KR20230170141A - 아마로우시아잔틴 a 에스테르 및 그의 용도 - Google Patents

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노에미 가르시아-델가도 반치스
유지니아 루이즈 카노바스
자우메 메르카데 로카
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가트 테라퓨틱스, 에스.엘.
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 특히 아마로우시아잔틴 A 아세테이트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조방법, 이를 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 이들의 의학적 및 미용적 용도에 관한 것이다.
Figure pct00042

(I)

Description

아마로우시아잔틴 A 에스테르 및 그의 용도
본 발명은 아마로우시아잔틴 A 에스테르들, 그들의 제조 방법, 그들을 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 그들의 의약적 및 미용적 용도에 관한 것이다.
아마로우시아잔틴 A(ACX)는 Amaroucium pliciferum(J Nat Prod, 1985, 48, 606-613)에서 처음 분리된 자연 발생 크산토필이다. 이는 경구 투여 후 마우스에서 푸코잔틴의 주요 대사산물 중 하나이며, 상정된 대사는 푸코잔틴(FCX)이 푸코잔티놀로 탈아세틸화되고 이어서 간에서 ACX로 재배열되는 것이다(Drug Metab Dispos, 2004, 32, 205-211).
특히 항산화제, 항비만제, 항당뇨병제, 항암제와 같은 푸코잔틴(FCX)의 광범위한 응용이 문헌에 잘 알려져 있다(Int J Mol Sci, 2013, 14, 13763-13781, Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids, 2020, 1865, 158618). 반면에, ACX는 최근에야 설치류 모델에서 간 산화 스트레스, 염증 및 섬유증을 유의하게 억제하는 것으로 보고되었으며(Biochem Biophys Res Commun, 2020, 528, 305-310), 이는 이 화합물을 매우 유망한 후보로 만든다.
FCX 는 갈조류, 규조류, 와편모조류에 널리 분포되어 있으며 천연 추출물로부터 상업적으로 이용 가능하다. 불행하게도 ACX 또는 그 파생물은 자연에 소량으로만 존재하기 때문에 직접 얻을 수 있는 공급원이 없다. 이전에는 지루한 정제 과정을 거친 후 천연 추출물로부터 얻었거나 총 수율이 낮고 그의 키랄 중심을 완전히 제어하지 못할 위험이 있는 매우 긴 화학적 합성을 통해 얻었다(Org Lett, 2013, 15, 5310-5313). 따라서, 키랄 중심의 이성질체화 없이, 좋은 수율로 합성될 수 있고, FCX 투여시 발생하는 중간 대사산물 없이, 투여 후 ACX로 직접 전환되는 ACX 전구약물이 필요하다.
본 발명자들은 ACX 에스테르, 특히 아세테이트 에스테르가 체내에서 자발적으로 ACX 및 이의 시스-이성질체로 변환된다는 사실을 예기치 않게 발견하였다. 이 에스테르는 전체 전환이 이루어지고 키랄 중심이 이성질화될 위험이 없는 원팟 단일 단계 합성을 통해 상업적으로 이용가능한 푸코잔틴으로부터 쉽게 얻을 수 있다. 또한, 아세테이트 에스테르는 ACX의 전구체로 사용되어 순수한 ACX, 추가 ACX 에스테르 유도체 또는 기타 푸코잔틴 대사산물을 얻을 수 있다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체에 관한 것이다.
Figure pct00001
(I)
식중 R은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제2 측면에서, 본 발명은 제1 측면에서 정의된 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 다음을 포함한다:
a) 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물을 산화제, 바람직하게는 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP) 및 2-아이오독시벤조산(IBX)으로 이루어진 군으로부터 선택된 산화제와 반응시키는 단계,
Figure pct00002
(II)
Figure pct00003
(IIa)
그리고 선택적으로 또한 공-산화제, 바람직하게는 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(NMO)의 존재하에, 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물을 생성하며.
Figure pct00004
(III)
Figure pct00005
(IIIa)
b) 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물을 염기, 바람직하게는 N-메틸모르폴린 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기의 존재 하에, SiO2 로 처리하는 단계로, R은 메틸인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 얻으며, 및
c) 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 R이 선형 또는 분지형 C2-C4 알킬인 경우, 방법은 다음을 추가로 포함함:
c1) R이 메틸인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 에스테라제, 바람직하게는 리파제로 처리에 의해, 화학식 (IV) 또는 (IVa)의 화합물로 전환시키는 단계, 및
Figure pct00006
(IV)
Figure pct00007
(IVa)
c2) 화학식 (V)의 카르복실산으로 화학식 (IV) 또는 (IVa)의 화합물을 에스테르화하는 단계,
R-COOH
(V)
식중 R은 선형 또는 분지형 C2-C4 알킬이며,
커플링제, 바람직하게는 카르보디이미드, 더욱 바람직하게는 디시클로헥실카르보디이미드(DDC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC) 및 에틸-(N',N'-디메틸아미노)프로필카르보디이미드(EDC) 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르보디이미드의 존재하에, 그리고 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP)의 존재 하에, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계,
Figure pct00008
(I)
Figure pct00009
(Ia)
식중 R은 선형 또는 분지형 C2-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제3 측면은, 제1 측면에 따른 화합물의 아마로우시아잔틴 A 및/또는 아마로우시아잔틴 A와 파라센트론을 포함하는 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
제4 측면은 제1 측면의 화합물을, 에스테라제, 바람직하게는 리파제로 처리하는 것을 포함하는 아마로우시아잔틴 A의 제조방법에 관한 것이다.
제5 측면은 제1 측면에 따른 화합물 및, 바람직하게는 및 화학식 (VI), 바람직하게는 (VIa)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이며,
Figure pct00011
(VIa)
식중 R은 선형 또는 분지형 C2-C4 알킬, 바람직하게는 메틸, 바람직하게는 화학식 (VIa)의 화합물, 바람직하게는 R 이 메틸인 화학식 (VIa)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제6 측면은 제1 측면에 따른 화합물 또는 제5 측면에 따른 조성물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
제7 측면은 의약에 사용하기 위한, 제1 측면에 따른 화합물, 제5 측면에 따른 조성물 또는 제6 측면에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
제8 측면은 암, 심혈관 질병, 장내 세균총 불균형, 염증성 질병, 자가면역 질병, 섬유증, 세균 감염, 신경 질병, 요산과다혈 관련 질병, 노화 관련 장애, 지질 관련 질병, 글루코코르티코이드 유발 근육 위축, 뼈 관련 질병, 안 질병, 혈관 신생 관련 질병, 건선, 습진, 아토피성 피부염, 및 갑상선 관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용을 위한, 제1 측면에 따른 화합물, 제5 측면에 따른 조성물 또는 제6 측면에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
제9 측면은 제1 측면에 따른 화합물 또는 제5 측면에 따른 조성물을 포함하는 식품, 코스메슈티컬, 뉴트라슈티컬, 또는 화장료 조성물에 관한 것이다.
제10 측면은 제1 측면에 따른 화합물, 제5 측면에 따른 조성물 또는 제9 측면에 따른 식품, 코스메슈티컬, 뉴트라슈티컬, 또는 화장료 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 피부 노화를 예방 및/또는 감소시키고/또는 노화로 인한 미용 부작용을 개선하기 위한 미용 방법에 관한 것이다.
도 1은 아마로우시아잔틴 A 아세테이트의 경구 전달 후 아마로우시아잔틴 A의 혈장 농도를 보여준다.
화학식 (I)의 화합물들
본 발명의 제1 측면은 화학식 (I)의 화합물,
Figure pct00012
(I)
식중 R 은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
또는 그의 입체이성질체에 관한 것이다.
"알킬"이라는 용어는 탄소와 수소 원자로 이루어지는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 의미하며, 불포화를 함유하지 않고, 1~4개의 탄소 원자를 가지며, 그리고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되며 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소-부틸 및 sec-부틸이다. 바람직하게는, 알킬은 메틸이다. 바람직하게는, 상기 알킬은 메틸이다.
"입체이성질체"라는 용어는 동일한 결합 순서로 결합된 동일한 원자들로 구성되지만 상호교환이 불가능한 서로 다른 3차원 구조를 갖는 화합물을 의미한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이고,
(Ia)
식중 R은 이전에 정의된 바와 같다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 화합물이고 식중 R은 메틸이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이고 식중 R이 메틸이고 즉 아마로우시아잔틴 A 아세테이트이다.
화학식(I)의 화합물들의 제조방법
본 발명의 제2 측면은 다음을 포함하는 제1 측면에서 정의된 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물을
Figure pct00014
(II)
Figure pct00015
(IIa)
산화제, 바람직하게는 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP) 및 2-아이오독시벤조산(IBX)으로 이루어진 군으로부터 선택된 산화제와 반응시키는 단계로, 선택적으로 또한 공산화제, 바람직하게는 N-메틸모르폴린 N-옥사이드의 존재하에(NMO), 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물을 생성하며,
Figure pct00016
(III)
Figure pct00017
(IIIa)
b) 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물을 염기, 바람직하게는 N-메틸모르폴린 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기의 존재 하에, SiO2로 처리하는 단계로, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 생성하고 여기서 R은 메틸이고, 그리고
c) 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 R이 선형 또는 분지형 C2-C4 알킬인 경우, 상기 방법은 다음을 추가로 포함하며:
c1) R이 메틸인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 에스테라제, 바람직하게는 리파제로 처리하여 화학식 (IV) 또는 (IVa)의 화합물로 전환시키는 단계, 및
Figure pct00018
(IV)
Figure pct00019
(IVa)
c2) 화학식 (V)의 카르복실산으로 화학식 (IV) 또는 (IVa)의 화합물을 에스테르화하는 단계로서,
R-COOH
(V)
식중 R은 선형 또는 분지형 C2-C4 알킬이고,
커플링제, 바람직하게는 카르보디이미드, 더욱 바람직하게는 디시클로헥실카르보디이미드(DDC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC) 및 에틸-(N',N'-디메틸아미노)프로필카르보디이미드(EDC) 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르보디이미드의 존재하에, 그리고 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP)의 존재하에, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 생성하는 단계,
Figure pct00020
(I)
Figure pct00021
(Ia)
여기서 R은 선형 또는 분지형 C2-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단계 a)가 화학식 (II)의 화합물로 수행되면, 이 단계에서 화학식 (III)의 화합물이 얻어지고, 단계 b)에서 R이 메틸인 화학식 (I)의 화합물이 얻어지고, 단계 c1)에서 화학식 (IV)가 얻어지고, 단계 c2)에서 R이 C2-C4 알킬인 화학식 (I)의 화합물이 얻어진다.
단계 a)가 화학식 (IIa)의 화합물로 수행되면, 이 단계에서 화학식 (IIIa)의 화합물이 얻어지고, 단계 b)에서 R이 메틸인 화학식 (Ia)의 화합물이 얻어지고, 단계 c1)에서 화학식 (IVa)의 화합물이 얻어지고, 단계 c2)에서 R이 C2-C4 알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 얻어진다.
단계 a)의 산화제는 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물을 제공할 수 있는 임의의 적합한 산화제일 수 있다. 산화제의 예는 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP) 및 2-아이오독시벤조산(IBX), 바람직하게는 TPAP이다.
공산화제는 또한 단계 a)에서 사용될 수 있다. 예 및 적합한 공산화제는 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(NMO)이다.
바람직하게는, 단계 a)는 산화제로서 TPAP 및 공산화제로서 NMO를 사용하여 수행된다.
단계 a)의 반응은 바람직하게는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 또는 그들의 혼합물, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 유기 용매에서 수행된다.
단계 a)의 반응은 바람직하게는 15℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 수행된다.
단계 a)에서 사용되는 산화제의 양은 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물 1몰에 대하여 0.01 내지 0.5몰인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.2몰이다.
존재할 경우, 단계 a)에서 사용되는 공산화제의 양은 바람직하게는 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물 1몰에 대해 1.5 내지 5몰, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 2.5몰이다.
단계 a)는 바람직하게는 물을 제거하면서 수행된다. 예를 들어, 4Å의 분자체가 단계 a)에서 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 단계 a)는 물을 제거하지 않고 수행된다.
바람직하게는, 단계 a)는 0.5 내지 5시간 동안 수행된다.
단계 a)는 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물을 제공한다. 단계 a)가 화학식 (II)의 화합물을 사용하여 수행되는 경우, 이 단계에서 화학식 (III)의 화합물이 얻어진다. 단계 a)가 화학식 (IIa)의 화합물을 사용하여 수행되는 경우, 이 단계에서 화학식 (IIIa)의 화합물이 얻어진다.
공정에서 다음 단계는 염기, 바람직하게는 N-메틸모르폴린 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기의 존재 하에 화학식 (III) 또는 (IIIa) 의 화합물을 SiO2 로 처리하는 단계 b)이며, R 이 메틸인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 제공하는 것이다.
화학식 (III) 또는 (IIIa) 의 화합물은 단계 a)에서 얻어진다.
단계 b)에서 사용되는 SiO2 의 양은 화학식 (II) 또는 (IIa) 의 화합물 1몰에 대하여 10 내지 50몰인 것이 바람직하다.
단계 b)는 염기의 존재 하에 수행된다. 적합한 염기의 예는 N-메틸모르폴린, 트리메틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 그들의 혼합물, 바람직하게는 N-메틸모르폴린이다.
단계 b)에서 사용되는 염기의 양은 화학식 (II) 또는 (IIa) 의 화합물 1몰에 대하여 0.1 내지 5몰인 것이 바람직하다.
특정 실시양태에서, 단계 a)는 공산화제로서 NMO의 존재 하에 수행되어, 하위 생성물로서 N-메틸모르폴린을 제공하고, 이는 이어서 단계 b)에서 염기로서 사용된다.
따라서, 특정 실시양태에서, 단계 a) 및 b)는 원-팟(one-pot)으로 수행된다.
단계 b)의 반응은 바람직하게는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 또는 그들의 혼합물, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 유기 용매에서 수행된다.
단계 b)의 반응은 바람직하게는 15℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 수행된다.
바람직하게는, 단계 b)는 0.5 내지 24시간 동안 수행된다.
단계 b)는 R이 메틸인 화학식 (I) 또는 (Ia) 의 화합물을 제공한다. 단계 b)가 화학식 (III)의 화합물을 사용하여 수행되는 경우, 이 단계에서 R이 메틸인 화학식 (I)의 화합물이 얻어진다. 단계 b)가 화학식 (IIIa)의 화합물을 사용하여 수행되는 경우, 이 단계에서 화학식 (Ia)의 화합물이 얻어진다.
본 발명 방법의 표적 화합물이 R이 메틸인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물인 경우, 단계 c)는 수행되지 않는다.
본 발명 방법의 표적 화합물이 R이 선형 또는 분지형 C2-C4 알킬인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물인 경우, 단계 c)가 수행된다. 단계 c)는 단계 c1) 및 c2)를 포함한다.
단계 c1)은 R이 메틸인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 에스테라제, 바람직하게는 리파제로 처리하여 화학식 (IV) 또는 (IVa)의 화합물로 전환시키는 단계이다.
Figure pct00022
(IV)
Figure pct00023
(IVa)
화학식 (IV) 또는 (IVa)의 화합물은 단계 b)에서 얻어진다.
각각 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물로부터 화합물 (IV) 또는 (IVa)를 제공할 수 있는 임의의 에스테라제가 각각 사용될 수 있다. 에스테라제의 예는 리파제 및 콜레스테롤 에스테라제이며, 바람직하게는 리파제이다.
단계 c1)은 바람직하게는 소디움 타우로콜레이트, 소디움 도데실 설페이트 또는 그의 수화물과 같은 유화제의 존재하에 수행된다.
바람직하게는, 단계 c1)은 수성 용매에서, 바람직하게는 pH 6.5 내지 7.5에서 수행되고, 더욱 바람직하게는 단계 c1)은 인산염 완충 식염수 용액(PBS)에서 수행된다.
단계 c1)의 반응은 바람직하게는 30℃ 내지 45℃ 범위의 온도에서 수행된다.
바람직하게는, 단계 c1)은 2 내지 24시간 동안 수행된다.
단계 c1)은 화학식 (IV) 또는 (IVa)의 화합물을 제공한다. 단계 c1)이 화학식 (I)의 화합물을 사용하여 수행되는 경우, 이 단계에서 화학식 (IV)의 화합물이 얻어진다. 단계 c1)이 화학식 (Ia)의 화합물을 사용하여 수행되는 경우, 이 단계에서 화학식 (IVa)의 화합물이 얻어진다.
본 발명 방법의 다음 단계는 화학식 (V)의 카르복실산으로 화학식 (IV) 또는 (IVa)의 화합물의 에스테르화 단계 c2)이며,
R-COOH
(V)
식중 R 은 선형 또는 분지형 C2-C4 알킬이고,
커플링제, 바람직하게는 카르보디이미드, 더욱 바람직하게는 디시클로헥실카르보디이미드(DDC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC) 및 에틸-(N',N'-디메틸아미노)프로필카르보디이미드(EDC) 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르보디이미드의 존재하에, 및 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP)의 존재 하에, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 생성하며
Figure pct00024
(I)
Figure pct00025
(Ia)
식중 R은 선형 또는 분지형 C2-C4 알킬로부터 선택된다.
화학식 (IV) 또는 (IVa)의 화합물은 단계 c1)에서 얻어진다.
단계 c2)에서 사용되는 커플링제는 카르복실산과 알코올의 에스테르화에 대해 당업계에 공지된 임의의 적합한 커플링제일 수 있다. 적합한 커플링제의 예는 카르보디이미드, 바람직하게는 디시클로헥실카르보디이미드(DDC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC) 및 에틸-(N',N'-디메틸아미노)프로필카르보디이미드(EDC) 또는 그의 염이다. 단계 c2)의 에스테르화 반응은 DMAP 존재하에 수행된다.
바람직하게는, 카르복실산(V) 각 몰에 대해 1 내지 2몰의 커플링제가 단계 c2)에서 사용된다.
바람직하게는 화학식 (V)의 카르복실산 각 몰에 대해 0.01 내지 0.5몰의 DMAP가 단계 c2)에서 사용된다.
바람직하게는, 화학식 (V)의 카르복실산 각 몰에 대해 화학식 (IV) 또는 (IVa)의 화합물 1 내지 2몰이 단계 c2)에서 사용된다.
바람직하게는, 단계 c2)는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매에서 수행된다.
c2) 단계의 반응은 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 단계 c2)는 1 내지 15시간 동안 수행된다.
단계 c2)는 R이 선형 또는 분지형 C2-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 제공한다. 단계 c2)가 화학식 (IV)의 화합물을 사용하여 수행되는 경우, 이 단계에서 R이 선형 또는 분지형 C2-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이 얻어진다. 단계 c2)가 화학식 (IVa)의 화합물을 사용하여 수행되는 경우, 이 단계에서 R이 선형 또는 분지형 C2-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ia)의 화합물이 얻어진다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에서:
- 단계 a)의 산화제는 TPAP 이고,
- 단계 a)는 공산화제의 존재하에 수행되며,
- 단계 a)의 공산화제는 NMO 이고; 및/또는
- 단계 b)의 염기는 N-메틸모르폴린이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법의 단계 a) 및/또는 b)는 물의 존재 하에, 특히 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물 각 몰에 대해 0.05 몰 초과의 물을 사용하여 수행된다. 이는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물과 화학식 (VI) 또는 (VIa)의 화합물의 혼합물을 제공한다.
Figure pct00026
(VI)
Figure pct00027
(VIa)
식중 R은 선형 또는 분지형 C2-C4 알킬, 바람직하게는 메틸, 바람직하게는 화학식 (VIa)의 화합물, 바람직하게는 R이 메틸인 화학식 (VIa)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적으로, 화학식 (VI) 또는 (VIa)의 화합물은 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 물의 존재하에 60 내지 90℃에서 가열하여 얻을 수 있다. 일 실시양태에서, 단계 a)는 물의 존재 하에 수행된다. 다른 실시양태에서, 단계 a)는 물의 존재 없이 수행된다. 단계 a)에서 물의 존재를 피하기 위해 4Å 분자 체와 같은 물 제거제를 사용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 단계 b)는 물의 존재 하에 수행된다. 다른 실시양태에서, 단계 b)는 물의 존재 없이 수행된다. 단계 a)에서 물의 존재를 피하기 위해 4Å 분자 체와 같은 물 제거제를 사용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 단계 a) 및 b)는 모두 물의 존재 하에 수행된다. 다른 실시양태에서, 단계 a) 및 b)는 모두 물의 존재 없이 수행된다. 단계 a) 및 b)에서 물의 존재를 피하기 위해 4Å 분자 체와 같은 물 제거제를 사용할 수 있다.
"물의 존재"라는 용어는 0.1 부피% 내지 100 부피%, 바람직하게는 100%의 물의 양을 의미한다. 이 물의 양은 임의의 수분 제거제에 의해 제거된 물을 고려하지 않고 반응 매질에 존재하는 용매를 기준으로 결정된다.
제3 측면은 아마로우시아잔틴 A 및/또는 아마로우시아잔틴 A와 파라센트론을 포함하는 조성물의 제조를 위한 제1 측면에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
제1 측면의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물(바람직하게는 R이 메틸임)은 아마로우시아잔틴 A의 제조에 사용될 수 있다. 아마로우시아잔틴 A는 예를들어, 상기 기재된 바와 같이 본 발명의 방법의 단계 a), b) 및 c1)을 수행함으로써 얻을 수 있다.
제1 측면의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물(바람직하게는 R이 메틸임)은 상기 기재된 바와 같이 화학식 (VI) 또는 (VIa)의 화합물의 제조에 사용될 수 있으며, 바람직하게는 R이 메틸(즉, 파라센트론 아세테이트)이다. 화학식 (VI) 또는 (VIa)의 화합물, 바람직하게는 R이 메틸인 화학식 (VIa)의 화합물을, 예를 들어 본 발명의 방법의 단계 a) 및/또는 b)를 수행하여, 위에서 설명한 바와 같이 물의 존재하에서 얻을 수 있다. 이 방법은 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물과 화학식 (VI) 또는 (VIa)의 화합물의 혼합물, 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물과 화학식 (VIa)의 화합물의 혼합물을 생성하며, 바람직하게는 R이 메틸이다.
제1 측면의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물(바람직하게는 R이 메틸임)은 아마로우시아잔틴 A 및 파라센트론의 제조에 사용될 수 있다. 아마로우시아잔틴 A 및 파라센트론은 예를 들어 위에서 기재된 바와 같이 본 발명의 방법의 단계 a), b) 및 c1)을 수행하여 얻을 수 있으며, 여기서 상기 단계 a) 및/또는 b)는 물의 존재하에서 수행된다.
제4 측면은 제1 측면의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 바람직하게는 R이 메틸인 화학식 (Ia)의 화합물을 에스테라제, 바람직하게는 리파제로 처리하는 것을 포함하는 아마로우시아잔틴 A의 제조 방법에 관한 것이다. 특정 조건은 본 발명의 방법의 단계 a), b) 및 c1)과 관하여 위에서 설명되었다.
추가적인 측면은 상기 기재된 화학식 (VI) 또는 (VIa)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (VIa)의 화합물(바람직하게는 R이 메틸임)을 에스테라제, 바람직하게는 리파제로 처리하는 것을 포함하는 파라센트론 제조 방법에 관한 것이다. 특정 조건은 본 발명의 방법의 단계 c1)에 관하여 위에서 설명되었다.
조성물
제5 측면은 제1 측면에 따른 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물(바람직하게는 R이 메틸임), 및 상기 기재된 바와 같은 화학식 (VI) 또는 (VIa)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (VIa)의 화합물(바람직하게는 R이 메틸임)을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 제5 측면의 조성물 중 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 10 내지 99.9 wt%, 바람직하게는 40 내지 99 wt% 이다.
특정 실시양태에서, 제5 측면의 조성물 중 화학식 (VI) 또는 (VIa)의 화합물의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 1 내지 60 wt% 인 경우이다.
제6 측면은 제1 측면에 따른 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물(바람직하게는 R이 메틸임)을 포함하는 약학 조성물, 또는 제5 측면에 따른 조성물에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "약학 조성물"은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 본 발명에 의해 제공되는 적어도 하나의 조합을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 비히클", "약학적으로 허용가능한 담체", "약학적으로 허용가능한 희석제" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는, 무독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 기존 유형의 제제 보조제를 의미한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 사용된 투여량 및 농도에서 본질적으로 수용자에게 무독성이며 제제의 다른 성분과 양립할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체의 수와 성질은 원하는 투여 형태에 따라 결정된다. 약학적으로 허용가능한 담체는 공지되어 있으며, 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 그들은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이 대상 화학물질을 하나의 기관, 또는 신체 일부에서 다른 기관 또는 신체 일부로 운송 또는 수송에 관여하며, 합리적인 이익/위험 비율과 비례한다. 각 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이 있고 환자에게 해를 끼치지 않는다는 점에서 "허용가능한"이어야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체 역할을 할 수 있는 물질의 몇 가지 예는 다음과 같다:(a) 설탕(예: 락토스, 글루코오스 및 슈크로스), (b) 전분(예: 옥수수 전분 및 감자 전분), (c) 셀룰로오스 및 그 유도체(예: 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트), (d) 분말 트라가칸스, (e) 맥아, (f) 젤라틴, (g) 탈크, (h) 부형제(예: 좌약 왁스), (j) 글리콜(예: 프로필렌 글리콜), (k) 폴리올(예: 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜), (1) 에스테르(예: 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트), (m) 한천, (n) 완충제(예: 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), (o) 알긴산, (p) 발열원이 없는 물, (q) 등장성 식염수, (r) 링거 용액, (s) 에틸 알코올, (t) 인산염 완충 용액 및 (u) 약학 제제에 사용되는 기타 무독성 호환성 물질. 습윤제, 유화제 및 윤활제(예: 소디움 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트), 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향료 및 방향제, 방부제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 항산화제의 예는 다음을 포함한다: (a) 수용성 항산화제(예: 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 소디움 비스설페이트, 소디움 메타비설파이트 또는 소디움 설파이트), (b) 유용성 항산화제(예: 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트 또는 α-토코페롤) 및 (c) 금속 킬레이트제(예: 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산 또는 인산).
보다 바람직하게는, 의약품은 국소 또는 경구 투여에 적합한 비히클 또는 담체를 포함한다.
특정 투여 방식에 따라, 약학적 산물은 정제, 알약, 캡슐, 향낭, 과립, 분말, 현탁액, 에멀전, 무수 또는 함수 국소 제제 및 용액으로 제제화될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클은 당업자에게 잘 알려져 있으며 대중이 쉽게 이용할 수 있다. 약학적으로 허용가능한는 담체 또는 비히클은 활성 제제 및 그의 각 성분들에 화학적으로 불활성이고 사용 조건 하에서 해로운 부작용 또는 독성이 없는 것이 바람직하다.
일부 실시양태에서, 약학적 산물은 치료제를 대상의 순환계 내로 경구적으로, 비경구적으로 또는 정맥내로 수송하기 위한 전달 시스템으로 적합화된다.
정맥내 투여 이외의 경우, 조성물은 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 조성물은 액체 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 중합체, 또는 지속 방출 제제일 수 있다. 조성물은 당업계에 공지된 바와 같이, 전통적인 결합제 및 담체를 사용하여 제형화될 수 있다. 제제는 의약품 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소디움 사카라이드, 셀룰로오스, 마그네슘 카보네이트, 등과 같은 표준 담체, 의약품 제조에서 잘 확립된 기능성을 갖는 불활성 담체가 포함될 수 있다. 리포솜, 미세입자, 미세캡슐 등의 캡슐화를 포함하는 다양한 전달 시스템이 알려져 있으며 본 발명의 치료제를 투여하는 데 사용될 수 있다.
필요한 경우, 본 발명의 조합물 또는 약학 조성물은 또한 주사 부위의 통증을 완화시키기 위해 가용화제 및 국소 마취제를 포함하는 조성물에 포함된다. 일반적으로, 성분들은 개별적으로 공급되거나 단위 투여 형태로 함께 혼합되어 공급되며, 예를 들어 활성제의 양을 표시하는 앰플 또는 봉지와 같이 밀봉된 용기에 담긴 건조 동결건조 분말 또는 물이 없는 농축액으로서 공급된다. 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우, 멸균된 약학적 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 주입 병을 사용하여 투여할 수 있다. 조합물을 주사로 투여하는 경우에는, 투여 전 성분들이 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 식염수 앰플이 제공될 수 있어야 한다.
경구 투여에 적합한 제제는 물 또는 식염수와 같은 희석제에 용해된 액체 용액; 각각 미리 결정된 양의 본 발명의 조합물을 함유하는 캡슐, 향낭, 정제, 로젠지; 분말; 적절한 액체에 현탁액; 및 에멀젼을 포함한다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 물과 같이 해당 기술에 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용가능한 에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 통상적인 캡슐, 서방성 캡슐, 통상적인 정제, 서방성 정제, 씹어먹는 정제, 설하 정제, 발포성 정제, 알약, 현탁액, 분말, 과립 및 젤을 포함할 수 있다. 이들 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 부형제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 정상적인 관행에서와 같이 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제, 발포성 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제와 알약은 장용 코팅으로 제조될 수 있다.
비경구 제제는 앰플 및 바이알과 같은 단위 용량 또는 다중 용량 밀봉 용기에 제공될 수 있으며, 멸균 액체 담체, 예를 들어 사용 직전에 주사용 물을 첨가하는 것만을 요하는 동결-건조된(동결건조) 조건에서 보관될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 국소, 경피 또는 피하 경로로 투여될 수 있다. 국소 또는 경피 투여의 예시적인 실시예는 이온영동, 초음파영동, 전기천공, 기계적 압력, 삼투압 구배, 밀폐 드레싱, 미세주사, 압력에 의한 바늘 없는 주사, 미세전기 패치 및 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 어떤 경우든, 부형제는 선택된 약학적 투여형태에 따라 선택될 것이다.
주사가능 제제, 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 멸균 주사가능 제제는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 사용할 수 있는 허용사능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 멸균 오일은 또한 일반적으로 용매나 현탁 매체로 사용된다.
본 발명의 특정하고 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 국소 경로로 투여된다. 국소 투여를 위해, 본 발명의 약학 조성물은 크림, 젤, 로션, 액체, 포마드, 스프레이 용액, 분산액, 고형 바, 에멀젼, 마이크로에멀젼 및 유사체로 제형화될 수 있으며, 이는 적합한 부형제, 예를 들어 유화제, 계면활성제, 증점제, 착색제 및 이들 중 둘 이상의 조합을 사용하는 통상적인 방법에 따라 제형화될 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 약학 조성물은 경피 패치 또는 이온영동 장치의 형태로 투여될 수 있다. 적합한 경피 패치는 당업자에게 잘 알려져 있다.
예를 들어 리포좀, 마이크로버블, 에멀젼, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 나노입자, 나노캡슐 및 유사체의 캡슐화를 포함하는, 여러 약물 전달 시스템이 알려져 있고 본 발명의 조합물을 투여하는데 사용될 수 있다. 필요한 투여량은 단일 단위로 투여되거나 서방형으로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정하고 바람직한 실시양태에서, 약학 조성물은 리포좀에 캡슐화된다.
지속 방출 형태와 그들의 제조를 위한 적절한 재료 및 방법은 최신 기술에 잘 알려져 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합물의 경구 투여 가능한 형태는 적어도 하나의 코팅 또는 매트릭스를 추가로 포함하는 지속 방출 형태이다. 코팅 또는 지속 방출 매트릭스는 천연 중합체, 반합성 또는 합성 수불용성, 변성, 왁스, 지방, 지방 알코올, 지방산, 천연 반합성 또는 합성 가소제, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 제한 없이 포함한다. 장용 코팅은 당업자에게 공지된 통상적인 공정을 사용하여 적용될 수 있다.
또 다른 측면은 제1 측면에 따른 화합물 또는 제5 측면에 따른 조성물을 포함하는 식품, 코스메슈티컬, 뉴트라슈티컬, 또는 화장료 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 "식품"이라는 용어는 그 특성, 용도, 구성요소, 제조 및 보존 상태로 인해 고체 또는 액체, 천연 또는 가공된 모든 성질위 물질 또는 제품이며, 일반적으로 또는 이상적으로 다음 목적의 일부를 위해 사용될 수 있다: a) 인간이나 동물을 위한 정상적인 영양 또는 즐거운 식품으로서; 또는 b) 식이요법 제품, 특별한 경우 인간 또는 동물 식품(사료)으로서. "사료"라는 용어는 별개로 또는 편리하게 서로 혼합되어 동물 사료로 적합한 모든 천연 재료 및 원산지 완제품을 포함한다.
즉석 섭취 식품은 예를 들어 소비에 적합한 수용액을 사용하여 희석할 필요가 없는 식품이다. 원칙적으로, 즉석 식품에 존재하는 성분들은 균형을 이루며, 당업자가 고려하는 바와 같이 바로 먹을 수 있도록 하기 위해 식품에 추가적인 성분들을 첨가할 필요가 없다. 농축 식품은 즉석 섭취 식품에서 보다 하나 이상의 성분이 더 높은 농도로 존재하는 식품이므로, 사용하려면 예를 들어 소비에 적합한 수용액을 사용하여 희석할 필요가 있다. 본 발명에 의해 제공되는 식품의 비제한적이고 예시적인 예에는 유제품 및 파생물, 예를 들어 발효유, 요구르트, 케피르, 커드, 치즈, 버터, 아이스크림, 우유 기반 디저트 등 및 비유제품 예로서 구운 제품, 케이크 및 패스트리, 시리얼, 초콜릿, 잼, 주스, 기타 과일 파생물, 오일 및 마가린, 준비된 요리 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "코스메슈티컬 제품"은, 하나 이상의 코스메슈티컬 제품(기능성 화장품, 더마슈티컬 또는 활성 화장품)을 포함하는 신체 또는 동물 신체에 사용하기에 적합한 제품, 즉 사용자의 피부, 머리카락 및/또는 손톱에 영향을 미치는 활성 성분들을 더 높고 더 효과적인 농도로 함유하는 화장품-약학적 특성을 갖는 국소 하이브리드 제품을 의미하며, 그러므로 그들은 화장품과 의약 사이의 중간 수준에 위치한다. 코스메슈티컬 제품의 예는 에센셜 오일, 세라마이드, 효소, 미네랄, 펩타이드, 비타민 등을 포함한다.
본원에서에서 사용된 용어 "뉴트라슈티컬 제품"은 건강상의 이점을 제공하거나 질병 예방 또는 감소와 관련된 치료 작용을 갖는 하나 이상의 천연 제품을 포함하는, 인간 또는 동물에 사용하기에 적합한 제품을 의미하며, 이는 일반적으로 식품에 존재하는(또는 존재하지 않는) 농축된 천연 생리 활성 제품의 비식품 매트릭스(예: 캡슐, 분말 등)로 제공되는 식이 보충제를 포함하며, 해당 식품에 존재하는 것보다 높은 용량으로 섭취할 경우, 일반 음식이 가질 수 있는 효과보다 더 큰 건강에 유리한 효과를 발휘한다. 따라서 "뉴트라슈티컬 제품"이라는 용어에는 일반적으로 경구로 사용되는 투여 형태, 예로서 캡슐, 정제, 봉지, 마실 수 있는 약병, 등으로 제공되는 첨가제 또는 식품 보충제뿐만 아니라 분리 또는 정제된 식품 제품도 포함하며, 이러한 제품은 질병, 일반적으로 만성 질병에 대한 생리적 이점이나 보호를 제공한다. 원하는 경우, 본 발명에 의해 제공되는 뉴트라슈티컬 제품은 크산토필 외에도, 하나 이상의 뉴트라슈티컬(질병 예방 또는 감소와 관련된 제품 또는 물질), 예를 들어 플라보노이드, 오메가-3 지방산 등 및/또는 하나 이상의 프리바이오틱스(프로바이오틱스 활성 및/또는 성장을 자극하는 비-소화성 식품 성분들), 예를들어 올리고프럭토오스, 펙틴, 이눌린, 갈락토올리고당, 락툴로스, 모유 올리고당, 식이섬유 등을 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 용어 "영양 조성물"은 신체의 하나 이상의 기능에 유익하게 영향을 미쳐 더 나은 건강 및 웰니스를 제공하는 식품 제품에 관한 것이다. 따라서, 이러한 영양 조성물은 질병 또는 질병 유발 인자의 예방 및/또는 치료를 위한 것일 수 있다. 따라서, 본 발명의 "영양 조성물"이라는 용어는 기능성 식품이나 특정 영양목적의 식품, 의료용 식품과 동의어로 사용될 수 있다. 영양 조성물은 기존 식품과 유사하며 정상적인 식단의 일부로 섭취된다.
본원에서 사용된 용어 "화장료 조성물" 또는 "퍼스널 케어 조성물"은, 인간 또는 동물의 개인 위생에 사용하기에 적합한 조성물, 또는 인간 또는 동물의 구조 또는 기능에 영향을 주지 않고 자연의 아름다움을 향상시키거나 신체 외관을 변화시키기 위한 조성물을 의미하며, 그러한 효과를 제공하는 하나 이상의 제품을 포함한다. 원하는 경우, 본 발명에 의해 제공되는 화장료 조성물은 본 발명의 조합물 이외에, 하나 이상의 화장품 또는 화장품 제품, 즉 인간 또는 동물의 신체의 외부 부분(예: 표피, 모발 시스템, 손톱, 입술 등) 또는 치아 및 협부 점막(buccal mucosa)과 그들을 세척하고, 그들을 향기롭게 하고, 그들의 외관을 변경하고, 그들을 보호하고, 그들을 좋은 상태로 유지하거나 체취를 교정하는 전적인 또는 주요 목적으로 접촉되도록 위치된 물질 또는 혼합물을 함유할 수 있다. 화장품으로 허용가능한 비히클의 예시적인 예들은 INCI(국제 화장품 성분 명명법) 목록에 함유된 제품들을 포함한다. 화장료 또는 퍼스널 케어 조성물은 밤, 패드, 포마드, 크림 등과 같은 제품, 오일, 계면활성제, 보습제, 식물 추출물, 비타민, 항산화제, 자외선 차단제, 향수, 방부제 등을 포함한다. 보습제, 식물 추출물, 비타민, 항산화제 및 자외선 차단제의 예시.
위에서 설명한 성분은 바람직하게는 크림, 젤, 로션, 오일, 연고, 파우더, 스틱, 케이크 또는 국소적으로 적용될 수 있는 다른 형태로 제형화될 수 있는 화장료 조성물로 제공된다. 생성된 화장료 조성물은 액체, 고체, 반고체, 분산액, 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태일 수 있으며, 수성-기반 또는 무수성일 수 있다. 본 발명의 화장료 조성물은 또한 파운데이션 메이크업, 마스카라, 립 컬러, 블러셔, 아이섀도 등과 같은 색조 화장료 조성물의 형태일 수 있다. 특정 다른 유도체는 본질적으로 친유성이며 에멀젼의 오일 상에서 발견될 가능성이 더 높다. 본 발명의 조합물은 바람직하게는 에멀젼의 수상에서 발견되거나 리포솜 내 수상에서 캡슐화된다.
본 명세서에 사용된 용어 "미용 유효량"은 원하는 효과를 제공하기에 충분한 화합물의(즉, 본 발명의 조합물) 양을 의미하며, 일반적으로 다른 원인 중에서도 화합물 자체의 특성 및 달성될 미용 효과에 의해 결정될 것이다. 미용 유효량을 얻기 위한 투여량은 또한 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간의 연령, 체중, 성별 또는 내성과 같은 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화장품 조성물은 국소 경로로 투여된다. 본 발명의 조성물의 국소 투여를 위한 적절한 제형은 본 발명의 약학 조성물의 맥락에서 상세하게 설명되어 있으며 본 발명의 화장품 조성물에도 동일하게 적용된다.
원하는 경우, 본 발명의 화장료 조성물은 직물, 부직포 또는 의료 기기에 혼입된다. 상기 직물, 부직포 또는 의료 기기의 예시적인 예는 붕대, 거즈, 티셔츠, 팬티 호스, 양말, 속옷, 거들, 장갑, 기저귀, 생리대, 드레싱, 침대보, 물티슈, 접착 패치, 비접착성 패치, 폐쇄형 패치, 마이크로전기 패치 및 안면 마스크를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
의학적 용도
다양한 의학적 상태들을 치료 및/또는 예방하기 위한 ACX의 유용성은 다음과 같은 선행 기술에 설명되어 있다; 암 (Satomi Y, Anticancer Res. 2017;37(4):1557-62; Meresse S et al., Int J Mol Sci. 2020 Dec 4;21(23); Peng J et al., Mar Drugs. 2011 Oct 10;9(10):1806-28), 심혈관계 질병, 고혈압, 문맥압 항진증, 폐동맥 고혈압, 고혈당증, 당뇨병 (제2형), 간보호 및 지질 관리 관련 질병에 대한 인슐린 저항성(Peng J et al., Mar Drugs. 2011 Oct 10;9(10):1806-28), 대사 증후군 및 당뇨병 예방(Maeda H. J Oleo Sci. 2015 Jan 20;64(2):125-32), 관상동맥 죽상경화증, 류마티스 관절염 및 항혈관신생 (Meresse S et al., Int J Mol Sci. 2020 Dec 4;21(23)), 장내 세균총 불균형, 녹내장, 당뇨병성 망막증, 혈관 신생 관련 질병, 출혈성 모세혈관 확장증 및 건선 (Xiao H et al., Mar Drugs. 2020 Dec 11;18(12)), as 항염증제, 아나필락시스 쇼크, 패혈증, 사이토카인 폭풍 (Su et al., Front Pharmacol., 2019, DOI: 10.3389/fphar.2019.00906), 루푸스, 유육종증, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식, 원발성 담즙성 담관염, 경화성 담관염, 자가면역 간염, 염증성 장질환, 크론병, 다발성 경화증, 궤양성 대장염(Li X et al., Aging (Albany NY). 2021; 13:2655-2667; Yang YP et al., Nat Prod Res. 2020 Jun; 34(12):1791-1795; Zheng J et al., Mar Drugs. 2019;17(10):552; Yang X et al., J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2019;38(3):229-238; Takatani N et al., Biochem Biophys Res Commun. 2020 Jul 23; 528(2) 305-310; Su et al., Front Pharmacol., 2019, DOI: 10.3389/fphar.2019.00906), 섬유증 (Xiao H et al., Mar Drugs. 2020 Dec 11;18(12); Ma SY et al. Eur J Pharmacol. 2017 Sep 15;811:199-207), 항균제 (Karpinski TM, Adamczak A. Fucoxanthin-An Antibacterial Carotenoid. Antioxidants (Basel). 2019 Jul 24;8(8)), 신경보호제 (Hu L et al. Biomed Pharmacother. 2018 Oct;106:1484-9), 통풍 및 신장 결석 (Wang et al., Journal of King Saud University - Science. 2020 Apr; 32(3) 1896-1901), 노화 관련 장애 (Guvatova Z et al., Mech Ageing Dev. 2020 Jul;189:111260; Chen, S.-J. et al., Mar. Drugs 2021, 19, 114), 글루코코르티코이드 유발 근육 위축 (Zhiyin L et al. Biomed Pharmacother. 2021 Apr 14;139:111590), 뼈 건강 (Walsh PJ et al. Mar Drugs. 2019 Feb 28;17(3)), 노화 관련 황반변성 (Chen S-J et al. Mar Drugs. 2021 Feb 18;19(2)), 습진, 아토피성 피부염 및 가려움증 (Natsume C et al. Int J Mol Sci. 2020 Mar 22;21(6)) 및 갑상선 관련 장애 (Yang H et al., Biol Trace Elem Res. 2021 May;199(5):1877-1884).
더욱이, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 ACX 에스테르는 ACX의 전구약물이며, 이는 체내에서 ACX 및 그의 시스-이성질체로 자발적으로 변형된다. 따라서, 본 발명의 에스테르는 ACX에 대해 보고된 것과 동일한 질병의 치료 및 예방에 적합하다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 의학에 사용하기 위한, 제1 측면에 따른 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 제5 측면에 따른 조성물 또는 제6 측면에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암, 심혈관 질병, 장내 세균총 불균형, 염증성 질병, 자가면역 질병, 섬유증, 세균 감염, 신경 질병, 요산과다혈 관련 질병, 노화 관련 장애, 지질 관련 질병, 글루코코르티코이드 유발 근육 위축, 뼈 관련 질병, 안 질병, 혈관 신생 관련 질병, 건선, 습진, 아토피성 피부염, 및 갑상선 관련 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제1 측면에 따른 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 제5 측면에 따른 조성물 또는 제6 측면에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암, 심혈관 질병, 장내 세균총 불균형, 염증성 질병, 자가면역 질병, 섬유증, 세균 감염, 신경 질병, 요산과다혈 관련 질병, 노화 관련 장애, 지질 관련 질병, 글루코코르티코이드 유발 근육 위축, 뼈 관련 질병, 안 질병, 혈관 신생 관련 질병, 건선, 습진, 아토피성 피부염, 및 갑상선 관련 장애로 구성된 군으로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 제1 측면에 따른 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 제5 측면에 따른 조성물 또는 제6 측면에 따른 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 암, 심혈관 질병, 장내 세균총 불균형, 염증성 질병, 자가면역 질병, 섬유증, 세균 감염, 신경 질병, 요산과다혈 관련 질병, 노화 관련 장애, 지질 관련 질병, 글루코코르티코이드 유발 근육 위축, 뼈 관련 질병, 안 질병, 혈관 신생 관련 질병, 건선, 습진, 아토피성 피부염, 및 갑상선 관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 제1 측면에 따른 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 제5 측면에 따른 조성물 또는 제6 측면에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "예방", "예방하는" 또는 "예방하다"는 본 발명에 따른 조합물 또는 상기 조합물을 포함하는 의약을 질병을 가질 가능성이 있는 것으로 진단되지 않았지만, 일반적으로 해당 질병이 발생하거나 상기 질병에 대한 위험이 증가할 것으로 예상되는 대상에게 투여하는 것을 의미한다. 예방은 해당 질병의 출현을 방지하려는 것이다. 예방은 완전할 수 있다(예: 질병이 전혀 없음). 예방은 또한 부분적일 수 있으며, 예를 들어 대상에서 질병의 발생은 본 발명의 조성물의 투여 없이 발생했을 것보다 적다. 예방은 또한 임상 상태에 대한 감소된 민감성을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 본원에 기술된 임상 상태에 대한 민감성을 종료, 예방, 개선 또는 감소시키는 것을 목표로 하는 모든 유형의 치료법을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, 치료라는 용어는 본원에 정의된 장애 또는 상태의 예방적 치료(즉, 임상 상태에 대한 민감성을 감소시키는 치료법)에 관한 것이다. 따라서, "치료", "치료하는" 및 이들의 등가 용어는 인간을 포함하는 포유동물의 병리학적 상태 또는 장애의 모든 치료를 포함하여 원하는 약리학적 또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미한다. 효과는 장애 또는 그의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 측면에서 예방적일 수 있으며/또는 장애 및/또는 장애로 인한 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 치유 측면에서 치료적일 수 있다. 즉, "치료"는 (1) 대상에서 장애가 발생하거나 재발하는 것을 방지하는 것, (2) 장애의 진행을 저지하는 것과 같이 장애를 억제하는 것, (3) 숙주가 더 이상 장애 또는 그 증상을 겪지 않도록, 장애 또는 그 증상의 퇴행을 초래하는 것과 같이 장애 또는 적어도 그와 관련된 증상을 중단 또는 종료시키는 것, 예를 들어, 손실, 누락 또는 결함이 있는 기능을 복원 EH는 복구하거나 비효율적인 공정을 자극함으로써 또는 (4) 장애 또는 그와 관련된 증상을 경감, 완화 또는 개선시키는 것, 여기서, 개선이란 매개변수 크기의 적어도 감소를 지칭하는 넓은 의미로 사용된다.
본 명세서에 사용된 용어 "암"은 조절되지 않는 세포 분열(또는 생존 또는 세포사멸 저항의 증가에 의해) 및 상기 세포가 다른 이웃 조직을 침범(침습)하고 신체의 다른 영역으로 확산되는 능력을 특징으로 하는 질병을 의미하며, 세포는 림프관과 혈관을 통해 정상적으로 위치하지 않고(전이) 혈류를 통해 순환한 다음 신체의 다른 곳의 정상 조직을 침범한다. 침입 및 전이에 의해 확산될 수 있는지 여부에 따라 종양은 양성 또는 악성으로 분류되며: 양성 종양은 침입 또는 전이에 의해 확산될 수 없는 종양이고, 즉, 국소적으로만 성장하며; 반면 악성 종양은 침입과 전이에 의해 퍼질 수 있는 종양이다.
본원에서 사용된 용어 암은 다음 유형의 암을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다: 유방암; 담도암; 방광암; 교모세포종, 특히 다형성 교모세포종, 및 수모세포종을 포함한 뇌암; 자궁 경부암; 두경부 암종; 융모막암종; 결장암, 결장직장암;자궁내막암; 식도암; 위암; 급성 림프구성 백혈병 및 골수성 백혈병을 포함한 혈액학적 신생물; T-세포 급성 림프구성 백혈병/림프종; 털세포 백혈병; 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종; AIDS 관련 백혈병 및 성인 T-세포 백혈병/림프종; 보웬병 및 파제트병을 포함하는 상피내 신생물; 간암, 간종양; 폐암, 흉막 중피종; 호지킨병 및 림프구성 림프종을 포함하는 림프종; 신경모세포종; 편평 세포 암종을 포함하는 구강암; 이하선암; 상피 세포, 간질 세포, 생식 세포 및 간엽 세포에서 발생하는 암을 포함하는 난소암; 췌장암; 전립선암; 신장암, 신장암(suprarenal cancer); 직장암; 평활근육종, 횡문근육종, 지방육종, 섬유육종 및 골육종을 포함하는 육종; 흑색종, 메르켈 세포 암종, 카포시 육종, 기저 세포 암종 및 편평 세포암을 포함하는 피부암; 자궁경부암, 자궁내막암; 정상피종, 비정상피종(기형종, 융모막암종), 간질종양 및 생식세포종양과 같은 배종양을 포함하는 고환암; 갑상선 선암종 및 수질암종을 포함하는 갑상선암; 및 선암종 및 윌름스 종양을 포함한 신장암. 다른 암은 당업자에게 알려져 있을 것이다. 특정 실시양태에서, 암은 위암, 십이지장암, 간암, 혈액암, 유방암, 신경교종, 방광암, 췌장암, 전립선암, 결장직장암, 자궁경부암, 비인두암, 폐암, 신장암, 전이암, 흑색종, 육종, 신경암 또는 피부암이다.
특정 실시양태에서, 심혈관 질병은 고혈압, 문맥압 항진증, 폐동맥고혈압, 고혈당증, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 대사증후군 또는 관상동맥 죽상동맥경화증이다.
특정 실시양태에서, 염증성 질병은 아나필락시스 쇼크, 패혈증 또는 사이토카인 폭풍이다.
특정 실시양태에서, 자가면역 질병은 루푸스, 사르코이드증, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 원발성 담즙성 담관염, 경화성 담관염, 자가면역 간염, 염증성 장 질환, 크론병, 다발성 경화증 및 궤양성 대장염이다.
본원에 사용된 "섬유증"은 회복 또는 반응 과정에서 기관 또는 조직에 과도한 섬유성 결합 조직이 형성되는 것을 의미한다. 섬유증은 양성 상태일 수 있지만, 본 발명은 바람직하게는 병리학적 상태의 섬유증에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 섬유증은 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 심근 섬유증, 간질성 섬유증, IGG4 관련 섬유증, 경피증 또는 복막후 섬유증이다.
특정 실시양태에서, 신경 질병은 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매, 우울증 또는 뇌경색이다.
특정 실시양태에서, 고요산혈증 관련 질병은 류마티스 관절염, 통풍 또는 신장 결석이다.
특정 실시양태에서, 지질 관련 질병은 비만, 콜레스테롤, 중성지방혈증, 비알코올성 지방간염 또는 비알코올성 지방간 질병이다.
특정 실시양태에서, 뼈 관련 질병은 뼈 손실이다.
특정 실시양태에서, 안 질병은 녹내장, 당뇨병성 망막증 또는 노화 관련 황반변성이다.
특정 실시양태에서, 혈관신생 관련된 질병은 출혈성 모세혈관확장증이다.
미용 방법
피부 노화를 예방 및/또는 감소시키고 및/또는 노화로 인한 미용적 부작용을 개선시키는 ACX 화합물의 유용성은 선행 기술에 기재되어 있다(Peng J et al. Mar Drugs. 2011 Oct 10;9(10): 1806-28; Kang SY 외 J Cosmet Sci. 2020;71(2):53?64.). 이전에 설명된 바와 같이, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 ACX 에스테르는 체내에서 ACX 및 이의 시스-이성질체 내로 자발적으로 변환된다. 따라서, 본 발명의 에스테르는 ACX에 대해 보고된 것과 동일한 미용 방법에서의 사용에 적합하다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 피부 노화를 예방 및/또는 감소시키고 및/또는 노화의 미용적 부작용을 개선시키는 미용 방법에 관한 것이며, 제1 측면에 따른 조성물, 제5 측면에 따른 조성물 또는 제9 측면에 따른 식품, 코스메슈티컬, 뉴트라슈티컬 또는 화장료 조성물을 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "미용 방법"은 대상의 피부 외관을 향상시키기 위해 사용되는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 미용 방법에 사용되는 화장료 조성물은 스킨 케어 크림, 로션, 파우더, 립스틱, 눈 및 얼굴 메이크업, 물티슈, 젤, 탈취제, 손 소독제, 유아용 제품, 목욕 오일, 거품 목욕, 목욕 소금, 버터 및 다른 많은 유형의 제품을 포함한다.
피부 노화는 그의 생물학 및 기능의 거의 모든 측면에 영향을 미치는 다인자 과정이다: 이는 내적(예: 시간, 유전적 요인, 호르몬) 요인과 외적(예: UV 노출, 오염, 담배 연기) 요인 모두에 의해 좌우됩니다. 피부 노화도 노화에 의해 발생한다.
세포 노화는 DNA 손상, 텔로미어 단축 및 기능 장애 또는 발암성 스트레스를 포함한 다양한 손상 자극의 결과로 발생하는 성장 정지이다. 노화 세포는 발달, 조직 노화 및 재생, 염증, 상처 치유 및 종양 억제에 다항성 효과를 발휘한다. 노화 세포는 증식 불능, 세포사멸에 대한 저항성, 염증 및 조직 악화를 촉진하는 인자의 분비를 특징으로 한다.
노화된 각질세포와 섬유아세포는 인간 피부에 나이가 들수록 축적되는 것으로 보인다. 더욱이, 노화 세포는 분해 효소, 성장 인자 및 염증성 사이토카인과 같은 장기적 다발성 효과를 갖는 유전자를 발현한다.
본 명세서에 사용된 "노화의 미용적 부작용"은 본질적인 또는 시간순의 노화의 특징에 관한 것이며, 얇고 건조한 피부, 잔주름, 탄력 감소, 비정상적인 색소침착, 백발 및 모발 손실과 같은 비제한적인 시각적 징후를 예시하는 방식으로 포함한다.
본원에 사용된 "피부 노화"는 세포의 부분적 손상 또는 완전한 파괴, 산소 대사, 자유 라디칼 병리 메커니즘 또는 광 손상 및 일반 노화의 독성 부산물로 인해 유발된 콜라겐 및/또는 엘라스틴에서 이미드 결합이 아미드 결합으로 전환로 인해 인간 피부의 표피 세포가 늙어가는 상태, 특히 손상을 의미한다.
본 발명의 미용 방법은 광손상 역전 또는 예를들어 기저 피부 혈관의 증가, 세포 복제 속도 및 더 젊어보이는 외모를 만들어내는 박리의 증가, 콜라겐 합성 및 균질성 증가, 피부 위축의 및 표피 및 진피의 얇아짐 지연, 등과 같은 다른 재생 효과와 같은 하나 이상의 효과를 포함하는 노화를 감소 또는 억제함으로써 인간의 표피 세포 및 그에 따른 피부 노화를 감소시키려는 의도이다.
본 발명의 조합물은 미용 유효량으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "미용 유효량"은 원하는 효과를 제공하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물 또는 조성물에 관한 것이며, 이는 일반적으로 다른 원인 중에서 화합물 자체의 특성 및 달성될 미용 효과에 의해 결정될 것이다. 미용 유효량을 얻기 위한 투여량은 또한 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간의 연령, 체중, 성별 또는 내성과 같은 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 미용 방법의 특정하고 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화장료 조성물은 국소 경로로 투여된다. 본 발명의 조합물의 국소 투여를 위한 적절한 제형은 본 발명의 화장료 조성물의 맥락에서 상세하게 설명되었으며 본 발명의 미용 방법에도 동일하게 적용된다.
원하는 경우, 본 발명의 화장료 조성물은 직물, 부직포 또는 의료 기기에 혼입된다. 상기 직물, 부직포 또는 의료 기기의 예시적인 예에는 붕대, 거즈, 티셔츠, 팬티 호스, 양말, 속옷, 거들, 장갑, 기저귀, 생리대, 드레싱, 침대보, 물티슈, 접착성 패치, 비접착성 패치, 폐쇄형 패치, 마이크로전기 패치 및 안면 마스크가 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
다음 실시예는 본 발명의 특정 실시양태를 나타낸다. 이들은 본 설명에서 정의된 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하려는 의도가 아니다.
실시예
분석 방법
핵자기공명(NMR)
NMR 스펙트럼은 Varian 400 MHz 또는 500 MHz 장비에서 얻었다. 1H 화학적 이동은 중수소화 용매를 기준으로 인용된다.
실시예 1. 아마로우시아잔틴 A 아세테이트
푸코잔틴(1 eq), NMO 일수화물(2 eq) 및 새로 건조된 4Å 분자 체를 디클로로메탄(DCM)에 용해시킨다. TPAP(0.12 eq)를 실온에서 첨가한다. 반응이 완전한 전환(>97%)에 도달하면, SiO2(30 eq)를 반응에 첨가한다. 완전한 전환까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 여과하여 SiO2를 제거한다. 여과액을 수성 5% Na2S2O3로 세척한다. 유기층을 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 고진공으로 건조하여 붉은색 고체의 원하는 화합물을 얻는다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ7.10 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.50 (m, 5H), 6.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.44 - 5.33 (m, 1H), 3.05 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (m, 7H), 1.95 (s, 3H), 1.90 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.51 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.40 (m, 8H), 1.14 - 1.02 (m, 9H).
실시예 2. 파라센트론 아세테이트의 합성
아마로우시아잔틴 A 아세테이트를 물과 혼합하고 70℃ 로 가열한다. 반응이 진행되지 않으면 냉각하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체의 원하는 화합물을 얻는다.
파라센트론 아세테이트: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.14 (dd, J = 10.7, 1.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.53 (m, 5H), 6.42 - 6.30 (m, 2H), 6.26 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 11.4, 1.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 6H), 1.93 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.81 (t, J = 3.6 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.44 - 1.39 (m, 1H), 1.36 (d, J = 15.3 Hz, 6H), 1.09 - 1.03 (m, 3H).
실시예 3. 다양한 산화제를 이용한 아마로우시아잔틴 A 아세테이트의 합성
실시예 1과 동일한 절차를 수행하되 TPAP 및 NMO를 IBX, 데스 마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane) 및 Swern(스원) 산화로 대체하였다. 결과는 아래 표에 수집되었다:
실시예 4. 아마로우시아잔틴 A의 합성
아마로우시아잔틴 A 아세테이트(1 eq) 및 나트륨 타우로콜레이트(30 eq)를 MeOH에 용해시킨다. 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 인산염 완충 식염수(PBS, pH 7)에 용해시키고 리파제(1340 U/mg 화합물)를 첨가한다. 최대 전환(약 80%)까지 반응물을 37℃에서 진탕한다. 반응물을 MeOH로 켄칭하고 Et2O 및 염수로 추출한다. 유기층에서 색이 관찰되지 않을 때까지 수성층을 Et2O 로 추출하였다. 복합된 유기층을 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아마로우시아잔틴 A를 빨간색 고체로 얻었고 미반응 아마로우시아잔틴 A 아세테이트를 회수하였다.
1H-NMR (500 MHz, 아세톤) δ7.53 (dd, J = 10.8, 1.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 6.80 - 667 (m, 3H), 6.52 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 17.7, 13.4 Hz, 2H), 6.16 (dd, J = 11.4, 1.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.74 - 5.69 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.21 (q, J = 15.5 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.78 - 2.75 (m, 1H), 2.62 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 아세톤 하에서의 피크, 2.02 (s, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.94 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 5H), 1.40 - 1.24 (m, 7H), 1.07 - 0.98 (m, 6H).
실시예 5. 경구 흡수 후 아마로우시아잔틴 A 아세테이트의 아마로우시아잔틴으로의 전환
스트레인 Hsd:ICR(CD-1)의 면역 능력이 있는 마우스(암컷, ENVIGO 에서 6~7주령)를 빛/어두움 일일 주기(12시간) 하에서 20-22℃의 일정한 온도 및 상대 습도(45-65%)에서 멸균 상태로 보관되었다. 멸균된 물과 음식은 자유롭게 섭취할 수 있었다.
아마로우시아잔틴 A 아세테이트(ACX-Ac)를 적합한 비히클에 1 mg/mL로 용해시키고 여과로 멸균하였다. 10 mL/kg의 적절한 분배 부피를 결정하기 위해 분석 전에 동물의 체중을 측정하였다. 제제는 10 mg/kg으로 위내로 1회 투여되었다. 표 1에 명시된 대로, 다양한 시점에서 혈액을 수집하였다. 0.5M EDTA 5μL를 함유한 수령자에서 안면 정맥을 통해 또는 심장 내 천자(종료 지점)에 의해 혈액을 추출하였다.
혈액 샘플은 다음의 전용 분석 방법에 따라 HPLC-MS/MS 로 분석되었으며 각 샘플의 ACX 농도가 결정되었다. PKPlus® 소프트웨어 버전 2.0(Simulations Plus, Lancaster, CA 93534, USA)을 사용하여 개별 혈장 농도 대 샘플링 시간을 사용하여 비구획 약동학 분석을 수행하였다.
표 1. ACX-Ac 경구 운동 분석의 치료 그룹.
ACX-Ac는 경구 투여 시 혈장 샘플에서 검출되지 않았다. 그후에 ACX의 흡수를 분석하였다(도 1). 추정된 최대 관찰된 혈장 농도(Cmax)는 9.35 μM로 결정되었다. 농도-시간 곡선(AUCt) 아래 면적은 80.59 μM·h로 계산되었다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체:
    Figure pct00030

    (I)
    식중 R은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물.
    Figure pct00031

    (Ia)
    식중 R은 제1항에서 정의된 바와 같음.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식중 R은 메틸인 화합물.
  4. 다음을 포함하는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 제조방법:
    a) 화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물을 산화제, 바람직하게는 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP) 및 2-아이오독시벤조산(IBX)으로 이루어진 군으로부터 선택된 산화제와 반응시키는 단계,
    Figure pct00032

    (II)
    Figure pct00033

    (IIa)
    그리고 선택적으로 또한 공-산화제, 바람직하게는 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(NMO)의 존재하에, 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물을 생성하며,
    Figure pct00034

    (III)
    Figure pct00035

    (IIIa)
    b) 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물을 염기, 바람직하게는 N-메틸모르폴린 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기의 존재 하에, SiO2 로 처리하는 단계로, R이 메틸인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 생성하며, 그리고
    c) R이 선형 또는 분지형 C2-C4 알킬인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 경우, 방법은 다음을 추가로 포함함:
    c1) R이 메틸인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 에스테라제, 바람직하게는 리파제로 처리에 의해, 화학식 (IV) 또는 (IVa)의 화합물로 전환시키는 단계, 및
    Figure pct00036

    (IV)
    Figure pct00037

    (IVa)
    c2) 화학식 (IV) 또는 (IVa)의 화합물을 화학식 (V)의 카르복실산으로 에스테르화하는 단계,
    R-COOH
    (V)
    식중 R은 선형 또는 분지형 C2-C4 알킬이며,
    커플링제, 바람직하게는 카르보디이미드, 더욱 바람직하게는 디시클로헥실카르보디이미드(DDC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC) 및 에틸-(N',N'-디메틸아미노)프로필카르보디이미드(EDC) 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르보디이미드의 존재 하에, 및 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP)의 존재 하에, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 생성함.
    Figure pct00038

    (I)
    Figure pct00039

    (Ia)
    식중 R은 선형 또는 분지형 C2-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  5. 제4항에 있어서, 식중:
    - 단계 a)의 산화제는 TPAP 이고,
    - 단계 a)는 공-산화제의 존재하에 수행되며,
    - 단계 a)의 공-산화제는 NMO 이고; 및/또는
    - 단계 b)의 염기는 N-메틸모르폴린인 제조방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 단계 a) 및/또는 b)가 물의 존재 하에 수행되는 경우, 그다음 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화합물과 화학식(VI), 바람직하게는 화학식 (VIa)의 화합물의 혼합물을 얻는 제조방법.
    Figure pct00040

    (VI)
    Figure pct00041

    (VIa)
    식중 R은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음.
  7. 아마로우시아잔틴 A 및/또는 아마로우시아잔틴 A와 파라센트론을 포함하는 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물을 에스테라제, 바람직하게는 리파제로 처리하는 것을 포함하는 아마로우시아잔틴 A의 제조방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 및 제6항에 정의된 화학식 (VI)의 화합물, 바람직하게는 화학식(VIa)의 화합물을 포함하는 조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제9항의 조성물을 포함하는 약학 조성물.
  11. 의약에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 제9항의 조성물 또는 제10항의 약학 조성물.
  12. 암, 심혈관 질병, 장내 세균총 불균형, 염증성 질병, 자가면역 질병, 섬유증, 세균 감염, 신경 질병, 요산과다혈 관련 질병, 노화 관련 장애, 지질 관련 질병, 글루코코르티코이드 유발 근육 위축, 뼈 관련 질병, 안 질병, 혈관 신생 관련 질병, 건선, 습진, 아토피성 피부염, 및 갑상선 관련 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 제9항의 조성물 또는 제10항의 약학 조성물.
  13. 제12항의 사용을 위한, 화합물, 조성물 또는 약학 조성물, 여기서
    - 암은 위암, 십이지장암, 간암, 혈액암, 유방암, 신경교종, 방광암, 췌장암, 전립선암, 결장직장암, 자궁경부암, 비인두암, 폐암, 신장암, 전이암, 흑색종, 육종, 신경암 또는 피부암이고;
    - 심혈관 질병은 고혈압, 문맥압항진증, 폐동맥고혈압, 고혈당증, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 대사증후군 또는 관상동맥 죽상동맥경화증이고;
    - 염증성 질병은 아나필락시스 쇼크, 패혈증 또는 사이토카인 폭풍이고;
    - 자가면역 질병은 루푸스, 사르코이드증, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 원발성 담즙성 담관염, 경화성 담관염, 자가면역 간염, 염증성 장질환, 크론병, 다발성 경화증 및 궤양성 대장염이고;
    - 섬유증은 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 심근 섬유증, 간질성 섬유증, IGG4 관련 섬유증, 피부경화증 또는 후복막 섬유증이고;
    - 신경 질병은 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매, 우울증 또는 뇌경색이고;
    - 요산과다혈 관련 질병은 류마티스 관절염, 통풍 또는 신장 결석이고;
    - 지질 관련 질병은 비만, 콜레스테롤, 중성지방혈증, 비알코올성 지방간염 또는 비알코올성 지방간 질병이고;
    - 뼈 관련 질병은 뼈 손실이고;
    - 안 질병은 녹내장, 당뇨병성 망막증 또는 노화 관련 황반변성이고; 및/또는
    - 혈관신생 관련 질병은 출혈성 모세혈관확장증임.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제9항의 조성물을 포함하는 식품, 코스메슈티컬, 뉴트라슈티컬 또는 화장료 조성물.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 제9항의 조성물, 제14항의 식품, 코스메슈터컬, 뉴트라슈티컬 또는 화장료 조성물을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 피부 노화를 예방 및/또는 감소, 및/또는 노화에 따른 미용적 부작용 개선을 위한 미용 방법.
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