KR20230134761A - 카복사마이드 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 SARS-CoV-2(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)를 매우 특이적이고 높은 효율로 저해할 수 있는 화합물 및 이를 포함하는 코로나바이러스감염증-19 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 대한 것이다.
Description
본 발명은 SARS-CoV-2(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)를 매우 특이적이고 높은 효율로 저해할 수 있는 화합물 및 이를 포함하는 코로나바이러스감염증-19 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 대한 것이다.
코로나바이러스감염증-19(COVID-19)는 2019년 12월 중국 우한시에서 발생한 바이러스성 호흡기 질환이다. '우한 폐렴', '신종코로나바이러스감염증', '코로나19'라고도 한다. 신종 코로나바이러스에 의한 유행성 질환으로 호흡기를 통해 감염되며, 증상이 거의 없는 감염 초기에 전염성이 강한 특징을 보인다. 감염 후에는 인후통, 고열, 기침, 호흡곤란 등의 증상을 거쳐 폐렴으로 발전한다. 2020년 3월 전세계로 확산되자, 세계보건기구는 이 질환에 대해 팬데믹을 선언했다.
COVID-19는 주로 호흡기로 전염된다. 감염되었을 경우 바이러스는 폐를 침범하며, 고열과 기침, 호흡곤란 등의 증상이 발생하고 폐렴과 유사한 증상을 보인 끝에 심한 경우 폐포가 손상되어 호흡 부전으로 사망에 이르기도 한다. 잠복기는 3~7일이지만 최장 14일까지 이어지기도 한다. 2020년 1월 30일 중국에서는 잠복기가 23일까지 늘어난 사례가 있다고 발표했다. Covid-19는 증상이 나타나지 않는 잠복기 중에도 전염되는 사례가 있다고 보고되었다.
제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2, Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)는 COVID-19 유행의 원인인 바이러스이다. 해당 바이러스의 인간 대 인간 전염은 학계에서 확인되었고[4], 이 코로나바이러스는 특히 2m 반경 내 기침이나 콧물에서 온 호흡기 비말에 대한 밀접 접촉을 통해 주로 전파된다(https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/about/transmission.html). 오염된 표면이나 물건 접촉 후 눈, 코, 입을 만지는 것도 해당 감염증에 걸릴 수 있는 다른 원인이다. 이 바이러스의 RNA는 감염된 환자의 대변 검사 표본에서도 발견되었다(ML. Holshue et al., N Engl J Med. Vol. 382, pp. 929-936, 2020.).
SARS-CoV-2의 세포로의 진입은 바이러스 외피에 있고, 외관상으로 '코로나'와 같이 외부로 돌출 된 1273개 아미노산으로 구성된 스파이크 (S) 바이러스 단백질이 안지오텐신 전환 효소 2 (ACE2) 수용체와 결합하여 이루어진다. ACE2는 3 가지 코로나 바이러스 균주인 SARS-CoV, NL63 및 SARSCoV-2의 세포 진입을 매개하며, 특히, SARS-CoV 및 SARS-CoV2는 아미노산 서열에서 76 % 동일성을 공유함으로써, ACE2와의 결합에 대한 이들 바이러스의 경향을 설명한다. 바이러스 진입 과정의 첫 번째 단계는 바이러스 단백질 단위 S1의 N-말단 부분이 ACE2 수용체의 포켓에 결합하는 것이다. 바이러스 진입에 가장 중요한 것으로 여겨지는 두 번째 단계는 S1과 S2 단위 사이의 단백질 절단으로, Hepsin / TMPRSS 서브 패밀리의 구성원인 수용체 막횡 단백질 세린 2(TMPRSS2)에 의해 매개되는 것으로 알려져 있다(Polo V. et al., European Journal of Internal Medicine, 2020).
이러한 세계적 대유행 및 심각성에 따라, 약물 재창출 및 항체 치료제 등 다양한 방법으로 COVID-19에 특이적인 치료효과를 나타내는 약물을 개발 중에 있으며, 현재 국내에서는 약물 재창출에 의해 COVID-19 치료 효과가 확인된 렘데시비르와 항체치료제인 렉키로나가 판매 허가되어 COVID-19치료제로 사용되고 있으며, 최근 니르마트렐비르(Nirmatrelvir)를 주 성분으로 하는 화이자의 팍스로비드가 경구용 치료제로 긴급 사용 승인되어 사용되고 있다.
최근 SARS-CoV2의 높은 변이율 및 감염율에 따라, 변이 바이러스에 대응할 수 있는 추가 약물의 개발이 필요한 실정이다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 합성 화합물이 SARS-Cov-2를 매우 특이적이고 높은 효율로 저해함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 SARS-Cov-2 바이러스 복제를 억제하거나 방지하는 작용을 하여 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)의 치료에 유용한 새로운 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 투여에 의한 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)의 치료 방법 및 SARS-Cov-2 바이러스 복제의 억제 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식에서,
R은 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 할로겐이고,
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명의 다른 일 측면은, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 본 발명의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 COVID-19의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암 예방 또는 치료에 있어서의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 SARS-Cov-2를 효율적으로 억제함으로써, 코로나바이러스감염증-19 치료에 탁월한 효과를 거둘 수 있다.
도 1은 본 발명의 화학식 1의 화합물의 구조 및 NMR 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성 스킴을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물과 기존의 약물을 처리한 경우의 SARS-CoV-2의 저해율과 세포 독성을 나타내는 도면이다
도 4는 기존의 약물을 처리한 경우의 SARS-CoV-2의 저해율과 세포 독성을 나타내는 도면이다: 클로로퀸(Chloroquine), 렘데시비르(Remdesivir), 및 로피나비르(Lopinavir).
도 2는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성 스킴을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물과 기존의 약물을 처리한 경우의 SARS-CoV-2의 저해율과 세포 독성을 나타내는 도면이다
도 4는 기존의 약물을 처리한 경우의 SARS-CoV-2의 저해율과 세포 독성을 나타내는 도면이다: 클로로퀸(Chloroquine), 렘데시비르(Remdesivir), 및 로피나비르(Lopinavir).
이하, 본 발명을 실시 태양으로 예를 들어 상세히 설명한다.
본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 태양으로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서, "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1 당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5 당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
본 명세서에서, "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
본 명세서에서, "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식에서,
R은 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 할로겐이고,
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 특히, 약학적으로 허용가능한 염은, 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다. 여기서, 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 아이오딘화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 다이카복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸다이오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트라이플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻을 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 아이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥산-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함할 수 있다. 상기 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토나이트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은, 염기를 사용하여 얻어진 염 또는 금속염일 수 있다. 금속염의 일 예로서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발 및 건조시켜 얻을 수 있다. 알칼리 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 제약상 적합할 수 있다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 일련의 반응식 1내지 4에 제시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
반응식 1은 도시된 바와 같은 화합물 3의 제조를 위한 합성 순서를 예시하고, 여기서 화합물 1은 4-플루오로아닐린으로 처리되어 아마이드 화합물인 화합물 2를 형성한 후 산 조건하에서 Boc 보호기가 이탈되어 화합물 3을 형성할 수 있다. 이러한 방법은 당해 분야의 전문가에게 잘 알려져 있다.
[반응식 2]
반응식 2는 도시된 바와 같은 화합물 6의 제조를 위한 합성 순서를 예시하고, 여기서 화합물4는 4-아미노벤조에이트로 처리되어 아마이드 화합물인 화합물 5를 형성한 후 에스터의 비누화 반응을 통해 화합물 6을 형성할 수 있다. 이러한 방법은 당해 분야의 전문가에게 잘 알려져 있다.
[반응식 3]
반응식 3은 도시된 바와 같은 화합물 8의 제조를 위한 합성 순서를 예시하고, 여기서 화합물 6은 N-메틸-2-페닐에탄-1-아민(N-methyl-2-phenylethan-1-amine)과 반응하여 아마이드 화합물인 화합물 7을 형성한 후, 산 조건하에서 Boc 보호기가 이탈되어 화합물 8을 형성할 수 있다. 이러한 방법은 당해 분야의 전문가에게 잘 알려져 있다.
[반응식 4]
반응식 4는 도시된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 제조를 위한 합성 순서를 예시하고, 여기서 화합물 8은 상기 반응식 1에서 제조된 화합물 3과 반응하여 최종 화합물인 화학식 1의 화합물을 형성할 수 있다. 이러한 방법은 당해 분야의 전문가에게 잘 알려져 있다.
상기 반응식 1내지 4에서,
R은 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 할로겐이고,
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염를 유효성분으로 포함하는, 코로나바이러스감염증-19 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 SARS-CoV-2의 Mpro 단백질에 특이적으로 결합하여 단백질의 합성을 저해하는 것을 특징으로 할 수 있다. 이에 본 명세서에서 상기 화합물 등은 SARS-CoV-2 억제제로 지칭될 수 있다.
본 발명의 용어 “Mpro(main protease) 단백질”은 단백질분해효소 (protease)로써, 바이러스의 폴리펩타이드를 분해하여 바이러스를 구성하는 단백질과 복제에 필수적인 단백질들을 생성하는 역할을 한다 (Jin, Z. et al. Nature, (2020) 1-5.). 따라서 Mpro의 활성자리 (active site)의 저해제는 바이러스 증식에 필수적인 단백질들의 합성을 억제하여, 항바이러스 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 구체적인 일 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물은 Mpro 단백질과 특이적으로 결합함으로써 바이러스의 복제 및 증식을 억제함을 확인하였다. SARS-CoV-2를 "억제하거나 방지하는 것”의 판단은 개체의 혈액에서의 항-SARS-CoV-2 항체의 존재, 부재 또는 감소된 존재에 대한 ELISA 분석(문헌[Nasoff, et al., PNAS 88:5462-5466, 1991]), 및 RT-PCR(문헌[Yu, et al., in Viral Hepatitis and Liver Disease 574-577, Nishioka, Suzuki and Mishiro (Eds.); Springer-Verlag , Tokyo, 1994]) 등의 공지된 방법을 이용할 수 있으며, SARS-CoV-2 Mpro 단백질 발현의 감소는 또한 SARS-CoV-2 복제의 억제의 지표로서 사용될 수 있다. 대조군 세포와 비교하여 SARS-CoV-2 복제의 50% 초과의 감소는 전형적으로 SARS-CoV-2 복제의 방지를 정량화한다.
본 발명의 코로나바이러스감염증-19 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 임상 투여시에 이용될 수 있으며, 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있도록 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함하고, 본 발명의 조성물은 이들과 함께 사용하여 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 해당될 수 있으며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들을 사용하여 조제될 수 있다.
또한, 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당될 수 있으며, 이러한 액상제제는 흔히 사용되는 단순 희석제로서 물, 리퀴드 파라핀 이외에도 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제로는, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제 등이 해당될 수 있으며, 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스터 등을 이용할 수 있다.
또한, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의할 수 있다. 이 때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 약학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법으로 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화될 수 있다.
단, 하기 제조예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<분석 및 정제 조건>
1.정제용 HPLC 조건
LCMS는 Agilent 1260HPLC 및 6120MSD(컬럼: C18 (50 × 4.6-) 이온화 모드, T = 30℃, 유속=1.5mL/분, 검출 파장: 220nm)의 사중극자 질량 분석기(quadrupole Mass Spectrometer)에서 측정하였다.
2. NMR 해석
NMR 분석은 Bruker사 제조 AVANCE III 400 또는 AVANCE III 400 HD를 사용해서 수행하였고, 데이터는 ppm(parts per milion(δ))으로 나타내었다.
사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 본 발명에서 실온 또는 상온이란 5℃ 내지 40℃, 일 예로서, 10℃ 내지 30℃, 다른 예로서 20℃ 내지 27℃ 정도의 온도를 말하는 것으로, 상기 범위 내로 엄밀하게 한정되는 것은 아니다.
<제조예> 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물의 합성 스킴을 도 2에 나타내었다. 하기 <1-1> 내지 <1-7>의 합성 방법에 따라 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성하여 도 1에 나타내었다.
<1-1> 화합물 2의 합성
DCM(200mL)과 화합물 1(20.0g, 0.0873mol) 및 피리딘(17.2g, 0.218mmol)의 혼합물에 N2하에 실온에서 SOCl2(12.5g, 0.105mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, DCM(30.0mL)에 혼합된 4-플루오로아닐린(10.7g, 0.0960mol), Et3N(30.9g, 0.306mmol) 및 촉매량의 DMAP(1.07g, 0.00873mol)의 용액을 적가하였다. 현탁액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM(200mL*2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트: 석유에테르 = 1:2~3:1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 2(10.0 g, 35.6%)를 얻었다.
1HNMR (DMSO_d6, 400 MHz):
<1-2> 화합물 3의 합성
DCM(200mL)과 화합물 2(10.0g, 0.0311mol)의 용액에 TFA(70.9g, 0.622mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M NaOH(aq)로 pH=8로 조정하고, DCM/MeOH(200mL*5)로 추출하였다. 유기층을 염수(30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하여 백색 고체의 화합물 3(3.00g, 43.5%)을 수득하였다.
<1-3> 화합물 5의 합성
DCM(375mL)과 화합물 4(25g, 0.0996mol), 메틸 4-아미노벤조에이트(18.1g, 0.120mol), HOBT(16.2g, 0.120mol) 및 EDCI(22.9g, 0.120mol)의 용액에 TEA(20.2g, 0.199mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 DCM(200mL*2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:2~3:1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 5(25.0 g, 65.4%)를 수득하였다.
<1-4> 화합물 6의 합성
MeOH(250mL)/THF(250mL)과 화합물 5(25.0g, 0.0651mol)의 용액에 2M NaOH(65.0mL, 0.130mol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 물로 희석하고, EA(100mL*2)로 추출하였다. 수성층을 1N HCl로 pH=2로 조정하고 여과하였다. 필터 케이크를 건조하여 백색 고체의 화합물 6(20.0g, 82.9%)을 수득하였다.
<1-5> 화합물 7의 합성
DCM(225mL)과 화합물 6(15.0g, 0.0405mol), N-메틸-2-페닐에탄-1-아민(6.56g, 0.0486mol), HOBT(6.56g, 0.0486mol) 및 EDCI(9.28g, 0.0486mol)의 용액에 TEA(8.18g, 0.0810mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 DCM(200mL*2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH = 100:1~30:1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 7(10.0 g, 50.7%)을 수득하였다.
<1-6> 화합물 8의 합성
CH2Cl2(150mL)와 화합물 2(10g, 0.0205mol)의 용액에 TFA(46.7g, 0.410mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M NaOH(aq)로 pH=8로 조정하고, DCM(200mL*2)으로 추출하였다. 유기층을 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하여 황색 고체의 화합물 8(7.95g, 100%)을 수득하였다.
<1-7> 화학식 1의 화합물의 합성
DCM(50mL)과 화합물 8(5g, 0.0186mol) 및 TEA(5.65g, 0.0557mol)의 용액에 N2하에 0℃에서 트라이포스겐(3.02g, 0.0223mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 화합물 3(3.44g, 0.0154mol)을 0℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 perp-HPLC로 정제하여 백색 고체의 목적 화합물을 수득하였다(1.00g, 12.2%).
1HNMR (DMSO_d6, 400 MHz): 10.25 (brs, 1H), 9.98 (brs, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 4H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.29-7.04 (m, 11H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.64-3.57 (m, 3H), 3.42 (s, 1H), 2.98-2.81 (m, 7H), 2.58-2.51 (m, 1H), 1.82 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H).
LCMS [mobile phase: from 90% water (0.1% TFA) and 10% CH3CN to 5% water (0.05% FA) and 95% CH3CN in 6.0 min, finally under these conditions for 0.5 min.] purity is >95%, Rt = 3.295 min; Mass Calcd:635; MS Found: 636 [MS+1].
실시예 1. 화학식 I의
화합물
의 COVID-19 억제 효과
SARS-CoV-2 에 대한 본 발명의 화합물의 항바이러스 효능은 SARS-CoV-2 세포 감염모델에서 용량반응곡선 (dose response curve; DRC) 실험으로 결정하였다. 감염세포는 바이러스 nucleocapsid (N) 단백질에 특이적인 항체를 이용한 면역형광법을 통해 이미지화 하였고, 획득한 이미지는 Columbus 소프트웨어 (Perkin Elmer)를 이용하여 분석하였다. 구체적인 실험 방법 및 결과는 다음과 같다.
<실험방법>
1. 바이러스 및 세포주
SARS-CoV-2 는 한국질병관리본부(KCDC)에서 제공되었으며, Vero 세포는 ATCC (ATCC-CCL81) 로부터 획득하였다.
2. 시약
기준 화합물로 사용한 chloroquine, lopinavir, 및 remdesivir는 각각 Sigma-Aldrich, SelleckChem 및 MedChemExpress에서 구입하였다. Anti-SARS-CoV-2 N 단백질에 특이적인 1 차 항체는 Sino Biological에서 구입하였으며 2 차 항체인 Alexa Fluor 488 goat anti-rabbit IgG 및 Hoechst 33342는 Molecular Probes에서 구입하였다
3. 면역 형광법에 의한 용량반응곡선 분석
384-조직배양 플레이트에 웰당 1.2x104개의 Vero 세포를 접종하였다. 24 시간 후, DMSO에 2배 연속 희석하여 10 포인트로 준비된 화합물을 50 μM을 최고농도로 하여 세포에 처리하였다. 화합물 처리 약 1 시간 후, BSL3 시설에서 세포에 SARS-CoV-2 (0.0125 MOI)를 감염시키고 37°C에서 24시간 동안 배양하였다. 이후 4% paraformaldehyde (PFA)로 세포를 고정한 뒤, permeabilization하였다. 그 후 anti-SARS-CoV-2 nucleocapsid (N) 1 차 항체를 처리하고, Alexa Fluor 488- conjugated goat anti-rabbit IgG 2 차 항체와 Hoechst 33342를 처리하여 세포를 염색하였다. 감염된 세포의 형광 이미지는 대용량 이미지 분석 기기인 Operetta (Perkin Elmer)를 이용하여 획득했다.
4. 이미지 분석
획득된 이미지는 Columbus 소프트웨어를 이용하여 분석되었다. 웰당 총 세포수는 Hoechst로 염색된 핵 수로 산출하였고, 감염된 세포수는 바이러스 N 단백질을 발현하는 세포수로 산출하였다. 감염도(infection ratio)는 N 단백질을 발현하는 세포수/총 세포수로 계산하였다. 각 웰당 감염도는 동일한 플레이트에서 감염되지 않은 세포(mock)를 포함한 웰들의 평균 감염도와 0.5% DMSO (v/v)가 처리된 감염세포를 포함한 웰들의 평균 감염도로 노말라이제이션되었다. 화합물의 세포 독성은 각 웰의 세포수를 mock 그룹 웰들의 평균 세포수로 노말라이제이션하여 그래프에 'cell number to mock'으로 표기하였다. 약물 농도에 따른 반응 곡선과 IC50, CC50 값은 XLFit 4 (IDBS) 소프트웨어의 Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1 + (IC50/X)Hillslope) 수식을 활용해 도출하였다. 모든 IC50 와 CC50 값은 두 번의 반복실험으로 획득한 적합 용량 반응 곡선 (fitted dose-response curve)에서 산출하였고, 선택지수 (Selectivity index; SI) 값은 CC50/IC50으로 계산되었다.
5. 결과
그 결과를 도 3 및 4에 나타내었다. 상기 도면에서 파란색선은 해당 화합물의 SARS-CoV-2 감염저해율(inhibition of infection)을 나타내며, 붉은색선은 해당 화합물에 대한 세포독성(cytotoxicity)을 의미한다. 도 3에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 SARS-CoV-2에 대한 IC50값이 29.16 μM으로 SARS-CoV-2에 대한 억제 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 또한 해당 농도에서 정상 세포에 대한 세포 독성이 높지 않은 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 코로나바이러스감염증-19의 예방 또는 치료용도로 이용가능함을 확인하였다.
Claims (4)
- 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
상기 화학식에서,
R은 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 할로겐이고,
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. - 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 하나 이상 포함하는 코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 SARS-CoV-2의 Mpro(main protease)에 특이적으로 결합하는 것인 코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제2항의 조성물을 포함하는 경구 또는 비경구 투여용 약제학적 제형.
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| KR20120034805A (ko) * | 2009-07-30 | 2012-04-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피페리딘 유도체, 및 비만, 당뇨병, 이상지혈증 및 죽상동맥경화증의 치료를 위한 상기 유도체의 용도 |
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2022
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Non-Patent Citations (2)
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|---|
| Baig, M. H. 등, Molecules, 2021년, 제26권, 페이지 1-12 * |
| Begloul, N. 등, European Journal of Pharmacology, 2021년, 제890권, 페이지 1-8 * |
Also Published As
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