KR20230171421A - 경구 조성물 - Google Patents
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Abstract
스트렙토코커스 살리바리우스(Streptococcus salivarius), 점도 조절제, 완충제 및 비-수성 담체를 포함하는, 겔형 치약(toothgel) 또는 페이스트형 치약(toothpaste)과 같은 경구 조성물이 본원에 개시된다. 유리하게는, 경구 조성물은 프로바이오틱의 지연 방출 프로파일, 대상체의 구강에서의 개선된 집락화, 개선된 안정성 및/또는 개선된 시네레시스를 포함하는 요망되는 성질을 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 일반적으로 생 프로바이오틱스를 포함하는 경구 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 일반적으로 경구 조성물을 제조하는 방법 및 구강 건강을 개선하기 위한 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
생 프로바이오틱스를 함유하는 페이스트형 치약(toothpaste) 및 겔형 치약(toothgel)은 여러 기술적 난관으로 인해 일반적이지 않다. 이들 난관은 프로바이오틱를 지속적으로 방출시키면서 페이스트형 치약 제형에서 프로바이오틱을 살아있는 상태로 유지하고, 대상체의 구강의 집락화를 용이하게 하는 것이 어렵다는 점을 포함한다. 또한, 각각의 프로바이오틱은 조성물 내에서 상이하게 반응할 것이다. 전통적인 페이스트형 치약 및 겔형 치약 조성물은 전형적으로 물, 다양한 검 및 셀룰로스 유도체, 당 및 당 알코올 및 완충제를 포함하고, 이들은 모두 프로바이오틱 박테리아에 대해 탁월한 성장 배지의 역할을 한다. 이러한 과잉 성장은 영양소의 과용을 초래하여 후속적으로 사멸기로 이어지는데, 이는 결국 세포 생존력의 감소 및 그에 따른 비효과적인 산물을 초래한다. 또한, 수성 페이스트형 치약 및 겔은, 이들의 수성 특성 및 성분으로 인해, 병원체의 성장을 예방하기 위한 보존제의 첨가를 필요로 한다. 이들 보존제는 전형적으로 비-선택적이며, 프로바이오틱 세포 사멸 및 그에 따른 짧은 시간 내 효능의 손실로 이어진다. 전형적인 거품형성 페이스트형 치약 중 강한 계면활성제의 존재는 또한 구강 내 인 시츄(in situ)에서 프로바이오틱 세포의 생존력에 영향을 미쳐 프로바이오틱스를 비효과적으로 만들 수 있다. 따라서, 수성 비히클을 함유하는 조성물은 프로바이오틱스용 구강 위생 제형으로서 임상적으로 효능이 있지도 않고 상업적으로 실행 가능하지도 않다.
비-수성 오일 또는 지질 기반 프로바이오틱 제형은 수분 결여로 인해 보다 우수한 저장 수명 안정성을 제공하지만, 프로바이오틱 방출 속도 문제를 포함하는 다른 난관을 내포한다. 오일 및 점도 조절제의 점성 매트릭스에 분산된 프로바이오틱은 매트릭스 내에 갇히게 되어, 매트릭스로부터의 프로바이오틱의 미미하거나 불충분한 방출을 초래할 수 있다. 이는 결국 생체 내에서 프로바이오틱의 부재, 또는 낮은 이용률 및 낮은 집락화 효능의 원인이 된다. 대조적으로, 오일 또는 수성 및 오일 제형이 없으면, 프로바이오틱이 방출 매질로부터 즉시 방출될 수 있다. 이는 프로바이오틱이 집락화를 달성하기 위해 구강에 머무르는 데 있어 충분한 시간을 허용하지 않을 것이다.
비-수성 오일 또는 지질 제형을 제조할 때 직면할 수 있는 또 다른 난관은 시네레시스이다. 시네레시스는 저장 시 겔의 수축으로 인한 매트릭스로부터의 오일 누출이다. 시네레시스를 극복하기 위해, 흔히 시네레시스를 방지하기 위한 겔화제(예를 들어, 수소화된 지질, 왁스)를 높은 비율로 포함하는 것이 필요하다. 그러나, 겔화제를 높은 비율로 첨가하면, 페이스트형 치약으로서 분배하기 어렵거나 프로바이오틱의 방출을 가능하게 하지 않는 고점성 시스템이 초래될 수 있다.
인지될 수 있는 바와 같이, 액체 현탁액 중의 조성물은 페이스트형 치약 도포에 적합하지 않다. 그러나, 고점성 조성물 또한 적합하지 않다.
일부 제형은 제형이 실온에서 고화됨에 따라 프로바이오틱의 혼합을 가능하게 하기 위해 가열 단계를 필요로 한다. 고화 문제는 흔히 균일한 혼합을 얻기 위한 장기간 고전단 균질화를 사용하여 해결된다. 이들 조건은 프로바이오틱을 사멸시키거나 더 약한 프로바이오틱 세포를 생성할 위험을 내포하는데, 이는 제형의 장기 안정성 및 효능에 영향을 미칠 수 있다.
국제 공개 특허 공보 WO2017/195074(A1)(OraHealth Corp.)에는 프로바이오틱스를 함유할 수 있는 구강 코팅용 지질-기반 혼합물이 기재되어 있다. 조성물은 겔일 수 있지만, 상기 WO2017/195074(A1)에는 페이스트가 기재되어 있지 않다. 국제 공개 특허 공보 WO2012/097429(A1)(Viva Pharmaceutical Inc)에는 프로바이오틱 박테리아를 함유하는 연질 겔 캡슐이 기재되어 있다. 국제 공개 특허 공보WO2010/054439(A1)(Unistraw Patent Holdings Limited)에는 비-수성의 오일-기반 매트릭스일 수 있는 매트릭스 내에 매립된 프로바이오틱 박테리아가 기재되어 있다.
Seok 등의 문헌["Formulating a probiotic toothpaste for vitamin B6 delivery system", Journal of International Research in Medical and Pharmaceutical Sciences, 2018 (13)]에는 구강에 비타민 B6을 전달하기 위한 프로바이오틱 페이스트형 치약 제형이 기재되어 있다. 프로바이오틱 요소는 스트렙토코커스 살리바리우스(Streptococcus salivarius) 균주 K12 및 M18(BLIS K12 및 M18) 세포를 함유하는 TheraBreath Oral Care Probiotics Citrus이다. Seok 등은 구강에서의 비타민 B6의 경점막 전달에 초점을 맞추고 있다. 조성물은 글리세린, 과산화수소 및 물을 포함하는 프로바이오틱스와 양립할 수 없는 다양한 성분을 포함한다.
중국 공개 특허 공보 CN111558033에는 적어도 단백질분해 효소, 비-단백질분해 효소, BLIS K12 및 M18 및 적어도 하나의 락토바실러스(Lactobacillus) 종을 포함하는 구강 세정 조성물이 기재되어 있다. 이들 조성물은 또한 프로바이오틱스와 양립할 수 없는 글리세롤 및 물을 포함한다.
이들 문헌은 프로바이오틱스를 함유하는 경구 겔을 고려하고 있지만, 이들 특허 출원에 기초하면, 발명자들은 프로바이오틱 생존력과 균형을 이루는 적절한 방출 프로파일을 나타내거나 스트렙토코커스 살리바리우스를 함유하는 임의의 상용 경구 조성물이 개발되고 있다는 것에 대해서는 인지하고 있지 않다.
국제 공개 특허 공보 WO2001027143(BLIS Technologies Limited)에는 각각 수탁 번호 DSM 13084 및 DSM 13085로 Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(브라운슈바이크, 독일)에 기탁된 스트렙토코커스 살리바리우스 균주 K12 및 K30이 기재되어 있다. 또한, 구강을 포함하는 상기도의 감염을 예방 또는 치료하기 위한 이들 프로바이오틱 균주의 용도가 기재되어 있다. 치료될 질환으로는 연쇄상구균성 인후염 및 치아 우식증이 포함된다. 국제 공개 특허 공보 WO2005007178(BLIS Technologies Limited)에는 구취의 치료를 위한 스트렙토코커스 살리바리우스 K12 및 K30의 용도가 추가로 기재되어 있다.
국제 공개 특허 공보 WO2003070919(BLIS Technologies Limited)에는 수탁 번호 DSM 14685로 Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(브라운슈바이크, 독일)에 기탁된 스트렙토코커스 살리바리우스 균주 Mia(M18로도 알려짐)가 기재되어 있다. 또한, 항-뮤탄스 연쇄상구균(MS) 활성, 특히 에스. 뮤탄스(S. mutans) 및 에스. 소브리누스(S. sobrinus)에 대한 활성 및 치아 우식증의 치료를 위한 이러한 프로바이오틱 균주의 용도가 기재되어 있다. 식품, 음료, 시럽, 가글, 페이스트형 치약, 로젠지 및 마우스스프레이와 같은 경구 제형이 국제 공개 특허 공보 WO2001027143, 국제 공개 특허 공보 WO2003070919 및 국제 공개 특허 공보 WO2005007178에 언급되어 있지만, 현재까지 이들 스트렙토코커스 살리바리우스를 함유하는 상용 페이스트형 치약 또는 겔 제형은 개발되지 않았다. 상용 제품의 결여는 프로바이오틱 생존력을 유지하면서 프로바이오틱에 대한 바람직한 방출 성질을 나타내는 프로바이오틱 페이스트형 치약 또는 겔 조성물을 생산하는 데 있어서의 어려움을 반영한다.
요망되는 방출 및 집락화 특성을 제공하고 안정한 프로바이오틱 경구 조성물에 대한 지속적인 필요성이 존재한다. 본 발명의 목적은 이러한 필요성을 충족시키는 몇몇 방식을 진행하고/하거나, 적어도 유용한 선택을 대중에게 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 단지 예시적으로 제공된 하기 설명으로부터 명백해질 수 있다.
본 명세서에 포함되어 있는 문서, 행위, 재료, 디바이스, 물품 등에 대한 임의의 논의는 단지 본 발명에 대한 맥락의 제공을 목적으로 하는 것이다. 이들 사항 중 임의의 것 또는 전부는, 선행 기술 기반의 일부를 형성하거나 우선일 이전에 존재하였던 본 발명과 관련된 분야에서 통상적인 일반 지식이었음을 인정하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
제1 양태에서, 본 발명은 스트렙토코커스 살리바리우스, 점도 조절제, 완충제 및 비-수성 담체를 포함하는 경구 조성물을 제공하며, 여기서 구강에 투여된 후 15 분째에 조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출은 약 35% 내지 약 95%의 범위이다.
제2 양태에서, 본 발명은 스트렙토코커스 살리바리우스, 완충제, 점도 조절제, 유화제 및 비-수성 담체를 포함하는 페이스트형 치약 조성물을 제공하며, 여기서 완충제는 칼슘 카보네이트이고, 점도 조절제는 소수성 실리카이다.
제3 양태에서, 본 발명은 스트렙토코커스 살리바리우스, 칼슘 카보네이트, 소수성 실리카, 유화제및 비-수성 담체를 포함하는 페이스트형 치약 조성물을 제공하며, 여기서 구강에 투여된 후 15 분째에 조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출은 약 35% 내지 약 95%의 범위이다.
제4 양태에서, 본 발명은 제1 양태, 제2 양태, 또는 제3 양태에 따른 조성물을 제조하는 방법으로서,
a) 비-수성 담체와 유화제를 혼합하는 단계,
b) 상기 단계 a)로부터의 혼합물에 스트렙토코커스 살리바리우스 및 완충제를 분산시키는 단계,
c) 상기 단계 b)로부터의 혼합물에 점도 조절제를 첨가하는 단계, 그리고
d) 상기 단계 c)로부터의 혼합물을 균질화하여 조성물을 제공하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
제5 양태에서, 본 발명은 제1 양태, 제2 양태, 또는 제3 양태에 따른 조성물을 제조하는 방법으로서,
a) 비-수성 담체를 가열하는 단계,
b) 가열된 비-수성 담체에 점도 조절제를 첨가하는 단계,
c) 상기 단계 b)로부터의 혼합물을 부분적으로 냉각되게 하고, 혼합물에 유화제를 첨가하는 단계,
d) 상기 단계 c)로부터의 혼합물을 추가로 냉각되게 하고, 혼합물에 스트렙토코커스 살리바리우스를 첨가하는 단계, 그리고
e) 상기 단계 d)로부터의 혼합물을 균질화하여 조성물을 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
제6 양태에서, 본 발명은 대상체에서 구강 건강을 개선하는 방법으로서, 제1 양태, 제2 양태, 또는 제3 양태에 따른 조성물을 대상체의 구강에 도포하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
제7 양태에서, 본 발명은 대상체의 구강에 프로바이오틱을 전달하는 방법으로서, 제1 양태, 제2 양태, 또는 제3 양태에 따른 경구 조성물을 대상체의 구강에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
하기 구현예 및 선호예는 단독으로 또는 임의의 둘 이상의 임의의 조합으로 임의의 상기 양태와 관련될 수 있다.
일부 구현예에서, 구강에 투여된 후 30 분째에 조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출은 약 50% 내지 약 98%의 범위이다.
바람직하게는, 스트렙토코커스 살리바리우스는 스트렙토코커스 살리바리우스 M18, 스트렙토코커스 살리바리우스 K12, 또는 이들의 조합이다.
바람직하게는, 조성물은 스트렙토코커스 살리바리우스를 약 1×105 cfu/g 내지 약 1×1012 cfu/g의 양으로 포함한다. 보다 바람직하게는, 조성물은 스트렙토코커스 살리바리우스를 약 1×107 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g의 양으로 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 점도 조절제를 약 1% w/w 내지 약 15% w/w의 양으로 포함한다.
일부 구현예에서, 점도 조절제는 소수성 실리카, 왁스, 에틸 셀룰로스, 스테아르산, 타피오카 전분, 잔탄 검, Carbopol 974p(카르보머) 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 점도 조절제는 소수성 실리카, 에틸 셀룰로스, 왁스, 또는 이들 중 둘 이상의 조합이다.
바람직하게는, 왁스는 백색 밀랍, 황색 밀랍, 파라핀 왁스, 호호바 왁스, 미세결정질 왁스, 시어 버터, 코코아 버터 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 조성물은 완충제를 약 1% w/w 내지 약 30% w/w의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 완충제를 약 10% w/w 내지 약 20% w/w의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 완충제를 약 15% w/w의 양으로 포함한다.
일부 구현예에서, 완충제는 칼슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 클로라이드, 소듐 또는 포타슘 포스페이트 염, 마그네슘 카보네이트, 수화된 알루미늄 옥사이드, 벤토나이트 점토, 카올린 점토 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 소듐 또는 포타슘 포스페이트 염은 소듐 하이드로젠 포스페이트, 소듐 디하이드로젠 포스페이트, 디포타슘 하이드로젠 포스페이트, 포타슘 디하이드로젠 포스페이트 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 비-수성 담체는 중쇄 트리글리세리드, 트리아세틴, 에틸 올레에이트, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 식물성 오일 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 비-수성 담체는 중쇄 트리글리세리드, 트리아세틴, 에틸 올레에이트, 프로필렌 글리콜, 식물성 오일 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 중쇄 트리글리세리드는 카프릴산/카프르산 트리글리세리드이다. 바람직하게는, 식물성 오일은 해바라기유, 카놀라유, 대두유, 올리브유 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 조성물은 유화제, 항균제, 감미료, 향미제, 플루오라이드 공급원, 추가의 프로바이오틱, 기포제, 착색제, 연마제, 미백제, 치아 민감제, 항산화제, 재광물화제(remineralisation agent), 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 조합을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 유화제는 폴리소르베이트 80, 소르비탄 올레에이트, 달걀 레시틴, 대두 레시틴, 폴리옥실 35 피마자유 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 항균제는 자일리톨, 에리트리톨, 마누카 꿀, 카마히 꿀, 프로폴리스, 티트리 오일 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 감미료는 모그로시드 감미료, 수크랄로스, 스테비아, 아스파탐, 사카린, 타우마틴, 소르비톨, 말토덱스트린, 이소말트, 수크로스, 꿀 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 플루오라이드 공급원은 소듐 모노플루오로포스페이트, 소듐 플루오라이드, 제1주석 플루오라이드 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 추가의 프로바이오틱은 락토바실러스 종, 비피도박테리움(Bifidobacterium) 종, 스트렙토코커스(Streptococcus) 종, 사카로미세스(Saccharomyces) 종 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 추가의 프로바이오틱은 락토바실러스 종, 비피도박테리움 종, 스트렙토코커스 종, 사카로미세스 종, 리모실락토바실러스(Limosilactobacillus) 종, 락티카세이바실러스(Lacticaseibacillus) 종, 리길락토바실러스(Ligilactobacillus) 종 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 연마제는 실리카, 칼슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 플루오라이드, 소듐 클로라이드, 포스페이트 염, 마그네슘 카보네이트, 수화된 알루미늄 옥사이드, 점토, 활성탄, 테트라소듐 피로포스페이트, 디소듐 피로포스페이트 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 연마제는 실리카, 칼슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 클로라이드, 포스페이트 염, 마그네슘 카보네이트, 수화된 알루미늄 옥사이드, 점토, 활성탄, 테트라소듐 피로포스페이트, 디소듐 피로포스페이트 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 조성물은 25℃/60% RH에서 적어도 2 개월의 저장 수명을 가진다. 일부 구현예에서, 조성물은 25℃/60% RH에서 적어도 6 개월의 저장 수명을 가진다. 일부 구현예에서, 조성물은 25℃/60% RH에서 적어도 30 개월의 저장 수명을 가진다.
일부 구현예에서, 조성물은 25℃에서 1,900,000cp 초과의 점도를 가진다. 일부 구현예에서, 조성물은 25℃에서 약 20,000cp 내지 약 2,000,000cp의 점도를 가진다. 일부 구현예에서, 조성물은 25℃에서 약 20,000cp 내지 약 500,000cp의 점도를 가진다.
일부 구현예에서, 조성물은 페이스트 또는 겔이다. 일부 구현예에서, 조성물은 겔이고, 25℃에서 약 35,000cp 내지 약 65,000cp의 점도를 가진다. 일부 구현예에서, 조성물은 페이스트형 치약이다. 바람직하게는, 페이스트는 25℃에서 약 70,000cp 내지 약 100,000cp의 점도를 가진다.
일부 구현예에서, 조성물은 25℃에서 5분 동안 13,000rpm으로 원심분리된 후 약 10% 내지 약 40%의 시네레시스 비를 가진다. 일부 구현예에서, 조성물은 25℃에서 5분 동안 13,000rpm으로 원심분리된 후 약 20% 내지 약 40%의 시네레시스 비를 가진다. 일부 구현예에서, 조성물은 25℃에서 5분 동안 13,000rpm으로 원심분리된 후 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 13% 내지 약 18%의 시네레시스 비를 가진다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 1×105 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 M18, 약 1% w/w 내지 약 30% w/w의 칼슘 카보네이트, 약 1% w/w 내지 약 15% w/w의 소수성 실리카 및 약 0.1% w/w 내지 약 5% w/w의 유화제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 1×106 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 M18, 약 10% w/w 내지 약 20% w/w의 칼슘 카보네이트, 약 3% w/w 내지 약 8% w/w의 소수성 실리카 및 약 1% w/w 내지 약 2% w/w의 유화제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 1×108 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 M18, 약 15% w/w의 칼슘 카보네이트, 약 4% w/w 내지 약 6% w/w의 소수성 실리카 및 약 1% w/w의 유화제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 1×108 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 M18, 약 20% w/w의 칼슘 카보네이트, 약 6% w/w 내지 약 10% w/w의 소수성 실리카 및 약 2.5% w/w의 유화제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 1×108 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 M18, 약 18% w/w 내지 약 22% w/w의 칼슘 카보네이트, 약 6% w/w 내지 약 10% w/w의 소수성 실리카 및 약 2.5% w/w의 유화제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여
● 약 1×108 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 M18,
● 약 20% w/w의 완충제,
● 약 1% w/w 내지 약 10% w/w의 각각의 점도 조절제,
● 약 2.5% w/w의 유화제,
● 약 0.76% w/w의 플루오라이드 공급원,
● 약 2% w/w 내지 약 8% w/w의 항균제,
● 약 0.01% 내지 약 5%의 각각의 향미제, 그리고
● 약 3% w/w의 감미료를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여
● 약 1×108 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 M18,
● 약 20% w/w의 칼슘 카보네이트,
● 약 4% w/w 내지 약 8% w/w의 소수성 실리카,
● 약 2% 내지 약 8%의 잔탄 검,
● 약 2.5% w/w의 폴리소르베이트 80,
● 약 0.76% w/w의 플루오라이드 공급원,
● 약 2% w/w 내지 약 8% w/w의 자일리톨,
● 약 2% w/w 내지 약 3% w/w의 스피어민트 향미유,
● 약 2% w/w 내지 약 3% w/w의 페퍼민트 향미유,
● 약 0.3% w/w의 스무데놀 향미료 30712(말토덱스트린, 아라비아검 및 트리아세틴 포함함), 그리고
● 약 3% w/w의 시너지 파우더 감미료 PF 7513(말토덱스트린 및 천연 향미료 포함함)를 포함한다.
일부 구현예에서, 구강에 투여된 후 15 분째에 조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출은 약 35% 내지 약 95%의 범위이다.
일부 구현예에서, 방법은 대상체에서 치아 우식증을 감소시키고/시키거나, 대상체의 치아로부터 착색 및/또는 플라크를 제거 및/또는 예방하고/하거나, 대상체의 치아 상의 에나멜을 강화하고/하거나, 치은염을 치료 및/또는 예방하고/하거나, 잇몸 치유를 돕고/돕거나, 구취를 예방하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 프로바이오틱은 구강에 적어도 부분적으로 집락화된다. 바람직하게는, 프로바이오틱은 스트렙토코커스 살리바리우스, 예컨대, M18, K12, 또는 이들의 조합이다.
본 발명은 또한 광범위하게는, 개별적으로 또는 집합적으로, 부분, 요소 또는 특징 중 둘 이상의 임의의 또는 모든 조합으로, 본 출원의 명세서에 언급되거나 지시된 상기 부분, 요소 및 특징으로 이루어진다고 할 수 있고, 여기서 특정 정수가 본원에 언급되며, 이들은 본 발명과 관련된 당 분야에 알려진 등가물을 갖고, 이러한 알려진 등가물은 개별적으로 기재된 것처럼 본원에 포함되는 것으로 간주된다.
본원에 개시된 수의 범위(예를 들어, 1 내지 10)에 대한 언급은 또한 해당 범위 내의 모든 유리수(예를 들어, 1, 1.1, 2, 3, 3.9, 4, 5, 6, 6.5, 7, 8, 9 및 10) 및 또한 해당 범위 내의 임의의 범위의 유리수(예를 들어, 2 내지 8, 1.5 내지 5.5 및 3.1 내지 4.7)에 대한 언급을 포함하고, 따라서, 명시적으로 본원에 개시된 모든 범위의 모든 하위-범위는 본원에 명시적으로 개시되는 것으로 하고자 한다. 이들은 구체적으로 의도된 것의 단지 예일 뿐이며, 열거된 최저 값과 최고 값 사이의 수치 값의 모든 가능한 조합이, 유사한 방식으로 본 출원에서 명시적으로 언급되는 것으로 간주되어야 한다.
특허 명세서, 다른 외부 문서, 또는 다른 정보 출처가 참조된 본 명세서에서, 이의 목적은 일반적으로 본 발명의 특징을 논의하기 위한 맥락을 제공하려는 것이다. 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 이러한 외부 문서에 대한 언급은 임의의 관할권에서 이러한 문서 또는 이러한 정보의 출처가 종래 기술이거나 당 분야의 공통의 일반 지식의 일부를 형성함을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명이 관련되는 기술 분야의 당업자에게는, 본 발명의 구성 및 광범위하게 상이한 구현예 및 적용의 많은 변경이, 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 그 자체로 제안될 것이다. 본원의 개시 및 설명은 순전히 예시적이며 어떠한 의미로든 제한하려는 것이 아니다.
본 발명은 광범위하게 상기 정의된 바와 같지만, 당업자는 본 발명이 이에 제한되지 않으며, 본 발명이, 뒤따르는 설명에 예가 주어지는 구현예도 포함한다는 것을 인지할 것이다.
본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 기술될 것이다:
도 1은 (좌측에서 우측으로) 비교 제형 C-1, C-2 및 C-3의 샘플을 보여준다.
도 2는 저온 저장으로 보관된 후의 제형 C-1의 샘플을 보여준다.
도 3은 제형 A-4, C-1 및 C-2의 가속 시네레시스를 보여주는 그래프이다.
도 3b는 제형 A-4, C-1, C-2, B-6 및 B-7의 가속 시네레시스를 보여주는 그래프이다.
도 4는 제형 A-1을 사용한 방출 연구의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 제형 A-2를 사용한 방출 연구의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 6은 제형 A-3을 사용한 방출 연구의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 7은 BLIS M18 로젠지 및 제형 A-1 내지 A-4, A-7 및 C-1 내지 C-3을 사용한 방출 연구의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 7b는 BLIS M18 로젠지 및 제형 A-1 내지 A-4, A-7, C-1 내지 C-3, CN111558033의 제형 및 제형 B-6 및 B-7을 사용한 방출 연구의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 8은 M18 및 K12를 함유하는 로젠지의 투여 후 M18을 이용한 대상체에서의 집락화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 9는 페이스트형 치약 A-4로 양치한 후 M18을 이용한 대상체에서의 집락화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 10은 Seok 등의 제형을 이용한 안정성 연구의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 11은 CN111558033의 제형을 이용한 안정성 연구의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 12는 제형 A-4, A-6, B-8, B-9, B-10, B-11, B-3, B-6 및 C-2의 안정성 데이터를 보여주는 그래프이다.
도 13은 페이스트형 치약 제형과 비교하여 원료에서의 BLIS M18의 억제 활성을 보여주는 그래프이다.
도 1은 (좌측에서 우측으로) 비교 제형 C-1, C-2 및 C-3의 샘플을 보여준다.
도 2는 저온 저장으로 보관된 후의 제형 C-1의 샘플을 보여준다.
도 3은 제형 A-4, C-1 및 C-2의 가속 시네레시스를 보여주는 그래프이다.
도 3b는 제형 A-4, C-1, C-2, B-6 및 B-7의 가속 시네레시스를 보여주는 그래프이다.
도 4는 제형 A-1을 사용한 방출 연구의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 제형 A-2를 사용한 방출 연구의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 6은 제형 A-3을 사용한 방출 연구의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 7은 BLIS M18 로젠지 및 제형 A-1 내지 A-4, A-7 및 C-1 내지 C-3을 사용한 방출 연구의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 7b는 BLIS M18 로젠지 및 제형 A-1 내지 A-4, A-7, C-1 내지 C-3, CN111558033의 제형 및 제형 B-6 및 B-7을 사용한 방출 연구의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 8은 M18 및 K12를 함유하는 로젠지의 투여 후 M18을 이용한 대상체에서의 집락화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 9는 페이스트형 치약 A-4로 양치한 후 M18을 이용한 대상체에서의 집락화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 10은 Seok 등의 제형을 이용한 안정성 연구의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 11은 CN111558033의 제형을 이용한 안정성 연구의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 12는 제형 A-4, A-6, B-8, B-9, B-10, B-11, B-3, B-6 및 C-2의 안정성 데이터를 보여주는 그래프이다.
도 13은 페이스트형 치약 제형과 비교하여 원료에서의 BLIS M18의 억제 활성을 보여주는 그래프이다.
스트렙토코커스 살리바리우스, 점도 조절제, 완충제 및 비-수성 담체를 포함하는, 겔형 치약 또는 페이스트형 치약과 같은 경구 조성물이 본원에 기재된다. 유리하게는, 경구 조성물은 여전히 대상체의 구강 내 집락화를 가능하게 하는 프로바이오틱의 지연 방출 프로파일을 초래하는 제어 방출 성질을 제공하도록 주의 깊게 제형화된다. 조성물은 또한 장기 안정성 및/또는 제한된 시네레시스를 나타낸다. 장기 안정성은 표준 저장 및 습도 조건 하에 효능이 있는 생존 가능한 수의 프로바이오틱스를 보장하는 조성물의 능력이다. 시네레시스는 액체로부터의 분리를 수반하는 겔의 수축이다.
정의
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 "~을 포함하는(comprising)"이라는 용어는 "~로 적어도 부분적으로 이루어지는(consisting at least in part of)"을 의미한다. "~을 포함하는"이라는 용어를 포함하는 본 명세서 및 청구범위에서 각각의 진술을 해석할 경우, 그 용어에 이어지는 것 또는 것들 이외의 특징도 존재할 수 있다. "~를 포함하다(comprise)", "~이 포함되다(comprised)" 및 "~를 포함하다(comprises)"와 같은 관련 용어는 동일한 방식으로 해석되어야 한다.
본원에서 사용되는 "및/또는"이라는 용어는 "및" 또는 "또는", 또는 이 둘 모두를 의미한다.
본원에서 사용되는 명사 뒤의 "(들)"은 명사의 복수 및/또는 단수 형태를 의미한다. 예를 들어, 본원의 제조법(formula)에서 사용되는 일반적인 화학적 및 생물학적 용어는 이들의 통상적인 의미를 가진다.
본원에서 사용되는 "겔"이라는 용어는 액체(예를 들어, 비-수성 담체)를 둘러싸고 이에 의해 상호침투된 응축된 덩어리로 이루어진, 적어도 2개의 구성요소의 고체 또는 반고체 시스템을 의미한다.
본원에서 사용되는 "페이스트"라는 용어는 적합한 담체에 미세하게 분산된 큰 비율의 고체(예를 들어, 약 20 중량% 내지 50 중량%)를 함유하는 반고체 투여형을 의미한다.
본원에서 사용되는 "대상체"라는 용어는 인간, 개, 고양이, 말, 양, 소 및 다른 가축 및 농장 동물을 포함하는 포유동물을 지칭한다.
단위 "cfu/g"는 그램 당 콜로니-형성 단위를 의미한다.
프로바이오틱
스트렙토코커스 살리바리우스는 인간 구강, 구체적으로는 대부분 혀에 집락화되는 그람-양성 박테리아이며, 우세한 공생 종이다. 이들의 프로바이오틱 박테리아로서의 용도에 대하여 심도 깊은 연구가 진행되어 왔다. 다수의 스트렙토코커스 살리바리우스 종은 구강 및 치아 건강용으로 상표명 BLIS M18 및 BLIS K12로 BLIS Technologies에 의해 상용화되었다.
본 발명에 사용하기에 적합한 다양한 스트렙토코커스 살리바리우스 균주는 당 분야에 알려져 있다. 스트렙토코커스 살리바리우스 K12는 1999년 10월 8일에 Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Mascheroder Weg 1 b, D-38124(브라운슈바이크, 독일)에 기탁되었고, 수탁 번호 DSM 13084로 지정되었다. 스트렙토코커스 살리바리우스 K12는 본원에 참조로 포함되는 상기 WO2001027143에 기재되어 있다. 스트렙토코커스 살리바리우스 M18은 2001년 12월 12일에 Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Mascheroder Weg 1 b, D-38124(브라운슈바이크, 독일)에 기탁되었고, 수탁 번호 DSM 14685로 지정되었다. 스트렙토코커스 살리바리우스 M18은 본원에 참조로 포함되는 상기 WO2003070919에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 스트렙토코커스 살리바리우스는 생 프로바이오틱이다. 일부 구현예에서, 스트렙토코커스 살리바리우스 균주는 M18, K12, 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 1×105 cfu/g 내지 약 1×1012 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 1×106 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g, 약 1×107 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g, 약 1×107 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g, 약 1×108 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g, 또는 약 1×108 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 1×109 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 2×109 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스를 포함한다.
일부 구현예에서, 다중 스트렙토코커스 살리바리우스 균주가 존재하는 경우, 조성물은 약 1×105 cfu/g 내지 약 1×1012 cfu/g의 각각의 스트렙토코커스 살리바리우스 균주를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 1×106 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g, 약 1×107 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g, 약 1×107 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g, 약 1×108 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g, 또는 약 1×108 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g의 각각의 스트렙토코커스 살리바리우스 균주를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 1×109 cfu/g의 각각의 스트렙토코커스 살리바리우스 균주를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 2×109 cfu/g의 각각의 스트렙토코커스 살리바리우스 균주를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 1×105 cfu/g 내지 약 1×1012 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 M18을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 1×106 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g, 약 1×107 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g, 약 1×107 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g, 약 1×108 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g, 또는 약 1×108 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 M18을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 1×109 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 M18을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 2×109 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 M18을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 1×105 cfu/g 내지 약 1×1012 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 K12를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 1×106 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g, 약 1×107 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g, 약 1×107 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g, 약 1×108 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g, 또는 약 1×108 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 K12를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 1×109 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 K12를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 2×109 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 K12를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 1×105 cfu/g 내지 약 1×1012 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 M18 및 약 1×105 cfu/g 내지 약 1×1012 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 K12를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 1×106 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g, 약 1×107 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g, 약 1×107 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g, 약 1×108 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g, 또는 약 1×108 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 M18 및 약 1×106 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g, 약 1×107 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g, 약 1×107 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g, 약 1×108 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g, 또는 약 1×108 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 K12를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 추가의 프로바이오틱을 추가로 포함한다. 적합한 프로바이오틱스는 락토바실러스 종(예를 들어, 엘. 아시도필러스(L. acidophilus), 엘. 레우테리(L. reuteri), 엘. 람노서스(L. salivarius), 또는 엘. 살리바리우스(L. salivarius)), 비피도박테리움 종(예를 들어, 비. 비피덤(B. bifidum), 비. 론검(B. longum), 또는 비. 락티스(B. lactis) BB12), 스트렙토코커스 종(예를 들어, 에스. 오랄리스(S. oralis), 에스. 우베리스(S. uberis), 또는 스트렙토코커스 살리바리우스 K12) 및 사카로미세스 종(예를 들어, 에스. 보우라르디이(S. boulardii) 또는 에스. 세레비지애(S. cerevisiae))를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 락토바실러스 레우테리는 현재 리모실락토바실러스 레우테리(Limosilactobacillus reuteri)로 알려져 있고, 락토바실러스 람노서스는 현재 락티카세이바실러스 람노서스(Lacticaseibacillus rhamnosus)로 알려져 있고, 락토바실러스 살리바리우스는 현재 리길락토바실러스 살리바리우스(Ligilactobacillus salivarius)로 알려져 있다. 따라서, 적합한 프로바이오틱스는 락토바실러스 종(예를 들어, 엘. 아시도필러스), 비피도박테리움 종(예를 들어, 비. 비피덤, 비. 론검, 또는 비. 락티스 BB12), 스트렙토코커스 종(예를 들어, 에스. 오랄리스, 에스. 우베리스, 또는 스트렙토코커스 살리바리우스 K12), 사카로미세스 종(예를 들어, 에스. 보우라르디이 또는 에스. 세레비지애), 리모실락토바실러스 종(예를 들어, 엘. 레우테리), 락티카세이바실러스 종(예를 들어, 엘. 람노서스), 또는 리길락토바실러스 종(예를 들어, 에스. 살리바리우스)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
점도 조절제
경구 조성물은 점도 조절제를 포함한다. 유리하게는, 점도 조절제는, 예를 들어, 경구 환경에 투여될 때 조성물의 안정성을 제어하고/하거나 프로바이오틱의 방출 프로파일을 조절하는 데 사용될 수 있다.
적합한 점도 조절제는 소수성 실리카, 왁스(예컨대, 백색 밀랍, 황색 밀랍, 파라핀 왁스, 호호바 왁스, 미세결정질 왁스), 시어 버터, 코코아 버터, 에틸 셀룰로스, 스테아르산, 타피오카 전분, 잔탄 검, Carbopol 974p(카르보머), 땅콩 버터, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 조합을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 점도 조절제는 에틸 셀룰로스이다. 일부 구현예에서, 점도 조절제는 에틸 셀룰로스 및 왁스, 예컨대, 밀랍의 조합이다. 바람직하게는, 점도 조절제는 소수성 실리카(예를 들어, Aerosil R972®)이다.
일부 구현예에서, 경구 조성물은 점도 조절제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1% w/w 내지 약 15% w/w의 양으로 포함한다. 예를 들어, 조성물은 점도 조절제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 4% w/w 내지 약 15% w/w, 또는 약 4% w/w 내지 약 10% w/w, 또는 약 3% w/w 내지 약 8% w/w, 또는 약 4% w/w 내지 약 6% w/w, 또는 약 4% w/w 내지 약 8% w/w의 양으로 포함한다. 다양한 구현예에서, 조성물은 점도 조절제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 6% w/w 내지 약 10% w/w, 또는 약 7% w/w 내지 약 9% w/w의 양으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 점도 조절제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1% w/w, 약 2% w/w, 약 3% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 6% w/w, 약 7% w/w, 약 8% w/w, 약 9% w/w, 약 10% w/w, 약 11% w/w, 약 12% w/w, 약 13% w/w, 약 14% w/w, 또는 약 15% w/w의 양으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 점도 조절제(예를 들어, 소수성 실리카)를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 6% w/w의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 점도 조절제(예를 들어, 소수성 실리카)를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 7% w/w의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 점도 조절제(예를 들어, 소수성 실리카)를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 8% w/w의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 점도 조절제(예를 들어, 잔탄 검)를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5% w/w의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 점도 조절제(예를 들어, 잔탄 검)를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 2% w/w의 양으로 포함한다.
일부 구현예에서, 다수의 점도 조절제가 존재하는 경우, 경구 조성물은 각각의 점도 조절제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1% w/w 내지 약 15% w/w의 양으로 포함한다. 예를 들어, 조성물은 각각의 점도 조절제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1% w/w 내지 약 10% w/w, 약 1% w/w 내지 약 15% w/w, 약 1% w/w 내지 약 8% w/w, 약 2% w/w 내지 약 15% w/w, 약 2% w/w 내지 약 10% w/w, 약 2% w/w 내지 약 15% w/w, 약 2% w/w 내지 약 8% w/w, 약 4% w/w 내지 약 15% w/w, 또는 약 4% w/w 내지 약 10% w/w, 또는 약 3% w/w 내지 약 8% w/w, 또는 약 4% w/w 내지 약 6% w/w, 또는 약 4% w/w 내지 약 8% w/w의 양으로 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 조성물은 각각의 점도 조절제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 6% w/w 내지 약 10% w/w, 또는 약 7% w/w 내지 약 9% w/w의 양으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 각각의 점도 조절제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1% w/w, 약 2% w/w, 약 3% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 6% w/w, 약 7% w/w, 약 8% w/w, 약 9% w/w, 약 10% w/w, 약 11% w/w, 약 12% w/w, 약 13% w/w, 약 14% w/w, 또는 약 15% w/w의 양으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 점도 조절제는 소수성 실리카 및 잔탄 검이다.
완충제
경구 조성물은 완충제를 포함할 수 있다. 유리하게는, 완충제는 경구 조성물에서 프로바이오틱의 성장을 촉진하고/하거나, 조성물의 시네레시스를 조절하고/하거나, 연마제로서 작용할 수 있다.
적합한 완충제는 칼슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 클로라이드, 소듐 또는 포타슘 포스페이트 염(예컨대, 소듐 하이드로젠 포스페이트, 소듐 디하이드로젠 포스페이트, 디포타슘 하이드로젠 포스페이트 및 포타슘 디하이드로젠 포스페이트), 마그네슘 카보네이트, 수화된 알루미늄 옥사이드, 벤토나이트 점토, 카올린 점토, 우레아, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 조합을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 바람직하게는, 완충제는 칼슘 카보네이트이다. 장기 안정성의 경우, 본 출원인은 놀랍게도 불용성(비-침전된) 칼슘 카보네이트가 적어도 6 개월 동안 우수한 미생물 안정성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, 본 발명자들은 침전된 또는 약간 수용성인 칼슘 카보네이트가 더 흡습성이고, 그에 따라 안정성에 영향을 줄 수 있는 것으로 여긴다. 다양한 구현예에서, 칼슘 카보네이트는 불용성 칼슘 카보네이트이다. 불용성 칼슘 카보네이트는 Pure Nature 또는 Sigma로부터 공급될 수 있다.
일부 구현예에서, 경구 조성물은 완충제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1% w/w 내지 약 30% w/w의 양으로 포함한다. 예를 들어, 조성물은 완충제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5% w/w 내지 약 25% w/w, 또는 약 10% w/w 내지 약 20% w/w의 양으로 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 조성물은 완충제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 15% w/w 내지 약 25% w/w, 또는 약 18% w/w 내지 약 22% w/w의 양으로 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 조성물은 완충제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 12% w/w 내지 약 18% w/w의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 완충제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5% w/w, 약 10% w/w, 약 15% w/w, 약 20% w/w, 약 25% w/w, 또는 약 30% w/w의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 완충제(예를 들어, 칼슘 카보네이트)는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 15% w/w이다. 일부 구현예에서, 조성물은 완충제(예를 들어, 칼슘 카보네이트)를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 20% w/w의 양으로 포함한다.
비-수성 담체
경구 조성물은 비-수성 담체를 포함한다. 적합한 비-수성 담체는 중쇄 트리글리세리드, 트리아세틴, 에틸 올레에이트, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 조합을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 다양한 구현예에서, 비-수성 담체는 중쇄 트리글리세리드, 트리아세틴, 에틸 올레에이트, 프로필렌 글리콜, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로부터 선택된다. 바람직하게는, 중쇄 트리글리세리드는 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 예컨대, Miglyol 812N(포화 코코넛/야자-커널 오일 유래된 카프릴산 및 카프르산 지방산 및 식물 유래 글리세롤의 트리글리세리드 에스테르)이다. 일부 구현예에서, 식물성 오일은 해바라기유, 카놀라유, 대두유, 올리브유 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 경구 조성물은 비-수성 담체를 충분한 양(q.s.)으로, 즉, 조성물의 총 w/w%가 100%가 되도록 하는 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 경구 조성물은 비-수성 담체를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 30 % w/w 내지 약 95% w/w의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 경구 조성물은 비-수성 담체를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 55% w/w 내지 약 95% w/w의 양으로 포함한다. 예를 들어, 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 60% w/w 내지 약 95% w/w, 또는 약 60% w/w 내지 약 90% w/w, 또는 약 65% w/w 내지 약 90% w/w, 또는 약 65% w/w 내지 약 90% w/w를 포함한다. 다양한 구현예에서, 조성물은 비-수성 담체를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 30% w/w 내지 약 95% w/w, 또는 약 30% w/w 내지 약 90% w/w, 또는 약 35% w/w 내지 약 95% w/w, 또는 약 35% w/w 내지 약 90% w/w, 또는 약 40% w/w 내지 약 95% w/w, 또는 약 40% w/w 내지 약 90% w/w, 또는 약 45% w/w 내지 약 95% w/w, 또는 약 45% w/w 내지 약 90% w/w, 또는 약 50% w/w 내지 약 90% w/w, 또는 약 50% w/w 내지 약 90% w/w의 양으로 포함한다.
일부 구현예에서, 경구 조성물은 비-수성이다. 일부 구현예에서, 조성물은 실질적으로 무수이다. 일부 구현예에서, 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 7% w/w 미만의 물, 5% w/w 미만의 물, 3% w/w 미만의 물, 2% w/w 미만의 물, 1% w/w 미만의 물, 0.5% w/w 미만의 물, 0.1% w/w 미만의 물, 또는 0.01% 미만의 물을 포함한다. 본 조성물에서, 물은 환경으로부터 흡수된 수분을 포함한다.
유화제
경구 조성물은 유화제를 추가로 포함할 수 있다. 유리하게는, 유화제는 조성물에서 고체 입자의 분산을 용이하게 할 수 있다. 예를 들어, 유화제는 조성물에서 프로바이오틱의 분산을 용이하게 할 수 있다. 유화제는 비-이온성 계면활성제 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다. 비-이온성 계면활성제의 예는 폴리소르베이트 80(트윈(Tween) 80), 소르비탄 올레에이트(스판(Span) 80) 및 폴리옥실 35 피마자유(크레마포르 EL(Cremaphor EL))를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 양쪽성 계면활성제의 예는 레시틴, 예컨대, 달걀 레시틴 및 대두 레시틴 및 포스파티딜콜린을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 경구 조성물은 유화제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1% w/w 내지 약 5% w/w의 양으로 포함한다. 예를 들어, 조성물은 유화제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5% w/w 내지 약 4% w/w, 약 0.5% w/w 내지 약 3% w/w, 또는 약 0.5% w/w 내지 약 2% w/w의 양으로 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 조성물은 유화제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.5% w/w 내지 약 3.5% w/w, 또는 약 2% w/w 내지 약 3% w/w의 양으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 유화제(예를 들어, 트윈 80, 폴리소르베이트 80)를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1% w/w의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 유화제(예를 들어, 트윈 80, 폴리소르베이트 80)를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 2.5% w/w의 양으로 포함한다.
연마제
경구 조성물은 조성물의 세정 성질을 개선하기 위해, 예를 들어, 치아로부터 착색 및/또는 플라크를 제거하고/하거나 치아를 연마하기 위해 연마제를 포함할 수 있다. 적합한 연마제는 실리카, 칼슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 클로라이드, 소듐 염, 포스페이트 염, 마그네슘 카보네이트, 수화된 알루미늄 옥사이드, 점토(예를 들어, 벤토나이트 및 카올린), 활성탄, 테트라소듐 피로포스페이트, 디소듐 피로포스페이트 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
당업자는 연마제의 양이 요망되는 세정 성질을 달성하도록 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 연마제의 양을 증가시키면 조성물의 세정 성질이 개선된다. 그러나, 너무 많은 연마제를 포함시키면, 조성물이 경구 세정에 사용될 때 조성물이 치아, 예를 들어, 치아의 에나멜을 손상시킬 수 있다. 예를 들어, 조성물은 연마제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1% w/w 내지 약 40% w/w, 약 1% w/w 내지 약 30% w/w, 약 1% w/w 내지 약 25% w/w, 약 1% w/w 내지 약 20% w/w, 약 5% w/w 내지 약 40% w/w, 약 5% w/w 내지 약 30% w/w, 약 5% w/w 내지 약 25% w/w, 약 5% w/w 내지 약 15% w/w, 약 10% w/w 내지 약 35% w/w, 약 15% w/w 내지 약 30% w/w, 약 6% w/w 내지 약 14% w/w, 약 7% w/w 내지 약 13% w/w, 약 8% w/w 내지 약 12% w/w, 약 9% w/w 내지 약 11% w/w, 또는 약 10% w/w의 양으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 연마제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1% w/w, 약 2% w/w, 약 3% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 6% w/w, 약 7% w/w, 약 8% w/w, 약 9% w/w, 약 10% w/w, 약 11% w/w, 약 12% w/w, 약 13% w/w, 약 14% w/w, 또는 약 15% w/w, 약 16% w/w, 약 17% w/w, 약 18% w/w, 약 19% w/w, 약 20% w/w, 약 21% w/w, 약 22% w/w, 약 23% w/w, 약 24% w/w, 약 25% w/w, 약 26% w/w, 약 27% w/w, 약 28% w/w, 약 29% w/w, 또는 약 30% w/w의 양으로 포함한다.
일부 구현예에서, 연마제, 예를 들어, 칼슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 수화된 알루미늄 옥사이드, 점토(예를 들어, 벤토나이트 및 카올린) 및 활성탄은 또한 조성물의 점도에 영향을 미칠 수 있다.
당업자는 일부 구현예에서, 완충제와 같은 조성물의 다른 성분이 또한 연마제, 예를 들어, 칼슘 카보네이트, 소듐 클로라이드, 포스페이트 염 및 소듐 염으로서 기능할 수 있음을 인지할 수 있을 것이다.
항균제
항균제의 예는 자일리톨, 에리트리톨, 항균 꿀(예컨대, 마누카 및 카마히 꿀), 프로폴리스 및 티트리 오일을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 항균제는 자일리톨이다. 당업자는 일부 항균제가 프로바이오틱에 해를 끼칠 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 이러한 항균제는 경구 조성물에서 프로바이오틱의 양 또는 효능을 실질적으로 감소시키는 것을 피하거나, 피할 수 있도록 충분히 낮은 양으로 사용되어야 한다.
조성물은 항균제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1% w/w 내지 약 20% w/w, 약 2 내지 약 15% w/w, 약 3% w/w 내지 약 10% w/w, 약 4% w/w 내지 약 6% w/w, 또는 약 5% w/w의 양으로 포함할 수 있다. 조성물은 항균제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 2% w/w 내지 약 10% w/w, 또는 약 2% w/w 내지 약 8% w/w의 양으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 항균제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1% w/w, 약 2% w/w, 약 3% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 6% w/w, 약 7% w/w, 약 8% w/w, 약 9% w/w, 약 10% w/w, 약 11% w/w, 약 12% w/w, 약 13% w/w, 약 14% w/w, 약 15% w/w, 약 16% w/w, 약 17% w/w, 약 18% w/w, 약 19% w/w, 또는 약 20% w/w의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 항균제(예를 들어, 자일리톨)를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5% w/w의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 항균제(예를 들어, 자일리톨)를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 2% w/w의 양으로 포함한다.
플루오라이드 공급원
경구 조성물은, 예를 들어, 조성물의 치료적 성질을 개선하기 위해 플루오라이드 공급원을 포함할 수 있다. 유리하게는, 플루오라이드 공급원을 포함하는 경구 조성물은 구강에 투여될 때 치아 에나멜을 강화시키고/시키거나 치아 우식증을 감소시킬 수 있다. 플루오라이드 공급원은 플루오라이드 염일 수 있다. 예를 들어, 플루오라이드 공급원은 소듐 모노플루오로포스페이트, 소듐 플루오라이드, 제1주석 플루오라이드, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 조합일 수 있다.
플루오라이드 공급원의 양은, 예를 들어, 의료 지침 또는 규제 요건을 준수하기 위해 상업적 및/또는 규제 요인에 좌우될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 플루오라이드 공급원을 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.38% w/w 내지 약 3.8% w/w, 또는 약 0.76% w/w의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 플루오라이드 공급원을 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.3% w/w 내지 약 4% w/w, 또는 약 0.4% w/w 내지 약 3% w/w, 또는 약 0.5% w/w 내지 약 2% w/w, 또는 약 0.6% w/w 내지 약 1% w/w, 또는 약 0.7% w/w의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 플루오라이드 공급원을 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w, 또는 약 0.6% w/w 내지 약 1.2% w/w의 양으로 포함한다.
감미료
경구 조성물은 감미료를 포함할 수 있다. 적합한 감미료는 모그로사이드 감미료(몽크 프루트 추출물), 수크랄로스, 스테비아, 아스파탐, 사카린, 타우마틴, 소르비톨, 말토덱스트린, 이소말트, 수크로스, 꿀, 시너지 파우더 감미료 PF 7513, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 조합을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 시너지 파우더 감미료 PF 7513은 79%의 말토덱스트린 및 21%의 천연 향미 물질을 함유한다.
일부 구현예에서, 조성물은 감미료를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05% w/w 내지 약 5% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 4% w/w, 약 0.2% w/w 내지 약 3% w/w, 약 0.3% w/w 내지 약 2% w/w, 약 0.4% w/w 내지 약 1% w/w, 또는 약 0.5% w/w의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 감미료(예를 들어, 시너지 파우더 감미료)를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5% w/w의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 감미료(예를 들어, 시너지 파우더 감미료 PF 7513)를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 3% w/w의 양으로 포함한다.
향미제
조성물은 당 분야에 알려진 바와 같은 통상적인 향미제를 포함할 수 있다. 향미제의 예는 스피어민트 오일, 페퍼민트 오일, 오렌지 향미료, 아니시드 향미료, 바닐라 향미료, 클로브 오일, 라임 향미료, 스무데놀 향미료 30712 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 스무데놀 향미료 30712는 말토덱스트린, 아라비아검 및 트리아세틴을 포함할 수 있고, 쓴 뒷맛 또는 금속성 뒷맛을 차폐하기 위해 혀 수용체에 결합하는 것으로 알려져 있다. 당업자는 선택된 향미제가 프로바이오틱 생존력과 양립할 수 있어야 함을 인지할 것이다.
조성물은 향미제(들) 각각을 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 예를 들어, 약 0.01% w/w 내지 약 10% w/w, 약 0.01% w/w 내지 약 9% w/w, 약 0.01% w/w 내지 약 8% w/w, 약 0.01% w/w 내지 약 7% w/w, 약 0.01% w/w 내지 약 6% w/w, 약 0.01% w/w 내지 약 5% w/w, 약 0.5% w/w 내지 약 4.5% w/w, 약 1% w/w 내지 약 4% w/w, 약 1.5% w/w 내지 약 3.5% w/w, 약 2% w/w 내지 약 3% w/w, 또는 약 2.5% w/w의 양으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 향미제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1% w/w, 약 0.5% w/w, 약 1% w/w, 약 1.5% w/w, 약 2% w/w, 약 2.5% w/w, 약 3% w/w, 약 3.5% w/w, 약 4% w/w, 약 4.5% w/w, 또는 약 5% w/w의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 향미제(예를 들어, 스피어민트 향미유)를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 2.5% w/w의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 향미제(예를 들어, 페퍼민트 향미유)를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 2.75% w/w의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 향미제(예를 들어, 스무데놀 향미료 30712)를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.3% w/w의 양으로 포함한다.
다양한 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 향미제를 포함한다. 일부 구현예에서, 다수의 향미제가 사용될 때, 조성물은 약 0.1% 내지 약 4% w/w의 각각의 향미제, 예를 들어, 약 0.5% w/w 내지 약 4% w/w, 또는 약 1% w/w 내지 약 4% w/w, 또는 약 1.5% w/w 내지 약 4% w/w, 또는 약 2% w/w 내지 약 4% w/w, 약 0.5% w/w 내지 약 3% w/w, 또는 약 1% w/w 내지 약 3% w/w, 또는 약 1.5% w/w 내지 약 3% w/w, 또는 약 2% w/w 내지 약 3% w/w의 각각의 향미제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 2.5% w/w의 스피어민트 향미유, 2.75% w/w의 페퍼민트 향미유 및 0.3% w/w의 스무데놀 향미료 30712를 포함한다.
추가의 첨가제
당업자는 경구 조성물이 겔형 치약 또는 페이스트형 치약과 같은 경구 조성물에 통상적으로 사용되는 다른 첨가제를 포함할 수 있음을 인지할 것이다. 당업자는 첨가제가 프로바이오틱 생존력 및 효능과 양립할 필요가 있음을 추가로 인지할 것이다. 이러한 첨가제는 조성물의 치료적, 미용적, 안정성, 외관 및/또는 관능적 성질을 제공하거나 개선할 수 있다. 적합한 첨가제의 예는 착색제(예를 들어, Brilliant blue 또는 Food green과 같은 식품 등급 염료, 티타늄 디옥사이드, 또는 백색 착색제), 기포제(예를 들어, 폴리소르베이트 80), 미백제(예를 들어, 카르바미드 퍼옥사이드 또는 과산화수소), 치아 민감제(예를 들어, 포타슘 니트레이트, 아르기닌 또는 제1주석 플루오라이드), 항산화제(예를 들어, 비타민 C 또는 비타민 E), 다른 항우식제(예를 들어, 자일리톨, 플루오라이드, 마누카 꿀 또는 타닌), 재광물화제(예를 들어, 하이드록시아파타이트 또는 칼슘 포스페이트), 프리바이오틱스(예를 들어, 갈락토스 또는 라피노스) 및/또는 천연 추출물(예를 들어, 암라(필란투스 엠블리카(Phyllanthus emblica)), 님(아자디라크타 인디카(Azadirachta indica)), 클로브(시지기움 아로마티컴(Syzygium aromaticum)), 툴시(옥키뭄 테누이플로럼(Ocimum tenuiflorum)), 또는 터메릭(쿠르쿠마 롱가(Curcuma longa))을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이러한 첨가제는 경구 제형에 대해 통상적인 양으로 본 발명의 경구 조성물에 포함될 수 있다. 생존 가능한 또는 동결건조된 박테리아의 경구 투여에 적합한 다양한 약학적으로 허용되는 첨가제는 당 분야에 널리 알려져 있다(예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Gennaro, ed., 1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 또는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 23rd ed., Adejare, ed., 2021, Academic Press Inc.] 참조).
본 출원인은 놀랍게도 많은 통상적인 기포제가 M18 및 K12를 사멸시키거나 이에 대해 억제성이라는 것을 발견하였다. 미생물은 글리세롤, 기포제 및/또는 물과 같은 표준 페이스트형 치약 성분으로 인해 사멸되기 때문에 BLIS M18 및/또는 K12를 상용 제형에 첨가하는 것은 불가능하다.
경구 조성물의 형태
경구 조성물은 겔 또는 페이스트, 예를 들어, 페이스트형 치약의 형태일 수 있다. 조성물의 점도는 25℃에서 1,900,000 cp 초과일 수 있다. 조성물의 점도는 25℃에서 약 20,000 cp 내지 약 2,000,000 cp일 수 있다. 조성물의 점도는 25℃에서 약 20,000 cp 내지 약 500,000 cp, 예를 들어, 25℃에서 약 30,000 cp 내지 약 400,000 cp, 또는 약 40,000 cp 내지 약 100,000 cp, 또는 약 40,000 cp 내지 약 70,000 cp일 수 있다. 조성물이 겔의 형태일 때, 조성물의 점도는 일부 구현예에서 25℃에서 약 35,000 cp 내지 약 65,000 cp이다. 조성물이 페이스트의 형태일 때, 조성물의 점도는 일부 구현예에서 25℃에서 약 70,000 cp 내지 100,000 cp이다.
점도는 0.3 RPM으로 설정된 Brookfield Helipath Spindle(S96)을 사용하여 Brookfield LVDVI Prime을 사용함으로써 25℃에서 측정될 수 있다. 당업자는 점도를 측정하는 데 사용될 수 있는 다른 방법을 인지할 것이다.
화학적 안정성 및 방출 특성 외에도, "시네레시스" 측면에서 조성물의 물리적 안정성은 오일-기반 제형에서 일반적으로 직면하는 또 다른 난관이다. 시네레시스는 저장 시 겔 네트워크의 수축으로 인한 조성물로부터의 오일 누출이다. 시네레시스를 극복하기 위해, 점도 조절제 및/또는 완충제의 양은 시네레시스를 감소시키기 위해 증가될 수 있다. 그러나, 이들 성분을 너무 많이 첨가하면 고점성 시스템(반고체)이 생성될 수 있다. 조성물의 점도가 너무 높으면, 페이스트형 치약으로서 분배하거나, 프로바이오틱의 방출을 방지하거나 억제하기 어려울 수 있다. 바람직하게는, 겔 네트워크는 저장 시 물리적 안정성을 유지할 정도로 충분히 강하지만, 양치와 같은 교반 또는 구강 내 확산으로 프로바이오틱의 방출을 가능하게 할 정도로 충분히 약하다. 바람직하게는, 겔 네트워크는 겔 구조를 유지하기 위해 저장 시 온도 및 습도 및 물리적 스트레스를 다스릴 정도로 충분히 강하지만, 교반, 예컨대 양치 시 또는 타액 흐름으로 인해 터질 정도로 충분히 연하다. 겔 강도, 블룸 강도, 생체-접착성 및 컨시스턴시와 같은 겔 성질은 텍스처 분석기를 사용하여 측정될 수 있다.
시네레시스는 가속 시네레시스 또는 실시간 시네레시스를 사용하여 측정될 수 있다. 가속 시네레시스는 문헌[Journal of Dairy Science, Vol: 100, Issue: 2, Page: 901-907]에 기재된 원심 가속 시험을 사용하여 측정될 수 있다. 간략하게, 1 g의 제형을 별도의 1.5 mL 에펜도르프 튜브에서 칭량하고, 실온에서 1 분, 5 분 및 10 분 동안 13000 rpm으로 원심분리한다(에펜도르프 원심기 5415D, Lab supply NZ). 각각의 시점에 누출된 소정 부피의 액체(상청액)를 또 다른 에펜도르프 튜브 내로 옮기고 칭량한다. 누출된 액체의 누적 백분율을 계산하고 시네레시스를 비교한다. 샘플에 원심 가속을 가하지 않되 제형의 수축으로 인한 저장 시 임의의 자발적인 누출을 취합 및 측정하는 것을 제외하고는 동일한 절차를 이용하여 실시간 시네레시스를 측정한다.
일부 구현예에서, 조성물은 25℃에서 5 분 동안 13,000 rpm으로 원심분리된 후 약 10% 내지 약 40%의 시네레시스 비를 가진다. 일부 구현예에서, 경구 조성물은 25℃에서 5 분 동안 13,000 rpm으로 원심분리된 후 약 20% 내지 약 40%의 시네레시스 비를 가진다. 일부 구현예에서, 경구 조성물은 25℃에서 5 분 동안 13,000 rpm으로 원심분리된 후 약 30%의 시네레시스 비를 가진다. 일부 구현예에서, 경구 조성물은 25℃에서 10 분 동안 13,000 rpm으로 원심분리된 후 약 20% 내지 약 40%의 시네레시스 비를 가진다. 일부 구현예에서, 조성물은 25℃에서 5 분 동안 13,000 rpm으로 원심분리된 후 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 13% 내지 약 18%의 시네레시스 비를 가진다. 일부 구현예에서, 경구 조성물은 25℃에서 10 분 동안 13,000 rpm으로 원심분리된 후 약 30%의 시네레시스 비를 가진다. 다양한 구현예에서, 시네레시스는 22℃에서 측정될 수 있다.
경구 환경에서의 효능을 위해, 본 발명의 조성물은 치료되는 대상체의 구강의 집락화를 용이하게 하는 시간 경과에 따른 양으로 스트렙토코커스 살리바리우스를 제공하도록 주의 깊게 제형화될 필요가 있다. 유리하게는, 조성물은 모든 스트렙토코커스 살리바리우스 프로바이오틱의 즉시 방출을 피하고, 시간 경과에 따른 스트렙토코커스 살리바리우스의 지속 방출을 제공하도록 제형화될 필요가 있다.
조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출은 조성물에서 총 스트렙토코커스 살리바리우스의 누적 백분율 방출, 예를 들어, 조성물에서 총 스트렙토코커스 살리바리우스의 35%로 기재된다.
일부 구현예에서, 구강에 투여된 후 15 분째에 조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출은 약 35% 내지 약 95%의 범위이다. 일부 구현예에서, 구강에 투여된 후 15 분째에 조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출은 약 40% 내지 약 95%의 범위이다. 일부 구현예에서, 구강에 투여된 후 15 분째에 조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출은 약 35% 내지 약 90%의 범위이다. 일부 구현예에서, 구강에 투여된 후 15 분째에 조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출은 약 40% 내지 약 90%의 범위이다. 일부 구현예에서, 구강에 투여된 후 15 분째에 조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출은 약 40% 내지 약 85%, 또는 약 40% 내지 약 80%, 또는 약 40% 내지 약 75%의 범위이다.
일부 구현예에서, 구강에 투여된 후 30 분째에 조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출은 약 50% 내지 약 98%의 범위이다. 일부 구현예에서, 구강에 투여된 후 30 분째에 조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출은 약 50% 내지 약 95%의 범위이다. 일부 구현예에서, 구강에 투여된 후 30 분째에 조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출은 약 55% 내지 약 98%의 범위이다. 일부 구현예에서, 구강에 투여된 후 30 분째에 조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출은 약 55% 내지 약 95%의 범위이다. 일부 구현예에서, 구강에 투여된 후 30 분째에 조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출은 약 60% 내지 약 98%, 또는 약 60% 내지 약 95%, 또는 약 60% 내지 약 93%의 범위이다.
일부 구현예에서, 조성물은 구강에 투여된 후 약 15 분째에 스트렙토코커스 살리바리우스의 약 40%를 방출한다. 일부 구현예에서, 조성물은 구강에 투여된 후 약 30 분째에 스트렙토코커스 살리바리우스의 약 60%를 방출한다.
일부 구현예에서, 구강에 투여된 후 60 분째에 조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출은 약 60% 내지 약 100%의 범위이다. 일부 구현예에서, 구강에 투여된 후 60 분째에 조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출은 약 65% 내지 약 100%의 범위이다.
이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, 제형으로부터의 프로바이오틱의 방출은 이의 집락화 능력 측면에서 프로바이오틱의 성공 가능성을 나타내는 것으로 여겨진다. 제형으로부터의 방출이 너무 빠르면, 이는 낮은 집락화 성공 프로파일을 가질 수 있다. 대부분의 프로바이오틱은 타액과 함께 목구멍을 따라 빠르게 삼켜질 것이다. 반대로, 제형으로부터의 방출이 너무 느리면, 프로바이오틱이 구강의 집락화를 가능하게 할 정도의 높은 수준에 도달하지 못할 수 있다. 따라서, 적절한 방출 및 집락화가 일어나도록 하는 미세하게 조정된 방출 프로파일이 요망된다.
경구 조성물을 제조하는 방법
본원에 기재된 경구 조성물은 먼저 비-수성 담체 및 유화제를 혼합하여 혼합물을 제공함으로써 제조될 수 있다. 스트렙토코커스 살리바리우스, 완충제 및 선택적으로 다른 고체 성분을 첨가하고 단순 혼합을 이용하여 혼합물 전체에 분산시킨다. 이어서, 점도 조절제를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을, 예를 들어, 약 3 분 내지 약 5 분 동안 균질화하여 경구 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 혼합물은 고전단 균질화기 또는 오버헤드 교반기를 이용하여 균질화된다.
대안적으로, 경구 조성물은 비-수성 담체, 예를 들어, 해바라기유를 약 140℃ 내지 약 150℃의 온도까지 가열하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 다음으로, 점도 조절제를 가열된 비-수성 담체에 첨가하고, 혼합물을, 예를 들어, 약 600 rpm 내지 약 700 rpm의 속도로 교반한다. 일부 구현예에서, 혼합물을 점도 조절제, 예를 들어, 에틸 셀룰로스가 가용화되어 투명한 혼합물을 제공할 때까지 교반한다. 이어서, 혼합물을, 예를 들어, 약 80℃ 내지 약 90℃의 온도까지 부분적으로 냉각되게 한 후, 혼합물에 유화제를 첨가한다. 혼합물을, 예를 들어, 약 25℃ 내지 약 35℃까지 추가로 냉각되게 한 후, 스트렙토코커스 살리바리우스를 첨가한다. 이어서, 혼합물을 균질화하여 경구 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 혼합물은 고전단 균질화기 또는 오버헤드 교반기를 이용하여 균질화된다.
구강 건강을 개선하는 방법
조성물은, 예를 들어, 모두 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 국제 공개 특허 공보 WO2001027143, 국제 공개 특허 공보 WO2002070719 및 국제 공개 특허 공보 WO2005007178에서 확인된 임의의 질환을 예방 또는 치료함으로써 대상체의 구강 건강을 개선하는 데 유용하다. 스트렙토코커스 살리바리우스 M18은 또한 치아 플라크를 감소시키고, 구강 건강 및 입안균무리를 보조하고, 치아 우식증을 감소시키고, 치아 우식증을 예방하고, 치은염을 치료 및 예방하고, 치주염을 치료 및 예방하는 데 도움이 되는 것으로 알려져 있다(Burton, J.P., et al., 2013 J. Med. Microbiol. 62, 875-884; Burton, J.P., et al., 2013, PLoS ONE 8.; Di Pierro, et al. 2015. Clin Cosmet Investig Dent. 7:107-13; L Scariya, D.V, N., M Varghese, 2015. Int. J. Pharma Bio Sci. 6, 242-250).
따라서, 대상체의 구강 건강을 개선하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 경구 조성물을 대상체의 구강에 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체에서 치아 우식증을 감소시키기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체의 치아 상의 착색 및/또는 플라크를 제거 및/또는 예방하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체의 치아 상의 에나멜을 강화하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 방법은 치은염을 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 방법은 잇몸 치유를 돕기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 방법은 구취를 예방하기 위한 것이다.
또한, 대상체의 구강에 프로바이오틱을 전달하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 경구 조성물을 대상체의 구강에 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 개시된다. 유리하게는, 프로바이오틱은 구강에 적어도 부분적으로 집락화될 수 있다. 바람직하게는, 프로바이오틱은 스트렙토코커스 살리바리우스, 예컨대, M18, K12, 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예에서, 대상체의 구강에 경구 조성물을 투여하는 것은 대상체의 치아, 잇몸, 혀, 협강 및/또는 치주낭에 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 조성물은 대상체의 치아, 잇몸, 혀 및/또는 협강에 대한 브러싱, 스폿팅, 코팅, 마사지에 의해, 또는 대상체의 치주낭을 충전함으로써 구강에 투여될 수 있다. 대안적으로, 대상체의 구강 건강을 개선하는 방법은 본원에 기재된 바와 같은 경구 조성물을 의치 또는 마우스가드에 투여하는 것을 포함할 수 있다. 조성물은 의치 또는 마우스가드에 투여될 수 있고, 여기서 의치 또는 마우스가드는 대상체의 구강 내에 있거나 구강 외부에 있다. 조성물은 아직 치아가 발달하지 않은(pre-dentate) 어린이 또는 구강건조증 환자에게 유용할 수 있지만, 그들에서의 사용으로 제한되지는 않는다.
일부 구현예에서, 조성물은 구강에 투여된 후 뱉어지며, 예를 들어, 조성물은 구강에 투여된 직후에 뱉어질 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 약 1분, 약 2분, 약 3 분, 약 4 분, 약 5 분, 약 6 분, 약 7 분, 약 8 분, 약 9 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25분, 또는 약 30분 동안 구강에 머무른다. 일부 구현예에서, 조성물은 구강에 투여된 후 뱉어지지 않는다.
일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 다른 구현예에서, 대상체는 개, 고양이, 말, 양, 소, 또는 다른 가축 또는 농장 동물과 같은 동물이다.
하기의 비-제한적인 실시예들은 본 발명을 예시하기 위해 제공된 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예
페이스트형 치약의 제조 방법(제형 A4, A5, A6 및 A-7, 표 1)
비-수성 담체 및 유화제(트윈 80)를 비이커에서 액체가 탁해질 때까지 부드럽게 혼합하였다. 스트렙토코커스 살리바리우스 M18, 스트렙토코커스 살리바리우스 K12(A-7의 경우), 칼슘 카보네이트 및 자일리톨을 비이커에 첨가하고, 부드럽게 혼합하여, 고형물을 액체 매질에 분산시켰다. 이어서, 소수성 실리카를 첨가하고, 고전단 균질화기(Ultra Turrax) 또는 공기 오버헤드 교반기를 사용하여 혼합물을 3 분 내지 5 분 동안(열 축적을 피하기 위해 간헐적으로) 균질화하였다.
실리카 겔형 치약의 제조 방법(제형 A3, 표 1)
비-수성 담체(올리브유) 및 유화제(트윈 80)를 비이커에서 액체가 탁해질 때까지 부드럽게 혼합하였다. 스트렙토코커스 살리바리우스 M18을 비이커에 첨가하고, 부드럽게 혼합하여, 고형물을 액체 매질에 분산시켰다. 이어서, 소수성 실리카를 첨가하고, 고전단 균질화기(Ultra Turrax) 또는 공기 오버헤드 교반기를 사용하여 혼합물을 3 분 내지 5 분 동안(열 축적을 피하기 위해 간헐적으로) 균질화하였다.
에틸 셀룰로스 겔형 치약의 제조 방법(제형 A1 및 A2, 표 1)
비-수성 담체(해바라기유)를 자기 교반기 핫플레이트에서 140℃ 내지 160℃의 온도까지 가열하였다. 자기 교반기 막대를 사용하여 연속 교반(600 rpm 내지 700 rpm)하면서 에틸 셀룰로스를 뜨거운 오일에 서서히 첨가하였다. 에틸 셀룰로스의 우수한 가용화를 달성하기 위해 사용된 rpm은 600 rpm 내지 700 rpm이었다. 더 높은 속도는 기포를 형성할 수 있고, 더 낮은 속도는 에틸 셀룰로스를 완전히 가용화시키기에 충분하지 않을 수 있다. 에틸 셀룰로스 덩어리의 형성을 피하기 위해서는 느린 첨가 및 연속 교반이 바람직하다. 에틸 셀룰로스가 완전히 용해되어 투명한 용액을 제공하면(약 40분), 가열을 중단하고, 비이커를 가열되지 않은 교반기 플레이트로 이동시켰다. 혼합물을 교반하면서 서서히 냉각되게 하였다. 혼합물의 온도가 80℃ 내지 90℃에 도달하면, 균질한 혼합물이 달성될 때까지 연속 교반하면서 유화제(트윈 80 또는 스판 80), 이어서 밀랍을 첨가하였다. 혼합물을 실온(약 25℃ 내지 35℃)까지 냉각되게 하였다. 스트렙토코커스 살리바리우스 M18 및 다른 고형물, 예컨대, 자일리톨 및 감미료를 연속 교반하면서 첨가하였다. 고전단 균질화기 또는 공기 오버헤드 블렌더는 일부 경우에 혼합물의 균질성을 개선하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 1: 예시적인 제형
상기 언급된 방법에 따라 제조된 겔형 치약(A-1 내지 A-3) 및 페이스트형 치약(A-4 내지 A-7) 제형의 예는 표 1에 제시되어 있다. 또한, 비교 제형 C-1 내지 C-3이 표 1에 제시되어 있다. C-1을 국제 공개 특허 공보 WO2017195074(A1)의 실시예 1에 따라 제조하였다. C-2를 국제 공개 특허 공보 WO2012097429(A1)의 실시예 3에 따라 제조하였다. C-3을 비드에 적용하지 않은 것을 제외하고는 국제 공개 특허 공보 WO2010054439(A1)의 실시예 7에 따라 제조하였다. 모든 양은 제형의 총 중량을 기준으로 하여 % w/w로 제시된다.
[표 1]
[표 2]
공급업체
제형의 외관 및 허용성
제형의 시각, 후각 및 미각 관능 성질을 평가함으로써 기호성에 대해 제형을 평가하였다.
A-4는 컨시스턴시 및 유동 성질과 같은 바람직한 페이스트를 갖는 불투명 내지 백색 외관을 가졌다.
제형 C-1 내지 C-3은 도 1에 도시되어 있다. C-1은 제조 시 A-4와 유사했지만, 저장 시 불쾌한 외관의 취성 플레이크(flake)로 변하였다(도 2 참조). 암석-유사 및 박편 형태(flaky form)의 조성물로 인해, C-1은 페이스트형 치약 또는 겔로서 사용하기에 적합한 형태가 아니었다. C-2는 부드러운 왁스질의 누르스름한 외관을 가졌지만, 5℃에서 유지할 시에 돌처럼 단단해졌다. C-3은 불량한 유동 성질을 가진 걸쭉한 현탁액이었다. 이러한 형태는 페이스트형 치약으로 사용하기에 적합하지 않았다.
안정성 시험
저장 시에 생존 가능한 상태로 유지되는 프로바이오틱의 양을 측정함으로써 제형의 안정성을 평가하였다.
제형을 수증기 전달율이 매우 낮은 플라스틱 튜브 또는 유리 바이알에 패키징하였다. 이어서, 제형을 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)에서 또는 5℃에서 인큐베이터에 넣었다. 지정된 시점에 표준 계수 방법을 통해 프로바이오틱 생존력을 측정하였다.
6 개월 후, 제형 A-4 및 A-6은 전반적으로 유리 바이알과 페이스트형 치약 튜브 둘 모두 중에서 25℃/60% RH 및 5℃ 둘 모두에서 우수한 안정성을 나타냈다. A-4 및 A-6은 두 온도 모두에서 프로바이오틱의 일정한 생균수를 유지하였다.
A-1 내지 A-3은 적어도 30 개월 동안 유리 바이알 중에서 25℃/60% RH에서 우수한 안정성을 나타냈다.
시네레시스
제형 A-4 및 C-1 내지 C-3에서 시네레시스를 측정하였다. 두 가지 형태의 시네레시스를 가속 및 실시간으로 측정하였다.
가속 시네레시스 연구는 제형이 1 분, 5 분 및 10 분 동안 13,000 rpm으로 원심분리를 거치는 것을 포함하였다. 이후, 각각의 제형에서 시네레시스의 양을 측정하였다.
가속 시네레시스 연구의 결과는 도 3에 제시되어 있다. A-4는 1 분 및 5 분째에 시네레시스를 나타냈고, 10 분 후에 시네레시스의 최소 증가와 함께 평탄해졌다. 시험된 제형 중에서, C-1이 최소의 시네레시스를 나타냈다. C-1은 원심분리 10 분까지 어떠한 시네레시스도 나타내지 않았다. 이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, 낮은 시네레시스는 겔 네트워크가 너무 강하다는 것을 시사할 수 있다. 강한 겔 네트워크는 겔 매트릭스로부터의 프로바이오틱의 방출을 방지할 수 있다. C-2는 A-4에 비해 더 적은 시네레시스를 나타냈다. C-1과 마찬가지로, 낮은 시네레시스는 물리적 안정성에는 유익할 수 있지만, 겔 네트워크로부터의 프로바이오틱의 방출을 막을 수 있다. C-3은 1 분째에 즉시 프로바이오틱 분말(침강물)로부터의 오일(상청액)의 분리를 나타냈고, 시험 시간에 걸쳐 효과가 증가하였다. C-3은 겔이 아니므로, 이러한 효과는 시네레시스가 아니라 액체 및 고체상의 분리이다.
실시간 시네레시스 연구에서는, 제형을 25℃ 및 60% RH에서 유지하고, 시네레시스에 대해 관찰하였다.
A-1, C-1 또는 C-2에서는 시네레시스가 관찰되지 않았다. 가속 시네레시스 연구에서 관찰된 바와 같이, C-3은 1 개월 시점 후에 프로바이오틱 분말(침강물)로부터의 오일(상청액)의 분리를 나타냈다. C-3은 겔이 아니므로, 이러한 효과는 시네레시스가 아니라 액체 및 고체상의 분리이다(도 1).
방출 프로파일
제형 A-1 내지 A-4, A-7 및 C-1 내지 C-3의 방출 프로파일을 평가하였다. BLIS M18 로젠지를 대조군으로 사용하였다. 제형에서 빠져나가는 박테리아를 수집하기 위해 제형을 방출 매질, 즉, 액체 저장소에 넣었다. 방출 매질을, 타액/구강의 pH를 모방하기 위해 37℃ 및 pH 6.7로 설정하였다. 방출 매질을, 타액 흐름을 모방하기 위해 자기 교반기 막대를 사용하여 약 200 rpm으로 교반하였다. 0.895 g의 BLIS M18 로젠지 또는 0.5 g의 프로바이오틱 제형을 방출 매질에 첨가하였다(약 1.5×109 cfu/용량). 샘플을 T= 0 분, 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 60 분, 120 분 또는 180 분째에 방출 매질의 100 μL 분취량을 수집함으로써 꺼내고, 이를 PBS(900 μL)에 희석하고, 계수할 때까지 -20℃에서 저장하였다. 37℃에서 100 μL의 새로운 방출 매질을 비이커에 첨가하여 방출 매질 부피를 유지하였다. 분석 시점에, 로젠지 또는 페이스트 실험으로부터의 샘플을 실온까지 해동시키고, 100 μL의 용액을 10-6까지 연속 희석한 다음, 각각의 희석액에서 3×10 μL을 사용하여 CAB K12 한천 플레이트 상에 스폿 플레이팅하였다. 이어서, 플레이트를 18 시간 내지 20 시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이터에 넣은 후 수동으로 또는 자동 콜로니 계수기를 사용하여 계수하였다.
방출 프로파일 실험의 결과는 도 4 내지 도 7에 제시되어 있다. 로젠지 중의 BLIS M18은 이러한 모델에서 10 분 안에 100%에 도달하였다. 제형 A-1 및 A-3은 30 분 내에 약 85%의 지연 방출을 나타냈다. A-2는 15 분 이내에 95% 방출을 나타냈다. A-4에 대한 프로바이오틱의 누적 방출은 처음 15 분 이내에 약 45%였고, 그 후에 지속 방출되었다. 이들 결과는 페이스트 또는 겔 플랫폼으로부터의 프로바이오틱의 방출이 조절될 수 있음을 나타낸다.
C-1 및 C-2는 120 분 안에 프로바이오틱을 효과적으로 방출하지 않았다(5% 미만). C-3은 15 분 안에 이의 프로바이오틱을 100% 방출하였다. 제형의 액체 특성으로 인해, M18의 즉각적(100%) 방출은 5 분 이내에 일어난 것으로 예상된다.
집락화
스트렙토코커스 살리바리우스 M18을 함유하는 BLIS 로젠지 또는 페이스트형 치약에 따른 구강 내 프로바이오틱을 집락화하고 그의 측정 가능한 수준을 증가시키는 프로바이오틱 제형의 능력을 조사하기 위한 연구를 수행하였다.
건강한 성인 인간 지원자에서 비교 시험을 수행하였고, 여기서 스트렙토코커스 살리바리우스 M18 및 스트렙토코커스 살리바리우스 K12를 함유하는 BLIS 로젠지를 7 일 동안 매일 2 회 투여하였다. 첫 용량 후 8 시간째 및 마지막 용량 후 24 시간째에 수집된 타액 샘플을 스트렙토코커스 살리바리우스 M18 유사 콜로니에 대하여 분석하였다.
로젠지는 8 시간째에 타액에서 검출 가능한 프로바이오틱의 증가를 나타냈다(도 8 참조).
A-4 제형의 집락화 성질을 연구하기 위해 유사한 프로토콜을 사용하였다. 건강한 인간 지원자는 7 일 동안 매일 2 회 제형 A-4로 양치를 했다. 타액 샘플을 첫 용량 후 8 시간째 및 마지막 용량 후 24 시간째에 수집하였다.
데이터는 유사한 집락화가 스트렙토코커스 살리바리우스 M18 함유 로젠지와 비교하여 페이스트형 치약 제형의 8 시간 후에 달성되고 24 시간 후에 더 우수해 질 수 있음을 보여준다(도 9 참조). 이는 페이스트형 치약이 더 짧은 기간 동안 구강에 있음에도 불구하고 로젠지 제형과 비슷한 집락화 효능을 가졌기 때문에 놀라운 것이다.
실시예 2: 관능 시험
상기 언급된 방법에 따라 제조된 페이스트형 치약(B-1 내지 B-13) 제형의 예는 표 3에 제시되어 있다. 모든 양은 제형의 총 중량을 기준으로 하여 % w/w로 제시된다.
[표 3]
[표 4]
추가 공급업체
5 명 내지 10 명의 참가자가 각각의 치약을 3 일 동안 매일 2 회 사용하게 하고 일반 페이스트형 치약과 비교함으로써 관능 시험을 수행하였다. 참가자는 하기를 포함하는 다수의 파라미터를 평가하였다:
● 전반적인 호감도
● 거품의 양
● 구강 상쾌함
● 세정력
● 걸쭉한 정도
● 좋은 입안 느낌(mouthfeel)
● 좋은 향미
● 향미 강도
● 쓴/금속성 뒷맛
● 오래 남는 뒷맛
● 기분 좋은 맛.
B3은 B1 및 B2에 비해 선호되었다. B6은 B5 및 B4에 비해 선호되었다. B6 및 B7은 가장 선호되는 제형이었다.
일반 페이스트형 치약과 비교하여, B3 및 B7이 전반적으로 선호되었으며, 구체적으로는 구강 상쾌함 및 세정력 측면에서 선호되었다.
실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 안정성 시험을 수행하였다. 샘플 B3, B6, B8, B9 및 B10은 모두 25℃/60% RH에서 적어도 6 개월 동안 안정적인 것으로 밝혀졌다(도 12).
실시예 3: Seok 등에 대한 비교 연구
문헌[Seok, Y., & Lee, J. (2018). Formulating a probiotic toothpaste for vitamin B6 delivery system. Journal of International Research in Medical and Pharmaceutical Sciences, 13(2), 53-67]에 따라 제형을 제조하였다.
[표 5]
Seok 등에 따른 조성물
대체물
* 칼슘 카보네이트(Pure nature, 뉴질랜드)
** 10 ml 올리브유 + 15 ml 트윈 80 + 22.5 g 에멀젼화 왁스(emulsifying wax)
아존은 사용하지 않음
안정성 시험을 실시예 1에 따라 수행하였다. Seok의 제형에서 세포 수는 즉시 6 로그만큼 떨어졌다. 24 시간의 저장 후, 검출 가능한 살아있는 BLIS M18 또는 K12 세포는 없었다(도 10). 세포는 비히클로서 물 및 항균 성분 소듐 도데실 설페이트, 글리세린, 아존 및 과산화수소의 존재로 인해 생존할 수 없었던 것으로 예상된다.
실시예 4: 중국 공개 특허 공보 CN111558033에 대한 비교 연구
중국 공개 특허 공보 CN111558033에 따라 제형을 제조하였다.
[표 6]
중국 공개 특허 공보 CN111558033에 따른 조성물
대체물
* 트윈 80
안정성 시험을 실시예 1에 따라 수행하였다. 중국 공개 특허 공보 CN111558033 제형의 세포 수는 60 일에 걸쳐 꾸준히 떨어졌다.
방출 프로파일 시험을 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 평가하였다. 중국 공개 특허 공보 CN111558033의 제형은 조성물에서 스트렙토코커스 살리바리우스의 98%를 1 분 이내에 방출하는 것으로, 즉, 즉각적으로 방출하는 것으로 밝혀졌다. 스트렙토코커스 살리바리우스는 프로바이오틱이 물 비히클에 현탁되고, 그에 따라 방출 매질에 즉각적으로 분산되기 때문에 즉각적으로 방출된 것으로 예상된다.
실시예 5: 기포제의 비교
본 실시예는 BLIS M18의 생존력에 대한 상이한 기포제의 효과를 입증하기 위해 수행하였다.
샘플을 하기에 의해 제조하였다:
1. 1.1 g의 BLIS M18을 9.9 g의 인산염 완충 식염수(PBS)와 5 분 동안 혼합 및 PBS로 1/10 희석
2. CABK12 및 BaCa 한천 플레이트에 첨가
3. 10 μL의 기포제를 플레이트에 스폿팅 및 37℃ 5% CO2에서 24 시간 동안 인큐베이션
4. 억제의 결정
[표 7]
M18 및 K12의 억제
실시예 6: 표준 페이스트형 치약에 대한 첨가
본 실시예는 표준 페이스트형 치약 제형에서 BLIS M18 및 K12의 생존력을 입증하기 위해 수행하였다.
BLIS M18 및 K12를 또한 표준 Colgate® 페이스트형 치약과 혼합하였다. M18 샘플은 BLIS M18에서 즉각적 3 로그 감소를 나타냈고, 7 일 후에 살아있는 박테리아는 검출되지 않았다.
M18 론(lawn)에 대한 콜게이트 페이스트형 치약의 확산은 또한 억제를 나타냈다.
BLIS K12 결과는 유사하였다.
실시예 7: 페이스트형 치약 제형에서 M18의 억제
이 실시예는 원료로서의 및 페이스트형 치약 제형에서의 M18에 의한 다른 박테리아 종의 억제를 비교하기 위해 수행하였다.
원료는 PBS에 현탁된 트레할로스, 말토덱스트린 및 락티톨의 동결건조보호제(lyoprotectant) 혼합물에서 스트렙토코커스 살리바리우스 M18 세포의 동결-건조된 세포로서 제공되었다.
사용된 페이스트형 치약 제형은 실시예 2에 기재된 바와 같은 B-11이었다.
스트렙토코커스 살리바리우스 M18 원료 생성물(트레할로스/락티톨/말토덱스트린이 있는 M18 분말); - BLIS Technologies Ltd(뉴질랜드); 에스. 뮤탄스 10449 (ATCC 25175) - 미국형 배양물 보관소(American Type Culture Collection; ATCC)로부터 입수 가능; 에스. 피오게네스 71-698; 에스. 피오게네스 FF22; 에스. 피오게네스 W-1; 에이. 비스코서스 T14; 에스. 뮤탄스 31c - 요청 시 BLIS Technologies Ltd로부터 입수 가능. 에스. 피오게네스 71-679 - Lewis Wannamaker로부터 수여된 표준.
BLIS 페이스트형 치약에서 M18의 억제 능력을 M18 원료와 비교하였다. 제형은 1×109 개의 M18 수를 가졌다. 제형을 주사기에서 0.1 g으로 측정하고, 생산자 스트리크(producer streak)를 위해 플레이트 상에 분배하였다. 원료는 PBS(대조군)로 희석하고 피펫팅하였고(100 μl), 또한 1×109 개의 M18 수를 가졌다.
박테리오신 생산을 지연된 길항작용 시험(Tagg and Bannister 1979; Med Microbiology 12:397.)을 이용하여 평가하였다. 간략하게, 시험 균주는 박테리오신(들)을 한천 배지 내로 분비하고, 이후 다양한 박테리오신-감수성(지표) 균주를 박테리오신-함유 한천에 적용한다. 박테리오신이 지표 균주를 억제하는 경우, 박테리오신 한천(즉, 억제 구역)에는 상응하는 이의 성장 부재가 나타난다. 이 연구에서, 지연된 길항작용 시험을 스트렙토코커스 살리바리우스 M18로 수행하여, 광범위한 구강 박테리아, 특히 에스. 뮤탄스 및 에스. 피오게네스에 대항하는 이의 시험관내 억제 활성을 평가하였다.
일부 M18 페이스트형 치약 제형은 특히 구강 병원체를 효과적으로 억제한 것으로 보인다는 점이 밝혀졌다(도 13). 이 실험은 페이스트형 치약 제형에서 M18이 PBS 대조군과 비교하여 유사하거나 더 우수한 BLIS 활성을 가진다는 것을 보여준다.
본 발명의 범위를 상기 언급된 실시예로만 제한하려는 의도는 없다. 당업자에 의해 인지될 바와 같이, 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 많은 변형이 가능하다.
Claims (41)
- 스트렙토코커스 살리바리우스(Streptococcus salivarius), 점도 조절제, 완충제 및 비-수성 담체를 포함하는 경구 조성물로서, 구강에 투여된 후 15분째에 조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출이 약 35% 내지 약 95%의 범위인 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제1항에 있어서, 구강에 투여된 후 30분째에 상기 조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출은 약 50% 내지 약 98%의 범위인 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 스트렙토코커스 살리바리우스는 스트렙토코커스 살리바리우스 M18, 스트렙토코커스 살리바리우스 K12, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 스트렙토코커스 살리바리우스를 약 1×105 cfu/g 내지 약 1×1012 cfu/g의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 점도 조절제를 약 1% w/w 내지 약 15% w/w의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점도 조절제는 소수성 실리카, 왁스, 에틸 셀룰로스, 스테아르산, 타피오카 전분, 잔탄 검, Carbopol 974p 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 왁스는 백색 밀랍, 황색 밀랍, 파라핀 왁스, 호호바 왁스, 미세결정질 왁스, 시어 버터, 코코아 버터 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 완충제를 약 1% w/w 내지 약 30% w/w의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제는 칼슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 클로라이드, 소듐 또는 포타슘 포스페이트 염, 마그네슘 카보네이트, 수화된 알루미늄 옥사이드, 벤토나이트 점토, 카올린 점토 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 소듐 또는 포타슘 포스페이트 염은 소듐 하이드로젠 포스페이트, 소듐 디하이드로젠 포스페이트, 디포타슘 하이드로젠 포스페이트, 포타슘 디하이드로젠 포스페이트 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-수성 담체는 중쇄 트리글리세리드, 트리아세틴, 에틸 올레에이트, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 식물성 오일 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-수성 담체는 중쇄 트리글리세리드, 트리아세틴, 에틸 올레에이트, 프로필렌 글리콜, 식물성 오일 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 중쇄 트리글리세리드는 카프릴산/카프르산 트리글리세리드인 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 식물성 오일은 해바라기유, 카놀라유, 대두유, 올리브유 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 유화제, 항균제, 감미료, 향미제, 플루오라이드 공급원, 추가의 프로바이오틱, 기포제, 착색제, 연마제, 미백제, 치아 민감제, 항산화제, 재광물화제(remineralisation agent), 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 조합을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 유화제는 폴리소르베이트 80, 소르비탄 올레에이트, 달걀 레시틴, 대두 레시틴, 폴리옥실 35 피마자유 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 항균제는 자일리톨, 에리트리톨, 마누카 꿀, 카마히 꿀, 프로폴리스, 티트리 오일 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 감미료는 모그로시드 감미료, 수크랄로스, 스테비아, 아스파탐, 사카린, 타우마틴, 소르비톨, 말토덱스트린, 이소말트, 수크로스, 꿀 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 플루오라이드 공급원은 소듐 모노플루오로포스페이트, 소듐 플루오라이드, 제1 주석 플루오라이드 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 추가의 프로바이오틱은 락토바실러스(Lactobacillus) 종, 비피도박테리움(Bifidobacterium) 종, 스트렙토코커스(Streptococcus) 종, 사카로미세스(Saccharomyces) 종, 리모실락토바실러스(Limosilactobacillus) 종, 락티카세이바실러스(Lacticaseibacillus) 종, 리길락토바실러스(Ligilactobacillus) 종 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 연마제는 실리카, 칼슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 클로라이드, 포스페이트 염, 마그네슘 카보네이트, 수화된 알루미늄 옥사이드, 점토, 활성탄, 테트라소듐 피로포스페이트, 디소듐 피로포스페이트 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 25℃에서 적어도 2 개월의 저장 수명을 가지는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 페이스트 또는 겔인 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 조성물은 겔이고, 25℃에서 약 35,000cp 내지 약 65,000cp의 점도를 가지는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 페이스트형 치약(toothpaste)인 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 조성물은 25℃에서 약 70,000cp 내지 약 2,000,000cp의 점도를 가지는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 25℃에서 약 20,000cp 내지 약 500,000cp의 점도를 가지는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 25℃에서 5 분 동안 13,000rpm으로 원심분리된 후 약 10% 내지 약 40%의 시네레시스 비를 가지는 것을 특징으로 하는 경구 조성물.
- 스트렙토코커스 살리바리우스, 완충제, 점도 조절제, 유화제 및 비-수성 담체를 포함하는 페이스트형 치약 조성물로서, 완충제는 칼슘 카보네이트이고, 점도 조절제는 소수성 실리카인 것을 특징으로 하는 페이스트형 치약 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 조성물은,
약 1×105 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 M18,
약 1% w/w 내지 약 30% w/w의 칼슘 카보네이트,
약 1% w/w 내지 약 15% w/w의 소수성 실리카, 그리고
약 0.1% w/w 내지 약 5% w/w의 유화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 페이스트형 치약 조성물. - 제29항에 있어서, 상기 조성물은,
약 1×106 cfu/g 내지 약 1×1010 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 M18,
약 10% w/w 내지 약 20% w/w의 칼슘 카보네이트,
약 3% w/w 내지 약 8% w/w의 소수성 실리카, 그리고
약 1% w/w 내지 약 2% w/w의 유화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 페이스트형 치약 조성물. - 제29항에 있어서, 상기 조성물은,
약 1×108 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 M18,
약 15% w/w의 칼슘 카보네이트,
약 4% w/w 내지 약 6% w/w의 소수성 실리카, 그리고
약 1% w/w의 유화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 페이스트형 치약 조성물. - 제29항에 있어서, 상기 조성물은,
약 1×108 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 M18,
약 18% w/w 내지 약 22% w/w의 칼슘 카보네이트,
약 6% w/w 내지 약 10% w/w의 소수성 실리카, 그리고
약 2.5% w/w의 유화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 페이스트형 치약 조성물. - 제29항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
약 1×108 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 M18,
약 20% w/w의 완충제,
약 1% w/w 내지 약 10% w/w의 점도 조절제,
약 2.5% w/w의 유화제,
약 0.76% w/w의 플루오라이드 공급원,
약 2% w/w 내지 약 8% w/w의 항균제,
약 0.01% 내지 약 5%의 각각의 향미제, 그리고
약 3% w/w의 감미료를 포함하는 것을 특징으로 하는 페이스트형 치약 조성물. - 제29항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
약 1×108 cfu/g 내지 약 1×109 cfu/g의 스트렙토코커스 살리바리우스 M18,
약 20% w/w의 칼슘 카보네이트,
약 4% w/w 내지 약 8% w/w의 소수성 실리카,
약 2% 내지 약 8%의 잔탄 검,
약 2.5% w/w의 폴리소르베이트 80
약 0.76% w/w의 플루오라이드 공급원,
약 2% w/w 내지 약 8% w/w의 자일리톨,
약 2% w/w 내지 약 3% w/w의 스피어민트 향미유,
약 2% w/w 내지 약 3% w/w의 페퍼민트 향미유,
약 0.3% w/w의 스무데놀 향미료 30712(말토덱스트린, 아라비아검 및 트리아세틴 포함함), 그리고
약 3% w/w의 시너지 파우더 감미료 PF 7513(말토덱스트린 및 천연 향미료 포함함)를 포함하는 것을 특징으로 하는 페이스트형 치약 조성물. - 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 구강에 투여된 후 15 분째에 조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출이 약 35% 내지 약 95%의 범위인 것을 특징으로 하는 페이스트형 치약 조성물.
- 스트렙토코커스 살리바리우스, 칼슘 카보네이트, 소수성 실리카, 유화제 및 비-수성 담체를 포함하는 페이스트형 치약 조성물로서, 구강에 투여된 후 15 분째에 조성물로부터의 스트렙토코커스 살리바리우스의 방출이 약 35% 내지 약 95%의 범위인 것을 특징으로 하는 페이스트형 치약 조성물.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하는 방법으로서,
a) 비-수성 담체와 유화제를 혼합하는 단계,
b) 상기 단계 a)로부터의 혼합물에 스트렙토코커스 살리바리우스 및 완충제를 분산시키는 단계,
c) 상기 단계 b)로부터의 혼합물에 점도 조절제를 첨가하는 단계, 그리고
d) 상기 단계 c)로부터의 혼합물을 균질화하여 조성물을 제공하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하는 방법으로서,
a) 비-수성 담체를 가열하는 단계,
b) 가열된 비-수성 담체에 점도 조절제를 첨가하는 단계,
c) 상기 단계 b)로부터의 혼합물을 부분적으로 냉각되게 하고, 혼합물에 유화제를 첨가하는 단계,
d) 상기 단계 c)로부터의 혼합물을 추가로 냉각되게 하고, 혼합물에 스트렙토코커스 살리바리우스를 첨가하는 단계, 그리고
e) 상기 단계 d)로부터의 혼합물을 균질화하여 조성물을 제공하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 대상체에서 구강 건강을 개선하는 방법으로서, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 대상체의 구강에 도포하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상체의 구강에 프로바이오틱을 전달하는 방법으로서, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 대상체의 구강에 도포하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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