KR20230135085A - 소르틸린 활성 조절제로서의 피리딘 유도체 - Google Patents

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폴 브라이언 리틀
마누엘 야비에르 카세스-토마스
마드스 푸글상 키욀뷔
안데르스 뉘키에르
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인수센스 에이피에스
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Abstract

본 발명은 소르틸린 활성 조절제인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 소르틸린 활성의 조절이 유익한 의학적 상태의 치료 또는 예방에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

소르틸린 활성 조절제로서의 피리딘 유도체
본 발명은 소르틸린(sortilin) 활성 조절제인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 소르틸린 활성의 조절이 유익한 의학적 상태의 치료 또는 예방에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 의학적 상태에는 정신병(mental disease), 당뇨병, 당뇨병 관련 상태, 및 난청(hearing loss)이 포함된다.
소르틸린(SORT1로 암호화됨)은 분류 수용체(sorting receptor)의 공포성 단백질 분류 10 단백질(vacuolar protein sorting 10 protein; VPS10P) 계열의 유형 1 막 수용체로, 중추 신경계, 내이 및 대사 조절에 관여하는 일부 말초 조직들에서 풍부하게 발현된다1,2,3,4. 소르틸린은 서열 번호: 1에 따른 아미노산 서열을 가지며, 신호 펩티드, 프로펩티드, Vps10p 도메인, 10cc 도메인(10CCa + 10CCb), 막횡단 도메인, 및 큰 세포질 꼬리(large cytoplasmic tail)를 포함한다. 소르틸린의 내강 도메인(luminal domain)은 6개의 잠재적인 N-연결 글리코실화 부위들을 가지고 있는 반면, 세포질 꼬리는 다양한 어댑터 단백질들의 모집을 가능하게 한다.
소르틸린은 수많은 리간드들 및 막 수용체들에 결합하여 결과적으로 세포 신호전달 및 분류에 중요한 것으로 알려진 기능에 관여한다. 예를 들어, 소르틸린은 각각 신경 성장 인자(proNGF), 뇌 유래 신경영양 인자(proBDNF) 및 뉴로트로핀-3(proNT3)의 프로폼(proform)인, 프로뉴로트로핀(proneurotrophin)들에 의한 신호전달에 관여한다. 단백질 p75NTR(p75 뉴로트로핀 수용체)과 복합체를 이루는 소르틸린은 세포 및 동물 모델에서 변성 및 세포 사멸로 이어지는 프로뉴로트로핀 매개 아폽토시스 효과를 위한 수용체를 형성하는 것으로 보고되었다5,6,7.
이전 연구에서는 당뇨병 및 비만과 같은 질병과 관련된 세포 분류 및 신호전달에서 소르틸린의 역할이 시사되었다(Huang et al 2013 Mol Biol Cell Oct;24(19):3115-22). 소르틸린은 GLUT4의 원형질막으로의 전좌를 촉진하고, 리소좀에서의 분해로부터 GLUT4를 구한다(Pan et al Mol Biol Cell. 2017 Jun 15;28(12):1667-1675). 소르틸린 수준은 이러한 질병과 관련된 염증 수준에 의해 조절되는 것으로 나타났다. 전염증성 사이토카인인, TNFα는 배양된 마우스 및 인간 지방세포에서 뿐만 아니라 마우스에 주입되었을 때 생체 내에서 소르틸린의 mRNA 수준과 단백질 수준을 모두 감소시킨다(Kaddai et al. Diabetologia 52: 932-40, 2009). 소르틸린은 또한 사이토카인 분비에 영향을 미칠 수 있으며: 면역 세포에서 소르틸린을 표적화하는 것은 염증을 약화시키고 죽상동맥경화증 질병 진행을 감소시키는 것으로 제안되었다(Mortensen et al. J Clin Invest 124(12):5317-22, 2014). 추가로, US 2016/0331746에서는 소르틸린의 활성 부위에 결합할 수 있는 소분자들의 다양한 스캐폴드들이 기재되어 있다. 소르틸린은 포도당 흡수 조절(Shi & Kandror. Developmental Cell 9:99-108, 2005) 및 지질 장애 질병의 발달(Gao et al. DNA and Cell Biology 36(12):1050-61, 2017)에 관여한다.
또한, 혈장 소르틸린 수준은 관상동맥 심장병 또는 진성 당뇨병 환자를 식별하기 위한 잠재적인 바이오마커인 것으로 보고되었다(Oh et al. Cardiovascular Diabetology 16:92, 2017). 혈장 내에서 증가된 소르틸린 수준을 보여 상기 상태들을 앓고 있는 것으로 식별할 수 있는 환자들은 또한 상승된 포도당 수치를 나타냈으며, 이는 이러한 상태들을 치료하기 위한 치료 표적으로 소르틸린을 시사한다.
상기 관점에서, 소르틸린의 조절이 유익한 의학적 상태들, 예를 들어, 신경퇴행성 질환, 암, 통증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 심혈관 질병, 유전성 눈 상태(hereditary eye condition), 및 난청의 치료 및 예방에 사용될 수 있는 새로운 화합물들에 대한 충족되지 못한 요구가 있다.
본 발명의 개시
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 광학 이성질체, N-옥사이드, 및/또는 전구약물을 제공한다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
A는 H, -OH, C1-C4 하이드록시알킬, C2-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 및 C1-C4 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
B는 H, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
A 및 B는 이들이 각각 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
R1은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 할로 C1-C6 알킬, 및 할로 C2-C6 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 소르틸린을 억제하거나 길항하므로 소르틸린 억제가 유익한 상태들에서 유용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 상태들에는 신경변성 질환, 암, 통증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 심혈관 질병, 유전성 눈 상태, 및 난청이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "소르틸린"은 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 2에 따른 아미노산 서열을 갖는, 신호 펩티드, 프로펩티드, Vps10p 도메인, 10CC 도메인, 막횡단 도메인, 및 큰 세포질 꼬리를 포함하는 전장 소르틸린(미성숙 소르틸린으로도 지칭됨)을 지칭할 수 있거나, 또는 서열 번호: 3에 따른 아미노산 서열을 갖는, Vps10p 도메인, 10CC 도메인, 막횡단 도메인, 및 큰 세포질 꼬리를 포함하는 성숙한 소르틸린, 또는 이의 자연 발생 단편, 동족체(homologue), 또는 변이체를 지칭할 수 있다. 용어 "소르틸린" 또는 "소르틸린 분자"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 소르틸린은 프로-뉴로트로핀 분자와 상호작용하여 소르틸린/프로-뉴로트로핀 복합체를 형성할 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 소르틸린/프로-뉴로트로핀 복합체는 p75NTR 분자와 상호작용하여 소르틸린, 프로-뉴로트로핀 및 p75NTR을 포함하는 삼량체 복합체를 형성할 수 있거나 형성할 수 없을 수 있다. 이러한 삼량체 복합체는 망막 및 신경절 세포에서 아폽토시스를 자극하고, 돌출된 축삭 돌기의 성장 원뿔 수축(growth cone retraction)을 제어하는 것과 같은 불리한 생물학적 반응들의 원인이 될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "프로-뉴로트로핀(pro-neurotrophin)"은 성숙한 형태의 뉴로트로핀을 생성하기 위해 단백질분해 절단을 겪는 보다 큰 뉴로트로핀 전구체를 지칭한다. 뉴로트로핀은 뉴런의 생존, 발달, 및 기능을 유도하는 단백질군으로, 흔히 성장 인자로 지칭된다. 프로-뉴로트로핀은 생물학적으로 활성이며, 아폽토시스 유도와 같이 뉴로트로핀 대응물에 비해 뚜렷한 역할을 가지고 있다. 프로-뉴로트로핀의 예로는 proNGF, proBDNF, proNT3, 및 proNT4가 포함된다. 프로-뉴로트로핀은 또한 시냅스 가소성(synaptic plasticity)을 조절할 수 있다. 성숙한 뉴로트로핀은 시냅스 강도(synaptic strength)를 유도하는 반면, 이의 프로폼에서는 시냅스를 약화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 소르틸린 억제제 또는 길항제일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "소르틸린 길항제"는 프로-뉴로트로핀(예를 들어, proNGF, proNT3, proBDNF)에 대한 소르틸린 단백질 결합을 방해하거나, 차단하거나, 그렇치 않으면 이의 효과를 약화시키고, 소르틸린, p75NTR 및 프로-뉴로트로핀 사이의 삼량체 복합체 형성을 방지하는 물질을 지칭한다. 용어 "소르틸린 길항제"는 또한 고친화성 삼량체 복합체의 형성을 방해하는 물질 또는 제제를 포함한다. 후자의 시나리오에서는, 소르틸린이 p75NTR에 결합할 수 있고(proNGF에는 결합할 수 없음), p75NTR이 proNGF의 NGF 도메인과 동시에 결합할 수 있다는 점에서 삼량체 복합체가 형성될 수 있음이 인식된다. 그러나, 생성된 삼량체 복합체는 이의 수용체에 대해 친화도가 더 낮을 수 있고, 결과적으로 상기 기재된 메커니즘을 통해 아폽토시스를 자극하는 능력이 상당히 감소될 수 있다. Skeldal 등(J. Biol. Chem. 2012 Dec 21;287(52):43798-809)은 세포내 도메인에 소르틸린이 없을 때 삼량체 복합체의 아폽토시스 기능이 소멸됨을 입증하였다. 용어 "소르틸린 길항제"는 또한 p75NTR과 소르틸린 단백질의 상호작용을 방해하거나, 차단하거나, 그렇지 않으면 이의 효과를 약화시키는 물질 또는 제제를 포함한다. 이러한 상호작용은 완전히 방지될 수 있거나 - 이 경우에는 삼량체 복합체가 형성되는 것이 방지됨 -, 또는 부분적으로만 방지될 수 있다 - 이 경우에는 삼량체 복합체가 형성될 수 있지만 생물학적 효능이 감소될 수 있음 -. Skeldal 등은, 소르틸린과 p75NTR 사이의 복합체 형성이 수용체의 세포외 도메인의 접촉점에 의존하고, 상호작용은 결정적으로 p75NTR의 세포외 막근접(juxtamembrane) 23-아미노산 서열에 의존한다는 것을 보여주었다. 따라서, 소르틸린 길항제는 분자 내의 이러한 23-아미노산 서열 또는 인접 서열들을 간섭할 수 있다.
본 발명의 제1 측면에서, R1은 할로, C1-C4 알킬, 및 할로 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다. R1이 플루오로 C1-C4 알킬인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 바람직한 측면에서, R1은 CF3 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, A는 C1-C4 하이드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한, B는 H, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다. B가 H인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, A 및 B는 이들이 각각 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
A 및 B는 이들이 각각 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는 것이 더욱 바람직하다.
6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않는 것이 더욱 바람직하다.
6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환은 산소 원자를 포함하는 것이 훨씬 더 바람직하다.
훨씬 더 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다.
[화학식 Ia]
상기 화학식 Ia에서, R1은 할로, C1-C4 알킬, 및 할로 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. R1이 플루오로 C1-C4 알킬인 것이 더욱 바람직하다. R1이 CF3 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서:
A는 C1-C4 하이드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
B는 H, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
A 및 B는 이들이 각각 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R1은 할로, C1-C4 알킬, 및 할로 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서:
A는 C1-C4 하이드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
B는 H이거나; 또는
A 및 B는 이들이 각각 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 치환되지 않은 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R1은 CF3 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 화합물들은 하기에 열거된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 광학 이성질체, N-옥사이드, 및/또는 전구약물이다.
2-({5H,6H,8H-피라노[3,4-b]피리딘-2-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
2-{[6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]카바모일}-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
5-3급-부틸-2-{[6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]카바모일}벤조산;
(RAC) 2-{[6-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]카바모일}-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
2-({6-[(1S)-1-하이드록시에틸]피리딘-2-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
2-({6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리딘-2-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
2-{[6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일]카바모일}-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
2-{[6-(2-하이드록시에틸)피리딘-2-일]카바모일}-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
(RAC) 5-3급-부틸-2-{[6-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]카바모일}벤조산;
5-3급-부틸-2-({6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리딘-2-일}카바모일)벤조산;
5-3급-부틸-2-({6-[(1S)-1-하이드록시에틸]피리딘-2-일}카바모일)벤조산;
2-({2H,3H,4H-피라노[2,3-b]피리딘-7-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
2-({2H,3H-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
2-({5H,7H,8H-피라노[4,3-b]피리딘-2-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)카바모일]-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
5-3급-부틸-2-({5H,6H,8H-피라노[3,4-b]피리딘-2-일}카바모일)벤조산;
(RAC) 2-{[6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]카바모일}-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
2-({6-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]피리딘-2-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
2-({6-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]피리딘-2-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
(RAC) 2-{[6-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일]카바모일}-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
2-({6-[(1R)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸]피리딘-2-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
2-({6-[(1S)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸]피리딘-2-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산.
화학식 I의 화합물은 신경퇴행성 질환, 암, 통증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 심혈관 질병, 유전성 눈 상태, 또는 난청의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 바람직하게는, 신경퇴행성 질환은 전측두엽 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 척수 손상으로부터 선택된다. 바람직하게는, 난청은 소음에 의한 난청(noise-induced hearing loss), 이독성에 의한 난청(ototoxicity induced hearing loss), 노인성 난청(age-induced hearing loss), 특발성 난청, 이명, 및 돌발성 난청으로부터 선택된다. 바람직하게는, 암은 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 췌장암, 교모세포종, 및 결장직장암으로부터 선택된다. 바람직하게는 심혈관 질병은 죽상동맥경화증, 심근병증, 심장마비, 부정맥, 및 관상동맥 질병으로부터 선택된다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 소르틸린 분자와 프로-뉴로트로핀 분자 사이의 상호작용을 방해하거나, 또는 소르틸린 분자와 p75NTR 분자 사이의 상호작용을 방해할 수 있다. 상기 소르틸린 분자는 성숙한 소르틸린일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 소르틸린 억제제이다. 본원에서 사용되는 용어 "소르틸린 억제제(sortilin inhibitor)"는 소르틸린 단백질에 결합하여 소르틸린 단백질이 프로-뉴로트로핀 또는 p75NTR 분자와 결합하는 것을 방지하고 상기 언급된 삼량체 복합체의 형성을 방지하거나, 또는 활성이 낮거나 비활성인 삼량체 복합체의 형성을 야기하는 화합물을 지칭한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 소르틸린 분자와 프로-뉴로트로핀 또는 p75NTR 분자 사이의 단백질-단백질 상호작용을 방지하고, 추가로 소르틸린, 프로-뉴로트로핀 및 p75NTR 수용체 사이에 일반적으로 형성되는 아폽토시스 삼량체 복합체의 형성을 방지하거나, 또는 생물학적으로 활성이 낮거나 불활성이거나 최소한의 활성을 갖는 저친화성 삼량체 복합체의 형성을 초래한다.
따라서, 상기 화합물은 소르틸린, 프로-뉴트로핀 또는 p75NTR 분자에 결합할 수 있다. 길항 작용은 단백질-단백질 상호작용의 직접적인 차단으로 인한 것일 수 있거나, 결합 부위와는 별개로 이들 단백질들 중 하나의 부위에 결합될 때 입체 장애에 의한 것일 수도 있다.
본 발명의 제2 측면에 따르면, 본 발명의 제1 측면에 기재된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 제3 측면에서, 치료법에 사용하기 위한 본 발명의 제1 측면에 기재된 화합물, 또는 본 발명의 제2 측면에 기재된 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 제4 측면에 따르면, 신경퇴행성 질환, 암, 통증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 심혈관 질병, 유전성 눈 상태, 또는 난청의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 제1 측면에 기재된 화합물, 또는 본 발명의 제2 측면에 기재된 약제학적 조성물이 제공된다.
바람직하게는, 신경퇴행성 질환은 전측두엽 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 척수 손상으로부터 선택된다.
바람직하게는, 난청은 소음에 의한 난청, 이독성에 의한 난청, 노인성 난청, 특발성 난청, 이명, 및 돌발성 난청으로부터 선택된다.
바람직하게는, 암은 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 췌장암, 교모세포종, 및 결장직장암으로부터 선택된다.
바람직하게는 심혈관 질병은 죽상동맥경화증, 심근병증, 심장마비, 부정맥, 및 관상동맥 질병으로부터 선택된다.
본 발명의 제5 측면에 따르면, 신경퇴행성 질환, 암, 통증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 심혈관 질병, 유전성 눈 상태, 또는 난청의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 제1 측면에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 제6 측면에 따르면, 본 발명의 제1 측면에 기재된 화합물 또는 본 발명의 제2 측면에 기재된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 소르틸린 조절에 반응하는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 화합물의 동위원소 표지된 및/또는 동위원소 농축된 형태를 포함할 수 있다. 본원에서 본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 염소의 동위원소, 예를 들어, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 32P, 35S, 18F, 36Cl이 포함된다.
본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 적절한 경우, 이의 약리학적으로 허용되는 염(산 또는 염기 부가염)으로 사용될 수 있다. 하기 언급된 약리학적으로 허용되는 부가염은 화합물이 형성할 수 있는 치료학적 활성 무독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 염기성 특성을 갖는 화합물은 염기 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산의 예로는 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산과 같은 무기산; 및 포름산, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 옥살산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 석신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산, 벤조산, 아스코르브산 등과 같은 유기산이 포함된다. 산성 특성을 갖는 화합물은 산 형태를 적절한 염기로 처리함으로써 약제학적으로 허용되는 염기 부가염으로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 예로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 및 예를 들어, 암모니아, 알킬아민, 벤자틴(benzathine), 및 아미노산, 예를 들어, 아르기닌 및 라이신과 같은 약제학적으로 허용되는 아민과의 염이 있다. 본원에서 사용되는 용어 부가염(addition salt)은 또한 화합물 및 이의 염이 형성할 수 있는 용매화물, 예를 들어, 수화물, 알코올레이트 등을 포함한다.
본 개시내용 전체에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 또한 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, N-옥사이드, 및/또는 전구약물 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 화합물 화학식의 임의의 및 모든 수화물 및/또는 용매화물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 하이드록시, 아미노, 및 유사 기와 같은 특정 작용기는 화합물의 다양한 물리적 형태에서 물 및/또는 다양한 용매와 착물 및/또는 배위 화합물을 형성하는 것으로 이해된다. 따라서, 상기 화학식은 이러한 다양한 수화물 및/또는 용매화물을 포함하고 대표하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태들은 양성자의 동시 이동과 함께 단일 결합을 인접한 이중 결합으로 교환한 결과이다. 호변이성질체 형태들은 실험식 및 총 전하가 동일한 이성질체 양성자화 상태인 양성자성(prototropic) 호변이성질체들을 포함한다. 양성자성 호변이성질체의 예로는 케톤-엔올 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 엔아민-이민 쌍, 및 양성자가 헤테로사이클릭 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환형 형태, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸이 포함된다. 호변이성질체 형태들은 평형 상태에 있거나 적절한 치환에 의해 한 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐). 달리 지시되지 않는 한, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은 모든 입체이성질체가 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 예를 들어 라세미 혼합물의 분해 또는 입체선택적 합성에 의해 광학 활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 법에 관한 방법들이 공지되어 있다. 올레핀의 많은 기하 이성질체들, C=N 이중 결합 등이 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체들이 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있으며, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
비대칭 탄소 원자를 함유하는 화합물의 경우, 본 발명은 D 형태, L 형태, 및 D,L 혼합물에 관한 것이며, 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자가 존재하는 경우, 부분입체이성질체 형태에 관한 것이다. 비대칭 탄소 원자들을 함유하고, 일반적으로 라세미체로 발생하는 본 발명의 화합물들은 공지된 방식으로, 예를 들어 광학 활성 산을 사용하여 광학 활성 이성질체들로 분리될 수 있다. 그러나, 광학 활성 출발 물질을 처음부터 사용하는 것도 가능하며, 이후 상응하는 광학 활성 또는 부분입체이성질체 화합물이 최종 생성물로 얻어진다.
용어 "전구약물"은 생리학적 조건 하에 또는 가용매분해에 의해 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 지칭한다. 전구약물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때 불활성일 수 있지만, 생체 내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 전구약물은 통상적으로, 예를 들어, 혈중 가수분해에 의해 생체 내에서 빠르게 변형되어 본 발명의 모 화합물을 생성한다. 전구약물 화합물은 일반적으로 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성, 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(참조: Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press (2004), page 498 to 549). 본 발명의 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물에 존재하는 작용기, 예를 들어 하이드록시, 아미노 또는 메르캅토 기를, 일상적인 조작으로 또는 생체 내에서 변형이 본 발명의 모 화합물로 절단되는 방식으로 변형시켜 제조될 수 있다. 전구약물의 예로는 하이드록시 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 석시네이트 유도체, 또는 아미노 작용기의 페닐 카바메이트 유도체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 명명된 질환 또는 상태의 예방, 또는 일단 확립된 질환의 개선 또는 제거를 포함할 수 있다. 용어 "예방(prevention)"은 명명된 질환 또는 상태의 예방(prophylaxis)을 지칭한다.
본원에 기술된 방법은 대상체가 특정 명시된 치료를 필요로 하는 것으로 식별된 것을 포함한다. 이러한 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 것은 대상체 또는 의료 전문가의 판단에 따를 수 있으며, 이는 주관적(예를 들어, 의견)이거나 객관적(예를 들어, 테스트 또는 진단 방법으로 측정가능함)일 수 있다.
다른 측면에서, 본원의 방법은 치료 투여에 대한 대상체의 반응을 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 것을 포함한다. 이러한 모니터링은 치료 요법의 마커 또는 지표로서 대상 조직, 체액, 표본, 세포, 단백질, 화학적 마커, 유전 물질 등의 주기적인 이미징 또는 샘플링을 포함할 수 있다. 다른 방법에서, 대상체는 이러한 치료 적합성의 관련 마커 또는 지표에 대한 평가에 의해 이러한 치료를 필요로 하는 것으로 사전 스크리닝되거나 식별된다.
본 발명은 치료 진행을 모니터링하는 방법을 제공한다. 이 방법은 본원에 기술된 질환 또는 이의 증상을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 대상체에서 진단 마커(마커)(예를 들어, 본원의 화합물에 의해 조절된 본원에 기술된 임의의 표적 또는 세포 유형) 또는 진단 측정(예를 들어, 스크리닝, 검정)의 수준을 결정하는 단계를 포함하며, 이때 상기 대상체는 질환 또는 이의 증상을 치료하기에 충분한 본원의 화합물의 치료량을 투여받았다. 이 방법에서 결정된 마커 수준은 대상체의 질병 상태를 확립하기 위해 건강한 정상 대조군 또는 병에 걸린 다른 환자의 알려진 마커 수준과 비교될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 대상체에서 제2 마커 수준은 제1 수준의 결정보다 늦은 시점에 결정되며, 두 수준은 질병의 경과 또는 요법의 효능을 모니터링하기 위해 비교된다. 특정 바람직한 구현예에서, 대상체에서 마커의 치료 전 수준은 본 발명에 따른 치료를 시작하기 전에 결정되고; 이후 마커의 이러한 치료 전 수준을 치료가 시작된 후 대상체의 마커 수준과 비교하여 치료 효능을 결정할 수 있다.
대상체에서 마커 또는 마커 활성 수준은 적어도 한 번 결정될 수 있다. 예를 들어, 동일한 환자, 다른 환자, 또는 정상 대상체로부터 이전에 또는 이후에 얻은 마커 수준의 또 다른 측정값과 마커 수준의 비교는 본 발명에 따른 요법이 원하는 효과를 갖는지 여부를 결정하고, 이에 따라 투여량 수준을 적절하게 조정할 수 있도록 하는 데 유용할 수 있다. 마커 수준의 결정은 당업계에 공지되거나 본원에 기재된 임의의 적합한 샘플링/발현 검정 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는, 조직 또는 체액 샘플이 먼저 대상체로부터 채취된다. 적합한 샘플의 예로는 혈액, 소변, 조직, 입 또는 뺨 세포, 모근이 포함된 모발 샘플이 포함된다. 다른 적합한 샘플은 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 샘플에서 단백질 수준 및/또는 mRNA 수준(예를 들어, 마커 수준)을 결정하는 것은 효소 면역분석법, ELISA, 방사성 표지/검정 기술, 블롯팅(blotting)/화학발광 방법, 실시간 PCR 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 적합한 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
임상적 사용을 위해, 본원에 개시된 화합물은 다양한 투여 방식을 위한 약제학적 조성물(또는 제형)로 제형화된다. 본 발명의 화합물은 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제(즉, 이들 중 하나, 둘 또는 셋 모두)와 함께 투여될 수 있음이 이해될 것이다. 본원에 개시된 약제학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 바람직하게는 경구, 직장, 비강, 국소(안구, 협측 및 설하 포함), 설하, 경피, 경막내, 경점막 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내 포함) 투여에 의해 투여될 수 있다. 다른 제형은 편리하게 단위 투여 형태, 예를 들어, 정제 및 지속 방출 캡슐, 및 리포좀으로 제공될 수 있고, 약학 분야에 익히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 제형은 일반적으로 활성 물질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하여 제조된다. 부형제의 예로는 물, 젤라틴, 아라비쿰 검(gum arabicum), 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 인산수소칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 콜로이드성 이산화규소 등이 있다. 이러한 제형은 또한 다른 약리학적 활성제, 및 안정제, 습윤제, 유화제, 향미제, 버퍼 등과 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물의 양은 제제의 0.1 내지 95중량%, 바람직하게는 비경구용 제제에서 0.2 내지 20중량%, 보다 바람직하게는 경구 투여용 제제에서 1 내지 50중량%이다. 상기 제형은 과립화, 압축, 마이크로캡슐화, 스프레이 코팅 등과 같은 공지된 방법에 의해 추가로 제조될 수 있다. 상기 제형은 통상적인 방법에 의해 정제, 캡슐, 과립, 산제, 시럽, 현탁액, 좌제 또는 주사제의 투여 형태로 제조될 수 있다. 액체 제형은 활성 물질을 물 또는 기타 적합한 비히클에 용해 또는 현탁시켜 제조될 수 있다. 정제 및 과립은 통상적인 방식으로 코팅될 수 있다. 연장된 기간 동안 치료적으로 유효한 혈장 농도를 유지하기 위해, 본원에 개시된 화합물을 서방성 제형에 혼입할 수 있다.
특정 화합물의 용량 수준 및 투여 빈도는 사용된 특정 화합물의 효능, 해당 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설 비율(rate of excretion), 약물 조합, 치료할 상태의 중증도, 및 치료 중인 환자를 포함하는 다양한 요인들에 따라 달라질 것이다. 1일 투여량은, 예를 들어, 체중 1kg당 약 0.001mg 내지 약 100mg의 범위일 수 있고, 단회 또는 다회, 예를 들어 각각 약 0.01mg 내지 약 25mg의 용량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 이러한 투여량은 경구로 제공되지만 비경구 투여도 선택될 수 있다.
도 1은 실시예 23의 화합물과 소르틸린 사이의 상호작용을 보여주는 가상 결합 표현을 묘사한 것이다.
정의
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생할 필요는 없으며, 설명에는 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우가 포함됨을 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 O, N, 또는 S를 의미한다.
용어 "C1-C4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 또는 부분 사이클릭 알킬 기를 나타낸다. "C1-C4 알킬" 기가 사이클릭 부분을 포함하려면 3 내지 4개의 탄소 원자들로 형성되어야 한다. "C1-C4 알킬" 범위의 일부에는 C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬, C1 알킬, C2-C4 알킬, C2-C3 알킬, C2 알킬, C3-C4 알킬, C3 알킬, 및 C4 알킬과 같은 이의 모든 하위 그룹이 고려된다. "C1-C4 알킬"의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로부틸 및 사이클로프로필메틸이 포함된다.
용어 "C1-C4 하이드록시알킬"은 -OH 기로 치환된 상기 기재된 바와 같은 C1-C4 알킬을 나타낸다. "C1-C4 하이드록시알킬"의 예로는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필 및 3-하이드록시프로필이 포함된다.
용어 "C1-C4 아미노알킬"은 -NH2 기로 치환된 상기 기재된 바와 같은 C1-C4 알킬을 나타낸다.
용어 "C1-C4 할로알킬"은 바람직하게는 F, Cl, Br 및 I, 보다 바람직하게는 F 및 Cl, 가장 바람직하게는 F인 할로겐 원자로 치환된 상기 기재된 바와 같은 C1-C4 알킬을 나타낸다.
용어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 또는 부분 사이클릭 알킬 기를 나타낸다. "C1-C6 알킬" 기가 사이클릭 부분을 포함하려면 3 내지 6개의 탄소 원자들로 형성되어야 한다. "C1-C6 알킬" 범위의 일부에는 C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬, C1 알킬, C2-C6 알킬, C2-C5 알킬, C2-C4 알킬, C2-C3 알킬, C2 알킬, C3-C6 알킬, C3-C5 알킬, C3-C4 알킬, C3 알킬, C4-C6 알킬, C4-C5 알킬, C4 알킬, C5-C6 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬과 같은 이의 모든 하위 그룹이 고려된다. "C1-C6 알킬"의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 및 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 또는 부분 사이클릭 펜틸 및 헥실 등이 포함된다.
용어가, 예를 들어 C1-C6 알킬의 정의에서 "1 내지 6개의 탄소 원자"와 같이 범위를 나타내는 경우, 각각의 정수, 즉 1, 2, 3, 4, 5 및 6이 개시된 것으로 간주된다.
용어 "C2-C6 알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 또는 부분 사이클릭 알킬 기를 나타낸다. 알케닐 기는 3 내지 6개의 탄소 원자들로 형성된 환을 포함할 수 있다. "C2-C6 범위의 일부에는 C2-C5 알케닐, C2-C4 알케닐, C2-C3 알케닐, C2 알케닐, C3-C6 알케닐, C3-C5 알케닐, C3-C4 알케닐, C3 알케닐, C4-C6 알케닐, C4-C5 알케닐, C4 알케닐, C5-C6 알케닐, C5 알케닐, 및 C6 알케닐과 같은 이의 모든 하위 그룹이 고려된다. "C2-C6 알케닐"의 예로는 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-헥세닐, 5-헥세닐, 2,3-디메틸-2-부테닐이 포함된다.
용어 "C1-C4 알콕시"는 C1-C4 알킬 기가 상기 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착되는 -O-(C1-C4 알킬)을 나타낸다. "C1-C4 알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 및 3급-부톡시가 포함된다.
용어 "C1-C4 할로알콕시"는 바람직하게는 F, Cl, Br 및 I, 보다 바람직하게는 F 및 Cl, 가장 바람직하게는 F인 할로겐 원자로 치환된 상기 기재된 바와 같은 C1-C4 알콕시를 나타낸다.
용어 "할로"는 할로겐 원자를 의미하고, 바람직하게는 F, Cl, Br 및 I, 보다 바람직하게는 F 및 Cl, 가장 바람직하게는 F이다.
용어 "5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환"은 적어도 하나의 환 원자가 헤테로원자인 5 내지 7개의 환 원자들을 갖는 비-방향족 모노사이클릭 환 시스템을 나타낸다.
"유효량"은 치료 대상에 치료 효과를 부여하는 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 치료 효과는 객관적(즉, 일부 테스트 또는 마커로 측정가능함)이거나 주관적(즉, 대상체가 효과의 조짐을 보이거나 효과를 느낌)일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "투여(administration)" 또는 "투여하는(administering)"은 본원에 개시된 화합물에 대한 투여 경로를 의미한다. 예시적인 투여 경로는 경구, 안구내, 정맥내, 복강내, 동맥내, 및 근육내 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 투여 경로는 다양한 요인들, 예를 들어, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 구성요소들, 잠재적 또는 실제 질병 부위, 및 질병의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
용어 "대상체(subject)" 및 "환자(patient)"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어는 질병 또는 질환에 걸릴 수 있거나 걸리기 쉽지만 질병 또는 질환이 있을 수도 있고 없을 수도 있는 인간 또는 다른 포유동물(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 양, 말, 또는 영장류)을 지칭한다. 상기 대상체는 인간인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 명칭 또는 화학 구조로 개시될 수 있다. 화합물의 명칭 및 이와 관련된 화학 구조 사이에 불일치가 있는 경우, 화학 구조가 우선한다.
본 발명은 이제 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 예시될 것이다. 아래의 특정 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로든 본 개시내용의 나머지 부분을 제한하지 않는다. 추가의 자세한 설명 없이도, 당업자는 본 명세서의 설명에 기초하여 본 발명을 충분히 이용할 수 있다고 여겨진다. 본원에 인용된 모든 참고문헌 및 간행물은 이의 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
본 발명의 화합물의 제조
본원에 개시된 화학식 I의 화합물은 통상적인 방법에 의해 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다. 개별 반응 단계들을 위한 적절한 반응 조건들은 당업자에게 공지되어 있다. 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 필요한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 보유할 수 있으며, 따라서 광학 이성질체의 형태로, 예를 들어, 순수한 거울상이성질체로서, 또는 거울상이성질체들의 혼합물로서 또는 부분입체이성질체들을 포함하는 혼합물로서 얻을 수 있다. 순수한 거울상이성질체를 얻기 위해 광학 이성질체들의 혼합물들을 분리하는 것은 당업계에 익히 공지되어 있으며, 예를 들어, 광학 활성(키랄) 산을 사용한 염의 분별 결정화 또는 키랄 컬럼 상의 크로마토그래피 분리에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 실시예에 대한 특정 실험 절차는 하기에 기재되어 있다. 프로세스들은 본 발명의 화합물을 중성 분자 형태로, 예를 들어 양성자화된 카복실산 또는 유리 염기로, 또는 각각 염기 부가염 또는 산 부가염을 갖는 이온 분자로 제공하기 위해 수행될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염 또는 산 부가염은, 산 또는 염기 화합물로부터 염기 부가염 및 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 상기 용액을 염기 또는 산으로 처리함으로써 얻을 수 있다. 부가염 형성 산의 예시는 상기에 언급되어 있다.
본원에 기술된 합성 경로에 사용된 화학물질은, 예를 들어, 용매, 시약, 촉매, 및 보호기 및 탈보호기 시약을 포함할 수 있다. 보호기의 예로는 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질, 및 트리틸(트리페닐메틸)이 있다. 하기에 기재된 방법은 또한, 궁극적으로 화합물의 합성을 가능하게 하기 위해 본원에 구체적으로 기재된 단계 전 또는 후에 적합한 보호기를 추가하거나 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 다양한 합성 단계들을 교대 순서로 또는 원하는 화합물을 제공하기 위한 순서로 수행할 수 있다. 적용가능한 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[참조: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents forOrganic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 이의 후속 판]에 기재되어 있는 것을 포함한다.
본 발명은 이제 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 예시될 것이다. 아래의 특정 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로든 본 개시내용의 나머지 부분을 제한하지 않는다. 추가의 자세한 설명 없이도, 당업자는 본 명세서의 설명에 기초하여 본 발명을 충분히 이용할 수 있다고 여겨진다. 본원에 인용된 모든 참고문헌 및 간행물은 이의 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
일반 합성 절차 1
반응식 1
일반적인 합성 절차 1에서, 중간체 A에 존재하는 유리 카복실산을, 표준 아미드 커플링 기술을 사용하여, 예를 들어, 실온에서 DMF와 같은 적합한 유기 용매 중에서 HATU와 같은 커플링제, 및 DIPEA와 같은 질소 함유 아민의 존재 하에 중간체 A와 같은 화합물과 적합한 2-아미노피리딘 2를 혼합함으로써 적절하게 치환된 아미노 피리딘과 커플링하여 화학식 3의 중간체를 제공한다. 그 다음, 예를 들어, 순수한 포름산을 사용하여 3급-부틸 에스테르 기의 탈보호에 의해 화합물 3으로부터 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
반응식 2에 도시된 바와 같이, 중간체 A는 상업적으로 입수가능한 화학식 4, 5 또는 6의 화합물로부터 요구되는 위치화학적 치환 패턴으로 얻을 수 있다. 화학식 4의 중간체로부터 출발하는 경우, 카복실산은 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 염소화 시약(chlorinating reagent), 예를 들어, 티오닐 클로라이드를 사용하여 활성화될 수 있다. 이는 3급-부탄올과 같은 적합한 용매 중에서 나트륨 또는 칼륨 3급-부타노에이트와 같은 3급-부탄올의 금속염으로 처리할 때 중간체 6을 제공하는 화학식 5의 중간체를 제공한다. 중간체 A로 나타낸 바와 같은 카복실산 일반 구조로의 메틸 치환체의 벤질 산화는, 예를 들어, N-브로모석신이미드와 같은 브롬화 시약을 사용하는 화학선택적 브롬화에 의해 달성되어 일반 중간체 7을 제공할 수 있다. 화합물 7의 벤질 브로마이드는 산화 시약, 예를 들어, N-메틸모르폴린 N-옥사이드(NMO)와의 반응에 의해 화학식 8의 알데히드 함유 중간체를 생성할 수 있다. 그 다음, 적절한 산화 시스템을 사용하여, 예를 들어 3급-부탄올과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 아염소산나트륨, 인산이수소나트륨 및 2-메틸-2-부텐의 혼합물을 사용함으로써 화학식 8의 중간체에 존재하는 알데히드 작용기를 2차 산화시켜 중간체 A를 얻을 수 있다.
반응식 2
일반 합성 절차 2
반응식 3
일반 합성 절차 2에서, 화학식 9의 프탈산 무수물을 적절하게 치환된 2-아미노피리딘과 반응시킨 후 크로마토그래피, 예를 들어 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 사용하여 2개의 위치이성질체성 아미드들을 분리하여 하기 화학식 I의 원하는 화합물을 생성한다.
실시예
반응식 4
중간체 1A
2-(3급-부톡시카보닐)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
반응식 4에 따라 합성하였다.
옥살릴 디클로라이드(3.73g, 2.52mL, 1.2당량, 29.4mmol)를 실온에서 질소 하에 무수 디클로로메탄(100ml) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조산(5.00g, 1당량, 24.5mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(35.8mg, 37.9μL, 0.02당량, 490μmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 격렬한 비등(effervescence)이 관찰되었고, 10분 후 모든 고형물이 용해되었다. 2시간 후에 비등이 멈췄고, 3급-부탄올(9.08g, 11.7mL, 5당량, 122mmol)에 이어서 피리딘(2.32g, 2.38mL, 1.2당량, 29.4mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 35℃로 4일 동안 가열하였다. 대부분의 디클로로메탄을 진공에서 증발시켰다. 상기 혼합물을 TBME(100ml)로 희석하고, 1M 염산(50ml), 그 다음 중탄산나트륨 용액(50ml), 그 다음 염수(25ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 증발시켜 미정제(crude) 고형물 13(5.001g)을 얻었다. 1H NMR은 3급-부틸 에스테르와 다이머산 무수물(dimer acid anhydride)의 혼합물과 일치했다. 상기 고형물을 TBME(100ml)에 용해시키고, N,N-디메틸에틸렌디아민(1.00g)을 첨가하였다. 30분 후, 무수물의 상응하는 에스테르 및 카복실산으로의 완전한 전환이 달성되었다. 상기 용액을 1M 염산(50ml), 중탄산나트륨 용액(50ml), 염수(25ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 오일로 증발시켜 중간체 13(3.31g)을 수득하였다.
DMSO-d에서의 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
N-브로모석신이미드(2.46g, 1.20당량, 13.8mmol)를 클로로포름(60ml) 중 3급-부틸 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 13(3.16g, 95% Wt, 1.00당량, 11.5mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 가열하여 환류시키고, AIBN(94.7mg, 0.05당량, 577μmol)을 첨가하였다. 30분 후, 박층 크로마토그래피(실리카 플레이트, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의한 반응 증거가 있었으며, 이는 클로즈-러닝(close-running) 생성물의 형성을 나타낸다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 클로로포름을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 무수 아세토니트릴(60mL)에 재용해시키고, 4-메틸모르폴린 4-옥사이드(2.70g, 2.00당량, 23.1mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 TBME(120ml)로 희석하고, 1M 염산(60ml), 그 다음 1M 수산화나트륨 용액(60ml), 그 다음 염수(60ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 증발시켜 중간체 15를 오일(2.83g)로 얻었다. DMSO-d6에서의 1H NMR은 추정 순도 약 25% 순도에서 생성물 구조와 일치했다. 이 물질을 추가 정제 없이 바로 다음 단계로 옮겼다.
아염소산나트륨(467mg, 2.00당량, 5.16mmol)을 t-부탄올(4mL)과 물(1mL)의 혼합물 중 미정제 3급-부틸 2-포르밀-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트(2.83g, 25% Wt, 1.00당량, 2.58mmol), 인산이수소나트륨(310mg, 1.00당량, 2.58mmol) 및 2-메틸-2-부텐(905mg, 1.37mL, 5.00당량, 12.9mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 여분의 아염소산나트륨(467mg, 2.00당량, 5.16mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하여 반응을 완료하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고, 1M 염산(40ml)과 메타중아황산나트륨 용액(10ml)의 혼합물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/이소헥산(1:2, 6ml) 중 액체 로딩에 이어 이소헥산 중 99/1 에틸 아세테이트/아세트산의 0-50% 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(40g Flash Pure 실리카 카트리지)에 적용했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 톨루엔(10ml)과 함께 공증발시켜 중간체 A1을 고화된 오일로 제공하였다(0.638g, 2.1mmol, 81%, 95% 순도).
실시예 1의 제조
2-((5,8-디하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-2-일)카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산
중간체 17
3급-부틸 2-({5H,6H,8H-피라노[3,4-b]피리딘-2-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트
HATU(72.1mg, 0.19mmol, 1.1당량)를 디클로로메탄(1mL) 중 2-(3급-부톡시카보닐)-4-(트리플루오로메틸)벤조산(50mg, 0.17mmol), 5,8-디하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-2-아민(28.5mg, 0.19mmol, 1당량) 및 디이소프로필에틸아민(90μl, 0.52mmol, 3당량)의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다.　　
포름산(2mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다.　용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 DMSO(1mL)에 녹이고, 분취용 HPLC, (방법 PREP_ACID-AS4A)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하여 14mg(0.04mmol, 이론치의 11%)의 표제 화합물을 얻었다.　
LCMS(방법 3: UPLC_AN_BASE, 0.836분; M+H = 367.2; 계산치 367.1)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.54 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.12 (d,　J　= 1.9 Hz, 1H), 8.01 (d,　J　= 7.8 Hz, 2H), 7.74 (d,　J　= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d,　J　= 8.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.90 (t,　J　= 5.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H).
실시예 2 내지 23
표 1에 기술된 실시예 2 내지 23은 일반 합성 절차 1 및/또는 2에 따라 제조될 수 있다.
분석 방법
LC-MS
방법 정보
방법 1:　LCMS_SC_BASE, 장치: Agilent 1260 Bin. 펌프: G1312B, 탈기기(degasser); 오토샘플러, ColCom, DAD: Agilent G1315C, 210, 220 및 220-320nm, PDA 210-320nm, MSD: Agilent LC/MSD G6130B ESI, pos/neg 100-1000; 컬럼: Waters　XSelectTM　CSH C18, 30×2.1mm, 3.5μm, 온도: 25℃, 유량: 1mL/분, 구배: t0 = 5% B, t1.6분 = 98% B, t3분 = 98% B, 사후 시간(Post-time): 1.4분, 용리액 A: 물 중 10mM 중탄산암모늄(pH=9.0), 용리액 B: 아세토니트릴.
방법 2:　UPLC_SC_BASE, 장치: Waters　IClass; Bin. 펌프: UPIBSM, SM: SO가 있는 UPISMFTN; UPCMA, PDA: UPPDATC, 210-320nm, SQD: ACQ-SQD2 ESI; ELSD: 가스 압력 40psi, 드리프트 튜브 온도: 50℃; 컬럼: Waters　XSelect CSH C18, 50×2.1mm, 2.5μm, 온도: 25℃, 유량: 0.6mL/분, 구배: t0 = 5% B, t1.3분 = 98% B, t1.7분 = 98% B, 사후 시간: 0.3분, 용리액 A: 물(pH=9.5) 중 10mM 중탄산암모늄, 용리액 B: 아세토니트릴.
방법 3:　UPLC_AN_BASE, 장치: Waters　IClass; Bin. 펌프: UPIBSM, SM: SO가 있는 UPISMFTN; UPCMA, PDA: UPPDATC, 210-320nm, SQD: ACQ-SQD2 ESI; ELSD: 가스 압력 40psi, 드리프트 튜브 온도: 50℃; 컬럼: Waters　XSelect CSH C18, 50×2.1mm, 2.5μm, 온도: 25℃, 유량: 0.6mL/분, 구배: t0 = 5% B, t2.0분 = 98% B, t2.7분 = 98% B, 사후 시간: 0.3분, 용리액 A: 물(pH=9.5) 중 10mM 중탄산암모늄, 용리액 B: 아세토니트릴.
방법 4:　PREP_ACID-AS3A,　장치:　Agilent Technologies G6130B 사중극자; HPLC 기기 유형: Agilent Technologies 1290 분취용 LC; 컬럼: Waters　XSelect　CSH(C18, 100×30mm, 10μ); 유량: 55ml/분; 컬럼 온도: RT; 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산; 용리액 B: 100% 아세토니트릴; 선형 구배: t=0분 10% B, t=2분 10% B, t=8.5분 50% B, t=10분 100% B, t=10분 100% B; 검출: DAD(220-320nm); 검출: MSD(ESI pos/neg) 질량 범위: 100 - 1000; MS 및 DAD를 기반으로 한 분획 수집.
방법 5:　PREP_ACID-AS4A,　장치: Agilent Technologies G6130B 사중극자; HPLC 기기 유형: Agilent Technologies 1290 분취용 LC; 컬럼: Waters　XSelect　CSH(C18, 100×30mm, 10μ); 유량: 55ml/분; 컬럼 온도: RT; 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산; 용리액 B: 100% 아세토니트릴 선형 구배: t=0분 20% B, t=2분 20% B, t=8.5분 60% B, t=10분 100% B, t=13분 100% B; 검출: DAD(220-320nm); 검출: MSD(ESI pos/neg) 질량 범위: 100 - 1000; MS 및 DAD를 기반으로 한 분획 수집.
1 H NMR
1H-NMR 스펙트럼은 Bruker Avance AV-I-400 기기 또는 Bruker Avance AV-II-400 기기에서 400MHz로 기록되었다. 달리 언급되지 않는 한 화학적 이동 값은 테트라메틸실란에 대한 ppm 값으로 표현된다. NMR 신호의 다중도(multiplicity)에 대해 다음 약어들 또는 이들의 조합이 사용된다: br = 광폭(broad), d = 이중선, m = 다중선, q = 사중선, quint = 5중선, s = 단일선, 및 t = 삼중선.
생물학적 데이터
뉴로텐신 섬광 근접 측정법
본 발명의 예시된 화합물은 뉴로텐신(NTS) 섬광 근접 측정법(scintillation proximity assay; SPA)에서 테스트되었으며, IC50 데이터는 하기 표 2에 나와 있다. 13개 아미노산 신경펩티드인 NTS는 소르틸린 리간드이다. IC50은 NTS와 소르틸린의 결합을 50% 억제하는 데 필요한 화합물의 양을 측정한 것이다. 숙련가는 IC50 값이 낮을수록 원하는 효과를 달성하는 데 더 적은 화합물이 필요하고, 그 결과, 바람직하지 않은 오프타겟 효과(off-target effect)의 가능성이 감소된다는 것을 인식할 것이다.
인간 소르틸린 결합 검정
섬광 근접 측정법(SPA) 형식을 사용하여 인간 전장 소르틸린에 대한 3H-뉴로텐신 및/또는 125I- 뉴로텐신의 결합 억제를 측정하여 화합물 친화도를 결정했다.
인간 소르틸린 SPA 결합 검정은 100mM NaCl, 2.0mM CaCl2, 0.1%(v:v) BSA, 및 0.1%(v:v) Tween-20을 함유하는 50mM HEPES pH 7.4 검정 버퍼에서 총 부피 40μl로 수행되었다. 다양한 농도의 테스트 화합물들을 150nM의 c-말단 헥사히스티딘-인간 전장 소르틸린(RD Systems)과 함께 RT에서 30분 동안 사전 인큐베이션하였다. 5nM [3H]-뉴로텐신 또는 0.35nM [125I]-뉴로텐신을 방사성 리간드로 첨가하였고, 비특이적 결합은 인간 뉴로텐신 20μM의 존재 하에 관찰되는 결합으로 정의했다. 0.1mg PVT 구리 HIS-태그 이미징 비드(Perkin Elmer)를 첨가하고, 플레이트를 어두운 곳에서 400rpm으로 1시간 동안 교반하였다. SPA 비드는 Hidex Sense 425-301 섬광 판독기에서 45초 노출 시간으로 플레이트를 판독하기 전에 최소 2시간의 정착 시간(settling time)이 허용되었다. 테스트 화합물의 농도-반응 평가는 8가지 다른 농도의 화합물을 사용하여 수행되었다(3개의 데케이드(decade) 포함). 높은 및 낮은 검정 대조군(각각 0μM 및 20μM 인간 뉴로텐신)을 사용하여, 상대 IC50 값을 GraphPad Prism 9.0에서 이용가능한 시그모이드 농도-반응(가변 기울기) 피팅 옵션을 사용하여 비선형 회귀 분석으로 계산했다. 화합물 효능 결과는 Cheng-Prusoff 방정식(Ki = IC50/(l+(L/Kd)))을 사용하여 Ki 값으로 변환되는 계산된 IC50 값으로부터 유도된 억제 상수 Ki 값(nM)으로 변환되었다. 인간 뉴로텐신에 대한 Kd는 포화 결합에 의해 374nM(n=2)로 실험적으로 결정되었다.
참고문헌
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명세서 전체에 걸쳐 참조되고 명세서의 일부를 형성하는 서열.
서열 번호: 1 (전장 소르틸린-이소형 1)
1 MERPWGAADG LSRWPHGLGL LLLLQLLPPS TLSQDRLDAP PPPAAPLPRW
51 SGPIGVSWGL RAAAAGGAFP RGGRWRRSAP GEDEECGRVR DFVAKLANNT
101 HQHVFDDLRG SVSLSWVGDS TGVILVLTTF HVPLVIMTFG QSKLYRSEDY
151 GKNFKDITDL INNTFIRTEF GMAIGPENSG KVVLTAEVSG GSRGGRIFRS
201 SDFAKNFVQT DLPFHPLTQM MYSPQNSDYL LALSTENGLW VSKNFGGKWE
251 EIHKAVCLAK WGSDNTIFFT TYANGSCKAD LGALELWRTS DLGKSFKTIG
301 VKIYSFGLGG RFLFASVMAD KDTTRRIHVS TDQGDTWSMA QLPSVGQEQF
351 YSILAANDDM VFMHVDEPGD TGFGTIFTSD DRGIVYSKSL DRHLYTTTGG
401 ETDFTNVTSL RGVYITSVLS EDNSIQTMIT FDQGGRWTHL RKPENSECDA
451 TAKNKNECSL HIHASYSISQ KLNVPMAPLS EPNAVGIVIA HGSVGDAISV
501 MVPDVYISDD GGYSWTKMLE GPHYYTILDS GGIIVAIEHS SRPINVIKFS
551 TDEGQCWQTY TFTRDPIYFT GLASEPGARS MNISIWGFTE SFLTSQWVSY
601 TIDFKDILER NCEEKDYTIW LAHSTDPEDY EDGCILGYKE QFLRLRKSSM
651 CQNGRDYVVT KQPSICLCSL EDFLCDFGYY RPENDSKCVE QPELKGHDLE
701 FCLYGREEHL TTNGYRKIPG DKCQGGVNPV REVKDLKKKC TSNFLSPEKQ
751 NSKSNSVPII LAIVGLMLVT VVAGVLIVKK YVCGGRFLVH RYSVLQQHAE
801 ANGVDGVDAL DTASHTNKSG YHDDSDEDLL E
서열 번호: 2 (전장 소르틸린-이소형 2)
1 MERPWGAADG LSRWPHGLGL LLLLQLLPPS TLSQDRLDAP PPPAAPLPRW
51 SGPIGVSWGL RAAAAGGAFP RGGRWRRSAP GEDEECGRVR DFVAKLANNT
101 HQHVFDDLRG SVSLSWVGDS TGVILVLTTF HVPLVIMTFG QSKLYRSEDY
151 GKNFKDITDL INNTFIRTEF GMAIGPENSG KVVLTAEVSG GSRGGRIFRS
201 SDFAKNFVQT DLPFHPLTQM MYSPQNSDYL LALSTENGLW VSKNFGGKWE
251 EIHKAVCLAK WGSDNTIFFT TYANGSCTDL GALELWRTSD LGKSFKTIGV
301 KIYSFGLGGR FLFASVMADK DTTRRIHVST DQGDTWSMAQ LPSVGQEQFY
351 SILAANDDMV FMHVDEPGDT GFGTIFTSDD RGIVYSKSLD RHLYTTTGGE
401 TDFTNVTSLR GVYITSVLSE DNSIQTMITF DQGGRWTHLR KPENSECDAT
451 AKNKNECSLH IHASYSISQK LNVPMAPLSE PNAVGIVIAH GSVGDAISVM
501 VPDVYISDDG GYSWTKMLEG PHYYTILDSG GIIVAIEHSS RPINVIKFST
551 DEGQCWQTYT FTRDPIYFTG LASEPGARSM NISIWGFTES FLTSQWVSYT
601 IDFKDILERN CEEKDYTIWL AHSTDPEDYE DGCILGYKEQ FLRLRKSSVC
651 QNGRDYVVTK QPSICLCSLE DFLCDFGYYR PENDSKCVEQ PELKGHDLEF
701 CLYGREEHLT TNGYRKIPGD KCQGGVNPVR EVKDLKKKCT SNFLSPEKQN
751 SKSNSVPIIL AIVGLMLVTV VAGVLIVKKY VCGGRFLVHR YSVLQQHAEA
801 NGVDGVDALD TASHTNKSGY HDDSDEDLLE
서열 번호: 3 (성숙한 소르틸린)
1 MTFGQSKLYR SEDYGKNFKD ITDLINNTFI RTEFGMAIGP ENSGKVVLTA
51 EVSGGSRGGR IFRSSDFAKN FVQTDLPFHP LTQMMYSPQN SDYLLALSTE
101 NGLWVSKNFG GKWEEIHKAV CLAKWGSDNT IFFTTYANGS CTDLGALELW
151 RTSDLGKSFK TIGVKIYSFG LGGRFLFASV MADKDTTRRI HVSTDQGDTW
201 SMAQLPSVGQ EQFYSILAAN DDMVFMHVDE PGDTGFGTIF TSDDRGIVYS
251 KSLDRHLYTT TGGETDFTNV TSLRGVYITS VLSEDNSIQT MITFDQGGRW
301 THLRKPENSE CDATAKNKNE CSLHIHASYS ISQKLNVPMA PLSEPNAVGI
361 VIAHGSVGDA ISVMVPDVYI SDDGGYSWTK MLEGPHYYTI LDSGGIIVAI
401 EHSSRPINVI KFSTDEGQCW QTYTFTRDPI YFTGLASEPG ARSMNISIWG
451 FTESFLTSQW VSYTIDFKDI LERNCEEKDY TIWLAHSTDP EDYEDGCILG
501 YKEQFLRLRK SSVCQNGRDY VVTKQPSICL CSLEDFLCDF GYYRPENDSK
551 CVEQPELKGH DLEFCLYGRE EHLTTNGYRK IPGDKCQGGV NPVREVKDLK
601 KKCTSNFLSP EKQNSKSNSV PIILAIVGLM LVTVVAGVLI VKKYVCGGRF
651 LVHRYSVLQQ HAEANGVDGV DALDTASHTN KSGYHDDSDE DLLE
SEQUENCE LISTING <110> Insusense ApS <120> PYRIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF SORTILIN ACTIVITY <130> RMC00201EP <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 831 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Glu Arg Pro Trp Gly Ala Ala Asp Gly Leu Ser Arg Trp Pro His 1 5 10 15 Gly Leu Gly Leu Leu Leu Leu Leu Gln Leu Leu Pro Pro Ser Thr Leu 20 25 30 Ser Gln Asp Arg Leu Asp Ala Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Leu Pro 35 40 45 Arg Trp Ser Gly Pro Ile Gly Val Ser Trp Gly Leu Arg Ala Ala Ala 50 55 60 Ala Gly Gly Ala Phe Pro Arg Gly Gly Arg Trp Arg Arg Ser Ala Pro 65 70 75 80 Gly Glu Asp Glu Glu Cys Gly Arg Val Arg Asp Phe Val Ala Lys Leu 85 90 95 Ala Asn Asn Thr His Gln His Val Phe Asp Asp Leu Arg Gly Ser Val 100 105 110 Ser Leu Ser Trp Val Gly Asp Ser Thr Gly Val Ile Leu Val Leu Thr 115 120 125 Thr Phe His Val Pro Leu Val Ile Met Thr Phe Gly Gln Ser Lys Leu 130 135 140 Tyr Arg Ser Glu Asp Tyr Gly Lys Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asp Leu 145 150 155 160 Ile Asn Asn Thr Phe Ile Arg Thr Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro 165 170 175 Glu Asn Ser Gly Lys Val Val Leu Thr Ala Glu Val Ser Gly Gly Ser 180 185 190 Arg Gly Gly Arg Ile Phe Arg Ser Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe Val 195 200 205 Gln Thr Asp Leu Pro Phe His Pro Leu Thr Gln Met Met Tyr Ser Pro 210 215 220 Gln Asn Ser Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp 225 230 235 240 Val Ser Lys Asn Phe Gly Gly Lys Trp Glu Glu Ile His Lys Ala Val 245 250 255 Cys Leu Ala Lys Trp Gly Ser Asp Asn Thr Ile Phe Phe Thr Thr Tyr 260 265 270 Ala Asn Gly Ser Cys Lys Ala Asp Leu Gly Ala Leu Glu Leu Trp Arg 275 280 285 Thr Ser Asp Leu Gly Lys Ser Phe Lys Thr Ile Gly Val Lys Ile Tyr 290 295 300 Ser Phe Gly Leu Gly Gly Arg Phe Leu Phe Ala Ser Val Met Ala Asp 305 310 315 320 Lys Asp Thr Thr Arg Arg Ile His Val Ser Thr Asp Gln Gly Asp Thr 325 330 335 Trp Ser Met Ala Gln Leu Pro Ser Val Gly Gln Glu Gln Phe Tyr Ser 340 345 350 Ile Leu Ala Ala Asn Asp Asp Met Val Phe Met His Val Asp Glu Pro 355 360 365 Gly Asp Thr Gly Phe Gly Thr Ile Phe Thr Ser Asp Asp Arg Gly Ile 370 375 380 Val Tyr Ser Lys Ser Leu Asp Arg His Leu Tyr Thr Thr Thr Gly Gly 385 390 395 400 Glu Thr Asp Phe Thr Asn Val Thr Ser Leu Arg Gly Val Tyr Ile Thr 405 410 415 Ser Val Leu Ser Glu Asp Asn Ser Ile Gln Thr Met Ile Thr Phe Asp 420 425 430 Gln Gly Gly Arg Trp Thr His Leu Arg Lys Pro Glu Asn Ser Glu Cys 435 440 445 Asp Ala Thr Ala Lys Asn Lys Asn Glu Cys Ser Leu His Ile His Ala 450 455 460 Ser Tyr Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn Val Pro Met Ala Pro Leu Ser 465 470 475 480 Glu Pro Asn Ala Val Gly Ile Val Ile Ala His Gly Ser Val Gly Asp 485 490 495 Ala Ile Ser Val Met Val Pro Asp Val Tyr Ile Ser Asp Asp Gly Gly 500 505 510 Tyr Ser Trp Thr Lys Met Leu Glu Gly Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu 515 520 525 Asp Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu His Ser Ser Arg Pro Ile 530 535 540 Asn Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu Gly Gln Cys Trp Gln Thr Tyr 545 550 555 560 Thr Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro 565 570 575 Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe 580 585 590 Leu Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr Ile Asp Phe Lys Asp Ile Leu 595 600 605 Glu Arg Asn Cys Glu Glu Lys Asp Tyr Thr Ile Trp Leu Ala His Ser 610 615 620 Thr Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp Gly Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu 625 630 635 640 Gln Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser Met Cys Gln Asn Gly Arg Asp 645 650 655 Tyr Val Val Thr Lys Gln Pro Ser Ile Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp 660 665 670 Phe Leu Cys Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg Pro Glu Asn Asp Ser Lys Cys 675 680 685 Val Glu Gln Pro Glu Leu Lys Gly His Asp Leu Glu Phe Cys Leu Tyr 690 695 700 Gly Arg Glu Glu His Leu Thr Thr Asn Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly 705 710 715 720 Asp Lys Cys Gln Gly Gly Val Asn Pro Val Arg Glu Val Lys Asp Leu 725 730 735 Lys Lys Lys Cys Thr Ser Asn Phe Leu Ser Pro Glu Lys Gln Asn Ser 740 745 750 Lys Ser Asn Ser Val Pro Ile Ile Leu Ala Ile Val Gly Leu Met Leu 755 760 765 Val Thr Val Val Ala Gly Val Leu Ile Val Lys Lys Tyr Val Cys Gly 770 775 780 Gly Arg Phe Leu Val His Arg Tyr Ser Val Leu Gln Gln His Ala Glu 785 790 795 800 Ala Asn Gly Val Asp Gly Val Asp Ala Leu Asp Thr Ala Ser His Thr 805 810 815 Asn Lys Ser Gly Tyr His Asp Asp Ser Asp Glu Asp Leu Leu Glu 820 825 830 <210> 2 <211> 830 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Glu Arg Pro Trp Gly Ala Ala Asp Gly Leu Ser Arg Trp Pro His 1 5 10 15 Gly Leu Gly Leu Leu Leu Leu Leu Gln Leu Leu Pro Pro Ser Thr Leu 20 25 30 Ser Gln Asp Arg Leu Asp Ala Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Leu Pro 35 40 45 Arg Trp Ser Gly Pro Ile Gly Val Ser Trp Gly Leu Arg Ala Ala Ala 50 55 60 Ala Gly Gly Ala Phe Pro Arg Gly Gly Arg Trp Arg Arg Ser Ala Pro 65 70 75 80 Gly Glu Asp Glu Glu Cys Gly Arg Val Arg Asp Phe Val Ala Lys Leu 85 90 95 Ala Asn Asn Thr His Gln His Val Phe Asp Asp Leu Arg Gly Ser Val 100 105 110 Ser Leu Ser Trp Val Gly Asp Ser Thr Gly Val Ile Leu Val Leu Thr 115 120 125 Thr Phe His Val Pro Leu Val Ile Met Thr Phe Gly Gln Ser Lys Leu 130 135 140 Tyr Arg Ser Glu Asp Tyr Gly Lys Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asp Leu 145 150 155 160 Ile Asn Asn Thr Phe Ile Arg Thr Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro 165 170 175 Glu Asn Ser Gly Lys Val Val Leu Thr Ala Glu Val Ser Gly Gly Ser 180 185 190 Arg Gly Gly Arg Ile Phe Arg Ser Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe Val 195 200 205 Gln Thr Asp Leu Pro Phe His Pro Leu Thr Gln Met Met Tyr Ser Pro 210 215 220 Gln Asn Ser Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp 225 230 235 240 Val Ser Lys Asn Phe Gly Gly Lys Trp Glu Glu Ile His Lys Ala Val 245 250 255 Cys Leu Ala Lys Trp Gly Ser Asp Asn Thr Ile Phe Phe Thr Thr Tyr 260 265 270 Ala Asn Gly Ser Cys Thr Asp Leu Gly Ala Leu Glu Leu Trp Arg Thr 275 280 285 Ser Asp Leu Gly Lys Ser Phe Lys Thr Ile Gly Val Lys Ile Tyr Ser 290 295 300 Phe Gly Leu Gly Gly Arg Phe Leu Phe Ala Ser Val Met Ala Asp Lys 305 310 315 320 Asp Thr Thr Arg Arg Ile His Val Ser Thr Asp Gln Gly Asp Thr Trp 325 330 335 Ser Met Ala Gln Leu Pro Ser Val Gly Gln Glu Gln Phe Tyr Ser Ile 340 345 350 Leu Ala Ala Asn Asp Asp Met Val Phe Met His Val Asp Glu Pro Gly 355 360 365 Asp Thr Gly Phe Gly Thr Ile Phe Thr Ser Asp Asp Arg Gly Ile Val 370 375 380 Tyr Ser Lys Ser Leu Asp Arg His Leu Tyr Thr Thr Thr Gly Gly Glu 385 390 395 400 Thr Asp Phe Thr Asn Val Thr Ser Leu Arg Gly Val Tyr Ile Thr Ser 405 410 415 Val Leu Ser Glu Asp Asn Ser Ile Gln Thr Met Ile Thr Phe Asp Gln 420 425 430 Gly Gly Arg Trp Thr His Leu Arg Lys Pro Glu Asn Ser Glu Cys Asp 435 440 445 Ala Thr Ala Lys Asn Lys Asn Glu Cys Ser Leu His Ile His Ala Ser 450 455 460 Tyr Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn Val Pro Met Ala Pro Leu Ser Glu 465 470 475 480 Pro Asn Ala Val Gly Ile Val Ile Ala His Gly Ser Val Gly Asp Ala 485 490 495 Ile Ser Val Met Val Pro Asp Val Tyr Ile Ser Asp Asp Gly Gly Tyr 500 505 510 Ser Trp Thr Lys Met Leu Glu Gly Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu Asp 515 520 525 Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu His Ser Ser Arg Pro Ile Asn 530 535 540 Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu Gly Gln Cys Trp Gln Thr Tyr Thr 545 550 555 560 Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro Gly 565 570 575 Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe Leu 580 585 590 Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr Ile Asp Phe Lys Asp Ile Leu Glu 595 600 605 Arg Asn Cys Glu Glu Lys Asp Tyr Thr Ile Trp Leu Ala His Ser Thr 610 615 620 Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp Gly Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu Gln 625 630 635 640 Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser Val Cys Gln Asn Gly Arg Asp Tyr 645 650 655 Val Val Thr Lys Gln Pro Ser Ile Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp Phe 660 665 670 Leu Cys Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg Pro Glu Asn Asp Ser Lys Cys Val 675 680 685 Glu Gln Pro Glu Leu Lys Gly His Asp Leu Glu Phe Cys Leu Tyr Gly 690 695 700 Arg Glu Glu His Leu Thr Thr Asn Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly Asp 705 710 715 720 Lys Cys Gln Gly Gly Val Asn Pro Val Arg Glu Val Lys Asp Leu Lys 725 730 735 Lys Lys Cys Thr Ser Asn Phe Leu Ser Pro Glu Lys Gln Asn Ser Lys 740 745 750 Ser Asn Ser Val Pro Ile Ile Leu Ala Ile Val Gly Leu Met Leu Val 755 760 765 Thr Val Val Ala Gly Val Leu Ile Val Lys Lys Tyr Val Cys Gly Gly 770 775 780 Arg Phe Leu Val His Arg Tyr Ser Val Leu Gln Gln His Ala Glu Ala 785 790 795 800 Asn Gly Val Asp Gly Val Asp Ala Leu Asp Thr Ala Ser His Thr Asn 805 810 815 Lys Ser Gly Tyr His Asp Asp Ser Asp Glu Asp Leu Leu Glu 820 825 830 <210> 3 <211> 694 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Thr Phe Gly Gln Ser Lys Leu Tyr Arg Ser Glu Asp Tyr Gly Lys 1 5 10 15 Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asp Leu Ile Asn Asn Thr Phe Ile Arg Thr 20 25 30 Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro Glu Asn Ser Gly Lys Val Val Leu 35 40 45 Thr Ala Glu Val Ser Gly Gly Ser Arg Gly Gly Arg Ile Phe Arg Ser 50 55 60 Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe Val Gln Thr Asp Leu Pro Phe His Pro 65 70 75 80 Leu Thr Gln Met Met Tyr Ser Pro Gln Asn Ser Asp Tyr Leu Leu Ala 85 90 95 Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp Val Ser Lys Asn Phe Gly Gly Lys 100 105 110 Trp Glu Glu Ile His Lys Ala Val Cys Leu Ala Lys Trp Gly Ser Asp 115 120 125 Asn Thr Ile Phe Phe Thr Thr Tyr Ala Asn Gly Ser Cys Thr Asp Leu 130 135 140 Gly Ala Leu Glu Leu Trp Arg Thr Ser Asp Leu Gly Lys Ser Phe Lys 145 150 155 160 Thr Ile Gly Val Lys Ile Tyr Ser Phe Gly Leu Gly Gly Arg Phe Leu 165 170 175 Phe Ala Ser Val Met Ala Asp Lys Asp Thr Thr Arg Arg Ile His Val 180 185 190 Ser Thr Asp Gln Gly Asp Thr Trp Ser Met Ala Gln Leu Pro Ser Val 195 200 205 Gly Gln Glu Gln Phe Tyr Ser Ile Leu Ala Ala Asn Asp Asp Met Val 210 215 220 Phe Met His Val Asp Glu Pro Gly Asp Thr Gly Phe Gly Thr Ile Phe 225 230 235 240 Thr Ser Asp Asp Arg Gly Ile Val Tyr Ser Lys Ser Leu Asp Arg His 245 250 255 Leu Tyr Thr Thr Thr Gly Gly Glu Thr Asp Phe Thr Asn Val Thr Ser 260 265 270 Leu Arg Gly Val Tyr Ile Thr Ser Val Leu Ser Glu Asp Asn Ser Ile 275 280 285 Gln Thr Met Ile Thr Phe Asp Gln Gly Gly Arg Trp Thr His Leu Arg 290 295 300 Lys Pro Glu Asn Ser Glu Cys Asp Ala Thr Ala Lys Asn Lys Asn Glu 305 310 315 320 Cys Ser Leu His Ile His Ala Ser Tyr Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn 325 330 335 Val Pro Met Ala Pro Leu Ser Glu Pro Asn Ala Val Gly Ile Val Ile 340 345 350 Ala His Gly Ser Val Gly Asp Ala Ile Ser Val Met Val Pro Asp Val 355 360 365 Tyr Ile Ser Asp Asp Gly Gly Tyr Ser Trp Thr Lys Met Leu Glu Gly 370 375 380 Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu Asp Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile 385 390 395 400 Glu His Ser Ser Arg Pro Ile Asn Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu 405 410 415 Gly Gln Cys Trp Gln Thr Tyr Thr Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe 420 425 430 Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile 435 440 445 Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe Leu Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr 450 455 460 Ile Asp Phe Lys Asp Ile Leu Glu Arg Asn Cys Glu Glu Lys Asp Tyr 465 470 475 480 Thr Ile Trp Leu Ala His Ser Thr Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp Gly 485 490 495 Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu Gln Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser 500 505 510 Val Cys Gln Asn Gly Arg Asp Tyr Val Val Thr Lys Gln Pro Ser Ile 515 520 525 Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp Phe Leu Cys Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg 530 535 540 Pro Glu Asn Asp Ser Lys Cys Val Glu Gln Pro Glu Leu Lys Gly His 545 550 555 560 Asp Leu Glu Phe Cys Leu Tyr Gly Arg Glu Glu His Leu Thr Thr Asn 565 570 575 Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly Asp Lys Cys Gln Gly Gly Val Asn Pro 580 585 590 Val Arg Glu Val Lys Asp Leu Lys Lys Lys Cys Thr Ser Asn Phe Leu 595 600 605 Ser Pro Glu Lys Gln Asn Ser Lys Ser Asn Ser Val Pro Ile Ile Leu 610 615 620 Ala Ile Val Gly Leu Met Leu Val Thr Val Val Ala Gly Val Leu Ile 625 630 635 640 Val Lys Lys Tyr Val Cys Gly Gly Arg Phe Leu Val His Arg Tyr Ser 645 650 655 Val Leu Gln Gln His Ala Glu Ala Asn Gly Val Asp Gly Val Asp Ala 660 665 670 Leu Asp Thr Ala Ser His Thr Asn Lys Ser Gly Tyr His Asp Asp Ser 675 680 685 Asp Glu Asp Leu Leu Glu 690

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 광학 이성질체, N-옥사이드, 및/또는 전구약물.
    [화학식 I]

    상기 화학식 I에서,
    A는 H, -OH, C1-C4 하이드록시알킬, C2-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 및 C1-C4 아미노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    B는 H, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
    A 및 B는 이들이 각각 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    R1은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 할로 C1-C6 알킬, 및 할로 C2-C6 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 할로, C1-C4 알킬, 및 할로 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 플루오로 C1-C4 알킬인 것인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 CF3 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A는 C1-C4 하이드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, B는 H, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 H인 것인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 및 B는 이들이 각각 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는 것인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, A 및 B는 이들이 각각 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 바람직하게는 상기 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않은 것인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환은 산소 원자를 포함하는 것인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은,　
    2-({5H,6H,8H-피라노[3,4-b]피리딘-2-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
    2-{[6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]카바모일}-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
    5-3급-부틸-2-{[6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]카바모일}벤조산;
    (RAC) 2-{[6-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]카바모일}-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
    2-({6-[(1S)-1-하이드록시에틸]피리딘-2-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
    2-({6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리딘-2-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
    2-{[6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일]카바모일}-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
    2-{[6-(2-하이드록시에틸)피리딘-2-일]카바모일}-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
    (RAC) 5-3급-부틸-2-{[6-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]카바모일}벤조산;
    5-3급-부틸-2-({6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리딘-2-일}카바모일)벤조산;
    5-3급-부틸-2-({6-[(1S)-1-하이드록시에틸]피리딘-2-일}카바모일)벤조산;
    2-({2H,3H,4H-피라노[2,3-b]피리딘-7-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
    2-({2H,3H-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
    2-({5H,7H,8H-피라노[4,3-b]피리딘-2-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
    2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)카바모일]-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
    5-3급-부틸-2-({5H,6H,8H-피라노[3,4-b]피리딘-2-일}카바모일)벤조산;
    (RAC) 2-{[6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]카바모일}-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
    2-({6-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]피리딘-2-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
    2-({6-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]피리딘-2-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
    (RAC) 2-{[6-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일]카바모일}-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
    2-({6-[(1R)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸]피리딘-2-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
    2-({6-[(1S)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸]피리딘-2-일}카바모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 광학 이성질체, N-옥사이드, 및/또는 전구약물인 것인, 화합물.　
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 치료법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제10항에 기재된 약제학적 조성물.
  12. 신경퇴행성 질환, 암, 통증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 심혈관 질병, 유전성 눈 상태, 또는 난청의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 제10항에 기재된 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 전측두엽 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 척수 손상으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 암은 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 췌장암, 교모세포종, 및 결장직장암으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 상기 난청은 소음에 의한 난청(noise-induced hearing loss), 이독성에 의한 난청(ototoxicity induced hearing loss), 노인성 난청(age-induced hearing loss), 특발성 난청, 이명, 및 돌발성 난청으로부터 선택으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
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