KR20240013075A - 천식 진단용 바이오마커 및 이의 용도 - Google Patents
천식 진단용 바이오마커 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240013075A KR20240013075A KR1020230095407A KR20230095407A KR20240013075A KR 20240013075 A KR20240013075 A KR 20240013075A KR 1020230095407 A KR1020230095407 A KR 1020230095407A KR 20230095407 A KR20230095407 A KR 20230095407A KR 20240013075 A KR20240013075 A KR 20240013075A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- asthma
- mutation
- present
- clonal hematopoiesis
- composition
- Prior art date
Links
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title claims abstract description 93
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 67
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 37
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 14
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 claims description 12
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 9
- 102100024812 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A Human genes 0.000 claims description 8
- 108010024491 DNA Methyltransferase 3A Proteins 0.000 claims description 8
- 101000653374 Homo sapiens Methylcytosine dioxygenase TET2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000728236 Homo sapiens Polycomb group protein ASXL1 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100030803 Methylcytosine dioxygenase TET2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100029799 Polycomb group protein ASXL1 Human genes 0.000 claims description 7
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 claims description 7
- 101150012475 TET2 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 102000000872 ATM Human genes 0.000 claims description 3
- 108010004586 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 claims description 3
- 102100027768 Histone-lysine N-methyltransferase 2D Human genes 0.000 claims description 3
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 claims description 3
- 101001008894 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase 2D Proteins 0.000 claims description 3
- 101000742054 Homo sapiens Protein phosphatase 1D Proteins 0.000 claims description 3
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000001756 Notch2 Receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 108010029751 Notch2 Receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 102100038675 Protein phosphatase 1D Human genes 0.000 claims description 3
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims 2
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 abstract description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 abstract description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 8
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 4
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 3
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 3
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 3
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 2
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 231100000221 frame shift mutation induction Toxicity 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000037434 nonsense mutation Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 2
- 101150101097 ASXL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 101150110046 Dnmt3a gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100110209 Homo sapiens ASXL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 108020004518 RNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 239000003391 RNA probe Substances 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000015098 Tumor Suppressor Protein p53 Human genes 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012098 association analyses Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000029771 childhood onset asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- -1 nucleoside triphosphates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007482 whole exome sequencing Methods 0.000 description 1
- 238000012070 whole genome sequencing analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2535/00—Reactions characterised by the assay type for determining the identity of a nucleotide base or a sequence of oligonucleotides
- C12Q2535/122—Massive parallel sequencing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/112—Disease subtyping, staging or classification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pathology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 발명은 천식의 진단을 위한 마커 조성물, 키트, 패널 및 정보 제공방법에 관한 것이다. 본 발명은 천식을 진단할 수 있는 새로운 도구로서, 민감도가 우수할 뿐만 아니라 생검을 이용하지 않고 간편하게 분석할 수 있어 특히 노인천식의 발생 예측 또는 조기 진단에 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 천식을 진단할 수 있는 바이오마커 및 이의 용도에 관한 것이다.
천식은 호흡기의 만성 염증에 의한 질환으로, 소아에서 발생하기도 하지만 일부 환자군에서는 나이가 들면서 새로 발생하기도 하며, 노인천식(Elderly asthma, EA)은 전형적인 소아 천식과는 다른 메커니즘을 보이는 것으로 알려져 있다.
한편, 클론성 조혈증(Clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP)은 조혈모세포에 돌연변이가 발생하여 증식함으로써 여러 임상적 결과를 초래하는 현상을 말하며, 나이가 들수록 증가하는 노화 관련 현상이다 (N Engl J Med 371:2477-87, 2014). 돌연변이 백혈구가 염증 반응 활성화에 기여하여 심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)의 위험도를 높이는 것으로 알려져 있고, 이 외에 여러 노화 관련 질환에 영향을 미칠 것으로 예상된다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 천식과 클론성 조혈증의 연관성을 규명함으로써 CHIP(Clonal hematopoiesis of indeterminate potential) 돌연변이가 천식 진단에 이용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 천식의 진단을 위한 바이오 마커를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 천식의 진단을 위한 조성물, 키트, 또는 패널을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 천식의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적 달성을 위해 본 발명자들은 천식의 발생 예측 또는 조기 진단을 위한 바이오마커를 확보하기 위해 연구 노력한 결과, 클론성 조혈증 유발 유전자 변이의 존재가 중요한 인자임을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
일 측면에서, 본 발명은 개체로부터 분리한 생물학적 시료를 이용하여 클론성 조혈증 유발 돌연변이를 검출할 수 있는 제제를 포함하는 천식 진단용 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 천식 진단용 키트를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 천식의 진단에 필요한 정보를 제공하기 위한 유전자 분석용 패널을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 개체로부터 분리한 생물학적 시료에서 클론성 조혈증 유발 돌연변이를 검출하는 단계를 포함하는 천식의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 천식의 진단을 위한 조성물, 키트, 패널 및 정보제공 방법은 천식을 진단할 수 있는 새로운 도구로서, 민감도가 우수할 뿐만 아니라 생검을 이용하지 않고 간편하게 분석할 수 있어 특히 노인천식의 조기 진단에 유용하게 활용될 수 있다.
이하, 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
본 발명자들은 클론성 조혈증 유발 돌연변이가 천식과 유의하게 연관되어 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 개체로부터 분리한 생물학적 시료를 이용하여 클론성 조혈증 유발 돌연변이를 검출할 수 있는 제제를 포함하는 천식 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어 "클론성 조혈증(Clonal Hematopoiesis, CH)"은 조혈 줄기 세포에 체세포 돌연변이가 발생하여 선택적 증식의 기회를 얻게 되는 경우, 돌연변이가 발생한 클론이 확장하여 백혈구의 일정 부분을 차지하는 현상을 의미한다. 상기 클론성 조혈증과 관련된 체세포 돌연변이가 발생하는 유전자(클론성 조혈증 유발 돌연변이)는 DNMT3A, TET2, ASXL1, KRAS, TP53, ATM, PPM1D, CHEK2, KMT2D, JAK2 및 NOTCH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명에서 용어 "체세포 돌연변이"는 야생형 유전자에서 하나 이상의 서열의 부가/삭제/치환에 의해 본래 기능을 상실하거나 변형, 저하, 과활성이 유발되는 것을 말한다. 예컨대, 비동의 코딩(non-synonymous coding), 프레임 쉬프트, 스플라이스 공여/수여 부위 변이, 정지 코돈 획득/손실 변이일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 체세포 돌연변이에 의해 야생형 유전자 대비 본래 기능이 상실, 변형되는 한 모두 본 발명의 범주에 포함된다.
일 구현예에서, 상기 클론성 조혈증 유발 돌연변이는 DNMT3A, TET2 및 ASXL1로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자의 돌연변이이거나 이를 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 클론성 조혈증 유발 돌연변이는 TET2 유전자의 돌연변이이거나 이를 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어 "천식"은 기관, 기관지, 세기관지, 그리고 폐포로 이어지는 기도의 염증반응과 이로 인한 기도조직의 손상 및 변화를 특징으로 하는 여러 가지 질환들을 통칭하는 포괄적인 질환명이다. 구체적으로, 천식은 폐 속에 있는 기관지가 아주 예민해진 상태로, 때때로 기관지가 좁아져서 숨이 차고 가랑가랑하는 숨소리가 들리면서 기침을 심하게 하는 증상을 나타내는 질환으로, 기관지의 알레르기 염증 반응 때문에 발생하는 알레르기 질환이다. 천식의 대표적인 증상은 호흡곤란, 기침, 천명(쌕쌕거리는 거친 숨소리) 등이며, 좁아진 기관지를 짧은 시간 내에 완화시키는 증상 완화제(기관지 확장제) 또는 기관지의 알레르기 염증을 억제하여 천식발작을 예방하는 질병 조절제(항염증제, 류코트리엔 조절제) 등이 대표적인 치료제로 사용된다.
본 발명에서 상기 천식은 노인성 천식일 수 있고, 구체적으로 객담 검사의 결과에 따라 호산구성 천식(Eosinophilic asthma), 호중구성 천식(Neutrophilic asthma), 파우치 과립구성 천식(Paucigranulocytic asthma) 또는 혼합 과립구성 천식(Mixed granulocytic asthma)의 표현형으로 구분할 수 있다.
본 발명에서 용어 "진단"은 당업계에서 통상적으로 의미하는 질병, 질환 또는 임상적 상태를 판정, 확인 또는 모니터링하는 것을 의미한다. 상기 "진단"이라는 용어는 천식에 대해 개체, 즉 검사 대상자의 감수성(susceptibility)을 판정하는 것, 한 개체가 천식을 현재 가지고 있는 지의 여부를 판정하는 것, 또는 천식에 대한 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 개체의 치료 상태를 모니터링하는 것 등을 포함하는 의미이며, 넓은 의미로는 환자의 병의 실태를 모든 면에 걸쳐서 판단하는 것을 의미하고, 가장 좁은 의미로는 천식의 발병 여부를 확인하는 것을 의미한다. 또한, 천식의 예방이나 치료를 위한 조기 진단이나 천식의 조기 진단을 위한 정보, 예컨대 유전적 정보를 제공하는 것을 포함한다.
본 발명에서 용어 "발생 예측"은 임상적 증상으로 천식으로 진단되지 않은 개체(subject) 중에서 천식이 발생할 경향 또는 위험이 증가되었거나 그러한 경향 또는 위험이 상대적으로 높은 개체를 선별 또는 확인하는 것을 의미한다.
본 발명에서 용어 "개체"는 인간을 포함한 포유동물을 지칭하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어 "환자"는 진단 목적을 갖는 임의의 인간 개체를 말하며, 구체적으로 노인천식(Elderly asthma) 환자 또는 CHIP(clonal hematopoiesis of intermediate potential) 보유 환자일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 CHIP은 클론성 조혈증 유발 돌연변이를 갖는 상태를 의미할 수 있으며, 예컨대 VAF (variant allele frequency)가 1.5% 이상인 체세포 돌연변이를 갖는 상태일 수 있으나, 이제 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어 "생물학적 시료"란 개체로부터 수득한 임의의 생물학적 표본으로서, 천식의 발병을 확인하고자 하는 개체 또는 천식 환자로부터 분리된 혈액, 혈청, 혈장, 림프액, 타액, 객담, 점액, 소변 또는 대변과 같은 시료 등을 포함하며, 구체적으로 혈액, 혈청 또는 혈장일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구현예에서, 상기 돌연변이는 나열된 유전자가 암호화하는 단백질의 활성을 야생형에 비해 낮게 하거나 결여시킬 수 있다. 또한, 상기 돌연변이는 체세포 돌연변이(somatic mutation)일 수 있다.
상기 돌연변이는 미스센스(missense) 돌연변이, 프레임시프트(frameshift mutation) 돌연변이, 넌센스(nonsense) 돌연변이 또는 스플라이스(splice) 돌연변이, 뉴클레오티드의 삽입, 결실 또는 치환, 이들의 조합 등의 형태일 수 있다.
본 발명에서 용어 "미스센스 돌연변이"는 DNA 사슬 위의 어떤 부위에 하나의 염기 치환이 일어나서 mRNA의 유전암호가 변해 본래의 것과는 다른 아미노산으로 지정되어 단백질에 영향을 주게 되는 유전자 돌연변이를 지칭한다.
본 발명에서 용어 "프레임시프트 돌연변이"는 염기가 3으로 나누어지지 않는 개수로 삽입되거나 결실되어 일어나는 유전자 돌연변이를 지칭한다.
본 발명에서 용어 "넌센스 돌연변이"는 하나의 염기 치환으로 본래의 어느 한 아미노산을 암호화하는 코돈이 아미노산을 암호화하지 않는 종결코돈으로 변화되어 단백질의 합성이 그 코돈이 있는 곳에서 중단되는 유전자 돌연변이를 지칭한다.
본 발명에서 용어 "스플라이스 돌연변이"는 전사된 RNA 분자 내 또는 개별적으로 전사된 RNA 분자 사이에 대안적인 스플라이싱 부위의 사용을 통해 발생하는 돌연변이를 지칭한다.
예를 들어, 상기 DNMT3A 유전자의 돌연변이는 하기 표 1에 기재된 변이 중 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
[표 1]
상기 TET2 유전자의 돌연변이는 하기 표 2에 기재된 변이 중 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
[표 2]
상기 ASXL1 유전자의 돌연변이는 하기 표 3에 기재된 변이 중 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
[표 3]
일 구현예에서, 상기 돌연변이를 검출할 수 있는 제제는, 예를 들어 상기 돌연변이 유전자, 이로부터 유래되는 mRNA, 또는 상기 돌연변이 유전자로부터 코딩되는 단백질의 발현을 검출할 수 있는 제제를 포함할 수 있다.
상기 유전자 또는 mRNA 발현을 검출할 수 있는 제제는 상기 돌연변이 유전자 또는 mRNA에 상보적으로 결합하는 뉴클레오티드 서열, 예를 들어, 센스 및 안티센스 프라이머, 프로브 또는 안티센스 핵산일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어 "프로브"란 시료 내의 검출하고자 하는 표적 물질과 특이적으로 결합할 수 있는 물질로서, 상기 결합을 통하여 특이적으로 시료 내의 표적 물질의 존재를 확인할 수 있는 물질을 의미한다. 프로브는 올리고뉴클레오티드 프로브, 단쇄 DNA 프로브, 이중쇄 DNA 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 제작될 수 있다. 프로브의 선택 및 혼성화 조건은 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다.
본 발명에서 용어 "프라이머"란 상보적인 주형(template)과 염기 쌍(base pair)을 형성할 수 있고, 주형 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 핵산 서열을 의미한다. 프라이머의 서열은 반드시 주형의 서열과 정확히 같을 필요는 없으며, 충분히 상보적이어서 주형과 혼성화될 수 있으면 된다. 프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응을 위한 시약 및 상이한 4가지 뉴클레오사이드 3인산(nucleoside triphosphate)의 존재 하에 DNA 합성을 개시할 수 있다. PCR 조건, 센스 및 안티센스 프라이머의 길이는 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다. 예를 들어, 상업적으로 구입가능한 프라이머 설계용 프로그램을 사용하여 설계할 수 있다.
본 발명에서 용어 "안티센스 핵산"은 타겟으로 하는 유전자 변이체에 대한 상보적인 뉴클레오티드 서열을 가지고 있어 그와 이합체를 형성할 수 있는 핵산 기반의 분자를 의미한다. 상기 안티센스 핵산은 상기 폴리뉴클레오티드 또는 그의 단편, 또는 이들에 상보적인 것일 수 있다. 상기 안티센스 핵산은 길이가 10 nt 이상, 보다 구체적으로 10 내지 200 nt, 10 내지 150 nt, 10 내지 100 nt, 15 내지 100 nt, 10 내지 80 nt, 10 내지 50 nt, 10 내지 30 nt, 15 내지 80 nt, 15 내지 50 nt, 15 내지 30 nt, 20 내지 100 nt, 20 내지 80 nt, 20 내지 50 nt, 또는 20 내지 30 nt인 것일 수 있으며, 검출 특이성을 증가시키기 위하여 적절한 길이를 선택할 수 있다.
상기 프라이머, 프로브 또는 안티센스 핵산을 사용하여 돌연변이 위치에 특정한 대립인자를 가진 뉴클레오티드 서열을 증폭하거나 그 존재를 확인할 수 있다.
상기 제제의 예시로서 하기 표 4와 같은 프로브의 서열 정보를 나열할 수 있다.
[표 4]
상기 표 4는 상기 11개 유전자에 대한 프로브 서열정보를 예시적으로 제시한 것으로, 프로브 서열은 당업계에 공지된 것을 기초로 적절히 설계될 수 있으며, 상기 돌연변이 검출 제제는 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 단백질을 검출할 수 있는 제제는 상기 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 키메릭(chimeric) 항체, 이들 항체의 단편(scFv), 또는 앱타머(aptamer)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 천식 진단용 키트를 제공한다.
구체적으로, 상기 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성성분 조성물, 용액 또는 장치로 구성될 수 있다. 예를 들어, 상기 키트는 RT-PCR(Reverse transcription polymerase chain reaction) 키트, DNA 칩 키트, ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay) 키트, 단백질 칩 키트 또는 래피드(rapid) 키트일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 천식의 진단에 필요한 정보를 제공하기 위한 유전자 분석용 패널을 제공한다.
상기 유전자 분석용 패널은 복수 개의 목적 유전자에 대한 돌연변이가 하나의 패널로 구성된 유전자 변이 검사 방법이다. 상기 유전자 패널은 NGS에 기반할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 개체로부터 분리한 생물학적 시료에서 클론성 조혈증 유발 돌연변이를 검출하는 단계를 포함하는 천식의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
상기 클론성 조혈증 유발 돌연변이, 개체, 생물학적 시료, 천식, 진단 등에 대한 설명은 전술한 바를 참조한다.
상기 유전자 분석 방법은 당업자에게 자명하며, 클론성 조혈증 유발 돌연변이의 존재여부를 확인할 수 있는 한 그 방법에 특별히 제한되지 않는다. 예컨대, 상기 유전자 분석은 차세대 유전체 시퀀싱 분석법(Next Generation Sequencing, NGS)을 이용할 수 있으며, 이를 활용하여 전유전체 염기서열분석(Whole Genome Sequencing), 전엑솜 염기서열분석(Whole Exome Sequencing), RNA 염기서열분석(RNA Sequencing) 등의 데이터 처리를 통해 생성된 정보를 분석할 수 있다.
본 발명에 따른 천식의 진단을 위한 정보를 제공하기 위하여 다양한 통계처리 방법이 사용될 수 있다. 통계적 처리 방법으로 예를 들어, 로지스틱 회귀분석 방법이 사용될 수 있다. 또한, 통계처리를 통해 천식으로 진단하기 위해 시험군과 대조군 간의 유의한 차이에 관한 신뢰수준을 결정할 수 있다. 통계 처리에 사용되는 데이터는 각 마커에 대하여 단일, 이중, 삼중 또는 다중으로 분석된 값이다. 이러한 통계적 분석 방법은 바이오마커는 물론, 임상 및 유전적 데이터의 통계적 처리를 통하여 임상적으로 유의한 판단을 하는데 매우 유용하다.
일 구현예에서, 상기 유전자 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자에서 돌연변이가 확인되는 경우, 상기 개체의 천식의 발병율이 높다고 판단할 수 있다. 구체적으로, 상기 방법은 상기 하나 이상의 유전자의 돌연변이가 존재하면 천식의 발생 가능성이 높은 것으로 판단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 TET2 유전자에서 돌연변이가 확인되는 경우, 천식이 발생한 것으로 판단할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 상기 방법은 측정된 유전자의 발현 수준을 정상 대조군 시료와 비교하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 상기 방법은 클론성 조혈증 유발 돌연변이와 성별, 연령, 흡연, 체질량 지수 등의 다른 변수를 함께 분석하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 상기 방법은 클론성 조혈증 유발 돌연변이를 상기 다른 변수로 보정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 다른 변수를 함께 분석하거나 이로 보정하는 단계를 추가로 포함함으로써 본 발명에 따른 천식의 진단에 대한 유의성을 더욱 높일 수 있다.
또한, 본 발명의 천식의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법은 상기 유전자의 돌연변이가 존재하면, 천식의 발병 또는 진행의 위험을 감소시키기 위하여, 개체에서 상기 돌연변이를 억제하거나 상기 돌연변이가 존재하는 유전자의 기능을 회복 또는 보충하기 위한 처치를 할 필요가 있다고 판단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 방법을 통하여 특정 천식 치료제를 투여할 필요성에 대한 동반진단(companion diagnostics) 관련 정보를 제공할 수 있다.
본 발명에서 용어 "동반진단"이란, 특정 치료 약물을 특정 환자에 적용하기 위한 가능성을 확인하기 위한 진단 테스트 중 하나를 의미하는 것으로, 클론성 조혈증 유발 돌연변이의 존재 여부를 검출할 수 있는 제제 또는 이로 수행되는 실험을 통해 천식 치료 대상을 식별하거나 모니터링하는 것을 의미한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전술한 바와 같은 클론성 조혈증 유발 돌연변이가 있는 세포주 또는 동물 모델에 천식의 예방 또는 치료를 위한 후보 물질을 시험하는 것을 포함하는 천식의 예방 또는 치료용 물질을 스크리닝하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물, 키트, 패널 및 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1> 환자군 및 시료 수집
183명의 65세 이상 노인천식 환자 코호트의 시료를 이용하여 클론성 조혈증 유발 돌연변이와 천식의 연관성에 대해 분석하였다. 대조군으로는 기 수집된 일반인 코호트 중 폐 기능 데이터가 없거나 폐활량 비율(FEV1/FVC)이 0.7 미만인 환자를 제외하고 폐기능이 정상인 65세 이상 환자 217명의 샘플을 이용하였다.
<실시예 2> 차세대 염기서열 분석법을 통한 체세포 변이 검출
상기 실시예 1에서 확보한 혈액 샘플에 포함되어 있는 CHIP 유전자에 대한 돌연변이를 검출함으로써 클론성 조혈증 여부를 확인하기 위해 표적 차세대 염기서열 시퀀싱(targeted Next Generation Sequencing, NGS) 분석을 수행하였다.
구체적으로, 돌연변이를 검출하기 위해 상기 샘플로부터 백혈구를 분획 분리하여 DNA를 추출하고, 이를 NGS 기기에서 해석할 수 있도록 NGS 라이브러리로 변환하였다. 정상 대조군의 시퀀싱 라이브러리는 2Х150 bp paired-end reads로 제작하여 염기서열 해독 깊이 800x 이상(800x~1,300x; average coverage 1,160x)으로 SureSelectXT HS 맞춤형 패널(Agilent, Santa Clara, CA, USA) 및 NovaSeq 6000(Illumina, San Diego, CA, USA)을 사용하였으며, 천식 환자군의 라이브러리는 2Х100 bp paired-end reads로 제작하여 해독 깊이 970x 이상(970x~3,053x; average coverage 1,724x)으로 Twist 표적 강화 패널(Twist Bioscience, San Francisco, CA, USA) 및 DNBSEQ-G400 Dx(MGI Tech, Shenzhen, CHINA)을 사용하여 수행하였다. 상기 변환된 NGS 라이브러리를 NGS 기기에 입력하고 인간표준유전체(hg19)와 비교하여 돌연변이 염기서열을 분별하였으며, 분별된 염기서열을 돌연변이 데이터베이스와 매칭하여 전체 CH 유전자 및 개별 유전자에 대한 결과를 판별하였다.
<실시예 3> 천식 환자에 대한 양성율 분석
상기 실시예 1에서 수집한 천식 환자 183명 및 정상 대조군 217명의 생체 샘플에 대하여 전체 CH 유전자와 DNMT3A, TET2 및 ASXL1의 3개의 개별 유전자의 양성율을 조사하였고, 양성율의 차이를 윌콕슨 부호-순위 검정(Wilcoxon signed rank test) 및 카이 제곱 검정(Chi-square test)으로 분석하였다. 이때, 양성은 대상 유전자 중 어느 하나라도 유전자 빈도(Variant allele fraction, VAF) 1.5% 이상 또는 2% 이상의 유전변이가 검출될 경우 양성으로 정의하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
[표 5]
상기 표 5에서 확인되는 바와 같이, VAF가 1.5% 이상의 경우, 정상 대조군 대비 노인천식 환자군에서 클론성 조혈증 양성율이 유의하게 높았으며 (27.6% vs 31.7%, p-value = 0.377), 특히 TET2 유전자에 돌연변이가 발생한 클론성 조혈증(이하, TET2-CHIP)의 경우에는 높은 유의성을 나타냈다 (4.6% vs 10.4%, p-value = 0.027). VAF가 2% 이상의 경우, 정상 대조군 대비 천식 환자군에서 클론성 조혈증 양성율이 유의하게 높았으며 (21.7% vs 27.3%, p-value = 0.188), 특히 TET2-CHIP의 경우에는 높은 유의성을 나타냈다 (3.7% vs 8.7%, p-value = 0.034).
또한, 성별 및 연령을 보정하여 전체 CH 유전자와 DNMT3A, TET2 및 ASXL1의 3개의 개별 유전자에 대한 로지스틱 회귀분석을 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
[표 6]
상기 표 6에서 확인되는 바와 같이, 전체 CH 유전자와 DNMT3A, TET2 및 ASXL1 유전자의 체세포 돌연변이는 독립적으로 천식과 유의한 연관성을 보였으며, 특히 TET2-CHIP이 존재하는 경우 천식의 위험도(Odds ratio; OR)가 2.66으로 유의하게 높았다.
상기 결과로부터 CHIP 유발 돌연변이는 천식과 높은 연관성을 나타냄을 확인하였다.
<실시예 4> 천식 표현형에 따른 연관성 분석
천식은 객담 검사의 결과에 따라 호산구성 천식(Eo, Eosinophli ≥ 3%), 호중구성 천식(Neu, Neutrophil ≥ 40%), 파우치 과립구성 천식(Pauci, Eosinophil < 3% & Neutrophil < 20%), 혼합 과립구성 천식(Mix, Eosinophil ≥ 3% & Neutrophil ≥ 40%)으로 표현형을 구분할 수 있다.
본 발명에서 객담 검사 표현형에 따른 CHIP의 양성율을 분석하였고, 양성율의 차이를 윌콕슨 부호-순위 검정(Wilcoxon signed rank test), 카이 제곱 검정(Chi-square test) 및 피셔 정확 검정(Fisher's exact test)으로 분석하였으며, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
[표 7]
상기 표 7에서 확인되는 바와 같이, 호중구성 천식 환자에서 클론성 조혈증의 양성율이 높았으며, 특히 TET2-CHIP의 양성율은 16.3%로 다른 표현형에 비해 2배 이상 높았다.
또한, 성별 및 연령을 보정하여 호산구성 천식 대비 호중구성 천식을 전체 CH 유전자와 DNMT3A, TET2 및 ASXL1의 3개의 개별 유전자에 대한 로지스틱 회귀분석을 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
[표 8]
상기 표 8에서 확인되는 바와 같이, 특히 TET2-CHIP이 존재하는 경우 호산구성 천식 대비 호중구성 천식의 위험도가 높은 경향을 보였다 (OR: 3.58, 95% CI: 0.82-15.66, p-value: 0.091).
Claims (12)
- 개체로부터 분리한 생물학적 시료를 이용하여 클론성 조혈증 유발 돌연변이를 검출할 수 있는 제제를 포함하는 천식 진단용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 클론성 조혈증 유발 돌연변이는 DNMT3A, TET2, ASXL1, KRAS, TP53, ATM, PPM1D, CHEK2, KMT2D, JAK2 및 NOTCH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자의 돌연변이를 포함하는 것인, 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 클론성 조혈증 유발 돌연변이는 TET2 유전자의 돌연변이를 포함하는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 천식은 노인천식(Elderly asthma)인, 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 천식은 호중구성 천식(Neutrophilic asthma)인, 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 천식 진단용 키트.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 천식의 진단에 필요한 정보를 제공하기 위한 유전자 분석용 패널.
- 개체로부터 분리한 생물학적 시료에서 클론성 조혈증 유발 돌연변이를 검출하는 단계를 포함하는, 천식의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 클론성 조혈증 유발 돌연변이는 DNMT3A, TET2, ASXL1, KRAS, TP53, ATM, PPM1D, CHEK2, KMT2D, JAK2 및 NOTCH2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 돌연변이를 포함하는 것인, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 클론성 조혈증 유발 돌연변이는 TET2 유전자의 돌연변이를 포함하는 것인, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 유전자 분석은 차세대 유전체 시퀀싱 분석법(Next Generation Sequencing, NGS)을 이용하는 것인, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 천식은 노인천식인, 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220090100 | 2022-07-21 | ||
| KR20220090100 | 2022-07-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240013075A true KR20240013075A (ko) | 2024-01-30 |
Family
ID=89715487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020230095407A KR20240013075A (ko) | 2022-07-21 | 2023-07-21 | 천식 진단용 바이오마커 및 이의 용도 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20240013075A (ko) |
-
2023
- 2023-07-21 KR KR1020230095407A patent/KR20240013075A/ko unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11598776B2 (en) | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds | |
| JP2021511389A (ja) | 脊髄性筋萎縮症を治療する方法 | |
| CA2973307A1 (en) | Host dna as a biomarker of crohn's disease | |
| WO2022183011A1 (en) | Circular rnas for diagnosis of depression and prediction of response to antidepressant treatment | |
| JP2023157965A (ja) | アトピー性皮膚炎の検出方法 | |
| CN116298310A (zh) | 检测标志物的试剂在制备用于诊断和/或预测慢性阻塞性肺疾病的产品中的应用 | |
| US20150376723A1 (en) | Prognostic biomarkers for influenza | |
| CN115873936A (zh) | 生物标志物cxcl8及其应用 | |
| EP4202061A1 (en) | Biomarker for diagnosing age-related macular degeneration, and use thereof | |
| KR20240013075A (ko) | 천식 진단용 바이오마커 및 이의 용도 | |
| WO2018043715A1 (ja) | 好酸球性消化管疾患または食物蛋白誘発腸症の検査方法および検査キット | |
| TWI598444B (zh) | 用以評估乳癌罹患風險之方法及基因標記 | |
| CN113631723B (zh) | 结核病标志物在结核病诊断和疗效评估中的应用 | |
| KR102010899B1 (ko) | 차세대서열분석 스크리닝을 통해 발굴한 단일염기다형성에 의한 염증성 장질환의 예측 또는 진단에 관한 정보 제공 방법 | |
| US20200399698A1 (en) | Methods of determining response to tnf alpha blockers | |
| TWI626314B (zh) | 評估罹患大腸直腸癌風險的方法 | |
| KR102226909B1 (ko) | 임상정보를 제공하는 혈액 기반 바이오마커 | |
| CN116287207B (zh) | 生物标志物在诊断心血管相关疾病中的应用 | |
| KR20200037640A (ko) | 유방암 진단용 바이오마커 패널 및 이를 이용한 유방암 진단을 위한 정보 제공방법 | |
| US20240150849A1 (en) | MicroRNAs AS BIOMAKERS FOR THE IN VITRO DIAGNOSIS OF GLIOMA | |
| KR20230153844A (ko) | Covid-19 중증도 예측 및 경과 모니터링 방법 | |
| KR20170126320A (ko) | 폐질환 진단용 신규한 바이오 마커 및 이의 용도 | |
| KR102010897B1 (ko) | 차세대서열분석 스크리닝을 통해 발굴한 단일염기다형성에 의한 염증성 장질환의 예측 또는 진단에 관한 정보 제공 방법 | |
| JP2008109915A (ja) | Ｔｓｌｐ遺伝子の多型に基づく免疫疾患の検査法 | |
| CN115786487A (zh) | 生物标志物nr4a2及其应用 |