KR20240004419A - 톨-유사 수용체 작용제를 사용한 암 요법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 실시형태는 암을 치료하는 방법 및 맥관구조를 통한 국소구역 요법을 사용하여 간에서 고형 종양에 톨-유사 수용체(TLR) 작용제를 전달하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 TLR9 작용제를 간에 투여하는 것을 포함하는 간세포암종(HCC) 및 간내 담관암종(ICC)과 같은 원발성 간암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원(들)에 대한 상호-참조
본 출원은 2021년 4월 1일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/169,674 및 2022년 1월 11일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/298,589의 이익을 주장하며, 상기 두 출원은 그 전체가 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하고 있으며, 이로써 그 전체가 참조로 포함된다. 2020년 9월 16일에 생성된 상기 ASCII 사본은 A372-502_SL.txt로 명명되고 크기는 484바이트이다.
발명의 분야
본 개시내용은 일반적으로 암을 치료하는 방법 및 맥관구조를 통한 국소구역 요법을 사용하여 간에서 고형 종양에 대한 톨-유사 수용체(TLR) 작용제를 전달하는 방법에 관한 것이다.
암은 피부, 간, 및 췌장과 같은 다양한 기관에서 고형 종양의 성장을 초래할 수 있는 세포의 억제되지 않은 성장을 포함하는 파괴적인 질환이다. 종양은 임의의 수의 기관에 먼저 나타날 수 있거나 전이의 결과이거나 다른 위치로부터 퍼질 수 있다.
간세포암종(HCC) 및 간내 담관암종(ICC)은 가장 흔한 원발성 간 종양으로, 간 내 진행이 급속히 진행되어 종종 치명적인 병태를 초래하는 고형 장기 악성 종양 중 하나이다.
HCC는 원발성 간 종양의 90% 초과를 차지한다. HCC와 ICC 환자 모두 치료와 관련하여 많은 동일한 특징 및 과제를 공유한다. 두 질환 모두에 있어, 5년 생존율은 <20%이다.
HCC와 ICC와 같은 원발성 간암은 수술이 유일한 잠재적 치료가 되어 왔지만, 환자의 대략 70%는 특별한 증상의 부재로 인해 진행된 단계에서 진단을 받으며, 완치 가능성이 있는 절제술 후에도 종양 재발이 빈번하다. 다른 악성 종양에서의 이들의 효과를 고려할 때, HCC 및 ICC 환자에게도 체크포인트 억제제(CPI)가 시도되었지만, 약물 전달 문제와 간의 면역 반응 억제로 인해 현재까지 그 성공은 제한적이었다.
따라서 HCC 및 ICC와 같은 원발성 간암의 치료를 위한 안전하고 효과적인 요법에 대한 필요성이 여전히 남아있다.
발명의 요약
본 발명은 치료적으로 효과적인 양의 톨-유사 수용체(TLR) 작용제를 사용하여 원발성 간암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 간동맥 주입(HAI)에 의해 장치를 통해 TLR 작용제를 투여하는 것을 포함하는 원발성 간암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시형태에 따르면, 원발성 간암의 치료는 문맥 주입(PVI)에 의해 장치를 통해 TLR 작용제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, TLR 작용제는 카테터 장치와 같은 장치를 통해 치료제를 투여하는 것을 포함하는 압력-구동의 약물 전달(PEDD)을 통해 투여된다. 일부 실시형태에서, 카테터 장치는 국소적 압력 변화에 동적으로 반응하는 단방향 밸브를 포함한다. 일부 실시형태에서, 카테터 장치는 혈관 및/또는 표적 조직 또는 종양 내의 유체 압력의 순 증가를 생성, 유발하고/하거나 기여한다. 일부 실시형태에서, 카테터 장치는 혈관 및/또는 표적 조직 또는 종양 내의 유체 압력의 순 감소를 생성, 유발하고/하거나 기여한다. 일부 실시형태에서, 카테터 장치는 먼저 혈관 및/또는 표적 조직 또는 종양 내의 체액 압력의 감소를 생성, 유발하고/하거나 기여한 다음, 혈관 및/또는 표적 조직 또는 종양 내의 체액 압력의 증가를 생성, 유발하고/하거나 기여한다.
일부 실시형태에서, TLR 작용제는 혈관 압력을 조절하는 장치와 같은 압력 가능 장치를 통해 투여된다.
일부 실시형태에서, 투여되는 TLR 작용제의 양은 약 0.01-20mg 범위 내 또는 적어도 0.5mg, 2mg, 4mg 또는 8mg 중 하나이다.
일부 실시형태에서, TLR 작용제는 1-100mL 범위 내, 또는 적어도 10mL, 25mL 또는 50mL 중 하나의 용액으로 투여된다.
일부 실시형태에서, TLR 작용제는 .0001-20mg/mL 범위 내, 또는 적어도 .01mg/mL, .04mg/mL, .08mg/mL 또는 .16mg/mL 중 하나로 투여된다.
일부 실시형태에서, TLR 작용제는 약 10-200분의 기간 동안 투여된다. 또 다른 실시형태에서, TLR 작용제는 약 10-60분의 기간 동안 투여된다. 또 다른 실시형태에서, TLR 작용제는 약 25분의 기간 동안 투여된다.
일부 실시형태에서, TLR 작용제는 하나 이상의 CPI와 조합하여 투여된다. 일부 실시형태에서, CPI는 TLR 작용제의 투여 전 또는 후에, 병용하여, 또는 전신적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, CPI는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 이필리무맙 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 실시형태에서, TLR 작용제의 투여는 주기를 포함하는 투여 레지멘을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 주기는 하나 이상의 CPI의 전신 투여가 이어지는 HAI에 의한 카테터 장치를 통한 TLR 작용제의 투여를 포함한다.
일부 실시형태에서, 투여 레지멘의 한 주기는 연속 3주에 걸친 주당 1회 TLR 작용제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 레지멘은 두 주기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 혈관 내 장치를 통해 간으로 TLR 작용제를 투여하면 골수유래억제세포(MDSC)의 감소 또는 면역 억제를 제한하기 위한 MDSC의 기능적 변경을 초래한다. 일부 실시형태에서, 혈관 내 장치를 통해 간으로 TLR 작용제를 투여하면 항종양 효과를 얻을 수 있다.
일부 실시형태에서, TLR 작용제는 TLR9 작용제이다. 일부 실시형태에서, TLR9 작용제는 SD-101이다.
본 개시내용의 예시적인 실시형태의 이들 및 다른 목적, 특징 및 이점은 전체 명세서와 조합하여 취할 때, 본 개시내용의 예시적인 실시형태의 다음의 상세한 설명을 읽으면 명백해질 것이다.
본 개시내용의 추가 목적, 특징 및 이점은 본 개시내용의 예시적인 실시형태를 도시하는 첨부된 도면과 조합하여 취해진 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 SD-101의 구조를 예시한다.
도 2는 건강한 기증자로부터 채취한 인간 PMBC를 IL6 및 GM-CSF로 처리하여 MDSC를 유도한 시험관 내 분석 결과를 예시한다.
도 3은 종양이 있거나 없는 마우스로부터 GM-CSF를 사용하여 MDSC를 유도한 뮤린 골수 세포의 시험관 내 분석을 예시한다.
도 4는 SD-101 주입 후 돼지 간엽의 단면 이미지를 예시한다.
도 5는 HCC 및 ICC에 대한 전신 체크포인트 차단과 함께 SD-101의 HAI에 대한 1b/2상 압력 지원 국소적 면역항암학 연구의 전체 연구 설계를 예시한다.
도면 전반에 걸쳐, 달리 언급되지 않는 한, 동일한 참조 번호 및 문자는 예시된 실시형태의 유사한 특징, 요소, 성분 또는 부분을 나타내기 위해 사용된다. 더욱이, 본 개시내용은 이제 도면을 참조하여 상세하게 기재될 것이지만, 그것은 예시적인 실시형태와 관련하여 그렇게 행해지고 도면 및 첨부된 단락에 예시된 특정 실시형태에 의해 제한되지 않는다.
도 1은 SD-101의 구조를 예시한다.
도 2는 건강한 기증자로부터 채취한 인간 PMBC를 IL6 및 GM-CSF로 처리하여 MDSC를 유도한 시험관 내 분석 결과를 예시한다.
도 3은 종양이 있거나 없는 마우스로부터 GM-CSF를 사용하여 MDSC를 유도한 뮤린 골수 세포의 시험관 내 분석을 예시한다.
도 4는 SD-101 주입 후 돼지 간엽의 단면 이미지를 예시한다.
도 5는 HCC 및 ICC에 대한 전신 체크포인트 차단과 함께 SD-101의 HAI에 대한 1b/2상 압력 지원 국소적 면역항암학 연구의 전체 연구 설계를 예시한다.
도면 전반에 걸쳐, 달리 언급되지 않는 한, 동일한 참조 번호 및 문자는 예시된 실시형태의 유사한 특징, 요소, 성분 또는 부분을 나타내기 위해 사용된다. 더욱이, 본 개시내용은 이제 도면을 참조하여 상세하게 기재될 것이지만, 그것은 예시적인 실시형태와 관련하여 그렇게 행해지고 도면 및 첨부된 단락에 예시된 특정 실시형태에 의해 제한되지 않는다.
이하의 실시형태의 설명은 발명의 상이한 양태의 특징 및 교시를 특히 기재하기 위해 숫자를 참조하는 비-제한적인 대표적인 예를 제공한다. 기재된 실시형태는 실시형태의 설명으로부터 다른 실시형태와 별도로 또는 조합하여 구현이 가능한 것으로 인식되어야 한다. 실시형태의 설명을 검토하는 당업계의 통상인은 발명의 기재된 다른 양태를 이해할 수 있어야 한다. 실시형태의 설명은 구체적으로 다루어지지는 않지만 실시형태의 설명을 읽은 당업계의 통상인의 지식 내에서 다른 구현이 발명의 적용과 일치하는 것으로 이해될 정도로 발명의 이해를 용이하게 해야 한다.
톨-유사 수용체 작용제
톨-유사 수용체는 미생물 병원체-연관된 분자 패턴(PAMP)을 검출할 수 있는 패턴 인식 수용체이다. TLR9 자극과 같은 TLR 자극은 광범위한 선천적 면역 자극을 제공할 수 있을 뿐만 아니라 구체적으로 간에서 면역억제의 지배적인 동인을 다룰 수 있다. TLR1-10은 인간에서 발현되고 아주 다양한 미생물 PAMP를 인식한다. 이와 관련하여, TLR9는 미생물 DNA를 포함하여 메틸화되지 않은 CpG-DNA에 반응할 수 있다. CpG는 시토신 및 구아닌 디뉴클레오티드의 모티프를 지칭한다. TLR9는 B 세포, 형질세포양 수지상 세포(pDC), 활성화된 호중구, 단핵구/대식세포, T 세포 및 MDSC에서 구성적으로 발현된다. TLR9는 또한 케라티노사이트 및 장, 자궁경부 및 호흡기 상피 세포를 포함한 비-면역 세포에서 발현된다. TLR9는 엔도좀 내에서 그 작용제에 결합할 수 있다. MYD88/IkB/NfκB를 통해 시그널링을 수행하여 전-염증성 사이토카인 유전자 발현을 유도할 수 있다. IRF7을 통한 병렬 시그널링 경로는 적응성 면역 반응을 자극하는 유형 1 및 2 인터페론(예를 들어, IFN-α, IFN-γ 등)을 유도한다. 더욱이, TLR9 작용제는 사이토카인 및 IFN 생성과 항원 제시 수지상 세포의 기능적 성숙을 유도할 수 있다.
실시형태에 따르면, TLR9 작용제는 MDSC를 감소시키고 재프로그래밍할 수 있다. MDSC는 간에서 면역억제의 핵심 동인이다. MDSC는 또한 조절 T 세포(Treg), 종양-연관된 대식세포(TAM) 및 암-연관된 섬유모세포(CAF)와 같은 다른 억제자 세포 유형의 확장을 구동한다. MDSC는 면역 세포를 하향조절하고 면역치료제의 효과를 방해할 수 있다. 더욱이, 높은 MDSC 수준은 일반적으로 암 환자의 나쁜 결과를 예측한다. 이와 관련하여 MDSC를 감소하거나, 변경하거나, 제거하는 것은 숙주의 면역 체계가 암을 공격하는 능력뿐만 아니라 추가적인 유익한 치료적 반응을 유도하는 면역요법의 능력을 개선시키는 것으로 생각된다. 실시형태에서, TLR9 작용제는 MDSC를 면역자극성 M1 대식세포로 전환시키고, 미성숙한 수지상 세포를 성숙한 수지상 세포로 전환시키고, 항-종양 활성을 촉진하기 위한 반응성 종양 미세환경을 생성하기 위해 효과기 T 세포를 확장할 수 있다.
실시형태에 따르면, 미생물 CpG-DNA의 면역자극성 본성을 모방하는 합성 CpG-올리고뉴클레오티드(CPG-ON)는 치료적 사용을 위해 개발될 수 있다. 실시형태에 따르면, 올리고뉴클레오티드는 올리고데옥시뉴클레오티드(ODN)이다. 특정 구조 및 기능적 특징을 공유하는 다수의 상이한 CpG-ODN 클래스 유형, 예를 들어 클래스 A, 클래스 B, 클래스 C, 클래스 P 및 클래스 S가 있다. 이와 관련하여, 클래스 A 유형 CPG-ODN(또는 CPG-A ODN)은 B 세포에 거의 영향을 미치지 않을 뿐만 아니라 최고 수준의 IFNα 유도를 갖는 pDC 성숙과 연관되고; 클래스 B 유형 CPG-ODN(또는 CPG-B ODN)은 B 세포 증식을 강력하게 유도하고, pDC 및 단핵구 성숙, NK 세포 활성화 및 염증성 사이토카인 생산을 활성화하고; 클래스 C 유형 CPG-ODN(또는 CPG-C ODN)은 B-세포 증식 및 IFN-α 생산을 유도할 수 있다.
더욱이, 실시형태에 따르면, CPG-C ODN은 다음 속성과 연관될 수 있다: (i) 메틸화되지 않은 디뉴클레오티드 CpG 모티프, (ii) 측접하는 뉴클레오티드와 병치된 CpG 모티프(예를 들어, AACGTTCGAA), (iii) 뉴클레오티드를 연결하는 완전한 포스포로티오에이트(PS) 골격(박테리아 DNA에서 발견되는 천연 포스포디에테르(PO) 골격과 반대임) 및 (iv) 자가-상보적인 회문 서열(예를 들어, AACGTT). 이와 관련하여, CPG-C ODN은 그 회문 본성에 기인하여 스스로 결합할 수 있으며, 이에 의해 이중-가닥 듀플렉스 또는 헤어핀 구조를 생성할 수 있다.
더욱이, 실시형태에 따르면, CPG-C ODN은 5'-T가 올리고뉴클레오티드의 5'-말단으로부터 0, 1, 2 또는 3개 염기에 위치되는 하나 이상의 5'-TCG 트리뉴클레오티드, 및 하나 이상의 메틸화되지 않은 CG 디뉴클레오티드를 포함하는 길이가 적어도 8개 염기의 적어도 하나의 회문 서열을 포함할 수 있다. 하나 이상의 5'-TCG 트리뉴클레오티드 서열은 회문 서열의 5'-말단으로부터 0, 1 또는 2개 염기에 의해 분리될 수 있거나, 회문 서열은 하나 이상의 5'-TCG 트리뉴클레오티드 서열의 전부 또는 일부를 함유할 수 있다. 실시형태에서, CpG-C ODN은 길이가 12 내지 100개 염기, 바람직하게는 길이가 12 내지 50개 염기, 바람직하게는 길이가 12 내지 40개 염기, 또는 바람직하게는 길이가 12-30개 염기이다. 실시형태에서, CpG-C ODN은 길이가 30개 염기이다. 실시형태에서, ODN은 적어도(하한) 길이가 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90개 염기이다. 실시형태에서, ODN은 최대(상한) 길이가 100, 90, 80, 70, 60, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31 또는 30개 염기이다.
실시형태에서, 적어도 하나의 회문 서열은 길이가 8 내지 97개 염기, 바람직하게는 길이가 8 내지 50개 염기, 또는 바람직하게는 길이가 8 내지 32개 염기이다. 실시형태에서, 적어도 하나의 회문 서열은 적어도(하한) 길이가 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 또는 30개 염기이다. 실시형태에서, 적어도 하나의 회문 서열은 최대(상한) 길이가 50, 48, 46, 44, 42, 40, 38, 36, 34, 32, 30, 28, 26, 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12 또는 10개 염기이다.
실시형태에서, CpG-C ODN은 서열번호: 1의 서열을 포함할 수 있다.
실시형태에 따르면, CpG-C ODN은 SD-101을 포함할 수 있다. SD-101은 다음 서열을 갖는 30-mer 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드이다:
5'-TCG AAC GTT CGA ACG TTC GAA CGT TCG AAT-3'(서열번호: 1)
SD-101 약물 물질은 나트륨 염으로 단리된다. SD-101의 구조는 도 1에 예시되어 있다.
SD-101 유리산의 분자식은 C293 H369 N112 O149 P29 S29이고 SD-101 유리산의 분자 질량은 9672 달톤이다. SD-101 나트륨 염의 분자식은 C293 H340 N112 O149 P29 S29 Na29이고 SD-101 나트륨 염의 분자 질량은 10,309 달톤이다.
더욱이, 실시형태에 따르면, CPG-C ODN 서열은 미국 특허 번호 9,422,564에 기재된 바와 같은 서열번호: 172에 상응할 수 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
실시형태에서, CpG-C ODN은 서열번호: 1과 같이 전술한 것 중 임의의 것에 적어도 75% 상동성을 갖는 서열을 포함할 수 있다.
다른 실시형태에 따르면 CPG-C ODN 서열은 미국 특허 번호 9,422,564에 기재된 다른 서열 중 임의의 하나에 상응할 수 있다. 더욱이, CPG-C ODN 서열은 또한 미국 특허 번호 8,372,413에 기재된 임의의 서열에 상응할 수 있으며, 이는 또한 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
실시형태에 따르면, 본원에서 논의된 임의의 CPG-C ODN은 그의 약학적으로 허용가능한 염 형태들로 존재할 수 있다. 예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 아연 염, N-Me-D-글루카민, N-[1-(2,3-디올레오일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드, 콜린, 트로메타민, 디시클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예를 들어, 유기 아민)를 갖는 염 및 아르기닌, 리신과 같은 아미노산을 갖는 염 등을 포함한다. 실시형태에서, CpG-C ODN은 암모늄, 나트륨, 리튬 또는 칼륨 염 형태들로 된다. 하나의 바람직한 실시형태에서, CpG-C ODN은 나트륨염 형태로 된다. CpG-C ODN은 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 용액으로 제공될 수 있다. 대안적으로, CpG-C ODN은 동결건조된 고체로서 제공될 수 있으며, 이는 후속적으로 투여 전에 멸균수, 식염수 또는 약학적으로 허용가능한 완충액에서 재구성된다. 본 개시내용의 약학적으로 허용가능한 부형제는 예를 들어 용매, 증량제, 완충제, 장성 조절제 및 방부제를 포함한다. 실시형태에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 용매, 증량제, 완충제 및 장성 조절제로 기능하는 부형제를 포함할 수 있다(예를 들어, 식염수 내 염화나트륨은 수성 비히클 및 장성 조절제 둘 모두로 작용할 수 있다). 본 개시내용의 약학적 조성물은 비경구 및/또는 경피 투여에 적합하다.
실시형태에서, 약학적 조성물은 용매로서 수성 비히클을 포함한다. 적합한 비히클은 예를 들어 멸균수, 식염수 용액, 인산염 완충 식염수 및 링거액을 포함한다. 실시형태에서, 조성물은 등장성이다.
약학적 조성물은 증량제를 포함할 수 있다. 증량제는 약학적 조성물이 투여 전에 동결건조되어질 때 특히 유용하다. 실시형태에서, 증량제는 동결 또는 분무 건조 동안 및/또는 저장 동안 활성제의 안정화 및 분해의 방지를 돕는 보호제이다. 적합한 증량제는 수크로즈, 락토즈, 트레할로즈, 만니톨, 소르비탈, 글루코스 및 라피노즈와 같은 당류(모노-, 디- 및 폴리사카라이드)이다.
약학적 조성물은 완충제를 포함할 수 있다. 완충제는 pH를 조절하여 가공, 저장 및 선택적으로 재구성 동안 활성제의 분해를 억제한다. 적합한 완충액은 예를 들어 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트 또는 설페이트를 포함하는 염을 포함한다. 다른 적합한 완충액은 예를 들어 아르기닌, 글리신, 히스티딘 및 라이신과 같은 아미노산을 포함한다. 완충제는 염산 또는 수산화나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 완충제는 조성물의 pH를 4 내지 9의 범위 내로 유지한다. 실시형태에서, pH는 (하한) 4, 5, 6, 7 또는 8보다 크다. 일부 실시형태에서, pH는 (상한) 9, 8, 7, 6 또는 5보다 적다. 즉, pH는 하한이 상한보다 작은 약 4 내지 9의 범위이다.
약학적 조성물은 장성 조절제를 포함할 수 있다. 적합한 장성 조절제는 예를 들어 덱스트로스, 글리세롤, 염화나트륨, 글리세린 및 만니톨을 포함한다.
약학적 조성물은 방부제를 포함할 수 있다. 적합한 방부제는 예를 들어 항산화제 및 항미생물제를 포함한다. 그러나, 실시형태에서, 약학적 조성물은 멸균 조건 하에서 제조되고 일회용 용기에 있고, 따라서 방부제의 포함을 필요로 하지 않는다.
표 1은 SD-101 약물 생성물 16g/L에 대한 배치식을 기재한다.
표 1
1용액 내 측정된 함량에 기반한 수량(동결건조 분말에 존재하는 수분 제외)
*SD-101 약물 물질은 SD-101을 포함한 모든 몰리고뉴클레오티드 함량의 총체를 포함함.
일부 실시형태에서, 단위 용량 강도는 약 0.1mg/mL 내지 약 20mg/mL를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, SD-101의 단위 용량 강도는 13.4mg/mL이다.
일부 실시형태에서, 투여되는 SD-101의 양은 약 0.01-20mg 범위 내 또는 적어도 0.5mg, 2mg, 4mg 또는 8mg 중 하나이다.
일부 실시형태에서, SD-101은 1-100mL 범위 내 또는 적어도 10mL, 25mL, 또는 50mL 중 하나의 용액으로 투여된다.
일부 실시형태에서, SD-101의 투여 용량은 .0001-20mg/mL 범위 내에 있다. 일부 실시형태에서, SD-101의 투여 용량은 .01mg/mL, .04mg/mL, .08mg/mL 또는 .16mg/mL 중 하나이다.
CpG-C ODN은 변형을 함유할 수 있다. 적합한 변형은 3'OH 또는 5'OH 기의 변형, 뉴클레오티드 염기의 변형, 당 성분의 변형 및 포스페이트기의 변형을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 변형된 염기는 변형된 염기(들)가 Watson-Crick 염기 쌍 형성을 통해 그의 천연 보체에 대해 동일한 특이성을 유지하는 한 회문 서열에 포함될 수 있다(예를 들어, CpG-C ODN의 회문 부분은 자가-상보적으로 유지함). 5′OH 기의 변형 예로는 비오틴, 시아닌 5.5, 시아닌 계열 색소(dye), 알렉사 플루오르 660, 알렉사 플루오르 계열 색소, IRDye 700, IRDye 800, IRDye 800CW 및 IRDye 계열 색소 등이 있다.
CpG-C ODN은 선형일 수 있거나, 원형일 수 있거나 원형 부분 및/또는 헤어핀 루프를 포함할 수 있다. CpG-C ODN은 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. CpG-C ODN은 DNA, RNA 또는 DNA/RNA 하이브리드일 수 있다.
CpG-C ODN은 자연적으로-발생하는 또는 변형된, 비-자연적으로 발생하는 염기를 함유할 수 있고, 변형된 당, 포스페이트 및/또는 말단을 함유할 수 있다. 예를 들어, 포스포디에스테르 연결에 부가하여, 포스페이트 변형은 메틸 포스포네이트, 포스포로티오에이트, 포스포르아미데이트(가교 또는 비-가교), 포스포트리에스테르 및 포스포로디티오에이트를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 임의의 조합으로 사용될 수 있다. 실시형태에서, CpG-C ODN은 포스포로티오에이트 연결 단독, 포스포디에스테르 연결 단독, 또는 포스포디에스테르와 포스포로티오에이트 연결의 조합을 갖는다.
2'-알콕시-RNA 유사체, 2'-아미노-RNA 유사체, 2'-플루오로-DNA, 및 2'-알콕시- 또는 아미노-RNA/DNA 키메라 및 본원에 기재된 기타와 같은 당 분야에 공지된 당 변형이 또한 이루어지고 임의의 포스페이트 변형과 조합될 수 있다. 염기 변형의 예는 CpG-C ODN의 시토신의 C-5 및/또는 C-6(예를 들어, 5-브로모시토신, 5-클로로시토신, 5-플루오르시토신, 5-요오도시토신) 및 CpG-C ODN의 우라실의 C-5 및/또는 C-6(예를 들어, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-플루오로우라실, 5-요오도우라실)에 대한 전자 구인성(electron-withdrawing) 모이어티의 부가를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기에 언급된 바와 같이, CpG-C ODN의 회문 서열에서 염기 변형의 사용은 Watson-Crick 염기 쌍 형성에 관련된 염기의 자가-상보성을 방해하지 않아야 한다. 그러나, 회문 서열의 외부에서 변형된 염기는 이 제한 없이 사용할 수 있다. 예를 들어, 2'-O-메틸-우리딘 및 2'-O-메틸-시티딘은 회문 서열 외부에서 사용될 수 있는 반면, 5-브로모-2'-데옥시시티딘은 회문 서열 내부 및 외부 둘 모두에서 사용될 수 있다. 회문 서열의 내부 및 외부 둘 모두에서 이용될 수 있는 다른 변형된 뉴클레오티드는 7-데아자-8-아자-dG, 2-아미노-dA 및 2-티오-dT를 포함한다.
대부분의 ODN의 듀플렉스(즉, 이중 가닥) 및 헤어핀 형태는 종종 동적 평형상태에 있으며, 헤어핀 형태는 일반적으로 낮은 올리고뉴클레오티드 농도 및 더 높은 온도에서 선호된다. 공유 가닥간 또는 가닥내 교차-결합은 각각 열-, 이온-, pH- 및 농도-유도된 형태의 변화에 대해 듀플렉스 또는 헤어핀 안정성을 증가시킨다. 화학적 가교-결합은 물리화학적 및 생물학적 특성화를 위해 폴리뉴클레오티드를 듀플렉스 또는 헤어핀 형태로 잠그기 위해 사용될 수 있다. 형태적으로 균질하고 그의 가장 활성인 형태(듀플렉스 또는 헤어핀 형태)에 "잠긴" 교차-결합된 ODN은 잠재적으로 그의 교차-결합되지 않은 대응물보다 더 활성일 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 일부 CpG-C ODN은 공유 가닥간 및/또는 가닥내 가교-결합을 함유할 수 있다.
폴리뉴클레오티드 및 변형된 폴리뉴클레오티드를 제조하는 기술은 당업계에 공지되어 있다. 포스포디에스테르 연결을 함유하는 자연적으로 발생하는 DNA 또는 RNA는 일반적으로 적절한 뉴클레오시드 포스포르아미다이트를 3'-말단에서 고형 지지체에 부착된 성장하는 ODN의 5'-하이드록시기에 순차적으로 커플링한 후, 중간체 포스파이트 트리에스테르를 포스페이트 트리에스테르로 산화시킴으로써 합성될 수 있다. 이 방법을 사용하여 원하는 폴리뉴클레오티드 서열이 합성되면, 폴리뉴클레오티드가 지지체에서 제거되고 포스페이트 트리에스테르기가 포스페이트 디에스테르로 탈보호되고 뉴클레오시드 염기가 수성 암모니아 또는 기타 염기를 사용하여 탈보호된다.
CpG-C ODN은 포스페이트-변형된 올리고뉴클레오티드를 함유할 수 있으며, 이들 중 일부는 ODN을 안정화시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, 일부 실시형태는 안정화된 CpG-C ODN을 포함한다. ODN에서 당 또는 당 유사체 모이어티에 부착될 수 있는 인 유도체(또는 변형된 포스페이트기)는 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 알킬포스포네이트, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포라미데이트 등일 수 있다.
CpG-C ODN은 하나 이상의 리보뉴클레오티드(단독 또는 주요 당 성분으로서 리보스 함유), 데옥시리보뉴클레오티드(주요 당 성분으로서 데옥시리보스 함유), 변형된 당 또는 당 유사체를 포함할 수 있다. 따라서, 리보스 및 데옥시리보스에 부가하여, 당 모이어티는 펜토스, 데옥시펜토스, 헥소스, 데옥시헥소스, 글루코스, 아라비노스, 자일로스, 릭소스 및 당 유사체 시클로펜틸기일 수 있다. 당은 피라노실 또는 푸라노실 형태로 될 수 있다. CpG-C 올리고뉴클레오티드에서, 당 모이어티는 바람직하게는 리보스, 데옥시리보스, 아라비노스 또는 2'-O-알킬리보스의 푸라노시드이고, 당은 아노머 형상에서도 각각의 헤테로시클릭 염기에 부착될 수 있다. 이들 당 또는 당 유사체 및 이러한 당 또는 유사체가 헤테로시클릭 염기(핵산 염기) 자체에 부착된 각각의 뉴클레오시드의 제조는 공지되어 있고, 따라서 본원에 기재될 필요는 없다. CpG-C ODN의 제조에서 당 변형이 또한 이루어지고 임의의 포스페이트 변형과 조합될 수 있다.
CpG-C ODN에 혼입된 헤테로시클릭 염기 또는 핵산 염기는 자연적으로-발생하는 주요 퓨린 및 피리미딘 염기(즉, 상기에 언급된 바와 같이 우라실, 티민, 시토신, 아데닌 및 구아닌), 뿐만 아니라 상기 주요 염기의 자연적으로-발생하는 및 합성 변형일 수 있다. 따라서, CpG-C ODN은 하나 이상의 이노신, 2'-데옥시우리딘 및 2-아미노-2'-데옥시아데노신을 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에 따르면, CPG-ODN은 클래스 A 유형 CPG-ODN(CPG-A ODN), 클래스 B 유형 CPG-ODN(CPG-B ODN), 클래스 P 유형 CPG-ODN(CPG-P ODN) 및 클래스 S 유형 CPG-ODN(CPG-S ODN) 중 하나이다. 이와 관련하여, CPG-A ODN은 CMP-001일 수 있다.
또 다른 실시형태에서, CPG-ODN은 틸소톨리모드(IMO-2125)일 수 있다.
또한, 실시형태에 따르면, 인간 말초혈액 단핵세포(PMBC)에 대한 시험관 내 연구는 SD-101이 MDSC의 감소, M2 대식세포의 감소 및 M1 대식세포의 촉진과 관련하여 클래스 B TLR9 작용제 및 TLR7 작용제보다 우수하다는 것을 입증하였다. 예를 들어, 도 2는 건강한 기증자로부터 채취한 인간 PMBC를 IL6 및 GM-CSF로 처리하여 MDSC를 유도한 시험관 내 분석을 보여준다. 이와 관련하여 SD-101은 (i) 예를 들면, M-MDSC인 간에서 우세한 MDSC 하위 집합의 더 나은 제거 및 (ii) M1/M2 대식세포 비율에 더 유리한 효과(즉, M1의 유도 및 M2의 감소)를 입증했다.
또한, 일 실시형태에 따르면, 뮤린 골수 세포에 대한 시험관 내 연구는 SD-101이 뮤린 골수 세포 프로그래밍에 대해 클래스 B TLR9 작용제 및 TLR7 작용제보다 유사하게 우수하다는 것을 입증한다. 예를 들어, 도 3은 종양이 있거나 없는 마우스의 골수 세포에서 MDSC를 유도하기 위해 GM-CSF가 사용된 뮤린 골수 세포의 시험관 내 분석을 보여준다. 이와 관련하여 SD-101은 M1 대식세포의 유도를 비롯하여, MDSC 및 M2 대식세포의 감소에 있어서도 클래스 A TLR9, 클래스 B TLR9 및 TLR7 작용제보다 우수했다.
체크포인트 억제제
실시형태에 따르면, 본 발명의 TLR 작용제는 하나 이상의 CPI와 조합하여 사용될 수 있다. CPI는 프로그래밍된 사멸 1 수용체(PD-1) 길항제를 포함할 수 있다. PD-1 길항제는 면역 세포(T 세포, B 세포 또는 NKT 세포)에서 발현되는 PD-1에 대한 암 세포 상에서 발현되는 프로그래밍된 세포 사멸 1 리간드 1(PD-L1)의 결합을 차단하고 바람직하게는 또한 면역-세포 발현된 PD-1에 대한 암 세포 상에서 발현되는 PD-L2 프로그래밍된 세포 사멸 1 리간드 2(PD-L2)의 결합을 차단하는 화학적 화합물 또는 생물학적 분자일 수 있다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대안적인 명칭 또는 동의어는: PD-1에 대한 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1에 대한 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2에 대한 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273을 포함한다. 인간 개체가 치료되는 본 발명의 임의의 치료 방법들, 약물 및 용도에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1 및 PD-L2 둘 모두의 결합을 차단한다.
실시형태에 따르면, PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체(mAb) 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. mAb는 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라 항체일 수 있고 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시형태에서 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 구성된 군으로부터 선택된다.
실시형태에 따르면, PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신, 예를 들어, 면역글로불린 분자의 Fc 영역과 같은 불변 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질을 포함할 수 있다.
실시형태에 따르면, PD-1 길항제는 종양 세포 및 MDSC 및 기타 억제 면역 세포에 의해 발현되는 PD-L1을 차단할 수 있다.
실시형태에 따르면, PD-1 길항제는 PD-L1의 PD-1에 대한 결합을 억제할 수 있고, 바람직하게는 또한 PD-L2의 PD-1에 대한 결합을 억제한다. 상기 치료 방법, 약물 및 용도의 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고 PD-L1의 PD-1에 대한 결합을 차단하는 모노클로날 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일 실시형태에서, PD-1 길항제는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체이다.
실시형태에 따르면, PD-1 길항제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙 및 도스타리맙 중 하나일 수 있다.
실시형태에 따르면, 니볼루맙은 말초 정맥을 통해 정맥주사(IV)로 매 4주마다 480mg("Q4W") 또는 매 2주마다 240mg("Q2W")의 용량으로 투여된다. 또 다른 실시형태에 따르면, 니볼루맙은 말초 정맥을 통해 정맥주사(IV)로 매 3주마다 니볼루맙 360mg("Q3W")의 용량으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 니볼루맙 투여는 체중 기반이며, 니볼루맙 3mg/kg Q2W 또는 10mg/kg Q2W로 이루어진다. 또 다른 실시형태에서, 니볼루맙 투여는 체중 기반이며 니볼루맙 1mg/kg Q3W로 이루어진다. 또한 또 다른 실시형태에서, 니볼루맙은 SD-101과 동시에, 거의 동시에, 또는 같은 날에 병용 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 니볼루맙은 1회 이상의 주기의 투여 후 매주, 격주로, 3주마다, 4주마다 또는 매월 기준으로 투여된다.
또 다른 실시형태에 따르면, 펨브롤리주맙은 말초 정맥을 통해 정맥주사(IV)로 매 6주마다 200mg Q3W 또는 400mg("Q6W")의 용량으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 펨브롤리주맙은 SD-101과 동시에, 거의 동시에, 또는 같은 날에 병용 투여된다.
다른 실시형태에 따르면, CPI는 PD-L1 길항제를 포함할 수 있다. 이와 관련하여, PD-L1 길항제는 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 더발루맙 중 하나일 수 있다.
다른 실시형태에 따르면, CPI는 CTLA-4 길항제를 포함할 수 있다. 이와 관련하여, CTLA-4 길항제는 이필리무맙일 수 있다.
실시형태에 따르면, 이필리무맙은 매 3주마다 3mg/kg의 용량으로 말초 정맥을 통해 정맥내로(IV) 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이필리무맙은 SD-101 및 /또는 니볼루맙과 동시적으로, 동시에, 거의 동시에, 또는 동일한 날에 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이필리무맙은 SD-101 및/또는 니볼루맙의 1회 이상의 주기의 투여 후 매주, 격주로, 3주마다, 4주마다 또는 매월 기준으로 투여된다.
국소구역 전달을 달성하기 위한 장치
실시형태에 따르면, 임의의 상기-기재된 장치는 카테터 자체를 포함하여 종양에 대한 국소구역 전달을 달성하는 데 유용한 임의의 장치를 포함할 수 있거나, 카테터와 조합하여 사용될 수 있는 다른 구성요소(예를 들어, 필터 밸브, 풍선, 압력 센서 시스템, 펌프 시스템, 주사기, 외부 전달 카테터 등)과 함께 카테터를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 카테터는 마이크로카테터이다.
일부 실시형태에서, 장치는 혈관의 하류 분기 네트워크에서 요법의 균일한 분포를 제공할 수 있는 셀프-센터링 능력; TLR 작용제의 역행 흐름을 차단하거나 억제할 수 있는 항-역류 능력(예를 들어, 밸브 및 필터, 및/또는 풍선의 사용으로); 혈관 내부의 압력을 측정하는 시스템; 및 배치 시 및 TLR 작용제 주입 중에 압력을 감소시키고, 식염수 볼러스 또는 TLR 작용제의 볼러스 주입 중에 압력을 증가시키는 것에 의해 혈관 내부의 압력을 조절하는 수단을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 속성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 시스템은 절차 전반에 걸쳐 실시간 압력 및 흐름을 지속적으로 모니터링하도록 설계된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법을 수행하기 위해 사용될 수 있는 장치는 미국 특허 번호 8,500,775, 미국 특허 번호 8,696,698, 미국 특허 번호 8,696,699, 미국 특허 번호 9,539,081, 미국 특허 번호 9,808,332, 미국 특허 번호 9,770,319, 미국 특허 번호 9,968,740, 미국 특허 번호 10,813,739, 미국 특허 번호 10,588,636, 미국 특허 번호 11,090,460, 미국 특허 공개 번호 2018/0193591, 미국 특허 공개 번호 2018/0250469, 미국 특허 공개 번호 2019/0298983, 미국 특허 공개 번호 2020/0038586 및 미국 특허 공개 번호 2020-0383688에 개시된 바와 같은 장치이며, 이들 모두는 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
일부 실시형태에서, 장치는 미국 특허 번호 9,770,319에 개시된 장치이다. 특정 실시형태에서, 장치는 Surefire 주입 시스템으로 알려진 장치일 수 있다.
일부 실시형태에서, 장치는 사용 동안 혈관내 압력의 측정을 지원한다. 일부 실시형태에서, 장치는 미국 특허 공개 번호 2020-0383688에 개시된 장치이다. 특정 실시형태에서, 장치는 TriSalus 주입 시스템으로 알려진 장치일 수 있다. 특정 실시형태에서, 장치는 TriNav® 주입 시스템으로 알려진 장치일 수 있다. TriNav®는 심장 주기로 인해 발생하거나 주입에 의해 생성되는 것과 같은 국소적 압력 및 유량 변화에 동적으로 반응하는 단방향 밸브가 장착된 단일 루멘 카테터이다. 이 밸브 구조는 원위부 혈관 압력과 혈류를 조절한다. 이는 혈관 내 접촉 시간 증가로 인해 치료제의 분포와 1차 흡수에 변화를 줄 수 있다.
일부 실시형태에서, TLR 작용제는 PEDD를 통해 장치를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, TLR 작용제는 혈관 내 압력을 모니터링하면서 투여될 수 있으며, 이는 주입 부위에서 장치의 위치화를 조정 및 수정하고/하거나 주입 속도를 조정하는 데 사용될 수 있다. 압력은 예를 들어 하나 이상의 압력 센서를 포함하는 압력 센서 시스템에 의해 모니터링될 수 있다.
주입 속도는 표적 조직 또는 종양 안으로 또는 그 표면 위에서 TLR 작용제의 침투 및/또는 결합을 촉진할 수 있는 혈관 압력 또는 흐름을 변경하도록 조정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 주입 속도는 전달 시스템의 일부로서 주사기 펌프를 사용하여 또는 임의의 다른 방법(예를 들면, 주입 유량 조절 장치)에 의해 조정 및/또는 제어될 수 있다. 일부 실시형태에서, 주입 속도는 펌프 시스템을 사용하여 조정 및/또는 제어될 수 있다. 일부 실시형태에서, 펌프 시스템을 사용하는 주입 속도는 약 0.1cc/분 내지 약 40cc/분, 또는 약 0.1cc/분 내지 약 30cc/분, 또는 약 0.5cc/분 내지 약 25cc/분, 또는 약 0.5cc/분 내지 약 20cc/분, 또는 약 1cc/분 내지 약 15cc/분, 또는 약 1cc/분 내지 약 10cc/분, 또는 약 1cc/분 내지 약 8cc/분, 또는 약 1cc/분 내지 약 5cc/분일 수 있다. 또한, 볼러스 주입을 사용하는 주입 속도는 약 30cc/분 내지 약 360cc/분, 또는 약 120cc/분 내지 약 240cc/분일 수 있다. 일 실시형태에서, SD-101 주입 절차는 약 10-200분 동안 지속된다. 또 다른 실시형태에서, SD-101 주입 절차는 약 10-60분 동안 지속된다. 또 다른 실시형태에서, SD-101 주입 절차는 약 25분 동안 지속된다.
간에 대한 투여를 포함하는 방법
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 간내 고형 종양, 예를 들어 HCC 및 ICC와 같은 적어도 하나의 원발성 간암의 결과인 종양 또는 HCC 및 ICC의 특징을 모두 갖는 종양과 같은 간내 고형 종양을 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 톨-유사 수용체 작용제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 톨-유사 수용체 작용제는 HAI에 의해 장치를 통해 이러한 간내 고형 종양에 투여되는 것을 포함한다. HAI는 간의 간 동맥 또는 간 동맥의 분지에 치료제를 주입하는 것을 말한다. 실시형태에 따르면, 톨-유사 수용체 작용제 또는 작용제들은 카테터 및/또는 압력 전달을 용이하게 하는 장치와 같은 장치를 간 동맥 또는 간문맥의 분지에 경피적으로 도입함으로써 도입된다. 일 실시형태에 따르면, 톨-유사 수용체 작용제는 TLR9 작용제이고, 일부 실시형태에서, TLR9 작용제는 SD-101이다. 일 실시형태에서, 환자는 인간 환자이다. 또 다른 실시형태에 따르면, 이 방법은 남성 또는 여성이고 18세 이상인 대상체에 대한 투여를 포함한다.
또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명의 방법은 간내 고형 종양, 예를 들어 HCC 및 ICC와 같은 적어도 하나의 원발성 간암의 결과인 종양 또는 HCC 및 ICC의 특징을 모두 갖는 종양과 같은 간내 고형 종양을 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 톨-유사 수용체 작용제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 톨-유사 수용체 작용제는 장치를 통해 PVI에 의해 그러한 간내 고형 종양에 투여되는 것을 포함한다. PVI는 간 문맥 정맥 시스템에 치료제를 주입하는 것을 말한다. 실시형태에 따르면, 톨-유사 수용체 작용제 또는 작용제들은 카테터 및/또는 압력 가능 전달을 용이하게 하는 장치와 같은 장치를 간문맥 시스템의 분지에 경피적으로 도입함으로써 도입된다. 일 실시형태에 따르면, 톨-유사 수용체 작용제는 TLR9 작용제이고, 일부 실시형태에서, TLR9 작용제는 SD-101이다. 일 실시형태에서, 환자는 인간 환자이다.
또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명의 방법은 HCC 및 ICC와 같은 적어도 하나의 원발성 간암 또는 HCC 및 ICC의 특징을 모두 갖는 종양을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 대상체는 등록 전 14일 이내에 이전에 세포 독성 화학 요법, 표적 요법 또는 외부 방사선 요법을 받지 않았다. 또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명의 방법은 SD-101로 요법을 받은 적이 없는 대상체에게 투여된다. 본 발명의 실시형태에 따르면, 방법은 또한 영구 색전 물질로 이전에 색전성 HAI 요법을 받은 적이 없는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명의 방법은 HCC 및 ICC와 같은 적어도 하나의 원발성 간암 또는 HCC 및 ICC의 특징을 모두 갖는 종양을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 대상체는 악성 종양이 임상적으로 중요하지 않은 한 이전 병력 또는 기타 동시 악성 종양이 없다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 대상체는 진행 중인 치료가 없을 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 임상적으로 안정적이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 RECIST v.1.1 기준에 따라 간에서 측정 가능한 질환을 갖는 대상체에 대한 투여를 포함할 수 있다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 방법은 스크리닝 시 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 점수(PS)가 0-1인 대상체에 대한 투여를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료제가 투여되는 대상체는 연구자에 의해 추정된 바와 같이 선별 검사 시 기대 수명이 3개월 초과이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 QTc 간격이 ≤480 msec이다.
또 다른 실시형태에서, 이전의 암 요법으로부터 모든 연관된 임상적으로 유의한 약물-관련된 독성은 치료 이전에 분해된다. 이 실시형태에서, 해결은 등급 ≤1 또는 환자의 치료 전 수준이다. 추가 실시형태에서, 대상체는 대체 요법으로 조절되는 등급 2 탈모증 및 내분비병증을 가질 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 스크리닝에서 적절한 기관 기능을 가진 대상체에 대한 투여를 포함할 수 있다. 실시형태에서, 적절한 기관 기능을 가진 대상체는 다음 중 하나 이상을 나타낼 수 있다: (i) 혈소판 계수 >100,000/μL, (2) 헤모글로빈 ≥8.0g/dL, (3) 백혈구 계수(WBC) >2,000/μL (4) 측정된 크레아티닌 청소율이 Cockcroft-Gault 공식에 의해 계산된 >30mL/분이 아닌 한 혈청 크레아티닌 ≤2.0mg/dL, (5) 총 및 직접 빌리루빈 ≤2.0 × 정상 상한(ULN) 및 알칼리성 포스파타제 ≤5 × ULN, (6) 문서화된 길버트병 환자의 경우, 총 빌리루빈 최대 3.0mg/dL, (7) ALT 및 AST ≤5 × ULN, 및 (8) 스크리닝 시 프로트롬빈 시간/국제 표준화 비율(INR) 또는 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 시험 결과 ≤1.5 × ULN(이는 치료적 항응고요법을 받지 않는 환자에게만 적용하고; 치료적 항응고요법을 받는 환자는 연구 개입의 제1 용량 이전 적어도 4주 동안 안정적인 용량으로 되어야 함).
하나 이상의 실시형태에 따르면, 본 발명의 방법은 HCC 또는 ICC와 같은 원발성 간암을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 대상체는 간-단독 또 간 우세성 질환을 갖는 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 HCC 또는 ICC를 갖는다. 간 우세성 질환은 간내 질환이 질환의 가장 큰 부분을 차지하거나 HCC 및 ICC의 진행이 환자의 생명에 중대한 위협이 되는 경우 나타날 수 있다.
하나 이상의 실시형태에서, 본 발명의 방법은 차일드-퓨 간 기능 척도(3범주 척도[A, B, 또는 C], C는 간 기능의 가장 심각한 손상을 나타내는 것)에서 클래스 A로 지정된 대상체에 대한 투여를 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가 실시형태에서, 본 발명의 방법은 적절한 혈액학적 및 기관 기능을 가진 대상체에 대한 투여를 포함할 수 있다.
하나 이상의 실시형태에서, 본 발명의 방법은 이전에 간암에 대해 적어도 1종의 표준 전신 요법을 받은 적이 있고, 치유 요법에 적합하지 않은 지속성 또는 진행성 측정 가능한 질환(RECIST 버전 1.1에 정의된 바와 같이)이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에 따르면, 종양은 절제불가능하다.
또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명의 방법은 면역-조절제, 종양-사멸 제제 및/또는 다른 표적화된 치료제와 같은 다른 암 치료제와 함께 투여될 수 있다.
실시형태에 따르면, TLR9 요법은 세포 요법(따라서 면역 체계의 조절을 통한 세포 요법 가능), 화학 색전 치료 또는 방사선 색전 치료와 조합하여 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 상기 간으로의 투여 방법은 고형 종양 전체, 전체 기관 전체 또는 실질적으로 전체 종양에 걸쳐 톨-유사 수용체 작용제의 침투를 초래하도록 의도된다. 일 실시형태에서, 이러한 방법은 종양의 간질성 유체 압력 및 고형 스트레스를 극복하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에 대한 톨-유사 수용체 작용제의 관류를 향상시킨다. 또 다른 실시형태에서, 전체 기관 또는 그 일부에 걸친 관류는 종양을 치료제에 완전히 노출시킴으로써 질환의 치료에 이점을 제공할 수 있다. 일 실시형태에서, 그러한 방법은 전신 순환에 대한 접근성이 떨어지는 종양의 영역에 톨-유사 수용체를 더 잘 전달할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 그러한 방법은 말초 정맥을 통한 종래의 전신 전달에 비해 비표적 조직으로 전달되는 적은 톨-유사 수용체 작용제를 갖는 종양에 더 높은 농도의 톨-유사 수용체 작용제를 전달한다. 비표적 조직은 주입 장치와 즉시 연결되는 동맥 네트워크에 의해 직접 관류되는 조직이다. 일 실시형태에서, 이러한 방법은 고형 종양의 크기 감소, 성장률 감소 또는 수축 또는 제거를 초래한다.
본 발명의 방법은 또한 HAI를 수행하기 전에 간 우엽 및 좌엽으로 이어지는 혈관을 매핑하거나, 특정 섹터 또는 세그먼트에 선택적으로 주입하고, 필요한 경우 간으로 이어지지 않거나 다른 방식으로 표적이 아닌 혈관을 폐색하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 주입 전에 환자는 예를 들어 일반적인 대퇴 동맥 접근을 통해 매핑 혈관 조영술을 받을 수 있다.
체내 혈관을 매핑하고 치료제를 전달하는 방법은 통상의 숙련된 기술자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 의사가 비표적 동맥 또는 혈관을 차단하여 변형된 세포를 간으로 전달하는 것을 최적화할 수 있는 마이크로코일 색전술을 사용하여 폐색을 달성할 수 있다. 마이크로코일 색전술은 필요에 따라, 예를 들어, TLR9 작용제를 포함하는 약학적 조성물의 최적 주입을 용이하게 하기 위해 TLR9 작용제의 제1 용량을 투여하기 전에 수행될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 멸균 스폰지(예를 들면, GELFOAM)가 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 멸균 스폰지를 절단하여 카테터로 밀어 넣을 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 멸균 스폰지는 과립으로 제공될 수 있다.
일부 실시형태에서, SD-101과 같은 TLR9 작용제의 용량은 약 0.01mg, 약 0.03mg, 약 0.05mg, 약 0.1mg, 약 0.3mg, 약 0.5mg, 약 1mg, 약 1.5mg, 약 2mg, 약 2.5mg, 약 3mg, 약 3.5mg, 약 4mg, 약 4.5mg, 약 5mg, 약 5.5mg, 약 6mg, 약 6.5mg, 약 7mg, 약 7.5mg, 또는 약 8mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, SD-101은 12mg, 16mg 및 20mg의 용량으로 투여된다. 밀리그램 양의 SD-101(예를 들어, 약 2mg)의 투여는 도 1에 예시된 약 2mg의 조성물을 투여하는 것을 기재한다. 예를 들어, 그러한 양의 SD-101(예를 들어, 약 2mg 양)이 또한 그러한 양의 SD-101에 부가하여, 다른 관련된 및 비관련된 화합물과 같은 물질을 함유하는 조성물 내에 존재할 수 있다. 등몰량의 다른 약학적으로 허용가능한 염이 또한 고려된다.
일부 실시형태에서, SD-101과 같은 TLR9 작용제의 용량은 약 0.01mg 내지 약 20mg, 약 0.01mg 내지 약 10mg, 약 0.01mg 내지 약 8mg 및 약 0.01mg 내지 약 4mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, SD-101과 같은 TLR9 작용제의 용량은 약 2mg 내지 약 10mg, 약 2mg 내지 약 8mg, 및 약 2mg 내지 약 4mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, SD-101과 같은 TLR9 작용제의 용량은 약 10mg 미만, 약 8mg 미만, 약 4mg 미만, 또는 약 2mg 미만일 수 있다. 이러한 용량은 매일, 주당 또는 격주로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, SD-101의 용량은 점진적으로 증가하는데, 예를 들어, 약 2mg을 투여한 후 약 4mg을 투여하고, 그 다음 약 8mg을 투여하는 방식으로 증가한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 주기를 포함하는 투여 레지멘을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 하나 이상의 주기는 HAI 및 PEDD를 통해 SD-101을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "주기"는 투여 서열의 반복을 의미한다. 일 실시형태에서, 1 주기는 주기당 3회의 주간 용량(즉, 연속 3주에 걸쳐 주 1회 SD-101 투여)를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명에 따른 치료 주기는 SD-101 투여 기간에 이어 "오프" 기간 또는 휴지 기간을 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 주기당 3회의 주간 용량에 더하여, 주기는 SD-101의 주당 투여 후 휴지 기간으로서 1주, 2주, 3주 또는 4주를 더 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 주기당 3회의 주간 용량에 더하여, 주기는 SD-101의 주 1회 투여 후 휴지 기간으로서 약 38일을 더 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 전체 주기는 약 52일을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 투여 레지멘은 적어도 1회, 적어도 2회 또는 적어도 3회 이상의 주기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 HCC 및 ICC와 같은 원발성 간암의 결과인 종양과 같은 간 내 고형 종양을 치료하기 위한 약물의 제조에 TLR9 작용제를 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 방법은 TLR9 작용제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 TLR9 작용제는 HAI에 의해 장치를 통해 그러한 간 내 고형 종양에 투여된다.
일부 실시형태에서, SD-101은 HCC 및 ICC와 같은 원발성 간암의 치료를 위해 HAI를 통해 0.5mg의 용량으로 투여되고, 일부 실시형태에서, SD-101은 압력을 조절하는 장치(즉, PEDD)를 통해 추가로 투여된다. 일부 실시형태에서, SD-101은 CPI와 조합하여 혈관 압력을 조절하는 장치를 통해 HAI를 통해 0.5mg의 용량으로 투여되며, 여기서 CPI는 니볼루맙이다. 다른 실시형태에서, SD-101은 이필리무맙과 조합하여 압력을 조절하는 장치를 통해 및 HAI를 통해 0.5mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SD-101은 이필리무맙 및 니볼루맙과 조합하여 압력을 조절하는 장치를 통해 및 HAI를 통해 0.5mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시형태에서, SD-101은 펨브롤리주맙과 조합하여 압력을 조절하는 장치를 통해 및 HAI를 통해 0.5mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, SD-101은 HCC 및 ICC과 같은 원발성 간암의 치료를 위해 HAI를 통해 2mg의 용량으로 투여되고, 일부 실시형태에서, SD-101은 압력을 조절하는 장치(즉, PEDD)를 통해 추가로 투여된다. 일부 실시형태에서, SD-101은 CPI와 조합하여 혈관 압력을 조절하는 장치를 통해 HAI를 통해 2mg의 용량으로 투여되며, 여기서 CPI는 니볼루맙이다. 다른 실시형태에서, SD-101은 이필리무맙과 조합하여 압력을 조절하는 장치를 통해 및 HAI를 통해 2mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SD-101은 이필리무맙 및 니볼루맙과 조합하여 압력을 조절하는 장치를 통해 및 HAI를 통해 2mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시형태에서, SD-101은 펨브롤리주맙과 조합하여 압력을 조절하는 장치를 통해 및 HAI를 통해 2mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, SD-101은 HCC 및 ICC과 같은 원발성 간암의 치료를 위해 HAI를 통해 4mg의 용량으로 투여되고, 일부 실시형태에서, SD-101은 압력을 조절하는 장치(즉, PEDD)를 통해 추가로 투여된다. 일부 실시형태에서, SD-101은 CPI와 조합하여 혈관 압력을 조절하는 장치를 통해 HAI를 통해 4mg의 용량으로 투여되며, 여기서 CPI는 니볼루맙이다. 다른 실시형태에서, SD-101은 이필리무맙과 조합하여 압력을 조절하는 장치를 통해 및 HAI를 통해 4mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SD-101은 이필리무맙 및 니볼루맙과 조합하여 압력을 조절하는 장치를 통해 HAI를 통해 4mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시형태에서, SD-101은 펨브롤리주맙과 조합하여 압력을 조절하는 장치를 통해 및 HAI를 통해 4mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, SD-101은 HCC 및 ICC과 같은 원발성 간암의 치료를 위해 HAI를 통해 8mg의 용량으로 투여되고, 일부 실시형태에서, SD-101은 압력을 조절하는 장치(즉, PEDD)를 통해 추가로 투여된다. 일부 실시형태에서, SD-101은 CPI와 조합하여 혈관 압력을 조절하는 장치를 통해 HAI를 통해 8mg의 용량으로 투여되며, 여기서 CPI는 니볼루맙이다. 다른 실시형태에서, SD-101은 이필리무맙과 조합하여 압력을 조절하는 장치를 통해 및 HAI를 통해 8mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, SD-101은 이필리무맙 및 니볼루맙과 조합하여 압력을 조절하는 장치를 통해 및 HAI를 통해 8mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시형태에서, SD-101은 펨브롤리주맙과 조합하여 압력을 조절하는 장치를 통해 및 HAI를 통해 8mg의 용량으로 투여된다.
하나 이상의 실시형태에서, 본 발명의 방법은 대상체에게 최대 6회 용량(최대 2 주기의 SD-101, 주기당 3회의 주간 용량)를 포함할 수 있다. 하나 이상의 실시형태에서, 대상체의 독성 또는 내약성에 따라 더 적은 용량 또는 주기의 SD-101이 투여될 수 있다.
하나 이상의 실시형태에서, SD-101 용액은 TriNav®와 같은 PEDD 장치를 사용하여 HAI를 통해 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 이러한 실시형태에서, 혈관 접근은 대퇴 동맥 또는 요골 동맥 접근을 사용하여 달성될 수 있다. 치료적 전달을 방해할 수 있는 간 내 혈관종, 분로 혈관 또는 기타 혈관 병변은 치료 인터벤션 방사선 전문의의 재량에 따라 색전술될 수 있다. 하나 이상의 실시형태에서, SD-101은 치료적 농도 둘 모두에서, 치료적 플러시에 필요한 부피(10mL)를 함유하는 100mL 바이알 및 50mL 주사기(치료적 용량)로 제조 및 전달될 수 있다. 그런 다음 PEDD 장치를 표적 혈관으로 전진시킬 수 있다.
하나 이상의 실시형태에서, SD-101의 50mL 용액은 간의 세그먼트 또는 섹터별로 할당될 수 있다. 하나 이상의 실시형태에서, SD-101의 50mL 치료적 용량은 다음과 같이 할당될 수 있다: 우측 간엽의 표적 혈관에 3 × 10mL 주입 및 좌측 간엽의 표적 혈관에 2 × 10mL 주입. 또한, 측정 가능한 질환의 위치 및 표적 혈관 직경에 기초하여 10mL 분획의 분포가 조정될 수 있다. 하나 이상의 실시형태에서, SD-101 주입은 약 10-60분 동안 지속될 것으로 예상될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 주입 시간은 약 25분일 수 있다. 또한, 또 다른 실시형태에서, 전체 인터벤션 절차는 30-80분 사이에 지속될 수 있다. 여기에는 서로 다른 위치에서의 주입 사이의 모든 처리 시간이 포함된다. 일부 실시형태에서, SD-101의 50mL 용액은 0.5mg, 2mg, 4mg 또는 8mg 중 하나를 포함할 수 있다. 이와 관련하여, SD-101의 주입 용량은 .01mg/mL, .04mg/mL, .08mg/mL 또는 .16mg/mL 중 하나 일 수 있다.
또 다른 실시형태에 따르면, SD-101은 25mL 용액으로 제조 및 전달될 수 있다. 일부 실시형태에서, SD-101의 25mL 용액은 0.5mg, 2mg, 4mg 또는 8mg 중 하나의 SD-101을 포함할 수 있다. 이와 관련하여, SD-101의 주입 용량은 .02mg/mL, .08mg/mL, .16mg/mL 또는 .32mg/mL 중 하나일 수 있다.
또 다른 실시형태에 따르면, SD-101은 10mL 용액으로 제조 및 전달될 수 있다. 일부 실시형태에서, SD-101의 10mL 용액은 0.5mg, 2mg, 4mg 또는 8mg 중 하나의 SD-101을 포함할 수 있다. 이와 관련하여, SD-101의 주입 용량은 .05mg/mL, .2mg/mL, .4mg/mL 또는 .8mg/mL 중 하나일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 표적 병변의 치료를 초래한다. 이러한 실시형태에서, 본 발명의 방법은 모든 표적 병변의 소멸을 포함하는 완전한 반응을 초래할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 표적 병변의 최장 직경의 합이 기준선 최장 직경의 합을 참조로 하여 적어도 30% 감소하는 것을 포함하는 부분 반응을 초래할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 치료 시작 이후 최장 직경의 최소 합을 참조로 하여, 부분 반응에 적합할 만큼 충분한 수축 또는 진행성 질환에 적합할 만큰 충분한 증가를 포함하지 않는 표적 병변의 안정적인 질환을 초래할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 진행성 질환은 치료 시작 이후 기록된 최장 직경의 최소 합 또는 하나 이상의 새로운 병변의 출현을 참조로 하여, 표적 병변의 최장 직경의 합이 적어도 20% 증가하는 것을 특징으로 한다. 이 합은 5mm의 절대적인 증가를 입증해야 한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 비표적 병변을 치료하는 결과를 초래한다. 비표적 병변은 주입 시스템과 즉각적으로 통신하는 동맥 네트워크에 의해 직접 관류되지 않는 병변이다. 본 실시형태에서, 본 발명의 방법은 모든 비표적 병변의 소멸을 포함하는 완전한 반응을 초래할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 비표적 병변(들)의 지속을 초래하지만, 완전한 반응 또는 진행성 질환을 초래하지는 않는다. 이러한 실시형태에서, 진행성 질환은 기존 비표적 병변의 명백한 진행 및/또는 하나 이상의 새로운 병변의 출현을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 RECIST v.1.1에 따른 전체 반응률과 같은 유익한 전체 반응률을 초래한다. 이러한 실시형태에서, 본 발명의 방법은 대상체가 표적 병변의 완전한 반응, 비표적 병변의 완전한 반응 및 새로운 병변이 없는 완전한 반응인 전체 반응을 초래한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 부분 반응인 전체 반응을 초래하는데, 여기서 대상체는 표적 병변에 대한 완전한 반응, 비표적 병변에 대한 비완전 반응 및 비진행성 질환을 나타내며 새로운 병변이 없다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 부분 반응인 전체 반응을 초래하는데, 여기서 대상체는 표적 병변에 대한 부분 반응, 비표적 병변에 대한 비진행성 질환 및 새로운 병변을 나타내지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 대상체가 표적 병변에 대한 안정된 질환, 비표적 병변에 대한 비진행성 질환, 및 새로운 병변이 없는 안정된 질환인 전체 반응을 초래한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 전체 반응의 지속 기간을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 전체 반응 기간은 완전 반응 또는 부분 반응(둘 중 먼저 기록된 것)에 대한 측정 기준이 충족된 시점부터 재발성 또는 진행성 질환이 객관적으로 문서화된 첫 번째 날짜까지 측정된다(진행성 질환의 경우, 치료 시작 이후 기록된 가장 작은 측정치를 기준으로 삼음). 전체 완전 반응 기간은 완전 반응에 대한 측정 기준이 처음 충족되는 시점부터 진행성 질환이 객관적으로 문서화된 첫 번째 날짜까지 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 안정형 질환의 지속 기간은 치료 시작부터 진행 기준이 충족될 때까지 측정되며, 기준선 측정을 포함하여 치료 시작 이후 기록된 가장 작은 측정값을 참조로 삼는다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 전체 생존율을 향상시킨다. 예를 들어, 전체 생존율은 등록일로부터 사망 시점까지로 계산될 수 있다. 최종 유효성 분석을 위한 데이터 컷오프 이전에 아직 생존해 있거나 연구 종료 전에 중도 탈락한 환자는 마지막으로 생존한 것으로 알려진 날을 기준으로 검열된다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 예방 방법은 무진행 생존을 초래한다. 예를 들어, 무진행 생존기간은 등록일로부터 재발(또는 질환 발생의 다른 모호하지 않은 지표)을 기록한 CT 스캔 시점 또는 사망일 중 먼저 발생하는 시점까지 계산할 수 있다. 문서화된 재발이 없고 최종 유효성 분석을 위한 데이터 컷오프 이전에 생존한 환자 또는 임상시험 종료 전에 중도 탈락한 환자는 재발이 없음을 입증하는 마지막 방사선학적 증거가 있는 날에 검열된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 유익한 전체 반응률, 예를 들면, mRECIST에 따른 전체 반응률을 초래한다. 이러한 실시형태에서, 본 발명의 방법은 대상체가 표적 병변의 완전한 반응, 비표적 병변의 완전한 반응 및 새로운 병변이 없는 완전한 반응인 전체 반응을 초래한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 부분 반응인 전체 반응을 초래하는데, 여기서 대상체는 표적 병변에 대한 완전 반응, 비표적 병변에 대한 비완전 반응 및 불완전 반응을 나타내며, 새로운 병변은 없다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 부분 반응인 전체 반응을 초래하는데, 여기서 대상체는 표적 병변에 대한 부분 반응, 비표적 병변에 대한 비진행성 질환, 및 새로운 병변을 나타내지 않는다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 대상체가 표적 병변에 대한 안정된 질환, 비표적 병변에 대한 비진행성 질환, 및 새로운 병변이 없는 안정된 질환인 전체 반응을 초래한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 iRECIST에 따른 전체 반응률과 같은 유익한 전체 반응률을 초래한다.
또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명의 방법은 HCC 및 ICC와 같은 원발성 간암을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 SD-101의 투여는 종양 부담의 감소를 초래한다. 일부 실시형태에서, 종양 부담은 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 100% 감소된다.
또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명의 방법은 HCC 및 ICC와 같은 원발성 간암을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 SD-101의 투여는 종양 진행의 감소 또는 종양 성장의 안정화를 초래한다. 일부 실시형태에서, 종양 진행은 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 100%까지 감소된다.
또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명의 방법은 HCC 및 ICC와 같은 원발성 간암을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 SD-101의 투여는 간암의 면역 조절을 가능하게 하기 위해 간 MDSC 구획을 재프로그래밍하고/하거나 MDSC를 제거함으로써 전신 항-PD-1 요법에 대한 반응성을 개선한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 MDSC를 제어하는 데 있어 우수하다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 HCC 및 ICC와 같은 원발성 간암을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 SD-101의 투여는 MDSC 세포(CD11b+Gr1+), 단핵구 MDSC(M-MDSC; CD11b+Ly6C+) 세포, 과립구 MDSC(G-MDSC; CD11b+LY6G+) 세포, 또는 인간 MDSC(CD33+CD11b+HLADR-(m-MDSC의 경우 CD14+ 및 G-MDSC의 경우 CD15+))의 빈도를 감소시킨다. 또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명의 방법은 M1 대식세포(CD14+ CD86+)를 향상시킨다. 또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명의 방법은 M2 대식세포(CD14+ CD163+ CD206+)를 감소시킨다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 NFκB 활성화를 증가시킨다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 방법은 IL-6를 증가시킨다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 IL-10을 증가시킨다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 방법은 IL-29를 증가시킨다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 IFNα를 증가시킨다. 또 다른 실시형태로서, 본 발명의 방법은 STAT3 인산화를 감소시킨다.
본 발명은 다음의 실시형태에서 추가로 예시 및/또는 시연될 것이며, 이는 예시/시연 목적으로만 제공되며 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1
이 연구의 목적은 원발성 간 종양 안팎에서 주입된 TLR9 작용제인 SD-101의 분포를 평가하는 것이었다. 특히 이 연구는 현장에서 간 종양을 형성하는 신규한 돼지 모델을 대상으로 진행되었다. 원발성 간 종양 발생을 요약하기 위해 돼지에서 간 조직 생검물을 채취한 다음 세포를 암 성장을 유도하는 벡터에 노출시켰다. 이후 국소적 바늘 주사를 통해 이 세포를 간 조직에 생착시킨 후 직경 약 2cm의 종양이 발달하도록 했다.
TLR9 작용제 SD-101 서열 올리고를 합성하여 IRD800CW(예를 들면, 767nm, em.791nm) 형광물질에 접합했다. 그런 다음, IRD800CW-SD-101(2.5nmol에서 1ml)을 SD-101(0.3ml, 4mg SD-101 약물 제품 함유)과 9ml의 멸균 식염수 용액에 혼합하여 총 10.3ml 부피의 주입용 용액을 생성했다. 이 용액은 PEDD 장치, 즉 TriNav®를 사용하여 HAI를 통해 주입되었다.
대상 돼지의 대퇴동맥을 통해 접근하기 위해 셀딩거(Seldinger) 기법을 사용했다. 5F 도입기 피복이 부위에 고정되었다. 5F 혈관 조영 카테터를 사용하여 간 동맥 해부학적 구조를 식별하기 위해 혈관 조영술을 실시했다. 그런 다음 종양이 있는 좌측 측엽, 좌측 내측엽, 우측 내측엽 또는 우측 측엽 전체를 공급하는 직경 1.5 내지 3.5mm의 혈관을 선택했다. 그런 다음 TriNav®를 사용하여 표적 혈관 위치를 추적했다.
그런 다음 용액이 들어 있는 주사기를 주사기 펌프에 넣고 TriNav®를 통해 2ml/분의 속도로 전달했다. 처음 4ml의 용액을 주입한 후, 0.5초 동안 2cc/초의 속도로 1ml의 고압 볼러스를 실시했다. 그런 다음 나머지 용액을 2ml/분의 속도로 투여했다.
60분 동안 정상적인 생리적 조건을 유지한 후 돼지를 안락사시키고 간을 제거했다. 간의 각 엽을 분리한 후 펄 트릴로지 이미징 시스템(Pearl Trilogy Imaging System)으로 근적외선 이미지를 촬영하여 약물 흡수 패턴을 식별했다. 그런 다음 각 엽을 1cm 두께의 단면으로 자르고 Pearl 시스템을 사용하여 양쪽 조직 면을 개별적으로 이미지화(85μm 해상도, 700nm, 800nm 및 백색광 채널)했다. 전체 간 용적을 분석하여 도 4와 같이 형광 표지된 SD-101의 분포를 시각화했다. 이와 관련하여 A는 종양 조직과 괴사 영역을, B는 성장하는 원발성 종양과 형광 표지된 SD-101을 많이 흡수하는 주변 정상 조직 영역을, C는 정상 조직(표지된 SD-101 형광 신호를 거의 또는 전혀 보여주지 않음)을 나타낸다.
이 연구는 TriNav®를 사용하여 표지된 SD-101을 압력으로 전달하면 형광 화합물이 활발하게 성장하는 원발성 간 종양 주변과 주변 정상 조직에 우선적으로 축적되며, 이 영역에는 SD-101의 표적인 TLR9를 발현하는 면역 세포가 많이 함유되어 있을 것으로 예상됨을 입증했다. 또한 원발성 종양이 있는 간엽 전체에 공급되는 혈관을 통해 주입을 실시했으며, 관류된 영역의 조직 대부분은 정상 간이었다. 특정 종양 공급 혈관을 통해 SD-101을 주입하지 않았음에도 불구하고 PEDD를 사용하면 종양 안팎에 SD-101이 우선적으로 분포하고 정상 간 조직에 대한 약물 노출은 상대적으로 낮았다.
실시예 2
이 실시예에서는 HCC 및 ICC과 같은 원발성 간암 환자의 CPI 요법에 대한 반응률을 향상시키기 위해 TLR9 작용제인 SD-101을 주입이 실시되었다. SD101은 간에서 종양 진행을 유도하는 억제 면역 세포를 유리하게 제거하거나 재프로그래밍할 뿐만 아니라 다양한 면역 세포를 자극할 수 있는 TLR9 작용제이다. 이 연구에서는 간동맥 주입을 통한 압력-구동의 약물 전달(PEDD/HAI)을 적용될 것이며 전신 노출을 제한하면서 간세포암 종양에 -SD101을 효과적으로 전달할 수 있다.
이 연구는 1b상과 2상, 즉 두 단계로 구성된다. 이와 관련하여 1b상의 1차 목표는 HCC 또는 ICC 환자 또는 HCC와 ICC가 혼합된 환자에서 SD101 단독요법, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 이필리무맙 병용요법의 최대 내약 용량(MTD) 또는 최적 용량을 결정하고 안전성을 식별하는 것이다. 또한, 2차 목표는 면역 기반 치료제에 대한 RECIST(iRECIST) ORR, 변형된 RECIST(mRECIST) ORR, RECIST 1.1 간 특이적 반응률(HRR), 전체 무진행 생존기간(PFS), 임상적 혜택(완전 반응[CR] + 부분 반응[PR] + 안정형 질환[SD]) 측면에서 예비 유효성을 평가하는 것이다. 2상 임상시험의 주요 목표는 정맥주사(IV) 면역체크포인트억제제와 조합한 SD101의 PEDD/HAI에 대한 고형암 반응평가기준(RECIST) v1.1 전체 반응률(ORR)을 평가하는 것이다. SD-101과 조합하는 체크포인트 레지멘은 1b상 임상시험의 안전성 및 반응 데이터를 기반으로 선택될 예정이다. HCC와 ICC에 대한 별도의 코호트가 등록될 것이다. 또한 2차 목표는 반응 지속 기간(DOR), 12개월 전체 생존 기간(OS), 선택한 MTD 또는 CPI와 조합한 SD101의 최적 용량에 대한 안전성/독성을 평가하는 것이다. 또한 다음과 같은 탐색적 목표도 있다: (i) RECIST v1.1 간 특이적 무진행 생존율(HPFS)을 평가하고 (ii) 전신 정맥주사 CPI 주입 유무에 관계없이 SD-101의 PEDD/HAI에 따른 병리학적 반응과 영상 반응 점수와의 상관관계를 평가하며 (iii) 기준선 및 치료 중 간 종양 및 정상 간 생검을 통해 MDSC, 림프구, 사이토카인 프로필에 대한 치료의 종양 내 면역학적 효과를 평가하고; (iv) 순환 종양 세포(CTC), 순환 사이토카인 및 기타 면역학적 상관관계에 대한 연속 혈액 샘플링을 사용하여 치료의 말초 면역학적 약역학적 효과를 평가하고, (v) 시간에 따른 ECOG PS의 기준선 대비 변화를 평가하고, (vi) 유럽 암 연구 및 치료 기구 암 삶의 질 설문지(EORTC-QLQ-C30) 도구를 사용하여 삶의 질에 대한 기준선 대비 변화를 평가한다.
연구의 전체 설계는 도 5에서 확인할 수 있다. 이 연구는 공개 라벨, 다기관, 비무작위 연구이다.
하기에 자세히 설명된 바와 같이, 1b상에서 SD-101의 용량 증량 투여는 단독(코호트 A), 펨브롤리주맙과 함께(코호트 B) 또는 이필리무맙 및 니볼루맙과 조합하여 함께(코호트 C) 투여될 수 있다. 코호트 B와 코호트 C는 SD-101에 CPI를 추가할 때 안전성을 최적화하기 위해 코호트 A의 MTD 또는 최적 용량보다 한 단계 낮은 용량으로 시작하게 될 것이다. 코호트 B는 코호트 A의 최종 환자에 대한 DLT 기간이 완료될 때까지 시작되지 않을 것이다(코호트 B는 코호트 A 확장과 동시에 진행될 것임). 코호트 C는 코호트 B의 최종 환자에 대한 DLT 기간이 완료될 때까지 시작되지 않을 것이다. 표준 3 + 3 용량 증량 설계를 사용되어 MTD를 결정하게 될 것이다.
1b상에서 각 환자에 대한 제1 SD-101 주입 후, 병원에서 야간 동안 관찰 또는 입원이 필요하다. 제1 SD-101 용량에 내약성이 우수한 경우, 후속 SD-101 주입을 위해 치료 의사의 재량에 따라 추가 야간 관찰 또는 입원이 결정된다. 외래에서 후속 주입을 실시하는 경우, 환자는 임상적으로 안정된 경우 퇴원하기 전에 주입 후 최소 6시간 동안 관찰을 받게 될 것이다. 제1 주입 후 입원 치료가 필요한 SD-101 PEDD/HAI와 관련된 >2등급인 이벤트가 발생한 경우, 환자는 이후 각 SD-101 주입 후 야간 관찰 또는 입원을 유지하게 될 것이다.
PEDD/HAI에 대한 SD-101의 권장 MTD 또는 최적 용량과 내약성이 있는 CPI 요법이 결정된 후, 이 연구는 효능을 평가하기 위해 2상으로 진행될 것이다. 2상 환자들은 1b상에서 선택한 SD-101 용량을 전신 단일 또는 이중 제제 체크포인트 차단과 함께 투여받게 될 것이다. 2상에서 SD-101과 함께 단일 또는 이중 CPI 요법을 선택할 때는 1b상 코호트 B 및 C의 반응률과 더불어 안전성 데이터를 고려할 것이다. SD-101은 2주기에 걸쳐 투여되며, 한 주기당 3회의 주간 용량이 투여될 것이다.
포함 기준
실시형태에 따르면, 연구에 포함되려면 환자는 다음 포함 기준을 반드시 모두 충족해야 한다:
1.
국소적 진행성, 전이성 또는 절제 불가능한 간세포암 또는 간내 담관암이 있는 만 18세 이상이며, 미국 간질환 연구협회에 따라 조직학적 또는 세포학적 분석 또는 임상적 특징으로 진단이 확인된 경우.
2.
이전에 간암에 대해 적어도 1회의 표준 전신 요법을 받았으며, RECIST 버전 1.1에 정의된 대로 치유 요법에 적합하지 않은 지속적 또는 진행성 측정 가능한 질환이 있는 경우.
3.
ECOG 척도에서 성능 상태 점수가 0점 또는 1점이다(점수는 0점부터 5점까지이며, 점수가 높을수록 장애가 심함을 나타낸다).
4.
차일드 퓨(Child-Pugh) 간 기능 척도(3범주 척도[A, B, C] 중 C가 가장 심각한 간 기능 손상을 나타냄)에서 A등급으로 지정됨.
5.
적절한 혈액 및 기관 기능을 가짐.
6.
간 전용 또는 간 우세성 질환으로 조직학 또는 세포학적으로 HCC 또는 ICC가 확인된 경우. 간 우세성 질환은 질환의 가장 큰 부분을 차지하는 간내 질환으로 정의될 것.
7.
연구 절차를 이해하고 연구 절차에 앞서 서면 동의를 제공할 수 있어야 함.
8.
검사 전 14일 이내에 세포 독성 화학 요법, 표적 요법 또는 외부 방사선 요법을 받은 적이 없음.
9.
이전에 영구 색전 물질을 사용한 색전성 HAI 치료를 받은 적이 없음.
참고: 이 치료 후 표적 혈관이 폐색되지 않고 환자의 선별 검사에 따라 종양이 관류되는 경우, 영구 색전 물질을 사용한 이전 색전성 HAI 치료는 배제되지 않을 것임.
10.
악성 종양이 임상적으로 유의하지 않고 지속적인 치료가 필요하지 않으며 환자가 임상적으로 안정된 경우를 제외하고는 악성 종양의 과거력이나 기타 동시 진행 중인 악성 종양이 없음.
11.
RECIST v.1.1 기준에 따라 간에서 측정 가능한 질환이 있는 경우.
12.
연구자가 예상한 검사 시 기대 수명이 >3개월이어야 함.
13.
QTc 간격이 ≤480msec임.
14.
연구 치료 투여 전에 이전 항암 치료로 인한 연관된 임상적으로 유의한(연구자의 판단에 따라) 모든 약물 관련 독성이 해결되어야 함(1등급≤ 또는 환자의 치료 전 수준으로)(2등급 탈모증 및 대체 요법으로 조절되는 내분비 병증은 허용됨).
15.
검사 시 적절한 기관 기능을 갖추고 있어야 함:
·
혈소판 수 >100,000/μL.
·
헤모글로빈 ≥8.0g/dL.
·
백혈구 계수(WBC) >2,000/μL.
·
측정된 크레아티닌 청소율이 콕크로프트-고트(Cockcroft-Gault) 공식으로 계산한 크레아티닌 청소율이≥30mL/분인 경우를 제외하고 혈청 크레아티닌 ≤2.0mg/dL임.
·
총 빌리루빈 및 직접 빌리루빈 ≤2.0 × 정상 상한치(ULN) 및 알칼리성 포스파타제 ≤5 × ULN. 문서화된 길버트병 환자의 경우 총 빌리루빈이 최대 3.0mg/dL까지 허용됨.
·
ALT 및 AST ≤5 × ULN.
·
선별 검사 시 프로트롬빈 시간/국제 표준화 비율(INR) 또는 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 검사 결과 ≤1.5 × ULN(이는 치료적 항응고요법을 받지 않는 환자에게만 적용되며, 치료적 항응고요법을 받는 환자는 연구 개입 첫 투여 전 최소 4주 동안 안정적으로 투여해야 함).
참고: 연구자가 환자의 임상 상태와 호환되지 않는다고 판단한 배제 결과가 있는 실험실 검사는 자격 요건을 위해 한 번 반복할 수 있음.
16.
가임기 여성은 임신 및 수유 중이 아니거나 폐경 후이어야 하며, 선별 검사 시 혈청 인간 융모성 성선 자극 호르몬(hCG) 임신 검사 결과가 음성이어야 하고, 연구 제1 용량 전에 소변 또는 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 함.
·
가임기 여성은 정관수술을 하지 않은 남성 파트너와의 성행위를 삼가는 데 동의해야 하며, 정관수술을 하지 않은 남성 파트너와 성행위를 하는 경우 선별검사부터 연구 기간 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 하며, 연구 개입의 최종 투여 후 100일 동안 이러한 예방 조치를 계속 사용하는 데 동의해야 한다.
·
가임기 여성과 성적으로 활성적인 정관수술을 하지 않은 남성은 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 하며, 연구 첫날부터 연구 기간 내내 그리고 최종 연구 중재 투여 후 30일 동안 정자 기증을 하지 않아야 한다.
1b 단계
별도의 1b상 환자 코호트는 다음과 같다:
코호트 A - 표준 3 + 3 설계를 사용한 SD-101 단독요법(2주기, 주당 1회 용량 × 3주, 주기당)의 PEDD/HAI 용량 증량 코호트에 이어 선택적 확장 그룹을 통해 SD-101 단독의 MTD 또는 최적 용량을 식별하고 HCC 및 ICC 환자에서 단독요법 반응률을 추정한다:
·
용량 수준 1: 4mg(n = 3-6).
·
용량 수준 2: 8mg(n = 3-6).
각 용량 수준에서 처음 2명의 환자는 적어도 48시간의 시차를 두고 등록된다. 안전성 및 반응 데이터에 따라 추가 증량 용량 수준(4mg 단위)이 추가될 수 있다. SD-101 단독 요법 MTD 또는 최적 용량의 환자 10명으로 구성된 선택적 확장 그룹은 코호트 B와 동시에 진행될 수 있다.
코호트 B - 단일 제제 펨브롤리주맙을 사용한 SD-101의 MTD 또는 최적 용량을 식별하기 위해 3주마다(Q3W) 펨브롤리주맙 200mg을 투여하는 표준 3 + 3 설계 용량 증량 코호트(2주기, 주당 1회 용량 × 3주, 주기당)이다:
·
용량 수준 1: 펨브롤리주맙과 SD-101의 PEDD/HAI를 A 코호트(즉, MTD-1 또는 최적 용량-1)의 MTD 또는 최적 용량보다 낮은 1 용량 수준에서 조합 투여(n = 3-6).
·
용량 수준 2: 펨브롤리주맙과 SD-101의 PEDD/HAI를 코호트 A(n = 3-6)의 MTD 또는 최적 용량으로 병용 투여하거나, MTD-1 또는 최적 용량-1에 내약성이 없는 경우 MTD-2 또는 최적 용량-2로 감량 투여한다.
각 용량 수준에서 처음 2명의 환자 등록은 최소 48시간의 시차를 두고 이루어질 것이다. 펨브롤리주맙과 함께 SD-101을 투여하는 최대 10명의 환자들로 구성된 선택적 확장 그룹은 코호트 C와 동시에 진행될 수 있다.
코호트 C - 4회 용량에 대해 3주마다 이필리무맙 3mg/kg과 조합하여 니볼루맙 1mg/kg과 함께에 이어서 단일 제제 니볼루맙 240mg을 2주마다 투여하여 MTD 또는 이중 제제 CPI를 사용하는 SD-101의 최적 용량을 식별하는 SD-101의 PEDD/HAI에 대한 표준 3 + 3 설계 용량 재증량 연구(2주기, 주당 1회 용량 × 3주, 주기당):
·
용량 수준 1: 니볼루맙 및 이필리무맙과 SD-101의 PEDD/HAI를 MTD 또는 코호트 B(n = 3-6)의 최적 용량보다 낮은 1 용량 수준에서 조합 투여한다.
·
용량 수준 2: 니볼루맙과 이필리무맙을 SD-101의 MTD 또는 최적 용량(n = 3-6)에서 SD-101의 PEDD/HAI와 함께 투여하거나, MTD-1 또는 최적용량-1에 내약성이 없는 경우, 증량하여 MTD-2 또는 최적 용량-2로 전환한다.
각 용량 수준에서 처음 2명의 환자 등록은 최소 48시간의 시차를 두고 진행된다. 2상에서 PEDD/HAI를 통해 SD-101을 사용한 단일 제제 및 이중 제제 CPI를 결정하기 위해 추가 데이터가 필요한 경우 10명의 환자 확장 그룹을 등록할 수 있다.
2상
HCC와 ICC에 대해 두 개의 별도 코호트를 등록할 예정이다. 2상에서는 2단계 설계를 사용하여 SD-101 MTD 또는 최적 용량 + 단일 또는 이중 제제 CPI에서 반응율이 추가 검사를 보증할 만큼 충분히 높은지 여부를 확인한다. 각 종양 유형에 대해 총 샘플 수가 가장 적은 2단계 설계가 사용된다. 투여 기간
SD-101 투여 기간(1b상 및 2상 참여자):
1b상 코호트 A, B, C 및 2상 최대 6회의 용량(SD-101 최대 2주기, 주기당 3회의 주간 용량). 독성 또는 내약성에 따라 더 적은 용량 또는 주기의 SD-101을 투여할 수 있다. 기준선에 측정 가능한 질환이 있고, 기준선 후 종양 평가에서 적어도 1회 치료를 받았으며, 주요 포함 또는 제외 기준을 위반하지 않은 모든 환자는 평가 가능한 것으로 간주된다. 그러나 주요 포함 또는 제외 기준을 위반하여 등록한 환자는 주요 프로토콜 위반으로 간주되며 평가 가능한 것으로 간주되지 않는다.
CPI 관리 기간
1b상, 코호트 A:
·
해당되지 않는다.
1b상, 코호트 B 및 선택적 확장 코호트:
·
펨브롤리주맙 200mg Q3W를 최대 6개월까지 투여한다.
1b상, 코호트 C 및 선택적 확장 코호트:
·
니볼루맙 1mg/kg을 Q3W에 4회 투여한 후 최대 12개월 동안 2주마다 240mg을 투여한다(Q2W).
·
이필리무맙 3mg/kg Q3W를 4회 투여한다.
2단계:
·
최대 6개월 동안의 1b상 데이터에 따라 결정된 CPI 요법.
1상, 코호트 B 및 선택적 확장 코호트:
·
최대 12개월간 니볼루맙 480mg Q4W 투여.
1상, 선택적 코호트 B1:
·
전신 IV 이필리무맙 3mg/kg Q3W, 4회 투여.
1상, 코호트 C 및 선택적 확장 코호트:
·
전신 정맥주사 니볼루맙 1mg/kg Q3W 4회 투여 후 최대 12개월 동안 480mg/kg Q4W 투여, (ii) 전신 정맥주사 이필리무맙 3mg/kg Q3W 4회 투여.
1b상:
·
최대 12개월 동안 1상 데이터에 따라 결정된 CPI 요법.
투여되는 인터벤션
인터벤션 및 계획된 용량 수준은 아래 표 2에 요약되어 있다.
표 2
약어: HAI = 간동맥 주입; IMP = 임상시험용 의약품; IV = 정맥주사; ODN = 올리고데옥시뉴클레오티드; PEDD = 압력-구동의 약물 전달 장치.
a
각 세그먼트, 섹터 또는 엽 주입은 60분 이내에 완료해야 SD-101이 그 시간보다 더 오래 TriNav 장치에 남아 있지 않도록 할 수 있다. 이는 전체 시술 시간을 제한하지 않는다.
c
바이알은 한 명의 환자에 대한 투여 준비 후 폐기된다. 어떤 경우에도 한 바이알에서 두 번 이상의 용량을 추출하지 않는다.
SD-101의 PEDD/HAI
SD-101 용액은 TriNav®와 같은 PEDD 장치를 사용하여 간동맥 시스템을 통해 주입할 수 있다. 대퇴부 또는 요골 접근법을 사용하여 혈관 접근을 할 수 있다. 치료적 전달에 방해가 될 수 있는 간 혈관종, 분로 혈관 또는 기타 혈관 병변은 치료 인터벤션 방사선 전문의의 재량에 따라 색전술을 시행할 수 있다. SD-101 주입 시술의 경우, 현지 약국에서 약물을 제조하여 치료적 농도 둘 모두에서, 치료적 플러시에 필요한 부피(10mL)를 함유하는 100mL 바이알 및 50mL 주사기(치료적 용량) 에 담겨 인터벤션 방사선실로 전달된다. 계획된 주입 시간 1일 전에 약국에 통보할 수 있으며, 환자가 상정되어 있을 때 다시 통보할 수 있다. PEDD 장치인 TriNav®는 목표 혈관으로 나아간다.
일 실시형태에서, 투여될 50mL 부피는 간의 세그먼트 또는 섹터별로 할당된다. 일 실시형태에서, 50mL 치료적 용량은 다음과 같이 할당될 수 있다: 우측 간엽의 표적 혈관으로 3 × 10mL 주입 및 좌측 간엽의 표적 혈관으로 2 × 10mL 주입. 또한, 측정 가능한 질환의 위치 및 표적 혈관 직경에 따라 10mL 분획의 분포가 조정될 수 있다. 일 실시형태에서, SD-101 주입은 약 10-60분 동안 지속될 것으로 예상된다. 예를 들어, 주입 시간은 약 25분일 수 있다. 또한, 실시형태에서, 전체 인터벤션 시술은 30-80분 사이에 지속될 수 있다. 여기에는 서로 다른 위치에서의 주입 사이의 모든 처리 시간이 포함된다.
종양 반응 평가
모든 환자는 간 및 기타 부위의 질환을 평가하기 위해 자기공명영상(MRI) 또는 CT 촬영을 받고 간 생검과 CTC, 순환 사이토카인 및 기타 면역학적 상관관계 분석도 받게 된다. 종양 반응은 표준 RECIST v1.1 기준을 사용하여 방사선 사진으로 측정된다. 공식 반응 점수(RECIST v1.1에 따른)는 84일차에 예비적으로 평가된다. 가진행의 경우 조기 점수 확인을 위해 168일차에 추가 반응 평가가 이루어진다. 이후 90일마다 영상 촬영을 실시한다. 가능한 경우 Eovist® 조영제와 함께 MRI를 사용한 간 영상 촬영을 사용해야 한다. 국소적 영상 판독은 1b상 및 2상 동안 반응 평가에 활용된다. 반응 평가를 위한 독립적인 중앙 검토는 2상 중에 수행될 수 있다.
최대 4회의 간 생검을 실시한다:
·
1일차에 주입 후 생검과 더불어 1일차에 SD-101을 처음 주입하기 전에 기준선 생검물을 수득한다. 주입 전 생검은 SD-101의 두 번째 주기 시작 시(SD-101 주입 #4 전)에 실시하며, 최종 생검 절차는 100일차에 발생한다.
·
병리학적 반응은 종양 및 정상 조직 샘플 내의 괴사 및 섬유화에 대한 현지 현장 병리학자의 검토를 바탕으로 평가된다.
삶의 질
ECOG PS 척도 및 EORTC-QLQ-C30 설문지를 사용하여 전반적인 환자 상태와 삶의 질을 평가할 수 있다.
약동학
혈액 샘플을 채취하여 PEDD/HAI 후 SD-101 전신 노출을 특성화한다. 펨브롤리주맙, 니볼루맙 또는 이필리무맙 농도에 대한 샘플링 또는 검사는 수행되지 않는다.
·
1b상: 코호트 A, B, C의 각 용량 수준별로 투여 전과 투여 종료 후 혈장 SD-101 농도를 측정하기 위해 연속 정맥혈 샘플이 채취될 것이다. 1b상에서 코호트 A의 초기 투여 후 관찰된 결과에 따라 샘플 채취 횟수를 조정할 수 있다.
·
2상: 1b상에서 농도가 대부분 분석의 정량 하한 이하인 경우, 2상에서는 이러한 측정을 생략할 수 있다.
SD-101의 종양 수준은 코호트 A, B 및 C에 대해 1일차 및 57일차(주입 전 단독)에 수득된 주입 전 및 주입 후 생검 표본에서 측정된다.
각 혈장 샘플은 약 2-3mL씩 2분획으로 나눌 수 있다(SD-101 측정용 1분획, 백업용 1분획). SD-101 분석을 위해 채취한 샘플은 연구 중 또는 연구 후에 발생하는 우려 사항과 관련된 안전성 또는 유효성 측면을 평가하는 데에도 사용될 수 있다.
약력학
혈액 샘플을 채취하여 CTC, 순환 사이토카인, IFN-α 및 IFN-γ 관련 유전자 시그니처를 포함한 기타 면역학적 상관관계를 측정할 수 있으며, 이는 이러한 종류의 치료제에 대한 약동학 평가보다 더 많은 정보를 제공할 수 있다.
안전성
안전성 평가에는 이상 반응(AE), 임상 실험실 테스트, 활력 징후, 신체 검사, 및 심전도(ECG)가 포함된다.
다음은 1b상에서 1주기의 마지막 SD-101 투여 후 2주 이내에 관찰되는 DLT로 간주되며, 연구 개입(SD-101 또는 CPI 요법) 및/또는 TriNav 기기에 기인한 것으로 간주된다. 그러나 주기 2의 주입 기간 동안 발생할 수 있는 임의의 DLT(아래 정의)에 대해서는 동일한 조정 또는 중단 규칙이 적용된다:
·
미국 국립암연구소(NCI) 부작용에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) 버전 5.0에 따른 3등급 이상의 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 있어야 한다.
·
NCI CTCAE에 따른 자가면역성 AE ≥ 3등급.
·
NCI CTCAE에 따른 알레르기 반응 AE ≥ 3등급.
·
7일 이내에 ≤ 2등급으로 회복되지 않는 NCI CTCAE에 따른 혈액학적 AE. ≥ 4등급.
·
임의의 기관 체계에서 NCI CTCAE에 따른 4등급 AE.
DLT가 발생한 환자는 연구 인터벤션이 영구적으로 중단된다. 환자는 임상 관행에 따라 치료를 받고 독성이 해결되는지 모니터링할 수 있다.
중증 또는 생명을 위협하는 주입 관련 반응이 발생하면 SD-101 및/또는 CPI 요법은 영구적으로 중단된다. 환자에게 3등급 이상의 면역 매개 반응이 있는 경우 SD-101 및/또는 CPI 요법의 투여를 중단, 지연 또는 중단해야 한다. 환자가 아래 설명된 조건 중 하나에 해당하는 경우 또는 프로토콜에 명시된 중단 규칙을 충족하지 않는 비정상적인 간 화학 수치가 있는 경우, 연구자가 환자에게 최선의 이익이 된다고 판단하는 경우 SD-101 및/또는 CPI 요법의 중단이 요구된다.
·
환자가 임상적으로 황달이 있다.
·
환자에게 응고 병증의 증거가 있다.
·
복수 또는 정맥류 출혈을 포함하되 이에 제한되지 않는 문맥 고혈압의 임상적 증거가 있는 환자.
이 연구에서 모든 환자는 치료 시작 후 적어도 6개월, 질환 상태에 대해 1년 동안 안전성을 위해 추적 관찰할 수 있다.
질환 진행 이외의 사유(예를 들면, 독성, 동의 철회)로 연구 치료를 중단한 환자는 환자가 사망하거나 질환 진행(간내 또는 간외)을 경험하거나 추가 전신 암 치료를 시작할 중 먼저 발생하는 시점까지 90일마다 예정된 종양 평가를 계속 받을 수 있음.
구조 약물 및 요법
연구 기관에서 현지에서 수득할 수 있는 면역 조절 구조 약물을 공급한다. 다음과 같은 구조 약물이 사용될 수 있다:
의약품
·
IL 6 수용체 항체 토실리주맙을 60분 동안 4-8mg/kg 전신 IV하는 것은 임상적 지시에 따라 반복할 수 있다.
·
CRS 등급 2 이상 또는 신경학적 기능 장애의 경우, 메틸프레드니솔론 2 mg/kg 전신 IV 볼루스에 이어 6-12시간마다 0.5 mg/kg IV. 제1 용량은 연구자 또는 지정인과 상의 없이 투여할 수 있지만, 이후 용량은 연구자 또는 지정인과 상의한 후 투여해야 한다.
·
항TNFα 제제(인플릭시맙 또는 에타너셉트)를 1 내지 2회 투여하는 것을 고려한다. 이 약물의 효과는 알려져 있지 않지만 TNFα가 급격히 상승할 수 있으므로 질환 진행 초기에 고려할 가치가 있다.
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에타너셉트 25mg SC를 주 2회, 3 내지 4일 간격으로 2회 투여(주 2회 0.4mg/kg, 1회 최대 25mg 투여.
·
인플릭시맙 용량 10mg/kg 전신 IV 주 1회 × 2회 투여.
개입
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내시경 담관 조영술 및 스텐트 삽입.
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경피적 담관 조영술 및 스텐트 삽입.
구조약물의 사용은 임상시험 중 언제든지 허용되지만, 구조약물의 사용은 임상적으로 적절하고 가능한 경우 임상시험 인터벤션 투여 후 적어도 6시간 동안 지연되어야 한다. 구제 약물 투여 날짜 및 시간뿐만 아니라 구제 약물의 명칭 및 투여 레지멘도 기록되어야 한다.
질환 진행으로 인한 것이 분명하거나 연구 약물과 관련이 없거나 연구의 적격 환자 집단에서 예상되는 이상 반응은 DLT로 간주되지 않는다.
사이토카인 방출 증후군 평가
연구자 또는 대리인은 각 환자에게 CRS가 있는지 여부를 평가한다. CRS 등급은 NCI CTCAE v5.0에 따라 결정되며 표 3에 표시된 대로 관리된다.
표 3:
사이토카인 방출 증후군에 대한 등급 기준
약어: 2D = 2차원; ALT = 알라닌 아미노전달효소; AST = 아스파테이트 아미노전달효소; ASTCT = 미국 이식 및 세포 치료학회; CRS = 사이토카인 방출 증후군; CTCAE = 부작용에 대한 공통 용어 기준; ICU = 중환자실; IL = 인터루킨; IV = 정맥; NCI = 국립암연구소; NS = 생리 식염수; SBP = 수축기 혈압; ULN = 정상 상한치
a 발열은 다른 원인으로 인한 것이 아닌 38℃이상의 체온으로 정의된다.
출처: NCI CTCAE 및 ASTCT에서 발췌 (Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, Ghobadi A, Turtle CJ, Brudno JN, 등. ASTCT consensus grading for cytokine release syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25;625-38).
이미징
질환의 정도는 코호트 A, 코호트 B 및 코호트 C의 시점에서 방사선학적으로 측정되었다. 선별 평가에는 복부 및 골반의 MRI(금지 사항이 없는 한 경구/IV Eovist 조영제 사용) 및 뇌 스캔(IV 조영제 또는 MRI를 갖는 CT)이 포함되어야 한다. 복부 및 골반 MRI와 함께 흉부 나선형 CT 스캔을 받아야 한다. 의학적으로 MRI가 금기이거나 의사의 재량에 따라 흉부, 복부, 골반의 CT 스캔은 3상 IV 조영제를 사용하여 실시할 수 있다. 흉부, 복부, 골반의 3상 CT를 시행할 수 없는 부위에서는 IV 조영제를 사용하여 흉부, 복부, 골반의 CT를 시행하고 동맥 위상 및 문맥 정맥 위상 영상을 수득할 수 있다. PET/CT 스캔을 실시하는 경우(필수는 아님), 연구의 CT 부분은 전체 조영제 CT 스캔 표준과 일치해야 한다. 간 전이 반응은 복부 CT 또는 MRI로 평가하며, 간 외 병변은 전신 PET/CT 스캔 또는 흉부, 복부, 골반을 포함하는 CT/MRI 스캔으로 평가한다. 간 종양을 평가할 때는 가능하면 Eovist 조영제와 함께 MRI를 사용한 간 영상을 사용해야 한다. 선별 검사에서 사용한 것과 동일한 영상 촬영 방법을 연구 기간 내내 사용해야 한다.
평가 가능하거나 측정 가능한 임의의 질환은 선별 검사 시 문서화해야 하며 이후 종양 평가 시마다 재평가해야 한다. 측정 가능한 질환이 있는 환자의 경우, 반응은 RECIST v1.1에 따라 평가된다. 국소적 영상 판독은 1b상 동안 반응 평가에 활용된다. 2상에서는 반응 평가를 위한 독립적인 중앙 검토(ICR)를 고려할 수 있다.
PD가 의심되는 경우 연구자의 재량에 따라 언제든지 영상 촬영을 실시할 수 있다. 또한 2차 평가변수 데이터 수집을 위해 mRECIST 및 iRECIST 평가가 수행되지만 공식적인 반응 점수에는 포함되지 않는다.
ECOG 수행 상태
ECOG PS 척도는 질환이 환자의 일상 생활 활동과 스스로 돌보는 능력에 어떤 영향을 미치는지 평가하는 데 사용된다. 지정된 각 시점에 자격을 갖춘 현장 직원이 다음 척도에 따라 환자를 평가한다:
·
완전한 활동성으로 제한 없이 모든 사전 질환 수행을 수행할 수 있다.
·
육체적으로 격렬한 활동에는 제한이 있지만 보행이 가능하고 가벼운 집안일, 사무 작업 등 가벼운 또는 앉아서 하는 일을 수행할 수 있다.
·
보행이 가능하고 모든 자가 관리가 가능하지만 임의의 업무 활동을 수행할 수 없는 경우, 깨어 있는 시간의 약 50% 초과
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제한된 자가 관리만 가능하며 깨어 있는 시간의 50% 초과를 침대나 의자에 얽매여 있어야 한다.
·
완전 장애, 임의의 자가 관리가 불가능함, 침대나 의자에 완전히 얽매여 있음
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사망
변화, 즉 악화는 AE를 위한 비지시적 질문 중에 보고하지 않는 한 AE로 문서화되지 않는다.
RECIST v1.1 정의
측정 가능한 질환 - 측정 가능한 병변이 적어도 1개 존재해야 한다. 측정 가능한 질환이 단독 병변으로 제한되는 경우, 세포학/조직학을 통해 종양 여부를 확인해야 한다.
측정 가능한 병변 - 최장 직경 ≥10mm(CT 스캔 슬라이스 두께 ≤5mm)로 적어도 1차원에서 정확하게 측정할 수 있는 병변이다.
측정할 수 없는 병변 - 작은 병변(최장 직경 <10mm) 및 실제로 측정할 수 없는 병변을 포함하는 기타 모든 병변(예를 들면, 연수막 질환, 복수, 흉막/심낭 삼출, 염증성 유방 질환, 피부 또는 폐의 림프관 침범, 재현 가능한 영상 기술로 측정할 수 없는 복부 종괴)
기준선 문서화
측정 가능한 모든 병변은 장기당 최대 2개 병변까지, 관련된 모든 기관을 대표하는 총 5개 병변을 표적 병변으로 식별하고 기준선에서 기록 및 측정해야 한다.
표적 병변은 크기(최장 직경을 갖는 병변)와 일관된 영상 기법으로 정확한 반복 측정에 적합한지 여부에 따라 선택해야 한다.
모든 표적 병변(비결절)에 대한 최장 직경(LD)의 합이 계산되어 기준선 합 LD로 보고된다. 기준선 합계 LD는 질환의 측정 가능한 차원에서 객관적인 종양 반응을 특성화하기 위한 참조로 사용된다.
다른 모든 병변(또는 질환 부위)은 비표적 병변으로 식별해야 하며 기준선에도 기록해야 한다. 이러한 병변을 측정할 필요는 없지만 추적 관찰 기간 동안 병변의 유무를 기록해야 한다.
표적 병변 평가
완전 반응(CR): 모든 표적 병변이 소실
부분 반응(PR): 표적 병변의 LD 합이 기준선 LD 합을 참조로 하여 적어도 30% 감소.
진행성 질환(PD): 치료 시작 이후 기록된 가장 작은 LD 합계 또는 1개 이상의 새로운 병변 출현을 참조로 하여 표적 병변의 LD 합계가 적어도 20% 증가해야 한다. 이 합계는 5mm에서 절대적인 증가를 입증해야 한다.
안정형 질환(SD): 치료 시작 이후 가장 작은 LD 합계를 참조로 하여 PR 자격을 갖추기에 충분한 감소도 없고 PD 자격을 갖추기에 충분한 증가도 없다.
비표적 병변의 평가
완전 반응(CR): 모든 비표적 병변의 소실
비CR/비-PD: 하나 이상의 비표적 병변의 지속성
진행성 질환(PD): 기존 비표적 병변의 명백한 진행 및/또는 하나 이상의 새로운 병변이 나타나는 경우.
반응 평가
반응은 표 4에 따라 코호트 A, 코호트 B, 및 코호트 C의 시점에 평가된다:
표 4: RECIST v1.1에 따른 반응 평가
약어: CR = 완전 반응, PD = 진행성 질환, PR = 부분 반응, SD = 안정형 질환.
전체 반응 기간
전체 반응 기간은 CR 또는 PR(둘 중 먼저 기록된 것)에 대한 측정 기준이 충족된 시점부터 재발 또는 PD가 객관적으로 문서화된 첫 번째 날짜까지 측정한다(PD의 경우 치료 시작 이후 기록된 가장 작은 측정값을 기준으로 함). 전체 CR 기간은 CR에 대한 측정 기준이 처음 충족된 시점부터 PD가 객관적으로 문서화된 첫 번째 날짜까지 측정된다. 안정형 질환 기간: 안정형 질환은 치료 시작부터 진행 기준을 충족할 때까지 측정하며, 기준선 측정값을 포함하여 치료 시작 이후 기록된 가장 작은 측정값 합계를 참조로 한다.
전체 생존율
모든 환자에 대하여, OS는 등록일로부터 사망 시점까지로 계산된다. 최종 효능 분석을 위한 데이터 컷오프 이전에 생존해 있거나 연구 종료 전에 중도 포기한 환자는 마지막으로 생존한 것으로 확인된 날을 기준으로 검열된다.
무진행 생존
모든 환자의 PFS는 등록일로부터 재발(또는 기타 질환 발생의 명확한 지표)이 기록된 CT 스캔 시점 또는 사망일 중 먼저 발생하는 날짜까지 계산된다. 문서화된 재발이 없고 최종 효능 분석을 위한 데이터 컷오프 이전에 생존해 있거나 연구 종료 전에 중도 포기한 환자는 재발이 없음을 입증하는 마지막 방사선학적 증거가 있는 날을 기준으로 검열된다.
변형된 RECIST(mRECIST)
간세포암종에 대한 mRECIST 정의는 다음과 같다:
완전 반응(CR) = 모든 표적 병변에서 임의의 종양 내 동맥 강화가 소실
부분 반응(PR) = 생존 가능한(동맥 단계에서 개선된) 표적 병변의 직경 합이 기준치인 표적 병변 직경 합을 참조로로 하여 적어도 30% 감소
안정형 질환(SD) = PR 또는 진행성 질환에 해당하지 않는 임의의 사례
진행성 질환(PD) = 치료 시작 이후 기록된 생존 가능한(향상된) 표적 병변 직경의 최소 합계를 참조로 하여 생존 가능한(향상된) 표적 병변 직경의 합이 적어도 20% 증가
표 5에 나타난 대로 mRECIST에 의한 반응도 평가된다.
표 5: mRECIST당 반응 평가
약어: CR = 완전 반응, PR = 부분 반응, IR = 불전 반응, SD = 안정형 질환, PD = 진행성 질환.
출처: Lencioni R, Llovet JM. Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma. Sem Liver Dis. 2010; 30:52-60.
면역 기반 치료제에 대한 RECIST 1.1(iRECIST)
반응은 표 6에 나타난 대로 iRECIST에서도 평가된다. RECIST와 iRECIST의 주요 차이점을 간단히 설명하면 다음과 같다. 시모어 등 2017에 다음과 같이 설명되어 있다: "객관적 종양 반응을 결정하는 데 사용되는 원칙은 RECIST 1.1과 크게 다르지 않지만, iRECIST의 주요 변경 사항은 다음 평가에서 종양 축소에 의해 RECIST 1.1 진행이 뒤따를 경우 기준을 재설정하는 개념이다. iRECIST는 RECIST 1.1 원칙에 따라 iUPD를 정의하지만, iUPD는 진행이 처음 확인된 병변 범주(즉, 표적 또는 비표적 질환)에서 크기가 더 증가하거나 새로운 병변의 수가 관찰되는지를 기반으로 확인이 필요하다, 표적 또는 비표적 질환) 또는 이전에 RECIST 1.1 진행 기준을 충족하지 않았던 병변 범주에서의 진행(RECIST 1.1에 정의됨). 그러나 진행이 확인되지 않고 종양 축소(기준선과 비교)가 확인되어 iCR, iPR 또는 iSD 기준을 충족하는 경우, 기준이 재설정되어 iUPD가 다시 발생(최저값과 비교)한 후 다음 평가에서 (추가 성장을 통해) 확인되어야 iCPD를 부여할 수 있도록 한다. 종양의 크기나 범위가 iUPD에서 변화가 없다면, 시점 반응은 다시 iUPD가 된다. 이러한 접근 방식을 통해 가진행 후 발생하는 지연 반응과 같은 비정형 반응을 식별하고, 더 깊이 이해하고, 더 잘 특성화할 수 있다."
표 6: iRECIST별 반응 평가
약어: CR=완전 반응; iCPD=확진 면역 PD; iCR=면역 완전 반응; iPR=면역 부분 반응; iRECIST=면역 기반 치료제에 대한 고형 종양에서의 반응 평가 기준; iSD=면역 안정형 질환; iUPD=면역 미확진 PD; NA= 해당 없음; NL=새로운 병변; NLT=새로운 병변 표적; NLNT=새로운 병변 비표적; NT=비표적; PD=진행성 질환; PR=부분 반응; RECIST=고형 종양에서의 반응 평가 기준; SD=안정형 질환; SOM=측정 합계; TP=시점
* RECIST 1.1 원칙의 사용. 가진행이 발생하지 않는 경우, CR, PR 및 SD에 대한 RECIST 1.1 및 iRECIST 카테고리는 동일한다. 임의의 병변 범주에서 **. 이 TP 직전 평가에서 이전에 식별된 ***.
전술한 것은 단지 개시내용의 원리를 예시한다. 기재된 실시형태에 대한 다양한 변형 및 변경은 본 명세서의 교시의 관점에서 당업자에게 명백할 것이다. 따라서 당업자는 본 명세서에 명시적으로 도시되거나 기재되지는 않았지만 개시내용의 원리를 구현하고 따라서 개시내용의 사상 및 범주 내에 있을 수 있는 다수의 시스템, 배열 및 절차를 고안할 수 있음을 이해할 것이다. 당업계의 통상인에 의해 이해되어야 하는 바와 같이, 다양한 상이한 예시적인 실시형태들이 서로 함께 사용될 수 있을 뿐만 아니라 상호교환적으로 사용될 수 있다. 부가하여, 명세서를 포함하여 본 개시내용에서 사용되는 특정 용어들은 예를 들어 데이터 및 정보를 포함하지만 이에 제한되지 않는 특정 경우에 동의어로 사용될 수 있다. 서로 동의어일 수 있는 이들 단어 및/또는 다른 단어가 본 명세서에서 동의어로 사용될 수 있지만, 그러한 단어가 동의어로 사용되지 않도록 의도될 수 있는 경우가 있을 수 있음을 이해해야 한다. 더욱이, 종래 기술 지식이 상기 본 명세서에서 참조로 명시적으로 포함되지 않은 정도로, 그 전체가 본 명세서에 명시적으로 포함된다. 참조된 모든 간행물은 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> SUREFIRE MEDICAL, INC. D.B.A TRISALUS LIFE SCIENCES
<120> CANCER THERAPY USING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONISTS
<130> A372-502
<140>
<141>
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1
tcgaacgttc gaacgttcga acgttcgaat 30
Claims (18)
- 구조: 5'-TCG AAC GTT CGA ACG TTC GAA CGT TCG AAT-3'(서열번호: 1)를 갖는 톨-유사 수용체 9 (TLR9) 작용제의 치료적으로 유효한 양을 원발성 간암 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 원발성 간암을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 원발성 간암은 간세포암종(HCC) 또는 간내 담관암종(ICC)인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 TLR9 작용제는 간동맥 주입(HAI)에 의해 장치를 통해 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, TLR9 작용제는 문맥 주입(PVI)에 의해 장치를 통해 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 투여되는 TLR9 작용제의 치료적 유효량은 .01mg/mL, .04mg/mL, .08mg/mL 또는 .16mg/mL로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 투여되는 TLR9 작용제의 치료적 유효량은 0.5mg, 2mg, 4mg 또는 8mg으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, TLR9 작용제는 카테터 장치를 통해 투여될 수 있는, 방법.
- 제7항에 있어서, 카테터 장치는 국소적 압력 및/또는 유량 변화에 동적으로 반응하는 단방향 밸브를 포함하는, 방법.
- 제7항에 있어서, TLR9 작용제는 압력-구동의 약물 전달을 통한 카테터 장치를 통해 투여되는, 방법.
- 제7항에 있어서, TLR9 작용제는 약 10-200분의 기간 동안 투여되는, 방법.
- 제11항에 있어서, TLR9 작용제는 약 10-60분의 기간 동안 투여되는, 방법.
- 제11항에 있어서, TLR9 작용제는 약 25분의 기간 동안 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, TLR9 작용제는 하나 이상의 체크포인트 억제제(CPI)와 조합되어 투여되며, 여기서 CPI는 TLR9 작용제의 투여와 동시적으로, 전 또는 후에 전신적으로 투여되는, 방법.
- 제13항에 있어서, 하나 이상의 CPI는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 및 이필리무맙 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, TLR9 작용제의 투여는 주기를 포함하는 투여 레지멘을 포함하며, 여기서 하나 이상의 주기는 간동맥 주입에 의한 카테터 장치를 통한 TLR9 작용제의 투여에 이어서 하나 이상의 체크포인트 억제제(CPI)의 전신 투여를 포함하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 한 주기는 연속 3주에 걸친 주당 1회 치료적 유효량의 TLR9 작용제의 투여를 포함하는, 방법.
- 제16항에 있어서, 투여 레지멘은 두 주기를 포함하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 하나 이상의 CPI는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 이필리무맙 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
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