KR20230161901A - 락토바실러스 사케이 cvl-001에 의해 인터루킨 10 생산이 증가된 중간엽 줄기세포를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

락토바실러스 사케이 cvl-001에 의해 인터루킨 10 생산이 증가된 중간엽 줄기세포를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei) CVL-001에 의해 인터루킨 10 생산이 증가된 중간엽 줄기세포를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 균주를 처리한 중간엽 줄기세포에서 T 세포 증식이 억제되고, IL-10(Interleukin-10)의 생성이 증가하는 것을 확인함으로써, 염증성 질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.

Description

락토바실러스 사케이 CVL-001에 의해 인터루킨 10 생산이 증가된 중간엽 줄기세포를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating inflammatory diseases comprising mesenchymal stem cells with increased interleukin 10 production by lactobacillus sakei CVL-001 as an active ingredient}
본 발명은 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei) CVL-001에 의해 인터루킨 10 생산이 증가된 중간엽 줄기세포를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cell; MSC)는 빠른 자기재생 및 분화 능력을 가지고 있고, 면역세포와의 상호작용을 통해 T 세포의 증식을 억제하며 IL-10 생성을 유도하여 Treg 세포를 활성화시킨다. 또한, 중간엽 줄기세포에서 분비된 사이토카인과 성장인자들의 파라크라인 효과(paracrine effect)는 다양한 염증성 질환에서 과도한 염증반응을 조절하고 조직 재생을 촉진한다.
현재 중간엽 줄기세포를 이용한 다양한 질환의 치료는 지금까지의 의료수준에서 해결되지 못하고 있는 만성적 염증 질환들에 대해 보다 효과적인 치료방법을 제시해 줄 수 있는 수단으로 이용되고 있다. 이러한 치료적 연구는 중간엽 줄기세포가 IL-10 생성을 조절하여 Treg 세포를 촉진함으로써 이식편대 숙주병을 호전시킬 수 있다는 연구를 시작으로 점차적으로 진행되고 있다. 다발성 경화증 동물모델에서의 중간엽 줄기세포 치료 또한 IL-10 생성을 유도하여 염증을 제어함으로써 치료 효능을 개선할 수 있다고 보고되었으며, 염증성 장 질환의 치료에 있어서도 중간엽 줄기세포는 IL-10 분비를 통해 T 세포 증식을 억제하고 과도한 염증반응을 조절하여 장 질환의 치료효과를 증가시킨다고 보고되었다. 나아가, 치주염 동물 모델에 중간엽 줄기세포의 배양액을 주입하면 IL-10의 생성이 증가되고 상처 부위의 골 형성 분화를 유도하여 치주 재생을 촉진시킨다는 연구결과도 제시된 바 있으며, 당뇨병으로 인한 치주염 모델에서도 중간엽 줄기세포가 염증 인자를 조절하여 치주염 치료 효능을 향상시킨다고 보고되었다. 이외에도 심근경색, 중풍, 전신성 홍반성 루푸스 등의 많은 질환에서 중간엽 줄기세포가 조절하는 IL-10이 질환의 치료에 긍정적인 효과를 나타낸다고 알려져 있다.
중간엽 줄기세포가 조절하는 IL-10이 다양한 질환에서 항염증 효과를 나타내는 면역 조절 인자로 작용한다고 알려져 있다. 그러나 중간엽 줄기세포가 직접적으로 IL-10 생성을 유도할 수 있다는 보고는 현재까지 밝혀진 바가 없으며, 중간엽 줄기세포가 간접적으로 면역세포에 의한 IL-10 분비를 유도하는 것으로 알려져 있다. 따라서 현재 중간엽 줄기세포의 면역 조절 작용을 통한 염증성 질환의 치료 효능을 극대화하기 위해 중간엽 줄기세포에 IL-10을 직접 과발현시키는 기술이 이용되고 있다. 이러한 IL-10 과발현 중간엽 줄기세포의 잠재적인 치료 효과는 염증성, 퇴행성 질환 및 다양한 질환에서 그 효능이 입증되긴 하였으나, IL-10 과발현을 위해 사용되는 바이러스 기반의 형질도입은 바이러스의 사용에 따른 임상 적용의 어려움이 많다는 단점이 있다. 따라서 중간엽 줄기세포에서 자체적으로 IL-10 생성을 유도할 수 있는 활성 인자의 발굴은 중간엽 줄기세포 치료 연구의 단점을 보완할 수 있으며 더욱 획기적인 치료법 개발이 될 수 있다.
프로바이오틱스(probiotics)는 숙주의 건강에 이로운 역할을 하는 살아있는 미생물로서 주로 염증성 사이토카인의 발현 감소 및 면역기능을 조절하여 질병의 증상 완화와 예방을 유도한다. 대표적인 프로바이오틱스인 락토바실러스(Lactobacillus)는 Treg 세포의 촉진을 유도하여 소화기관 내 항상성을 유지한다고 알려져 있다. 그 중에서 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei) CVL-001 균주는 김치 유래 유산균으로 수지상세포와 반응하여 IL-10의 분비를 촉진시키고 CD4 T 세포를 Treg 세포로 분화시켜 염증성 장 질환을 개선한다고 알려져 있다.
중간엽 줄기세포의 활성에 영향을 미치는 락토바실러스에 대해 보고된 바로는 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus)가 산화적 조건에서 항산화 활성을 향상시켜 중간엽 줄기세포의 생존율을 증가시키고 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 추출물은 손상된 치주조직에서 중간엽 줄기세포의 증식을 증가시켜 조직재생을 향상시킨다고 보고되어 있다. 그러나 락토바실러스의 중간엽 줄기세포 활성 인자의 분비 유도 및 효능에 대해서는 현재까지 보고된 바 없다.
1. 대한민국 등록특허 제10-2325947호(2021.11.08. 등록)
본 발명의 목적은 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei) CVL-001에 의해 인터루킨 10 생산이 증가된 중간엽 줄기세포를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei) CVL-001 균주 또는 이의 배양액을 처리한 줄기세포 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei) CVL-001 균주 또는 이의 배양액을 처리한 줄기세포 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei) CVL-001 균주 또는 이의 배양액을 처리한 줄기세포 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는 피부 염증성 질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei) CVL-001 균주를 처리한 중간엽 줄기세포에서 T 세포 증식이 억제되고, IL-10(Interleukin-10)의 생성이 증가하는 것을 확인함으로써, 염증성 질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei) CVL-001 균주를 처리한 중간엽 줄기세포와 대식세포의 IL-10 생성 변화를 비교 및 분석한 결과이다.
도 2는 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei) CVL-001 균주를 처리한 중간엽 줄기세포와 대식세포의 TNF-α 생성 변화를 비교 및 분석한 결과이다.
도 3은 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei) CVL-001 균주를 처리한 중간엽 줄기세포의 IL-10 생성 조절기전을 분석한 결과이다.
도 4는 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei) CVL-001 균주를 처리한 중간엽 줄기세포의 T 세포 증식 변화를 비교 및 분석한 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei) CVL-001 균주 또는 이의 배양액을 처리한 줄기세포 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 STAT-3 기전 활성화를 통해 IL-10(Interleukin-10)의 생성을 증가시킬 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 T 세포 증식을 억제할 수 있다.
상기 줄기세포는 중간엽 줄기세포일 수 있고, 상기 중간엽 줄기세포는 편도, 제대, 제대혈, 태반, 골수, 지방조직, 근육, 양수 및 양막으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 조직에서 유래한 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 염증성 질환은 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 궤양성 십이지장염(ulcerative duodenitis), 크론병(Crohn's disease), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 장형 베체트병(Intestinal Behcet's disease), 출혈성 직장 궤양(hemorrhagic rectal ulcer), 회장낭염(pouchitis), 장염(enteritis), 허혈성 대장염(ischemic colitis), 장외증상(extra-intestinal manifestations) 피부염, 아토피 피부염, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 홍채염, 인후염, 편도염, 폐렴, 췌장염, 위염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 루프스, 섬유근통, 건선, 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군 및 다발성 경화증으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
상기 약학 조성물은 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 및 카타플라스마제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 피부 외용제 형태로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 제형화를 위해 추가로 있는 약학적으로 허용 가능한 담체 및 희석제를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체 및 희석제는 전분, 당 및 만니톨과 같은 부형제, 칼슘 포스페이트 등과 같은 충전제 및 증량제, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 알긴산염, 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 결합제, 활석, 스테아린산 칼슘, 수소화 피마자유 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 윤활제, 포비돈 및 크로스포비돈과 같은 붕해제, 폴리소르베이트, 세틸알코올, 글리세롤 등과 같은 계면활성제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체 및 희석제는 대상체에게 생물학적 및 생리학적으로 친화적인 것일 수 있다. 희석제의 예로는 염수, 수용성 완충액, 용매 및/또는 분산제(dispersion media)를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있다. 경구 투여일 경우, 정제, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽, 엘릭시르제 등으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여일 경우, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등으로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이 체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율 및 약물 형태에 따라 그 범위가 다양할 수 있으며, 이 분야 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예컨대, 약 0.1 내지 10,000mg/kg의 범위일 수 있으나 이제 제한되지 않으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여되거나 비경구 투여(예를 들면, 정맥 내, 피하 내, 복강 내 또는 국소에 적용)될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 약학적 유효량 및 유효 투여량은 약학 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간, 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수도 있다.
또한, 본 발명은 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei) CVL-001 균주 또는 이의 배양액을 처리한 줄기세포 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 통상적으로 이용되는 식품으로써 일반적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능 식품"이라 함은 건강기능 식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
상기 건강기능식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전처에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품 첨가물 공전"에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다. 예를 들어, 캡슐 형태의 건강기능 식품 중 경질 캡슐제는 통상의 경질 캡슐에 본 발명에 따른 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합 및 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캡슐제는 본 발명에 따른 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합하고 젤라틴 등 캡슐기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캡슐제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 교미제, 착향제 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일 내지 유사한 것들을 포함한다. 상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에서 용어 “예방”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여로 질환의 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다. 본 발명에서 용어 “치료”는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다. 본 발명에서 "개선"이란 본 발명의 조성물을 개체에 투여하거나 섭취시켜 질환의 나쁜 상태를 좋게 하는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 발명은 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei) CVL-001 균주 또는 이의 배양액을 처리한 줄기세포 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는 피부 염증성 질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 피부 염증성 질환은 여드름, 아토피 피부염, 알레르기성 피부염, 지루성 피부염, 구진상 두드러기, 습진 및 건선으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화장료 조성물은 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 밀크로션, 모이스쳐로션, 영양로션, 마사지크림, 영양크림, 모이스쳐크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션 및 바디클렌저로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 제형을 갖는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 "화장료"란, 피부 염증성 질환 예방 또는 개선의 효과를 가지는 기능성 화장료를 포함할 수 있고, 상기 기능성 화장료는 일반 화장료와 달리 생리활성적인 효능, 효과가 강조된 전문적인 기능성을 갖는 것으로, 화장품법에 정의된 바에 따라 피부 염증성 질환 개선 등 특정 효능과 효과가 강조된 화장료를 의미한다.
상기 “유효성분으로 포함하는”은 피부 염증성 질환 예방 또는 개선 효과를 나타낼 수 있는 유효량을 함유하는 것을 의미할 수 있다.
구체적으로, 상기 화장료 조성물은 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형으로 제조할 수 있다. 예컨대, 유연 화장수 또는 영양 화장수 등의 화장수; 훼이셜 로션, 바디로션 등의 유액; 영양 크림, 수분 크림, 아이 크림 등의 크림; 에센스; 화장연고; 스프레이; 젤; 팩; 선 스크린; 메이크업 베이스; 액체 타입, 고체 타입 또는 스프레이 타입 등의 파운데이션; 파우더; 클렌징 크림, 클렌징 로션, 클렌징 오일 등의 메이크업 제거제; 또는 클렌징 폼, 비누, 바디워시 등의 세정제로 제형화될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 상기 피부 외용제는, 연고, 패치, 겔, 크림 또는 분무제로 제형화될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화장료 조성물은 각각의 제형에 있어서 상기 필수성분 외에 제형의 종류 또는 사용 목적 등에 따라 본 발명에 따른 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 다른 성분들이 적절히 배합될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 통상적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있으며, 예컨대 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급 알코올, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 허용 가능한 담체는 제형에 따라 달리할 수 있다. 예컨대, 연고, 페이스트, 크림 또는 젤로 제형화될 때 담체 성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 또는 이들의 추출물이 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 파우더 또는 스프레이로 제형화될 때, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더 또는 이들의 추출물이 사용될 수 있고, 스프레이의 경우 클로로플루오로히드로카본, 프로판, 부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 더 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 용액 또는 유탁액으로 제형화될 때, 담체 성분으로서 용매, 용해화제, 또는 유탁화제가 사용될 수 있고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-브틸글리콜 오일이 사용될 수 있고, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 현탁액으로 제형화될 때, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리 옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물이 비누로 제형화될 때, 담체 성분으로서 지방산의 알칼리 금속 염, 지방산 헤미에스테르염, 지방산 단백질 히드롤리제이트, 이세티오네이트, 라놀린 유도체, 지방족 알코올, 식물성 유, 글리세롤, 당 등이 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 최종 제품의 품질이나 기능에 따라 업계에서 통상적으로 사용되는 지방 물질, 유기용매, 용해제, 농축제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉 쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 추가적으로 함유할 수 있다.
다만, 상기 보조제 및 그 혼합 비율은 본 발명에 따른 화장료 조성물의 바람직한 성질에 영향을 미치지 않도록 적절히 선택할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[ 실험예 1] 중간엽 줄기세포 분리 및 배양
편도 유래 중간엽 줄기세포(Tonsil-derived mesenchymal stem cells; TMSC)는 편도제거 수술을 실시한 환자의 사전 동의 아래 제공받아 수득하였다. 배양법으로는, 편도 조직 샘플을 0.075%의 type I collagenase로 37℃에서 30분 동안 처리하였다. 이어서 10% FBS의 α-MEM 처리 후 원심 분리하여 얻은 세포를 100U/mL의 페니실린(penicillin) 및 100μg/mL의 스트렙토마이신(streptomycin)이 함유된 10% FBS의 α-MEM에 배양하여 중간엽 줄기세포를 수립하고 TMSC#6 또는 TMSC#8로 각각 명명하였다.
더불어 인간의 제대혈에서 유래한 중간엽 줄기세포(Umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells; UCB-MSC) 또한 제공자의 동의하에 인간 탯줄의 혈액 샘플로부터 수집하였다. 수집한 탯줄 혈액 샘플은 Ficoll-Paque PLUS 농도 구배(Amersham Biosciences)하에 원심 분리하여 단핵 세포 분획을 분리하였다. 분리된 세포를 HBSS로 세척하고, 2mM L-글루타민, 1mM 피루브산 나트륨, 100U/mL 페니실린, 100μg/mL 스트렙토마이신 및 25μg/mL의 암포테리신 B를 포함한 20% FBS의 DMEM에 배양하여 제대혈 유래 중간엽 줄기세포를 수립하고 UCB#192 또는 UCB#218로 각각 명명하였다. 확립된 UCB#192 또는 UCB#218 세포는 100U/mL의 페니실린 및 100μg/mL의 스트렙토마이신이 함유된 10% FBS의 KSB-3 basal medium(KANG STEM BIOTEC)에 배양하였다.
또한, 대조군으로 대식세포(macrophage)를 사용하였고, 인간 단핵구 세포주인 THP-1 세포와 사람에서 분리한 단핵구에 Simian virus 40(SV40)의 T 항원 유전자를 도입하여 불멸화시킨 MQ-SV40 세포에 0.1μg/mL의 Phorbol 12-myristate 13-acetate(PMA)를 24시간 동안 처리하여 대식세포로 분화시켰다.
[ 실험예 2] 락토바실러스 사케이 CVL -001 균주 배양
김치로부터 분리한 락토바실러스 사케이 CVL-001(Lactobacillus sakei CVL-001; 이하 CVL-001라 함) 균주를 1.5% 한천이 포함된 Lactobacillus MRS(GIBCO) agar plate에 도말하여 배양기에서 37℃ 조건으로 24시간 동안 배양하였다. 이후 단일 콜로니(Single colony)를 Lactobacillus MRS 배지에 넣은 후 배양기에서 37℃ 및 200rpm 조건으로 16시간 동안 배양하였다. 배양된 CVL-001 균주를 3000rpm으로 30분 동안 원심분리한 후 PBS로 현탁한 다음 흡광도 600nm에서 0.6의 O.D 값이 되게 측정하여 1 × 109 cell/ml의 균이 되게 정량화하였다. 이어서 95℃의 heating block에서 30분 동안 열처리하여 Heat killed(HK) 균을 만들었다.
[ 실시예 1] 중간엽 줄기세포 및 대식세포 내 CVL -001 균주 처리에 따른 IL-10 생성 확인
중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cells; 이하 MSC라 함)와 대식세포를 48 웰 플레이트(well plate)에 4 × 105 cell/well의 밀도로 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 이어서 열처리한 CVL-001 균주를 페니실린 및 스트렙토마이신이 함유되지 않은 α-MEM 및 KSB-3 배지에 배양한 MSC 세포의 10, 50 및 100배의 균 MOI(multiplicity of infection)별로 웰당 200μl씩 넣은 후 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 대조군으로는 선천면역수용체 단백질 NOD2를 자극할 수 있는 muramyl dipeptide(MDP)를 10μg/mL 처리하였다. 이후 배양액을 회수하여 Enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA) kit(R&D systems, Duoset ELISA Development systems)를 이용하여 IL-10 및 TNF-α를 정량하였다.
그 결과, TMSC#6 및 TMSC#8 세포에서 CVL-001 균주 처리 MOI에 따라 모두 유의적으로 IL-10이 생성되었고, UCB#192 및 UCB#218 세포 또한 CVL-001 균주 처리 MOI에 따라 유의적으로 IL-10이 생성된 반면, 대식세포인 THP-1 및 MQ-SV40 세포는 CVL-001 균주 처리 시 IL-10이 조금 생성하기는 하였으나 유의한 차이를 보이지는 않았다. 대조군으로 처리한 세균의 세포벽 구성물질인 muramyl dipeptide(MDP, 10μg/ml)는 THP-1 세포를 제외한 모든 세포에서 IL-10이 생성되지 않는 것을 확인하였다(도 1).
[ 실시예 2] 중간엽 줄기세포 및 대식세포 내 CVL -001 균주 처리에 따른 TNF -α 생성 능력 평가
염증성 사이토카인의 생성은 염증성 질환을 더욱 악화시키고 치료 효능을 저해하는 단점이 있다. 따라서 CVL-001 균주 처리에 따른 MSC 및 대식세포의 염증성 사이토카인 TNF-α의 생성 유무를 확인하기 위해, ELISA를 진행하였다.
그 결과, TMSC#6, TMSC#8, UCB#192 및 UCB#218 세포에서는 CVL-001 균주 처리 시 TNF-α가 생성되지 않은 반면, THP-1 및 MQ-SV40 세포에서는 CVL-001 균주 처리 MOI에 따라 유의적으로 TNF-α가 생성되는 것을 확인하였다(도 2).
[ 실시예 3] CVL -001 균주 처리에 따른 중간엽 줄기세포의 IL-10 생성 기전 평가
IL-10의 생성은 STAT-3 신호 작용 활성화를 통해 유도된다고 알려져 있다. 따라서 CVL-001 균주에 의한 MSC의 IL-10 생성에 대해 STAT-3 신호 작용을 확인하였다.
MSC를 6 웰 플레이트(well plate)에 5 × 105 cell/well의 밀도로 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 이어서 페니실린 및 스트렙토마이신이 함유되지 않은 α-MEM 및 KSB-3 배지에 CVL-001 균주를 100배의 MOI(multiplicity of infection)로 처리한 후 시간별로(0, 3, 6, 9 및 24시간) 반응하였다. 이어서 배지를 제거하고 단백질 용해 버퍼(protein lysis buffer)를 이용하여 단백질을 추출한 후 20μg의 단백질을 사용하여 웨스턴 블롯(Western blot)을 진행하였다. 항체 Stat3(79D7)(Cell Signaling Technology, #4904), Phospho-Stat3(Tyr705)(Cell Signaling Technology, #9131) 및 GAPDH(Proteintech, 60004-1)를 처리한 후 ECL detection reagent(GenDEPOT)를 사용하여 특정 단백질의 발현 정도를 확인하였다.
그 결과, CVL-001 균주 처리 시간에 따라 TMSC#6 및 UCB#192 세포에서 인산화된 STAT-3의 발현이 증가하는 것을 확인하였다(도 3). 이는 CVL-001 균주가 MSC의 STAT-3 기전을 활성화시켜 IL-10의 생성을 효과적으로 유도함을 시사한다.
[ 실시예 4] CVL -001 균주 처리에 따른 중간엽 줄기세포 배양액의 T 세포 증식 억제 능력 평가
4-1. CVL -001 균주를 처리한 MSC 배양액 제조
MSC를 6 웰 플레이트(well plate)에 2 × 105 cell/well의 밀도로 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 열처리한 CVL-001 균주를 페니실린 및 스트렙토마이신이 함유되지 않은 α-MEM 및 KSB-3 배지를 사용하여 50 및 100배의 MOI(multiplicity of infection)로 처리한 후 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 이어서 PBS로 5회 세척한 다음 RPMI 1640 배지에 5일간 배양하였다. 배양 상등액을 0.22μm 필터로 여과하여 배양액(CM)을 수립하였다.
4-2. CVL -001 균주 처리에 따른 중간엽 줄기세포 배양액의 T 세포 증식 억제 능력 확인
마우스 비장에서 분리한 비장세포 5 × 106 cell/250μl를 10μM CFSE (Carboxyfluorescein succinimidyl ester)와 RPMI 1640 배지에 혼합한 다음 37℃에서 20분 동안 반응하였다. 이어 10% FBS가 포함된 RPMI 1640 배지를 첨가하여 상온에서 5분간 CFSE 반응을 중단시킨 후 650xg에 5분 동안 원심 분리한 다음 상층액을 버리고, PBS로 2회 세척하여 CFSE staining하였다. 세포를 12 웰 플레이트에 5 × 105 cell/well의 밀도로 배양한 후 PMA 20ng/mL 및 ionomycin 0.5μM를 넣어 T 림프구 활성을 자극시킨 다음, 실시예 4-1에서 회수한 CVL-001 균주를 처리한 MSC 배양액(CM)을 농도별로 처리하고 37℃에서 5일간 배양하였다. 이후 FACSCalibur 유세포 분석기(BD Biosciences)로 세포의 형광 감소 정도를 측정하여 세포의 증식 능력 정도를 측정하였다.
그 결과, PMA 및 ionomycin 처리군은 42.2%의 T 세포 증식을 나타낸 반면, CVL-001 균주를 50 및 100배의 MOI로 처리한 TMSC#6 CM(배양액) 처리 시, 각각 11.4% 및 9.04%를 나타내어 T 세포의 증식을 억제하였고, CVL-001 균주를 50 및 100배의 MOI로 처리한 UCB#192 CM 처리 시에도 각각 6.17% 및 5.71%를 나타내어 T세포의 증식을 억제하는 것을 확인하였다(도 4).
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
한국생명공학연구원 KCTC13816BP 20190219

Claims (10)

  1. 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei) CVL-001 균주 또는 이의 배양액을 처리한 줄기세포 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 약학 조성물은 STAT-3 기전 활성화를 통해 IL-10(Interleukin-10)의 생성을 증가시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 약학 조성물은 T 세포 증식을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 줄기세포는 중간엽 줄기세포인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 중간엽 줄기세포는 편도, 제대, 제대혈, 태반, 골수, 지방조직, 근육, 양수 및 양막으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 조직에서 유래한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 염증성 질환은 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 궤양성 십이지장염(ulcerative duodenitis), 크론병(Crohn's disease), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 장형 베체트병(Intestinal Behcet's disease), 출혈성 직장 궤양(hemorrhagic rectal ulcer), 회장낭염(pouchitis), 장염(enteritis), 허혈성 대장염(ischemic colitis), 장외증상(extra-intestinal manifestations) 피부염, 아토피 피부염, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 홍채염, 인후염, 편도염, 폐렴, 췌장염, 위염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 루프스, 섬유근통, 건선, 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군 및 다발성 경화증으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei) CVL-001 균주 또는 이의 배양액을 처리한 줄기세포 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  8. 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei) CVL-001 균주 또는 이의 배양액을 처리한 줄기세포 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는 피부 염증성 질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 피부 염증성 질환은 여드름, 아토피 피부염, 알레르기성 피부염, 지루성 피부염, 구진상 두드러기, 습진 및 건선으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 화장료 조성물은 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 밀크로션, 모이스쳐로션, 영양로션, 마사지크림, 영양크림, 모이스쳐크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션 및 바디클렌저로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
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