KR20230145160A - 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식에 따른 신규 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD) 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 제약 조성물:
여기서, R은
여기서, R은
Description
선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD)는 에스트로겐 수용체 (ER)에 결합하고, ER-매개 전사 활성을 하향조절한다. SERD에 의해 유발된 이러한 분해 및 하향조절은 세포 증식 장애, 예컨대 암의 치료에 유용할 수 있다. SERD의 일부 소분자 예는 문헌에 개시되어 있다 (예를 들어, WO2005073204, WO2014205136, 및 WO2016097071 참조). 그러나, 공지된 SERD는 암을 효과적으로 치료하는데 필요할 만큼 유용하지는 않았다. 예를 들어, 보다 우수한 약동학 (PK) 및 약역학 (PD) 특성, 임상에서의 보다 높은 효율, 및 우수한 경구 생체이용률을 갖는 SERD를 발견하는 것은 암을 치료하는데 매우 도움이 될 것이다. ER-매개 전사를 억제하는 고도의 선택적 길항제 SERD는 암을 치료하는데 명백하게 유익할 것이다. 암, 예컨대 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 위암 및 폐암, 뿐만 아니라 신생 내성으로 인한 돌연변이를 치료하기 위한 새로운 SERD에 대한 필요가 존재한다. 특히, ER-양성 유방암, 위암 및/또는 폐암을 치료하기 위한 새로운 SERD가 필요하다.
SERD로서 작용하는 신규 테트라시클릭 화합물 및 그의 제약 염이 본원에 개시된다. 본원에 기재된 새롭게 발명된 SERD는 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 위암 및 폐암과 같은 암, 뿐만 아니라 신생 저항성으로 인한 돌연변이를 치료하는데 유용할 ER-매개 전사의 억제를 제공한다. 이들 SERD는 호르몬 수용체-양성 암, 예컨대 유방암, 위암 및/또는 폐암을 치료하기 위해 단일 작용제로서 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 아로마타제 억제제, CDK4 억제제, CDK6 억제제, PI3K 억제제 및 mTOR 억제제를 포함한 다른 부류의 약물과 조합되어 사용될 수 있다.
본원에 기재된 신규 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
여기서 R은
에 의해 나타내어진다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 화학식 I에 의해 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 키랄 중심을 포함하며, 그의 위치가 *에 의해 지시된다는 것을 인지할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 키랄 중심에 대한 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) (R) 또는 (S) 지정이 키랄 중심 주위의 치환 패턴에 따라 달라질 것임을 인지할 것이다. 화학식 I의 화합물에서의 키랄 중심은 화학식 II에 의해 제시된 R-거울상이성질체 형태를 제공한다:
또한 화학식 III에 의해 제시된 S-거울상이성질체 형태를 제공한다:
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III에 따른 화합물의 모든 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 뿐만 아니라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물 (라세미체 포함)은 본원에 기재된 화합물의 범주 내에 포함된다. 키랄 중심을 포함하는 제약 용도를 위한 화합물은 종종 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 단리되고, 이러한 단리된 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물은 본원에 개시된 화합물의 범주 내에 포함된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 본원에 기재된 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 중수소화될 수 있고 (여기서 수소는 중수소에 의해 대체될 수 있음), 이러한 분자가 본원에 개시된 화합물의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다는 것을 인지할 것이다.
화학식 I의 화합물 (IUPAC 명명법 명칭 포함)의 구체적 예는 하기에 제시된다:
[5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-일] 히드로겐 술페이트;
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-일]옥시]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로피란-2-카르복실산;
*로 표시된 화학식 I의 키랄 중심으로 인해, 상기 제시된 화학식 I의 화합물의 이들 각각의 구체적 예는 표 1에 제시된 바와 같은 R- 및 S-거울상이성질체 형태 (즉, 화학식 II의 R-거울상이성질체 화합물 및 화학식 III의 S-거울상이성질체 화합물)를 갖는다.
표 1: 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 형태
또한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재된다. 본원에 기재된 제약 조성물은 제약상 허용되는 첨가제를 사용하여 제조될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 첨가제(들)"는 조성물 또는 제제의 다른 첨가제와 상용성이고 환자에게 유해하지 않은 1종 이상의 담체, 희석제 및 부형제를 지칭한다. 본원에 기재된 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 다양한 경로, 예컨대 경구 또는 IV에 의해 투여되는 제약 조성물로서 제제화될 수 있다. 생체이용률은 종종 암 치료에서의 인자이고, 활성 성분의 생체이용률을 제어 또는 최적화하기 위해 투여 방법 및 제약 조성물을 선택하는 능력이 유용하다. 예를 들어, 경구로 생체이용가능한 SERD 조성물이 특히 유용할 것이다. 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 생체이용률을 갖는 것으로 여겨진다. 제약 조성물 및 그의 제조 방법의 예는 문헌 ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", L. V. Allen Jr, Editor, 22nd Ed., Mack Publishing Co., 2012]에서 찾아볼 수 있다. 제약상 허용되는 담체, 희석제 및 부형제의 비제한적 예는 하기를 포함한다: 염수, 물, 전분, 당, 만니톨 및 실리카 유도체; 결합제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐-피롤리돈; 카올린 및 벤토나이트; 및 폴리에틸 글리콜.
암을 치료하는 방법이 본원에 추가로 기재된다. 본원에 기재된 방법은 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 방법은 경구 투여일 수 있거나, 또는 대안적으로 정맥내 투여일 수 있다. 암은 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 위암 또는 폐암일 수 있다. 특히, 암은 에스트로겐 반응성 암, 예를 들어 ER-양성 유방암, ER-양성 위암 또는 ER-양성 폐암일 수 있다.
요법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물이 또한 본원에 기재된다. 또한, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 위암 또는 폐암의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특히, 암은 ER-양성 유방암, ER-양성 위암 또는 ER-양성 폐암일 수 있다. 예를 들어, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물은 경구로 투여될 수 있다.
추가로, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은 암의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 예를 들어, 의약은 경구로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 의약이 치료에 사용될 수 있는 암의 유형은 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 위암 또는 폐암을 포함한다. 특히, 암은 ER-양성 유방암, ER-양성 위암 또는 ER-양성 폐암일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 위암 또는 폐암과 같은 암의 치료를 위한 단일 작용제로서 또는 1종 이상의 다른 치료제 (예를 들어, 항암제)와 조합하여 임상 유용성을 가질 수 있다. 다른 치료제 (예컨대 항암제)와 조합되어 사용되는 경우에, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은 다른 치료제와 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 사용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 조합될 수 있는 약물의 부류의 예는 호르몬 수용체-양성 유방암을 치료하기 위한 SERM, 아로마타제 억제제, CDK4 억제제, CDK6 억제제, PI3K 억제제 및 mTOR 억제제를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물과 조합될 수 있는 약물의 보다 구체적인 예는 아베마시클립 (CDK4/6 억제제), 에베롤리무스 (mTOR 억제제), 알펠리십 (PIK3CA 억제제) 및 8-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로필]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (PI3K/mTOR 억제제)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 환자에게 단일 또는 다중 용량 투여 시 진단 또는 치료 하의 환자에서 목적하는 효과를 제공하는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물의 양 또는 용량을 지칭한다. 바람직하게는, 목적하는 효과는 종양 세포 증식의 억제, 종양 세포 사멸 또는 둘 다이다. 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은 일반적으로 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 1일 투여량은 통상적으로 약 100 mg 내지 약 2000 mg의 1일 범위 내에 포함된다.
본원에 사용된 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 기존 증상 또는 장애의 진행 또는 중증도를 저지, 둔화, 정지 또는 역전시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 특정한 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있는 인간을 지칭한다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 공지된 다양한 절차에 의해 제조될 수 있으며, 이들 중 일부는 하기 제조예 및 실시예에 예시되어 있다. 기재된 각각의 경로에 대한 구체적 합성 단계는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하기 위해 상이한 방식으로 또는 상이한 절차로부터의 단계와 함께 조합될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 연화처리 및 결정화를 포함한, 관련 기술분야에 널리 공지된 통상적인 방법에 의해 회수될 수 있다. 시약 및 출발 물질은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 용이하게 입수가능하다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 합성에 유용한 중간체 및 방법은 본 설명에 포함되는 것으로 의도된다. 추가로, 본원에 기재된 특정 중간체는 1개 이상의 보호기를 포함할 수 있다. 가변 보호기는 수행될 특정한 반응 조건 및 특정한 변환에 따라 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있다. 보호 및 탈보호 조건은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 ["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, by Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007] 참조).
개별 이성질체, 거울상이성질체, 및 부분입체이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 및 화학식 III의 화합물의 합성에서 임의의 편리한 시점에서, 선택적 결정화 기술 또는 키랄 크로마토그래피와 같은 방법에 의해 분리 또는 분할될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981] 및 문헌 [E.L. Eliel and S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994] 참조). 개별 이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 언급된 바와 같이 분리 또는 분할될 수 있지만, 키랄 중심에 대한 그의 칸-인골드-프렐로그 (R) 또는 (S) 지정은 아직 결정되지 않았을 수 있다. 칸-인골드-프렐로그 (R) 또는 (S) 지정이 이용가능하지 않은 경우에, 식별자 "이성질체 1" 및 "이성질체 2"가 사용되고, 칸-인골드-프렐로그 입체화학 지정 없이 IUPAC 명칭과 조합된다. 본원에서 "이성질체 1" 또는 "이성질체 2"로서 확인되는 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물은 하기 구체적 실험 설명에 정의된 바와 같이 단리된다. 이성질체가 "1"인지 또는 "2"인지는 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물이 열거된 조건 하에 키랄 크로마토그래피 칼럼으로부터 용리되는 순서를 지칭하며, 즉 "이성질체 1"은 언급된 조건 하에 칼럼으로부터 첫번째로 용리된다. 키랄 크로마토그래피가 합성 초기에 개시되는 경우에, 동일한 명칭이 후속 중간체 및 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물에 적용된다.
구체적으로 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 약어는 문헌 [Aldrichimica Acta, Vol. 17, No. 1, 1984]에 따라 정의된다. 다른 약어는 하기와 같이 정의된다: "BSA"는 소 혈청 알부민을 지칭하고; "CRISPR"은 클러스터링된 규칙적 간격의 짧은 회문식 반복부를 지칭하고; "DCM"은 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드를 지칭하고; "DMEA"는 디메틸에탄올아민을 지칭하고; "DMEM"은 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)를 지칭하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭하고; "DMSO"는 디메틸 술폭시드를 지칭하고; "DNA"는 데옥시리보핵산을 지칭하고; "ee"는 거울상이성질체 과잉률을 지칭하고; "ER"은 에스트로겐 수용체를 지칭하고; "ERα"는 에스트로겐 수용체 알파를 지칭하고; "ES/MS"는 전기분무 이온화 / 질량 분광측정법을 지칭하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하고; "EtOH"는 에탄올 또는 에틸 알콜을 지칭하고; "FBS"는 태아 소 혈청을 지칭하고; "HCl"은 염산을 지칭하고; "IC50"은 작용제에 대해 가능한 최대 억제 반응의 50%를 생성하는 작용제의 농도 (상대 IC50), 또는 위약 대조군과 비교하여 표적 효소 활성의 50% 억제를 생성하는 작용제의 농도 (절대 IC50)를 지칭하고; "iPrOH"는 이소프로판올 또는 이소프로필 알콜을 지칭하고; "IV"는 정맥내 투여를 지칭하고; "LC/MS"는 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법을 지칭하고; "MeOH"는 메틸 알콜 또는 메탄올을 지칭하고; "MTBE"는 메틸 t-부틸 에테르를 지칭하고; "m/z"는 질량 대 전하 비를 지칭하고; "PBS"는 포스페이트 완충 염수를 지칭하고; "PR"은 프로게스테론 수용체를 지칭하고; "PRα"는 프로게스테론 수용체 알파를 지칭하고; "RNase"는 리보뉴클레아제를 지칭하고; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 지칭하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 지칭하고; "t(R)"은 체류 시간을 지칭하고; 및 "XPhos Pd G2"는 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)을 지칭한다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.
제조예 및 실시예
반응식 1은 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 합성을 도시한다.
반응식 1
단계 A에서, 그리냐르 반응(Grignard reaction)이 달성된다. 그리냐르 반응은 탄소-탄소 결합의 형성을 위한 반응으로서 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 반응은 아릴 마그네슘 할라이드, 그리냐르 시약을 카르보닐 기, 예컨대 화합물 2의 산 클로라이드에 첨가하여 단계 A의 화합물을 제공하는 유기금속 반응을 포함한다. 예를 들어, 4-클로로-치환된 퀴놀론, 화합물 1을 그리냐르 시약, 예컨대 이소프로필마그네슘 클로라이드로 처리하여 그리냐르 중간체를 형성하고, 이어서 용매, 예컨대 THF 중에서 산 클로라이드, 4-플루오로벤조일 클로라이드, 화합물 2를 첨가한다. 완결시에, 반응물을 물로 켄칭하여 화합물 3을 수득할 수 있다.
단계 B에서, 화합물 3의 아릴 메틸 에테르는 삼브로민화붕소로의 처리와 같은 통상의 기술자에게 인식가능한 다양한 조건 하에 탈메틸화될 수 있다. 예를 들어, 화합물 3을 용매, 예컨대 DCM 중에서 약 0℃의 온도에서 삼브로민화붕소로 천천히 처리한다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 이염기성 인산칼륨으로 켄칭하여 화합물 4를 수득하였다.
단계 C에서, 아제티딘 에테르 6은 적절한 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 상응하는 p-플루오로페닐 케톤 4 및 아제티딘 알콜 염 5, 또는 상응하는 유리 염기를 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 소듐 t-부톡시드 또는 포타슘 t-부톡시드로 처리함으로써 형성되어 에테르 화합물 6을 제공할 수 있다.
이어서, 화합물 6을 스즈키 교차 커플링 반응(Suzuki cross coupling reaction)에서 적절한 치환된 아릴 보론산인 화합물 7로 알킬화시켜 단계 D에서 화합물 8을 수득한다. 통상의 기술자는 이러한 교차-커플링 반응을 용이하게 하는데 유용할 수 있는 다양한 조건이 존재함을 인식할 것이다. 적합한 팔라듐 시약은 크산트포스 Pd G2, 카탁시움® A Pd G3(XantPhos Pd G2, cataCXium® A Pd G3), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)과 트리시클로헥실포스핀, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀, 또는 팔라듐(II) 아세테이트를 포함할 수 있다. 적합한 염기는 플루오린화칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 리튬 t-부톡시드, 또는 삼염기성 인산칼륨 1수화물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 6을 용매, 예컨대 2-메틸-2-부탄올 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 촉매, 예컨대 XPhos Pd G2를 사용하여 적절한 보론산, 화합물 7, 예컨대 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐보론산과 반응시키고, 마이크로웨이브 조건 하에 약 80℃로 가열하여 화합물 8을 수득할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 스즈키 교차 커플링 반응인 단계 D가 단계 C의 아제티딘 에테르 형성 전에 완료될 수 있음을 인지할 것이다.
단계 E에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화합물 9가 케톤의 환원에 의해 수득될 수 있음을 인지할 것이다. 이는 약 0℃ 내지 실온의 온도에서 용매 예컨대 1,4-디옥산 및 THF 중 환원제, 예컨대 리튬 트리에틸 보로히드라이드를 사용하여 달성되어, 상응하는 2급 알콜 9를 제공할 수 있고, 이는 임의로 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 거울상이성질체적으로 풍부한 2급 알콜을 제공할 수 있다.
단계 F에서, 알콜 9는 염기, 예컨대 수소화나트륨과의 반응에 의해 분자내 고리화가 적용되어 시클릭 에테르 10을 생성할 수 있다. 통상의 기술자는 다양한 적합한 염기가 이 단계에 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
단계 G에서, 알콜 10과 삼산화황 트리메틸아민 착물 또는 아세토브로모-α-D-글루쿠론산 메틸 에스테르의 추가 반응에 이은, 에스테르 가수분해는 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
임의적인 단계에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 제약상 허용되는 염은 표준 조건 하에 적합한 용매 중에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 적절한 유리 염기와 적절한 제약상 허용되는 산의 반응에 의해 형성될 수 있다. 추가로, 이러한 염의 형성은 질소-보호기의 탈보호와 동시에 일어날 수 있다. 제약상 허용되는 염의 가능한 형성은 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs," International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986)]; 문헌[Bastin, R.J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000)]; 및 문헌[Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977)]을 참조한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물이 제약상 허용되는 염으로 용이하게 전환되고, 그로서 단리될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 유용한 염의 예는 벤젠술폰산 염 및 4-메틸벤젠술폰산 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 4-메틸벤젠술폰산 염은 또한 토실레이트 염으로서 공지되어 있다.
제조예 1
2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에탄-1-올
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (405 g, 1.91 mol)를 DCM (2.4 L) 중 3-(플루오로메틸)아제티딘 히드로클로라이드 (160 g, 1.28 mol)의 교반된 0℃ 용액에 질소 기체 하에 15분의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 1,4-디옥산-2,5-디올 (99 g, 0.83 mol)을 0℃에서 6 부분으로 1시간의 기간에 걸쳐 첨가한 다음, 0-5℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 질소 기체 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20분의 기간에 걸쳐 10-15℃로 냉각시킨 다음, 25-30℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 물 (800 mL)을 10-15℃에서 25-30분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 5-10분 동안 실온으로 가온되도록 한 다음, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (800 mL)으로 세척하고, 층을 분리한 다음, 합한 수성 층을 10-15℃로 냉각시키고, 50% 수성 수산화나트륨 용액 (~540 mL)을 사용하여 pH를 13-14로 조정하였다. 수성 층을 실온으로 가온되도록 하고, DCM (4 x 800 mL)으로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물 (139 g, 82%)을 농후한 황색 오일로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 134.1(M+H).
제조예 2
2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에탄-1-올 히드로클로라이드
2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에탄-1-올 (529 g, 4 mol)을 MTBE (2.6 L) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. HCl/EtOH 용액 (492 mL, 30 wt%)을 30분에 걸쳐 적가한 다음, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (2 x 200 mL)로 세척하였다. 질소 기체 하에 8시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (580 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 134.0 (M+H).
제조예 3
(3-클로로-7-메톡시퀴놀린-4-일)-(4-플루오로페닐)메타논
4-브로모-3-클로로-7-메톡시퀴놀린 (70 g, 254 mmol) 및 THF (1 L)의 혼합물을 질소 기체 하에 -40℃로 냉각시켜 물질의 침전을 유발하였다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M, 254 mL, 509 mmol)를 20분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. THF (140 mL) 중 4-플루오로벤조일 클로라이드 (66 mL, 559 mmol) 용액을 적가한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (300 mL) 및 물 (200 mL)로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 NH4Cl 용액 (300 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 조 갈색 오일을 MTBE/헥산 (1:1)의 혼합물로 용리하는 실리카 겔을 통해 여과하여 조 생성물을 황색 고체 (84 g)로서 수득하였다. 고체를 10% 메틸아세테이트/헵탄 (800 mL)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 여과하여 고체를 수집하고, 저장하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 10-40% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제한 다음, 생성물을 10% 메틸아세테이트/헵탄 (200 mL)으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 이전 여과로부터의 고체와 합하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (31 g, 38%)을 황색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 316.0 (M+H).
제조예 4
(3-클로로-7-히드록시퀴놀린-4-일)-(4-플루오로페닐)메타논
삼브로민화붕소 (DCM 중 1 M, 295 mL, 295 mmol)를 DCM (217 ml) 중 (3-클로로-7-메톡시퀴놀린-4-일)-(4-플루오로페닐)메타논 (31 g, 98 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 이염기성 인산칼륨 (2 M, 700 mL) 및 물 (200 mL)의 0℃ 용액에 천천히 부었다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 여과하고, 여과물을 수집하고, 여과물을 진공 하에 45℃에서 밤새 건조시켰다. 고체를 DCM/헵탄 (1:1, 450 mL)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 고체를 수집하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (32 g, 정량적 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 302.0 (M+H).
제조예 5
(3-클로로-7-히드록시퀴놀린-4-일)-(4-{2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시}페닐)메타논
2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에탄-1-올 히드로클로라이드 (3.90 g, 23.0 mmol)를 DMF (75 ml) 중 (3-클로로-7-히드록시퀴놀린-4-일)-(4-플루오로페닐)메타논 (5.00 g, 15.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 3.02 g, 76.8 mmol)을 첨가하였다. 질소 기체 하에 교반하고, 40℃로 45분 동안 가온하였다. 용액을 물로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 20% iPrOH/CHCl3과 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하고, 분리하고, 수성부를 2 x 20% iPrOH/CHCl3으로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 암적색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM 중 5-10% 7 N NH3의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (5.31 g, 84%)을 황색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 415.0 (M+H).
제조예 6
(4-{2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시}페닐){3-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-히드록시퀴놀린-4-일}메타논
마이크로웨이브 바이알에서 (3-클로로-7-히드록시퀴놀린-4-일)-(4-{2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시}페닐)메타논 (200 mg, 0.48 mmol), 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (158 mg, 0.72 mmol), 탄산칼륨 (202 mg, 1.45 mmol), 2-메틸-2-부탄올 (3 ml), 및 물 (1 ml)의 혼합물을 질소 기체 (5x)로 탈기하였다. XPhos Pd G2 (12 mg, 0.015 mmol)를 첨가하고, 밀봉하고, 80℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브하였다. 잔류물을 MTBE와 포화 수성 NH4Cl 용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성부을 MTBE로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 오렌지색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (205 mg, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 543.2 (M+H).
제조예 7
라세미 4-{2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시}페닐)(히드록시)메틸]-3-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]퀴놀린-7-올
(4-{2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시}페닐){3-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-히드록시퀴놀린-4-일}메타논 (305 g, 562.2 mmol) 및 THF (1.5 L)를 질소 기체 하에 함께 첨가하고, 용액을 0-5℃로 냉각시켰다. 리튬 트리에틸보로히드라이드 (THF 중 1 M, 1.5 L, 1.5 mol)를 적가하였다. 혼합물을 0-5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (300 mL)을 적가하고 포화 수성 NH4Cl (1 L)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. EtOAc (2 L)를 첨가하고, 유기 층을 수집하였다. 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중 아세톤 및 2 M 암모니아의 95:5 혼합물 중에 용해시키고, 실리카 겔을 통해 여과하여 표제 화합물 (264 g, 86.2%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 545.2 (M+H).
제조예 8
4-[(R)-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-히드록시-메틸]-3-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]퀴놀린-7-올
라세미 4-{2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시}페닐)(히드록시)메틸]-3-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]퀴놀린-7-올 (5.5 g, 0.10 mol)을 키랄 크로마토그래피를 사용하여 하기 조건: 칼럼 키랄팩(Column Chiralpak)® AD-H, 150 x 50 mm, 유량 200 g/분, UV 270 nm, 이동상 35% iPrOH, 0.5% DMEA/CO2, 칼럼 온도 35℃ 하에 정제하여 표제 화합물 (2.6 g g, 47%)을 수득하였다. CO2, 유속 0.6 mL/분, UV 검출 350 nm에서 키랄 분석 SFC, >96% ee, t(R) =0.79 분, 칼럼: 4.6×150 mm 키랄팩® AD-H에 의해 이성질체 1의 거울상이성질체 풍부화를 확인하였고, 0.5% DMEA를 함유한 35% iPrOH의 이동상으로 용출하였다.
제조예 9
(5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1.00 g, 15 mmol)을 THF (50 mL) 중 4-[(R)-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-히드록시-메틸]-3-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]퀴놀린-7-올 (2.60 g, 5 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 질소 기체 하에 65℃로 가온하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 포화 수성 NH4Cl (50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 새로운 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (4-6% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.98 g, 80%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 525.2 (M+H).
실시예 1
[(5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-일] 히드로겐 술페이트
MeOH 중의 나트륨 메톡시드 용액 (0.5 M, 0.6 ml, 0.3 mmol)을 무수 THF (10 ml) 중의 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올 (54 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 삼산화황 트리메틸아민 착물 (57 mg, 0.4 mmol)을 4시간에 걸쳐 4개의 동등한 부분으로 매시간 첨가하였다. 이어서, 용매를 질소 기체의 스트림 하에 증발시키고, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하였다. 수성 NaOH (1 M, 2 방울)를 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 용액을 물 중 10에서 90% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 이테르킴 자동화 크로마토그래피 시스템(Iterchim automated chromatography system) (30g 레디셉(RediSep)® Rf 골드 역상 C18 칼럼) 상에 직접 로딩하여, 표제 생성물 (46 mg, 74%)을 담황색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 605.6 (M+H).
제조예 10
메틸 (2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-일]옥시]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로피란-2-카르복실레이트
실온에서 수산화리튬 (90.9 mg, 3.80 mmol)을 무수 MeOH (16 ml) 중의 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올 (830.0 mg, 1.58 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 출발 물질이 용해될 때까지 (약 20분) 혼합물을 교반하였다. 아세토브로모-α-D-글루쿠론산 메틸 에스테르 (1.19 g, 3.01 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였고, 이 시점에 반응 혼합물의 LC/MS 분석은 목적 생성물로의 28% 전환 및 60%의 미반응 출발 물질을 나타내었다. 추가의 수산화리튬 (92.0 mg, 3.84 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 추가의 아세토브로모-α-D-글루쿠론산 메틸 에스테르 (1.19 g, 3.01 mmol)를 첨가하였다. 추가의 3시간 후, LC/MS 분석은 생성물로의 35% 전환 및 50%의 미반응 출발 물질을 나타내었다. 반응을 중단하고, 혼합물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
실시예 2
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-일]옥시]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로피란-2-카르복실산
제조예 10으로부터의 반응 혼합물을 물 (10 mL) 중 수산화리튬 (114.5 mg, 4.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였고, 이 시점에 반응 혼합물의 LC/MS 분석은 가수분해가 완료되지 않았음을 나타내었다. 추가의 수산화리튬 (114.5 mg, 4.78 mmol) 및 MeOH (8 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, LC/MS 분석은 가수분해 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물의 pH를 진한 아세트산을 사용하여 pH 7로 조정하고, 2개의 동일한 부분으로 분리하였다. 각각의 부분을 물 중 0에서 100% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 역상 C18 칼럼 (275 g 레디셉® Rf 골드 역상 C18 칼럼) 상에 로딩하였다. 감압하에 25℃에서 분획을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 동결건조시켜 표제 화합물 (80 mg, 2 단계에 걸쳐 7% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 701.6 (M+H).
생물학적 검정
ER 발현과 특정 암 사이의 관계에 대한 증거는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
하기 검정의 결과는 실시예의 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물이 활성 SERD이고, 암을 치료하는데 유용한 것으로 생각된다는 것을 입증한다.
MCF7 세포에서의 ERα 분해 검정
하기 ERα 분해 검정의 목적은 ERα 양성 유방암 세포주 예컨대 MCF7에서 시험 화합물에 의한 ERα의 분해를 측정하는 것이다.
MCF7 (ATCC HTB-22로부터 구입함) 세포를 10% FBS, 0.01 mg/mL 인간 인슐린 1 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 항생제로 보충된 DMEM 배지에서 배양하고, 384-웰 편평-바닥 플레이트에서 10% 목탄 스트리핑된 FBS를 함유하는 페놀 레드 무함유 DMEM 배지 (20 μL) 중에 웰당 4,000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 세포를 세포 배양 인큐베이터 (5% CO2, 95% 상대 습도 및 37℃)에서 밤새 인큐베이션하고, 세포가 플레이트에 부착되도록 하였다. 다음날 세포에 시험 화합물을 투여하였다. 에코 555 음향 분배기를 사용하여 6 μM 내지 0.0003 μM 범위의 시험 화합물 연속 희석액 (1:3)을 제조하였다. 연속 희석 플레이트로부터 세포 플레이트에 5 μL을 첨가하여 세포에 투여하고, 최종 시험 화합물 농도 용량 범위가 2 내지 0.0001 μM인 0.2%의 최종 DMSO 농도를 생성하였다. 최대점에 대해서는 0.2%의 DMSO를 함유하는 배지를 사용하고, 최소점에 대해서는 0.2% DMSO를 함유하는 성장 배지 중에 2 μM 최종 농도로 희석된 풀베스트란트를 사용한다. 시험 화합물을 투여한 후, 세포 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 실온에서 30분 동안 14% 파라포름알데히드 (10 μL)를 첨가함으로써 세포를 고정시켰다. 세포를 PBS (20 μL)로 1회 세척하고, 0.5% (v/v) 트윈(TWEEN)® 20을 함유하는 PBS (20 μL)와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 0.05% 트윈® 20 (2x)을 함유하는 PBS로 세척하고, 0.05% 트윈® 20 및 0.1% 트리톤(TRITON)TM X-100을 함유하는 PBS 중 3% BSA (20 μL/웰)로 실온에서 1시간 동안 블로킹하였다. 웰당 0.05% 트윈® 20을 함유하는 PBS 중 1% BSA 중 1:500 1차 항체 (20 μL) (ERα (클론 SP1) 모노클로날 토끼 항체 #RM-9101-S, 써모 사이언티픽(Thermo Scientific)) 희석액을 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날 세포를 0.05% 트윈® 20 (2x)을 함유하는 PBS로 세척하고, PBS 1% BSA 중 2차 항체 (20 μL/웰) (1:1000 희석액, 염소 항-토끼 IgM 알렉사 플루오르(ALEXA FLUOR)TM 488)와 함께 실온에서 105분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 PBS (2x20 μL)로 세척한 후, 웰당 RNase (시그마(Sigma)) (50 μg/mL의 20 μL) 및 PBS 중 1:1000 아이오딘화프로피듐 희석액 (20 μL)을 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 벤치 상에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다 (빛으로부터 보존됨). 플레이트를 아큐멘 익스플로러(ACUMEN EXPLORER)TM (TTP 랩테크 리미티드(TTP LABTECH LTD)에 의해 제조된 레이저-스캐닝 형광 마이크로플레이트 세포측정기)로 스캐닝하여 ERα를 측정하였다. 영상 분석은 양성 세포를 확인하기 위한 세포 형광 신호에 기초한다. 평균 강도에 의해 ER 양성 세포를 확인한다. 아이오딘화프로피듐/DNA로부터의 575-640 nm에서의 총 강도를 사용하여 개별 세포를 확인하였다. 검정 출력은 % ER 양성 세포이다. 진 데이터(GENE DATA)TM를 사용하여 각각의 출력에 대한 4 파라미터 로지스틱에 곡선 피팅함으로써 IC50을 결정하였다. 실시예 1 및 2에 대한 상대 IC50 값은 표 2에 제시된다. 본 검정의 결과는 MCF7 유방암 세포에서 본원에 기재된 바와 같은 실시예 1 및 2에 의해 유도된 ERα의 분해를 입증한다.
표 2: MCF7 세포에서의 ERα 분해 검정
MCF7 세포에서의 PRα 유도 검정
하기 PRα 유도 검정의 목적은 시험 화합물이 ERα 수용체에 대해 효능작용 활성을 갖는지 여부를 결정하는 것이다 (효능제는 수용체를 활성화시킬 것으로 예상됨).
10% FBS, 0.01 mg/mL 인간 인슐린 1 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 항생제가 보충된 DMEM 배지 중에서 MCF7 (ATCC HTB-22로부터 구입함)을 배양하고, 세포를 (70% 전면생장이 되기 전에) 384-웰 편평-바닥 플레이트에 10% FBS를 함유하는 DMEM 페놀 레드 무함유 배지 (목탄 스트리핑됨) 중에 웰당 4,000개 세포의 밀도로 20 μL 부피로 플레이팅하였다. 세포를 세포 배양 인큐베이터 (37℃에서 5% CO2, 95% 상대 습도)에서 밤새 인큐베이션하고, 세포가 플레이트에 부착되도록 하였다. 다음날 세포에 시험 화합물을 투여하였다. 에코 555 음향 분배기를 사용하여 6 μM 내지 0.0003 μM 범위의 화합물 연속 희석액 (1:3)을 제조하였다. 연속 희석 플레이트로부터 세포 플레이트에 시험 화합물 (5 μL)을 첨가하여 세포에 투여하고, 시험 화합물 용량 범위의 최종 농도가 2 내지 0.0001 μM인 0.2%의 최종 DMSO 농도를 생성하였다. 최대점에 대해서는 0.2%의 DMSO를 함유하는 배지를 사용하고, 최소점에 대해서는 0.2% DMSO를 함유하는 성장 배지 중에 2 μM 최종 농도로 희석된 풀베스트란트를 사용한다. 시험 화합물을 투여한 후, 세포 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 실온에서 30분 동안 14% 파라포름알데히드 (10 μL)를 첨가함으로써 세포를 고정시켰다. 세포를 PBS (20 μL)로 1회 세척하고, 0.5% (v/v) 트윈® 20을 함유하는 PBS (20 μL)와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 0.05% 트윈® 20을 함유하는 PBS (20 μL)로 2회 세척하고, 0.05% 트윈® 20 및 0.1% 트리톤TM X-100을 함유하는 PBS 중 3% BSA (20 μL/웰)로 실온에서 1시간 동안 블로킹하였다. 웰당 0.05 트윈® 20을 함유하는 1% BSA/PBS 중 1:500 1차 항체 (20 μL) (PR 모노클로날 마우스 항-인간 항체, 클론 PgR 636 다코(Dako), M3569) 희석액을 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다.
다음날, 세포를 PBS 0.05% 트윈® 20 (2x20 μL)으로 세척하고, PBS 1% BSA 중 2차 항체 (20 μL/웰) (1:1000 희석액, 염소 항-토끼 IgM 알렉사 플루오르TM 488)와 함께 실온에서 105분 동안 인큐베이션하였다. PBS (2x20 μL)로 세척한 후, 웰당 RNase (50 μg/mL의 20 μL) (시그마) 및 PBS 중 1:1000 아이오딘화프로피듐 희석액을 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 벤치 상에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다 (빛으로부터 보존됨). 플레이트를 아큐멘 익스플로러TM (TTP 랩테크 리미티드에 의해 제조된 레이저-스캐닝 형광 마이크로플레이트 세포측정기)로 스캐닝하여 PRα를 측정하였다. 영상 분석은 양성 세포를 확인하기 위한 세포 형광 신호에 기초한다. 평균 강도에 의해 PR 양성 세포를 확인한다. 아이오딘화프로피듐/DNA로부터의 575-640 nm에서의 총 강도를 사용하여 개별 세포를 확인하였다. 검정 출력은 % PR 양성 세포이다. 진 데이터TM를 사용하여 각각의 출력에 대한 4 파라미터 로지스틱에 곡선 피팅함으로써 IC50을 결정하였다. 본 검정의 결과는 MCF7 유방암 세포에서 실시예 1 및 2의 유의한 효능작용 활성이 없음을 입증한다. 시험된 화합물에 대해, 이 검정에서 상대 IC50은 > 2 μM이었다. 본 검정의 결과는 MCF7 유방암 세포에서 시험된 예시된 화합물의 유의한 효능작용 활성이 없음을 입증한다. 이들 결과는 또한 시험된 예시된 화합물이 MCF7 유방암 세포에서 ERα의 길항제임을 입증한다 (즉, 이들은 SERD 활성을 가짐).
MCF7-ESR1 Y537N 682 CRISPR 세포에서의 PRα 억제 (ERα 기능적 길항작용) 세포 검정
하기 PRα 억제 (ERα 기능적 길항작용) 세포 검정의 목적은 Y537N 돌연변이 ERα 수용체에 대한 시험 화합물의 길항 활성을 결정하는 것이다. 본 검정에서 길항제는 ERα 수용체의 기능을 차단할 것으로 예상된다. PRα는 ERα의 하류 전사 표적이고, 따라서 ERα의 길항제는 PRα의 발현을 억제할 것으로 예상된다.
10% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 항생제가 보충된 DMEM 배지에서 MCF7-ESR1 Y537N-682 (MCF7 세포에서 ESR1 유전자의 CRISPR/Cas9 유전자 편집에 의해 생성됨, 클론#682)를 배양하고, 세포를 (70% 전면생장이 되기 전에) 384-웰 편평-바닥 플레이트에서 DMEM 페놀 레드 무함유 배지 10% FBS (20 μL 부피)(목탄 스트리핑됨) 중에 웰당 4,000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 세포를 세포 배양 인큐베이터 (5% CO2, 95% 상대 습도 및 37℃)에서 밤새 인큐베이션하고, 세포가 플레이트에 부착되도록 하였다. 다음날 세포에 시험 화합물을 투여하였다. 에코 555 음향 분배기를 사용하여 6 μM 내지 0.0003 μM 범위의 화합물 연속 희석액 (1:3)을 제조하였다. 연속 희석 플레이트로부터 세포 플레이트에 5 μL을 첨가하여 세포에 투여하고, 최종 시험 화합물 농도 용량 범위가 2 내지 0.0001 μM인 0.2%의 최종 DMSO 농도를 생성하였다. 최대점에 대해서는 0.2%의 DMSO를 함유하는 배지를 사용하고, 최소점에 대해서는 0.2% DMSO를 함유하는 성장 배지 중에 2 μM 최종 농도로 희석된 풀베스트란트를 사용한다. 시험 화합물을 투여한 후, 세포 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 실온에서 30분 동안 14% 파라포름알데히드 (10 μL)를 첨가함으로써 세포를 고정시켰다. 세포를 PBS (1x20 μL)로 세척하고, 0.5% (v/v) 트윈® 20을 함유하는 PBS (20 μL)와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 PBS (2x20 μL), 0.05% 트윈® 20으로 세척하고, 3% BSA/PBS 0.05% 트윈® 20, 0.1% 트리톤TM X-100 (20 μL/웰)로 실온에서 1시간 동안 블로킹하였다. 웰당 1% BSA/PBS 0.05 트윈® 20 중 1:500 1차 항체 (20 μL) (PR 모노클로날 마우스 항-인간 항체, 클론 PgR 636 다코, M3569) 희석액을 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다.
다음날, 세포를 PBS 0.05%® (2x20 μL)로 세척하고, PBS 1% BSA 중 2차 항체 (20 μL/웰) (1:1000 희석액, 염소 항-토끼 IgM 알렉사 플루오르TM 488)와 함께 실온에서 105분 동안 인큐베이션하였다. PBS (2x20 μL)로 세척한 후, 웰당 RNase (50 μg/mL의 20 μL) (시그마) 및 PBS 중 1:1000 아이오딘화프로피듐 희석액을 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 벤치 상에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다 (빛으로부터 보존됨). 플레이트를 아큐멘 익스플로러TM (TTP 랩테크 리미티드에 의해 제조된 레이저-스캐닝 형광 마이크로플레이트 세포측정기)로 스캐닝하여 PRα를 측정하였다. 영상 분석은 양성 세포를 확인하기 위한 세포 형광 신호에 기초한다. 평균 강도에 의해 PR 양성 세포를 확인한다. 아이오딘화프로피듐/DNA로부터의 575-640 nm에서의 총 강도를 사용하여 개별 세포를 확인하였다. 검정 출력은 % PR 양성 세포이다. 진 데이터TM를 사용하여 각각의 출력에 대한 4 파라미터 로지스틱에 곡선 피팅함으로써 IC50을 결정하였다.
본 검정에서 실시예 1 및 2의 상대 IC50을 하기 표 3에 나타내었다. 본 검정의 결과는 MCF7 (ESR1 Y537N, 이형접합 돌연변이) 유방암 세포에서 실시예 1 및 2에 의한 PRα 억제 및 기능적 길항작용을 입증한다. PRα (PGR)는 또한 ERα의 전사 표적이고, 이 검정으로부터의 결과는 PRα의 ERα-매개 전사의 억제를 입증한다.
표 3: MCF7 Y537N 682 CRISPR 세포에서의 PRα 억제 (ERα 기능적 길항작용) 세포 검정
MCF7 및 MCF7-ESR1 Y537N-682에서의 세포 증식 검정
하기 세포 증식 검정의 목적은 일반적으로 시험 화합물이 세포 증식에 영향을 미치는지 여부를 검출하는 것이다.
MCF7 (ATCC HTB-22로부터 구입함) 세포를 DMEM 페놀 레드 무함유 배지 10% FBS (20 μL 부피) (목탄 스트리핑됨) 중에 웰당 2,000개 세포의 밀도로 투명 바닥 384-웰 세포 배양 플레이트 내로 시딩하였다. MCF7-ESRY537N-682 (MCF7 세포에서 ESr1 유전자의 CRISPR/Cas9 유전자 편집에 의해 생성됨, 클론#682)를 10% FBS, 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 항생제로 보충된 DMEM 배지 중에 웰당 1000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 다음날 세포에 시험 화합물을 투여하였다. 에코 555 음향 분배기를 사용하여 60 μM 내지 0.003 μM 범위의 시험 화합물 연속 희석액 (1:3)을 제조하였다. 연속 희석 플레이트로부터 세포 플레이트에 5 μL을 첨가하여 세포에 투여하고, 최종 시험 화합물 농도 용량 범위가 20 내지 0.001 μM인 0.2%의 최종 DMSO 농도를 생성하였다. 최대점에 대해서는 0.2%의 DMSO를 함유하는 배지를 사용하고, 최소점에 대해서는 0.2% DMSO를 함유하는 성장 배지 중에 2 μM 최종 농도로 희석된 풀베스트란트를 사용한다. 시험 화합물을 투여한 후, 세포 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 시험 화합물 첨가 7일 후에, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 차가운 EtOH 96% (65 μL)를 각각의 웰에 첨가하였다. 30분 후, 배지를 제거하고, 웰당 RNase (50 μg/mL의 20 μL) (시그마) 및 PBS 중 1:1000 아이오딘화프로피듐 희석액을 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 벤치 상에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다 (빛으로부터 보존됨). 플레이트를 아큐멘 익스플로러TM (TTP 랩테크 리미티드에 의해 제조된 레이저-스캐닝 형광 마이크로플레이트 세포측정기)로 스캐닝하였다. MCF-7 세포주는 성장하여 응집체를 형성하고, 대상체의 수로서의 세포 수는 판독치로서 사용될 수 없으므로, 세포 수는 추정된 세포 수 (면적 파라미터 (총 세포 집단의 총 면적의 비 (FL-1 (PI)의 피크 강도의 지정된 범위 및 단일 세포 집단의 평균 면적 (둘레에 의해 정의됨))를 통해 계산됨)를 통해 평가될 수 있다. 진 데이터TM를 사용하여 각각의 출력에 대한 4 파라미터 로지스틱에 곡선 피팅함으로써 IC50을 결정하였다. MCF7 ESR1 야생형 및 MCF7-ESR1 Y537N 돌연변이 세포에서의 실시예 1 및 2의 상대 IC50을 하기 표 4에 나타내었다. 본 검정의 결과는 MCF7 (ESR1 야생형) 및 MCF7 (ESR1 Y537N 돌연변이) 유방암 세포에서 실시예 1 및 2에 의한 항-증식 활성 및 세포 성장 억제를 입증한다. 예시된 화합물의 상대 IC50은 MCF7 ESR1 야생형에서 약 0.0035 내지 1.176 μM의 범위이고, MCF7 (ESR1 Y537N 돌연변이) 유방암 세포에서 0.014 내지 1.86 μM의 범위이며, 이는 MCF7 (ESR1 야생형) 및 MCF7 (ESR1 Y537N 돌연변이) 유방암 세포에서의 시험된 모든 예시된 화합물의 항-증식 활성 및 세포 성장 억제를 입증함을 나타낸다.
표 4: MCF7 및 MCF7-ESR1Y537N-682에서의 세포 증식 검정
Claims (22)
- 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
,
여기서 R은
로부터 선택됨.
- 제1항에 있어서, 화합물은
이고,
여기서 R은
로부터 선택되는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, 화합물은
이고,
여기서 R은
로부터 선택되는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
인 화합물.
- 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
인 화합물.
- 제1항 또는 제3항에 있어서,
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 또는 제3항에 있어서,
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항, 제3항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
인 화합물.
- 제1항, 제3항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 제약 조성물.
- 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제12항 또는 제13항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 위암 또는 폐암으로부터 선택된 암을 치료하기 위한 방법.
- 제14항에 있어서, 유방암이 ER-양성 유방암인 방법.
- 제14항에 있어서, 위암이 ER-양성 위암인 방법.
- 제14항에 있어서, 폐암이 ER-양성 폐암인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 위암 또는 폐암의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 조성물.
- 제19항에 있어서, 유방암이 ER-양성 유방암인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 조성물.
- 제19항에 있어서, 위암이 ER-양성 위암인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 조성물.
- 19항에 있어서, 폐암이 ER-양성 폐암인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 조성물.
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