KR20230166084A - Abhd6 안타고니스트 - Google Patents

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아츠시 요시다
류이치 햐쿠타케
노조무 나가시마
료스케 미스
쇼헤이 모리
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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

ABHD6과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서, ABHD6 저해 활성을 갖는 화합물을 유효 성분으로 하는 약제를 제공한다. 일반식 (I-A):

(식 중, 모든 기호는 명세서에 기재한 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, ABHD6 저해 활성을 갖기 때문에, ABHD6과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서, 강력한 ABHD6 저해 활성을 갖는 약제 성분으로서 유용하다.

Description

ABHD6 안타고니스트
본 개시는, ABHD6 저해 활성을 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다. 자세하게는 일반식 (I-A):
Figure pct00001
(식 중, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염(이하, 본 개시 화합물이라고 한다.) 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물 등에 관한 것이다.
ABHD6(alpha/beta-Hydrolase domain containing 6)은, 세린 가수분해 효소로서 알려져 있고, 내인성 칸나비노이드인 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)의 대사 효소 중 하나이다. 2-AG는 에이코사노이드 시그널 전달 경로의 중요한 지질 전구체로서 작용하고, 칸나비노이드 수용체 1 및 2(각각 CB1 및 CB2)의 활성화를 위한 내인성 시그널 전달 지질로서도 기능하기 때문에, ABHD6 및 2-AG는 통각, 신경 전달, 염증, 인슐린 분비, 지방 갈색화, 섭이량, 자기면역 장해, 신경 질환 및 대사 질환을 포함하는 다양한 생리학적 과정의 조절에 관여하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1).
또한, ABHD6을 저해함으로써, 외상성 뇌손상 및 다발성 경화증의 동물 모델에 있어서, 신경염증을 유의하게 경감하여 신경 보호를 발휘하는 것이 알려져 있고, ABHD6의 저해는 칸나비노이드계에 의한 중추성의 부작용을 야기하지 않고서 다양한 염증성 및 신경성 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각된다(비특허문헌 2).
한편, 특허문헌 1에는, 하기 일반식 (A)로 표시되는 화합물은 mAChR 수용체 길항 활성을 갖는 화합물이라는 것이 기재되어 있다.
일반식 (A)는,
Figure pct00002
(식 중, 고리 AA는 N, O, S에서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴환을 나타내고,
QA는 NRaA 또는 O를 나타내고,
mA는 0, 1 또는 2를 나타내고,
R1A는 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 할로겐, -ORbA, -NRcARdA 및 NHCOReA에서 선택되고,
nA는 1 또는 2를 나타내고,
R2A는 수소, C1-4 알킬기, 할로겐 및 -ORfA에서 선택되고,
R3A는 수소 및 C1-4 알킬기에서 선택되고,
R4A는 -(CRgARhA)pA-YA', 수소, C1-8 알킬기 및 C1-8 알케닐기에서 선택되고,
R5A는 수소, C1-4 알킬기, 할로겐, C1-4 할로알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로알콕시기에서 선택되고,
YA'는 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고,
pA는 0-4의 정수를 나타낸다.(기의 정의를 일부 발췌했다.))이다.
또한, 특허문헌 2에서의 하기 일반식 (B)로 표시되는 화합물은 FAAH 저해 작용을 갖는 화합물인 것이 기재되어 있다.
일반식 (B)는,
Figure pct00003
(식 중, R2B는 수소, 불소, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 NR8BR9B기를 나타내고,
mB, nB, oB 및 pB는 서로 독립적으로 0부터 3에 걸친 수이며, mB+oB 및 nB+pB 각각이 4 이하인 수를 나타내고,
AB는 공유 결합, 산소 원자, C1-6 알킬렌기 또는 -O-C1-6 알킬렌기(이 경우, 산소 원자에 의해서 표시되는 말단은 기 R1B에 결합되고, 또한 알킬렌기에 의해서 표시되는 말단은 2환의 탄소에 결합된다.)를 나타내고,
R1B는 비치환이거나 또는 하나 이상의 R6B 및/또는 R7B로 치환되어 있는 R5B를 나타내고,
R5B는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프틸리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 인다졸릴 및 벤트리아졸릴에서 선택되는 기를 나타내고,
R3B는 수소, 불소 원자, C1-6 알킬기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고,
R4B는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸, 트리아졸릴 및 테트라졸릴에서 선택되는 5원 복소환을 나타낸다.(기의 정의를 일부 발췌했다.))이다.
또한, 특허문헌 3에서의 하기 일반식 (C)로 표시되는 화합물은 Ca 채널 저해 작용을 갖는 화합물인 것이 기재되어 있다.
일반식 (C)는,
Figure pct00004
(식 중, L1C는 C(O), S(O)2, SO2N(R4), C(O)O 또는 -(CRaCRbC)mC-이고,
R1C는 알킬, G1C, -CH(G1C)2, -(CRaCRbC)mC-G1C, -(CRaCRbC)mC-CH(G1C)2, -(CReCRfC)nC-N(R5C)2, -(CReCRfC)nC-N(R5C)-C(O)O(알킬), -(CReCRfC)nC-N(R5C)-C(O)(알킬) 또는 -(CReCRfC)nC-N(R5C)-SO2R6C이고;
또는 L1C-R1C가 일체가 되어, 수소, 알킬, 히드록시알킬, G1C 또는 -CH(G1C)2이고,
L2C는 -(CRcCRdC)pC-, C(O), C(O)N(R4C), S(O)2, SO2N(R5C) 또는 C(O)O이고,
R2C는 알킬, G2C, -C(RcC)(G2C)(G3C), -(CRcCRdC)pC-G2C, -(CRcCRdC)pC-CH(G2C)(G3C), -(CRgCRhC)qC-N(R5C)-C(O)O(알킬), -(CRgCRhC)qC-N(R5C)-C(O)O-G2C, -(CRgCRhC)qC-N(R5C)-C(O)(알킬), -(CRgCRhC)qC-N(R5C)-SO2R6C, -(CRgCRhC)qC-N(R4C)(R5C), -(CRgCRhC)qC-N(R5C)-C(O)N(R5C)-(알킬) 또는 -(CRgCRhC)qC-N(R5C)-C(O)N(R5C)-G2C이고;
또는 L2C-R2C가 일체가 되어, 알킬, G2C 또는 -C(RcC)(G2C)(G3C)이고,
G1C, G2C 및 G3C는 각각 독립적으로 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 복소환이고; G1C, G2C 및 G3C는 각각 독립적으로 치환되어 있지 않거나 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환기로 치환되어 있고; G1C는 퀴놀린, 퀴나졸린디온 또는 피리도피리미딘디온 이외의 것이고;
R3C는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타낸다.(기의 정의를 일부 발췌했다.))이다.
그러나, 어느 선행기술 문헌에도 본 개시 화합물이 ABHD6 저해 활성을 갖는 것에 관해서 기재도 시사도 없다.
특허문헌 1: 국제공개 제2019/089676호 팜플릿 특허문헌 2: 국제공개 제2010/130944호 팜플릿 특허문헌 3: 국제공개 제2010/062927호 팜플릿
비특허문헌 1: 유러피언 저널 오브 메디시널 케미스트리, 제198권, 기사 번호 112353, 2020년(European Journal of Medicinal Chemistry 198(2020) 112353) 비특허문헌 2: 저널 오브 뉴로인플라메이션, 제15권, 기사 번호 9, 2018년(Journal of Neuroinflammation (2018) 15:9)
본 발명의 과제는 ABHD6에 대하여 저해 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 후술하는 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물이 ABHD6에 대하여 강력한 저해 활성을 갖는다는 것을 알아냈다.
즉, 본 개시는, 일 양태에 있어서,
[1] 일반식 (I-A):
Figure pct00005
(식 중,
X1, X2는 각각 독립적으로 (1) CH, (2) CRX 또는 (3) N을 나타내고, 단, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N을 나타내고,
R1은 할로겐 원자를 나타내고,
RX는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 할로알킬기, (7) C2-6 할로알케닐기, (8) C2-6 할로알키닐기, (9) C1-6 할로알콕시기 또는 (10) 시아노기를 나타내고,
R2는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 할로알킬기, (7) C2-6 할로알케닐기, (8) C2-6 할로알키닐기, (9) C1-6 할로알콕시기 또는 (10) 시아노기를 나타내고,
m이 2 이상일 때, 복수의 R2는 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
R3은 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 할로알킬기, (4) 3-10원 환상기, (5) -(C1-6 알킬렌)-(3-10원 환상기), (6) -(C1-6 할로알킬렌)-(3-10원 환상기)를 나타내고, 상기 C1-6 알킬기, C1-6 할로알킬기, C1-6 알킬렌 및 C1-6 할로알킬렌에서의 1∼2개의 탄소 원자는, 산소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로 치환되어 있어도 좋고,
R3에서의 3-10원 환상기는 1∼5개의 R301로 치환되어 있어도 좋고,
R301은 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4 알킬기, (3) C1-4 알콕시기, (4) C1-4 할로알킬기, (5) C1-4 할로알콕시기, (6) COOR302, (7) CONR303R304, (8) C3-6 시클로알킬기, (9) 수산기, (10) 니트로기, (11) 시아노기, (12) -NR305R306, (13) -SR307, (14) -SOR308, (15) -SO2R309 또는 (16) 옥소기를 나타내고,
R301이 2개 이상 치환할 때, 복수의 R301은 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
R302, R303, R304, R305, R306, R307, R308 또는 R309는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-4 알킬기를 나타내고,
R2가 R2에서의 (2)∼(9)를 나타내고, R3이 C1-6 알킬기를 나타낼 때, R2 및 R3이 결합하는 원자와 함께 하여 5-6원 환상기를 형성하여도 좋고,
R4는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 할로알킬기, (7) C2-6 할로알케닐기, (8) C2-6 할로알키닐기 또는 (9) C1-6 할로알콕시기를 나타내고,
n이 2 이상일 때, 복수의 R4는 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
동일 탄소 원자 상에 존재하는 2개의 R4가 C1-6 알킬기를 나타낼 때, 결합하는 탄소 원자와 함께 하여 C3-6 시클로알킬기를 형성하여도 좋고,
고리 1은 3-15원 환상기를 나타내고,
R5-A는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 알킬티오기, (7) C1-6 알킬술피닐기, (8) C1-6 알킬술포닐기, (9) C2-6 아실기, (10) 3-6원 환상기, (11) -LR5-(3-6원 환상기), (12) 수산기, (13) 니트로기, (14) 시아노기, (15) 옥소기, (16) -NR501R502, (17) -COOR503, (18) -CONR504R505 또는 (19) -SO2NR506R507을 나타내고, 상기 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬술피닐기, C1-6 알킬술포닐기, C2-6 아실기에서의 1∼2개의 탄소 원자는, 산소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로 치환되어 있어도 좋고,
p가 2 이상일 때, 복수의 R5-A는 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
R5-A 중 (2)∼(11)의 기는 1∼9개의 R508로 치환되어 있어도 좋고,
R508은 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4 알킬기, (3) C1-4 알콕시기, (4) C2-6 아실기, (5) C3-6 시클로알킬기, (6) 수산기 또는 (7) -NR509R510을 나타내고,
R508이 2개 이상 치환할 때, 복수의 R508은 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
LR5는 (1) -O-, (2) -(C1-4 알킬렌)-, (3) -O-(C1-4 알킬렌)-, (4) -(C1-4 알킬렌)-O-, (5) -NR511-, (6) -SO0-2-를 나타내고,
R501, R502, R503, R504, R505, R506, R507, R509, R510 또는 R511은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 아실기 또는 (4) C1-6 알킬술포닐기를 나타내고,
m은 0∼2의 정수를 나타내고,
n은 0∼5의 정수를 나타내고,
p는 0∼5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염,
[2] 일반식 (I):
Figure pct00006
(식 중, R5는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 알킬티오기, (7) C1-6 알킬술피닐기, (8) C1-6 알킬술포닐기, (9) C2-6 아실기, (10) 3-6원 환상기, (11) -LR5-(3-6원 환상기), (12) 수산기, (13) 니트로기, (14) 시아노기, (15) 옥소기, (16) -NR501R502, (17) -COOR503, (18) -CONR504R505 또는 (19) -SO2NR506R507을 나타내고,
p가 2 이상일 때, 복수의 R5는 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
R5 중 (2)∼(11)의 기는 1∼9개의 R508로 치환되어 있어도 좋고,
그 밖의 기호는 상기 [1]에 기재한 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염,
[3] 상기 [1] 또는 [2]에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 또한 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물,
[4] ABHD6 저해제인 상기 [3]에 기재한 의약 조성물 등의 실시양태를 제공한다.
본 개시 화합물은, ABHD6에 대하여 저해 활성을 가지므로, ABHD6과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료제의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
이하, 본 개시를 상세히 설명한다.
본 명세서에서, 할로겐 원자로서는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 들 수 있다.
본 명세서에서, C1-4 알킬기로서는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기 및 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 명세서에서, C1-6 알킬기로서는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실기 및 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 명세서에서, C2-6 알케닐기로서는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 헥사디에닐기 및 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 명세서에서, C2-6 알키닐기로서는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 부타디이닐, 펜티닐, 펜타디이닐, 헥시닐, 헥사디이닐기 및 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 명세서에서, C1-4 알킬렌으로서는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 명세서에서, C1-6 알킬렌으로서는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 및 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 명세서에서, C1-4 할로알킬기란, 예컨대 하나 또는 복수의 할로겐 원자에 의해서 치환된 알킬기를 의미하고, 구체적으로는 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 요오도메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 1-플루오로프로필기, 2-클로로프로필기, 3-플루오로프로필기, 3-클로로프로필기, 4,4,4-트리플루오로부틸기, 4-브로모부틸기 및 이들의 이성체 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, C1-6 할로알킬기란, 예컨대 하나 또는 복수의 할로겐 원자에 의해서 치환된 알킬기를 의미하고, 구체적으로는 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 요오도메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 1-플루오로프로필기, 2-클로로프로필기, 3-플루오로프로필기, 3-클로로프로필기, 4,4,4-트리플루오로부틸기, 4-브로모부틸기, 5,5,5-트리플루오로펜틸기, 6,6,6-트리플루오로헥실기 및 이들의 이성체 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, C1-6 할로알킬렌이란, 예컨대 하나 또는 복수의 할로겐 원자에 의해서 치환된 알킬렌을 의미하고, 구체적으로는 플루오로메틸렌, 클로로메틸렌, 브로모메틸렌, 요오도메틸렌, 디플루오로메틸렌, 1-플루오로에틸렌, 2-플루오로에틸렌, 2-클로로에틸렌, 펜타플루오로에틸렌, 1-플루오로프로필렌, 2-클로로프로필렌, 3-플루오로프로필렌, 3-클로로프로필렌, 4-브로모부틸렌, 5-플루오로펜틸렌, 6-플루오로헥실렌 및 이들의 이성체 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, C2-6 할로알케닐기란, 예컨대 하나 또는 복수의 할로겐 원자에 의해서 치환된 알케닐기를 의미하고, 구체적으로는 1-플루오로에테닐기, 2-플루오로에테닐기, 2-클로로에테닐기, 1-플루오로프로페닐기, 2-클로로프로페닐기, 3-플루오로프로페닐기, 3-클로로프로페닐기, 4-브로모부테닐기, 5,5,5-트리플루오로펜테닐기, 6,6,6-트리플루오로헥세닐기 및 이들의 이성체 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, C2-6 할로알키닐기란, 예컨대 하나 또는 복수의 할로겐 원자에 의해서 치환된 알키닐기를 의미하고, 구체적으로는 2-플루오로에티닐기, 2-클로로에티닐기, 3-플루오로프로피닐기, 3-클로로프로피닐기, 4-브로모부티닐기, 5,5,5-트리플루오로펜티닐기, 6,6,6-트리플루오로헥시닐기 및 이들의 이성체 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, C1-4 알콕시기로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시기 및 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 명세서에서, C1-6 알콕시기로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시기 및 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 명세서에서, C1-4 할로알콕시기란, 예컨대 하나 또는 복수의 할로겐 원자에 의해서 치환된 알콕시기를 의미하고, 구체적으로는 플루오로메톡시기, 클로로메톡시기, 브로모메톡시기, 요오도메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 1-플루오로에톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2-클로로에톡시기, 펜타플루오로에톡시기, 1-플루오로프로폭시기, 2-클로로프로폭시기, 3-플루오로프로폭시기, 3-클로로프로폭시기, 4,4,4-트리플루오로부톡시기, 4-브로모부톡시기 및 이들의 이성체 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, C1-6 할로알콕시기란, 예컨대 하나 또는 복수의 할로겐 원자에 의해서 치환된 알콕시기를 의미하고, 구체적으로는 플루오로메톡시기, 클로로메톡시기, 브로모메톡시기, 요오도메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 1-플루오로에톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2-클로로에톡시기, 펜타플루오로에톡시기, 1-플루오로프로폭시기, 2-클로로프로폭시기, 3-플루오로프로폭시기, 3-클로로프로폭시기, 4,4,4-트리플루오로부톡시기, 4-브로모부톡시기, 5,5,5-트리플루오로펜틸옥시기, 6,6,6-트리플루오로헥실옥시기 및 이들의 이성체 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, C1-6 알킬티오기로서는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오기 및 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 명세서에서, C1-6 알킬술피닐기로서는, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 부틸술피닐, 펜틸술피닐, 헥실술피닐기 및 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 명세서에서, C1-6 알킬술포닐기로서는, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐기 및 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 명세서에서, C3-6 시클로알킬기로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기를 들 수 있다.
본 명세서에서, C2-6 아실기로서는, 에타노일, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일기 및 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 명세서에서, 3-6원 환상기란, C3-6 탄소환 및 3-6원 복소환을 나타낸다.
본 명세서에서, C3-6 탄소환으로서는, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로부타디엔, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔 및 벤젠 고리 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 3-6원 복소환으로서는, 예컨대 아지리딘, 아제티딘, 옥시란, 옥세탄, 티이란, 티에탄, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 피란, 티오펜, 티오피란, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 디옥솔란, 디옥산, 디티올란 및 디티안 고리 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 5-6원 환상기란, C5-6 탄소환 및 5-6원 복소환을 나타낸다.
본 명세서에서, C5-6 탄소환으로서는, 예컨대 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔 및 벤젠 고리 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 5-6원 복소환으로서는, 예컨대 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 피란, 티오펜, 티오피란, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 디옥솔란, 디옥산, 디티올란 및 디티안 고리 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 3-10원 환상기란, C3-10 탄소환 및 3-10원 복소환을 나타낸다.
본 명세서에서, C3-10 탄소환으로서는, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로노넨, 시클로데센, 시클로부타디엔, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 비시클로[1.1.1]펜탄, 비시클로[2.1.1]헥산, 비시클로[2.1.1]헥센, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.1]헵텐, 비시클로[3.1.1]헵탄, 비시클로[3.1.1]헵텐, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[2.2.2]옥텐, 비시클로[3.2.1]옥탄 및 비시클로[3.2.1]옥텐 고리 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 3-10원 복소환으로서는, 예컨대 상기 3-6원 복소환 및 아제핀, 디아제핀, 옥세핀, 티에핀, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 인돌리딘, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 디티아나프탈렌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퓨린, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 크로멘, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 퍼히드로나프티리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디옥사인단, 벤조디옥산, 크로만, 벤조디티올란, 벤조디티안, 아자스피로[4.4]노난, 옥사자스피로[4.4]노난, 디옥사스피로[4.4]노난, 아자스피로[4.5]데칸, 티아스피로[4.5]데칸, 디티아스피로[4.5]데칸, 디옥사스피로[4.5]데칸, 옥사자스피로[4.5]데칸, 아자비시클로[3.2.1]옥탄, 옥사비시클로[3.2.1]옥탄, 티에노[3,2-c]피라졸, 티에노[2,3-c]피라졸, 티에노[2,3-d]티아졸, 티에노[2,3-d][1.2.3]트리아졸, 디히드로피라노[3,4-d]티아졸, 디히드로티에노[2,3-b]피란, 디히드로티에노[3,2-c]피란, 디히드로티에노[3,2-b]피란, 디히드로티에노[3,2-c]티오피란, 테트라히드로티에노[3,2-b]피리딘, 테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 및 티에노[3,2-c]피리딘 고리 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 3-15원 환상기란, C3-15 탄소환 및 3-15원 복소환을 나타낸다.
본 명세서에서, C3-15 탄소환으로서는, 예컨대 상기 C3-10 탄소환 및 헵탈렌, 비페닐렌, as-인다센, s-인다센, 아세나프틸렌, 아세나프텐, 플루오렌, 페날렌, 페난트렌 및 안트라센 고리 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 3-15원 복소환으로서는, 예컨대 상기 3-10원 복소환 및 벤조옥사디아제핀, 벤조티아디아제핀, 벤조옥사제핀, 벤조티아제핀, 벤조디아제핀, 디히드로벤조디아제핀, 테트라히드로벤조디아제핀, 벤조디옥세판, 디히드로벤조옥사제핀, 테트라히드로벤조옥사제핀, 벤조옥세핀, 벤조티에핀, 벤즈아제핀, 디히드로벤즈아제핀, 테트라히드로벤즈아제핀, 페리미딘, β-카르볼린, 디히드로카르바졸, 테트라히드로카르바졸, 디히드로디벤조푸란, 디히드로디벤조티오펜, 테트라히드로디벤조푸란, 테트라히드로디벤조티오펜, 카르바졸, 디벤조푸란, 디벤조티오펜, 페노티아진, 페녹사진, 페녹사티인, 티안트렌, 페나진, 페난트롤린, 크산텐, 디히드로아크리딘, 테트라히드로아크리딘, 아크리딘, 페난트리딘 및 디히드로피롤로[1,2-b]티에노[2,3-d]피라졸 고리 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 「1∼2개의 탄소 원자는, 산소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로 치환되어 있어도 좋고」란, 상기 치환기 중의, 구조적으로 가능한 위치에 있는 하나 또는 2개의 탄소 원자(-CH2-)가, 산소 원자(-O-) 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자(-S-, -SO- 또는 -SO2-)로 치환되어 있어도 좋다는 것을 의미하고, 구체적으로는 C1-6 알킬기의 경우, 예컨대 CH3-O-CH2-기, CH3-CH2-O-CH2-기, CH3-O-CH2-CH2-기, CH3-O-CH2-CH2-CH2-기 및 CH3-CH2-O-CH2-CH2-기 등을 들 수 있다.
본 개시에 있어서, X1, X2로서 바람직하게는 N이다.
본 개시에 있어서, R1로서 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자이다.
본 개시에 있어서, R2로서 바람직하게는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로알킬기 또는 시아노기이며, 보다 바람직하게는 염소 원자, 메톡시기, 트리플루오로메틸기 또는 시아노기이다.
본 개시에 있어서, RX로서 바람직하게는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로알킬기 또는 시아노기이며, 보다 바람직하게는 염소 원자, 메톡시기, 트리플루오로메틸기 또는 시아노기이다.
본 개시에 있어서, R3으로서 바람직하게는 수소 원자, C1-6 알킬기, C1-6 할로알킬기, 3-10원 환상기 또는 -CH2-(3-10원 환상기)이며, 보다 바람직하게는 수소 원자, C1-6 알킬기, C1-6 할로알킬기, 시클로프로필기, -CH2-벤젠, -CH2-피리딘 또는 -CH2-이미다조[2,1-b]티아졸이다.
본 개시에 있어서, R4로서 바람직하게는 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이며, 보다 바람직하게는 불소 원자 또는 메틸기이다.
본 개시에 있어서, 고리 1로서 바람직하게는 3-10원 환상기 또는
Figure pct00007
(식 중, * 표시는 카르보닐기와의 결합 위치를 나타낸다.)이며, 보다 바람직하게는
Figure pct00008
(식 중, * 표시는 카르보닐기와의 결합 위치를 나타내고, NH로 표시된 수소 원자는 R5-A 또는 R5로 치환되어 있어도 좋다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 고리 구조이며, 더욱 바람직하게는
Figure pct00009
(식 중, * 표시는 카르보닐기와의 결합 위치를 나타내고, NH로 표시된 수소 원자는 R5-A 또는 R5로 치환되어 있어도 좋다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 고리 구조이다.
본 개시에 있어서, R5로서 바람직하게는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로알킬기, C1-6 할로알콕시기, 3-6원 환상기, 옥소기, -NR501R502 또는 -COOR503이며, 보다 바람직하게는 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로알킬기, C1-6 할로알콕시기, 시클로프로필기, 푸란환, N-메틸피라졸환, 옥소기, 디메틸아미노기 또는 -COOCH3이고, 더욱 바람직하게는 C1-6 알킬기, C1-6 할로알킬기, C1-6 할로알콕시기 또는 시클로프로필기이다.
본 개시에 있어서, R5-A로서 바람직하게는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로알킬기, C1-6 할로알콕시기, 3-6원 환상기, 옥소기, -NR501R502 또는 -COOR503이며, 보다 바람직하게는 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로알킬기, C1-6 할로알콕시기, 시클로프로필기, 푸란환, N-메틸피라졸환, 옥소기, 디메틸아미노기 또는 -COOCH3이고, 더욱 바람직하게는 C1-6 알킬기, C1-6 할로알킬기, C1-6 할로알콕시기 또는 시클로프로필기이다.
본 개시에 있어서, m으로서 바람직하게는 0 또는 1이다.
본 개시에 있어서, n으로서 바람직하게는 0, 1 또는 2이다.
본 개시에 있어서, p로서 바람직하게는 0, 1 또는 2이다.
본 개시에 있어서, 일반식 (I-A) 또는 일반식 (I)로 표시되는 화합물로서 바람직하게는 일반식 (I-1):
Figure pct00010
(식 중, R3-a는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 할로알킬기, (4)시클로프로필기 또는 (5) -CH2-Q를 나타내고,
Q는 (1) 벤젠, (2) 피리딘 또는 (3) 이미다조[2,1-b]티아졸을 나타내고,
고리 1-a는 하기 고리 구조;
Figure pct00011
(식 중, * 표시는 카르보닐기와의 결합 위치를 나타내고, NH로 표시된 수소 원자는 R5-a로 치환되어 있어도 좋다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 고리 구조를 나타내고,
R5-a는 (1) C1-6 알킬기, (2) C1-6 알콕시기, (3) C1-6 할로알킬기, (4) C1-6 할로알콕시기, (5) 시클로프로필기, (6) 푸란환, (7) N-메틸피라졸환, (8) 옥소기, (9) 디메틸아미노기 또는 (10) -COOCH3을 나타내고,
그 밖의 기호는 상기한 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물이다.
본 개시에 있어서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물로서 바람직하게는 상기 X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5-A, 고리 1, n, m 및 p 각각의 바람직한 정의의 조합이다.
본 개시에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물로서 바람직하게는 상기 X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, 고리 1, n, m 및 p 각각의 바람직한 정의의 조합이다.
본 개시에 있어서, 일반식 (I-A) 또는 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 다른 양태로서 가장 바람직하게는 후기 실시예에 기재한 실시예 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이다.
본 개시에서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대 알킬기, 알콕시기 및 알킬렌기 등에는 직쇄인 것 및 분기쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 고리, 축합환에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 부제 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 에난티오머, 디아스테레오머), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 회전 이성체, 이들의 임의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 개시에 포함된다. 또한, 본 개시에서는 호변 이성에 의한 이성체도 전부 포함한다.
본 명세서에 있어서, 화합물명에 「rel-」이라고 기재한 화합물은 복수의 부제 중심의 입체 배치가 상대 배치임을 나타낸다.
본 개시에서는, 특별히 언급하지 않는 한, 당업자에게 있어서 분명한 것과 같이 기호
Figure pct00012
는 지면의 저쪽(즉, α- 배치)에 결합해 있음을 나타내고,
Figure pct00013
는 지면의 앞쪽(즉, β- 배치)에 결합해 있음을 나타내고,
Figure pct00014
는 α- 배치와 β- 배치의 임의의 혼합물임을 나타낸다.
[염]
일반식 (I-A)로 표시되는 화합물은 공지된 방법으로 염으로 변환된다.
염으로서는 약학적으로 허용되는 염이다.
염은 수용성인 것이 바람직하다.
약학적으로 허용되는 염으로서는, 예컨대 산부가염, 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염, 암모늄염 또는 아민염 등을 들 수 있다.
산부가염으로서는, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 젖산염, 타르타르산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로아세트산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 또는 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.
알칼리 금속염으로서는 예컨대 칼륨염 및 나트륨염 등을 들 수 있다.
알칼리 토류 금속염으로서는 예컨대 칼슘염 및 마그네슘염 등을 들 수 있다.
암모늄염으로서는 예컨대 테트라메틸암모늄염 등을 들 수 있다.
아민염으로서는, 예컨대 트리에틸아민염, 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로펜틸아민염, 벤질아민염, 페네틸아민염, 피페리딘염, 모노에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염, 리신염, 아르기닌염 및 N-메틸-D-글루카민염 등을 들 수 있다.
또한, 본 개시 화합물은 임의의 방법으로 N-옥사이드체로 할 수 있다. N-옥사이드체란, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물의 질소 원자가 산화된 것을 나타낸다.
일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염은, 용매화(溶媒和)하지 않은 형태로 존재하여도 좋고, 물, 에탄올 등의 약학적으로 허용할 수 있는 용매와 용매화한 형태로 존재하여도 좋다. 용매화물로서 바람직하게는 수화물이다. 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염은 용매화물로 변환할 수 있다.
일반식 (I-A)로 표시되는 화합물은 적절한 공결정형성제와 공결정을 형성할 수 있다. 공결정으로서는, 약학적으로 허용되는 공결정형성제와 형성되는, 약학적으로 허용되는 것이 바람직하다. 공결정은, 전형적으로 2종 이상의 다른 분자가 이온 결합과는 다른 분자간 상호작용으로 형성되는 결정으로서 정의된다. 또한, 공결정은 중성 분자와 염의 복합체라도 좋다. 공결정은, 공지된 방법, 예컨대 융해 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정에 의해서 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 조제할 수 있다. 적당한 공결정형성제로서는 WO2006/007448에 기재된 것을 포함한다.
본 개시에 있어서, 본 개시 화합물에 관한 언급은 전부 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염, 그 N-옥사이드체, 그 용매화물(예컨대 수화물) 혹은 그 공결정, 또는 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 N-옥사이드체, 그 용매화물(예컨대 수화물) 혹은 그 공결정을 포함한다.
[프로드러그]
일반식 (I-A)로 표시되는 화합물의 프로드러그란, 생체 내에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물을 말한다. 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물의 프로드러그로서는, 예컨대 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 상기 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물(예컨대 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등); 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물이 수산기를 갖는 경우, 상기 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물(예컨대 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물의 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물등)을 들 수 있고; 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물이 카르복시기를 갖는 경우, 상기 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물(예컨대 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물의 카르복시기가 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 1-{(에톡시카르보닐)옥시}에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에틸에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 그 자체 공지된 방법에 의해서 제조할 수 있다. 또한, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물의 프로드러그는 수화물 및 비수화물 중 어느 것이라도 좋다. 또한, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물의 프로드러그는, 히로카와쇼텐 1990년 간행 「의약품의 개발」 제7권 「분자설계」 163∼198 페이지에 기재되어 있는 것과 같은, 생리적 조건에 있어서 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물로 변화되는 것이라도 좋다.
또한, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물을 구성하는 각 원자는 그 동위원소(예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 16N, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 77Br, 125I 등) 등으로 치환되어 있어도 좋다.
[본 개시 화합물의 제조 방법]
본 개시 화합물은, 공지된 방법, 예컨대 이하에 나타내는 방법, 이들에 준하는 방법, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 2018)에 기재된 방법, 또는 실시예에 나타내는 방법 등을 적절하게 개량하고 조합하여 이용함으로써 제조할 수 있다. 출발 원료는 염을 이용하여도 좋다. 각각의 반응을 행하는 순서는 도입되어 있는 보호기나 반응 조건에 따라서 적절하게 바꿀 수 있다.
또한, 아미노기, 카르복실기 또는 수산기를 갖는 화합물은, 필요에 따라서, 이들 기에 대하여 범용되는 보호기, 예컨대 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 5th Edition, 2014에 기재된 보호기로 보호된 화합물을 이용하여, 적절한 반응 공정 후, 공지된 탈보호 반응을 행하여 제조할 수 있다.
카르복실기의 보호기로서는, 예컨대 메틸, 에틸, tert-부틸, 트리클로로에틸, 벤질(Bn), 페나실, p-메톡시벤질, 트리틸, 2-클로로트리틸 등을 들 수 있다.
아미노기 또는 테트라졸릴기의 보호기로서는, 예컨대 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc)기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 벤질옥시메틸(BOM)기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)기 등을 들 수 있다.
수산기 또는 히드록삼산의 보호기로서는, 예컨대 메틸, 트리틸, 메톡시메틸(MOM), 1-에톡시에틸(EE), 메톡시에톡시메틸(MEM), 2-테트라히드로피라닐(THP), 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), tert-부틸디페닐실릴(TBDPS), 아세틸(Ac), 피발로일, 벤조일, 벤질(Bn), p-메톡시벤질, 알릴옥시카르보닐(Alloc), 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc) 등을 들 수 있다.
탈보호 반응은 공지이며, 이하의 방법으로 행할 수 있다. 예컨대
(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응,
(2) 산성 조건 하에서의 탈보호 반응,
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응,
(4) 실릴기의 탈보호 반응,
(5) 금속을 이용하는 탈보호 반응,
(6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응, 등을 들 수 있다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 유기 용매(예컨대 메탄올, 테트라히드로푸란(이하, THF), 디옥산 등) 내에서 알칼리 금속의 수산화물(예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(예컨대 수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 그 수용액 혹은 이들의 혼합물을 이용하여, 0∼40℃에서 실시된다.
(2) 산 조건 하에서의 탈보호 반응은, 예컨대 유기 용매(예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 메탄올, 이소프로필알코올, THF, 아니솔 등) 내에서 유기산(예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-토실산 등) 또는 무기산(예컨대 염산, 황산 등) 혹은 이들의 혼합물(예컨대 브롬화수소/아세트산 등) 내에서 2,2,2-트리플루오로에탄올의 존재 하 또는 비존재 하, 0∼100℃에서 실시된다.
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 용매(예컨대 에테르계(예컨대 THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(예컨대 메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(예컨대 벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(예컨대 아세토니트릴 등), 아미드계(예컨대 N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF) 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등) 내에서 촉매(예컨대 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 수산화팔라듐-탄소, 산화백금, 레이니 니켈 등)의 존재 하, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하 또는 포름산암모늄 존재 하, 0∼200℃에서 실시된다.
(4) 실릴기의 탈보호 반응은, 예컨대 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(예컨대 THF, 아세토니트릴 등) 내에서 테트라부틸암모늄플루오라이드를 이용하여, 0∼40℃에서 실시된다. 또한, 예컨대 유기산(예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-토실산 등) 또는 무기산(예컨대 염산, 황산 등) 혹은 이들의 혼합물(예컨대 브롬화수소/아세트산 등) 내에서 -10∼100℃에서 실시된다.
(5) 금속을 이용하는 탈보호 반응은, 예컨대 산성 용매(예컨대 아세트산, pH 4.2∼7.2의 완충액 또는 이들의 용액과 THF 등의 유기 용매와의 혼합액) 내에서 분말 아연의 존재 하에서, 필요하면 초음파를 걸면서 0∼40℃에서 실시된다.
(6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응은, 예컨대 유기 용매(예컨대 디클로로메탄, DMF, THF, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디옥산, 에탄올 등), 물 또는 이들의 혼합 용매 내에서 트랩 시약(예컨대 수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘 등), 유기산(예컨대 아세트산, 포름산, 2-에틸헥산산 등) 및/또는 유기산염(예컨대 2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등)의 존재 하, 포스핀계 시약(예컨대 트리페닐포스핀 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 금속 착체(예컨대 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 등)을 이용하여, 0∼40℃에서 실시된다.
일반식 (I-A)로 표시되는 화합물은 반응 공정식 1로 제조할 수 있다.
Figure pct00015
(반응 공정식 1 중, PG는 아미노기의 보호기를 나타내고, Y는 할로겐 원자를 나타내고, Z는 할로겐 원자를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
반응 공정식 1 중, 반응 1-1은 할로겐 치환 반응 또는 크로스 커플링 반응이다. 할로겐 치환 반응은 공지이며, 예컨대 유기 용매(DMF, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, THF, 메틸 t-부틸에테르 등) 내에서 염기(나트륨에틸레이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산삼칼륨, 불화세슘, 수산화바륨, 불화테트라부틸암모늄 등) 또는 그 수용액 혹은 이들의 혼합물의 존재 하, 0∼200℃에서 반응시킴으로써 실시된다.
크로스 커플링 반응은 공지이며, 예컨대 유기 용매(벤젠, 톨루엔, DMF, 디옥산, THF, 메탄올, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 아세톤 등) 내에서 염기(나트륨에틸레이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산탈륨, 인산삼칼륨, 불화세슘, 수산화바륨, 불화테트라부틸암모늄 등) 혹은 그 수용액, 또는 이들의 혼합물 및 촉매(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(PdCl2(PPh3)2), 아세트산팔라듐(Pd(OAc)2), 팔라듐 블랙, 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센)디클로로팔라듐(PdCl2(dppf)2), 이염화디알릴팔라듐(PdCl2(allyl)2), 요오드화페닐비스(트리페닐포스핀)팔라듐(PhPdI(PPh3)2) 등) 존재 하, 실온∼120℃에서 반응시킴으로써 실시된다.
반응 공정식 1 중, 반응 1-2는 N-알킬화 반응이다. N-알킬화 반응은 공지이며, 예컨대 유기 용매(DMF, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, THF, 메틸 t-부틸에테르 등) 내에서 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 혹은 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 그 수용액 혹은 이들의 혼합물의 존재 하, 0∼100℃에서 반응시킴으로써 실시된다.
반응 공정식 1 중, 반응 1-3은 탈보호 반응이며, 상기와 같은 방법으로 실시할 수 있다.
반응 공정식 1 중, 반응 1-4는 아미드화 반응이다. 아미드화 반응은 공지이며, 예컨대
(1) 산할라이드를 이용하는 방법,
(2) 혼합 산무수물을 이용하는 방법,
(3) 축합제를 이용하는 방법, 등을 들 수 있다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 산할라이드를 이용하는 방법은, 예컨대 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, THF 등) 내에서 또는 무용매로 산할라이드화제(옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드 등)와 -20℃∼환류 온도에서 반응시키고, 얻어진 산할라이드를 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하, 아민과 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, THF 등) 내에서 0∼40℃의 온도에서 반응시킴으로써 실시된다. 또한, 얻어진 산할라이드를 유기 용매(디옥산, THF 등) 내에서 알칼리 수용액(중조수 또는 수산화나트륨 용액 등)을 이용하여, 아민과 0∼40℃에서 반응시킴으로써 실시할 수도 있다.
(2) 혼합 산무수물을 이용하는 방법은, 예컨대 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, THF 등) 내에서 또는 무용매로 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하, 산할라이드(피발로일클로라이드, 토실클로라이드, 메실클로라이드 등) 또는 산 유도체(클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)와 0∼40℃에서 반응시키고, 얻어진 혼합 산무수물을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, THF 등) 내에서 아민과 0∼40℃에서 반응시킴으로써 실시된다.
(3) 축합제를 이용하는 방법은, 예컨대 카르복실산과 아민을, 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, DMF, 디에틸에테르, THF 등) 내에서 또는 무용매로 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 1-프로필포스폰산 환상 무수물(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride, PPA) 등), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스파이트(HATU)를 이용하여, 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt)의 존재 하 또는 비존재 하, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 실시된다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기 하에서 무수 조건으로 실시하는 것이 바람직하다.
일반식 1a로 표시되는 화합물은 반응 공정식 2로 제조할 수 있다.
Figure pct00016
(반응 공정식 2 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
반응 공정식 2 중, 반응 2-1은 고리화 반응이며, 예컨대 유기 용매(DMF, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, THF, 메틸t-부틸에테르 등) 내에서 산(트리플루오로아세트산 등)의 존재 하, 0∼100℃의 온도에서 실시된다.
반응 공정식 2 중, 반응 2-2는 카르보닐기의 환원 반응이며, 유기 용매(디클로로에탄, 디클로로메탄, DMF, THF 및 이들의 혼합물 등) 내에서 환원제(수소화붕소나트륨 등)의 존재 하, 0∼40℃의 온도에서 실시된다.
반응 공정식 2 중, 반응 2-3은 토실화 반응이며, 유기 용매(예컨대 디클로로메탄, 디에틸에테르, THF, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔) 내에서 염기(예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하, 염화p-톨루엔술포닐을 0∼100℃의 온도에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
반응 공정식 2 중, 반응 2-4는 아지드화 반응이며, 예컨대 유기 용매(DMF, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, THF, 메틸t-부틸에테르 등) 내에서 아지화나트륨을 0∼100℃의 온도에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
반응 공정식 2 중, 반응 2-5는 아지드기의 환원 반응이며, 유기 용매(예컨대 THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르, 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, DMF, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등) 내에서 수소화 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 팔라듐, 수산화팔라듐, 이산화백금, 백금-탄소, 니켈, 레이니 니켈, 염화루테늄 등)의 존재 하, 산(염산, 황산, 차아염소산, 붕산, 테트라플루오로붕산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하, 0∼200℃에서 실시된다.
본 명세서에서의 각 반응에 있어서, 출발 원료로서 이용한, 각각 일반식 1b, 일반식 1d, 일반식 1g, 식 2a 및 일반식 2b로 표시되는 화합물은 공지이거나 혹은 공지된 방법, 예컨대 Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 2018) 등에 기재된 방법, 또는 공지된 방법을 일부 개변한 방법 등을 조합하여 이용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
본 개시 화합물 중, 광학 활성을 갖는 화합물은, 광학 활성을 갖는 출발 원료 또는 시약을 이용하여 제조하거나 라세미체의 제조 중간체를 광학 분할하고, 이어서 본 개시 화합물로 유도하거나, 혹은 라세미체의 본 개시 화합물을 광학 분할함으로써 제조할 수 있다.
이 광학 분할은 공지이며, 예컨대 다른 광학 활성의 화합물과 염·착체 등을 형성시켜, 재결정을 행한 후, 목적으로 하는 화합물을 단리하거나 혹은 직접 키랄 컬럼 등을 이용하여 분리하는 방법 등을 들 수 있다.
본 명세서에서의 각 반응에 있어서, 가열을 동반하는 반응은, 당업자에게 있어서 분명한 것과 같이, 수욕(水浴), 유욕(油浴), 사욕(砂浴) 또는 마이크로웨이브를 이용하여 행할 수 있다.
본 명세서에서의 각 반응에 있어서, 적절하게 고분자 폴리머(예컨대 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌글리콜 등)에 담지시킨 고형 담지 시약을 이용하여도 좋다.
본 명세서에서의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대 상압 하 또는 감압 하에서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온 교환 수지, 스캐빈저 수지 혹은 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 반응마다 행하여도 좋고, 몇 가지 반응의 종료 후에 행하여도 좋다.
[독성]
본 개시 화합물의 독성은 낮은 것이기 때문에 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다.
[의약품에의 적용]
본 개시 화합물은, ABHD6에 대하여 저해 활성을 갖기 때문에, ABHD6과 관련된 질환, 예컨대 동통, 신경 질환, 염증성 질환, 자기면역 질환, 대사 질환, 악성종양 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
보다 구체적으로는, 동통으로서 예컨대 변형성 관절증에 동반되는 동통, 암성 동통, 화학 요법에 동반되는 동통, 만성요통증, 골다공증에 동반되는 요통, 골절통, 관절류머티즘에 동반되는 통증, 신경장해성 동통, 대상포진후 동통, 당뇨병성 신경 장해에 동반되는 동통, 선유근통증, 췌장염에 동반되는 동통, 간질성방광염·방광통증후군에 동반되는 동통, 자궁내막증에 동반되는 통증, 과민성장증후군에 동반되는 동통, 편두통, 치수염에 동반되는 통증 등을 들 수 있다.
신경 질환으로서, 예컨대 진전(振戰), 운동장애(dyskinesia), 근긴장이상증(dystonia), 경축(痙縮), 강제적(compulsive) 및 강박(obsessive) 행동, 우울증, 불안 장해를 포함하는 정신 장해(예컨대 패닉 장해, 급성 스트레스 반응, 외상후 스트레스 장해, 강박성 장해, 광장공포증, 사회공포증), 기분 장해, 간질, 외상성 뇌손상, 척수 손상, 다발성경화증, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅턴무도병, 알츠하이머병, 수면 장해 등을 들 수 있다.
염증성 질환으로서, 예컨대 관절염, 관절류머티즘, 변형성 관절증, 척추염, 통풍, 혈관염, 클론병, 과민성장증후군 등을 들 수 있다.
자기면역 질환으로서, 예컨대 건선, 근위축성측삭경화증(ALS), 다발성경화증, 쇼그렌증후군, 전신성에리테마토데스, AIDS 등을 들 수 있다.
대사 질환으로서, 예컨대 비만증, 대사증후군(metabolic syndrome), 지질이상증, 당뇨병, 지방간 등을 들 수 있다.
악성종양으로서, 예컨대 유방암, 난소암, 대장암(예컨대 결장암 등), 폐암(예컨대 비소세포폐암 등), 전립선암, 두경부암(예컨대 구강편평상피암, 두경부편평상피암, 인두암, 후두암, 설부암, 갑상선암, 청신경초종 등), 림프종(예컨대 B세포림프종, T세포림프종 등), 포도막악성흑색종, 흉선종, 중피종, 식도암, 위암, 십이지장암, 간세포암, 담관암, 담낭암, 췌장암, 신세포암, 신우·요관암, 방광암, 음경암, 정소암, 자궁암, 질암, 외음암, 피부암(예컨대 악성흑색종 등), 악성골종양, 연부육종, 연골육종, 백혈병(예컨대 급성골수성백혈병, 급성림프성백혈병, 만성골수성백혈병, 만성림프성백혈병 등), 골수이형성증후군, 뇌종양 또는 다발성골수종 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 악성종양의 예방 및/또는 치료에는, 예컨대 (a) 암세포의 증식을 감소시키기 위해서, (b) 암에 기인하는 증상을 저감시키기 위해서, 암 환자의 생활의 질을 향상시키기 위해서, (c) 이미 투여된 다른 항암제 또는 암 치료 보조약의 용량을 저감시키기 위해서, (d) 암의 진행을 억제시키기 위해서, (e) 암의 재발을 억제시키기 위해서 및/또는 (f) 암 환자의 생존 기간을 연장시키기 위해서 행해지는 치료를 포함한다. 또한, 「암의 진행을 억제」란, 암의 진행을 지연, 암과 관련된 증상을 안정화 및 증상의 진행을 후퇴시키는 것을 의미한다. 「재발을 억제」란, 암 치료 혹은 암외과적 절제술에 의해서 암 병변이 완전히 혹은 실질적으로 소멸 또는 제거된 환자에게 있어서의 암의 재발을 예방적으로 억지하는 것을 의미한다.
본 개시 화합물을 상기한 질환의 예방 및/또는 치료의 목적으로 이용하기 위해서는, 유효 성분인 상기 물질을, 통상 각종 첨가제 또는 용매 등의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제제화한 다음에, 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구 형태로 투여된다. 여기서, 약학적으로 허용되는 담체란, 일반적으로 의약품의 제제에 이용되는, 유효 성분 이외의 물질을 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체는, 그 제제의 투여량에 있어서 약리 작용을 보이지 않고, 무해하며, 유효 성분의 치료 효과를 방해하지 않는 것이 바람직하다. 또한, 약학적으로 허용되는 담체는, 유효 성분 및 제제의 유용성을 높이는, 제제화를 용이하게 하는, 품질의 안정화를 도모하는, 또는 사용성을 향상시키는 등의 목적으로 이용할 수도 있다. 구체적으로는 약쿠지닛포사 2000년 간행 「의약품첨가물사전」(일본의약품첨가제협회 편집) 등에 기재되어 있는 것과 같은 물질을, 적절하게 목적에 따라서 선택하면 된다.
본 개시 화합물은 약학적 유효량으로 포유동물(바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 인간 환자)에게 투여된다.
본 개시 화합물의 투여량은 연령, 체중, 증상, 요구되는 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간 등에 의존하기 때문에 필연적으로 변동이 생긴다. 일반적으로 환자 1인당, 1회에 0.1 ng에서부터 1000 mg의 범위에서 경구 투여되거나, 또는 환자 1인당, 1회에 0.01 ng에서부터 100 mg의 범위에서 비경구 투여되거나 또는 정맥 내에 지속 투여된다.
물론 상기한 것과 같이 투여량은 여러 가지 조건에 따라서 변동되기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 필요한 경우도 있다.
투여에 이용되는 제형으로서는, 예컨대 경구 투여용 제제(예: 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 경구액제, 시럽제, 경구젤리제 등), 구강용 제제(예: 구강용 정제, 구강용 스프레이제, 구강용 반고형제, 함수제(含嗽劑) 등), 주사용 제제(예: 주사제 등), 투석용 제제(예: 투석용제 등), 흡입용 제제(예: 흡입제 등), 안과용 제제(예: 점안제, 안연고제 등), 이과용 제제(예: 점이제 등), 비과용 제제(예: 점비제 등), 직장용 제제(예: 좌제, 직장용 반고형제, 장주제(腸注劑) 등), 질용 제제(예: 질정, 질용 좌제 등) 및 피부용 제제(예: 외용고형제, 외용액제, 스프레이제, 연고제, 크림제, 겔제, 첨부제 등) 등을 들 수 있다.
[경구 투여용 제제]
경구 투여용 제제에는, 예컨대 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 경구액제, 시럽제, 경구젤리제 등이 포함된다. 또한, 경구 투여용 제제에는, 제제로부터의 유효 성분의 방출성을 특별히 조절하지 않은 속붕성 제제와, 고유의 제제 설계 및 제법에 의해 방출성을 목적에 맞춰 조절한, 예컨대 장용성 제제나 서방성 제제 등의 방출 조절 제제가 있다. 장용성 제제는, 유효 성분의 위 내에서의 분해를 막거나, 또는 유효 성분의 위에 대한 자극 작용을 저감시키는 등의 목적으로, 유효 성분을 위 내에서 방출하지 않고 주로 소장 내에서 방출하도록 설계된 제제를 말하며, 통상 산불용성의 장용성 기제를 이용하여 피막을 형성함으로써 제조할 수 있다. 서방성 제제는, 투여 횟수의 감소 또는 부작용의 저감을 도모하는 등의 목적으로, 제제로부터의 유효 성분의 방출 속도, 방출 시간, 방출 부위를 조절한 제제를 말하며, 통상 적절한 서방화제를 이용함으로써 제조할 수 있다. 경구 투여용 제제 중, 캡슐제, 과립제, 정제 등에서는, 복용을 용이하게 하거나 또는 유효 성분의 분해를 막는 등의 목적으로, 당류 또는 당알코올류, 고분자 화합물 등의 적절한 코팅제로 제피(劑皮)를 형성할 수도 있다.
(1) 정제
정제는 경구적으로 투여되는 일정 형상을 갖는 고형 제제이며, 소정(素錠), 필름코팅정, 당의정, 다층정, 유핵정 등의 일반적으로 정제라고 불리는 것 외에, 구강내 속붕정, 츄어블정, 발포정, 분산정, 용해정 등이 포함된다. 소정을 제조할 때는, 통상 하기 (a), (b) 또는 (c)의 수법:
(a) 유효 성분에 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 첨가제를 가하고 혼화하여 균질하게 하고, 물 또는 결합제를 포함하는 용액을 이용하여 적절한 방법으로 입자상으로 한 다음, 활택제 등을 가하고 혼화하여, 압축 성형한다;
(b) 유효 성분에 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 첨가제를 가하고 혼화하여 균질하게 한 것을, 직접 압축 성형하거나 또는 미리 첨가제로 제조한 과립에 유효 성분 및 활택제 등을 가하고 혼화하여 균질하게 한 다음, 압축 성형한다;
(c) 유효 성분에 부형제, 결합제 등의 첨가제를 가하고 혼화하여 균질하게 하고, 용매로 습윤시킨 반죽물을 일정한 틀에 흘려 넣어 성형한 후, 적절한 방법으로 건조한다;
가 이용된다. 필름코팅정은, 통상 소정에 고분자 화합물 등의 적절한 코팅제로 얇게 제피를 형성함으로써 제조할 수 있다. 당의정은, 통상 소정에 당류 또는 당알코올을 포함하는 코팅제로 제피를 형성함으로써 제조할 수 있다. 다층정은, 적절한 방법에 의해, 조성이 다른 분립체를 층형으로 중첩하여 압축 성형함으로써 제조할 수 있다. 유핵정은 내핵정을 조성이 다른 외층으로 덮음으로써 제조할 수 있다. 또한, 정제는 공지된 적절한 수법을 이용하여 장용정 또는 서방정으로 할 수도 있다. 구강내 속붕정, 츄어블정, 발포정, 분산정 및 용해정은, 첨가제의 적절한 선택에 의해 정제에 독특한 기능을 부여한 것으로, 상기 정제의 제조 수법에 준하여 제조할 수 있다. 또한, 구강내 속붕정이란, 구강 내에서 빠르게 용해 또는 붕괴시켜 복용할 수 있는 정제를; 츄어블정이란, 씹어서 복용하는 정제를; 발포정이란, 수중에서 급속히 발포하면서 용해 또는 분산되는 정제를; 분산정이란, 물에 분산되어 복용하는 정제를; 용해정이란, 물에 용해하여 복용하는 정제를 말한다. 발포정은, 적절한 산성 물질, 탄산염, 탄산수소염 등을 첨가제에 이용함으로써 제조할 수 있다.
(2) 캡슐제
캡슐제는 캡슐에 충전 또는 캡슐 기제로 피포(被包) 성형한 제제이며, 경캡슐제, 연캡슐제 등이 포함된다. 경캡슐제는, 유효 성분에 부형제 등의 첨가제를 가하고 혼화하여 균질하게 한 것, 또는 적절한 방법으로 입자상 혹은 성형물로 한 것을, 캡슐에 그대로 또는 가볍게 성형하여 충전함으로써 제조할 수 있다. 연캡슐제는, 유효 성분에 첨가제를 가한 것을, 글리세린, D-소르비톨 등을 가하여 소성(塑性)을 늘린 젤라틴 등의 적절한 캡슐 기제로 일정한 형상으로 피포 성형함으로써 제조할 수 있다. 캡슐제는, 공지된 적절한 수법을 이용하여 장용성 캡슐제 또는 서방성 캡슐제로 할 수도 있고, 또한, 캡슐 기제에 착색제 또는 보존제 등을 가할 수도 있다.
(3) 과립제
과립제는 입자상으로 조립(造粒)한 제제이며, 일반적으로 과립제라고 불리는 것 외에, 발포성 과립제 등도 포함된다. 과립제를 제조할 때는, 통상 하기 (a), (b) 또는 (c)의 수법:
(a) 분말상의 유효 성분에 부형제, 결합제, 붕괴제 또는 그 밖의 첨가제를 가하고 혼화하여 균질하게 한 다음, 적절한 방법에 의해 입자상으로 한다;
(b) 미리 입자상으로 만든 유효 성분에 부형제 등의 첨가제를 가하고 혼화하여, 균질하게 한다;
(c) 미리 입자상으로 만든 유효 성분에 부형제 등의 첨가제를 가하고 혼화하여, 적절한 방법에 의해 입자상으로 한다;
가 이용된다. 과립제에는, 필요에 따라서 제피를 형성할 수도 있고, 또한, 공지된 적절한 수법을 이용하여 장용성 과립제 또는 서방성 과립제로 할 수도 있다. 발포 과립제는, 적절한 산성 물질, 탄산염, 탄산수소염 등을 첨가제에 이용함으로써 제조할 수 있다. 여기서, 발포 과립제란, 수중에서 급속히 발포하면서 용해 또는 분산되는 과립제를 말한다. 과립제는 입자의 크기를 조절함으로써 세립제(細粒劑)로 할 수도 있다.
(4) 산제
산제는 분말상 제제이며, 통상 유효 성분에 부형제 또는 그 밖의 첨가제를 가하고 혼화하여, 균질하게 함으로써 제조할 수 있다.
(5) 경구액제
경구액제는 액상 또는 유동성이 있는 점조(粘稠)의 겔상 제제이며, 일반적으로 경구액제라고 불리는 것 외에, 엘릭시르제, 현탁제, 유제, 리모나아데제 등이 포함된다. 경구액제는, 통상 유효 성분에 첨가제 및 정제수를 가하고 혼화하여 균질하게 용해, 또는 유화 혹은 현탁하고, 필요에 따라서 여과함으로써 제조할 수 있다. 엘릭시르제란, 감미 및 방향이 있는 에탄올을 포함하는 맑은 액상 경구액제를 말하며, 통상 고형의 유효 성분 또는 그 침출액에, 에탄올, 정제수, 착향제 및 백당, 그 밖의 당류 또는 감미제를 가하여 녹이고, 여과 또는 그 밖의 방법에 의해서 맑은 액으로 함으로써 제조할 수 있다. 현탁제란, 유효 성분을 미세하고 균질하게 현탁한 경구액제를 말하며, 통상 고형의 유효 성분에 현탁화제 또는 그 밖의 첨가제와 정제수 또는 오일을 가하고, 적절한 방법으로 현탁하여, 전체를 균질하게 함으로써 제조할 수 있다. 유제란, 유효 성분을 미세하고 균질하게 유화한 경구액제를 말하며, 통상 액상 유효 성분에 유화제와 정제수를 가하고, 적절한 방법으로 유화하여, 전체를 균질하게 함으로써 제조할 수 있다. 또한, 리모나아데제란, 감미 및 산미가 있는 맑은 액상 경구액제를 말한다.
(6) 시럽제
시럽제는 당류 또는 감미제를 포함하는 점조성이 있는 액상 또는 고형 제제이며, 시럽용제 등이 포함된다. 시럽제는, 통상 백당, 그 밖의 당류 혹은 감미제의 용액, 또는 단일 시럽에 유효 성분을 가하여 용해, 혼화, 현탁 또는 유화하고, 필요에 따라서 혼액을 끓인 후, 뜨거울 때 여과함으로써 제조할 수 있다. 시럽용제란, 물을 가하면 시럽제로 되는 과립상 또는 분말상 제제를 말하며, 드라이 시럽제라고도 불리는 경우가 있다. 시럽용제는, 통상 당류 또는 감미제를 첨가제로서 이용하여, 상기 과립제 또는 산제의 제조 수법에 준하여 제조할 수 있다.
(7) 경구젤리제
경구젤리제는 유동성이 없는 성형한 겔상 제제이며, 통상 유효 성분에 첨가제 및 고분자 겔 기제를 가하여 혼화하고, 적절한 방법으로 겔화시켜 일정한 형상으로 성형함으로써 제조할 수 있다.
[주사용 제제]
(1) 주사제
주사제는, 피하, 근육내 또는 혈관 등의 체내 조직이나 기관에 직접 투여하는, 용액, 현탁액 혹은 유탁액, 또는 이용시 용해 혹은 이용시 현탁하여 이용하는 고형의 무균 제제이며, 일반적으로 주사제라고 불리는 것 외에, 동결 건조 주사제, 분말 주사제, 충전 완료 시린지제, 카트리지제, 수액제, 매립 주사제 및 지속성 주사제 등이 포함된다. 주사제를 제조할 때는, 통상 하기 (a) 또는 (b)의 수법:
(a) 유효 성분을 그대로 또는 유효 성분에 첨가제를 가한 것을 주사용수, 다른 수성 용제 또는 비수성 용제 등에 용해, 현탁 혹은 유화하여 균질하게 한 것을 주사제용 용기에 충전하고 밀봉하여, 멸균한다;
(b) 유효 성분을 그대로 또는 유효 성분에 첨가제를 가한 것을 주사용수, 다른 수성 용제 또는 비수성 용제 등에 용해, 현탁 혹은 유화하여 균질하게 한 것을 무균 여과하거나 무균적으로 조제하여 균질하게 한 것을 주사제용 용기에 충전하여 밀봉한다;
가 이용된다. 동결 건조 주사제는, 통상 유효 성분을 그대로 또는 유효 성분 및 부형제 등의 첨가제를 주사용수에 용해하여 무균 여과하고, 주사제용 용기에 충전한 후에 동결 건조하거나 또는 전용 용기에서 동결 건조한 후에 직접 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다. 분말 주사제는, 통상 무균 여과에 의해 처리한 후, 정석(晶析)에 의해 얻은 분말 또는 그 분말에 멸균 처리한 첨가제를 가하여 주사제용 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다. 충전 완료 시린지제는, 통상 유효 성분을 그대로 또는 유효 성분 및 첨가제를 이용하여 용액, 현탁액 또는 유탁액을 조제하여 주사통에 충전함으로써 제조할 수 있다. 카트리지제란, 약액이 충전된 카트리지를 전용 주사기에 넣어 이용하는 주사제를 말하며, 약액이 충전된 카트리지는, 통상 유효 성분을 그대로 또는 유효 성분 및 첨가제를 이용하여 용액, 현탁액 또는 유탁액을 조제하여 카트리지에 충전함으로써 제조할 수 있다. 수액제란, 정맥 내에 투여되는 통상 100 mL 이상의 주사제를 말한다. 매립 주사제란, 장기간에 걸친 유효 성분의 방출을 목적으로 하여, 피하, 근육내 등에 매립용 기구를 이용하거나 또는 수술에 의해 적용하는 고형 또는 겔상 주사를 말한다. 매립 주사제는, 통상 생분해성 고분자 화합물을 이용하여, 펠릿, 마이크로스페어 또는 겔상으로 함으로써 제조할 수 있다. 지속성 주사제란, 장기간에 걸친 유효 성분의 방출을 목적으로 하여 근육내 등에 적용하는 주사제를 말하며, 통상 유효 성분을 식물유 등에 용해 혹은 현탁하거나, 또는 생분해성 고분자 화합물을 이용한 마이크로스페어의 현탁액으로 함으로써 제조할 수 있다.
본 개시 화합물은,
1) 그 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,
2) 그 화합물의 동태·흡수 개선, 투여량의 저감 및/또는
3) 그 화합물의 부작용의 경감
을 위해서 다른 약제와 조합하여 병용제로서 투여하여도 좋다.
본 개시 화합물과 다른 약제의 병용제는, 하나의 제제 중에 양 성분을 배합한 배합제 형태로 투여하여도 좋고, 또한 따로따로의 제제로 하여 투여하는 형태를 취하여도 좋다. 이 따로따로의 제제로 하여 투여하는 경우에는 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는, 본 개시 화합물을 먼저 투여하고서 다른 약제를 후에 투여하여도 좋고, 다른 약제를 먼저 투여하고서 본 개시 화합물을 후에 투여하여도 좋다. 각각의 투여 방법은 동일하더라도 다르더라도 좋다.
상기 병용제에 의해 예방 및/또는 치료 효과를 발휘하는 질환은 특별히 한정되지 않고, 본 개시 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이면 된다.
본 개시 화합물의 동통에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증약, 오피오이드약, 항우울약, 항간질약, N-메틸-D-아스파라긴산 길항약, 근이완약, 항부정맥약, 스테로이드약 및 비스포스포네이트약 등을 들 수 있다.
비스테로이드계 항염증약으로서는, 예컨대 사자피린, 살리실산나트륨, 아스피린, 아스피린·다이알루미네이트 배합 등의 아스피린 제제, 디플루니살, 인도메타신, 스프로펜, 우페나메이트, 디메틸이소프로필아줄렌, 부펙사막, 펠비낙, 디클로페낙, 톨메틴나트륨, 클리노릴, 펜부펜, 나부메톤, 프로글루메타신, 인도메타신팔네실, 아세메타신, 말레산프로글루메타신, 암페낙나트륨, 모페졸락, 에토돌락, 이부프로펜, 이부프로펜피코놀, 나프록센, 플루르비프로펜, 플루르비프로펜악세틸, 케토프로펜, 페노프로펜칼슘, 티아프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 록소프로펜나트륨, 알루미노프로펜, 잘토프로펜, 메페남산, 메페남산알루미늄, 톨페남산, 플록타페닌, 케토페닐부타존, 옥시펜부타존, 피록시캄, 테녹시캄, 암피록시캄, 나파겔른 연고, 에피리졸, 염산티아라미드, 염산티노리딘, 에모르파존, 술피린, 미그레닌, 사리돈, 세데스G, 아미필로N, 솔본, 피린계 감기약, 아세트아미노펜, 페나세틴, 메실산디메토티아진, 멜옥시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 시메트라이드 배합제 및 비(非)피린계 감기약 등을 들 수 있다.
오피오이드약으로서는, 예컨대 코데인, 펜타닐, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메사돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜 및 트라마돌 등을 들 수 있다.
항우울약으로서는, 예컨대 3환계 항우울약(예컨대 염산아미트리프틸린, 염산이미프라민, 염산클로미프라민, 염산도술레핀, 염산노르트립틸린, 염산로페프라민, 말레산트리미프라민, 아목사핀 등), 4환계 항우울약(예컨대 염산마프로틸린, 염산미안세린, 말레산세티프틸린 등), 모노아민옥사다아제(MAO) 저해약(염산사프라진), 세로토닌 및 노르아드레날린 재취득 저해약(SNRI)(예컨대 염산밀나시프란, 염산벤라팍신 등), 선택적 세로토닌 재취득 저해약(SSRI)(예컨대 말레산플루복사민, 염산파록세틴, 염산플루옥세틴, 염산시탈로프람 등) 및 세로토닌 재취득 저해약(예컨대 염산트라조돈 등) 등을 들 수 있다.
항간질약으로서는, 예컨대 페노바비탈, 프리도민, 페니토인, 에토숙시미드, 조니사미드, 니트라제팜, 클로나제팜, 카르바마제핀, 발프로산나트륨, 아세타조라미드 및 설티암 등을 들 수 있다.
N-메틸-D-아스파라긴산 길항약으로서는, 예컨대 염산케타민, 염산아만다진, 염산메만틴, 덱스트로메토르판, 메사돈 등을 들 수 있다.
근이완약으로서는, 예컨대 숙시닐콜린, 석사메토니움, 브롬화베쿠로늄, 브롬화팬쿠로늄 및 단트롤렌나트륨 등을 들 수 있다.
항부정맥약으로서는, 예컨대 프로카인아미드, 디소피라미드, 시벤졸린, 피르메놀, 리도카인, 메실레틴, 아프린딘, 필시카이니드, 프레카이니드, 프로파페논, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 아미오다론, 소탈롤, 베라파밀, 딜티아젬 및 베프리딜 등을 들 수 있다.
스테로이드약으로서는, 예컨대 외용약으로서, 프로피온산클로베타솔, 아세트산디플로라손, 플루오시노니드, 푸란카르복실산모메타손, 디프로피온산베타메타손, 부티르산프로피온산베타메타손, 발레르산베타메타손, 디플루프레드네이트, 부데소니드, 발레르산디플루코르톨론, 암시노니드, 할시노니드, 덱사메타손, 프로피온산덱사메타손, 발레르산덱사메타손, 아세트산덱사메타손, 아세트산히드로코르티손, 부티르산히드로코르티손, 부티르산프로피온산히드로코르티손, 프로피온산데프로돈, 발레르산아세트산프레드니솔론, 플루오시놀론아세토니드, 프로피온산베클로메타손, 트리암시놀론아세토니드, 피발산플루메타손, 프로피온산알클로메타손, 부티르산클로베타손, 프레드니솔론, 프로피온산베클로메타손 및 플루드록시코르티드 등을 들 수 있다.
내복약 또는 주사약으로서는, 아세트산코르티손, 히드로코르티손, 인산히드로코르티손나트륨, 숙신산히드로코르티손나트륨, 아세트산플루드로코르티손, 프레드니솔론, 아세트산프레드니솔론, 숙신산프레드니솔론나트륨, 부틸아세트산프레드니솔론, 인산프레드니솔론나트륨, 아세트산할로프레돈, 메틸프레드니솔론, 아세트산메틸프레드니솔론, 숙신산메틸프레드니솔론나트륨, 트리암시놀론, 아세트산트리암시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 덱사메타손, 아세트산덱사메타손, 인산덱사메타손나트륨, 팔미틴산덱사메타손, 아세트산파라메타손 및 베타메타손 등을 들 수 있다.
흡입약으로서는, 프로피온산베클로메타손, 프로피온산플루티카손, 부데소니드, 플루니솔리드, 트리암시놀론, ST-126P, 시클레소니드, 덱사메타손팔로미티오네이트, 모메타손푸란카보네이트, 프라스테론술포네이트, 데플라자코트, 메틸프레드니솔론술레프타네이트 및 메틸프레드니솔론나트륨숙시네이트 등을 들 수 있다.
비스포스포네이트약으로서는, 예컨대 에티드로네이트, 파미드로네이트, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트 및 미노드로네이트 등을 들 수 있다.
다른 약제는 임의의 2종 이상을 조합하여 투여하여도 좋다.
또한, 본 개시 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 다른 약제에는, 상기한 메카니즘에 기초하여, 현재까지 발견된 것뿐만 아니라, 앞으로 발견되는 것도 포함된다.
그 밖에 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적, 과학적 용어 및 약어는, 본 발명의 분야에 속하는 당업자에 의해서 대체로 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다.
또한, 본 명세서에 있어서, 명시적으로 인용되는 모든 특허문헌 및 비특허문헌 혹은 참고문헌의 내용은 전부 본 명세서의 일부로서 여기에 인용할 수 있다.
본 개시는 일 양태에 있어서 하기 실시양태를 제공한다.
〔1〕 일반식 (I-A):
Figure pct00017
(식 중,
X1, X2는 각각 독립적으로 (1) CH, (2) CRX 또는 (3) N을 나타내고, 단, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N을 나타내고,
R1은 할로겐 원자를 나타내고,
RX는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 할로알킬기, (7) C2-6 할로알케닐기, (8) C2-6 할로알키닐기, (9) C1-6 할로알콕시기 또는 (10) 시아노기를 나타내고,
R2는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 할로알킬기, (7) C2-6 할로알케닐기, (8) C2-6 할로알키닐기, (9) C1-6 할로알콕시기 또는 (10) 시아노기를 나타내고,
m이 2 이상일 때, 복수의 R2는 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
R3은 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 할로알킬기, (4) 3-10원 환상기, (5) -(C1-6 알킬렌)-(3-10원 환상기), (6) -(C1-6 할로알킬렌)-(3-10원 환상기)를 나타내고, 상기 C1-6 알킬기, C1-6 할로알킬기, C1-6 알킬렌 및 C1-6 할로알킬렌에서의 1∼2개의 탄소 원자는, 산소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로 치환되어 있어도 좋고,
R3에서의 3-10원 환상기는 1∼5개의 R301로 치환되어 있어도 좋고,
R301은 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4 알킬기, (3) C1-4 알콕시기, (4) C1-4 할로알킬기, (5) C1-4 할로알콕시기, (6) COOR302, (7) CONR303R304, (8) C3-6 시클로알킬기, (9) 수산기, (10) 니트로기, (11) 시아노기, (12) -NR305R306, (13) -SR307, (14) -SOR308, (15) -SO2R309 또는 (16) 옥소기를 나타내고,
R301이 2개 이상 치환할 때, 복수의 R301은 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
R302, R303, R304, R305, R306, R307, R308 또는 R309는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-4 알킬기를 나타내고,
R2가 R2에서의 (2)∼(9)를 나타내고, R3이 C1-6 알킬기를 나타낼 때, R2 및 R3이 결합하는 원자와 함께 하여 5-6원 환상기를 형성하여도 좋고,
R4는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 할로알킬기, (7) C2-6 할로알케닐기, (8) C2-6 할로알키닐기 또는 (9) C1-6 할로알콕시기를 나타내고,
n이 2 이상일 때, 복수의 R4는 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
동일 탄소 원자 상에 존재하는 2개의 R4가 C1-6 알킬기를 나타낼 때, 결합하는 탄소 원자와 함께 하여 C3-6 시클로알킬기를 형성하여도 좋고,
고리 1은 3-15원 환상기를 나타내고,
R5-A는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 알킬티오기, (7) C1-6 알킬술피닐기, (8) C1-6 알킬술포닐기, (9) C2-6 아실기, (10) 3-6원 환상기, (11) -LR5-(3-6원 환상기), (12) 수산기, (13) 니트로기, (14) 시아노기, (15) 옥소기, (16) -NR501R502, (17) -COOR503, (18) -CONR504R505 또는 (19) -SO2NR506R507을 나타내고, 상기 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬술피닐기, C1-6 알킬술포닐기, C2-6 아실기에서의 1∼2개의 탄소 원자는, 산소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로 치환되어 있어도 좋고,
p가 2 이상일 때, 복수의 R5-A는 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
R5-A 중 (2)∼(11)의 기는 1∼9개의 R508로 치환되어 있어도 좋고,
R508은 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4 알킬기, (3) C1-4 알콕시기, (4) C2-6 아실기, (5) C3-6 시클로알킬기, (6) 수산기 또는 (7) -NR509R510을 나타내고,
R508이 2개 이상 치환할 때, 복수의 R508은 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
LR5는 (1) -O-, (2) -(C1-4 알킬렌)-, (3) -O-(C1-4 알킬렌)-, (4) -(C1-4 알킬렌)-O-, (5) -NR511-, (6) -SO0-2-를 나타내고,
R501, R502, R503, R504, R505, R506, R507, R509, R510 또는 R511은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 아실기 또는 (4) C1-6 알킬술포닐기를 나타내고,
m은 0∼2의 정수를 나타내고,
n은 0∼5의 정수를 나타내고,
p는 0∼5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
〔2〕 일반식 (I):
Figure pct00018
(식 중,
X1, X2는 각각 독립적으로 (1) CH, (2) CRX 또는 (3) N을 나타내고, 단, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N을 나타내고,
R1은 할로겐 원자를 나타내고,
RX는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 할로알킬기, (7) C2-6 할로알케닐기, (8) C2-6 할로알키닐기, (9) C1-6 할로알콕시기 또는 (10) 시아노기를 나타내고,
R2는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 할로알킬기, (7) C2-6 할로알케닐기, (8) C2-6 할로알키닐기, (9) C1-6 할로알콕시기 또는 (10) 시아노기를 나타내고,
m이 2 이상일 때, 복수의 R2는 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
R3은 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 할로알킬기, (4) 3-10원 환상기, (5) -(C1-6 알킬렌)-(3-10원 환상기), (6) -(C1-6 할로알킬렌)-(3-10원 환상기)를 나타내고, 상기 C1-6 알킬기, C1-6 할로알킬기, C1-6 알킬렌 및 C1-6 할로알킬렌에서의 1∼2개의 탄소 원자는, 산소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로 치환되어 있어도 좋고,
R3에서의 3-10원 환상기는 1∼5개의 R301로 치환되어 있어도 좋고,
R301은 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4 알킬기, (3) C1-4 알콕시기, (4) C1-4 할로알킬기, (5) C1-4 할로알콕시기, (6) COOR302, (7) CONR303R304, (8) C3-6 시클로알킬기, (9) 수산기, (10) 니트로기, (11) 시아노기, (12) -NR305R306, (13) -SR307, (14) -SOR308, (15) -SO2R309 또는 (16) 옥소기를 나타내고,
R301이 2개 이상 치환할 때, 복수의 R301은 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
R302, R303, R304, R305, R306, R307, R308 또는 R309는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-4 알킬기를 나타내고,
R2가 R2에서의 (2)∼(9)를 나타내고, R3이 C1-6 알킬기를 나타낼 때, R2 및 R3이 결합하는 원자와 함께 하여 5-6원 환상기를 형성하여도 좋고,
R4는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 할로알킬기, (7) C2-6 할로알케닐기, (8) C2-6 할로알키닐기 또는 (9) C1-6 할로알콕시기를 나타내고,
n이 2 이상일 때, 복수의 R4는 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
동일 탄소 원자 상에 존재하는 2개의 R4가 C1-6 알킬기를 나타낼 때, 결합하는 탄소 원자와 함께 하여 C3-6 시클로알킬기를 형성하여도 좋고,
고리 1은 3-15원 환상기를 나타내고,
R5는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 알킬티오기, (7) C1-6 알킬술피닐기, (8) C1-6 알킬술포닐기, (9) C2-6 아실기, (10) 3-6원 환상기, (11) -LR5-(3-6원 환상기), (12) 수산기, (13) 니트로기, (14) 시아노기, (15) 옥소기, (16) -NR501R502, (17) -COOR503, (18) -CONR504R505 또는 (19) -SO2NR506R507을 나타내고,
p가 2 이상일 때, 복수의 R5는 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
R5 중 (2)∼(11)의 기는 1∼9개의 R508로 치환되어 있어도 좋고,
R508은 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4 알킬기, (3) C1-4 알콕시기, (4) C2-6 아실기, (5) C3-6 시클로알킬기, (6) 수산기 또는 (7) -NR509R510을 나타내고,
R508이 2개 이상 치환할 때, 복수의 R508은 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
LR5는 (1) -O-, (2) -(C1-4 알킬렌)-, (3) -O-(C1-4 알킬렌)-, (4) -(C1-4 알킬렌)-O-, (5) -NR511-, (6) -SO0-2-를 나타내고,
R501, R502, R503, R504, R505, R506, R507, R509, R510 또는 R511은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 아실기 또는 (4) C1-6 알킬술포닐기를 나타내고,
m은 0∼2의 정수를 나타내고,
n은 0∼5의 정수를 나타내고,
p는 0∼5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
〔3〕 고리 1이 3-10원 환상기 또는
Figure pct00019
(식 중, * 표시는 카르보닐기와의 결합 위치를 나타낸다.)인 상기 〔1〕 또는 〔2〕에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
〔4〕 고리 1이 하기 고리 구조;
Figure pct00020
(식 중, * 표시는 카르보닐기와의 결합 위치를 나타내고, NH로 표시된 수소 원자는 R5-A로 치환되어 있어도 좋다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 고리 구조인 상기 〔1〕 또는 〔3〕에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
〔5〕 고리 1이 하기 고리 구조;
Figure pct00021
(식 중, * 표시는 카르보닐기와의 결합 위치를 나타내고, NH로 표시된 수소 원자는 R5로 치환되어 있어도 좋다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 고리 구조인 상기 〔2〕 또는 〔3〕에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
〔6〕 고리 1이 하기 고리 구조;
Figure pct00022
(식 중, * 표시는 카르보닐기와의 결합 위치를 나타내고, NH로 표시된 수소 원자는 R5-A 또는 R5로 치환되어 있어도 좋다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 고리 구조인 상기 〔1〕∼〔5〕 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
〔7〕 R5-A 또는 R5가 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 알콕시기, (4) C1-6 할로알킬기, (5) C1-6 할로알콕시기, (6) 3-6원 환상기, (7) 옥소기, (8) -NR501R502 또는 (9) -COOR503인 상기 〔1〕∼〔6〕 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
〔8〕 R5-A 또는 R5가 (1) C1-6 알킬기, (2) C1-6 알콕시기, (3) C1-6 할로알킬기, (4) C1-6 할로알콕시기, (5) 시클로프로필기, (6) 푸란환, (7) N-메틸피라졸환, (8) 옥소기, (9) 디메틸아미노기 또는 (10) -COOCH3인 상기 〔1〕∼〔7〕 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
〔9〕 R3이 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 할로알킬기, (4) 3-10원 환상기 또는 (5) -CH2-(3-10원 환상기)인 상기 〔1〕∼〔8〕 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
〔10〕 R3이 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 할로알킬기, (4) 시클로프로필기 또는 (5) -CH2-Q이고,
Q가 (1) 벤젠, (2) 피리딘 또는 (3) 이미다조[2,1-b]티아졸인 상기 〔1〕∼〔9〕 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
〔11〕 X1, X2가 모두 N인 상기 〔1〕∼〔10〕 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
〔12〕 일반식 (I-A) 또는 일반식 (I)로 표시되는 화합물이, 일반식 (I-1):
Figure pct00023
(식 중, R3-a는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 할로알킬기, (4) 시클로프로필기 또는 (5) -CH2-Q를 나타내고,
고리 1-a는 하기 고리 구조;
Figure pct00024
(식 중, * 표시는 카르보닐기와의 결합 위치를 나타내고, NH로 표시된 수소 원자는 R5-a로 치환되어 있어도 좋다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 고리 구조를 나타내고,
R5-a는 (1) C1-6 알킬기, (2) C1-6 알콕시기, (3) C1-6 할로알킬기, (4) C1-6 할로알콕시기, (5) 시클로프로필기, (6) 푸란환, (7) N-메틸피라졸환, (8) 옥소기, (9) 디메틸아미노기 또는 (10) -COOCH3을 나타내고,
그 밖의 기호는 상기 〔1〕, 〔2〕 또는 〔10〕에 기재한 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)인 상기 〔1〕∼〔11〕 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
〔13〕 고리 1-a가 하기 고리 구조;
Figure pct00025
(식 중, * 표시는 카르보닐기와의 결합 위치를 나타내고, NH로 표시된 수소 원자는 R5-a로 치환되어 있어도 좋다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 고리 구조인 상기 〔12〕에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
〔14〕일반식 (I-A) 또는 일반식 (I)로 표시되는 화합물이,
(1) {(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일}[5-(디플루오로메틸)-2-티에닐]메타논,
(2) {(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일}(5-메틸-2-티에닐)메타논,
(3) [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논,
(4) [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](5-메틸-2-티에닐)메타논,
(5) [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논,
(6) [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](2-메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)메타논,
(7) [(3aS,4R,6aR)-4-[벤질(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](5-메틸-2-티에닐)메타논,
(8) rel-6-클로로-3-({(3aS,4R,6aR)-2-[(5-메틸-2-티에닐)카르보닐]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일}아미노)-4-피리다진카르보니트릴,
(9) {(3aR,4R,6aS)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]-3a-플루오로헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일}(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논 및
(10) [(3aR,6R,6aS)-6-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]-4,4-디플루오로헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물인 상기 〔1〕 또는 〔2〕에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
〔15〕 일반식 (I-A) 또는 일반식 (I)로 표시되는 화합물이,
(1) [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)(메틸)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](5-메틸-2-티에닐)메타논,
(2) [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)(메틸)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]{5-[2-(2-플루오로에톡시)에틸]-2-티에닐}메타논,
(3) [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)(메틸)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일][5-(2-플루오로에톡시)-2-티에닐]메타논 및
(4) [(3aS,4R,6aR)-4-{(6-브로모-3-피리다지닐)[2-(2-플루오로에톡시)에틸]아미노}헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](5-메틸-2-티에닐)메타논으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물인 상기 〔1〕 또는 〔2〕에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
〔16〕 상기 〔1〕∼〔15〕 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 또한 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
〔17〕 ABHD6 저해제인 상기 〔16〕에 기재한 의약 조성물.
〔18〕 ABHD6과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방제인 상기 〔16〕 또는 〔17〕에 기재한 의약 조성물.
〔19〕 ABHD6과 관련된 질환이 동통, 신경 질환, 염증성 질환, 자기면역 질환, 대사 질환 또는 악성종양인 상기 〔18〕에 기재한 의약 조성물.
〔20〕 ABHD6과 관련된 질환이 동통이며, 동통이 변형성 관절증에 동반되는 동통, 암성 동통, 화학 요법에 동반되는 동통, 만성 요통증, 골다공증에 동반되는 요통, 골절통, 관절류머티즘에 동반되는 통증, 신경장해성 동통, 대상포진후 동통, 당뇨병성 신경 장해에 동반되는 동통, 선유근통증, 췌장염에 동반되는 동통, 간질성방광염·방광통증후군에 동반되는 동통, 자궁내막증에 동반되는 통증, 과민성장증후군에 동반되는 동통, 편두통 또는 치수염에 동반되는 통증인 상기 〔18〕 또는 〔19〕에 기재한 의약 조성물.
〔21〕 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증약, 오피오이드약, 항우울약, 항간질약, N-메틸-D-아스파라긴산 길항약, 근이완약, 항부정맥약, 스테로이드약 및 비스포스포네이트약으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 〔16〕∼〔20〕 중 어느 한 항에 기재한 의약 조성물.
〔22〕 상기 〔1〕∼〔15〕 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, ABHD6과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방제.
〔23〕 상기 〔1〕∼〔15〕 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 〔16〕 혹은 〔17〕에 기재한 의약 조성물을, ABHD6과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, ABHD6과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
〔24〕 ABHD6과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 상기 〔1〕∼〔15〕 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
〔25〕 ABHD6과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료제를 제조하기 위한, 상기 〔1〕∼〔15〕 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도.
[합성 실시예]
크로마토그래피에 의한 분리 부위 및 TLC에 표시되는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR 부위에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타낸다.
본 명세서에서 이용한 화합물명은, 일반적으로 IUPAC의 규칙에 준하여 명명하는 컴퓨터 프로그램, ACD/Name(등록상표)을 이용하거나, Chemdraw Ultra(버젼 12.0, Cambridge Soft사 제조)를 이용하거나, 또는 IUPAC 명명법에 준하여 명명한 것이다.
LC-MS/ELSD는 하기 TFA 조건 또는 포름산 조건으로 행했다.
TFA 조건;
컬럼: YMC Triart C18(입자 지름: 1.9x10-6 m; 컬럼 길이: 30x2.0 mm I.D.); 유속: 1.0 mL/min; 컬럼 온도: 30℃; 이동상(A): 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액; 이동상(B): 0.1% 트리플루오로아세트산-아세토니트릴 용액; 그래디언트(이동상(A):이동상(B)의 비율을 기재): [0분] 95:5; [0.1분] 95:5; [1.2분] 5:95; [1.6분] 5:95; 검출기: UV(PDA), ELSD, MS.
포름산 조건;
컬럼: YMC Triart C18(입자 지름: 1.9x10-6 m; 컬럼 길이: 30x2.0 mm I.D.); 유속: 1.0 mL/min; 컬럼 온도: 30℃; 이동상(A): 0.1% 포름산 수용액; 이동상(B): 0.1% 포름산-아세토니트릴 용액; 그래디언트(이동상(A):이동상(B)의 비율을 기재): [0분] 95:5; [0.1분] 95:5; [1.2분] 5:95; [1.6분] 5:95; 검출기: UV(PDA), ELSD, MS.
HPLC 유지 시간은, 별도 기재가 없으면 상기 LC-MS/ELSD에 기재한 조건에서의 유지 시간을 나타낸다. HPLC 유지 시간 부위에 표시되어 있는 괄호 안의 기재는 측정 조건을 나타낸다.
참고예 1: 2-벤질헥사히드로시클로펜타[c]피롤-4(1H)-온
N-벤질-N-(메톡시메틸)-N-트리메틸실릴메틸아민(CAS 번호: 93102-05-7, 50 g)의 디클로로메탄 용액(600 mL)에 2-시클로펜테논(CAS 번호: 930-30-3, 17 g) 및 트리플루오로아세트산(CAS 번호: 76-05-1, 240 mg)을 가하여, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 트리에틸아민(430 mg)을 가하여, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제함으로써 표제 화합물(30 g)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.65(TFA);
MS(ESI, Pos.): 226(M+H)+.
참고예 2: (R)-N-((3aS,6aR,E)-2-벤질헥사히드로시클로펜타[c]피롤-4(1H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
참고예 1에서 제조한 화합물(20 g)의 THF(300 mL) 용액에 티탄(IV)에톡시드(CAS 번호: 3037-36-3, 46.6 g) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드(CAS 번호: 196929-78-9, 11.8 g)를 가하여, 60℃에서 15시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 디클로로메탄 내에 천천히 부어 여과했다. 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(12.4 g)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.80(TFA);
MS(ESI, Pos.): 319(M+H)+.
참고예 3: (3aS,6aR)-2-벤질헥사히드로시클로펜타[c]피롤-4(1H)-온
참고예 2에서 제조한 화합물(20 g)의 THF(60 mL) 용액에 2N 염산(60 mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 2N 수산화나트륨으로 중화하여 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 얻어진 표제 화합물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
참고예 4: 2-메틸-2-프로파닐 (3aS,6aR)-4-옥소헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
참고예 3에서 제조한 화합물의 THF(60 mL) 용액에 2탄산디-tert-부틸(CAS 번호: 24424-99-5, 9.4 g) 및 20% 수산화팔라듐(CAS 번호: 12135-22-7, 700 mg)을 가하여, 수소 분위기 하에 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 여과하여 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(7.0 g)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ3.66-3.53, 3.14, 3.06-2.98, 2.76-2.71, 2.39-2.35, 2.21-2.12, 1.87 1.45.
참고예 5: 2-메틸-2-프로파닐 (3aS,4S,6aR)-4-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
참고예 4에서 제조한 화합물(7.3 g)의 THF(200 mL) 용액에 -78℃에서 1M 리튬 트리-sec-부틸보로히드리드 THF 용액(CAS 번호: 38721-52-7, 49 mL)을 가하여, -78℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 0℃에서 35% 과산화수소 수용액을 천천히 발포하지 않게 될 때까지 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(6.5 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ4.30-4.25, 3.63-3.50, 3.38-3.30, 3.17-3.15, 2.67, 1.90-1.73, 1.73-1.54, 1.47.
참고예 6: 2-메틸-2-프로파닐 (3aS,4S,6aR)-4-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
참고예 5에서 제조한 화합물(6.5 g)의 디클로로메탄(100 mL) 용액에 트리에틸아민(12 mL), 염화p-톨루엔술포닐(CAS 번호: 98-59-9, 8.2 g) 및 트리메틸아민염산염(CAS 번호: 75-50-3, 820 mg)을 가하여, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(9.3 g)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.2(TFA);
MS(ESI, Pos.): 382(M+H)+.
참고예 7: 2-메틸-2-프로파닐 (3aS,4R,6aR)-4-아지드헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
참고예 6에서 제조한 화합물(9.3 g)의 디메틸술폭시드(72 mL) 용액에 아지화나트륨(CAS 번호: 26628-22-8, 3.2 g)을 가하여, 60℃에서 6시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
참고예 8: 2-메틸-2-프로파닐 (3aS,4R,6aR)-4-아미노헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
참고예 7에서 제조한 화합물(6.5 g)의 에탄올(240 mL) 용액에 20% 수산화팔라듐(930 mg)을 가하여, 수소 분위기 하에 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 여과하여, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(4.5 g)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.77(TFA);
MS(ESI, Pos.): 227(M+H)+.
참고예 9: 2-메틸-2-프로파닐 (3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
참고예 8에서 제조한 화합물(1.5 g)의 N,N-디메틸아세트아미드(이하, DMA)(25 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(이하, DIPEA)(6.9 mL) 및 3,6-디클로로피리다진(CAS 번호: 141-30-0, 1.5 g)을 가하여, 160℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.5 g)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.89(포름산);
MS(ESI, Pos.): 339(M+H)+.
참고예 10: (3aS,4R,6aR)-N-(6-클로로-3-피리다지닐)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-아민 2염산염
참고예 9에서 제조한 화합물(1.2 g)에 4N 염산(1,4-디옥산 용액, 12 mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축함으로써 표제 화합물(1.0 g)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.59(포름산);
MS(ESI, Pos.): 239(M+H)+.
참고예 10-1: rel-(3aS,4R,6aR)-N-(6-클로로-3-피리다지닐)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-아민 2염산염 라세미 혼합물
참고예 3에서 제조한 화합물 대신에 참고예 1에서 제조한 화합물을 이용하여, 참고예 4→참고예 5→참고예 6→참고예 7→참고예 8→참고예 9→참고예 10과 같은 식으로 조작함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1: {(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일}[5-(디플루오로메틸)-2-티에닐]메타논
Figure pct00026
참고예 10에서 제조한 화합물(30 mg)의 DMA(0.5 mL) 용액에 DIPEA(0.083 mL), 5-(디플루오로메틸)티오펜-2-카르복실산(CAS 번호: 189330-23-2, 19 mg) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스파이트(이하, HATU)(CAS 번호: 148893-10-1, 38 mg)를 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(32 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.88(TFA);
MS(ESI, Pos.): 399(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.43, 7.18, 6.83, 6.63, 4.78-4.52, 4.12, 3.88, 3.67, 3.49, 2.99-2.80, 2.79-2.61, 2.36, 2.13, 1.69-1.57.
실시예 1-1∼1-6
5-(디플루오로메틸)티오펜-2-카르복실산 대신에 대응하는 카르복실산 화합물을 이용하고, 참고예 10에서 제조한 화합물 또는 참고예 10에서 제조한 화합물 대신에 참고예 10-1에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 1과 같은 식으로 조작함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1-1: rel-1,3-벤조티아졸-2-일{(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일}메타논 라세미 혼합물
Figure pct00027
HPLC 유지 시간(분): 1.10(포름산);
MS(ESI, Pos.): 400(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ8.23-8.14, 7.64-7.55, 7.42-7.30, 6.92, 4.44-4.27, 4.14-4.07, 4.24-4.03, 3.93-3.81, 3.78-3.66, 3.55-3.47, 3.35-3.24, 3.23-3.05, 3.00-2.70, 2.61-2.54, 2.26-2.16, 2.13-1.97, 1.66-1.49.
실시예 1-2: {(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일}(5-메틸-2-티에닐)메타논
Figure pct00028
HPLC 유지 시간(분): 0.85(TFA);
MS(ESI, Pos.): 363(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.35-7.28, 7.16, 6.76-6.71, 6.65, 4.96, 4.14-3.96, 3.96-3.86, 3.82, 3.65, 2.88, 2.79-2.62, 2.50, 2.41-2.27, 2.18-2.04, 1.72-1.54.
실시예 1-3: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메타논
Figure pct00029
HPLC 유지 시간(분): 0.74(포름산);
MS(ESI, Pos.): 400(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ9.46-9.25, 8.63-8.43, 8.40-8.30, 8.29-8.14, 7.43-7.30, 6.97-6.83, 4.20-4.00, 3.99-3.65, 3.15-3.04, 3.04-2.79, 2.77-2.57, 2.27-2.15, 2.14-1.98, 1.70-1.58, 1.58-1.48.
실시예 1-4: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논
Figure pct00030
HPLC 유지 시간(분): 0.83(TFA);
MS(ESI, Pos.): 405(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.22-7.13, 6.66, 5.04, 4.76-4.65, 4.12, 3.98, 3.86, 3.64, 2.89, 2.70, 2.39-2.28, 2.17-2.07, 1.69-1.55.
실시예 1-5: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일][4-(2-푸릴)페닐]메타논
Figure pct00031
HPLC 유지 시간(분): 1.00(포름산);
MS(ESI, Pos.): 409(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ8.14-8.07, 8.07-7.93, 7.73-7.47, 7.43-7.22, 6.98-6.88, 6.88-6.78, 4.11-3.99, 3.99-3.88, 3.76-3.65, 3.10, 2.86-2.70, 2.21-2.09, 2.09-1.98, 1.98-1.84, 1.65-1.43, 1.43-1.29.
실시예 1-6: 1-벤조푸란-2-일[(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]메타논
Figure pct00032
HPLC 유지 시간(분): 1.00(포름산);
MS(ESI, Pos.): 383(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.79-7.74, 7.71-7.65, 7.57-7.49, 7.49-7.43, 7.41-7.32, 7.31-7.25, 6.96-6.84, 4.14-4.01, 3.83-3.72, 3.34-3.25, 2.97-2.76, 2.73-2.66, 2.64-2.53, 2.25-2.15, 2.10-1.98, 1.65-1.57, 1.56-1.46.
참고예 11: 2-메틸-2-프로파닐 (3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
참고예 8에서 제조한 화합물(4.0 g)의 DMA(25 mL) 용액에 DIPEA(18 mL) 및 3,6-디브로모피리다진(CAS 번호: 17973-86-3, 6.3 g)을 가하여, 160℃에서 15시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(4.0 g)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.91(포름산);
MS(ESI, Pos.): 383(M+H)+.
참고예 12: (3aS,4R,6aR)-N-(6-브로모-3-피리다지닐)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-아민 2염산염
참고예 11에서 제조한 화합물(4.0 g)에 4N 염산(1,4-디옥산 용액, 12 mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축함으로써 표제 화합물(3.7 g)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.59(포름산);
MS(ESI, Pos.): 283(M+H)+.
참고예 12-1: rel-(3aS,4R,6aR)-N-(6-브로모-3-피리다지닐)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-아민 2염산염 라세미 혼합물
참고예 3에서 제조한 화합물 대신에 참고예 1에서 제조한 화합물을 이용하여 참고예 4→참고예 5→참고예 6→참고예 7→참고예 8→참고예 11→참고예 12와 같은 식으로 조작함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](5-메틸-2-티에닐)메타논
Figure pct00033
참고예 12에서 제조한 화합물(3.0 g)의 DMA(20 mL) 용액에 DIPEA(2.9 mL), 5-메틸-2-티오펜카르복실산(CAS 번호: 1918-79-2, 6.6 g) 및 HATU(3.8 g)을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.8 g)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.87(TFA);
MS(ESI, Pos.): 407(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.33-7.27, 6.75-6.72, 6.54, 5.00, 4.15-3.99, 3.98-3.78, 3.66, 2.88, 2.68, 2.50, 2.39-2.29, 2.14-2.03, 1.68-1.59.
실시예 2-1∼2-14
5-메틸-2-티오펜카르복실산 대신에 대응하는 카르복실산 화합물을 이용하여 실시예 2와 같은 식으로 조작함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2-1: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논
Figure pct00034
HPLC 유지 시간(분): 0.93(TFA);
MS(ESI, Pos.): 451(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.32-7.27, 7.17, 6.54, 4.77-4.63, 4.10, 4.04-3.93, 3.87, 3.65, 2.89, 2.69, 2.40-2.29, 2.17-2.07, 1.68-1.57.
실시예 2-2: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일][5-(디플루오로메틸)-2-티에닐]메타논
Figure pct00035
HPLC 유지 시간(분): 1.00(포름산);
MS(ESI, Pos.): 443(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.63-7.56, 7.50-7.47, 7.46-7.43, 7.34-7.27, 7.32, 6.86-6.73, 4.11-3.87, 3.87-3.70, 3.71-3.54, 2.96-2.72, 2.71-2.56, 2.23-2.11, 2.09-1.95, 1.59, 1.51.
실시예 2-3: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](5-메틸-1,3-티아졸-2-일)메타논
Figure pct00036
HPLC 유지 시간(분): 0.96(포름산);
MS(ESI, Pos.): 408(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.77-7.68, 7.50-7.41, 7.41-7.28, 6.87-6.77, 4.29-3.93, 3.84-3.62, 3.18-3.04, 2.97-2.60, 2.24-2.11, 2.11-1.95, 1.66-1.54, 1.54-1.43.
실시예 2-4: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](티에노[3,2-c]피리딘-2-일)메타논
Figure pct00037
HPLC 유지 시간(분): 0.75(포름산);
MS(ESI, Pos.): 444(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ9.42-9.26, 8.60, 8.44-8.31, 8.31-8.17, 7.52-7.42, 7.42-7.31, 6.88-6.74, 4.17-4.00, 3.89-3.67, 3.14-3.06, 2.87, 2.28-2.14, 2.13-1.97, 1.70-1.45.
실시예 2-5: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](6,7-디히드로-4H-피라노[3,4-d][1,3]티아졸-2-일)메타논
Figure pct00038
HPLC 유지 시간(분): 0.84(TFA);
MS(ESI, Pos.): 452(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.31-7.27, 6.54, 4.85-4.78, 4.73, 4.34-4.27, 4.21, 4.15-3.97, 3.95-3.84, 3.78, 3.65, 2.97, 2.90-2.71, 2.69-2.59, 2.39-2.28, 2.18-2.01, 1.69-1.61.
실시예 2-6: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일][2-(디메틸아미노)-1,3-티아졸-5-일]메타논
Figure pct00039
HPLC 유지 시간(분): 0.74(TFA);
MS(ESI, Pos.): 438(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.57, 7.26, 6.55, 4.92, 4.15-4.02, 3.98-3.89, 3.87, 3.78, 3.61, 3.15, 2.89, 2.69, 2.39-2.29, 2.17-2.07, 1.62-1.55.
실시예 2-7: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](5,5-디옥사이드-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]티오피란-2-일)메타논
Figure pct00040
HPLC 유지 시간(분): 0.88(포름산);
MS(ESI, Pos.): 497(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.46, 7.33, 6.82, 4.39, 4.11-3.99, 3.97-3.83, 3.81-3.65, 3.18-3.05, 2.99-2.72, 2.70-2.58, 2.24-2.09, 2.09-1.96, 1.58, 1.49.
실시예 2-8: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]티오피란-2-일)메타논
Figure pct00041
HPLC 유지 시간(분): 1.00(포름산);
MS(ESI, Pos.): 465(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.46, 7.41-7.31, 6.86-6.77, 4.11-4.02, 4.02-3.86, 3.71, 3.69-3.58, 3.46, 3.15-3.05, 3.04-2.96, 2.94-2.88, 2.88-2.71, 2.25-2.12, 2.10-1.94, 1.68-1.54, 1.54-1.39.
실시예 2-9: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](1-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)메타논
Figure pct00042
HPLC 유지 시간(분): 0.90(포름산);
MS(ESI, Pos.): 447(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.85, 7.69-7.57, 7.52-7.43, 7.43-7.28, 6.89-6.70, 4.12-4.00, 3.96, 3.92-3.67, 3.15-3.05, 2.96-2.75, 2.75-2.57, 2.26-2.11, 2.09-1.94, 1.66-1.55, 1.55-1.44.
실시예 2-10: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일][2-(디메틸아미노)티에노[2,3-d][1,3]티아졸-5-일]메타논
Figure pct00043
HPLC 유지 시간(분): 0.88(TFA);
MS(ESI, Pos.): 493(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.79, 7.44, 7.25, 6.79, 4.16-3.94, 3.86, 3.74, 3.56, 3.44-3.36, 3.31-3.23, 3.13, 2.87, 2.61, 2.19, 2.07-1.98, 1.63-1.47.
실시예 2-11: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](3-메틸-3H-티에노[2,3-d][1,2,3]트리아졸-5-일)메타논
Figure pct00044
HPLC 유지 시간(분): 0.87(포름산);
MS(ESI, Pos.): 448(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.91, 7.46, 7.44-7.36, 6.84, 4.24, 4.14-3.98, 3.95-3.61, 3.00-2.79, 2.77-2.59, 2.27-2.16, 2.11-1.98, 1.65-1.57, 1.57-1.50.
실시예 2-12: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](5-메톡시-2-푸릴)메타논
Figure pct00045
HPLC 유지 시간(분): 0.80(TFA);
MS(ESI, Pos.): 407(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.31-7.27, 7.05, 6.54, 5.31, 4.81-4.66, 4.12, 3.92, 3.94-3.77, 3.76-3.58, 2.95-2.76, 2.72-2.52, 2.34, 2.05, 1.66-1.56.
실시예 2-13: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](1,3-디메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)메타논
Figure pct00046
HPLC 유지 시간(분): 0.93(포름산);
MS(ESI, Pos.): 461(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.62, 7.51-7.44, 7.45-7.36, 6.88-6.79, 4.13-4.04, 3.85, 4.01-3.66, 3.36-3.24, 2.95-2.80, 2.71-2.58, 2.37, 2.26-2.15, 2.11-2.00, 1.64-1.57, 1.56-1.48.
실시예 2-14: 비시클로[2.2.2]옥트-2-일[(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]메타논
Figure pct00047
HPLC 유지 시간(분): 1.10(포름산);
MS(ESI, Pos.): 419(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.51-7.39, 7.38-7.25, 6.85-6.74, 4.07-3.85, 3.73-3.51, 3.29-3.16, 2.87-2.59, 2.18-1.82, 1.72-1.14.
참고예 13: 메틸 5-[(1E)-3-에톡시-3-옥소-1-프로펜-1-일]-4-니트로-2-티오펜카르복실레이트
메틸 5-브로모-4-니트로티오펜-2-카르복실레이트(CAS 번호: 38239-32-6, 120 mg)의 1,2-디메톡시에탄(3 mL) 용액에 DIPEA(0.083 mL) 및 인산삼칼륨(CAS 번호: 7778-53-2, 1730 mg), (E)-에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아크릴레이트(CAS 번호: 1009307-13-4, 300 mg), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(CAS 번호: 13965-03-2, 63 mg)을 가하여, 55℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(97 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.20(포름산);
MS(ESI, Pos.): 286(M+H)+.
참고예 14: 메틸 4-아미노-5-(3-에톡시-3-옥소프로필)-2-티오펜카르복실레이트
참고예 13에서 제조한 화합물(50 mg)의 메탄올(2 mL) 용액에 20% 수산화팔라듐(100 mg)을 가하여, 수소 분위기 하에 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 여과하여, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(30 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.80(포름산);
MS(ESI, Pos.): 258(M+H)+.
참고예 15: 메틸 5-옥소-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트
참고예 14에서 제조한 화합물(20 mg)의 메탄올(1 mL) 용액에 p-톨루엔술폰산일수화물(CAS 번호: 6192-52-5, 1.5 mg)을 가하여, 60℃에서 15시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수를 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(5 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.81(포름산);
MS(ESI, Pos.): 212(M+H)+.
참고예 16: 메틸 4-메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트
참고예 15에서 제조한 화합물(5 mg)의 DMF(0.25 mL) 용액에 수소화나트륨(CAS 번호: 7646-69-7, 2.9 mg), 요오도메탄(CAS 번호: 74-88-4, 22 mg)을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 2N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(7 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.88(포름산);
MS(ESI, Pos.): 225(M+H)+.
참고예 17: 4-메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실산
참고예 16에서 제조한 화합물(7 mg)의 메탄올(1 mL) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(0.5 mL)을 가하여, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가하고, 석출물을 여과하여, 표제 화합물(5.0 mg)을 얻었다.
참고예 18: 5-클로로-3,4-디히드로-2H-피란-6-카르보알데히드
염화포스포릴(CAS 번호: 10025-87-3, 1400 mg)의 디클로로메탄(5 mL) 용액에 DMF(0.70 mL)를 0℃에서 가하여, 0℃에서 1시간 교반했다. 혼합액에 디히드로-2H-피란-3(4H)-온(CAS 번호: 23462-75-1, 900 mg)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 얻어진 표제 화합물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
참고예 19: 메틸 [(6-포르밀-3,4-디히드로-2H-피란-5-일)티오]아세테이트
참고예 18에서 제조한 화합물의 디클로로에탄(20 mL) 용액에 트리에틸아민(2.5 mL) 및 티오글리콜산메틸(CAS 번호: 2365-48-2, 1100 mg)을 가하여, 70℃에서 15시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(300 mg)을 얻었다.
참고예 20: 메틸 6,7-디히드로-5H-티에노[3,2-b]피란-2-카르복실레이트
참고예 19에서 제조한 화합물의 메탄올(10 mL) 용액에 28% 나트륨메톡시드(CAS 번호: 124-41-4, 0.85 mL)를 가하여, 70℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 2N 염산을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(220 mg)을 얻었다.
참고예 21: 6,7-디히드로-5H-티에노[3,2-b]피란-2-카르복실산
참고예 20에서 제조한 화합물(20 mg)의 메탄올(1 mL) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(0.5 mL)을 가하여, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 얻어진 표제 화합물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
HPLC 유지 시간(분): 1.00(포름산);
MS(ESI, Pos.): 449(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.55-7.43, 7.10, 6.89-6.60, 4.67-4.62, 4.17-4.07, 4.05-3.87, 3.73, 3.67, 3.42-3.40, 3.37-3.33, 3.30, 3.22-3.04, 2.79-2.70, 2.58-2.53, 2.17, 2.09-1.85, 1.71-1.37.
참고예 22: 디메틸 6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-2,5(4H)-디카르복실레이트
메틸 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트(CAS 번호: 221316-61-6, 50 mg)의 디클로로메탄(1 mL) 용액에 트리에틸아민(0.11 mL), 클로로포름산메틸(CAS 번호: 79-22-1, 72 mg)을 0℃에서 가하여, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액에 2N 염산을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 얻어진 표제 화합물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
참고예 23: 5-(메톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실산
참고예 22에서 제조한 화합물(20 mg)의 메탄올(1 mL) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(0.5 mL)을 가하여, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 얻어진 표제 화합물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
참고예 24: 4,4-디메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피란
2-(2-티에닐)에탄올(CAS 번호: 160774-13-8, 400 mg)의 톨루엔(4 mL) 용액에 2,2-디메톡시프로판(CAS 번호: 77-76-9, 0.38 mL) 및 트리플루오로메탄술폰산철(III)(CAS 번호: 63295-48-7, 15.7 mg)을 가하여, 70℃에서 17시간 교반했다. 반응액에 트리에틸아민(0.22 mL)을 가하여, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제함으로써 표제 화합물(284 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.50(아세트산에틸:n-헥산=1:9);
HPLC 유지 시간(분): 1.07(TFA);
MS(ESI, Pos.): 169(M+H)+.
참고예 25: 4,4-디메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피란-2-카르복실산
참고예 24에서 제조한 화합물(284 mg)의 THF(10 mL) 용액에 -78℃에서 1.6M n-부틸리튬 용액 헥산 용액(CAS 번호: 109-72-8, 1.2 mL)을 가하여, -78℃에서 2시간 교반했다. 그 후, 반응액에 드라이 아이스(1 g)를 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물 및 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여, 물층을 메틸tert-부틸에테르로 세정했다. 물층에 1N 염산 수용액을 가하여 물층의 pH를 1로 한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물(306 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.89(TFA);
MS(ESI, Pos.): 213(M+H)+.
참고예 26: 4H-피라노[3,4-d]티아졸-7-온
2-아미노-4H-피라노[3,4-d]티아졸-7-온(CAS 번호: 1253281-38-7, 873 mg)의 THF(17.5 mL) 용액에 아질산n-펜틸(CAS 번호: 463-04-7, 0.97 mL)을 가하여, 60℃에서 15시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(568 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.28(아세트산에틸:n-헥산=1:2).
참고예 27: 7-메틸렌-4H-피라노[3,4-d]티아졸
메틸트리페닐포스포늄브로미드(CAS 번호: 1779-49-3, 253 mg)의 THF(1.5 mL) 용액에 0℃에서 1.3N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 THF 용액(CAS 번호: 4039-32-1, 0.55 mL)을 가하여, 0℃에서 1시간 교반했다. 그 후, 참고예 26에서 제조한 화합물(100 mg)을 가하여, 0℃에서 40분간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 물층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(90 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.5(아세트산에틸:n-헥산=1:2).
참고예 28: 7-메틸-6,7-디히드로-4H-피라노[3,4-d][1,3]티아졸
참고예 27에서 제조한 화합물의 메탄올(1.8 mL) 용액에 20% 수산화팔라듐(10 mg)을 가하여, 수소 분위기 하에 실온에서 7시간 교반했다. 반응액을 여과하여, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(40 mg)을 얻었다.
참고예 29: 7-메틸-6,7-디히드로-4H-피라노[3,4-d][1,3]티아졸-2-카르복실산
참고예 28에서 제조한 화합물(40 mg)의 THF(2 mL) 용액에 -78℃에서 1.6M n-부틸리튬 헥산 용액(0.16 mL)을 가하여, -78℃에서 1시간 교반했다. 그 후, 반응액에 드라이아이스(300 mg)를 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물 및 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여, 물층을 메틸tert-부틸에테르로 세정했다. 물층에 1N 염산 수용액을 가하여 물층의 pH를 1로 한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물(20 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.76(TFA);
MS(ESI, Pos.): 200(M+H)+.
참고예 30: 메틸 5-히드록시-2-티오펜카르복실레이트
티오펜-2-카르복실산메틸에스테르-5-보론산(CAS 번호: 876189-21-8, 120 mg)의 폴리에틸렌글리콜 200(CAS 번호: 25322-68-3, 0.64 mL) 용액에 30% 과산화수소 수용액(CAS 번호: 7722-84-1, 0.11 mL)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 메틸tert-부틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(23 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.84(TFA);
MS(ESI, Pos.): 171(M+Na)+.
참고예 31: 메틸 5-(디플루오로메톡시)-2-티오펜카르복실레이트
참고예 30에서 제조한 화합물(23 mg)의 DMF(0.2 mL) 용액에 클로로디플루오로아세트산(CAS 번호: 76-04-0, 0.027 mL) 및 탄산세슘(CAS 번호: 534-17-8, 142 mg)을 가하여, 100℃에서 10분간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(31 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.06(TFA);
MS(ESI, Pos.): 209(M+H)+.
참고예 32: 5-(디플루오로메톡시)-2-티오펜카르복실산
참고예 31에서 제조한 화합물(31 mg)의 THF(0.2 mL) 용액에 메탄올(0.1 mL) 및 1N 수산화리튬 수용액(CAS 번호: 1310-65-2, 0.2 mL)을 가하여, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 1N 염산 수용액을 가하여 물층의 pH를 1로 한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물(21 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.91(TFA);
MS(ESI, Pos.): 195(M+H)+.
참고예 33: 메틸 3-요오드-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트
메틸 1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트(CAS 번호: 1246552-43-1, 185 mg)의 DMF(2 mL) 용액에 수산화칼륨(CAS 번호: 1310-58-3, 140 mg) 및 요오드(CAS 번호: 7553-56-2, 570 mg)를 가하여, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 2N 염산을 가하고, 포화 티오황산나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 헥산과 아세트산에틸로 세정하여, 표제 화합물(180 mg)을 얻었다.
참고예 34: 메틸 3-(3-히드록시-1-프로핀-1-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트
참고예 33에서 제조한 화합물(40 mg)의 THF(1 mL) 용액에 프로파르길알코올(CAS 번호: 107-19-7, 11 mg), 요오드화구리(I)(CAS 번호: 7681-65-4, 2.5 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(CAS 번호: 14221-01-3, 15 mg) 및 트리에틸아민(0.09 mL)을 가하여, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(23 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.84(포름산);
MS(ESI, Pos.): 237(M+H)+.
참고예 35: 메틸 3-(3-히드록시프로필)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트
참고예 34에서 제조한 화합물(23 mg)의 메탄올(1 mL) 용액에 20% 수산화팔라듐(25 mg)을 가하여, 수소 분위기 하에 실온에서 6시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 감압 농축하여, 얻어진 표제 화합물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
참고예 36: 메틸 7,8-디히드로-6H-피롤로[1,2-b]티에노[2,3-d]피라졸-2-카르복실레이트
참고예 35에서 제조한 화합물(18 mg)의 톨루엔(0.5 mL) 용액에 시아노메틸렌트리부틸포스포란(CAS 번호: 157141-27-0, 27 mg)을 가하여, 60℃에서 1시간 교반했다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(10 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ7.85, 4.38, 3.83, 3.10, 2.73.
참고예 37: 7,8-디히드로-6H-피롤로[1,2-b]티에노[2,3-d]피라졸-2-카르복실산
참고예 36에서 제조한 화합물(20 mg)의 메탄올(1 mL) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(0.5 mL)을 가하여, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 얻어진 표제 화합물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
참고예 38: 메틸 5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-티오펜카르복실레이트
메틸 4-브로모-5-메틸티오펜-2-카르복실레이트(CAS 번호: 237385-15-8, 30 mg)의 톨루엔(0.75 mL) 용액에 물(0.37 mL), 1-메틸-1H-피라졸-4-보론산(CAS 번호: 847818-55-7, 48 mg), 탄산세슘(124 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(15 mg)을 가하여, 80℃에서 13시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(10 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.00(포름산);
MS(ESI, Pos.): 237(M+H)+.
참고예 39: 5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-티오펜카르복실산
참고예 38에서 제조한 화합물(20 mg)의 메탄올(1 mL) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(0.5 mL)을 가하여, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 얻어진 표제 화합물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
참고예 40: 메틸 2,3-디메틸-2H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트
메틸 3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트(CAS 번호: 873072-42-5, 20 mg)의 DMF(1.0 mL) 용액에 수소화나트륨(2.9 mg), 요오도메탄(22 mg)을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 2N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(10 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ7.69, 3.95, 3.89, 2.52.
참고예 41: 2,3-디메틸-2H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실산
참고예 40에서 제조한 화합물(20 mg)의 메탄올(1 mL) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(0.5 mL)을 가하여, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 얻어진 표제 화합물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
참고예 42: 메틸 2-메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트
메틸 1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트(2.0 g)의 THF(40 mL) 용액에 탄산세슘(7.2 g), 요오도메탄(1.6 g)을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 2N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.05 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ7.70, 7.66, 4.06, 3.93.
참고예 43: 2-메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실산
참고예 42에서 제조한 화합물(20 mg)의 메탄올(1 mL) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(0.5 mL)을 가하여, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 얻어진 표제 화합물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
참고예 44: 메틸 2-시클로프로필-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트
메틸 1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트(1.0 g)의 디클로로에탄(20 mL) 용액에 시클로프로필보론산(CAS 번호: 873072-42-5, 940 mg), 탄산나트륨(CAS 번호: 497-19-8, 1200 mg), 아세트산구리(II)(CAS 번호: 142-71-2, 1.1 g), 1,10-페난트롤린(CAS 번호: 66-71-7, 1.1 g)을 가하여, 70℃에서 15시간 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(200 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.00(포름산);
MS(ESI, Pos.): 223(M+H)+.
참고예 45: 2-시클로프로필-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실산
참고예 44에서 제조한 화합물(20 mg)의 메탄올(1 mL) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(0.5 mL)을 가하여, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 얻어진 표제 화합물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
참고예 46: 메틸 2-(디플루오로메틸)-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트
메틸 1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트(500 mg)의 DMF(10 mL) 용액에 클로로디플루오로아세트산나트륨(CAS 번호: 1895-39-2, 2100 mg), 탄산칼륨(1900 mg)을 가하여, 100℃에서 20시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(85 mg)을 얻었다.
참고예 47: 2-(디플루오로메틸)-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실산
참고예 46에서 제조한 화합물(20 mg)의 메탄올(1 mL) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(0.5 mL)을 가하여, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 얻어진 표제 화합물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
참고예 48: (1) 메틸 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트 및 (2) 메틸 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트
메틸 1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트(200 mg)의 DMF(5 mL) 용액에 탄산세슘(720 mg), 트리플루오로메탄술폰산2,2,2-트리플루오로에틸(CAS 번호: 6226-25-1, 510 mg)을 가하여, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 각각 (1) 61 mg, (2) 71 mg 얻었다.
(1) TLC:Rf 0.31(아세트산에틸:n-헥산=1:3);
(2) TLC:Rf 0.34(아세트산에틸:n-헥산=1:3).
참고예 49: 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실산
참고예 48(1)에서 제조한 화합물(60 mg)의 메탄올(1 mL) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(0.5 mL)을 가하여, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 얻어진 표제 화합물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
참고예 50: 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실산
참고예 48(2)에서 제조한 화합물(60 mg)의 메탄올(1 mL) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(0.5 mL)을 가하여, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 얻어진 표제 화합물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
참고예 51: 2,3-디메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실산
메틸 3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카르복실레이트 대신에 메틸 3-메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-카르복실레이트(CAS 번호: 1379258-29-3)를 이용하여 참고예 40→참고예 41과 같은 식으로 조작함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3: 2-{[(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]카르보닐}-4-메틸-6,7-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-5(4H)-온
Figure pct00048
참고예 12에서 제조한 화합물(5 mg)과 참고예 17에서 제조한 화합물(9.2 mg)의 DMA(0.25 mL) 용액에 DIPEA(0.016 mL) 및 HATU(10 mg)를 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(4.7 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.89(포름산);
MS(ESI, Pos.): 476(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.44, 7.38, 7.28, 6.80, 4.10-3.96, 3.24, 3.18-3.03, 3.01-2.87, 2.85, 2.71-2.57, 2.25-2.10, 2.10-1.96, 1.62-1.45.
실시예 3-1∼3-14
참고예 17에서 제조한 화합물 대신에 참고예 21, 참고예 23, 참고예 25, 참고예 29, 참고예 32, 참고예 37, 참고예 39, 참고예 41, 참고예 43, 참고예 45, 참고예 47, 참고예 49, 참고예 50 또는 참고예 51에서 제조한 화합물을 이용하고, 참고예 12에서 제조한 화합물 또는 참고예 12에서 제조한 화합물 대신에 참고예 10에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 3과 같은 식으로 조작함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3-1: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](6,7-디히드로-5H-티에노[3,2-b]피란-2-일)메타논
Figure pct00049
HPLC 유지 시간(분): 0.74(포름산);
MS(ESI, Pos.): 400(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ9.46-9.25, 8.63-8.43, 8.40-8.30, 8.29-8.14, 7.43-7.30, 6.97-6.83, 4.20-4.00, 3.99-3.65, 3.15-3.04, 3.04-2.79, 2.77-2.57, 2.27-2.15, 2.14-1.98, 1.70-1.58, 1.58-1.48.
실시예 3-2: 메틸 2-{[(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]카르보닐}-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00050
HPLC 유지 시간(분): 0.97(포름산);
MS(ESI, Pos.): 506(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.49-7.44, 7.44-7.31, 6.86-6.78, 4.57-4.41, 4.07-4.00, 3.67, 3.64, 3.20-3.05, 2.81, 2.71-2.45, 2.27-2.12, 2.09-1.95, 1.64-1.54, 1.54-1.42.
실시예 3-3: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](4,4-디메틸-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논
Figure pct00051
HPLC 유지 시간(분): 0.88(TFA);
MS(ESI, Pos.): 435(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.23, 7.18, 6.63, 4.70, 4.11, 3.98, 3.95-3.83, 3.66, 3.49, 2.89, 2.83, 2.69, 2.40-2.30, 2.17-2.08, 1.68-1.58, 1.48.
실시예 3-4: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](7-메틸-6,7-디히드로-4H-피라노[3,4-d][1,3]티아졸-2-일)메타논
Figure pct00052
HPLC 유지 시간(분): 0.88(TFA);
MS(ESI, Pos.): 420(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.18, 6.63, 4.85-4.66, 4.25-4.17, 4.15-4.02, 3.85, 3.55-3.46, 3.22, 3.03-2.55, 2.35, 2.13, 1.68-1.57, 1.29.
실시예 3-5: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일][5-(디플루오로메톡시)-2-티에닐]메타논
Figure pct00053
HPLC 유지 시간(분): 0.91(TFA);
MS(ESI, Pos.): 415(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.32-7.28, 7.26-7.16, 6.67-6.61, 6.64, 4.69, 4.16-4.06, 4.02, 3.87, 3.66, 3.66, 2.88, 2.70, 2.41-2.31, 2.18-2.08, 1.69-1.58.
실시예 3-6: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](7,8-디히드로-6H-피롤로[1,2-b]티에노[2,3-d]피라졸-2-일)메타논
Figure pct00054
HPLC 유지 시간(분): 0.92(포름산);
MS(ESI, Pos.): 473(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.63, 7.50-7.42, 7.41-7.28, 6.88-6.76, 4.32-4.21, 4.10-3.95, 3.91-3.61, 3.07-2.96, 2.96-2.77, 2.68-2.58, 2.24-2.14, 2.10-1.92, 1.69-1.55, 1.55-1.46.
실시예 3-7: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일][5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-티에닐]메타논
Figure pct00055
HPLC 유지 시간(분): 0.88(포름산);
MS(ESI, Pos.): 487(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ8.05-7.98, 7.78-7.70, 7.59, 7.49-7.42, 7.42-7.32, 6.87-6.76, 4.09-4.00, 3.88, 3.34-3.18, 2.94-2.75, 2.72-2.57, 2.48, 2.26-2.14, 2.09-1.95, 1.64-1.55, 1.55-1.46.
실시예 3-8: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](2,3-디메틸-2H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)메타논
Figure pct00056
HPLC 유지 시간(분): 0.83(TFA);
MS(ESI, Pos.): 461(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.33-7.27, 7.26, 6.55, 4.80, 4.15-4.06, 4.02-3.93, 3.91, 3.69, 2.88, 2.70, 2.55-2.47, 2.39-2.24, 2.18-2.02, 1.69-1.61.
실시예 3-9: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](2-메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)메타논
Figure pct00057
HPLC 유지 시간(분): 0.87(TFA);
MS(ESI, Pos.): 447(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.57, 7.43, 7.33-7.27, 6.54, 4.83, 4.17-4.10, 4.10-4.02, 3.94, 3.91-3.80, 3.69, 2.92, 2.71, 2.40-2.30, 2.18-2.04, 1.70-1.61.
실시예 3-10: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](2-시클로프로필-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)메타논
Figure pct00058
HPLC 유지 시간(분): 0.86(TFA);
MS(ESI, Pos.): 473(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.67, 7.40, 7.34-7.27, 6.55, 4.92, 4.15-3.95, 3.93, 3.90-3.78, 3.68, 2.90, 2.70, 2.39-2.28, 2.18-2.03, 1.71-1.65, 1.30-1.09.
실시예 3-11: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일][2-(디플루오로메틸)-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일]메타논
Figure pct00059
HPLC 유지 시간(분): 0.90(TFA);
MS(ESI, Pos.): 483(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ8.02, 7.48, 7.42, 7.35-7.27, 7.18, 6.71-6.49, 4.14-3.98, 3.89, 3.69, 3.05-2.83, 2.74, 2.40-2.31, 2.15, 2.05, 1.68.
실시예 3-12: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일][1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일]메타논
Figure pct00060
HPLC 유지 시간(분): 1.00(포름산);
MS(ESI, Pos.): 515(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.97, 7.89-7.81, 7.52-7.43, 7.43-7.33, 6.90-6.72, 5.48-5.31, 4.19-4.05, 4.04-3.92, 3.92-3.71, 3.01-2.63, 2.27-2.15, 2.12-2.00, 1.66-1.57, 1.57-1.47.
실시예 3-13: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일][2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일]메타논
Figure pct00061
HPLC 유지 시간(분): 0.90(TFA);
MS(ESI, Pos.): 515(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.71, 7.42, 7.26, 6.55, 4.90, 4.16-3.97, 3.94, 3.86, 3.68, 2.92, 2.72, 2.40-2.30, 2.15-2.07, 1.71-1.55.
실시예 3-14: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](2,3-디메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)메타논
Figure pct00062
HPLC 유지 시간(분): 0.91(포름산);
MS(ESI, Pos.): 461(M+H)+.
참고예 52: 1-(5-((3aS,4R,6aR)-4-((6-브로모피리다진-3-일)아미노)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-2-카르보닐)티오펜-2-일)에탄-1-온
참고예 12에서 제조한 화합물(10 mg)의 DMA(0.25 mL) 용액에 5-아세틸티오펜-2-카르복실산(CAS: 4066-41-5, 6.0 mg), DIPEA(0.030 mL) 및 HATU(20 mg)를 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(15 mg)을 얻었다.
실시예 4: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일][5-(2-히드록시-2-프로파닐)-2-티에닐]메타논
Figure pct00063
참고예 52에서 제조한 화합물(5 mg)의 THF(0.3 mL) 용액에 3M 메틸마그네슘브로미드(CAS: 75-16-1, 0.03 mL)를 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.3 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.89(포름산);
MS(ESI, Pos.): 451(M+H)+.
실시예 5: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-요오드-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](5-메틸-2-티에닐)메타논
Figure pct00064
실시예 2에서 제조한 화합물(10 mg)의 1,4-디옥산(0.1 mL) 용액에 요오드화구리(I)(3.0 mg), 요오드화나트륨(CAS: 7681-82-5, 7.4 mg), N,N'-디메틸에틸렌디아민(CAS: 110-70-3, 2.8 mg)을 가하여, 110℃에서 18시간 교반했다. 반응액에 암모니아 수용액을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(7.6 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.88(TFA);
MS(ESI, Pos.): 455(M+H)+.
실시예 6: rel-{(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)(메틸)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일}(5-메틸-2-티에닐)메타논 라세미 혼합물
Figure pct00065
참고예 12에서 제조한 화합물 대신에 참고예 12-1에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 2→참고예 16과 같은 식으로 조작함으로써 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.10(포름산);
MS(ESI, Pos.): 421(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.55, 7.38, 7.19-7.10, 6.83, 4.86, 3.62, 3.27, 3.22-3.05, 2.93, 2.81, 2.49-2.43, 2.06-1.96, 1.90-1.75, 1.58-1.45.
실시예 6-1∼6-9
요오도메탄 또는 요오도메탄 대신에 대응하는 할로겐화합물을 이용하고, 5-메틸-2-티오펜카르복실산 또는 5-메틸-2-티오펜카르복실산 대신에 대응하는 카르복실산을 이용하고, 참고예 12에서 제조한 화합물 또는 참고예 12에서 제조한 화합물 대신에 참고예 10-1에서 제조한 화합물 혹은 참고예 12-1에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 2→참고예 16과 같은 식으로 조작함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6-1: rel-{(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)(부틸)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일}(5-메틸-2-티에닐)메타논 라세미 혼합물
Figure pct00066
HPLC 유지 시간(분): 1.30(포름산);
MS(ESI, Pos.): 463(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.51, 7.38, 7.12-7.05, 6.83, 4.66-4.58, 3.62, 3.47, 3.45-3.43, 3.35-3.25, 3.22-3.05, 2.84, 2.45, 2.06-1.91, 1.83-1.75, 1.54-1.40, 1.38-1.23, 1.18, 0.92.
실시예 6-2: [(3aS,4R,6aR)-4-[벤질(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](5-메틸-2-티에닐)메타논
Figure pct00067
HPLC 유지 시간(분): 1.20(TFA);
MS(ESI, Pos.): 497(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.36-7.27, 7.21-7.16, 6.73, 6.48, 5.09, 4.60, 3.92-3.73, 3.62, 2.82, 2.50, 2.29-2.21, 2.14-2.03, 1.89, 1.62-1.56.
실시예 6-3: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)(메틸)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논
Figure pct00068
HPLC 유지 시간(분): 1.00(포름산);
MS(ESI, Pos.): 463(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.61-7.49, 7.32, 7.21-7.06, 4.95-4.81, 4.59, 3.87, 3.82-3.56, 3.37-3.29, 3.14-3.03, 2.92, 2.09-1.93, 1.84-1.71, 1.57-1.45.
실시예 6-4: rel-{(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)(3-메톡시프로필)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일}[5-(디플루오로메틸)-2-티에닐]메타논 라세미 혼합물
Figure pct00069
HPLC 유지 시간(분): 1.10(포름산);
MS(ESI, Pos.): 471(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.68-7.54, 7.52-7.42, 7.43-7.21, 7.25-7.15, 4.71-4.59, 4.04-3.84, 3.64, 3.44-3.41, 3.31, 3.26, 3.24-3.15, 3.01-2.71, 2.07-1.91, 1.85-1.68, 1.58-1.44.
실시예 6-5: rel-{(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)(이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일메틸)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일}[5-(디플루오로메틸)-2-티에닐]메타논 라세미 혼합물
Figure pct00070
HPLC 유지 시간(분): 0.98(포름산);
MS(ESI, Pos.): 535(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.88-7.75, 7.71-7.53, 7.53-7.17, 5.03-4.78, 4.65, 4.03-3.59, 3.15-3.05, 2.97-2.74, 2.14-1.97, 1.96-1.79, 1.58-1.43.
실시예 6-6: rel-{(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)(4-피리디닐메틸)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일}[5-(디플루오로메틸)-2-티에닐]메타논 라세미 혼합물
Figure pct00071
HPLC 유지 시간(분): 0.88(포름산);
MS(ESI, Pos.): 490(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ8.61, 7.59, 7.53, 7.50-7.40, 7.24, 7.43-7.21, 4.93-4.83, 4.80, 3.95, 3.87, 3.66, 3.23-3.08, 3.00, 2.88, 2.78, 2.67, 2.55, 2.10, 1.99, 1.77-1.63, 1.62-1.45, 1.32-1.22, 1.18.
실시예 6-7: rel-2-{[(6-클로로-3-피리다지닐)((3aS,4R,6aR)-2-{[5-(디플루오로메틸)-2-티에닐]카르보닐}옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일)아미노]메틸}벤조니트릴 라세미 혼합물
Figure pct00072
HPLC 유지 시간(분): 1.20(포름산);
MS(ESI, Pos.): 514(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.91-7.84, 7.62, 7.56-7.51, 7.50-7.40, 7.43-7.22, 7.27-7.19, 4.95-4.85, 4.87-4.76, 4.02-3.87, 3.71, 3.42, 3.32-3.24, 3.14-3.05, 2.96-2.67, 2.16-2.07, 2.06-1.94, 1.57-1.38.
실시예 6-8: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)(3-플루오로프로필)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](5-메틸-2-티에닐)메타논
Figure pct00073
HPLC 유지 시간(분): 1.10(TFA);
MS(ESI, Pos.): 467(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.32-7.28, 6.79-6.72, 4.60, 4.48, 3.82, 3.71-3.52, 2.91, 2.51, 2.20-2.02, 1.98, 1.66-1.58, 1.50, 1.33-1.19, 0.82.
실시예 6-9: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)(메틸)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](5-메틸-2-티에닐)메타논
Figure pct00074
HPLC 유지 시간(분): 0.93(TFA);
MS(ESI, Pos.): 421(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.32-7.23, 6.78-6.65, 4.92-4.75, 4.01-3.85, 3.85-3.77, 3.64, 2.98, 2.92-2.77, 2.50, 2.17-2.05, 1.91-1.79, 1.61-1.52.
참고예 53: rel-(3aS,6aR)-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-4(1H)-온 염산염 라세미 혼합물
참고예 3에서 제조한 화합물 대신에 참고예 1에서 제조한 화합물을 이용하여 참고예 4→참고예 10과 같은 식으로 조작함으로써 표제 화합물을 얻었다.
참고예 53-1: (3aS,6aR)-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-4(1H)-온 염산염
참고예 9에서 제조한 화합물 대신에 참고예 3에서 제조한 화합물을 이용하여 참고예 10와 같은 식으로 조작함으로써 표제 화합물을 얻었다.
참고예 54: rel-(3aS,6aR)-2-(5-메틸티오펜-2-카르보닐)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-4(1H)-온 라세미 혼합물
참고예 53에서 제조한 화합물(5.0 g)과 5-메틸-2-티오펜카르복실산(6.6 g)의 DMA(100 mL) 용액에 DIPEA(22 mL) 및 HATU(17.6 g)를 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 2N 염산을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(7.0 g)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.88(포름산);
MS(ESI, Pos.): 250(M+H)+.
참고예 54-1: (3aS,6aR)-2-(5-메틸티오펜-2-카르보닐)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-4(1H)-온
참고예 53에서 제조한 화합물 대신에 참고예 53-1에서 제조한 화합물을 이용하여 참고예 54와 같은 식으로 조작함으로써 표제 화합물을 얻었다.
참고예 55: (rel-(3aS,4R,6aR)-4-(시클로프로필아미노)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(5-메틸티오펜-2-일)메타논 라세미 혼합물
참고예 54에서 제조한 화합물(300 mg)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 시클로프로필아민(CAS: 765-30-0, 0.25 mL) 및 아세트산(0.34 mL)을 가하여, 실온에서 10분 교반했다. 나트륨트리아세톡시보로히드리드(CAS: 56553-60-7, 760 mg)를 가하여, 40℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 2N 수산화나트륨을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(22 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.78(포름산);
MS(ESI, Pos.): 291(M+H)+.
실시예 7: rel-{(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)(시클로프로필)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일}(5-메틸-2-티에닐)메타논 라세미 혼합물
Figure pct00075
참고예 55에서 제조한 화합물(20 mg)의 tert-아밀알코올(CAS: 75-85-4, 0.3 mL) 용액에 3-브로모-6-플루오로피리다진(CAS: 1353854-35-9, 39 mg) 및 DIPEA(0.083 mL)을 가하여, 밀봉관 내 180℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.0 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.20(포름산);
MS(ESI, Pos.): 447(M+H)+.
참고예 56: (rel-(3aS,4S,6aR)-4-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(5-메틸티오펜-2-일)메타논 라세미 혼합물
참고예 54에서 제조한 화합물(1.4 g)의 THF(42 mL) 용액에 -78℃에서 1M 리튬 트리-sec-부틸보로히드리드 THF 용액(8.5 mL)을 가하여, -78℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 0℃에서 35% 과산화수소 수용액을 천천히 발포하지 않게 될 때까지 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(600 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.86(TFA);
MS(ESI, Pos.): 252(M+H)+.
참고예 57: rel-(3aS,4S,6aR)-2-(5-메틸티오펜-2-카르보닐)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일 4-메틸벤젠술포네이트 라세미 혼합물
참고예 56에서 제조한 화합물(3.6 g)의 디클로로메탄(70 mL) 용액에 트리에틸아민(4 mL), 염화p-톨루엔술포닐(4.1 g) 및 트리메틸아민염산염(280 mg)을 가하여, 실온에서 시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(3.6 g)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.16(TFA);
MS(ESI, Pos.): 406(M+H)+.
실시예 8: rel-[(3aS,4R,6aR)-4-(3-클로로-5,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-7-일)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](5-메틸-2-티에닐)메타논 라세미 혼합물
Figure pct00076
참고예 57에서 제조한 화합물(10 mg)의 THF(1 mL) 용액에 60% 수소화나트륨(3 mg) 및 3-클로로-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진(CAS 번호: 2089649-63-6, 7.7 mg)을 가하여, 50℃에서 20시간 교반했다. 반응액에 물을 가한 후, 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.3 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.90(포름산);
MS(ESI, Pos.): 389(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.45-7.38, 7.21-7.17, 6.88-6.80, 4.33-4.23, 3.67-3.59, 3.54-3.44, 3.08-2.99, 2.92-2.77, 2.29-2.14, 2.08-1.94, 1.94-1.76, 1.68-1.54, 1.57-1.42.
실시예 8-1∼8-4
3-클로로-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진 대신에 대응하는 아민 화합물을 이용하여 실시예 8과 같은 식으로 조작함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8-1: rel-[(3aS,4R,6aR)-4-(3-클로로-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-7-일)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](5-메틸-2-티에닐)메타논 라세미 혼합물
Figure pct00077
HPLC 유지 시간(분): 1.10(TFA);
MS(ESI, Pos.): 387(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.69, 7.55, 7.33, 6.74, 6.46, 5.14-4.96, 4.01-3.86, 3.73, 3.35-3.25, 3.13, 2.62, 2.51, 2.48-2.29, 1.80-1.65.
실시예 8-2: rel-{(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-4-메톡시-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일}(5-메틸-2-티에닐)메타논 라세미 혼합물
Figure pct00078
HPLC 유지 시간(분): 0.89(TFA);
MS(ESI, Pos.): 393(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.35-7.28, 6.76-6.70, 6.56, 4.88, 4.34-4.26, 4.15-4.02, 3.94-3.73, 3.73-3.60, 2.85, 2.74, 2.50, 2.46-2.29, 2.17-1.99, 1.70-1.60.
실시예 8-3: rel-((3aS,4R,6aR)-4-((6-클로로피리딘-3-일)아미노)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(5-메틸티오펜-2-일)메타논 라세미 혼합물
Figure pct00079
HPLC 유지 시간(분): 1.10(포름산);
MS(ESI, Pos.): 362(M+H)+.
실시예 8-4: rel-((3aS,4R,6aR)-4-((4,6-디클로로피리딘-3-일)아미노)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)(5-메틸티오펜-2-일)메타논 라세미 혼합물
Figure pct00080
HPLC 유지 시간(분): 1.20(포름산);
MS(ESI, Pos.): 396(M+H)+.
참고예 58: rel-tert-부틸 (3aS,4R,6aR)-4-((6-클로로-4-시아노피리다진-3-일)아미노)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 라세미 혼합물
참고예 3에서 제조한 화합물 대신에 참고예 1에서 제조한 화합물을 이용하고, 3,6-디클로로피리다진 대신에 3,6-디클로로피리다진-4-카르보니트릴(CAS 번호: 35857-93-3, 45 mg)을 이용하여, 참고예 4→참고예 5→참고예 6→참고예 7→참고예 8→참고예 9와 같은 식으로 조작함으로써 표제 화합물을 얻었다.
참고예 59: rel-6-클로로-3-(((3aS,4R,6aR)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일)아미노)피리다진-4-카르보니트릴 라세미 혼합물
참고예 58에서 제조한 화합물(100 mg)에 4N 염산(1,4-디옥산 용액, 3 mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축함으로써 표제 화합물(5 mg)을 얻었다.
실시예 9: rel-6-클로로-3-({(3aS,4R,6aR)-2-[(5-메틸-2-티에닐)카르보닐]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일}아미노)-4-피리다진카르보니트릴 라세미 혼합물
Figure pct00081
참고예 12에서 제조한 화합물 대신에 참고예 59에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 같은 식으로 조작함으로써 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.10(TFA);
MS(ESI, Pos.): 388(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.42, 7.37-7.27, 6.75, 5.11, 4.47-4.39, 4.05, 3.99-3.82, 3.68, 2.91, 2.74, 2.53-2.50, 2.50-2.42, 2.21-1.98, 1.78-1.54.
실시예 9-1
3,6-디클로로피리다진 대신에 대응하는 할로겐 화합물을 이용하고, 5-(디플루오로메틸)티오펜-2-카르복실산 대신에 대응하는 카르복실산을 이용하여, 참고예 9→참고예 10→실시예 1과 같은 식으로 조작함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9-1: [(3aS,4R,6aR)-4-{[6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-3-피리다지닐]아미노}헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논
Figure pct00082
HPLC 유지 시간(분): 1.10(포름산);
MS(ESI, Pos.): 473(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.94-7.83, 7.37-7.24, 6.85-6.70, 4.60, 4.48-4.37, 3.88, 3.82-3.63, 2.84-2.78, 2.97-2.67, 2.29-2.12, 2.10-1.98, 1.83-1.70, 1.58-1.43.
참고예 60: (1) [(R)-4-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3,5,6,6a-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]피롤-2-일]-(5-메틸-2-티에닐)메타논 및 (2) [(3aR,6aS)-6-{[디메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴]옥시}-3,3a,4,6a-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](5-메틸-2-티에닐)메타논
참고예 54-1에서 제조한 화합물(4.3 g)의 디클로로메탄(86 mL) 용액에 트리에틸아민(2.4 mL) 및 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술폰산(CAS 번호: 69739-34-0, 2.0 mL)을 가하여, 40℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 (1) (1.9 g) 및 (2) (1.0 g)을 각각 얻었다.
참고예 61: (3aR,6aS)-3a-플루오로-2-(5-메틸티오펜-2-카르보닐)-3,5,6,6a-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]피롤-4-온
참고예 60(1)에서 제조한 화합물(1.9 g)의 아세토니트릴(38 mL) 용액에 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(CAS 번호: 140681-55-6, 2.2 g)를 가하여, 실온에서 20분간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(540 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.95(TFA);
MS(ESI, Pos.): 268(M+H)+.
참고예 62: [(3aR,4S,6aS)-3a-플루오로-4-히드록시-1,3,4,5,6,6a-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2-일]-(5-메틸-2-티에닐)메타논
참고예 61에서 제조한 화합물(1.9 g)의 메탄올(19 mL) 및 THF(19 mL) 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨(CAS 번호: 16940-66-2, 405 mg)을 가하여, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(872 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.88(TFA);
MS(ESI, Pos.): 270(M+H)+.
참고예 63: [(3aR,4R,6aS)-3a-플루오로-2-(5-메틸티오펜-2-카르보닐)-1,3,4,5,6,6a-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]피롤-4-일] 4-메틸벤젠술포네이트
참고예 62에서 제조한 화합물(872 mg)의 디클로로메탄(13 mL) 용액에 트리에틸아민(1.4 mL), 염화p-톨루엔술포닐(1.2 g) 및 트리메틸아민염산염(154 mg)을 가하여, 실온에서 23시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.0 g)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.16(TFA);
MS(ESI, Pos.): 424(M+H)+.
참고예 64: [(3aR,4R,6aS)-4-아지드-3a-플루오로-1,3,4,5,6,6a-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2-일]-(5-메틸-2-티에닐)메타논
참고예 63에서 제조한 화합물(1.4 g)의 디메틸술폭시드(13 mL) 용액에 아지화나트륨(560 mg)을 가하여, 100℃에서 90시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 얻어진 표제 화합물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
HPLC 유지 시간(분): 1.08(TFA);
MS(ESI, Pos.): 295(M+H)+.
참고예 65: [(3aR,4R,6aS)-4-아미노-3a-플루오로-1,3,4,5,6,6a-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2-일]-(5-메틸-2-티에닐)메타논
참고예 64에서 제조한 화합물(892 mg)의 에탄올(18 mL) 용액에 20% 수산화팔라듐(1.8 g)을 가하여, 수소 분위기 하에 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 여과, 감압 농축하여, 얻어진 표제 화합물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
HPLC 유지 시간(분): 0.72(TFA);
MS(ESI, Pos.): 269(M+H)+.
실시예 10: [(3aR,4R,6aS)-4-[(6-브로모피리다진-3-일)아미노]-3a-플루오로-1,3,4,5,6,6a-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2-일]-(5-메틸-2-티에닐)메타논
Figure pct00083
참고예 65에서 제조한 화합물(470 mg)의 2-메틸-2-부탄올(9.4 mL) 용액에 DIPEA(0.91 mL) 및 3-브로모-6-플루오로피리다진(619 mg)을 가하여, 180℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(141 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.00(TFA);
MS(ESI, Pos.): 427(M+H)+.
참고예 66: (3aR,4R,6aS)-N-(6-브로모-3-피리다지닐)-3a-플루오로옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-아민
실시예 10에서 제조한 화합물(40 mg)의 THF(2 mL) 용액에 메탄올(1 mL) 및 5N 수산화나트륨 수용액(1 mL)을 가하여, 50℃에서 16시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 얻어진 표제 화합물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
실시예 11: [(3aR,4R,6aS)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]-3a-플루오로헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논
Figure pct00084
참고예 66에서 제조한 화합물과 6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카르복실산(14 mg)의 DMA(0.22 mL) 용액에 DIPEA(0.02 mL) 및 HATU(31 mg)를 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 2N 염산을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(22 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.89(TFA);
MS(ESI, Pos.): 467(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.29, 7.24-7.16, 6.59, 4.78, 4.75-4.67, 4.56, 4.28, 4.22-4.08, 4.01-3.89, 3.61, 2.89, 2.51-2.40, 2.26-2.17, 1.86-1.75, 1.60, 1.52-1.34.
실시예 11-1∼11-3
6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카르복실산 대신에 대응하는 카르복실산 화합물을 이용하여 실시예 11과 같은 식으로 조작함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11-1: [(3aR,4R,6aS)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]-3a-플루오로헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](2-시클로프로필-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)메타논
Figure pct00085
HPLC 유지 시간(분): 0.91(TFA);
MS(ESI, Pos.): 491(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ8.17, 7.64, 7.47, 7.30, 6.92, 4.55-4.41, 4.00, 2.89, 2.73-2.68, 2.56-2.53, 2.29-2.16, 2.14-2.01, 1.87-1.72, 1.47-1.35, 1.28-1.12, 1.12-1.01.
실시예 11-2: [(3aR,4R,6aS)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]-3a-플루오로헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일][5-(플루오로메틸)-2-티에닐]메타논
Figure pct00086
HPLC 유지 시간(분): 0.92(TFA);
MS(ESI, Pos.): 443(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.40, 7.31, 7.28, 7.10, 6.60, 5.54, 5.42, 4.84-4.74, 4.62-4.48, 4.27-4.13, 4.01-3.93, 3.87, 3.61, 3.49, 3.00-2.83, 2.50, 2.19, 2.28-2.14, 1.61-1.58, 1.53-1.36.
실시예 11-3: [(3aR,4R,6aS)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]-3a-플루오로헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일][5-(2-플루오로에틸)-2-티에닐]메타논
Figure pct00087
HPLC 유지 시간(분): 0.94(TFA);
MS(ESI, Pos.): 457(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.36-7.27, 6.87, 6.59, 4.71, 4.59, 4.19, 4.01, 3.63, 3.49, 3.28-3.17, 2.98-2.79, 2.57-2.41, 2.28-2.14, 1.87-1.73, 1.61-1.57, 1.53-1.45.
실시예 12: {(3aR,4R,6aS)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]-3a-플루오로헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일}(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논
Figure pct00088
3-브로모-6-플루오로피리다진 대신에 3,6-디클로로피리다진을 이용하고, 6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카르복실산 대신에 대응하는 카르복실산을 이용하여, 실시예 10→참고예 66→실시예 11과 같은 식으로 조작함으로써 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.89(TFA);
MS(ESI, Pos.): 423(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.22-7.15, 6.70, 4.85, 4.71, 4.66-4.47, 4.27, 4.19-4.09, 4.03-3.90, 3.61, 2.96-2.82, 2.45, 2.27-2.15, 1.88-1.66, 1.58-1.37.
참고예 67: (3aS,5R,6aR)-5-플루오로-2-(5-메틸티오펜-2-카르보닐)-1,3,3a,5,6,6a-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-4-온
참고예 60(2)에서 제조한 화합물(1.3 g)의 아세토니트릴(25 mL) 용액에 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(1.5 g)를 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(633 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.81(TFA);
MS(ESI, Pos.): 304(M+H)+.
참고예 68: [(3aS,4R,5R,6aR)-5-플루오로-4-히드록시-3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]피롤-2-일]-(5-메틸-2-티에닐)메타논
참고예 67에서 제조한 화합물(500 mg)의 메탄올(10 mL) 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨(106 mg)을 가하여, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(200 mg)을 얻었다.
참고예 69: [(3aS,4R,5R,6aR)-5-플루오로-2-(5-메틸티오펜-2-카르보닐)-3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]피롤-4-일] 4-메틸벤젠술포네이트
참고예 68에서 제조한 화합물(120 mg)의 아세토니트릴(1.2 mL) 용액에 DIPEA(0.23 mL), 염화p-톨루엔술포닐(127 mg) 및 트리메틸아민염산염(21 mg)을 가하여, 실온에서 24시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(190 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.13(TFA);
MS(ESI, Pos.): 424(M+H)+.
참고예 70: [(3aS,4S,5R,6aR)-4-아지드-5-플루오로헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](5-메틸-2-티에닐)메타논
참고예 69에서 제조한 화합물(190 mg)의 디메틸술폭시드(0.8 mL) 용액에 아지화나트륨(145 mg)을 가하여, 100℃에서 17시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 얻어진 표제 화합물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
HPLC 유지 시간(분): 1.05(TFA);
MS(ESI, Pos.): 295(M+H)+.
참고예 71: [(3aS,4S,5R,6aR)-4-아미노-5-플루오로-3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]피롤-2-일]-(5-메틸-2-티에닐)메타논
참고예 70에서 제조한 화합물의 에탄올(2 mL) 용액에 20% 수산화팔라듐(50 mg)을 가하여, 수소 분위기 하에 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 여과, 감압 농축하여, 얻어진 표제 화합물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
HPLC 유지 시간(분): 0.75(TFA);
MS(ESI, Pos.): 269(M+H)+.
실시예 13: [(3aS,4S,5R,6aR)-4-[(6-브로모피리다진-3-일)아미노]-5-플루오로-3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]피롤-2-일]-(5-메틸-2-티에닐)메타논
Figure pct00089
참고예 71에서 제조한 화합물(50 mg)의 2-메틸-2-부탄올(0.23 mL) 용액에 DIPEA(0.19 mL) 및 3-브로모-6-플루오로피리다진(132 mg)을 가하여, 160℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(8.9 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.94(TFA);
MS(ESI, Pos.): 426(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.32, 7.28-7.26, 6.73, 6.62, 5.42-5.10, 4.89, 4.51-4.38, 4.13-3.88, 3.63, 3.09-2.99, 2.82-2.75, 2.50, 1.95-1.77.
참고예 72: (3aS,6aR)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일카르보닐)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-4(1H)-온
참고예 53-1에서 제조한 화합물(2.8 g)의 DMA(230 mL) 용액에 6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카르복실산(4.6 g), DIPEA(13 mL) 및 HATU(9.5 g)를 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(4.1 g)을 얻었다.
참고예 73: [(3aS,6aR)-6-{[디메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴]옥시}-3,3a,4,6a-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논
참고예 72에서 제조한 화합물(2.0 g)의 디클로로메탄(40 mL) 용액에 트리에틸아민(2.8 mL) 및 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(2.3 mL)를 0℃에서 가하여, 50℃에서 22시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 얻어진 표제 화합물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
참고예 74: (3aS,5R,6aR)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일카르보닐)-5-메틸헥사히드로시클로펜타[c]피롤-4(1H)-온
참고예 73에서 제조한 화합물의 DMF(10 mL) 용액에 요오도메탄(9.5 g), 1M 테트라-N-부틸암모늄플루오리드(CAS 번호: 429-41-4, 0.74 mL, THF 용액)을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
실시예 14: [(3aS,4R,5R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]-5-메틸헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논
Figure pct00090
참고예 61에서 제조한 화합물 대신에 참고예 74에서 제조한 화합물을 이용하여 참고예 62→참고예 63→참고예 64→참고예 65→실시예 10과 같은 식으로 조작함으로써 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.86(TFA);
MS(ESI, Pos.): 463(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.33-7.28, 7.13, 6.65-6.58, 5.21, 4.70, 4.04-3.83, 3.66, 2.93-2.85, 2.76, 2.55, 1.88-1.69, 0.95.
참고예 75: (3aS,6aR)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카르보닐)스피로[3,3a,6,6a-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]피롤-5,1'-시클로프로판]-4-온
참고예 72에서 제조한 화합물(300 mg)의 디메틸술폭시드(7.5 mL) 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(CAS 번호: 6674-22-2, 0.31 mL) 및 디페닐비닐술포늄트리플레이트(CAS 번호: 247129-88-0, 410 mg)를 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물 및 1N 염산 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.90(TFA);
MS(ESI, Pos.): 318(M+H)+.
참고예 76: [(3aS,4R,6aR)-4-히드록시스피로[1,3,3a,4,6,6a-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-5,1'-시클로프로판]-2-일]-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논
참고예 75에서 제조한 화합물(138 mg)의 메탄올(2.8 mL) 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨(25 mg)을 가하여, 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(95 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.91(TFA);
MS(ESI, Pos.): 320(M+H)+.
참고예 77: [(3aS,4S,6aR)-4-아지드스피로[1,3,3a,4,6,6a-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-5,1'-시클로프로판]-2-일]-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논
참고예 76에서 제조한 화합물(95 mg)의 THF(0.2 mL) 용액에 트리페닐포스핀(CAS 번호: 603-35-0, 102 mg), 2.2M 디에틸 아조디카르복실레이트 용액(CAS 번호: 1972-28-7, 0.18 mL) 및 디페닐포스포릴아지드(CAS 번호: 26386-88-9, 82 mg)를 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(43 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.08(TFA);
MS(ESI, Pos.): 345(M+H)+.
참고예 78: [(3aS,4S,6aR)-4-아미노스피로[1,3,3a,4,6,6a-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-5,1'-시클로프로판]-2-일]-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논
참고예 77에서 제조한 화합물(43 mg)의 메탄올(1 mL) 용액에 20% 수산화팔라듐(20 mg)을 가하여, 수소 분위기 하에 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 여과, 감압 농축하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(20 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.73(TFA);
MS(ESI, Pos.): 319(M+H)+.
실시예 15: [(3aS,4S,6aR)-4-[(6-브로모피리다진-3-일)아미노]스피로[1,3,3a,4,6,6a-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-5,1'-시클로프로판]-2-일]-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논
Figure pct00091
참고예 78에서 제조한 화합물(17 mg)의 2-메틸-2-부탄올(0.5 mL) 용액에 DIPEA(0.92 mL) 및 3-브로모-6-플루오로피리다진(18.9 mg)을 가하여, 180℃에서 4시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(13 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.97(TFA);
MS(ESI, Pos.): 477(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ7.37, 7.34-7.18, 6.84, 4.68, 4.12-3.91, 3.80, 2.97, 2.93-2.81, 2.36, 2.07-1.95, 1.50, 1.41-1.17, 0.74-0.65, 0.60, 0.53-0.35.
참고예 79: 2-메틸-2-프로파닐 rel-[(3aS,4R,6aR)-2-벤질-6-옥소옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일]카바메이트 라세미 혼합물
N-벤질-N-(메톡시메틸)-N-트리메틸실릴메틸아민(3.6 g)의 디클로로메탄 용액(20 mL)에 tert-부틸 N-(4-옥소시클로펜타-2-엔-1-일)카바메이트(CAS 번호: 657396-97-9, 17 g) 및 트리플루오로아세트산(58 mg)을 가하여, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 트리에틸아민(430 mg)을 가하여, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제함으로써 표제 화합물(300 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.86(TFA);
MS(ESI, Pos.): 331(M+H)+.
참고예 80: 2-메틸-2-프로파닐 rel-[(3aS,4R,6aR)-2-벤질-6,6-디플루오로옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일]카바메이트 라세미 혼합물
참고예 79에서 제조한 화합물(300 mg)의 디클로로메탄(5 mL) 용액에 0℃에서 비스(2-메톡시에틸)아미노황트리플루오리드(CAS 번호: 202289-38-1, 1.2 g)를 가하여, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(120 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.91(TFA);
MS(ESI, Pos.): 353(M+H)+.
참고예 81: 2-메틸-2-프로파닐 rel-[(3aS,4R,6aR)-6,6-디플루오로옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일]카바메이트 라세미 혼합물
참고예 80에서 제조한 화합물(120 mg)의 에탄올(10 mL) 용액에 20% 수산화팔라듐(120 mg)을 가하여, 수소 분위기 하에 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 여과하여, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
참고예 82: 2-메틸-2-프로파닐 rel-[(3aS,4R,6aR)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일카르보닐)-6,6-디플루오로옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일]카바메이트 라세미 혼합물
참고예 81에서 제조한 화합물의 DMA(3 mL) 용액에 6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-카르복실산(112 mg), DIPEA(0.26 mL) 및 HATU(210 mg)를 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.00(포름산);
MS(ESI, Pos.): 429(M+H)+.
참고예 83: rel-[(3aR,6R,6aS)-6-아미노-4,4-디플루오로헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논 라세미 혼합물
참고예 82에서 제조한 화합물(100 mg)에 4N 염산(1,4-디옥산 용액, 3 mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축함으로써 표제 화합물(80 mg)을 얻었다.
실시예 16: [(3aR,6R,6 aS)-6-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]-4,4-디플루오로헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논
Figure pct00092
참고예 83에서 제조한 화합물(80 mg)의 DMA(1 mL) 용액에 DIPEA(0.24 mL) 및 3,6-디브로모피리다진(120 mg)을 가하여, 160℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 초임계 유체 크로마토그래피(CHIRALPAK IC, CO2:메탄올=70:30)를 이용하여 2종의 디아스테레오머를 분리하여, 저극성체(19 mg)를 취득했다.
HPLC 유지 시간(분): 1.00(TFA);
MS(ESI, Pos.): 485(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ7.54-7.45, 7.36-7.35, 7.40-7.32, 6.85, 4.62, 4.23-4.15, 3.88, 3.57-3.50, 3.38-3.31, 3.31-3.16, 2.99-2.88, 2.83, 2.30-2.17.
참고예 84: 2-브로모-5-[2-(2-플루오로에톡시)에틸]티오펜
2-(5-브로모티오펜-2-일)에탄-1-올(CAS 번호: 57070-78-7, 653 mg)의 디메틸아세트아미드(15 mL) 용액에 1-요오드-2-플루오로에탄(CAS 번호: 762-51-6, 1.52 mL) 및 수소화나트륨(757 mg)을 가하여, 실온에서 17시간 교반했다. 그 후, 60℃에서 24시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸과 n-헥산의 혼합 용매로 추출했다. 유기층을 물로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(396 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.828(TFA);
1H-NMR(CDCl3): δ6.86, 6.61, 4.66-4.61, 4.54-4.49, 3.77-3.66, 3.04.
참고예 85: 5-[2-(2-플루오로에톡시)에틸]-2-티오펜카르복실산
참고예 84에서 제조한 화합물(396 mg)의 THF(1 mL) 용액에 물(0.135 mL) 및 트랜스비스아세타토비스[2-(디-O-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II)(CAS 번호: 172418-32-5, 141 mg), DBU(0.673 mL), 트리-TERT-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트(CAS 번호: 131274-22-1, 43 mg), 몰리브덴핵사카르보닐(CAS 번호: 13939-06-5, 595 mg)을 가했다. 반응액을 120℃에서 1시간 가열했다. 반응액에 1M 염산 수용액과 아세트산에틸을 가하여, 여과했다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(190 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ7.72, 6.91, 4.72-4.61, 4.55-4.49, 3.84-3.68, 3.15, 2.50.
참고예 86: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]{5-[2-(2-플루오로에톡시)에틸]-2-티에닐}메타논
참고예 12에서 제조한 화합물(10 mg)과 참고예 85에서 제조한 화합물(9.2 mg)의 DMF(1.0 mL) 용액에 DIPEA(0.024 mL) 및 헥사플루오로인산1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄(이하, PyBOP, 22 mg, CAS 번호: 128625-52-5)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(5.0 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.88(TFA);
MS(ESI, Pos.): 483(M+H)+.
실시예 17: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)(메틸)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]{5-[2-(2-플루오로에톡시)에틸]-2-티에닐}메타논
Figure pct00093
참고예 86에서 제조한 화합물(5.0 mg)의 DMF(1.0 mL) 용액에 수소화나트륨(4.1 mg)을 가했다. 실온에서 15분 교반한 후, 요오도메탄(0.003 mL)을 가하여, 또 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(3.9 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.95(TFA);
MS(ESI, Pos.): 497(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.34-7.27, 6.82, 6.70, 4.84, 4.64-4.61, 4.53-4.49, 3.91, 3.83, 3.80-3.63, 3.11, 2.98, 2.92-2.77, 2.17-2.08, 1.90-1.80.
참고예 87: 5-(2-플루오로에톡시)-2-티오펜카르복실산
2-플루오로에탄올(CAS 번호: 371-62-0, 1578 mg)의 DMA(15 mL) 용액에 수소화나트륨(1313 mg)을 실온에서 가한 후, 5-플루오로티오펜-2-카르복실산(CAS 번호: 4377-58-6, 600 mg)을 가했다. 반응액을 100℃에서 2일간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸과 n-헥산의 혼합 용매로 추출했다. 유기층을 물로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 메탄올(4 mL)에 용해시키고, 트리메틸실릴디아조메탄(CAS 번호: 18107-18-1, 1 mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 메틸에스테르 화합물(60 mg)을 얻었다. 얻어진 메틸에스테르 화합물(60 mg)을 메탄올(4 mL)에 용해시킨 후, 2M 수산화나트륨 수용액(1.5 mL)을 가했다. 반응액을 50℃에서 18시간 교반했다. 반응액에 1M 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물(57 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.83(TFA);
MS(ESI, Pos.): 191(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.53, 6.28, 4.84-4.79, 4.72-4.67, 4.38-4.27.
참고예 88: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일][5-(2-플루오로에톡시)-2-티에닐]메타논
참고예 12에서 제조한 화합물(10 mg)과 참고예 87에서 제조한 화합물(8.1 mg)의 DMF(1.0 mL) 용액에 DIPEA(0.024 mL) 및 PyBOP(22 mg)를 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(7.0 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.89(TFA);
MS(ESI, Pos.): 455(M+H)+.
실시예 18: [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)(메틸)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일][5-(2-플루오로에톡시)-2-티에닐]메타논
Figure pct00094
참고예 88에서 제조한 화합물(7.0 mg)의 DMF(1.0 mL) 용액에 수소화나트륨(6.1 mg)을 가하여, 실온에서 15분 교반했다. 그 후, 요오도메탄(0.005 mL)을 가하여, 또 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(3.9 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.95(TFA);
MS(ESI, Pos.): 469(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.28, 7.19, 6.71, 6.24, 4.91-4.78, 4.71-4.66, 4.37-4.33, 4.30-4.26, 3.95-3.78, 3.63, 2.98, 2.92-2.77, 2.17-2.09, 1.91-1.80, 1.60.
참고예 89: 2-{2-[(6-브로모-3-피리다지닐){(3aS,4R,6aR)-2-[(5-메틸-2-티에닐)카르보닐]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일}아미노]에톡시}에틸 4-메틸벤젠술포네이트
실시예 2에서 제조한 화합물(300 mg)의 DMF(7.4 mL) 용액에 수소화나트륨(88 mg)을 가하여, 실온에서 30분 교반했다. 그 후, 디에틸렌글리콜디토실레이트(CAS 번호: 7460-82-4, 305 mg)를 가하여, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.18(TFA);
MS(ESI, Pos.): 649(M+H)+.
실시예 19: [(3aS,4R,6aR)-4-{(6-브로모-3-피리다지닐)[2-(2-플루오로에톡시)에틸]아미노}헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](5-메틸-2-티에닐)메타논
Figure pct00095
참고예 89에서 제조한 화합물(100 mg)의 아세토니트릴(1.5 mL) 용액에 불화칼륨(27 mg) 및 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산(CAS 번호: 23978-09-8, 174 mg)을 가하여, 80℃에서 40분 교반했다. 반응액을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(41.6 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.05(TFA);
MS(ESI, Pos.): 497(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ7.37-7.30, 7.28-7.21, 6.85, 6.73, 4.60-4.53, 4.48-4.41, 4.32-4.23, 3.89, 3.87-3.79, 3.78-3.61, 3.04-2.83, 2.50, 2.20-2.01, 1.98-1.87.
약리 실험예 1: ABHD6 효소 저해 활성 평가
50 mM Tris-HCl(pH 7.4), 100 mM NaCl, 0.05% BSA를 포함하는 어세이 버퍼에, 종농도 10 μmol/L가 되도록 기질인 1-아라키도노일글리세롤(1-Arachidonoyl Glycerol)(Cayman사)을 조제하고, 화합물을 종농도 0.0003, 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3 또는 10 μmol/L가 되도록 첨가했다(DMSO는 종농도 0.3%). 또한, 종농도 0.3%가 되도록 DMSO를 가한 것을 화합물 비첨가군으로 했다. 기질과 화합물의 혼합 용액에, 동 어세이 버퍼로 조제된 리콤비넌트 인간 ABHD6(33-337)을 종농도 300 μg/mL가 되도록 가함으로써 효소 반응을 시작했다. 또한, 리콤비넌트 인간 ABHD6(33-337)은 GST 태그가 달려 있고, 대장균에 발현시킨 후에 글루타티온-세파로오스(Glutathione-Sepharose) 4B 레진으로 정제 후에 농축한 것을 이용했다. 효소 반응은 384 웰 폴리프로필렌제 마이크로플레이트를 이용하여 실온에서 실시하여, 효소 비첨가 웰을 Blank군으로 했다.
효소 반응 시작 1시간 후에, 내부 표준 물질로서 아라키돈산-d8(Arachidonic acid-d8)(Cayman사) 및 1% 포름산을 포함하는 메탄올을 첨가하여 효소 반응을 정지시켰다. 효소 반응 플레이트의 상부를 알루미늄 시일하여, 560 g으로 5분간 실온에서 원심 후, RapidFire(등록상표)-질량 분석(Mass Spectrometry) 시스템으로 효소 반응 생성물인 아라키돈산과 내부 표준 물질 아라키돈산-d8을 정량했다. 각각의 정량값의 비를 취하고, Blank군의 평균값을 100% 저해, 화합물 비첨가군의 평균값을 0% 저해로 하여, 각 화합물 농도에 있어서의 아라키돈산 산생 저해율을 산출하여, IC50 값을 구했다.
상기 약리 실험에 의해, 본 개시 화합물이 강력한 ABHD6 저해 활성을 갖는 것을 알 수 있었다. 예컨대 몇 개의 본 개시 화합물의 IC50 값을 하기 표 1에 나타낸다.
Figure pct00096
약리 실험예 2: 인간 ABHD6에 대한 결합 친화성 측정
NanoLuc-인간 ABHD6 융합 단백질을 강제 발현시킨 HEK293 세포를 이용하여, 형광성의 프로브 분자와 피험 화합물을 경합적으로 작용시킴으로써, 프로브 분자와 NanoLuc-인간 ABHD6 융합 단백질의 근접에 의해 유기되는 생체 발광 공명 에너지 전이(이하, BRET라 약기한다.)를 지표로 인간 ABHD6에 대한 피험 화합물의 결합 친화성을 측정했다.
<화합물 처리>
피험 화합물 및 대조 물질인 실시예 2에 기재한 화합물은, 디메틸술폭시드(DMSO)로 용해하여, 10 mmol/L 용액을 조제했다. 조제한 10 mmol/L 용액은, 사용 시에 해동하고, DMSO를 이용하여 단계 희석을 행하여, 실험에 제공했다.
<세포 배양>
NanoLuc-인간 ABHD6 융합 단백질 발현 HEK293 세포는, 비동화(56℃, 30분)한 9.8 vol% 비투석-FBS(0.5 vol% GENETICIN 및 1% 페니실린-스트렙토마이신을 포함한다)를 이용하여, 5% CO2 존재 하, 37℃에서 정치 배양했다. 계대 배양은 이하의 방법으로 행했다.
배지를 제거하고, Ca2+ 및 Mg2+를 포함하지 않는 인산 완충 생리식염수로 1회 세정했다. 적량의 트립신-EDTA를 가하여, 실온에서 인큐베이션하고, 세포를 박리 후, 트립신-EDTA(0.05%)의 10배 용량의 배지를 가하여 효소 반응을 정지시켰다. 원심관에 세포를 회수하여 120 g, 3분간 실온에서 원심 분리한 후, 상청을 제거했다. 세포를 적량의 배지에 현탁하여, 배양 플라스크에 파종했다.
NanoLuc-인간 ABHD6 융합 단백질을 발현시킨 HEK293 세포를 조제 후, CELLBANKER2 내에서 5.0x106 cells/mL/vial이 되도록 동결 보존한 것을 실험에 제공했다. 또한, 20 mmol/L HEPES(pH 7.3), 0.1% BSA를 포함하는 HBSS(+)를 조제하여, 어세이 버퍼로서 이용했다. 세포를 해동하여, 2x105 cells/mL가 되도록 어세이 버퍼에 현탁했다. 피험 화합물을 미리 첨가한 384 웰 어세이 버퍼 플레이트에 세포 현탁액(25 μL)을 첨가하여 반응을 시작하고, 5% CO2 존재 하, 37℃에서 30분 정치한 후, 형광단을 갖는 프로브 분자(10 mmol/L in DMSO)가 종농도 100 nmol/L가 되도록 어세이 버퍼로 희석하여, 15 μL씩 어세이 플레이트에 첨가했다. 추가로 5% CO2 존재 하, 37℃에서 30분 정치한 후에 Nano-Glo(등록상표) Vivazine(상표) substrate(PROMEGA사)를, 동사의 프로토콜에 기재되어 있는 방법에 준하여 어세이 버퍼로 희석하고, 10 μL씩 어세이 플레이트에 첨가하여, 실온 하, 1시간 정치 후에 GloMax(등록상표) 디스커버 시스템(Discover system)을 이용하여 발광 및 형광 강도를 측정했다. 450 nm 밴드패스 필터를 통과시킨 발광 강도와, 600 nm 롱패스 필터를 통과시킨 형광 강도의 비를 각 샘플의 측정값으로 하고, 대조 물질을 종농도 30 μmol/L로 포함하는 군의 측정값을 100% 저해, 화합물 비첨가군의 측정값을 0% 저해로 하여, 각 피험 화합물 농도에 있어서의 측정값으로부터 피험 화합물의 IC50 값을 구했다.
상기 세포 평가계에 있어서 본 개시 화합물이 강력한 ABHD6 결합 활성을 갖는다는 것이 인정되었다. 예컨대 몇 개의 본 개시 화합물의 IC50 값을 하기 표 2에 나타낸다.
Figure pct00097
약리 실험예 3: ABHD6 선택성의 평가
래트 뇌막 획분을 이용하여, 형광성의 프로브 분자와 피험 화합물을 작용시켜, 전기 영동으로 단백 분리한 후, ABHD6, MAGL, FAAH의 형광 강도를 지표로 하여 피험 화합물의 결합 친화성을 측정했다.
<화합물 처리>
피험 화합물은 디메틸술폭시드(DMSO)로 용해하여, 10 mmol/L 용액을 조제했다. 조제한 10 mmol/L 용액은, 사용 시에 해동하고, DMSO를 이용하여 단계 희석을 행하여, 종농도의 50배 짙은 농도로 조제했다.
<래트 뇌막 획분 조제>
래트를 마취 하에 방혈 후, 뇌를 적출했다. 뇌 중량 200 mg 당 1 mL의 빙냉한 인산 완충 염(Phosphate buffered salts)(PBS, pH 7.5)을 첨가하고, 호모게나이저로 호모게나이즈했다. 호모게네이트 용액을 1000 g, 4℃, 10분간 원심 분리한 후, 상청을 회수했다. 얻어진 상청을 100000 g, 4℃, 45분간 원심 분리하고, 침사(沈渣)에 빙냉 PBS를 가하고, 재현탁시켜, 막 획분으로 했다. 조제한 뇌막 획분 용액 단백 농도를 정량하여, 사용까지 -80℃ 냉동고에서 보존했다.
<ABPP>
뇌막 획분 용액은 PBS로 3 mg/mL로 조제했다. 3 mg/mL 막 획분 용액 50 μL에 DMSO 혹은 화합물 용액을 1 μL 가하여, 37℃에서 30분간 반응시켰다. 그 후, 형광단을 갖는 프로브 분자(ActivX(상품명) TAMRA-FP Serine Hydrolase Probe, 종농도 1 μmol/L, DMSO 용액)를 1 μL 첨가하여, 실온에서 30분간 반응시켰다. 4x sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis(SDS-PAGE) loading buffer로 반응을 정지시켰다. 샘플을 95℃, 5분간 가열 처리한 후, 10% 아크릴아미드 겔을 이용하여, SDS-PAGE로 단백 분리를 행했다. SDS-PAGE 후의 겔은, 케미루미네센스 이미징 시스템(chemiluminescence imaging system)으로 형광을 가시화했다.
ABHD6, MAGL, FAAH의 각 밴드에 있어서, 대조군(DMSO 처치군)의 형광 밴드 강도를 0% 저해로 하여, 각 피험 화합물 농도에 있어서의 형광 강도로부터 피험 화합물의 IC50 값을 구했다. 그 결과, 본 개시 화합물이 MAGL 및 FAAH에 대하여, ABHD6에 선택적인 저해 활성을 갖는다는 것을 알 수 있었다.
약리 실험예 4: 모노요오도아세트산나트륨 야기 모델 래트에 대한 진통 작용
모노요오도아세트산나트륨(이하, MIA라고 약기한다.)(Sigma-Aldrich Japan) 야기 모델 래트를 이용하여, 본 개시 화합물의 진통 작용을 평가했다.
(1) MIA 야기 모델 래트의 제작
이소풀루란 마취 하에 래트 우측 뒷다리 무릎 주변을 면도하고, 29G 주사바늘 구비 주사통(BD 로우도오즈, 니혼벡톤디킨손사)을 이용하여, 우측 뒷다리 관절강 내에 120 mg/mL의 MIA 용액을 25 μL 투여했다. 정상 대조군에는 생리식염액을 25 μL 투여했다.
(2) 군 구성 및 군 나누기
정상 대조군, 발증 대조군, 피험 물질 투여군 및 트라마돌 투여군 또는 모르핀 투여군의 군 구성으로 행했다. 정상 대조군 이외에는 상기 (1)의 방법으로 제작된 MIA 야기 13 혹은 14일 후의 모델 래트의 우측 뒷다리 부하 중량 비율(측정 방법은 후술)을 측정하여, 우측 뒷다리 부하 중량 비율이 각 군에서 치우침이 없도록 군을 나눴다.
(3) 피험 물질, 트라마돌 또는 모르핀의 투여
피험 물질인 본 개시 화합물을 가용화 매체(콜리포르:PEG=7:3 용액)로 용해하여, 0.4 또는 8 mg/mL 용액으로 조제했다. 조제한 용액을 증류수로 4배 희석하여, 0.1 또는 2 mg/mL 용액으로 조제했다(가용화 매체의 종농도: 25%). 양성 대조약인 트라마돌을 생리식염액으로 용해하여, 2 mg/mL 용액으로 조제했다. 또는 양성대조약인 모르핀을 생리식염액으로 용해하여, 0.6 mg/mL 용액으로 조제했다. 피험 물질은 5 mL/kg으로 평가 5시간 전에 경구 투여를, 트라마돌 및 모르핀은 5 mL/kg으로 평가 1시간 전에 피하 투여했다.
(4) 우측 뒷다리 부하 중량 비율의 측정
Linton Incapacitance Tester(MJS Technology INC., UK)를 이용하여 좌우측 뒷다리의 부하 중량을 측정했다. 즉, 래트를 Linton Incapacitance Tester 상의 전용 케이지로 옮겨, 좌우의 뒷다리가 2쌍의 중량 측정 센서에 따로따로 올라 타도록 자세를 바로잡았다. 래트의 자세가 좌우 및 전후로 치우침이 없음을 확인한 후, 좌측 및 우측 뒷다리 각각의 부하 중량을 3초간 측정했다. 부하 중량 측정을 1 개체 당 3회 반복했다. 안정적인 측정값을 얻기 위해서, MIA 야기 당일에서부터 야기 14일 후까지 동안에 5일간 이상 래트를 전용 케이지 안에 넣어 20분 이상 순화시켰다. 또한, 부하 중량 측정 직전에도 약 10분간 순화시켜 부하 중량을 측정했다. MIA 야기 14일 후에 있어서의 군 나누기 전, 그리고 14일 후에 있어서의 정상 대조군, 발증 대조군, 피험 물질 투여군(투여 5시간 후), 트라마돌 투여군(투여 1시간 후) 및 모르핀 투여군(투여 1시간 후)에 있어서의 좌우측 뒷다리 부하 중량을 측정했다. 좌우측 뒷다리 부하 중량의 평균값을 기초로 하기 수학식 1로부터 양 뒷다리의 부하 중량에 있어서의 우측 뒷다리의 부하 중량 비율을 산출했다. MIA 야기 14일 후의 각 군의 우측 뒷다리 부하 중량 비율을 기초로, 하기 수학식 2로부터 피험 물질인 본 개시 화합물 투여 시에 있어서의 우측 뒷다리 부하 중량 비율의 개선율을 산출하여, 피험 물질(본 개시 화합물)의 진통 작용을 평가했다.
AR: 우측 뒷다리의 부하 중량(동일 개체를 3회 측정한 값의 평균값)
AL: 좌측 뒷다리의 부하 중량(동일 개체를 3회 측정한 값의 평균값)
BC: 정상 대조군의 우측 뒷다리 부하 중량 비율 평균값
BN: 발증 대조군의 우측 뒷다리 부하 중량 비율 평균값
BT: 피험 물질 투여군의 우측 뒷다리 부하 중량 비율 평균값
그 결과, 본 개시 화합물의 진통 작용은 진통약으로서 범용되고 있는 트라마돌 및 모르핀과 동등 이상의 진통 작용을 갖는다는 것을 알 수 있었다.
[제제예]
제제예
이하의 각 성분을 통상의 방법에 의해 혼합한 후 타정하여, 1정 중에 10 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 약 1만정을 얻는다.
·{(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일}[5-(디플루오로메틸)-2-티에닐]메타논 …… 100 g
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제) …… 20 g
·스테아르산마그네슘(윤활제) …… 10 g
·미결정 셀룰로오스 …… 870 g
본 개시 화합물은, ABHD6 저해 활성을 갖기 때문에, 본 개시 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 의약품은 ABHD6과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

Claims (20)

  1. 일반식 (I-A):
    Figure pct00100

    (식 중,
    X1, X2는 각각 독립적으로 (1) CH, (2) CRX 또는 (3) N을 나타내고, 단, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N을 나타내고,
    R1은 할로겐 원자를 나타내고,
    RX는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 할로알킬기, (7) C2-6 할로알케닐기, (8) C2-6 할로알키닐기, (9) C1-6 할로알콕시기 또는 (10) 시아노기를 나타내고,
    R2는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 할로알킬기, (7) C2-6 할로알케닐기, (8) C2-6 할로알키닐기, (9) C1-6 할로알콕시기 또는 (10) 시아노기를 나타내고,
    m이 2 이상일 때, 복수의 R2는 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
    R3은 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 할로알킬기, (4) 3-10원 환상기, (5) -(C1-6 알킬렌)-(3-10원 환상기), (6) -(C1-6 할로알킬렌)-(3-10원 환상기)를 나타내고, 상기 C1-6 알킬기, C1-6 할로알킬기, C1-6 알킬렌 및 C1-6 할로알킬렌에서의 1∼2개의 탄소 원자는, 산소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로 치환되어 있어도 좋고,
    R3에서의 3-10원 환상기는 1∼5개의 R301로 치환되어 있어도 좋고,
    R301은 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4 알킬기, (3) C1-4 알콕시기, (4) C1-4 할로알킬기, (5) C1-4 할로알콕시기, (6) COOR302, (7) CONR303R304, (8) C3-6 시클로알킬기, (9) 수산기, (10) 니트로기, (11) 시아노기, (12) -NR305R306, (13) -SR307, (14) -SOR308, (15) -SO2R309 또는 (16) 옥소기를 나타내고,
    R301이 2개 이상 치환할 때, 복수의 R301은 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
    R302, R303, R304, R305, R306, R307, R308 또는 R309는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-4 알킬기를 나타내고,
    R2가 R2에서의 (2)∼(9)를 나타내고, R3이 C1-6 알킬기를 나타낼 때, R2 및 R3이 결합하는 원자와 함께 하여 5-6원 환상기를 형성하여도 좋고,
    R4는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 할로알킬기, (7) C2-6 할로알케닐기, (8) C2-6 할로알키닐기 또는 (9) C1-6 할로알콕시기를 나타내고,
    n이 2 이상일 때, 복수의 R4는 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
    동일 탄소 원자 상에 존재하는 2개의 R4가 C1-6 알킬기를 나타낼 때, 결합하는 탄소 원자와 함께 하여 C3-6 시클로알킬기를 형성하여도 좋고,
    고리 1은 3-15원 환상기를 나타내고,
    R5-A는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 알킬티오기, (7) C1-6 알킬술피닐기, (8) C1-6 알킬술포닐기, (9) C2-6 아실기, (10) 3-6원 환상기, (11) -LR5-(3-6원 환상기), (12) 수산기, (13) 니트로기, (14) 시아노기, (15) 옥소기, (16) -NR501R502, (17) -COOR503, (18) -CONR504R505 또는 (19) -SO2NR506R507을 나타내고, 상기 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬술피닐기, C1-6 알킬술포닐기, C2-6 아실기에서의 1∼2개의 탄소 원자는, 산소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로 치환되어 있어도 좋고,
    p가 2 이상일 때, 복수의 R5-A는 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
    R5-A 중 (2)∼(11)의 기는 1∼9개의 R508로 치환되어 있어도 좋고,
    R508은 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4 알킬기, (3) C1-4 알콕시기, (4) C2-6 아실기, (5) C3-6 시클로알킬기, (6) 수산기 또는 (7) -NR509R510을 나타내고,
    R508이 2개 이상 치환할 때, 복수의 R508은 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
    LR5는 (1) -O-, (2) -(C1-4 알킬렌)-, (3) -O-(C1-4 알킬렌)-, (4) -(C1-4 알킬렌)-O-, (5) -NR511-, (6) -SO0-2-를 나타내고,
    R501, R502, R503, R504, R505, R506, R507, R509, R510 또는 R511은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 아실기 또는 (4) C1-6 알킬술포닐기를 나타내고,
    m은 0∼2의 정수를 나타내고,
    n은 0∼5의 정수를 나타내고,
    p는 0∼5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  2. 일반식 (I):

    (식 중,
    X1, X2는 각각 독립적으로 (1) CH, (2) CRX 또는 (3) N을 나타내고, 단, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N을 나타내고,
    R1은 할로겐 원자를 나타내고,
    RX는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 할로알킬기, (7) C2-6 할로알케닐기, (8) C2-6 할로알키닐기, (9) C1-6 할로알콕시기 또는 (10) 시아노기를 나타내고,
    R2는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 할로알킬기, (7) C2-6 할로알케닐기, (8) C2-6 할로알키닐기, (9) C1-6 할로알콕시기 또는 (10) 시아노기를 나타내고,
    m이 2 이상일 때, 복수의 R2는 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
    R3은 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 할로알킬기, (4) 3-10원 환상기, (5) -(C1-6 알킬렌)-(3-10원 환상기), (6) -(C1-6 할로알킬렌)-(3-10원 환상기)를 나타내고, 상기 C1-6 알킬기, C1-6 할로알킬기, C1-6 알킬렌 및 C1-6 할로알킬렌에서의 1∼2개의 탄소 원자는, 산소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로 치환되어 있어도 좋고,
    R3에서의 3-10원 환상기는 1∼5개의 R301로 치환되어 있어도 좋고,
    R301은 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4 알킬기, (3) C1-4 알콕시기, (4) C1-4 할로알킬기, (5) C1-4 할로알콕시기, (6) COOR302, (7) CONR303R304, (8) C3-6 시클로알킬기, (9) 수산기, (10) 니트로기, (11) 시아노기, (12) -NR305R306, (13) -SR307, (14) -SOR308, (15) -SO2R309 또는 (16) 옥소기를 나타내고,
    R301이 2개 이상 치환할 때, 복수의 R301은 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
    R302, R303, R304, R305, R306, R307, R308 또는 R309는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-4 알킬기를 나타내고,
    R2가 R2에서의 (2)∼(9)를 나타내고, R3이 C1-6 알킬기를 나타낼 때, R2 및 R3이 결합하는 원자와 함께 하여 5-6원 환상기를 형성하여도 좋고,
    R4는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 할로알킬기, (7) C2-6 할로알케닐기, (8) C2-6 할로알키닐기 또는 (9) C1-6 할로알콕시기를 나타내고,
    n이 2 이상일 때, 복수의 R4는 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
    동일 탄소 원자 상에 존재하는 2개의 R4가 C1-6 알킬기를 나타낼 때, 결합하는 탄소 원자와 함께 하여 C3-6 시클로알킬기를 형성하여도 좋고,
    고리 1은 3-15원 환상기를 나타내고,
    R5는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C1-6 알킬티오기, (7) C1-6 알킬술피닐기, (8) C1-6 알킬술포닐기, (9) C2-6 아실기, (10) 3-6원 환상기, (11) -LR5-(3-6원 환상기), (12) 수산기, (13) 니트로기, (14) 시아노기, (15) 옥소기, (16) -NR501R502, (17) -COOR503, (18) -CONR504R505 또는 (19) -SO2NR506R507을 나타내고,
    p가 2 이상일 때, 복수의 R5는 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
    R5 중 (2)∼(11)의 기는 1∼9개의 R508로 치환되어 있어도 좋고,
    R508은 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4 알킬기, (3) C1-4 알콕시기, (4) C2-6 아실기, (5) C3-6 시클로알킬기, (6) 수산기 또는 (7) -NR509R510을 나타내고,
    R508이 2개 이상 치환할 때, 복수의 R508은 각각 동일하더라도 다르더라도 좋고,
    LR5는 (1) -O-, (2) -(C1-4 알킬렌)-, (3) -O-(C1-4 알킬렌)-, (4) -(C1-4 알킬렌)-O-, (5) -NR511-, (6) -SO0-2-를 나타내고,
    R501, R502, R503, R504, R505, R506, R507, R509, R510 또는 R511은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 아실기 또는 (4) C1-6 알킬술포닐기를 나타내고,
    m은 0∼2의 정수를 나타내고,
    n은 0∼5의 정수를 나타내고,
    p는 0∼5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 고리 1이 하기 고리 구조;

    (식 중, * 표시는 카르보닐기와의 결합 위치를 나타내고, NH로 표시된 수소 원자는 R5-A로 치환되어 있어도 좋다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 고리 구조인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서, 고리 1이 하기 고리 구조;

    (식 중, * 표시는 카르보닐기와의 결합 위치를 나타내고, NH로 표시된 수소 원자는 R5로 치환되어 있어도 좋다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 고리 구조인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, R5-A가 (1) C1-6 알킬기, (2) C1-6 알콕시기, (3) C1-6 할로알킬기, (4) C1-6 할로알콕시기, (5) 시클로프로필기, (6) 푸란환, (7) N-메틸피라졸환, (8) 옥소기, (9) 디메틸아미노기 또는 (10) -COOCH3인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제2항 또는 제4항에 있어서, R5가 (1) C1-6 알킬기, (2) C1-6 알콕시기, (3) C1-6 할로알킬기, (4) C1-6 할로알콕시기, (5) 시클로프로필기, (6) 푸란환, (7) N-메틸피라졸환, (8) 옥소기, (9) 디메틸아미노기 또는 (10) -COOCH3인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 할로알킬기, (4) 시클로프로필기 또는 (5) -CH2-Q이고,
    Q가 (1) 벤젠, (2) 피리딘 또는 (3) 이미다조[2,1-b]티아졸인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2가 모두 N인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (I-A) 또는 일반식 (I)로 표시되는 화합물이, 일반식 (I-1):

    (식 중, R3-a는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 할로알킬기, (4) 시클로프로필기 또는 (5) -CH2-Q를 나타내고,
    고리 1-a는 하기 고리 구조;

    (식 중, * 표시는 카르보닐기와의 결합 위치를 나타내고, NH로 표시된 수소 원자는 R5-a로 치환되어 있어도 좋다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 고리 구조를 나타내고,
    R5-a는 (1) C1-6 알킬기, (2) C1-6 알콕시기, (3) C1-6 할로알킬기, (4) C1-6 할로알콕시기, (5) 시클로프로필기, (6) 푸란환, (7) N-메틸피라졸환, (8) 옥소기, (9) 디메틸아미노기 또는 (10) -COOCH3을 나타내고,
    그 밖의 기호는 제1항, 제2항 또는 제7항에 기재한 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식 (I-A) 또는 일반식 (I)로 표시되는 화합물이,
    (1) {(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일}[5-(디플루오로메틸)-2-티에닐]메타논,
    (2) {(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일}(5-메틸-2-티에닐)메타논,
    (3) [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논,
    (4) [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](5-메틸-2-티에닐)메타논,
    (5) [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논,
    (6) [(3aS,4R,6aR)-4-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](2-메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)메타논,
    (7) [(3aS,4R,6aR)-4-[벤질(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](5-메틸-2-티에닐)메타논,
    (8) rel-6-클로로-3-({(3aS,4R,6aR)-2-[(5-메틸-2-티에닐)카르보닐]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일}아미노)-4-피리다진카르보니트릴,
    (9) {(3aR,4R,6aS)-4-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]-3a-플루오로헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일}(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논 및
    (10) [(3aR,6R,6aS)-6-[(6-브로모-3-피리다지닐)아미노]-4,4-디플루오로헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일](6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피란-2-일)메타논으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 또한 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, ABHD6 저해제인 의약 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, ABHD6과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방제인 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, ABHD6과 관련된 질환이 동통, 신경 질환, 염증성 질환, 자기면역 질환, 대사 질환 또는 악성종양인 의약 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, ABHD6과 관련된 질환이 동통이고, 동통이 변형성 관절증에 동반되는 동통, 암성 동통, 화학 요법에 동반되는 동통, 만성요통증, 골다공증에 동반되는 요통, 골절통, 관절류머티즘에 동반되는 통증, 신경장해성 동통, 대상포진후 동통, 당뇨병성 신경 장해에 동반되는 동통, 선유근통증, 췌장염에 동반되는 동통, 간질성방광염·방광통증후군에 동반되는 동통, 자궁내막증에 동반되는 통증, 과민성장증후군에 동반되는 동통, 편두통 또는 치수염에 동반되는 통증인 의약 조성물.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증약, 오피오이드약, 항우울약, 항간질약, N-메틸-D-아스파라긴산 길항약, 근이완약, 항부정맥약, 스테로이드약 및 비스포스포네이트약으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, ABHD6과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방제.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 제11항 또는 제12항에 기재한 의약 조성물을, ABHD6과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, ABHD6과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, ABHD6과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  20. ABHD6과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도.
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비특허문헌 2: 저널 오브 뉴로인플라메이션, 제15권, 기사 번호 9, 2018년(Journal of Neuroinflammation (2018) 15:9)

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