KR20240004625A - 무균 테스트 방법 - Google Patents

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요나스 아우스터요스트
로버트 솔드너
에릭 클레멘트 아라켈
카이 글로스
올리비에 게넥
로섬 데니스 반
클레어 히긴바텀
헤랄드 텐마이어
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사토리우스 스테딤 바이오테크 게엠베하
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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 테스트 액체(3)를 광학적으로 분석하는 것을 기반으로 하는 무균 테스트용 방법 및 모듈로서, 테스트 액체(3)가 액체 용기(4)에 수용되고, 테스트 액체(3)의 오염 상태에 따라 비액체 오염물질(5)이 테스트 액체에 분포되는 무균 테스트용 방법 및 모듈에 관한 것이다. 제어 장치(6)에 의해 수행되는 분석 루틴(9)에서, 센서 장치(11)에 의해 생성된 테스트 액체(3)의 적어도 하나의 광학 이미지(I)를 나타내는 이미지 관련 데이터(10)가 센서 장치(11)로부터 제어 장치(6)로 전송되고, 오염물질(5)의 분포 특성과 개개의 오염 상태 사이의 상호관계에 기초하여 이미지 관련 데이터(10)로부터 테스트 액체(3)의 오염 상태가 도출되는 것이 제안된다.

Description

무균 테스트 방법
본 발명은 청구항 1의 전제부에 따른 무균 테스트 방법, 청구항 24에 따른 훈련 데이터 세트를 갖는 데이터 저장 디바이스, 청구항 25에 따른 제어 장치, 청구항 26 또는 청구항 27에 따른 무균 테스트 모듈, 청구항 40에 따른 무균 테스트 조립체, 청구항 41에 따른 무균 테스트 장치 및 청구항 42에 따른 무균 테스트 시스템에 관한 것이다.
본 발명의 설계 목적인 무균 테스트는 광범위한 생물학적 및/또는 의료용 액체에 대해 매우 중요하다. 예를 들어, 미생물학적 품질 제어 테스트에서는 백신과 같은 무균 제제에 생존 가능한 오염 미생물이 없는지 확인해야 한다.
오늘날 무균 테스트는 두 가지 방법, 즉 성장 배지('샘플 액체'라고 함)에 테스트 샘플을 접종하고 약전에 규정된 기간 동안 배양하는 직접 접종; 또는 멤브레인 여과 중 하나로 수행된다. 멤브레인 여과는 폐쇄된 시스템/캐니스터에 포함된 멤브레인 필터를 통해 테스트 용액을 여과하고 샘플 액체를 채운 후 약전에 규정된 기간 동안 배양하는 과정을 수반한다. 배양 기간이 지나면 숙련된 실험실 전문가가 샘플 액체를 육안으로 검사한다. 액체 내에서 주로 탁도에 대응하는 시각적 변화는 테스트 샘플에 오염 미생물이 존재한다는 것을 나타낸다.
본 발명의 출발점인 공지된 무균 테스트 방법(US 7,354,758 B2)은 액체 용기에 들어 있는 적어도 하나의 테스트 액체를 광학적으로 분석하는 것을 기반으로 한다. 이 공지된 무균 테스트는 멤브레인 여과에 의해 수행된다. 즉, 무균성을 고려하여 실제로 분석해야 하는 샘플 액체가 멤브레인 필터를 통과한 후, 영양 용액 형태의 영양 배지가 액체 용기에 도입되며, 그 결과 생성된 액체를 이하에서는 "테스트 액체"라고 한다. 배양 기간이 지나면 숙련된 실험실 전문가가 테스트 액체를 육안으로 검사한다. 대부분의 경우 테스트 액체 내 공지된 오염물질의 분포는 액체 내의 대응하는 탁도와 함께 진행되므로 이 광학 검사는 테스트 액체의 오염 상태와 샘플 액체의 오염 상태를 파악할 수 있는 강력한 측정 방법이다. 테스트 액체 내 오염물질의 분포 특성에 기초하여, 오염을 유발하는 특정 유기체에 대해서도 알아낼 수 있다.
용기, 필터, 펌프 및 커넥터와 같은 무균 테스트를 위해 설계된 액세서리의 일상적인 최적화에도 불구하고, 핵심 방법은 여전히 샘플 액체를 육안으로 검사하는 개개의 실험실 전문가의 경험에 크게 의존하고 있다. 이는 체계적으로 재현성의 일정한 감소를 초래하여 공지된 무균 테스트 방법은 대부분 비용과 시간이 많이 소요되는 4개의 눈 원칙(four-eyes-principle)에 따라 수행된다.
따라서, 본 발명의 근본적인 과제는 비용 효율적이고도 시간 효율적인 방식으로 재현성을 높일 수 있도록 공지된 무균 테스트 방법을 개선하는 것이다.
상술한 문제는 청구항 1의 특징부의 특징에 의해 청구항 1의 전제부의 특징을 갖는 무균 테스트 방법에 대해 해결된다.
테스트 액체 내 오염물질의 분포 특성과 이러한 분포 특성에 따른 개개의 오염 상태 사이의 상호관계가 무균 테스트 검사 자동화의 기초가 될 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 이는 분포 특성이 유체 내의 특징적인 탁도와 함께 진행되기 때문에 광학 대비, 입자의 응집 및/또는 침전, 색상 및/또는 밝기 변화 등으로 카메라 유닛에서 쉽게 검출할 수 있기 때문이다.
구체적으로, 제어 장치에 의해 수행되는 분석 루틴에서, 센서 장치에 의해 생성된 테스트 액체의 적어도 하나의 광학 이미지를 나타내는 이미지 관련 데이터가 센서 장치로부터 제어 장치로 전송되는 것이 제안된다. 이 분석 루틴 내에서, 테스트 액체의 오염 상태는 테스트 액체의 오염물질의 분포 특성과 개개의 오염 상태 사이의 상호관계를 기반으로 이미지 관련 데이터로부터 도출된다.
제안된 해결책을 사용하면 이제 무균 테스트 검사를 완전 자동화되고 재현 가능한 방식으로 수행할 수 있다. 제안된 방법을 실현하는 데 드는 비용은 주로 소프트웨어 관련 비용이며 센서 장치 및 제어 장치와 관련된 하드웨어는 비교적 저렴하다.
또한, 이러한 자동화에 필요한 객체(entity), 즉 로컬 제어 유닛 및 센서 장치의 적어도 일부는 무균 테스트를 위해 액체 용기에 장착되는 단일 모듈 캐리어에 의해 운반될 수 있다. 그 결과, 테스트 액체의 오염 상태를 자동으로 정의하기 위해 다양한 측정 디바이스를 복잡하게 설치할 필요가 없으므로 높은 수준의 사용성을 얻을 수 있다. 또한, 무균 테스트 모듈을 액체 용기에 직접 장착할 수 있기 때문에 소형화가 가능하다.
"이미지 관련 데이터"라는 용어는 넓은 의미로 이해해야 한다. 이는 테스트 액체의 적어도 하나의 이미지를 나타내며 이러한 의미에서 일반적인 사진 표현이 될 수 있다. 또한, "이미지 관련 데이터"라는 용어는 이미지 관련 데이터에 기초하여 도출될 오염 상태에 관한 정보를 제공하는 테스트 액체의 다른 속성에 관한 센서 장치의 다른 센서의 센서 데이터를 포함할 수 있다. 이러한 속성은 예를 들어, 탄소원 농도, 질소원 농도, 아미노산 농도, 성장 인자 농도, pH, 온도, 산소 농도, 이산화탄소 농도, 전도도, 압력, DNA 농도, 단백질 농도, 바이오매스 농도, 바이오매스 생산 속도, 산소 흡수율 및/또는 젖산과 같은 대사 산물을 고려할 수 있다.
이러한 이해에 따라, 이미지 관련 데이터에 의존하는 분석 루틴을 "이미지 관련 분석 루틴"이라고도 한다. 이미지 관련 분석 루틴은 오염 상태를 도출하기 위해 다른 센서의 센서 데이터를 고려하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
제안된 방법은 다양한 무균 테스트 개념에 대해 실현될 수 있다. 이러한 맥락에서, 청구항 2는 멤브레인 여과에 기반한 무균 테스트를 첫 번째 선호 대안으로서, 직접 접종에 기반한 무균 테스트를 두 번째 선호 대안으로서 지적한다. 다른 대안도 여기에 잘 적용될 수 있다.
청구항 3에 따르면, 제안된 방법의 기초가 되는 오염물질의 분포는 각각 단독으로 또는 조합하여 서로 다른 탁도 양태로 나타날 수 있다는 것이 명확해졌다. 이러한 양태 각각은 카메라 유닛 등에 의해 잘 검출될 수 있다.
청구항 4 내지 청구항 7에 따르면, 선행 속성 데이터는 전술한 이미지 관련 분석 루틴에 선행하는 선행 분석 루틴에서 생성된다. 여기서, "선행하는"이라는 용어는, 이미지 관련 분석 루틴에서 테스트 액체의 오염 상태가 도출되기 전에, 선행 분석 루틴이 수행된다는 것을 의미한다. 따라서, 이러한 분석 루틴 간에 상당한 중복이 발생할 수 있다. 이 방법은 약전과 같은 공식 규정을 최대한 준수하는 동시에 잠재적인 오염물질을 조기에 검출할 수 있기 때문에 재현성과 신뢰성이 높다는 장점이 있다.
선행 분석 루틴 동안, 예를 들어, 탄소원 농도, 질소원 농도, 아미노산 농도, 성장 인자 농도, pH, 온도, 산소 농도, 이산화탄소 농도, 전도도, 압력, DNA 농도, 단백질 농도, 바이오매스 농도, 바이오매스 생산 속도, 산소 흡수율 및/또는 젖산과 같은 대사 산물과 같은 테스트 액체의 특성을 얻을 수 있다.
상기한 것은, 선행 속성 데이터를 추가로 고려함으로써 이미지 관련 분석 루틴의 결과의 신뢰성 및/또는 세부 수준을 개선하기 위해 유리할 수 있다(청구항 6). 추가적으로 또는 대안적으로, 선행 분석 루틴은 이하에서 "예비 오염 상태"라고 하는 오염 상태를 신속하게 검출할 수 있다(청구항 7). 예비 오염 상태는 나중에 이미지 관련 분석 루틴에 의해 확인될 수 있다. 다수의 선행 분석 루틴이 제안된 방법의 일부가 될 수 있으며, 각각의 루틴은 청구항 4 내지 청구항 7 중 하나 이상에 따라 작동할 수 있다.
청구항 8은 오염 상태의 서로 다른 정의에 관한 것으로, 각각 오염 상태를 미리정의된 오염 등급 그룹 중 하나의 오염 등급으로 나타내는 것으로 되돌아간다. 즉, 제안된 무균 테스트 방법은 이미지 관련 데이터를 기반으로 한 분류로 돌아간다. 오염 상태를 정량적으로 정의하는 것과 비교할 때 이러한 분류는 실현하기 쉽고 오늘날의 무균 테스트 표준을 고려할 때 완전히 만족스럽다.
청구항 9에 따른 제안된 방법을 실현하기 위한 첫 번째 대안은 특징 추출에 기반한 간단한 이미지 처리이며, 예를 들어 선 및 포메이션과 같은 특정 특징의 조합이 개개의 오염 등급에 할당될 수 있다.
제안된 무균 테스트 방법의 실현을 위한 두 번째 바람직한 대안은 청구항 10 내지 청구항 15의 대상이다. 여기에서는 분석 루틴이 이미지 관련 데이터로부터 오염 상태를 도출하도록 훈련된 머신 러닝 메커니즘을 기반으로 하고, 오염 상태가 있는 경우 선행 속성 데이터로부터 도출하도록 훈련된 머신 러닝 메커니즘을 기반으로 하는 것이 제안된다. 이는 오염물질의 분포 특성이 동일한 오염 유기체에 따라 달라지더라도 매우 우수한 분류 결과를 얻을 수 있는 가장 강력한 접근 방식이다.
청구항 12에 따르면, 바람직하게는, 머신 러닝 메커니즘은 훈련된 신경망, 더 바람직하게는, 신경 컨볼루션 네트워크(CNN)를 기반으로 한다. 이러한 신경 컨볼루션 네트워크는 이미지를 기반으로 한 분류 작업에 매우 효과적인 것으로 입증되었다.
청구항 14에 따른 분류 단계에 필요한 계산 능력을 줄이는 효과적인 방법으로, 분류 대상인 개개의 이미지 내에서 관심 영역을 정의하는 것이 바람직하다. 즉, 전체 이미지가 분석되는 것이 아니라 관심 영역만 분석된다. 이러한 관심 영역의 정의는 예를 들어 특징 추출을 기반으로 수동 또는 자동으로 수행될 수 있는 자르기 단계(crop step)에서 수행된다.
청구항 15는 머신 러닝 메커니즘을 훈련하기 위한 훈련 단계에 관한 것으로, 이 훈련 단계는 분석 루틴에서 도출될 오염 등급을 나타내는 주석이 달린 이미지를 기반으로 하는 것이 바람직하다. 그 결과는 분류 단계에서 머신 러닝 메커니즘에 의해 사용되는 훈련 데이터 세트이다. 훈련 단계는 언제든지 반복될 수 있으며, 훈련 데이터 세트는 지속적으로 개선될 수 있다.
청구항 16 내지 청구항 18은 센서 장치의 실현을 위한 바람직한 변형에 관한 것이다. 청구항 16에 따르면, 센서 장치는 테스트 액체를 향하는 카메라 유닛을 포함한다. 카메라 유닛은 양호한 분류 결과를 위해 완전 충분한 것으로 입증된 간단한 2D 카메라 유닛일 수 있다.
청구항 17에 따르면, 카메라 유닛의 시야 방향은 중력 방향과 대략 평행한다. 즉, 카메라 유닛의 시야 방향은 중력에 대해 아래쪽 또는 위쪽이다. 바람직한 경우, 액체 용기가 컵과 같은 용기인 경우, 카메라는 액체 용기의 위 또는 아래에서 보는 것이 바람직하다. 카메라 유닛의 이러한 포지셔닝은 후술하는 바와 같이 수평면에 나란히 배열된 많은 수의 액체 용기를 쉽게 분석할 수 있게 해준다는 것을 쉽게 이해할 수 있다.
이미지 관련 데이터는 바람직하게는 테스트 액체의 단일 이미지뿐만 아니라, 청구항 18의 대상인 테스트 액체의 적어도 두 개의 일련의 이미지에 관한 것일 수 있다.
청구항 19에 따르면, 제안된 방법의 재현성을 더욱 향상시키기 위해, 센서 장치에 테스트 액체를 비추기 위한 조명 장치를 제공하는 것이 제안된다. 바람직하게는, 이 조명 장치는 조명 속성을 수정하기 위해 제어 장치에 의해 제어된다.
바람직하게는, 제안된 방법은 각각 별도의 액체 용기에 들어 있는 적어도 두 개의 테스트 액체에 대해 수행된다(청구항 20, 청구항 21). 청구항 21에 따르면, 하나의 동일한 샘플 액체를 기반으로 하는 둘 이상의 테스트 액체에 대해 단 하나의 분석 루틴만 수행된다. 이는 샘플 액체에 대한 분류 결과를 개선하기 위해 적어도 두 개의 샘플 액체가 서로 다른 영양 용액을 포함하는 경우 유리하다.
청구항 22 및 청구항 23은 액체 용기와 센서 장치의 적어도 일부 사이의 상대적인 움직임을 실현하기 위한 조작 시스템의 적용에 관한 것이다. 이를 통해, 센서 장치의 개개의 부분, 특히 카메라 유닛을 개개의 액체 용기와 자동으로 정렬하여 많은 수의 테스트 액체의 무균 테스트를 자동으로 검사할 수 있다.
독립적으로 중요한 청구항 24의 다른 교시내용에 따르면, 제안된 방법에서 사용하기 위한 훈련 데이터 세트를 갖는 데이터 저장 디바이스가 이와 같이 청구된다. 제1 교시내용에 관한 모든 설명은 완전히 적용 가능하다.
독립적으로 중요한 청구항 25의 다른 교시내용에 따르면, 제안된 방법을 수행하기 위한 제어 장치가 이와 같이 청구된다. 다시 말하지만, 제1 교시내용에 관한 모든 설명은 완전히 적용 가능하다.
또한 독립적으로 중요한 청구항 26의 다른 교시내용에 따르면, 센서 장치의 적어도 일부, 특히 카메라 유닛 및 제어 장치의 적어도 일부를 포함하는 무균 테스트 모듈이 이와 같이 청구되며, 이 무균 테스트 모듈은 제안된 무균 테스트 방법을 수행하기 위해 설계된다. 다시 한 번, 제1 교시내용에 대해 주어진 모든 설명은 동일하게 적용 가능하다.
독립적으로 중요한 청구항 27의 다른 교시내용에 따르면, 무균 테스트 모듈은 모듈 캐리어와, 모듈 캐리어에 의해 운반되는 로컬 제어 유닛 및 광학 센서가 있는 센서 장치, 바람직하게는 카메라 유닛을 포함한다. 테스트 액체의 오염 상태를 도출하기 위한 분석 루틴에서, 센서 장치는 테스트 액체의 적어도 하나의 광학 이미지를 나타내는 이미지 관련 데이터를 생성하고, 이러한 이미지 관련 데이터를 로컬 제어 유닛에 제공한다. 모듈 캐리어는 캐리어 인터페이스를 제공하며, 이를 통해 모듈 캐리어가 액체 용기에 장착되어 액체 용기에 대한 센서 장치의 위치를 규정할 수 있다. 바람직하게는, 용기 인터페이스는 형태 맞춤(form fit) 및/또는 압력 맞춤(force fit) 방식으로 캐리어 인터페이스와 상호 작용한다. 이러한 인터페이스의 설계에 따라, 액체 용기에 대한 장치의 위치를 규정하는 것은 다양한 방식으로 실현될 수 있다. 예를 들어, 청구항 28에 따르면, 상기 언급된 인터페이스는 다시 형태 맞춤 또는 압력 맞춤 방식으로 로킹 메커니즘을 제공한다. 이와 함께, 로킹 메커니즘은 스냅 온 메커니즘, 베이요넷 메커니즘, 나사 메커니즘 등일 수 있다.
청구항 29는 모듈 캐리어와의 제안된 상호 작용에 특히 적합한 액체 용기의 바람직한 전체 구조에 관한 것이다. 이는 특히 청구항 30에 따른 바람직한 실시예에 해당하며, 이는 종축을 따라 직립형 설계인 액체 용기에 관한 것이다.
청구항 31 내지 청구항 34는 개개의 액체 용기에 대한 모듈 캐리어의 바람직한 실시예에 관한 것이다. 특히, 청구항 32 및 청구항 33에 따른 실시예가 바람직하며, 이는 캡의 형태로 설계되는 모듈 캐리어에 관한 것으로, 액체 용기의 적어도 일부의 커버를 제공하는 것이 더욱 바람직하다.
광학 센서, 특히 카메라 유닛을 액체 용기의 종축에 바람직하게 정렬하는 것이 청구항 35의 대상이다. 광학 센서, 특히 카메라 유닛의 이러한 정렬에 따라, 광학 센서, 특히 카메라 유닛의 시야 방향은 위에서 아래로 또는 그 반대로 되며, 이는 모듈 캐리어의 쉬운 장착을 초래하며, 특히 위에서 언급한 바람직한 액체 용기의 직립형 설계를 가능하게 한다.
청구항 36에 따른 추가의 바람직한 실시예에 따르면, 센서 장치에 의해 생성된 이미지 관련 데이터는 서로 다른 초점 평면의 이미지를 고려할 수 있으며, 이 초점 평면은 로컬 제어 유닛 및 외부 제어 유닛에 의해 제어될 수 있다. 이를 통해 테스트 액체를 2차원적으로 분석할 수 있을 뿐만 아니라 3차원적으로도 분석할 수 있다.
청구항 37에 따르면, 분석 루틴의 재현성을 더욱 향상시키기 위해 센서 장치에 테스트 액체를 비추기 위한 조명 장치를 제공하는 것이 제안된다. 바람직하게는, 이 조명 장치는 조명 속성을 수정하기 위해 로컬 제어 유닛에 의해 제어된다.
청구항 38의 한 가지 대안에 따르면, 분석 루틴에서, 로컬 제어 유닛은 테스트 액체의 오염물질 분포 특성과 개개의 오염 상태 사이의 상호관계에 기초하여 이미지 관련 데이터로부터 오염 상태를 도출한다. 청구항 38의 두 번째 대안에 따르면, 로컬 제어 유닛은 외부 제어 유닛과 데이터 연결 상태에 있으므로, 외부 제어 유닛은 위에서 언급한 바와 같이 이미지 관련 데이터로부터 오염 상태를 도출한다. 선택된 대안에 따라, 로컬 제어 유닛 또는 외부 제어 유닛은 오염 상태를 도출하기 위한 대응하는 컴퓨팅 성능을 갖추어야 한다.
청구항 39에 따르면, 로컬 제어 유닛 또는 외부 제어 유닛은 이미지 관련 데이터로부터, 특히 이미지 관련 데이터 내 오염물질의 분포 특성으로부터 오염 상태를 도출하도록 훈련된 머신 러닝 알고리즘에 기초하여 오염 상태를 도출하도록 설계된다. 이를 위해, 바람직하게는, 로컬 제어 유닛 또는 외부 제어 유닛에는 제안된 방법과 관련하여 후술되는 훈련 단계에서 생성된 훈련 데이터 세트가 제공된다.
청구항 40에 따른 다른 교시내용은 제안된 무균 테스트 모듈과 상기 언급된 액체 용기를 모두 포함하는 무균 테스트 조립체에 관한 것이고, 청구항 41에 따른 또 다른 교시내용은 제안된 무균 테스트 모듈과 상기 언급된 외부 제어 유닛을 모두 포함하는 무균 테스트 장치에 관한 것이다. 제안된 모듈에 대한 이전의 모든 설명과 이하의 모든 설명은 이러한 추가 교시내용에 완전히 적용 가능하다.
청구항 42에 따른 다른 교시내용도 독립적으로 중요하며, 위에서 언급한 무균 테스트 모듈과 테스트 액체를 위한 적어도 2개의 액체 용기를 운반하기 위한 용기 캐리어를 포함하는 무균 테스트 시스템이 이와 같이 청구된다. 다시 말하지만, 제1 교시내용과 관련하여 주어진 모든 설명은 완전히 적용 가능하다.
청구항 43 내지 청구항 45는 무균 테스트 시스템에 조작 시스템, 특히 청구항 45에 따라 카메라 유닛이 수평면에서, 바람직하게는 2차원에서만 이동될 수 있는 전동 조작기를 제공하는 것에 관한 것이다. 이는 청구항 17과 관련하여 설명한 바와 같이 카메라 유닛이 중력에 대해 아래쪽 또는 위쪽으로 향하는 경우 특히 유리하다. 추가적으로 또는 대안적으로, 카메라 유닛은 3차원에서 이동될 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예를 도면을 참조하여 설명한다. 도면에 있어서,
도 1은 분석 루틴 중 무균 테스트 시스템의 제안된 무균 테스트 모듈을 도시하고,
도 2는 머신 러닝 메커니즘을 사용하는 분석 루틴의 순서도를 도시하고,
도 3 머신 러닝 메커니즘의 훈련을 위한 훈련 단계의 순서도를 도시하고,
도 4는 도 1의 무균 테스트 모듈이 있는 무균 테스트 시스템을 도시하고,
도 5는 도 1에 따른 분석 루틴 동안 무균 테스트 시스템의 제안된 무균 테스트 모듈을 도시하고,
도 6은 2개의 연속적인 단계 a) 및 단계 b)로 도 5에 따른 무균 테스트 모듈을 액체 용기에 장착하는 것을 도시한다.
제안된 무균 테스트 방법은 바람직하게는 도 4에 도시된 무균 테스트 시스템(2)의 도 1에 도시된 무균 테스트 모듈(1)을 사용하여 수행된다. 제안된 무균 테스트 방법은 액체 용기(4)에 수용된 적어도 하나의 테스트 액체(3)를 광학적으로 분석하는 것을 기반으로 한다. 테스트 액체(3)의 오염 상태에 따라, 비액체 오염물질(5)이 테스트 액체(3)에 분포된다. 도 3은 비액체 오염물질(5)의 분포에 대한 대략적인 예로서 왼쪽 예에 나와 있다.
"광학적"은 가시광선, 예를 들어, 광의 산란, 탁도와 같은 광의 흡수, 상기 탁도의 개개의 분포에 기반한, 그리고/또는 자외선 또는 적외선과 같은 비가시광선에 기반한, 또는 이들의 조합에 기반한 측정을 포함하는(그러나, 이에 제한되지 않음) 물리적 의미에서의 모든 종류의 광학적 측정을 의미한다. 또한, 광학적 측정은 페놀-프탈레인, 브롬티몰 블루 또는 메틸 레드와 같은 적어도 하나의 pH 지시약을 테스트 액체(3)에 첨가하여 시각화된 pH 변화를 기반으로 할 수 있다.
도 1에 따른 설정은 제어 장치(6)를 포함하며, 여기서 바람직하게는 무균 테스트 모듈(1)의 로컬 제어 유닛(7) 및 태블릿, 개인용 컴퓨터 또는 서버일 수 있는 외부 제어 유닛(8)을 포함하며, 이는 로컬 제어 유닛(7)과 별도로 원격으로 배열되지만 로컬 제어 유닛(7)과 데이터 연결을 이루는 것이 바람직하다. 데이터 연결은 유선 기반이거나 도 1에 표시된 것처럼 무선일 수 있다.
제어 장치(6)에 의해 수행되는 분석 루틴(9)에서, 센서 장치(11)에 의해 생성된 테스트 액체(3)의 적어도 하나의 광학 이미지를 나타내는 이미지 관련 데이터(10)가 센서 장치(11)로부터 제어 장치(6)로 전송되는 것이 필수적이다. 도 1은 또한, 센서 장치(11)를 도시하는데, 여기서는, 그리고 바람직하게는, 후술되는 바와 같이, 적어도 카메라 기반인 센서 장치(11)를 도시한다.
여기서, 그리고 바람직하게는, 상기 이미지 관련 데이터(10)는 먼저, 센서 장치(11)의 드라이버일 수 있고 또한 이미지 관련 데이터(10)의 전처리를 수행할 수 있는 로컬 제어 유닛(7)으로 전송된다. 그런 다음 결과 데이터는 추가 처리를 위해 외부 제어 유닛(8)으로 전송되는 것이 바람직하다. 그러나, 컴팩트한 전체 구조를 달성하기 위해, 완전한 분석 루틴(9)은 센서 장치(11) 부근에 있는 로컬 제어 유닛(7)에 의해 수행될 수 있다. 어쨌든, 제어 장치(6)는 분석 루틴(9)을 수행하는 데 필요한 연산을 수행하기 위한 컴퓨팅 하드웨어를 포함한다.
제안된 방법에 따르면, 제어 장치(6)에 의해 수행되는 분석 루틴(9)에서, 오염물질(5)의 분포 특성과 개개의 오염 상태 사이의 상호관계에 기초하여 이미지 관련 데이터(10)로부터 테스트 액체(3)의 오염 상태가 도출된다.
"분포 특성"이라는 용어는 넓은 의미로 이해되어야 하며, 오염 유기체, 입자, 액체, 가스, 이온 등의 분포를 포함하는(그러나, 이에 제한되지 않음) 오염물질(5)의 가능한 공간적 특성 전체를 지칭한다.
테스트 액체(3)는 주로 무균성을 테스트하는 액체일 수 있다. 그러나, 여기서, 그리고 바람직하게는, 테스트 액체(3)는 테스트 액체(3)와는 서로 다른 샘플 액체의 무균성을 알아내기 위해서만 분석된다. 액체 용기(4)에 테스트 액체(3)를 수용하기 위해, 준비 루틴이 수행되는 것이 바람직하다. 이 준비 루틴의 제1 단계에서는, 주로 무균성을 테스트하기 위한 샘플 액체가 액체 용기(4)의 최상부에 있는 입구(4a)를 통해 도입되고, 액체 용기(4) 내의 필터(12)를 통과하고, 액체 용기(4)의 저부에 있는 출구(4b)를 통해 배출된다. 이어서, 출구(4b)는 플러그(4c)에 의해 폐쇄된다. 그런 다음, 준비 루틴의 후속 단계에서, 영양 용액 형태의 테스트 액체(3)가 입구(4a)를 통해 액체 용기(4)로 도입되는 것이 바람직하다. 이는 샘플 액체가 필터(12)를 통해 액체 용기(4)로부터 배출된 후, 그리고 바람직하게는 헹굼 사이클 후에 수행될 수 있다. 그런 다음, 여기서 그리고 바람직하게는 액체 용기(4)의 공기 통풍구(4d)에 입구(4a)를 연결함으로써, 입구(4a)가 폐쇄된다. 필터(12)는 멤브레인 필터인 것이 바람직하다. 그러나, 적용 분야에 따라 필터(12)의 다른 변형이 가능하다.
위에서 언급한 무균 테스트 개념은 위에서 언급한 바와 같이 멤브레인 여과를 기반으로 하며, 이는 하나의 바람직한 대안일 뿐이다. 두 번째로 선호되는 대안은 직접 접종에 기반한 무균 테스트 방법이다. 이 경우, 준비 루틴에서, 주로 무균성을 테스트할 샘플 액체와 영양 용액을 조합한 형태의 테스트 액체(3)가 액체 용기(4)에 직접 투입된다.
테스트 액체(3)는 테스트 액체(3)와 연통하는 필터(12)와 함께 배양 유닛(13)에 삽입되며, 배양 유닛은 도 4에만 표시되어 있다. 예를 들어, 14일과 같이 미리 정해진 배양 기간 후에, 제안된 분석 루틴(9)이 되는 것이 바람직하다.
테스트 액체(3) 내의 오염물질(5)의 분포는 대부분의 경우 특정 탁도(14) 및 탁도(14)의 분포에 의해 표현된다. 경우에 따라, 또한, 분포는 입자 응집체(15, 16)의 발생으로 표현된다. 또한, 테스트 액체 내의 오염물질(5)의 분포는 레이저 또는 광선에 의한 측정에 기초한 임의의 고체, 액체 또는 기체 오염물질(5)의 검출 및/또는 분포에 의해 나타난다. 측정의 기반이 되는 광의 주파수는 가시광선 및/또는 비가시광선 스펙트럼, 특히 자외선 또는 적외선 스펙트럼에서 나올 수 있다.
첫 번째 경우에, 테스트 액체(3) 내의 오염물질(5)의 분포는 바람직하게는 탁도(14)의 강도 및/또는 탁도(14)의 확산 및/또는 테스트 액체(3) 내의 탁도(14)의 기하학적 구조에 의해 표현된다. 추가적으로 또는 대안적으로, 위에서 언급한 바와 같이, 테스트 액체(3) 내의 오염물질(5)의 분포는 입자 응집체(15)의 발생 및/또는 침전된 입자 응집체(16)의 발생에 의해 표현된다. 센서 장치(11)에 따라, 오염물질(5)의 분포의 이러한 표현 중 적어도 일부가 검출될 수 있다. 카메라 기반 센서 장치(11)의 경우, 탁도가 있는 영역은 테스트 액체(3)의 이미지에서 대비 및/또는 색상에 의해 탁도가 없는 영역과 구별되므로, 적어도 탁도(14)를 검출할 가능성이 높다.
또한, 상기 언급된 이미지 관련 분석 루틴에 선행하는 선행 분석 루틴에서, 테스트 액체(3)의 적어도 하나의 속성을 나타내는 선행 속성 데이터가 센서 장치(11)에 의해 생성될 수 있다. 바람직하게는, 이미지 관련 데이터가 생성되는 센서 장치의 적어도 하나의 센서와는 서로 다른 센서 장치의 적어도 하나의 센서에 의해, 선행 속성 데이터가 선행 분석 루틴에서 생성된다.
전술한 바와 같이, 선행 분석 루틴은 이미지 관련 분석 루틴에서 도출된 오염 상태의 높은 신뢰성 및/또는 높은 수준의 디테일에 기여할 수 있다. 이를 위해, 테스트 액체(3)의 오염 상태는 이미지 관련 데이터(10)로부터 제어 장치(6)에 의해, 그리고 분석 루틴 동안 테스트 액체(3) 내의 오염물질(5)의 분포 특성, 선행 분석 루틴 동안의 테스트 액체(3)의 속성 및 개개의 오염 상태 사이의 상호관계에 기초하여 선행 속성 데이터로부터 추가로 도출된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 선행 분석 루틴은 오염의 조기 징후를 획득하는 역할을 할 수 있다. 이를 위해, 선행 분석 루틴 동안, 테스트 액체(3)의 예비 오염 상태는 선행 분석 루틴 동안의 테스트 액체(3)의 속성과 개개의 예비 오염 상태 사이의 상호관계에 기초하여, 선행 속성 데이터로부터 제어 장치(6)에 의해 도출된다.
이미지 관련 분석 루틴(9) 동안의 이미지 관련 데이터(10)와 선행 분석 루틴 동안의 선행 속성 데이터의 유리한 시놉시스에 대한 예는 특정 유기체 황색포도상구균에 기반한 오염에 대해 다음과 같이 제공된다.
황색포도상구균은 이 박테리아가 항산화제로 생성하는 카로티노이드인 스타필록산틴으로 인해 황금빛 노란색을 띠게 된다. 이 색상은 생성된 이미지 관련 데이터를 기반으로 예를 들어, 광도계 분석, 광흡수 및/또는 카메라 기반 분석을 통해 광학적으로 분석할 수 있다. 이미지 관련 분석 루틴(9)에서, 이 속성이 검출될 수 있으며, 여기서 도출된 예비 오염은 일반적으로 "오염된" 것이다. 그러나, 다른 유기체도 카로티노이드를 생성하기 때문에, 광학 이미지만을 기반으로 하는 이 이미지 관련 분석 루틴(9)에서 특정 오염 유기체를 나타내는 오염 등급을 도출하는 것은 불가능하다.
반면, 황색포도상구균은 혐기성 조건에서 젖산을 생성할 수 있다. 예를 들어 젖산을 측정하는 대사체 센서 등을 통해 생성된 선행 속성 데이터를 기반으로 젖산을 분석할 수 있다. 선행 분석 루틴에서, 이는 오염 등급 "오염됨"의 예비 오염 상태의 도출로 이어질 수 있다. 선행 분석 루틴은 이미지 관련 분석 루틴(9)에 선행하는 초기 단계에서 수행될 수 있기 때문에, 예비 오염 상태는 그에 따라 조기에, 즉 이미지 관련 분석 루틴(9)이 완료되기 전에 제공될 수 있다. 그러나, 다른 유기체도 젖산을 생성하기 때문에, 특정 오염 유기체를 나타내는 오염 등급을 도출하는 것은 다시 불가능하다.
이미지 관련 분석 루틴(9) 동안, 이미지 관련 데이터와 선행 속성 데이터의 상관관계에 의해, 시놉시스의 두 특징이 개개의 특정 유기체를 모호하지 않게 식별하기 때문에, 특정 오염 유기체를 나타내는 오염 등급을 도출하는 것이 가능하다.
다만, 완전성의 문제로서, 이 이미지 관련 분석 루틴(9)이 반드시 좁은 광학적 의미의 이미지 데이터에 한정되는 것은 아니기 때문에, 상기 언급된 젖산도 이미지 관련 분석 루틴(9) 동안 검출될 수 있다는 점이 지적될 수 있다. 이 경우, 예비 오염 상태의 조기 도출의 이점은 실현되지 않을 것이다.
또한, 식별 화합물은 선행 분석 루틴 및/또는 분석 루틴(9)이 개시되기 전에 테스트 액체(3)에 첨가될 수 있다. 이러한 식별 화합물은 특정 오염 유기체를 나타내는 오염 등급을 도출하는 데 있어 정확성의 수준을 더욱 높일 수 있다. 예시적인 식별 화합물은 단백질, 특히 응고 효소, 옥시다제 또는 카탈라아제와 같은 효소, N, N-디메틸-p-페닐렌디아모늄염화물과 같은 염료, 지표 및/또는 이온일 수 있다,
"식별 화합물"이란 용어는 특정 유기체의 식별을 지원하는 모든 물리적, 화학적 또는 생물학적 화합물을 의미한다. 예로서, 황색포도상구균은 당단백질인 피브리노겐과 반응할 수 있는 단백질 응고효소를 생성한다. 황색포도상구균이 포함된 테스트 액체(3)에 피브리노겐을 첨가하면, 이 반응으로 인해 탁도와 응집체를 나타내는 피브리노겐이 응고되고, 이 응고는 다시 광학적으로 분석할 수 있으므로 특정 유기체의 식별을 더욱 지원할 수 있다.
선행 분석 루틴(9)을 개시하는 방식에는 여러 가지가 있다. 가장 쉬운 방식은 사용자가 수동으로 선행 분석 루틴(9)을 개시하도록 하는 것이다. 그러나, 선행 분석 루틴(9)의 개시는 특히 트리거 이벤트에 기초하여 자동으로 수행될 수도 있다. 이러한 트리거 이벤트는 배양 기간의 시작, 중간 및/또는 종료일 수 있으며, 이는 시간 측정에 기초하여 제어 장치(6)에 의해 쉽게 모니터링될 수 있다. 또한, 선행 분석 루틴(9)은 오염물질(5)의 분포의 동적 변화를 고려하기 위해, 배양 기간 동안 연속적으로 및/또는 주기적으로 개시될 수 있다. 여기서, 그리고 바람직하게는, 선행 분석 루틴은 분석 루틴에 앞서 실행된다.
또한, 테스트 액체(3)의 오염 상태를 정의하는 다양한 가능한 방법이 있다. 여기서 그리고 바람직하게는, 오염 상태는 미리정의된 오염 등급 그룹으로부터의 오염 등급에 의해 표현되도록 정의된다. 바람직하게는, 선행 분석 루틴에서 도출된 예비 오염 상태와 이미지 관련 분석 루틴(9)에서 도출된 오염 상태는 동일한 방식으로 정의된다. 분석 루틴(9)에서 오염 상태는 오염 등급 중 하나에 할당된다.
가장 쉬운 경우, 미리정의된 오염 등급 그룹에는 "오염된" 및 "비오염된" 오염 등급만 포함된다. 대안으로서, 미리정의된 오염 등급 그룹에는 황색포도상구균, 고초균, 녹농균 또는 코쿠리아 리조필라, 클로스트리듐 스포로게네스 또는 박테로이데스 불가투스, 칸디다 알비칸스 또는 아스퍼질러스 나이거와 같은 특정 유기체를 나타내는 오염 등급이 각각 포함된다.
현재 버전의 약전에서 발췌한 이러한 유기체는 예시로만 이해해야 한다. 환경 분리균 및/또는 약전에 나열되지 않은 것과 같은 추가의 유기체도 존재할 수 있다. 이러한 오염 유기체는 동종 또는 이종 그룹으로 존재할 수 있다. 이종 그룹의 경우 오염 상태는 본질적으로 해당되는 오염 등급으로 표시된다.
오염 등급 "황색포도상구균"의 분포 특성은 대부분 입자 응집체의 발생 및/또는 침전 입자 또는 입자 응집체의 발생에 의해 반영된다. 오염 등급 "바실러스 서브틸리스"의 분포 특성은 대부분 입자 응집체의 발생 및/또는 이종 탁도의 발생에 의해 반영된다. 오염 등급 "녹농균 또는 코쿠리아 리조필라"의 분포 특성은 대부분 바람직하게는 균질한 탁도의 발생에 의해 반영된다. 오염 등급 "클로스트리듐 스포로게네스 또는 박테로이데스 불가투스"의 분포 특성은 대부분 균질한 탁도 발생에 의해 반영된다. 오염 등급 "칸디다 알비칸스"의 분포 특성은 주로 입자막의 발생, 특히 액체 용기의 저부에 반영된다. 오염 등급 "아스퍼질러스 나이거"의 분포 특성은 주로 공간적으로 제한된 입자 구름의 발생 및/또는 침전된 공간적으로 제한된 입자 구름의 발생에 의해 반영된다.
도 3의 좌측에 주어진 비액체 오염물질(5)의 분포에 대한 예를 보면, 오염 상태의 오염 등급은 일반적으로 개개의 오염 등급에 할당되는 분석 기준에 기초한 간단한 이미지 처리에 의해 이미지 관련 데이터(10)로부터 도출될 수 있음이 명백해진다. 특히 검출해야 할 오염 등급의 수가 적은 경우, 이는 간단한 특징 추출에 기반할 수 있는 효과적인 접근 방식이다. 그러나 검출해야 할 오염 등급이 많고 단일 오염 등급 내 분포 특성의 가변성이 클수록 이 접근 방식은 매우 복잡한 분석 기준 카탈로그로 이어질 수 있다. 이 경우 머신 러닝 메커니즘을 적용하는 것이 더 강력한 접근 방식인 것으로 보인다.
바람직한 접근 방식에 따르면, 분석 루틴(9)은 이미지 관련 데이터(10)로부터, 특히 이미지 관련 데이터(10) 내의 오염물질(5)의 분포 특성으로부터 오염 상태를 도출하도록 훈련된 상기 언급된 머신 러닝 메커니즘(17)에 기초한다.
머신 러닝 메커니즘(17)에 선행 속성 데이터가 포함되면, 이미지 관련 분석 루틴(9) 동안 신뢰성 및 세부 수준이 향상될 수 있다. 따라서, 이미지 관련 분석 루틴(9)은 이미지 관련 데이터(10)로부터, 특히 이미지 관련 데이터(10) 내의 오염물질(5)의 분포 특성뿐만 아니라, 선행 속성 데이터로부터 오염 상태를 도출하도록 훈련된 머신 러닝 메커니즘(17)에 기초하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 머신 러닝 메커니즘(17)은 훈련된 신경망에 기초한다. 특히 신경 컨볼루션 네트워크(CNN)를 적용하는 것이 바람직한데, 이는 위에서 언급한 바와 같이 이미지 분석에 매우 효과적인 것으로 입증되었기 때문이다.
분석 루틴(9)은 도 2에 예로서 도시된다. 취득 단계(18)에서 센서 장치(11)로부터 제어 장치(6)로 이미지 관련 데이터(10)가 전송된 후, 제어 장치(6)에 의해 분류 단계(19)가 수행되고, 여기서 이미지 관련 데이터(10)로부터 머신 러닝 메커니즘(17)에 의해 오염 상태의 오염 등급이 도출된다. 이는 머신 러닝 메커니즘(17)이 위에서 언급한 바와 같이, 그리고 후술하는 바와 같이 이미지 관련 데이터(10)로부터 오염 상태를 도출하도록 학습되었기 때문이다.
분류 단계(19)를 수행하는 데 필요한 연산 전력을 줄이기 위해, 획득 단계(18)에서 센서 장치(11)로부터 이미지 관련 데이터(10)가 수신된 직후에 자르기 단계(20)가 제공될 수 있다. 자르기 단계(20)에서는 이미지 관련 데이터(10)에 관심 영역(R)이 규정되고, 이 관심 영역(R)이 분류 단계(19)의 대상이 된다. 즉, 분류 단계(19)는 관심 영역(R) 내에서만 수행되며, 이는 분류 단계(19)의 복잡성을 감소시킨다. 관심 영역(R)은 이미지 관련 데이터(10)에 의해 표현되는 이미지의 미리정의된 영역일 수 있다. 이것은 도 3의 이미지(I1,n)에 대한 예로서 표시되어 있다. 이를 통해, 예를 들어, 무균 테스트 모듈(1)의 개별 기하학적 구조로 인해 발생할 수 있는 원치 않는 광학적 반사를 체계적으로 무시할 수 있다.
대안으로, 관심 영역(R)은 사용자 입력에 의해 규정될 수 있다. 다른 대안으로서, 관심 영역(R)은 이미지 처리에 기초하여 예를 들어, 자동 특징 추출에 기초하여 제어 장치(6)에 의해 자동으로 규정될 수 있다. 관심 영역(R)의 규정에 대한 다른 대안이 가능하다.
전술한 바와 같이, 머신 러닝 메커니즘(17)은 훈련 단계(21)에서 훈련 중이거나 훈련된 적이 있다. 훈련 단계(21)의 개념은 도 3에 도시된다. 이에 따르면, 훈련 단계(21)는 바람직하게는 분석 루틴(9)에서 도출될 오염 등급을 나타내는 주석 처리된 이미지(Im,n)에 기초한다. 도 3의 왼쪽에, 주석이 달린 이미지(Im,n)가 제공되며, 이들 이미지들에는 각각 주석(Am,n)이 할당된다. 이 주석(Am.n)은 실험실 전문가에 의해 수동으로 개개의 이미지에 할당된다. 이러한 주석이 달린 이미지(Im,n)를 기반으로, 훈련 데이터 세트(22)가 제어 장치(6) 또는 임의의 다른 제어 시스템에 의해 생성된다. 분석 루틴(9)에서, 분류 단계(19)는 도 2에 표시된 바와 같이 훈련 데이터 세트(22)를 기반으로 한다.
상기 언급된 훈련 단계(21)는 외부 제어 유닛(8) 또는 임의의 다른 제어 시스템에 의해 수행되는 것이 바람직하며, 이 단계의 경우, 상당한 연산 능력이 필요하다. 그런 다음, 결과 트레이닝 데이터 세트(22)는 분석 루틴(9)을 수행하기 위해 제어 장치(6)의 개개의 부분, 바람직하게는 로컬 제어 유닛(7)으로 다운로드될 수 있다.
센서 장치(11)는 적어도 카메라 기반인 것이 바람직하고, 따라서 카메라 유닛(23)을 포함하며, 카메라 유닛(23)은 시야 방향(C)이 테스트 액체(3)를 향한다. 카메라 유닛(23)은 고해상도라 하더라도 저비용 부품인 단순한 2D 카메라 유닛일 수 있다. 이러한 2D 카메라 유닛의 경우, 시야 방향(C)은 카메라 유닛(23)의 광축과 동일하다.
이미지 관련 데이터(10)의 획득을 위해, 센서 장치(11)는 추가적인 카메라 유닛 또는 서로 다른 시야 방향을 갖는 다수의 추가적인 카메라 유닛을 제공할 수 있다. 이하에서는 복잡성을 줄이기 위해, 하나의 카메라 유닛(23)에 대해서만 설명한다.
또한, 3차원 이미지 관련 데이터를 분석 루틴(9)에 포함시키기 위해, 센서 장치(11)에 3D 카메라 유닛을 제공하는 것이 유리할 수 있다. 그러나, 카메라 유닛(23)의 초점이 제어 장치(6)에 의해 제어될 수 있는 경우, 다소 3차원적인 이미지 관련 데이터가 생성될 수도 있다. 이에 따라, 서로 다른 초점면에서의 이미지에 대한 이미지 관련 데이터(10)를 획득할 수 있다. 전술한 탁도(14)는 중력 방향(G)에 대하여 서로 다른 높이에 위치할 수 있고, 필터(12)가 위치하는 액체 용기(4)의 저부에서 주로 발견되는 침전 입자 응집체(16)를 검출하는 것이 바람직할 수 있기 때문에, 서로 다른 초점면(24a, 24b, 24c)에 대한 이미지 관련 데이터(10)를 획득하는 것이 특히 바람직하다. 이러한 초점면(24a, 24b, 24c) 중 세 개는 도 1에 예로서만 도시되어 있다.
카메라 유닛(23)의 시야 방향(C)은 중력에 대해 아래쪽 또는 위쪽인 것이 바람직하며, 바람직하게는 카메라 유닛(23)의 시야 방향(C)은 중력 방향(G)으로부터 10° 미만의 편차를 갖는 것이 바람직하다.
도 1에 도시된 바와 같이, 액체 용기(4)는 용기 본체를 포함하며, 바람직하게는 컵과 같은 설계이지만, 최상부 섹션과 저부 섹션이 폐쇄되어 있는 것이 바람직하다. 저부 섹션에는 위에서 언급한 필터(12)가 위치한다. 최상부 섹션은 투명하므로, 이 최상부 섹션을 통해 카메라 유닛(23)을 볼 수 있다. 또한, 액체 용기(4)의 측면 섹션도 투명하다.
실현하기 쉬운 실시예에서는, 분석 루틴(9)에서, 센서 장치(11)에 의해 하나의 단일 이미지만의 이미지 관련 데이터(10)가 생성되고 있다. 그러나, 테스트 액체(3)의 적어도 2개의 일련의 이미지를 나타내는 이미지 관련 데이터(10)에 기초하여 오염 상태의 도출이 수행되면, 분류 결과가 향상될 수 있다. 적어도 2개의 일련의 이미지는, 시간적으로 서로 오프셋되는 이미지 또는 서로 다른 초점면(24a, 24b, 24c)에 관한 이미지를 고려할 수 있다.
"이미지 관련 데이터"라는 표현은 넓은 의미로 이해되어야 하며, 이는 이미지 관련 데이터가 센서 장치(11)의 다른 센서의 센서 데이터를 포함할 수 있다는 것을 의미한다는 점을 이미 설명되었다. 따라서, 여기서, 그리고 바람직하게는, 센서 장치(11)는 이미지 관련 데이터(10)에 기여하는 추가 센서 데이터를 제공하는 적어도 하나의 추가 센서를 포함한다. 이러한 추가 센서를 통해, 광 산란, 광 흡수, 온도, 습도, 전도도, 버블링 속도, pH 값, 액체 레벨 및/또는 센서 위치에 관한 센서 데이터를 획득할 수 있다.
다른 바람직한 실시예에서, 센서 장치(11)는 테스트 액체(3)를 비추기 위한 조명 장치(25)를 포함한다. 여기서 그리고 바람직하게는, 조명 장치(25)는 서로 다른 파장 및/또는 서로 다른 강도의 광으로 테스트 액체(3)를 비춘다. 이러한 조명 파라미터는 제어 장치(6)에 의해 제어되는 것이 바람직하다.
미리정의된 반응 기준을 고려하여 단계(26)에서 확인되는 오염 상태에 따라, 반응 루틴(27)이 제어 장치(6)에 의해 개시되는 것이 제공될 수 있다. 이러한 반응 기준은 분류 단계(19)에서 오염이 전혀 검출되지 않았는지 여부에 관한 것일 수 있다. 바람직하게는, 반응 루틴(27)은 광학 또는 음향 경보 신호의 출력이다. 또한, 디스플레이를 통해 사용자에게 검출 이벤트를 직접 전달하거나 중앙 제어 시스템 등으로 경보 정보를 전송하여 간접적으로 전달하는 전자 경보를 생성하는 것이 유리할 수 있다.
분석 루틴(9)을 개시하는 방식에는 여러 가지가 있다. 가장 쉬운 방식은 사용자가 수동으로 분석 루틴(9)을 개시하는 것이다. 그러나, 분석 루틴(9)의 개시는 특히 트리거 이벤트에 기초하여 자동으로 수행될 수도 있다. 이 트리거 이벤트는 배양 기간의 종료일 수 있으며, 이는 시간 측정에 기초하여 제어 장치(6)에 의해 쉽게 모니터링될 수 있다. 또한, 분석 루틴(9)은 오염물질(5)의 분포의 동적 변화를 고려하기 위해, 배양 기간 동안 연속적으로 및/또는 주기적으로 개시될 수 있다.
도 1은 센서 장치(11) 및 제어 장치(6)의 적어도 일부, 여기서는 바람직하게는 로컬 제어 유닛(7)이 무균 테스트 모듈(1)의 단일 모듈 캐리어(29) 상에 위치함을 나타낸다. 이는 소형화 측면에서 이점이 될 뿐만 아니라, 언급된 구성요소 모두가 모듈 캐리어(29)를 통해 하나의 부재로 처리될 수 있기 때문에 제조 용이성 측면에서도 이점이 된다.
도 4에 도시된 실시예에 따르면, 적어도 2개의 테스트 액체(3i,j)가 제공되며, 이들은 각각 별도의 액체 용기(4i,j)에 수용된다. 바람직하게는, 각각의 테스트 액체(3i,j)에 대해, 상기 언급된 분석 루틴(9)이 각각 수행된다. 이를 위해, 모듈 캐리어(29)는 후술하는 바와 같이, 액체 용기(4i,j)에 대해 상대적으로 이동된다.
특히, 바람직한 실시예에서, 하나의 동일한 샘플 액체에 각각 할당되는 적어도 두 개의, 특히 서로 다른 테스트 액체(3i,j)에 대해, 적어도 두 개의 서로 다른 테스트 액체(3i,j)의 이미지 관련 데이터(10)에 기초하여 하나의 분석 루틴(9)만이 수행된다. 이는 위에서 언급한 바와 같이 사양 성능을 향상시킨다. 이는 샘플 액체에 대한 분류 결과를 개선하기 위해 적어도 2개의 테스트 액체(3i,j)가 서로 다른 영양 용액을 포함하는 경우 특히 중요하다. 여기서 그리고 바람직하게는, 개개의 테스트 액체(3i,j)를 제조하는 데 사용되는 영양 용액은 약전에 공식 무균 테스트용으로 나열된 액체 중 하나이며, 바람직하게는, 무균 테스트가 현재 관련 버전의 약전에서 US<71>; Ph. Eur 2.6.1 및/또는 JP 4.06 장의 공식 규정을 완전히 준수하는 것이 바람직하다.
약전은 약품 및/또는 의약품의 품질, 테스트 및 보관뿐만 아니라 제조에 사용되는 화합물, 재료 및 방법에 대한 수집된 제약 규칙을 나타낸다. 여기서는 가급적 트립틱 대두 국물(TSB) 배지 또는 유체 티오글리콜레이트(FT) 배지가 테스트 액체로 사용된다(3i,j). 하나의 동일한 샘플 액체에 각각 할당된 적어도 두 가지, 특히 서로 다른 테스트 액체(3i,j), 바람직하게는 영양 용액에 대한 이러한 중복 테스트는 특히 특정 오염물질이 특정, 바람직하게는 서로 다른 영양 용액을 선호하는 경우 특정 오염물질을 식별하는 데 도움이 된다.
도 4에도 도시된 바와 같이, 여기서 그리고 바람직하게는, 조작 시스템(30)이 제공되며, 이를 통해, 액체 용기(4i,j)와 센서 장치(11)의 적어도 일부 사이의 상대적 이동이 제어 장치(6)에 의해 제어되어, 분석 루틴(9)을 수행하기 위해, 센서 장치(11)의 적어도 일부가 개개의 액체 용기(4i,j)로 상대적으로 이동된다. 바람직하게는, 조작 시스템(29)에 의해 액체 용기(4i,j)와 센서 장치(11)의 적어도 일부가 상대적으로 이동하는 동안, 센서 장치(11), 여기서 그리고 바람직하게는 카메라 유닛(23)은 수평면(31)에 있어서 중력에 대하여 적어도 부분적으로 이동을 수행한다. 앞서 설명한 바와 같이 카메라 유닛(23)이 아래쪽으로 향하게 되면, 모든 액체 용기(4) 및 모든 테스트 액체(3i,j)가 자동화된 방식으로 별도의 분석 루틴(9)에서 분석될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 카메라 유닛(23)은 3차원에서 이동될 수 있다.
이를 위해, 액체 용기(4i,j)가 배치되는 용기 캐리어(32)가 제공된다. 여기서 그리고 바람직하게는, 액체 용기(4i,j)은 도 4에 도시된 바와 같이, 수평면(31)을 따라 행렬로 배열된다. 조작 시스템(30)은 센서 장치(11)의 적어도 일부, 여기서 그리고 바람직하게는 카메라 유닛(23)를 운반하는 전동 조작기(33)를 포함한다. 전동 조작기(33)는 제어 장치(6)에 의해 제어되어 분석 루틴(9)을 수행하기 위해 센서 장치(11)의 적어도 일부가 개개의 액체 용기(4i,j)로 이동되도록 한다.
서로 다른 테스트 액체(3i,j)의 분석의 최대 추적성을 위해, 액체 용기(3)는 카메라 유닛(23)에 의해 판독되고 제어 장치(6)로 전송될 수 있는 바코드를 포함하는 것이 바람직하다. 카메라 유닛(23)의 이러한 이중 기능은 컴팩트하고 비용 효율적인 해결책으로 이어진다.
다른 교시내용에 따르면, 제안된 무균 테스트 방법에 사용하기 위한 훈련 데이터 세트(22)를 갖는 데이터 저장 디바이스가 이와 같이 청구되며, 여기서 훈련 데이터 세트(22)는 위에서 언급한 바와 같이 적어도 하나의 훈련 단계(21)에 의해 생성된다. 제1 교시내용에 관한 모든 설명은 완전히 적용 가능하다.
다른 교시내용에 따르면, 제안된 무균 테스트 방법을 수행하기 위한 상기 언급된 제어 장치(6)가 이와 같이 청구된다. 다시 말하지만, 제1 교시내용에 관한 모든 설명은 완전히 적용 가능하다.
다른 교시내용에 따르면, 제안된 무균 테스트 방법을 수행하기 위한 상기 언급된 무균 테스트 모듈(1)이 그대로 청구되며, 이 무균 테스트 모듈(1)은 센서 장치(11)의 적어도 일부, 바람직하게는 카메라 유닛(23) 및 제어 장치(6)의 적어도 일부, 바람직하게는 로컬 제어 유닛(7)을 포함한다. 제1 교시내용에 관한 모든 설명은 이 추가 교시내용에 대해서도 충분히 적용 가능하다.
다른 교시내용에 따르면, 상기 언급된 무균 테스트 시스템(2)은 상기 언급된 무균 테스트 모듈(1)을 구비하고, 테스트 액체(3ij)를 위한 적어도 2개의 액체 용기(4i,j) 운반용 용기 캐리어(32)를 구비하는 것으로서, 이와 같이 청구된다. 제1 교시내용에 관한 모든 설명은 완전히 적용 가능하다.
바람직하게는, 무균 테스트 시스템(2)은 다수의 액체 용기(4i,j)와 센서 장치(11)의 적어도 일부 사이의 상대적 이동이 제어 장치(6)에 의해 제어되어, 분석 루틴(9)을 수행하기 위해 센서 장치(11)의 적어도 일부가 개개의 액체 용기(4i,j)로 상대적으로 이동될 수 있도록 상기 언급된 조작 시스템(30)을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 무균 테스트 시스템(2)은 액체 용기(4ij)가 배치될 수 있는 상기 언급된 용기 캐리어(32)를 포함한다. 여기서 그리고 바람직하게는, 액체 용기(4i,j)는 도 4에 도시된 바와 같이, 수평면(31)을 따라 행렬로 배열된다. 조작 시스템(30)은 센서 장치(11)의 적어도 일부를 운반하는 전동 조작기(33)를 포함하며, 이 조작기(33)는 제어 장치(6)에 의해 제어되어, 분석 루틴(9)을 수행하기 위해 센서 장치(11)의 적어도 일부가 개개의 액체 용기(4i,j)로 이동된다.
더욱 바람직하게는, 조작 시스템(2)은 조작 시스템(30)에 의해 액체 용기(4i,j)와 센서 장치(11)의 적어도 일부 사이의 상대적인 이동 동안, 센서 장치(11), 특히 카메라 유닛(23)이 수평면(31)에 있어서 중력에 대해, 그리고/또는 3차원에서 적어도 부분적으로 이동을 수행하도록 설계되어 있다. 도 4에 도시된 바와 같이, 조작 시스템(30)의 조작기(33)는 표준화된 기계 부품의 사용에 기초하여 비용 효율적인 실현을 가능하게 하는 XY-테이블의 형태로 설계된다.
일반적으로, 조작 시스템(30)은 다른 구성 방식으로도 구현될 수 있다. 예를 들어, 조작 시스템(30)은 캐로젤 시스템(carousel system)으로 구성될 수 있으므로, 액체 용기(4i,j)가 원의 호를 따라 또는 원을 따라 배열될 수 있다. 다른 배열도 가능하다.
이하의 설명은 주로 도 5 및 도 6에 도시된 바람직한 실시예에 관한 것이다:
도 5에 도시된 제안된 무균 테스트 모듈(1)의 기능은, 도 6b에 도시된 무균 테스트 조립체(34)의 일부로서, 적어도 하나의 테스트 액체(3)를 광학적으로 분석하는 것을 기반으로 하며, 이 테스트 액체(3)는 액체 용기(4)에 수용된다. 테스트 액체(3)의 오염 상태에 따라, 비액체 오염물질(5)이 테스트 액체(3)에 분포한다. 위에서 언급한 바와 같이, 도 3은 비액체 오염물질(5)의 분포에 대한 예를 대략적인 예로서 왼쪽 예에 도시한다.
제안된 무균 테스트 방법은 적어도 하나의 테스트 액체(3)를 광학적으로 분석하는 것을 기반으로 하며, 테스트 액체(3)는 위에서 언급한 바와 같이 액체 용기(4)에 수용된다. 분석 루틴(9)에서, 테스트 액체(3)의 적어도 하나의 광학 이미지(I)를 나타내는 이미지 관련 데이터(10)가 센서 장치(11)에 의해 생성되고, 여기서 테스트 액체(3)의 오염 상태는 로컬 제어 유닛(7) 또는 외부 제어 유닛(8)에 의해 테스트 액체 내의 오염물질(5)의 분포 특성 및 개개의 오염 상태 사이의 상호관계에 기초하여 이미지 관련 데이터(10)로부터 도출된다.
무균 테스트 모듈(1)은 모듈 캐리어(29)와, 모듈 캐리어(29)에 의해 운반되는 로컬 제어 유닛(7) 및 광학 센서가 구비된 센서 장치(11)를, 여기서 그리고 바람직하게는 카메라 유닛(23)을 포함하며, 센서 장치는 시야 방향(C)이 테스트 액체(3)를 향하도록 한다. 센서의 구현을 위해, 수많은 변형이 가능하다. 예를 들어, 광 산란 개념, 적외선 센서, 자외선 센서, 레이저 센서 등이 적용될 수 있다. 아래에서 센서는 카메라 유닛이다. 카메라 유닛에 대한 모든 설명은 다른 모든 변형 센서에 완전히 적용 가능하다.
테스트 액체(3)의 오염 상태를 도출하기 위한 분석 루틴(9)에서, 센서 장치(11)는 테스트 액체(3)의 적어도 하나의 광학 이미지(I)를 나타내는 이미지 관련 데이터(10)를 생성하고, 그 이미지 관련 데이터(10)를 로컬 제어 유닛(7)에 제공한다. 이는 후술하는 바와 같이, 무균 테스트의 자동화된 검사를 위한 기초이다.
모듈 캐리어(29)는 캐리어 인터페이스(35)를 제공하며, 이를 통해 모듈 캐리어(29)가 액체 용기(3)에 장착될 수 있고, 액체 용기(3)에 대한 센서 장치(11)의 포지셔닝을 규정할 수 있다. 모듈 캐리어(29) 및 이와 함께 무균 테스트 모듈(1)을 액체 용기에 장착하는 것이 도 6a로부터 도 6b의 순서로 표시되어 있다.
도 5와 도 6의 조합은 액체 용기(4)가 용기 인터페이스(36)를 제공하고, 장착 동안 캐리어 인터페이스(35)가 용기 인터페이스(36)와 형태 맞춤 및/또는 강제 맞춤 결합되는 것을 도시한다. 도시되고 바람직한 실시예에서, 두 인터페이스(35, 36) 사이의 결합은 형태 맞춤 및 압력 맞춤 결합이 결합된 형태이다.
도 5 및 도 6의 조합은 또한, 캐리어 인터페이스(35) 및 용기 인터페이스(36)가 도 6b에 도시된 장착된 상태에서 모듈 캐리어(29)를 액체 용기(4)에 로킹하기 위한 로킹 메커니즘(37)을 제공하도록 설계되었음을 보여준다. 여기서, 그리고 바람직하게는, 로킹 메커니즘(37)은 전술한 바와 같이, 형태 맞춤 및 압력 맞춤 메커니즘이 결합된 것이다. 도 5에 따르면, 캐리어 인터페이스(35)는 스냅 요소(38)를 포함하며, 이는 액체 용기(4)의 카운터 스냅 요소(39)와 맞물려 있다. 모듈 캐리어(29)를 액체 용기(4)에 장착하는 동안, 스냅 요소(38)가 카운터 스냅 요소(39) 위로 스냅되어 모듈 캐리어(29)를 도 6b에 도시된 장착 위치에 고정한다.
액체 용기(4)에 대한 센서 장치(11)의 위치를 안전하게 규정하기 위해, 모듈 캐리어(29)는 장착된 상태에서 액체 용기(4)의 카운터 블로킹 에지(41)와 블로킹 맞물림 상태에 있는 블로킹 에지(40)를 포함한다.
적용 영역에 따라, 특히 액체 용기(4)에 대한 센서 장치(11)의 위치와 관련하여 요청되는 정밀도에 따라 대체 로킹 메커니즘이 실현될 수 있다. 예를 들면, 베이요넷 메커니즘, 나사 메커니즘 등이 있다.
도 6a에 예시된 바와 같이, 액체 용기(4)는 원주 측면(43), 최상부(44) 및 저부(45)를 갖는 용기 본체(42)를 포함하며, 상기 용기 본체(42)는 폐쇄된 용기 체적을 획정한다. 액체 용기(4)는 최상부(44)의 입구(4a) 및 공기 배출구(4d)와 저부(45)의 출구(4b)를 포함하며, 또한 저부(45)에는 필터(12)를 포함하는 필터 리셉터클(46)이 위치하며, 필터는 멤브레인 필터인 것이 바람직하다.
액체 용기(4)는 종축(47)을 따라 직립형으로 설계되어, 종축(47)을 따라 테스트 액체(3) 내 오염물질(5)이 분포할 가능성이 있는 액체 기둥을 액체 용기(4)에 구현할 수 있다. 장착된 상태에서, 모듈 캐리어(29)와 액체 용기(4)는 도 5에도 도시된 바와 같이, 액체 용기(4)의 종축(47)을 따라 서로 정렬된다.
여기서 그리고 바람직하게는, 종축(47)은 적어도 용기 본체(42)의 외피에 대한 대칭 축이다. 바람직한 실시예에서, 단면에서, 액체 용기(4) 및/또는 모듈 캐리어(29)는 도 6에 도시된 바와 같이 원형 설계이거나 다각형 설계이다.
컴팩트하고 동시에 견고한 설계는 중공 내부(48)를 갖는 캡 형태의 모듈 캐리어(29)의 설계이며, 장착된 상태에서, 바람직하게는, 중공 내부(48)가 액체 용기(4)의 적어도 일부를 덮는 것이 바람직하다. 이러한 캡과 같은 설계로, 캐리어 인터페이스(35)는 낮은 시공 노력으로 최적으로 실현될 수 있다. 이러한 점에서, 바람직하게는, 모듈 캐리어(29)와 같은 캡의 중공 내부(48)는 캐리어 인터페이스(35)의 적어도 일부를 제공하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 이와 함께, 모듈 캐리어(29)는 도 6a 및 도 6b의 시퀀스로 예시된 바와 같이, 바람직하게는 액체 용기(4)의 종축(47)을 따라 슬라이딩 방식으로 액체 용기(4)에 장착될 수 있다.
도 6b에 도시된 장착 상태에서, 카메라 유닛(23)의 시야 방향(C)은 투명 부분을 통해, 특히 용기 본체(42)의 최상부(44)를 통해 연장된다. 따라서, 카메라 유닛(23)은 항상 테스트 액체(3)로부터 분리되어 있으므로, 액체 용기(4)와 카메라 유닛(23) 사이에 밀봉이 필요하지 않다.
카메라 유닛(23)은 고해상도라 하더라도 저비용 구성요소인 단순한 2D 카메라 유닛일 수 있다. 이러한 2D 카메라 유닛의 경우, 시야 방향(C)은 카메라 유닛(23)의 광축과 동일하다.
이미지 관련 데이터(10)의 획득을 위해, 센서 장치(11)는 추가적인 카메라 유닛 또는 서로 다른 시야 방향을 갖는 다수의 추가적인 카메라 유닛을 제공할 수 있다. 이하에서는 복잡성을 줄이기 위해 하나의 카메라 유닛(23)에 대해서만 설명한다.
또한, 3차원 이미지 관련 데이터를 분석 루틴(9)에 포함시키기 위해, 센서 장치(11)에 3D 카메라 유닛을 제공하는 것이 유리할 수 있다. 그러나, 카메라 유닛(23)의 초점이 예를 들어 로컬 제어 유닛(7)에 의해 제어될 수 있는 경우, 어느 정도 3차원 이미지 관련 데이터가 생성될 수도 있다. 이는 서로 다른 초점면에서의 이미지에 대한 이미지 관련 데이터(10)를 획득할 수 있게 한다. 전술한 오염물질(5)은 중력 방향(G)에 대해 서로 다른 높이에 위치할 수 있고, 필터(12)가 위치하는 액체 용기(4)의 저부에서 주로 발견되는 침전된 오염물질(5)을 검출하는 것이 바람직할 수 있기 때문에, 서로 다른 초점면(24a, 24b, 24c)에 대한 이미지 관련 데이터(10)를 획득하는 것이 특히 바람직하다. 이러한 초점면(24a, 24b, 24c) 중 세 개는 도 5에 예로서만 도시되어 있다.
장착된 상태에서의 카메라 유닛(23)의 시야 방향(C)은 종축(47)으로부터 10° 미만의 편차를 갖는 것이 바람직하다. 이를 통해, 카메라 유닛(23)은 액체 용기(4) 내의 전체 액체 기둥을 모니터링할 수 있다.
다른 바람직한 실시예에서, 센서 장치(11)는 테스트 액체(3)를 비추기 위한 조명 장치(25)를 포함한다. 여기서 그리고 바람직하게는, 조명 장치(25)는 서로 다른 파장 및/또는 서로 다른 강도의 광으로 테스트 액체(3)를 비춘다. 이러한 조명 파라미터는 로컬 제어 유닛(7)에 의해 제어 가능한 것이 바람직하다.
바람직하게는, 무균 테스트 모듈(1)은 충전식 배터리 등과 같은 전원(49)을 구비한다. 이를 통해, 무균 테스트 모듈(1)은 자급자족 방식으로 작동한다.
여기서, 그리고 바람직하게는, 분석 루틴(9)에서, 상기 언급된 이미지 관련 데이터(10)가 먼저 센서 장치(11)로부터 로컬 제어 유닛(7)으로 전송되는데, 이는 예를 들어 센서 장치(11)의 드라이버일 수 있고, 또한 이미지 관련 데이터(10)의 전처리를 수행할 수 있다. 복잡성을 줄이기 위해, 이러한 전처리된 데이터는 현재 상기 언급된 의미에서 이미지 관련 데이터(10)로 이해되어야 한다.
제1 바람직한 대안에서, 분석 루틴(9)에서, 로컬 제어 유닛(7) 자체는 테스트 액체(3) 내의 오염물질(5)의 분포 특성과 개개의 오염 상태 사이의 상호관계에 기초하여 이미지 관련 데이터(11)로부터 오염 상태를 도출한다. 이는 무균 테스트 모듈(1)이 자급자족 방식으로 완전히 작동할 수 있어 운영 유연성을 증가시킬 수 있다는 점에서 유리하다.
두 번째 바람직한 대안에서, 분석 루틴(9)에서, 로컬 제어 유닛(7)은 외부 제어 유닛(8)과 데이터 연결 상태에 있으며, 외부 제어 유닛(8)은 테스트 액체(3) 내의 오염물질(5)의 분포 특성과 개개의 오염 상태 사이의 상호관계에 기초하여 이미지 관련 데이터(10)로부터 오염 상태를 도출하는 방식으로, 외부 제어 유닛(8)이 된다. 이에 따라, 로컬 제어 유닛(7)의 기능이 특히 간단하고 비용 효율적으로 구현될 수 있다.
외부 제어 유닛(8)은 태블릿, 개인용 컴퓨터 또는 서버일 수 있으며, 로컬 제어 유닛(7)과는 별도로 원격으로 배치되지만 로컬 제어 유닛과 데이터 연결을 이룰 수 있다. 데이터 연결은 유선 기반이거나, 도 5에 도시된 바와 같이 무선일 수 있다.
전자 경보를 생성하는 것은, 도 6에 따른 모듈 캐리어(29)에 바람직하게 통합된 디스플레이(28)를 통해 사용자에게 검출 이벤트를 직접적으로 전달하거나, 중앙 제어 시스템 등으로 경보 정보를 송신하여 간접적으로 전달하는 것이 유리할 수 있다.
어쨌든, 전술한 바와 같이 이미지 관련 데이터(10)로부터 오염 상태를 도출하는 제어 유닛은, 분석 루틴(9)의 이 부분을 수행하는 데 필요한 연산을 수행하기 위한 컴퓨팅 하드웨어를 포함한다.
바람직하게는, 로컬 제어 유닛 또는 외부 제어 유닛은 이미지 관련 데이터(10)로부터, 특히 이미지 관련 데이터(10) 내의 오염물질(5)의 분포 특성으로부터 오염 상태를 도출하도록 훈련된 머신 러닝 메커니즘(17)에 기초하여 오염 상태를 도출하도록 설계된다. 이는 제안된 무균 테스트 방법과 관련하여 후술하는 바와 같이 보다 상세하게 설명될 것이다.
이 시점에서, 다른 교시내용에 따르면, 상기 언급된 무균 테스트 조립체(34)는 상기 언급된 무균 테스트 모듈(1) 및 상기 언급된 액체 용기(4)와 함께 이와 같이 청구되며, 여기서 모듈 캐리어(29)는 캐리어 인터페이스(35)를 통해 액체 용기(4)에 장착된다는 점에 유의할 수 있다. 또한, 상기 언급된 무균 테스트 모듈(1)과 상기 언급된 외부 제어 유닛(8)을 구비하는 무균 테스트 장치(50)가 이와 같이 청구되며, 여기서 분석 루틴(9)에서 로컬 제어 유닛(7)은 외부 제어 유닛(8)과 데이터 연결 상태에 있다는 점이 언급될 수 있다. 두 가지 추가적인 교시내용과 관련하여, 제안된 무균 테스트 방법과 관련하여 제공된 모든 이전 설명뿐만 아니라 이하의 모든 설명을 참조할 수 있다.

Claims (45)

  1. 액체 용기(4)에 수용된 적어도 하나의 테스트 액체(3)를 광학적으로 분석하는 것을 기반으로 하는 무균 테스트 방법에 있어서,
    분석 루틴(9)에서, 상기 테스트 액체(3)의 적어도 하나의 광학 이미지(I)를 나타내는 이미지 관련 데이터(10)가 센서 장치(11)에 의해 생성되고, 상기 테스트 액체(3)의 오염 상태는 상기 테스트 액체 내의 오염물질(5)의 분포 특성과 개개의 오염 상태 사이의 상호관계에 기초하여 이미지 관련 데이터(10)로부터 제어 장치(6)에 의해 도출되는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 분석 루틴(9)에 앞서, 액체 용기(4)에 테스트 액체(3)를 수용하기 위해 준비 루틴이 수행되며, 바람직하게는, 상기 준비 루틴의 제1 단계에서, 무균성을 테스트할 샘플 액체가 상기 액체 용기(4) 내에 위치하는 필터(12), 특히 멤브레인 필터를 통과하고, 상기 준비 루틴의 후속 단계에서, 영양 용액 형태의 테스트 액체(3)가 상기 액체 용기(4)로 도입되거나, 또는 상기 준비 루틴에서, 무균성을 테스트할 샘플 액체와 영양 용액의 조합 형태의 테스트 액체(3)가 액체 용기(4)로 도입되는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 센서 장치(11)에 의해 검출 가능한 테스트 액체(3) 내의 오염물질(5)의 분포가 테스트 액체(3) 내의 탁도(14)의 강도 및/또는 탁도(14)의 확산 및/또는 탁도(14)의 기하학적 구조로 표시되고, 그리고/또는 상기 테스트 액체(3) 내의 오염물질(5)의 분포가 입자 응집체(15)의 발생 및/또는 퇴적된 입자 응집체(16)의 발생으로 표시되는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석 루틴(9)에 선행하는 선행 분석 루틴에서, 테스트 액체(3)의 적어도 하나의 속성을 나타내는 선행 속성 데이터가 센서 장치(11)에 의해 생성되는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 이미지 관련 데이터가 생성되는 센서 장치(11)의 적어도 하나의 센서와는 서로 다른 센서 장치(11)의 적어도 하나의 센서에 의해 상기 선행 속성 데이터가 상기 선행 분석 루틴에서 생성되는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 테스트 액체(3)의 오염 상태는 상기 분석 루틴(9) 동안의 테스트 액체(3) 내의 오염물질(5)의 분포 특성, 상기 선행 분석 루틴 동안의 테스트 액체(3)의 속성 및 개개의 오염 상태 사이의 상호관계에 기초하여 상기 이미지 관련 데이터(10) 및 선행 속성 데이터로부터 제어 장치(6)에 의해 도출되는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선행 분석 루틴 동안 테스트 액체(3)의 예비 오염 상태가 상기 선행 분석 루틴 동안의 테스트 액체(3)의 속성과 개개의 예비 오염 상태 사이의 상호관계에 기초하여 상기 선행 속성 데이터로부터 제어 장치(6)에 의해 도출되는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오염 상태가 미리정의된 오염 등급 그룹의 오염 등급으로 표시되고, 상기 분석 루틴(9)에서 오염 상태가 상기 오염 등급 중 하나에 할당되며, 바람직하게는, 상기 미리정의된 오염 등급 그룹은 "오염된" 및 "비오염된" 오염 등급만을 포함하거나, 또는 상기 미리정의된 오염 등급 그룹은 황색포도상구균, 고초균, 녹농균 또는 코쿠리아 리조필라, 클로스트리듐 스포로게네스 또는 박테로이데스 불가투스, 칸디다 알비칸스 또는 아스퍼질러스 나이거와 같은 특정 유기체를 각각 나타내는 오염 등급을 포함하는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석 루틴(9)에서, 상기 오염 상태의 오염 등급은 개개의 오염 등급에 할당되는 분석 기준에 기초한 이미지 처리에 의해 상기 이미지 관련 데이터(10)로부터 도출되는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석 루틴(9)은 이미지 관련 데이터(10)로부터, 특히 상기 이미지 관련 데이터(10) 내의 오염물질(5)의 분포 특성으로부터 오염 상태를 도출하도록 훈련된 머신 러닝 메커니즘(17)을 기반으로 하는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석 루틴(9)은 이미지 관련 데이터(10)로부터, 특히 상기 이미지 관련 데이터(10) 내의 오염물질(5)의 분포 특성으로부터, 그리고 상기 선행 속성 데이터로부터 오염 상태를 도출하도록 훈련된 머신 러닝 메커니즘(17)을 기반으로 하는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 머신 러닝 메커니즘(17)은 훈련된 신경망, 바람직하게는 신경 컨볼루션 네트워크(CNN)에 기반하는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석 루틴(9)은 머신 러닝 메커니즘(17)에 의해 이미지 관련 데이터(10)로부터 오염 상태의 오염 등급이 도출되는 분류 단계(19)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  14. 제13항에 있어서, 자르기 단계(20)에서, 상기 분류 단계(19)의 대상이 되는 관심 영역(R)이 상기 이미지 관련 데이터(10)에 규정되고, 바람직하게는, 상기 관심 영역(R)이 상기 이미지 관련 데이터(10)에 의해 표현된 이미지(I)의 미리정의된 영역이거나, 상기 관심 영역(R)이 사용자 입력에 의해 규정되거나, 또는 상기 관심 영역(R)이 이미지 처리에 기초하여, 바람직하게는 자동 특징 추출에 기초하여 제어 장치(6)에 의해 자동으로 규정되는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 머신 러닝 메커니즘(17)은 훈련 단계(21)에서, 훈련되고 있거나 훈련된 상태이고, 바람직하게는 상기 분석 루틴(9)에서 도출될 오염 등급을 나타내는 주석이 달린 이미지(Im,n)를 기반으로 훈련되고 있거나 훈련된 상태이며, 더 바람직하게는, 상기 훈련 단계(21)에서, 훈련 데이터 세트(22)가 상기 제어 장치(6)에 의해 생성되고, 상기 분석 루틴(9)의 분류 단계(19)가 상기 훈련 데이터 세트(22)에 기초하는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센서 장치(11)는 테스트 액체(3)를 향하는 카메라 유닛(23)을 포함하며, 바람직하게는 카메라 유닛(23)의 초점이 상기 제어 장치(6)에 의해 제어될 수 있는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카메라 유닛(23)의 시야 방향(C)이 중력에 대해 하향 또는 상향이며, 바람직하게는 상기 카메라 유닛(23)의 시야 방향(C)이 중력 방향(G)으로부터 10° 미만의 편차를 갖는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석 루틴(9)에서, 상기 오염 상태의 도출은 테스트 액체(3)의 일련의 적어도 두 개의 이미지(I)를 나타내는 이미지 관련 데이터(10)에 기초하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센서 장치(11)는 테스트 액체(3)를 비추기 위한 조명 장치(25)를 포함하고, 바람직하게는, 상기 조명 장치(25)는 서로 다른 파장 및/또는 서로 다른 강도의 광으로 테스트 액체(3)를 비추고, 바람직하게는, 상기 조명 장치(25)는 상기 제어 장치(6)에 의해 제어되는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각 별도의 액체 용기(4i,j)에 수용되는 적어도 2개의 테스트 액체(3i,j)가 제공되고, 바람직하게는 각각의 테스트 액체(3,j)에 대해 상기 분석 루틴(9)이 수행되는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 각각 하나의 동일한 샘플 액체에 할당되는 적어도 두 개의, 특히 서로 다른 테스트 액체(3i,j)에 대해, 이들 적어도 두 개의 서로 다른 테스트 액체(3i,j)와 관련된 이미지 관련 데이터(10)에 기초하여 단 하나의 분석 루틴(9)만이 수행되는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  22. 제20항 및 제20항을 인용하는 경우 제21항에 있어서, 조작 시스템(30)이 제공되고, 상기 조작 시스템(30)을 통해 액체 용기(3i,j)와 센서 장치(11)의 적어도 일부 사이의 상대적인 이동이 제어 장치(6)에 의해 제어되어, 분석 루틴(9)을 수행하기 위해, 센서 장치(11)의 적어도 일부가 개개의 액체 용기(3i,j)로 상대적으로 이동되게 되며, 바람직하게는, 상기 조작 시스템(30)에 의해 액체 용기(3i,j)와 센서 장치(11)의 적어도 일부 사이의 상대적 이동 동안, 상기 센서 장치(11), 특히 카메라 유닛(23)이 수평면(30)에 있어서 중력에 대해 적어도 부분적으로 이동을 수행하는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  23. 제22항에 있어서, 액체 용기(3i,j)가 배치되는 용기 캐리어(32)가 제공되고, 상기 조작 시스템(30)은 센서 장치(11)의 적어도 일부를 운반하는 전동 조작기(33)를 포함하며, 상기 조작기(33)는 제어 장치(6)에 의해 제어되어 상기 분석 루틴(9)을 수행하기 위해, 상기 센서 장치(11)의 적어도 일부가 개개의 액체 용기로 이동되게 되는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 방법.
  24. 제15항에 따른 적어도 하나의 훈련 단계(21)에 의해 생성되는, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 방법에서 사용하기 위한 훈련 데이터 세트(22)를 갖는 데이터 저장 디바이스.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하기 위한 제어 장치.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하기 위한 센서 장치(11)의 적어도 일부 및 제어 장치(6)의 적어도 일부를 포함하는 무균 테스트 모듈.
  27. 액체 용기(4)에 수용된 적어도 하나의 테스트 액체(3)를 광학적으로 분석하는 것을 기반으로 하는, 바람직하게는 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하기 위한 무균 테스트용 무균 테스트 모듈에 있어서,
    무균 테스트 모듈(1)이 모듈 캐리어(29)를 포함하고, 상기 모듈 캐리어(29)에 의해, 로컬 제어 유닛(7) 및 광학 센서, 바람직하게는 카메라 유닛(23)을 갖는 센서 장치(11)가 운반되며, 테스트 액체(3)의 오염 상태를 도출하기 위한 분석 루틴(9)에서, 상기 센서 장치(11)는 테스트 액체(3)의 적어도 하나의 광학 이미지(I)를 나타내는 이미지 관련 데이터(10)를 생성하고, 이러한 이미지 관련 데이터(10)를 로컬 제어 유닛(7)에 제공하며, 상기 모듈 캐리어(29)는 액체 용기(4)에 대한 센서 장치(11)의 위치를 규정하는 캐리어 인터페이스(35)를 제공하고, 상기 캐리어 인터페이스(35)를 통해 모듈 캐리어(29)가 액체 용기(4)에 장착될 수 있으며, 바람직하게는, 상기 액체 용기(4)가 용기 인터페이스(36)를 제공하고, 장착 동안 캐리어 인터페이스(35)가 용기 인터페이스(36)와 형태 맞춤(form fit) 및/또는 압력 맞춤(force fit) 결합되도록 하는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 모듈.
  28. 제27항에 있어서, 상기 캐리어 인터페이스(35) 및 용기 인터페이스(36)는 장착 상태에서 모듈 캐리어(29)를 액체 용기(4)에 로킹하기 위한 로킹 메커니즘(37)을 제공하도록 설계되고, 바람직하게는 상기 로킹 메커니즘(37)이 형태 맞춤 또는 압력 맞춤 메커니즘인 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 모듈.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 액체 용기(4)는 원주 측면(43), 최상부(44) 및 저부(45)를 갖는 용기 본체(42)를 포함하고, 상기 용기 본체(42)는 폐쇄된 용기 체적을 획정하며, 바람직하게는 상기 액체 용기(4)는 최상부(44)에 입구(4a)와 저부(45)에 출구(4b)를 포함하고, 더 바람직하게는 필터 리셉터클(46)이 액체 용기(4)의 저부(45)에 위치하는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 모듈.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체 용기(4)는 종축(47)을 따르는 직립형이며, 바람직하게는 장착 상태에서, 상기 모듈 캐리어(29) 및 액체 용기(4)가 상기 액체 용기(4)의 종축(47)을 따라 서로 정렬되는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 모듈.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체 용기(4) 및/또는 모듈 캐리어(29)는 단면에 있어서 원형 또는 다각형 설계인 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 모듈.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모듈 캐리어(29)가 중공 내부(48)를 갖는 캡 형태이고, 바람직하게는 장착 상태에서, 상기 중공 내부(48)가 액체 용기(4)의 적어도 일부를 덮는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 모듈.
  33. 제32항에 있어서, 상기 캡의 중공 내부(48)가 상기 캐리어 인터페이스(35)의 적어도 일부를 제공하여, 상기 모듈 캐리어(29)가 상기 액체 용기(4)에 미끄럼 방식으로, 바람직하게는 상기 액체 용기(4)의 종축(47)을 따라 장착될 수 있도록 하는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 모듈.
  34. 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장착 상태에서, 상기 광학 센서, 특히 카메라 유닛(23)의 시야 방향(C)이 상기 용기 본체(42)의 투명 부분을 통해, 특히 상기 최상부(44)를 통해 연장되는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 모듈.
  35. 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장착 상태에서, 상기 광학 센서, 특히 카메라 유닛(23)의 시야 방향이 상기 액체 용기(4)의 종축(47)으로부터 10° 미만의 편차를 갖는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 모듈.
  36. 제26항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센서, 특히 카메라 유닛(23)의 초점이 상기 로컬 제어 유닛(7)에 의해 제어될 수 있는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 모듈.
  37. 제26항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센서 장치(11)는 상기 테스트 액체(3)를 비추기 위한 조명 장치(25)를 포함하고, 바람직하게는 상기 조명 장치(25)는 서로 다른 파장 및/또는 서로 다른 강도의 광으로 테스트 액체(3)를 비추며, 바람직하게는 상기 조명 장치(25)는 상기 로컬 제어 유닛(7)에 의해 제어되는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 모듈.
  38. 제26항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석 루틴(9)에서, 상기 로컬 제어 유닛(7)은 상기 테스트 액체(3) 내의 오염물질(5)의 분포 특성과 개개의 오염 상태 사이의 상호관계에 기초하여 상기 이미지 관련 데이터(10)로부터 오염 상태를 도출하거나, 또는 상기 분석 루틴(9)에서, 상기 로컬 제어 유닛(7)은 외부 제어 유닛(8)과 데이터 연결 상태에 있어 상기 외부 제어 유닛(8)이 상기 테스트 액체(3) 내의 오염물질(5)의 분포 특성과 개개의 오염 상태 사이의 상호관계에 기초하여 상기 이미지 관련 데이터(10)로부터 오염 상태를 도출하도록 하는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 모듈.
  39. 제26항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 로컬 제어 유닛(7) 또는 상기 외부 제어 유닛(8)은 이미지 관련 데이터(10)로부터, 특히 상기 이미지 관련 데이터(10) 내의 오염물질(5)의 분포 특성으로부터 오염 상태를 도출하도록 훈련된 머신 러닝 메커니즘(17)을 기반으로 상기 오염 상태를 도출하도록 설계된 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 모듈.
  40. 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 무균 테스트 모듈(1) 및 액체 용기(4)를 구비한 무균 테스트 조립체로서, 상기 모듈 캐리어(29)는 상기 캐리어 인터페이스(35)를 통해 상기 액체 용기(4)에 장착되는, 무균 테스트 조립체.
  41. 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 무균 테스트 모듈(1) 및 외부 제어 유닛(8)을 구비한 무균 테스트 장치로서, 상기 분석 루틴에서 상기 로컬 제어 유닛(7)은 상기 외부 제어 유닛(8)과 데이터 연결 상태에 있는, 무균 테스트 장치.
  42. 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 무균 테스트 모듈(1) 및 테스트 액체(3i,j)를 위한 적어도 2개의 액체 용기(4i,j) 운반용 용기 캐리어(32)를 구비한, 무균 테스트 시스템.
  43. 제42항에 있어서, 조작 시스템(30)을 포함하고, 상기 조작 시스템(30)을 통해, 상기 분석 루틴(9)을 수행하기 위해 상기 센서 장치(11)의 적어도 일부가 상기 개개의 액체 용기(4i,j)로 상대적으로 이동될 수 있도록, 상기 액체 용기(4i,j)와 상기 센서 장치(11)의 적어도 일부 사이의 상대적 이동이 상기 제어 장치(6)에 의해 제어되는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 시스템.
  44. 제43항에 있어서, 상기 무균 테스트 시스템(2)은 테스트 액체(3i,j)를 위한 액체 용기(4i,j)가 배치될 수 있는 용기 캐리어(32)를 포함하고, 상기 조작 시스템(30)은 상기 센서 장치(11)의 적어도 일부를 운반하는 전동 조작기(33)를 포함하며, 상기 조작기(33)는 상기 제어 장치(6)에 의해 제어되어 상기 분석 루틴(9)을 수행하기 위해, 상기 센서 장치(11)의 적어도 일부가 상기 개개의 액체 용기(4i,j)로 이동되는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 시스템.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조작 시스템(30)에 의한 상기 액체 용기(4i,j)와 상기 센서 장치(11)의 적어도 일부 사이의 상대적 이동 동안, 상기 센서 장치(11), 특히 카메라 유닛(23)이 수평면(31)에서 중력에 대해, 그리고/또는 3차원에서 적어도 부분적으로 이동하도록, 상기 조작 시스템(30)이 설계되는 것을 특징으로 하는, 무균 테스트 시스템.
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