KR20230130044A - 일루딘 또는 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 사용한뇌 전이 및 cns 전이의 치료 - Google Patents

Abstract

본 출원은 치료적 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 사용하여 대상체에서 뇌로 전이된 암을 치료하는 방법을 개시한다. 또한, 하이드록시우레아메틸 아실풀벤 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 갖는 약학적 조성물이 개시된다.

Description

일루딘 또는 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 사용한 뇌 전이 및 CNS 전이의 치료

교차 참조

본 출원은 2021년 1월 8일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/135,370호의 이익을 주장하며, 그 전체는 참조로 본원에 포함된다.

참조에 의한 통합

본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참조로서 구체적이고 개별적으로 통합되는 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 통합된다.

기술분야

본원은 화학 및 종양학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 출원은 일루딘 및 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 사용하여 뇌 전이를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 CNS 전이를 치료하는 방법에 관한 것이다.

대부분의 뇌 전이 또는 전이 암 환자는 일반적으로 예후가 불량하다. 중추 신경(CNS) 전이는 특히 뇌에서 폐암(환자의 20 내지 56%), 유방암(환자의 5 내지 20%) 및 흑색종(환자의 7 내지 16%)에서 만연하다. 뇌 전이의 발병률은 뇌의 질환을 통제하지 못하는 개선된 전신 요법으로 인해 증가하고 있는 것으로 생각된다. 뇌 전이의 발달은 환자의 생존을 손상시키고 최대 50%의 환자에서 사망의 원인이 된다. 뇌 전이 발달의 특징이 확인되었다.

전이성 종양은 일반적으로 많은 화학요법제에 내성이 있고 뇌 기능을 보존하는 외과적 절제 옵션이 제한되어 있기 때문에, 뇌 전이에 치료적으로 개입하는 것은 종양 전문의에게 특별한 난제가 되어 왔다. 뇌의 독특한 미세 환경은 전이성 암 세포 및 치료에 대해 강력한 장벽을 제공한다. 뇌 전이성 종양 세포는 혈액 뇌 장벽(BBB)을 통과해야 한다. BBB는 이질적이며 대부분의 약물에 대해 불침투성이다. 최근까지 뇌 전이 치료는 주로 수술, 정위 방사선 요법, 전뇌 방사선 요법을 포함하는 국소 치료였다. 현재 치료 옵션은 제한적이다.

따라서, 뇌 전이를 치료하기 위한 치료적 개입이 항상 필요하다.

암을 갖는 대상체에서 뇌/CNS 전이 또는 전이들 또는 전이성 뇌종양을 치료, 억제 또는 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 대상체에게 일루딘 또는 하이드록시우레아메틸 아실풀벤, 특히 음의 광학 활성을 갖는 광학 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 암은 폐암, 유방암, 흑색종, 결장암, 신장암, 신세포 암종, 중피종, 난소암, 췌장암, 육종, 백혈병, 림프종, 요로상피암, 두경부암, 골육종, 교모세포종, 성상세포종 및 방광암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 일루딘(들) 또는 하이드록시우레아메틸 아실풀벤이 단일요법으로 투여되는, 암을 갖는 대상체에서 뇌 전이를 치료하거나 감소시키는 방법이 본원에 추가로 제공된다. 추가로, 암을 갖는 대상체에서 뇌 전이를 치료하거나 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 하이드록시우레아메틸 아실풀벤은 조합 요법으로 투여되며, 조합 요법은 하이드록시우레아메틸 아실풀벤, 및 테모졸로마이드, 베바시주맙, 에베롤리무스, 카르무스틴, 로무스틴, 프로카르바진, 빈크리스틴, 이리노테칸, 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 메토트렉세이트, 에토포시드, 빈블라스틴, 블레오마이신, 악티노마이신, 사이클로포스파미드 및 이포스파미드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 치료제의 투여를 포함한다. 암을 갖는 대상체에서 뇌 전이를 치료하거나 감소시키는 방법은 대상체를 방사선 요법에 적용하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 방사선 요법은 전뇌 방사선 조사, 분할 방사선 요법, 방사선 수술 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다.

대상체에서 뇌 또는 CNS 전이를 치료하거나 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 투여하는 것이 치료에 노출되지 않은 뇌 전이에 비해 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 초과로 대상체에서 뇌 전이를 저해한다.

프로스타글란딘 환원효소 1(PTGR1) 효소의 증가된 발현과 관련된 암을 갖는 대상체에서 뇌 전이를 치료하거나 감소시키는 방법이 본원에서 제공된다. 추가로 본원에서는 암을 갖는 대상체에서 뇌 전이를 치료하거나 감소시키는 방법이 제공되며, 암은 SEQ ID NO:2 또는 SEQ ID NO:4에 제시된 핵산 서열의 증가된 발현과 관련된다. 추가로 본원에서는 SEQ ID NO:2 또는 SEQ ID NO:4에 제시된 아미노산 서열의 증가된 발현과 관련된 암을 갖는 대상체에서 뇌 전이를 치료하거나 감소시키는 방법이 제공된다.

하기를 포함하는, 암을 갖는 대상체에서 뇌 전이를 치료하거나 감소시키는 방법이 본원에 제공된다: (a) 대상체로부터 수득한 샘플에서 PTGR1 유전자의 발현을 결정하는 단계; (b) 단계 a에서 PTGR1 유전자의 발현 수준이 증가된 대상체를 선택하는 단계; 및 (c) 단계 b에서 선택된 대상체에게 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 투여하여 대상체에서 뇌 전이를 치료 또는 감소시키는 단계. 하기를 포함하는, 암을 갖는 대상체에서 뇌 전이를 치료하거나 감소시키는 방법이 본원에 추가로 제공된다: (a) 대상체로부터 수득한 샘플에서 PTGR1 단백질의 발현을 결정하는 단계; (b) 단계 a에서 PTGR1 단백질의 발현 수준이 증가된 대상체를 선택하는 단계; 및 (c) 단계 b에서 선택된 대상체에게 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 투여하여 대상체에서 뇌 전이를 치료 또는 감소시키는 단계. 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 대사하기에 충분한, 암을 갖는 대상체에서 뇌 전이를 치료하거나 감소시키는 방법이 본원에 추가로 제공된다.

암을 갖는 대상체에서 뇌 전이를 치료하거나 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, (a) 치료적 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제1 약학적 조성물, 및 (b) 추가 치료제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제2 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 제1 약학적 조성물 및 제2 약학적 조성물은 하나의 조성물로서 또는 별개의 조성물로서 투여된다. 추가 치료제는 테모졸로마이드, 베바시주맙, 에베롤리무스, 카르무스틴, 로무스틴, 프로카르바진, 빈크리스틴, 이리노테칸, 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 메토트렉세이트, 에토포시드, 빈블라스틴, 블레오마이신, 악티노마이신, 사이클로포스파미드 및 이포스파미드로 이루어진 군에서 선택된다.

하기를 포함하는, 암을 갖는 대상체에서 뇌 전이를 치료하거나 감소시키는 방법이 본원에 제공된다: (a) 대상체로부터 수득한 샘플에서 PTGR1 유전자의 발현을 결정하는 단계; (b) 단계 a에서 PTGR1 유전자의 발현 수준이 증가된 대상체를 선택하는 단계; 및 (c) 단계 b에서 선택된 대상체에게 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 투여하여 대상체에서 뇌 전이를 치료하거나 감소시키는 단계로서, 암은 폐암, 유방암, 흑색종, 결장암, 신장암, 신세포 암종, 중피종, 난소암, 췌장암, 육종, 백혈병, 림프종, 요로상피암, 두경부암, 골육종, 교모세포종, 성상세포종 및 방광암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있는, 단계.

뇌 전이를 하이드록시우레아메틸 아실풀벤과 접촉시키는 것을 포함하는 뇌 전이를 저해하는 방법이 본원에서 제공되며, 여기서 접촉은 치료적 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 뇌 전이를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 뇌 전이를 하이드록시우레아메틸 아실풀벤과 접촉시키는 것을 포함하는 뇌 전이를 저해하는 방법이 본원에서 제공되며, 여기서 뇌 전이는 프로스타글란딘 환원 효소 1(PTGR1) 효소의 증가된 발현과 관련된다.

뇌종양 세포를 하이드록시우레아메틸 아실풀벤과 접촉시키는 것을 포함하는 뇌 전이에서 아폽토시스를 유도하는 방법이 본원에서 제공되며, 여기서 접촉은 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 뇌 전이를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

하기를 포함하는, 암을 갖는 대상체에서 뇌 전이를 저해하거나 감소시키는 방법이 본원에 제공된다: (a) 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플에서 PTGR1 유전자 또는 이것이 코딩하는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계, (b) 상기 샘플에서 PTGR1 유전자 또는 이것이 코딩하는 단백질의 발현 수준을 PTGR1 유전자 또는 이것이 코딩하는 단백질의 발현 표준과 비교하는 단계, 및 (c) PTGR1 유전자 또는 이것이 코딩하는 단백질의 발현 수준이 증가하거나 높은 경우, 치료적 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 투여하여 뇌 전이를 저해하거나 감소시키는 단계.

하기를 포함하는, 암을 갖는 대상체에서 뇌 전이를 저해하거나 감소시키는 방법이 본원에 제공된다: (a) 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플에서 PTGR1 유전자 또는 이것이 코딩하는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계, (b) 상기 샘플에서 PTGR1 유전자 또는 이것이 코딩하는 단백질의 발현 수준을 PTGR1 유전자 또는 이것이 코딩하는 단백질의 발현 표준과 비교하는 단계, 및 (c) PTGR1 유전자 또는 이것이 코딩하는 단백질의 발현 수준이 하이드록시우레아메틸 아실풀벤 민감도에 대한 임계값 이상인 경우, 치료적 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 투여하여 뇌 전이를 저해하거나 감소시키는 단계. 암을 갖는 대상체에서 뇌 전이를 저해하거나 감소시키는 방법이 본원에 추가로 제공되며, 여기서 하이드록시우레아메틸 아실풀벤 민감도를 결정하는 것은 PDX-유래 뇌 전이의 3D 모델을 사용하는 것을 포함한다.

제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 방법에 따라 하이드록시우레아메틸 아실풀벤에 대한 검체의 민감도를 결정하는 데 사용되는 키트로서, 하나 이상의 시약, 표준 및 이의 사용 지침을 포함하고, 표준은 하이드록시우레아메틸 아실풀벤에 대한 검체의 민감도를 스크리닝하기 위한 역치 수준 또는 표적 수준을 제공하는 PTGR1의 발현 또는 전사를 포함하는, 키트가 본원에 제공된다.

본 발명의 새로운 특징은 첨부된 청구범위에서 상세하게 제시된다. 본 발명의 원리가 사용되는 예시적인 실시형태를 제시하는 다음의 상세한 설명을 참조하여 본 발명의 특징 및 이점에 대한 더 나은 이해가 얻어질 것이며, 첨부 도면은 다음과 같다:
도 1은 LP-184 및 테모졸로마이드(TMZ)의 겉보기 투과성을 나타낸다.
도 2는 세포 생존력 및 BBB 무결성에 대한 LP-184의 영향을 보여준다.
도 3은 GEO 데이터세트, GSE100534의 분석을 보여준다.
도 4는 GEO, 데이터세트 GSE132226의 분석을 보여준다.
도 5는 PDX-유래 뇌 전이의 3D 모델에서 LP-184의 효능을 보여준다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본원의 기술 요지가 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 출원의 이해를 촉진하기 위해 본원에서 사용되는 하기 정의가 적용된다.

본원에서 사용되는 용어 "환자", "대상체", "개체", 및 "숙주"는 비정상 생물학적 또는 세포 성장 활성 또는 뇌 전이와 연관된 질환 또는 장애를 겪거나 이를 겪는 것으로 추정되는 인간 또는 비-인간 동물을 나타낸다.

용어, 이러한 질환 또는 장애를 "치료하다" 및 "치료하는"은 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상의 완화를 나타낸다. 이들 용어는, 암과 같은 병태에 관해 사용되는 경우, 암의 성장 방해, 중량 또는 부피 기준으로 암의 수축 유도, 환자의 예상 생존 기간 연장, 종양 성장 저해, 종양 덩어리 감소, 전이성 병소의 크기 또는 수 감소, 새로운 전이성 병소의 발병 저해, 생존 연장, 무진행 생존 연장, 진행까지의 시간 연장, 및/또는 삶의 질 향상 중 하나 이상을 지칭한다. 뇌 전이를 "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는 뇌 전이를 앓고 있는 환자의 발달을 저지하거나 뇌 전이의 증상 또는 증상들을 역전시키는 것 및/또는 임상 결과의 개선을 포함할 수 있다. 임상 결과 개선의 예는 더 긴 생존 기간, 종양 크기의 감소, 종양 크기의 비성장 및/또는 신경학적 증상의 악화 결여를 포함한다.

용어 "방지하는"은 암과 같은 병태 또는 질환에 관해 사용되는 경우, 병태 또는 질환의 증상의 빈도 감소 또는 개시 지연을 나타낸다. 따라서, 암의 예방은, 예를 들어, 통계적으로 및/또는 임상적으로 유의미한 양만큼의, 예를 들어, 미치료 대조군 집단에 대비한 예방적 치료를 받는 환자 집단에서의 검출 가능한 암성 성장의 수 감소, 및/또는 미치료 대조군 집단에 대비한 치료 집단에서의 검출 가능한 암성 성장의 출현 지연을 포함한다.

용어 "약학적으로 허용 가능한"은, 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로나 다른 점에서나 바람직하지 않은 것이 아닌 약학적 조성물의 제조에서 유용하다는 것을 의미하며, 수의학뿐만 아니라 인간 약학적 용도를 위해 허용 가능한 것이 포함된다.

용어 "치료 효과"는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여에 의해 유도되는, 동물, 특히 포유류, 보다 구체적으로 인간에서 유익한 국소 또는 전신 효과를 나타낸다. "치료적 유효량"이라는 어구는 합당한 이익/위험 비로 뇌 전이에 의해 유발된 질환 또는 병태를 치료하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 일부 실시형태에서, 하이드록시우레아메틸-아실풀벤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 1 mg/일, 2 mg/일, 4 mg/일, 5 mg/일, 10 mg/일, 15 mg/일, 20 mg/일, 30 mg/일, 60 mg/일, 90 mg/일, 120 mg/일, 150 mg/일, 180 mg/일, 210 mg/일, 240 mg/일, 270 mg/일, 300 mg/일, 360 mg/일, 400 mg/일, 440 mg/일, 480 mg/일, 520 mg/일 580 mg/일, 600 mg/일, 620 mg/일, 640 mg/일, 680 mg/일, 및 720 mg/일로 이루어진 군에서 선택된다.

이러한 물질의 치료적 유효량은 치료받는 대상체 및 질환 병태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 병태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 변할 것이며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

프로스타글란딘 환원효소-1(Ptgrl)은 에이코사노이드의 이화 작용 및 4-하이드록시노네날(4-HNE)과 같은 지질 과산화에 관여하는 알케날/1 산화환원효소이다. PTGR1 이소형 1의 단백질 및 mRNA 서열은 각각 SEQ ID NO:1 및 SEQ ID NO:2에 제시되어 있다. PTGR1 이소형 2의 단백질 및 mRNA 서열은 각각 SEQ ID NO:3 및 SEQ ID NO:4에 제시되어 있다.

본원에서 사용되는 용어 "발현 수준"은 특정 관심 유전자(예를 들어, PTGR1)의 단백질, RNA 또는 mRNA 수준을 지칭할 수 있다. 본원에 기재되고/기재되거나 당업계에 알려진 임의의 방법을 이용하여 발현 수준을 결정할 수 있다. 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다: 역전사 및 증폭 분석(예컨대 PCR, 결찰 RT-PCR 또는 정량적 RT-PCT), 혼성화 검정, 노던 블로팅, 도트 블로팅, 제자리 혼성화, 겔 전기영동, 모세관 전기영동, 컬럼 크로마토그래피, 웨스턴 블로팅, 면역조직화학, 면역염색, 또는 질량분석법. 검정은 생물학적 샘플 또는 샘플에서 단리된 단백질/핵산에 대해 직접 수행될 수 있다. 이러한 검정을 수행하는 것은 관련 분야에서 일상적인 관행이다. 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 방법에서의 측정 단계는 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플로부터의 핵산 샘플을 본원에 제시된 관심 유전자에 특이적으로 혼성화하는 하나 이상의 프라이머와 접촉시키는 것을 포함한다. 대안적으로, 본원에 기재된 임의의 방법의 측정 단계는 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플로부터의 단백질 샘플을 본원에 제시된 관심 바이오마커에 결합하는 하나 이상의 항체와 접촉시키는 것을 포함한다.

PTGR1 유전자의 증가된 발현 수준은 동일한 대상체로부터 수득한 다른 (또는 이전의) 샘플에서 측정된 이 유전자의 기준 값 또는 발현 수준과 비교하여 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 1000%, 1500%, 또는 그 초과의 발현 수준의 증가를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 "기준(reference) 또는 기준선(baseline) 수준/값"은 상호 교환적으로 사용될 수 있으며 유사한 연령 범위, 질환 상태(예를 들어, 병기), 동일하거나 유사한 인종 그룹에 있는 대상체, 또는 암 치료를 받고 있는 대상체의 시작 샘플에 상대적인 대상체를 포함하나 이에 제한되지 않는 집단 연구에서 파생된 숫자 또는 값에 상대적임을 의미한다. 이러한 기준 값은 수학적 알고리즘 및 계산된 암 지수로부터 수득한 집단의 통계적 분석 및/또는 위험 예측 데이터에서 파생될 수 있다. 기준 지수는 알고리즘 및 기타 통계 및 구조 분류 방법을 사용하여 구성하고 사용할 수도 있다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 기준 또는 기준선 값은 하나 이상의 건강한 대상체 또는 임의의 암으로 진단되지 않은 대상체로부터 유래된 대조군 샘플에서 PTGR1 유전자의 발현 수준이다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 기준 또는 기준선 값은 임의의 암 치료 전에 동일한 대상체로부터 수득된 샘플에서의 PTGR1 유전자의 발현 수준이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 기준 또는 기준선 값은 암 치료 동안 동일한 대상체로부터 수득된 샘플에서의 PTGR1 유전자의 발현 수준이다. 대안적으로, 기준 또는 기준선 값은 동일한 대상체로부터 또는 유사한 연령 범위, 질환 상태(예를 들어, 병기)를 갖는 대상체로부터 시험된 대상체로부터 이전에 수득한 샘플에서의 PTGR1 유전자의 발현 수준의 사전 측정치이다.

본원에 사용된 문구 PTGR1의 기능 활성이 높은 "세포와 관련된 뇌 전이"는 PTGR1의 기능적 활성이 높을 가능성이 있는 세포를 포함하는 암, 또는 이들 세포에서 SMARCB 1의 기능적 활성이 높은 것으로 확인된 암을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "샘플"은 대상체로부터 유래한 임의의 생물학적 샘플을 지칭하며, 세포, 조직 샘플, 체액(점액, 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 타액 및 정액을 포함하나 이에 제한되지 않음), 종양 세포 및 종양 조직을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 샘플은 치료 또는 시험 중인 대상체가 제공할 수 있다. 대안적으로, 당업계의 일상적인 관행에 따라 의사가 샘플을 수득할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "민감도", "반응성(responsive)" 및 "반응성(responsiveness)"은, 암 치료제(예를 들어, LP184)가 원하는 효과를 가질 (예를 들어, 유도할) 가능성을 지칭하거나, 대안적으로, 세포(예를 들어, 암 세포), 조직(예를 들어, 종양), 또는 암을 앓고 있는 환자(예를 들어, 암을 앓고 있는 사람)에서 치료제에 의해 야기되거나 유도되는 원하는 효과의 강도를 지칭한다. 예를 들어, 원하는 효과는 치료제에 노출되지 않은 암 세포의 성장과 비교하여, 시험관 내 암 세포의 성장을 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 초과만큼 저해하는 것을 포함할 수 있다. 원하는 효과는 또한 예를 들어 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%에 의한 뇌 전이의 감소를 포함할 수 있다. 치료제에 대한 민감도는, 본원에 기술된 NCI60 검정과 같이 치료된 세포의 성장을 세포의 입사 광선의 흡광도의 함수로 측정하는 세포 증식 검정, 예를 들어 세포-기반 검정에 의해 결정될 수 있다. 이러한 검정에서, 흡광도 작을 수록 세포 성장이 적다는 것, 따라서 치료제에 대한 민감도가 낮다는 것을 나타낸다. 성장의 감소가 클수록, 치료제에 대한 민감도가 높다는 것을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하는" 등은 효과를 수득하기 위하여 제제를 투여하거나 시술하는 것을 지칭한다. 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 면에서 예방적일 수 있고/있거나 질환 및/또는 질환의 증상에 대한 부분적 또는 완전한 치유를 달성한다는 면에서 치료적일 수 있다. 본원에서 사용되는 "치료"는 포유류, 특히 인간에서 종양의 치료를 포함할 수 있고 하기를 포함한다: (a) 질환(예를 들어, 원발성 질환과 관련되거나 이에 의해 유발될 수 있는 질환 포함)에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환이 있는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환 또는 질환의 증상이 발생하는 것을 방지; (b) 질환 저해, 즉 질환의 발달 저지; 및 (c) 질환 완화, 즉 질환 퇴행 유발.

상세한 설명

이 출원은 버섯 독소 일루딘 S로부터 유도된 반합성 또는 합성 항종양제일 수 있는 하이드록시우레아메틸 아실풀벤(현재, Lantern Pharma, Inc.에 의해 LP-184로 지칭됨)을 사용하여 뇌 전이를 치료하는 치료 방법을 개시하거나 제공한다. 하이드록시우레아메틸 아실풀벤은 아래에 나와 있으며 음의 광학 활성을 가진 하이드록시우레아메틸 아실풀벤은 이러한 치료에서 더 효과적이었다.

특정 실시형태에서, 본 출원은 뇌 전이를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 "전이"는 암(예를 들어, 원발성 암)의 원래 위치와 물리적으로 인접하지 않은 위치에 하나 이상의 암 세포가 존재하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 암은 폐암, 유방암, 흑색종, 결장암, 신장암, 신장 세포 암종, 중피종, 난소암, 췌장암, 육종, 백혈병, 림프종, 요로상피암, 두경부암, 골육종 및 방광암을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 암은 교모세포종 및 성상세포종을 포함할 수 있다. CNS 또는 뇌 전이는 임상의가 진단할 수 있다.

특정 실시형태는 뇌 전이를 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤, 특히 음의 광학 활성을 갖는 광학 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 뇌 전이를 앓고 있는 환자 또는 대상체는 흑색종, 폐암, 유방암, 결장암 또는 신장암에서 발생하는 것일 수 있다. 치료 방법은 일반적으로 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 포함하는 제형의 치료적 유효량의 용량을 환자에게 투여하는 것을 수반한다. 한 예에서, 하이드록시우레아메틸 아실풀벤은 단일 요법으로 투여될 수 있다. 다른 예에서, 하이드록시우레아메틸 아실풀벤은 조합 요법으로 투여될 수 있다. 음의 광학 활성을 가진 하이드록시우레아메틸 아실풀벤은 이러한 치료에 효과적이었다.

일 실시형태는 별도의 조성물 또는 동일한 조성물로 하이드록시우레아메틸 아실풀벤 및 추가 치료제를 동시 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 일부 실시형태는 (a) 치료적 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 (b) 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는 제1 약학적 조성물; 및 (a) 치료적 유효량의 추가 치료제 및 (b) 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는 제2 약학적 조성물을 포함한다. 일부 실시형태는 (a) 치료적 유효량의, 추가 치료제; 및 (b) 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 상기 대상체에게 방사선 요법을 적용하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방사선 요법은 전뇌 조사, 분할 방사선 요법 및 방사선 수술일 수 있다. 대상체는 CNS 및/또는 뇌 전이를 갖는 것으로 진단되어야 한다.

일부 실시형태에서, 추가 치료제는 테모졸로마이드, 베바시주맙, 에베롤리무스, 카르무스틴, 로무스틴, 프로카르바진, 빈크리스틴, 이리노테칸, 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 메토트렉세이트, 에토포시드, 빈블라스틴, 블레오마이신, 악티노마이신, 사이클로포스파미드 및 이포스파미드로 구성된 군에서 선택된다.

또 다른 실시형태는 암을 갖는 대상체에서 뇌 전이를 저해하거나 감소시키는 방법을 포함한다. 단계는 대상체가 뇌 전이가 있는지 여부를 의학적으로 결정하는 단계; 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플에서 PTGR1 유전자 또는 이것이 코딩하는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 상기 샘플에서 PTGR1 유전자 또는 이것이 코딩하는 단백질의 발현 수준을 PTGR1 유전자 또는 이것이 코딩하는 단백질의 발현 표준과 비교하는 단계를 포함한다. PTGR1 유전자 또는 이것이 코딩하는 단백질의 발현 수준이 증가하거나 높을 수 있으며 이 경우 방법은 치료적 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 투여하여 뇌 전이를 저해(inhibiting), 치료, 억제(suppressing) 또는 감소시키는 것을 포함한다.

뇌 전이는 일반적으로 이미징 시험, 일반적으로 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 및 자기 공명 영상(MRI) 스캔으로 검출될 수 있다. 질환을 찾기 위해 트레이서(tracer)라고 하는 방사성 물질을 사용하는 양전자 방출 단층촬영(PET) 스캔도, 종양이 커졌을 때는 검출할 수 있지만, 이러한 스캔은 훨씬 덜 민감하며 뇌 전이의 검색에는 의존할만한 것이 아니다. CT 또는 MRI에서 뇌에서 종양이 발견되고 기존 암 진단이 없는 경우, 의사는 일반적으로 암이 뇌 외부에서 발생한 것인지 확인하기 위해 신체의 나머지 부분을 스캔한다. 체내에서 발생원이 발견되면 뇌가 아닌 그곳에서 생검을 할 수 있고, 뇌종양은 체내에서 발견된 암과 관련이 있다고 추정할 수 있다. 발견된 유일한 종양이 뇌에 있는 종양인 경우, 그것이 암인지, 그렇다면 암이 어디서 시작되었는지 확인하기 위해 뇌의 생검이 필요할 수 있다.

일부 실시형태는 뇌 전이를 하이드록시우레아메틸 아실풀벤과 접촉시키는 것을 포함하는 뇌 전이를 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 접촉은 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 원발성 CNS 종양 또는 뇌 전이를 치료하는 데 사용될 수 있다.

일 실시형태는 하기를 포함하는, 대상체에서 중추신경계(CNS) 전이를 치료하는 방법을 포함한다: a) 대상체를 CNS 전이를 갖는 것으로 진단하는 대상체가 CNS 전이를 갖는지 여부를 결정하는 단계 및 b) CNS 전이를 갖는 것으로 진단된 대상체에게 치료적 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 투여하여 CNS 전이를 저해, 치료, 억제 또는 감소시키는 단계.

일부 실시형태는 뇌 종양 세포를 하이드록시우레아메틸 아실풀벤과 접촉시키는 것을 포함하는 뇌 전이에서 아폽토시스를 유도하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 접촉은 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 뇌 전이를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

투여 기간은, 종양이 제어 하에 있고 해당 요법이 임상적으로 용인되는 한, 수주간의 치료 주기가 될 수 있다. 일부 실시형태에서, 하이드록시우레아메틸-아실풀벤 또는 다른 치료제의 단일 투여량은 1주 1회 투여될 수 있으며, 바람직하게는 3주(21일) 치료 주기의 1일째 및 8일째 각각에 1회 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 하이드록시우레아메틸-아실풀벤 또는 다른 치료제의 단일 투여량은 1주 1회, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4회, 1주 5회, 1주 6회, 또는 1주, 2주, 3주, 4주 또는 5주 치료 주기 (또는 그 초과) 동안 매일 투여될 수 있다. 상기 투여는 치료 주기 내에서 매주 동일하거나 다른 요일에 수행될 수 있다.

하이드록시우레아메틸 아실풀벤은 주로 비경구 투여 - 구체적으로는 피하 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여, 경피 투여, 경막내 투여, 경막외 투여, 관절내 투여 및 국소 투여를 포함 - 에 의해 투여될 수 있거나, 또한 가능한 경우, 다양한 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여에 의해 투여될 수 있다.

비경구 투여를 위한 주사제는 예를 들어 멸균, 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 수용액 및 현탁액은 예를 들어 주사용 증류수 및 생리 식염수를 포함한다. 비수성 용액 및 현탁액은 예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에탄올과 같은 알코올, 및 폴리소르베이트 80(상표명)을 포함한다. 이러한 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제(예를 들어 락토스) 및 용해 보조제(예를 들어 메글루민)와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 이들은 박테리아 유지 필터를 통한 여과, 살균제와의 배합, 또는 조사에 의해 살균된다. 대안적으로, 이들은 멸균 고체 조성물로 일단 제조된 다음, 사용 전에 멸균수 또는 주사용 멸균 용매에 용해 또는 현탁될 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 뇌종양은 전이성 뇌종양, 역형성 성상세포종, 다형성 교모세포종, 희소돌기아교세포종, 뇌실막세포종, 수막종, 혼합 신경교종, 및 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 뇌종양은 다형성 교모세포종이다. 일부 실시형태에서, 상기 뇌종양은 전이성 뇌종양이다.

경구 투여용 액체 조성물은 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 액체, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 증류수 및 에탄올을 함유한다. 상기 조성물은, 상기 불활성 희석제 이외의 보조제, 예를 들어 습윤제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제 및 방부제를 함유할 수 있다.

임의의 환자에 대한 구체적 투여량 및 치료 요법은 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시점, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료의의 판단 및 치료받는 특정 질환의 중증도를 포함한 다양한 요인에 따라 결정될 것임이 또한 이해되어야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중 화합물에 따라 달라질 것이다.

실시예

음의 키랄성을 갖는 하이드록시우레아메틸 아실풀벤 또는 LP-184는 인간 혈액 뇌 장벽을 밀접하게 재현하는 시험관 내 3D 모델에서 혈액 뇌 장벽에 침투한다. 이 모델은 긴밀한 접합의 형성, 특정 담체의 높은 발현 및/또는 우수한 세포 생존력으로 인해 BBB의 수송 특성을 모방한다. 뇌 내피 세포를 삽입물에 적층된 혈관주위세포 및 성상세포와 공동 배양함으로써 생성된 이 3D 시험관내 BBB 모델은, 내피 세포 분극을 개선하고 단단한 접합의 형성을 향상시키며, 장벽 발달에 중요한 보다 양호한 내피 세포-대-세포 접촉을 제공하며, 분비된 신경 영양 인자의 희석을 방지한다. 이러한 조건은 총체적으로 BBB를 모방하는 시험관 내 모델의 개발로 이어진다.

이 검정은 BBB의 구조 및 기능에 대한 화합물의 효과뿐만 아니라 장벽을 통한 화합물 수송을 모두 연구할 수 있는 새로운 3D BBB 모델을 활용한다. LP-184 및 테모졸로마이드(TMZ), 뇌종양 치료 표준 물질과 함께 이 예는 각각 알려진 양성 및 음성 대조군인 안티피린 및 사이클로스포린 A의 거동을 벤치마크로 비교한 것이다. LP-184는 혈액 뇌 장벽을 관통하는 데 표준 치료 약물인 TMZ만큼 효과적이었다. TMZ에 대해 측정된 겉보기 BBB 투과성은 30분에서 1.72 * 10⁴ cm/s였으며 LP-184에 대해 30분에 1.53 * 10⁴ cm/s였다(도 1). 화합물 상호작용 및 처리로 인한 BBB의 조절을 분석한 결과, LP-184는 세포 생존력에 미미한 영향을 미치고 BBB 무결성이 손상되지 않았음을 관찰하였다(도 2).

임상 데이터 분석은 뇌로 전이된 종양의 PTGR1 수준이 LP-184가 대사되기에 충분하다는 것을 보여준다. 두 개의 유전자 발현 옴니버스(GEO) 데이터 세트, GSE100534 및 GSE132226을 NCBI(National Center of Biotechnology Information)에서 입수하여 LP-184에 대한 뇌 전이 조직에서 PTGR1 수준의 역치를 결정했다.

하기 표 1에 나타낸 바와 같이, LP-184는 혈장에 비해 약 20% 뇌종양 노출을 나타내고(AUC 기준); 정상 뇌에 비해 약 2배 더 높은 뇌종양 노출을 나타낸다.

[표 1]

더욱이, LP-184는 더 높은 혈장 노출로 이어질 수 있는 전환되지 않은 마우스(2389 ml/h/kg 대 5284 ml/h/kg)에 비해 종양이 있는 마우스에서 더 느린 클리어런스를 나타낸다.

도 3은 GSE100534의 분석이 (원발성 유방 종양으로부터의) 뇌 전이 조직에서의 PTGR1 수준이 LP-184 민감도에 대한 역치 초과임을 입증하였음을 보여준다.

도 4는 GSE132226의 분석이 (원발성 결장직장 종양으로부터의) 뇌 전이 조직에서의 PTGR1 수준이 LP-184 민감도에 대한 역치 초과임을 입증하였음을 보여준다.

도 5는 LP-184가 환자 유래 이종이식(PDX) 유래 뇌 전이의 3D 모델에서 효능을 유지함을 보여준다. 원발성 폐암과 유방암의 다양한 뇌 전이 모델은 시험 조건에 따라 낮은 나노몰에서 마이크로몰 범위까지 LP-184에 대한 용량 의존적 민감도를 보였다. 72시간 처리 기간 동안 LP-184 IC50은 88 nM 내지 4.283 μM 범위인 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 이의 특정 실시형태와 관련하여 설명되었지만, 추가 수정이 가능하며 이 출원은 다음과 같은 본 발명의 모든 변형, 사용 또는 적응을 포함하도록 의도됨을 이해할 것이며, 일반적으로, 본 발명의 원리는, 그러한 본 개시내용으로부터의 일탈을 포함하여, 본 발명이 속하는 기술 분야 내에서 알려졌거나 관례적인 관행 내에 있고, 첨부된 청구범위 내에서 상기에 제시된 필수 특징 및 이하와 같이 적용될 수 있다.

서열:

SEQ ID NO:1 - 프로스타글란딘 환원효소 1(PTGR1) 이소형 1[호모 사피엔스]:

1 mvrtktwtlk khfvgyptns dfelktaelp plkngevlle alfltvdpym rvaakrlkeg

61 dtmmgqqvak vvesknvalp kgtivlaspg wtthsisdgk dleklltewp dtiplslalg

121 tvgmpgltay fglleicgvk ggetvmvnaa agavgsvvgq iaklkgckvv gavgsdekva

181 ylqklgfdvv fnyktvesle etlkkaspdg ydcyfdnvgg efsntvigqm kkfgriaicg

241 aistynrtgp lppgpppeiv iyqelrmeaf vvyrwqgdar qkalkdllkw vlegkiqyke

301 yiiegfenmp aafmgmlkgd nlgktivka

SEQ ID NO:2 - 프로스타글란딘 환원효소 1(PTGR1) 이소형 1[호모 사피엔스] 전사체 변이체 1, mRNA:

1 gcagtcccag ccgccttccc caggcagtgg aaccttcggg ctcctgagct tcaggatggt

61 tcgtactaag acatggaccc tgaagaagca ctttgttggc tatcctacta atagtgactt

121 tgagttgaag acagctgagc tcccaccctt aaaaaatgga gaggtcctgc ttgaagcttt

181 gttcctcacc gtggatccct acatgagagt ggcagccaaa agattgaagg aaggtgatac

241 aatgatgggg cagcaagtgg ccaaagttgt ggaaagtaaa aatgtagccc taccaaaagg

301 aactattgta ctggcttctc caggctggac aacgcactcc atttctgatg ggaaagatct

361 ggaaaagctg ctgacagagt ggccagacac aataccactg tctttggctc tggggacagt

421 tggcatgcca ggcctgactg cctactttgg cctacttgaa atctgtggtg tgaagggtgg

481 agaaacagtg atggttaatg cagcagctgg agctgtgggc tcagtcgtgg ggcagattgc

541 aaagctcaag ggctgcaaag ttgttggagc agtagggtct gatgaaaagg ttgcctacct

601 tcaaaagctt ggatttgatg tcgtctttaa ctacaagacg gtagagtctt tggaagaaac

661 cttgaagaaa gcgtctcctg atggttatga ttgttatttt gataatgtag gtggagagtt

721 ttcaaacact gttatcggcc agatgaagaa atttggaagg attgccatat gtggagccat

781 ctctacatat aacagaaccg gcccacttcc cccaggccca cccccagaga ttgttatcta

841 tcaggagctt cgcatggaag cttttgtcgt ctaccgctgg caaggagatg cccgccaaaa

901 agctctgaag gacttgctga aatgggtctt agagggtaaa atccagtaca aggaatatat

961 cattgaagga tttgaaaaca tgccagctgc atttatggga atgctgaaag gagataattt

1021 ggggaagaca atagtgaaag catgaaaaag aggacacatg gaatctggag gccatttaga

1081 tgattagtta atttgttttt caccatttag caaaaatgta tactacctta aatgtcttaa

1141 gaaatagtac tcataatgag tttgagctac ttaataaaat acatttaagt ggtatgtaat

1201 tagtgatgga ggatggaagt ttcaaagtca acaacaacca gtcacctcac tgttcactac

1261 agcttcttct gagttgtggt agaaaataat ggctttgaag tgtgaaaatt ttccaaacac

1321 tgtatgtttt cattcataag tgggagctga acaatgagaa cacatggaca tagggagggg

1381 aacaacacac gctggggcct gtggaagccg gggtgaggga gggagagcat caggataaat

1441 agctaatgcc ttcgggggct aatacctagg tgatgggttg acaggtgaag caaaccatca

1501 tggcacacgt ttacctatgt aacaaacctg cacattccac acaattatcc cggaactgaa

1561 aataaaataa aattaaatta aaaaaaaaag ttagccggg

SEQ ID NO:３ - 프로스타글란딘 환원효소 1(PTGR1) 이소형 2[호모 사피엔스]:

1 mvrtktwtlk khfvgyptns dfelktaelp plkngevlle alfltvdpym rvaakrlkeg

61 dtmmgqqvak vvesknvalp kgtivlaspg wtthsisdgk dleklltewp dtiplslalg

121 tvgmpgltay fglleicgvk ggetvmvnaa agavgsvvgq iaklkgckvv gavgsdekva

181 ylqklgfdvv fnyktvesle etlkkaspdg ydcyfdnvgg efsntvigqm kkfgriaicg

241 aistynrtgp lppgpppeiv iyqelrmeaf vvyrwqgdar qkalkdllkw vleikrenee

301 d

SEQ ID NO:4 - 프로스타글란딘 환원효소 1(PTGR1) 이소형 2[호모 사피엔스] 전사체 변이체 3, mRNA:

1 gcagtcccag ccgccttccc caggcagtgg aaccttcggg ctcctgagct tcaggatggt

61 tcgtactaag acatggaccc tgaagaagca ctttgttggc tatcctacta atagtgactt

121 tgagttgaag acagctgagc tcccaccctt aaaaaatgga gaggtcctgc ttgaagcttt

181 gttcctcacc gtggatccct acatgagagt ggcagccaaa agattgaagg aaggtgatac

241 aatgatgggg cagcaagtgg ccaaagttgt ggaaagtaaa aatgtagccc taccaaaagg

301 aactattgta ctggcttctc caggctggac aacgcactcc atttctgatg ggaaagatct

361 ggaaaagctg ctgacagagt ggccagacac aataccactg tctttggctc tggggacagt

421 tggcatgcca ggcctgactg cctactttgg cctacttgaa atctgtggtg tgaagggtgg

481 agaaacagtg atggttaatg cagcagctgg agctgtgggc tcagtcgtgg ggcagattgc

541 aaagctcaag ggctgcaaag ttgttggagc agtagggtct gatgaaaagg ttgcctacct

601 tcaaaagctt ggatttgatg tcgtctttaa ctacaagacg gtagagtctt tggaagaaac

661 cttgaagaaa gcgtctcctg atggttatga ttgttatttt gataatgtag gtggagagtt

721 ttcaaacact gttatcggcc agatgaagaa atttggaagg attgccatat gtggagccat

781 ctctacatat aacagaaccg gcccacttcc cccaggccca cccccagaga ttgttatcta

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961 aagcttcaaa gcagaaaaat gaagggaata tgtatcattc accattacct ta

SEQUENCE LISTING <110> Lantern Pharma Inc. <120> TREATMENT OF BRAIN METASTASES AND CNS METASTASES USING ILLUDINS OR HYDROXYLUREAMETHYL ACYLFULVENE <130> 197585-010181 <140> PCT/US22/70126 <141> 2022-01-10 <150> 63/135,370 <151> 2021-01-08 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 329 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Val Arg Thr Lys Thr Trp Thr Leu Lys Lys His Phe Val Gly Tyr 1 5 10 15 Pro Thr Asn Ser Asp Phe Glu Leu Lys Thr Ala Glu Leu Pro Pro Leu 20 25 30 Lys Asn Gly Glu Val Leu Leu Glu Ala Leu Phe Leu Thr Val Asp Pro 35 40 45 Tyr Met Arg Val Ala Ala Lys Arg Leu Lys Glu Gly Asp Thr Met Met 50 55 60 Gly Gln Gln Val Ala Lys Val Val Glu Ser Lys Asn Val Ala Leu Pro 65 70 75 80 Lys Gly Thr Ile Val Leu Ala Ser Pro Gly Trp Thr Thr His Ser Ile 85 90 95 Ser Asp Gly Lys Asp Leu Glu Lys Leu Leu Thr Glu Trp Pro Asp Thr 100 105 110 Ile Pro Leu Ser Leu Ala Leu Gly Thr Val Gly Met Pro Gly Leu Thr 115 120 125 Ala Tyr Phe Gly Leu Leu Glu Ile Cys Gly Val Lys Gly Gly Glu Thr 130 135 140 Val Met Val Asn Ala Ala Ala Gly Ala Val Gly Ser Val Val Gly Gln 145 150 155 160 Ile Ala Lys Leu Lys Gly Cys Lys Val Val Gly Ala Val Gly Ser Asp 165 170 175 Glu Lys Val Ala Tyr Leu Gln Lys Leu Gly Phe Asp Val Val Phe Asn 180 185 190 Tyr Lys Thr Val Glu Ser Leu Glu Glu Thr Leu Lys Lys Ala Ser Pro 195 200 205 Asp Gly Tyr Asp Cys Tyr Phe Asp Asn Val Gly Gly Glu Phe Ser Asn 210 215 220 Thr Val Ile Gly Gln Met Lys Lys Phe Gly Arg Ile Ala Ile Cys Gly 225 230 235 240 Ala Ile Ser Thr Tyr Asn Arg Thr Gly Pro Leu Pro Pro Gly Pro Pro 245 250 255 Pro Glu Ile Val Ile Tyr Gln Glu Leu Arg Met Glu Ala Phe Val Val 260 265 270 Tyr Arg Trp Gln Gly Asp Ala Arg Gln Lys Ala Leu Lys Asp Leu Leu 275 280 285 Lys Trp Val Leu Glu Gly Lys Ile Gln Tyr Lys Glu Tyr Ile Ile Glu 290 295 300 Gly Phe Glu Asn Met Pro Ala Ala Phe Met Gly Met Leu Lys Gly Asp 305 310 315 320 Asn Leu Gly Lys Thr Ile Val Lys Ala 325 <210> 2 <211> 2499 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Compliemental DNA sequence to mRNA <400> 2 gcagtcccag ccgccttccc caggcagtgg aaccttcggg ctcctgagct tcaggatggt 60 tcgtactaag acatggaccc tgaagaagca ctttgttggc tatcctacta atagtgactt 120 tgagttgaag acagctgagc tcccaccctt aaaaaatgga gaggtcctgc ttgaagcttt 180 gttcctcacc gtggatccct acatgagagt ggcagccaaa agattgaagg aaggtgatac 240 aatgatgggg cagcaagtgg ccaaagttgt ggaaagtaaa aatgtagccc taccaaaagg 300 aactattgta ctggcttctc caggctggac aacgcactcc atttctgatg ggaaagatct 360 ggaaaagctg ctgacagagt ggccagacac aataccactg tctttggctc tggggacagt 420 tggcatgcca ggcctgactg cctactttgg cctacttgaa atctgtggtg tgaagggtgg 480 agaaacagtg atggttaatg cagcagctgg agctgtgggc tcagtcgtgg ggcagattgc 540 aaagctcaag ggctgcaaag ttgttggagc agtagggtct gatgaaaagg ttgcctacct 600 tcaaaagctt ggatttgatg tcgtctttaa ctacaagacg gtagagtctt tggaagaaac 660 cttgaagaaa gcgtctcctg atggttatga ttgttatttt gataatgtag gtggagagtt 720 ttcaaacact gttatcggcc agatgaagaa atttggaagg attgccatat gtggagccat 780 ctctacatat aacagaaccg gcccacttcc cccaggccca cccccagaga ttgttatcta 840 tcaggagctt cgcatggaag cttttgtcgt ctaccgctgg caaggagatg cccgccaaaa 900 gcagtcccag ccgccttccc caggcagtgg aaccttcggg ctcctgagct tcaggatggt 960 tcgtactaag acatggaccc tgaagaagca ctttgttggc tatcctacta atagtgactt 1020 tgagttgaag acagctgagc tcccaccctt aaaaaatgga gaggtcctgc ttgaagcttt 1080 gttcctcacc gtggatccct acatgagagt ggcagccaaa agattgaagg aaggtgatac 1140 aatgatgggg cagcaagtgg ccaaagttgt ggaaagtaaa aatgtagccc taccaaaagg 1200 aactattgta ctggcttctc caggctggac aacgcactcc atttctgatg ggaaagatct 1260 ggaaaagctg ctgacagagt ggccagacac aataccactg tctttggctc tggggacagt 1320 tggcatgcca ggcctgactg cctactttgg cctacttgaa atctgtggtg tgaagggtgg 1380 agaaacagtg atggttaatg cagcagctgg agctgtgggc tcagtcgtgg ggcagattgc 1440 aaagctcaag ggctgcaaag ttgttggagc agtagggtct gatgaaaagg ttgcctacct 1500 tcaaaagctt ggatttgatg tcgtctttaa ctacaagacg gtagagtctt tggaagaaac 1560 cttgaagaaa gcgtctcctg atggttatga ttgttatttt gataatgtag gtggagagtt 1620 ttcaaacact gttatcggcc agatgaagaa atttggaagg attgccatat gtggagccat 1680 ctctacatat aacagaaccg 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<400> 3 Met Val Arg Thr Lys Thr Trp Thr Leu Lys Lys His Phe Val Gly Tyr 1 5 10 15 Pro Thr Asn Ser Asp Phe Glu Leu Lys Thr Ala Glu Leu Pro Pro Leu 20 25 30 Lys Asn Gly Glu Val Leu Leu Glu Ala Leu Phe Leu Thr Val Asp Pro 35 40 45 Tyr Met Arg Val Ala Ala Lys Arg Leu Lys Glu Gly Asp Thr Met Met 50 55 60 Gly Gln Gln Val Ala Lys Val Val Glu Ser Lys Asn Val Ala Leu Pro 65 70 75 80 Lys Gly Thr Ile Val Leu Ala Ser Pro Gly Trp Thr Thr His Ser Ile 85 90 95 Ser Asp Gly Lys Asp Leu Glu Lys Leu Leu Thr Glu Trp Pro Asp Thr 100 105 110 Ile Pro Leu Ser Leu Ala Leu Gly Thr Val Gly Met Pro Gly Leu Thr 115 120 125 Ala Tyr Phe Gly Leu Leu Glu Ile Cys Gly Val Lys Gly Gly Glu Thr 130 135 140 Val Met Val Asn Ala Ala Ala Gly Ala Val Gly Ser Val Val Gly Gln 145 150 155 160 Ile Ala Lys Leu Lys Gly Cys Lys Val Val Gly Ala Val Gly Ser Asp 165 170 175 Glu Lys Val Ala Tyr Leu Gln Lys Leu Gly Phe Asp Val Val Phe Asn 180 185 190 Tyr Lys Thr Val Glu Ser Leu Glu Glu Thr Leu Lys Lys Ala Ser Pro 195 200 205 Asp Gly Tyr Asp Cys Tyr Phe Asp Asn Val Gly Gly Glu Phe Ser Asn 210 215 220 Thr Val Ile Gly Gln Met Lys Lys Phe Gly Arg Ile Ala Ile Cys Gly 225 230 235 240 Ala Ile Ser Thr Tyr Asn Arg Thr Gly Pro Leu Pro Pro Gly Pro Pro 245 250 255 Pro Glu Ile Val Ile Tyr Gln Glu Leu Arg Met Glu Ala Phe Val Val 260 265 270 Tyr Arg Trp Gln Gly Asp Ala Arg Gln Lys Ala Leu Lys Asp Leu Leu 275 280 285 Lys Trp Val Leu Glu Ile Lys Arg Glu Asn Glu Glu Asp 290 295 300 <210> 4 <211> 1012 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA encoding sequence <400> 4 gcagtcccag ccgccttccc caggcagtgg aaccttcggg ctcctgagct tcaggatggt 60 tcgtactaag acatggaccc tgaagaagca ctttgttggc tatcctacta atagtgactt 120 tgagttgaag acagctgagc tcccaccctt aaaaaatgga gaggtcctgc ttgaagcttt 180 gttcctcacc gtggatccct acatgagagt ggcagccaaa agattgaagg aaggtgatac 240 aatgatgggg cagcaagtgg ccaaagttgt ggaaagtaaa aatgtagccc taccaaaagg 300 aactattgta ctggcttctc caggctggac aacgcactcc atttctgatg ggaaagatct 360 ggaaaagctg ctgacagagt ggccagacac aataccactg tctttggctc tggggacagt 420 tggcatgcca ggcctgactg cctactttgg cctacttgaa atctgtggtg tgaagggtgg 480 agaaacagtg atggttaatg cagcagctgg agctgtgggc tcagtcgtgg ggcagattgc 540 aaagctcaag ggctgcaaag ttgttggagc agtagggtct gatgaaaagg ttgcctacct 600 tcaaaagctt ggatttgatg tcgtctttaa ctacaagacg gtagagtctt tggaagaaac 660 cttgaagaaa gcgtctcctg atggttatga ttgttatttt gataatgtag gtggagagtt 720 ttcaaacact gttatcggcc agatgaagaa atttggaagg attgccatat gtggagccat 780 ctctacatat aacagaaccg gcccacttcc cccaggccca cccccagaga ttgttatcta 840 tcaggagctt cgcatggaag cttttgtcgt ctaccgctgg caaggagatg cccgccaaaa 900 agctctgaag gacttgctga aatgggtctt agagatcaaa agagaaaatg aagaagattg 960 aagcttcaaa gcagaaaaat gaagggaata tgtatcattc accattacct ta 1012

Claims (17)

1. 대상체에서 뇌로 전이된 암을 치료, 감소 또는 억제하는 방법으로서, (a) 대상체를 뇌 전이를 갖는 것으로 진단하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료적 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 투여하는 단계를 포함하며, 하이드록시우레아메틸 아실풀벤은 음의 광학 활성을 갖는, 대상체에서 뇌로 전이된 암을 치료, 감소 또는 억제하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 하이드록시우레아메틸 아실풀벤이 단일 요법으로 투여되는, 대상체에서 뇌로 전이된 암을 치료, 감소 또는 억제하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 하이드록시우레아메틸 아실풀벤이 조합 요법으로 투여되는, 대상체에서 뇌로 전이된 암을 치료, 감소 또는 억제하는 방법.
4. 제3항에 있어서, 조합 요법이 하이드록시우레아메틸 아실풀벤, 및 테모졸로마이드, 베바시주맙, 에베롤리무스, 카르무스틴, 로무스틴, 프로카르바진, 빈크리스틴, 이리노테칸, 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 메토트렉세이트, 에토포시드, 빈블라스틴, 블레오마이신, 악티노마이신, 사이클로포스파미드 및 이포스파미드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 치료제의 투여를 포함하는, 대상체에서 뇌로 전이된 암을 치료, 감소 또는 억제하는 방법.
5. 제1항에 있어서, 대상체를 방사선 요법에 적용하는 단계를 추가로 포함하는 대상체에서 뇌로 전이된 암을 치료, 감소 또는 억제하는 방법.
6. 제6항에 있어서, 방사선 요법은 전뇌 방사선 조사, 분할 방사선 요법, 방사선 수술 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 대상체에서 뇌로 전이된 암을 치료, 감소 또는 억제하는 방법.
7. 제1항에 있어서, 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 사용한 치료 전, 후 또는 동안 대상체를 방사선 요법에 적용하는 단계를 추가로 포함하는, 대상체에서 뇌로 전이된 암을 치료, 감소 또는 억제하는 방법.
8. 제1항에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 투여하는 것이 치료에 노출되지 않은 뇌 전이에 비해 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 초과로 대상체에서 뇌 전이를 저해하는, 대상체에서 뇌로 전이된 암을 치료, 감소 또는 억제하는 방법.
9. 제1항에 있어서, 암이 프로스타글란딘 환원효소 1(PTGR1) 효소의 증가된 발현과 관련되는, 대상체에서 뇌로 전이된 암을 치료, 감소 또는 억제하는 방법.
10. 제1항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는, 대상체에서 뇌로 전이된 암을 치료, 감소 또는 억제하는 방법: (a) 대상체로부터 수득한 샘플에서 PTGR1 유전자의 발현을 결정하는 단계; (b) 단계 a에서 PTGR1 유전자의 발현 수준이 증가된 대상체를 선택하는 단계; 및 (c) 단계 b에서 선택된 대상체에게 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 투여하여 대상체에서 뇌 전이를 치료, 억제 또는 감소시키는 단계.
11. 제1항에 있어서, PTGR1 유전자는 SEQ ID NO:2 또는 SEQ ID NO:4에 제시된 핵산 서열을 포함하는, 대상체에서 뇌로 전이된 암을 치료, 감소 또는 억제하는 방법.
12. 제1항에 있어서, 하기 단계를 포함하는, 대상체에서 뇌로 전이된 암을 치료, 감소 또는 억제하는 방법: (a) 대상체로부터 수득한 샘플에서 PTGR1 단백질의 발현을 결정하는 단계; (b) 단계 a에서 PTGR1 단백질의 발현 수준이 증가된 대상체를 선택하는 단계; 및 (c) 단계 b에서 선택된 대상체에게 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 투여하여 대상체에서 뇌 전이를 치료 또는 감소시키는 단계.
13. 제1항에 있어서, PTGR1 단백질은 SEQ ID NO:1 또는 SEQ ID NO:3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 대상체에서 뇌로 전이된 암을 치료, 감소 또는 억제하는 방법.
14. 하기 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체에서 뇌 전이 또는 CNS 전이를 저해 또는 감소시키는 방법:
    (a) 뇌 전이 또는 CNS 전이를 갖는 것으로 대상체를 결정 또는 진단하는 단계;
    (b) 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플에서 PTGR1 유전자 또는 이것이 코딩하는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계,
    (c) 상기 샘플에서 PTGR1 유전자 또는 이것이 코딩하는 단백질의 발현 수준을 PTGR1 유전자 또는 이것이 코딩하는 단백질의 발현 표준과 비교하는 단계로서, PTGR1 유전자 또는 이것이 코딩하는 단백질의 발현 수준은 증가하거나 높은, 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 투여하여 뇌 전이를 저해 또는 감소시키는 단계.
15. 하기 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체에서 뇌 전이를 저해 또는 감소시키는 방법:
    (a) 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플에서 PTGR1 유전자 또는 이것이 코딩하는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계,
    (b) 상기 샘플에서 PTGR1 유전자 또는 이것이 코딩하는 단백질의 발현 수준을 PTGR1 유전자 또는 이것이 코딩하는 단백질의 발현 표준과 비교하는 단계, 및
    (c) PTGR1 유전자 또는 이것이 코딩하는 단백질의 발현 수준이 하이드록시우레아메틸 아실풀벤 민감도에 대한 임계값 이상인 경우, 치료적 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 투여하여 뇌 전이를 저해하거나 감소시키는 단계.
16. 제1항 또는 제15항에 있어서, 하이드록시우레아메틸 아실풀벤 민감도를 결정하는 것은 PDX 유래 뇌 전이의 3차원 모델을 사용하는 것을 포함하는, 방법.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 방법에 따라 하이드록시우레아메틸 아실풀벤에 대한 검체의 민감도를 결정하는 데 사용되는 키트로서, 하나 이상의 시약, 표준 및 이의 사용 지침을 포함하고, 표준은 하이드록시우레아메틸 아실풀벤에 대한 검체의 민감도를 스크리닝하기 위한 역치 수준 또는 표적 수준을 제공하는 PTGR1의 발현 또는 전사를 포함하는, 키트.