담체 단백질 간의 결합체를 포함한다. 상기 담체 단백질은 콜레라 독소 B, 파상풍 톡소이드, KLH 및 수막구균(Neisseria meningitidis) p64k 단백질을 포함하는 모둠으로부터 선택된다.
추가적으로, EGF에 대한 항체 생산을 유도하는 백신 조성물은 다음을 포함하는 모둠으로부터 선택되는 아쥬번트를 함유한다: 불완전 프로인드 아쥬번트(incomplete Freund's adjuvant), 스쿠알렌 기반 아쥬번트, 합성 유래 아쥬번트, 광물 유래 아쥬번트, 식물 유래 아쥬번트, 동물 유래 아쥬번트, 미립자화 단백질 및 리포솜.
PD1/PD1 리간드 신호전달 경로를 차단하는 화합물은 항-PD1 Ab, 그 중에서도 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), MEDI0608 및 피딜리주맙(pidilizumab), 그리고 아테졸리주맙(atezolizumab), 두르발루맙(durvalumab), 아벨루맙(avelumab) 및 MDX-1105일 수 있는 항- PDL1 Ab를 포함하는 모둠으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 환자들은 그들의 종양 세포 시료의 천연 KRAS 의 존재 또는 부재로 선별된다. 천연 KRAS가 존재하는 사람들이 치료를 위해 선택된다. 치료되는 종양 중에는 다음이 있다: 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 두경부 편평세포암, 요로상피세포암종, 결장직장암, 위암, 식도암, 자궁경부암, 간세포암종, 머켈세포 암종(Merkel cell carcinoma), 신장세포암종, 자궁내막암, 유방암 및 피부암.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 여기 기술된 치료용 조성물로 치료할 때 반응자일지 비반응자일지 환자를 분류하는 방법과 관련된다. 환자는 종양세포 시료에 천연 KRAS가 있는지 없는지 확인됨에 따라 분류되고, 천연 KRAS가 있는 것으로 검출된 사람들이 치료 반응자로 여겨질 것이다. 바람직하게는, 종양 시료의 PDL1 수준이 1% 미만인 환자들이 반응자로 여겨질 것이다.
상세한 설명
KRAS
본 발명의 방법 및 용도에서 환자들의 상피 종양이 야생형 단백질 KRAS를 나타내는 환자들의 치료 및/또는 분류가 구체화된다. "야생형" KRAS라는 용어는 자연발생적인 KRAS 동형(Uniprot Acc. No. P01116, 2021.4.7. 확인. 버전 246)을 가리킨다. 야생형 KRAS는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 해당하는 서열을 포함하는 것으로 예상된다. 특히, 야생형 KRAS는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 해당하는 서열로 구성될 수 있다.
"야생형 KRAS"라는 용어는 전반적으로는 서열번호 1(KRAS4A) 또는 서열번호 2(KRAS4B)에 나타낸 참고서열 대비 돌연변이를 가지는 KRAS 폴리펩타이드 또한 아우르며, 또한 여기 설명된 바와 같이 서열번호 1(KRAS4A, Uniprot Acc. No. P01116-1) 또는 서열번호 2(KRAS4B, Uniprot Acc. No. P01116-2)로 나타낸 아미노산 서열과 일정 정도 동일성을 가지는 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드도 포함한다. 더욱 구체적으로, "야생형 KRAS"는 서열번호 1(KRAS4A) 또는 서열번호 2(KRAS4B)와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 가지는 KRAS 폴리펩타이드를 포함한다. 특히, KRAS 동형 4A 및 4B가 "야생형 KRAS"라는 용어에 포함된다. 바람직하게는 "야생형 KRAS"는 그것의 아미노산 서열에 서열번호 1 또는 서열번호 2 대비 돌연변이를 포함하지 않는다.
치료용 조성물
본 발명은 암 치료를 위한 치료용 조성물, 구체적으로 표적 EGF 및 PD1/PD1 리간드 신호전달 경로를 차단하는 것을 목적으로 하는 조성물에 대한 것이다. 본 발명은 PD1 또는 그것의 리간드 PDL1에 대한 화합물을 EGF의 농도를 줄이는 약물과 함께 조합한 것의 효과적인 사용을 기술한다; 상피 유래 종양, 특히 면역요법에 전형적으로 반응하는 종양을 가진 환자의 하위 모둠에서.
PD1 또는 그것의 리간드에 대한 화합물 중에서 항-PD1 Mab가 본 발명에서 쓰인다. 이러한 화합물은 세포 표면 수용체 PD1에 특이적으로 결합하고, 억제 경로 PD1/PDL1을 차단하는 것 모두이다. 항-PD1 MAb에는: 니볼루맙(특허 US 8,008,449에 개시됨), 펨브롤리주맙(특허 US 8,354,509 및 US 8,900,587), MEDI0608(US 8,609,089), 피딜리주맙(US 8,686,119) 및 세미플리맙(cemiplimab)이 있다.
본 발명에서 쓰이는 항-PDL1 Mab는 PDL1에 특이적으로 결합하고 억제경로 PD1/PDL1을 차단하는 것 모두이다. 이러한 항-PDL1 MAb에는: 아테졸리주맙(특허 US 8,217,149에 개시됨), 두르발루맙 (US 8,779,108), 아벨루맙(avelumab)(특허 US 9,624,298) 및 MDX-1105(US 7943743)가 있다.
또한, PD1/PDL1 상호작용을 억제하는 저분자량 억제제도 본 발명에 따라 EGF 농도를 줄이는 약물과 함께 조합될 수 있다. 이러한 억제제 중에는: BMS1166, BMS202 및 CA-170가 있다.
본 발명에서 제공되는 EGF의 농도를 줄이는 약물은 자가 인간 EGF에 대한 특이적 항체의 생산을 유도하는 모든 백신 조성물이다. 이러한 항체는 EGF의 EGF 수용체와의 상호작용을 차단하는데, 그것은 혈청 EGF 수준을 줄이거나 및/또는 제거하는 데 공헌한다. 이러한 백신 조성물의 예는 재조합 인간 EGF(EGFhr)와 전달 단백질 사이의 결합체를 활성 성분으로 포함하는 모든 백신이다. 이 전달 단백질은 다음의 것일 수 있지만 이에 한정되지는 않는다: 콜레라 독소 B, 파상풍 톡소이드, KLH 및 수막구균으로부터의 P64k. 또한, 이러한 백신 조성물은 다음으로부터 선택되는 아쥬번트를 포함한다: 프로인드 불완전 아쥬번트(Freund's incomplete adjuvant), 스쿠알렌 기반 아쥬번트, 합성 유래 아쥬번트, 광물 유래 아쥬번트, 식물 유래 아쥬번트, 동물 유래 아쥬번트, 미립자 단백질 아쥬번트 및 리포솜.
환자의 식별 및/또는 선별 방법
특정 환자가 본 발명의 방법으로 치료될 환자 집단에 속할지 아닌지를 당업계에 알려진 일상적인 실험을 이용하여 평가할 수 있다. 예를 들어, 상피 종양이 야생형 KRAS를 발현하는지 아닌지를 결정하기 위해서, 평가될 환자로부터 종양 시료를 통상적으로 채취하고, KRAS 핵산 서열을 각 시료로부터 얻어 증폭하며, 서열 분석을 한다. 또는, 중합효소 연쇄반응으로 KRAS 유전자의 존재를 탐지할 수 있다.
다른 방법은 혈장 또는 혈청 시료와 관련되는데, 여기서 KRAS 암유전자를 가지는 혈중 종양 세포가 막 마이크로어레이를 사용하여 검출될 수 있다. 이런 상황에서 혈장 또는 혈청 내 KRAS 돌연변이 양성은 종양 내 KRAS 돌연변이를 암시하며, 반면 혈장 또는 혈청 내 KRAS 돌연변이가 없는 것은 췌장 종양 조직에서 유사한 돌연변이가 없다는 증거가 되는 것은 아니다.
추가적으로 또는 대안적으로, 야생형 KRAS의 발현을 종양 시료에서, 예를 들어, 야생형 또는 돌연변이 KRAS에 특이적인 에피토프에 결합하는 각 특이적 항체를 이용하여 돌연변이 및/또는 야생형 KRAS 폴리펩타이드를 검출함으로써 확인할 수 있다. 야생형 KRAS를 발현하는 상피 종양을 가진 환자들이 치료를 위해 선택되고, 반면에 돌연변이 KRAS를 발현하는 환자들은 치료에 대해 선택되지 않을 것이다.
돌연변이 KRAS 및, 특히 본 명세서의 다른 곳에서 언급되는 것과 같은 하나 이상의 돌연변이를 가지는 KRAS를 발현하는 상피 종양을 가지는 환자들은 본 발명의 방법에서 사용되는 치료용 조성물을 가지고 하는 치료에 덜 반응하거나 반응이 없을 것으로 생각된다. 이와 같이, 본 발명은 또한 상피 종양을 가지는 환자들을 분류하는 방법을 제공한다. 여기서 쓰이는 “분류”는 상피 종양을 가지는 환자를 본 발명의 치료용 조성물을 가지고 하는 치료에서 혜택(효과)을 볼 수 있는 환자와 혜택을 보지 못할 환자로 구분하는 것을 의미한다. 상피 종양이 야생형 KRAS를 발현하지 않는 환자들, 특히 돌연변이된 KRAS를 발현하는 상피 종양을 가진 환자들은 여기에 기술되는 치료용 조성물로 하는 치료에서 혜택을 볼 것 같지 않다고(반응할 것 같지 않다고) 예상된다.
한편, 본 명세서의 다른 곳에서 설명되는 바와 같이 야생형 KRAS, HRAS 또는 NRAS를 발현하는 PDAC 종양의 환자들은 여기 기술되는 치료로부터 혜택을 볼(반응이 있을) 것이다. 상기 “야생형” KRAS는 바람직하게는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 해당하는 서열을 가진다.
여기서 제공되는 치료 방법의 맥락에서의 용어 “반응이 있는(있음)”은 환자 또는 종양에서 여기 정의된 바와 같은 치료용 조성물을 투여한 후에 임상 시험에서의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Clinical Trial, iRECIST)에 따른 완벽한 반응, 부분적인 반응 또는 질병의 안정화를 보이는 것을 의미한다. 여기에 쓰인 용어 “반응이 없는(비-반응성)”은 환자 또는 종양에서 여기 정의된 바와 같은 치료용 조성물을 투여한 후에 iRECIST에 따를 때 질병이 여전하거나 질병의 진행을 나타내는 것을 의미한다. iRECIST는 Seymour L y cols. RECIST working group (2017) Lancet Oncol. 18(3): e143-e152에 기술되어 있다.
또한 이와 같이 본 발명에서 치료 받을 환자 또는 환자 집단을 선택하는 방법이 제공된다. 이것은 각 환자의 상피 종양 시료에서 돌연변이 및/또는 야생형 KRAS의 존재 또는 부재를 측정함으로써 달성된다. 종양 시료에서 돌연변이 KRAS가 검출 및/또는 야생형 KRAS 불검출되는 환자는 치료에 적합하지 않은 것으로 여겨지고, 한편 종양 시료에서 야생형 KRAS가 검출 및/또는 돌연변이 KRAS가 불검출되는 환자는 본 발명에 따른 치료에 적합한 것으로 여겨지고, 그에 따라 치료를 위해 선택된다.
또한, 앞서 설명된 바와 같이, 본 발명은 PDAC, 또는 상피 종양으로 고통받는 환자가 여기 기술된 바와 같은 치료용 조성물을 가지고 하는 치료에 반응이 있을지 또는 반응이 없을지에 대한 예후를 제공하는 방법을 제공한다. 앞서 설명된 바와 같이, 환자의 종양 시료에서 돌연변이 및/또는 야생형 KRAS의 부재 또는 존재는, 당업계에 알려지고 본 명세서의 다른 곳에 설명되는 통상의 방법을 이용하여 평가될 수 있다. 상피 종양에서의 돌연변이된 KRAS의 발현은 환자 또는 상피 종양이 치료에 비-반응성일 것임을 가리키고, 반면 상피 종양에서의 야생형 KRAS의 발현은 환자가 여기 설명된 것과 같은 치료용 조성물을 가지고 하는 치료에 반응할 것임을 가리킨다.
본 발명의 추가적인 바람직한 구현예에서, 치료에 반응을 보이는 환자는 천연 KRAS를 발현하는 환자이고, 최종적으로, 종양 시료에서 면역조직화학 기술로 측정한 PDL1 값이 1% 미만인 환자이다.
치료 방법
본 명세서에서 설명되는 치료용 조성물로 치료될 수 있는 암의 종류 중에는 다음이 있으나 이에 한정되지는 않는다: NSCLC, 두경부 편평세포암종, 요로상피세포 암종, 직장결장암, 위암, 식도암, 자궁경부암, 간세포암종, 머켈세포암종, 신장세포암종, 자궁내막암, 유방암, 피부 편평세포암종. 또한, 본 발명은 본 발명의 조합을 이용하여 그것의 성장을 억제할 수 있는 난치성 또는 재발성 신생물을 포함한다.
EGF를 활성 성분으로서 포함하는 백신 조성물은 바람직하게는 근육 내로 투여된다; 첫 네 번의 투여는 매 14일마다, 그리고 나머지는 매 28일마다, 허용가능한 시간 범위는 3일. 이 조성물이 사용될 용량 범위는 체중의 20-70 μL/kg 사이 또는 체중 킬로그램당 총 단백질 20-70 μg 또는 총단백질 최대 5 mg까지이고, 더욱 바람직하게는 30-60 μg/kg이다. 치료기는 최소 6개월 기간을 가질 것이고, 이어지는 유지기에는 얻어진 결과에 따라 빈도 및 용량이 변화할 수 있다. 이 유지 기간은 생성되는 항체 역가, 임상 증상의 개선 및/또는 안정화를 고려하여 최적화될 수 있고, 혈청 EGF 농도의 감소가 보장되는 것을 감안한다. 이러한 혈청 EGF 농도는 이 목적을 위해 상업적으로 이용가능한 임의의 진단 세트로 측정할 수 있다.
항-PD1 및 항-PDL1 MAb는 각 건에 대한 추천 용량 및 스케쥴로 투여될 것이다. 항-PD1 MAb의 경우, 총 단백질 100-500 mg의 용량 범위로 정맥 내로, 2 내지 6주의 빈도로 투여될 것이다. 항-PDL1 MAb는 총 단백질 600-1800 mg의 용량 범위로 정맥 내로 2 내지 5주의 빈도로 정맥내 투여될 것이다. 백신 및 MAb의 투여는 PD1/PD1L 신호전달의 차단 및 EGF-매개 신호전달의 억제 활성에 맞춰 조절될 것이다. 이러한 원칙을 따라, 투여가 동시에 또는 연속적으로 이뤄질 수 있다. 구체적으로, 백신 조성물의 투여는 MAb 투여 일정과 겹칠 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예 및 도면을 가지고 더욱 구체적으로 설명된다. 그러나, 이 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
도 1. CIMAvax-EGF 및 니볼루맙 mAb로 처치 받은 환자 혈청에서의 항-EGF Ab 역가.
도 2. CIMAvax-EGF 및 니볼루맙 mAb로 처치 받은 환자 혈청에서의 EGF 값.
도 3. 천연 KRAS 및 돌연변이된 KRAS를 가지는 종양 환자에서의 CIMAvax-EGF 및 니볼루맙 mAb로 처치 받은 환자의 누적 생존.
도 4. 천연 KRAS 또는 돌연변이된 KRAS인 PD-L1 <1%인 종양을 가지는 환자에서 CIMAvax-EGF 및 니볼루맙 mAb로 처치 받은 환자의 시간에 따른 누적 생존.
도 2. CIMAvax-EGF 및 니볼루맙 mAb로 처치 받은 환자 혈청에서의 EGF 값.
도 3. 천연 KRAS 및 돌연변이된 KRAS를 가지는 종양 환자에서의 CIMAvax-EGF 및 니볼루맙 mAb로 처치 받은 환자의 누적 생존.
도 4. 천연 KRAS 또는 돌연변이된 KRAS인 PD-L1 <1%인 종양을 가지는 환자에서 CIMAvax-EGF 및 니볼루맙 mAb로 처치 받은 환자의 시간에 따른 누적 생존.
실시예 1. CIMAvax-EGF 및 항-PD1 mAb 니볼루맙의 조합 투여는 안전하며 강력한 항-인간 EGF 항체 반응을 유도함
로즈웰 파크 종합 암센터(Roswell Park Comprehensive Cancer Center, Buffalo, New York)에서 하는 임상 1/2상 시험에서(NCT02955290) 백신 조성물 CIMAvax-EGF와 항-PD1 mAb 니볼루맙을 함께 포함하는 치료용 조성물이 후기(advanced) NSCLC 환자의 치료를 위해 쓰였다.
이 연구는 용량의 단계적 증량(escalation) 임상 1상 및 효과 평가 임상 2상을 했다. 전이성 NSCLC를 가지는 총 29명의 환자가 포함되었다. 니볼루맙은 매 2주마다 240 mg의 용량으로 정맥 내로 투여되었다. CIMAvax-EGF 백신 조성물은 유도기(4회 용량) 동안 매 2주마다 2.4 mg의 용량으로 근육 내, 유지기에는 월 단위로 주사로 투여되었다. 첫 여섯 환자는 절반 용량(1.2 mg)의 CIMAvax-EGF를 투여 받았다.
안전성 프로파일은 긍정적이었고, 적용된 치료법에 대해 심각한 부작용은 없었다. CIMAvax-EGF는 모든 환자들에서 좋은 반응을 유도했는데, 1:4000(혈청 희석률)과 같거나 더 큰 항-EGF Ab 역가를 보였다(도 1).
CIMAvax-EGF 및 mAb 니볼루맙으로 처치한 환자들에서 ELISA(Human EGF Quantikine ELISA Kit, R&D Systems)로 측정하였을 때, 환자 혈청에서의 EGF 농도의 빠른 감소 또한 관찰되었다(도 2).
29명의 치료 받은 환자에 대한 중앙 생존기간은 10.36개월이었다. 1년 시점에 전체 생존율은 44%였다.
실시예 2.
CIMAvax-EGF 및 항-PD1 mAb 니볼루맙의 조합 투여는 천연 KRAS 환자를 상당히 개선시킴
실시예 1에 기술한 임상 시험에서, 종양 내의 KRAS 유전자의 돌연변이의 존재 또는 부재에 따라 환자들을 분류함으로써 분석을 수행했다. KRAS 유전자의 돌연변이의 존재 또는 부재 및 유전자 복제 수를 다중 매개변수 PCR-기반 DNA 서열 분석을 이용하는 신세대 서열 분석법을 이용하여 확인했다. 놀랍게도, 천연 KRAS를 가지는 환자들의 생존이 돌연변이된 KRAS를 가지는 환자에서보다 유의적으로 높았다(도 3).
천연 KRAS 환자에서의 중앙 생존 기간은 22.06개월이었고, 돌연변이 KRAS 환자에서는 10.26개월이었다. 천연 KRAS 환자에서의 1년 생존율은 69%였고, 돌연변이 KRAS 환자에서는 37%였다.
또한, 조합 치료 후에, 천연 KRAS를 가지는 환자들은 질병 조절률(irRECIST 기준(Seymour L et al. RECIST working group (2017) Lancet Oncol. 18 (3): e143-e152)에 따른 최소한의 질병 안정화를 가지는 환자)에서 현저한 개선이 있었다. 천연 KRAS를 가지는 환자는, CIMAvax-EGF 및 니볼루맙 조합 후에 질병 조절률이 KRAS 돌연변이를 포함하는 종양 환자에서의 12.5% 대비 56.3% 였다.
천연 KRAS를 가지는 환자에서 조합 치료 후 관찰된 생존율은 임상적으로 의미가 있는데, 왜냐하면 문헌에 따르면 KRAS 돌연변이에 따른 분류는 니볼루맙 mAb로만 치료 받은 환자에서의 생존에는 영향을 주지 않기 때문이다. 이러한 후기 NSCLC 환자들에서, 니볼루맙 단독 요법은 돌연변이된 또는 천연 KRAS를 가진 환자에서 각각 중앙 생존기간 11.2개월 및 10개월의 결과를 가져왔다(Passiglia F et al. (2019) Br J Cancer 120 (1): 57-62).
실시예 3.
CIMAvax-EGF 및 항-PD1 Ab 니볼루맙의 조합 투여는 천연 KRAS 종양이며 PDL1 <1%인 환자에게 상당한 혜택을 줌
종양 내 PDL1이 낮게 발현하는 환자에서의 항-PD1 mAb 단독요법에 대한 낮은 반응에 대한 문헌에서의 알려진 역사를 고려하여, 실시예 2의 분석을 PDL1을 발현하지 않는(PDL1 <1%) 종양을 가지는 환자에서 되풀이했다. PDL1 발현은 PDL1 측정을 위한 pharmDx 분석 28-8을 이용하여 측정했다.
놀랍게도, KRAS에서의 돌연변이에 따른 환자의 분류에서 다시 환자의 생존의 분화가 관찰되었다. 천연 KRAS 환자에서의 중앙 생존기간이 22.06개월이었고, 돌연변이된 KRAS 환자에서는 10.26개월이었다. 천연 KRAS를 가지는 환자에서 1년 생존율은 매우 높아서 80%였다(도 4).
SEQUENCE LISTING
<110> Centro de Inmunolog? Molecular, Innovative Immunotherapy
Alliance
<120> Uso de composiciones terap?ticas para el tratamiento de pacientes con tumores de origen epitelial
<130> 712020CU00
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 189
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys
115 120 125
Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Arg Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Gln Tyr Arg Leu Lys Lys Ile Ser Lys Glu Glu Lys
165 170 175
Thr Pro Gly Cys Val Lys Ile Lys Lys Cys Ile Ile Met
180 185
<210> 2
<211> 187
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys
115 120 125
Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Arg
145 150 155 160
Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys Met Ser Lys Asp Gly Lys Lys Lys
165 170 175
Lys Lys Lys Ser Lys Thr Lys Cys Val Ile Met
180 185
Claims (14)
- 상피 성장 인자(EGF)에 대한 특이적 항체의 생산을 유도하는 백신 조성물 및 PD1/PD1 리간드(PD-1L) 신호전달 경로를 차단하는 화합물을 포함하는, 상피 유래 종양의 치료를 위한 치료용 조성물의 용도.
- 제 1 항에 있어서, 상기 상피 유래 종양은 야생형 인간 KRAS 단백질을 발현하는 것인 용도.
- 제 2 항에 있어서, 상기 야생형 KRAS는 서열번호 1 및 서열번호 2를 포함하는 모둠으로부터 선택되는 서열을 가지는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 1 항에 있어서, EGF에 대한 항체 생산을 유도하는 상기 백신 조성물은 인간 재조합 EGF 및 담체 단백질 간의 결합체를 활성 성분으로서 포함하는 것인 용도.
- 제 4 항에 있어서, 상기 담체 단백질은 다음을 포함하는 모둠으로부터 선택되는 것인 용도:
- 콜레라 독소 B 서브유닛,
- 파상풍 톡소이드,
- KLH, 및
- 수막구균(Neisseria meningitidis)의 P64k.
- 제 5 항에 있어서, 상기 백신 조성물은 다음으로 구성되는 모둠으로부터 선택되는 아쥬번트를 더 포함하는 것인 용도:
- 불완전 프로인드 아쥬번트(incomplete Freund's adjuvant),
- 스쿠알렌 기반 아쥬번트,
- 합성 유래 아쥬번트,
- 광물 유래 아쥬번트,
- 식물 유래 아쥬번트,
- 동물 유래 아쥬번트,
- 미립자화 단백질 아쥬번트, 및
-리포솜.
- 제 1 항에 있어서, PD1/PD-1L 신호전달 경로를 차단하는 화합물은 다음으로 구성되는 모둠으로부터 선택되는 것인 용도:
- 항-PD1 항체, 및
- 항-PD-L1 항체.
- 제 7 항에 있어서, 상기 항-PD1 항체는 다음으로 구성되는 모둠으로부터 선택되는 것인 용도: 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 세미플리맙(cemiplimab), MEDI0608 및 피딜리주맙(pidilizumab).
- 제 7 항에 있어서, 상기 항-PD1L 항체는 다음으로 구성되는 모둠으로부터 선택되는 것인 용도: 아테졸리주맙(atezolizumab), 두르발루맙(durvalumab), 아벨루맙(avelumab) 및 MDX-1105.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 종양 세포 시료에서의 야생형 KRAS의 존재 또는 부재를 결정함으로써 환자를 선별하고, 종양 시료에서 야생형 KRAS가 검출된 환자가 치료를 위해 선택되는 것인 용도.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료될 종양은 다음을 포함하는 모둠으로부터 선택되는 것인 용도: 비소세포 폐암, 두경부 편평상피세포암종, 요로상피세포암종, 결장직장암, 위암, 식도암, 자궁경부암, 간세포암종, 머켈세포암종, 신장세포암종, 자궁내막암, 유방암 및 피부암.
- EGF를 차단하는 화합물 및 PD1/PD-L1 신호전달 경로를 차단하는 항체를 포함하는 치료용 조성물을 가지고 하는 치료에 대한 반응자 또는 비-반응자로 환자를 분류하는 방법으로서, 환자의 종양 세포 시료에서 야생형 KRAS의 존재 또는 부재를 측정함으로써 환자를 선별하는 것인 방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 환자는 종양 시료에서 야생형 KRAS가 검출된다면 치료에 반응이 있을 것으로 간주되는 것인 방법.
- 제 13 항에 있어서, 환자의 종양 시료에서 PD-L1 수준이 1% 미만인 것인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| CU2021-0045 | 2021-05-26 | ||
| CU20210045 | 2021-05-26 | ||
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|---|---|---|---|
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