JP7106471B2 - 放射線治療のためのバイオマーカー - Google Patents
放射線治療のためのバイオマーカー Download PDFInfo
- Publication number
- JP7106471B2 JP7106471B2 JP2019031738A JP2019031738A JP7106471B2 JP 7106471 B2 JP7106471 B2 JP 7106471B2 JP 2019031738 A JP2019031738 A JP 2019031738A JP 2019031738 A JP2019031738 A JP 2019031738A JP 7106471 B2 JP7106471 B2 JP 7106471B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tumor
- biomarkers
- expression levels
- expression
- subject
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7115—Nucleic acids or oligonucleotides having modified bases, i.e. other than adenine, guanine, cytosine, uracil or thymine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
- A61N5/1048—Monitoring, verifying, controlling systems and methods
- A61N5/1064—Monitoring, verifying, controlling systems and methods for adjusting radiation treatment in response to monitoring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
- A61N2005/1092—Details
- A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4703—Regulators; Modulating activity
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4712—Muscle proteins, e.g. myosin, actin, protein
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70585—CD44
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/902—Oxidoreductases (1.)
- G01N2333/90203—Oxidoreductases (1.) acting on the aldehyde or oxo group of donors (1.2)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/914—Hydrolases (3)
- G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- G01N2333/95—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99)
- G01N2333/964—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue
- G01N2333/96425—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals
- G01N2333/96427—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general
- G01N2333/9643—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general with EC number
- G01N2333/96486—Metalloendopeptidases (3.4.24)
- G01N2333/96491—Metalloendopeptidases (3.4.24) with definite EC number
- G01N2333/96494—Matrix metalloproteases, e. g. 3.4.24.7
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2400/00—Assays, e.g. immunoassays or enzyme assays, involving carbohydrates
- G01N2400/10—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- G01N2400/38—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence, e.g. gluco- or galactomannans, e.g. Konjac gum, Locust bean gum, Guar gum
- G01N2400/40—Glycosaminoglycans, i.e. GAG or mucopolysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate, hyaluronic acid, heparin, heparan sulfate, and related sulfated polysaccharides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Description
本出願は、その全体が参照により組み込まれる2013年3月15日出願の米国仮特許出願第61/800,011号に対する優先権の利益を請求する。
(i)高い線量の放射線を対象へ投与し、この中で、放射車線の線量は、腫瘍環境において高い水準のCD68を有していない対象へ投与される線量と比較して高いこと、または
(ii)医薬として有効量の抗癌薬と併用して、腫瘍環境において高い水準のCD68を有していない対象へ投与される線量と類似の線量の放射線を対象へ投与し、それにより対象における腫瘍を治療すること
を含む。
(i)高い線量の放射線を対象へ投与し、この中で、放射線の線量は、腫瘍環境において高い水準のCD44を有していない対象へ投与される線量と比較して高いこと、または (ii)医薬として有効量の抗癌薬と併用して、腫瘍環境において高い水準のCD44を有していない対象へ投与される線量と類似の線量の放射線を対象へ投与し、それにより対象における腫瘍を治療すること
を含む。
(i)高い線量の放射線を対象へ投与し、この中で、放射線の線量は、腫瘍環境において高い水準のCD44及び低い水準のMFG-E8を有していない対象へ投与される線量と比較して高いこと、または
(ii)医薬として有効量の抗癌薬と併用して、腫瘍環境において高い水準のCD44及び低い水準のMFG-E8を有していない対象へ投与される線量と類似の線量の放射線を対象へ投与し、それにより対象における腫瘍を治療すること
を含む。
(a)前記対象由来の腫瘍検体における2つ以上のバイオマーカーの発現水準を判定し、この中で前記2つ以上のバイオマーカーは、CD44、MMP9、ALDH1A1、ビメンチン、ヒアルロナン、βカテニン、MFG-E8、及びCD68からなる群から選択されること、
(b)前記2つ以上のバイオマーカーの発現水準を正常組織検体における発現水準と比較すること、ならびに
前記2つ以上のバイオマーカーの発現水準が、正常組織検体における発現水準と比較して改変された場合、腫瘍を治療すること
を含む。
(a)前記対象由来の腫瘍検体における2つ以上のバイオマーカーの発現水準を判定し、この中で、前記1つ以上のバイオマーカーは、CD44、MMP9、ALDH1A1、ビメンチン、ヒアルロナン、βカテニン、MFG-E8、及びCD68からなる群から選択されること、ならびに
(b)前記2つ以上のバイオマーカーの発現水準を正常組織検体における発現水準と比較し、
この中で、前記正常組織検体における発現水準と比較して改変された前記腫瘍検体における前記2つ以上のバイオマーカーの発現水準は、電離放射線を用いた治療のための候補としての対象を識別すること
を含む。
この中で、前記2つのバイオマーカーは、CD44、MMP9、ALDH1A1、ビメンチン、ヒアルロナン、βカテニン、MFG-E8、及びCD68からなる群から選択されること
を含む。
(a)前記対象由来の腫瘍検体における2つ以上のバイオマーカーの発現水準を判定し、この中で、前記2つ以上のバイオマーカーは、CD44、MMP9、ALDH1A1、ビメンチン、ヒアルロナン、βカテニン、MFG-E8、CD68からなる群から選択されること、
(b)前記2つ以上のバイオマーカーの発現水準を正常組織検体における発現水準と比較すること、ならびに
前記2つ以上のバイオマーカーの発現水準が正常組織検体における発現水準と比較して改変された場合、治療を選択すること
を含む。
(i)高い線量の放射線を対象へ投与し、前記線量の放射線は、腫瘍環境におけるCD44、MMP9、ALDH1A1、ビメンチン、ヒアルロナン、βカテニン、MFG-E8及び/またはCD68から選択されるバイオマーカーの高い水準を有していない対象へ投与される線量と比較して高いこと、あるいは
(ii)医薬として有効量の抗癌薬と併用して腫瘍環境におけるCD44、MMP9、ALDH1A1、ビメンチン、ヒアルロナン、βカテニン、MFG-E8及び/またはCD68から選択されるバイオマーカーの高い水準を有していない対象へ投与される線量と類似の線量の放射線を対象へ投与すること
を含む。
(a)対象由来の生物学的検体または組織検体におけるバイオマーカーの発現水準を判定し、この中で、前記バイオマーカーは、CD44、MMP9、ALDH1A1、ビメンチン、ヒアルロナン、βカテニン、MFG-E8及び/またはCD68から選択されること、ならびに
(b)前記バイオマーカー(類)の発現水準を正常な生物学的検体または組織検体における発現水準と比較し、
この中で、前記正常な生物学的検体または組織検体における発現水準と比較して高いまたは低い、前記生物学的検体または組織検体における前記バイオマーカー(類)の発現水準は、前記対象が腫瘍に罹患しているという診断を提供する。前記使用はまた、疾患の時間経過に関する予後を提供することができ、または電離照射線を用いた治療のための候補としての対象を識別するために使用することができる。
用語「治療すること」とは、腫瘍または腫瘍と診断された対象へ治療を投与することを指す。治療の例には、電離照射線、化学療法薬治療、またはこの両方からなる組み合わせを含む。治療にはまた、放射線増感剤を含むことができる。前記用語にはまた、治療または治療計画を選択すること、ならびに治療選択肢を医療従事者または対象へ提供することを含むことができる。
本開示は、腫瘍検体における署名バイオマーカーの発現水準を判定すること、前記腫瘍検体における発現水準を正常組織検体における発現水準と比較すること、及び前記腫瘍検体における発現水準が正常組織検体における発現水準とは異なる場合、前記腫瘍を治療することによって、対象における腫瘍を治療するための方法を説明する。いくつかの実施形態において、前記治療は電離放射線である。したがって、バイオマーカーは、腫瘍を治療するための放射線治療のためのいわゆる「付随診断」を提供する。署名バイオマーカーはまた、電離放射線が化学療法などの治療的腫瘍処置と組み合わされた場合、適切な処置を選択するのに使用することができる。本明細書に開示される署名バイオマーカーの多くは、TGF-βのシグナル伝達経路と関連している。したがって、いくつかの実施形態において、前記治療薬は、TGF-βの阻害薬またはTGF-βのシグナル伝達経路の構成要素の阻害薬である。
本明細書に説明されるバイオマーカーは、TGF-β発現と相関しており、個別化した専用の放射線治療を受けるために患者を層別化するために使用することができる。バイオマーカー署名は、患者におけるTGFβ阻害薬の効力をモニターするためにも使用することができる。バイオマーカー署名は、TGF-β発現との相関と関係しているが、これに限定されない。前記バイオマーカーの発現は、放射線抵抗性、病原力及び予後不良と関係している。マーカーセットには、CD44、MMP9、ALDH1A1、ビメンチン、ヒアルロナン、βカテニン、MFG-E8、及びCD68を含むがこれらに限定されない。
MMP9、EMT及びTGFβの間には明らかな相関を示すことができる。多重設定において、MMP9はTGF-βを調節し、TGF-βはMMP9を調節する。MMP9は、浸潤した免疫細胞内にある及び腫瘍細胞中にある細胞外マトリックス及び腫瘍間質の中に局在する。MMP9の異なる細胞内位置は、異なる生物学的結果(より進行した/あまり進行していない腫瘍、生存率など)と相関しているように見える。
ビメンチンは、肺を含む種々の細胞型においてTGF-βがEMTを誘導する場合に上方調節される。ビメンチンとは、上皮細胞とは対照的に間葉系細胞を特徴づける中間径フィラメントタンパク質である。
ヒアルロナンとは、細胞外マトリックスの豊富なグリコサミノグリカン成分である。TGF-βによって誘導され、MMP9分泌を高め(CD44を介するようである。)、EMT/遊走/転移を促進し、かつ化学療法抵抗性及び予後不良に寄与する。これらの知見は、NSCLCを含む種々の腫瘍型においてすでに実証されている。HAに対する重要な受容体は、CD44などである。HA-CD44の相互作用は、HER2シグナル伝達を促進し、Srcキナーゼ活性を亢進させる。HAは、ヒアルロン酸に対する市販の抗体、例えばAbcam社製の抗体を用いて組織を染色することによって検出される。
アルデヒド脱水素酵素は、幹細胞分化において役割を担っている細胞内アルデヒドの酸化におけるその役割について公知である解毒酵素である。種々の癌の腫瘍原性細胞集団において高度に発現し、高いタンパク質発現が悪性形質転換中の推定肺幹細胞の適所においてすでに示されている。ALDH1A1の発現は、肺腫瘍の病期及び悪性度と正の相関があり、早期肺癌患者における予後不良と関連している。
MFG-E8とは、腫瘍におけるアポトーシス細胞の貪食及びクリアランスを促進するマクロファージ産生タンパク質である。MFG-E8機能を中和する抗体は、放射線及び化学療法を高めるための実験モデルにおいて示されてきた。そのため、腫瘍標本におけるMFG-E8の濃度は、放射線治療の効力についての推定値を有しているかもしれないことはありそうである。
CD68とは、ヒト単球及び組織マクロファージによって高度に発現させられる110kDの膜貫通糖タンパク質である。CD68は、リソソーム/エンドソーム結合型膜糖タンパク質(LAMP)ファミリーの一員である。前記タンパク質は主として、利ソソーム及びエンドソームへ局在し、よりわずかな画分が細胞表面へと循環している。CD68は、重度にグリコシル化した細胞外ドメインを有するI型内在性膜タンパク質であり、組織特異的及び機関特異的なレクチンまたはセレクチンへ結合する。前記タンパク質はまた、スカベンジャー受容体ファミリーの一員でもある。スカベンジャー受容体は典型的には、細胞デブリを取り除き、食作用を促進し、ならびにマクロファージの動員及び活性化を仲介するよう機能する(NCBIのEntrez一覧表を参照されたい。)。
βカテニンは、細胞膜における及び核においてもEカドヘリンと結合しているのが認められ、細胞膜及び核においてβカテニンは腫瘍細胞、幹細胞またはEMTが進行している細胞の中に蓄積する。
バイオマーカーの発現水準は、腫瘍と診断された対象における一連の治療を判断または選択するのに使用することができる。例えば、いくつかの実施形態において、治療は、電離放射線を対象における腫瘍へ投与することを含む。電離放射線はまた、特に腫瘍が散在性または可動性である場合、対象全体もしくはその一部へ投与することができる。いくつかの実施形態において、治療はさらに、腫瘍を放射線増感剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態において、治療はさらに、TGF-βシグナル伝達を阻害する化合物または抗体などの生物薬を対象へ投与することを含む。したがって、いくつかの実施形態において、治療は、TGF-β阻害薬と併用して標準的な放射線治療プロトコルを投与することを含む。
本明細書に説明される腫瘍バイオマーカーの発現水準を用いて、放射線治療を用いた患者の治療を最適化することができる。例えば、腫瘍または対象へ投与される放射線の治療線量は、バイオマーカーの発現水準を基に調整することができる。当該技術分野で周知のように、電離放射線の有効線量は、治療されることを必要とする腫瘍の型及び癌の病期により変化する。有効線量は、患者へ投与される最中の他の治療様式、例えば、化学治療薬による治療及び外科的治療、ならびに放射線が術前または術後に投与されているかどうかを基に変化することもできる。概して、固体上皮腫瘍に対する治癒的治療線量は、約60~80グレイ(Gy)に及ぶのに対し、リンパ腫に対する治癒的線量は約20~40Gyである。概して、予防的線量は45~60Gyであることができる。
いくつかの実施形態において、放射線治療は、1つ以上の化学療法薬(すなわち、抗癌薬)との併用で投与される。化学療法薬には、放射線増感剤、抗腫瘍薬もしくは抗癌薬、及び/またはTGF-βシグナル伝達の阻害薬を含む。いくつかの実施形態において、放射線治療は、免疫系調節薬との併用で投与される。
いくつかの実施形態において、化学療法薬は放射線増感剤である。例示的な放射線増感剤には、ミソニダゾール、メトロニダゾール、及び低酸素性腫瘍組織への酸素の核酸を高めるのを助ける化合物であるトランスクロセチン酸ナトリウム(trans-sodium crocetinate)などの低酸素放射線増感剤を含む。放射線増感剤はまた、塩基切断修復(BER)、ヌクレオチド切断修復(NER)、ミスマッチ修復(MMR)、相同的組換え(HR)を含む組換え修復、及び非相同的末端結合(NHEJ)に干渉するDNA損傷応答阻害薬であることができ、修復機序に対処することができる。SSB修復機序には、BER、NER、またはMMRの経路があるのに対し、DSB修復機序は、HR経路及びNHEJ経路からなる。放射線は、修復されない場合致死的であるDNA破壊を生じる。一本鎖破壊は、無傷のDNA鎖をテンプレートとして用いて、BER、NER及びMMRの機序の組み合わせを通じて修復される。SSB修復の優勢な経路は、ポリ-(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)という名の関連酵素のファミリーを利用するBERである。したがって、放射線増感剤には、ポリ(ADP)リボースポリメラーゼ(PARP)阻害薬などのDNA損傷応答阻害薬を含むことができる。
いくつかの実施形態において、化学療法薬は抗癌薬である。抗癌薬の例には、チラパザミンなどの低酸素性細胞毒を含む。いくつかの実施形態において、抗癌薬とは、癌または腫瘍を治療するために現に認可されている薬剤である。いくつかの実施形態において、抗癌薬は、肺癌を治療するために認可されており、例えば、シスプラチン、タキソール、パクリタキセル、アビトレキサート、ベバシズマブ、フォレックス、ゲムシタビン、またはイレッサである。いくつかの実施形態において、抗癌薬は、融合タンパク質を標的とし、クリゾチニブなどの薬剤を含む。
TGF-βが電離放射線に応じて決定的な役割を担っているという実質的な証拠がある。TGF-βは、正常組織のホメオスタシスにおいて重要であり、炎症及び免疫応答を調節し、ならびに上皮増殖を抑制する多面的サイトカインである。TGF-βは、照射された組織において活性化されるが、おそらく不顕性のTGF-β複合体が放射線によって生じる活性酸素種によって活性化される特異的酸化還元感度のある立体配座を有するからである。活性化されたTGF-βが転移に寄与し、機能を損なう線維症を駆動し、腫瘍細胞増殖を促進し、及び免疫サーベイランスを抑制するという有意な証拠がある。したがって、いくつかの実施形態において、化学療法薬は、TGF-β阻害薬である。TGF-β阻害薬には4つの主要なクラスがあり、リガンドトラップ(例えば、1D11またはフレソリムマブ)、アンチセンスオリゴヌクレオチド(例えば、トラベデルセン)、小分子受容体キナーゼ阻害薬(例えば、LY2109761またはLY2157299)、及びペプチドアプタマー(例えば、Trx-SARA)を含む。当該技術分野で公知の何らかの適切なTGF-β阻害薬は、前記方法において使用することができ、本明細書に説明される方法の範囲内であるとみなされる。TGF-βは、活性化されたTGF-βの生成を阻害する薬剤も含む。
免疫調節薬の例には、抗原提示細胞及びT細胞などの免疫系細胞の表面に発現する分子を結合する抗体を含む。免疫調節薬にはまた、免疫系を阻害または刺激する小分子を含む。小分子免疫調節薬の1つの非限定例は、酵素インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの阻害薬である。
本実施例は、放射線で治療した肺癌患者についての本明細書に説明されるバイオマーカーと臨床成績(生存率及び局所的腫瘍制御)の間の関係を説明する。
研究下にある集団の特徴を理解するために、人口統計とバイオマーカー水準(強度、比率、及び合計、通しで「Int」、「Prop」、及び「Tot」と略記)の両方の説明をまず検討した。バイオマーカー水準は、Allred点数化システムを用いて検討した。Allred点数化システムによって、免疫組織化学によってモニターされるようなバイオマーカーの発現の測定が可能である。免疫組織化学によって染色される細胞の%比率(0~5の尺度)及びその染色強度(0~3の尺度)を考慮し、8という起こり得る合計点をもたらす。次に、生存時間は、脂肪日または最後の追跡調査日に対する生検日として定義されるコックス比例ハザードモデルを用いてモデル化した。一変量モデルをまず検討した後、多変量モデルを検討して、生存を最も予測する因子を判定した。変数選択増減法を用いて多変量モデルを構築し、また、起こり得る作用の改変についてさらに検討した。本発明者らはまた、2つの方法を用いて各バイオマーカーを二分した。すなわち、1)生存時間によって対象を「最良に」分離することがわかっている、ノンパラメトリック回帰ツリーによって示唆される切断点、及び2)分布における明らか分離が存在する目視検査によるものである。最後に、本発明者らは、ロジスティック回帰モデルを用いて、局所腫瘍制御障害の予測的なバイオマーカー及び臨床的特徴がどのようであるかを検討した。統計的有意性をすべての分析について0.05の水準へ設定した。
合計133名の死亡した肺癌患者が本分析に含まれた。全患者のうちの生存時間の中央値は1.5年であった。大部分の患者は白人男性であり、ほとんどが治療的放射線治療を受け、3期と診断され、現役の喫煙者であった(表2)。バイオマーカーの発現パターンは大いに変化した。ALDH1A1、CD68、ヒアルロナン、及びビメンチンは、低値を有する傾向があったのに対し、βカテニン、CD44、MFG_E8及びMMP_9は高値を有する傾向があった(図1~図8を参照されたい。)。
表2:患者の特徴の説明(症例数=133)
表3:一変量生存概算値
表4:最終的な生存モデル
本発明者らはまた、バイオマーカーが、臨床的特徴とともに、局所腫瘍制御障害を予測するかどうかを判定した。本発明者らは、予測能力の尺度としてROC(受け手操作特徴)曲線下面積(AUC)を用い、ここで、ROC曲線は、ロジスティック回帰モデル由来の種々の確率切断点から構築される。0.5というAUCは、「無作為な機会より良好なものはない」ことを示し、1というAUCは「完全な予測」を示す。表5に見られるように、腫瘍型、CD44、及びMFG_E8がすべて、無作為な機会の予測能力よりも有意に良好であった。CD44及び扁平上皮腫瘍は、局所腫瘍制御障害についての危険因子であったのに対し、MFG_E8は保護的作用を有していた。局所腫瘍制御障害のより予測的なモデルを見出すために、本発明者らは次に、これら3つの因子のどの組み合わせが結果的に最大のAUCを生じるかを判定した。組み合わされた変数CD44(Tot)、MFG_E8(Prop)及び腫瘍型は結果的に、AUC0.74を生じた(p値0.001未満、95%信頼区間=(0.63、0.85))。この多変量モデル由来のROC曲線は図9に見ることができる。
表5
感度分析として、患者の特徴及びバイオマーカー水準についての一変量生存概算値を、2期及び3期の患者間でのみでも再算出した(結果は非表示)。この分析において、統計的有意性を達成する共変数は人種であった(p値=0.018)。
Claims (36)
- CD44、MMP9、MFG-E8及びCD68からなる群から選択される2つ以上のバイオマーカーの肺癌腫瘍検体における発現水準のデータを収集することを含み、2つ以上のバイオマーカーの1つがCD68である、標準的な放射線治療プロトコルを改変するための、データの収集をインビトロで実施する方法。
- 前記標準的な放射線治療プロトコルの改変が、腫瘍に投与された電離放射線の線量を上げることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記標準的な放射線治療プロトコルの改変が、少分割照射を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記標準的な放射線治療プロトコルの改変が、多分割照射を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記標準的な放射線治療プロトコルの改変が、抗癌薬を前記対象へ投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記抗癌薬は、化学療法薬、放射線増感剤、または免疫調節薬である、請求項5に記載の方法。
- 前記標準的な放射線治療プロトコルの改変が、TGF-β阻害薬を腫瘍を有する対象へ投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記TGF-β阻害薬は、TGF-βの機能を中和または阻害する抗体または小分子である、請求項7に記載の方法。
- 前記TGF-β阻害薬はTGF-βの生成を阻害する、請求項7に記載の方法。
- 肺癌腫瘍を有する対象における放射線治療投与量を決定することを補助するためのデータの収集をインビトロで実施する方法であって、
(a)前記対象由来の腫瘍検体における2つ以上のバイオマーカーの発現水準を検出し、この中で、前記2つ以上のバイオマーカーは、CD44、MMP9、MFG-E8及びCD68からなる群から選択されること、
(b)前記2つ以上のバイオマーカーの発現水準を正常組織検体における発現水準と比較すること、ならびに
(c)前記2つ以上のバイオマーカーの発現水準が前記正常組織検体における発現水準と比較して高くなっている及び/又は低くなっている場合、記録すること
を含み、2つ以上のバイオマーカーの1つがCD68である、前記方法。 - 前記2つ以上のバイオマーカーの発現水準が前記正常組織検体における発現水準と比較して高くなっている及び/又は低くなっている場合のバイオマーカーの発現水準が、正常組織検体における発現水準に比較して、前記腫瘍検体におけるバイオマーカーCD68の発現水準が高くなっている場合を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記2つ以上のバイオマーカーの発現水準が前記正常組織検体における発現水準と比較して高くなっている及び/又は低くなっている場合のバイオマーカーの発現水準が、正常組織検体における発現水準に比較して、前記腫瘍検体におけるバイオマーカーCD44の発現水準が高くなっている場合を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記2つ以上のバイオマーカーの発現水準が前記正常組織検体における発現水準と比較して高くなっている及び/又は低くなっている場合のバイオマーカーの発現水準が、正常組織検体における発現水準に比較して、前記腫瘍検体におけるバイオマーカーCD44の発現水準が高くなっている場合、及び正常組織検体における発現水準に比較して、前記腫瘍検体におけるMFG-E8の発現水準が低くなっている場合を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記放射線治療は、電離放射線を前記腫瘍へ投与することを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記放射線治療はさらに、前記腫瘍を放射線増感剤と接触させることを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記放射線治療はさらに、TGF-βシグナル伝達を阻害する化合物を前記対象へ投与することを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記腫瘍検体は、腫瘍細胞を含む生検である、請求項10に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、遺伝子、RNA、タンパク質である、請求項10に記載の方法。
- 前記発現水準は、RNA及び/またはタンパク質の発現を検出することによって検出される、請求項10に記載の方法。
- 前記検出することは、免疫組織化学的方法、ELISA、ウェスタン分析、HPLC、プロテオミクス、PCR、RT-PCR、ノザン分析、及び核酸またはポリペプチドのマイクロアレイからなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記正常組織検体は、前記腫瘍と同じ組織型由来の非腫瘍細胞を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記2つ以上のバイオマーカーの発現水準はランク分けまたは重み付けされる、請求項10に記載の方法。
- CD44、MMP9、MFG-E8及びCD68の各々の発現水準が検出される、請求項10に記載の方法。
- 前記腫瘍検体由来の少なくとも1つの追加的なバイオマーカーの発現水準を検出することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記2つ以上のバイオマーカーの発現水準の前記正常組織検体における同じバイオマーカーの発現水準と比較しての変化の記録が、放射線治療投与量及び/または放射線治療投与量計画の決定において用いられる、請求項10に記載の方法。
- 前記放射線治療投与量及び/または放射線治療投与量計画の決定が、前記腫瘍へ投与される電離放射線の有効線量を、既存の放射線治療投与量及び/または放射線治療投与量計画から上げるかまたは下げることを含む、請求項25に記載の方法。
- 前記有効線量を上げることは、前記腫瘍へ投与される電離放射線の線量を上げること及び/または前記腫瘍を放射線増感剤と接触させることを含む、請求項26に記載の方法。
- 電離放射線を用いた治療のための候補としての肺癌腫瘍を有する対象を識別するためのデータの収集をインビトロで実施する方法であって、
(a)前記対象由来の腫瘍検体における2つ以上のバイオマーカーの発現水準を検出し、この中で、前記2つ以上のバイオマーカーは、CD44、MMP9、MFG-E8及びCD68からなる群から選択されること、
(b)前記2つ以上のバイオマーカーの発現水準を正常組織検体における発現水準と比較すること、及び
(c)前記正常組織検体における発現水準と比較して、前記2つ以上のバイオマーカーの発現水準が高くなっている及び/又は低くなっている腫瘍検体を記録することを含み、2つ以上のバイオマーカーの1つがCD68である、前記方法。 - 前記2つ以上のバイオマーカーの発現水準は、ランク分けまたは重み付けされている、請求項28に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、遺伝子、RNA、またはタンパク質である、請求項28に記載の方法。
- 前記治療はさらに、前記腫瘍を放射線増感剤と接触させることを含む、請求項28に記載の方法。
- 前記治療はさらに、TGF-βシグナル伝達を阻害する化合物を前記対象へ投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- 肺癌腫瘍を有する対象のための治療を選択することを補助するためのデータ収集をインビトロで実施する方法であって、
(a)前記対象由来の腫瘍検体における2つ以上のバイオマーカーの発現水準を検出し、この中で前記2つ以上のバイオマーカーは、CD44、MMP9、MFG-E8及びCD68からなる群から選択されること、
(b)前記2つ以上のバイオマーカーの発現水準を正常組織検体における発現水準と比較すること、ならびに
(c)前記2つ以上のバイオマーカーの発現水準が前記正常組織検体における発現水準と比較して高くなっている及び/又は低くなっている場合、その結果を報告すること
を含み、2つ以上のバイオマーカーの1つがCD68である、前記方法。 - 前記治療は、電離放射線を前記腫瘍へ投与することを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記治療はさらに、前記腫瘍を放射線増感剤と接触させることを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記治療はさらに、TGF-βシグナル伝達を阻害する化合物を前記対象へ投与することを含む、請求項34に記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022062336A JP2022106730A (ja) | 2013-03-15 | 2022-04-04 | 放射線治療のためのバイオマーカー |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361800011P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/800,011 | 2013-03-15 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016503075A Division JP2016521141A (ja) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | 放射線治療のためのバイオマーカー |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022062336A Division JP2022106730A (ja) | 2013-03-15 | 2022-04-04 | 放射線治療のためのバイオマーカー |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019103838A JP2019103838A (ja) | 2019-06-27 |
JP7106471B2 true JP7106471B2 (ja) | 2022-07-26 |
Family
ID=51537799
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016503075A Pending JP2016521141A (ja) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | 放射線治療のためのバイオマーカー |
JP2019031738A Active JP7106471B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-02-25 | 放射線治療のためのバイオマーカー |
JP2022062336A Pending JP2022106730A (ja) | 2013-03-15 | 2022-04-04 | 放射線治療のためのバイオマーカー |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016503075A Pending JP2016521141A (ja) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | 放射線治療のためのバイオマーカー |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022062336A Pending JP2022106730A (ja) | 2013-03-15 | 2022-04-04 | 放射線治療のためのバイオマーカー |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9938583B2 (ja) |
EP (1) | EP2968542B1 (ja) |
JP (3) | JP2016521141A (ja) |
CN (1) | CN105209070A (ja) |
BR (1) | BR112015023493A2 (ja) |
WO (1) | WO2014144804A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112015023493A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-10-10 | Varian Med Sys Inc | método para tratamento de um tumor, método para identificar um sujeito, método para a seleção de um tratamento, e, kit |
KR102080107B1 (ko) * | 2015-05-14 | 2020-02-21 | 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 | 순환되는 종양세포를 바이오마커로 사용하여 암 치료요법의 효율을 모니터링 하는 방법 |
US20180188258A1 (en) * | 2015-07-01 | 2018-07-05 | Keio University | Marker for heterogeneity of cancer tissue, and use thereof |
CN109475600A (zh) * | 2016-06-17 | 2019-03-15 | 瓦里安医疗系统公司 | 免疫调节剂与辐射治疗组合 |
US10166406B2 (en) | 2017-02-24 | 2019-01-01 | Varian Medical Systems International Ag | Radiation treatment planning and delivery using collision free regions |
CN107015261A (zh) * | 2017-04-13 | 2017-08-04 | 南方医科大学 | 一种6.5Gy电离辐射的检测方法 |
CN111479571A (zh) | 2017-07-21 | 2020-07-31 | 瓦里安医疗系统公司 | 超高剂量率辐射和治疗剂的使用方法 |
EP3823618A1 (en) * | 2018-07-19 | 2021-05-26 | Varian Medical Systems, Inc. | Methods of use of ultra-high dose rate radiation and therapeutic agents |
US20230141303A1 (en) * | 2020-03-13 | 2023-05-11 | Fukushima Sic Applied Engineering Inc. | Bnct treatment system |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009513161A (ja) | 2005-10-31 | 2009-04-02 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | 癌を処置および診断するための組成物および方法 |
WO2012115885A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-30 | Caris Life Sciences Luxembourg Holdings, S.A.R.L. | Circulating biomarkers |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5990299A (en) * | 1995-08-14 | 1999-11-23 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Control of CD44 gene expression for therapeutic use |
US7670604B2 (en) * | 2002-12-13 | 2010-03-02 | Aurelium Biopharma, Inc. | Vimentin directed diagnostics and therapeutics for multidrug resistant neoplastic disease |
WO2005059133A2 (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-30 | Antisense Pharma Gmbh | Combination therapy associating a tgf-breta antagonist with a chemiotherapeutic agent |
CA2652043A1 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-22 | University Of Miami | Biomarkers for detection and diagnosis of head and neck squamous cell carcinoma |
CN101993941A (zh) * | 2009-08-10 | 2011-03-30 | 芮屈生物技术(上海)有限公司 | 一种cd44基因的原位杂交检测试剂盒及其检测方法和应用 |
CA2791905A1 (en) * | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Caris Life Sciences Luxembourg Holdings, S.A.R.L. | Biomarkers for theranostics |
CA2783656A1 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
JP2013526852A (ja) * | 2010-04-06 | 2013-06-27 | カリス ライフ サイエンシズ ルクセンブルク ホールディングス | 疾患に対する循環バイオマーカー |
WO2012006589A2 (en) * | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for identification, assessment and treatment of cancers associated with hedgehog signaling |
WO2012131564A1 (en) * | 2011-03-27 | 2012-10-04 | Oncostem Diagnostics Pvt. Ltd. | Markers for identifying tumor cells, methods and kit thereof |
BR112015023493A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-10-10 | Varian Med Sys Inc | método para tratamento de um tumor, método para identificar um sujeito, método para a seleção de um tratamento, e, kit |
-
2014
- 2014-03-14 BR BR112015023493A patent/BR112015023493A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-03-14 EP EP14762902.6A patent/EP2968542B1/en active Active
- 2014-03-14 US US14/777,209 patent/US9938583B2/en active Active
- 2014-03-14 JP JP2016503075A patent/JP2016521141A/ja active Pending
- 2014-03-14 WO PCT/US2014/029365 patent/WO2014144804A1/en active Application Filing
- 2014-03-14 CN CN201480027690.8A patent/CN105209070A/zh active Pending
-
2018
- 2018-03-06 US US15/913,633 patent/US10844437B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-25 JP JP2019031738A patent/JP7106471B2/ja active Active
-
2020
- 2020-10-14 US US17/070,701 patent/US20210062277A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-04-04 JP JP2022062336A patent/JP2022106730A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009513161A (ja) | 2005-10-31 | 2009-04-02 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | 癌を処置および診断するための組成物および方法 |
WO2012115885A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-30 | Caris Life Sciences Luxembourg Holdings, S.A.R.L. | Circulating biomarkers |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10844437B2 (en) | 2020-11-24 |
WO2014144804A1 (en) | 2014-09-18 |
EP2968542A1 (en) | 2016-01-20 |
US20160024594A1 (en) | 2016-01-28 |
BR112015023493A2 (pt) | 2017-10-10 |
EP2968542B1 (en) | 2021-06-23 |
JP2019103838A (ja) | 2019-06-27 |
CN105209070A (zh) | 2015-12-30 |
JP2016521141A (ja) | 2016-07-21 |
US20210062277A1 (en) | 2021-03-04 |
US9938583B2 (en) | 2018-04-10 |
EP2968542A4 (en) | 2016-08-24 |
JP2022106730A (ja) | 2022-07-20 |
US20180305769A1 (en) | 2018-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7106471B2 (ja) | 放射線治療のためのバイオマーカー | |
EP3471752B1 (en) | Immune modulators in combination with radiation treatment | |
US11173325B2 (en) | Methods of use of ultra-high dose rate radiation and therapeutic agent | |
Weller et al. | Glioma | |
CN112449602A (zh) | 超高剂量率辐射和治疗剂的使用方法 | |
US20210102948A1 (en) | Anti-galectin antibody biomarkers predictive of anti-immune checkpoint and anti-angiogenesis responses | |
Amornsupak et al. | High ASMA+ fibroblasts and low cytoplasmic HMGB1+ breast cancer cells predict poor prognosis | |
EP3204516B1 (en) | Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response | |
Fan et al. | Aberrant miR-1246 expression promotes radioresistance in non-small cell lung cancer: a potential prognostic biomarker and radiotherapy sensitization target | |
JP2014501918A (ja) | ベバシズマブ併用療法のためのマーカーとしてのagtr1 | |
Kumazawa et al. | Expression of non‑homologous end joining factor, Ku80, is negatively correlated with PD‑L1 expression in cancer cells after X‑ray irradiation | |
EP2722400A2 (en) | Methods of using biomarkers | |
US10500278B2 (en) | Genospecific radiosensitization | |
Lin et al. | Immunohistochemical biomarkers of survival in patients with adenocarcinoma of the uterine cervix receiving chemoradiotherapy | |
Acton | Prostate Cancer: New Insights for the Healthcare Professional: 2011 Edition | |
US20240158864A1 (en) | Methods and compositions for identifying neuroendocrine prostate cancer | |
熊澤琢也 | Expression of non-homologous end joining factor, Ku80, is negatively correlated with PD-Ll expression in cancer cells after X-ray irradiation | |
MB | PROTEOMIC IDENTIFICATION AND VALIDATION | |
KOONG | EXPRESSION AND PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF A PANEL OF TISSUE HYPOXIA MARKERS IN HEAD-AND-NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMAS QUYNH-THU LE, MD,* CHRISTINA KONG, MD, y PHILLIP W. LAVORI, PH. D., z KEN O’BYRNE, MD, x JANINE T. ERLER, PH. D.,* XIN HUANG, MD,* YIJUN CHEN, MD, PH. D.,* HONGBIN CAO, MS,* ROBERT TIBSHIRANI, PH. D., z NIC DENKO, MD, PH. D.,* AMATO J. GIACCIA, PH. D. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190325 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200326 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200406 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200706 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20201224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210423 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20210423 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20210510 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20210513 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20210625 |
|
C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20210701 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20211011 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20211208 |
|
C13 | Notice of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13 Effective date: 20211220 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220318 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220404 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20220413 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20220418 |
|
C23 | Notice of termination of proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C23 Effective date: 20220519 |
|
C03 | Trial/appeal decision taken |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C03 Effective date: 20220613 |
|
C30A | Notification sent |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C3012 Effective date: 20220613 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220713 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7106471 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |