KR20230142830A - Tnfr2에 대한 항체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 인간 TNFR2에 결합하는 항체 및 이의 항체 단편을 제공한다. 개시된 항체는 TNF-TNFR2 신호전달 축을 억제하고 T 효과기 세포에서 사이토카인 분비를 향상시키므로 단독으로 또는 다른 제제와 조합하여 암 치료에 유용하다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 국제 특허 출원은 2020년 12월 31일에 출원된 미국 가출원 제 63/132,584호의 이익을 주장하며, 상기 문헌의 전문은 본 명세서에 참조로 포함된다.
서열목록에 관한 진술
본 출원과 관련된 서열목록은 종이 사본 대신에 텍스트 형태으로 제공되며, 본 명세서에 참조로 포함된다. 서열목록을 포함하는 텍스트 파일의 명칭은 127755-5011-US02_Sequence_Listing.txt이다. 텍스트 파일은 약 102KB이고 2018년 7월 19일경에 생성되었으며 EFS-Web을 통해 전자적으로 제출되어 있다.
본 개시내용은 면역요법 분야이며 인간 TNFR2 수용체에 결합하는 항체 및 이의 단편, 이들 항체를 인코딩(encoding)하는 폴리뉴클레오타이드 서열 및 이를 생성하는 세포에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 이들 항체를 포함하는 조성물, 및 암 면역요법을 위해 TNF-TNFR2 축을 조절하기 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다.
종양 괴사 인자(TNF) 및 TNF 수용체(TNFR) 슈퍼패밀리(TNFSF/TNFRSF)는 면역 및 비-면역 세포 모두의 세포 활성 조절에 중요한 역할을 한다(문헌[Dostert et al., Physiol. Rev., 99(1):115-160, 2019)]). 실제로, TNFSF/TNFRSF 구성원은 면역 반응의 공자극 또는 공동 억제를 유도하는 다양한 세포 및 분자 기전의 조정에 중요한 방식으로 선천성 및 후천성 면역 세포를 모두 제어한다(문헌[Ward-Kavanagh, et al., Immunity, 44: 1005-1019, 2016]). TNF는 종양 면역 회피를 촉진하고 종양 성장을 촉진하는 종양 미세 환경에 다존재한다.
염증성 사이토카인인 TNF는 주로 면역 세포(예를 들어, 단핵구, 대식세포, T- 및 B-세포)에 의해 생성되며 구조적으로 구별되는 2개의 막관통 수용체: TNF 수용체 유형 I(TNFR1, 또한 p55 및 TNFRSF1A로 언급됨) 및 TNF 수용체 유형 II(TNFR2, p75 및 TNFRSF1B로 언급됨)를 통해 이의 생물학적 효과를 구현한다. TNFR1과 TNFR2는 발현 패턴, 구조, 신호전달 기전 및 기능에 현저한 차이가 있다. 거의 모든 세포 유형에서 편재적으로 발현되는 TNFR1과 달리 TNFR2는 림프구, 내피 세포 및 인간 중간엽 줄기 세포의 소수 서브세트(subset)를 포함하는 제한된 세포 집합에서 발현된다. TNFR2의 제한된 발현 패턴은 환자에게 더 적은 독성을 초래할 수 있는 것으로 추측된다(문헌[Dostert et al., Physiol. Rev., 99(1):115-160, 2019]).
중요한 것은 TNFR2가 인간 CD4+Foxp3+ 조절 T 세포(Treg)에서 항시적으로 발현된다는 것이다. TNFR2 수용체를 발현하는 Treg는 인간과 마우스 모두에서 강력한 면역억제성이 있으며 TNFR2+ Treg는 인간 및 뮤린 종양에서 발견되는 주된 종양 침윤 세포이다(문헌[Torrey et al., Leukemia, 33:1206-1218, 2018]). 일부 인간 암에서 침윤성 Treg에서 TNFR2의 발현은 대조군 대상체(subject)에서 순환성 Treg에서보다 100배 더 높은 것으로 추정된다(문헌[Torrey et al., Leukemia, 33:1206-1218, 2018). TNFR2를 통해 TNF는 종양 미세환경에서 Treg 세포의 표현형 안정성, 증식 확장 및 억제 기능을 우선적으로 활성화, 확장 및 촉진한다(문헌[Shaikh et al., Front. Immunol., 18 June, 2018, 및 Vanamee et al., Science Signaling, Vol. 11, Issue 511, eaao4910, 2018]).
TNFR2는 TME에서 또 다른 면역억제세포인 골수 유래 억제 세포(MDSC)의 축적에 관여하는 것으로 보고되었다. 골수 유래 억제 세포(MDSC)에서 TNFR2의 막 결합 TNF(tmTNF) 활성화는 종양 면역 회피에 추가로 관여하고 종양 진행을 촉진한다(문헌[Ba et al. Int. Immunopharm, 2017]).
Treg 및 MDSC 외에도, TNFR2는 난소암(ovarian cancer), 결장암(colon cancer), 신장 암종(renal carcinoma), 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma) 및 골수종(myeloma)을 포함한 일부 종양 세포에서도 발현된다(문헌[Shaikh et al., Front. Immunol., 18 June, 2018]). TNFR2는 발암유전자로 인식되며 암 면역요법 전략으로서 TNFR2를 표적화하는 길항적 항체의 사용을 기재하는 보고서가 최근 공개되었다(문헌[Case et al., Leukoc. Biol., 1-11, 2020, Torrey et al., Sci. Signal., 10:462, 2017, Torrey et al., Leukemia 33, 1206-1218, 2019, Yang et al., J. Leukoc. Biol., 1-10, 2020, Mrtensson et al, AACR 2020, Abstract #725, Mrtensson et al. AACR Annual Meeting 2020, Poster #936]).
TNFR2 발현은 나이브() CD4+ 및 CD8+ 세포에서 낮지만, TNFR2는 종양 미세환경에서 활성화된 CD8 및 CD4 T 세포의 표면에서 발현되는 강력한 공자극 분자로 보고되어 있다. TNFR2 관여는 이의 활성화, 증식 및 사이토카인 생성을 촉진한다(문헌[Kim. E et al, J Immunol October 1, 2004, 173 (7) 4500-4509; 및 Ye LL, et al. Front Immunol, 9:583, 2018]). 따라서 TNFR2에 대한 작용적 항체(agonistic antibody)는 효과기 T 세포 기능과 항종양 반응을 추가로 향상시킬 가능성이 있다(문헌[Tam et al., Sci. Transl. Med., 11:512, eaax0720, 2019 Mrtensson et al. AACR Annual Meeting 2020, Poster #936, Wei et al., AACR Annual Meeting 2020, Poster #2282]).
종양 미세환경에서 TNFR2에 결합하는 TNF는 Treg 및 골수 유래 억제 세포(MDSC)의 확장 및 활성화를 유도하여 효과기 T 세포(Teff)의 면역 반응을 억제한다. 결과적으로, TME에서 억제 세포 활성을 하향 조절하거나 효과기 세포 활성을 상향 조절하기 위해 길항제 또는 작용적 항-TNFR2 항체를 사용하는 것은 암 치료에 새로운 전략을 제공한다.
여러 항암 면역치료제가 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았지만 현재까지 FDA의 승인을 받은 항-TNFR2 치료제는 없다. 따라서, 암 면역요법을 위한 TNF-TNFR2 축을 조절하기 위해 단독으로 또는 다른 제제(agent)와 조합하여 사용될 수 있는 안전하고 효과적인 항-TNFR2 항체 제공에 대한 필요성이 충족되지 않고 있다.
본 개시내용은 항-종양 괴사 인자 수용체 2 항체(항-TNFR2 항체) 및 이의 단편을 제공함으로써 상기 필요성을 다룬다. 이들 항체 및 이의 단편은 고유한 CDR 서열 집합, TNFR2에 대한 특이성(TNFR1에 대한 비특이성) 및 사이노몰구스 TNFR2와의 교차 반응성을 특징으로 한다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 인간 TNFR2에 결합하는 항체, 및 암 면역요법을 위한 TNF-TNFR2 축을 조절하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 개시된 항체는 항-PD-1/PD-L1 저항성에 관여하는 고갈된 T 세포, 억제 골수 세포 또는 조절 T 세포가 다존재하는 종양 미세환경에 특히 유익할 수 있다.
일부 실시양태에 따르면, 본 항체 또는 항체 단편은 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11 및 48로부터 선택되는 중쇄(HC) 가변 영역의 3개의 CDR 및 서열번호 2, 4, 6, 8, 10 및 12로부터 선택되는 경쇄(LC) 가변 영역의 3개의 CDR로 이루어진 군으로부터 선택되는 6개의 상보성 결정 영역(CDR) 서열 집합, 또는 확인된 항체 또는 단편 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 이의 유사체 또는 유도체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 CDR1: 서열번호 13, CDR2: 서열번호 14 및 CDR3: 서열번호 15를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 CDR1: 서열번호 16, CDR2: 서열번호 17, 및 CDR3: 서열번호 18을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 CDR1: 서열번호 19, CDR2: 서열번호 20, 및 CDR3: 서열번호 21을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 CDR1: 서열번호 22, CDR2: 서열번호 23, 및 CDR3: 서열번호 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 CDR1: 서열번호 25, CDR2: 서열번호 26, 및 CDR3: 서열번호 27을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 CDR1: 서열번호 28, CDR2: 서열번호 29, 및 CDR3: 서열번호 30을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 CDR1: 서열번호 31, CDR2: 서열번호 32, 및 CDR3: 서열번호 33을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 CDR1: 서열번호 34, CDR2: 서열번호 35, 및 CDR3: 서열번호 36을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 CDR1: 서열번호37, CDR2: 서열번호 38, 및 CDR3: 서열번호 39를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 CDR1: 서열번호 34, CDR2: 서열번호 40, 및 CDR3: 서열번호 41을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 CDR1: 서열번호37, CDR2: 서열번호 49, 및 CDR3: 서열번호 39를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 CDR1: 서열번호 34, CDR2: 서열번호 40, 및 CDR3: 서열번호 41을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 CDR1: 서열번호 42, CDR2: 서열번호 43, 및 CDR3: 서열번호 44를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 CDR1: 서열번호 45, CDR2: 서열번호 46, 및 CDR3: 서열번호 47을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 서열번호 1, 3, 5, 7, 9,11, 및 48로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 서열을 포함한다.
다른 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 및 12로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 서열을 포함한다.
다른 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11 및 48로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 2, 4, 6, 8, 10 및 12으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 항체 단편은 다음 조합으로부터 선택되는 중쇄 가변 서열 및 경쇄 가변 서열을 포함한다:
(a) 서열번호 1을 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 2를 포함하는 경쇄 가변 서열;
(b) 서열번호 3을 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 4를 포함하는 경쇄 가변 서열;
(c) 서열번호 5를 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 6을 포함하는 경쇄 가변 서열;
(d) 서열번호 7을 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 8을 포함하는 경쇄 가변 서열;
(e) 서열번호 9를 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 10을 포함하는 경쇄 가변 서열;
(f) 서열번호 48을 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 10을 포함하는 경쇄 가변 서열; 및
(g) 서열번호 11을 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 12를 포함하는 경쇄 가변 서열.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체가 제공되고, 본 항체는 (a) CDR1: 서열번호 13, CDR2: 서열번호 14, 및 CDR3: 서열번호 15를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 CDR1: 서열번호 16, CDR2: 서열번호 17, 및 CDR3: 서열번호 18을 포함하는 경쇄 가변 영역; (b) CDR1: 서열번호 19, CDR2: 서열번호 20, 및 CDR3: 서열번호 21을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 CDR1: 서열번호 22, CDR2: 서열번호 23, 및 CDR3: 서열번호 24를 포함하는 경쇄 가변 영역; (c) CDR1: 서열번호 25, CDR2: 서열번호 26, 및 CDR3: 서열번호 27을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 CDR1: 서열번호 28, CDR2: 서열번호 29, 및 CDR3: 서열번호 30을 포함하는 경쇄 가변 영역; (d) CDR1: 서열번호 31, CDR2: 서열번호 32, 및 CDR3: 서열번호 33을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 CDR1: 서열번호 34, CDR2: 서열번호 35, 및 CDR3: 서열번호 36을 포함하는 경쇄 가변 영역; (e) CDR1: 서열번호 37, CDR2: 서열번호 38, 및 CDR3: 서열번호 39를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 CDR1: 서열번호 34, CDR2: 서열번호 40, 및 CDR3: 서열번호 41을 포함하는 경쇄 가변 영역; (f) CDR1: 서열번호 37, CDR2: 서열번호 49, 및 CDR3: 서열번호 39를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 CDR1: 서열번호 34, CDR2: 서열번호 40, 및 CDR3: 서열번호 41을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (g) CDR1: 서열번호 42, CDR2: 서열번호 43, 및 CDR3: 서열번호 44를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 CDR1: 서열번호 45, CDR2: 서열번호 46, 및 CDR3: 서열번호 47을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 및 이의 항체 단편은 표 1에 개시된 하나 이상의 중쇄 가변 영역 CDR 및/또는 표 2에 개시된 하나 이상의 경쇄 가변 영역 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 단독으로 또는 조합하여 다음의 구조적 및 기능적 특성 중 하나 이상을 나타낸다: (a) 인간 TNFR2에 대한 특이성, (b) 인간 TNFR1에 대한 비결합, (c) TNFR2의 N-말단 시스테인-다존재 도메인의 CRD3 또는 CRD4 영역의 에피토프(epitope)에 결합, (d) 사이노몰구스 TNFR2와 교차 반응, (e) 인간 TNF 결합 상호작용 방해, (f) Fc 수용체에 대한 결합 없이 가용성 TNFα-자극된 T 세포 활성화 억제, (g) Fc 수용체에 대한 결합 없이 막관통 TNF-자극된 T 세포 활성화 억제, (h) Fc 수용체에 결합할 때 만성적으로 자극된 인간 효과기 T 세포에서 작용적 활성 향상, (i) 인간 TNFR2 녹인(knock-in) MC38 동계 종양 모델에서 항종양 효능 입증, (j) 인간 TNFR2 녹인 MC38 동계 종양 모델에서 항-PD-L1 치료의 종양 성장 억제 향상, (k) 인간 TNFR2 녹인 PD1 저항성 B16F10 흑색종 모델에서 항-PD-L1 치료의 효능 향상, 항종양 활성에 관여하는 ADCC 활성 입증, 또는 (m) 종양 내에서 CD8 대 Treg 비율 향상.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체는 내인성 수준의 TNFR2를 발현하는 인간 세포 및 TNFR2를 과발현하도록 조작된 숙주 세포에 특이적으로 결합하고, 인간 TNFR1을 발현하는 세포에 대한 결합을 나타내지 않는다. 본 명세서에 개시된 항-TNFR2 항체 또는 항체 단편은 나노몰 이하의 EC50 값으로 인간 또는 사이노 TNFR2를 과발현하는 세포에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 항체 단편은 TNFR2의 N-말단 시스테인-다존재 도메인의 CRD3 또는 CRD4 영역의 에피토프에 결합한다. 대안적 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 및 이의 항체 단편은 CRD1 또는 CRD2 영역의 에피토프에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 항체 단편은 사이노몰구스 원숭이 TNFR2(cynoTNFR2)와 교차 반응한다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 및 이의 항체 단편은 인간 TNF/TNFR2 결합 상호작용을 차단한다. 대안적 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 및 이의 항체 단편은 인간 TNF/TNFR2 결합 상호작용을 차단하지 않지만 가용성 TNF 및 막 TNF의 활성을 길항한다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 및 이의 항체 단편은 TNFR2를 발현하는 인간 세포의 가용성 TNFα- 및 막 TNFα-자극 반응 모두를 억제한다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 및 이의 항체 단편은 FcγR과의 다가 교차 연결 활성을 증가시키도록 조작된 Fc 영역을 포함하며, 이는 T 세포의 Fc-의존성 작용제 활성을 향상시킬 것이다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체는 고갈된 인간 효과기 T 세포에 의한 사이토카인 분비를 향상시킨다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체는 인간 TNFR2 녹인 MC38 동계 뮤린 종양 모델에서 항종양 효능을 입증한다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체는 인간 TNFR2 녹인 MC38 종양 모델에서 항-PD-L1 치료의 종양 성장 억제를 향상시킨다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체는 인간 TNFR2 녹인 PD1 저항성 B16F10 흑색종 모델에서 항-PD-L1 치료 효능을 향상시킨다.
일부 실시양태에서, 개시된 항-TNFR2 항체의 항종양 효능은 종양 미세환경으로부터 T 조절 세포의 ADCC-매개 고갈에 의해 달성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 개시된 항-TNFR2 항체의 항-종양 효능은 종양 미세환경에서 CD8 대 Treg 비율을 향상시킴으로써 달성될 수 있다.
본 개시내용은 또한 적어도 하나의 상기 항체 분자를 인코딩하는 단리된 뉴클레오타이드 서열을 제공한다.
본 개시내용은 또한 상기 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 플라스미드를 제공한다.
본 개시내용은 또한 상기 뉴클레오타이드 서열 중 하나, 또는 상기 플라스미드 중 하나를 포함하는 세포를 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 명세서에 개시된 항체 또는 이의 단편 중 적어도 하나, 및 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 담체(carrier), 비히클(vehicle) 및/또는 부형제(excipient)를 포함하거나 이로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 항의 항체-기반 면역요법에 사용될 수 있다.
본 개시내용은 또한 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 개시된 항-TNFR2 항체 또는 이의 단편 중 적어도 하나의 치료 유효량을 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하기 상세한 설명 뿐만 아니라 전술한 요약은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 본 개시내용을 예시하기 위해, 현재 바람직한 실시양태가 도면에 도시되어 있다. 그러나, 본 개시내용은 도시된 정확한 배열, 예 및 수단에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
도 1은 인간 항-TNFR2 항체의 VH 및 VL 도메인의 아미노산 서열 및 이들 각각의 CDR 서열(카밧(Kabat) 넘버링)을 제공한다. 서열 확인자가 제공되고 CDR은 가변 도메인 서열에 밑줄이 그어져 있다.
도 2a 및 도 2b는 유동 세포측정법(A) 및 이미지 결합 분석(B)에 의한 인간 TNFR2-발현 HEK293T에서의 TNFR2 항체의 결합 활성을 나타낸다.
도 3a 및 도 3b는 항-TNFR2 항체의 에피토프 비닝(binning) 및 비닝 클러스터를 나타낸다. 도 3a는 6개의 대표적인 TNFR2 항체 클론의 교차 차단 활성을 나타내고, 도 3b는 교차 차단 결과의 비닝 클러스터를 보여준다.
도 4는 인간 TNFR2-발현 HEK293T에 대한 비오티닐화 TNF의 결합 억제 백분율을 나타낸다.
도 5는 NFκB 루시퍼라제 수용체를 발현하는 THP1 세포에서 TNFR2 항체에 의한 가용성 TNF-자극된 NFκB 신호전달의 억제 백분율을 보여준다.
도 6a 및 도 6b는 15nM(A) 및 8nM(B)에서 시험된 재조합 TNFR2 및 NFκB 루시퍼라제 수용체를 발현하는 Jurkat 세포에서 TNFR2 항체에 의한 막 TNF-자극된 NFκB 신호전달의 억제 백분율을 보여준다.
도 7a 내지 도 7c는 Jurkat T 세포 신호전달에 대한 항-TNFR2 항체의 교차 연결 효과를 보여준다. 도 7a는 Jukat-TNFR2 수용체 분석의 개략도를 보여주고, 도 7b는 THP-1 세포와 공동 배양했을 때 Jurkat NFκB 활성화에 미치는 영향을 보여준다. 도 7c는 TNFR2 항체 또는 대조군으로 처리시 T 조절 세포와 공동 배양된 CD8 T 세포로부터 분비된 IFNγ의 수준을 보여준다. 범례는 시험 항체의 농도를 μg/mL로 나타낸다.
도 8a 내지 도 8d는 TNFR2 항체 또는 대조군으로 처리 시 시험관내에서 생성된 고갈된 CD8 T 세포에서의 세포 증식(A), IFNγ(B), TNF(C) 및 그랜자임(D)을 보여준다. 그래프에 표시된 경우, 치료는 항체와 함께 가용성 F(ab')2 가교결합제(crosslinker)를 포함한다.
도 9a 및 도 9b는 TNFR2 항체 또는 이소형 대조군 항체로 처리시 MC38 종양 보유 hTNFR2 녹인 마우스에서의 종양 성장을 보여준다. 도 9(a)는 종양 성장 곡선을 보여준다. 도 9(b)는 상이한 처리 그룹의 종양 크기의 일원 ANOVA 분석을 제공한다.
도 10a 및 도 10b는 항-mPD-L1 및/또는 항-TNFR2 항체를 단일 제제로서 또는 조합으로서 또는 비히클 대조군으로 처리시 hTNFR2 녹인 모델에서 MC38 종양 보유 마우스의 생존율을 보여준다. 도 10(a)는 종양 성장 곡선을 보여준다. 도 10(b)는 생존 이점을 보여준다.
도 11은 항-mPD-L1 및/또는 항-TNFR2 항체를 단일 제제로서 또는 조합으로서 또는 비히클 대조군으로 처리시 hTNFR2 녹인에서 B16-F10 종양 보유 마우스의 종양 성장 억제를 보여준다.
도 12a 및 도 12b는 2개의 상이한 이소형 또는 비히클 대조군에서 TNFR2 항체로 치료시 MC38 종양-보유 hTNFR2 녹인 마우스에서의 종양 성장을 나타낸다. 도 12(a)는 종양 성장 곡선을 보여준다. 도 12(b)는 상이한 처리 그룹의 종양 크기의 일원 ANOVA 분석을 제공한다.
도 13a 및 도 13b는 2개의 상이한 마우스 IgG 변이체를 갖는 TNFR2 항체로 처리시 MC38 종양-보유 hTNFR2 녹인 마우스에서의 종양 성장을 나타낸다. 도 13(a)는 종양 성장 곡선을 보여주고 도 13(b)는 일원 ANOVA 분석 결과를 보여준다.
도 1은 인간 항-TNFR2 항체의 VH 및 VL 도메인의 아미노산 서열 및 이들 각각의 CDR 서열(카밧(Kabat) 넘버링)을 제공한다. 서열 확인자가 제공되고 CDR은 가변 도메인 서열에 밑줄이 그어져 있다.
도 2a 및 도 2b는 유동 세포측정법(A) 및 이미지 결합 분석(B)에 의한 인간 TNFR2-발현 HEK293T에서의 TNFR2 항체의 결합 활성을 나타낸다.
도 3a 및 도 3b는 항-TNFR2 항체의 에피토프 비닝(binning) 및 비닝 클러스터를 나타낸다. 도 3a는 6개의 대표적인 TNFR2 항체 클론의 교차 차단 활성을 나타내고, 도 3b는 교차 차단 결과의 비닝 클러스터를 보여준다.
도 4는 인간 TNFR2-발현 HEK293T에 대한 비오티닐화 TNF의 결합 억제 백분율을 나타낸다.
도 5는 NFκB 루시퍼라제 수용체를 발현하는 THP1 세포에서 TNFR2 항체에 의한 가용성 TNF-자극된 NFκB 신호전달의 억제 백분율을 보여준다.
도 6a 및 도 6b는 15nM(A) 및 8nM(B)에서 시험된 재조합 TNFR2 및 NFκB 루시퍼라제 수용체를 발현하는 Jurkat 세포에서 TNFR2 항체에 의한 막 TNF-자극된 NFκB 신호전달의 억제 백분율을 보여준다.
도 7a 내지 도 7c는 Jurkat T 세포 신호전달에 대한 항-TNFR2 항체의 교차 연결 효과를 보여준다. 도 7a는 Jukat-TNFR2 수용체 분석의 개략도를 보여주고, 도 7b는 THP-1 세포와 공동 배양했을 때 Jurkat NFκB 활성화에 미치는 영향을 보여준다. 도 7c는 TNFR2 항체 또는 대조군으로 처리시 T 조절 세포와 공동 배양된 CD8 T 세포로부터 분비된 IFNγ의 수준을 보여준다. 범례는 시험 항체의 농도를 μg/mL로 나타낸다.
도 8a 내지 도 8d는 TNFR2 항체 또는 대조군으로 처리 시 시험관내에서 생성된 고갈된 CD8 T 세포에서의 세포 증식(A), IFNγ(B), TNF(C) 및 그랜자임(D)을 보여준다. 그래프에 표시된 경우, 치료는 항체와 함께 가용성 F(ab')2 가교결합제(crosslinker)를 포함한다.
도 9a 및 도 9b는 TNFR2 항체 또는 이소형 대조군 항체로 처리시 MC38 종양 보유 hTNFR2 녹인 마우스에서의 종양 성장을 보여준다. 도 9(a)는 종양 성장 곡선을 보여준다. 도 9(b)는 상이한 처리 그룹의 종양 크기의 일원 ANOVA 분석을 제공한다.
도 10a 및 도 10b는 항-mPD-L1 및/또는 항-TNFR2 항체를 단일 제제로서 또는 조합으로서 또는 비히클 대조군으로 처리시 hTNFR2 녹인 모델에서 MC38 종양 보유 마우스의 생존율을 보여준다. 도 10(a)는 종양 성장 곡선을 보여준다. 도 10(b)는 생존 이점을 보여준다.
도 11은 항-mPD-L1 및/또는 항-TNFR2 항체를 단일 제제로서 또는 조합으로서 또는 비히클 대조군으로 처리시 hTNFR2 녹인에서 B16-F10 종양 보유 마우스의 종양 성장 억제를 보여준다.
도 12a 및 도 12b는 2개의 상이한 이소형 또는 비히클 대조군에서 TNFR2 항체로 치료시 MC38 종양-보유 hTNFR2 녹인 마우스에서의 종양 성장을 나타낸다. 도 12(a)는 종양 성장 곡선을 보여준다. 도 12(b)는 상이한 처리 그룹의 종양 크기의 일원 ANOVA 분석을 제공한다.
도 13a 및 도 13b는 2개의 상이한 마우스 IgG 변이체를 갖는 TNFR2 항체로 처리시 MC38 종양-보유 hTNFR2 녹인 마우스에서의 종양 성장을 나타낸다. 도 13(a)는 종양 성장 곡선을 보여주고 도 13(b)는 일원 ANOVA 분석 결과를 보여준다.
본 발명이 보다 쉽게 이해될 수 있도록, 특정 기술 및 과학 용어가 아래에 구체적으로 정의되어 있다. 본 명세서의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 다른 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다.
본 명세서 전반에 걸쳐 다음 약어가 사용될 것이다:
mAb 또는 Mab 또는 MAb - 단일클론 항체.
CDR - 면역글로불린 가변 영역의 상보성 결정 영역.
VH 또는 VH - 면역글로불린 중쇄 가변 영역.
VL 또는 VL - 면역글로불린 경쇄 가변 영역.
FR - 항체 프레임워크 영역, CDR 영역을 제외한 면역글로불린 가변 영역
용어 "종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리"(TNFR)는 공통 시스테인-다존재 도메인(CRD)을 특징으로 하는 카복시-말단 세포내 도메인 및 아미노-말단 세포외 도메인을 갖는 유형 I 막관통 단백질 그룹을 지칭한다. TNFR 슈퍼패밀리는 TNF 슈퍼패밀리에서 하나 이상의 리간드에 결합한 결과로 세포 신호전달을 매개하는 수용체를 포함한다. TNFR 슈퍼패밀리는 3개의 하위 그룹으로 나눌 수 있다: (i) 세포내 부분에서 사멸 도메인(DD)을 포함하고, DD-결합 대상체(예를 들어, Fas-연관 사멸 도메인(FADD) 또는 TNFR1-연관 사멸 도메인(TRADD))를 통해 아폽토시스(apoptosis)를 활성화하는 사멸 수용체(DR); (ii) TRAF 패밀리의 구성원과 상호작용하는 TNFR-연관 인자(TRAF)-상호작용 수용체 및 (iii) 세포질 도메인이 부재하는 유인 수용체(DcR).
용어 "TNFR2", "TNFR2 수용체" 또는 "TNFR2 단백질"은 인간 TNFR2, 특히 인간 TNFR2의 천연 서열 폴리펩타이드, 이소형, 키메라 폴리펩타이드, 모든 상동체, 단편 및 전구체를 포함한다. 인간, 사이노몰구스 및 뮤린 TNFR2에 대한 아미노산 서열은 NCBI 참조 서열: NP_001057.1(인간)(서열번호 52); XP_005544817.1(사이노몰구스 원숭이)(서열번호 53); NP_035740.2(마우스)(서열번호 54)에 제공된다. 사이노몰구스 원숭이와 마우스에서 TNFR2의 오르소로그는 인간 단백질과 각각 95%와 77%의 서열 동일성을 공유한다.
용어 "TNFR1", "TNFR1 수용체" 또는 "TNFR1 단백질"은 인간 TNFR1, 특히 인간 TNFR1의 천연 서열 폴리펩타이드, 이소형, 키메라 폴리펩타이드, 모든 상동체, 단편 및 전구체를 포함한다. 인간 TNFR1에 대한 아미노산 서열은 NCBI 참조 서열: NP_001056.1(인간)(서열번호 55)에 제공된다. 인간 TNFR1과 TNFR2는 18% 서열 동일성을 공유한다.
용어 "TNF" 및 "TNF-α"는 NCBI 참조 서열 NP_000585.2(인간)(서열번호 56)에 제공된 천연 TNF 폴리펩타이드를 지칭한다. 종양 괴사 인자-α는 두 가지 생물학적 활성 형태인 막 결합 TNF(tmTNF-α)(서열번호 57) 및 가용성 TNF-α(sTNF-α)로 존재한다. 막관통 TNF(tmTNF-α)는 TNFR2의 주요 리간드이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "종양 괴사 인자 수용체 2 신호전달", "TNFR2 신호전달", "TNFR2 신호 도입" 등의 용어는 상호혼용되며, TNFα와 같은 내인성 TNFR2 리간드에 의해 TNFR2+ 세포(예를 들어, T-reg 세포, MDSC 또는 TNFR2+ 암 세포)의 표면에서 TNFR2의 활성화 시 정상적으로 발생하는 세포 사건을 지칭한다. TNFR2 신호전달은 NFκB, STAT5, CHUK, NKFBIE, NKFBIA, MAP3K111, TRAF2, TRAF3, RelB, cIAP2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자에 대한 발현이 증가된 결과에 의해 입증될 수 있다(문헌[Torrey et al. Sci. Signal., 10: 462, 2017, Yang et al., Front Immunol, 9, 2018]). 대안적으로, TNFR 신호는 TNF, IL-1β, IL-2, IL-6 및 IFNγ와 같은 사이토카인의 발현의 결과로서 입증될 수 있다(문헌[Holbrook et al., F1000Res, Jan 28;8, 2019]).
본 명세서에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며, 다음에 제한되는 것은 아니나 단일클론 항체, 다클론 항체 및 다중특이적 항체(예를 들어, 이특이적 항체(bispecific antibody))를 포함하는 다양한 항체 구조를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "길항적 항-TNFR2 항체" 및 "길항적 TNFR2 항체"는 Fc 수용체에 대한 결합 없이 TNFR2의 활성화를 억제 또는 감소시키고, TNFR2에 의해 매개되는 하나 이상의 신호 도입 경로를 약화하고/거나, TNFR2의 활성화에 의해 매개되는 적어도 하나의 활성을 감소 또는 억제할 수 있는 TNFR2 특이적 항체를 지칭한다. 예를 들어, 길항적 TNFR2 항체는 조절 T 세포의 성장과 증식을 억제하거나 감소시킬 수 있다. 길항적 TNFR2 항체는 TNFR2가 TNFα에 결합하는 것을 차단함으로써 TNFR2 활성화를 억제하거나 감소시킬 수 있다.
"작용적 항-TNFR2 항체" 및 "작용적 TNFR2 항체"라는 용어는 Fc 수용체에 대한 결합 없이 TNFR2에 의해 매개되는 하나 이상의 신호 도입 경로를 활성화할 수 있는 TNFR2 특이적 항체를 지칭한다. 예를 들어, 작용적 TNFR2 항체는 AKT 또는 NFKB 신호전달 경로를 활성화하여 표적 세포의 증식 촉진 또는 생존 촉진을 유도할 수 있다. 작용적 항-TNR2 항체는 또한 IFNγ, 그랜자임 B, TNF 또는 IL-2의 방출 증가와 같은 T 효과기 세포 기능을 향상시킬 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "차단"은 가용성 형태 또는 막 형태의 TNF의 결합을 차단하는 항-TNFR2 항체의 기능을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항-종양 괴사 인자 수용체 2 항체", "항-TNFR2 항체", "항-TNFR2 항체 부분" 및/또는 "항-TNFR2 항체 단편" 등은 다음에 제한되는 것은 아니나 중쇄 또는 경쇄의 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR) 또는 이의 리간드-결합 부분, 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄 불변 영역, 또는 TNFR2에 특이적으로 결합할 수 있는 이의 임의의 부분과 같은 면역글로불린 분자의 적어도 일 부분을 포함하는 임의의 단백질 또는 펩타이드-포함 분자를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단일클론 항체" 또는 "mAb"는 예를 들어, 단일클론 항체 제제의 생성 및/또는 보관 중에 발생하거나, 자연 발생 돌연변이를 포함하는 가능한 변이체 항체를 제외하고, 동일한 에피토프와 결합하고/거나 동일한 집단을 포함하는 개별 항체와 같이 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 획득된 항체를 지칭한다. 통상적으로 상이한 결정기(에피토프)에 대한 상이한 항체를 포함하는 다클론 항체 제제와 달리, 단일클론 항체 제제의 각각의 단일클론 항체는 항원 상의 단일 결정기에 대한 것이다. 따라서, 수식어 "단일클론"은 실질적으로 동종의 항체 집단으로부터 얻어지는 항체의 특성을 나타내며, 어떤 방법에 의해서도 항체의 생성이 필요한 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용되는 단일클론 항체는 다음에 제한되는 것은 아니나, 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지-디스플레이 방법 및 인간 면역글로불린 유전자좌위의 일부 또는 전부를 포함하는 트렌스제닉 동물을 사용하는 방법, 이러한 방법 및 본 명세서에 기재된 단일클론 항체를 제조하기 위한 다른 예시적인 방법을 포함하여 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
용어 "키메라 항체(chimeric antibody)"는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래되거나 특정 항체 클래스 또는 하위클래스에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 이에 상동성이고, 나머지 사슬(들)은 적절한 생물학적 활성을 나타내는 한 다른 종에서 유래했거나 다른 항체 클래스 또는 하위 클래스에 속하는 항체뿐만 아니라, 이러한 항체의 단편의 상응하는 서열과 동일하거나 이에 상동성인 재조합 항체를 지칭한다. 또한, 상보성 결정 영역(CDR) 이식을 수행하여 친화도 또는 특이성을 포함한 항체 분자의 특정 특성을 변경할 수 있다. 일반적으로 가변 도메인은 설치류와 같은 실험 동물의 항체("모 항체")에서 얻고 불변 도메인 서열은 인간 항체(human antibody)에서 얻으므로 생성된 키메라 항체는 인간 대상체에서 효과기 기능(effector function)을 유도할 수 있으며 이것이 유래된 모체(예를 들어, 마우스) 항체보다 불리한 면역 반응을 유발할 가능성이 적다.
용어 "인간화 항체(humanized antibody)"는 중쇄 및/또는 경쇄의 비인간(예를 들어, 마우스, 랫트 또는 햄스터) 상보성 결정 영역(CDR)과 함께 가변 영역에 하나 이상의 인간 프레임워크 영역을 포함하도록 조작된 항체를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 인간화 항체는 CDR 영역을 제외하고 완전히 인간인 서열을 포함한다. 인간화 항체는 일반적으로 비인간화 항체에 비해 인간에 대한 면역원성이 낮으므로 특정 상황에서 치료 이점을 제공한다. 당업자는 인간화 항체를 알고 있을 것이며 또한 이의 생성을 위한 적합한 기술을 알고 있을 것이다. 예를 들어, 문헌[Hwang, W. Y. K., et al., Methods 36:35, 2005; Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:10029-10033, 1989; Jones et al., Nature, 321:522-25, 1986; Riechmann et al., Nature, 332:323-27, 1988; Verhoeyen et al., Science, 239:1534-36, 1988; Orlandi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:3833-37, 1989; U.S. Pat. Nos. 5,225,539; 5,530,101; 5,585,089; 5,693,761; 5,693,762; 6,180,370; and Selick et al., WO 90/07861]을 참조하고, 상기 문헌 각각은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
"인간 항체"는 인간에 의해 생성된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 보유하고/거나 당업자에게 공지된 인간 항체를 만드는 임의의 기술을 사용하여 만들어진 항체이다. 인간 항체의 이러한 정의는 특히 비인간 항원 결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 제외한다. 인간 항체는 문헌[Cole et al, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al, J. Immunol, 147(I):86-95 (1991). See also van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol, 5: 368-74 (2001)]에 기재된 방법을 포함하여 당업계에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 인간 항체는 항원 유발실험에 반응하여 이러한 항체를 생성하도록 변형되었지만 이의 내인성 유전자좌위가 비활성화된 트랜스제닉 동물, 예를 들어 면역화된 HuMab 마우스(예를 들어, HuMab 마우스와 관련하여 문헌[Nils Lonberg et al., 1994, Nature 368:856-859], WO 98/24884, WO 94/25585, WO 93/1227, WO 92/22645, WO 92/03918 및 WO 01/09187 참조), 제노마우스(xenomice) (예를 들어, XENOMOUSE™ 기술과 관련하여 미국 특허 제 6,075,181호 및 제 6,150,584호 참조) 또는 Trianni 마우스 (예를 들어, WO 2013/063391, WO 2017/035252 및 WO 2017/136734 참조)에 표적 항원을 투여함으로써 제조될 수 있다.
항체의 "클래스"는 이의 중쇄에 의해 소유된 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 항체에는 다섯 가지 주요 클래스: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있으며, 이중 다수는 하위클래스(이소형), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2으로 추가로 나뉠 수 있다. 상이한 클래스의 면역글로불린에 상응하는 중쇄 불변 도메인을 각각 α, δ, ε, γ 및 μ라고 한다.
용어 항체의 "항원-결합 도메인"(또는 간단히 "결합 도메인") 또는 유사한 용어는 항원 복합체에 특이적으로 결합하는 기능을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어 내에 포함되는 결합 단편의 예는 (i) Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH 도메인으로 이루어진 1가 단편; (ii) F(ab')2 단편, 힌지 영역(hinge region)에서 디술파이드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; (iii) VH 및 CH 도메인으로 구성된 Fd 단편; (iv) 항체 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 구성된 dAb 단편(문헌[Ward et al., (1989) Nature 341: 544-546]); (vi) 단리된 상보성 결정 영역(CDR), 및 (vii) 합성 링커에 의해 선택적으로 연결될 수 있는 2개 이상의 단리된 CDR의 조합을 포함한다.
항체의 "가변 도메인"(V 도메인)은 결합을 매개하고 특정 항체의 항원 특이성을 부여한다. 그러나 가변성은 가변 도메인의 110개 아미노산 범위에 고르게 분포되지 않는다. 대신에, V 영역은 "초가변 영역" 또는 각각 9 내지 12개 아미노산 길이인 CDR로 본 명세서에서 언급되는 극단적인 가변성의 더 짧은 영역에 의해 분리된 15 내지 30개 아미노산의 프레임워크 영역(FR)이라 불리는 비교적 불변 가닥으로 구성된다. 당업자라면 알 수 있는 바와 같이, CDR의 정확한 넘버링 및 배치는 상이한 넘버링 체계 사이에서 상이할 수 있다. 그러나, 중쇄 가변 및/또는 경쇄 가변 서열의 개시는 연관된 CDR의 개시를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 각각의 중쇄 가변 영역의 개시는 vhCDR(예를 들어, vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3)의 개시이며, 각각의 경쇄 가변 영역의 개시는 vlCDR(예컨대, vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3)의 개시이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 주로 특정 항원 인식 매개에 관여하는 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드 둘 모두의 가변 영역 내의 짧은 폴리펩타이드 서열을 지칭한다. 각각의 VL 및 각각의 VH 내에 3개의 CDR(CDR1, CDR2 및 CDR3으로 지칭됨)이 있다. 본 명세서에서 달리 언급하지 않는 한, CDR 및 프레임워크 영역은 카밧 넘버링 체계(문헌[Kabat E. A., et al., 1991, Sequences of proteins of Immunological interest, In: NIH Publication No. 91-3242, US Department of Health and Human Services, Bethesda, Md]에 따라 주석을 달았다.
다른 실시양태에서, 항체의 CDR은 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[MacCallum RM et al, (1996) J Mol Biol 262: 732-745]에 따라 또는 각각 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Lefranc M-P, (1999) The Immunologist 7: 132-136 및 Lefranc M-P et al, (1999) Nucleic Acids Res 27: 209-212]에 기재된 바와 같은 IMGT 넘버링 체계에 따라 결정될 수 있다. 또한, 예를 들어 문헌[Martin A. "Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains," in Antibody Engineering, Kontermann and Diibel, eds., Chapter 31, pp. 422-439, Springer-Verlag, Berlin (2001)]을 참조하며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 다른 실시양태에서, 항체의 CDR은 카밧 CDR과 초티아(Chothia) 구조 루프 사이의 중간 부분을 나타내는 AbM 초가변 영역을 지칭하는 AbM 넘버링 체계에 따라 결정될 수 있으며, Oxford Molecular's AbM 항체 모델링 소프트웨어(Oxford Molecular Group, Inc.)에 의해 사용되며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
"프레임워크" 또는 "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 초가변 영역(HVR) 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 FR1, FR2, FR3 및 FR4의 네 가지 FR 도메인으로 구성된다.
"인간 공통 프레임워크"는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택에서 가장 일반적으로 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열의 선택은 가변 도메인 서열의 하위 그룹으로부터 이루어진다. 일반적으로 서열의 하위 그룹은 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda Md. (1991), Vols. 1-3]에서와 같은 하위 그룹이다. 일 실시양태에서, VL에 대해 하위 그룹은 문헌[Kabat et al., supra]에서와 같은 하위 그룹 카파 I이다. 일 실시양태에서, VH에 대해 하위 그룹은 문헌[Kabat et al., supra]에서와 같이 하위 그룹 III이다.
"힌지 영역"은 일반적으로 인간 IgG1의 216 내지 238(EU 넘버링) 또는 226 내지 251(카밧 넘버링)의 범위로 정의된다. 힌지는 세 개의 별개 영역인 상부, 중간(예를 들어, 중간) 및 하부 힌지로 더 나눌 수 있다.
용어 "Fc 영역" 및 "불변 영역"은 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 이 용어는 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 일 실시양태에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 중쇄의 Cys226 또는 Pro230으로부터 카복실-말단까지 연장된다. 그러나 Fc 영역의 C-말단 리신(Lys447)은 존재할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있다. 본 명세서에서 달리 명시되지 않는 한, Fc 영역 또는 불변 영역 내의 아미노산 잔기의 넘버링은 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)]에 기재된 바와 같이 EU 지수라고도 하는 EU 넘버링 체계에 따른다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "비-천연 불변 영역"이라는 용어는 항체 가변 영역과 상이한 공급원으로부터 유래되거나, 천연 항체 불변 영역 서열과 상이한 아미노산 서열을 갖는 인간-생성 합성 폴리펩타이드인 항체 불변 영역을 지칭한다. 예를 들어, 비-천연 불변 영역을 포함하는 항체는 비인간 공급원(예를 들어, 마우스, 랫트 또는 토끼)에서 유래한 가변 영역과 인간 공급원으로부터 유래된 불변 영역(예를 들어, 인간 항체 불변 영역) 또는 또 다른 영장류(예를 들어, 돼지, 염소, 토끼, 햄스터, 고양이, 개, 기니피그, 소과의 구성원(예컨대, 소, 들소, 버팔로, 엘크 및 야크 등), 소, 양, 말 또는 들소 등으로부터 유래된 불변 영역을 가질 수 있다.
용어 "내인성"은 인간 세포에 의해 발현되는 TNFR 슈퍼패밀리 구성원과 같이, 특정 유기체(예를 들어, 인간) 또는 유기체 내의 특정 위치(예를 들어, 조직, 기관, 또는 세포)에서 자연 발생되는 분자(예를 들어, 폴리펩타이드, 핵산 또는 보조인자)를 기재한다.
항체 Fc 영역과 특정 Fc 수용체의 상호작용으로부터 유래하는 용어 "효과기 기능"은 필수적으로 다음에 제한되는 것은 아니나, C1q 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), Fc 수용체 결합, FcγR-매개 효과기 기능, 예컨대 ADCC 및 항체 의존성 세포 매개 식세포 작용(ADCP) 및 세포 표면 수용체의 하향 조절을 포함한다. 이러한 효과기 기능은 일반적으로 Fc 영역이 항원 결합 도메인(예를 들어, 항체 가변 도메인)과 결합될 것이 필요하다.
용어 "Fc 수용체" 또는 "FcR"은 면역글로불린의 Fc 영역에 결합하는 항체 수용체를 기재하며, 이는 B 림프구, 자연 살해 세포, 대식세포, 호중구 및 비만 세포를 포함하는 특정 면역 세포의 막에 위치한 항원 인식에 관여한다. IgG의 Fc 부분을 인식하는 Fc 수용체는 Fc 감마 수용체(FcγRs)라고 한다. FcγR 패밀리에는 이러한 수용체의 대립인자 변이체 및 대안적으로 스플라이싱된 형태가 포함된다. 구조, 기능 및 IgG 결합에 대한 친화도의 차이에 따라 FcγRI, FcγRII (FcγRIIa 및 FcγRIIb) 및 FcγRIII (FcγRIIIa 및 FcγRIIIb)의 세 가지 주요 그룹으로 분류된다. 그 중 FcγRI(CD64), FcγRIIa(CD32a) 및 FcγRIIIa(CD16a)는 FcγRI 및 FcγRIIIa의 γ 하위단위 또는 FcγRIIa의 세포질 꼬리 내에서 신호 도입 모티프인 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM)를 포함하는 활성화 수용체이다. 항원-항체 복합체의 결합 후 활성 Fcγ 수용체(인간: FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIC, FcγRIIIA, FcγRIIIB 및 뮤린: FcγRI, FcγRIII, FcγRIV)는 면역 효과기 기능을 촉발한다. 이와 달리, FcγRIIb(CD32b)는 억제 수용체이다. FcγRIIb의 교차 연결은 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프(ITIM)의 인산화 및 억제 신호전달 도입을 유도한다(문헌[Patel et al. Front Immunol. 2019; 10: 223.]).
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "T 조절 세포" 또는 "Treg"는 CD8 양성(CD8+) 효과기 T 세포와 같은 다른 면역 세포의 증식, 활성화 및 세포독성 기능을 저해/억제함으로써 조절 역할을 하는 면역계의 세포를 지칭한다. 조절 T 세포(Treg)는 마스터 전사 인자 forkhead box P3(Foxp3)의 발현을 특징으로 한다. Treg 세포에는 흉선에서 발생하는 "천연" Treg(nTreg) 세포와 CD4+ Foxp3-기존 T 세포의 주변에서 발생하는 "유도" Treg(iTreg) 세포의 두 가지 주요 서브세트가 있다. 자연적인 Treg는 IL-2 수용체의 구성 요소인 CD4 T 세포 보조 수용체와 CD25를 모두 발현하는 것으로 특징으로 한다. 따라서 Treg는 CD4+ CD25+이다. 핵 전사 인자 Forkhead box P3(FoxP3)의 발현은 자연적인 Treg 발생 및 기능을 결정하는 정의 속성이다. Treg 세포는 억제 사이토카인(예를 들어, IL-10, TGFβ, IL-35)의 분비, 수지상 세포 기능/성숙의 조절, 면역조절 표면 분자(예를 들어, CTLA -4, LAG-3)의 발현 또는 세포용해(예를 들어, 그랜자임 A- 및/또는 B-매개)에 의한 억제를 포함하는 다수의 작용적 방식에 의해 억제 효과를 수행한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "골수-유래 억제 세포" 또는 "MDSC"는 T 세포, NK 세포, 수지상 세포 및 대식세포 등과 같은 다양한 효과기 세포 및 항원 제시 세포의 활성을 조절하는 면역계의 세포를 지칭한다. MDSC는 대식세포, 과립구 및 수지상 세포의 미성숙 전구체를 포함하는 미성숙 골수 세포의 이종 집단이다. 이 집단은 마우스에서 Gr1+CD11b+ 세포, 인간에서 HLA-DR-CD11b+CD33+ 세포로 널리 고려된다. 이것은 시험관내 및 생체내에서 선천적 및 후천적 면역 반응을 억제하는 놀라운 기능을 가지고 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, TNFR2+ 세포(예를 들어, T-reg, MDSC 또는 TNFR2+ 암 세포)의 집단과 같은 세포 집단의 맥락에서 "증식"이라는 용어는 다수의 세포가 생성되는 세포의 유사분열 및 세포질 분열을 지칭한다. 세포 증식은 예를 들어 세포 샘플에서 세포(예를 들어, TNFR+ 세포)의 양이 소정의 기간 동안, 예를 들어 1일 이상의 과정에 걸쳐 증가했다는 결과에 의해 입증될 수 있다. 본 개시내용에서, 세포 증식은 본 명세서에 기재된 길항적 항-TNFR2 항체와 접촉하는 TNFR2+ 세포 집단과 같은 세포 집단의 비율이 길항적 항-TNFR2 항체와 접촉하지 않은 TNFR2+ 세포 집단과 같은 대조군 세포 집단의 증식에 비해 감소될 때 "억제"되는 것으로 고려된다.
참조 항체(reference antibody)와 "동일한 에피토프에 결합하는 항체"는 참조 항체와 비교하여 항원의 겹치는 아미노산 잔기 집합과 접촉하거나 경쟁 분석에서 참조항체와 이의 항원의 결합을 50% 이상 차단하는 항체를 지칭한다. 항원과 접촉하는 항체의 아미노산 잔기는 예를 들어 항원과 복합체를 이루는 항체의 결정 구조를 결정하거나 수소/중수소 교환을 수행하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원과 5Å 이내인 항체의 잔기는 항원과 접촉하는 것으로 고려된다. 일부 실시양태에서, 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체는 경쟁 분석에서 참조 항체의 이의 항원에 대한 결합을 50% 이상 차단하고, 이와 달리, 참조 항체는 경쟁 분석에서 항체와 이의 항원의 결합을 50% 이상 차단한다.
용어 "항체 단편"은 완전한 항체가 결합하는 항원에 결합하는 완전한 항체의 일부를 포함하는 완전한 항체 이외의 분자를 지칭한다. 항체 단편의 예는 다음에 제한되는 것은 아니나, Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab)2; 디아바디(diabody); 선형 항체; 단일 사슬 항체(single chain antobody) 분자(예를 들어, scFv)를 포함한다. 항체의 파파인 분해는 쉽게 결정화하는 기능을 반영하는 명칭으로서, "Fab" 단편 및 나머지 "Fc" 단편이라고 하는 두 개의 동일한 항원 결합 단편을 생성한다. Fab 단편은 중쇄(H) 사슬(VH)의 가변 영역 도메인과 하나의 중쇄의 첫 번째 불변 도메인(CH1)과 함께 전체 경쇄(L)로 구성된다. 항체의 펩신 처리는 2가 항원-결합 활성을 갖고 여전히 항원을 교차 연결시킬 수 있는 2개의 디술파이드 연결된 Fab 단편에 대략적으로 상응하는 단일의 큰 F(ab)2 단편을 생성한다. Fab 단편은 CH1 도메인의 카복시 말단에 항체 힌지 영역의 하나 이상의 시스테인을 포함하는 몇 개의 추가 잔기를 가짐으로써 Fab' 단편과 다르다. Fab'-SH는 본 명세서에서 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 유리 티올 기를 갖는 Fab'에 대한 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 원래 이 사이에 힌지 시스테인이 있는 Fab' 단편 쌍으로 생성되었다. 항체 단편의 다른 화학적 연결도 알려져 있다.
"Fv"는 1개의 중쇄 가변 영역 도메인과 1개의 경쇄 가변 영역 도메인의 이량체로 단단한 비공유 결합으로 구성된다. 이 두 도메인의 접힘에서 항원 결합을 위한 아미노산 잔기에 관여하고 항체에 대한 항원 결합 특이성을 부여하는 6개의 초가변 루프(각각 H 및 L 사슬에서 3개의 루프)가 나온다.
"sFv" 또는 "scFv"로도 약칭되는 "단일 사슬 Fv"는 단일 폴리펩타이드 사슬로 연결된 VH 및 VL 항체 도메인을 포함하는 항체 단편이다. 바람직하게는, sFv 폴리펩타이드는 sFv가 항원 결합을 위해 적절한 구조를 형성할 수 있게 하는 VH와 VL 도메인 사이의 폴리펩타이드 링커를 추가로 포함한다. sFv에 대한 리뷰는 문헌[Pl
ckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)}을 참조한다.
용어 항체의 "항원-결합 도메인"(또는 간단히 "결합 도메인") 또는 유사한 용어는 항원 복합체에 특이적으로 결합하는 기능을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어 내에 포함되는 결합 단편의 예는 (i) Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH 도메인으로 이루어진 1가 단편; (ii) F(ab')2 단편, 힌지 영역에서 디술파이드 브릿지(disulfide bridge)에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; (iii) VH 및 CH 도메인으로 구성된 Fd 단편; (iv) 항체 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 구성된 dAb 단편(문헌[Ward et al., Nature 341: 544-546, 1989]); (vi) 단리된 상보성 결정 영역(CDR), 및 (vii) 합성 링커에 의해 선택적으로 연결될 수 있는 2개 이상의 단리된 CDR의 조합.
용어 "다중특이적 항체(multispecific antibody)"는 가장 넓은 의미로 사용되고 특히 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체를 포함하며, VH-VL 단위는 다중에피토프 특이성(예를 들어, 하나의 생물학적 분자에 있는 두 개의 다른 에피토프 또는 다른 생물학적 분자에 있는 각 에피토프에 결합할 수 있음)을 갖는다. 이러한 다중특이적 항체는 다음에 제한되는 것은 아니나, 전장 항체(full-length antibody), 2개 이상의 VL 및 VH 도메인을 갖는 항체, 이특이적 디아바디 및 트리아바디를 포함한다. "다중에피토프 특이성"은 동일하거나 상이한 표적(들) 상의 2개 이상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 기능을 말한다.
"이중 특이성(Dual specificity)"은 동일하거나 상이한 표적(들) 상의 2개의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 기능을 말한다. 그러나 이특이적 항체와 달리 이중-특이적 항체는 아미노산 서열이 동일한 2개의 항원 결합 아암을 갖고 각 Fab 아암은 두 개의 항원을 인식할 수 있다. 이중-특이성은 항체가 단일 Fab 또는 IgG 분자로서 두 가지 다른 항원과 높은 친화도로 상호작용할 수 있도록 한다. 일 실시양태에 따르면, IgG1 형태의 다중특이적 항체는 5 μM 내지 0.001 pM, 3 μM 내지 0.001 pM, 1 μM 내지 0.001 pM, 0.5 μM 내지 0.001 pM 또는 0.1 μM 내지 0.001 pM의 친화도로 각각의 에피토프에 결합한다. "단일특이성"은 오직 하나의 에피토프에만 결합하는 기능을 지칭한다. 다중 특이적 항체는 전체 면역글로불린 분자와 유사한 구조를 가질 수 있으며 Fc 영역, 예를 들어 IgG Fc 영역을 포함할 수 있다. 이러한 구조는 다음에 제한되는 것은 아니나, IgG-Fv, IgG-(scFv)2, DVD-Ig, (scFv)2-(scFv)2-Fc 및 (scFv)2-Fc-(scFv)2를 포함할 수 있다. IgG-(scFv)2의 경우 scFv는 중쇄 또는 경쇄의 N-말단 또는 C-말단에 부착될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이특이적 항체"는 적어도 2개의 상이한 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 단일클론 항체, 종종 인간 또는 인간화 항체를 지칭한다. 본 개시내용에서, 결합 특이성 중 하나는 TNFR2에 대한 것일 수 있고, 다른 하나는 임의의 다른 항원, 예를 들어 세포 표면 단백질, 수용체, 수용체 하위단위, 조직 특이적 항원, 바이러스 유래 단백질, 바이러스에 의해 인코딩된 외막 단백질, 박테리아 유래 단백질 또는 박테리아 표면 단백질 등에 대한 것일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "디아바디"는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 2가 항체를 지칭하며, 각각의 폴리펩타이드 사슬은 동일한 펩타이드 사슬에서 VH 및 VL 도메인의 분자내 결합을 가능하게 하는 너무 짧은 링커(예를 들어, 5개의 아미노산으로 구성된 링커)에 의해 연결된 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 이 입체배열은 동종이량체 구조를 형성하기 위해 각 도메인이 또 다른 폴리펩타이드 사슬의 상보적 도메인과 쌍을 이루게 한다. 따라서, 용어 "트리아바디"는 3개의 펩타이드 사슬을 포함하는 3가 항체를 지칭하며, 각각은 동일한 펩타이드 사슬 내에서 VH 및 VL 도메인의 분자내 결합을 가능하게 하는 매우 짧은 링커(예를 들어, 1 내지 2개의 아미노산으로 구성된 링커)에 의해 결합된 하나의 VH 도메인 및 하나의 VL 도메인을 포함한다.
용어 "단리된 항체"는 본 명세서에 개시된 다양한 항체를 기재하기 위해 사용될 때 이것이 발현된 세포 또는 세포 배양물로부터 동정되고 분리 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 자연 환경의 오염 성분은 일반적으로 폴리펩타이드의 진단 또는 치료 용도를 방해하는 물질이며 효소, 호르몬 및 기타 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 예를 들어 전기영동(예를 들어, SDS-PAGE, 등전압 포커싱(isoelectric focusing)(IEF), 모세관 전기영동) 또는 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환 또는 역전 상 HPLC) 접근법에 의해 결정되는 바와 같이, 95% 또는 99% 초과의 순도로 정제된다. 항체 순도 평가 방법에 대한 검토는 예를 들어 문헌[Flatman et al., J. Chromatogr. B 848:79-87, 2007]을 참조한다. 바람직한 실시양태에서, 항체는 (1) 회전 컵 서열분석기를 사용하여 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개 잔기를 얻기에 충분한 정도로, 또는 (2) 쿠마시 블루 또는 바람직하게는 은 염색을 사용하여 비환원 또는 환원 조건 하에서 SDS-PAGE에 의한 균질성으로 정제된다.
표적 분자에 대한 항체의 결합과 관련하여, 특정 폴리펩타이드 또는 특정 폴리펩타이드 표적 상의 에피토프에 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합하는" 또는 "특이적인"이라는 용어는 측정가능하게 비특이적 상호작용과 다른 결합을 의미한다. 특이적 결합은 예를 들어 대조군 분자의 결합과 비교하여 분자의 결합을 결정함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 특이적 결합은 표적과 유사한 대조군 분자, 예를 들어 과량의 비표지 표적과의 경쟁에 의해 결정될 수 있다. 이 경우 표지된 표적의 프로브에 대한 결합이 표지되지 않은 과량의 표적에 의해 경쟁적으로 억제되면 특이적 결합이 나타난다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 특정 폴리펩타이드 또는 특정 폴리펩타이드 표적 상의 에피토프에 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합하는" 또는 "특이적인"이라는 용어는 예를 들어 표적에 대한 Kd가 10-4 M 이하, 대안적으로 10-5 M 이하, 대안적으로 10-6 M 이하, 대안적으로 10-7 M 이하, 대안적으로 10-8 M 이하, 대안적으로 10-9 M 이하, 대안적으로 10-10 M 이하, 대안적으로 10-11 M 이하, 대안적으로 10-12 M 이하이거나, Kd가 10-4 M 내지 10-6 M 또는 10-6 M 내지 10-10 M 또는 10-7 M 내지 10-9 M의 범위인 분자에 의해 나타날 수 있다. 숙련된 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 친화도 및 Kd 값은 반비례 관계이다. 항원에 대한 높은 친화도는 낮은 Kd 값으로 측정된다. 일 실시양태에서, 용어 "특이적 결합"은 분자가 임의의 다른 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 에피토프에 실질적으로 결합하지 않고 TNFR2 또는 TNFR2 에피토프에 결합하는 결합을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "TNFR2에 특이적으로 결합한다"는 항체 또는 항원-결합 단편이 정상 또는 악성 세포의 표면 및 안정하게 또는 일시적으로 인간 TNFR2를 과발현하도록 조작된 재조합 세포에서 발생하는 내인성 인간 TNFR2를 인식하고 결합하는 기능을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "친화도"는 에피토프에 대한 항체의 결합 강도를 의미한다. 항체의 친화도는 [Ab]x[Ag]/[Ab-Ag]로 정의되는 해리 상수 Kd에 의해 제공되며, [Ab-Ag]는 항체-항원 복합체의 몰 농도이고, [Ab]는 결합되지 않은 항체의 몰 농도이고, [Ag]는 결합되지 않은 항원의 몰 농도이다. 친화도 상수 Ka는 1/Kd로 정의된다. mAb의 친화도를 측정하는 방법은 문헌[Harlow, et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1988), Coligan et al., eds., Current Protocols in Immunology, Greene Publishing Assoc. and Wiley Interscience, N.Y., (1992, 1993), and Muller, Meth. Enzymol. 92:589-601 (1983)]에서 찾을 수 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다. mAb의 친화도를 결정하기 위한 당업계에 잘 알려진 한 가지 표준 방법은 표면 플라즈몬 공명(SPR) 스크리닝(예를 들어, BIAcore™ SPR 분석 장치로 분석)을 사용하는 것이다.
"에피토프"는 항체와 항원(들) 사이의 상호작용 부위 또는 부위들을 나타내는 용어이다. 이는 문헌[Janeway, C, Jr., P. Travers, et al. (2001). Immunobiology: the immune system in health and disease. Part II, Section 3- 8. New York, Garland Publishing, Inc.): "An antibody generally recognizes only a small region on the surface of a large molecule such as a protein... [Certain epitopes] are likely to be composed of amino acids from different parts of the [antigen] polypeptide chain that has been brought together by protein folding. Antigenic determinants of this kind are known as conformational or discontinuous epitopes because the structure recognized is composed of segments of the protein that are discontinuous in the amino acid sequence of the antigen but are brought together in the three-dimensional structure. In contrast, an epitope composed of a single segment of polypeptide chain is termed a continuous or linear epitope" (Janeway, C. Jr., P. Travers, et al. (2001). Immunobiology: the immune system in health and disease. Part II, Section 3-8. New York, Garland Publishing, Inc.)]에 기재된 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Kd"는 kd 대 ka의 비율(즉, kd/ka)로부터 얻어지는 평형 해리 상수를 지칭하며, 몰 농도(M)로 표시된다. 항체에 대한 Kd 값은 당업계에 널리 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 항체의 Kd를 측정하기 위한 바람직한 방법은 바람직하게는 Fortebio Octet RED 장치를 사용하는 생물층 간섭 측정(BLI) 분석, 바람직하게는 BIACORE® 표면 플라즈몬 공명 시스템과 같은 바이오센서 시스템을 사용하는 표면 플라즈몬 공명 또는 유세포 분석 및 Scatchard 분석을 포함한다.
제제 및 특정 활성(예를 들어, 세포에 대한 결합, 효소 활성의 억제, 면역 세포의 활성화 또는 억제)과 관련하여 "EC50"은 이의 활성에 대한 최대 반응 또는 효과의 50%를 생성하는 제제의 효율적인 농도를 지칭한다. 제제 및 특정 활성에 대한 "EC100"은 이러한 활성에 대해 실질적으로 최대 반응을 생성하는 제제의 효율적인 농도를 지칭한다.
용어 "종양 미세환경"은 종양을 형성하는 암 세포 및 종양 내의 비-암 세포, 분자 및/또는 혈관의 집단 또는 암 세포와 경계를 이루거나 이를 둘러싸는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체-기반 면역요법" 및 "면역요법들"은 TNFR2 발현 세포에 대한 직접적 또는 간접적 효과를 매개하기 위한 항-TNFR2 항체, 이중특이성 분자, 항원-결합 도메인, 또는 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편 또는 CDR을 포함하는 융합 단백질의 표적화 특이성에 의존하는 임의의 형태의 요법을 광범위하게 지칭하기 위해 사용된다. 이 용어는 단순 항체, 이특이적 항체(T 세포 관여, NK 세포 관여 및 기타 면역 세포/효과기 세포 관여 형태 포함) 항체 약물 접합체, TNFR2 특이적 키메라 항원 수용체 및 TNFR2 특이적 결합제를 포함하는 종양용해 바이러스를 포함하도록 조작된 T 세포(CAR-T) 또는 NK 세포(CAR-NK)를 이용한 세포 요법, 및 항-TNFR2 항체의 항원 결합 서열 전달 및 상응하는 항체 단편의 생체내 발현에 의한 유전자 요법을 사용하는 치료 방법을 포함하는 것을 의미한다.
TNF/TNFR 슈퍼패밀리
인간 종양 괴사 인자(TNF) 및 TNF 수용체(TNFR) 슈퍼패밀리(TNFSF/TNFRSF)는 현재 19개의 사이토킨 유사 리간드 분자 및 29개의 관련 수용체로 구성되어 있다(문헌[Dostert et al., Physiol.Rev., 99(1):115-160, 2019, Vanamee et al., Science Signaling, Vol. 11, Issue 511, eaao4910, 2018]).
종양 괴사 인자(TNF) 수용체 슈퍼패밀리(TNFRSF)의 수용체는 자연적으로 TNF 슈퍼패밀리의 리간드에 의해 활성화된다. 리간드와 수용체 사이의 상호작용은 일반적으로 매우 특이적이고 친화도가 높다(문헌[Zhang, G., Current Opinion in Structural Biology, 14(2):154-16, 2004]). 일부 TNFSF 리간드는 다중 수용체를 가지며 일부 수용체는 또한 다중 리간드에 결합한다.
종양 괴사 인자-α는 두 가지 생물학적 활성 형태인 막관통 TNF-α(tmTNF-α) 및 가용성 TNF-α(sTNF-α)로 존재한다. 가용성 TNF-α는 TNFR1과 TNFR2 모두에 높은 친화도로 결합하지만 거의 독점적으로 TNFR1을 통해 신호를 전달한다. 막관통 TNF(tmTNF-α)는 TNFR2의 주요 리간드이며 TNFR2를 효과적으로 활성화하는 유일한 형태이다(문헌[Grell et al., Cell, 83:793-8021995]).
사이토카인은 TNF 상동성 도메인(THD)으로 불리는 보존된 카복시-말단 상동성 도메인을 기반으로 TNF 슈퍼패밀리(TNFSF)로 지정된다(문헌[Wajant H., Cell Death Differ., 22(11):1727-1741, 2015]). THD는 TNF 리간드의 삼량체화(trimerization) 및 삼량체화된 수용체 복합체에 대한 결합에 관여한다. THD는 TNFR의 NH2 말단에 있는 시스테인이 다존재한 도메인(CRD)에 결합한다. TNF 리간드는 일반적으로 막 결합 형태로 합성되며 가용성 리간드를 생성하기 위해 단백질 분해에 의해 절단될 수 있다.
TNFSF 리간드의 모든 공지된 구조는 삼량체(trimer)로 존재하고(문헌[Zhang, G., Current Opinion in Structural Biology, 14(2):154-16, 2004]), 구조적 및 생화학적 연구로부터의 데이터는 TNF 패밀리 리간드의 고차 클러스터링이 신호 도입 개시에 필수적인 역할을 함을 나타낸다. 막 결합 또는 가용성 TNFSF 리간드 삼량체의 세포 표면 상의 상응하는 수용체에 대한 결합은 수용체 단백질의 삼량체화 및 이의 하류 신호전달 경로의 활성화를 촉발시킨다(Dostert et al., Physiol. Rev., 99(1): 115-160, 2019).
TNF 리간드는 주로 수지상 세포(DC), 대식세포 및 B 세포와 같은 면역계의 전문 항원 제시 세포(APC)에 의해 발현되지만, T 세포, NK 세포, 비만 세포, 호산구, 호염기구, 내피 세포, 흉선 상피 세포 및 평활근 세포에 의해서도 생성된다(문헌[Dostert et al., Physiol. Rev., 99(1):115-160, 2019]).
TNFRSF의 구성원은 엑토도메인, 막관통 도메인, 및 세포내에서 신호 도입 단백질을 모집하는 세포내 도메인으로 구성된 막관통 단백질이다. TNFRSF의 엑토도메인은 4개의 반복된 시스테인 다존재 도메인(CRD)(CRD1, CRD2, CRD3 및 CRD4)을 포함하지만 상이한 세포내 도메인을 포함하는 시스테인 다존재 특성을 특징으로 한다.
이의 세포질 신호전달 도메인에 기반하여, TNFR은 일반적으로 3개의 그룹으로 분류될 수 있다: (i) 세포내 부분에 사멸 도메인(DD)을 포함하고 DD-결합 대상체(예를 들어, Fas-결합 사멸 도메인(FADD) 또는 TNFR1-결합 사멸 도메인(TRADD))를 통해 아폽토시스를 활성화시키는 사멸 수용체(DR)(예를 들어, DR3, DR6, TNFRI); (ii) TNFR-결합 인자(TRAF)-상호작용 수용체(예를 들어, TRAF 패밀리의 구성원과 상호작용하는 TNFRII, GITR, OX40, 41BB, CD30, LTbR, CD40), 및 (iii) 세포질 도메인(예를 들어, TRAILR3, TRAILR4)이 부재하는 유도 수용체(DcR)(문헌[Vanamee et al., Science Signaling, Vol. 11(511), eaao4910, 2018]).
TNFR은 전술한 바와 같이 가용성 및 막관통 삼량체로서 발생하는 TNF 슈퍼패밀리의 리간드에 의해 자연적으로 활성화된다. 이의 특이적 TNFSF 리간드의 고친화도 결합은 동족 표적 세포에서 발현된 수용체의 클러스터링을 유도하고, 이는 결과적으로 세포 반응에서 축적되는 신호 도입 경로를 개시한다(문헌[Ward-Kavanagh et al., Immunity, 44: 1005-1019, 2016]). TNFR의 완전하고 강력한 활성화에는 두 단계가 필요하다. 처음에는 세 개의 TNFR 분자가 TNFSF 리간드(TNFL) 삼량체와 상호작용한다. 두 번째 단계에서, 초기에 형성된 이들 삼량체 리간드 수용체 복합체 중 둘 이상이 초분자 신호전달 클러스터로 조립된다. 효율적인 TNFR2 신호전달은 다중 수용체 하위단위의 클러스터링/올리고머화가 필요한 것으로 보고되었다(문헌[Vanamee et al., Science Signaling, Vol. 11(511), eaao4910, 2018]).
가용성 TNFL 삼량체에 대한 반응에 기반하여 TNFR의 2가지 범주가 정의될 수 있다. 범주 I의 TNFR은 가용성 TNFL 삼량체에 결합하고 나중에 응집하며 이러한 방식으로 완전하고 강력하게 활성화된다. 이와 달리, 범주 II TNFR(예를 들어, TNFR2, 41BB, CD27, CD40, CD95, OX40 및 Fn14)도 가용성 TNFL 삼량체와 고친화도로 상호작용하나; 나중에 클러스터 및 신호전달에 실패한다. 그러나, 가용성 TNFL 삼량체의 올리고머화 및/또는 세포 부착은 가용성 TNFL 삼량체가 범주 II TNFR을 강력하게 자극할 수 있게 한다(문헌[Wajant H. Cell Death Differ., 22(11):1727-1741, 2015]).
통상적인 TNF/TNFR 신호전달 복합체의 구조는 3개의 수용체에 결합된 삼량체 리간드로 구성된다(문헌[Vanamee et al., Science Signaling, Vol. 11, Issue 511, eaao4910, 2018 및 Wajant H., Cell Death Differ., 22(11):1727-1741, 2015]). CD40-CD40L, OX40-OX40L 및 TNF-TNFR2를 포함하여 여러 TNFSF/TNFRSF 리간드-수용체 결정 구조가 해결되었으며, 이들은 모두 리간드-수용체 쌍에서 삼량체화를 나타낸다(문헌[Dostert et al., Physiol. Rev., 99 (1):115-160, 2019]). 이러한 관찰은 3:3 비율이 TNFSF/TNFRSF 신호전달의 공통 기반임을 확인한다.
선천적 면역 세포와 후천적 면역 세포는 모두 면역 반응의 공자극 또는 공동 억제를 유도하는 다양한 세포 및 분자 기전의 조정에 결정적인 방식으로 TNFSF/TNFRSF 구성원에 의해 제어된다. TNFR에 의해 개시된 세포 및 분자 결과는 리간드-수용체 특이성 패턴, 세포 TNFR 발현 특성 및 상호작용에 관여하는 면역 세포 유형의 정체성 및 FcγR 발현 특성에 따라 달라진다.
TNFR2
TNFRSF1B 및 CD120b로도 알려진 종양 괴사 인자 수용체 2(TNFR2 또는 TNFRII)는 GITR, 0X40, CD27, CD40, 및 4-1BB (CD137)와 같은 단백질을 포함하는 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리(TNFRSF)의 공자극 구성원이다. TNFR2는 T 세포에서 발현되는 세포 표면 수용체이며 효과기 T(Teff) 세포의 활성화를 향상하고 Treg 매개 억제를 감소시키는 것으로 나타났다.
TNFR2 발현은 주로 면역 세포(예를 들어, 인간 PBMC에서 CD4+, CD8+, MDSC, 종양 침윤 Treg 세포 및 NK 세포) 및 일부 종양 세포로 제한되며, TNFR1은 유비쿼터스 발현을 나타낸다. TNFR2는 유형 II 막관통 단백질인 동족 리간드 tmTNF-α와 분비 리간드 림포톡신-α(Lymphotoxin-α)(LTα)에 결합하며, 둘 모두 TNFR1에도 결합한다(문헌[Ward-Kavanagh et al., Immunity, 44: 1005-1019, 2016]).
TNFR2는 TRAF-상호작용 TNFRSF의 구성원을 나타낸다. TCR 자극이 있는 경우 TNFR2, 41BB 및 OX40과 같은 TRAF 상호작용 수용체는 강력한 T 세포 공자극 분자로 기능한다. TRAF-상호작용 수용체는 활성화 및 기억 T-세포에서 발현되지만 휴지 T-세포에서는 발현되지 않으며 동족 리간드는 수지상 세포, 대식세포, 선천성 림프구 세포 및 기타 많은 염증 세포 유형과 같은 활성화된 항원 제시 세포에서 주로 발현된다(문헌[Dostert et al., Physiol. Rev., 99(1):115-160, 2019 및 Williams et al., Oncotarget, 7(42):68278-68291, 2016]). 이의 면역 향상 공자극 특성은 여러 유형의 암에서 T 세포 증식, 생존 및 효과기 기능을 촉진함으로써 항종양 면역을 향상하는 것을 목표로 할 수 있다. 통상적으로 표적화 전략은 작용적 항체 또는 수용체에 특이적인 재조합 가용성 리간드의 사용을 포함한다.
TNFR2의 활성화는 주로 TRAF2 및 TRAF3 E3 리가제를 통해 생존 촉진 NF-κB 경로를 유발하는 것으로 고려되고, TNFR1의 활성화는 TRADD를 세포질 사멸 도메인으로 모집하고 카스파제 의존 경로를 활성화한다(문헌[Brenner et al., Nat. Rev. Immunol.,15:362-374, 2015]). TRAF2/3 및 NF-kB 신호전달의 조절을 통해 TNFR2는 세포 생존 및 증식을 촉진하는 유전자의 전사를 매개할 수 있다. 따라서 TNF는 TNFR1과의 결합을 통해 세포사멸을 촉진하지만 TNFR2를 통해 생존 촉진 효과를 발휘한다.
몇몇 간행물은 TNFR2가 CD4+ 조절 T 세포(Treg)(문헌[Govindaraj et al., Front. Immunol., 4:233, 2013]), CD4+ 효과기 T 세포( Teff)(문헌[Chen et al., Sci. Rep., 6:32834, 2016]), CD8+ Treg(문헌[Ablamunits et al., Eur. J. Immunol., 40(10):2891-901, 2010]), CD8+ Teff(문헌[Krummey et al., J. Immunol., 197(5):2009-15, 2016]) 및 MDSC(문헌[Hu et al., J. Immunol., 192 (3):1320-1331, 2014])를 포함하는 면역 세포에서 발현되고, 중요한 역할을 한다고 보고하고 있다. 이러한 발견은 TNFR2가 종양 면역 회피에 관여할 수 있는 다양한 면역 반응에 관여한다는 것을 입증한다. TNFR2의 억제는 Treg 활성을 감소시켜 종양 관련 면역 관용을 파괴하는데 도움이 될 수 있다. 대안적으로, TNFR2의 작용성 기능은 CD8+ 효과기 세포의 활성을 향상시킬 수 있다.
TNFR2는 인간 및 뮤린 Treg에서 Treg의 최대 면역억제 서브세트에서 우선적으로 발현된다. TNFR2가 CD4+FoxP3+ Treg에서 TNF의 자극 활성을 매개하여 Treg의 증식 확장, 활성화 및 표현형 안정성을 초래한다는 분명한 증거가 있다(문헌[Chen and Oppenheim, Sci. Signal., 10(462), eaal2328, 2017]).
또한, TNFR2는 여러 유형의 종양 세포에서 비정상적으로 발현되며 여러 신호 도입 전달계를 통해 종양 진행을 유도한다. TNFR2는 일부 종류의 종양 세포의 증식을 직접적으로 촉진한다(문헌[Sheng et al., Front. Immunol., 9: 1170 2018, 및 Chen and Oppenheim, Sci. Signal., 10(462), eaal2328, 2017, Torrey et al, Sci. Signal (2017), Yang et al., J. Leukocyte Biol., 107:6, 2020.])
면역요법을 위한 TNF/TNFR2 표적화
통상적으로, TNFRSF 수용체-특이적 항체는 종양 세포 상의 TNFRSF 수용체를 활성화시켜 세포 사멸을 촉발시키거나(TRAILR1, TRAILR2) 면역 세포 상의 공자극 수용체를 활성화시켜 항종양 면역을 촉진시키기 위해(4-1BB, GITR, CD27, OX40 CD40) 사용된다(문헌[Wajant H. Cell. Death. Differ., 22(11):1727-1741, 2015]). 일부 경우(TNFR2, CD30, Fn14), 특정 TNFRSF 수용체의 종양 관련 발현 패턴은 ADCC 유도 항체 또는 항체 면역독소로 종양 세포를 표적화하기 위해 이용된다.
TNFR2는 활성화된 T 조절 세포에서 우선적으로 높게 발현되며 Treg 증식 확장, 표현형 안정성 및 생체내 면역억제 기능을 촉진하는데 중요한 역할을 한다(문헌[Chen and Oppenheim, Sci. Signal., 10(462), eaal2328, 2017]). 또한 TNFR2를 발현하는 일부 종양 세포의 생존과 성장은 TNFR2의 리간드에 의해 촉진된다. 또한, Torrey 등에 의해 생성된 TNFR2 길항제는 TNFR2의 표면 발현이 나타나는 난소암 세포주인 OVCAR3의 사멸을 유도하는 기능을 갖는다(문헌[Torrey et al., Sci. Signal., 10:462, 2017]). 따라서 종양 치료에서 TNFR2를 표적화하는 이유는 두 가지이다. TNFR2 억제제는 TNFR2 발현 Treg의 활성을 억제하거나 제거함으로써 항종양 반응을 촉진하고 TNFR2 발현 종양 세포를 직접 사멸시킬 가능성이 있다.
종양 침윤성 Treg 세포는 종양 면역 회피의 주요 세포 기전을 나타내는 강력한 면역억제 세포이며, 자연적으로 발생하고 치료적으로 유도된 항종양 면역 반응을 약화시키는 데 중요한 역할을 한다. 종양 조직 내 Treg 세포의 축적 및 Treg 세포 대 효과기 T(Teff) 세포의 높은 비율은 폐암(4), 유방암(5), 결장직장암(6), 췌장암(7) 및 기타 악성 종양 환자를 포함한 암 환자의 불량한 예후와 관련이 있다. 체크포인트 억제제를 사용하여 Treg의 수를 줄이거나 면역억제 기능을 하향 조절함으로써 Treg 활성을 제거하는 것이 암 요법의 효능을 향상시키는 효과적인 전략이 되었다.
Treg에 더하여, CD11b+Gr1+ MDSC는 또한 종양 보유 마우스에서 종양 면역 회피에 관여한다. 최근 MDSC의 생성, 축적 및 기능이 TNF/TNFR2 신호전달에 좌우된다는 것이 밝혀졌다. MDSC는 마우스와 인간의 염증 및 종양 진행 중에 광범위하게 확장되며 T 세포 매개 항종양 반응을 억제하여 종양 성장을 향상시킬 수 있다. TNFR1이 아닌 TNFR2의 신호전달은 MDSC 축적에 중요한 것으로 입증되었다(문헌[Zhao et al., J. Clin. Invest., 122(11):4094-4104, 2012]). 종양 보유 마우스에서, MDSC는 종양 부위뿐만 아니라 중추(골수) 및 말초(비장, 혈액, 배액 림프절) 기관에 축적된다(문헌[Zhao et al., supra]).
항-TNFR2 항체
개시된 항-TNFR2 항체(R2_mAb-1 내지 R2_mAb-6, 대안적으로 도면에서 R2-1 내지 R2-6으로 본 명세서에서 언급됨)는 인간 TNFR2에 특이적이다(예를 들어, 특이적으로 결합함). 이들 항체 및 이의 단편은 고유한 CDR 서열 집합, TNFR2에 대한 특이성을 특징으로 하며 단일 요법으로서 또는 다른 항암제와 조합하여 암 면역 요법에 유용하다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 인간 TNFR2에 결합하는 항체, 및 종양 미세환경에 국한된 세포의 TNF/TNFR2-매개 활성을 조절하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
TNFR 활성의 억제 및 TNFR의 자극 둘 모두가 중요한 치료 활성을 유도할 수 있음이 인지된다. 예를 들어, TNFR2 자극은 T 효과기 세포를 확장 및 활성화하고 이의 항종양 활성을 향상시키는 수단을 제공할 수 있다. 이와 달리, TNFR2-매개 억제 또는 TNFR2-발현 세포(Treg, MDSC 및 종양 세포)의 고갈은 종양-억제 미세환경을 확립하고 유지할 수 있다. 종양 괴사 인자 수용체(TNFR) 슈퍼패밀리에 속하는 면역자극 수용체에 대한 길항적 및 작용적 항체가 유망한 암 면역요법으로 부상하고 있다. 그러나 현재까지 TNFR2에 대한 승인된 치료용 항체는 없다.
본 발명자들은 더 나은 면역요법을 위해 면역억제 설정 및 T 세포 고갈을 극복하는 새로운 기전을 입증하는 고유한 TNFR2 항체를 발견하고자 했다. 개시된 항-TNFR2 항체는 항-PD-1/PD-L1 저항성에 관여하는 고갈된 T 세포, 억제성 골수 세포 또는 조절 T 세포가 다존재한 종양 미세환경에 특히 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 단독으로 또는 조합하여 하기 구조적 및 기능적 특징 중 하나 이상을 나타낸다: (a) 인간 TNFR2에 대한 특이성, (b) 인간 TNFR1에 대한 비결합, (c) TNFR2의 N-말단 시스테인-다존재 도메인의 CRD3 또는 CRD4 영역의 에피토프에 대한 결합, (d) 사이노몰구스 TNFR2와의 교차 반응, (e) 인간 TNF 결합 상호작용 방해, (f) Fc 수용체에 대한 결합 없이 가용성 TNFα-자극된 T 세포 활성화 억제, (g) Fc 수용체에 대한 결합 없이 막관통 TNF-자극된 T 세포 활성화 억제, (h) Fc 수용체에 결합할 때 만성적으로 자극된 인간 효과기 T 세포에서 작용적 활성 향상, (i) 인간 TNFR2 녹인 MC38 동계 종양 모델에서 항종양 효능 구현, (j) 인간 TNFR2 녹인 MC38 동계 종양 모델에서 항-PD-L1 치료의 종양 성장 억제 향상, (k) 인간 TNFR2 녹인 PD1 저항성 B16F10 흑색종 모델에서 항-PD-L1 치료의 효능 향상, 또는 (l) 항-종양 활성에 관여하는 ADCC 활성 구현, 또는 (m) 종양 내에서 CD8 대 Treg 비율 향상.
일 실시양태에서, 개시된 항체는 Fc 수용체 상호작용을 통해 단핵구 THP1 세포에서 TNFR2 신호전달을 억제한다. 대안적 실시양태에서, THP1 세포를 통한 Fc 수용체 가교결합에 의해 항체는 Jurkat T 세포 TNFR2 신호전달을 활성화한다. 또한, 일차 CD8 T 세포에서 이것은 항-CD3/CD28 자극 IFNγ 방출을 가교결합 의존 방식으로 향상시켰다. 보다 구체적으로, 가교결합된 TNFR2 항체는 공동 배양 설정에서 T 조절 세포로부터의 억제 효과를 극복할 수 있는 방식으로 CD8 T 효과기 세포의 기능을 촉진한다.
또 다른 대안적 실시양태에서, 개시된 항-TNFR2 항체 중 하나 이상으로 고갈된 표현형(예를 들어, 반복된 CD3/CD28 자극에 의해 유도됨)을 갖는 CD8 T 효과기 세포의 치료는 증가된 세포 증식, 개선된 IFN-γ 및 그랜자임 방출, 및 방출된 가용성 TNFα의 수준 증가를 특징으로 하는 CD8 T 세포 기능을 회복시켰다. 이와 달리, 항-PD1 치료는 고갈된 CD8 T 세포의 기능을 회복시키지 못했다. 인간 TNFR2 녹인 MC38 마우스 종양 모델을 사용하여 공개된 2개의 항체가 강력한 항종양 효능을 나타냈다.
일부 실시양태에서, 개시된 항-TNFR2 항체가 hTNFR2 및 사이노몰구스 원숭이 TNFR2(cynoTNFR2) 모두에 결합하는 것이 유리하다. 사이노몰구스 원숭이(예를 들어, 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis))의 세포에서 발현된 TNFR2와의 교차 반응성은 대리 항체를 사용하지 않고도 항체 분자의 동물 실험을 가능하게 하기 때문에 유리하다. 개시된 항-TNFR2 항체, R2_mAb 1 내지 R2_mAb 6은 모두 사이노몰구스 원숭이로부터의 TNFR2에 현저한 친화도로 결합한다.
IgG와 같은 예시적인 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함한다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서는 VH로 약칭함)과 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서는 VL로 약칭함) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(CDR)이라고 하는 초가변 영역으로 더 세분될 수 있으며, 프레임워크 영역(FR)이라고 하는 보다 보존된 영역이 산재되어 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노 말단에서 카복시-말단까지 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다.
초가변 영역은 일반적으로 경쇄 가변 영역에서 약 아미노산 잔기 24 내지 34(LCDR1; "L"은 경쇄를 나타냄), 50 내지 56(LCDR2) 및 89 내지 97(LCDR3) 및 중쇄 가변 영역에서 약 31 내지 35B(HCDR1; "H"는 중쇄를 나타냄), 50 내지 65(HCDR2) 및 95 내지 102(HCDR3)의 아미노산 잔기를 포함하고/거나(문헌[문헌[Kabat et al., SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)] ), 이러한 잔기는 초가변 루프를 형성하고 있다(예를 들어, 경쇄 가변 영역의 잔기 26 내지 32(LCDR1), 50 내지 52(LCDR2) 및 91 내지 96(LCDR3) 및 중쇄 가변 영역의 26 내지 32(HCDR1), 53 내지 55(HCDR2) 및 96 내지 101(HCDR3)(문헌[Chotia 및 Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917]).
일 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 표 1에 개시된 CDR 집합(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)를 갖는 VH를 포함한다. 예를 들어, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 표 1에 개시된 하나 이상의 항-TNFR2 항체의 CDR(예를 들어, R2_mAb1의 CDR)에 상응하는 CDR 집합을 포함한다.
또 다른 양상에서, 항-TNFR2 항체는 표 2에 개시된 바와 같은 CDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3) 집합을 갖는 VL을 포함한다. 예를 들어, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 표 2에 개시된 하나 이상의 항-TNFR2 항체의 CDR(예를 들어, R2_mAb 2의 CDR)에 상응하는 CDR의 집합을 포함할 수 있다.
대안적 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 표 1에 개시된 바와 같은 CDR 집합(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)를 갖는 VH 및 표 2에 개시된 바와 같은 CDR 집합(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 갖는 VL을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 항체는 인간 TNFR2에 특이적으로 결합하는 단일클론, 인간, 인간화 또는 키메라 항체, 또는 이의 항원 결합 부분일 수 있다. 일 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 인간 항체로 형성된 R2_mAb 1, R2_mAb 2, R2_mAb 3, R2_mAb 4, R2_mAb 5 또는 R2_mAb 6 항체의 6개 CDR 영역 모두를 포함한다. 대안적 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 항체 단편은 R2_mAb 5.1 중쇄 가변의 CDR 영역 및 R2_mAb 5 경쇄 가변의 CDR 영역을 포함한다.
실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은
(i) CDR1: 서열번호 13, CDR2: 서열번호 14, CDR3: 서열번호 15;
(ii) CDR1: 서열번호 19, CDR2: 서열번호 20, CDR3: 서열번호 21;
(iii) CDR1: 서열번호 25, CDR2: 서열번호 26, CDR3: 서열번호 27;
(iv) CDR1: 서열번호 31, CDR2: 서열번호 32, CDR3: 서열번호 33;
(v) CDR1: 서열번호 37, CDR2: 서열번호 38, CDR3: 서열번호 39;
(vi) CDR1: 서열번호 37, CDR2: 서열번호 49, CDR3: 서열번호 39; 및
(vii) CDR1: 서열번호 42, CDR2: 서열번호 43, CDR3: 서열번호 44
로 이루어진 군으로부터 선택되는 상보성 결정 영역의 집합(CDR1, CDR2 및 CDR3)를 갖는 VH를 포함한다.
실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은
(i) CDR1: 서열번호 16, CDR2: 서열번호 171 CDR3: 서열번호 18;
(ii) CDR1: 서열번호 22, CDR2: 서열번호 23, CDR3: 서열번호 24;
(iii) CDR1: 서열번호 28, CDR2: 서열번호 29, CDR3: 서열번호 30;
(iv) CDR1: 서열번호 34, CDR2: 서열번호 35, CDR3: 서열번호 36;
(v) CDR1: 서열번호 34, CDR2: 서열번호 40, CDR3: 서열번호 41; 및
(vi) CDR1: 서열번호 45, CDR2: 서열번호 46, CDR3: 서열번호 47
로 이루어진 군으로부터 선택되는 상보성 결정 영역의 집합(CDR1, CDR2 및 CDR3)를 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은
(a)
(i) CDR1: 서열번호 13, CDR2: 서열번호 14, CDR3: 서열번호 15;
(ii) CDR1: 서열번호 19, CDR2: 서열번호 20, CDR3: 서열번호 21;
(iii) CDR1: 서열번호 25, CDR2: 서열번호 26, CDR3: 서열번호 27;
(iv) CDR1: 서열번호 31, CDR2: 서열번호 32, CDR3: 서열번호 33;
(v) CDR1: 서열번호 37, CDR2: 서열번호 38, CDR3: 서열번호 39;
(vi) CDR1: 서열번호 37, CDR2: 서열번호 49, CDR3: 서열번호 39; 및
(vii) CDR1: 서열번호 42, CDR2: 서열번호 43, CDR3: 서열번호 44
로 이루어진 군으로부터 선택되는 상보성 결정 영역의 집합(CDR1, CDR2, 및 CDR3)을 갖는 VH,
및
(b) (i) CDR1: 서열번호 16, CDR2: 서열번호 17, CDR3: 서열번호 18;
(ii) CDR1: 서열번호 22, CDR2: 서열번호 23, CDR3: 서열번호 24;
(iii) CDR1: 서열번호 28, CDR2: 서열번호 29, CDR3: 서열번호 30;
(iv) CDR1: 서열번호 34, CDR2: 서열번호 35, CDR3: 서열번호 36;
(v) CDR1: 서열번호 34, CDR2: 서열번호 40, CDR3: 서열번호 41; 및
(vi) CDR1: 서열번호 45, CDR2: 서열번호 46, CDR3: 서열번호 47
로 이루어진 군으로부터 선택되는 상보성 결정 영역의 집합(CDR1, CDR2 및 CDR3)을 갖는 VL을 포함한다.
실시양태에서, 본 항체는
(i) VH: CDR1: 서열번호 13, CDR2: 서열번호 14, CDR3: 서열번호 15, VL: CDR1: 서열번호 16, CDR2: 서열번호 17, CDR3: 서열번호 18;
ii) VH: CDR1: 서열번호 19, CDR2: 서열번호 20, CDR3: 서열번호 21, VL: CDR1: 서열번호 22, CDR2: 서열번호 23, CDR3: 서열번호 24;
(iii) VH: CDR1: 서열번호 25, CDR2: 서열번호 26, CDR3: 서열번호 27, VL: CDR1: 서열번호 28, CDR2: 서열번호 29, CDR3: 서열번호 30;
(iv) VH: CDR1: 서열번호 31 CDR2: 서열번호 32, CDR3: 서열번호 33, VL: CDR1: 서열번호 34, CDR2: 서열번호 35, CDR3: 서열번호 36;
(v) VH: CDR1: 서열번호 37, CDR2: 서열번호 38, CDR3: 서열번호 39, VL: CDR1: 서열번호 34, CDR2: 서열번호 40, CDR3: 서열번호 41;
(vi) VH: CDR1: 서열번호 37, CDR2: 서열번호 49, CDR3: 서열번호 39, VL: CDR1: 서열번호 34, CDR2: 서열번호 40, CDR3: 서열번호 41; 및
(vii) VH: CDR1: 서열번호 42, CDR2: 서열번호 43, CDR3: 서열번호 44,
VL: CDR1: 서열번호 45, CDR2: 서열번호 46, CDR3: 서열번호 47
로 이루어진 군으로부터 선택되는 상보성 결정 영역의 집합(CDR1, CDR2 및 CDR3)를 갖는 VH 및 VL의 조합을 포함한다.
실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 및 48로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 서열; 및/또는 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 및 12로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 서열을 포함한다.
실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 다음 조합으로부터 선택되는 중쇄 가변 및 경쇄 가변 서열 쌍을 포함한다: 서열번호 1을 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 2를 포함하는 경쇄 가변 서열; 서열번호 3을 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 4를 포함하는 경쇄 가변 서열; 서열번호 5를 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 6을 포함하는 경쇄 가변 서열; 서열번호 7을 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 8을 포함하는 경쇄 가변 서열; 서열번호 9를 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 10을 포함하는 경쇄 가변 서열; 서열번호 48을 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 10을 포함하는 경쇄 가변 서열; 서열번호 11을 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 12를 포함하는 경쇄 가변 서열. 당업자는 경쇄 가변 및 중쇄 가변이 독립적으로 선택되거나 혼합 및 매치되어 위에서 확인된 쌍과 구별되는 중쇄 가변 및 경쇄 가변의 조합을 포함하는 항-TNFR2 항체를 제조할 수 있음을 추가로 이해할 것이다.
대안적 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 다음 조합으로부터 선택되는 중쇄 가변 및 경쇄 가변 서열 쌍을 포함한다: 서열번호 1에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 서열 및 서열번호 2에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 서열; 서열번호 3에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 서열 및 서열번호 4에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 서열; 서열번호 5에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 서열 및 서열번호 6에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 서열; 서열번호 7에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 서열 및 서열번호 8에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 서열; 서열번호 9에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 서열 및 서열번호 10에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 서열; 서열번호 11에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 서열 및 서열번호 12에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 서열. 당업자는 경쇄 가변 및 중쇄 가변이 독립적으로 선택되거나 혼합 및 매치되어 위에서 확인된 쌍과 구별되는 중쇄 가변 및 경쇄 가변의 조합을 포함하는 항-TNFR2 항체를 제조할 수 있음을 추가로 이해할 것이다. 따라서, 일 실시양태에서 항체 단편은 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 CDR을 포함한다. 항체 단편은 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR을 포함할 수 있다. 항체 단편은 본 명세서에 기재된 항체의 적어도 하나의 가변 영역 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 가변 영역 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성일 수 있고 일반적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 인간 항-TNFR2에 대한 결합에 관여하는 적어도 하나의 CDR 서열, 예를 들어 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및/또는 CDR-L3을 포함하고, 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 프레임 내에 있다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 포함한다. 당업자는 보존적 아미노산 치환이 하나의 아미노산을 예를 들어 유사한 측쇄와 같은 유사한 구조적 또는 화학적 특성을 갖는 다른 아미노산으로 치환하는 것임을 인지할 것이다. 예시적인 보존적 치환은 예를 들어 문헌[Watson et al., Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Publication Company, 4th Ed. (1987)]에 기재되어 있다.
"보존적 변형"은 아미노산 서열을 포함하는 항체의 결합 특성에 상당한 영향을 미치거나 이를 변이시키지 않는 아미노산 변형을 지칭한다. 보존적 변형에는 아미노산 치환, 첨가 및 결실이 포함된다. 보존적 치환은 아미노산이 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 잘 정의되어 있고 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 염기성 측쇄(예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 하전되지 않은 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신, 트립토판), 방향족 측쇄(예를 들어, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘, 티로신), 지방족 측쇄(예를 들어, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌), 아미드(예를 들어, 아스파라긴, 글루타민), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 황-포함 측쇄(시스테인, 메티오닌)를 갖는 아미노산을 포함한다. 또한, 알라닌 범위 돌연변이 유발에 대해 이전에 기재된 바와 같이(문헌[MacLennan et al,. Acta Physiol Scand Suppl 643: 55-67, 1998, Sasaki et al., Adv Biophys 35: 1-24, 1998]), 폴리펩타이드 내의 임의의 천연 잔기는 또한 알라닌으로 치환될 수 있다. 본 개시내용의 항체에 대한 아미노산 치환은 공지된 방법, 예를 들어 PCR 돌연변이 유발에 의해 이루어질 수 있다(미국 특허 제 4,683,195호).
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 48, 또는 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 48, 또는 11의 중쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편의 결합 (예를 들어, BIACORE 분석) 및/또는 기능적 활성을 보유한다. 다른 추가의 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 48, 또는 11의 중쇄 가변 서열을 포함하고 중쇄 가변 서열에서 하나 이상의 보존적 아미노산 치환, 예를 들어 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4 또는 1 내지 5개의 보존적 아미노산 치환을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 보존적 아미노산 치환은 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 48, 또는 11(카밧의 넘버링 체계에 기반함)에서 하나 이상의 프레임워크 영역 내에 속한다. 다른 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 서열 1, 3, 5, 7, 9, 48 또는 11의 중쇄 가변 서열을 포함하고 각각 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 48 또는 11의 하나 이상의 C-말단 아미노산 잔기가 부재한다.
특정 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 48, 또는 11에 제시된 바와 같은 항-TNFR2 중쇄 가변 영역 서열에 대해 적어도 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 서열을 포함하고, 프레임워크 영역에 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 포함하고(카밧 넘버링 체계를 기반함), 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 48, 또는 11에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 서열 및 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 또는 12에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편의 결합 및/또는 기능적 활성을 보유한다.
일부 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 또는 12에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 또는 12의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편의 결합 (예를 들어, BIACORE 분석) 및/또는 기능적 활성을 보유한다. 다은 추가의 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 또는 12의 경쇄 가변 서열을 포함하고, 경쇄 가변 서열 내에 하나 이상의 보존적 아미노산 치환, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4 또는 1 내지 5개의 보존적 아미노산 치환을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 보존적 아미노산 치환은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 또는 12 내에 하나 이상의 프레임워크 영역 내에 속한다(카밧 넘버링 체계를 기반함).
특정 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 또는 12에 제시된 바와 같은 항-TNFR2 경쇄 가변 영역 서열에 대해 적어도 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 서열을 포함하고, 프레임워크 영역에 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 포함하고(카밧 넘버링 체계를 기반함), 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 48, 또는 11에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 서열 및 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 또는 12에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편의 결합 및/또는 기능적 활성을 보유한다.
일부 실시양태에서, 항체는 전장 항체이다. 다른 실시양태에서, 항체는 예를 들어 Fab, Fab', F(ab)2, Fv, 도메인 항체(dAb) 및 상보성 결정 영역(CDR) 단편, 단일 사슬 항체(scFv), 키메라 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니항체, 및 폴리펩타이드에 TNFR2 특이적 결합을 부여하기에 충분한 면역글로불린의 적어도 일부를 포함하는 폴리펩타이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체 단편을 포함하는 항체 단편이다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 항-TNFR2 항체의 가변 영역 도메인은 C-말단 아미노산에서 적어도 하나의 다른 항체 도메인 또는 이의 단편에 공유 부착될 수 있다. 따라서, 예를 들어 가변 영역 도메인에 존재하는 VH 도메인은 면역글로불린 CH1 도메인 또는 이의 단편에 연결될 수 있다. 유사하게, VL 도메인은 CK 도메인 또는 이의 단편에 연결될 수 있다. 이러한 방식으로, 예를 들어, 항체는 항원 결합 도메인이 C-말단에서 각각 CH1 및 CK 도메인에 공유 결합된 관련 VH 및 VL 도메인을 포함하는 Fab 단편일 수 있다. CH1 도메인은 예를 들어 Fab 단편에 존재하는 힌지 영역 또는 힌지 영역 도메인의 일부를 제공하거나 항체 CH2 및 CH3 도메인과 같은 추가 도메인을 제공하기 위해 추가 아미노산으로 확장될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 항-TNFR2 항체는 또한 서열번호 50 및 51에 개시된 항체 불변 영역 중 하나 또는 둘 모두 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다. 서열번호 50 및 51에 제공된 서열은 인간 유래이고 각각 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 및 인간 카파 경쇄 불변 영역을 나타낸다. 당업자는 또한 뮤린 종양 모델에서 항-TNFR2 항체의 항-종양 효능을 평가하기 위해 비-천연 불변 영역을 포함하는 재조합 항-TNFR2 항체를 제조하는 것이 바람직할 수 있음을 인지할 것이다. 또 다른 실시양태에서, 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 서열번호 50 또는 51을 포함할 수 있고 C- 또는 N-말단 절단(예를 들어, C-말단 리신 절단)을 가질 수 있다.
그러나 특정 mAb가 작용적 또는 길항적 특성을 가질 것인지를 결정하는 규칙은 현재 명확하지 않다. 보다 구체적으로, 항-TNFR2 항체의 에피토프 위치, 이소형 및 생물학적 활성 사이의 관계는 완전히 확인되지 않았다. 예를 들어, Torrey 등은 TNFR2를 길항할 수 있는 항체를 개시하고 TNF-α 작용제의 존재 하에 항체의 생물학적 활성에 기반하여 우성 또는 열성 길항제로서 길항적 항체를 기재한다(문헌[Torrey et al., Sci. Signal., 10:462, 2017]). Torrey 등은 TNF-α 리간드 결합 및 TNFR2 활성화를 방지하기 위해 선택된 TNFR2 길항적 항체 A 및 B가 외인성 TNF의 존재 하에서 Treg 분석에서 길항적 효과를 발휘할 수 없음을 시사하였다. 그러나, 항-TNFR2 항체 1 및 2는 투여량 의존적 방식으로 TNF 작용성 기능을 극복할 수 있었고 충분한 농도의 TNF가 존재할 때 Treg 확장을 감소시킬 수 있었다. 이에 의해 항체 A와 B는 열성 TNFR2 길항제로 분류되고 항체 1 및 2는 우성 TNFR2 길항제로 분류된다. 에피토프 맵핑 연구에 기반하여 Torrey 등은 우성 및 열성 항-TNFR2 항체가 각각 CRD3/4 및 CRD2 영역에 위치한 별개의 에피토프에 결합한다고 결론을 내렸다(문헌[Torrey et al., Sci. Signal., 10:462, 2017]).
WO 2016/187068은 Torrey 등에 의해 기재된 우성 길항적 항-TNFR2 항체가 KCRPG 모티프(인간 TNFR2 내의 잔기 142 내지 146(WO 2016/187068에서 서열번호 7))의 하나 이상의 잔기를 포함하는 에피토프를 인식한다고 개시하였다. WO 2019/094559는 KCRPG 모티프 내의 에피토프에 결합할 필요 없이 TNFR2의 CRD3 또는 CD4 내의 하나 이상의 에피토프에 결합하는 추가의 우성 길항적 TNFR2 항체를 개시하고 있다. Torrey 등, WO 2016/187068 및 WO 2019/094559에 개시된 길항적 항-TNFR2 항체는 T-reg 세포의 사멸 및/또는 증식 억제, TNFR2+ 암 세포의 사멸 및/또는 증식 억제, 골수 유래 억제 세포(MDSC)의 사멸 및/또는 증식 억제, 및/또는 효과기 T 세포의 증식 유도 기능과 같은 하나 이상의 유용한 생물학적 특성을 나타낸다. Torrey 등은 우성 항-TNFR2 길항적 항체 둘 모두의 기능적 활성이 외인성 IgG 방법을 사용하는 Fcγ 수용체 결합 및 수용체 교차 연결과 무관하다고 보고한다(문헌[Torrey, et al., Sci. Signal., 10:462, 2017]).
Bioinvent는 암 면역요법을 위해 개발 중인 전임상 항-TNFR2 항체, BI-1808을 보유하고 있다(문헌[Targeting TNFR2 for cancer immunotherapy: Ligand blocking depletors versus receptor agonists, Martensson, et al AACR 2020, Abstract # 936, Martensson et al, AACR 2020, Abstract #725]). BI-1808은 TNFR2에 대한 TNF-α 결합을 차단하고, TNF-α에 의해 유도된 TNR2 신호전달을 억제하며, 생물학적 활성을 위해 FcγR 결합이 필요하다. 생체내 작용적 기전 연구는 BI-1808의 우성 작용적 기전이 종양 내 Treg 고갈 및 개선된 CD8/Treg 비율임을 나타낸다(문헌[Martensson, et al]). 뮤린 BI-1808 대리 항체(뮤린 IgG2a 형태의 3F10)의 생체내 치료 활성은 활성 Fc 수용체와의 FcγR-상호작용에 대한 절대적 의존성을 특징으로 한다. Bioinvent에 의해 출원된 WO 2020/089474는 길항적 항-TNFR2 항체를 기재하고 길항적 항체에 대한 에피토프가 도메인 3(aa 134 내지 160 포함)의 중심에 있으며 CRD4에 일부 의존함을 나타낸다.
WO 2017/040312는 TNFR2 신호전달 및 Treg의 확장/증식을 촉진하는 기능을 하는 작용적 항-TNFR2 항체를 개시한다. 작용적 항체는 서열 KCSPG를 포함하는 에피토프에 특이적으로 결합하는 것으로 추가로 특성화된다. HiFiBio, BioInvent 및 Merrimack Pharmaceuticals에서 발행한 최근 포스터에는 종양 미세 환경에서 T 세포 활성을 조절하기 위해 개발 중인 작용적 항-TNFR2 항체가 기재되어 있다.
HiFiBio 후보인 HFB200301은 인간화 항-TNFR2 항체로, 인간 TNFR2 녹인 마우스의 동계 MC38 종양 모델에서 TNFR2 결합에 대해 TNF와 경쟁하지 않고, 활성화된 CD4 및 CD8 T 세포를 자극하고 시험관내 증식을 향상하며, Fc 수용체 비의존적 항종양 활성을 나타낸다(문헌[Wei et al., AACR 2020, Poster #2282]).
Bioinvent 후보 BI-1910은 또한 활성화 FcγR과 달리 TNF-α가 TNFR2에 결합하는 것을 차단하지 않고, TNFR2 신호전달의 강력한 활성화를 특징으로 하며, 생물학적 활성을 위해 Fc 결합이 필요하지 않지만, 억제에 대한 결합을 향상시키도록 설계된 IgG 이소형 또는 변이체 Fc 영역으로서 향상된 활성을 나타낸다. Bioinvent에 의해 출원된 WO 2020/089473은 작용적 항-TNFR2 항체를 기재하고 해당 작용적 항체가 CRD3의 원위 C-말단 부분에 결합하는 것으로 보이며 결합이 동일한 에피토프 맵핑 실험에서 평가된 길항적 항-TNFR2 항체보다 CRD4에 더 크게 의존할 가능성이 있음을 나타낸다. BI-1910(즉, 뮤린 IgG1 형태의 항체 5A05) 항체의 뮤린 대체물로 처리하면 CT26 동계 모델에서 종양 내 CD8 T 세포가 조기에 증가하여 CD8/Treg 비율이 향상된다(문헌[Martensson, et al AACR 2020, Abstract # 936]).
Merrimack의 항-TNFR2 항체 후보인 MM-401은 뮤린 항체 Y9와 동일한 에피토프에 결합하고(문헌[Tam et al., Sci. Transl. Med.,11(512), 2019]에서 CRD1의 에피토프에 대한 결합으로 기재됨), 우성 작용적 기전을 위해 T 세포에 대한 공자극 활성에 의존한다. 보다 구체적으로, 이것은 시험관내 및 생체내에서 CD4 및 CD8 T 세포를 자극하고, T 세포에 대한 면역 억제 마커 및 TNFR2의 하향 조절을 매개하고, 종양 침윤 CD8 T 세포의 크기 및 효과기 기능을 증가시킨다. 마우스 동계 종양 모델에서 항종양 효능은 FcγR 의존적이며 억제성 FcγR의 결합에 의해 향상된다(문헌[Richards et al, MM-401, a novel anti-TNFR2 antibody that induces T cell co-stimulation. AACR 2019, Abstract # 4848]).
생체내 치료 활성에 대한 항체의 이소형의 효과를 이해하기 위해 당업자는 활성화 및 억제 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 서로 다른 이소형 및 필수적으로 서로 다른 결합 친화도를 특징으로 하는 추가의 중쇄 불변 영역과 조합된 동일한 가변 영역(VH 및 VL)을 갖는 재조합 항체를 조작하는 것이 바람직함을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 당업자는 뮤린 IgG2A가 기능적으로 인간 IgG1과 유사하고 활성화 FcγR에 결합할 가능성이 더 높고, 마우스 IgG1은 인간 IgG4와 기능적으로 가장 유사한 것으로 고려되고 FcγR에 대한 결합을 감소시킬 가능성이 더 높다는 것을 알 것이다.
TNFR2에 대한 결합 이외에, 본 명세서에 개시된 VH 및 VL 서열을 포함하는 항체 분자의 전장 형태는 또한 Fcγ 수용체에 결합할 것이다. 축적된 증거는 면역 조절 항체가 조절 활성 및 효과기 기능을 위해 다양한 유형의 Fcγ 수용체에 관여한다는 것을 나타낸다. 보다 구체적으로, 항체 면역 복합체가 면역 세포 활성화를 조절하는 방법은 활성화 및 억제 Fcγ 수용체의 상대적 관여에 의해 결정되는 것으로 알려져 있다. 상이한 항체 이소형은 활성화 및 억제 Fcγ 수용체에 상이한 친화도로 결합하여 상이한 활성화:억제 비율(A:I 비율)을 초래한다(문헌[Nimmerjahn et al., Science, 310(5753):1510-2, 2005, Teige et al., Front Immunol, 10, 2019]).
지난 10년간의 생체내 연구는 세포-발현된 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 항종양 괴사 인자(TNF) 수용체 슈퍼패밀리(TNFRSF) 수용체 항체의 고정이 이의 수용체-자극 활성에 결정적인 관련이 있을 수 있음을 시사한다. 특히, FcγRIIB 수용체는 면역조절 작용적 항체의 활성을 긍정적으로 조절하는 것으로 나타났다(문헌[Liu et al., Antibodies, 9:64, 2020]). Li 및 Ravetch는 작용적 CD40 항체의 항종양 활성이 억제 Fcγ 수용체의 결합이 필요하다고 보고하였다(문헌[Li and Ravetch, Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA), 109:10966-71, 2012, Li 및 Ravetch, 333(6045): 1030-1034, 2011]). TNFSF의 다른 범주 II 공자극 구성원(예를 들어, 4-1BB 및 OX40)에 대한 항종양 데이터를 보고하는 간행물은 FcγRIIB/항체 상호작용이 TNFSF 수용체를 표적화하는 면역조절 작용적 항체의 활성을 긍정적으로 조절하는 기능을 확인했다(문헌[Zhang et al., J Biol Chem., 291(53): 27134-27146, 2016, White et al., J. Immunol., 187, 1754-1763, 2011, White et al., J. Immunol., 193, 1828-1835, 2014 및 Yu et al., Cancer Cell, 33, 664-675, 2018]).
항체 개발에 관한 문헌은 항-TNFR2 항체의 생물학적 활성을 결정할 때 FcγR 상호작용의 중요성에 대한 일부 규칙을 생성하거나 생성하지 않을 수 있다. 다른 항-TNFR 범주 II 특이적 항체(예를 들어, 항-CD40, 항-OX40, 항-CD95, 항-Fn14)의 생물학적 활성에 대한 연구에서 항-TNFR IgG 항체의 유전자형이 작용적 활성 부여에 관여하는 결정적인 요인이 아님이 밝혀졌다. TNFR 범주 II 수용체를 표적화하는 항체에 의한 강한 작용적 기능에 필요한 우성 인자는 Fcγ-수용체(FcγR) 결합이다(문헌[Medler et al. Cell Death and Disease, 10:224, 2019, Li and Ravetch, PNAS (USA), 109:10966-71, 2012 and White et al., J. Immunol., 187, 1754-1763, 2011]).
당업자는 개시된 항-TNFR2 항체의 항-종양 활성(예를 들어, 효과기 기능)을 변형하여 이의 작용적 활성 및/또는 효과기 기능을 향상시키기 위해 Fc 조작이 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 문헌은 FcγR 의존적 또는 FcγR-비의존적 방식으로 TNF/TNFR2 축을 조절하기 위해 본 명세서에 개시된 항체 중 하나의 가변 영역을 포함하는 조작된 항-TNFR2 항체를 설계하는데 모두 적합한 몇 가지 대안적인 Fc 조작 전략을 기재한다. 예를 들어, 면역자극에 최적화된 항체를 생성하기 위해, 본 명세서에 개시된 항-TNFR2 항체의 가변 영역 도메인은 낮은 A:I 비율을 부여하도록 조작된 면역글로불린 Fc 도메인에 C-말단 아미노산에서 공유결합에 의해 부착될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서 본 명세서에 개시된 항-TNFR2 항체는 TNFR2 삼량체 리간드 수용체 복합체의 초분자 신호전달 클러스터로의 과가교연결(hypercrosslinking)을 통해 효과기 T 세포 활성화를 자극하기 위해 억제 FcγR(예를 들어, CD32b)에 대한 향상된 결합을 갖도록 조작될 수 있다.
예를 들어, 증가된 CD32b(FcγRIIB) 결합 친화도는 2개의 돌연변이 S267E 및 L328F(즉, "SELF")(위치 267의 세린이 글루탐산으로 대체되고 위치 328의 류신이 페닐알라닌으로 대체됨)을 인간 IgG1 불변 영역으로 도입함으로써 인간 IgG1 불변 영역으로 조작될 수 있다(문헌[Chu et al, Mol. Immunol. 45(15):3926-3933, 2008]). 이들 2개의 Fc 돌연변이는 WT hIgG1과 비교하여 FcRI 및 FcRIIA-H131에 대한 결합의 최소한의 변화 및 FcRIIIA-V158에 대한 결합 제거와 CD32b에 대한 결합 친화도를 약 430배 증가시키는 것으로 보고되었다(문헌[Liu et al., Antibodies, 9:64, 2020]). 생체내에서, S267E/L328F 변형된 항-CD40 hIgG2 항체는 WT hIgG1 또는 hIgG2 변이체와 비교했을 때 hFcR/hCD40 트렌스제닉 마우스에서 T 세포를 활성화하는 기능이 향상되었다(문헌[Liu et al., Antibodies, 9:64, 2020 및 Dahan et al., Cancer Cell, 29, 820-831, 2016]). 단일 S267E("SE") 돌연변이를 수반하는 항-DR5 항체는 FcγRIIB에 대한 인간 IgG1 친화도를 수백 배 증가시키고 FcγRIIB에 대해 인간화된 마우스 모델에서 개선된 종양 퇴행을 부여하는 것으로 보고되었다(문헌[Li 및 Ravetch, Proc. Nat'l Acad. Sci., (USA), 109:10966-71, 2012]).
대안적으로, 본 명세서에 개시된 항-TNFR2 항체의 가변 영역 도메인은 Mimoto 등에 의해 정의된 바와 같이, C-말단 아미노산에서 V12 돌연변이(E233D/G237D/P238D /H268D/ P271G/A330R) 또는 V11 돌연변이(G237D/H268D/P271G/A330R)를 포함하도록 조작된 면역글로불린 Fc 도메인에 공유결합에 의해 부착될 수 있다. V12 및 V11 돌연변이는 WT hIgG1과 비교하여 활성 FcR(FcRI, FcRIIA-H131, FcRIIIA-V131)에 대한 결합을 완전히 제거하거나 심각하게 감소시키면서 FcγRIIB에 대한 결합을 향상시키는 돌연변이 P238D가 관찰을 확장하기 위해 수행된 연구를 기반으로 기재되었다(문헌[Mimoto et al., Protein Eng. Des. Sel., 26:589-598, 2013]). V12 및 V11 돌연변이는 FcγRIIB 결합을 야생형 인간 IgG1과 비교하여 각각 약 217배 및 40배 향상시키는 것으로 보고되었다(문헌[Mimoto et al.]).
Zhang 등은 항-OX40 항체 SF2의 작용적 기능 및 효과기 기능의 향상에 대한 다양한 Fc 조작 접근법의 체계적인 평가를 수행했다. 이 연구는 "SELF" 돌연변이, V12 돌연변이 및 세포 표면 항원에 결합될 때 IgG1 Ab의 육량체화를 촉진하는 Fc 돌연변이를 항체의 작용적 및 효과기 기능을 향상하기 위한 대안적 전략으로 비교했다(문헌[Zhang et al., J. Bio. Chem., 291(53):27134-27146, 2016]). 평가된 육량체화 돌연변이에는 단일 E345R 및 E430G 돌연변이, E345R/E430G 이중 돌연변이 및 E345R/E430G/S440Y 삼중 돌연변이가 포함되었다(문헌[Diebolder et al., Science 343, 1260-1263, 2014]). 이 돌연변이는 FcγRIIB 교차 연결에 의존하지 않고 OX40 수용체의 클러스터링을 촉진함으로써 SF2의 작용/효과기 기능을 향상시킬 것으로 예상되었다. 단일 E345R 돌연변이는 FcγRIIB 교차 연결에 비의존적으로 SF2의 작용적 기능에 가장 좋은 영향을 미치는 것으로 보고되었다. Zhang 등은 E345R 육량체화 돌연변이가 국소 미세환경에서 FcγR 발현 수준에 관계없이 효과기 기능을 부여할 수 있는 특징인 FcγRIIB 교차 연결에 비의존적으로 더 높은 작용적 기능을 촉진할 수 있다고 결론지었다. 그러나, FcγR-비의존성은 FcγR 발현 세포의 침윤 수준이 낮은 종양 미세환경에 대한 이점으로 고려될 수 있지만; 비특이적으로 작용적 기능을 자극하고 바람직하지 않은 표적외 효과를 초래할 수 있다(문헌[Zhang et al., J. Biol. Chem., 291(53):27134-27146, 2016]).
Medler 및 Wajant는 최근에 이종 세포 표면 고정 도메인과 TNFR2-특이적 IgG1 항체 C4-IgG1(N297A)(FcγR2A, FcγR2B, 및 FcγR3A에 대한 결합을 방해하도록 선택된 점 돌연변이)의 유전자 융합에 의해 표적화되고 제어된 FcγR 비의존적 작용적 활성을 갖는 TNFRSF 수용체 특이적 항체 융합 단백질을 기재하였다(문헌[Medler et al., Cell Death and Disease, 10:224, 2019]). 세포 표면 고정 도메인은 종양 관련 항원 CD19, CD20 및 CD70에 특이적인 scFv 및 상응하는 사이토카인 수용체 발현 세포에 대한 결합을 가능하게 하는 사이토카인(뮤린 IL-2, 뮤린 GITRL, 인간 GITRL 또는 뮤린 4-1BBL)을 포함한다. 조사된 모든 4개의 C4-IgG1(N297A) 사이토카인 융합 단백질은 해당 세포 표면에 노출된 사이토카인 수용체에 고정될 때 FcγR 비의존적인 방식으로 TNFR2를 활성화한다. 유사하게, 모든 항-TNFR2 scFv 특이적 융합 단백질은 상응하는 종양 항원을 발현하는 Jurkat 세포와 함께 배양된 HeLa-TNFR2 세포에서 TNFR2 신호전달을 활성화시켰다.
Medler 및 Wajant는 고정 도메인으로서 종양 항원-특이적 scFv의 사용이 TME에서 FcγR-결합에 대한 필요성을 제거할 수 있을 뿐만 아니라 전신 부작용을 감소시킬 것이라고 추측한다(문헌[Medler et al., Cell Death and Disease, 10:224, 2019]). 또한, 종양 관련 항원은 FcγR과 비교하여 훨씬 더 높은 발현 수준에 도달할 수 있기 때문에 세포 표면에 고정된 항-TNFRSF 수용체 항체 융합 단백질이 FcγR에 결합된 기존의 항-TNFRSF 수용체 항체보다 더 높은 총 활성을 얻을 수 있다고 추측한다(문헌[Medler et al.]). TME에 존재하는 세포 표면 표적에 특이적인 고정 도메인을 포함하도록 조작된 융합 단백질로서 개시된 항-TNFR2 항체의 가변 영역 도메인의 사용은 암의 항체 기반 면역요법을 위한 본 명세서에 개시된 항체의 사용을 촉진할 수 있다.
항체 생성 방법
항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 수용체는 인간 TNFR2 또는 이의 단편, TNFR2의 전장 엑토도메인을 포함하는 융합 단백질을 인코딩하는 DNA, 또는 임의의 CRD로부터의 표적 에피토프를 인코딩하는 폴리펩타이드 서열, 또는 Ig Fc 도메인과 조합된 4개의 반복된 시스테인-다존재 도메인(CRD1, CRD2, CRD3 및 CRD4) 중 하나 이상의 임의의 조합 또는 인간 TNFR2를 과발현하도록 조작된 재조합 세포로 면역화될 수 있다. 임의의 적합한 면역화 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 애주번트, 다른 면역 자극제, 반복 부스터 면역화 및 하나 이상의 면역화 경로의 사용을 포함할 수 있다.
생물학적 활성 항-TNFR2 항체의 확인을 위한 면역 반응을 유발하기 위해 상이한 형태의 TNFR2 항원이 사용될 수 있다. 따라서, 유발 TNFR2 항원은 단일 에피토프, 다중 에피토프, 또는 전체 단백질 단독 또는 하나 이상의 면역원성 증강제와 조합된 것일 수 있다. 일부 양상에서, 유발 항원은 단리된 가용성 전장 단백질, 또는 전장 서열 미만을 포함하는 가용성 단백질(예를 들어, 인간 TNFR2의 단일 CRD 도메인을 포함하는 펩타이드 또는 TNFR2 엑토도메인의 특정 하위도메인으로부터 유래된 펩타이드)이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "일부"는 해당 항원의 면역원성 에피토프를 작제하기 위해 적절한 경우 최소 수의 아미노산 또는 핵산을 지칭한다. 다음에 제한되는 것은 아니나 아데노바이러스 벡터(vector), 플라스미드 및 양이온성 지질과 같은 비-바이러스 벡터를 포함하는 해당 세포의 형질전환에 적합한 임의의 유전자 벡터가 사용될 수 있다.
마우스, 설치류, 영장류, 인간 등과 같은 다양한 포유류 숙주로부터 단일클론 항체(mAb)를 제조하는 것이 바람직하다. 이러한 단일클론 항체를 제조하는 기술에 대한 설명은 예를 들어 문헌[Sties et al. (eds.) BASIC AND CLINICAL IMMUNOLOGY (4th ed.) Lance Medical Publication, Los Altos, CA, and references cited therein; Harlow and Lane (1988) ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL CSH Press; Goding (1986) MONOCLONAL ANTIBODIES: PRINCIPLES AND PRACTICE (2nd ed.) Academic Press, New York, NY]에서 찾을 수 있다. 통상적으로, 적절한 항원으로 면역화된 동물의 비장 세포는 일반적으로 골수종 세포와의 융합에 의해 불멸화된다(문헌[Kohler and Milstein, Eur. J. Immunol., 6(7):511-9, 1976]). 불멸화의 대안적인 방법은 엡스타인 바르(Epstein Barr) 바이러스, 종양유전자 또는 레트로바이러스를 사용한 형질전환, 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Doyle et al. (eds. 1994 and periodic supplements) CELL AND TISSUE CULTURE: LABORATORY PROCEDURES, John Wiley 및 Sons, New York, NY]을 참조한다. 단일 불멸화 세포에서 발생하는 콜로니는 항원에 대한 적절한 특이성 및 친화도의 항체 생성을 위해 스크리닝되며, 이러한 세포에 의해 생성된 단일클론 항체의 수율은 척추동물 숙주의 복강으로의 주입을 포함하는 다양한 기술에 의해 향상될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 문헌[Huse et al. (1989) Science 246: 1275-1281]에 의해 개괄된 일반 프로토콜에 따라 인간 B 세포로부터 DNA 라이브러리를 스크리닝함으로써 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 인코딩하는 DNA 서열을 단리할 수 있다. 따라서, 항체는 당업자에게 친숙한 다양한 기술에 의해 얻어질 수 있다.
다른 적합한 기술은 파지, 효모, 바이러스 또는 유사한 벡터에서 항체 라이브러리의 선택을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Huse et al. supra; 및 Ward et al. (1989) Nature 341:544-546]을 참조한다. 본 명세서에 개시된 폴리펩타이드 및 항체는 키메라 또는 인간화 항체를 포함하는 변형의 존재 또는 부재 하에 사용될 수 있다. 흔히 폴리펩타이드와 항체는 검출 가능한 신호를 제공하는 물질을 공유 또는 비공유로 결합하여 표지될 것이다. 다양한 표지 및 접합 기술이 알려져 있으며 과학 및 특허 문헌 모두에 광범위하게 보고되어 있다. 적합한 표지는 방사성핵종, 효소, 기질, 보조인자, 억제제, 형광 모이어티(moiety), 화학발광 모이어티, 자성 입자 등을 포함한다. 이러한 표지의 사용을 교시하는 특허에는 미국 특허 제 3,817,837호; 제 3,850,752호; 제 3,9396,345호; 제 4,277,437호; 제 4,275,149호; 및 제 4,366,241호가 포함된다. 또한, 재조합 면역글로불린이 생성될 수 있거나(문헌[Cabilly U.S. Patent No. 4,816,567; 및 Queen et al. (1989) Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86: 10029-10023] 참조), 트랜스제닉 마우스에서 제조된다(문헌[Nils Lonberg et al. (1994), Nature 368:856-859; and Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15: 146-156]; TRANSGENIC ANIMALS AND METHODS OF USE (WO 2012/62118), Medarex, Trianni, Abgenix, Ablexis, OminiAb, Harbour 및 기타 기술 참조).
일부 실시양태에서, TNFR2 및/또는 TNFR 슈퍼 패밀리의 다른 관련 구성원에 결합하는 생성된 항체의 기능은 표면 플라스몬 공명(SPR), FoteBio(BLI), ELISA, 웨스턴 블롯, 면역형광, 유세포 분석, 주화성 분석 및 세포 이동 분석과 같은 표준 결합 분석을 사용하여 평가될 수 있다. 일부 양상에서, 생성된 항체는 또한 용액에서 또는 세포 표면에서 TNFα/TNFR 결합 상호작용을 차단/억제하는 기능에 대해 평가될 수 있다.
하이브리도마 또는 숙주 세포로부터 제조된 항체 조성물은 예를 들어 히드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 및 친화도 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있으며, 친화도 크로마토그래피가 통상적인 정제 기술이다. 친화도 리간드로서 단백질 A의 적합성은 항체에 존재하는 임의의 면역글로불린 Fc 도메인의 종 및 이소형에 따라 다르다. 단백질 A는 인간 감마1, 감마2 또는 감마4 중쇄에 기반한 항체를 정제하는데 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Lindmark et al., 1983 J. Immunol. Meth. 62:1-13] 참조). 단백질 G는 모든 마우스 이소형 및 인간 감마3에 권장된다(문헌[Guss et al., EMBO J. 5:1567-1575, 1986]). 친화도 리간드가 부착된 지지체는 대부분 아가로스이지만 다른 지지체도 사용할 수 있다. 제어된 기공 유리 또는 폴리(스티렌디비닐)벤젠과 같은 기계적으로 안정적인 지지체는 아가로스로 달성할 수 있는 것보다 더 빠른 유속과 더 짧은 처리 시간을 가능하게 한다. 항체가 CH3 도메인을 포함하는 경우, Bakerbond ABX™ 수지(J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.)가 정제에 유용하다. 회수할 항체에 따라 이온 교환 컬럼 분별, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지(예를 들어, 폴리아스파르트산 컬럼) 헤파린 SEPHAROSE™ 크로마토그래피, 크로마토포커싱, SDS-PAGE, 황산암모늄 침전과 같은 단백질 정제를 위한 다른 기술이 또한 사용 가능하다.
임의의 예비 정제 단계(들) 후에, 해당 항체 및 오염물을 포함하는 혼합물은 일반적으로 낮은 염 농도(예를 들어, 약 0 내지 0.25M 염)에서 수행되는 약 2.5 내지 4.5 pH에서 용출 완충액을 사용하여 낮은 pH 소수성 상호작용 크로마토그래피에 적용될 수 있다.
또한, 본 개시내용의 항체 또는 항체 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오타이드 서열(들)에 의해 나타내어지는 뉴클레오타이드 서열의 전체 또는 일부(예를 들어, 가변 영역을 인코딩하는 부분)에 본 명세서에 정의된 바와 같은 낮은, 중간 및 높은 엄격도 조건 하에서 혼성화하는 핵산이 포함된다. 혼성화 핵산의 혼성화 부분은 통상적으로 적어도 15개(예를 들어, 20, 25, 30 또는 50개)의 뉴클레오타이드 길이이다. 혼성화 핵산의 혼성화 부분은 항-TNFR2 폴리펩타이드(예를 들어, 중쇄 또는 경쇄 가변 영역) 또는 그 보체를 인코딩하는 핵산의 일부 또는 전부의 서열과 적어도 80%, 예를 들어, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일하다. 본 명세서에 기재된 유형의 혼성화 핵산은 예를 들어 클로닝 프로브, 프라이머, 예를 들어 PCR 프라이머 또는 진단 프로브로서 사용될 수 있다.
폴리뉴클레오타이드, 벡터 및 숙주 세포
다른 실시양태는 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편을 인코딩하는 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터 및 숙주 세포, 및 항체 생성을 위한 재조합 기술을 포함한다. 단리된 폴리뉴클레오타이드는 예를 들어 전장 단일클론 항체, Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편, 디아바디, 선형 항체, 단일 사슬 항체 분자, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하는 임의의 적절한 형태의 항-TNFR2 항체를 인코딩할 수 있다.
일부 실시양태는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11 및 48의 아미노산 서열을 갖는 항체 또는 항체 단편의 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시양태는 서열번호 2, 4, 6, 8, 10 및 12 중 임의의 것의 아미노산 서열을 갖는 항체 또는 항체 단편의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드 서열(들)은 다음 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 갖는 항체 또는 항체 단편을 인코딩한다:
(a) 서열번호 1을 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 2를 포함하는 경쇄 가변 서열;
(b) 서열번호 3을 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 4를 포함하는 경쇄 가변 서열;
(c) 서열번호 5를 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 6을 포함하는 경쇄 가변 서열;
(d) 서열번호 7을 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 8을 포함하는 경쇄 가변 서열;
(e) 서열번호 9를 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 10을 포함하는 경쇄 가변 서열;
(f) 서열번호 48을 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 10을 포함하는 경쇄 가변 서열; 및
(f) 서열번호 11을 포함하는 중쇄 가변 서열 및 서열번호 12를 포함하는 경쇄 가변 서열.
또 다른 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드 서열(들)은 다음 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 갖는 항체 또는 항체 단편을 인코딩한다:
(a) 서열번호 1에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 서열 및 서열번호 2에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 서열;
(b) 서열번호 3에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 서열 및 서열번호 4에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 서열;
(c) 서열번호 5에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 서열 및 서열번호 6에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 서열;
(d) 서열번호 7에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 서열 및 서열번호 8에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 서열;
(e) 서열번호 9에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 서열 및 서열번호 10에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 서열; 및
(f) 서열번호 11에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 서열 및 서열번호 12에 90%, 95%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 서열.
항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편을 인코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드(들)는 당업계에 공지된 바와 같이 하나 이상의 조절 또는 제어 서열에 융합될 수 있고, 당업계에 공지된 바와 같은 적합한 발현 벡터 또는 숙주 세포에 포함될 수 있다. 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 인코딩하는 각각의 폴리뉴클레오타이드 분자는 인간 불변 도메인과 같은 불변 도메인을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 독립적으로 융합되어 완전한 항체의 생성을 가능하게 할 수 있다. 대안적으로, 폴리뉴클레오타이드 또는 그 일부는 함께 융합되어 단일 사슬 항체 생성을 위한 주형을 제공할 수 있다.
재조합 생성을 위해, 항체를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 클로닝(DNA의 증폭) 또는 발현을 위해 복제 가능한 벡터에 삽입된다. 재조합 항체를 발현하기 위한 많은 적합한 벡터가 이용가능하다. 벡터 성분은 일반적으로 다음에 제한되는 것은 아니나, 신호 서열, 복제 기점, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터 및 전사 종결 서열 중 하나 이상을 포함한다.
항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편은 또한 항체 또는 단편이 성숙한 단백질 또는 폴리펩타이드의 아미노 말단에 특정 절단 부위를 갖는 신호 서열 또는 다른 폴리펩타이드와 같은 이종 폴리펩타이드와 융합되는 융합 폴리펩타이드로서 생산될 수 있다. 선택된 이종 신호 서열은 통상적으로 숙주 세포에 의해 인식되고 처리되는(즉, 신호 펩티다제에 의해 절단됨) 것이다. 항-TNFR2 항체 신호 서열을 인식 및 처리하지 않는 원핵 숙주 세포의 경우, 신호 서열은 원핵 신호 서열로 치환될 수 있다. 신호 서열은 예를 들어 알칼리 포스파타제(alkaline phosphatase), 페니실리나제(penicillinase), 지단백질(lipoprotein), 열-안정성 엔테로톡신 II 리더(heat-stable enterotoxin II leader) 등일 수 있다. 효모 분비를 위해, 천연 신호 서열은 예를 들어 효모 인버타제 알파-인자(invertase alpha-factor)(사카로마이세스(Saccharomyces) 및 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) α-인자 리더 포함), 산 포스파타제, C. 알비칸스 글루코아밀라제 또는 WO 90/13646에 기재된 신호로부터 얻은 리더 서열로 치환될 수 있다. 포유류 세포에서, 포유류 신호 서열 뿐만 아니라 바이러스 분비 리더, 예를 들어 단순 헤르페스 gD 신호가 사용될 수 있다. 이러한 전구체 영역에 대한 DNA는 항-TNFR2 항체를 인코딩하는 DNA에 판독 프레임(reading frame)에 결찰된다.
발현 및 클로닝 벡터는 벡터가 하나 이상의 선택된 숙주 세포에서 복제할 수 있게 하는 핵산 서열을 포함한다. 일반적으로, 클로닝 벡터에서 이 서열은 벡터가 숙주 염색체 DNA와 독립적으로 복제할 수 있게 하는 것이며, 복제 기점 또는 자율적으로 복제하는 서열을 포함한다. 이러한 서열은 다양한 박테리아, 효모 및 바이러스에 대해 잘 알려져 있다. 플라스미드 pBR322의 복제 기점은 대부분의 그람 음성 박테리아인 2-υ에 적합하다. 플라스미드 기점은 효모에 적합하며 다양한 바이러스 기점(SV40, 폴리오마, 아데노바이러스, VSV 및 BPV)은 포유류 세포에서 벡터 복제에 유용하다. 일반적으로 복제 기점 구성 요소는 포유류 발현 벡터에 필요하지 않다(SV40 기점은 일반적으로 초기 프로모터를 포함하기 때문에 사용될 수 있음).
발현 및 클로닝 벡터는 발현의 확인을 용이하게 하기 위해 선택가능한 마커를 인코딩하는 유전자를 포함할 수 있다. 통상적인 선택 마커 유전자는 항생제 또는 기타 독소, 예를 들어 암피실린, 네오마이신, 메토트렉세이트 또는 테트라사이클린에 대한 저항성을 부여하는 단백질을 인코딩하거나 대안적으로 보체 영양요구성 결핍이거나, 또는 다른 대안에서 바실리(Bacilli)의 D-알라닌 라세마제(D-alanine racemase)를 인코딩하는 유전자와 같이 복합 배지에 존재하지 않는 특정 영양소를 공급한다.
조성물 및 치료 방법
본 개시내용은 또한 예를 들어, 상피 세포-유래 원발성 또는 전이성 암을 갖는 환자의 치료를 위한 치료 약물로서 사용하기 위한 항-TNFR2 항체 또는 이의 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 조성물의 치료적 유효량은 종양 세포를 사멸시키기 위해 암 환자에게 투여된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물은 TNFR2를 발현하거나 과발현하는 암 세포의 존재를 특징으로 하는 종양 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 양상에서, 개시된 조성물은 TNFR2를 발현하지 않는 종양 환자를 치료하는데 사용될 수 있으나 항-TNFR2는 면역 반응을 자극하고 종양 침윤 면역 세포에서 TNFR2의 상승을 유발할 것이다.
종양은 고형 종양 또는 액상 종양일 수 있다. 특정 실시양태에서, 종양은 면역원성 종양이다. 특정 실시양태에서, 종양은 비면역원성이다. 치료를 위한 암의 비제한적 예는 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 소세포 폐암(small-cell lung cancer), 비소세포 폐암(non small cell lung cancer), 신경아교종(glioma), 위암(gastric cancer), 신장암(renal cancer), 난소암(ovarian cancer), 간암(liver cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 신장암(kidney cancer), 전립선암(prostate cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 두경부암(head and neck cancer), 흑색종(melanoma), 골암(bone cancer), 자궁암(uterine cancer) 및 림프구 세포주의 골수 세포주와 같은 두 가지 주요 혈액 세포 계통 중 하나에서 유래된 기타 혈액 악성 종양을 포함한다.
일부 양상에서, 암 치료는 종종 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 암 약물/요법의 조합 작용이 단일 요법 접근법의 영향보다 상당히 더 강한 상승 효과를 생성하기 때문에 조합 전략이 특히 바람직한 분야를 나타낸다. 본 명세서에 제공된 제제 및 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)은 단독으로 또는 수술, 방사선 조사, 화학요법 및/또는 골수 이식(자가, 동계, 동종이계 또는 비관련)과 같은 통상적인 치료 요법과 함께 사용될 수 있다. 제제 및 조성물은 또한 항종양제, 화학요법제, 성장 억제제, 세포독성제, 면역 체크포인트 억제제, 공자극 분자, 키나제 억제제, 혈관신생 억제제, 소분자 표적 요법 약물 및 다중 에피토프 전략 중 하나 이상과 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태에서 암 치료는 다양한 다른 약물과 효과적으로 조합될 수 있다.
개시된 항-TNFR2 항체는 단독으로 또는 암 치료에 유용한 다른 조성물과 함께 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 개시된 항체는 단독으로 또는 암 치료에 유용한 다른 항체를 포함하는 다른 면역치료제와 조합 투여될 수 있다. 예를 들어, 일 실시양태에서 다른 면역치료제는 인간 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1), PD-L1 및 PD-L2, 림프구 활성화 유전자 3(LAG3), NKG2A, B7-H3, B7-H4, CTLA-4, GITR, VISTA, CD137, TIGIT 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 체크포인트 분자에 대한 항체이다. 대안적 실시양태에서 제2 면역치료제는 종양 특이적 항원(TSA) 또는 종양 관련 항원(TAA)에 대한 항체이다. 본 발명의 개별 실시양태를 나타내는 각각의 조합.
항-TNFR2 항체는 암세포, 재조합 단백질, 펩타이드 및 탄수화물 분자를 포함하는 정제된 종양 항원과 같은 면역원성 물질(종양 백신)과 조합될 수 있다. TNFR2 활성화를 통해 T 세포 활성화 역치를 낮추면 숙주의 종양 반응이 활성화되어 면역원성이 제한된 비면역성 종양을 치료할 수 있다.
항-TNFR2 항체는 PD1/PDL1 차단제와 같은 체크포인트 억제제, 및 PDL1/TGFb 트랩과 같은 종양 면역 회피를 극복할 수 있는 다른 요법과 조합될 수 있다. TNFR2 표적화는 동물 모델에서 항-PD-1과 상승작용을 하며(문헌[Wei et al., AACR 2020, Poster #2282]), 이는 TNFR2 공자극 및 PD1 차단이 PD1 단일 요법보다 항종양 면역 반응을 향상할 수 있음을 나타낸다.
항-TNFR2 항체는 표준 암 치료(예를 들어, 수술, 방사선 및 화학 요법)와 조합될 수 있다. 이러한 경우 암 환자의 화학 요법 투여량을 줄이고 화학 요법 및 방사선 요법의 효능을 향상시키고 생존을 연장하는 것이 가능할 수 있다.
본 명세서에서 논의된 치료제의 조합은 약제학적으로 허용 가능한 담체 중의 이특이적 또는 다중특이적 결합제 또는 융합 단백질의 성분 또는 단일 조성물로서 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 치료제의 조합은 약제학적으로 허용 가능한 담체 중의 각 제제와 별개의 조성물로서 동시에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료제의 조합은 순차적으로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1995]에 기재된 바와 같은 통상적인 기술에 따라 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 뿐만 아니라 임의의 다른 공지된 애주번트 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 암을 치료하기 위해 대상체에게 투여된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 생리학적으로 적합한 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입)에 적합하다. 투여 경로에 따라 활성 화합물, 즉 항체, 이특이적 및 다중특이적 분자는 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산 및 기타 자연 조건의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위한 물질로 코팅될 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 숙련된 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 적절한 결과에 따라 달라질 것이다. 활성 화합물은 이식물, 경피 패치 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제제와 같은 빠른 방출에 대해 화합물을 보호할 담체와 함께 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르소에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체 적합성 중합체가 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조 방법은 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조한다.
약제학적 조성물 중 활성 성분의 투여량 수준은 대상체에 대한 독성 없이 특정 대상체, 조성물 및 투여 방식에 대해 적절한 치료 반응을 달성하기에 유효한 활성 성분의 양을 얻기 위해 다양할 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용된 본 개시내용의 특정 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 다른 약물, 사용된 특정 조성물과 조합하여 사용되는 화합물 및/또는 물질, 치료받는 환자의 연령, 성별, 중량, 병태, 일반 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 약동학 인자에 따라 달라질 것이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 유효량으로 투여될 수 있다. "유효량"은 적절한 반응 또는 적절한 효과를 단독으로 또는 추가 투여량과 함께 달성하는 양을 지칭한다. 특정 질병 또는 특정 병태의 치료의 경우에, 적절한 반응은 바람직하게는 질병 경과의 억제와 관련된다. 이는 질병의 진행을 늦추는 것, 특히 질병의 진행을 방해하거나 역전시키는 것을 포함한다.
확인된 모든 특허 및 간행물은 예를 들어 본 개시내용과 관련하여 사용될 수 있는 이러한 간행물에 기재된 방법론을 기재하고 개시하기 위해 참조로 본 명세서에 명시적으로 포함된다. 이들 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 공개에 대해서만 제공된다. 이와 관련하여 어떤 것도 본 발명자들이 사전 공개 또는 다른 이유로 이러한 공개를 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이 문서의 내용에 대한 날짜 또는 표현에 관한 모든 진술은 본 출원인이 사용할 수 있는 정보를 기반으로 하며 이 문서의 날짜 또는 내용의 정확성에 대한 인정을 구성하지 않는다.
이미 나타내지 않은 범위 내에서, 본 명세서에 기재되고 예시된 다양한 실시양태 중 임의의 하나가 본 명세서에 개시된 임의의 다른 실시양태에 도시된 특징을 포함하도록 추가로 변형될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
본 개시내용의 넓은 범위는 하기 실시예를 참조하여 가장 잘 이해되며, 이는 본 개시내용을 특정 실시양태로 제한하려는 의도가 아니다. 본 명세서에 기재된 특정 실시양태는 단지 예로서 제공되며, 본 개시내용은 첨부된 청구범위의 용어와 이러한 청구범위가 부여하는 균등물의 전체 범위에 의해 제한된다.
실시예
일반적인 방법
TNFR2 또는 TNFR1을 발현하는 안정한 세포주를 선택된 숙주 세포(즉, ATCC에서 구입한 CHO-K1 또는 HEK293T 세포 또는 Kyinno #KC-0149의 Jurkat NFκB 세포)를 호모 사피엔스 서열(NCBI 수탁 번호 NP_001057.1, 서열번호 52) 또는 마카카 파쉬쿨라리스(Macaca fascicularis) 서열(NCBI 수탁 번호 XP_005544817.1, 서열번호 53) 또는 무스 무스쿨루스(Mus musculus) 서열(NCBI 수탁 번호 NP_035740.2, 서열번호 54)로부터의 TNFR2, 또는 호모 사피엔스 서열로부터의 TNFR1(NCBI 수탁 번호 NP_001056.1, 서열번호 55)를 발현하는 pcDNA-기반 플라스미드로 형질감염시킴으로써 전기천공을 사용하여 생성하였다. 인간 서열로부터의 TNF의 막결합 비절단 형태 (서열번호 57)를 발현하는 HEK293T 세포를 문헌[Horiuchi, T. et al. (Rheumatology, 1215-1228, 2010)]에 기재된 정보에 따라 생성하였다.
발현을 표면 발현에 대한 분석을 위해 유동 세포측정법을 사용하여 형질감염 24시간 및 48시간 후에 적절한 항체를 사용하여 확인하였다. 플라스미드 작제물(construct)에 적합한 항생제를 사용하여 혼입된 세포를 선택했다. 선택 7 내지 10일 후, 형질감염체를 선택 압력 하에 유지하면서 96-웰 플레이트에서 생존 세포에 대해 제한 희석을 수행하였다.
필요한 경우, 10 내지 14일 후, TNFR2(R&D Systems, #FAB216A) 및 TNFR1(R&D Systems, FAB225P)-특이적 항체를 사용하여 유동 세포측정법을 사용하여 스크리닝을 위해 단일 콜로니를 채취했다. 추가 개발을 위해 상위 3 내지 5개 고도로 발현된 클론을 선택했다. 몇 번의 계대 후 유세포 분석 및 이미지 분석으로 발현 수준을 확인하여 안정한지 확인했다.
하이브리도마 클론에 대한 중쇄 및 경쇄 가변 영역에 대한 서열을 하기 기재된 바와 같이 결정하였다. 총 RNA를 Qiagen(Germantown, MD, USA)의 RNeasy Plus Mini Kit를 사용하여 1-2 x 106 하이브리도마 세포에서 추출하였다. cDNA를 Takara(Mountainview, CA, USA)의 SMARTer RACE 5'/3' 키트를 사용하여 5' RACE 반응을 수행하여 생성하였다. PCR을 NEB(Ipswich, MA, USA)의 Q5 High-Fidelity DNA 중합효소를 사용하여 수행하여 적절한 면역글로불린의 3' 마우스 불변 영역에 대한 유전자 특이적 프라이머와 함께 Takara Universal Primer Mix를 사용하여 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 증폭했다. 중쇄 및 경쇄에 대한 증폭된 가변 영역을 2% 아가로스 겔에서 실행하고 적절한 밴드를 절제한 다음 Qiagen의 Mini Elute Gel Extraction Kit를 사용하여 겔 정제했다. 정제된 PCR 산물을 Invitrogen(Carlsbad, CA, USA)의 Zero Blunt PCR Cloning Kit를 사용하여 클로닝하고 Takara의 Stellar Competent E. 콜라이 세포로 형질전환하고 LB Agar + 50 ug/ml 카나마이신 플레이트에 플레이팅했다. 직접 콜로니 Sanger 시퀀싱을 GeneWiz(South Plainfield, NJ, USA)에 의해 수행하였다. 생성된 뉴클레오타이드 서열을 IMGT V-QUEST를 사용하여 분석하여 생성적인 재배열을 확인하고 번역된 단백질 서열을 분석했다. CDR 결정을 IMGT 넘버링을 기반으로 수행했다.
형광 활성화 세포 분류 검출 시스템(FACS®)을 포함하는 유세포 분석법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Owens et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, N.J.; Givan (2001) Flow Cytometry, 2nd ed.; Wiley-Liss, Hoboken, N.J.; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, N.J. Fluorescent reagents suitable for modifying nucleic acids, including nucleic acid primers and probes, polypeptides, and antibodies, for use, e.g., as diagnostic reagents, are available. Molecular Probes (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, Oreg.; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, Mo]을 참조한다.
면역침전, 크로마토그래피 및 전기영동을 포함하는 단백질 정제 방법이 문헌[Coligan et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York]에 기재되어 있다. 화학 분석, 화학적 변형, 번역 후 변형, 융합 단백질 생성 및 단백질의 글리코실화가 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌[Coligan et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, N.Y., pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, Mo.; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391]을 참조한다. 다클론 및 단일클론 항체의 생성, 정제 및 단편화가 문헌[Coligan et al. (2001) Current Protcols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Harlow and Lane, supra]에 기재되어 있다.
리간드/수용체 상호작용을 특성화하기 위한 표준 기술이 이용가능하다. 예를 들어, 문헌[Coligan et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York]을 참조한다. 특정 작용 기전을 갖는 항체의 특성화에 적합한 항체 기능적 특성화의 표준 방법 또한 당업자에게 잘 알려져 있다.
마우스에서 효능 연구를 가능하게 하기 위해, 마우스 불변 영역과 함께 항-TNFR2 특이적 인간 VL 및 VL 도메인을 사용하여 키메라 TNFR2 특이적 항체를 생성하였다. 마우스 Fc는 ADCC 적격인 마우스 IgG2a(서열번호 58)(본 명세서에서 Ms IgG2a로 지칭됨), ADCC 불활성인 마우스 IgG1(서열번호 59)일 수 있거나, 마우스 IgG1(서열번호 60)의 위치 265(D265A)에서 아스파르트산을 알라닌으로 대체하면 이 이소형과 저친화도 IgG Fc 수용체 사이의 상호작용이 완전히 제거된다. 문헌[Baudino et al. (2008) J Immunol. 2008 Nov 1;181(9):6664-9].
본 명세서에서 "양성 대조군 3"(R2-PC3 또는 PC3)으로 지칭되는 자체생성 TNFR2-특이적 항체를 WO 2020/089474에 공개된 공개적으로 이용 가능한 정보를 기반으로 제조하였다(항체는 다음과 같이 지정됨: 서열번호 7에 기재된 VH 및 서열번호 8에 기재된 VL을 포함하는 001-H10 VH"). PC3 항체를 본 명세서에 개시된 항-TNFR2 특이적 항체를 평가하고 특성화하는데 사용되는 결합 및 기능 분석에서 대조군으로 사용하였다.
예를 들어, 항원 단편, 리더 서열, 단백질 접힘, 기능성 도메인, CDR 주석, 글리코실화 부위 및 서열 정렬을 결정하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이터베이스가 이용 가능하다.
실시예 1: 항-TNFR2 항체의 생성
완전한 인간 항-인간 TNFR2 항체를 인간 항체 VH 및 VL 유전자를 발현하는 인간 Ig Trianni 트랜스제닉 마우스를 면역화함으로써 생성하였다(예를 들어, WO 2013/063391, TRIANNI® 마우스 참조). Trianni 트랜스제닉 마우스는 Trianni 사에서 생성되었다.
면역화 - 상기 기재된 TRIANNI 마우스를 재조합 인간 TNFRII/TNFRSF1B Fc 키메라 단백질(R&D Systems, #726-R2)로 면역화하였다.
면역 반응을 안와후 출혈로 모니터링하였다. 혈장을 ELISA 또는 이미징 또는 FACS(아래에 기재됨)에 의해 스크리닝하였다. 충분한 항-TNFR2 역가를 갖는 마우스를 융합에 사용하였다. 희생 및 비장과 림프절 제거 전에 마우스를 면역원으로 부스팅하였다.
항-TNFR2 항체를 생성하는 마우스의 선택 - TNFR2에 결합하는 항체를 생성하는 마우스를 선택하기 위해, 면역화된 마우스로부터의 혈청을 재조합 TNFR2 단백질 또는 TNFR2 단백질을 발현하는 세포(CHO-K1-TNFR2 유전자로 형질감염, NCBI: NM_001066.3)에 대한 결합에 대해 ELISA 또는 이미징 또는 FACS에 의해 스크리닝하였다.
ELISA를 위해 간단히 말해서, 재조합 인간 TNFR2 단백질(Acro Biosystems #TN1-H5222)로 코팅된 ELISA 플레이트를 면역화된 마우스의 혈청 희석액과 함께 인큐베이션하고 분석 플레이트를 세척하고 특정 항체 결합을 염소-항-마우스-IgG-HRP 접합된 2차 항체(Jackson ImmumoResearch #115-036-071) 및 ABTS 기질(Moss #ABTS-1000)로 검출했다. 그런 다음 플레이트를 ELISA 플레이트 판독기(Biotek)를 사용하여 판독했다.
이미징 분석을 위해 간단히 말해서, 인간 TNFR2(NCBI: NM_001066.3)를 안정하게 과발현하는 CHO-K1 세포를 384-웰 플레이트(Corning #3985)에 플레이팅하고 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 면역화된 마우스로부터의 희석된 혈청을 플레이트에 첨가하였다. 그런 다음 세포를 2% 파라포름알데히드(Alfa Aesar # J61899)로 고정하고 인큐베이션한 다음 PBST[0.05% Tween-20을 포함하는 PBS, Technova #1193)]로 3회 세척했다. 염소 항-마우스-IgG Alexa Fluor 488(ThermoFisher #A11001) 및 Hoechst 33342 핵 염색(ThermoFisher # H3570)을 세포에 첨가하고 1시간 동안 인큐베이션했다. PBST로 3회 세척한 후 차단 완충액[DPBS(ThermoFisher #14040216) 중 0.5% BSA(ThermoFisher #37525)]을 플레이트에 첨가했다. 플레이트를 스캔하고 이미징 기기(Cytation 5, Biotek)에서 분석했다.
FACS의 경우, 간략하게 인간 TNFR2(NCBI: NM_001066.3)를 안정하게 과발현하는 CHO-K1 또는 300.19 세포를 FACS 완충액[PBS(Lonza #17-516Q) + 2% FBS(Gibco #26140-079)에 분취하고 면역화된 마우스 혈청의 연속 희석액과 함께 인큐베이션하였다. 세포를 2% 파라포름알데히드(Alfa Aesar #J61899)로 고정한 다음 과량의 FACS 완충액[PBS(Lonza, #17-516Q) + 2% FBS(ThermoFisher #26140-079)]로 1회 세척했다. Alexa Fluor 647(ThermoFisher #A-21235)과 접합된 염소-항-마우스 2차 항체를 세포에 첨가하고 1시간 동안 인큐베이션한 다음 반응을 유세포 분석기(IntelliCyt iQue Screener PLUS)로 분석했다.
TNFR2에 대한 MAb를 생산하는 하이브리도마의 생성 - 본 개시내용의 인간 항체를 생성하는 하이브리도마를 생성하기 위해, 비장 세포 및 림프절 세포를 면역화된 마우스로부터 단리하고 적절한 불멸화 세포주, 예컨대 마우스 골수종 세포주에 융합시켰다. 생성된 하이브리도마를 항원-특이적 항체의 생성에 대해 스크리닝하였다. 예를 들어, 면역화된 마우스로부터의 비장 세포 및 림프절 세포의 단일 세포 현탁액을 전기융합에 의해 동일한 수의 Sp2/0 비분비 마우스 IgG 골수종 세포(ATCC, CRL 1581)에 융합시켰다. 세포를 편평한 바닥 96-웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅한 후 선택 배지(HAT 배지)에서 약 2주 동안 인큐베이션한 다음, 하이브리도마 배양 배지로 전환하였다. 세포 플레이팅 약 10 내지 14일 후, 개별 웰로부터의 상청액을 ELISA, 이미징 또는 FACS(상기 기재된 바와 같음)로 스크리닝하였다.
항체 분비 하이브리도마를 24-웰 플레이트로 옮기고 다시 스크리닝하였다. 항-TNFR2에 대해 여전히 양성인 경우, 단일 세포 분류기를 사용하여 분류함으로써 양성 하이브리도마를 계대배양하였다. 그런 다음 안정한 계대 클론을 시험관내에서 배양하여 정제 및 추가 특성화에 사용할 소량의 항체를 생성했다.
실시예 2: TNFR2 항체의 결합 특이성
인간 TNFR2를 안정하게 과발현하는 HEK293T 세포 또는 인간 TNFR1을 안정하게 과발현하는 CHO-K1을 FACS 완충액에 분취하고 TNFR2 항체의 연속 희석액과 함께 인큐베이션하였다. 세포를 2% 파라포름알데히드(Alfa Aesar # J61899)로 고정한 다음, 과량의 FACS 완충액[PBS(Lonza #17-516Q) + 2% FBS(Thermo #26140-079)로 1회 세척했다. Alexa Fluor 647과 접합된 2차 항체를 세포에 추가하였다. 인큐베이션 후, 반응을 유동 세포측정법에 의해 연속적으로 분석하였다. 또는 HEK293T 세포를 조직 배양 인큐베이터에서 37℃로 밤새 배양한 384-웰 흑색 투명 바닥 폴리-D-리신 처리 플레이트(Falcon #356697)에 밤새 시딩했다. 시험 항체를 배양 배지[10% 열 불활성화 태아 소 혈청(Thermo #16140-071) 및 1x 항-항(Thermo #15240-062)이 보충된 DMEM(Thermo #11965-084)]에서 연속 희석하고 결합 분석을 위한 세포에 옮겼다. 농도-반응을 EC50 값을 얻기 위해 GraphPad Prism 소프트웨어의 4-매개변수 로지스틱 비선형 회귀 모델에 조정하였다.
항-인간 TNFR2 항체는 인간 TNFR2 및 사이노몰구스 TNFR2 모두에 대해 강한 결합을 나타내었다. 대표적인 클론 데이터는 도 2에 나와 있다. 인간 TNFR2에 결합하는 EC50 값은 0.10nM 내지 0.38nM 범위였다(표 3). 항-TNFR2 mAb PC3는 "001-1H10"으로 지정된 항체에 대해 공개적으로 이용 가능한 서열 정보(VH 및 VL 아미노산 서열)를 기반으로 제조된 자체 대조군이다. PC3의 결합 활성을 또한 동일한 실험에서 평가하였고 EC50을 0.16 nM으로 측정하였다(도 2b). 표 3에 나타낸 바와 같이, 대표적인 항체는 10μg/mL까지 인간 TNFR1에 어떠한 결합도 나타내지 않았다.
실시예 3: TNFR2 항체의 교차 반응성
인간 TNFR2, 사이노몰구스 TNFR2 또는 뮤린 TNFR2를 안정하게 과발현하는 HEK293T 세포를 FACS 완충액에 분취하고 TNFR2 항체의 연속 희석액과 함께 2시간 동안 인큐베이션했다. 세포를 2% 파라포름알데히드(Alfa Aesar, # J61899)로 고정한 다음 과량의 FACS 완충액[PBS(Lonza, #17-516Q) + 2% FBS(Thermo #26140-079)로 1회 세척했다. Alexa Fluor 647과 접합된 2차 항체를 세포에 첨가하고 1시간 동안 인큐베이션한 후 반응을 유세포 분석기로 분석했다.
EC50 값을 얻기 위해 GraphPad Prism 소프트웨어에서 4-매개변수 로지스틱 비선형 회귀 모델에 농도-반응을 조정하였다.
TNFR2 항체는 인간과 사이노몰구스 TNFR2 사이에서 강력하게 교차 반응하였다(표 4). 6개의 대표적인 클론 각각에 대해, 인간 및 사이노몰구스 TNFR2를 비교하는 결합 EC50 값은 서로 2배 이내였다(데이터 미제시). 이와 달리, TNFR2 항체는 최대 10 μg/mL에서 뮤린 TNFR2에 결합하지 않았다.
실시예 4: TNFR2 항체의 에피토프 비닝(binning)
TNFR2 항체의 결합 에피토프를 순차적인 결합 분석 형태를 사용하여 비닝하였다.
항-인간 Fc 프로브(Probe Life, #PL168-16004)를 분석 완충액(0.02% Tween20 및 0.05% 아지드화나트륨을 포함하는 PBS)을 포함하는 96-웰 플레이트에 30초 동안 부가하고(기준선 단계), 이어서 항-TNFR2 항체를 포함하는 96-웰로 180초 동안 부가하고(항체를 포획하기 위한 결합 단계), 이어서 30초 기준선 단계에 이어 프로브를 인간 TNFR2 His 태그 단백질(Acro Biosystems #TN2 -H5227, Lot#: 387-8AUF1-M1)을 포함하는 96-웰 플레이트에 180초 동안 부가한 후 또 다른 기준선 단계에 이어 하이브리도마로부터 정제된 항-TNFR2 항체와 180초 동안 결합시켰다. 데이터를 Gator 소프트웨어를 사용하여 처리하였으며, 제1 결합 단계와 구별되는 제2 결합 단계 동안 곡선은 기준 항체보다 비점유 에피토프에 대한 결합을 나타낸다. 추가 결합의 부재는 기준 항체에 대한 에피토프 차단을 나타낸다.
이러한 순차 결합 실험으로부터, TNFR2 항체는 수용체 단백질이 이미 또 다른 TNFR2 항체에 의해 결합되었을 때 인간 TNFR2에 결합하는 상이한 기능을 보였다(도 3a). 이러한 결과를 기반으로 항체를 결합 에피토프의 유사성을 나타내는 5개의 다른 빈으로 분류할 수 있다(도 3b).
실시예 5: TNFR2 항체와 TNF 리간드의 결합 경쟁
TNFR2에 대한 결합에서 TNF 리간드에 대한 TNFR2 항체의 결합 경쟁을 고함량 이미징 분석에서 평가하였다.
인간 TNFR2 수용체를 과발현하는 HEK293T 세포를 384-웰 투명 바닥 폴리-D-리신 처리된 플레이트(Falcon #356697)에 시딩하고 조직 배양 인큐베이터에서 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 시험 항체를 10% 열 불활성화 태아 소 혈청(Thermo #16140-071) 및 1x 항-항(Thermo #15240-062)이 보충된 배양 배지[DMEM(Thermo #11965-084)]에서 연속 희석하고 세포에 옮겼다.
1시간 동안 인큐베이션한 후, 비오틴-표지된 TNF(Acro Biosystems, TNA-H8211)를 결합 반응에 첨가하고 추가로 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 4% 파라포름알데히드 용액으로 고정한 후, 0.5% 소 혈청 앨범을 포함하는 둘베코 완충 식염수로 2회 세척하였다. 이어서, Alexa488 형광단(Biolegend #405235) 및 Hoechst 핵 염색(Thermo #62249)과 접합된 스트렙타비딘을 세포 플레이트에 첨가했다. 1시간 인큐베이션 후, 세포를 0.5% 소 혈청 앨범을 포함하는 둘베코 완충 식염수로 2회 세척하였다.
Celigo 세포 계측기(Nexcelom)에서 형광 신호를 측정하여 세포 표면에 결합된 비오틴-TNF를 검출하였다. 결합 경쟁을 결정하고, 비오틴-TNF의 부재 하 신호로서 100% 억제를 설정하여 데이터를 정규화했다.
도 4에 도시된 바와 같이, TNFR2 항체의 리드 패널은 TNF 리간드와 경쟁하는 기능이 상이하다. 또한 도 4에서 볼 수 있듯이 대표적인 클론 R2-mAb1은 TNF의 결합을 억제하지 않고, 클론 R2_mAb-2, R2_mAb-3, R2_mAb-4, R2_mAb-5, 및 R2_mAb-6은 TNF와 TNFR2의 결합을 완전히 억제했다. PC3을 또한 평가하였으며, 이는 완전한 억제를 보였다.
실시예 6: 가용성 TNF-자극된 NFκB 신호전달에서 TNFR2 항체의 길항적 활성
TNFR2 활성화는 세포내에서 NFκB에 신호를 전달하는 것으로 알려져 있다(문헌[David J. MacEwan (2020) British Journal of Pharmacology (2002) 135, 855]). TNFR2 항체 길항적 활성을 평가하기 위해 NFκB 반응성 루시퍼라제 수용체 분석을 사용하였다.
시험 항체를 배양 배지[10% 열 불활성화 태아 소 혈청(Thermo #16140-071) 및 1x 항-항(Thermo #15240-062)이 보충된 RPMI1640(Thermo #11875-085)]에서 연속 희석하고, 384-웰 평바닥 백색 플레이트(Corning #3752)로 옮겼다. TNF(R&D Systems #10291-TA)를 세포 플레이트에 첨가한 다음 NFκB 루시퍼라제 수용체 유전자(Kyinno #KC-1216)로 형질감염된 THP1 세포를 첨가했다. 반응을 조직 배양 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날 ONE-Glo 루시페라제 검출 시약(Promega #E6130)을 이용하여 루시페라제 수용체의 발현을 측정하였다. Bio-Tek Neo2 플레이트 판독기에서 발광을 측정했다. 항체의 활성을 결정하고, TNF의 부재 하 신호로 100% 억제를 설정하여 데이터를 정규화했다.
THP1 세포에서 TNF 자극은 TNFR2 길항제에 의해 억제된 수용체 세포에서 NFκB 루시퍼라제 활성의 증가를 초래했다(도 5). 클론 R2_mAb-1, R2_mAb-2, R2_mAb-3, R2_mAb-4, R2_mAb-5, 및 R2_mAb-6으로 나타낸 바와 같이, TNFR2 항체는 TNF에 의해 유도된 NFκB 루시퍼라제 활성을 완전히 억제했다. PC3을 또한 시험하였으며, 이는 완전한 신호전달 억제를 보여주었다.
실시예 7: 막 TNF-자극된 NFκB 신호전달에서 TNFR2 항체의 길항적 활성
시험 항체를 배양 배지[10% 열 불활성화 태아 소 혈청(Thermo #16140-071) 및 1x 항-항(Thermo #15240-062)이 보충된 RPMI1640(Thermo #11875-085)]에서 연속 희석하고 384-웰 평바닥 백색 플레이트(Corning, #3752)로 옮겼다. 막 결합 TNF를 과발현하는 HEK293T를 세포 플레이트에 첨가한 다음, 인간 TNFR2 및 NFκB 루시퍼라제 수용체 유전자를 과발현하는 Jurkat 세포를 첨가하였다. 반응을 조직 배양 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날 ONE-Glo 루시페라제 검출 시약(Promega #E6130)을 이용하여 루시페라제 수용체의 발현을 측정하였다. Bio-Tek Neo2 플레이트 판독기에서 발광을 측정했다. 데이터를 막 TNF의 부재 하 신호로 100% 억제를 설정하여 정규화하였다.
도 6a에 나타낸 바와 같이, TNFR2 항체의 리드 패널은 막 TNF에 의해 자극된 TNFR2 신호전달에 대한 길항적 활성이 상이하다. 클론 R2_mAb-1 및 R2_mAb-6은 신호전달을 부분적으로 억제했다. R2_mAb-2, R2_mAb-3, R2_mAb-4, R2_mAb-5로 표시되는 클론은 TNFR2 신호의 완전한 차단을 보여주었다. PC3와 비교하여 R2_mAb-4 및 R2_mAb-5는 유사한 차단 활성을 보였다(도 6b).
실시예 8: 가교-결합의 부재 또는 존재 하에서의 TNFR2 항체의 활성
항체 가교결합시 TNFR2 항체의 활성을 평가하기 위해 본 발명자들은 FcγR를 발현하는 THP1 세포 또는 항-인간 IgG Fcγ 단편 특이적 F(ab')2를 사용하여 항체를 가교결합하였다.
Jurkat NFkB 루시퍼라제 수용체 세포를 단독으로 배양하거나 THP1 세포와 공동 배양하였다. TNFR2 항체 R2_mAb-4를 다양한 농도로 세포에 적용하였다. THP1 세포의 부재 하에, TNFR2 항체 R2_mAb-4는 어떠한 활성도 나타내지 않았다(도 7b). 다이어그램(도 7a)에서 볼 수 있듯이 THP1 세포에서 TNFR2 항체가 FcγR에 의해 가교결합되었을 때 R2_mAb-4는 루시퍼라제 수용체 활성의 증가로 입증되는 작용제 활성을 나타냈다(도 7b).
항-인간 IgG Fcγ 단편 특이적 F(ab')2를 사용하여 가교결합 효과를 또한 평가하였다. CD8 T 효과기 세포를 10% 열 불활성화 태아 소 혈청(Thermo #16140-071), 1x 항-항(Thermo #15240-062), 10mM HEPES(Thermo, 15630-080), 1mM 소듐 피루브산(Thermo #11360-070), 0.1mM MEM-NEAA(Thermo #11140-050) 및 1x 항-항(Thermo, 15240-062)이 보충된 RPMI1640 (Thermo #11875-085)에서 배양하고, ImmunoCult™( STEMCELL #10991) 및 IL-2(Biolegend #589106) 처리에 의해 활성화하였다. 항-인간 IgG Fcγ 단편 특이적 F(ab')2(Jackson, # 109-006-098)의 존재 또는 부재 하에 분석 배지(10% 열 불활성화된 태아 소 혈청 및 1x 항-항이 보충된 RPMI1640)에서 연속 희석하고, 384-웰 투명 바닥 분석 플레이트(Falcon #353962)로 옮겼다. CD8 T 세포를 수확하고 단리된 T 조절 세포와 공동 배양하였다. 방출된 IFNγ의 측정을 위해 상청액을 취하였다. 소정의 농도의 인간 IFNγ를 사용하여 작도된 표준 곡선에 대해 인간 IFNγ AlphaLISA 시약(PerkinElmer #AL217F)을 사용하여 IFNγ 수준을 정량화했다. 신호를 Bio-Tek Neo2 플레이트 판독기에서 측정하였다. 모든 실험을 삼중 반복 실험으로 수행하였다.
CD8 T 세포와의 공동 배양에서 T 조절 세포의 존재는 현재의 실험 조건 하에서 IFNγ 분비를 억제시켰다(데이터 미제시). TNFR2 항체 단독 존재 시 대조군과 비교하여 IFNγ 분비가 감소했다(도 7c). 또한 도 7c에서 볼 수 있듯이 TNFR2 항체를 가교결합하면 대조군 처리 그룹에 비해 IFNγ 분비가 증가했다.
실시예 9: 고갈된 CD8 T 세포를 생성한 시험관내 TNFR2 항체의 효과
T 세포 고갈의 시험관내 모델을 문헌[Balkhi M. et al (iScience (2018) 2: 105-122)]에서 유사하게 확립되고 특성화된 것으로 채택하였다. CD8 T 세포를 ImmunoCult™(STEMCELL #10991)로 반복 자극 하에 확장하고 인간 재조합 IL-2(Biolegend #589106)가 보충된 ImmunoCult™-XF T 세포 확장 배지(STEMCELL #10981)에서 배양하였다. 세포를 표면 마커의 변화 및 감소된 사이토카인 분비를 관찰함으로써 고갈 표현형의 발현을 보장하도록 특성화하였다. 이어서, 세포를 ImmunoCult™로 보충한 확장 배지에서 배양하고, 10 μg/ml(66 nM)의 시험 항체 또는 이소형 대조군의 존재 하에 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 일부 경우에 항-인간 Fcγ 단편 특이적 F(ab')2(Jackson, #109-006-098)를 항체를 포함하는 웰에 첨가하였다. 세포를 가교결합제의 존재 또는 부재 하에 항체의 존재 하에 배양하였다. 모든 실험을 삼중 반복 실험으로 수행하였다.
증식의 증가는 항체 단독 조건 하에서 관찰되지 않았지만, 가교결합제의 존재는 이소형 대조군 항체에 대한 세포 증식을 증가시켰다(도 8a). T 세포 고갈은 IL-2, IFNγ 및 그랜자임 B(Granzyme B) 수준의 점진적인 손실을 특징으로 한다(데이터 미제시). T 세포 증식이 측정된 동일한 웰로부터 상청액을 수집하고 분비된 인간 IFNγ(BD cat# 558269), 인간 그랜자임 B(BD cat# 560304) 및 인간 TNF(BD cat# 560112)의 존재 하에 대해 BD 세포계측 비드 분석(CBA)을 사용하여 분석하였다. 키트에 포함된 표준 곡선을 기반으로 사이토카인 농도를 계산했다. 개별 TNFR2 항체만으로는 사이토카인 수준이 감소하거나 변하지 않았다(도 8).
교차연결제의 존재 하에, 항-TNFR2 항체는 IFNγ(도 8b), TNF(도 8c) 및 그랜자임(도 8d)에서 증가된 분비를 유발하였다. 이와 달리, 항-PD-1 항체는 증식 증가에 영향을 미쳤지만 IFNγ(도 8b), TNF(도 8c) 및 그랜자임(도 8d)의 향상을 촉진할 수 없었다.
실시예 10: hTNFR2 녹인 동계 종양 모델에서 항-TNFR2 항체의 항종양 효능
Biocytogen(Boston, MA)의 6 내지 7주령 암컷 동형접합체 B-hTNFR2 마우스(C57BL/6-Tnfrsf1btm1(hTNFRSF1B)/Bcgen)에 0.1 mL PBS 중 5x105개의 생존 MC38 세포를 우측 옆구리에 피하 주사하였다. 7일 후, 종양 크기가 약 100 mm3에 도달했을 때, 마우스를 무작위로 그룹으로 분류하고 복강내 주사에 의한 처리를 개시하였다(8일째). 그룹 1에 비히클 대조군을 제공하고; 그룹 2에 200μg의 R2_mAb-4 Ms IgG2a를 제공하고; 그룹 3에 200μg의 R2_mAb-5 Ms IgG2a를 제공하였다. 처리는 3주간 주 2회 수행하였다.
체중을 매주 2회 측정하였다. 종양 부피를 식 V = ½ * L x W x W를 사용하여 다른 시점에서 결정하였으며, L은 이종이식편의 긴 치수이고 W는 짧은 치수이다. 종양이 2500 mm3 이상인 마우스는 모두 희생되었다.
도 9a에 나타낸 바와 같이, R2_mAb-4 Ms IgG2a 및 R2_mAb-5 Ms IgG2a 둘 모두로 처리된 마우스에서 종양 성장의 현저한 억제가 관찰되었다. 연구 29일째에 p 값은 일원 ANOVA 분석에 의한 처리 모두에 대해 <0.0001인 것으로 결정되었다(도 9b). 또한, R2_mAb-4 MsIgG2a 및 R2_mAb-5 MsIgG2a 둘 모두를 사용한 처리는 마우스의 체중에 영향을 미치지 않았다(데이터 미제시).
실시예 11: MC38 결장암 모델에서 PD-L1 항체와 조합된 항종양 효능 평가
Biocytogen(Boston, MA)의 6 내지 7주령 암컷 동형접합체 B-hTNFR2 마우스(C57BL/6-Tnfrsf1btm1(hTNFRSF1B)/Bcgen)에 0.1 mL PBS 중 5x105개의 생존 MC38 세포를 우측 옆구리에 피하 주사하였다. 8일 후, 종양 크기가 약 100 mm3에 도달했을 때 마우스를 무작위 그룹으로 분류하고 복강내 주사에 의한 처리를 개시하였다(8일째). 그룹 1에 비히클 대조군을 제공하고; 그룹 2에 60μg의 항-mPD-L1 항체를 제공하고; 그룹에 100μg의 R2_mAb-5 MsIgG2a를 제공하고; 그룹 3에 항-mPD-L1 항체 60μg과 함께 R2_mAb-5 MsIgG2a 100μg을 제공하였다. 항-mPD-L1 항체는 아테졸리주맙의 공개 서열 정보를 기반으로 Biocytogen에서 제공되었다. 처리는 3주간 주 2회 수행하였다.
체중을 매주 2회 측정하였다. 종양 부피를 식 V = ½ * L x W x W를 사용하여 다른 시점에서 결정하였으며, L은 이종이식편의 긴 치수이고 W는 짧은 치수이다. 종양이 2000 mm3 이상인 마우스는 모두 희생되었다. 종양 이식 후 최대 63일까지 마우스의 생존을 모니터링했다.
도 10a에 나타낸 바와 같이, 5mpk에서 단일 제제 R2-mAb5 MsIgG2a는 32일째에 91.7% 종양 성장 억제(TGI)를 나타냈다. 항-mPD-L1은 3mpk에서 단독으로 투여되었을 때 71.4% TGI를 나타냈다. 그러나 R2-mAb5 MsIgG2a가 PDL1 차단과 함께 투여되었을 때 TGI 값은 32일째에 96%가 되었다. PDL1 차단과 함께 TNFR2의 이점은 도 10b의 생존 분석에서도 나타났고, 대조군의 마우스는 39일을 초과하여 생존하지 못하였다. 항-mPD-L1 항체 처리는 연구 관찰 종료 시점에서 14%의 생존율로 이어졌다. 이와 달리, R2_mAb-5 MsIgG2a를 단일 제제로 또는 항-mPD-L1과 함께 처리한 마우스는 각각 50% 및 63%의 생존율을 보였다.
실시예 12: PD1 저항성 모델 B16F10에서 TNFR2 항체의 평가
PD1 저항성 환자에서 TNFR2 항체 치료의 치료 가능성을 예측하기 위해, PD1 저항성 종양 모델 B16F10 흑색종 모델을 사용하여 단일 제제 항-TNFR2 항체 및 PDL1 차단과 조합된 항-TNFR2 치료의 효능을 비교했다. Biocytogen(Boston, MA)의 6 내지 7주령 암컷 동형접합 B-hTNFR2 마우스(C57BL/6-Tnfrsf1btm1(hTNFRSF1B)/Bcgen)에 0.1 mL PBS 중 1x105 생존 B16-F10 세포를 오른쪽 옆구리에 피하 주사했다. 8일 후 종양 크기가 75 내지 100mm3에 도달하면 마우스를 무작위로 그룹으로 분류하고 복강내 주사 처리를 개시했다(8일째). 그룹 1에 비히클 대조군을 제공하고; 그룹 2에 60μg의 항-mPD-L1 항체를 제공하고; 그룹에 100μg의 R2_mAb-5 MsIgG2a를 제공하고; 그룹 3에 60μg의 항-mPD-L1 항체와 함께 100μg의 R2_mAb-5 MsIgG2a를 제공하였다. 처리를 3주간 주 2회 수행하였다.
체중을 매주 2회 측정하였다. 종양 부피를 공식 V = ½ * L x W x W를 사용하여 다른 시점에서 결정하였으며, L은 이종이식편의 긴 치수이고 W는 짧은 치수이다. 종양이 2500 mm3 이상인 마우스는 모두 희생되었다. 종양 이식 후 최대 26일까지 마우스의 생존을 모니터링했다.
도 11에 나타낸 바와 같이, 5mpk 항-mPD-L1 항체 처리된 그룹의 마우스는 접종 후 15일째에 19.3%의 TGI 값을 나타내었고, 5mpk R2_mAb-5 MsIgG2a 처리는 34% TGI 값을 나타내었다. 항-mPD-L1과 조합된 R2_mAb-5 MsIgG2a는 PDL1 또는 TNFR2의 단일 제제 처리보다 더 높은 58%의 TGI 값을 생성하였다.
실시예 13: TNFR2 항체의 효능은 ADCC에 전적으로 의존하지 않는다
종양 미세환경에 존재하는 Treg 세포 상의 TNFR2의 높은 발현 수준은 Treg의 ADCC-매개 고갈이 항-TNFR2 항체의 효능을 설명한다는 가정을 유도한다. 본 발명자들은 마우스 IgG2a 형태(ADCC 적격) 및 마우스 IgG1 형태(ADCC 불활성) 모두에서 R2_mAb-5의 효능을 평가했다.
Biocytogen(Boston, MA)의 6 내지 7주령 암컷 동형접합체 B-hTNFR2 마우스(C57BL/6-Tnfrsf1btm1(hTNFRSF1B)/Bcgen)에 0.1 mL PBS 중 5x105개의 생존 MC38 세포를 우측 옆구리에 피하 주사하였다. 8일 후, 종양 크기가 약 100 mm3에 도달했을 때 마우스를 무작위로 그룹으로 분류하고 복강내 주사에 의한 처리를 개시하였다(8일째). 그룹 1에 비히클 대조군을 제공하고; 그룹 2에 200μg의 R2_mAb-5 Ms IgG2a를 제공하고; 그룹 3에 200μg의 R2_mAb-5 Ms IgG1을 제공하였다. 처리는 3주간 주 2회 수행하였다.
체중을 매주 2회 측정하였다. 종양 부피를 공식 V = ½ * L x W x W를 사용하여 다른 시점에서 결정하였으며, L은 이종이식편의 긴 치수이고 W는 짧은 치수이다. 종양이 2500 mm3 이상인 마우스는 모두 희생되었다.
도 12a에 나타낸 바와 같이, R2_mAb-5 Ms IgG2a 및 R2_mAb-5 Ms IgG1 둘 모두로 처리된 마우스에서 종양 성장의 현저한 억제가 관찰되었다. 연구 32일째에, p 값은 일원 ANOVA 분석에 의해 두 처리 모두에 대해 <0.0001인 것으로 결정되었다(도 12b). 종양 억제는 R2_mAb-5 Ms IgG1과 비교하여 R2-5 R2_mAb-5 Ms IgG2a에서 약간 더 강했지만 그 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 이 결과는 ADCC가 R2-mAb5의 항종양 효능에 관여하지만 효능이 ADCC에 완전히 좌우되지는 않는다는 것을 시사한다.
실시예 14: TNFR2 항체의 항종양 효능은 부분적으로 Fc 수용체 교차 연결 활성에 좌우된다
TNFR2 길항적 항체의 작용 기전을 추가로 해독하기 위해, R2_mAb-5의 효능을 마우스 IgG2a 형태(ADCC 적격) 및 마우스 IgG1 D265A 형태(ADCC 및 Fc 가교결합 불활성) 모두에서 평가했는데, 이는 마우스 IgG1의 위치 265에서 아스파르트산이 알라닌으로 대체되면(D265A) 이 이소형과 저친화도 IgG Fc 수용체(Fc 감마RIIB 및 Fc 감마RIII) 사이의 상호작용이 완전히 손실되기 때문이다.
Biocytogen(Boston, MA)의 6 내지 7주령 암컷 동형접합체 B-hTNFR2 마우스(C57BL/6-Tnfrsf1btm1(hTNFRSF1B)/Bcgen)에 0.1 mL PBS 중 5x105개의 생존 MC38 세포를 우측 옆구리에 피하 주사하였다. 8일 후, 종양 크기가 약 100 mm3에 도달했을 때 마우스를 무작위로 그룹으로 분류하고 복강내 주사에 의한 처리를 개시하였다(8일째). 그룹 1에 비히클 대조군을 제공하고; 그룹 2에 100μg의 R2_mAb-5 Ms IgG2a를 제공하고; 그룹 3에 200μg의 R2_mAb-5 Ms IgG2a를 제공하고, 그룹 4에 100μg의 R2_mAb-5 Ms IgG1D265A를 제공하였다. 처리를 3주간 주 2회 수행하였다.
체중을 매주 2회 측정하였다. 종양 부피를 공식 V = ½ * L x W x W를 사용하여 다른 시점에서 결정하였으며, L은 이종이식편의 긴 치수이고 W는 짧은 치수이다. 종양이 2500 mm3 이상인 마우스는 모두 희생되었다.
도 13a에 나타낸 바와 같이, R2_mAb-5 Ms IgG2a 및 R2_mAb-5 Ms IgG1 D265A 둘 모두로 처리된 마우스에서 종양 성장의 현저한 억제가 관찰되었다. R2_mAb-5 Ms IgG2a는 투여량 의존성을 보였고, 그룹 3(10mpk)이 그룹 2(5mpk)보다 더 강력한 항종양 효과를 나타냈다(TGI 89.9% vs. TGI 71.4%). 또한 MsIgG1 D265A 변이체를 이용하여 Fc 가교결합 효과를 제거하면 항종양 효과가 TGI 41.2%로 감소하여 TNFR2 항체 R2_mAb5의 완전한 항종양 효과를 위해서는 Fc 기능이 필요함을 시사한다. 연구 25일째에, p 값은 일원 ANOVA 분석에 의해 두 처리 모두에 대해 <0.0001인 것으로 결정되었다(도 13b). 이 결과는 Fc 가교결합이 R2-mAb5의 항종양 효능에 관여하지만 효능이 Fc 가교결합에 완전히 좌우되지 않는다는 것을 시사한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 성분, 특성, 예를 들어, 분자량, 반응 조건 등의 양을 나타내는 모든 수치는 모든 경우에 용어 "약"으로 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치적 매개변수는 본 발명에 의해 얻고자 하는 적절한 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한, 청구범위에 대한 균등물 원칙의 적용을 제한하려는 시도가 아니라, 각각의 수치 매개변수는 적어도 보고된 유효 숫자의 수에 비추어 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다.
본 개시내용의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 매개변수가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 설명된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나 모든 수치에는 각각의 시험 측정에 존재하는 표준 편차로 인해 필수적으로 발생하는 특정 오류가 필수적으로 포함된다.
본 개시내용을 설명하는 맥락에서(특히 다음 청구범위의 맥락에서) 사용되는 바와 같이, 단수형 용어("a", "an", "the") 및 유사한 참조 대상은 본 명세서에 달리 명시되지 않았거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 단수형 및 복수형 모두를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 값의 범위에 대한 언급은 단지 범위 내에 속하는 각각의 별도의 값을 개별적으로 언급하는 속기 방법으로 사용하기 위한 것이다. 본 명세서에서 달리 나타내지 않는 한, 각 개별 값은 본 명세서에서 개별적으로 인용된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에 기재된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "~와 같은")의 사용은 단지 본 개시내용을 더 잘 설명하기 위한 것이며 달리 청구된 개시내용의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 언어도 본 개시내용의 실행에 필수적인 비청구 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에 개시된 개시내용의 대안적 요소 또는 실시양태의 그룹화는 제한으로 해석되어서는 안된다. 각 그룹 구성원은 개별적으로 또는 그룹의 다른 구성원 또는 본 명세서에 있는 다른 요소와의 임의의 조합으로 참조 및 청구될 수 있다. 편의 및/또는 특허성 때문에 그룹의 하나 이상의 구성원이 그룹에 포함되거나 그룹에서 제외될 수 있다. 이러한 포함 또는 제외가 이루어지면, 본 명세서는 수정된 그룹을 포함하는 것으로 고려되어 첨부된 청구범위에 사용된 모든 Markush 그룹의 서면 설명을 충족한다.
본 개시내용을 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최선의 방식을 포함하여, 본 개시내용의 특정 실시양태가 본 명세서에 기재된다. 물론, 이러한 기재된 실시양태에 대한 변형은 전술한 설명을 읽을 때 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명자는 숙련된 기술자가 이러한 변형을 적절하게 채택할 것으로 기대하고, 본 발명자는 본 명세서에 구체적으로 기재된 것과는 다르게 본 개시내용이 실시되기를 의도한다. 따라서, 본 개시내용은 해당 법률이 허용하는 바에 따라 본 명세서에 첨부된 청구범위에 인용된 대상의 모든 변형 및 균등물을 포함한다. 또한, 전술한 요소들의 모든 가능한 변형의 임의의 조합은 본 명세서에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 본 개시내용에 포함된다.
본 명세서에 개시된 특정 실시양태는 "이루어진" 또는 "필수적으로 이루어진"이러는 언어를 사용하는 청구범위에서 추가로 제한될 수 있다. 보정에 따라 출원되거나 추가되었는지에 관계없이 청구범위에 사용될 때 "이루어진"이라는 전환 용어는 청구범위에 명시되지 않은 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 전환 용어 "필수적으로 이루어진"은 청구범위를 지정된 재료 또는 단계와 기본 및 신규 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것으로 제한한다. 이렇게 청구된 본 개시내용의 실시양태들은 본 명세서에서 필수적으로 또는 명시적으로 기재되고 가능하다.
본 명세서에 개시된 개시내용의 실시양태는 본 개시내용의 원리를 예시하는 것임을 이해해야 한다. 채용될 수 있는 다른 변형은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 따라서, 제한이 아닌 예로서, 본 명세서의 교시 내용에 따라 본 개시내용의 대안적인 구성이 이용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 정확히 도시되고 기재된 것에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 다양한 특정 재료, 절차 및 실시예를 참조하여 본 개시 내용을 기재하고 예시했지만, 본 개시내용은 그 목적을 위해 선택된 재료 및 절차의 특정 조합에 제한되지 않음을 이해해야 한다. 이러한 세부사항의 다양한 변형이 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 암시될 수 있다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시로서 고려되며, 본 개시내용의 진정한 범위 및 사상은 다음의 청구범위에 의해 나타내어지는 것으로 의도된다. 본 출원에서 언급된 모든 참조문헌, 특허 및 특허 출원은 그 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Novarock Biotherapeutics, Ltd.
<120> ANTIBODIES AGAINST TNFR2 AND USES THEREOF
<130> 122863-5005-WO
<150> 63/132,584
<151> 2020-12-31
<160> 60
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
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<212> PRT
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Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
Thr Gln Phe Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
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Ser Val Thr Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Phe Asn Gly Asn Ala Asn Ser Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Glu Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
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1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Thr Gln Ser
85 90 95
Thr Gln Phe Pro Phe Thr Phe Gly Arg Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Leu Ser Tyr
20 25 30
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Leu
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Asp Ile Leu Thr Ala Tyr Tyr Ser Ser Asp Ala Phe Asp
100 105 110
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
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35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Thr Gln Thr
85 90 95
Thr Gln Phe Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
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Gly
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Gly
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Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Asn Leu His
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Trp Ile Asn Ala Phe Ser Gly Asn Thr His Tyr Ala Gln Asn Leu Gln
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Asp
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Glu Glu Gly Ser Gly Ser Tyr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val
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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
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<400> 43
Trp Ile Asn Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Leu Gln
1 5 10 15
Asp
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<211> 15
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<220>
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<400> 44
Trp Asp Ile Leu Thr Ala Tyr Tyr Ser Ser Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 45
<211> 16
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<400> 45
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 46
<211> 7
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<400> 46
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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20 25 30
Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Phe Asn Ser Asn Ala Asn Ser Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Glu Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 49
Trp Ile Ser Ala Phe Asn Ser Asn Ala Asn Ser Ala Gln Lys Leu Gln
1 5 10 15
Asp
<210> 50
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 51
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 52
<211> 461
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Met Ala Pro Val Ala Val Trp Ala Ala Leu Ala Val Gly Leu Glu Leu
1 5 10 15
Trp Ala Ala Ala His Ala Leu Pro Ala Gln Val Ala Phe Thr Pro Tyr
20 25 30
Ala Pro Glu Pro Gly Ser Thr Cys Arg Leu Arg Glu Tyr Tyr Asp Gln
35 40 45
Thr Ala Gln Met Cys Cys Ser Lys Cys Ser Pro Gly Gln His Ala Lys
50 55 60
Val Phe Cys Thr Lys Thr Ser Asp Thr Val Cys Asp Ser Cys Glu Asp
65 70 75 80
Ser Thr Tyr Thr Gln Leu Trp Asn Trp Val Pro Glu Cys Leu Ser Cys
85 90 95
Gly Ser Arg Cys Ser Ser Asp Gln Val Glu Thr Gln Ala Cys Thr Arg
100 105 110
Glu Gln Asn Arg Ile Cys Thr Cys Arg Pro Gly Trp Tyr Cys Ala Leu
115 120 125
Ser Lys Gln Glu Gly Cys Arg Leu Cys Ala Pro Leu Arg Lys Cys Arg
130 135 140
Pro Gly Phe Gly Val Ala Arg Pro Gly Thr Glu Thr Ser Asp Val Val
145 150 155 160
Cys Lys Pro Cys Ala Pro Gly Thr Phe Ser Asn Thr Thr Ser Ser Thr
165 170 175
Asp Ile Cys Arg Pro His Gln Ile Cys Asn Val Val Ala Ile Pro Gly
180 185 190
Asn Ala Ser Met Asp Ala Val Cys Thr Ser Thr Ser Pro Thr Arg Ser
195 200 205
Met Ala Pro Gly Ala Val His Leu Pro Gln Pro Val Ser Thr Arg Ser
210 215 220
Gln His Thr Gln Pro Thr Pro Glu Pro Ser Thr Ala Pro Ser Thr Ser
225 230 235 240
Phe Leu Leu Pro Met Gly Pro Ser Pro Pro Ala Glu Gly Ser Thr Gly
245 250 255
Asp Phe Ala Leu Pro Val Gly Leu Ile Val Gly Val Thr Ala Leu Gly
260 265 270
Leu Leu Ile Ile Gly Val Val Asn Cys Val Ile Met Thr Gln Val Lys
275 280 285
Lys Lys Pro Leu Cys Leu Gln Arg Glu Ala Lys Val Pro His Leu Pro
290 295 300
Ala Asp Lys Ala Arg Gly Thr Gln Gly Pro Glu Gln Gln His Leu Leu
305 310 315 320
Ile Thr Ala Pro Ser Ser Ser Ser Ser Ser Leu Glu Ser Ser Ala Ser
325 330 335
Ala Leu Asp Arg Arg Ala Pro Thr Arg Asn Gln Pro Gln Ala Pro Gly
340 345 350
Val Glu Ala Ser Gly Ala Gly Glu Ala Arg Ala Ser Thr Gly Ser Ser
355 360 365
Asp Ser Ser Pro Gly Gly His Gly Thr Gln Val Asn Val Thr Cys Ile
370 375 380
Val Asn Val Cys Ser Ser Ser Asp His Ser Ser Gln Cys Ser Ser Gln
385 390 395 400
Ala Ser Ser Thr Met Gly Asp Thr Asp Ser Ser Pro Ser Glu Ser Pro
405 410 415
Lys Asp Glu Gln Val Pro Phe Ser Lys Glu Glu Cys Ala Phe Arg Ser
420 425 430
Gln Leu Glu Thr Pro Glu Thr Leu Leu Gly Ser Thr Glu Glu Lys Pro
435 440 445
Leu Pro Leu Gly Val Pro Asp Ala Gly Met Lys Pro Ser
450 455 460
<210> 53
<211> 463
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 53
Met Ala Pro Ala Ala Val Trp Ala Ala Leu Ala Val Gly Leu Glu Leu
1 5 10 15
Trp Ala Ala Gly His Ala Leu Pro Ala Gln Val Ala Phe Thr Pro Tyr
20 25 30
Ala Pro Glu Pro Gly Gly Thr Cys Arg Leu Arg Glu Tyr Tyr Asp Gln
35 40 45
Thr Ala Gln Met Cys Cys Ser Lys Cys Pro Pro Gly Gln His Ala Lys
50 55 60
Val Phe Cys Thr Lys Thr Ser Asp Thr Val Cys Asp Ser Cys Glu Asp
65 70 75 80
Ser Thr Tyr Thr Gln Leu Trp Asn Trp Val Pro Glu Cys Leu Ser Cys
85 90 95
Gly Ser Arg Cys Ser Ser Asp Gln Val Glu Thr Gln Ala Cys Thr Arg
100 105 110
Glu Gln Asn Arg Ile Cys Thr Cys Arg Pro Gly Trp Tyr Cys Ala Leu
115 120 125
Ser Lys Gln Glu Gly Cys Arg Leu Cys Ala Gln Leu Arg Lys Cys Arg
130 135 140
Pro Gly Phe Gly Val Ala Arg Pro Gly Thr Glu Thr Ser Asp Val Val
145 150 155 160
Cys Lys Pro Cys Ala Pro Gly Thr Phe Ser Asn Thr Thr Ser Ser Thr
165 170 175
Asp Ile Cys Arg Pro His Gln Ile Cys His Val Val Ala Ile Pro Gly
180 185 190
Asn Ala Ser Met Asp Ala Val Cys Thr Ser Thr Ser Pro Thr Arg Ser
195 200 205
Met Ala Pro Gly Ala Val His Leu Pro Gln Pro Val Ser Thr Arg Ser
210 215 220
Gln His Thr Gln Pro Thr Pro Ala Pro Ser Thr Ala Pro Gly Thr Ser
225 230 235 240
Phe Leu Leu Pro Val Gly Pro Ser Pro Pro Ala Glu Gly Ser Thr Gly
245 250 255
Asp Ile Val Leu Pro Val Gly Leu Ile Val Gly Val Thr Ala Leu Gly
260 265 270
Leu Leu Ile Ile Gly Val Val Asn Cys Val Ile Met Thr Gln Val Lys
275 280 285
Lys Lys Pro Leu Cys Leu Gln Arg Glu Thr Lys Val Pro His Leu Pro
290 295 300
Ala Asp Lys Ala Arg Gly Ala Gln Gly Pro Glu Gln Gln His Leu Leu
305 310 315 320
Thr Thr Val Pro Ser Ser Ser Ser Ser Ser Leu Glu Ser Ser Ala Ser
325 330 335
Ala Leu Asp Arg Arg Ala Pro Thr Arg Asn Gln Pro Gln Ala Pro Gly
340 345 350
Ala Glu Lys Ala Ser Gly Ala Gly Glu Ala Arg Ala Ser Thr Gly Ser
355 360 365
Ser Ala Asp Ser Ser Pro Gly Gly His Gly Thr Gln Val Asn Val Thr
370 375 380
Cys Ile Val Asn Val Cys Ser Ser Ser Asp His Ser Ser Gln Cys Ser
385 390 395 400
Ser Gln Ala Ser Ser Thr Met Gly Asp Thr Asp Ala Ser Pro Ser Gly
405 410 415
Ser Pro Lys Asp Glu Gln Val Pro Phe Ser Lys Glu Glu Ser Ala Phe
420 425 430
Arg Ser Gln Leu Glu Thr Pro Glu Thr Leu Leu Gly Ser Thr Glu Glu
435 440 445
Lys Pro Leu Pro Leu Gly Val Pro Asp Ala Gly Met Lys Pro Ser
450 455 460
<210> 54
<211> 474
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 54
Met Ala Pro Ala Ala Leu Trp Val Ala Leu Val Phe Glu Leu Gln Leu
1 5 10 15
Trp Ala Thr Gly His Thr Val Pro Ala Gln Val Val Leu Thr Pro Tyr
20 25 30
Lys Pro Glu Pro Gly Tyr Glu Cys Gln Ile Ser Gln Glu Tyr Tyr Asp
35 40 45
Arg Lys Ala Gln Met Cys Cys Ala Lys Cys Pro Pro Gly Gln Tyr Val
50 55 60
Lys His Phe Cys Asn Lys Thr Ser Asp Thr Val Cys Ala Asp Cys Glu
65 70 75 80
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85 90 95
Cys Ser Ser Ser Cys Thr Thr Asp Gln Val Glu Ile Arg Ala Cys Thr
100 105 110
Lys Gln Gln Asn Arg Val Cys Ala Cys Glu Ala Gly Arg Tyr Cys Ala
115 120 125
Leu Lys Thr His Ser Gly Ser Cys Arg Gln Cys Met Arg Leu Ser Lys
130 135 140
Cys Gly Pro Gly Phe Gly Val Ala Ser Ser Arg Ala Pro Asn Gly Asn
145 150 155 160
Val Leu Cys Lys Ala Cys Ala Pro Gly Thr Phe Ser Asp Thr Thr Ser
165 170 175
Ser Thr Asp Val Cys Arg Pro His Arg Ile Cys Ser Ile Leu Ala Ile
180 185 190
Pro Gly Asn Ala Ser Thr Asp Ala Val Cys Ala Pro Glu Ser Pro Thr
195 200 205
Leu Ser Ala Ile Pro Arg Thr Leu Tyr Val Ser Gln Pro Glu Pro Thr
210 215 220
Arg Ser Gln Pro Leu Asp Gln Glu Pro Gly Pro Ser Gln Thr Pro Ser
225 230 235 240
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Gly Gly Ile Ser Leu Pro Ile Gly Leu Ile Val Gly Val Thr Ser Leu
260 265 270
Gly Leu Leu Met Leu Gly Leu Val Asn Cys Ile Ile Leu Val Gln Arg
275 280 285
Lys Lys Lys Pro Ser Cys Leu Gln Arg Asp Ala Lys Val Pro His Val
290 295 300
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325 330 335
Ser Ala Gly Asp Arg Arg Ala Pro Pro Gly Gly His Pro Gln Ala Arg
340 345 350
Val Met Ala Glu Ala Gln Gly Phe Gln Glu Ala Arg Ala Ser Ser Arg
355 360 365
Ile Ser Asp Ser Ser His Gly Ser His Gly Thr His Val Asn Val Thr
370 375 380
Cys Ile Val Asn Val Cys Ser Ser Ser Asp His Ser Ser Gln Cys Ser
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Ser Gln Ala Ser Ala Thr Val Gly Asp Pro Asp Ala Lys Pro Ser Ala
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Ser Pro Lys Asp Glu Gln Val Pro Phe Ser Gln Glu Glu Cys Pro Ser
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435 440 445
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450 455 460
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465 470
<210> 55
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<400> 55
Met Gly Leu Ser Thr Val Pro Asp Leu Leu Leu Pro Leu Val Leu Leu
1 5 10 15
Glu Leu Leu Val Gly Ile Tyr Pro Ser Gly Val Ile Gly Leu Val Pro
20 25 30
His Leu Gly Asp Arg Glu Lys Arg Asp Ser Val Cys Pro Gln Gly Lys
35 40 45
Tyr Ile His Pro Gln Asn Asn Ser Ile Cys Cys Thr Lys Cys His Lys
50 55 60
Gly Thr Tyr Leu Tyr Asn Asp Cys Pro Gly Pro Gly Gln Asp Thr Asp
65 70 75 80
Cys Arg Glu Cys Glu Ser Gly Ser Phe Thr Ala Ser Glu Asn His Leu
85 90 95
Arg His Cys Leu Ser Cys Ser Lys Cys Arg Lys Glu Met Gly Gln Val
100 105 110
Glu Ile Ser Ser Cys Thr Val Asp Arg Asp Thr Val Cys Gly Cys Arg
115 120 125
Lys Asn Gln Tyr Arg His Tyr Trp Ser Glu Asn Leu Phe Gln Cys Phe
130 135 140
Asn Cys Ser Leu Cys Leu Asn Gly Thr Val His Leu Ser Cys Gln Glu
145 150 155 160
Lys Gln Asn Thr Val Cys Thr Cys His Ala Gly Phe Phe Leu Arg Glu
165 170 175
Asn Glu Cys Val Ser Cys Ser Asn Cys Lys Lys Ser Leu Glu Cys Thr
180 185 190
Lys Leu Cys Leu Pro Gln Ile Glu Asn Val Lys Gly Thr Glu Asp Ser
195 200 205
Gly Thr Thr Val Leu Leu Pro Leu Val Ile Phe Phe Gly Leu Cys Leu
210 215 220
Leu Ser Leu Leu Phe Ile Gly Leu Met Tyr Arg Tyr Gln Arg Trp Lys
225 230 235 240
Ser Lys Leu Tyr Ser Ile Val Cys Gly Lys Ser Thr Pro Glu Lys Glu
245 250 255
Gly Glu Leu Glu Gly Thr Thr Thr Lys Pro Leu Ala Pro Asn Pro Ser
260 265 270
Phe Ser Pro Thr Pro Gly Phe Thr Pro Thr Leu Gly Phe Ser Pro Val
275 280 285
Pro Ser Ser Thr Phe Thr Ser Ser Ser Thr Tyr Thr Pro Gly Asp Cys
290 295 300
Pro Asn Phe Ala Ala Pro Arg Arg Glu Val Ala Pro Pro Tyr Gln Gly
305 310 315 320
Ala Asp Pro Ile Leu Ala Thr Ala Leu Ala Ser Asp Pro Ile Pro Asn
325 330 335
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340 345 350
Thr Asp Asp Pro Ala Thr Leu Tyr Ala Val Val Glu Asn Val Pro Pro
355 360 365
Leu Arg Trp Lys Glu Phe Val Arg Arg Leu Gly Leu Ser Asp His Glu
370 375 380
Ile Asp Arg Leu Glu Leu Gln Asn Gly Arg Cys Leu Arg Glu Ala Gln
385 390 395 400
Tyr Ser Met Leu Ala Thr Trp Arg Arg Arg Thr Pro Arg Arg Glu Ala
405 410 415
Thr Leu Glu Leu Leu Gly Arg Val Leu Arg Asp Met Asp Leu Leu Gly
420 425 430
Cys Leu Glu Asp Ile Glu Glu Ala Leu Cys Gly Pro Ala Ala Leu Pro
435 440 445
Pro Ala Pro Ser Leu Leu Arg
450 455
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
Met Ser Thr Glu Ser Met Ile Arg Asp Val Glu Leu Ala Glu Glu Ala
1 5 10 15
Leu Pro Lys Lys Thr Gly Gly Pro Gln Gly Ser Arg Arg Cys Leu Phe
20 25 30
Leu Ser Leu Phe Ser Phe Leu Ile Val Ala Gly Ala Thr Thr Leu Phe
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Pro Ile Tyr Leu Gly Gly Val Phe Gln Leu Glu Lys Gly Asp Arg Leu
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Ser Ala Glu Ile Asn Arg Pro Asp Tyr Leu Asp Phe Ala Glu Ser Gly
210 215 220
Gln Val Tyr Phe Gly Ile Ile Ala Leu
225 230
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<211> 221
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Met Ser Thr Glu Ser Met Ile Arg Asp Val Glu Leu Ala Glu Glu Ala
1 5 10 15
Leu Pro Lys Lys Thr Gly Gly Pro Gln Gly Ser Arg Arg Cys Leu Phe
20 25 30
Leu Ser Leu Phe Ser Phe Leu Ile Val Ala Gly Ala Thr Thr Leu Phe
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50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Glu Ser Gly Gln Val Tyr Phe Gly Ile Ile Ala Leu
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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65 70 75 80
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130 135 140
Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu
145 150 155 160
Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
165 170 175
Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn
180 185 190
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro
195 200 205
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln
210 215 220
Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val
225 230 235 240
Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val
245 250 255
Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln
260 265 270
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275 280 285
Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val
290 295 300
Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His
305 310 315 320
Ser Pro Gly Lys
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<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthesized: Mouse IgG2a constant domain
<400> 59
Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu
50 55 60
Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile
65 70 75 80
Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys
85 90 95
Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp
145 150 155 160
Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg
165 170 175
Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln
180 185 190
His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
195 200 205
Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly
210 215 220
Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met
245 250 255
Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu
260 265 270
Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe
275 280 285
Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn
290 295 300
Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
305 310 315 320
Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
325 330
<210> 60
<211> 324
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthesized: Mouse IgG1 D265A constant domain
<400> 60
Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala
1 5 10 15
Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu
50 55 60
Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val
65 70 75 80
Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys
85 90 95
Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro
100 105 110
Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
115 120 125
Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Ala Ile Ser
130 135 140
Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu
145 150 155 160
Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
165 170 175
Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn
180 185 190
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro
195 200 205
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln
210 215 220
Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val
225 230 235 240
Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val
245 250 255
Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln
260 265 270
Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn
275 280 285
Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val
290 295 300
Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His
305 310 315 320
Ser Pro Gly Lys
Claims (19)
- (a) VH: CDR1: 서열번호 13, CDR2: 서열번호 14, CDR3: 서열번호 15, VL: CDR1: 서열번호 16, CDR2: 서열번호 17, CDR3: 서열번호 18;
(b) VH: CDR1: 서열번호 19, CDR2: 서열번호 20, CDR3: 서열번호 21, VL: CDR1: 서열번호 22, CDR2: 서열번호 23, CDR3: 서열번호 24;
(c) VH: CDR1: 서열번호 25, CDR2: 서열번호 26, CDR3: 서열번호 27, VL: CDR1: 서열번호 28, CDR2: 서열번호 29, CDR3: 서열번호 30;
(d) VH: CDR1: 서열번호 31 CDR2: 서열번호 32, CDR3: 서열번호 33, VL: CDR1: 서열번호 34, CDR2: 서열번호 35, CDR3: 서열번호 36;
(e) VH: CDR1: 서열번호 37, CDR2: 서열번호 38, CDR3: 서열번호 39, VL: CDR1: 서열번호 34, CDR2: 서열번호 40, CDR3: 서열번호 41;
(f) VH: CDR1: 서열번호 37, CDR2: 서열번호 49, CDR3: 서열번호 39, VL: CDR1: 서열번호 34, CDR2: 서열번호 40, CDR3: 서열번호 41; 또는
(g) VH: CDR1: 서열번호 42, CDR2: 서열번호 43, CDR3: 서열번호 44, VL: CDR1: 서열번호 45, CDR2: 서열번호 46, CDR3: 서열번호 47
을 포함하는 항-TNFR2 항체. - 제1항에 있어서, 항체는
(a) 서열번호 1에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 2에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(b) 서열번호 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(c) 서열번호 5에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 6에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(d) 서열번호 7에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(e) 서열번호 9에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 10에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(f) 서열번호 48에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 10에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
(g) 서열번호 11에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 12에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역
을 포함하는, 항-TNFR2 항체. - 제2항에 있어서, 항체는 서열번호 50에 제시된 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 포함하는, 항-TNFR2 항체.
- 제2항에 있어서, 항체는 서열번호 51에 제시된 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 포함하는, 항-TNFR2 항체.
- 제1항에 있어서, 항체는 완전한 인간 항체(fully human antibody)인, 항-TNFR2 항체.
- 제1항에 있어서, 항체는 키메라 항체(chimeric antibody)인, 항-TNFR2 항체.
- 제1항에 있어서, 항체는 이특이적 항체(bispecific antibody) 또는 다중특이적 항체인, 항-TNFR2 항체.
- 제1항에 있어서, 항체는 인간화 항체인, 항-TNFR2 항체.
- 제1항에 있어서, 항체는 항체 단편인, 항-TNFR2 항체.
- 제9항에 있어서, 항체 단편은 Fab, Fab, F(ab)2, Fd, Fv, scFv 및 scFv-Fc 단편, 단일 사슬 항체(single chain antobody), 미니바디(minibody) 및 디아바디(diabody)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항-TNFR2 항체.
- 활성 성분으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 항체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 항-TNFR2와 TNF-α의 결합을 억제함으로써 면역계를 조절하는데 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 암을 치료하는데 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 암을 치료하는 방법으로서, 필요한 대상체(subject)에게 제11항 또는 제12항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항에 따른 항-TNFR2 항체를 인코딩(encoding)하는 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오타이드.
- 제15항에 있어서, 서열번호 1 내지 12 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 서열을 인코딩하는, 단리된 폴리뉴클레오타이드.
- 제16항에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터(vector).
- 제16항에 따른 폴리뉴클레오타이드, 및/또는 제17항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항에 따른 항-TNFR2 항체를 생산하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 제18항의 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는 방법.
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