KR20230129248A - Jak 억제제 또는 이의 염 또는 결정형을 함유하는 경구제제, 및 이의 제조 방법 및 응용 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 구체적으로 JAK 억제제 및 약학적 부형제를 포함하는 경구 제제를 제공하며, 상기 JAK 억제제는 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정형을 포함한다. 본 출원의 경구 제제는 빠른 용출의 특성을 갖는다. 본 출원의 경구 제제의 제조 방법은 간단하고, 대규모 산업 생산에 적합하다.
Description
본 출원은 2021년 1월 29일자로 출원된 CN202110114769.6에 대한 우선권을 주장한다.
기술 분야
본 출원은 약학적 제제 (pharmaceutical preparations) 분야에 속하며, 구체적으로 [1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a] 피리딘 화합물 및 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 결정형의 부류의 경구 제제 (oral preparation) 뿐만 아니라, 이의 제조 방법 및 응용에 관한 것이다. 상기 경구 제제는 빠른 용출 (dissolution)의 특성을 갖는다.
JAK 키나제 (JAK kinases)는 세포내 비-수용체 티로신 키나제의 패밀리이다. 상기 키나제 패밀리에는 4개의 구성원인 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2가 있다. JAK1, JAK2 및 TYK2는 모두 인간 조직구 (histiocyte)에서 발현되고, JAK3은 주로 조혈 조직구 (hematopoietic histiocyte)에서 발현된다. JAK는 티로신 키나제 패밀리에 속하며, 염증, 자가면역 질환, 증식성 질환, 이식 거부반응 (또는 이식편대 숙주 질환), 손상된 연골 교체와 관련된 질환, 선천성 연골 기형 및/또는 과도한 IL6 분비와 관련된 질환에 관여한다. 연구에서 JAK 신호전달 경로를 억제하면 염증, 자가면역 질환, 증식성 질환, 이식 거부반응, 손상된 연골 전환과 관련된 질환, 선천성 연골 기형 및/또는 과도한 IL-6 분비와 관련된 질환과 관련된 여러 신호전달 경로를 조절하는 것으로 여겨진다고 확인하였다.
JAK 키나제의 4개의 패밀리 구성원은 서로 다른 사이토카인 수용체에 선택적으로 결합하고, 서로 다른 생리학적 역할을 한다. JAK의 다운스트림은 STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) 패밀리이다. 상기 JAK-STAT 경로는 다양한 사이토카인, 인터페론, 대부분의 인터루킨 및 내분비 인자로부터의 세포외 신호를 세포핵으로 전달할 수 있으며, 단백질 코딩 유전자의 발현을 담당한다. 사이토카인이 이들의 수용체에 결합하면, JAK 패밀리의 구성원들은 자가 인산화 (self phosphorylation) 및/또는 상호 인산화 (mutual phosphorylation)를 겪은 다음에, STAT의 인산화 및 핵으로 이동하여 전사를 조절한다.
상기 JAK-STAT 경로는 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis: RA)의 병인에 대한 주요 연구 방향들 중 하나이며, 연구들로부터 IFN-γ, TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-15, IL-17, IL-21, 및 많은 다른 사이토카인이 JAK-STAT 경로에 영향을 미침으로써 RA의 병인에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 신호전달 경로는 RA 중에 지속적으로 활성화되어, 활막 세포 (synovial cells)의 증식 및 염증성 사이토카인의 방출에 참여한다. 그러므로, 상기 JAK-STAT 경로의 표적 차단 (targeted blockade)은 세포 활성을 조절하고 RA의 병리학적 과정을 개선한다는 목표를 달성할 수 있다.
WO/2020/038457은 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘 화합물 및 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 일반식 I을 만족하는 계열 JAK 키나제 억제제들을 개시한다:
.
상기는 유의미한 JAK 키나제 억제 활성 및 높은 선택성을 갖는 소분자 JAK 키나제 억제제인 것으로 알려져 있으며, 이들 화합물은 류마티스성 관절염의 치료에 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 상기 JAK 키나제 억제제의 경구 제제는 아직 공개되지 않았다.
이들 화합물은 화학식 II로 표시되는 화합물을 포함하며, 화합물명은 (S)-N-(5-(2-(2,2-디플루오로사이클로프로판 카보닐)-2-아자스피로[3.5]논-7-일)-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판 포름아미드이다:
.
상기 문헌은 또한 신속하고 완전하게 용해되는 경구 제제를 수득하는 방법은 개시하지 않았다. 그러므로, 제조 방법이 간단하고 산업적 생산에 적합한, 잘 용해되고 안정한 경구 제제를 찾기 위한 추가 연구가 필요하다.
요약
본 출원의 목적은 용출이 빠르고 안정성이 우수한 경구 제제를 제공하는 것이며, 상기 경구 제제의 제조 방법은 간단하고, 산업적 대규모 생산에 적합하다.
본 출원은 JAK 억제제 및 약학적 부형제를 포함하는 경구 제제를 제공하며, 상기 JAK 억제제는 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정형을 포함한다:
상기에서,
E1 및 E2는 각각 독립적으로 단일 결합, -CH2- 또는 -(CH2)2-로부터 선택되고;
L1은 단일 결합, -(CH2)g-, -C(=O)- 또는 -C(=O)-(CH2)h-로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
m은 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이며;
g는 1, 2 또는 3이고;
h는 1, 2 또는 3이며;
R1은 H, CN, C1-6 알킬 또는 3-6원 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 및 3-6원 사이클로알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra로 치환되며;
R2는 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Rb로 치환되며;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Rc로 치환되며;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Rd로 치환되며;
각 Ra는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN 또는 C1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되며;
각 Rb는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되고;
각 Rc는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되며;
각 Rd는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되고;
각 R은 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된다.
상기 약학적 부형제는 충전제 (filler), 붕해제 (disintegrant), 점착제 (adhesive), 활택제 (lubricant) 또는 계면활성제 (surfactant), 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 각 Ra가 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 또는 CN으로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, R1이 H, CN, C1-3 알킬 또는 3-5원 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 및 3-5원 사이클로알킬이 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra로 치환되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, R1이 H, CN, CH3, 또는 로부터 선택되고, 여기서 CH3, 또는 가 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra로 치환되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, R1이 H, CN, CF3, CHF2, 또는 로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, R2가 H, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, R3, R4 및 R5가 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, R6, R7 및 R8이 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, L1이 단일 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -C(=O)- 또는 -C(=O)-(CH2)-로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 구조 단위 가 또는 로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 구조 단위 가 또는 로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 구조 단위 가 또는 로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기로부터 선택되고:
상기에서
L1은 청구항 1 또는 9에서 정의되고;
R1은 청구항 1 내지 5에서 정의되며;
R2는 청구항 1 또는 6에서 정의되고;
R3, R4 및 R5는 청구항 1 또는 7에서 정의되며;
R6, R7 및 R8은 청구항 1 또는 8에서 정의된다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기로부터 선택되고:
,
상기에서
L1은 청구항 1 또는 9에서 정의되고;
R1은 청구항 1 또는 2에서 정의되며;
R2는 청구항 1 또는 6에서 정의되고;
R3, R4 및 R5는 청구항 1 또는 7에서 정의되며;
R6, R7 및 R8은 청구항 1 또는 8에서 정의된다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, JAK 억제제는 하기 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기로부터 선택된다:
.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 상기 경구 제제는 하나 이상의 충전제를 포함한다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 상기 경구 제제는 하나 이상의 붕해제를 포함한다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 상기 경구 제제는 하나 이상의 점착제를 포함한다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 상기 경구 제제는 하나 이상의 활택제를 추가로 포함한다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 상기 경구 제제는 하나 이상의 계면활성제를 추가로 포함한다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 상기 경구 제제는 하나 이상의 충전제 및 하나 이상의 붕해제를 포함한다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 상기 경구 제제는 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 붕해제 및 하나 이상의 점착제를 포함한다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 상기 경구 제제는 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 점착제, 및 하나 이상의 활택제를 포함한다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 상기 경구 제제는 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 점착제, 하나 이상의 활택제, 및 하나 이상의 계면활성제를 포함한다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 상기 충전제는 미세결정 셀룰로스, 락토스, 전호화 전분 (pre-gelatinized starch) 또는 무수 인산이칼슘 또는 이들 중 2개 이상의 조합으로부터 선택된다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 상기 붕해제는 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 카복시메틸 전분 나트륨, 가교된 폴리비닐케톤 또는 건조 전분 (dry starch), 또는 이들 중 2개 이상의 조합으로부터 선택된다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 상기 점착제는 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐케톤, 메틸 셀룰로스 또는 에틸 셀룰로스, 또는 이들 중 2개 이상의 조합으로부터 선택된다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 상기 활택제는 마그네슘 스테아레이트, 미분화 실리카겔, 탈크 분말, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소듐 도데실 설페이트, 또는 이들 중 2개 이상의 조합으로부터 선택된다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 상기 계면활성제는 소듐 도데실 설페이트이다.
본 출원은 화학식 (II)의 화합물 (S)-N-(5-(2-(2,2-디플루오로사이클로프로판 카보닐)-2-아자스피로[3.5]논 7-일)-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리딘-2-일) 사이클로프로판 포름아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 뿐만 아니라, 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 점착제, 하나 이상의 활택제, 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 경구 제제를 제공한다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형 A
A, B, C, 또는 결정형 D이다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 화학식 (II)의 화합물의 A-결정형 XRPD 다이어그램 (XRPD diagram)의 분석 데이터는 하기와 같다:
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 화학식 (II)의 화합물의 B-결정형 XRPD 다이어그램의 분석 데이터는 하기와 같다:
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 화학식 (II)의 화합물의 C-결정형 XRPD 다이어그램의 분석 데이터는 하기와 같다:
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 화학식 (II)의 화합물의 D-결정형 XRPD 다이어그램의 분석 데이터는 하기와 같다:
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 화학식 (II)의 화합물의 결정형 A의 XRPD 다이어그램이 도 6에 제시된다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 화학식 (II)의 화합물의 결정형 B의 XRPD 다이어그램이 도 8에 제시된다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 화학식 (II)의 화합물의 결정형 C의 XRPD 다이어그램이 도 11에 제시된다.
본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 화학식 (II)의 화합물의 결정형 D의 XRPD 다이어그램이 도 13에 제시된다.
본 출원에서 제공되는 경구 제제에서, 활성 성분의 약학적으로 허용 가능한 염은 (S)-N-(5-(2-(2,2-디플루오로사이클로프로판 카보닐)-2-아자스피로[3.5]논 7-일)-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판 포름아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있고, 여기서 활성 성분의 함량은 조성물의 전체 중량의 1% 내지 50%, 바람직하게는 5% 내지 40%, 더 바람직하게는 6% 내지 30%, 더욱 바람직하게는 8% 내지 25%이다. 예시되는 예로서, 이는 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 또는 20%일 수 있다.
본 출원에서 제공되는 경구 제제는 충전제, 붕해제, 점착제, 활택제 및 계면활성제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본 출원에서 제공되는 경구 제제에서, 상기 충전제는 락토스, 미세결정 셀룰로스, 전호화 전분, 무수 인산수소칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘, 덱스트린, 말토스, 만니톨, 소르비톨, 트레할로스, 크실리톨 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 본 출원의 바람직한 구체예에서, 상기 충전제는 락토스, 미세결정 셀룰로스, 전호화 전분 및 무수 인산이칼슘으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1개 이상이다. 더 바람직한 구체예에서, 상기 충전제는 락토스 및 미세결정 셀룰로스의 혼합물이다.
본 출원에서 제공되는 경구 제제에서, 상기 충전제의 함량은 약학적 조성물의 전체 중량의 0% 내지 78.5%, 바람직하게는 10% 내지 70%, 더 바람직하게는 20% 내지 60%, 더욱 바람직하게는 30% 내지 50%일 수 있다. 예시되는 예로서, 이는 30%, 31.75%, 37.25%, 39.25%, 41.75%, 42.25%, 43.75%일 수 있다. 락토스 대 미세결정 셀룰로스의 중량비 (weight ratio)는 0:1, 5:3, 3:1, 1:1, 1:0; 바람직하게는 1:1이다.
본 출원에서 제공되는 경구 제제에서, 붕해제는 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 카복시메틸 전분 나트륨, 가교된 폴리비닐케톤, 건조 전분, 저치환된 (low substituted) 하이드록시프로필 셀룰로스, 알지네이트, 키토산 및 옥수수 전분을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 본 출원의 바람직한 구체예에서, 상기 조성물 중 붕해제는 하나 이상의 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 카복시메틸 전분 나트륨 또는 가교된 폴리비논 (cross-linked polyvinone)을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 본 출원의 바람직한 구체예에서, 상기 붕해제는 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨이다.
본 출원에서 제공되는 경구 제제 중 붕해제의 함량은 약학적 조성물의 전체 중량의 1% 내지 25%, 바람직하게는 2% 내지 16%, 더 바람직하게는 4%, 8% 또는 12%일 수 있다.
본 출원에서 제공되는 경구 제제에서, 상기 점착제는 하나 이상의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐케톤, 전호화 전분, 소듐 카복시메틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
본 출원에서 제공되는 경구 제제에서, 상기 점착제의 함량은 조성물의 전체 중량에 기반하여, 약 0.1% 내지 5%, 바람직하게는 1% 내지 4%, 더 바람직하게는 2% 내지 3%, 가장 바람직하게는 1.5% (예를 들어, 조성물 20 mg에 점착제 3 mg을 함유함)이다.
본 출원에서 제공되는 경구 제제는 하나 이상의 활택제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 미분화 실리카겔, 탈크 분말, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 소듐 도데실 설페이트를 추가로 함유할 수 있으며, 여기서 활택제 함량은 조성물의 전체 중량의 0.1% 내지 5%, 바람직하게는 0.5% 내지 3%, 더 바람직하게는 1%이다.
본 출원에서 제공하는 경구 제제는 하나 이상의 계면활성제 예컨대 소듐 도데실 설페이트 (SDS)를 추가로 함유할 수 있으며, 여기서 계면활성제의 함량은 조성물의 전체 중량에 기반하여 약 0.1% 내지 5%; 바람직하게는 1% 내지 3%; 가장 바람직하게는 2%이다.
본 출원의 바람직한 구체예에서, 하기 성분들을 중량 기준으로 포함하는, 약학적 조성물이 제공된다:
1) (S)-N-(5-(2-(2,2-디플루오로사이클로프로판 카보닐)-2-아자스피로[3.5]논 7-일)-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판 포름아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1% 내지 50%;
2) 락토스 및 미세결정 셀룰로스로부터 선택되는 1개 또는 2개인 충전제 0% ~ 78.5%;
3) 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 카복시메틸 전분 나트륨, 가교된 폴리비닐케톤으로부터 선택되는 1개 이상인 붕해제 1% - 25%;
4) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 폴리비닐케톤으로부터 선택되는 1개 이상인 점착제 0.1% ~ 5%;
5) 마그네슘 스테아레이트인 활택제 0.1% ~ 5%; 및
6) 소듐 도데실 설페이트 (SDS)인 계면활성제 0.1% ~ 5%.
본 출원의 다른 바람직한 구체예에서, 하기 성분들을 중량 기준으로 포함하는, 약학적 조성물이 제공된다:
1) (S)-N-(5-(2-(2,2-디플루오로사이클로프로판 카보닐)-2-아자스피로[3.5]논 7-일)-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판 포름아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 8% - 25%;
2) 락토스 및 미세결정 셀룰로스로부터 선택되는 1개 또는 2개인 충전제 30% - 50%;
3) 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 카복시메틸 전분 나트륨, 가교된 폴리비닐케톤으로부터 선택되는 1개 이상인 붕해제 2% ~ 16%;
4) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐케톤으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1개 이상인 점착제 1% - 4%;
5) 마그네슘 스테아레이트인 활택제 0.5% - 3%; 및
6) 소듐 도데실 설페이트 (SDS)인 계면활성제 1% - 3%.
본 출원의 경구 제제는 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 제조 방법, 예를 들어 습식 과립화, 건식 과립화, 원스텝 과립화 등에 의해 약학적 조성물 과립을 제조한 다음에 타정하는 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 본 출원의 약학적 조성물은 추가로 분말 직접 압착법 (powder direct pressing method)에 의해 정제로 제조될 수 있다. 본 출원에서, 구체예들 중 하나로서, 상기 충전제, 붕해제, 점착제, 활택제 또는 계면활성제가 내첨 또는 외첨 (internally or externally add)될 수 있다. 예시되는 설명으로서, 상기 충전제는 내첨 또는 외첨될 수 있다. 상기 붕해제는 내첨 또는 외첨될 수 있다. 상기 점착제는 내첨 또는 외첨될 수 있고, 상기 활택제는 내첨 또는 외첨될 수 있다. 상기 계면활성제는 내첨 또는 외첨된다.
본 출원의 경구 제제는 매우 신속하고 완전하게 용해된다. 중국 약전 2015년 판 (Chinese Pharmacopoeia 2015 edition)의 파트 IV에서 General Rule 0931의 제2 방법 (패들법 (paddle method))에 따르면, 0.01 mol/L 염산 용액, 바람직하게는 0.01 mol/L 염산 용액 900 ml이 용출 매질 (dissolution medium)로서 사용된다. 본 출원의 조합물의 용출 테스트 (dissolution test)는 37±0.5℃에서 50 rpm의 패들 속도로 수행하며, 여기서 용출율 (dissolution rate)은 10분 또는 15분 내에 80% 이상, 바람직하게는 용출율은 15분 또는 20분 내에 90% 이상, 더 바람직하게는 용출율은 30분 또는 45분 내에 95% 이상이다.
본 출원의 경구 제제를 와치 글래스 (watch glass)에 넣고, 고온 (60℃), 고습 (상대 습도 75% ± 1%, 15.5-60℃), 및 광 (조도 4500lx ± 500lx) 조건하에 안정성 테스트 (stability tests)를 수행한다. 샘플을 5일, 10일, 30일에 각각 채취하고, HPLC를 사용하여 관련 물질, 함량 및 용출율의 변화를 측정하였다. 그 결과는 본 출원에서 제공하는 조성물이 안정한 특성을 가지며, 0일째와 5일, 10일, 30일째를 비교하여, 관련 물질, 용출 및 함량과 같은 영향 요인의 유의미한 차이는 없었다.
본 출원의 경구 제제는 안정성 평가를 위해 온도 40℃±2℃, 상대 습도 75%±5%의 환경에 두었다. 1개월 동안 방치한 후에, HPLC 방법을 사용하여 관련 물질, 함량 및 용출의 변화를 결정하였다. 그 결과는 본 출원에서 제공하는 조성물이 안정한 특성을 가지며, 0일째와 1개월의 가속화를 비교하여, 관련 물질, 용출 및 함량에서 유의미한 차이는 없었다.
도 1은 0.01 mol/L 염산 용액 중 실시예 1-7의 정제들의 용출 곡선 (dissolution curve)을 보여준다.
도 2는 0.01 mol/L 염산 용액 중 실시예 1, 8 및 9의 정제들의 용출 곡선을 보여준다.
도 3은 0.01 mol/L 염산 용액 중 실시예 1, 10-13의 정제들의 용출 곡선을 보여준다.
도 4는 0.01 mol/L 염산 용액 중 실시예 1, 14 내지 18의 정제들의 용출 곡선을 보여준다.
도 5는 0.01 mol/L 염산 용액 중 실시예 1 및 19의 정제들의 용출 곡선을 보여준다.
도 6: 결정형 A의 XRPD 다이어그램.
도 7: 결정형 A의 DSC 스펙트럼.
도 8: 결정형 B의 XRPD 다이어그램.
도 9: 결정형 B의 DSC 다이어그램.
도 10: 결정형 B의 TGA 스펙트럼.
도 11: 결정형 C의 XRPD 다이어그램.
도 12: 결정형 C의 DSC 다이어그램.
도 13: 결정형 D의 XRPD 다이어그램.
도 2는 0.01 mol/L 염산 용액 중 실시예 1, 8 및 9의 정제들의 용출 곡선을 보여준다.
도 3은 0.01 mol/L 염산 용액 중 실시예 1, 10-13의 정제들의 용출 곡선을 보여준다.
도 4는 0.01 mol/L 염산 용액 중 실시예 1, 14 내지 18의 정제들의 용출 곡선을 보여준다.
도 5는 0.01 mol/L 염산 용액 중 실시예 1 및 19의 정제들의 용출 곡선을 보여준다.
도 6: 결정형 A의 XRPD 다이어그램.
도 7: 결정형 A의 DSC 스펙트럼.
도 8: 결정형 B의 XRPD 다이어그램.
도 9: 결정형 B의 DSC 다이어그램.
도 10: 결정형 B의 TGA 스펙트럼.
도 11: 결정형 C의 XRPD 다이어그램.
도 12: 결정형 C의 DSC 다이어그램.
도 13: 결정형 D의 XRPD 다이어그램.
정의 및 설명
달리 명시하지 않는 한, 본 문헌에서 사용된 하기 용어 및 문구는 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다. 특정 용어 또는 문구가 특정 정의가 없는 경우 불확실하거나 또는 불분명한 것으로 간주되어서는 안되며, 그의 통상적인 의미에 따라 이해되어야 한다. 본원에서 제품명이 언급되는 경우, 이는 그의 상응하는 생성물 또는 그의 활성 성분을 지칭한다.
본 출원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 (pharmaceutically acceptable)"은 신뢰할 수 있는 의학적 판단의 범위 내에 있고, 인간 및 동물 조직과 접촉 시에, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사용하기에 적합하며, 합리적인 유익/위험 비율에 비례하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt)"은 특정 치환기 및 비교적 무독성 산 또는 염기를 갖는 화합물의 발견에 의해 제조된, 본 출원의 화합물의 염을 지칭한다. 본 출원의 화합물이 비교적 산성인 관능기를 함유하는 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 알칼리와 접촉시킴으로써 알칼리 부가 염 (alkali addition salts)을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 알칼리 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 출원의 화합물이 상대적으로 염기성인 관능기를 함유하는 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 산과 접촉시킴으로써 산 부가 염 (acid addition salts)을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염의 예는 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 질산, 탄산, 바이카보네이트, 인산, 모노하이드로겐 포스페이트 (monohydrogen phosphate), 디하이드로겐 포스페이트 (dihydrogen phosphate), 황산, 황산수소 (hydrogen sulfate), 요오드화 수소산, 포스파이트 (phosphite) 등을 포함하는 무기산 염 (inorganic acid salts); 및 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 타르타르산 및 메탄설폰산을 포함하는 유기산 염 (organic acid salts)을 포함하고; 상기는 아르기닌과 같은 아미노산의 염 뿐만 아니라 글루쿠론산과 같은 유기산의 염을 추가로 포함한다. 본 출원의 일부 특정 화합물은 염기성 및 산성 관능기를 함유하며, 이는 임의의 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
본 출원에 기재된 "약학적 조성물 (pharmaceutical composition)"은 전형적으로 경구 투여용으로 사용된다. 경구 투여에 사용되는 약학적 조성물은 감미제, 풍미제, 착색제, 코팅제 및/또는 보존제를 추가로 포함하여 맛이 좋은 제제 (palatable formulation)를 제공할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 정제 (tablets) 형태이다. 정제는 압착 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적절한 기계에서 점착제, 활택제, 불활성 희석제 또는 보존제와 선택적으로 혼합된, 분말 또는 입자와 같은 자유 유동성 활성 성분을 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 성형하고 분말 활성 성분의 혼합물을 불활성 액체 희석제로 습윤시킴으로써 제조할 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 또는 스코어링될 수 있다.
본 출원에서 언급하는 "의약품 제조 (pharmaceutical preparations)"는 서로 다른 화학 물질들 (활성 약물들을 포함)을 배합하여 최종 의약품을 제조하는 방법을 지칭한다. 약학적 제제는 소화관내 제제 (enteral preparations) (정제, 캡슐), 비경구 제제 (액제, 동결-건조 산제), 또는 국소 제제 (피부, 흡입 가능)를 포함한다.
본 출원의 "약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제"는 인간 또는 가축 사용에 대해 허용 가능한 것으로 관련 정부 규제 당국이 허가한 임의의 아쥬반트, 담체, 부형제, 보유 조제 (retention aids), 첨가제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 풍미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁 조제 (suspension aids), 안정화제, 동위원소, 용제 또는 유화제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "충전제 (filler)"는 약물의 압축성 및 균일성을 개선시킬 수 있는 물질을 지칭한다. 충전제는 전분, 수크로스, 덱스트린, 락토스, 전호화 전분, 미세결정 셀룰로스, 옥수수 전분, 덱스트로스, 에틸 셀룰로스, 프럭토스, 말토덱스트린, 말토스, 중간쇄 트리글리세리드 (medium chain triglycerides), 무수 인산수소칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘, 당 알코올 에리스리톨 (sugar alcohol erythritol), 이소말토솔, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 트레할로스 및 크실리톨을 포함한다.
용어 "붕해제 (disintegrating agent)"는 정제가 위장액에서 빠르게 작은 입자로 분해되도록 하는 부형제를 지칭하며, 주로 부착 및/또는 높은 압축에 의해 발생하는 결합력을 제거하여 정제가 물에 붕해되도록 하는데 사용된다. 붕해제는 건조 전분, 소듐 카복시메틸 전분, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 가교된 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 가교된 포비돈, 미세결정 셀룰로스, 알지네이트, 알긴산나트륨 등을 포함한다.
용어 "점착제 (adhesive)"는 고유의 점도를 가지며, 점도가 없거나 또는 충분하지 않은 점도를 가진 물질에 적절한 점도를 부여하여 고체 분말이 더 큰 입자로 결합하는 것을 촉진할 수 있는 보조 물질을 지칭하며, 이는 보다 강한 제형을 만드는데 도움이 된다. 결합제는 전분 슬러리, 셀룰로스 유도체, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 포비돈, 젤라틴, 50%~70%의 수크로스 용액, 알긴산 나트륨 용액 등을 포함한다.
용어 "활택제 (lubricant)"는 물질이 펀치 표면 및 펀치에 축적되고 부착되거나, 또는 캡슐 충전 기계에 부착되는 것을 방지하는 물질을 지칭한다. 활택제는 입자의 표면 특성을 개선할 수 있으며, 예컨대 입자 표면 상의 정전기 분포의 개선, 입자 표면의 거칠기의 개선, 마찰의 감소, 기체 선택적 흡착의 개선, 및 입자들 간의 반 데르 발스 힘을 약화시킬 수 있다. 활택제는 마그네슘 스테아레이트, 미세분말 실리카겔, 탈크, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 도데실 설페이트, 수소화 캐스터 오일, 면실유, 베헨산 글리세리드, 모노스테아린 글리세리드, 팔미트산 글리세리드, 중간쇄 트리글리세리드, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일 (light mineral oil), 옥틸 라우릴 알코올, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리비닐 알코올 등을 포함한다.
본 출원에서 언급한 자가면역 질환 (autoimmune diseases)은 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환 (궤양성 결장염, 크론병), 전신 홍반 루푸스, 피부근염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 건선, 백반증, 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome) 등, 또는 다른 염증성 피부 질환 예컨대 아토피성 피부염, 습진, 편평태선 (lichen planus), 광택태선 (lichen lustre), 경화 위축성 태선 (lichen scleroatrophicus), 지방층염 (panniculitis), 여드름 화농성 땀샘 염증 (acne Purulent sweat gland inflammation) 등을 지칭한다.
상세한 설명
본 출원은 하기 구체예를 통해 상세하게 추가로 설명된다. 이들 구체예는 예시의 목적으로만 제공되며, 본 출원의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
실시예 1-7
분쇄된 TUL01101, 락토스, 미세결정 셀룰로스, 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 카복시메틸 전분 나트륨, 가교된 폴리비닐케톤 및 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스를 표 1에서의 비율에 따라 효율적인 습식 혼합 과립기 (wet mixing granulator)를 사용하여 습식 과립화하였다. 과립화 용액 (granulation solution)으로서 3.4% 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 2.3% 소듐 도데실 설페이트 수용액을 사용하였다. 과립화 후에, 습식 과립화 및 건조 처리를 수행한 다음에, 건조된 입자 (수분 함량 ＜3%)를 건식 과립화하고, 가교된 소듐 카복시메틸 셀룰로스 또는 소듐 카복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐케톤, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 외첨 (added externally)하고, 잘 혼합하고, 타정 (tableted)하였다.
| 성분 | 실시예 (mg/정제 (tablet)) | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| TUL01101 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 |
| 락토스 | 78.5 | 78.5 | 78.5 | 84.5 | 74.5 | 84.5 | 78.5 |
| 미세결정 셀룰로스 | 78.5 | 78.5 | 78.5 | 84.5 | 74.5 | 84.5 | 78.5 |
| 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 (내첨) | 8.0 | ― | ― | 2.0 | 12.0 | ― | ― |
| 소듐 카복시메틸 전분 (내첨) | ― | 8.0 | ― | ― | ― | ― | ― |
| 가교된 폴리비닐케톤 (내첨) | ― | ― | 8.0 | ― | ― | ― | ― |
| 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 (내첨) | ― | ― | ― | ― | ― | 2.0 | 8.0 |
| 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
| 소듐 도데실 설페이트 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 (외첨) | 8.0 | ― | ― | 2.0 | 12.0 | ― | ― |
| 소듐 카복시메틸 전분 (외첨) | ― | 8.0 | ― | ― | ― | ― | ― |
| 가교된 폴리비닐케톤 (외첨) | ― | ― | 8.0 | ― | ― | ― | ― |
| 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 (내첨) | ― | ― | ― | ― | ― | 2.0 | 8.0 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| 정제 중량 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 |
실험예 1. 용출 실험
중국 약전 2020 (Chinese Pharmacopoeia 2020) 파트 4의 General Rule 0931의 제2 방법 (패들법)에 따라, 실시예 1-7의 정제들의 용출을 결정하였다. 0.01 mol/L 염산 용액 900 ml를 용출 매질로서 사용하여, 37±0.5℃에서 50 rpm의 프로펠러 속도 (propeller speed)로 용출 테스트를 수행하였다. 그 결과는 실시예 4, 6 및 7의 화합물 TUL01101이 용출율이 느리고, 45분 후에 완전히 용해되지 않았음을 보여주었다. 다른 구체예의 화합물 TUL01101은 완전히 용해되었고, 유사한 용출 거동을 가졌다. 상기 구체예의 연구 결과에 기반하여, 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 카복시메틸 전분 나트륨 및 가교된 폴리비닐케톤이 붕해제로서 바람직하다. TUL01101은 수분에 민감하기 때문에, 상대적으로 수분 흡수율이 낮은 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨이 가장 바람직한 붕해제이다. 붕해제의 용량 (dosage)을 증가시켜도 용출 거동이 유의미하게 개선되지 않으므로, 붕해제의 최적 용량은 8.0%이다. 용출 데이터는 표 2에 제시되고, 용출 곡선은 도 1에 제시된다.
| 시간 (분) | 용출 (%) | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| 5 | 43.4 | 43.6 | 49.2 | 11.9 | 44.5 | 7.1 | 6.2 |
| 10 | 85.6 | 84.2 | 87.5 | 32.3 | 87.0 | 19.2 | 22.3 |
| 15 | 95.3 | 95.0 | 96.2 | 50.1 | 97.0 | 36.8 | 40.6 |
| 20 | 97.6 | 97.0 | 97.6 | 65.2 | 98.7 | 52.3 | 55.7 |
| 30 | 99.1 | 98.6 | 99.5 | 84.2 | 99.5 | 64.2 | 67.9 |
| 45 | 100.5 | 99.6 | 100.2 | 92.3 | 100.4 | 70.3 | 74.6 |
| 60 | ― | ― | ― | 96.1 | 100.6 | ― | ― |
실험예 2: 안정성 연구
(1) 영향 요인 테스트
실시예 1의 정제를 와치 글래스에 넣고, 고온 (60℃), 고습 (상대 습도 75% ± 1%, 15.5-60℃), 및 광 (조도 4500lx ± 500lx) 조건하에 안정성 테스트를 수행하였다. 샘플을 5일, 10일 및 30일에 각각 채취하였다. HPLC 방법을 사용하여 관련 물질, 함량 및 용출의 변화를 결정하였다. 그 결과는 실시예 1의 정제가 안정한 특성을 가지며, 0일째와 5일, 10일 및 30일째를 비교하여, 관련 물질, 용출 및 함량과 같은 영향 요인의 유의미한 차이는 없었고, 데이터는 표 3에 제시한다.
| 테스트 항목 | 0일 | 고온 | 고습 | 조명 | ||||||
| 5일 | 10일 | 30일 | 5일 | 10일 | 30일 | 5일 | 10일 | 30일 | ||
| 관련 물질 (총 불순물) | 0.3% | 0.3% | 0.3% | 0.3% | 0.3% | 0.3% | 0.3% | 0.3% | 0.3% | 0.3% |
| 용출 (30분) | 99.1% | 95.2% | 93.1% | 92.5% | 96.7% | 91.1% | 93.7% | 94.4% | 92.4% | 92.3% |
| 함량 결정 | 99.7% | 100.2% | 100.4% | 100.0% | 101.7% | 99.6% | 100.9% | 101.5% | 98.5% | 100.0% |
(2) 가속화 테스트 (Accelerated testing)
안정성 평가를 위해 온도 40℃±2℃, 상대 습도 75%±5%의 환경에 실시예 1의 정제를 두었다. 1개월 동안 방치한 후에, HPLC 방법을 사용하여 관련 물질, 함량 및 용출의 변화를 결정하였다. 그 결과는 실시예 1의 정제가 안정한 특성을 가진 것을 보여주었고, 결과는 0일째와 1개월의 가속화를 비교하였다. 관련 물질, 용출 및 함량에서 유의미한 차이는 없었고, 데이터는 표 4에 제시한다.
| 테스트 항목 | 0개월 | 1개월 |
| 관련 물질 (총 불순물) | 0.3% | 0.3% |
| 용출 (30분) | 99.1% | 94.9% |
| 함량 결정 | 99.7% | 100.0% |
실시예 8-9
그라인딩 처리 (grinding treatment) 후에, 분쇄된 TUL01101, 락토스, 미세결정 셀룰로스, 및 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨을 표 5에서의 비율에 따라 효율적인 습식 혼합 과립기를 사용하여 습식 과립화하였다. 과립화 용액으로서 3.4% 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐케톤, 및 2.3% 소듐 도데실 설페이트 수용액을 사용하였다. 과립화 후에, 습식 과립화 및 건조 처리를 수행한 다음에, 건조된 입자 (수분 ＜3%)를 건조 조건하에 사이즈 제조 (size preparation)하고, 가교된 소듐 카복시메틸 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 외첨하고, 잘 혼합한 다음에, 타정하였다.
| 성분 | 실시예（mg/정제） | ||
| 1 | 8 | 9 | |
| TUL01101 | 20.0 | 20.0 | 20.0 |
| 락토스 | 78.5 | 78.5 | 78.5 |
| 미세결정 셀룰로스 | 78.5 | 78.5 | 78.5 |
| 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 (내첨) | 8.0 | 8.0 | 8.0 |
| 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 | 3.0 | ― | ― |
| 하이드록시프로필 셀룰로스 | ― | 3.0 | ― |
| 포비돈 | ― | ― | 3.0 |
| 소듐 도데실 설페이트 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 (외첨) | 8.0 | 8.0 | 8.0 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| 정제 중량 | 200 | 200 | 200 |
실험예 3. 용출 실험
중국 약전 2020 (Chinese Pharmacopoeia 2020) 파트 4의 General Rule 0931의 제2 방법 (패들법)에 따라, 실시예 1 및 8-9의 정제들의 용출을 결정하였다. 0.01 mol/L 염산 용액 900 ml를 용출 매질로서 사용하여, 37±0.5℃에서 50 rpm의 프로펠러 속도로 용출 테스트를 수행하였다. 그 결과는 실시예 1, 실시예 8 및 실시예 9의 TUL01101이 완전히 용해되고, 유사한 용출 거동을 갖는 것을 보여주었다. 상기 구체예의 연구 결과에 기반하여, 점착제의 타입은 제제의 용출 거동에 유의미한 영향을 미치지 않는다. 용출 데이터는 표 6에 제시되고, 용출 곡선은 도 2에 제시된다.
| 시간 (분) | 용출 (%) | ||
| 1 | 8 | 9 | |
| 5 | 43.4 | 42.8 | 52.6 |
| 10 | 85.6 | 84.8 | 88.0 |
| 15 | 95.3 | 95.1 | 96.7 |
| 20 | 97.6 | 97.1 | 98.3 |
| 30 | 99.1 | 98.8 | 100.0 |
| 45 | 100.5 | 100.5 | 101.1 |
실시예 10-13
그라인딩 처리 후에, 분쇄된 TUL01101, 락토스, 미세결정 셀룰로스, 전호화 전분, 무수 인산이칼슘, 및 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨을 표 7에서의 비율에 따라 효율적인 습식 혼합 과립기를 사용하여 습식 과립화하였다. 과립화 용액으로서 3.4% 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 2.3% 소듐 도데실 설페이트 수용액을 사용하였다. 과립화 후에, 습식 과립화 및 건조 처리를 수행한 다음에, 건조된 입자 (수분 ＜3%)를 건조 사이즈 제조 (dry size preparation)를 수행하고, 가교된 소듐 카복시메틸 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 외첨하고, 잘 혼합한 다음에, 타정하였다.
| 성분 | 실시예 (mg/정제) | ||||
| 1 | 10 | 11 | 12 | 13 | |
| TUL01101 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 |
| 락토스 | 78.5 | 0 | ― | ― | 157.0 |
| 무수 인산 수소 칼슘 | ― | ― | 78.5 | ― | ― |
| 전호화 전분 | ― | ― | ― | 78.5 | ― |
| 미세결정 셀룰로스 | 78.5 | 157.0 | 78.5 | 78.5 | 0 |
| 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 (내첨) | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 |
| 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
| 소듐 도데실 설페이트 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 (외첨) | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.0 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| 정제 중량 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 |
실험예 4. 용출 실험
중국 약전 2020 (Chinese Pharmacopoeia 2020) 파트 4의 General Rule 0931의 제2 방법 (패들법)에 따라, 실시예 1 및 10-13의 정제들의 용출을 결정하였다. 0.01 mol/L 염산 용액 900 ml를 용출 매질로서 사용하여, 37±0.5℃에서 50 rpm의 프로펠러 속도로 용출 테스트를 수행하였다. 그 결과는 실시예 12의 화합물 TUL01101이 천천히 용해되고, 완전히 용해될 수 없었고, 다른 구체예의 화합물 TUL01101은 완전히 용해되었음을 보여주었다. 상기 구체예의 연구 결과에 기반하여, 충전제의 타입 및 용량은 제제의 용출 거동에 영향을 미칠 것이다. 용출 데이터는 표 8에 제시되고, 용출 곡선은 도 3에 제시된다.
| 시간 (분) | 용출 (%) | ||||
| 1 | 10 | 11 | 12 | 13 | |
| 5 | 43.4 | 68.7 | 59.9 | 44.7 | 35.2 |
| 10 | 85.6 | 82.6 | 89.5 | 52.3 | 68.8 |
| 15 | 95.3 | 87.0 | 93.3 | 57.5 | 89.6 |
| 20 | 97.6 | 89.2 | 94.4 | 61.3 | 96.5 |
| 30 | 99.1 | 91.8 | 96.8 | 67.2 | 98.5 |
| 45 | 100.5 | 93.2 | 98.5 | 74.6 | 99.4 |
| 60 | ― | 94.1 | 99.2 | 80.1 | 99.9 |
실시예 14-18
그라인딩 처리 후에, 분쇄된 TUL01101, 락토스, 미세결정 셀룰로스 및 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨을 표 9에서의 비율에 따라 효율적인 습식 혼합 과립기를 사용하여 습식 과립화하였다. 과립화 용액으로서 3.4% 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 2.3% 소듐 도데실 설페이트 수용액을 사용하였다. 과립화 후에, 습식 과립화 및 건조 처리를 수행하였다. 그 다음에, 건조된 입자 (수분 함량 3% 미만)를 건조 사이즈 제조를 수행하고, 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트를 외첨하고, 잘 혼합하고, 타정하였다.
| 성분 | 실시예 (mg/정제) | |||||
| 1 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | |
| TUL01101 | 20.0 | 1.0 | 5.0 | 10.0 | 50.0 | 100.0 |
| 락토스 | 78.5 | 43.75 | 41.75 | 39.25 | 63.5 | 127.0 |
| 미세결정 셀룰로스 | 78.5 | 43.75 | 41.75 | 39.25 | 63.5 | 127.0 |
| 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨(내첨) | 8.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 8.0 | 16.0 |
| 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 | 3.0 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 3.0 | 6.0 |
| 소듐 도데실 설페이트 | 2.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 2.0 | 4.0 |
| 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 (외첨) | 8.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 8.0 | 16.0 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 2.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 2.0 | 4.0 |
| 정제 중량 | 200 | 100 | 100 | 100 | 200 | 400 |
실험예 5. 용출 실험
중국 약전 2020 (Chinese Pharmacopoeia 2020) 파트 4의 General Rule 0931의 제2 방법 (패들법)에 따라, 실시예 1 및 14-18의 정제들의 용출을 결정하였다. 0.01 mol/L 염산 용액 900 ml를 용출 매질로서 사용하여, 37±0.5℃에서 50 rpm의 프로펠러 속도로 용출 테스트를 수행하였다. 그 결과는 실시예 18의 화합물 TUL01101이 실시예 18의 제제 중 단일 용량으로 주요 약물의 과도한 함량으로 인해 천천히 용출되어, 주요 약물의 용해도 제한으로 인해 용출 거동이 더 느려지는 것을 보여주었다. 상기 제제의 다른 사양의 용출 거동은 유사하였다. 용출 데이터는 표 10에 제시되고, 용출 곡선은 도 4에 제시된다.
| 시간 (분) | 용출 (%) | |||||
| 1 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | |
| 5 | 43.4 | 63.7 | 66.1 | 45.7 | 42.4 | 34.7 |
| 10 | 85.6 | 95.6 | 98.1 | 88.5 | 81.5 | 62.9 |
| 15 | 95.3 | 100.2 | 102.0 | 97.4 | 91.1 | 81.6 |
| 20 | 97.6 | 101.1 | 103.1 | 99.2 | 94.0 | 87.3 |
| 30 | 99.1 | 101.9 | 103.6 | 100.9 | 96.2 | 91.1 |
| 45 | 100.5 | 102.0 | 104.3 | 101.8 | 97.5 | 93.0 |
| 60 | ― | ― | ― | ― | 97.8 | 94.0 |
실시예 19
그라인딩 처리 후에, 분쇄된 TUL01101, 락토스, 미세결정 셀룰로스, 소듐 도데실 설페이트, 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트를 표 11에 제시된 비율에 따라 잘 혼합한 다음에, 바로 타정하였다.
| 성분 | 실시예 (mg/정제) |
| 19 | |
| TUL01101 | 20.0 |
| 락토스 | 100.0 |
| 미세결정 셀룰로스 | 60.0 |
| 소듐 도데실 설페이트 | 2.0 |
| 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 | 16.0 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 2.0 |
| 시트 중량 | 200 |
실험예 6. 용출 실험
중국 약전 2020 (Chinese Pharmacopoeia 2020) 파트 4의 General Rule 0931의 제2 방법 (패들법)에 따라, 실시예 1 및 실시예 19의 정제들의 용출을 결정하였다. 0.01 mol/L 염산 용액 900 ml를 용출 매질로서 사용하여, 37±0.5℃에서 50 rpm의 프로펠러 속도로 용출 테스트를 수행하였다. 용출 데이터는 표 12에 제시되고, 용출 곡선은 도 5에 제시된다. 그 결과는 실시예 19의 화합물 TUL01101이 천천히 용해되었고 완전히 용해될 수 없음을 보여주었다. 상기 구체예의 연구 결과에 기반하여, 습식 과립화 공정이 바람직하다.
| 시간 (분) | 용출 (%) | |
| 1 | 19 | |
| 5 | 43.4 | 59.8 |
| 10 | 85.6 | 76.8 |
| 15 | 95.3 | 82.4 |
| 20 | 97.6 | 84.5 |
| 30 | 99.1 | 86.4 |
| 45 | 100.5 | 88.4 |
| 60 | ― | 88.7 |
실시예 20 화학식 (II)의 화합물의 제조
단계 1: 화합물 1-1 (10.2 g, 42.6 mmol)을 함유하는 THF (150 mL) 용액에 LiHMDS (1 M, 51.2 mL)를 -78℃에서 적가하였다. 상기 반응 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸 설포닐기) 메탄설폰아미드 (16.7 g, 46.9 mmol)의 THF (150 mL) 용액을 상기 반응 용액에 부가한 다음에, 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 250 mL로 켄칭하고, 물 200 mL로 희석한 다음에, 에틸 아세테이트 (200 mL * 3)로 추출하였다. 유기상들을 조합하고, 포화 염수 (salt water)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 화합물 1-2를 수득하였다. 미정제 생성물은 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.63 (br s, 1H), 3.50-3.65 (m, 4H), 2.34 (br s, 4H), 1.88 (br t, J=5.90 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)
단계 2: 화합물 1-2 (16 g, 43.1 mmol) 및 피나콜 디보레이트 (12.0 g, 47.4 mmol)를 함유하는 DMF (100 mL) 용액에 포타슘 아세테이트 (12.7 g, 129.3 mmol) 및 Pd (dppf) Cl2.CH2Cl2 (3.5 g, 4.3 mmol)를 부가하였다. 상기 용액을 질소로 3회 교체하고, 질소 대기에서 70℃에서 3시간 동안 교반을 유지하였다. 반응 용액을 물 300 mL와 에틸 아세테이트 400 mL의 혼합물에 분산시켰다. 유기상을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1-3을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.46 (br s, 1H), 3.71 - 3.53 (m, 4H), 2.31 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 1.74 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (s, 12H)
단계 3: 질소 대기에서, 디옥산 (60 mL) 및 물 (15 mL)에 용해된 화합물 1-3 (3.5 g, 10.0 mmol) 및 N-(5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판포름아미드 (2.6 g, 9.1 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (3.8 g, 27.3 mmol) 및 Pd (dppf) Cl2.CH2Cl2 (744 mg, 911.0 μmol)를 부가하였다. 상기 반응 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분리하고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 324.1[M + H]+.
단계 4: 화합물 1-4 (3.5 g, 8.2 mmol)를 함유하는 디클로로메탄 (10 mL) 용액에 염산/에틸 아세테이트 (4 M, 30 mL)를 부가하고, 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 고체를 침전시키고, 여과하고, 건조하여 화합물 1-5 (염산염 3.3 g, 미정제 생성물)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에서 바로 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 324.1 [M+H]+.
단계 5: 질소 대기에서 화합물 1-5 (3.0 g, 8.34 mmol, 염산염)를 함유하는 메탄올 (100 mL) 용액에 Pd/C (1 g, 10%)를 부가하였다. 현탁액을 수소로 3회 교체한 다음에, 수소 대기 (30 psi)에서 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 농축하여 화합물 1-6 (염산염 3 g, 미정제 생성물)을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에서 바로 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 326.2 [M+H]+.
단계 6: 화합물 1-6 (0.87 g, 2.40 mmol, 염산염)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해시키고, HOBt (487 mg, 3.6 mmol) 및 EDCI (691 mg, 3.6 mmol)를 부가한 다음에, (1S)-2,2-디플루오로사이클로프로필 포름산 (323 mg, 2.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (621 mg, 4.8 mmol)을 부가하고, 15℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 분취용 HPLC (중성 시스템)로 수득하여 화학식 (II)의 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.32-7.73 (m, 2H), 6.95 (br s, 1H), 3.62-4.22 (m, 4H), 3.45 (br s, 1H), 3.18-3.37 (m, 1H), 2.61 (br s, 1H), 1.45-2.27 (m, 10H), 0.78-1.17 (m, 4H)。LCMS (ESI) m/z: 430.0[M + H]+
실시예 21 개별 결정형의 제조 방법
화학식 (II)의 화합물 50 mg을 칭량하고, 2.0 mL의 유리 바이알에 넣고, 메탄올 및 물의 용매 혼합물 (부피비 (volume ratio) 1:1) 0.4 mL를 부가하여 현탁액을 수득하고, 마그네톤 (magneton)을 부가하고, 가열된 자기 교반기 (40℃)에서 교반하였다. 100시간 동안 교반한 후에, 현탁된 샘플을 원심분리하고, 35℃ 진공 건조 오븐 (vacuum drying oven)에 밤새 두었다. 건조 후에, 상기 샘플을 XRPD에 대해 테스트하였고 (도 6에 제시됨), 이는 화합물 (II)의 결정형 A인 것으로 결정되었고, DSC (도 7에 제시됨)를 추가로 테스트하였다.
화학식 (II)의 화합물 약 50 mg을 칭량하고, 2.0 mL의 유리 바이알에 넣고, 에틸 아세테이트 0.4 mL를 부가하였다. 마그네톤을 부가한 후에, 상기 샘플을 가열된 자기 교반기 (40℃)에서 교반하였다. 100시간 동안 교반한 후에, 현탁된 샘플을 원심분리하고, 35℃ 진공 건조 오븐에 밤새 두었다. 건조 후에, 상기 샘플을 XRPD에 대해 테스트하였고 (도 8에 제시됨), 이는 화합물 (II)의 결정형 B인 것으로 결정되었고, DSC (도 9에 제시됨) 및 TGA (도 10에 제시됨)를 추가로 테스트하였다.
화학식 (II)의 화합물의 결정형 A를 170℃로 가열하였다. 이는 XRPD 검출을 통해 (도 11에 제시됨) 결정형이 변경되었음을 결정하였다. 수득된 새로운 결정형은 화학식 (II)의 화합물의 결정형 C이었으며, DSC를 추가로 검출하였다 (도 12에 제시됨).
화학식 (II)의 화합물 약 50 mg을 칭량하고, 2.0 mL의 유리 바이알에 넣고, 에탄올 및 물의 용매 혼합물 (부피비 1:1) 0.4 mL를 부가하여 현탁액을 수득하였다. 마그네톤을 부가한 후에, 상기 샘플을 가열된 자기 교반기 (40℃)에서 교반하였다. 100시간 동안 교반한 후에, 현탁된 샘플을 원심분리하고, 35℃ 진공 건조 오븐에 밤새 두었다. 건조 후에, 상기 샘플을 XRPD에 대해 테스트하였고 (도 13에 제시됨), 이는 화학식 (II)의 화합물의 결정형 D인 것으로 결정되었다.
실시예 22 화학식 (II)의 화합물의 결정형 B의 고체 안정성 연구
결정형 B 약 5 mg을 정확하게 칭량하고, 건조시킨 깨끗한 유리병에 넣고, 박층으로 펴서 정상 테스트 샘플 (normal test sample)로 사용하였다. 영향 인자 테스트 조건 (60℃, 92.5% RH) 및 가속 조건 (40℃/75% RH 및 60℃/75% RH)으로 처리하고, 상기 샘플을 완전히 노출시켰다. 알루미늄 호일로 덮고, 작은 구멍을 묶었다. 분석을 위해 5일째 및 10일째에 샘플링을 수행하였다. 광 조건 (가시광선 1200000Lux, UV 200W) 하에 배치한 샘플을 실온에서 완전히 노출시켰다.
실험 결과로부터 영향 요인 (고온 -60℃, 고습 -92.5% RH, 광) 및 가속 조건 (40℃/75% RH 및 60℃/75% RH)에서 결정형이 변경되지 않은 것을 보여주었다.
실시예 23 화학식 (II)의 화합물의 결정형 B의 생물매질 용해도 (Biomedia Solubility) 연구
1. 결정형 B의 생물매질 용해도 실험
샘플 결정형 B 약 2 mg을 칭량하고, 샘플 병에 넣은 다음에, 각 병에 서로 다른 용매 [순수, SGF (모의 위액), FaSSIF (공복 상태의 모의 장액), FeSSIF (식사 상태에서 모의 장액)] 1.0 mL를 부가하고, 잘 진탕하였다. 이를 항온 진동기 (constant temperature oscillator)에 넣고, 37℃에서 진탕하였다. 24시간 동안 진탕한 후에, 원심분리를 수행하여 상등액을 수득하고, 이를 분리하고, 용해도를 테스트하였다. 상기 상등액 (희석제 ACN/H2O (1/1))을 소정의 배수로 희석 (상기 화합물의 용해도가 낮아서, 상등액은 SGF를 제외하고 2배 희석하고, SGF는 10배 희석)하고, 농도를 HPLC를 사용하여 결정하였다.
2. 희석제 및 이동상의 제조
희석제: 아세토니트릴: 물 1:1. 이동상 A: 0.1% TFA 수용액, 예를 들어: TFA 1 mL를 순수 1 L에 전달하고, 잘 혼합하고, 초음파로 탈기하였다. 이동상 B: 100% 아세토니트릴.
3. 참조 및 샘플 용액들의 제조
STD 용액의 제조: 결정형 B를 참조 물질로 사용하였다. 참조 물질 약 5 mg을 칭량하여, 유리병에 넣고, 희석제 10 mL에 용해시키고, 약 10분간 초음파 처리하여, 상기 샘플을 완전히 용해시키고, 실온으로 냉각시키고, 잘 진탕하였다. 2개의 카피를 병렬로 제조하고, 해당 STD1 및 STD2로 레이블을 지정하였다. 해당 STD1을 희석제로 10배, 100배, 1000배 및 2000배 희석하여, 테스트를 위한 표준 곡선을 수득하였다.
샘플 용액의 제조: 상등액 (희석제 ACN/H2O (1/1))을 소정의 배수로 희석 (화합물의 용해도가 작아서, 상등액은 SGF를 제외하고 2배 희석하고, SGF는 10배 희석)하고, 잘 진탕하고, 이를 테스트를 위해 1.5 mL 액상 바이알 (liquid phase vial)에 넣었다. HPLC를 사용하여 농도를 결정하였다.
4. 생물매질 용해도 결과 (표 13에 제시됨)
| 완충제 | H2O | SGF | FeSSIF | FaSSIF |
| pH (24h) | 7.02 | 1.91 | 5.09 | 6.52 |
| 용해도 (mg/ml)_24hr | 0.211 | 0.727 | 0.166 | 0.214 |
| LOQ=0.0001267mg/ml；Y=7778034.55X-1509.46 | ||||
실험 결론: 모의 생물학적 매질 중 결정형 B의 용해도는 양호하며, 이는 양호한 인 비보 생체이용률을 수득하는데 도움이 된다.
Claims (62)
- JAK 억제제를 포함하는 경구 제제 (oral preparations)로서,
상기 경구 제제는 JAK 억제제 및 약학적 부형제를 포함하고, 상기 JAK 억제제는 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 결정형 A를 포함하며:
상기에서
E1 및 E2는 각각 독립적으로 단일 결합, -CH2- 또는 -(CH2)2-로부터 선택되고;
L1은 단일 결합, - (CH2)g-, -C(=O)- 또는 -C(=O)-(CH2)h-로부터 선택되며;
m은 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이며;
g는 1, 2 또는 3이고;
h는 1, 2 또는 3이며;
R1은 H, CN, C1-6 알킬 또는 3-6원 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 및 3-6원 사이클로알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra로 치환되며;
R2는 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Rb로 치환되며;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Rc로 치환되며;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Rd로 치환되며;
각 Ra는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN 또는 C1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되며;
각 Rb는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되고;
각 Rc는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되며;
각 Rd는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되고;
각 R은 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되며,
상기 약학적 부형제는 충전제, 붕해제, 점착제, 활택제 또는 계면활성제, 또는 이들의 둘 이상의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 JAK 억제제를 포함하는 경구 제제. - 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 각 Ra가 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 CN으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 R1이 H, CN, C1-3 알킬 또는 3-5원 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 및 3-5원 사이클로알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra로 치환되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 3에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 R1이 H, CN, CH3, 또는 로부터 선택되고, 여기서 CH3, 또는 는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra로 치환되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 4에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 R1이 H, CN, CF3, CHF2, 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 R2가 H, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 R3, R4 및 R5가 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 R6, R7 및 R8이 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 L1이 단일 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -C(=O)- 또는 -C(=O)-(CH2)-로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 구조 단위 가 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 구조 단위 가 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 구조 단위 가 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기로부터 선택되고:
상기에서
L1은 청구항 1 또는 9에서 정의되고;
R1은 청구항 1 내지 5에서 정의되며;
R2는 청구항 1 또는 6에서 정의되고;
R3, R4 및 R5는 청구항 1 또는 7에서 정의되며;
R6, R7 및 R8은 청구항 1 또는 8에서 정의되는 것을 특징으로 하는 경구 제제. - 청구항 13에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기로부터 선택되고:
,
상기에서
L1은 청구항 1 또는 9에서 정의되고;
R1은 청구항 1 또는 2에서 정의되며;
R2는 청구항 1 또는 6에서 정의되고;
R3, R4 및 R5는 청구항 1 또는 7에서 정의되며;
R6, R7 및 R8은 청구항 1 또는 8에서 정의되는 것을 특징으로 하는 경구 제제. - JAK 억제제를 포함하는 경구 제제로서,
상기 JAK 억제제는 하기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제:
. - 청구항 15에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제:
- 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 충전제 (fillers)를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 붕해제 (disintegrants)를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 점착제 (adhesives)를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 활택제 (lubricants)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 계면활성제 (surfactants)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 충전제 및 하나 이상의 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 붕해제, 및 하나 이상의 점착제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 점착제, 및 하나 이상의 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 점착제, 하나 이상의 활택제, 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 17 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 충전제는 미세결정 셀룰로스, 락토스, 전호화 전분 (pre-gelatinized starch) 또는 무수 인산이칼슘, 또는 이들 중 2개 이상의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 18 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제는 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 카복시메틸 전분 나트륨, 가교된 폴리비닐케톤 또는 건조 전분 (dry starch), 또는 이들 중 2개 이상의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 19 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점착제는 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐케톤, 메틸 셀룰로스 또는 에틸 셀룰로스, 또는 이들 중 2개 이상의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 20 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활택제는 마그네슘 스테아레이트, 미분화 실리카겔, 탈크 분말, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소듐 도데실 설페이트, 또는 이들 중 2개 이상의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 20 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제는 소듐 도데실 설페이트인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 제제는 JAK 억제제, 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 점착제, 하나 이상의 활택제 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하고, 상기 JAK 억제제는 하기 구조식 (II)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 결정형인 것을 특징으로 하는 경구 제제:
. - 청구항 31에 있어서, 상기 JAK 억제제의 함량은 조성물의 전체 중량의 1% 내지 50%, 바람직하게는 5% 내지 40%, 더 바람직하게는 6% 내지 30%, 더욱 바람직하게는 8% 내지 25%, 가장 바람직하게는 10%, 15% 및 20%인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 31에 있어서, 상기 하나 이상의 충전제는 미세결정 셀룰로스, 락토스, 전호화 전분 및 무수 인산이칼슘 중 적어도 하나로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 33에 있어서, 상기 충전제 중 미세결정 셀룰로스의 함량은 조성물의 전체 중량의 0% 내지 78.5%, 바람직하게는 10% 내지 70%, 더 바람직하게는 20% 내지 60%, 더욱 바람직하게는 30% 내지 50%, 가장 바람직하게는 31.75%, 37.25%, 39.25%, 41.75%, 42.25% 및 43.75%인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 33에 있어서, 상기 충전제 중 락토스의 함량은 조성물의 전체 중량의 0% 내지 78.5%, 바람직하게는 10% 내지 70%, 더 바람직하게는 20% 내지 60%, 더욱 바람직하게는 30% 내지 50%, 가장 바람직하게는 31.75%, 37.25%, 39.25%, 41.75%, 42.25% 및 43.75%인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 33에 있어서, 상기 충전제 중 전호화 전분의 함량은 조성물의 전체 중량의 0% 내지 78.5%, 바람직하게는 10% 내지 70%, 더 바람직하게는 20% 내지 60%, 더욱 바람직하게는 30% 내지 50%, 가장 바람직하게는 39.25%인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 33에 있어서, 상기 충전제 중 무수 인산칼슘의 함량은 조성물의 전체 중량의 0% 내지 78.5%, 바람직하게는 10% 내지 70%, 더 바람직하게는 20% 내지 60%, 더욱 바람직하게는 30% 내지 50%, 가장 바람직하게는 39.25%인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 33에 있어서, 상기 충전제는 락토스 및 미세결정 셀룰로스의 혼합물일 수 있으며, 상기 락토스 및 미세결정 셀룰로스의 중량비 (weight ratio)는 0:1, 5:3, 3:1, 1:1, 1:0, 바람직하게는 1:1인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 32에 있어서, 상기 하나 이상의 붕해제는 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 카복시메틸 전분 나트륨, 가교된 포비돈 및 건조 전분 중 적어도 하나로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 39에 있어서, 상기 붕해제 중 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨의 함량은 조성물의 전체 중량의 2%~16%, 바람직하게는 4%, 8% 및 12%인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 39에 있어서, 상기 붕해제인 소듐 카복시메틸 전분의 함량은 조성물의 전체 중량의 2% 내지 16%, 바람직하게는 8%인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 39에 있어서, 상기 붕해제인 가교된 폴리비닐케톤의 함량은 조성물의 전체 중량의 2% 내지 16%, 바람직하게는 8%인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 32에 있어서, 상기 하나 이상의 점착제는 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 포비돈, 메틸 셀룰로스 및 에틸 셀룰로스 중 적어도 하나로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 43에 있어서, 상기 점착제인 하이프로멜로스 (Hypromellose)의 함량은 조성물의 전체 중량의 0.1%~5%, 바람직하게는 1%~4%, 더 바람직하게는 2%~3%, 가장 바람직하게는 1.5%인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 43에 있어서, 상기 점착제인 하이드록시프로필 셀룰로스의 함량은 조성물의 전체 중량의 0.1% 내지 5%, 바람직하게는 1% 내지 4%, 더 바람직하게는 2% 내지 3%, 가장 바람직하게는 1.5%인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 43에 있어서, 상기 점착제인 포비돈의 함량은 조성물의 전체 중량의 0.1% 내지 5%, 바람직하게는 1% 내지 4%, 더 바람직하게는 2% 내지 3%, 가장 바람직하게는 1.5%인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 32에 있어서, 상기 하나 이상의 활택제는 마그네슘 스테아레이트, 미세분말 실리카겔, 탈크 (talcum) 분말, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 소듐 도데실 설페이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 47에 있어서, 상기 활택제의 함량은 조성물의 전체 중량의 0.1% 내지 5%, 바람직하게는 0.5% 내지 3%, 더 바람직하게는 1%인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 32에 있어서, 상기 계면활성제는 소듐 도데실 설페이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 49에 있어서, 상기 계면활성제의 함량은 전체 중량의 0.1% 내지 5%; 바람직하게는 1% 내지 3%; 가장 바람직하게는 2%인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 1 내지 50에 있어서, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형 (crystal form)은 결정형 A, B, C 또는 D인 것을 특징으로 하는 경구 제제:
- 청구항 51에 있어서, 상기 화학식 (II)의 화합물의 결정형 A의 XRPD 특성 피크 (XRPD characteristic peaks)는 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제:
. - 청구항 51에 있어서, 상기 화학식 (II)의 화합물의 결정형 B의 XRPD 특성 피크는 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제:
. - 청구항 51에 있어서, 상기 화학식 (II)의 화합물의 결정형 C의 XRPD 특성 피크는 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제:
. - 청구항 51에 있어서, 상기 화학식 (II)의 화합물의 결정형 D의 XRPD 특성 피크는 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제:
. - 청구항 52에 있어서, 상기 화학식 (II)의 화합물의 결정형 A의 XRPD 다이어그램 (XRPD diagram)이 도 6에 제시되어 있는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 53에 있어서, 상기 화학식 (II)의 화합물의 결정형 B의 XRPD 다이어그램이 도 8에 제시되어 있는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 54에 있어서, 상기 화학식 (II)의 화합물의 결정형 C의 XRPD 다이어그램이 도 11에 제시되어 있는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 52에 있어서, 상기 화학식 (II)의 화합물의 결정형 D의 XRPD 다이어그램이 도 13에 제시되어 있는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
- 청구항 1 내지 59 중 어느 한 항에 따른 경구 제제의 제조 방법으로서, 상기 제조 방법은 습식 과립화 (wet granulation), 건식 과립화 공정 (dry granulation process), 및 분말 직접 압착 공정 (powder direct pressing process) 중 하나로부터 선택되고, 바람직하게는 습식 과립화인 것인 경구 제제의 제조 방법.
- 청구항 60에 있어서, 충전제, 붕해제, 점착제, 활택제 또는 계면활성제는 내첨 또는 외첨 (internally or externally add)되는 것인 제조 방법.
- 자가면역 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 청구항 1 내지 59 중 어느 한 항에 따른 경구 제제의 용도로서, 상기 자가면역 질환은 바람직하게는 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 및 아토피성 피부염인 것인 경구 제제의 용도.
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