KR20230133889A - 폴리펩티드 화합물 및 그 응용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 식 Ⅰ로 표시되는 구조를 갖는 폴리펩티드 화합물, 또는 그 입체 이성질체, 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 실험 결과에 의하면, 본 발명에서 제공하는 폴리펩티드 화합물이 GHSR-1a에 대해 비교적 높은 작용 활성을 효과적으로 나타낼 수 있음을 보여준다.
Description
본 출원은 2021년 03월 30일에 중국 특허국에 제출되고 출원번호가 202110343062.2, 발명 명칭이 "펩티드 화합물 및 그 응용"인 중국 특허 출원의 우선권을 요구하며, 그 전체적인 내용은 인용을 통해 본 출원에 결합된다.
본 발명은 바이오의약 기술분야에 관한 것으로, 특히 폴리펩티드 화합물 및 그 응용에 관한 것이다.
성장 호르몬 방출 펩티드(ghrelin)는 성장 호르몬 분비 촉진 수용체(growth hormone secretagogue receptor, GHSR)의 내인성 리간드이다. Ghrelin은 Kojima 등에 의해 마우스와 인간의 위 내분비 세포 및 시상하부 궁상핵에서 발견되었으며, 현재까지 발견된 유일한 GHSR 천연 리간드인 것으로, 이는 28개의 아미노산 잔기를 함유하며, 분자량은 3.3kDa이다. 인간과 래트의 ghrelin 전구체 단백질은 117개의 아미노산으로 구성되어 있으며, N-말단의 앞서 23개 펩티드는 분비 신호 펩티드의 특성을 나타내고; ghrelin의 N-말단의 앞서 4개 아미노산 단편은 이의 가장 작은 활성 중심인 것으로, C-말단의 P-R 구조(프롤린-아르기닌)가 이의 식별 부위이다. 인간과 래트의 ghrelin은 2개의 아미노산 잔기만 다르며, 코딩 유전자 서열은 82.9%의 상동성을 갖는다. ghrelin은 체내에서 두 가지 분비 형식을 갖는데, 하나는 ghrelin의 N-말단 세 번째 세린의 옥타노일화가 발생되는 것이고, 다른 하나는 해당 부위에 옥타노일화가 발생되지 않는 것이다. ghrelin의 N-말단 세 번째 세린은 이의 생물학적 기능을 발휘하는 실질적 부위이다. 초기 연구에서는 탈옥타노일화 ghrelin(des-acyl ghrelin)이 생물학적 활성을 갖지 않는 것으로 판단했으나, 최신 연구에서는 탈옥타노일화 및 옥타노일화 ghrelin 모두가 척삭 신경 상피의 증식을 촉질할 수 있다는 사실을 발견하였고; 탈옥타노일화 ghrelin은 내분비 기능을 갖는 것으로, 세포 증식을 촉진할 수 있고, 항세포사멸 작용을 갖는다는 사실을 발견하였다.
GHSR은 고아의 G 단백질 연결 수용체인 것으로, 이는 주로 설치류 및 인간의 뇌하수체와 위에 존재하는 것 외에도 말초조직, 뇌, 장, 신장, 췌장, 심장, 지방 조직 등에 널리 분포되어 있다. GHSR의 광범위한 분포는 ghrelin 및 그 수용체의 다양한 생물학적 기능에 중요한 역할을 한다. GHSR 구조 코딩 게놈은 다른 종에서 고도로 보존되어 있으며, 그 아미노산 배열 순서는 모틸린 유전자 관련 펩티드의 G 단백질 커플링 단백질 수용체와 52%의 상동성을 갖는다. GHSR은 서로 다른 엑손 코드에 따라 1a형과 1b형으로 나뉘는데, 그 중 GHSR-1a는 ghrelin의 기능적 수용체인 것으로, 해당 수용체는 ghrelin과 결합된 후 포스포리페이즈 C(PLC), 이노시톨이노시톨트리스인산(IP3), 단백질 키나아제 C(PKC)를 활성화시키는 것과 같이 생물학적 효과를 발휘한다. 반면, 비기능성 수용체 GHSR-1b는 생물학적 활성이 없다.
뇌하수체에서 성장 호르몬(growth hormone, GH)의 박동성 방출은 주로 시상하부의 성장 호르몬 방출 호르몬(growth hormone releasing hormone, GHRH), 성장 억제 호르몬(Somatostatin, SS) 및 ghrelin의 세 가지 인자에 의해 조절된다. GH의 분비에 대하여, GHRH는 촉진 역할을 하고, SS는 억제 역할을 하며, ghrelin은 GHRH와 함께 협동하여 촉진 역할을 할 수 있는 것으로, 이 세 가지 인자는 시상하부에서 국소 신경 내분비 조절 피드백 루프를 형성한다. GH 분비를 조절하는 시스템에서, GHRH는 그 수용체에 결합하여 세포내 고리형 아데노신 일인산의 수준을 증가시키고; ghrelin은 그 수용체에 결합하여 K+ 채널의 탈분극과 억제는 세포내 IP3 농도의 상승, 세포내 Ca2+ 농도의 상승을 유발하여 최정적으로 GH의 분비를 자극시킨다. 뇌하수체 성장 호르몬 세포로부터의 GH 방출은 또한 성장 호르몬 방출 폴리펩티드(GHRP)에 의해 조절될 수 있다. 이미 1종의 헥사펩티드가 발견되었는데, H-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-CONH2(GHRP-6)는 인간을 포함한 몇 가지 종에서 용량 의존적 방식으로 성장 호르몬 분비세포에서의 성장 호르몬 방출을 조절하는 것으로 밝혀졌다(Bowers 등, Endocrinology 1984, 114, 1537-1545). GHRP-6에 대한 구조를 분석함으로써 연구원들은 일부 GHRP 유사체를 발견하였다.
이와 같은 폴리펩티드 및 펩토이드(peptoid) 등 화합물은 GHSR-1a에 결합하여 작용 활성을 생성하고, 신호 전달을 유발 가능함으로써, GH의 분비를 조절할 수 있지만, 임상 개발에서는 모두 소정의 국한성이 있다. 따라서 GHSR-1a 수용체 작용제의 연구 목표는 높은 활성, 적은 용량 및 낮은 부작용을 갖는 구조를 개발하는 것이다.
폴리펩티드의 생리 활성을 유지하거나 또는 개선하는 동시에 폴리펩티드의 안정성을 개선하는 것은 효과적인 약물 개발 전략 중 하나이다.
이를 감안하여, 본 발명에서 해결하고자 하는 기술적 과제는 폴리펩티드 화합물 및 그 응용을 제공하는 것으로, 제조된 폴리펩티드 화합물은 GHSR-1a 수용체 작용제로서 비교적 높은 활성을 갖는다.
상술한 목표를 달성하기 위하여, 본 발명은 식 Ⅰ로 표시되는 구조를 갖는 폴리펩티드 화합물 또는 그 입체 이성질체, 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
식 Ⅰ;
여기서,
R1은 -NR2R3, -OR2 또는 -SR2로부터 선택되며;
또한, R1은 D형 또는 L형 아미노산이 아니며;
R2 및 R3은 수소, 중수소, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 치환 또는 비치환된 비고리형 지방족 그룹, 치환 또는 비치환된 지환족 그룹, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬로부터 독립적으로 선택된다.
W는 단일 결합, D형 아미노산 또는 L형 아미노산으로부터 선택되며;
U1은 이하 임의의 어느 하나의 구조로부터 선택되는 것으로:
;
여기서, X 및 Z는 CH-R4, N-R4, O, S, Se, S=O 또는 O=S=O로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R7 및 R8은 수소, 중수소, 아미노, 보호 그룹, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 치환 또는 비치환된 비고리형 지방족 그룹, 치환 또는 비치환된 지환족 그룹, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬 또는 R9CO-로부터 독립적으로 선택되며;
Y는 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실 또는 시아노로부터 선택되며;
R5는 -NR2R3, -OR2 또는 -SR2로부터 선택되며;
R6은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 비고리형 지방족 그룹, 치환 또는 비치환된 지환족 그룹, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬로부터 선택되며;
m1 및 m2는 0, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되며; 특히, X가 N인 경우, m1이 2이면, m2는 0, 1, 3으로부터 독립적으로 선택되며; m2가 2이면, m1은 0, 1, 3으로부터 독립적으로 선택되며;
m3 및 m4는 0, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되며;
n1, n2, n3 및 n4는 0, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
U2는 단일 결합이거나, 또는 이하 임의의 어느 하나의 구조로부터 선택되며, U2의 카르보닐 말단은 W에 연결되는 것으로:
(Apc), (Lys), (Orn), (Arg);
R9는 수소, 치환 또는 비치환된 비고리형 지방족 그룹, 치환 또는 비치환된 지환족 그룹, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬로부터 선택된다.
본 발명에서, 상기 R1은 -NR2R3, -OR2 또는 SR2로부터 선택된다.
여기서, R2 및 R3은 수소, 중수소, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 치환 또는 비치환된 비고리형 지방족 그룹, 치환 또는 비치환된 지환족 그룹, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 치환 또는 비치환된 비고리형 C1-10 지방족 그룹, 치환 또는 비치환된 C3-10 지환족 그룹, 치환 또는 비치환된 C2-10 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 C2-20 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C6-12 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 C6-12 아랄킬이다.
본 발명에서 바람직하게는, 상기 R1은 -NR2R3 또는 -OR2로부터 선택되고, 여기서 R2 및 R3은 수소, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 또는 헥사데실로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명에서, 상기 R1은 D형 또는 L형 아미노산이 아니다.
본 발명에서, 상술한 아미노산이란 아미노산 잔기를 가리키는 것으로, 구체적으로는 아미노산이 아미노 또는 카르복실 반응을 통해 폴리펩티드를 형성한 후의 잔기를 가리킨다.
본 발명에서, 상기 W는 단일 결합, D형 아미노산 또는 L형 아미노산으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 W는 단일 결합, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 시스테인, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 잔기 중 하나 이상으로부터 선택된다.
본 발명에서, 상기 W가 단일 결합으로부터 선택되면, U2와 R1은 직접적으로 서로 연결된다.
상기 W가 D형 아미노산 또는 L형 아미노산으로부터 선택되면, 상기 아미노산은 하나의 물 분자가 제거되어 인접한 그룹과 아미드 결합을 형성한다.
상기 잔기란 W가 하나의 물 분자를 제거하는 것을 통해 인접한 그룹과 아미드 결합을 형성함으로써, 나아가 폴리펩티드 화합물을 형성하는 것을 가리킨다.
본 발명에서, 상기 U1은 이하 임의의 어느 하나의 구조로부터 선택되는 것으로:
여기서, X 및 Z는 CH-R4, N-R4, O, S, Se, S=O 또는 O=S=O로부터 독립적으로 선택되며; 보다 바람직하게는 N-R4 또는 O이다.
R4, R7 및 R8은 수소, 중수소, 아미노, 보호 그룹, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 치환 또는 비치환된 비고리형 지방족 그룹, 치환 또는 비치환된 지환족 그룹, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬 또는 R9CO-로부터 독립적으로 선택되며; 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 아미노, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 치환 또는 비치환된 비고리형 C1-10 지방족 그룹, 치환 또는 비치환된 C3-10 지환족 그룹, 치환 또는 비치환된 C2-10 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 C2-20 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C6-12 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-12 아랄킬 또는 R9CO-이다. 더욱 바람직하게는 수소, 아미노, C1-6 알킬, C6-14 아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 C2-10 아실이다.
상기 R9는 바람직하게는 수소, 치환 또는 비치환된 비고리형 지방족 그룹, 치환 또는 비치환된 지환족 그룹, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬이며; 보다 바람직하게는 수소, 치환 또는 비치환된 비고리형 C1-10 지방족 그룹, 치환 또는 비치환된 C3-10 지환족 그룹, 치환 또는 비치환된 C2-10 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 C2-20 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C6-12 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-12 아랄킬이다. 더욱 바람직하게는 수소 또는 C1~6 알킬이며; 본 발명의 일부 구체적인 실시예에서, 상기 R9는 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이다.
본 발명에서, 상기 Y는 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실 또는 시아노로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 F, Cl, Br 또는 아미노이다.
본 발명에서, 상기 R5는 -NR2R3, -OR2 또는 SR2로부터 독립적으로 선택되며; 보다 바람직하게는 -NR2R3이다.
상술한 R2, R3의 범위는 위와 동일한 것으로, 여기에서는 더 이상 중복하여 설명하지 않는다.
더욱 바람직하게는, R2, R3은 수소, 메틸, 에틸 또는 헥실로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명에서, 상기 R6은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 비고리형 지방족 그룹, 치환 또는 비치환된 지환족 그룹, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬로부터 독립적으로 선택되며; 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 비고리형 C1-10 지방족 그룹, 치환 또는 비치환된 C3-10 지환족 그룹, 치환 또는 비치환된 C2-10 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 C2-20 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C6-20 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-12 아랄킬이다. 더욱 바람직하게는 수소, 아미노, C1-6 알킬, C6-14 아릴 또는 C3-8 사이클로알킬이다.
본 발명에서 바람직하게는, 상기 U1은 이하 구조로부터 선택되는 것으로:
;
여기서, R6은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-14 아릴, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되며; 상기 치환된 그룹은 바람직하게는 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아실 치환된 아미노, 우레이도 또는 구아니디노이다.
더욱 바람직하게는, 상기 R6은 수소, 치환 또는 비치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로부터 선택된다.
상기 치환된 그룹은 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 포름아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도, 부탄아미도, 우레이도 또는 구아니디노로부터 선택된다.
R7 및 R8은 독립적으로 바람직하게는 수소, C1-6 알킬, C6-14 아릴, C3-8 사이클로알킬, C2-10 아실이며; 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴이다.
본 발명에서 바람직하게는, 상기 U1은 이하 임의의 어느 하나의 구조로부터 선택되는 것으로:
, , , , ,
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,
여기서, R10, R11은 독립적으로 바람직하게는 수소, 아미노, 니트로, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필 또는 아미노부틸이다.
본 발명에서 바람직하게는, 상기 U2는 단일 결합이거나 또는 이하 임의의 어느 하나의 구조(즉, 4-아미노-4-피페리딘카르복실산(Apc) 또는 라이신(Lys), 오르니틴(Orn), 아르기닌(Arg) 잔기)로부터 선택되며, U2의 카르보닐 말단은 W에 연결되는 것으로:
(Apc), (Lys), (Orn), (Arg);
본 발명에서, U2가 단일 결합인 경우, W는 모핵의 카르보닐에 직접 연결된다.
본 발명에서, 상기 m1 및 m2는 0, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되며; 특히, X가 N인 경우, m1이 2이면, m2는 0, 1, 3으로부터 독립적으로 선택되며; m2가 2이면, m1은 0, 1, 3으로부터 독립적으로 선택되는 것으로; 즉, 상기 m1 및 m2를 함유한 구조는 피리딘 그룹으로부터 선택되지 않는다.
본 발명에서, m3 및 m4는 0, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명에서, n1, n2, n3 및 n4는 0, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명에서, p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명에서, p가 0인 경우, 상기 N원자는 C원자에 직접 서로 연결된다.
본 발명에서 바람직하게는, 상기 폴리펩티드 화합물은 이하 임의의 어느 하나의 구조, 또는 그 입체 이성질체, 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는 것으로:
, , ,
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본 발명의 실시양태에서, 본원에 기재된 폴리펩티드 화합물, 이들의 입체 이성질체, 그 혼합물, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 합성은 종래기술에 이미 알려진 임의의 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있는 것으로, 예컨대, 고상 펩티드 합성[Stewart J. M. y Young J. D., "Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition", (1984), Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. y Bodanzsky A., "The practice of Peptide Synthesis", (1994), Springer Verlag, Berlin; Lloyd Williams P. 등, "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", (1997), CRC, Boca Raton, FL, USA], 용액에서의 합성, 효소적 합성 [Kullmann W. "Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides", (1980), J. Biol. Chem., 255(17), 8234-8238] 또는 이들의 임의의 조합을 사용할 수 있다. 화합물은 또한 원하는 서열을 생성하는 것을 목적으로 하는 유전자 공학으로 수식 또는 수식되지 않은 세균 균주를 발효시키는 것을 통해 획득하거나, 또는 동물, 진균 또는 바람직하게는 식물 유래의 단백질의 적어도 원하는 서열을 함유하는 펩티드 단편을 유리시키는 제어받은 가수분해를 통해 획득한다. 예를 들어, 본원에 기재된 폴리펩티드의 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열을 사용하고, 선택적으로 적절한 아미노산 수식을 수행하여 본 발명의 화합물을 생성할 수 있다.
단지 예시로서, 본 발명의 폴리펩티드 화합물, 이들의 입체 이성질체 및 그 혼합물을 획득하는 방법은 이하 단계를 포함할 수 있다:
- N-말단 보호된 아미노산 및 C-말단 유리된 아미노산을 N-말단 유리된 아미노산 및 C-말단 보호된 아미노산 또는 고체 지지체에 결합한 아미노산에 커플링하는 단계;
- N-말단을 보호하는 그룹을 제거하는 단계;
- 원하는 펩티드 서열이 얻어질 때까지 커플링 과정을 중복하고 N-말단을 보호하는 그룹을 제거하는 단계;
- C-말단을 보호하는 그룹을 제거 또는 고체 지지체를 분해시키는 단계;
바람직하게는, C-말단이 고체 지지체에 결합되며 해당 과정은 고체상에서 수행되므로, 따라서 N-말단 보호된 아미노산 및 C-말단 유리된 아미노산을 N-말단 유리된 아미노산 및 C-말단이 중합체 지지체에 결합된 아미노산에 커플링하는 단계; N-말단을 보호하는 그룹을 제거하는 단계; 및 필요한 횟수만큼 해당 과정을 중복함으로써 원하는 길이의 화합물, 최종적으로 이어서 최초의 중합체 지지체로부터 분해되어 합성되는 화합물을 획득하는 단계;를 포함한다.
전반적인 합성과정에서, 아미노산 측쇄의 작용기는 일시적 또는 영구적인 보호 그룹으로 편리하게 보호된 상태로 유지되며, 중합체 지지체로부터 펩티드 분해하는 과정과 동시에 또는 직교로 탈보호될 수 있다.
대안적으로, 고체상 합성은 수렴적 전략을 사용하여 수행될 수 있는 것으로, 펩티드를 중합체 지지체에 커플링하거나 또는 중합체 지지체에 미리 결합된 펩티드 또는 아미노산에 커플링하여 수행될 수 있다. 수렴적 합성 전략은 당업자에게 널리 알려졌으며 또한 Lloyd-Williams P. 등, "Convergent Solid-Phase Peptide Synthesis", (1993), Tetrahedron, 49(48), 11065-11133에 설명되었다.
종래기술에 이미 알려진 표준 절차 및 조건을 채택하는 상황 하에서, 본 발명 과정은 C-말단 탈보호 및/또는 중합체 지지체로부터 펩티드를 분해하는 추가적인 단계를 무차별 순서로 포함할 수 있으며; 이후 이들 말단 작용기를 수식할 수 있다. 식 (I)로 표시되는 폴리펩티드 화합물이 중합체 지지체에 고정될 때 또는 일단 폴리펩티드 화합물이 이미 중합체 지지체로부터 분리되면, C-말단에 대한 선택적 수식을 수행할 수 있다.
선택적으로 및/또는 부가적으로, R1 잔기는 다음과 같이 도입될 수 있다. 적합한 용매 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 트리에틸아민과 같은 염기 또는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 1-히드록시아자벤조트리아졸(HOAt)과 같은 첨가제 및 카르보디이미드, 우로늄염, 포스포늄염 또는 아미디늄염과 같은 탈수제 등이 존재하는 상황 하에서, 화합물 HR1(여기서, R1은 -OR2, -NR2R3 또는 -SR2)을 식 (I) 화합물에 상응하는 상보적 단편과 반응시키고, 여기서 R1은 -NH2이며; 또는 식 (I) 화합물에 상응하는 상보적 단편을 사전에 예를 들어 티오닐 클로라이드와 함께 아실 할라이드를 형성한 다음, 다시 HR1과 반응시키는 것으로 통해, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 펩티드를 획득하는 것으로, 여기서 단편은 일시적 또는 영구 보호 그룹으로 적절하게 보호된 N-C 결합 형성에 관여하지 않으며; 또는 대안적으로 기타 다른 R1 잔기는 펩티드가 중합체 지지체로부터 분해되는 과정에 동시에 혼입하는 것을 통해 도입될 수 있다.
당업자는 C-말단 및 N-말단의 탈보호/분해 단계 및 이들의 뒤따른 유도체화가 종래기술에 알려진 과정에 따라 서로 다른 순서로 수행될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 수 있을 것이다.
본 발명은 상술한 폴리펩티드 화합물, 및 허용 가능한 보조제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상술한 조성물은 약학 조성물, 또는 건강기능식품 조성물일 수 있다.
본 발명에서, 상기 보조제는 당업자에게 숙지된 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제 등을 포함하되 이들에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 바람직하게는, 상기 담체는 멸균수, 식염수, 완충액, 인산완충식염수, 완충염화나트륨, 식물염, 최소필수배지(MEM), HEPES 보유 MEM 등을 포함하되 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 상기 조성물에서, 폴리펩티드 화합물은 단독으로 존재할 수 도 있고, 또는 둘 이상이 혼합되어 존재할 수도 있으며, 또는 착물, 결정, 이온결합 또는 공유결합을 통해 더욱 밀접하게 결합될 수 있다.
본 발명에서 제공하는 폴리펩티드 화합물의 C-말단에 있는 아미노산 잔기의 강성 구조 또는 유연한 구조의 크기는 서열에서 펩티드 결합의 구성을 유지하는 데 매우 중요하므로, 나아가 본 발명은 서열의 C-말단에서 상이한 구조 유형의 작용기를 도입함으로써, 폴리펩티드 화합물이 GHSR-1a에 효과적으로 결합할 수 있도록 하고, 또한 GHSR-1a에 의해 매개되는 장애로 유발되는 관련 질환의 치료, 예방, 감경 또는 진단에 적합하도록 한다.
이에 기반하여, 본 발명은 상기 폴리펩티드 화합물, 또는 상기 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드 화합물, 또는 상기 조성물의 성장 호르몬 분비 촉진 수용체의 작용제로서의 응용, 또는 성장 호르몬 분비 촉진 수용체에 의해 매개되는 장애로 유발되는 관련 질환을 치료, 예방, 감경 및/또는 진단을 위한 약물의 제조에 있어서, 또는 성장 및 발육 촉진을 위한 건강기능식품으로서의 응용을 제공한다.
본 발명에서, 상기 성장 호르몬 분비 촉진 수용체는 그렐린(ghrelin) 수용체, 성장 호르몬 방출 펩티드 수용체 또는 GHSR-1a 수용체라고도 부를 수 있다.
본 발명에서 바람직하게는, 상기 성장 호르몬 분비 촉진 수용체에 의해 매개되는 장애로 유발되는 관련 질환은 성장 호르몬 결핍증이다.
구체적으로, 본 발명은 상기 폴리펩티드 화합물, 또는 상기 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드 화합물, 또는 상기 조성물의 GHSR-1a 작용제로서의 용도를 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 상기 폴리펩티드 화합물, 또는 상기 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드 화합물, 또는 상기 조성물의 GHSR-1a 작용제를 제조함에 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명에서 제공하는 상기 폴리펩티드 화합물, 조성물, 또는 성장 호르몬 분비 촉진 수용체의 작용제는 여러 가지 방식으로 투여될 수 있는 것으로, 이는 국소 투여와 전신 투여 여부에 따라 결정되며 치료 대상 영역에 따라 결정된다. 일부 실시양태에서, 구강 또는 직장, 또는 경점막, 또는 장내, 또는 근육내, 또는 피하, 또는 골수내, 또는 척수강내, 또는 직접 심실내, 또는 정맥내, 또는 유리체내, 또는 복강내, 또는 비강내, 또는 안구 내 투여하는 방식을 통해 환자에게 상기 폴리펩티드 화합물 또는 그 조성물 또는 그 GHSR-1a 작용제를 투여할 수 있다.
본 발명에서, 상기 용어 "보호 그룹"는 유기 작용기를 차단하고 제어받은 조건 하에서 제거될 수 있는 그룹에 관한 것이다. 보호 그룹, 이들의 상대적인 반응성 및 이들이 불활성을 유지하는 조건은 당업자에게 알려져 있다.
아미노 그룹에 대한 대표적인 보호 그룹의 예시로는 특히 아미드아세테이트, 아미드벤조산, 아미드피발레이트이고; 카바메이트는 예컨대 벤질옥시카르보닐(Cbz 또는 Z), 2-클로로벤질(CIZ), p-니트로벤질옥시카르보닐(pNZ), tert-부톡시카르보닐(Boc), 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸옥시카르보닐(Teoc), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc) 또는 알릴옥시카르보닐(Alloc), 트리틸(Trt), 메톡시트리틸(Mtt), 2,4-디니트로페닐(Dnp), N-1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥스-1-일리덴)에틸(Dde), 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-시클로헥실렌)-3-메틸부틸(ivDde), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에톡시카르보닐(Adpoc)이며, 바람직하게는 Boc 또는 Fmoc이다.
카르복실 그룹에 대한 대표적인 보호 그룹의 예시로는 에스테르, 예컨대 tert-부틸 에스테르(tBu), 알릴 에스테르(All), 트리페닐메틸 에스테르(Trt 에스테르), 시클로헥실 에스테르(cHx), 벤질 에스테르(Bzl), o-니트로벤질 에스테르, p-니트로벤질 에스테르, p-메톡시벤질 에스테르, 트리메틸실릴에틸 에스테르, 2-페닐이소프로필 에스테르, 플루오레닐 메틸(Fm), 4-(N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-시클로헥실렌)-3-메틸부틸]아미노)벤질 에스테르(Dmab)이고, 바람직하게는 All, tBu, cHx, Bzl 및 Trt 에스테르이다.
삼작용성 아미노산의 측쇄는 합성과정 동안 N-말단 및 C-말단 보호 그룹에 직교되는 일시적 또는 영구적 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다.
트립토판 측쇄의 인돌 그룹은 포르밀 그룹(For), Boc, Mts에 의해 보호되거나 또는 보호되지 않은 상태로 사용될 수 있다. 4-아미노-4-피페리딘카르복실산 측쇄의 피페리딘 그룹은 Boc 또는 Fmoc에 의해 보호된다. 아르기닌 측쇄는 이하의 보호 그룹: Tos, 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠술포닐(Mtr), Alloc, 니트로, 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조푸란-5-술포닐(Pbf) 및 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술포닐(Pmc)에 의해 보호된다. 라이신 및 오르니틴 측쇄의 아미노 그룹을 보호하기 위해 아세트산 아미드, 벤조산 아미드, 피발산 아미드와 같은 아미드를 사용할 수 있으며; 카바메이트는 예컨대 Cbz 또는 Z, CIZ, pNZ, Boc, Troc, Teoc, Fmoc 또는 Alloc, Trt, Mtt, Dnp, Dde, ivDde, Adpoc 등이다.
바람직한 실시양태에서, 사용되는 보호 그룹 전략은 다음과 같다. 아미노 그룹은 Boc에 의해 보호되고, 카르복실 그룹은 Bzl, cHx 또는 All에 의해 보호되고, 아르기닌 측쇄는 Tos에 의해 보호되며, 4-아미노-4-피페리딘카르복실산 측쇄의 피페리딘 그룹은 Fmoc에 의해 보호되고, 트립토판 측쇄는 For 또는 Mts에 의해 보호되며, Apc 라이신 및 오르니틴 측쇄는 CIZ, Fmoc 또는 Alloc에 의해 보호된다.
또 하나의 바람직한 실시양태에서, 사용되는 보호 그룹 전략은 다음과 같다. 아미노 그룹은 Fmoc에 의해 보호되고, 카르복실 그룹은 tBu, All 또는 Trt 에스테르에 의해 보호되고, 아르기닌 측쇄는 Pmc 또는 Pbf에 의해 보호되고, 4-아미노-4-피페리딘카르복실산 측쇄의 피페리딘기는 Boc에 의해 보호되며, 트립토판 측쇄는 Boc에 의해 보호되거나 또는 보호되지 않은 상태로 사용되며, 라이신 및 오르니틴 측쇄는 Boc, Trt 또는 Alloc에 의해 보호된다.
이들 및 기타 다른 보호 그룹의 예시, 이들의 도입 및 제거에 대해서는 [Atherton B. and Sheppard R. C., "Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach", (1989), IRL Oxford University Press] 문헌을 참고할 수 있다. 용어 "보호 그룹"은 고체상 합성에서의 중합체 지지체도 포함된다.
합성이 전체적으로 또는 부분적으로 고체상에서 발생하는 경우, 본 발명 과정에 사용 가능한 고체 지지체는 폴리스티렌 지지체, 폴리스티렌에 접목된 폴리에틸렌 글리콜 등에 관한 것으로, 예컨대 p-메틸 벤즈하이드릴 유칼립톨(MBHA)[Matsueda G. R. 등, "A p-methyl benzhydrylamine resin for Improved solid-phase synthesis of peptide amides", (1981), Peptides, 2, 4550], 2-클로로트리페닐 메틸 레진[Barlos K. 등, "Darstellung gesch
tzter PeptidFragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl Harze", (1989), Tetrahedron Lett., 30, 3943-3946; Barlos K. 등, "Veresterung von partiell gesch
tzten PeptidFragmenten mit Harzen Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von LeulGastrin I", (1989), Tetrahedron Lett., 30, 39473951], TentaGel® 레진(Rapp Polymere GmbH), ChemMatrix® 레진(Matrix Innovation, Inc) 등을 포함하되 이들에 한정되지 않으며, 이들은 불안정한 링커를 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있는 것으로, 예컨대 5-(4-아미노메틸-3,5-디메톡시페녹시)펜탄산(PAL) [Albericio F. 등, "Preparation and application of the 5-(4-(9-fluoronylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)valeric acid(PAL) handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions", (1990), J. Org. Chem., 55, 3730-3743], 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐)]페녹시아세트산(AM)[Rink H., "Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin", (1987), Tetrahedron Lett., 28, 3787-3790], Wang[Wang S.S., "p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p- Alkoxybenzyl oxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments", (1973), J. Am. Chem. Soc., 95,1328-1333] 등이며, 이는 탈보호와 동시에 중합체 지지체로부터 펩티드를 분해시킬 수 있다.
정의
본 발명에서 사용하는 약어는 이하 의미를 갖는다:
Ala(Alanine, A) 알라닌
Aba(2-aminobutyric acid) 2-아미노부티르산
Apc(4-Amino-4-piperidine formic acid) 4-아미노-4-피페리딘카르복실산
Arg(Arginine, R) 아르기닌
Bal(3-Benzothienylalanine) 3-벤조티에닐알라닌
Boc(butyloxycarboryl) tert-부톡시카르보닐
Cit(Citrulline) 시트룰린
DCM(Dichloromethane) 디클로로메탄
DIEA(N,N-Diisopropylethylamine) N,N-디이소프로필에틸아민
DMF(N,N-Dimethylformamide) N,N-디메틸포름아미드
Fmoc(Fluorenylmethoxycarbonyl) 플루오레닐메톡시카르보닐
Gly(Glycine, G) 글리신
HBTU(O-Benzotriazole-N,N,N',N'-tetraMethyl-uroniuM-hexafluorophosphate) O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로포스페이트
HOBt(N-Hydroxybenzotrizole) 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC(High performance liquid chromatography) 고성능 액체 크로마토그래피
Leu(Leucine, L) 류신
Lys(Lysine, K) 라이신
Nle(Norleucine) 노르류신
Orn(Ornithine) 오르니틴
Phe(3-Amino-4-phenylbutyric acid, F) 페닐알라닌
Pro(Proline, P) 프롤린
TFA(Trifluoroacetic acid) 트리플루오로아세트산
Tle(Tertiary leucine) 삼차 류신
Trp(Tryptophan, W) 트립토판
Val(Valine, V) 발린
본원에서 정의된 바와 같이, 용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "아미노산 서열"이란 임의의 길이의 아미노산 잔기의 중합체를 가리키는 것으로, 본원에서는 상호 교환적으로 사용할 수 있다. 해당 중합체는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 것으로, 수식된 아미노산 또는 아미노산 유사체를 포함할 수 있으며, 비-아미노산 화학 부분에 의해 차단될 수 있다. 해당 용어는 또한 천연적으로 또는 인공적으로 수식(예를 들어 이황화 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화 또는 기타 조작 또는 수식, 예컨대 표지 또는 생물학적 활성 성분과의 접합)된 아미노산 중합체를 더 포함한다. 용어 "펩티드"는 공유 결합(예를 들어, 아미드 결합)에 의해 연결된 두 개 이상의 천연적으로 존재하거나 또는 합성된 아미노산을 포함한다.
본 개시 내용의 상하 문맥에서, 용어 "아미노산"은 적어도 하나의 1차, 2차, 3차 또는 4차 아미노 및 적어도 하나의 산기를 갖는 것으로 정의되며, 여기서 산기는 카르복실산, 술폰산 또는 인산 또는 그 혼합물일 수 있다. 아미노는 산기에 대하여 "α", "", "γ" 내지 "
"일 수 있다. 적합한 아미노산은 펩티드에서 발견되는 20가지의 일반적인 천연적으로 존재하는 아미노산(예를 들어 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 시스테인, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린)의 D- 및 L- 이성질체 및 유기 합성 또는 기타 대사 경로에 의해 제조되는 천연적으로 존재 및 비천연적으로 존재하는 아미노산을 포함하되 이들에 한정되지는 않는다.
"아미노산의 메인 사슬"은 할로겐, 하이드록실, 구아니디노 및 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다. 따라서, 용어 "아미노산"은 그 범위 내에서 또한 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 노르류신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 라이신, 히스티딘, 호모시스테인, 타우린, 베타인, N-메틸알라닌 등을 더 포함한다. (L) 및 (D) 형태의 아미노산이 이에 포함된다.
용어 "아미노산 측쇄"란 아미노산의 α-탄소에 연결된 부분을 의미한다. 예를 들어, 알라닌의 아미노산 측쇄는 메틸이고, 페닐알라닌의 아미노산 측쇄는 페닐메틸이고, 시스테인의 아미노산 측쇄는 티오메틸이고, 아스파라긴산의 아미노산 측쇄는 카르복시메틸이며, 티로신의 아미노산 측쇄는 4-하이드록시벤질 등등이다. 또한, 천연적으로 존재(예를 들어, 아미노산 대사 산물)하거나 또는 합성으로 제조된(예를 들어, α-치환된 아미노산)과 같은 기타 비-천연적으로 존재하는 아미노산 측쇄도 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비고리형 지방족 그룹"은 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 망라한다.
용어 "알킬"이란 선형 또는 분지형 포화 그룹을 가리키는 것으로, 이는 1 내지 24개, 바람직하게는 1 내지 16개, 보다 바람직하게는 1 내지 14개, 보다 더욱 바람직하게는 1 내지 12개, 또한 보다 더욱 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며, 단순한 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 것으로, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 헵틸, 옥틸, 데실, 도데실, 라우릴, 헥사데실, 옥타데실, 펜틸, 2-에틸헥실, 2-메틸부틸, 5-메틸헥실 등을 포함하되 이들에 한정되지는 않는다.
용어 "알케닐 그룹"은 선형 또는 분지형 그룹을 가리키는 것으로, 이는 2 내지 24개, 바람직하게는 2 내지 16개, 보다 바람직하게는 2 내지 14개, 보다 더욱 바람직하게는 2 내지 12개, 또한 보다 더욱 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 가지고, 결합은 공액 또는 비공액인 것이며, 단순한 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합하는 것으로, 예를 들어 비닐(-CH2=CH2), 알릴(-CH2-CH=CH2), 올레일, 리놀레일 등 그룹을 포함하되 이들에 한정되지는 않는다.
용어 "알키닐 그룹"은 선형 또는 분지형 그룹을 가리키는 것으로, 이는 2 내지 24개, 바람직하게는 2 내지 16개, 보다 바람직하게는 2 내지 14개, 보다 더욱 바람직하게는 2 내지 12개, 또한 보다 더욱 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지고, 결합은 공액 또는 비공액인 것이며, 단순한 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합하는 것으로, 예를 들어 에티닐기, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부틸, 2-부틸, 3-부틸, 1-펜틸 등과 같은 펜틸 등을 포함하되 이들에 한정되지는 않는다. 알키닐 그룹은 또한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있는 것으로, 그룹 부트-1-엔-3-이닐, 펜트-4-엔-1-이닐 등을 포함하되 이들에 한정되지는 않는다.
용어 "지환족 그룹"은 본 발명에서 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐 그룹을 포함하되 이들에 한정되지는 않는다.
용어 "사이클로알킬"이란 포화된 단환 또는 다환 지방족 그룹을 가리키는 것으로, 이는 3 내지 24개, 바람직하게는 3 내지 16개, 보다 바람직하게는 3 내지 14개, 보다 더욱 바람직하게는 3 내지 12개, 또한 보다 더욱 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지고, 단순 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 것으로, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 메틸시클로헥실, 디메틸시클로헥실, 옥타히드로인덴, 데카히드로나프탈렌, 도데히드로페나렌 등을 포함하되 이들에 한정되지는 않는다.
용어 "사이클로알케닐"은 비방향족 단환 또는 다환 지방족 그룹을 가리키는 것으로, 이는 5 내지 24개, 바람직하게는 5 내지 16개, 보다 바람직하게는 5 내지 14개, 보다 더욱 바람직하게는 5 내지 12개, 또한 보다 더욱 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소 원자를 가지고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중결합을 가지고, 결합은 공액 또는 비공액인 것이며, 단순한 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합하는 것으로, 예를 들어 시클로펜트-1-엔-1-일 그룹 등을 포함하되 이들에 한정되지는 않는다.
용어 "사이클로알키닐"은 비방향족 단환 또는 다환 지방족 그룹을 가리키는 것으로, 이는 8 내지 24개, 바람직하게는 8 내지 16개, 보다 바람직하게는 8 내지 14개, 보다 더욱 바람직하게는 8 내지 12개, 또한 보다 더욱 바람직하게는 8 또는 9개의 탄소 원자를 가지고, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중결합을 가지고, 결합은 공액 또는 비공액인 것이며, 단순한 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합하는 것으로, 예를 들어 시클로옥트-2-인-1-일 그룹 등을 포함하되 이들에 한정되지는 않는다. 알키닐 그룹은 또한 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유할 수 있는 것으로, 예를 들어 시클로옥트-4-엔-2-이닐 그룹 등을 포함하되 이들에 한정되지는 않는다.
용어 "아릴 그룹"은 방향족 그룹을 가리키는 것으로, 이는 6 내지 30개, 바람직하게는 6 내지 18개, 보다 바람직하게는 6 내지 10개, 또한 보다 더욱 바람직하게는 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 것으로, 1, 2, 3 또는 4개의 방향족 고리를 포함하며, 탄소-탄소 결합을 통해 결합 또는 축합되며, 예를 들어 페닐, 나프틸, 디페닐, 인데닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 또는 아르알킬 그룹을 포함한다.
용어 "아르알킬"이란 방향족 그룹에 의해 치환된 알킬을 가리키는 것으로, 7 내지 24개의 탄소원자를 가지며, -(CH2)1-6-페닐, -(CH2)1-6-(1-나프틸), -(CH2)1-6-(2-나프틸), -(CH2)1-6-CH(페닐)2 및 유사체를 포함하되 이들에 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클릴 그룹"은 3-10원 알킬화 고리를 가리키는 것으로, 여기서 고리 내의 원자 중 하나 이상, 바람직하게는 고래 내의 원자 중 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 또는 황과 같은 탄소 이외의 원소이며, 포화 또는 불포화일 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로 고리는 단환, 이환 또는 삼환 체계일 수 있으며, 축합 고리 체계를 포함할 수 있고; 및 잔기 헤테로 고리 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있으며; 및 잔기 헤테로 고리기는 부분적 또는 완전히 포화된 것 또는 방향족일 수 있다. 용어 헤테로사이클릴은 가장 바람직하게는 5 또는 6원 고리이다. 포화된 헤테로사이클릴 그룹의 예시로는 디옥산, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린 및 티오모르폴린이다. 테로아릴 그룹이라고도 불리는 방향족 헤테로사이클릴 그룹의 예시로는 피리딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 벤조푸란, 이미다졸린, 하이드로퀴논, 퀴놀린 및 나프티리딘이다.
용어 "헤테로아릴알킬 그룹"은 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로사이클릴 그룹에 의해 치환된 알킬로서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 기지고 방향족 헤테로사이클릴 그룹은 2 내지 24개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 비탄소 원자를 가지며, 예를 들어 -(CH2)1-6-이미다졸, -(CH2)1-6-트리아졸릴, -(CH2)1-6-티에닐, -(CH2)1-6-푸릴, -(CH2)1-6-피롤리디닐 등을 포함하되 이들에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할라이드" 또는 "할로"와 같은 변형은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 가리킨다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자" 또는 "헤테로-"와 같은 변형은 O, N, NH 및 S를 가리킨다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 가리킨다. 예시로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, t-부톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노"는 -NRaRb 형태의 그룹을 가리키며, 여기서 Ra 및 Rb는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 모두 임의의 수의 치환기 또는 작용기에 의해 부분적으로 치환될 수 있는 것으로 이해해야 한다. 통상적으로, 용어 "치환(된)"(용어 "선택적으로" 뒤에 있는지 여부에 상관 없음) 및 본 발명의 화학식에 함유된 치환기는 모두 특정 치환기의 그룹으로 기정된 구조의 수소기를 대체하는 것을 가리킨다. 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 경우, 상기 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기, 본원에 기재된 임의의 치환기에 의한 치환을 포함하고자 의도된다.
예를 들어, 치환기는 안정한 부분의 형성을 초래하는 이하 그룹: 지방족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로지방족, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 옥소, 이미노, 티오카르보닐, 시아노, 이소시아노, 아미노, 아지도, 니트로, 히드록실, 티올 및 할로, 및 이들의 임의의 조합을 포함하되 이들에 한정되지는 않으며, 지방족 아미노, 헤테로지방족 아미노, 알킬아미노, 헤테로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬아릴, 아릴알킬, 지방족옥시, 헤테로지방족옥시, 알콕시, 헤테로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 지방족 티오, 헤테로지방족 티오, 알킬티오, 헤테로알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아실옥시 등을 포함하되 이들에 한정되지는 않는다. 본 발명은 안정한 치환기/부분을 얻기 위한 이러한 임의의 및 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키고 안정한 부분의 형성을 초래하는 본원에 기재된 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다.
화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로, 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 개별 부분입체 이성질체 및 부분입체 이성질체 혼합물로 존재할 수 있다. 이들 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 본원에 명시적으로 포함된다. 화합물은 또한 다종 호변 이성질체 형태로 나타낼 수 있으며, 이 경우 본원에 기재된 화합물의 모든 호변 이성질체 형태는 본원에 명시적으로 포함된다(예를 들어, 고리 체계의 알킬화는 다수 개 위치의 알킬화를 초래할 수 있으며, 이러한 모든 반응 생성물은 본원에 명시적으로 포함된다). 이와 같은 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 본원에 명시적으로 포함된다. 여기에 설명된 화합물의 모든 결정체 형태는 본원에 명시적으로 포함된다.
본 발명의 화합물은 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있으며; 예를 들어, 이들을 구성하는 아미노산은 서로 독립적으로 L-, D- 또는 라세미체 배열을 가질 수 있다. 따라서, 비대칭 탄소의 수 및 이성질체 또는 이성질체 혼합물에 존재하는 비대칭 탄소에 따라, 이성질체 혼합물 및 라세미 혼합물 또는 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 순수한 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 획득하는 것이 가능하다. 본 발명의 화합물의 바람직한 구조로는 순수한 이성질체, 즉 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
예를 들어, U2가 -Lys-일 수 있다는 상황을 설명하는 경우, U2는 -L-Lys-, -D-Lys- 또는 이 둘의 혼합물로부터 선택되고, 라세미체 또는 비라세미체인 것으로 이해해야 한다. 해당 문헌에 설명된 제조 절차는 당업자로 하여금 정확한 배열의 아미노산을 선택하여 본 발명 화합물의 각자의 입체 이성질체를 획득하도록 한다.
본 발명의 펩티드의 약학적으로 허용 가능한 염 역시 본 발명의 영역 내에 속한다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 동물, 및 특히는 인간에서의 사용이 인정받는 염을 가리키며, 무기염이든 유기염이든 상관없이 염기 부가염을 형성하는 염을 포함하며, 무기염은 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 망간, 구리, 아연 또는 알루미늄 등을 포함하되 이에 한정되지 않으며, 또는 유기염은 예컨대 에틸아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 또는 피페라진 등을 포함하되 이에 한정되지 않으며; 또는 유기염이든 무기염이든 상관없이 산 부가염을 포함하며, 유기염은 예컨대 아세테이트, 구연산염, 젖산염, 말로네이트, 말레산염, 주석산염, 푸마르산염, 벤조산, 아스파르트산염, 글루타메이트, 숙신산염, 올레산 에스테르, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 파모산염 또는 글루코네이트 등을 포함하되 이들에 한정되지 않으며, 또는 무기염은 예컨대 염산염, 황산염, 인산염, 붕산염 또는 탄산염 등을 포함하되 이들에 한정되지 않는다. 염의 성질이 관건이 아니라, 조건은 이가 화장용으로 또는 약학적으로 허용 가능한 것이다. 본 발명의 펩티드의 약학적으로 허용 가능한 염은 종래기술에 잘 알려진 통상적인 방법에 의해 획득될 수 있다(Berge S.M. 등, "Pharmaceutical Salts", (1977), J. Pharm. Sci., 66, 119, 그 전체 내용은 인용을 통해 본원에 포함됨).
종래기술과 비교하면, 본 발명은 식 Ⅰ로 표시되는 구조를 갖는 폴리펩티드 화합물, 또는 그 입체 이성질체, 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 실험 결과에 의하면, 본 발명에서 제공하는 폴리펩티드 화합물이 GHSR-1a에 대해 비교적 높은 작용 활성을 효과적으로 나타낼 수 있음을 보여준다.
본 발명을 구체적으로 설명하기 위하여, 이하 실시예를 결합하여 본 발명에서 제공하는 폴리펩티드 화합물 및 그 응용에 대하여 상세히 설명할 것이다.
이하 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주하면 안 된다는 것은 당업자는 이해할 것이다. 실시예에서 구체적인 조건을 밝히지 않은 것은, 통상적인 조건 또는 제조업체에서 건의한 조건에 따른다. 사용되는 시약 또는 기기에 제조업체가 명시되지 않은 경우, 시중에서 구매 가능한 통상적인 제품이다.
폴리펩티드 합성은 표준 Fmoc 고체상 방법을 채택한다. Rink Amide 레진을 택하여 사용하고, 펩티스 사슬은 C-말단에서 N-말단으로 연장된다. 보호 아미노산은, Fmoc-Apc(Boc)-OH, Fmoc-D-Lys(Boc)-OH, Fmoc-D-Orn(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-D-Trp(Boc) - OH, Fmoc-D-Bal-OH, Fmoc-D-Cit-OH, Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH, Boc-D-Aba-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Lys (Alloc)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-D-Ala-OH, Fmoc-D-Val-OH, Fmoc-D-Leu-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc--Ala-OH, Fmoc -D-Tle-OH, Fmoc-Tle-OH, Fmoc-D-Nle-OH, Fmoc-Nle-OH, 시스-2-(tert-부톡시카본아미드)-1-사이클로펜탄카복실산, Boc-메틸-1-(아미노메틸)사이클로뷰테인카복실산, 1-N-Boc-3-아제티딘카복실레이트산, Boc-3-아미노옥세탄-3-카복실산, 1-Boc-D-아크리딘-2-카르복실산, (S)-1-Boc-피롤리딘-3-카르복실산, Boc-2-모르폴린산, (Boc-3-아미노-1-아다만탄)아세트산, (1R,3S,4S)-N-Boc-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산, 3-Boc-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산을 포함한다. 축합제는 HBTU/HOBt/DIEA이다. 탈보호 시약은 피페리딘/DMF 용액이다. 조 펩타이드는 물에 용해시킨 후 동결건조하여 보관한다. 중압 액체 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분리 및 정제하고, 순수 펩티드 함량은 90%를 초과한다. 펩티드 서열의 분자량은 MALDI-TOF-MS 질량분석법(Matrix-assisted laser desorption time-of-flight mass spectrometry)으로 측정하여 결정한다.
펩티드 서열의 합성:
합성 조건은 다음과 같다:
보호 아미노산(천연 또는 비천연): 0.2M의 DMF 용액,
축합제: 0.45M HBTU/HOBt의 DMF 용액,
활성화 알칼리: 2M DIEA의 DMF 용액,
탈보호 시약: 20% v/v 피페리딘의 DMF 용액.
실시예 1
화합물 1-5, 9, 11-35, 39, 41-80의 제조:
1. 탈보호: Rink Amide 레진 0.23g(0.1mmol)을 달고 폴리펩티드 합성 반응기에 넣은 후, 상기 농도에 맞게 탈보호 시약을 배합한 후 레진에 첨가하고, 실온 조건 하에서 반응시켜, 드레인 하고, 다시 피페리딘/DMF를 추가하고, 실온 조건 하에서 반응시킨 후 드레인 하여, 검사가 적격할 때까지 DMF로 세척한다.
2. 축합반응: 빙욕 조건 하에서, DMF에 아미노산, 축합제를 각각 첨가하여 활성화시킨 후, 다시 활성화 알칼리를 첨가하여 반응시켜 활성화 용액을 획득한 후, 마지막으로 레진에 활성화 용액을 첨가하여 실온 조건 하에서 반응시켜, 5% 닌히드린 발색 시약을 사용하여 레진을 발색시키고, 레진이 발색되면 용매를 드레인 하여 DMF로 세척하고, 검사 적격 후 용매를 드레인 시키면, 이때 축합 반응이 완료된다.
3. 펩티드 사슬의 합성이 완료될 때까지 상기 탈보호 및 축합 반응을 반복하여, 완전한 폴리펩티드 서열 구조를 포함하는 펩티드 레진를 얻게 된다.
4. 펩타이드 레진의 분해: 잘 합성된 펩타이드 레진 1.25g을 달고 250ml 가지모양의 플라스크에 넣고, 빙욕에서 전자기적으로 교반한다. 1g의 펩티드 레진에 10ml의 양을 첨가하는 방식으로 용해액[용해액(부피 백분율):트리플루오로아세트산:티오아니솔:물 = 90:5:5]을 배합한다. TFA는 미리 빙욕 하에서 30분 동안 냉각시키거나 또는 미리 냉장고에 보관해서 사용해야 하며; 잘 배합된 용해액을 빙욕 조건 하의 펩티드 레진에 넣고 전자기적으로 교반하면 레진이 검정색으로 변하게 되고, 빙욕 조건 하에서 30분 동안 반응시킨 다음, 빙욕을 빼고, 실온 하에서 계속하여 180분 동안 교반하고, 반응이 완료되면, 격렬하게 교반하면서 200ml의 아이스 에틸에테르를 첨가하여, 백색 결정체가 석출되면, 계속하여 30분 동안 교반하며; 석출물을 G4 샌드 코어 깔때기로 여과하고, 차가운 에틸에테르로 3회 반복 세척하고 건조시킨다. 2차 증류수 50ml와 아세토니트릴 5ml를 첨가하여 고체를 완전히 용해시킨 후, 흡인여과하고, 여과액을 동결건조시켜 조 펩티드 1.04g을 얻는다.
5. 조 펩티드의 정제: 조 펩티드를 중압 또는 고성능 액체 크로마토그래피로 정제한다. 크로마토그래피 컬럼은 C18 컬럼이고, 용리액은 아세토니트릴, 물 및 소량의 아세트산이다. 구체적 조작 단계: 조 펩티드 1.00g을 달고, 물 20ml와 아세토니트릴 5ml를 첨가하여 고체를 용해시킨 다음, 10분 동안 원심분리(5000rpm/분)하여 상청액을 샘플로 채취한다. 크로마토그래피 컬럼은 미리 15% 아세토니트릴/물/0.1% 빙초산 용액 200ml로 균형을 맞춘다. 샘플을 올린 후, 15% 아세토니트릴/물/0.1% 빙초산 용액 200ml로 계속 헹구고, 고성능 액체 크로마토그래피로 용리액 성분을 검출한다. 액상 검출 결과에 따라, 정제된 폴리펩티드의 메인 피크가 용출될 때까지 아세토니트릴 함량을 점차 증가시킨다. 용리액을 합병하고, 회전증발하여 대부분의 용매를 추출한 후, 순수한 폴리펩티드를 동결건조시키고, HPLC 검출 함량이 90%를 초과하면, MALDI-TOF-MS로 분자량을 확인한다.
실시예 2
화합물 10, 40의 제조:
본 실시예는 실시예 1에 기초하며, 실시예 1과의 차이점은, 펩티드 사슬의 N-말단 마지막 하나의 보호 아미노산이 Fmoc-Lys(Alloc)-OH이고, 그 측쇄 보호기를 제거하는 방법은, 드레인된 레진에 트리페닐포스핀팔라듐:페닐실란 = 1:10(v/v)을 첨가하여, 차광하고, N2 보호에서 3시간 동안 반응시키고, 레진이 변색된 것이 검출되면, 탈보호 완료되고; 레진을 세척 및 드레인한 후, 아세틸화 반응 수행: 아세트산 2ml, DIEA 2ml를 첨가하여, 30분 동안 반응시키고, 세척 및 드레인한다는 점이다. 마지막으로, 20% v/v 피페리딘의 DMF 용액에서 Fmoc 보호기를 제거하고, 분해 및 정제를 거쳐 얻게 된다.
실시예 3
화합물 6-8, 36-38의 제조:
본 실시예는 실시예 1에 기초하며, 실시예 1과의 차이점은, 펩타이드 사슬 N-말단 마지막 아미노산의 탈보호가 완료된 후 2ml의 아세트산과 2ml의 DIEA를 첨가하여 30분 동안 반응시키고, 아세틸화 캡핑하고, 마지막으로 분해 및 정제를 거쳐 얻게 된다는 점이다.
본원에 개시된 실시양태의 합성 방법에 의해 제조된 폴리펩티드 화합물은 하기 표 1에 나타난 바와 같다.
| SEQ ID NO. | 구조 | 계산된 M.W.(g/mol) | 관찰된 M.W. (g/mol) | 순도(%) |
| 1 | 837.01 | 838.0 | 90.0 | |
| 2 | 764.95 | 765.5 | 92.7 | |
| 3 | 764.95 | 765.6 | 91.7 | |
| 4 | 808.01 | 808.5 | 93.7 | |
| 5 | 808.01 | 808.4 | 91.3 | |
| 6 | 879.05 | 879.5 | 98.2 | |
| 7 | 850.05 | 850.2 | 98.5 | |
| 8 | 850.05 | 850.4 | 96.4 | |
| 9 | 836.03 | 837.0 | 93.7 | |
| 10 | 850.05 | 850.6 | 95.3 | |
| 11 | 736.89 | 737.5 | 97.3 | |
| 12 | 750.92 | 751.7 | 93.6 | |
| 13 | 778.97 | 779.4 | 95.3 | |
| 14 | 793 | 793.7 | 99.8 | |
| 15 | 776.96 | 777.6 | 94.9 | |
| 16 | 750.92 | 751.0 | 97.1 | |
| 17 | 793 | 793.5 | 92.1 | |
| 18 | 793 | 793.3 | 93.6 | |
| 19 | 793 | 793.7 | 95.2 | |
| 20 | 793 | 793.9 | 94.9 | |
| 21 | 790.98 | 791.7 | 97.4 | |
| 22 | 790.98 | 791.9 | 97.1 | |
| 23 | 762.93 | 763.6 | 94.8 | |
| 24 | 778.93 | 779.5 | 90.8 | |
| 25 | 762.93 | 763.6 | 93.7 | |
| 26 | 776.96 | 777.8 | 93.6 | |
| 27 | 792.96 | 793.4 | 95.4 | |
| 28 | 871.11 | 872.0 | 96.6 | |
| 29 | 802.99 | 803.4 | 92.2 | |
| 30 | 788.97 | 789.5 | 93.7 | |
| 31 | 839.03 | 839.7 | 94.0 | |
| 32 | 766.96 | 767.4 | 95.5 | |
| 33 | 766.96 | 767.8 | 91.2 | |
| 34 | 810.03 | 810.6 | 92.0 | |
| 35 | 810.03 | 810.4 | 93.2 | |
| 36 | 881.07 | 882.0 | 92.8 | |
| 37 | 852.07 | 852.9 | 97.4 | |
| 38 | 852.07 | 852.7 | 93.1 | |
| 39 | 838.04 | 838.6 | 93.8 | |
| 40 | 852.07 | 852.8 | 92.2 | |
| 41 | 738.91 | 739.8 | 92.7 | |
| 42 | 752.93 | 753.9 | 93.5 | |
| 43 | 780.99 | 781.4 | 94.2 | |
| 44 | 795.02 | 796.0 | 96.1 | |
| 45 | 778.97 | 779.8 | 95.0 | |
| 46 | 752.93 | 753.4 | 92.6 | |
| 47 | 795.02 | 795.7 | 93.0 | |
| 48 | 795.02 | 795.3 | 94.3 | |
| 49 | 795.02 | 795.9 | 92.5 | |
| 50 | 795.02 | 796.0 | 90.9 | |
| 51 | 793 | 793.7 | 91.4 | |
| 52 | 793 | 793.6 | 93.8 | |
| 53 | 764.95 | 765.7 | 92.3 | |
| 54 | 780.94 | 781.3 | 92.2 | |
| 55 | 764.95 | 765.8 | 92.7 | |
| 56 | 778.97 | 779.4 | 93.2 | |
| 57 | 794.97 | 795.6 | 92.6 | |
| 58 | 873.13 | 874.0 | 96.4 | |
| 59 | 805.01 | 805.7 | 93.4 | |
| 60 | 790.98 | 791.6 | 92.2 | |
| 61 | 821.01 | 821.7 | 93.5 | |
| 62 | 821.01 | 821.2 | 92.5 | |
| 63 | 792.96 | 793.8 | 92.6 | |
| 64 | 808.96 | 809.3 | 95.0 | |
| 65 | 792.96 | 793.6 | 94.8 | |
| 66 | 806.99 | 807.5 | 93.7 | |
| 67 | 822.99 | 823.3 | 95.3 | |
| 68 | 901.14 | 901.8 | 94.7 | |
| 69 | 833.02 | 833.2 | 93.0 | |
| 70 | 819 | 819.3 | 97.4 | |
| 71 | 664.82 | 665.2 | 93.0 | |
| 72 | 664.82 | 665.7 | 95.8 | |
| 73 | 636.77 | 637.6 | 94.3 | |
| 74 | 652.77 | 653.3 | 94.8 | |
| 75 | 636.77 | 637.5 | 95.7 | |
| 76 | 650.8 | 651.1 | 93.6 | |
| 77 | 666.8 | 667.5 | 95.0 | |
| 78 | 744.95 | 745.8 | 94.7 | |
| 79 | 676.84 | 677.7 | 96.4 | |
| 80 | 662.81 | 663.4 | 93.6 |
실시예 4
GHSR-1a에 대한 폴리펩티드 화합물의 작용 활성 평가 실험(IC50)
GHSR 활성 화합물에 대한 선별은 수용체를 재조합 발현시키는 것을 통해 완성된다. GHSR의 재조합 발현 이용은 몇 가지 장점을 제공하는데, 예를 들어 확정된 세포 체계에서 수용체를 발현할 수 있음으로써, GHSR에 대한 화합물 반응과 기타 다른 수용체에 대한 반응을 보다 쉽게 구분할 수 있다는 것이다. 예를 들어, HEK293, COS7 및 CHO와 같은 세포주에서 GHSR을 발현시킬 수 있는데, 이들은 통상적으로 발현 벡터로 GHSR을 발현하지 않고, 반대로 발현 벡터가 없는 동일한 세포주를 대조군으로 사용한다.
다양한 기술을 사용하여 GHSR-1a의 활성을 측정할 수 있는 것으로, 예를 들어, GHSR의 세포내 형태 변화, G-단백질 커플링 활성의 변화, 및/또는 세포내 메신저의 변화 등을 감지함으로써 측정할 수 있다. 바람직하게는, 세포내 Ca2+ 측정과 같은 기술을 사용하여 GHSR-1a 활성을 측정한다. Ca2+ 측정을 위한 당업계에 공지된 기술에 대한 예시로는 FLIPR® 칼슘 이온 검출 키트의 사용 등을 포함한다. FLIPR® 칼슘이온 검출 키트는 칼슘이온에 민감한 지시제 및 차폐 염료를 사용함으로써, 연구자들이 G 단백질 커플링 수용체, 이온 채널 및 기타 칼슘에 민감한 표적에 대해 고감도 형광 선별을 수행할 수 있도록 확보한다. 본 실험에서는 FLIPR 칼슘 6 검출 키트와 FLIPR 칼슘 6-QF 검출 키트를 사용한다.
1. 시험 과정
1.1 세포 배양 및 시약 배합
a) 세포주: Flp In-CHO-GHSR Stable Pool;
b) 완전 배지: F12K+ 10% 소태아 혈청 + 1x 페니실린-스트렙토마이신(PS) + 600μg/ml 히그로마이신 B;
c) 세포 플레이팅 배지: F12K + 10% 소태아 혈청.
d) 버퍼액 검출: 1X HBSS + 20mM HEPES.
e) 10X A 성분: 시험용 버퍼액과 A 성분을 실온(RT)에 두고, A 성분에 버퍼액 10ml를 첨가하여, 1-2분 동안 와류 회전시킨 후, -20℃에서 보관;
1.2 화합물 관리
a) 화합물 재고 용액: 표준 프로토콜에 따라, 내부 합성을 통한 분말을 10mM DMSO 용액 재고로 제조한다.
b) 화합물 보관: DMSO의 모든 화합물은 모두 실온 건조기에 넣고 단기 보관(최대 4개월)한다. 나머지 화합물은 -20℃에서 장기 보관한다.
1.3 작용제 활성 시험
a) 완전 배지로 Flp In-CHO-GHSR Stable Pool 세포를 배양한다.
b) 7K 세포/웰을 384웰 세포 배양 플레이트(Corning, 3764)의 25lb/in 세포 플레이팅 배지에 넣고 37℃, 5% CO2에서 밤새 배양한다.
c) 실온 조건 하에서, 20X A 성분을 해동하고, 시험용 버퍼액을 이용하여 A 성분을 2X로 희석한 다음, RT 조건 하에 둔다.
d) 인큐베이터에서 페트리 접시를 꺼내고, 실온에서 10분 동안 평형화한다. 배지를 살구색 버퍼액으로 변경하고, 마지막으로 세척 후 각 웰에 버퍼액 20μl를 보유한 다음, 각 웰에 20μl의 2XA 성분을 추가하고, 3-5초 동안 37℃에서 인큐베이션한다.
e) 384웰 세포 배양 플레이트에 5X 화합물 10μl를 첨가하고, 즉시 FLIPR Tetra로 데이터를 수집한다.
2. 데이터 분석
1) Z’factor = 1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin);
2) CVMax = (SDMax/MeanMax)*100%;
3) CVMin = (SDMin/MeanMin)*100%;
4) S/B = Singal/Background;
5) IC50 값의 계산 공식:
Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X: 화합물 농도의 로그 값; Y: 활성화율 % 또는 억제율 %
상술한 방법에 따른 활성 측정 결과는 표 2에 나타난 바와 같다.
| SEQ ID NO. | IC50(nM) |
| 1 | 149.7 |
| 2 | 3.5 |
| 3 | 17.2 |
| 4 | 1119.0 |
| 5 | >1000 |
| 6 | >1000 |
| 7 | 935.2 |
| 8 | >1000 |
| 9 | 101.3 |
| 10 | 223.2 |
| 11 | 20.3 |
| 12 | 53.7 |
| 13 | 43.5 |
| 14 | 33.2 |
| 15 | 2.3 |
| 16 | 0.7 |
| 17 | 31.1 |
| 18 | 23.5 |
| 19 | 42.6 |
| 20 | 57.4 |
| 21 | 23.0 |
| 22 | 2.3 |
| 23 | 3.3 |
| 24 | 5.4 |
| 25 | 18.1 |
| 26 | 19.5 |
| 27 | 32.8 |
| 28 | 54.1 |
| 29 | 13.3 |
| 30 | 13.4 |
| 31 | 20.8 |
| 32 | 2.4 |
| 33 | 3.1 |
| 34 | 78.4 |
| 35 | 102.3 |
| 36 | 122.1 |
| 37 | 291.3 |
| 38 | 400.5 |
| 39 | 272.2 |
| 40 | 510.3 |
| 41 | 31.4 |
| 42 | 40.1 |
| 43 | 22.3 |
| 44 | 13.5 |
| 45 | 5.1 |
| 46 | 2.8 |
| 47 | 10.7 |
| 48 | 12.1 |
| 49 | 59.4 |
| 50 | 67.2 |
| 51 | 3.2 |
| 52 | 3.8 |
| 53 | 11.2 |
| 54 | 13.9 |
| 55 | 20.0 |
| 56 | 5.5 |
| 57 | 13.4 |
| 58 | 103.9 |
| 59 | 16.8 |
| 60 | 22.4 |
| 61 | 20.5 |
| 62 | 30.3 |
| 63 | 27.0 |
| 64 | 38.1 |
| 65 | 34.3 |
| 66 | 12.0 |
| 67 | 23.3 |
| 68 | 330.2 |
| 69 | 40.2 |
| 70 | 39.7 |
| 71 | 3.3 |
| 72 | 4.0 |
| 73 | 15.9 |
| 74 | 17.3 |
| 75 | 12.4 |
| 76 | 3.9 |
| 77 | 13.6 |
| 78 | 78.4 |
| 79 | 33.1 |
| 80 | 35.1 |
| ghrelin(대조) | 43.1 |
표 2의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에서 제공하는 폴리펩티드 화합물은 GHSR-1a에 대한 작용 활성을 보여준다.
실시예 5
폴리펩티드 화합물의 세포 색소 P450 산화효소에 대한 억제
세포 색소 P450 함유 인간 간 마이크로솜(0.253mg/mL 단백질)을 측정 대상 화합물(0.05-50μM), CYPs 기질(10μM 아세트아미노펜, 5μM 디클로페낙, 30μM 메페니토인, 5μM 덱스트로메토르판, 2μM 미다졸람), 1.0mM NADP와 함께 37℃에서 10분 동안 인큐베이션한다. 나프탈렌 플라보노이드, 설파벤조피라졸, N-3-벤질니바, 퀴니딘 및 케토코나졸을 참조 억제제로 사용한다. 결과는 표 3에 나타난 바와 같다.
| CYPs 화합물 |
1A2(μM) | 2D6(μM) | 3A4(μM) | 2C9(μM) | 2C19(μM) |
| 2 | >50 | >50 | 20.0 | >50 | >50 |
| 3 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 11 | >50 | >50 | 33.4 | >50 | >50 |
| 12 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 13 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 14 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 15 | >50 | 31.1 | 8.82 | >50 | >50 |
| 16 | >50 | 35.4 | 19.8 | >50 | >50 |
| 21 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 22 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 23 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 24 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 25 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 26 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 30 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 32 | >50 | 24.8 | 2.55 | >50 | >50 |
| 33 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 45 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 46 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 47 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 48 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 51 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 52 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 53 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 54 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 56 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 71 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 72 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 76 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 77 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| 80 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
표 3의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에서 제공하는 폴리펩티드 화합물은 세포 색소 P450 산화효소에 대한 억제 IC50 값이 모두 50μM보다 크다는 것을 보여준다.
실시예 6
폴리펩티드 화합물 81-84의 제조 및 활성 검사
상술한 실시예 1-80에 기재된 바와 동일한 방법을 채택하여 하기 표 4의 화합물 81-84를 제조하며, 또한 실시예 4에 기재된 방법에 따라 이들 화합물의 GHSR에 대한 활성(IC50)을 검사하며, 결과는 표 4에 나타난 바와 같다.
| SEQ ID NO. | 구조 | IC50(nM) |
| 81 | 7.2 | |
| 82 | 9.0 | |
| 83 | 12.2 | |
| 84 | 6.7 | |
| ghrelin(대조) | 43.1 |
표 4의 결과로부터 알 수 있듯이, 화합물 1-80의 펜타펩티드 화합물의 C-말단에 추가적인 아미노산을 첨가하는 것이 그의 GHSR 작용 활성에 현저한 영향을 미치지 않을 것임을 보여준다.
이상 실시예에 대한 설명은 단지 본 발명의 방법 및 핵심 사상의 이해를 돕기 위한 것이다. 당업자에게 있어서, 본 발명의 원리를 벗어나지 않는 전제 하에서, 본 발명에 대하여 여러 가지 개선 및 수식을 할 수 있으며, 이와 같은 개선 및 수식 역시 본 발명의 청구범위의 보호범위에 속한다는 것으로 지적해야 한다.
Claims (10)
- 식 Ⅰ로 표시되는 구조를 갖는 폴리펩티드 화합물, 또는 그 입체 이성질체, 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염:
식 Ⅰ;
R1은 -NR2R3, -OR2 또는 SR2로부터 선택되고;
또한, R1은 D형 또는 L형 아미노산이 아니며;
R2 및 R3은 수소, 중수소, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 치환 또는 비치환된 비고리형 지방족 그룹, 치환 또는 비치환된 지환족 그룹, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬로부터 독립적으로 선택되며;
W는 단일 결합, D형 아미노산 또는 L형 아미노산으로부터 선택되며;
U1은 이하 임의의 어느 하나의 구조로부터 선택되는 것으로:
;
X 및 Z는 CH-R4, N-R4, O, S, Se, S=O 또는 O=S=O로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R7 및 R8은 수소, 중수소, 아미노, 보호 그룹, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 치환 또는 비치환된 비고리형 지방족 그룹, 치환 또는 비치환된 지환족 그룹, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬 또는 R9CO-로부터 독립적으로 선택되며;
Y는 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실 또는 시아노로부터 선택되며;
R5는 -NR2R3, -OR2 또는 -SR2로부터 선택되며;
R6은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 비고리형 지방족 그룹, 치환 또는 비치환된 지환족 그룹, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬로부터 선택되며;
m1 및 m2는 0, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되며; 특히, X가 N인 경우, m1이 2이면, m2는 0, 1, 3으로부터 독립적으로 선택되며; m2가 2이면, m1은 0, 1, 3으로부터 독립적으로 선택되며;
m3 및 m4는 0, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되며;
n1, n2, n3 및 n4는 0, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
U2는 단일 결합이거나, 또는 이하 임의의 어느 하나의 구조로부터 선택되며, U2의 카르보닐 말단은 W에 연결되는 것으로:
(Apc), (Lys), (Orn), (Arg);
R9는 수소, 치환 또는 비치환된 비고리형 지방족 그룹, 치환 또는 비치환된 지환족 그룹, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬로부터 선택되는, 식 Ⅰ로 표시되는 구조를 갖는 폴리펩티드 화합물, 또는 그 입체 이성질체, 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서, 상기 R7 및 R8은 수소, C1-6 알킬, C6-14 아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 C2-10 아실로부터 선택되고;
상기 R1은 -NR2R3 또는 -OR2로부터 선택되고, R2 및 R3은 수소, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 또는 헥사데실로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드 화합물. - 제1항에 있어서, 상기 W는 단일 결합, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 시스테인, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 잔기 중 하나 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 U1은 이하 구조로부터 선택되는 것으로:
;
R6은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-14 아릴, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되며; 상기 치환된 그룹은 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아실 치환된 아미노, 우레이도 또는 구아니디노로부터 선택되며;
R7 및 R8은 수소, C1-6 알킬, C6-14 아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 C2-10 아실로부터 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드 화합물. - 제4항에 있어서, 상기 R6은 수소, 치환 또는 비치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로부터 선택되고;
상기 치환된 그룹은 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 포름아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도, 부탄아미도, 우레이도 또는 구아니디노로부터 선택되며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴로부터 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드 화합물. - 제1항에 있어서, 상기 U1은 이하 구조로부터 선택되는 것으로:
, , , , ,
, , , , ,
,
R10, R11은 독립적으로 수소, 아미노, 니트로, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필 또는 아미노부틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드 화합물. - 제1항에 있어서, 이하 임의의 어느 하나의 구조, 또는 그 입체 이성질체, 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드 화합물:
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , , , ,
, , ,
, , ,
, , , , , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , . - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드 화합물, 및 허용 가능한 보조제를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드 화합물, 또는 제8항에 따른 조성물의, 성장 호르몬 분비 촉진 수용체의 작용제로서의 응용, 또는 성장 호르몬 분비 촉진 수용체에 의해 매개되는 장애로 유발되는 관련 질환을 치료, 예방, 감경 및/또는 진단을 위한 약물의 제조에 있어서, 또는 성장 및 발육 촉진을 위한 건강기능식품으로서의 응용.
- 제9항에 있어서, 상기 관련 질환은 성장 호르몬 결핍증인 것을 특징으로 하는 응용.
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