KR20230141506A - 3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시는 3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 화합물은 히스톤 탈아세틸화효소(histone deacetylase, HDAC) 중 HDAC8을 선택적으로 저해하는 효과가 우수하므로 HDAC8의 선택적 저해제 또는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 개시는 3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
히스톤 탈아세틸화효소(histone deacetylase; 이하, HDAC라함)는 히스톤의 N 말단쪽 라이신 꼬리(tail)의 아미노기에 있는 아세틸기를 제거하는 효소로 비히스톤 단백질에서도 다양한 작용을 한다고 알려져 있으며 세포 성장주기 조절, 분화, 암 형성 등의 중요한 세포 활동에 관여한다. 특히 저산소증, 저포도당, 세포의 종양화 등 열악한 환경 조건에서 과발현되어 세포증식 억제인자의 발현을 저해함으로서 세포증식을 촉진시키는 역할을 하는 것이 최근 밝혀져 세포의 종양화 및 분화 조절에 있어 중요 조절인자로 인식되고 있다. HDAC은 그 기능과 DNA sequence의 유사성에 따라 크게 4개의 그룹으로 분류할 수 있으며 현재까지 밝혀진 바로는 18개로 구성되어 있다. 그 중 HDAC 8은 분류상 클래스Ⅰ에 속하며 클래스 내에서 HDAC 1,2 및 3은 주로 핵에서 발견되는 반면 HDAC8의 경우 핵과 세포질 모두에 존재한다. HDAC 8은 여러 암에서 과발현되며, 염증성 질환 등 다양한 질병에 연관되어 있는 것으로 보고되어 각종 질병 치료를 위한 중요한 표적으로 부상하고 있다.
현재 FDA에 승인된 HDAC 저해제로는 노바티스의 다발성골수종 치료제 '페리닥(Farydak, panobinostat)', BMS의 피부T세포림프종(cutaneous T-cell lymphoma) 치료제 '아이스토닥스(Istodax, romidepsin)', 머크의 피부T세포림프종 치료제 '졸린자(Zolinza, vorinostat)', 아크로텍의 말초T세포림프종(peripheral T-cell lymphoma) 치료제 '벨레오닥(Beleodaq, belinostat)' 등이 있다. 지금까지 개발된 HDAC 억제제의 경우 특정 암 치료 용으로 승인된 경우가 대부분으로 그 효과가 제한적이고 원치않는 부작용을 일으킬 수 있어 좀 더 개선된 HDAC 선택적 억제제가 필요한 상황이다.
일 구현예는 신규한 3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide) 유도체 화합물을 제공하고자 한다.
다른 일 구현예는 3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드 유도체 화합물의 제조방법을 제공하고자 한다.
다른 일 구현예는 3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드 유도체 화합물을 포함하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
다른 일 구현예는 3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드 유도체 화합물을 포함하는 암 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하고자 한다.
다른 일 구현예는 3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 암 질환의 치료방법을 제공하고자 한다.
다른 일 구현예는 암 질환의 치료에 사용하기 위한 3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하고자 한다.
다른 일 구현예는 암 질환의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도(use)를 제공하고자 한다.
일 구현예는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 비치환 또는 치환된 C5- 8사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 8 원자의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴, 또는 C1-15알케닐이고,
상기 치환된 C5- 8사이클로알킬은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1- 10알킬, C1- 10알콕시, C1- 10할로알킬, C1- 8알콕시카보닐, C1- 8알콕시카보닐C1 -5알킬, 및 C1- 8알킬카보닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 C6- 10아릴은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1-10알킬, C1- 10알콕시, C1- 10할로알킬, C6- 10아릴, C1- 8알콕시카보닐, C1- 8알콕시카보닐C1 -5알킬, C1- 8알킬카보닐옥시, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로아릴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 5 내지 8 원자의 헤테로아릴은 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 C6-10아릴이 치환된 것이고,
상기 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, C1- 8알콕시카보닐, C1- 8알콕시카보닐C1 - 5알킬, 및 C1- 8알킬카보닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 또는 C1-10알킬이고;
R4는 C1-8알킬, 또는 -OH가 2개 이상 치환된 C3-10알킬이고; 및
L1은 결합, 또는 C1-10알킬렌일 수 있다.
다른 일 구현예는 하기 반응식 1에 따를 때,
화학식 1A로 표시되는 화합물을 수산화 이온(OH-)과 반응시켜 화학식 1B로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 화학식 1B로 표시되는 화합물과 화학식 1C로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 하기 반응식 1로 나타낸 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
다른 일 구현예는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 일 구현예는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 건강기능식품 조성물을 제공한다.
다른 일 구현예는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 암 질환의 치료방법을 제공한다.
다른 일 구현예는 암 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 일 구현예는 암 질환의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도(use)를 제공한다.
본 개시는 3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 화합물은 히스톤 탈아세틸화효소(histone deacetylase, HDAC) 중 HDAC8을 선택적으로 저해하는 효과가 우수하므로 HDAC8의 선택적 저해제 또는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 HDAC8 저해제로 알려진 PCI-34051과 N-(2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide; 실시예 27 화합물) 및 N-(4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide; 실시예 35 화합물)를 이용하여 이들의 전립선암 세포 PC-3의 성장 저해 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 실시예 27 화합물의 투여 기간동안 전립선암 세포주 PC-3을 이식한 마우스 모델로부터 적출한 종양의 부피를 측정하여 항암 효능을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 실시예 27 화합물을 투여한지 12일이 경과되는 날에 마우스 모델로부터 적출한 종양의 무게를 측정하여 항암 효능을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 실시예 27 화합물을 투여한지 12일이 경과되는 날에 마우스 모델로부터 적출한 종양의 사진을 찍어 종양의 부피 감소를 관찰한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 실시예 27 화합물의 투여 기간 동안 마우스 모델의 체중 변화를 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 실시예 27 및 실시예 35 화합물을 이용하여 이들의 간암 세포 Huh-7의 성장 저해 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 실시예 27 화합물의 간암 유효성 평가한 데이터 나타낸 도면이다.
도 2는 실시예 27 화합물의 투여 기간동안 전립선암 세포주 PC-3을 이식한 마우스 모델로부터 적출한 종양의 부피를 측정하여 항암 효능을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 실시예 27 화합물을 투여한지 12일이 경과되는 날에 마우스 모델로부터 적출한 종양의 무게를 측정하여 항암 효능을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 실시예 27 화합물을 투여한지 12일이 경과되는 날에 마우스 모델로부터 적출한 종양의 사진을 찍어 종양의 부피 감소를 관찰한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 실시예 27 화합물의 투여 기간 동안 마우스 모델의 체중 변화를 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 실시예 27 및 실시예 35 화합물을 이용하여 이들의 간암 세포 Huh-7의 성장 저해 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 실시예 27 화합물의 간암 유효성 평가한 데이터 나타낸 도면이다.
본 명세서에 기재된 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 일 구현예에 따른 기술이 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 일 구현예의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 수치 범위는 하한치와 상한치와 그 범위 내에서의 모든 값, 정의되는 범위의 형태와 폭에서 논리적으로 유도되는 증분, 이중 한정된 모든 값 및 서로 다른 형태로 한정된 수치 범위의 상한 및 하한의 모든 가능한 조합을 포함한다. 일 예로써 조성의 함량이 10% 내지 80% 또는 20% 내지 50%으로 한정된 경우 10% 내지 50% 또는 50% 내지 80%의 수치범위도 본 명세서에 기재된 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 특별한 정의가 없는 한 실험 오차 또는 값의 반올림으로 인해 발생할 가능성이 있는 수치범위 외의 값 역시 정의된 수치범위에 포함된다.
이하 본 명세서에서 특별한 정의가 없는 한, "약"은 명시된 값의 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 이내의 값으로 고려될 수 있다.
일 구현예는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 비치환 또는 치환된 C5- 8사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 8 원자의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴, 또는 C1-15알케닐이고,
상기 치환된 C5- 8사이클로알킬은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1- 10알킬, C1- 10알콕시, C1- 10할로알킬, C1- 8알콕시카보닐, C1- 8알콕시카보닐C1 -5알킬, 및 C1- 8알킬카보닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 C6- 10아릴은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1-10알킬, C1- 10알콕시, C1- 10할로알킬, C6- 10아릴, C1- 8알콕시카보닐, C1- 8알콕시카보닐C1 -5알킬, C1- 8알킬카보닐옥시, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로아릴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 5 내지 8 원자의 헤테로아릴은 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 C6-10아릴이 치환된 것이고,
상기 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, C1- 8알콕시카보닐, C1- 8알콕시카보닐C1 - 5알킬, 및 C1- 8알킬카보닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 또는 C1-10알킬이고;
R4는 C1-8알킬, 또는 -OH가 2개 이상 치환된 C3-10알킬이고; 및
L1은 결합, 또는 C1-10알킬렌이다.
일 실시예에서, 상기 알킬, 알콕시 등은 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 알콕시 등을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 할로겐은 I, Br, Cl, 또는 F일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 '치환된'의 의미는 나열된 치환기 중 1종 이상 또는 2종 이상의 치환기가, 1개 이상, 2개 이상, 1개 또는 2개 치환된 것을 의미할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 융합된 헤테로아릴은 헤테로아릴에 아릴 또는 사이클로알킬이 융합된 고리를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 R1은 비치환 또는 치환된 C5- 6사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6- 8아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6 원자의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴, 또는 C5-15알케닐이고,
상기 치환된 C5- 6사이클로알킬은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, C1- 8할로알킬, C1- 6알콕시카보닐, C1- 6알콕시카보닐C1 - 3알킬, 및 C1- 6알킬카보닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 C6- 8아릴은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1-8알킬, C1- 8알콕시, C1- 8할로알킬, C6- 8아릴, C1- 6알콕시카보닐, C1- 6알콕시카보닐C1 - 3알킬, C1- 6알킬카보닐옥시, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로아릴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 5 내지 6 원자의 헤테로아릴은 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 C6-8아릴이 치환된 것이고,
상기 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, C1- 6알콕시카보닐, C1- 6알콕시카보닐C1 - 3알킬, 및 C1- 6알킬카보닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것일 수 있다.
또는, 일 실시예에서, 상기 R1은 비치환 또는 치환된 C5- 6사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6- 8아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6 원자의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴, 또는 C6-12알케닐이고,
상기 치환된 C5- 6사이클로알킬은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1- 5알킬, C1- 5할로알킬, 및 C1- 5알콕시카보닐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 C6- 8아릴은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1-5알킬, C1- 5알콕시, C1- 5할로알킬, C6아릴, C1- 5알콕시카보닐, C1- 5알콕시카보닐C1 - 3알킬, C1- 5알킬카보닐옥시, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로아릴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 5 내지 6 원자의 헤테로아릴은 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 C6아릴이 치환된 것이고,
상기 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, C1- 5알콕시카보닐, C1- 5알콕시카보닐C1 - 3알킬, 및 C1- 5알킬카보닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것일 수 있다.
또는, 일 실시예에서, 상기 치환된 C5- 8사이클로알킬 또는 C5- 6사이클로알킬은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1- 5알킬, C1- 4알킬, C1- 3알킬, C1- 2알킬, -CH3, C1- 5할로알킬, C1- 4할로알킬, C1- 3할로알킬, C1- 2할로알킬, C1할로알킬, C1- 5알콕시, C1- 5알콕시, C1- 4알콕시, C1- 3알콕시, C1- 2알콕시, -OCH3, C1- 5알콕시카보닐, C1- 4알콕시카보닐, C1- 3알콕시카보닐, C1- 2알콕시카보닐, -C(O)OCH3, C1- 5알콕시카보닐C1 - 3알킬, C1- 4알콕시카보닐C1 - 2알킬, C1- 3알콕시카보닐C1 - 2알킬, C1- 2알콕시카보닐C1 - 2알킬, -CH2CH2C(0)OCH3, -CH2C(O)OCH3, C1- 5알킬카보닐옥시, C1- 4알킬카보닐옥시, C1- 3알킬카보닐옥시, C1- 2알킬카보닐옥시, 또는 -OC(O)CH3가 치환된 것일 수 있고, 이들 중 1종 또는 2종 이상의 치환기가 1개 이상, 2개 이상, 또는 1개 또는 2개 치환된 것일 수 있다.
또는. 일 실시예에서, 상기 C6- 10아릴 또는 C6- 8아릴은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1- 5알킬, C1- 4알킬, C1- 3알킬, C1- 2알킬, -CH3, C1- 5알콕시, C1- 5알콕시, C1- 4알콕시, C1- 3알콕시, C1- 2알콕시, -OCH3, C1- 5할로알킬, C1- 4할로알킬, C1- 3할로알킬, C1- 2할로알킬, C1할로알킬, C6아릴(페닐), C1- 5알콕시카보닐, C1- 4알콕시카보닐, C1- 3알콕시카보닐, C1- 2알콕시카보닐, -C(O)OCH3, C1- 5알콕시카보닐C1 - 3알킬, C1- 4알콕시카보닐C1 - 2알킬, C1- 3알콕시카보닐C1 - 2알킬, C1- 2알콕시카보닐C1 - 2알킬, -CH2CH2C(0)OCH3, -CH2C(O)OCH3, C1- 5알킬카보닐옥시, C1- 4알킬카보닐옥시, C1- 3알킬카보닐옥시, C1- 2알킬카보닐옥시, -OC(O)CH3, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로아릴이 치환된 것일 수 있고, 이들 중 1종 또는 2종 이상의 치환기가 1개 이상, 2개 이상, 또는 1개 또는 2개 치환된 것일 수 있다.
또는, 일 실시예에서, 상기 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, C1- 5알콕시카보닐, C1- 4알콕시카보닐, C1- 3알콕시카보닐, C1- 2알콕시카보닐, -C(O)OCH3, C1- 5알콕시카보닐C1 - 3알킬, C1- 4알콕시카보닐C1 - 2알킬, C1- 3알콕시카보닐C1 -2알킬, C1- 2알콕시카보닐C1 - 2알킬, -CH2CH2C(0)OCH3, -CH2C(O)OCH3, C1- 5알킬카보닐옥시, C1- 4알킬카보닐옥시, C1- 3알킬카보닐옥시, C1- 2알킬카보닐옥시, 또는 -OC(O)CH3가 치환된 것일 수 있고, 이들 중 1종 또는 2종 이상의 치환기가 1개 이상, 2개 이상, 또는 1개 또는 2개 치환된 것일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 R1은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 R2 및 R3는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, C1- 5알킬, C1- 4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 -CH3일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 L1은 결합, C1- 5알킬렌, C1- 4알킬렌, C1- 3알킬렌, 또는 C1- 2알킬렌일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 R4는 C1- 5알킬, C1- 4알킬, C1- 3알킬, C1- 2알킬, -CH3, -OH기가 1개 이상, 2개 이상, 3개 내지 5개, 또는 4개 치환된 C3- 5알킬일 수 있다. 또는 구체적으로 상기 R4는 일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
이때, 상기 R12, R22, R32 및 L12는 상기에서 정의한 R1, R2, R3 및 L1를 동일하게 적용할 수 있다.
구체적으로 예를 들면, R12은 비치환 또는 치환된 C5- 8사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 8 원자의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴, 또는 C1-15알케닐이고,
상기 치환된 C5- 8사이클로알킬은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1- 10알킬, C1- 10알콕시, C1- 10할로알킬, C1- 8알콕시카보닐, C1- 8알콕시카보닐C1 -5알킬, 및 C1- 8알킬카보닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 C6- 10아릴은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1-10알킬, C1- 10알콕시, C1- 10할로알킬, C6- 10아릴, C1- 8알콕시카보닐, C1- 8알콕시카보닐C1 -5알킬, C1- 8알킬카보닐옥시, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로아릴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 5 내지 8 원자의 헤테로아릴은 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 C6-10아릴이 치환된 것이고,
상기 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, C1- 8알콕시카보닐, C1- 8알콕시카보닐C1 - 5알킬, 및 C1- 8알킬카보닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고;
R22 및 R32는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 또는 C1-10알킬이고; 및
L12은 결합, 또는 C1-10알킬렌일 수 있다.
일 실시예는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 모든 입체 이성질체를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2A로 표시되는 입체 이성질체 화합물을 포함할 수 있다. 다만 하기 화학식 2A는 여러가지 입체 이성질체 화합물 중 일 예를 기재한 것일 뿐이므로, 반드시 하기 화합물에 한정되는 것은 아니다.
[화학식 2A]
일 실시예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 3]
이때, 상기 R13, R23, R33 및 L13는 상기에서 정의한 R1, R2, R3 및 L1를 동일하게 적용할 수 있다.
구체적으로 예를 들면, R13은 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C6- 10아릴은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1-10알킬, C1- 10할로알킬, C1- 8알콕시카보닐, C1- 8알콕시카보닐C1 - 5알킬, 및 C1- 8알킬카보닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴은 -OH 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고;
R23 및 R33는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 또는 C1-10알킬이고; 및
L13은 결합, 또는 C1-10알킬렌일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
(1) N-(4-메톡시벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사마이드;
(2) 6,7-다이메틸-N-(4-메틸벤질)-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(3) 6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(4) N-(4-플루오로벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(5) 6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(6) N-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(7) N-(3,5-다이클로로벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(8) N-(3,4-다이클로로벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(9) N-(2,4-다이클로로펜에틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(10) N-(3-(4-브로모페닐)아이소옥사졸-5-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(11) N-(5-(4-브로모페닐)-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(12) N-(3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-5-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(13) N-(4-(4-브로모페닐)싸이아졸-2-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(14) N-((E)-3,7-다이메틸옥타-2,6-다이엔-1-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(15) 메틸 2-(4-((6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)메틸)페닐)아세테이트;
(16) 메틸 3-((6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)메틸)벤조에이트;
(17) N-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(18) 메틸 4-((6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)메틸)벤조에이트;
(19) 메틸 2-(3-(6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)페닐)아세테이트;
(20) 메틸 4-(6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)벤조에이트;
(21) N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(22) N-((1H-인돌-6-일)메틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(23) N-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(24) N-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(25) N-(3-1H-이미다졸-1-일)프로필)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(26) N-(3-(1H-인돌-1-일)프로필)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(27) N-(2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(28) N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4,-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(29) N-(2-(1H-인돌-2-일)에틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(30) 메틸 3-(6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)-4-메틸벤조에이트;
(31) N-(3-(1H-인돌-3-일)프로필)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(32) N-(1H-인돌-5-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(33) 메틸 3-(6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)사이클로펜테인-1-카복실레이트;
(34) N-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(35) N-(4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(36) N-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(37) N-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(38) N-(2-(4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(39) N-(4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(40) 3-(2-(6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)에틸)-1H-인돌-5-일 피발레이트;
(41) N-(2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸)-4,6,7-트리메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(42) N-(2-(4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-4,6,7-트리메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(43) N-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸)-4,6,7-트리메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(44) 메틸 4-메틸-3-(4,6,7-트리메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)벤조에이트;
(45) N-(5-(하이드록시카바모일)-2-메틸페닐)-4,6,7-트리메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(46) N-(3-(2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸)페닐)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(47) N-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(48) N-(4-(하이드록시카바모일)페닐)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(49) N-(4-(2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸)벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(50) N-(3-(하이드록시카바모일)벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(51) N-(5-(하이드록시카바모일)-2-메틸페닐)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드; 및
(52) N-(3-(하이드록시카바모일)사이클로펜틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드.
일 실시예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
일 구현예는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
일 구현예에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 1A로 표시되는 화합물을 수산화 이온(OH-)과 반응시켜 화학식 1B로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 화학식 1B로 표시되는 화합물과 화학식 1C로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서, R1 내지 R4 및 L1은 상기에서 정의한 바를 적용할 수 있다. 따라서, 상기 화학식 1은 화학식 2 또는 화학식 3일 수도 있고, 상기 R1 내지 R3 및 L1은 R12 내지 R32 및 L12이거나, 또는 R13 내지 R33 및 L13일 수도 있다.
상기 수산화 이온과 반응시키는 단계는 화학식 1A로 표시되는 화합물을 수산화 이온을 포함하는 화합물과 반응시키는 단계로, 예를 들어 NaOH, KOH, Ba(OH)2, Ca(OH)2, NH4OH, Mg(OH)2 등과 같은 염기성 화합물 또는 H2O(가수분해 반응)을 사용할 수도 있으나, 이는 일 예시일 뿐 반드시 상기 화합물의 사용으로만 한정되는 것은 아니다.
다른 일 구현예는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 암 질환은 전립선암, 간암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁암, 췌장암, 폐암, 위암, 대장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 뇌암, 후두암, 방광암, 식도암, 갑상선암, 신장암 및 직장암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 HDAC8(histone deacetylase 8)을 선택적으로 저해할 수 있으며, HDAC8를 선택적으로 저해함으로써 암 질환의 예방 또는 치료효과를 발휘할 수 있을 수 있다. 일 실시예에 따른 상기 약학적 조성물은 HDAC 중에서도 HDAC8을 선택적으로 저해할 수 있는 효과가 우수하므로 원치 않는 부작용을 최소화할 수 있으므로, 현재 HDAC8 저해제로 알려진 화합물(약물)을 대체하기에 유용하다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은, 암 질환뿐만 아니라 HDAC8을 선택적으로 저해함으로써 항암 효과가 발휘되는 다른 암(cancer)의 치료 또는 예방에 사용하는 것에 제한하지 않는다. 따라서, 상기 조성물은 HDAC8 관련 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물일 수 있고, 또는 HDAC8 저해제일 수도 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
다른 일 구현예는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 HDAC8의 선택적 저해제를 제공한다.
다른 일 구현예는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 암 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
일 실시예에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 일 실시예에 따른 건강기능식품 조성물은 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
나아가, 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
일 구현예는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 암 질환의 치료방법을 제공한다.
일 구현예는 암 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일 구현예는 암 질환의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도(use)를 제공한다.
이하, 실시예 및 실험예를 하기에 구체적으로 예시하여 설명한다. 다만, 후술하는 실시예 및 실험예는 일부를 예시하는 것일 뿐, 본 명세서에 기재된 기술이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 실시예 40 화합물은 하기 반응식 A의 방법으로 제조하였다.
[반응식 A]
상기 반응식 A에서 화합물 Ⅲ의 -R은 하기의 a1 내지 a40이다.
이하에서는 실시예 1 내지 실시예 40의 구체적인 제조방법을 기재하였다.
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실시예
1> N-(4-메톡시벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사마이드(N-(4-methoxybenzyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
DMF 용매의 6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복실산(Ⅱ) 혼합물에 같은 당량의 아릴 아민(Ⅲ, R=a1)을 첨가한 후, 2-(3H-[1,2,3]트리아졸[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸아이소우라늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 1.2 당량 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA) 5 당량을 천천히 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 preparative HLPC(solvent system: 아세토나이트릴, 물)을 이용하여 정제하여 노란색 고체의 실시예 1 화합물을 얻었다 (15 mg, 37.4% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C24H29N3O7 [M+H]+: 472.71; found 472.25. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 4.74 (q, J = 9.92 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.41 (d, J = 13.96 Hz, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 6H), 3.68-3.64 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
<
실시예
2> 6,7-다이메틸-N-(4-메틸벤질)-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(6,7-dimethyl-N-(4-methylbenzyl)-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a2)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 2 화합물을 얻었다 (6 mg, 23.2% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C24H29N3O6 [M+H]+: 456.21; found 456.01. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.84 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.74 (q, J = 9.96 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.41 (d, J = 13.92 Hz, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 3H), 3.69-3.64 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
<
실시예
3> 6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4,-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a3)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 3 화합물을 얻었다 (7 mg, 24.2% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C24H27F3N3O6 [M+H]+: 510.19; found 510.20. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 7.97 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 3H), 4.82-4.78 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.45 (d, J = 13.96 Hz, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 3H), 3.69-3.65 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
<
실시예
4> N-(4-플루오로벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(4-fluorobenzyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a4)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 4 화합물을 얻었다 (8 mg, 30.7% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C23H27FN3O6 [M+H]+: 460.19; found 460.20. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 4.76 (q, J = 10.52 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.43 (d, J = 12.68 Hz, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 3H), 3.69-3.65 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
<
실시예
5> 6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a5)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 5 화합물을 얻었다 (11 mg, 24.2% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C24H27F3N3O6 [M+H]+: 510.19; found 510.20. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 7.75-7.73 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 4.81-4.78 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.43 (d, J = 13.88 Hz, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 3H), 3.69-3.65 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
<
실시예
6> N-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a6)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 6 화합물을 얻었다 (5 mg, 22.7% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C29H32N3O6 [M+H]+: 518.23; found 518.20. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.04 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 9.96 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.45 (d, J = 13.88 Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 3H), 3.69-3.64 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
<
실시예
7> N-(3,5-다이클로로벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(3,5-dichlorobenzyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a7)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 7 화합물을 얻었다 (6 mg, 27.6% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C23H26Cl2N3O6 [M+H]+: 510.12; found 510.15. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 7.77 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 3H), 4.80 (q, J = 10.96 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.29 (br, 1H), 3.83-3.78 (m, 3H), 3.68-3.65 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
<
실시예
8> N-(3,4-다이클로로벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(3,4-dichlorobenzyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a8)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 8 화합물을 얻었다 (11 mg, 29.4% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C23H26Cl2N3O6 [M+H]+: 510.12; found 510.15. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 7.77 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 9.92 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.44 (d, J = 13.92 Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 3H), 3.70-3.65 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
<
실시예
9> N-(2,4-다이클로로펜에틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(2,4-dichlorophenethyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a9)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 9 화합물을 얻었다 (8 mg, 26.9% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C24H28Cl2N3O6 [M+H]+: 524.14; found 524.15. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 7.78 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 10.28 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.68 Hz, 1H), 4.28-4.25 (m. 1H), 3.83-3.67 (s, 6H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
<
실시예
10> N-(3-(4-브로모페닐)아이소옥사졸-5-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(3-(4-bromophenyl)isoxazol-5-yl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a10)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 10 화합물을 얻었다 (6 mg, 18.4% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C25H26BrN4O7 [M+H]+: 573.10; found 574.99. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 7.84 (br, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.34 (br, 1H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.72-3.67 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
<
실시예
11> N-(5-(4-브로모페닐)-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(5-(4-bromophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a11)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 11 화합물을 얻었다 (10 mg, 29.9% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C24H25BrN5O6S[M+H]+: 590.06; found 591.90. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 7.88 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 3H), 3.73-3.69 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
<
실시예
12> N-(3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-5-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(3-(4-bromophenyl)-1H-pyrazol-5-yl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a12)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 12 화합물을 얻었다 (15 mg, 23.1% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C25H27BrN5O6[M+H]+: 572.11; found 573.95. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) 7.74-7.71 (m, 3H), 7.66-7.64 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 4.66 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 3.64-3.49 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
<
실시예
13> N-(4-(4-브로모페닐)싸이아졸-2-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(4-(4-bromophenyl)thiazol-2-yl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a13)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 13 화합물을 얻었다 (6 mg, 17.9% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C25H26BrN4O6S[M+H]+: 589.08; found 591.0. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) 7.89 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
<
실시예
14> N-((E)-3,7-다이메틸옥타-2,6-다이엔-1-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-((E)-3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a14)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 밝은-노란색 고체의 실시예 14 화합물을 얻었다 (32 mg, 66.5% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C26H38N3O6 [M+H]+: 488.27; found 488.05. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.76 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.85 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 2 49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.62 (s, 3H).
<
실시예
15>
메틸
2-(4-((6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)메틸)페닐)아세테이트(methyl 2-(4-((6,7-
dimethyl
-3-
oxo
-4-((
2S,3S,4R
)-2,3,4,5-
tetrahydroxypentyl
)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamido)methyl)phenyl)acetate)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a15)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 15 화합물을 얻었다 (11 mg, 15.09% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C26H31N3O8 [M+H]+: 514.54; found 514.21. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 7.79 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.04 Hz, 2H), 4.77 (q, J = 9.92 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.46 (dd, J = 14, 2.52 Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 3H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
<
실시예
16>
메틸
3-((6,7-
다이메틸
-3-옥소-4-((
2S,3S,4R
)-2,3,4,5-
테트라하이드록시펜틸
)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)메틸)벤조에이트(methyl 3-((6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamido)methyl)benzoate)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a16)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 16 화합물을 얻었다 (15 mg, 21.2% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C25H29N3O8[M+H]+: 500.15; found 500.25. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 7.98 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59-7.58 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 9.88 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 14.04, 2.64 Hz, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 3H), 3.60-3.56 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
13C NMR (CD3OD, 100MHz) 168.54, 157.13, 145.61, 145.05, 140.53, 135.55, 134.07, 133.74, 132.85, 132.07, 130.09, 129.91, 129.66, 117.37, 75.25, 74.36, 71.32, 64.99, 52.82, 46.47, 44.31, 21.03, 19.31.
<
실시예
17> N-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)ethyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a17)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 17 화합물을 얻었다 (118 mg, 55.9% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C25H29N5O6 [M+H]+: 496.52; found 496.25. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) 12.29 (s, 1H), 9.27 (t, J = 5.72 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 4.98-4.81 (m, 2H), 4.66 (d, J = 6.2 Hz, 1-OH), 4.59 (q, J = 10.08 Hz, 1-OH), 4.48-4.46 (m, 1-OH), 4.22 (dd, J = 13.6, 2.08 Hz, 1-OH), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.77 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.64-3.59 (m, 3H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
13C NMR (DMSO-d 6, 100MHz) 163.74, 154.42, 153.09, 148.41, 142.23, 133.10, 132.51, 130.89, 130.26, 122.04, 121.36, 118.68, 116.57, 111.32, 74.19, 73.12, 69.10, 63.89, 44.96, 37.75, 29.16, 20.76, 19.10.
<
실시예
18>
메틸
4-((6,7-
다이메틸
-3-옥소-4-((
2S,3S,4R
)-2,3,4,5-
테트라하이드록시펜틸
)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)메틸)벤조에이트(methyl 4-((6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamido)methyl)benzoate)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a18)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 밝은-노란색 고체의 실시예 18 화합물을 얻었다 (21 mg, 14.8% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C25H29N3O8 [M+H]+: 500.51; found 500.15. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 8.01 (d, J = 6.88 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.32 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 9.84 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.38 (dd, J = 14, 2.6 Hz, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.77 (m, 3H), 3.72-3.67 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
13C NMR (CD3OD, 100MHz) 166.93, 463.65, 144.05, 143.79, 143.55, 134.00, 132.47, 131.25, 130.47, 129.94, 128.94, 127.25, 115.79, 73.67, 72.78, 69.73, 63.41, 51.18, 44.87, 42.74, 19.44, 17.73.
<
실시예
19>
메틸
2-(3-(6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)페닐)아세테이트(methyl 2-(3-(6,7-
dimethyl
-3-
oxo
-4-((
2S,3S,4R
)-2,3,4,5-
tetrahydroxypentyl
)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamido)phenyl)acetate)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a19)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 19 화합물을 얻었다 (112 mg, 52.57% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C25H29N3O8 [M+H]+: 500.51; found 500.10. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) 11.13 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.69 (d, J = 6.28 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 10.04 Hz, 1H), 4.49-4.47 (s, 1H), 4.26 (d, J = 13.68 Hz, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.63-3.60 (m, 6H), 3.46-3.44 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
13C NMR (DMSO-d 6, 100MHz) 177.97, 162.23, 154.33, 148.92, 142.42, 138.94, 135.67, 133.26, 132.58, 130.88, 130.28, 129.48, 125.56, 120.81, 118.55, 116.66, 74.20, 73.15, 69.20, 63.91, 52.22, 45.02, 20.79, 19.11.
<
실시예
20>
메틸
4-(6,7-
다이메틸
-3-옥소-4-((
2S,3S,4R
)-2,3,4,5-
테트라하이드록시펜틸
)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)벤조에이트(methyl 4-(6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamido)benzoate)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a20)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 20 화합물을 얻었다 (32 mg, 46.6% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C24H27N3O8 [M+H]+: 486.48; found 486.20. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) 11.41 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.70 (d, J = 6.28 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 10.12 Hz, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.26 (d, J = 13.68 Hz, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 3H), 3.46-3.42 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
13C NMR (DMSO-d 6, 100MHz) 177.22, 162.75, 154.19, 148.76, 143.17, 142.63, 133.35, 132.64, 130.96, 130.83, 130.29, 125.22, 119.54, 116.69, 74.19, 73.14, 69.19, 63.90, 52.45, 45.04, 20.81, 19.10.
<
실시예
21> N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)propyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a21)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 밝은-노란색 고체의 실시예 21 화합물을 얻었다 (6 mg, 8.3% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C26H31N5O6 [M+H]+: 510.55; found 510.20. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 7.75 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 3H), 7.46-7.43 (m, 2H), 4.79-7.63 (m, 2H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 3H), 3.01 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 2H).
<
실시예
22> N-((1H-인돌-6-일)메틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-((1H-indol-6-yl)methyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a22)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 밝은-노란색 고체의 실시예 22 화합물을 얻었다 (10 mg, 14.67% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C25H28N4O6 [M+H]+: 481.51; found 481.20. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 7.68 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 2H), 7.22-7.21 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 4.79-4.60 (m, 4H), 4.37 (dd, J = 13.88, 2.04 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.83-3.65 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
<
실시예
23> N-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a23)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 23 화합물을 얻었다 (34 mg, 48.5% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C25H27N5O6 [M+H]+: 494.51; found 494.15. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) 11.12 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.73-7.72 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.70 (d, J = 6.33 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.67 Hz, 1H), 4.50-4.48 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 13.76, 2.08 Hz, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 3H), 3.47-3.44 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
13C NMR (DMSO-d 6, 100MHz) 162.34, 154.25, 148.82, 142.53, 137.58, 135.91, 133.31, 132.62, 130.85, 130.25, 121.19, 121.08, 118.49, 116.69, 74.20, 73.16, 69.19, 66.94, 63.91, 45.02, 36.24, 31.35, 20.80, 19.12.
<
실시예
24> N-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a24)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 24 화합물을 얻었다 (7.8 mg, 14.3% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C24H27N5O6 [M+H]+: 482.50; found 482.19. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 14.04, 2.44 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 3H), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
<
실시예
25> N-(3-1H-이미다졸-1-일)프로필)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(3-(1H-imidazol-1-yl)propyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a25)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 25 화합물을 얻었다 (9 mg, 21.9% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C22H29N5O6 [M+H]+: 460.22; found 460 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.00 (s, 1H), 7.79 (q, J = 12.24 Hz, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30-.2.28 (m, 2H).
<
실시예
26> N-(3-(1H-인돌-1-일)프로필)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(3-(1H-indol-1-yl)propyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a26)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 26 화합물을 얻었다 (20 mg, 43.9% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C27H32N4O6 [M+H]+: 509.24; found 509.30 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 22.72, 7.88 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 0.72 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.44 (q, J = 0.72 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.84 Hz, 3H), 3.84-3.83 (m, 3H), 3.82-3.80 (m, 3H), 3.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.49 (q, J = 6.72 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
<
실시예
27> N-(2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a27)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 27 화합물을 얻었다 (8.5mg, 18.8% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C26H30N4O7 [M+H]+: 511.21; found 511.27 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.67(d, J = 7.96 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.84 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.52 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.83-3.71 (m, 6H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
13C NMR (DMSO-d 6, 100MHz) 163.56, 154.42, 150.67, 148.65, 133.04, 132.50, 131.27, 130.90, 130.29, 128.29, 123.69, 116.55, 112.14, 111.77, 111.02, 102.69, 74.22, 73.13, 69.12, 63.90, 44.91, 25.64, 20.76, 19.12.
<
실시예
28> N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4,-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a28)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 28 화합물을 얻었다 (13 mg, 29.8% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C26H31N5O6 [M+H]+: 510.23; found 510.30 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.06 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 4.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.80-4.67 (m, 3H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.58-4.47 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.16 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
<
실시예
29> N-(2-(1H-인돌-2-일)에틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(2-(1H-indol-2-yl)ethyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a29)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 29 화합물을 얻었다 (21 mg, 49.1% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C26H30N4O7 [M+H]+: 495.26; found 495.22 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.04 Hz 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.97 (q, J = 0.92 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 2.48 Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 6H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
<
실시예
30>
메틸
3-(6,7-
다이메틸
-3-옥소-4-((
2S,3S,4R
)-2,3,4,5-
테트라하이드록시펜틸
)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)-4-메틸벤조에이트(methyl 3-(6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamido)-4-methylbenzoate)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a30)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 30 화합물을 얻었다 (24.6 mg, 56.3% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C25H29N3O8 [M+H]+: 500.27; found 500.20 1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 8.70 (d, J = 1.68 Hz 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (q, J = 1.72 Hz 2H), 7.45 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.56 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 4.48 Hz, 1H), 4.74-4.70 (m, 2H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.18-4.17 (m, 1H), 3.63 (d, J = 3.92 Hz, 3H), 2.68-2.66 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.33-2.31(m, 3H).
<
실시예
31> N-(3-(1H-인돌-3-일)프로필)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(3-(1H-indol-3-yl)propyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a31)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 31 화합물을 얻었다 (20 mg, .44.3% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C27H32N4O6 [M+H]+: 509.29; found 509.24 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.65 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 6.96-6,91 (m, 1H), 4.97 (d, J = 4.68 Hz, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H), 4.67-4.58 (m, 2H), 4.47 (t, J = 5.54 Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.13-4.12 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 3H), 3.60-3.59 (m, 1H) 2.79 ( t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 7.24 Hz, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H).
<
실시예
32> N-(1H-인돌-5-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(1H-indazol-5-yl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a32)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 32 화합물을 얻었다 (2.8 mg, 6.10% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C23H25N5O6 [M+H]+: 468; found 468.18 1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 8.30 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 4.69-4.63 (m, 2H), 4.29-4.27 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.73-2.66 (m, 6H), 2.41 (s, 5H), 2.35 (s, 4H), 2.34-2.31 (m, 6H). (Mixture form : purity: 80%)
<
실시예
33>
메틸
3-(6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)사이클로펜테인-1-카복실레이트(methyl 3-(6,7-
dimethyl
-3-
oxo
-4-((
2S,3S,4R
)-2,3,4,5-
tetrahydroxypentyl
)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamido)cyclopentane-1-carboxylate)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a33)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 33 화합물을 얻었다 (25 mg, 46% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C23H31N3O8 [M+H]+: 478.22; found 478.21 1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 7.64 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 3.62 (s, 7H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33-2.27 (m, 5H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 1H).
<
실시예
34> N-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-((1H-benzo[d]imidazol-5-yl)methyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a34)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 34 화합물을 얻었다 (6 mg, 14.28% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C24H27N5O6 [M+H]+: 482.24; found 482.20 1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 7.79-7.76 (m, 2H), 7.64 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 7.53-7.51 (m, 1H), 4.69-4.60 (m, 3H), 4.25-4.21 (m, 1H), 4.14 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.63-3.60 (m, 3H), 2.89 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
<
실시예
35> N-(4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a35)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 35 화합물을 얻었다 (14 mg, 10.01% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C23H24FN5O6 [M+H]+: 486.12; found 486.17 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 4.63 -4.59 (m, 2H), 4.39-4.33 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 3H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.16 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
<
실시예
36> N-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a36)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 36 화합물을 얻었다 (10 mg, 11.68% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C23H24BrN5O6 [M+H]+: 548.10; found 548.09 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 4.43 (d, J = 9.28 Hz, 1H), 3.90-3.86 (m, 3H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.15 (t, J = 1.68 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
<
실시예
37> N-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(2-(5-chloro-1H-indol-3-yl)ethyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a37)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 37 화합물을 얻었다 (50 mg, 63.3% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C26H29ClN4O6 [M+H]+: 529.17; found 529.18 1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 7.66 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.08 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 4.64-4.53 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 4H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.67 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
<
실시예
38> N-(2-(4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(2-(4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)ethyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a38)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 38 화합물을 얻었다 (35 mg, 29.2% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C25H28FN5O6 [M+H]+: 514.08; found 514.21 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.79-7.76 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55-7.53 (d, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.24-4.22 (m, 1H), 4.02 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.86-3.78 (m, 3H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.60-3.57 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
<
실시예
39> N-(4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(4-hydroxy-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a39)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 39 화합물을 얻었다 (2 mg, 1.26% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C23H25N5O7[M+H]+: 483.99; found 484.18 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.92 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.20 Hz 1H), 3.86 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (s, 2H).
<
실시예
40> 3-(2-(6,7-
다이메틸
-3-옥소-4-((
2S,3S,4R
)-2,3,4,5-
테트라하이드록시펜틸
)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)에틸)-1H-인돌-5-일 피발레이트(3-(2-(6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamido)ethyl)-1H-indol-5-yl pivalate)의 제조
상기 실시예 1에서 아릴 아민(Ⅲ, R=a1) 대신에 아릴 아민(Ⅲ, R=a40)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 노란색 고체의 실시예 40 화합물을 얻었다 (6 mg, 34.7% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C31H38N4O8[M+H]+: 595.17; found 595.27 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.82 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.13 (d, J = 3.64 Hz, 1H), 3.82-3.76 (m, 6H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
실시예 41 내지 실시예 45 화합물은 하기 반응식 B의 방법으로 제조하였다.
[반응식 B]
상기 반응식 B에서 화합물 Ⅵ의 -R은 하기의 b1 내지 b3이다.
이하에서는 실시예 41 내지 실시예 45의 구체적인 제조방법을 기재하였다.
<
실시예
41> N-(2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸)-4,6,7-트리메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-4,6,7-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 반응식 B에서, 화합물 Ⅵ(R=b1)을 사용하여 노란색 고체의 실시예 41 화합물을 얻었다 (22 mg, 24% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C22H22N4O3[M+H]+: 391.85; found 391.17 1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 7.67 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.14 (q, J = 4.72 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.61 (q, J = 2.16 Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.54-3.52 (m, 2H), 2.88-3.84 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
<
실시예
42> N-(2-(4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-4,6,7-트리메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(2-(4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)ethyl)-4,6,7-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 반응식 B에서, 화합물 Ⅵ(R=b2)을 사용하여 노란색 고체의 실시예 42 화합물을 얻었다 (28 mg, 38% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C21H20FN5O2[M+H]+: 394.05; found 394.16 1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 7.74-7.71 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (t, J = 9.00 Hz, 1H), 3.82-3.80 (m, 2H), 3.64 (s, 4H), 2.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
<
실시예
43> N-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸)-4,6,7-트리메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(2-(5-chloro-1H-indol-3-yl)ethyl)-4,6,7-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 반응식 B에서, 화합물 Ⅵ(R=b3)을 사용하여 노란색 고체의 실시예 43 화합물을 얻었다 (22 mg, 10.5% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C22H21ClN4O2[M+H]+: 409.02; found 409.14 1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.84Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.59 (t, J = 7.16 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.16 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
<
실시예
44>
메틸
4-
메틸
-3-(4,6,7-
트리메틸
-3-옥소-3,4-
다이하이드로퀴녹살린
-2-카복사미도)벤조에이트(methyl 4-methyl-3-(4,6,7-
trimethyl
-3-
oxo
-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamido)benzoate)의 제조
상기 반응식 B에서, 화합물 Ⅴ에 메틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트를 첨가하여 노란색 고체의 실시예 44 화합물을 얻었다 (102 mg, 62.4% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C21H22N3O4[M+H]+: 380.16; found 380.03.
<
실시예
45> N-(5-(하이드록시카바모일)-2-메틸페닐)-4,6,7-트리메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(5-(hydroxycarbamoyl)-2-methylphenyl)-4,6,7-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 실시예 44 화합물을 THF와 혼합한 후, 혼합물을 소듐 사이아나이드 0.5 당량 및 메탄올 용액에 첨가하였다. 그 다음, 50% 하이드록실아민 수용액 20 당량을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합 용액을 진공에서 농축한 후, 생성된 잔류물을 Microfiler로 여과하고 preparative HLPC(solvent system: 아세토나이트릴, 물)을 이용하여 정제하여 노란색 고체의 실시예 45 화합물을 얻었다 (2.9 mg, 13.84% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C20H20N4O4[M+H]+: 381.05; found 381.15 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.40 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, 3H), 7.36 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.29 (s, 1H), 1.24 (s, 2H).
실시예 46 내지 실시예 52 화합물은 하기 반응식 C의 방법으로 제조하였다.
[반응식 C]
상기 반응식 C에서 화합물 Ⅰ의 -R은 하기의 c1 내지 c7이다.
이하에서는 실시예 46 내지 실시예 52의 구체적인 제조방법을 기재하였다.
<
실시예
46> N-(3-(2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸)페닐)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(3-(2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 반응식 C에서, 화합물 Ⅰ(R=c1)을 사용하여 노란색 고체의 실시예 46 화합물을 얻었다 (7 mg, 46.6% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C24H28N4O8 [M+H]+: 501.50; found 501.20. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 11.13 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 10.24 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 11.72 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 9.56 Hz, 1H), 3.65-3.61 (m, 3H), 3.47-3.45 (s, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
<
실시예
47> N-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(4-(hydroxycarbamoyl)benzyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 반응식 C에서, 화합물 Ⅰ(R=c2)을 사용하여 노란색 고체의 실시예 47 화합물을 얻었다 (3.1 mg, 30.9% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C24H28N4O8 [M+H]+: 501.50; found 501.23. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 7.82-7.80 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 13.96, 2.6 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 3H), 3.72-3.67 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
<
실시예
48> N-(4-(하이드록시카바모일)페닐)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(4-(hydroxycarbamoyl)phenyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 반응식 C에서, 화합물 Ⅰ(R=c3)을 사용하여 노란색 고체의 실시예 48 화합물을 얻었다 (2.4 mg, 15.9% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C23H26N4O8 [M+H]+: 487.47; found 487.20. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 7.91-7.88 (m, 2H), 7.83-7.79 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 14, 2.6 Hz, 2H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 3H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
<
실시예
49> N-(4-(2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸)벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(4-(2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)benzyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 반응식 C에서, 화합물 Ⅰ(R=c4)을 사용하여 노란색 고체의 실시예 49 화합물을 얻었다 (1.2 mg, 13.2% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C25H30N4O8 [M+H]+: 515.52; found 515.24. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 7.81 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 4.77 (q, J = 9.96 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.47 (dd, J = 13.64, 2.12 Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 3H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
<
실시예
50> N-(3-(하이드록시카바모일)벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(3-(hydroxycarbamoyl)benzyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 반응식 C에서, 화합물 Ⅰ(R=c5)을 사용하여 노란색 고체의 실시예 50 화합물을 얻었다 (1.5 mg, 14.9% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C24H28N4O8[M+H]+: 501.50; found 501.17. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 7.84-7.79 (m, 2H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 4.80-4.71 (m, 3H), 4.58 (s, 1H), 4.47 (dd, J = 13.92, 2.48 Hz, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 3H), 3.69-3.65 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
<
실시예
51> N-(5-(하이드록시카바모일)-2-메틸페닐)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(5-(hydroxycarbamoyl)-2-methylphenyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 반응식 C에서, 화합물 Ⅰ(R=c6)을 사용하여 노란색 고체의 실시예 51 화합물을 얻었다 (3.2 mg, 21.9% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C24H28N4O8 [M+H]+: 501.50; found 501.21 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.62 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 7.84, 1.72 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 14.04, 2.52 Hz, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 3H), 3.73-3.69 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
<
실시예
52> N-(3-(하이드록시카바모일)사이클로펜틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드(N-(3-(hydroxycarbamoyl)cyclopentyl)-6,7-dimethyl-3-oxo-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxamide)의 제조
상기 반응식 C에서, 화합물 Ⅰ(R=c7)을 사용하여 노란색 고체의 실시예 52 화합물을 얻었다 (1.8 mg, 8.72% yield).
ESI LC/MS: m/z calcd. for: C22H30N4O8 [M+H]+: 479.22; found 479.21 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.80 (s ,1H), 7.70 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.53-4.48 (m, 2H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.87-3.73 (m, 3H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41-2.32 (m, 4H), 2.16-2.12 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H).
상기 실시예 1 내지 실시예 52 화합물을 하기 표 1로서 정리하여 나타내었다.
| No. | 화학식 | No. | 화학식 |
| 1 | 2 | ||
| 3 | 4 | ||
| 5 | 6 | ||
| 7 | 8 | ||
| 9 | 10 | ||
| 11 | 12 | ||
| 13 | 14 | ||
| 15 | 16 | ||
| 17 | 18 | ||
| 19 | 20 | ||
| 21 | 22 | ||
| 23 | 24 | ||
| 25 | 26 | ||
| 27 | 28 | ||
| 29 | 30 | ||
| 31 | 32 | ||
| 33 | 34 | ||
| 35 | 36 | ||
| 37 | 38 | ||
| 39 | 40 | ||
| 41 | 42 | ||
| 43 | 44 | ||
| 45 | 46 | ||
| 47 | 48 | ||
| 49 | 50 | ||
| 51 | 52 |
<비교예>
비교예로서 HDAC8 저해로 알려진 TSA(Trichostatin A), SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid) 및 PCI-34051(N-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-1H-indole-6-carboxamide)를 준비하였다.
TSA:
SAHA:
PCI-34051:
세포 배양
인간 유래 전립선 암세포주인 PC-3는 RPMI1640 (10% fetal bovine serum, 1% Penicillin Streptomycin) 배양액으로 37 ℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 실험과정의 모든 세포는 80% 내지 90% 정도의 밀도로 자랐을 때 계대배양하였고, 20 passages를 넘기지 않은 세포만 사용하였다.
통계 분석
모든 데이터는 적어도 3회의 독립된 시험으로부터의 평균±표준편차(SD)로서 표시되었으며, 차이의 통계적 유의성은 GrahPad Prism 5를 이용하여 단일 스튜던트 검정 (unpaired Student's test)에 의하여 결정하였다. 0.05 미만의 P 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
<실험예 1> HDAC8의 저해 활성 분석(in vitro)-RFU 분석
상기 실시예 화합물의 HDAC 효소 활성을 확인하기 위하여, BPS bioscience의 HDAC Fluorogenic assay kit를 활용하여 측정하였으며, HDAC 기질 2A를 20 μM 농도가 되도록 버퍼에 희석하여 분석에 사용하였다. 상기 실시예 화합물은 최종 농도 10 μM가 되도록 DMSO를 사용해 1 mM (1% DMSO 농도)로 희석하고, 어세이 버퍼로 1/10 희석하여 준비하였다. 검정색 둥근 바닥의 96 웰 플레이트에, 상기 희석한 실시예 화합물 5 μL, 희석하여 준비한 HDAC 기질 2A 5 μL, BSA (1 mg/mL) 5 μL, 농도에 맞게 희석하여 준비한 HDAC8 효소 5 μL, 어세이 버퍼 30 μL를 넣은 후, 37 ℃에서 30분간 효소 반응을 진행하였다. Blank는 HDAC8 효소가 포함되지 않으며, Positive control은 1% DMSO를 넣어준 HDAC8 효소 활성 100% 값으로, Inhibitor control은 TSA, SAHA, PCI-34051 화합물을 사용하였다. 이후 2X HDAC developer를 50 μL씩 웰 마다 넣어주었다. 상온에서 15분간 반응시킨 후, Microplate reader (Synergy Neo) 장비를 이용하여 excitation 350-380 nm, emit 440-460 nm 파장의 형광 값을 측정하였다. 결과 값은 Blank 값을 평균 내어 모든 값에서 평균 Blank 값을 빼주고 positive control 값을 100으로 두고 계산하였다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었으며, 이를 통해 실시예의 3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드 유도체 화합물이 HDAC8에 대해 저해 활성을 보이며, 특히 실시예 10, 27, 34, 35, 48, 49, 51 화합물은 기존의 HDAC8 저해제로 알려진 TSA 또는 SAHA와 유사한 저해 활성을 보이는 것을 확인할 수 있었다.
| RFU (%) | RFU (%) | ||
| DMSO | 100 | TSA | 13.83 |
| SAHA | 38.57 | PCI-34051 | 1.86 |
| 4 | 85.71 | 7 | 54.79 |
| 8 | 85.37 | 9 | 66.28 |
| 10 | 16.61 | 11 | 63.24 |
| 12 | 58.97 | 24 | 42.03 |
| 27 | 7.62 | 33 | 69.48 |
| 34 | 34.05 | 35 | 8.23 |
| 47 | 53.58 | 48 | 10.48 |
| 49 | 35.15 | 50 | 51.23 |
| 51 | 5.81 | 52 | 41.96 |
<실험예 2> HDAC8에 대한 선택적 저해 효과 분석
상기 실시예 화합물의 HDAC8에 대한 선택적 저해 효과를 확인하기 위하여, BPS bioscience의 HDAC Fluorogenic assay kit를 활용하여 저해 활성을 측정하였다. 분석을 위해 HDAC 기질 3을 200 μM 농도가 되도록 버퍼에 희석해 HDAC 1, 2, 3, 6, 10 어세이에 사용하였고, HDAC 기질 2A를 200 μM 농도가 되도록 버퍼에 희석해 HDAC 4, 7, 9, 11 어세이에 사용하였고, HDAC 기질 2A를 20 μM 농도가 되도록 버퍼에 희석해 HDAC 8 어세이에 사용하였다. 버퍼는 HDAC 11 어세이 경우 kit에 포함된 전용 버퍼를 따로 사용하며 나머지 어세이에서는 같은 버퍼를 사용하였다. 실시예의 화합물은 최종 농도 10 μM 농도에 맞춰 DMSO를 사용해 1 mM (1% DMSO 농도)로 희석하고, 어세이 버퍼로 1/10 희석하여 준비하였다. 검정색 둥근 바닥의 96 웰 플레이트에, 상기 희석한 실시예의 화합물 5 μL, 희석하여 준비한 HDAC 기질 5 μL, BSA (1 mg/ml) 5 μL, 각 농도에 맡게 희석하여 준비한 HDAC 효소 5 μL, 어세이 버퍼 30 μL를 넣은 후, 37 ℃에서 30분간 효소 반응을 진행하였다. Blank는 HDAC 효소가 포함되지 않으며, Positive control은 1% DMSO를 넣어준 효소 활성 100% 값을 사용하고, Inhibitor control은 TSA 화합물을 사용하였다. 이후 2X HDAC developer를 50 μL씩 웰 마다 넣어주었다. 상온에서 15분간 반응시킨 후, Microplate reader (Synergy Neo) 장비를 이용하여 excitation 350-380 nm, emit 440-460 nm 파장의 형광 값을 측정하였다. 결과값은 Blank 값을 평균 내어 모든 값에서 평균 Blank 값을 빼주고 각각의 HDAC 효소에 대한 positive control 값을 100으로 두고 계산하였다.
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 실험 결과 기존의 HDAC8 저해제로 알려진 TSA의 경우 HDAC8뿐만 아니라 HDAC1, HDAC2, HDAC6, HDAC10에도 매우 높은 저해 효과를 보였으며, HDAC3, HDAC4, HDAC7, HDAC9에도 높은 저해 효과를 보여 HDAC8에 대한 선택적 저해 효과를 얻을 수 없었다. 반면, 실시예 27 화합물은 HDAC8에 대하여만 선택적이고 우수한 저해 활성을 보였다.
| DMSO (%) | TSA (%) | 실시예 27 (%) | |
| HDAC1 | 100 | 1.22 | 76.23 |
| HDAC2 | 100 | 0.70 | 91.24 |
| HDAC3 | 100 | 21.38 | 73.14 |
| HDAC4 | 100 | 18.83 | 98.24 |
| HDAC6 | 100 | 1.11 | 43.66 |
| HDAC7 | 100 | 8.91 | 91.19 |
| HDAC8 | 100 | 11.05 | 14.05 |
| HDAC9 | 100 | 21.46 | 66.46 |
| HDAC10 | 100 | 1.21 | 87.15 |
| HDAC11 | 100 | 59.06 | 97.30 |
<실험예 3> 전립선암 및 간암 세포 성장 억제 활성 분석
상기 실시예 화합물의 전립선암 세포 성장 억제 효과를 분석하기 위하여, 전립선암 세포 PC-3에 실시예 27, 실시예 35 화합물과 PCI-34051을 다양한 농도로 처리한 후 CCK-8 assay를 통해 1일과 2일째에 세포 생존율을 확인하였다. 구체적으로는 PC-3세포를 1 × 104 cells/mL로 96-웰 플레이트에 분주하고 20시간 후 PCI34051, 실시예 27, 실시예 35 화합물을 농도별로 첨가하여 37 ℃, 5% CO2 인큐베이터에서 24시간과 48시간 배양하였다. 배양 후, 10 μL CCK-8 시약을 첨가하고 1시간 뒤 흡광도를 측정하였다. 흡광도는 450 nm에서 마이크로플레이트 판독기 [BMG Labtech (Offenburg, Germany 소재)]를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다. HDAC8 저해제로 알려진 PCI-34051가 농도 및 시간 의존적으로 암세포 생존율을 저해하는 것을 확인할 수 있으며, 실시예 27 화합물도 농도와 시간 의존적으로 전립선 암세포의 생존율을 효과적으로 감소시켰으며, PCI-34051 보다도 우수한 암세포 생존 억제율을 보였다. 실시예 35 화합물은 비록 48시간 후에는 세포 생존율이 회복되었지만 24시간 경과시에는 농도 의존적인 암세포 생존율 억제율을 보였다.
추가로 간암 성장억제 활성 분석을 수행했다. 간암 세포 Huh-7세포를 1 × 104 cells/ml로 96-웰 플레이트에 분주하고 20시간 후 PCI34051, 실시예 27 및 실시예 35를 농도별로 첨가하여 37 ℃, 5% CO2 분위기에서 24시간과 48시간 배양하였다. 배양 후, 100 μl CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay 시약을 첨가하고 0.5-1시간 뒤 발광신호를 측정하였다. 발광신호는 IVIS [PerkinElmer, (Waltham, USA 소재)]를 이용하여 측정하였다. 간암 세포주 Huh-7에 PCI-34051 (대조군), 실시예 27 및 실시예 35을 다양한 농도로 처리 후 1일째에 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay를 이용하여 세포 생존율을 확인하고, 그 결과, 도 6에 따를 때, 실시예 27 및 실시예 35에서 대조군과 같이, 농도 의존적으로 암세포 생존율 억제를 보였다.
<실험예 4> 전립선암 및 간암에 대한 항암 효과 분석
PC-3 세포주를 nude 마우스에 피하 이식하여 전립선암 모델을 확립한 후, 총 2군으로 군분리를 하였다 (그룹 1: vehicle 투여군 (10% DSMO, 30% PEG400, 60% DW), 그룹 2: 50 mg/kg 실시예 27 화합물 투여군). 약물 투여는 1회/1일 12회 경구투여 하였다. 치료 효능을 평가하기 위하여 약물 투여 전, 약물 투여 후 3, 6, 8, 10, 12, 14일에 종양을 적출하여 종양의 부피를 측정하였다. 종양 부피 (Tumor volume, mm3)는 다음과 같이 산출하고 (종양크기 (Tumor volume, mm3)= (A X B2)/2, A=종양 장축, B= 종양 단축), 그 결과를 도 2에 나타내었다. Vehicle 투여군(그룹 1)은 투여 후 14일까지 뚜렷한 종양 성장을 보였으며, 실시예 27 화합물 투여군(그룹 2)은 그룹 1에 비해 종양 부피 성장율이 현저히 감소되었으며, 통계적 유의성 확인할 수 있었다 (*p<0.05, compared with vehicle).
한편 약물 투여 12일에 종양을 적출하여 무게를 측정하여 그 결과를 도 3에 나타내고, 적출한 종양의 사진을 찍어 도 4에 나타내었다. Vehicle 투여군(그룹 1)은 실시예 27 화합물 투여군(그룹 2)에 비해 확연히 종양 무게가 높았으며, 통계적 유의성 또한 확인되었다 (***p<0.0005, compared with vehicle).
또한, 약물 투여 기간 동안 마우스의 체중을 확인한 결과, 급격한 체중의 감소는 확인되지 않았다 (도 5).
추가로, Huh-7 세포주를 nude 마우스에 피하 이식하여 간암모델을 확립하였다. 간암 모델을 확립한 후 2군으로 군분리를 하였다 (그룹 1: vehicle 투여군, 그룹 2: 50 mg/kg 실시예 27 화합물 투여군). 약물 투여는 1회/1일 12회 복강투여 하였다. 치료 효능을 평가하기 위하여 종양 부피를 약물 투여 전, 약물 투여 후 4, 7, 10, 13 및 15에 측정하였다. 종양 크기 (Tumor volume, mm3)는 다음과 같이 산출하였다 (종양크기 (Tumor volume, mm3)= (A X B2)/2, A=종양 장축, B= 종양 단축). 약물 투여기간동안 투여 전, 약물 투여 후 4, 7, 10, 13 및 15일에 체중을 측정하였다. 약물처리 후 15일에 종양을 적출하여 무게를 측정하였다.
그 결과, Vehicle 투여군은 투여 후 15일까지 뚜렷한 종양 성장을 보였으나, 50 mg/kg 실시예 27 화합물 투여한 군에서는 종양성장 억제효과를 보였으며 그 통계적 유의성을 확인할 수 있었다 (**p<0.005, compared with vehicle)(도 7A). 약물 투여 후 15일에 종양 적출 후 무게를 측정하였고, 종양부피 측정 결과와 동일하게 vehicle군의 종양무게는 실시예 27 화합물 투여군보다 확연하게 높았으며 통계적 유의성 또한 확인되었다 (***p<0.0005, compared with vehicle)(도 7B 및 7C). 약물투여기간동안 급격한 체중감소는 확인되지 않았다 (도 7D).
이상, 본 발명을 바람직한 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특성 실시예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허 청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.
Claims (15)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 염:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 비치환 또는 치환된 C5- 8사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 8 원자의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴, 또는 C1- 15알케닐이고,
상기 치환된 C5- 8사이클로알킬은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1- 10알킬, C1- 10알콕시, C1- 10할로알킬, C1- 8알콕시카보닐, C1- 8알콕시카보닐C1 -5알킬, 및 C1- 8알킬카보닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 C6- 10아릴은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1-10알킬, C1- 10알콕시, C1- 10할로알킬, C6- 10아릴, C1- 8알콕시카보닐, C1- 8알콕시카보닐C1 -5알킬, C1- 8알킬카보닐옥시, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로아릴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 5 내지 8 원자의 헤테로아릴은 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 C6-10아릴이 치환된 것이고,
상기 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, C1- 8알콕시카보닐, C1- 8알콕시카보닐C1 - 5알킬, 및 C1- 8알킬카보닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 또는 C1- 10알킬이고;
R4는 C1- 8알킬, 또는 -OH가 2개 이상 치환된 C3- 10알킬이고; 및
L1은 결합, 또는 C1- 10알킬렌이다.
- 제1항에 있어서,
상기 R1은 비치환 또는 치환된 C5- 6사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6- 8아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6 원자의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴, 또는 C5- 15알케닐이고,
상기 치환된 C5- 6사이클로알킬은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, C1- 8할로알킬, C1- 6알콕시카보닐, C1- 6알콕시카보닐C1 - 3알킬, 및 C1- 6알킬카보닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 C6- 8아릴은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1-8알킬, C1- 8알콕시, C1- 8할로알킬, C6- 8아릴, C1- 6알콕시카보닐, C1- 6알콕시카보닐C1 - 3알킬, C1- 6알킬카보닐옥시, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로아릴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 5 내지 6 원자의 헤테로아릴은 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 C6-8아릴이 치환된 것이고,
상기 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, C1- 6알콕시카보닐, C1- 6알콕시카보닐C1 - 3알킬, 및 C1- 6알킬카보닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서,
상기 R1은 비치환 또는 치환된 C5- 6사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6- 8아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6 원자의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴, 또는 C6- 12알케닐이고,
상기 치환된 C5- 6사이클로알킬은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1- 5알킬, C1- 5할로알킬, 및 C1- 5알콕시카보닐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 C6- 8아릴은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1-5알킬, C1- 5알콕시, C1- 5할로알킬, C6아릴, C1- 5알콕시카보닐, C1- 5알콕시카보닐C1 - 3알킬, C1- 5알킬카보닐옥시, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로아릴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 5 내지 6 원자의 헤테로아릴은 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 C6아릴이 치환된 것이고,
상기 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, C1- 5알콕시카보닐, C1- 5알콕시카보닐C1 - 3알킬, 및 C1- 5알킬카보닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서,
상기 R1은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서,
상기 R2 및 R3는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 또는 C1- 5알킬인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서,
상기 L1은 결합, 또는 C1- 5알킬렌인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서,
상기 R4는 C1- 5알킬, 또는 -OH가 3개 내지 5개 치환된 C3- 8알킬인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 염:
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
R12은 비치환 또는 치환된 C5- 8사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 8 원자의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴, 또는 C1- 15알케닐이고,
상기 치환된 C5- 8사이클로알킬은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1- 10알킬, C1- 10알콕시, C1- 10할로알킬, C1- 8알콕시카보닐, C1- 8알콕시카보닐C1 -5알킬, 및 C1- 8알킬카보닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 C6- 10아릴은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1-10알킬, C1- 10알콕시, C1- 10할로알킬, C6- 10아릴, C1- 8알콕시카보닐, C1- 8알콕시카보닐C1 -5알킬, C1- 8알킬카보닐옥시, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로아릴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 5 내지 8 원자의 헤테로아릴은 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 C6-10아릴이 치환된 것이고,
상기 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, C1- 8알콕시카보닐, C1- 8알콕시카보닐C1 - 5알킬, 및 C1- 8알킬카보닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고;
R22 및 R32는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 또는 C1- 10알킬이고; 및
L12은 결합, 또는 C1- 10알킬렌이다.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 염:
[화학식 3]
상기 화학식 3에서,
R13은 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C6- 10아릴은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1-10알킬, C1- 10할로알킬, C1- 8알콕시카보닐, C1- 8알콕시카보닐C1 - 5알킬, 및 C1- 8알킬카보닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴은 -OH 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고;
R23 및 R33는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 또는 C1- 10알킬이고; 및
L13은 결합, 또는 C1- 10알킬렌이다.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 염:
(1) N-(4-메톡시벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사마이드;
(2) 6,7-다이메틸-N-(4-메틸벤질)-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(3) 6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(4) N-(4-플루오로벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(5) 6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(6) N-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(7) N-(3,5-다이클로로벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(8) N-(3,4-다이클로로벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(9) N-(2,4-다이클로로펜에틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(10) N-(3-(4-브로모페닐)아이소옥사졸-5-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(11) N-(5-(4-브로모페닐)-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(12) N-(3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-5-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(13) N-(4-(4-브로모페닐)싸이아졸-2-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(14) N-((E)-3,7-다이메틸옥타-2,6-다이엔-1-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(15) 메틸 2-(4-((6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)메틸)페닐)아세테이트;
(16) 메틸 3-((6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)메틸)벤조에이트;
(17) N-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(18) 메틸 4-((6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)메틸)벤조에이트;
(19) 메틸 2-(3-(6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)페닐)아세테이트;
(20) 메틸 4-(6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)벤조에이트;
(21) N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로필)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(22) N-((1H-인돌-6-일)메틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(23) N-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(24) N-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(25) N-(3-1H-이미다졸-1-일)프로필)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(26) N-(3-(1H-인돌-1-일)프로필)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(27) N-(2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(28) N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4,-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(29) N-(2-(1H-인돌-2-일)에틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(30) 메틸 3-(6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)-4-메틸벤조에이트;
(31) N-(3-(1H-인돌-3-일)프로필)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(32) N-(1H-인돌-5-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(33) 메틸 3-(6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)사이클로펜테인-1-카복실레이트;
(34) N-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(35) N-(4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(36) N-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(37) N-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(38) N-(2-(4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(39) N-(4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(40) 3-(2-(6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)에틸)-1H-인돌-5-일 피발레이트;
(41) N-(2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸)-4,6,7-트리메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(42) N-(2-(4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-4,6,7-트리메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(43) N-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸)-4,6,7-트리메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(44) 메틸 4-메틸-3-(4,6,7-트리메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미도)벤조에이트;
(45) N-(5-(하이드록시카바모일)-2-메틸페닐)-4,6,7-트리메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(46) N-(3-(2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸)페닐)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(47) N-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(48) N-(4-(하이드록시카바모일)페닐)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(49) N-(4-(2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸)벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(50) N-(3-(하이드록시카바모일)벤질)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드;
(51) N-(5-(하이드록시카바모일)-2-메틸페닐)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드; 및
(52) N-(3-(하이드록시카바모일)사이클로펜틸)-6,7-다이메틸-3-옥소-4-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸)-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드.
- 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 1A로 표시되는 화합물을 수산화 이온(OH-)과 반응시켜 화학식 1B로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
화학식 1B로 표시되는 화합물과 화학식 1C로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
R1은 비치환 또는 치환된 C5-8사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 8 원자의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴, 또는 C1- 15알케닐이고,
상기 치환된 C5- 8사이클로알킬은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1- 10알킬, C1- 10알콕시, C1- 10할로알킬, C1- 8알콕시카보닐, C1- 8알콕시카보닐C1 - 5알킬, 및 C1- 8알킬카보닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 C6- 10아릴은 할로겐, -CONH-OH, -CH2-CONH-OH, -CH2CH2-CONH-OH, C1- 10알킬, C1- 10알콕시, C1- 10할로알킬, C6- 10아릴, C1- 8알콕시카보닐, C1- 8알콕시카보닐C1 - 5알킬, C1- 8알킬카보닐옥시, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로아릴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고,
상기 치환된 5 내지 8 원자의 헤테로아릴은 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 C6- 10아릴이 치환된 것이고,
상기 치환된 8 내지 10 원자의 융합된 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, C1- 8알콕시카보닐, C1- 8알콕시카보닐C1 - 5알킬, 및 C1- 8알킬카보닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 것이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 또는 C1- 10알킬이고;
R4는 C1- 8알킬, 또는 -OH가 2개 이상 치환된 C3- 10알킬이고; 및
L1은 결합, 또는 C1- 10알킬렌이다.
- 제1항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서,
상기 암 질환은 전립선암, 간암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁암, 췌장암, 폐암, 위암, 대장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 뇌암, 후두암, 방광암, 식도암, 갑상선암, 신장암 및 직장암으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 HDAC8(histone deacetylase 8)를 선택적으로 억제하는 것인, 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 암 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2023/003810 WO2023191379A1 (ko) | 2022-03-31 | 2023-03-22 | 3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20220040563 | 2022-03-31 | ||
| KR1020220040563 | 2022-03-31 |
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ID=88292702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020230037068A KR20230141506A (ko) | 2022-03-31 | 2023-03-22 | 3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-카복사미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20170124602A (ko) | 2015-03-13 | 2017-11-10 | 포르마 세라퓨틱스 인크. | Hdac8 억제제로서의 알파-신나미드 화합물 및 조성물 |
-
2023
- 2023-03-22 KR KR1020230037068A patent/KR20230141506A/ko unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20170124602A (ko) | 2015-03-13 | 2017-11-10 | 포르마 세라퓨틱스 인크. | Hdac8 억제제로서의 알파-신나미드 화합물 및 조성물 |
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