KR102226909B1 - 임상정보를 제공하는 혈액 기반 바이오마커 - Google Patents

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박승구
심정애
김나영
김창재
김연경
홍슬기
장진호
박예신
정형오
김병철
조윤성
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Abstract

일 양태로서의 임상정보를 제공하는 방법은 유전자 변이를 검출하는 단계를 포함하여 효과적으로 임상정보를 제공할 수 있다.
일 양태로서의 조성물은 유전자 변이를 검출하는 제제를 포함하여 임상정보의 제공에 효과적으로 사용될 수 있다.
일 양태로서의 키트는 상기 조성물을 포함하여 임상정보의 제공에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

임상정보를 제공하는 혈액 기반 바이오마커{Blood-Based Biomarkers Providing Clinical Information}
임상정보를 제공하는 혈액 기반 바이오마커에 관련된 것이다.
유전학에서 유전자의 표현형(Phenotype)은 눈 색깔, 키, 혈당, 행동, 성격 등 생명체의 성질이나 특징적으로 발현된 모습을 의미한다. 이러한 표현형은 개체의 선천적인 유전형(Genotype)과 후천적 요인 등의 영향을 받는다. 표현형과 유전형의 관계는 전장 유전체를 활용한 Genome Wide Association Study(GWAS)라는 방법을 통해 주로 연구되고 밝혀지는 것이 최신의 동향이다. GWAS는 1) 유전변이들을 많은 개체로부터 변이를 발견, 파악, 확정을 하고, 2) 발굴된 유전변이와 표현형 간의 관계를 밝히는 것이다. 과거에는 몇몇 위치 또는 몇몇 소수의 유전자의 유전변이들을 각개적으로 파악할 수 있었으나, 현재는 미리 정해 둔 수백만에 가까운 유전변이를 동시에 대량으로 찾아 낼 수 있는 단염기변이(SNP) 칩(chip)을 통해 유전변이를 파악한다. 그러나 인간의 유전체는 30억 쌍에 가까운 DNA 서열로 구성되어 있다. 따라서 SNP 칩으로도, 전체적으로 볼 때 일부 유전변이만을 측정 및 연구할 수 있다. 또한 SNP 칩으로 밝혀진 유전변이와 표현형의 관계가 진짜가 아닌 경우도 있다. 왜냐하면 위치가 가까운 유전변이들은 함께 유전되는 경향이 있는데, 이로 인해 실제 관련이 있는 유전변이와 관련이 없는 유전변이들이 가까운 거리에 존재 및 세대변화를 거칠 때 동행을 할 경우가 있다. 이 때, 실제 관련이 있는 유전변이가 SNP 칩에 등록이 되어 있지 않고, 관련이 없는 동행된 유전변이가 SNP 칩에 등록이 되어 있을 수 있는데, 이런 경우 유전변이와 표현형의 관계를 매우 정확히 파악하는 것이 힘들고, 발현 형질의 기능과 가장 가깝거나 원인이 되는 유전변이가 아닌 것들이 더 부각될 수도 있다. 따라서, 전장유전체 전체를 완전히 다 섭렵하는 게놈해독방식과, 관련된 총 전사체나, 총 외유전체(후성유전체, epigenome)를 활용하는 완결성이 큰 방식을 활용해야 할 필요가 있다.
한국공개특허 제10-2004-0039277호
임상정보를 제공하는 혈액 기반 바이오마커 및 이의 용도를 제공함에 그 목적이 있다.
일 양태로서, 환자로부터 수득한 혈액 내 gDNA로부터 rs28362459, rs12611143, rs28946889, rs200382222, rs12611143, rs73596816, rs1804495, rs121907892, rs28946889, rs41269888, rs878863022, rs60421512, rs2073823, rs7583278, rs138143842, rs117454495, rs662799, rs7567229, rs185078671, rs546675151, rs370871097 및 rs35289817로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유전자 변이를 검출하는 단계를 포함하는, 임상정보를 제공하는 방법을 제공한다.
상기 rs28362459, rs12611143, rs28946889, rs200382222, rs12611143, rs73596816, rs1804495, rs121907892, rs28946889, rs41269888, rs878863022, rs60421512, rs2073823, rs7583278, rs138143842, rs117454495, rs662799, rs7567229, rs185078671, rs546675151, rs370871097 및 rs35289817 각각의 유전자 변이는 rsID를 의미하는 것으로서, SNP(single nucleotide polymorphism)의 서열 및 그 위치를 나타내는 것이다. 당업자라면 상기 등록번호를 이용하 여 SNP의 위치 및 서열을 용이하게 확인할 수 있을 것이다. NCBI의 dbSNP(The Single Nucleotide Polymorphism Database)에 등록되어 있는 SNP의 rsID에 해당하는 구체적인 서열은 시간이 지남에 따라 약간 변경될 수 있다. 본 발명의 범위가 상기 변경된 서열에도 미치는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
상기 gDNA는 환자로부터 수득한 혈액 내의 것으로서, 당업계 통상의 방법에 의해 수득한 환자의 혈액으로부터, 주지된 방법에 의해 추출된 gDNA일 수 있다.
상기 유전자 변이의 검출에 있어서, 유전자 변이여부를 분석할 수 있는 당업계에 주지된 방법을 선택하여 수행할 수 있다. 구체적으로는 생어 염기서열 분석(Sanger sequencing), NGS(Next generation sequencing) 등의 염기서열 분석방법을 선택하거나, 유전자 변이부위에 특이적으로 결합하는 프라이머(primer), 프로브(probe) 등의 제제를 이용하여 수행하거나, 최종 번역산물에 특이적으로 결합하는 항체(antibody) 등의 제제를 이용하여 수행할 수 있으나, 반드시 상기와 같은 방법에 제한되지 않는다.
상기 임상정보는 혈중 LPA(lipoprotein A)의 농도, 혈중 중성지방(neutral fat)의 농도, 체내 빌리루빈(bilirubin)의 농도, 체내 젖산탈수소효소의 농도, 암 발병 위험성, 비만 위험성, 체내 트리요오드사이로닌(triiodothyronine)의 농도, 소변 내 요산의 농도 및 체내 아밀라아제의 농도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 의미할 수 있다.
구체적으로, rs73596816, rs41269888 및 rs35289817로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유전자 변이가 검출되면 혈중 LPA(lipoprotein A)의 농도에 유전적 요인이 작용할 가능성이 존재하는 것으로 판단할 수 있다.
구체적으로, rs662799의 유전자 변이가 검출되면 혈중 중성지방(neutral fat)의 농도에 유전적 요인이 작용할 가능성이 존재하는 것으로 판단할 수 있다.
구체적으로, rs60421512, rs138143842, rs117454495, rs185078671, rs546675151 및 rs370871097로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유전자 변이가 검출되면 비만(obesity) 여부에 유전적 요인이 작용할 가능성이 존재하는 것으로 판단할 수 있다.
구체적으로, rs28946889, rs7583278 및 rs7567229로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유전자 변이가 검출되면 체내 빌리루빈(bilirubin)의 농도에 유전적 요인이 작용할 가능성이 존재하는 것으로 판단할 수 있다.
구체적으로, rs200382222의 유전자 변이가 검출되면 체내 젖산탈수소효소(lactate dehydrogenase)의 농도에 유전적 요인이 작용할 가능성이 존재하는 것으로 판단할 수 있다.
구체적으로, rs28362459, rs12611143 및 rs2073823로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유전자 변이가 검출되면 암 발병여부에 유전적 요인이 작용할 가능성이 존재하는 것으로 판단할 수 있다.
구체적으로, rs1804495의 유전자 변이가 검출되면 체내 트리요오드사이로닌(triiodothyronine)의 농도에 유전적 요인이 작용할 가능성이 존재하는 것으로 판단할 수 있다.
구체적으로, rs121907892의 유전자 변이가 검출되면 소변 내 요산의 농도에 유전적 요인이 작용할 가능성이 존재하는 것으로 판단할 수 있다.
구체적으로, rs878863022의 유전자 변이가 검출되면 체내 아밀라아제의 농도에 유전적 요인이 작용할 가능성이 존재하는 것으로 판단할 수 있다.
상술한 '유전적 요인이 작용할 가능성'이란, 유전적 요인에 의해 상술한 임상정보에 해당하는 건강상태가 정상인 대비 비정상일 위험성이 존재할 가능성, 정상이어야 하는데도 유전적 요인에 의해 상술한 임상정보에 해당하는 건강상태가 비정상인 상태를 보일 가능성, 비정상이어야 하는데도 유전적 요인에 의해 상술한 임상정보에 해당하는 건강상태가 정상인 상태를 보일 가능성, 또는 유전적 요인에 의해 상술한 임상정보에 해당하는 건강상태가 변화할 가능성을 의미하는 것일 수 있다.
상술한 '비정상'이란, 환자의 연령, 체중, 성별 등이 고려된 당업계에 알려진 '정상'수치를 벗어나는 경우를 의미하는 것일 수 있고, '정상'과 '비정상'을 구분하는 기준은 당업계에 알려진 임상적 기준을 따르는 것일 수 있다.
구체적으로, 혈중 LPA의 농도가 정상 농도보다 높은 경우, 혈중 중성지방의 농도가 정상 농도보다 높은 경우, 빌리루빈의 농도가 정상 농도보다 낮은 경우, 젖산탈수소효소의 농도가 정상 농도보다 낮은 경우, 트리요오드사이로닌의 농도가 정상 농도보다 낮은 경우, 소변 내 요산의 농도가 정상 농도보다 높은 경우, 체내 아밀라아제의 농도가 정상 농도보다 낮은 경우, '비정상'으로 판단할 수 있다.
일 양태로서, 혈액 내 gDNA로부터 rs28362459, rs12611143, rs28946889, rs200382222, rs12611143, rs73596816, rs1804495, rs121907892, rs28946889, rs41269888, rs878863022, rs60421512, rs2073823, rs7583278, rs138143842, rs117454495, rs662799, rs7567229, rs185078671, rs546675151, rs370871097 및 rs35289817로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유전자 변이를 검출하는 제제를 포함하는, 임상정보를 제공하기 위한 조성물을 제공한다.
구체적으로, rs73596816, rs41269888 및 rs35289817로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유전자 변이를 검출하는 제제를 포함하는, 혈중 LPA 농도에 유전적 요인이 작용할 가능성을 판단하기 위한 조성물을 제공한다.
구체적으로, rs662799의 유전자 변이를 검출하는 제제를 포함하는, 혈중 중성지방 농도에 유전적 요인이 작용할 가능성을 판단하기 위한 조성물을 제공한다.
구체적으로, rs60421512, rs138143842, rs117454495, rs185078671, rs546675151 및 rs370871097로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유전자 변이를 검출하는 제제를 포함하는, 비만 여부에 유전적 요인이 작용할 가능성을 판단하기 위한 조성물을 제공한다.
구체적으로, rs28946889, rs7583278 및 rs7567229로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유전자 변이를 검출하는 제제를 포함하는, 체내 빌리루빈 농도에 유전적 요인이 작용할 가능성을 판단하기 위한 조성물을 제공한다.
구체적으로, rs200382222의 유전자 변이를 검출하는 제제를 포함하는, 체내 젖산탈수소효소 농도에 유전적 요인이 작용할 가능성을 판단하기 위한 조성물을 제공한다.
구체적으로, rs28362459, rs12611143 및 rs2073823로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유전자 변이를 검출하는 제제를 포함하는, 암 발병여부에 유전적 요인이 작용할 가능성을 판단하기 위한 조성물을 제공한다.
구체적으로, rs1804495의 유전자 변이를 검출하는 제제를 포함하는, 체내 트리요오드사이로닌 농도에 유전적 요인이 작용할 가능성을 판단하기 위한 조성물을 제공한다.
구체적으로, rs121907892의 유전자 변이를 검출하는 제제를 포함하는, 소변 내 요산 농도에 유전적 요인이 작용할 가능성을 판단하기 위한 조성물을 제공한다.
구체적으로, rs878863022의 유전자 변이를 검출하는 제제를 포함하는, 체내 아밀라아제 농도에 유전적 요인이 작용할 가능성을 판단하기 위한 조성물을 제공한다.
상기 제제는 구체적으로, 상기 유전자 변이 서열을 포함하는 뉴클레오티드(nucleotide) 서열, 상기 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열, 상기 뉴클레오티드의 단편 또는 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 단백질에 특이적으로 결합하는 물질을 포함할 수 있으나, 상기 유전자 변이를 검출할 수 있는 것이라면 특별히 제한없이 당업계 주지된 유형의 제제일 수 있다.
상기 단백질에 특이적으로 결합하는 물질은 구체적으로 항체일 수 있고, 상기 항체는 항원성 부위에 대하여 지시되는 특이적인 면역 글로불린을 의미하는 것으로서, 상기　항체는 상기 변이를 포함하는 유전자가 코딩하는 단백질에 대해 특이적으로 결합하는　항체를 의미하며, 상기 변이를 포함하는 유전자를 발현 벡터에 클로닝하여 상기 변이를 포함하는 유전자에 의해 코딩되는 단백질을 얻고, 얻어진 단백질로부터 당해 기술분야의 통상적인 방법에 따라　항체를 제조할 수 있다. 상기　항체의 형태는 폴리클로날(polyclonal)　항체　또는 모노클로날(monoclonal)　항체를 포함하며, 모든 면역글로불린　항체가 포함된다. 상기　항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2 개의 전체 길이의 중쇄를 갖는 완전한 형태뿐만 아니라, 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄를 갖는 완전한 형태 온전한　항체의 구조를 갖지는 않지만, 항원성 부위에 대해 지시되는 특이적인 항원결합부위(결합 도메인)를 가져 항원 결합 기능을 보유하고 있는,　항체　분자의 기능적 단편 또한 포함한다. 본 발명의 조성물을 이용한 임상정보의 제공에 있어, 상기 변이를 포함하는 유전자에 의해 코딩되는 단백질과 상기 항체를 이용하여 혼성화를 실시하여, 혼성화 정도를 통해 유전자 변이여부를 측정함으로써 임상정보를 제공할 수 있다. 적절한　항체의 선택 및 혼성화 조건은 당해 기술분야에 공지된 기술에 따라 적절히 선택할 수 있다.
상기 뉴클레오티드 서열, 상기 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열, 상기 뉴클레오티드의 단편에 특이적으로 결합하는 물질은 구체적으로 프로브 또는 프라이머일 수 있다.
　상기 프로브(probe)는 mRNA 등의 뉴클레오티드과 특이적으로 결합을 이룰 수 있는 짧게는 수 염기 내지 길게는 수백 염기에 해당하는 RNA 또는 DNA 등의 뉴클레오티드 단편을 의미하며, 방사성 원소 등으로 표지되어 있어서 특정 mRNA의 존재 유무, 함량(발현양)을 확인할 수 있다.　상기 프로브는 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotide)　프로브, 단일 가닥 DNA(single strand DNA)　프로브, 이중 가닥 DNA(double strand DNA)프로브, RNA　프로브　등의 형태로 제작될 수 있고, 상기 변이를 포함하는 유전자의 mRNA와 상보적인　프로브를 이용하여 혼성화를 실시하여, 혼성화 정도를 통해 mRNA의 발현양을 측정함으로써 임상정보를 제공할 수 있다. 적절한　프로브의 선택 및 혼성화 조건은 당해 기술분야에 공지된 기술에 따라 적절히 선택할 수 있다.
상기 프라이머(primer)는 짧은 자유 3-말단 수산화기(free 3' hydroxyl group)를 가지는 뉴클레오티드 서열로 상보적인 주형(template)과 염기쌍을 형성할 수 있고 주형 가닥 복사를 위한 시작 지점으로서 작용하는 짧은 뉴클레오티드 서열을 말한다.　프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응을 위한 시약(즉, DNA 폴리머라제/중합 효소 또는 역전사효소) 및 상이한 4가지의 뉴클레오시드 트리포스페이트의 존재 하에서 DNA 합성을 개시할 수 있고, 상기 변이를 포함하는 유전자의 mRNA의　프라이머를 이용하여 PCR 증폭을 실시하여 임상정보를 제공할 수 있다. PCR 조건, 및　프라이머　세트의 길이는 당업계에 공지된 기술에 따라 적절히 선택될 수 있다.
상기 변이를 포함하는 유전자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 상기 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열 또는 상기 뉴클레오티드의 단편에 특이적으로 결합하는　프로브 또는　프라이머는 상기 변이를 포함하는 유전자의 뉴클레오티드 서열은 알려져 있으므로, 당업자는 상기 서열을 바탕으로 상기 프라이머　또는　프로브를 당해 기술분야의 통상적인 방법에 따라 디자인할 수 있다.
상기　프로브 또는　프라이머는 포스포르아미디트(phosphoramidite) 고체 지지체 합성법이나 기타 널리 공지된 방법을 이용하여 화학적으로 합성할 수 있고, 길이가 10 내지 100 뉴클레오티드(이하, 'nt'라고함), 10 내지 90 nt, 10 내지 80 nt, 10 내지 70 nt, 10 내지 60 nt, 10 내지 50 nt, 10 내지 40 nt, 10 내지 30 nt, 10 내지 25 nt, 20 내지 100 nt, 30 내지 90 nt, 40 내지 80 nt, 50 내지 70 nt, 20 내지 60 nt, 20 내지 50 nt, 30 내지 40 nt, 20 내지 30 nt, 또는 20 내지 25 nt인 것일 수 있다.
상기 각 유전자 변이, 임상정보, 유전적 요인이 작용할 가능성 등에 관련된 상세한 설명은 상술한 바와 같다.
일 양태로서, 상술한 조성물을 포함하는 임상정보를 제공하기 위한 키트를 제공한다.
구체적으로, 상기 키트는 상기 변이를 포함하는 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 발현여부 또는 상기 변이를 포함하는 유전자의 mRNA의 발현여부를 측정함으로써 임상정보를 제공할 수 있다. 상기 키트는 상기 변이를 포함하는 유전자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 상기 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열, 상기 뉴클레오티드의 단편 또는 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 단백질에 특이적으로 결합하는 물질을 포함할 뿐만 아니라, 그 키트가 이용하는 분석방법에 적합한 하나 이상의 다른 구성 성분　조성물, 용액 또는 장치를 포함할 수 있다.
상기 키트는 mRNA의 발현양을 측정하기 위한 키트일 경우, RT-PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. RT-PCR 키트는 마커 유전자의 mRNA에 대한 특이적인 각각의　프라이머　쌍 이외에도 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액, 데옥시리보뉴클레오티드(dNTPs), Taq-폴리머라제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNase 억제제, DEPC-수(dEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한, 정량 대조군으로 사용되는 유전자에 특이적인　프라이머　쌍을 포함할 수 있다.
상기 키트는 면역학적 검출을 위하여 기질, 적합한 완충용액, 발색 효소 또는 형광물질로 표지된 2차　항체, 발색 기질을 포함할 수 있다. 상기 기질은 니트로셀룰로오스 막, 폴리비닐 수지로 합성된 96 웰 플레이트, 폴리스티렌 수지로 합성된 96 웰 플레이트 및 유리 슬라이드글라스 등이 이용될 수 있고, 발색효소는 퍼옥시다아제(peroxidase), 알칼라인 포스파타아제(alkaline phosphatase)가 사용될 수 있고, 형광물질은 FITC, RITC 등이 사용될 수 있고, 발색 기질은 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산)(ABTS) 또는 o-페닐렌디아민(OPD), 테트라메틸 벤지딘(TMB) 등이 사용될 수 있다.
상기 키트는 상기 변이를 포함하는 유전자에 의해 코딩되는 단백질 또는 상기 변이를 포함하는 유전자 mRNA의 발현여부를 측정할 수 있는, 임상정보 제공용 마이크로어레이(microarray)일 수 있다. 상기 마이크로어레이는 상기 유전자 변이를 이용하여 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 당업자가 용이하게 제조할 수 있으며, 일 구체예에 따르면 상기 변이를 포함하는 유전자의 mRNA 또는 그의 단편에 해당하는 서열의 cDNA가　프로브로서 기판에 부착되어 있는 마이크로어레이일 수 있다.
상기 키트는 상기 유전자 변이를 검출할 수 있는 SNP 어레이(Single Nucleotide Polymorphism Array) 또는 SNP 칩(Single Nucleotide Polymorphism Chip)일 수 있다. 상기 SNP 어레이 또는 SNP 칩은 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 당업자가 용이하게 제조할 수 있다. 일 구체예로서, 환자의 시료를 추출하여, 키트 내 고정되어 존재하는 상기 유전자 변이를 검출하는 제제와 환자의 시료 간 반응을 확인하여 임상정보를 제공할 수 있다.
상기 각 유전자 변이, 임상정보, 유전적 요인이 작용할 가능성 등에 관련된 상세한 설명은 상술한 바와 같다.
일 양태로서의 임상정보를 제공하는 방법은 상술한 유전자 변이를 검출하는 단계를 포함하여 효과적으로 임상정보를 제공할 수 있다.
일 양태로서의 조성물은 상술한 유전자 변이를 검출하는 제제를 포함하여 임상정보의 제공에 효과적으로 사용될 수 있다.
일 양태로서의 키트는 상술한 진단용 조성물을 포함하여 임상정보의 제공에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 유의한 유전적 변이영역을 나타낸 것으로서, x축은 유전자 변이의 게놈상의 위치, y축은 해당 변이의 특질(trait)과의 관계에 대한 통계적 유의성을 각각 의미한다.
이하, 구체적인 설명을 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 이는 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예
823명의 전장 유전체 서열분석(Whole Genome Sequencing; WGS) 데이터로부터 얻은 모든 단일 및 짧은 유전자변이들(Single nucleotide polymorphism, Insertion, deletion)과 823명에게서 수집된 건강검진정보를 바탕으로 GWAS 가 수행 되었다. 건강검진정보는 5 표준편차를 초과하는 것을 제외한 후 역-정규변환(Inverse-normal transformation)을 통해 Z-score로 변환되었다, 연관성(Association)은 가법모형(additive model)을 적용한 선형회귀(linear regression)로 PLINK 프로그램을 통해 분석되었으며, 분석에서는 성별, 나이, 나이2, 체질량지수, 상위 10개 유전적 주요요소(top 10 genetic principal components)가 보정인자(covariate)로 사용되었다. 그 결과 13개 건강검진정보 항목에 대해서 22개의 유의한 유전자 변이 영역 (함께 유전되는 빈도가 높은 유전변이들이 모인 영역, Loci)들이 발견되었고, 그 분석결과는 하기 표 1과 같다. 이 중, 11개의 유전자 변이 영역과 각 해당되는 특질(trait) 간 관계에 대한 통계적 유의성을 분석하였고, 이는 도 1에 나타내었다.
Trait rsID Effect allele Beta P value
Blood:　carbohydrate_antigen_19_9 rs28362459 C -0.6657 1.83E-42
Blood:　carbohydrate_antigen_19_9 rs12611143 A -0.4913 2.12E-26
Blood:　total_bilirubin rs28946889 T -0.4669 1.85E-23
Blood:　lactate_dehydrogenase rs200382222 A -0.5458 1.40E-21
Blood:　carcinoembryonic_antigen rs12611143 A -0.4046 2.46E-20
Blood:　lipoprotein_a rs73596816 A 1.129 1.31E-19
Blood:　triiodothyronine rs1804495 A -0.6327 6.31E-17
Blood:　uric_acid rs121907892 A -1.318 7.94E-15
Blood:　direct_bilirubin rs28946889 T -0.3229 6.43E-14
Blood:　lipoprotein_a rs41269888 C -0.3316 4.30E-13
Blood:　amylase rs878863022 TA -0.3385 1.01E-12
Anthropometry:　obesity rs60421512 G -0.1481 2.36E-12
Blood:　carcinoembryonic_antigen rs2073823 A 0.3613 2.53E-11
Blood:　total_bilirubin rs7583278 T 0.5295 2.89E-11
Anthropometry:　obesity rs138143842 A -0.1274 3.53E-11
Anthropometry:　body_fat_percentage rs117454495 T -0.6814 5.93E-11
Blood:　neutral_fat rs662799 G 0.3035 4.22E-10
Blood:　direct_bilirubin rs7567229 A 0.4464 5.15E-10
Anthropometry:　obesity rs185078671 A -0.1605 1.52E-09
Anthropometry:　obesity rs546675151 GTTAT -0.1562 1.52E-09
Anthropometry:　obesity rs370871097 A -0.113 3.04E-09
Blood:　lipoprotein_a rs35289817 CT 0.3409 3.45E-09

Claims (21)

  1. 환자로부터 수득한 혈액 내 gDNA로부터 rs41269888 및 rs35289817로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유전자 변이를 검출하는 단계; 및
    rs41269888 및 rs35289817로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유전자 변이가 검출되면 혈중 LPA(lipoprotein A)의 농도에 유전적 요인이 작용할 가능성이 존재하는 것으로 판단하는 단계를 포함하는, 혈중 LPA 농도에 대한 임상정보를 제공하는 방법.
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  12. 혈액 내 gDNA로부터 rs41269888 및 rs35289817로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유전자 변이를 검출하는 제제를 포함하는, 혈중 LPA 농도에 대한 임상정보를 제공하기 위한 조성물.
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  21. 청구항 12의 조성물을 포함하는 혈중 LPA 농도에 대한 임상정보를 제공하기 위한 키트.
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