KR20230128450A - 심부전 치료를 위한 pde9 억제제 - Google Patents

심부전 치료를 위한 pde9 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20230128450A
KR20230128450A KR1020237017849A KR20237017849A KR20230128450A KR 20230128450 A KR20230128450 A KR 20230128450A KR 1020237017849 A KR1020237017849 A KR 1020237017849A KR 20237017849 A KR20237017849 A KR 20237017849A KR 20230128450 A KR20230128450 A KR 20230128450A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
group
compound
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
KR1020237017849A
Other languages
English (en)
Inventor
라훌 딜립 발랄
티아고 트로바티 마키엘
디팍 굽타
토마스 왕
Original Assignee
카듀리온 파마슈티칼스, 인크.
반더빌트유니버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 카듀리온 파마슈티칼스, 인크., 반더빌트유니버시티 filed Critical 카듀리온 파마슈티칼스, 인크.
Publication of KR20230128450A publication Critical patent/KR20230128450A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/085—Angiotensins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 개시내용은 PDE9 억제제, PDE9 억제제를 포함하는 조성물, 및 심부전을 치료하기 위해 PDE9 억제제 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

심부전 치료를 위한 PDE9 억제제
상호참조
본 출원은 2020년 10월 27일에 출원된 미국 출원 제63/106,301호의 이익을 주장하며, 이는 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다.
발명의 배경
심부전(HF, cardiac failure)은 심장이 신체로의 혈류를 유지하기 위해 충분히 펌핑할 수 없을 때이다. 심부전의 흔한 원인은 그 중에서도 관상 동맥 질환, 고혈압, 심방 세동, 판막성 심장병, 과도한 알코올 사용, 감염, 및 심근병증을 포함한다. 심부전은 흔하고, 비용이 많이 들며, 잠재적으로 치명적인 병태이다. 2015년에, 그것은 전 세계적으로 약 4천만 명에게 영향을 미쳤다. 전체 성인의 2%가 심부전을 가지며, 65세 이상의 성인에서, 이것은 6-10%로 증가한다. 사망 위험은 진단 후 첫 해에 약 35%이다. 심부전 및 다른 관련 심장병에 대한 개선된 요법을 개발할 긴급한 필요성이 있다.
본 개시내용은 심부전, 심장 섬유증, 및 심근 염증을 포함하는 심장병을 치료하기 위해, 화합물 1 및/또는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 일 양태는 PDE9 억제제, 예를 들어 6-[4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(화합물 1), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 심부전을 치료하는 방법으로서, 화합물은 환자 체중당 10 mg/kg 초과 또는 미만의 용량으로 투여되는 것인 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 심부전은 급성, 만성, 또는 울혈성 심부전이다. 일부 구현예에서, 심부전은 당뇨병 유도, 자가면역 기반, 또는 염증 기반 심부전이다. 일부 구현예에서, 심부전은 보존된 박출률(ejection fraction)을 갖거나 감소된 박출률을 갖는 심부전이다.
본 개시내용의 일 양태는 PDE9 억제제, 예를 들어 6-[4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(화합물 1), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 심장 섬유증을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 심장 섬유증의 치료는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐 유형 I 및 II의 축적을 감소시키는 것을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 일 양태는 PDE9 억제제, 예를 들어 6-[4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(화합물 1), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 심근 염증을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 일 양태는 PDE9 억제제, 예를 들어 6-[4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(화합물 1), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 ANP 및/또는 BNP를 감소시키는 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, ANP는 치료 전 수준과 비교하여 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50% 이상 감소된다. 일부 구현예에서, BNP는 치료 전 수준과 비교하여 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50% 이상 감소된다.
임의의 방법의 일부 구현예에서, PDE9 억제제는 체중당 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, PDE9 억제제는 체중당 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 또는 약 9 mg/kg의 용량으로 환자에게 투여된다. 임의의 방법의 일부 구현예에서, PDE9 억제제는 체중당 약 10 mg/kg 내지 약 500 mg/kg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, PDE9 억제제는 체중당 약 50 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 200 mg/kg, 또는 약 250 mg/kg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, PDE9 억제제는 체중당 약 60 mg/kg 또는 약 100 mg/kg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, PDE9 억제제는 용량당 약 100 mg 내지 약 800 mg으로 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, PDE9 억제제는 용량당 약 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg 또는 800 mg으로 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, PDE9 억제제는 QD, BID, 또는 TID로 투여된다.
일부 구현예에서, PDE9 억제제는 적어도 하나의 추가적인 치료제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 안지오텐신 전이효소 억제제(ACEI), β-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드/알도스테론 수용체 길항제(MRA), 이뇨제, 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI), 네프릴리신 억제제(NEPI), 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 혈관확장제, 및 하이드랄라진(HYD) 또는 이소소르비드 디니트레이트(SND), 또는 이의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 하이드록시 우레아(HU), 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 트란돌라프릴, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤 석시네이트, 네비볼롤, 에플레레논, 스피로락톤, 사쿠비트릴, 이바브라딘, 칸데사르탄, 발사르탄, 디곡신, 데스라노시드, 도파민, 도부타민, 도펙사민, 밀리논, 에녹시몬, 포스포크레아틴, 사이클로헥실에틸아민, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 나트륨 니트로프루시드, 프라조신, 이바브라딘, 칸데사르탄, 발사르탄, 푸로세미드, 부메타니드, 토라세미드, 벤드로플루아지드, 하이드로클로로티아지드, 메톨라존, 인다파미드, 아밀로리드, 및 트리암테렌으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, PDE9 억제제 및 적어도 하나의 추가적인 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, PDE9 억제제는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, PDE9 억제제는 매일 투여된다. 일부 구현예에서, PDE9 억제제는 1일 내지 7일 동안 투여된다. 일부 구현예에서, PDE9 억제제는 적어도 7일 동안 투여된다.
참조에 의한 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참조로 포함된 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 참조로 본원에 포함된다.
도 1a 및 1b는 화합물 1(IMR-687)이 60 및 100 mg/kg에서 6주 투여 동안 안지오텐신 II 주입 모델에서 심장 크기 및 심근세포 비대를 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 2a 및 2b는 화합물 1(IMR-687)이 60 및 100 mg/kg에서 4주 투여 후 신장절제술-알도스테론 모델에서 심장 크기 및 심근세포 비대를 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 3a 및 3b는 안지오텐신 II(좌측) 또는 신장절제술-알도스테론(우측)과 조합된 화합물 1(IMR-687)이 60 및 100 mg/kg으로 투여 후 심장 기능장애의 ANP 및 BNP 마커를 감소시킨다는 것을 보여준다. 도 3a는 ANP 바이오마커를 나타내는 반면, 도 3b는 BNP 바이오마커를 나타낸다.
도 4a 및 4b는 안지오텐신 II(4a) 또는 신장절제술-알도스테론(4b)과 조합된 화합물 1(IMR-687)의 투여 후 HFpEF, PDE5 및 PDE9 발현이 증가되어, 감소된 cGMP 수준, 더 낮은 PKG 활성, 및 과도한 Ca++ 채널 활성으로 이어진다는 것을 보여준다.
도 5는 안지오텐신 II가 TGF-β의 발현, 피브로넥틴 및 콜라겐 유형 I 및 II의 축적을 통해 심근 섬유증을 유도한다는 것을 보여준다(Scientific Reports | 6:37635 | DOI: 10.1038/srep37635).
도 6a 및 6b는 안지오텐신 II와 조합된 화합물 1(IMR-687)이 TGF-β1 및 다운스트림 표적(피브로넥틴 및 콜라겐 유형 I 및 III)을 차단함으로써 심장 섬유증을 감소시킨다는 것을 보여준다. 도 6b는 과요오드산-쉬프(periodic acid-Schiff) 염색(글리코겐, 및 점액물질, 예컨대 당단백질, 당지질 및 뮤신이 풍부한 세포외 매트릭스)을 보여준다.
도 7은 신장절제술-알도스테론과 조합된 화합물 1(IMR-687)이 TGF-β1 및 다운스트림 표적(피브로넥틴 및 콜라겐 유형 I 및 III)을 차단함으로써 심장 섬유증을 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 8a-8c는 안지오텐신 II(8a) 또는 신장절제술-알도스테론(8b)과 조합된 화합물 1(IMR-687)이 심근 염증의 마커를 감소시킨다는 것을 보여준다. C Kelly RA et al. Circulation. 1997;95:778-781.
도 9는 보존된 박출률을 갖는 심부전을 갖는 환자의 심근뿐만 아니라 겸상 적혈구병(sickle cell disease)에서의 망상적혈구 및 호중구에서 PDE9가 과발현된다는 것을 보여주며, 이는 이러한 조건에서의 상승된 나트륨이뇨 펩타이드 수준에도 불구하고, cGMP가 상대적으로 고갈될 수 있음을 시사한다.
도 10은 화합물 1+HU 또는 HU 단독으로 무작위 배정된 대상체의 기저선 특징을 보여준다. 대상체는 정상 범위 내의 수축기 및 이완기 혈압 모두를 갖는 정상혈압이었다.
도 11은 평균 NT-proBNP 수준을 보여준다. 화합물 1+HU 그룹에서, 평균 기저선 및 4개월 추적 NT-proBNP 수준은 각각 467 및 340 pg/ml이었다(127 pg/ml의 평균 감소 또는 27% 감소). HU 그룹에서, 평균 기저선 및 4개월 추적 NT-proBNP 수준은 각각 343 및 436 pg/ml이었다(93 pg/ml의 평균 증가 또는 27.% 더 높음). NT-proBNP 수준의 50% 초과 감소는 화합물 1+HU 치료된 대상체의 30%에서 4개월에 관찰되었지만, HU 단독 치료된 대상체에서는 관찰되지 않았다.
도 12는 무작위 배정에 따른 기저선 NT-proBNP의 함수로서 4개월에 NT-proBNP의 변화가 이 도면에 나타나 있음을 보여준다. NT-proBNP의 4개월 변화에 대한 조정된 모델에서, 화합물 1+HU의 주요 효과는 유의하였지만(p=0.01), 기저선 NT-proBNP 수준에 의한 화합물 1+HU의 상호작용 효과는 매우 유의한(p < 0.0001) 것으로 나타났다. 기저선 NT-proBNP 값 ≥ 400 pg/ml을 갖는 대상체에서, 화합물 1+HU는 HU 단독에서의 평균 28% 증가와 비교하여 기저선과 4개월 사이에 NT-proBNP의 평균 약 68% 감소와 관련이 있었다. 대조적으로, 기저선 NT-proBNP 수준 < 400 pg/ml를 갖는 대상체 중에서, 화합물 1+HU를 이용한 4개월 치료는 HU 단독과 비교하여 NT-proBNP 수준을 유의하게 변화시키지 않았다. 화합물 1+HU는 HU 단독과 비교하여 4개월 동안 심박수 또는 혈압의 변화와 관련이 없었으며, 이는 이러한 결과가 혈역학적 요인 때문이 아님을 시사한다.
포스포디에스테라제(PDE)는 사이클릭 뉴클레오타이드를 분해하여 전신에 걸쳐 2차 메신저의 세포 수준을 조절하는 효소의 계열이다. PDE는 각각 임상 시험과 시장에 도입된 많은 화합물에 의해 입증된 바와 같이 매력적인 약물 표적에 해당한다. PDE는 동역학 특성, 기질 선택성, 발현, 국소화 패턴, 활성화, 조절 인자 및 억제제 민감성과 관련하여 상이한 11개의 계열로 기능적으로 분리된 21개의 유전자에 의해 코딩된다. PDE의 기능은 신경전달 및 평활근 수축 및 이완의 제어를 포함하는 수많은 중요한 과정에 관여하는 중요한 세포내 매개체인 사이클릭 뉴클레오타이드 모노포스페이트 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및/또는 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 분해이다.
PDE9는 cGMP 특이적이며(Km cAMP는 cGMP에 대해 >1000x임), 이 뉴클레오타이드에 대해 PDE 중에서 가장 낮은 Km을 갖기 때문에 cGMP 수준을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 가정된다. PDE9는 낮은 수준으로 뇌 전체에서 발현되며, 기저 cGMP를 조절할 가능성을 갖는다.
말초에서, PDE9 발현은 전립선, 장, 신장 및 조혈 세포에서 가장 높으며, 이는 다양한 비-CNS 적응증에서 치료 가능성을 가능하게 한다.
본 개시내용에서, PDE9 억제제(예를 들어, 화합물 1)는 비제한적으로 심부전, 심장 기능장애 및 심근병증을 포함하는 심장병의 치료에 사용된다.
I. 화합물
본 개시내용의 맥락에서, 3개의 PDE9 이소형(isoform) 중 임의의 것의 50% 억제 수준에 도달하는 데 필요한 양이 10 마이크로몰 이하, 바람직하게는 9 마이크로몰 미만, 예컨대 8 마이크로몰 이하, 예컨대 7 마이크로몰 이하, 예컨대 6 마이크로몰 이하, 예컨대 5 마이크로몰 이하, 예컨대 4 마이크로몰 이하, 예컨대 3 마이크로몰 이하, 보다 바람직하게는 2 마이크로몰 이하, 예컨대 1 마이크로몰 이하, 특히 500 nM 이하인 경우, 화합물은 PDE9 억제제인 것으로 간주된다. 바람직한 구현예에서, PDE9의 IC50 수준에 도달하는 데 필요한 PDE9 억제제의 필요한 양은 400 nM 이하, 예컨대 300 nM 이하, 200 nM 이하, 100 nM 이하, 또는 심지어 80 nM 이하, 예컨대 50 nM 이하, 예를 들어 25 nM 이하이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 PDE9 억제제는 낮은 혈액 뇌 장벽 침투를 갖거나 또는 갖지 않는다. 예를 들어, 뇌에서의 본 개시내용의 PDE9 억제제의 농도 대 혈장에서의 그의 농도의 비율(뇌/혈장 비율)은 약 0.50, 약 0.40, 약 0.30, 약 0.20, 약 0.10, 약 0.05, 약 0.04, 약 0.03, 약 0.02, 또는 약 0.01 미만일 수 있다. 뇌/혈장 비율은 PDE9 억제제의 투여 후 30분 또는 120분에 측정될 수 있다.
일부 구현예에서, PDE9 억제제는 그 내용이 전체가 참조로 본원에 포함된 WO 제2013/053690호에 개시된 임의의 이미다조 피라지논 PDE9 억제제일 수 있다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 임의의 화합물에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물뿐만 아니라 임의의 비율의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함할 것이다.
일 구현예에서, PDE9 억제제는 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형이며:
상기 식에서, R2는 R1 또는 R3 중 어느 하나와 함께 고리화되고;
여기서 R1, R2 및 R3은
R1은 R2와 함께 고리화되는 경우 이고,
여기서 R7은 H, -CH3, -C2H5 및 C3H7로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서 *는 고리화 지점을 나타내고;
R1은 고리화되지 않는 경우 H 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 R7은 H, -CH3, -C2H5 및 C3H7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이며,
여기서 R8 및 R12는 독립적으로 H, -CH3, -C2H6 및 -C3H7로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 *는 고리화 지점을 나타내고;
R3은 R2와 함께 고리화되는 경우 이며,
여기서 *는 고리화 지점을 나타내고;
여기서 R9는 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 분지형 C3-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 치환된 C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, 분지형 C3-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알콕시, 치환된 C3-C6 사이클로알콕시, C6-C10 아릴옥시, 치환된 C6-C10 아릴옥시, C3-C9 헤테로아릴옥시, 치환된 C3-C9 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 고리화되지 않는 경우 이고, 여기서
R10은 H, -CH3 및 -C2H5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R11은 C6-C19 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CF3, -CN, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴, C3-C6 헤테로사이클릴, 치환된 C3-C6 헤테로사이클릴, C3-C6 사이클로알킬 및 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, F, Cl, CN, -CH3, -C2H5, -C3H7 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는 부재하거나 -CH2이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 PDE9 억제제는 3-(4-플루오로페닐)-6-((3-(피리딘-4-일옥시)아제티딘-1-일)메틸)이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(화합물 P1), 6-[3-(피리딘-3-일옥시)-아제티딘-1-일메틸]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(화합물 P2), 6-((3S,4S)-4-메틸-1-피리미딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(P3, 거울상이성질체 1, 또는 화합물 1), 및 6-((3R,4R)-4-메틸-1-피리미딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(P3, 거울상이성질체 2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, PDE9 억제제는 6-((3S,4S)-4-메틸-1-피리미딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(P3, 거울상이성질체 1, 화합물 1)이다.
일부 구현예에서, PDE9 억제제는 6-((3R, 4R)-4-메틸-1-피리미딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(P3, 거울상이성질체 2)이다.
일부 구현예에서, PDE9 억제제는 라세미체 형태 또는 거울상이성질체적으로 풍부하거나 순수한 형태의
, , 및
; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, PDE9 억제제는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형이다. 화합물 1의 라세미체 형태(다르게는 화합물 P3로 정의됨) 및 화합물 1의 무수 형태는 WO 제2013/053690호 및 WO 제2017/005786호에 기재되어 있다. 결정형은 WO 제2019/226944호에 기재되어 있다. 화합물 1(IMR-687)은 하기 구조를 갖는다:
6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(화합물 P3.1로도 알려진 화합물 P3 거울상 이성질체 1); 화학식 C21H26N6O2; 계산된 분자량 약 394 g/mol.
II. 약제학적 조성물
본 개시내용은 임의의 PDE9 억제제의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 심장병을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형의 치료적 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 또는 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형의 치료적으로 허용가능한 양, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 또는 부형제를 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염
본 개시내용은 또한 PDE9 억제제의 염, 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이러한 염은 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 포함한다. 산부가염은 무기산뿐만 아니라 유기산의 염을 포함한다.
적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 설팜산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄설폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 석신산, 메탄 설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 테오필린 아세트산뿐만 아니라 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 부가 염의 추가 예는 문헌[Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2]에 열거된 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
또한, 본 개시내용의 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매를 이용한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 개시내용의 목적을 위해 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 용매화된, 비용매화된, 또는 결정/다형 형태로서 화합물 1을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 비용매화된 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 용매화된 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 결정형으로 존재한다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 일수화물 결정형으로 존재한다.
제제
본 개시내용의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합되어 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 본 개시내용에 따른 약제학적 조성물은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2013]에 개시된 것과 같은 종래의 기술에 따라 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제뿐만 아니라 임의의 다른 공지된 보조제 및 부형제와 함께 제제화될 수 있다.
약제학적 조성물은 경구, 직장, 비강, 폐, 국소(협측 및 설하 포함), 경피, 수조내(intracisternal), 복강내, 질 및 비경구(피하, 근육내, 척추강내, 정맥내 및 피내 포함) 경로와 같은 임의의 적합한 경로에 의한 투여를 위해 특별히 제제화될 수 있다. 경로는 치료될 대상체의 일반적인 건강 및 연령, 치료될 병태의 성질 및 활성 성분에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 당의정, 환제, 로젠지, 분말 및 과립과 같은 고체 투여 형태를 포함한다. 적절한 경우, 조성물은 장용 코팅과 같은 코팅을 이용하여 제조될 수 있거나 또는 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 지속되거나 연장된 방출과 같은 활성 성분의 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여용 액체 투여 형태는 용액, 유화액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사액, 분산액, 현탁액 또는 유화액뿐만 아니라 사용 전에 멸균 주사액 또는 분산액으로 재구성되는 멸균 분말을 포함한다. 다른 적합한 투여 형태는, 비제한적으로 좌제, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 흡입제, 피부 패치 및 이식물을 포함한다.
정맥내, 척추강내, 근육내 및 유사한 투여와 같은 비경구 경로의 경우, 전형적인 용량은 경구 투여에 사용되는 용량의 대략 절반이다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물의 치료적 유효량 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 화합물은 일반적으로 유리 물질로서 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 이용된다. 이러한 염은 본 개시내용의 화합물의 용액 또는 현탁액을 약제학적으로 허용가능한 산의 몰 당량으로 처리함으로써 통상적인 방식으로 제조된다. 적합한 유기산 및 무기산의 대표적인 예는 상기에 기재되어 있다.
비경구 투여를 위해, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 참깨 또는 땅콩유 중의 본 개시내용의 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요한 경우 적절하게 완충되어야 하며 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스로 등장성이 되도록 해야 한다. 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 본 개시내용의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 기술을 사용하여 공지된 멸균 수성 매체에 쉽게 혼입될 수 있다.
적합한 약제학적 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 사이클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르를 포함한다. 액체 담체의 예는, 비제한적으로 시럽, 땅콩유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물을 포함한다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 단독으로 또는 왁스와 혼합된, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당업계에 공지된 임의의 지속 방출 물질을 포함할 수 있다. 그 다음, 본 개시내용의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 조합함으로써 형성된 약제학적 조성물은 개시된 투여 경로에 적합한 다양한 투여 형태로 용이하게 투여된다. 제제는 약학 분야에 공지된 방법에 의해 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 개시내용의 제제는 캡슐 또는 정제와 같은 별개의 단위로 제공될 수 있으며, 각각은 미리 결정된 양의 활성 성분, 및 선택적으로 적합한 부형제를 함유한다. 또한, 경구로 이용가능한 제제는 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 유화액의 형태일 수 있다.
고체 담체가 경구 투여에 사용되는 경우, 제제는 정제화되거나, 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 담기거나, 또는 그것은 트로키 또는 로젠지 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 달라질 것이지만 투여량 단위당 약 25 mg 내지 약 1 g 범위일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 유화액, 연질 젤라틴 캡슐 또는 멸균 주사가능한 액체, 예컨대 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 당업계의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 활성 성분을 통상적인 보조제 및/또는 희석제와 혼합한 후 혼합물을 통상적인 타정기에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 탈, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토스, 검 등을 포함한다. 착색제, 향료, 방부제 등과 같은 이러한 목적을 위해 일반적으로 사용되는 임의의 다른 보조제 또는 첨가제는 활성 성분과 양립가능한 경우 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 적어도 10 중량%, 20 중량%, 30 중량%, 40 중량%, 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 80 중량% 또는 90 중량%의 PDE9 억제제(예컨대, 화합물 1), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 90 중량%, 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 97 중량%, 98 중량%, 또는 99 중량%의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형은 경구 투여용 조성물로 제제화된다. 예를 들어, 그것은 고체 정제 형태일 수 있다. 경구 투여용 조성물은 적어도 충전제 및/또는 가공 보조제를 포함한다. 가공 보조제는 활택제 또는 윤활제일 수 있다. 경구 투여용 조성물은 또한 코팅을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 경구 투여용 조성물은 충전제로서 미정질 셀룰로오스 및/또는 전호화 전분을 포함한다. 일부 구현예에서, 경구 투여용 조성물은 가공 보조제로서 콜로이드성 이산화규소 및/또는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 경구 투여용 조성물은 Opadry® II 백색 필름 코팅을 포함한다. Opadry® II는 중합체, 가소제 및 안료를 함유하는 높은 생산성, 수용성, pH 비의존성 완전한 건조 분말 필름 코팅 시스템이며, 이는 빠르고 활발한 방출을 위한 즉시 분해를 허용한다. 일부 구현예에서, 경구 투여용 조성물은 가공 동안 제거되는 정제수를 포함한다.
일부 구현예에서, 정제는 정제의 총 중량의 약 5 중량% 내지 약 20 중량%(예컨대, 약 5 중량%, 10 중량%, 15 중량% 또는 20 중량%)의 코팅을 포함한다.
구현예에서, 정제는 정제의 총 중량의 약 4 중량% 내지 약 6 중량%의 전호화 전분을 포함한다.
구현예에서, 정제는 정제의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 2.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
구현예에서, 정제는 정제의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 정제는 전호화 전분, 콜로이드성 이산화규소, 및 마그네슘 스테아레이트를 5:2:1의 중량비로 포함한다.
일부 구현예에서, 정제는 정제의 약 10 중량%의 코팅을 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형을 포함하는 조성물은 제어된 실온(20-25℃)에서 저장된다.
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 포함하는 조성물은 빛으로부터 보호된다.
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 포함하는 조성물은 음식과 함께 섭취된다.
투여
전형적인 경구 투여량은 1일당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위이다. 전형적인 경구 투여량은 또한 1일당 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위이다. 전형적인 경구 투여량은 추가로 1일당 약 0.05 내지 약 10 mg/kg 체중 또는 그 안의 임의의 범위이다. 경구 투여량은 일반적으로 하나 이상의 투여량, 전형적으로 1일당 1 내지 3회 투여량으로 투여된다. 정확한 투여량은 투여의 빈도 및 방식, 치료된 대상체의 성별, 연령, 체중 및 일반적인 건강, 치료된 병태의 성질 및 중증도 및 치료될 임의의 부수적인 질환 및 당업자에게 명백한 기타 인자에 따라 달라질 것이다.
일부 구현예에서, PDE9 억제제(예컨대, 화합물 1), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형은 6.0 mg/kg 미만 또는 약 4.0 mg 미만의 투여량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형은 약 0.3 내지 약 3.0 mg/kg, 또는 약 0.3 내지 약 1.0 mg/kg, 또는 그 안의 임의의 범위의 투여량으로 투여된다. 환자는 심장 기능장애를 가질 수 있다. 환자는 성인(>18세) 또는 어린이(<18세)일 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 약 1 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 약 3 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 약 6 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 약 8.0 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 약 10 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 20 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 약 50 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 약 60 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 약 100 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 약 200 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다.
일부 구현예에서, 환자는 환자의 체중당 적어도 약 1 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 환자의 체중당 적어도 약 2 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 환자의 체중당 적어도 약 3 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 환자의 체중당 적어도 약 4 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 환자의 체중당 적어도 약 5 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 환자의 체중당 적어도 약 6 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 환자의 체중당 적어도 약 7 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 환자의 체중당 적어도 약 8 mg/kg 이상의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 환자의 체중당 적어도 약 9 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 환자의 체중당 적어도 약 10 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 환자의 체중당 적어도 약 20 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 환자의 체중당 적어도 약 30 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 환자 체중당 약 40 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 환자의 체중당 적어도 약 50 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 환자의 체중당 적어도 약 60 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 환자의 체중당 적어도 약 100 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다.
일부 구현예에서, 환자는 체중당 약 4.0 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 체중당 약 4.5 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 체중당 약 8.0 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다. 일부 구현예에서, 환자는 체중당 약 8.5 mg/kg의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 받는다.
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형은 1일당 약 100 mg 내지 약 1,000의 균일 용량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 1일당 약 300 내지 약 800mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형은 1일당 약 20 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1,000 mg, 약 1,100 mg, 약 1,200 mg, 약 1,300, 약 1,400, 또는 약 1,500 mg의 균일 용량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 1일당 약 400 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 1일당 약 500 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 1일당 약 600 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 1일당 약 700 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 1일당 약 800 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 1일당 약 900 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 1일당 약 1,000 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 1일당 약 1,100 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 1일당 약 1,200 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 1일당 약 1,300 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 1일당 약 1,400 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 1일당 약 1,500 mg으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형은 용량당 약 100 mg 내지 약 1,000의 용량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 용량당 약 300 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형은 용량당 약 20 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 또는 약 1,000 mg의 용량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 용량당 약 400 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 용량당 약 500 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 용량당 약 600 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 용량당 약 700 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 용량당 약 800 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 용량당 약 900 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 용량당 약 1,000 mg으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형은 환자에게 투여되고, 여기서 화합물 1은 1일 1회(QD) 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형은 환자에게 투여되고, 여기서 화합물 1은 1일 2회(BID) 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형은 환자에게 투여되고, 여기서 화합물 1은 1일 3회(TID) 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형은 환자에게 투여되고, 여기서 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형은 음식과 함께 1일 1회 투여된다. 음식은 부작용 프로파일을 극적으로 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 메스꺼움, 구토 및 두통과 같은 부작용의 발생률 및 중증도는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형이 음식과 함께 섭취될 때 감소될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형은 환자에게 투여되고, 여기서 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형은 적어도 7일, 10일, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 1.5년, 또는 2년 동안 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 환자는 3개월 동안 치료된다. 일부 구현예에서, 환자는 6개월 동안 치료된다. 일부 구현예에서, 환자는 1년 동안 치료된다. 일부 구현예에서, 환자는 1.5년 동안 치료된다. 일부 구현예에서, 환자는 2년, 3년, 4년, 5년, 5년 초과 또는 수명 동안 치료된다.
제제는 또한 당업자에게 공지된 방법에 의해 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 예시 목적을 위해, 경구 투여를 위한 전형적인 단위 투여 형태는 약 0.01 내지 약 1000 mg, 약 0.05 내지 약 500 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg을 함유할 수 있다.
III. 치료 방법
심장 또는 심부전은 심박출량 감소 및/또는 심내압 증가를 유발하는 심장 구조 및/또는 기능의 이상에 의해 유발되는 병리생리학적 상태를 특징으로 하는 임상 증후군이다. 심장 근육은 손상되고 약해질 수 있으며, 심실은 심장이 더 이상 몸 전체에 효율적으로 혈액을 펌핑할 수 없는 지점까지 늘어나거나 확장된다.
선진국에서, 심부전의 발병률은 성인 인구의 약 1-2%이며, 70세 이상에서는 10% 넘게 증가한다. 55세의 평생 심부전 위험은 남성의 경우 33% 및 여성의 경우 28%이다. 심장을 손상시키거나 약화시킬 수 있고 심부전을 유발할 수 있는 병태는 비제한적으로 관상 동맥 질환, 고혈압, 선천성 심장 결함, 결함이 있는 심장 판막, 비정상적인 심장 리듬 부정맥, 및 감염, 알코올 남용, 비만, 대사성 병태, 예컨대 당뇨병, 및 코카인이나 화학 요법에 사용되는 일부 약물과 같은 약물의 독성 효과로 인한 심장 근육의 손상(심근병증)을 포함한다.
심부전은 좌심실 또는 우심실, 또는 심장의 양쪽과 관련될 수 있다. 일반적으로, 심부전은 좌측, 특히 심장의 주요 펌핑 챔버인 좌심실에서 시작된다. 두 가지 유형의 좌심실 심부전이 있다: (1) 감소된 박출률을 갖는 심부전(HFrEF), 및 (2) 보존된 박출률을 갖는 심부전(HFpEF). 박출률은 심장이 얼마나 잘 펌핑하고 있는지 중요한 측정값이며, 심부전을 분류하고 치료를 안내하는 데 도움을 주기 위해 사용된다.
나트륨이뇨 펩타이드는 증가된 심혈관 스트레스에 대한 역조절 기전으로서 방출되는 심장 유래 호르몬이다. 나트륨이뇨 펩타이드의 심장보호 효과는 미립자 구아닐레이트 사이클라제 수용체를 통해 발생하여 2차 메신저 cGMP를 생성한 다음, 이는 표적 기관에 작용하여 그 중에서도 항증식, 항염증, 및 부착 방지 효과를 발휘하여 자극성 심혈관 스트레스를 감소시킨다. 나트륨이뇨 펩타이드는 심혈관 스트레스의 강력한 바이오마커 및 예후의 예측인자일 뿐만 아니라, 나트륨이뇨 펩타이드의 생리학적 작용은 심혈관 스트레스에 대응하는 것이다. 나트륨이뇨 펩타이드의 심장보호 효과는 cGMP의 생산을 통해 매개된다. 포스포디에스테라아제, 특히 PDE9는 나트륨이뇨 펩타이드 생성된 cGMP를 분해한다.
심부전
본 개시내용의 일 양태는 화학식 (I)의 PDE9 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에게 심부전을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 PDE9 억제제는 체중당 적어도 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 PDE9 억제제는 체중당 적어도 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 또는 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 PDE9 억제제는 약 4.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 PDE9 억제제는 약 4.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 PDE9 억제제는 약 8.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 PDE9 억제제는 약 8.5 mg/kg의 용량으로 투여된다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (I)의 PDE9 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에게 심부전을 치료하는 방법으로서, PDE9는 체중당 적어도 10 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, PDE9 억제제는 체중당 적어도 약 15 mg/kg, 적어도 약 20 mg/kg, 적어도 약 25 mg/kg, 적어도 약 30 mg/kg, 적어도 약 35 mg/kg, 적어도 약 40 mg/kg, 적어도 약 45 mg/kg, 또는 체중당 적어도 약 50 mg/kg의 용량으로 투여된다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (I)의 PDE9 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에게 심부전을 치료하는 방법으로서, PDE9 억제제는 치료 전 수준과 비교하여 심방 나트륨이뇨 펩타이드(ANP) 및/또는 B형 나트륨이뇨 펩타이드(BNP)를 감소시키는 것인 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 PDE9 억제제는 대상체에서 ANP를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 PDE9 억제제는 치료 전 수준과 비교하여 대상체에서 ANP를 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 150%, 200%, 또는 250% 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 PDE9 억제제는 치료 전 수준과 비교하여 대상체에서 ANP를 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 PDE9 억제제는 치료 전 ANP에 비해 ANP를 약 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배, 또는 25배 감소시킨다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 PDE9 억제제는 대상체에서 BNP를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 PDE9 억제제는 치료 전 수준과 비교하여 대상체에서 BNP를 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 150%, 200%, 또는 250% 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 PDE9 억제제는 치료 전 수준과 비교하여 대상체에서 BNP를 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 PDE9 억제제는 치료 전 BNP에 비해 BNP를 약 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배, 또는 25배 감소시킨다.
일부 구현예에서, 심부전은 급성, 만성 또는 울혈성 심부전이다. 일부 구현예에서, 심부전은 당뇨병 유도, 자가면역 기반, 또는 염증 기반 심부전이다. 일부 구현예에서, 심부전은 보존된 박출률을 갖거나 감소된 박출률을 갖는다.
심장 섬유증
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (I)의 PDE9 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에게 심장 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
심장 섬유증은 흔히 심장 근육에서의 세포외 매트릭스의 과도한 침착을 지칭한다. 섬유아세포는 일반적으로 콜라겐을 분비하고 심장에 대한 구조적 지지를 제공하는 기능을 한다. 과도하게 활성화되면, 이 과정은 판막의 비후 및 섬유증을 유발하고, 흰색 조직은 주로 삼첨판(tricuspid valve)에서 생길뿐만 아니라 폐동맥판(pulmonary valve)에서도 발생한다. 비후 및 유연성의 상실은 결국 판막 기능장애 및 우측 심부전으로 이어질 수 있다.
일부 구현예에서, 심장 섬유증의 치료는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐 유형 I 및 II의 축적을 감소시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 심장 섬유증의 치료는 피브로넥틴의 축적을 감소시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 피브로넥틴은 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 150%, 200%, 또는 250% 감소된다. 일부 구현예에서, 피브로넥틴은 치료 전 수준에 비해 약 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배, 또는 25배 감소된다. 일부 구현예에서, 피브로넥틴은 치료 전 수준과 비교하여 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 이상 감소된다. 일부 구현예에서, 피브로넥틴은 치료 전 수준과 비교하여 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 이상 감소된다.
일부 구현예에서, 심장 섬유증의 치료는 콜라겐 유형 I 또는 II를 감소시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 콜라겐 유형 I 또는 II는 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 150%, 200%, 또는 250% 감소된다. 일부 구현예에서, 콜라겐 유형 I 또는 II는 치료 전 수준에 비해 약 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배, 또는 25배 감소된다. 일부 구현예에서, 콜라겐 유형 I 또는 II는 치료 전 수준과 비교하여 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 이상 감소된다. 일부 구현예에서, 콜라겐 유형 I 또는 II는 치료 전 수준과 비교하여 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 이상 감소된다.
염증
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (I)의 PDE9 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에게 심근 염증(심근염)을 치료하는 방법을 제공한다.
심장 염증 또는 심근염은 심장 근육(심근)의 염증이다. 심근염은 심장 근육과 심장의 전기 시스템 모두에 영향을 미쳐, 빠르거나 비정상적인 심장 박동(부정맥)을 유발한다. 심장 염증은 특히 바이러스나 박테리아로부터의 감염; 약물; 또는 자가면역 질환, 약물, 환경 요인, 또는 기타 유발자로 인한 심장 조직 또는 근육에 대한 손상에 의해 유발될 수 있다. 그것은 바이러스에 의해 가장 흔하게 발생하며 좌측 심부전으로 이어질 수 있다.
일부 구현예에서, 염증은 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 150%, 200%, 또는 250% 감소된다. 일부 구현예에서, 염증은 치료 전 수준과 비교하여 대상체에서 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 감소된다.
생물물리학적 효과
나트륨이뇨 펩타이드는 심혈관 항상성을 유지하는 데 결정적인 역할을 한다. 이들의 특성 중에는 혈관확장, 나트륨이뇨, 이뇨, 및 심장 재형성의 억제가 있다. 그러나, 심부전이 진행됨에 따라, 나트륨이뇨 펩타이드는 보상하지 못한다. N-말단 pro-B-유형 나트륨이뇨 펩타이드(NT-proBNP)는 심장병 및 심부전을 진단하기 위한 진단제로서 사용된다.
또 다른 구현예에서, PDE9 억제제는 심방 나트륨이뇨 펩타이드(ANP) 및 B-유형 나트륨이뇨 펩타이드(BNP)와 같은 심장병과 관련된 바이오마커를 증가시키거나 감소시키는 데 사용된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1은 심방 나트륨이뇨 펩타이드(ANP) 및 B-유형 나트륨이뇨 펩타이드(BNP)와 같은 심장병과 관련된 바이오마커를 증가시키거나 감소시키는 데 사용된다.
심방 팽창에 반응하여 방출되고 나트륨 항상성을 유지하고 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 활성화를 억제하는 역할을 하는 심장 기원의 심방 나트륨이뇨 펩타이드(ANP) 호르몬. 울혈성 심부전은 나트륨 부하를 배설할 수 없는 증가된 심장 부피 및 압력 과부하를 특징으로 하는 임상 증후군이며, 이는 전신 신경호르몬 및 국소 자가분비 및 주변분비 기전의 활동 증가와 관련된다. 순환하는 심방 나트륨이뇨 펩타이드는 이 호르몬의 증가된 합성 및 방출의 결과로서 울혈성 심부전에서 크게 증가된다. 심실 나트륨이뇨 펩타이드 또는 B-유형 나트륨이뇨 펩타이드(BNP)는 증가된 심실 혈액 부피에 의해 유발되는 스트레칭에 대한 반응으로 심장 심실 내의 심근세포에 의해 분비되는 호르몬이다. BNP의 생리학적 작용은 ANP의 생리학적 작용과 유사하다. 이들 펩타이드의 순수 효과는 전신 혈관 내성의 감소로 인한 혈압 감소와 그에 따른 후부하(afterload)이다.
일부 구현예에서, 화합물 1은 대상체에서 ANP를 감소시키는 데 사용된다. ANP는 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 150%, 200%, 또는 250% 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 치료 전 ANP에 비해 ANP를 약 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배, 또는 25배 감소시키는 데 사용된다. 일부 구현예에서, ANP는 치료 전 수준과 비교하여 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 이상 감소된다.
일부 구현예에서, 화합물 1은 대상체에서 BNP를 감소시키는 데 사용된다. BNP는 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 150%, 200%, 또는 250% 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 치료 전 BNP에 비해 BNP를 약 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배, 또는 25배 감소시키는 데 사용된다. 일부 구현예에서, BNP는 치료 전 수준과 비교하여 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 이상 감소된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1은 대상체에서 헤모글로빈(Hb) 수준을 증가시키는 데 사용된다. Hb 수준은 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 150%, 200%, 또는 250% 증가될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 치료 전 Hb 수준에 비해 Hb 수준을 약 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배, 또는 25배 증가시키는 데 사용된다.
일부 구현예에서, 대상체의 헤모글로빈(Hb) 수준은 총 Hb의 약 0.5 내지 약 3.0 g/dL 범위로 증가된다. 일부 구현예에서, 대상체의 헤모글로빈(Hb) 수준은 총 Hb의 약 0.5, 약 1.0, 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5 또는 약 3.0 g/dL 증가된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1은 대상체에서 적혈구(RBC) 수준을 증가시키는 데 사용된다. RBC 수준은 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 150%, 200%, 또는 250% 증가될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 치료 전 기저선 수준에 비해 RBC 수준을 약 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배, 또는 25배 증가시키는 데 사용된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1은 성숙한 RBC 수준을 증가시키고, 미성숙한 RBC 수준을 감소시키고/시키거나 성숙 비율을 증가시키는 데 사용된다. RBC 성숙은 성숙한 RBC(Ery.C: 정색성(orthochromatic) 및 망상적혈구)와 관련하여 미성숙 적혈구(RBC)(Ery.B: 후기 호염기성 및 다염성(polychromatic))의 비율, 즉 Ery.B/Ery.C를 계산함으로써 측정된다. 성숙한 RBC 수준은 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 150%, 200%, 또는 250% 증가될 수 있다. 일부 구현예에서, 성숙한 RBC 수준은 치료 전 기저선 수준에 비해 약 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배, 또는 25배 증가된다. 미성숙한 RBC 수준은 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 또는 80% 감소될 수 있다. 성숙 비율은 적어도 5%, 15%, 25%, 50%, 100%, 150%, 200%, 또는 250% 증가될 수 있다. 일부 구현예에서, 성숙 비율은 치료 전 기저선 비율에 비해 약 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배, 또는 25배 증가된다.
조합 요법
본 개시내용의 또 다른 양태는 적어도 하나의 다른 활성제와 조합된, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형과 같은 본 개시내용의 PDE9 억제제를 사용하는 방법을 제공한다. 이들은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이들은 동시 투여를 위해 혼합물로 존재할 수 있거나, 또는 순차적 투여를 위해 별도의 용기에 각각 존재할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 안지오텐신 전이효소 억제제(ACEI), β-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드/알도스테론 수용체 길항제(MRA), 이뇨제, 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI), 네프릴리신 억제제(NEPI), If 채널 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 양성 수축촉진제(positive inotropic agent), 혈관확장제, 및 하이드랄라진(HYD) 또는 이소소르비드 디니트레이트(SND) 중 하나 이상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 제2 이상의 치료제의 경우, ACEI는 비제한적으로 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 및 트란돌라프릴을 포함하고; f3-수용체 차단제는 비제한적으로 비소프롤롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤 석시네이트, 및 네비볼롤을 포함하며; MRA는 비제한적으로 에플레레논 및 스피로락톤을 포함하고; ARNI는 사쿠비트릴/발사르탄을 포함하며; NEPI는 비제한적으로 사쿠비트릴을 포함하고; If 채널 억제제는 비제한적으로 이바브라딘을 포함하며; ARB는 비제한적으로 칸데사르탄 및 발사르탄을 포함하고; 양성 수축촉진제는 비제한적으로 디지탈리스 강심 배당체(digitalis cardiac glycoside), 예컨대 디곡신 또는 데슬라노시드, f3-아드레날린 수용체 작용제, 예컨대 도파민 또는 도부타민 또는 도펙사민, 포스포디에스테라아제 억제제, 예컨대 밀리논 또는 암리논 또는 에녹시몬, 포스포크레아틴 또는 사이클로헥실에틸아민 및 다른 양성 수축촉진제를 포함하며; 혈관확장제는 비제한적으로 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 나트륨 니트로프루시드, 및 프라조신을 포함하고; 이뇨제는 비제한적으로 푸로세미드, 부메타니드, 토라세미드, 벤드로플루아지드, 하이드로클로로티아지드, 메톨라존, 인다파미드, 아밀로리드, 및 트리암테렌을 포함한다.
일부 구현예에서, 추가적인 활성제는 베타 차단제(카르베딜롤, 메토프롤롤, 비소프롤롤), ACE 억제제(에날라프릴(Vasotec), 리시노프릴(Zestril) 및 캅토프릴(Capoten)), 안지오텐신 수용체 차단제(로사르탄), 알도스테론 길항제(스피로노락톤(Aldactone) 및 에플레레논(Inspra)), 디곡신(lanoxin), 이뇨제(푸로세미드(Lasix)) 또는 ARC 억제제(로사르탄(Cozaar) 및 발사르탄(Diovan))이다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 하이드록시 우레아(HU)이다.
다른 활성제는 본 개시내용의 상이한 PDE9 억제제일 수 있다. 다른 활성제는 또한 페니실린과 같은 항생제, 디클로페낙 또는 나프록센과 같은 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDS), 오피오이드와 같은 진통제, 또는 엽산일 수 있다. 일부 구현예에서, 다른 활성제는 엽산이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "동시 투여"는 특별히 제한되지 않으며, 본 개시내용의 PDE9 억제제 및 적어도 하나의 다른 활성제는 실질적으로 동시에, 예컨대, 혼합물로서 또는 직후 순서로 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "순차적 투여"는 특별히 제한되지 않으며, 본 개시내용의 PDE9 억제제 및 적어도 하나의 다른 활성제는 동시에 투여되지 않고 투여 사이의 특정 시간 간격으로 차례로, 또는 그룹으로 투여되는 것을 의미한다. 시간 간격은 본 개시내용의 PDE9 억제제와 적어도 하나의 다른 활성제의 각각의 투여 사이에서 동일하거나 상이할 수 있고, 예를 들어 2분 내지 96시간, 1일 내지 7일, 또는 1, 2, 또는 3주의 범위로부터 선택될 수 있다. 일반적으로, 투여 사이의 시간 간격은 몇 분 내지 몇 시간의 범위, 예컨대 2분 내지 72시간, 30분 내지 24시간, 또는 1 내지 12시간의 범위일 수 있다. 추가적인 예는 24 내지 96시간, 12 내지 36시간, 8 내지 24시간, 및 6 내지 12시간 범위의 시간 간격을 포함한다.
본 개시내용의 PDE9 억제제 및 적어도 하나의 추가적인 활성제의 몰비는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 개시내용의 PDE9 억제제 및 하나의 다른 추가적인 활성제가 조성물에서 조합되는 경우, 이들의 몰비는 1:500 내지 500:1, 또는 1:100 내지 100:1, 또는 1:50 내지 50:1, 또는 1:20 내지 20:1, 또는 1:5 내지 5:1, 또는 1:1의 범위일 수 있다. 본 개시내용의 PDE9 억제제 및 2개 이상의 다른 활성제가 조성물에서 조합되는 경우 유사한 몰비가 적용된다. 본 개시내용의 PDE9 억제제는 조성물의 약 1% 내지 10%, 또는 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 20% 내지 약 30%, 또는 약 30% 내지 40%, 또는 약 40% 내지 50%, 또는 약 50% 내지 60%, 또는 약 60% 내지 70%, 또는 약 70% 내지 80%, 또는 약 80% 내지 90%, 또는 약 90% 내지 99%의 미리 결정된 몰 중량 백분율을 포함할 수 있다.
IV. 키트 및 디바이스
본 개시내용은 본 개시내용의 방법을 간편하고/하거나 효과적으로 수행하기 위한 다양한 키트 및 디바이스를 제공한다. 전형적으로, 키트는 사용자가 대상체(들)의 여러 치료를 수행하고/하거나 여러 실험을 수행하도록 충분한 양 및/또는 수의 구성요소를 포함할 것이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은, 선택적으로 임의의 다른 활성제, 예컨대 엽산, 항생제, 예컨대 페니실린, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDS), 예컨대 디클로페낙 또는 나프록센, 진통제, 예컨대 오피오이드, 또는 엽산과 조합된, 본 개시내용의 PDE9 억제제 화합물 또는 본 개시내용의 PDE9 억제제 화합물들의 조합을 포함하는, 심장병을 치료하기 위한 키트를 제공한다.
키트는 제제 조성물을 형성하기 위한 포장 및 설명서 및/또는 전달제를 추가로 포함할 수 있다. 전달제는 식염수, 완충 용액, 또는 본원에 개시된 임의의 전달제를 포함할 수 있다. 각 구성요소의 양은 일관되고, 재현가능한 고농도 식염수 또는 간단한 완충제 제제를 가능하게 하기 위해 변경될 수 있다. 구성요소는 또한 일정 기간 동안 및/또는 다양한 조건 하에서 완충액 중의 PDE9 억제제 화합물의 안정성을 증가시키기 위해 변경될 수 있다.
본 개시내용은 본 개시내용의 PDE9 억제제 화합물을 혼입할 수 있는 디바이스를 제공한다. 이들 디바이스는 심부전 또는 심장 섬유증을 갖는 인간 환자와 같이 이를 필요로 하는 대상체에게 즉시 전달되기 위해 이용가능한 안정한 제제를 함유한다.
디바이스의 비제한적 예는 펌프, 카테터, 바늘, 경피 패치, 가압 후각 전달 디바이스, 이온영동 디바이스, 다층 미세유체 디바이스를 포함한다. 디바이스는 단일, 다중 또는 분할 투여 요법에 따라 본 개시내용의 PDE9 억제제 화합물을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 디바이스는 본 개시내용의 PDE9 억제제 화합물을 생물학적 조직을 가로질러, 피내, 피하로, 또는 근육내로 전달하는 데 사용될 수 있다. PDE9 억제제 화합물을 전달하기에 적합한 디바이스의 더 많은 예는, 비제한적으로 국제 공개 WO 제2014036555호에 개시된 방광내 약물 전달을 위한 의료 디바이스, 미국 공개 제20080108697호에 개시된 I형 유리로 제조된 유리병, 미국 공개 제20140308336호에 개시된 바와 같은 분해성 고분자 및 활성제로 제조된 필름을 포함하는 약물 용출 디바이스, 미국 특허 제5716988호에 개시된 바와 같은 주입 마이크로펌프를 갖는 주입 디바이스, 또는 활성제의 약제학적으로 안정한 제제를 함유하는 용기, 국제 공개 WO 제2015023557호에 개시된 바와 같은 저장소 및 저장소와 유체 소통하는 채널형 부재를 포함하는 이식형 디바이스, 미국 공개 제20090220612호에 개시된 바와 같은 하나 이상의 층을 갖는 중공사 기반 생체적합성 약물 전달 디바이스, 국제 공개 WO 제2013170069호에 개시된 바와 같은 고체 또는 반고체 형태의 약물을 함유하는 저장소를 정의하는 하우징을 갖는 연장된 유연한 디바이스를 포함하는 약물 전달용 이식형 디바이스, 미국 특허 제7326421호에 개시된 바와 같은 생체흡수성 이식형 디바이스를 포함하며, 이들 각각의 내용은 전체적으로 참조로 본원에 포함된다.
V. 정의
본원에 사용된 바와 같이, 관사 "a" 및 "an"은 명백히 달리 나타내지 않는 한 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 문구 "및/또는"은 결합된 요소들, 즉 일부 경우에는 결합하여 존재하고 다른 경우에는 분리하여 존재하는 요소들 중 "어느 하나 또는 둘 모두"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 명확하게 달리 나타내지 않는 한 명시적으로 확인된 요소와 관련되거나 무관한지 여부에 관계없이, "및/또는" 절에 의해 명시적으로 확인되는 요소 외에 다른 요소가 선택적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적 예로서, "포함하는"과 같은 개방형 표현과 함께 사용될 때, "A 및/또는 B"에 대한 언급은, 일 구현예에서 B가 없는 A(선택적으로 B 이외의 요소를 포함함); 또 다른 구현예에서, A가 없는 B(선택적으로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 구현예에서, A 및 B 둘 모두(선택적으로 다른 요소를 포함함)를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "또는"은 상기 정의된 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록 내의 항목을 분리할 때, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것으로, 즉 요소의 수 또는 목록, 및 선택적으로 목록에 없는 추가적인 항목 중 적어도 하나의 포함뿐만 아니라 둘 이상의 포함으로 해석되어야 한다. "중 오직 하나" 또는 "중 정확히 하나"와 같이 명확히 달리 표시된 유일한 용어, 또는 청구범위에서 사용될 때, "구성되는"은 요소의 수 또는 목록 중 정확히 하나의 요소를 포함하는 것을 지칭할 것이다.
일반적으로, 본원에 사용된 바와 같이 용어 "또는"은 "어느 하나", "중 하나", "중 오직 하나", 또는 "중 정확히 하나"와 같은 배타적 용어가 선행할 때 배타적인 대안(즉, "하나 또는 다른 하나이지만 둘 모두는 아님")을 나타내는 것으로만 해석되어야 한다. 청구범위에서 사용될 때 "본질적으로 구성된"은 특허법 분야에서 사용되는 그의 통상의 의미를 가질 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 하나 이상의 요소의 목록과 관련하여 문구 "적어도 하나"는 요소의 목록 내의 임의의 하나 이상의 요소로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 하지만, 반드시 요소의 목록 내에 구체적으로 나열된 각각의 모든 요소 중 적어도 하나를 포함하는 것은 아니지만 요소의 목록 내의 요소의 임의의 조합을 제외하지 않는다. 이러한 정의는 또한 명시적으로 확인된 요소와 관련되거나 무관한지 여부에 관계없이 문구 "적어도 하나"가 지칭하는 요소의 목록 내에서 명시적으로 확인된 요소 이외의 요소가 선택적으로 존재할 수 있음을 허용한다.
따라서, 비제한적 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나"(또는 동등하게. "A 또는 B 중 적어도 하나", 또는 동등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 일 구현예에서, B는 존재하지 않으면서(및 선택적으로 B 이외의 요소를 포함), 선택적으로 둘 이상을 포함하는 적어도 하나의 A를 지칭할 수 있고; 또 다른 구현예에서, A는 존재하지 않으면서(및 선택적으로 A 이외의 요소를 포함), 선택적으로 둘 이상을 포함하는 적어도 하나의 B를 지칭할 수 있으며; 또 다른 구현예에서, 선택적으로 둘 이상을 포함하는 적어도 하나의 A, 및 선택적으로 둘 이상을 포함하는 적어도 하나의 B(및 선택적으로 다른 요소를 포함) 등을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "포함하는", "갖는", "함유하는", "보유하는" 등과 같은 모든 전환 문구는 개방형, 즉 비제한적으로 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
미국 특허청 특허 심사 절차 매뉴얼에 제시된 바와 같이, 전환 문구 "이루어지는" 및 "본질적으로 이루어지는"만이 각각 폐쇄형 또는 반폐쇄형 전환 문구일 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "대상체" 또는 "환자"는 질환 또는 장애, 예를 들어 종양형성 또는 암에 걸릴 수 있는 포유동물과 같은 임의의 포유동물(예컨대, 인간)을 지칭한다. 예는 인간, 비인간 영장류, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이, 또는 설치류, 예컨대 마우스, 랫트, 햄스터, 또는 기니어 피그를 포함한다. 다양한 구현예에서, 대상체는 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이었거나 대상이 될 대상체를 지칭한다. 예를 들어, 대상체는 암으로 진단되거나 암을 가질 것으로 알려진 대상체 또는 대상체에서의 알려진 암에 기초하여 치료, 관찰, 또는 실험을 위해 선택된 대상체일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애, 또는 이의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 완화를 지칭한다. "치료" 또는 "치료하는"은, 예컨대 적어도 하나의 징후 또는 증상의 안정화에 의해 결정되는 바와 같은 질환 또는 장애의 진행을 감소시키는 것, 또는 적어도 하나의 징후 또는 증상의 진행 속도의 감소에 의해 결정되는 바와 같은 진행 속도의 감소를 지칭할 수 있다. 또 다른 구현예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애의 개시를 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "예방" 또는 "예방하는"은 주어진 질환 또는 장애의 징후 또는 증상을 획득하거나 가질 위험의 감소, 즉 예방적 치료를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 문구 "치료적 유효량"은 원하는 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 본 교시의 화합물, 물질 또는 화합물을 포함하는 조성물의 양을 의미한다. 따라서, 치료적 유효량은 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하며, 예컨대 장애의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 완화시킨다. 다양한 구현예에서, 질환 또는 장애는 암이다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환기에 대한 부착점을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자(C)를 통해 부착된다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 상기 기재가 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 본원에서 정의된 바와 같은 "아릴" 및 "치환된 아릴" 모두를 포함한다. 하나 이상의 치환체를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 이러한 기는 입체적으로 비실용적이고, 합성적으로 실행 불가능하고/하거나 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하도록 의도되지 않는다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
본원의 모든 수치 범위는 수치 값의 언급된 범위 내의 모든 수치 값 및 모든 수치 값의 범위를 포함한다. 비제한적 예로서, (C1-C6) 알킬은 또한 C1, C2, C3, C4, C5, C6, (C1-C2), (C1-C3), (C1-C4), (C1-C5), (C2-C3), (C2-C4), (C2-C5), (C2-C6), (C3-C4), (C3- C5), (C3-C6), (C4-C5), (C4-C6), 및 (C5-C6) 알킬 중 어느 하나를 포함한다.
또한, 본 개시내용의 광범위한 범위를 제시하는 수치 범위 및 매개변수가 상기 논의된 바와 같은 근사치이지만, 실시예 섹션에 제시된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 이러한 수치 값은 본질적으로 측정 장비 및/또는 측정 기술로 인해 발생하는 특정 오류를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
약어 및 용어 목록
1H-NMR: 핵 자기 공명 분광법
ADME: 흡수, 분포, 대사, 및 배설
AE: 부작용
AUCO-24: 투여 후 0시부터 24시간까지의 농도-시간 곡선 하 면적
BBB: 혈액 뇌 장벽
Cmax: 최대 혈장 농도
cGMP: 사이클릭 구아노신 모노포스페이트
CNS: 중추 신경계
CV: 변동 계수
CYP: 시토크롬 p450
DMC: 데이터 모니터링 위원회
DMSO: 디메틸 설폭사이드
DOAC: 직접 작용하는 경구 항응고제
ECG: 심전도
EOT : 치료 종료
FIH. 인간에서 첫 번째
FTIR: 푸리에 변환 적외선 분광법
GC: 가스 크로마토그래피
hERG: 인간 ether-a-go-go 관련 유전자
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HU: 하이드록시우레아
IC: 억제 농도
IC50: 절반 최소 억제 농도
IV: 정맥내
MAD: 다중 상승 용량
MTD: 최대 허용 용량
NO: 산화질소
NOAEL: 부작용이 관찰되지 않는 수준
PD: 약력학
PDE9: 포스포디에스테르-9
PEG: 폴리에틸렌 글리콜
P-gp: P-당단백질
PIC: 캡슐 내의 분말
PK: 약동학(들)
RBC: 적혈구
RH: 상대 습도
qd: 1일 1회
QoL: 삶의 질
SAD: 단일 상승 용량
SAE: 심각한 부작용
SD: 표준 편차
SEM: 평균의 표준 편차
sGC: 가용성 구아닐릴 사이클라제
t1/2: 반감기
TK: 독성동태
Tmax: 최대 농도 시간
ULN: 정상의 상한
WBC: 백혈구
w/w%: 중량/중량 퍼센트
실시예
하기 실시예는 본 개시내용을 예시하기 위한 것이며 제한하고자 하는 것이 아님이 이해될 것이다. 전술한 설명 및 예의 다양한 다른 예 및 변형은 본 개시내용의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 개시내용을 읽은 후 당업자에게 명백할 것이며, 그러한 모든 예 또는 변형은 첨부된 청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
실시예 1. 화합물 1의 합성 및 제제화
화합물 1은 WO 제2013/053690호에 개시된 6-[4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온의 거울상이성질체이다. 화합물 1은 그 내용이 전체가 참조로 본원에 포함된 WO 제2013/053690호에 개시된 방법에 따라 제조된 6-[4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온으로부터 키랄 선택적 정제로부터 제조될 수 있다. 화합물 1은 또한 그 내용이 전체가 참조로 본원에 포함된 WO 제2017/005786호에 개시된 방법으로 제조될 수 있다. 화합물 1은 또한 IMR-687로 명명된다.
화합물 1
실시예 2. 보존된 박출률을 갖는 고혈압 유발 심부전(HFpEF) 모델에 대한 화합물 1의 효과
전신성 고혈압은 HFpEF에서 관찰되는 단일의 가장 중요한 동반이환이며, 큰 대조 시험, 역학 연구, 및 심부전(HF) 등록으로부터 보고된 유병률은 60% 내지 89%이다. 증가된 혈압은 심근세포 및 섬유아세포 변화를 유도하고 심장 리모델링을 가속화한다. 또한, 고혈압은 혈관 변화, 예컨대 내피 기능장애, 감소된 관상 동맥 예비 혈류, 및 감소된 모세혈관 밀도를 초래하며, 이들 모두는 감소된 산소 전달로 이어진다. 전신성 고혈압은 또한 동맥 경직을 초래하며, 이는 심장에 불균형한 부하를 부과하여, 심실-혈관 분리 및 후부하 불일치로 이어진다. 이러한 변화는 손상된 수축기 및 이완기 기능으로 이어진다.
알도스테론 주입되고 일측 신장절제된 마우스
1% NaCl 섭취가 수반된 4 내지 6주 동안 일측 신장절제술(uninephrectomy) 및 알도스테론 주입을 받은 마우스는 정상/보존된 LVEF를 유지하면서 중등도 고혈압, 동심성 좌심실 비대, 폐 울혈, 및 이완기 기능장애의 심초음파 증거를 갖는 HFpEF를 발생시킨다. 이들 마우스는 또한 운동 장애를 나타낸다. 분자 수준에서, 이들 마우스의 좌심실 조직은 나트륨이뇨 펩타이드, 심장 크기 및 섬유증의 증가뿐만 아니라 산화 스트레스의 증가를 나타낸다.
안지오텐신 II 주입된 마우스
마우스에서 다양한 기간(1 내지 8주) 동안 안지오텐신 II의 투여는 고혈압의 존재 및 부재 하에 심장 비대 및 재형성을 유도하며, 이는 안지오텐신 II 주입 하의 심장 재형성이 혈압 의존성 및 비의존성 요인 때문임을 시사한다. C57BL/6J 마우스는 안지오텐신 II에 대한 반응으로 보상성 동심성 비대 및 섬유증을 발생시킨다. 운동 불내성(exercise intolerance)뿐만 아니라 폐 울혈은 명백하며 손상된 미토콘드리아 기능 및 골격근 위축을 포함하여 안지오텐신 II 유도 골격근 이상과 관련이 있는 것으로 보인다. 요약하면, 계통(strain) 및 투여량이 인간 HFpEF 표현형을 반영하도록 최적화되는 경우, 안지오텐신 II 주입은 관련된 HFpEF 모델인 것으로 보인다.
실시예 3. 보존된 박출률을 갖는 비만 및 당뇨병 유도 심부전(HFpEF) 모델에 대한 화합물 1의 효과
비만은 좌심실의 유의한 구조적 변화를 유도하며, HFpEF 환자는 비만일 가능성이 유의하게 더 높다. 비만이 HFpEF에 기여할 수 있는 여러 기전이 있다. 증가된 지방과다증(adiposity)은 염증, 인슐린 저항성, 및 이상지질혈증을 촉진하고, 또한 동맥, 골격근, 및 신체 기능을 손상시키며, 이들 모두는 HFpEF 환자에서 비정상적이다. 당뇨병은 또한 HFpEF에서도 흔히 관찰된다. 전신 인슐린 저항성과 고혈당증은 심장 인슐린 저항성 및 심장에서의 신경호르몬, 교감신경, 및 사이토카인 불균형을 촉발한다. 이것은 결국 심근세포 비대, 간질 섬유증 및 콜라겐 변형과 같은 심장 재형성 과정을 유도하여, 더 많은 세포 손상과 이완기 및 수축기 기능의 저하로 이어질 수 있다.
db/db 마우스
db/db 렙틴 수용체 결핍 마우스는 렙틴 수용체를 코딩하는 당뇨병(db) 유전자 내에 점 돌연변이를 가지며, 이는 저절로 2형 당뇨병에 부수적인 중증 고혈당증을 동반하는 병적 비만을 유발한다. 따라서, 이 모델은 HFpEF에 대한 비만과 2형 당뇨병의 조합된 기여를 탐색하는 데 유용하며, 이는 이 특정 HFpEF 표현형을 대표한다. db/db 마우스는 염증성, 전신성 사이토카인 지문을 나타내며, 고인슐린혈증 및 고렙틴혈증 모두의 존재에도 불구하고, 마우스는 처음에는 심장 비대를 나타내지 않지만 결국 나이가 들면(6개월) 발생한다. 조직학적 수준에서, 이들 마우스 심장은 확대된 심근세포, 섬유증의 증거, 및 모세혈관 희박화를 갖는다. db/db 마우스는 HF의 증거와 함께 비만/대사성 HFpEF 표현형을 나타내는 것으로 보이는 반면, LVEF는 보존된다.
실시예 4. 심장 기능을 개선하고 심근 비대, 섬유증 및 염증을 감소시키는 HFpEF 전임상 모델에서 화합물 1의 역할
모델 1: 8주령 C57BL/6J 수컷 마우스를 100 mg/kg 케타민 및 10 mg/kg 자일라진으로 복강내로 마취시켰다. 모든 마우스는 일측 신장절제술을 받았고, 이후 삼투성 미니펌프를 통해 d-알도스테론(0.30 μg/h)의 지속적인 주입을 받을 것이다. 모든 마우스를 1.0% 염화나트륨 음용수에 유지시켰다. 마우스를 4주 또는 6주 동안 경구 위관영양법에 의해 비히클 또는 60 mg/kg/일 또는 100 mg/kg/일의 화합물 1을 받기 위해 무작위 배정하였다(마우스 36마리, N=6/그룹). 마우스를 표준 온도, 12시간/12시간 명/암 제어실에 수용하였고, 물과 표준 설치류 식단은 자유롭게 이용가능하였다. 마우스를 치료 시작 후 4주 또는 6주 후에 안락사시켰다. 마우스에서 60 mg/kg의 화합물 1의 투여는 성인 인간 대상체에서 약 4.8 mg/kg의 화합물 1의 투여와 동등한 것으로 나타났다. 유사하게, 마우스에서 100 mg/kg의 화합물 1의 투여는 인간 대상체에서 약 8.1 mg/kg의 화합물 1의 투여와 동등한 것으로 나타났다.
심장 크기 및 심근세포 비대(도 2a 및 2b); ANP 및 BNP 수준(도 3a 우측 및 3b 우측); PDE-9 mRNA 발현 수준(도 4b); TGF-β1 수준 및 다운스트림 표적(피브로넥틴 및 콜라겐 유형 I 및 III)(도 7); 및 심근 염증 바이오마커(도 8b)를 포함하는, 여러 생물학적 효과를 시험하였다. 종합적으로, 이 데이터는 화합물 1(신장절제술 및 d-알도스테론의 연속 주입을 갖거나 갖지 않음)이 다양한 형태의 심장병(예컨대, 심근 염증, 섬유증 등)을 치료하는 데 효과적임을 보여준다.
모델 2: 8주령 C57BL/6J 수컷 마우스를 이소플루란으로 마취하고 삼투압 미니펌프를 피하 이식하여 4 내지 6주 동안 1일당 1.5 mg/kg의 용량의 10 mM 아세트산 중의 안지오텐신 II를 지속적으로 주입하였다. 실험 동물 그룹을 동일한 기간에 걸쳐 4주 또는 6주 동안 경구 위관영양법에 의해 비히클 또는 60 mg/kg/일 또는 100 mg/kg/일의 화합물 1을 받기 위해 무작위로 할당하였다(마우스 36마리, N=6/그룹). 마우스를 표준 온도, 12시간/12시간 명/암 제어실에 수용하였고, 물과 표준 설치류 식단은 자유롭게 이용가능하였다. 마우스를 안지오텐신-II 주입 후 4주 또는 6주에 안락사시켰다. 마우스에서 60 mg/kg의 화합물 1의 투여는 성인 인간 대상체에서 약 4.8 mg/kg의 화합물 1의 투여와 동등한 것으로 나타났다. 유사하게, 마우스에서 100 mg/kg의 화합물 1의 투여는 인간 대상체에서 약 8.1 mg/kg의 화합물 1의 투여와 동등한 것으로 나타났다.
심장 크기 및 심근세포 비대(도 1a 및 1b); ANP 및 BNP 수준(도 3a 좌측, 및 3b 좌측); PDE-9 mRNA 발현 수준(도 4a); TGF-β1 수준 및 다운스트림 표적(피브로넥틴 및 콜라겐 유형 I 및 III)(도 6a); 및 심근 염증 바이오마커(도 8a)를 포함하는, 여러 생물학적 효과를 시험하였다. 종합적으로, 이 데이터는 화합물 1(신장절제술 및 안지오텐신 II의 연속 주입을 갖거나 갖지 않음)이 다양한 형태의 심장병(예컨대, 심부전, 심장 섬유증, 심근 염증 등)을 치료하는 데 효과적임을 보여준다.
실시예 5. 당뇨병 관련 및 비당뇨 관련 비만에서 체중 감소를 개선하기 위한 HFpEF 전임상 모델에서의 화합물 1의 역할
모델 3: BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/J 계통의 20주령 수컷 당뇨병 경향성 비만 db/db 마우스를 비히클 또는 60 mg/kg/일 또는 100 mg/kg/일의 만성 화합물 1 치료를 받기 위해 무작위로 할당할 것이다(30마리 마우스, n = 10/그룹). 치료를 피하 삼투 펌프를 사용하여 8주 동안 수행할 것이다. 마우스를 표준 온도, 12시간/12시간 명/암 제어실에 수용할 것이며, 물과 표준 설치류 식단은 자유롭게 이용가능하다.
작업 성과물: 60 mg/kg/일 또는 100 mg/kg/일의 화합물 1로 치료된 HFpEF의 마우스 모델을 사용하여, 다음을 평가할 것을 제안한다.
(a) 생리학적 측정: 비침습적 테일-커프 혈압 분석기를 사용하여 심박수(bpm) 및 혈압(mmHg)의 매주 모니터링. 치료 시작(0일) 및 희생 당일(모델#1 및 모델#2의 경우 4주 또는 6주, 모델#3의 경우 12주)의 인슐린 및 포도당 수준.
(b) 체중(g), 심장 중량/체중(mg/g), ELISA에 의한 혈청 알도스테론 수준 및 혈청 안지오텐신-II 수준.
(c) 매개변수 cGMP 면역분석법을 사용한 심근 cGMP 농도.
(d) 좌심실 심근세포 비대: 심방 나트륨이뇨 펩타이드 및 뇌 나트륨이뇨 펩타이드 mRNA 발현(유전자 Nppa 및 Nppb에 의해 코딩됨), 헤마톡실린-에오신으로 염색된 절편 내의 심근세포 단면적, 밀 배아 응집소로 염색된 절편 내의 심근세포 세포 직경.
(e) 심근 PDE-9 발현: 실시간 PCR에 의한 mRNA 및 웨스턴 블롯에 의한 단백질.
(f) 심근 섬유증: 마손 트리크롬(Masson Trichrome) 및 PAS로 염색된 절편 내의 섬유증 면적(%), 실시간 PCR에 의한 콜라겐 유형 I 및 유형 III, 피브로넥틴 및 TGF-베타1의 mRNA 발현.
(g) 심근 산화 스트레스: 3-니트로티로신 항체로 염색된 절편의 면역조직화학적 분석.
(h) 칼슘 처리 단백질 및 신호전달 경로: 근형질 세망 Ca2+-ATPase(SERCA2a), Ca2+/칼모듈린-의존성 단백질 키나아제 II(CaMKII), 단백질 키나아제 A(PKA) 및 포스포람반(총, 포스포르-Ser16 및 포스포르-Thrl7)의 면역블롯팅.
(i) 심근 염증: 대식세포 침윤의 면역조직화학적 분석, 실시간 PCR에 의한 사이토카인 mRNA 발현(IL-1b, IL-6, IL-8, IL-13, IL-17, IFN-감마, TNF-알파), 프로테옴 프로파일러 및 바이오플렉스 분석에 의한 심근세포 및 혈장 상의 염증 마커.
(j) 내피 활성화 마커: ELISA에 의한 가용성 E-셀렉틴(CD62E), P-셀렉틴(CD62P), 혈관 부착 분자 1(VCAM-1) 및 세포간 부착 분자 1(ICAM-1)의 혈장 수준.
(k) 폐 울혈: 습성 폐 중량/건성 폐 중량, 헤마톡실린-에오신으로 염색된 폐 절편의 조직학적 분석.
(1) 신장 손상 및 섬유증: 헤마톡실린-에오신으로 염색된 신장 절편의 조직학적 분석 및 마손 트리크롬 및 PAS로 염색된 절편 내의 섬유증 면적(%); 실시간 PCR에 의한 콜라겐 유형 I 및 유형 III, 피브로넥틴 및 TGF-베타1의 mRNA 발현. 신장 기능을 혈장 크레아티닌, 혈액 요소 질소(BUN), 소변 NGAL 및 알부민뇨의 수준에 의해 평가할 것이다.
(k) 모델#3(db/db): 치료 시작과 종료시 체중을 비교하여 체중 감소의 결정; 실시간 PCR에 의한 NPR-C 지방 조직 mRNA 발현; 면역조직화학에 의한 지방 조직 대식세포의 축적.
실시예 6. 겸상적혈구 질환을 갖는 성인 환자에서 IMR-687 및 나트륨이뇨 펩타이드 수준을 이용한 포스포디에스테라제-9 억제
IMR-SCD-102는 단일요법으로서 매일 50 mg-200 mg 또는 백그라운드 하이드록시우레아 요법(화합물 1+HU)과 조합된 50-100 mg으로 화합물 1(IMR-687)을 시험하는 진행 중인 2a상 무작위 배정된 이중 맹검 위약 대조 시험이다. 연구 후반부의 프로토콜 개정은 조합 코호트(화합물 1+HU 대 HU 단독)에서 샘플 수집 및 NT-proBNP 수준의 특성화를 허용하였다. 혈장 NT-proBNP를 무작위 배정시 및 다시 4개월에 15명의 대상체(100% HbSS 유전자형)에서 측정하였다. 조합 치료를 선호하는 2:1 무작위 배정 도식은 화합물 1+HU에서 10명의 대상체 및 HU 단독에서 5명의 대상체로 변환되었다. 기저선, 4개월 추적, 및 NT-proBNP 수준의 변화를 정량화하였다. 또한, NT-proBNP 수준의 변화가 치료 및 기저선 NT-proBNP 수준에 따라 달라지는지 여부를 시험하였다.
화합물 1+HU 또는 HU 단독으로 무작위 배정된 대상체의 기저선 특성은 유사하였다(도 10). 평균 NT-proBNP 수준을 또한 분석한다(도 11). 화합물 1+HU 그룹에서, 평균 기저선 및 4개월 추적 NT-proBNP 수준은 각각 467 및 340 pg/ml이었다(127 pg/ml의 평균 감소 또는 27.3% 감소). HU 그룹에서, 평균 기저선 및 4개월 추적 NT-proBNP 수준은 각각 343 및 436 pg/ml이었다(93 pg/ml의 평균 증가 또는 27.0% 더 높음). NT-proBNP 수준의 50% 초과 감소가 화합물 1+HU 치료된 대상체의 30%에서 4개월에 관찰되었지만, HU 단독 치료된 대상체에서 관찰되지 않았다. NT-proBNP의 4개월 변화의 경우, 화합물 1+HU의 주요 효과는 유의했지만(p=0.01), 기저선 NT-proBNP 수준에 의한 화합물 1+HU의 상호작용 효과는 매우 유의하였다(p<0.0001)(도 12). 기저선 NT-proBNP 값 ≥ 400 pg/ml인 대상체에서, 화합물 1+HU는 HU 단독에서의 평균 28.0% 증가와 비교하여 기저선과 4개월 사이에 NT-proBNP의 평균 67.9% 감소와 관련이 있었다. 기저선 NT-proBNP 수준 < 400 pg/ml인 대상체 중에서, 화합물 1+HU를 사용한 4개월 치료는 HU 단독과 비교하여 NT-proBNP 수준을 유의하게 변화시키지 않았다. 화합물 1+HU 조합은 HU 단독과 비교하여 4개월 동안 심박수 또는 혈압의 변화와 관련이 없었다.
HU 치료된 대상체에게 화합물 1을 추가하는 것은 SCD를 갖는 성체, 특히 기저선 NT-proBNP 수준 ≥ 400 pg/ml을 갖는 성체에서 심혈관 위험을 감소시키는 잠재적 효능과 함께 호의적인 심혈관 안전성 프로파일을 갖는 것으로 보인다.
실시예 7. 화합물 1을 사용한 선택적 PDE9 억제는 보존된 박출률을 갖는 심부전의 전임상 마우스 모델에서 심장 비대 및 신장 손상을 완화한다
도입: 심장 및 신장을 보호하는 2차 메신저 사이클릭 GMP의 분해를 통해, PDE9 과잉은 보존된 박출률을 갖는 심부전(HFpEF) 발달 및 진행에서 일반적인 특징인 심근세포 비대, 섬유증, 및 신장 기능장애에 기여할 수 있다.
화합물 1을 사용한 선택적 PDE9 억제는 HFpEF의 마우스 모델에서 불리한 심장 및 신장 표현형을 완화시킨다.
방법: 비히클과 비교하여 화합물 1(60 mg/kg, 100 mg/kg)에 대한 심장 및 신장 반응을 HFpEF의 3마리의 성체 수컷 마우스 모델(1.5 mg/kg/d 안지오텐신-II 주입[ang-II], 일측 신장절제술 + 0.30 μg/h d-알도스테론 주입 + 1% NaCl 음용수[neph-aldo]; 및 db/db[db])에서 조사하였다. 표현형분석은 심근세포 단면적(CSA)에 대한 밀 배아 응집소 염색; 심근 PDE9, 나트륨이뇨 펩타이드, 염증성 및 섬유증 마커 전사체 존재비에 대한 RT-PCR; 혈장 나트륨이뇨 펩타이드에 대한 ELISA; 및 소변 알부민 대 크레아티닌 비율(UACR)을 포함하였다.
결과: 화합물 1은 중앙 심근세포 크기(CSA)를 ang-II, neph-aldo 및 db 모델에서 비히클과 비교하여 각각 54, 58 및 35% 감소시켰고; 모두에 대해 p < 0.003이었다. 심근 PDE9, NPPA, NPPB, COL3A1, 및 IL-1β 발현은 모든 모델에서 화합물 1에 의해 감소되었다(표 1). 중앙 혈장 BNP 수준(pg/mL)은 모든 모델에서 비히클 치료된 마우스에 비해 화합물 1에서 더 낮았고(ang-II: 2376 대 5757; neph-aldo: 1216 대 1860; db: 830 대 1216); 모두에 대해 p < 0.007이었으며, ANP에 대한 결과와 유사하였다(표 1). UACR은 모든 모델에서 비히클 치료된 마우스와 비교하여 화합물 1에서 더 낮았다(표 1). 심박수 및 혈압은 화합물 1 및 비히클 치료된 마우스 사이에서 상이하지 않았다. 결과가 표 1에 나타나 있다.
표 1. HFpEF의 성체 수컷 마우스 모델에서 비히클과 비교하여 화합물 1에 대한 심장 및 신장 반응.
Figure pct00012
표시된 중앙값. 윌콕슨(Wilcoxon) 순위합 검정으로부터의 P-값. Ang-II 모델(8주령 C57BL/6 마우스에게 수반되는 화합물 1 또는 비히클과 함께 6주 동안 1.5 mg/h의 ang-II를 주입함). Neph+d-aldo+1% NaCl 모델(8주령 C57BL/6 마우스에게 일측 신장절제술을 받은 후 수반되는 화합물 1 및 비히클을 받으면서 자유롭게 1% NaCl 음용수와 함께 6주 동안 d-알도스테론을 주입함). db 모델(20주령 BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/J는 8주 동안 비히클 또는 화합물 1을 받음). mRNA 발현 수준을 GAPDH, Rpl4 및 Eefle1에 대해 정규화하였다.
결론: 화합물 1을 사용한 선택적 PDE9 억제는 HFpEF의 3개의 상이한 전임상 모델에서 심장 비대 및 신장 기능장애의 예방 및 치료에 효과적이었다. 화합물 1은 인간 HFpEF의 임상 시험에서 시험하기 위한 유망한 후보 요법이다.
본 개시내용의 바람직한 구현예가 본원에 도시되고 설명되었지만, 그러한 구현예는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 수많은 변형, 변화 및 치환이 본 개시내용을 벗어나지 않고 당업자에게 일어날 것이다. 본원에 기술된 본 발명의 구현예에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실행하는데 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고, 이러한 청구범위 내의 방법 및 구조 및 이의 균등물이 이에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (29)

  1. 심부전 치료를 필요로 하는 환자에서 심부전을 치료하는 방법으로서, 화학식 (I)의 PDE9 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,

    상기 식에서, R2는 R1 또는 R3와 함께 고리화되고;
    여기서 R1, R2 및 R3은
    R1은 R2와 함께 고리화되는 경우 이고,
    여기서 R7은 H, -CH3, -C2H5 및 C3H7로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서 *는 고리화 지점을 나타내고;
    R1은 고리화되지 않는 경우 H 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서 R7은 H, -CH3, -C2H5 및 C3H7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이며,
    여기서 R8 및 R12는 독립적으로 H, -CH3, -C2H6 및 -C3H7로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서 *는 고리화 지점을 나타내고;
    R3은 R2와 함께 고리화되는 경우 이며,
    여기서 *는 고리화 지점을 나타내고;
    여기서 R9는 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 분지형 C3-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 치환된 C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, 분지형 C3-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알콕시, 치환된 C3-C6 사이클로알콕시, C6-C10 아릴옥시, 치환된 C6-C10 아릴옥시, C3-C9 헤테로아릴옥시, 치환된 C3-C9 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3은 고리화되지 않는 경우 이고, 여기서
    R10은 H, -CH3 및 -C2H5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R11은 C6-C19 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CF3, -CN, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴, C3-C6 헤테로사이클릴, 치환된 C3-C6 헤테로사이클릴, C3-C6 사이클로알킬 및 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, F, Cl, CN, -CH3, -C2H5, -C3H7 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A는 부재하거나 -CH2이고;
    화학식 (I)의 PDE9 억제제는 체중당 10 mg/kg 미만 또는 초과의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 PDE9 억제제는 6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 심부전은 급성, 만성, 또는 울혈성 심부전인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 심부전은 당뇨병 유도, 자가면역 기반, 또는 염증 기반 심부전인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 심부전은 보존된 박출률을 갖거나 감소된 박출률을 갖는 심부전인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, PDE9 억제제는 체중당 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 또는 약 9 mg/kg의 용량으로 환자에게 투여되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, PDE9 억제제는 체중당 약 5 mg/kg 또는 약 8 mg/kg의 용량으로 환자에게 투여되는 것인 방법.
  8. 심장 섬유증의 치료를 필요로 하는 환자에서 심장 섬유증을 치료하는 방법으로서, 화학식 (I)의 PDE9 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적으로 허용가능한 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,

    상기 식에서, R2는 R1 또는 R3와 함께 고리화되고;
    여기서 R1, R2 및 R3은
    R1은 R2와 함께 고리화되는 경우 이고,
    여기서 R7은 H, -CH3, -C2H5 및 C3H7로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서 *는 고리화 지점을 나타내고;
    R1은 고리화되지 않는 경우 H 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서 R7은 H, -CH3, -C2H5 및 C3H7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이며,
    여기서 R8 및 R12는 독립적으로 H, -CH3, -C2H6 및 -C3H7로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서 *는 고리화 지점을 나타내고;
    R3은 R2와 함께 고리화되는 경우 이며,
    여기서 *는 고리화 지점을 나타내고;
    여기서 R9는 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 분지형 C3-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 치환된 C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, 분지형 C3-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알콕시, 치환된 C3-C6 사이클로알콕시, C6-C10 아릴옥시, 치환된 C6-C10 아릴옥시, C3-C9 헤테로아릴옥시, 치환된 C3-C9 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3은 고리화되지 않는 경우 이고, 여기서
    R10은 H, -CH3 및 -C2H5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R11은 C6-C19 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CF3, -CN, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴, C3-C6 헤테로사이클릴, 치환된 C3-C6 헤테로사이클릴, C3-C6 사이클로알킬 및 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, F, Cl, CN, -CH3, -C2H5, -C3H7 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A는 부재하거나 -CH2인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 심장 섬유증의 치료가 피브로넥틴 및/또는 콜라겐 유형 I 및 II의 축적을 감소시키는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  10. 심근 염증의 감소를 필요로 하는 환자에서 심근 염증을 감소시키는 방법으로서, 화학식 (I)의 PDE9 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적으로 허용가능한 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,

    상기 식에서, R2는 R1 또는 R3와 함께 고리화되고;
    여기서 R1, R2 및 R3은
    R1은 R2와 함께 고리화되는 경우 이고,
    여기서 R7은 H, -CH3, -C2H5 및 C3H7로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서 *는 고리화 지점을 나타내고;
    R1은 고리화되지 않는 경우 H 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서 R7은 H, -CH3, -C2H5 및 C3H7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이며,
    여기서 R8 및 R12는 독립적으로 H, -CH3, -C2H6 및 -C3H7로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서 *는 고리화 지점을 나타내고;
    R3은 R2와 함께 고리화되는 경우 이며,
    여기서 *는 고리화 지점을 나타내고;
    여기서 R9는 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 분지형 C3-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 치환된 C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, 분지형 C3-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알콕시, 치환된 C3-C6 사이클로알콕시, C6-C10 아릴옥시, 치환된 C6-C10 아릴옥시, C3-C9 헤테로아릴옥시, 치환된 C3-C9 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3은 고리화되지 않는 경우 이고, 여기서
    R10은 H, -CH3 및 -C2H5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R11은 C6-C19 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CF3, -CN, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴, C3-C6 헤테로사이클릴, 치환된 C3-C6 헤테로사이클릴, C3-C6 사이클로알킬 및 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, F, Cl, CN, -CH3, -C2H5, -C3H7 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A는 부재하거나 -CH2인 방법.
  11. ANP(심방 나트륨이뇨 펩타이드) 및/또는 BNP(B형 나트륨이뇨 펩타이드)의 감소를 필요로 하는 환자에서 ANP 및/또는 BNP를 감소시키는 방법으로서, 화학식 (I)의 PDE9 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적으로 허용가능한 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,

    상기 식에서, R2는 R1 또는 R3와 함께 고리화되고;
    여기서 R1, R2 및 R3은
    R1은 R2와 함께 고리화되는 경우 이고,
    여기서 R7은 H, -CH3, -C2H5 및 C3H7로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서 *는 고리화 지점을 나타내고;
    R1은 고리화되지 않는 경우 H 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서 R7은 H, -CH3, -C2H5 및 C3H7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이며,
    여기서 R8 및 R12는 독립적으로 H, -CH3, -C2H6 및 -C3H7로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서 *는 고리화 지점을 나타내고;
    R3은 R2와 함께 고리화되는 경우 이며,
    여기서 *는 고리화 지점을 나타내고;
    여기서 R9는 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 분지형 C3-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 치환된 C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, 분지형 C3-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알콕시, 치환된 C3-C6 사이클로알콕시, C6-C10 아릴옥시, 치환된 C6-C10 아릴옥시, C3-C9 헤테로아릴옥시, 치환된 C3-C9 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3은 고리화되지 않는 경우 이고, 여기서
    R10은 H, -CH3 및 -C2H5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R11은 C6-C19 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CF3, -CN, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴, C3-C6 헤테로사이클릴, 치환된 C3-C6 헤테로사이클릴, C3-C6 사이클로알킬 및 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, F, Cl, CN, -CH3, -C2H5, -C3H7 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A는 부재하거나 -CH2인 방법.
  12. 제11항에 있어서, ANP는 치료 전 수준과 비교하여 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50% 또는 그 이상 감소되는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, BNP는 치료 전 수준과 비교하여 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50% 또는 그 이상 감소되는 것인 방법.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 PDE9 억제제는 6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라하이드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(화합물 1), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 방법.
  15. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, PDE9 억제제는 체중당 약 10 mg/kg 내지 약 500 mg/kg의 용량으로 환자에게 투여되는 것인 방법.
  16. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, PDE9 억제제는 체중당 약 50 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 200 mg/kg, 또는 약 250 mg/kg의 용량으로 환자에게 투여되는 것인 방법.
  17. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, PDE9 억제제는 체중당 약 60 mg/kg 또는 약 100 mg/kg의 용량으로 환자에게 투여되는 것인 방법.
  18. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, PDE9 억제제는 용량당 약 100 mg 내지 약 800 mg으로 환자에게 투여되는 것인 방법.
  19. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, PDE9 억제제는 용량당 약 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg 또는 800 mg으로 환자에게 투여되는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, PDE9 억제제는 QD, BID 또는 TID로 환자에게 투여되는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, PDE9는 적어도 하나의 추가적인 치료제와 함께 투여되는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 추가적인 치료제는 안지오텐신 전이효소 억제제(ACEI), β-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드/알도스테론 수용체 길항제(MRA), 이뇨제, 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI), 네프릴리신 억제제(NEPI), 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 혈관확장제, 및 하이드랄라진(HYD) 또는 이소소르비드 디니트레이트(SND), 또는 이의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 추가적인 치료제는 하이드록시 우레아(HU), 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 트란돌라프릴, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤 석시네이트, 네비볼롤, 에플레레논, 스피로락톤, 사쿠비트릴, 이바브라딘, 칸데사르탄, 발사르탄, 디곡신, 데스라노시드, 도파민, 도부타민, 도펙사민, 밀리논, 에녹시몬, 포스포크레아틴, 사이클로헥실에틸아민, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 나트륨 니트로프루시드, 프라조신, 이바브라딘, 칸데사르탄, 발사르탄, 푸로세미드, 부메타니드, 토라세미드, 벤드로플루아지드, 하이드로클로로티아지드, 메톨라존, 인다파미드, 아밀로리드, 및 트리암테렌으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 추가적인 치료제는 안지오텐신 II인 방법.
  25. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, PDE9 억제제 및 적어도 하나의 추가적인 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, PDE9 억제제는 경구 투여되는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, PDE9 억제제는 매일 투여되는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, PDE9 억제제는 1일 내지 7일 동안 투여되는 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, PDE9 억제제는 적어도 7일 동안 투여되는 것인 방법.
KR1020237017849A 2020-10-27 2021-10-26 심부전 치료를 위한 pde9 억제제 KR20230128450A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063106301P 2020-10-27 2020-10-27
US63/106,301 2020-10-27
PCT/US2021/056696 WO2022093852A1 (en) 2020-10-27 2021-10-26 Pde9 inhibitors for treating cardiac failure

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230128450A true KR20230128450A (ko) 2023-09-05

Family

ID=81383219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237017849A KR20230128450A (ko) 2020-10-27 2021-10-26 심부전 치료를 위한 pde9 억제제

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20240025904A1 (ko)
EP (1) EP4236951A1 (ko)
JP (1) JP2023550269A (ko)
KR (1) KR20230128450A (ko)
CN (1) CN116847846A (ko)
AU (1) AU2021370658A1 (ko)
CA (1) CA3199766A1 (ko)
IL (1) IL302423A (ko)
MX (1) MX2023004881A (ko)
WO (1) WO2022093852A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3865484T3 (pl) 2015-07-07 2024-04-22 H. Lundbeck A/S Inhibitor PDE9 ze szkieletem imidazopirazynonowym do leczenia chorób obwodowych

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0213817A (pt) * 2001-11-02 2004-10-19 Pfizer Prod Inc Tratamento de sìndrome de resistência à insulina e diabete do tipo 2 com inibidores da pde9
US10844064B2 (en) * 2014-09-17 2020-11-24 Cyclerion Therapeutics, Inc. sGC stimulators
MX2018016127A (es) * 2016-07-06 2019-05-30 Imara Inc Inhibidores de pde9 para el tratamiento de enfermedades perifericas.

Also Published As

Publication number Publication date
MX2023004881A (es) 2023-06-16
US20240025904A1 (en) 2024-01-25
CN116847846A (zh) 2023-10-03
IL302423A (en) 2023-06-01
AU2021370658A1 (en) 2023-06-08
CA3199766A1 (en) 2022-05-05
EP4236951A1 (en) 2023-09-06
JP2023550269A (ja) 2023-12-01
WO2022093852A1 (en) 2022-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3154543B1 (en) Ppar compounds for use in the treatment of fibrotic diseases
CA2458798A1 (en) Method for reducing hypertension and heart failure
WO2014124396A1 (en) Therapeutic strategies for the treatment of preeclampsia
JP6000340B2 (ja) 肺高血圧症および／または心不全の治療および／または予防のためのカテプシンｋ阻害の使用
KR20230128450A (ko) 심부전 치료를 위한 pde9 억제제
US11931341B2 (en) Compositions and methods for the treatment and prevention of muscular dystrophy
JP6262661B2 (ja) 筋萎縮性側索硬化症治療剤
WO2005042022A2 (en) Combination of an activator of solubleguanylate cyclase and an angiotensin ii receptor antagonist
US20210260153A1 (en) Use of cyclosporine analogues for treating fibrosis
US20240148735A1 (en) Methods of treating heart failure with vibegron
US8569381B2 (en) Combination therapy for the management of hypertension
WO2014064811A1 (ja) 肺高血圧症治療剤
WO2012057343A1 (ja) Ｎａｄ（ｐ）ｈオキシダーゼ阻害剤、酸化ストレス疾患治療薬、酸化ストレス疾患治療方法及びスクリーニング方法
EP1519732B1 (en) Use of vasopeptidase inhibitors in the treatment of nephropathy
Wu et al. Mtor Inhibition Prolongs Survival and Improves Contractile Function after Onset of Lamin A/C Mutation Cardiomyopathy
GR20160100618A (el) Συνδυασμος παρστατινης 1-26 και εξενατιδης