GR20160100618A - Συνδυασμος παρστατινης 1-26 και εξενατιδης - Google Patents
Συνδυασμος παρστατινης 1-26 και εξενατιδης Download PDFInfo
- Publication number
- GR20160100618A GR20160100618A GR20160100618A GR20160100618A GR20160100618A GR 20160100618 A GR20160100618 A GR 20160100618A GR 20160100618 A GR20160100618 A GR 20160100618A GR 20160100618 A GR20160100618 A GR 20160100618A GR 20160100618 A GR20160100618 A GR 20160100618A
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- parstatin
- analog
- ischemia
- pharmaceutically acceptable
- exenatide
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 21
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 claims abstract description 102
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims abstract description 102
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims abstract description 96
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 78
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 74
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims abstract description 62
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 74
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 37
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 32
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 18
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 16
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 4
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 claims 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 50
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 abstract description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 69
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 67
- 102000020710 human PAR-1 receptor (1-41) Human genes 0.000 description 38
- 108091002832 human PAR-1 receptor (1-41) Proteins 0.000 description 38
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 27
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 24
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 24
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 17
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 14
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 14
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 10
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 10
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 10
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 9
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 8
- 102100036859 Troponin I, cardiac muscle Human genes 0.000 description 8
- 101710128251 Troponin I, cardiac muscle Proteins 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 229960005057 canrenone Drugs 0.000 description 7
- UJVLDDZCTMKXJK-WNHSNXHDSA-N canrenone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3C=C2)C)CC[C@@]11C)C[C@@]11CCC(=O)O1 UJVLDDZCTMKXJK-WNHSNXHDSA-N 0.000 description 7
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 7
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 7
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 6
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 6
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 5
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 5
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- -1 oxygen radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 4
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 4
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 4
- 208000006117 ST-elevation myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940084891 byetta Drugs 0.000 description 4
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 4
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 4
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 4
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 4
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 4
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 4
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 4
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 4
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 4
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 108010048573 taspoglutide Proteins 0.000 description 4
- WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N taspoglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N 0.000 description 4
- 229950007151 taspoglutide Drugs 0.000 description 4
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- ADZYJDJNIBFOQE-RGKMBJPFSA-N mexrenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 ADZYJDJNIBFOQE-RGKMBJPFSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229960004702 remikiren Drugs 0.000 description 3
- ZHIQVOYGQFSRBZ-VQXQMPIVSA-N remikiren Chemical compound C([C@H](CS(=O)(=O)C(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1[N]C=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC1CCCCC1)[C@@H](O)[C@@H](O)C1CC1)C1=CC=CC=C1 ZHIQVOYGQFSRBZ-VQXQMPIVSA-N 0.000 description 3
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 3
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 2
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 2
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 2
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 2
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000270431 Heloderma suspectum Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 2
- 102000032626 PAR-1 Receptor Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 2
- 108010062481 Type 1 Angiotensin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000010913 Type 1 Angiotensin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 2
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 2
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 2
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 2
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 2
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 2
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 2
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- RRHHMFQGHCFGMH-LAPLKBAYSA-N prorenone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3[C@H]3C[C@H]32)C)CC[C@@]11C)C[C@@]11CCC(=O)O1 RRHHMFQGHCFGMH-LAPLKBAYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 2
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 2
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 2
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 2
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-3-[[1-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBXXREPMUABISH-RGKMBJPFSA-N 3-[(7r,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-7-methoxycarbonyl-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanoic acid Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](CCC(O)=O)(O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C(=O)OC)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 JBXXREPMUABISH-RGKMBJPFSA-N 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940121840 Beta adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049993 Cardiac death Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 108091006155 Channels/pores Proteins 0.000 description 1
- 102000034530 Channels/pores Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101100135626 Homo sapiens F2R gene Proteins 0.000 description 1
- 101500028775 Homo sapiens Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 101001098529 Homo sapiens Proteinase-activated receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000713169 Homo sapiens Solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010070519 PAR-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037136 Proteinase-activated receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241001620634 Roger Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037424 autonomic function Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229950005341 bucindolol Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229940014641 bydureon Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- PBKZPPIHUVSDNM-WNHSNXHDSA-N canrenoic acid Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 PBKZPPIHUVSDNM-WNHSNXHDSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 239000008148 cardioplegic solution Substances 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000002039 glucoregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002486 insulinomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000006286 nutrient intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000037050 permeability transition Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M peroxynitrite Chemical compound [O-]ON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229920000052 poly(p-xylylene) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229960000206 potassium canrenoate Drugs 0.000 description 1
- NLSAMWIBIQWHTK-CZKUEYQYSA-M potassium prorenoate Chemical compound [K+].C12=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@H]2CC[C@](C)([C@](CC3)(O)CCC([O-])=O)[C@@H]3[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1C2 NLSAMWIBIQWHTK-CZKUEYQYSA-M 0.000 description 1
- ZUBIJGNKOJGGCI-UHFFFAOYSA-M potassium;prop-2-enoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C=C ZUBIJGNKOJGGCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 208000012802 recumbency Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 210000001034 respiratory center Anatomy 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000029054 response to nutrient Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 108010008962 streptokinase-plasminogen complex Proteins 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004291 sulphur dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται στον συνδυασμό που περιλαμβάνει (i) πεπτίδια παρστατίνης, ιδιαίτερα ένα πεπτίδιο παρστατίνης θηλαστικών που συμπεριλαμβάνει τα αμινοξέα 1-26 της πλήρους αλληλουχίας παρστατίνη θηλαστικού, κατά προτίμηση μία ανθρώπινη παρστατίνη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη, ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής. Οι εν λόγω συνδυασμοί είναι κατάλληλοι για καρδιοπροστασία και για τη θεραπεία και/ή πρόληψη από βλάβη ισχαιμίας ή/και επαναιμάτωσης. Περαιτέρω εκδοχές της εφεύρεσης σχετίζονται με τα φαρμακευτικά προϊόντα και φαρμακευτικές συνθέσεις που περιλαμβάνουν τους εν λόγω συνδυασμούς σύμφωνα με την εφεύρεση, και μεθόδους θεραπείας χρησιμοποιώντας τους ίδιους.
Description
ΣΥΝΔΙΑΣΜΟΣ ΠΑΡΣΤΑΤΙΝΗΣ 1-26 ΚΑΙ ΕΞΕΝΑΤΙΔΗΣ
ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται στον συνδυασμό που περιλαμβάνει (i) πεπτίδια παρστατίνης, ιδιαίτερα ένα πεπτίδιο παρστατίνης θηλαστικών που συμπεριλαμβάνει τα αμινοξέα 1-26 της πλήρους αλληλουχίας παρστατίνη θηλαστικού, κατά προτίμηση μία ανθρώπινη παρστατίνη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη, ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής. Οι εν λόγω συνδυασμοί είναι κατάλληλοι για καρδιοπροστασία και για τη θεραπεία και/ή πρόληψη από βλάβη ισχαιμίας ή/και επαναιμάτωσης.
Περαιτέρω εκδοχές της εφεύρεσης σχετίζονται με τα φαρμακευτικά προϊόντα και φαρμακευτικές συνθέσεις που περιλαμβάνουν τους εν λόγω συνδυασμούς σύμφωνα με την εφεύρεση, και μεθόδους θεραπείας χρησιμοποιώντας τους ίδιους.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ
Το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (OEM) είναι μία από τις κύριες αιτίες θνησιμότητας και νοσηρότητας παγκοσμίως. Κάθε χρόνο, περίπου 785.000 άτομα (STEMI 500.000) παθαίνουν OEM στις Ηνωμένες Πολιτείες και περίπου κάθε λεπτό ένας Αμερικανός θα υποστεί ένα (Roger et al, Circulation, 2012, 125:E2-E220). Ένας στους έξη άνδρες και μία στις επτά γυναίκες στην Ευρώπη θα πεθάνουν από έμφραγμα του μυοκαρδίου (Eur Heart J. 2012, 33:. 2569-2619).
Επί του παρόντος, η έγκαιρη επαναιμάτωση του εμφράγματος χρησιμοποιώντας είτε θρομβολυτική θεραπεία ή πρωτογενή διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PPCI) είναι η θεραπεία επιλογής σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου με ανάσπαση διαστήματος ST (STEMI) (Wörner et al, Rev Exp Cardiol, 2013, 66:5-11). Oi παρεμβάσεις αυτές περιορίζουν την έκταση της μυοκαρδιακής βλάβης (ΜΙ), διατηρούν τη συστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας και να μειώσουν την συχνότητα και σοβαρότητα της καρδιακής ανεπάρκειας.
Ωστόσο, η θνησιμότητα παραμένει σημαντική σε αυτούς τους ασθενείς, με την ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα να κυμαίνεται μεταξύ 6 και 14% (Mandelzweig et al, Eur Heart J., 2006, 27:2285-2293). Επιπλέον, η νοσηρότητα παραμένει σημαντική - ΜΙ είναι η κύρια αιτία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας - με περίπου το 5-6% των ασθενών να εκδηλώνουν ένα επακόλουθο καρδιαγγειακό επεισόδιο σε διάστημα 30 ημερών και περίπου 2,7% να χρειάζεται εκ νέου νοσηλεία σε διάστημα ενός έτους. (Lagerqvist et al, Ν Engl J. Med, 2014, 371:1111-1120).
Παραδόξως, αν και η επαναιμάτωση είναι απαραίτητη για τη διάσωσης του μυοκαρδίου δια της παροχής οξυγόνου και θρεπτικών συστατικών στην ισχαιμική περιοχή, ως αντίτιμο έρχεται το γεγονός ότι η επαναιμάτωση από μόνη της μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο μυοκάρδιο και τον αποπτωτικό θάνατο των καρδιακών κυττάρων - ένα φαινόμενο που ονομάζεται "μυοκαρδιακή βλάβη επαναιμάτωσης". Οι μη αναστρέψιμες συνέπειες αυτού του φαινομένου περιλαμβάνουν μικροαγγειακή απόφραξη μικροαγγειακή και νέκρωση (έμφρακτο) του μυοκαρδίου (Yellow and Hausenloy, Ν Engl J Med, 2007, 357:1121-1135). Εκτιμάται ότι βλάβη ισχαιμίαςεπαναιμάτωσης είναι υπεύθυνη για περίπου το 50% της τελικής περιοχής εμφράτου (Yetgin et al, Neth Heart J., 2010, 28:389-392). Προηγούμενες προσπάθειες εφαρμογής καρδιοπροστατευτικής θεραπείας (δηλ αντιοξειδωτικά, αναστολείς των διαύλων ασβεστίου και αντι-φλεγμονώδεις παράγοντες) για τη μείωση της βλάβης από επαναιμάτωση σε κλινικό επίπεδο υπήρξαν ανεπιτυχείς. (Frohlich κ.ά., Eur Heart J., 2013, 34:1714-1724). Σήμερα δεν υπάρχει εγκεκριμένη αποτελεσματική θεραπεία για την πρόληψη της μυοκαρδιακής βλάβης επαναιμάτωσης σε STEMI ασθενείς, καθιστώντας την ένα σημαντικό υπολειπόμενο στόχο για καρδιοπροστασία.
Πρωτοποριακή εργασία στη δεκαετία του 1990 εμπλέκει για πρώτη φορά τους mitochondrial permeability transition pores (MPTPs) ως κρίσιμους διαμεσολαβητές της μη αναστρέψιμης βλάβης επαναιμάτωσης στο μυοκάρδιο. Το άνοιγμα των MPTPs (μη-εκλεκτικά κανάλια/πόροι της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης) στα πρώτα λίγα λεπτά της επαναιμάτωσης οδηγεί σε υπερφόρτωση του μιτοχονδριακού Ca<2+>, σε οξειδωτικό στρες, την αποκατάσταση ενός φυσιολογικού pH, και την εξάντληση ΑΤΡ (Heusch et al, Basic Res Cardiol, 2010, 105:151-154). Αυτά τα γεγονότα δύναται να προκαλέσουν καρδιακά θάνατο μέσω αποσύνδεσης της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης.
Μεταβολές σε πρωτεΐνες της μεμβράνης από τις ελεύθερες ρίζες είναι μεταξύ των σημαντικών παραγόντων στην εξέλιξη της μυοκαρδιακής βλάβης επαναιμάτωσης. Οι μεγάλες ποσότητες δραστικών μορφών οξυγόνου (ROS) που παράγονται οδηγούν σε υπερκάλυψη και κατάπτωση των ενδογενών κυτταρικών αντιοξειδωτικών αμυνών. Αυτό προκαλεί, μεταξύ άλλων, την υπεροξείδωση των λιπιδίων των μεμβρανών και την απώλεια της ακεραιότητας της μεμβράνης, που οδηγεί σε νέκρωση και κυτταρικό θάνατο (Zweier και Talukder, Cardiovasc Res, 2006, 70:181-190). Η εισροή άφθονου οξυγόνου κατά την έναρξη της επαναιμάτωσης προκαλεί μια έκρηξη παραγωγής επιπρόσθετων τοξικών ριζών οξυγόνου, συμπεριλαμβανομένου του ανιόντος υπεροξειδίου, τη ρίζα υδροξυλίου και υπεροξεινιτρικό ιόν, μέσα στα πρώτα λεπτά της επαναιμ’άτωσης. Επιπλέον, το οξειδωτικό στρες μειώνει την διαθεσιμότητα του μονοξειδίου του αζώτου (αγγειοδιασταλτικό μόριο) κατά την επαναιμάτωση, και η χορήγηση δοτών NO έχει δειχθεί να είναι καρδιοπροστατευτική σε ζωικά μοντέλα.
Υπάρχει προς το παρόν μια μεγάλη ανάγκη για αποτελεσματική θεραπεία της βλάβης επαναιμάτωσης και ιδιαίτερα της μυοκαρδιακής βλάβης επαναιμάτωσης.
ΔΗΛΩΣΗ ΤΗΣ ΕΥΡΕΣΙΤΕΧΝΙΑΣ
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει ένα νέο συνδυασμό ο οποίος είναι κατάλληλος για την πρόληψη ή θεραπεία τουλάχιστον της βλάβης από επαναιμάτωση. Οι συνδυασμός και άλλες εκδοχές της εφεύρεσης παρέχουν μια θεραπεία η οποία είναι πιο αποτελεσματική και παρέχει ανώτερα κλινικά αποτελέσματα σε σύγκριση με τις θεραπείες που χρησιμοποιούν ένα μόνο δραστικό φαρμακευτικό παράγοντα.
Μία πρώτη εκδοχή αναφέρεται σε ένα συνδυασμό που περιλαμβάνει (ί) πεπτίδιο παρστατίνης που περιλαμβάνει τα αμινοξέα 1-26 της πλήρους αλληλουχίας αμινοξέων της παρστατίνης θηλαστικών, κατά προτίμηση της παρστατίνης ανθρώπου ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, και (ii) εξενατίδη, ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής.
Μία δεύτερη εκδοχή σχετίζεται με μία φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει (i) παρστατίνη 1-26, ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, και (ii) εξενατίδη, ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, και ένα φαρμακευτικά αποδεκτό φορέα, αραιωτικό ή έκδοχο.
Μια τρίτη εκδοχή αναφέρεται σε ένα φαρμακευτικό προϊόν που περιλαμβάνει (ϊ) παρστατίνη 1-26, ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη, ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής.
Μια τέταρτη εκδοχή αναφέρεται σε ένα συνδυασμό σύμφωνα με την πρώτη εκδοχή ή μιας φαρμακευτικής σύνθεσης σύμφωνα με την δεύτερη εκδοχή για χρήση στη θεραπεία ή / και πρόληψη της βλάβης ισχαιμίας ή/και επαναιμάτωσης.
Μια πέμπτη εκδοχή αναφέρεται σε ένα φαρμακευτικό προϊόν σύμφωνα με την τρίτη εκδοχή για χρήση στη θεραπεία ή / και πρόληψη της βλάβης ισχαιμίας ή/και επαναιμάτωσης, όπου το (ί) και (ii) είναι για χορήγηση ταυτόχρονα, διαδοχικά ή ξεχωριστά.
Μία έκτη εκδοχή σχετίζεται με μία μέθοδο θεραπείας και / ή πρόληψης ισχαιμίας ή / και βλάβη επαναιμάτωσης και η εν λόγω μέθοδος περιλαμβάνει τη ταυτόχρονη, διαδοχική ή ξεχωριστή χορήγηση σε ένα υποκείμενο του συνδυασμού (ί) παρστατίνη 1-26, ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη, ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής.
Μια έβδομη εκδοχή αναφέρεται στη χρήση του συνδυασμού (ί) παρστατίνη 1-26, ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη, ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, στην παρασκευή ενός φαρμάκου για τη θεραπεία ή/και πρόληψη της βλάβης ισχαιμίας ή/και επαναιμάτωσης
Μια όγδοη εκδοχή σχετίζεται με την χρήση ενός συνδυασμού που περιλαμβάνει (ΐ) παρστατίνη 1-26, ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη, ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, για τη θεραπεία ή/και την πρόληψη της βλάβης ισχαιμίας ή/και επαναιμάτωσης σε μία ex vivo καρδιά πριν ή κατά τη διάρκεια της μεταμόσχευσης.
ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ
Οι προτιμώμενες περιγραφές που παρατίθενται κατωτέρω ισχύουν για οποιαδήποτε από τις προαναφερθείσες πτυχές της εφεύρεσης, όπως ενδείκνυται.
Παρστατίνη
Όπως χρησιμοποιείται εδώ, ο όρος «παρστατίνη» αναφέρεται σε πεπτίδιο 41 αμινοξέων, με την ακόλουθη αλληλουχία:
H-Met-Gly-Pro-Arg-Arg-Leu-Leu-Leu-Val-Ala-Ala-Cys-Phe-Ser-Leu-Cys-Gly-Pro-Leu-Leu-Ser-Ala-Arg-Thr- Arg-Ala-Arg-Arg-Pro-Glu-Ser-Lys-Ala-Thr-Asn-Ala-Thr-Leu-Asp-Pro-Arg-NH2
Η παρστατίνη είναι περίπου 4,5 kDa σε μέγεθος και αντιστοιχεί στο εξωκυττάριο αμινοτελικό άκρο του ανθρώπινου PAR1 υποδοχέα (αριθμός πρόσβασης GenBank AF019616). Τέτοια πεπτίδια δημιουργούνται με φυσικό τρόπο μετά από πρωτεόλυση του αμινοτελικού άκρου του PAR1 υποδοχέα από μία πρωτεάση (π.χ. θρομβίνη). Η διάσπαση και η απελευθέρωση των αμινοτελικού πεπτιδίου έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή ενός νέου αμινοτελικού άκρου στον υποδοχέα που στη συνέχεια ενεργοποιεί τον υποδοχέα. Η παρστατίνη έχει δειχθεί ότι είναι αποτελεσματική στην πρόληψη και θεραπεία της μυοκαρδιακής βλάβης από ισχαιμία/επαναιμάτωση (Strande et al, 2009, Cardiovasc Res, 83:325-334, Tsopanoglou et al, 2012, Δίπλωμα Ευρεσιτεχνίας No: US8, 227,412). Η παρστατίνη έχει δειχθεί ότι μπορεί να ασκεί τη δράση της διασταυρούμενα μεταξύ των ειδών: παρστατίνη ποντικού έχει δράση σε ανθρώπινα κύτταρα και η παρστατίνη ανθρώπου και ποντικού έχει δράση σε κύτταρα και ιστούς αρουραίου. Επιπλέον, η καρδιοπροστατευτική δράση της παρστατίνης φαίνεται ότι συνδέεται με αγγειοδιαστολή των στεφανιαίων αγγείων στην απομονωμένη καρδιά, και αυτή η αγγειοδιασταλτική δράση έχει επιβεβαιωθεί και σε απομονωμένα αρτηρίδια αρουραίου.
Παρστατίνη 1-26
Όπως χρησιμοποιείται εδώ, ο όρος «παρστατίνη 1-26» αναφέρεται σε πεπτίδιο 26 αμινοξέων με την ακόλουθη αλληλουχία:
H-Met-Gly-Pro-Arg-Arg-Leu-Leu-Leu-Val-Ala-Ala-Cys-Phe-Ser-Leu-Cys-Gly-Pro-Leu-Leu-Ser-Ala-Arg-Thr- Arg-Ala-NH2
Η παρστατίνη δύναται να είναι μικρότερη από 41 υπολείμματα σε μήκος, λόγω μιας εξαιρετικά υδρόφοβης περιοχής που αντιπροσωπεύεται από τα αμινοξέα 1 έως 21 (ή 23), η οποία μπορεί να αντιπροσωπεύει μία πιθανή σηματοδοτική αλληλουχία. Πράγματι, ο PAR1 ανήκει σε μια μικρή υποομάδα υποδοχέων συζευγμένων με των G πρωτεΐνες (G-protein coupled-receptors, GPCRs) (5-10%), που διαθέτουν αμινοτελικά σηματοδοτικά πεπτίδια. Τα σηματοδοτικά πεπτίδια έχουν αποδειχθεί ότι διευκολύνει την εξαγωγή πολλών πρωτεϊνών κατά μήκος του ενδοπλασματικού δικτύου των ευκαριωτικών κυττάρων. Πιστεύεται ότι το σηματοδοτικά πεπτίδιο πρωτεολείεται και απομακρύνεται κατά τη διαδικασία ωρίμανσης της πρωτεΐνης στο ενδοπλασματικό δίκτυο και πριν την τοποθέτησή της στη μεμβράνη του κυττάρου. Σε ορισμένες εφαρμογές της εφεύρεσης, ένα πεπτίδιο παρστατίνης μπορεί να περιλαμβάνει αμινοξέα 1-26, η οποία επίσης αναφέρεται ως υδρόφοβο θραύσμα της παρστατίνης.
Μετά από μελέτες δομής-δραστικότητας, έχει ανακαλυφθεί ότι η αλληλουχία της παρστατίνης Met1-Ala26 αντιπροσωπεύει τη λειτουργική καρδιοπροστατευτική περιοχή του μορίου και το αντίστοιχο θραύσμα, η παρστατίνη 1-26, είναι πολύ πιο αποτελεσματική σε σύγκριση με τη πλήρους μεγέθους παρστατίνη 1-41 (Routhu et al, 2010, J Pharmacol Εχρ Ther, 332:898-905 Tsopanoglou et al, 2013, Δίπλωμα Ευρεσιτεχνίας No: US8, 389,476). Όπως η παρστατίνη και η παρστατίνη 1-26 έχει δειχθεί ότι μπορεί να ασκεί τη δράση της διασταυρούμενα μεταξύ των ειδών: η ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 έχει δράση σε ιστό αρουραίου. Συμπληρωματικές παρατηρήσεις απέδειξαν ότι παρστατίνη 1-26 όταν χορηγείται είτε πριν είτε μετά την ισχαιμία οδηγεί σε μια εξαιρετικά αποτελεσματική προστασία κατά της βλάβης από ισχαιμία-επαναιμάτωση που φαίνεται να διαμεσολαβείται από αντι-αποπτωτικούς-, ΝΟ-, και ΜΡΤΡ μηχανισμούς.
Εξενατίδη
Όπως χρησιμοποιείται εδώ, ο όρος "εξενατίδη" αναφέρεται σε πεπτίδιο 39 αμινοξέων με την ακόλουθη αλληλουχία:
H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-GIn-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-lle-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
Η εξενατίδη (συνώνυμο είναι εξεντίνη 4) αρχικά απομονώθηκε από το σίελο του Gila monster, Heloderma suspectum, από τον Eng το 1992. Είναι ένα εκκριταγωγό ινσουλίνης με γλυκοζορυθμιστικές δράσεις. Η εξενατίδη μιμείται το ανθρώπινο σχετιζόμενο με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο 1 (GLP-1), μιας εντερικής ορμόνης τύπου ινκρετίνης, που απελευθέρωνεται σε απόκριση της πρόσληψης θρεπτικών συστατικών (Goke et al, J Biol Chem, 1993, 268:19650-19655). Η εξενατίδη ασκεί τις ινσουλινοτρόπες και τις ινσουλινομιμητικές της ιδιότητες μέσω του υποδοχέα του GLP-1. Ο υποδοχέα GLP-1 εκφράζεται ευρέως σε πολλά όργανα, συμπεριλαμβα-νομένων των καρδιακών και του αγγειακού ενδοθηλίου (Bullock et al, Endocrinology, 1996, 137:2968-2978, Nystrom et al, Am J Physiol Endocrinol Metab, 2004, 287:E1 209-E1215 ). Επί του παρόντος, η εξενατίδη έχει εγκριθεί ως αντιδιαβητικό φάρμακο για τη θεραπεία ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.
To GLP-1 είναι αναποτελεσματικό ως θεραπευτικό μέσο, καθώς έχει πολύ μικρό χρόνο ημιζωής στη κυκλοφορία (λιγότερο από 2 λεπτά) λόγω της ταχείας αποικοδόμησης της από την διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4. Η εξενατίδη έχει 50% ομολογία με το GLP-1 , αλλά έχει 2,4 ώρες χρόνος ημίσειας ζωής στον άνθρωπο, καθώς η θέση πέψης για την διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4είναι απούσα στο μόριό της.
Η εξενατίδη βελτιώνει την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης από τα βκύτταρα του παγκρέατος. Επίσης, καταστέλλει την αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης, και επιβραδύνει τη γαστρική κένωση. Η εξενατίδη είναι εξαιρετικά ισχυρή σε πολύ μικρές συγκεντρώσεις (50pg/mL, 12ρΜ) στον άνθρωπο. Οι τρέχουσα θεραπεία με εξενατίδη περιλαμβάνει δύο φορές ημερησίως ενέσεις (Byetta®). Επίσης, ένα σκεύασμα βραδείας αποδέσμευσης (Bydureon®) έχει εγκριθεί για άπαξ εβδομαδιαία ένεση.
Όπως χρησιμοποιείται εδώ, ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο του εξενατίδη μπορεί να αναφέρεται σε αγωνιστές υποδοχέων GLP-1. Κατάλληλα λειτουργικά παράγωγα ή ανάλογα της εξενατίδη περιλαμβάνουν την lixisenatide, albiglutide, λιραγλουτίδη, taspoglutide και dulaglutide (LY21 89265).
Συνδυασμός
Σε μία εκδοχή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε ένα συνδυασμό που περιλαμβάνει (ί) παρστατίνη, κατά προτίμηση παρστατίνη ανθρώπου ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικούς αποδεκτό άλας αυτής και (Μ) τουλάχιστον μία από εξενατίδη, lixisenatide, albiglutide, λιραγλουτίδη, taspoglutide και dulaglutide (LY21 89265), ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής.
Σε μία άλλη εκδοχή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε ένα συνδυασμό που περιλαμβάνει (i) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) τουλάχιστον μία από εξενατίδη, lixisenatide, albiglutide, λιραγλουτίδη, taspoglutide και dulaglutide (LY21 89265), ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής.
Σε μία εφαρμογή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε ένα συνδυασμό (ϊ) παρστατίνη, κατά προτίμηση παρστατίνη ανθρώπου ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής.
Σε μία εφαρμογή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε ένα συνδυασμό (ϊ) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής.
Η επίδραση των συνδυασμών φαρμάκων είναι εγγενώς απρόβλεπτη και υπάρχει συχνά μια τάση για ένα φάρμακο να αναστέλλει εν μέρει ή πλήρως τις επιδράσεις του άλλου. Η παρούσα εφεύρεση βασίζεται στην απροσδόκητη παρατήρηση ότι ένας συνδυασμός που περιλαμβάνει (ϊ) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη, ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, όταν χορηγούνται ταυτόχρονα, χωριστά ή διαδοχικά, δεν οδηγεί σε οποιαδήποτε σημαντική ή δραματική δυσμενή αλληλεπίδραση μεταξύ των δύο παραγόντων. Η απροσδόκητη απουσία οποιοσδήποτε τέτοιας ανταγωνιστικής αλληλεπίδρασης είναι κρίσιμη για τις κλινικές εφαρμογές του συνδυασμού.
Σε μία εφαρμογή, οι συνδυασμοί των δραστικών παραγόντων της παρούσας εφεύρεσης (βλέπε (ί) και (ii) παραπάνω) παράγει μια ενισχυμένη επίδραση σε σύγκριση με κάθε ένα φάρμακο που χορηγείται μόνο του.
Επιπλέον, σε μία άλλη εφαρμογή, οι συνδυασμοί των δραστικών παραγόντων της παρούσας εφεύρεσης (βλέπε (ί) και (ii) παραπάνω) παράγουν απροσδόκητες συνεργιστικές επιδράσεις, για παράδειγμα, στη θεραπεία ή/και πρόληψη της βλάβης επαναιμάτωσης, ιδιαίτερα μυοκαρδιακή βλάβη επαναιμάτωσης .
Θεραπείες συνδυασμού μπορεί να αξιολογηθούν για συνεργιστικά αποτελέσματα από την ανάλυση των δεδομένων δόσης-επίδρασης χρησιμοποιώντας το μοντέλο μέσου αποτελέσματος (Chou, TC & Talalay, Ρ. (1984) Adv Enzyme Regul 22, 27-55 Quantatative ανάλυση των σχέσεων δόσης-αποτελέσματος...: τα συνδυασμένα αποτελέσματα πολλαπλών φαρμάκων ή αναστολέων ενζύμων, που ενσωματώνεται εδώ με αναφορά).
Παρέχεται το πλεονέκτημα, ένας συνεργικός συνδυασμός μπορεί να επιτρέψει σε χαμηλότερες δόσεις κάθε συστατικού να παραχθεί ή/και να διατηρηθεί το ίδιο θεραπευτικό αποτέλεσμα, ενώ με τον τρόπο αυτό μειώνεται η τοξικότητα της θεραπείας. Έτσι, σε μία ιδιαίτερα προτιμώμενη πραγματοποίηση, κάθε συστατικό είναι παρόν σε μια υπο-θεραπευτική ποσότητα.
Ο όρος «υπο-θεραπευτικά αποτελεσματική ποσότητα» σημαίνει μια ποσότητα η οποία είναι μικρότερη από εκείνη που τυπικά απαιτείται για να παραχθεί ένα θεραπευτικό αποτέλεσμα σε σχέση με την θεραπεία με κάθε παράγοντα μόνο.
Σε μία εφαρμογή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε ένα συνεργικό συνδυασμό που περιλαμβάνει (ί) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) τουλάχιστον μία από εξενατίδη, lixisenatide, albiglutide, λιραγλουτίδη, taspoglutide και dulaglutide (LY2189265), ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής.
Σε μία εφαρμογή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε ένα συνεργιστικό συνδυασμό (ϊ) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής.
Σε μία εφαρμογή, οι παραπάνω περιγραφέντες συνδυασμοί περιλαμβάνουν τουλάχιστον ένα περαιτέρω δραστικό φαρμακευτικό συστατικό (API).
Σε μία εφαρμογή, οι ανωτέρω περιγραφόμενοι συνδυασμοί μπορεί περαιτέρω να περιλαμβάνουν τουλάχιστον ένα API που επιλέγεται από έναν ανταγωνιστή αλδοστερόνης, βήτα αποκλειστή (ανταγωνιστή β αδρενεργικών υποδοχέων) και ενός αναστολέα ρενίνης-αγγειοτενσίνης.
Οι αναστολείς ρενίνης-αγγειοτενσίνης περιλαμβάνουν αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, αναστολείς του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΑΤ1 και αναστολείς ρενίνης.
Παραδείγματα ανταγωνιστών αλδοστερόνης περιλαμβάνουν σπειρονολακτόνη, επλερενόνη, κανρενόνη (κανρενοϊκό κάλιο) προρενόνη (προρενοϊκό κάλιο) και μεξρενόνη (μεξρενοϊκό κάλιο).
Παραδείγματα των β-αποκλειστών περιλαμβάνουν προπρανολόλη, μετοπρολόλη, βουσινδολόλη, καρτεολόλη, καρβεδιλόλη, λαβεταλόλη, ναδολόλη, οξπρενολόλη, πενβουτολόλη, πινδολόλη, σοταλόλη και τιμολόλη.
Παραδείγματα αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης περιλαμβάνουν καπτοπρίλη, ζοφενοπρίλη, εναλαπρίλη, ραμιπρίλη, κιναπρίλη, περινδοπρίλη, λισινοπρίλη, βεναζεπρίλη, ιμιδαπρίλη, τραντολαπρίλη, σιλαζαπρίλη, και φοσινοπρίλη.
Παραδείγματα ανταγωνιστών των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης περιλαμβάνουν λοσαρτάνη, ιρβεσαρτάνη, η ολμεσαρτάνη, candesartan, βαλσαρτάνη, φιμαζαρτάνη και τελμιζαρτάνη.
Παραδείγματα αναστολέων ρενίνης περιλαμβάνουν ρεμικιρένη και αλισκιρένη,
Σε μία εφαρμογή, οι ανωτέρω συνδυασμοί περιλαμβάνουν τουλάχιστον ένα περαιτέρω API που επιλέγεται από σπιρονολακτόνη, επλερενόνη, κανρενόνη (κανρενοϊκό κάλιο), προρενόνη (προπενοϊκό κάλιο), μεξρενόνης (μεξρενοϊκό κάλιο), προπρανολόλη, μετοπρολόλη, βουσινδολόλη, καρτεολόλη, καρβεδιλόλη, λαβεταλόλη, ναδολόλη, οξπρενολόλη, πενβουτολόλη, πινδολόλη, σοταλόλη, τιμολόλη, καπτοπρίλη, ζοφενοπρίλη, εναλαπρίλη, ραμιπρίλη, κιναπρίλη, περινδοπρίλη, λισινοπρίλη, μπεναζεπρίλη, ιμιδαπρίλη, τραντολαπρίλη, σιλαζαπρίλη, φοσινοπρίλη, λοσαρτάνη, ιρβεσαρτάνη, η ολμεσαρτάνη, καντεζαρτάνη, βαλσαρτάνη, φιμαζαρτάνη, η τελμισαρτάνη, ρεμικιρένη και αλισκιρένη.
Σε άλλη εφαρμογή, οι ανωτέρω συνδυασμοί περιλαμβάνουν τουλάχιστον ένα περαιτέρω API που επιλέγεται από σπιρονολακτόνη, επλερενόνη, κανρενόνη (κανρενοϊκό κάλιο), καρβεδιλόλη, μετοπρολόλη, λοσαρτάνη, ιρβεσαρτάνη, ολμεσαρτάνη, καντεζαρτάνη, βαλσαρτάνη, τελμισαρτάνη, καπτοπρίλη, ζοφενοπρίλη, εναλαπρίλη, ραμιπρίλη, κιναπρίλη, περινδοπρίλη, λισινοπρίλη, μπεναζεπρίλη, ιμιδαπρίλη, τραντολαπρίλη, σιλαζαπρίλη, φοσινοπρίλη, ρεμικιρένη και αλισκιρένη.
Σε άλλη εφαρμογή, οι ανωτέρω συνδυασμοί περιλαμβάνουν τουλάχιστον ένα περαιτέρω API που επιλέγεται από σπιρονολακτόνη, επλερενόνη, κανρενόνη (κανρενοϊκό κάλιο), καρβεδιλόλη και η μετοπρολόλη.
Φαρμακευτικώς Αποδεκτά Άλατα
Οι δραστικές φαρμακευτικές ουσίες της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να υπάρχουν ως φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατα.
Τα φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατα των παραγόντων της εφεύρεσης περιλαμβάνουν κατάλληλη προσθήκη οξέος ή βάσης αυτών. Μια ανασκόπηση των κατάλληλων φαρμακευτικών αλάτων μπορεί να βρεθεί στο Berge et al, J Pharm Sci, 66:1-19 (1977). Τα άλατα σχηματίζονται, για παράδειγμα με ισχυρά ανόργανα οξέα, όπως μεταλλικά οξέα, π.χ. θειικό οξύ, φωσφορικό οξύ ή υδροαλογονικά οξέα με ισχυρά οργανικά καρβοξυλικά οξέα, όπως αλκανοκαρβοξυλικά οξέα με 1 έως 4 άτομα άνθρακα τα οποία είναι μη υποκατεστημένα ή υποκατεστημένα (π.χ., με αλογόνο), όπως οξικό οξύ, με κορεσμένα ή ακόρεστα δικαρβοξυλικά οξέα, για παράδειγμα οξαλικό, μηλονικό, ηλεκτρικό, μηλεϊνικό, φουμαρικό, φθαλικό ή τετραφθαλικό, με υδροξυκαρβοξυλικά οξέα, για παράδειγμα ασκορβικό, γλυκολικό, γαλακτικό, μηλικό, τρυγικό ή κιτρικό οξύ, με αμινοξέα, για παράδειγμα ασπαρτικό ή γλουταμινικό οξύ, με βενζοϊκό οξύ, ή με οργανικά σουλφονικά οξέα, όπως (C1-C4) -αλκυλο- ή αρυλοσουλφονικά οξέα τα οποία είναι μη υποκατεστημένα ή υποκατεστημένα (για παράδειγμα, με αλογόνο) όπως μεθανο- ή π-τολουολο σουλφονικά οξύ.
Εναντιομερή / ταυτομερή
Η εφεύρεση επίσης περιλαμβάνει ανάλογα με την περίπτωση όλα τα εναντιομερή και τα ταυτομερή των δραστικών φαρμακευτικών παραγόντων. Ο ειδικός στην επιστήμη θα αναγνωρίσει ενώσεις που διαθέτουν οπτικές ιδιότητες (ένα ή περισσότερα χειρικά άτομα άνθρακα) ή ταυτομερικά χαρακτηριστικά. Τα αντίστοιχα εναντιομερή και/ή ταυτομερή μπορούν να απομονωθούν/παρασκευαστούν με μεθόδους γνωστές στην επιστήμη.
Στερεοϊσομερή και γεωμετρικά ισομερή
Ορισμένες από τις δραστικές φαρμακευτικές ουσίες της εφεύρεσης μπορούν να υπάρχουν ως στερεοϊσομερή ή/και γεωμετρικά ισομερή - π.χ. αυτές μπορούν να κατέχουν ένα ή περισσότερα ασύμμετρα ή/και γεωμετρικά κέντρα και έτσι μπορεί να υπάρχουν σε δύο ή περισσότερες στερεοϊσομερή μορφές ή/και γεωμετρικά σχήματα. Η παρούσα εφεύρεση εξετάζει τη χρήση όλων των μεμονωμένων στερεοϊσομερών και γεωμετρικών ισομερών των ανασταλτικών παραγόντων και μίγματα αυτών. Οι όροι που χρησιμοποιούνται στις αξιώσεις καλύπτουν αυτές τις μορφές, υπό τον όρο οι εν λόγω μορφές να διατηρούν την κατάλληλη λειτουργική δραστικότητα (αν και όχι απαραίτητα στον ίδιο βαθμό).
Η παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνει επίσης όλες τις κατάλληλες ισοτοπικές παραλλαγές των δραστικών φαρμακευτικών παραγόντων ή φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατα αυτών. Μία ισοτοπική παραλλαγή ενός παράγοντα της παρούσας εφεύρεσης ή ενός φαρμακευτικώς αποδεκτού άλατος αυτού ορίζεται ως εκείνη στην οποία τουλάχιστον ένα άτομο αντικαθίσταται από ένα άλλο που έχει τον ίδιο ατομικό αριθμό, αλλά ατομική μάζα διαφορετική από την ατομική μάζα που συνήθως βρίσκεται στη φύση. Παραδείγματα ισοτόπων που μπορούν να ενσωματωθούν στους παράγοντες της εφεύρεσης και στα φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατα αυτών περιλαμβάνουν ισότοπα υδρογόνου, άνθρακα, αζώτου, οξυγόνου, φωσφόρου, θείου, φθορίου και χλωρίου, όπως<2>H,<3>Η<13>C,<14>C,<15>Ν,<17>Ο,<18>Ο,<31>Ρ ,<32>Ρ,<35>S,<18>F και<36>Cl, αντίστοιχα. Ορισμένες ισοτοπικές παραλλαγές των παραγόντων και των φαρμακευτικά αποδεκτών αλάτων αυτών, για παράδειγμα, εκείνες στις οποίες ενσωματώνεται ένα ραδιενεργό ισότοπο, όπως<3>Η ή<14>C, είναι χρήσιμες σε μελέτες κατανομής φαρμάκου σε ιστούς ή/και.<3>Η-,<14>C- ισότοπα που ιδιαιτέρως προτιμώνται για την ευκολία παρασκευής και ανιχνευσιμότητα αυτών σε οργανισμούς και βιολογικά υγρά. Περαιτέρω, υποκατάσταση με ισότοπα όπως δευτέριο, δηλαδή,<2>Η, μπορεί να δώσει ορισμένα θεραπευτικά πλεονεκτήματα που προκύπτουν από μεγαλύτερη μεταβολική σταθερότητα, για παράδειγμα, αυξημένη in vivo ημίσεια ζωή ή μειωμένες απαιτήσεις δοσολογίας και συνεπώς μπορεί να προτιμώνται σε μερικές περιπτώσεις. Οι ισοτοπικές παραλλαγές των παραγόντων της παρούσας εφεύρεσης και τα φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατα αυτών της εφεύρεσης μπορούν γενικά να παρασκευαστούν με συμβατικές διαδικασίες χρησιμοποιώντας τις κατάλληλες ισοτοπικές παραλλαγές κατάλληλων αντιδραστηρίων.
Διαλύματα
Η παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνει επίσης μορφές διαλυμάτων των δραστικών φαρμακευτικών παραγόντων της παρούσας εφεύρεσης. Οι όροι που χρησιμοποιούνται στις αξιώσεις καλύπτουν αυτές τις μορφές.
Πολυμορφικές μορφές
Η εφεύρεση αναφέρεται περαιτέρω στις δραστικές φαρμακευτικές ουσίες της παρούσας εφεύρεσης σε διάφορες κρυσταλλικές μορφές, πολυμορφικές μορφές και ένυδρες ή άνυδρες μορφές. Είναι ευρέως γνωστό στην φαρμακευτική βιομηχανία ότι οι χημικές ενώσεις μπορούν να απομονωθούν σε οποιαδήποτε από τέτοιες μορφές με ελαφριά παραλλαγή της μεθόδου καθαρισμού και ή απομόνωσης από τους διαλύτες που χρησιμοποιούνται στη συνθετική παρασκευή τέτοιων ενώσεων.
Φαρμακευτικές Συνθέσεις
Σε μία άλλη πτυχή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε μία φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει ένα συνδυασμό που περιλαμβάνει (ί) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση έναν ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτή και (ϋ) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και ένα φαρμακευτικά αποδεκτό φορέα, αραιωτικό ή έκδοχο.
Ακόμη και αν οι ενώσεις της παρούσας εφεύρεσης (συμπεριλαμβανομένων των φαρμακευτικώς αποδεκτών αλάτων τους) μπορούν να χορηγούνται μόνες, γενικά θα χορηγούνται σε ανάμιξη με ένα φαρμακευτικό φορέα, έκδοχο ή αραιωτικό, ιδιαίτερα στη θεραπεία του ανθρώπου. Οι φαρμακευτικές συνθέσεις μπορεί να είναι για χρήση στον τον άνθρωπο ή σε ζώα εκτός του ανθρώπου, στην ανθρώπινη και κτηνιατρική θεραπευτική, αντίστοιχα.
Παραδείγματα τέτοιων κατάλληλων εκδόχων για τις διαφορετικές μορφές των φαρμακευτικών συνθέσεων που περιγράφονται εδώ μπορεί να βρεθούν στο "Handbook of Pharmaceutical Excipients», 2η Έκδοση, (1994), που εκδόθηκε από τους A. Wade και P.J. Weller .
Αποδεκτοί φορείς ή διαλύτες για θεραπευτική χρήση είναι πολύ γνωστοί στη φαρμακευτική επιστήμη, και περιγράφονται, για παράδειγμα, στο Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985).
Η επιλογή του φαρμακευτικού φορέα, εκδόχου ή διαλύτη μπορεί να επιλέγεται σε σχέση με τον επιδιωκόμενο τρόπο χορήγησης και την πρότυπη φαρμακευτική πρακτική. Παραδείγματα οδών χορήγησης περιλαμβάνουν παρεντερική (π.χ., ενδοφλέβια, ενδομυϊκή, ενδοδερμική, ενδοπεριτοναϊκή ή υποδόρια), από του στόματος, με εισπνοή, διαδερμική (τοπική), ενδοφθάλμια, ιοντοφορητική, και διαβλεννογονική χορήγηση.
Σε μία εφαρμογή, η φαρμακευτική σύνθεση είναι για παρεντερική χορήγηση (π.χ. ενδοφλέβια, ενδομυϊκή, ενδοδερμική, ενδοπεριτοναϊκή ή υποδόρια).
Σε μία άλλη εφαρμογή, η φαρμακευτική σύνθεση είναι για ενδοφλέβια, ενδομυϊκή ή υποδόρια χορήγηση.
Σε μία άλλη εφαρμογή, η φαρμακευτική σύνθεση είναι για ενδοφλέβια χορήγηση.
Διαλύματα ή εναιώρημα που χρησιμοποιούνται για παρεντερική, ενδοδερμική ή υποδόρια εφαρμογή μπορεί να περιλαμβάνουν τα ακόλουθα συστατικά: ένα αποστειρωμένο αραιωτικό όπως νερό για ένεση, αλατούχο διάλυμα, σταθερά έλαια, πολυαιθυλενογλυκόλες, γλυκερίνη, προπυλενογλυκόλη ή άλλους συνθετικούς διαλύτες, αντιβακτηριακούς παράγοντες, όπως βενζυλική αλκοόλη ή μεθύλ-parabens, αντιοξειδωτικά, όπως ασκορβικό οξύ ή όξινο θειώδες νάτριο, χηλικούς παράγοντες, όπως αιθυλενοδιαμινο-τετραοξικό οξύ, ρυθμιστικά όπως οξικά, κιτρικά ή φωσφορικά και παράγοντες για τη ρύθμιση της τονικότητας όπως χλωριούχο νάτριο ή δεξτρόζη. Το pH μπορεί να ρυθμιστεί με οξέα ή βάσεις, όπως υδροχλωρικό οξύ ή υδροξείδιο του νατρίου.
Φαρμακευτικές συνθέσεις κατάλληλες για ενέσιμη χρήση μπορούν να περιλαμβάνουν στείρα υδατικά διαλύματα (για υδατοδιαλυτόυς παράγοντες) ή υλικό διασποράς και στείρες σκόνες για την αυτοσχέδια παρασκευή στείρων ενέσιμων διαλυμάτων ή διαλυμάτων διασποράς. Για ενδοφλέβια χορήγηση, κατάλληλοι φορείς περιλαμβάνουν φυσιολογικό ορό, βακτηριοστατικό νερό, Cremophor ELTM ή αλατόνερο ρυθμισμένο με φωσφορικό (PBS). Σε όλες τις περιπτώσεις, μια σύνθεση για παρεντερική χορήγηση πρέπει να είναι στείρα και πρέπει να είναι ρευστή στο βαθμό που απαιτείται για εύκολη έγχυση. Θα πρέπει να είναι σταθερή υπό τις συνθήκες κατασκευής και αποθήκευσης και πρέπει να συντηρείται έναντι της μολυσματικής δράσης μικροοργανισμών, όπως βακτήρια και μύκητες.
Στείρα ενέσιμα διαλύματα μπορούν να παρασκευαστούν με ενσωμάτωση της δραστικής ένωσης, στην απαιτούμενη ποσότητα, σε έναν κατάλληλο διαλύτη με ένα ή περισσότερα συστατικά που απαριθμούνται παραπάνω, όπως απαιτείται, ακολουθούμενη από αποστείρωση με διήθηση. Γενικά, τα διαλύματα διασποράς παρασκευάζονται με ενσωμάτωση των δραστικών ενώσεων σε στείρο έκδοχο, το οποίο περιέχει ένα βασικό μέσο διασποράς και τα απαιτούμενα άλλα συστατικά από αυτά που απαριθμούνται παραπάνω. Στην περίπτωση των στείρων κόνεων για την παρασκευή στείρων ενέσιμων διαλυμάτων, οι τυπικές μέθοδοι παρασκευής περιλαμβάνουν ξήρανση υπό κενό και ξήρανση με κατάψυξη, που μπορεί να δώσει μία σκόνη του δραστικού συστατικού συν οποιοδήποτε επιπρόσθετο επιθυμητό συστατικό από ένα προηγουμένως αποστειρωμένο με διήθηση διάλυμα αυτού.
Φαρμακευτικά Προϊόντα
Σε μία άλλη εκδοχή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε ένα φαρμακευτικό προϊόν που περιλαμβάνει (ϊ) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής.
Σε μία εφαρμογή, το φαρμακευτικό προϊόν είναι ένα συνδυαστικό προϊόν (“kit”) που περιέχει όλο τον απαραίτητο εξοπλισμό (π.χ., φιαλίδια φαρμάκων, φιαλίδια με αραιωτικό, σύριγγες και βελόνες) για ένα κύκλο θεραπείας.
Σε μία εφαρμογή, το kit περιλαμβάνει ξεχωριστούς περιέκτες για κάθε δραστικό παράγοντα. Οι εν λόγω περιέκτες μπορεί να είναι αμπούλες, σύριγγες μιας χρήσης ή φιαλίδια πολλαπλών δόσεων.
Σε μία άλλη εφαρμογή, το kit περιλαμβάνει ένα περιέκτη που περιλαμβάνει ένα συνδυασμένο παρασκεύασμα του κάθε ενεργού παράγοντα.
To kit μπορεί περαιτέρω να περιλαμβάνει οδηγίες για τη θεραπεία ή/και πρόληψη της βλάβης επαναιμάτωσης.
Ιατρικές χρήσεις
Σε μία πτυχή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε ένα συνδυασμό που περιλαμβάνει (ί) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής για χρήση στη θεραπεία ή/και πρόληψη της βλάβης από ισχαιμία ή/και επαναιμάτωση.
Σε μία άλλη πτυχή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε μία φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει ένα συνδυασμό που περιλαμβάνει (ί) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής για χρήση στη θεραπεία ή/και πρόληψη της βλάβης από ισχαιμία ή/και επαναιμάτωση.
Σε μία άλλη πτυχή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε ένα φαρμακευτικό προϊόν που περιλαμβάνει (ί) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής για χρήση στη θεραπεία ή/και πρόληψη της βλάβης από ισχαιμία ή/και επαναιμάτωση., όπου το (ί) και (ii) είναι για χορήγηση ταυτόχρονα, διαδοχικά ή χωριστά.
Σε μία άλλη πτυχή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται στην χρήση των (ϊ) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής στην παρασκευή ενός φαρμάκου για τη θεραπεία ή/και πρόληψη της βλάβης ισχαιμίας ή/και επαναιμάτωσης.
Σε μία εφαρμογή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε ένα συνδυασμό που περιλαμβάνει (ί) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής για χρήση στη θεραπεία ή/και πρόληψη των βλαβών επαναιμάτωσης.
Σε μία άλλη εφαρμογή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε μία φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει ένα συνδυασμό που περιλαμβάνει (ί) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής για χρήση στη θεραπεία ή/και πρόληψη των βλαβών επαναιμάτωσης.
Σε μία άλλη εφαρμογή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε ένα φαρμακευτικό προϊόν που περιλαμβάνει (ΐ) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής για χρήση στη θεραπεία ή/και πρόληψη της βλάβης επαναιμάτωσης, όπου (ΐ) και (ii) είναι για χορήγηση ταυτόχρονα, διαδοχικά ή ξεχωριστά.
Σε μία άλλη εφαρμογή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται στην χρήση του (ΐ) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής στην παρασκευή ενός φαρμάκου για τη θεραπεία ή/και πρόληψη των βλαβών επαναιμάτωσης.
Σε μία εφαρμογή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε ένα συνδυασμό που περιλαμβάνει (ΐ) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής για χρήση στη θεραπεία ή/και πρόληψη της ισχαιμίας.
Σε μία άλλη εφαρμογή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε μία φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει ένα συνδυασμό που περιλαμβάνει (ΐ) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής για χρήση στη θεραπεία ή/και πρόληψη της ισχαιμίας.
Σε μία άλλη εφαρμογή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε ένα φαρμακευτικό προϊόν που περιλαμβάνει (ϊ) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής για χρήση στη θεραπεία ή/και πρόληψη της ισχαιμίας, όπου (ΐ) και (ii) είναι για χορήγηση ταυτόχρονα, διαδοχικά ή ξεχωριστά.
Σε μία άλλη εφαρμογή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται στην χρήση των (ΐ) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής στην παρασκευή ενός φαρμάκου για τη θεραπεία ή/και πρόληψη της ισχαιμίας.
Όπως χρησιμοποιείται εδώ, ο όρος "βλάβη επαναιμάτωσης» αναφέρεται στην βλάβη των ιστών που προκαλείται όταν επιστρέφει η παροχή αίματος στον ιστό μετά από μια περίοδο της ισχαιμίας. Η απουσία οξυγόνου και θρεπτικών ουσιών από το αίμα δημιουργεί μια κατάσταση στην οποία η αποκατάσταση της κυκλοφορία έχει ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη φλεγμονής, μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας και οξειδωτικής βλάβης, που συμβαίνει μέσω της επαγωγής του οξειδωτικού στρες. Βλάβη επαναιμάτωσης μπορεί να προκύψει είτε μετά από ένα αυθόρμητο γεγονός, π.χ., αρτηριακή απόφραξη, ή ένα προγραμματισμένο γεγονός, π.χ., μία σειρά από χειρουργικές επεμβάσεις. Μυοκαρδιακή βλάβη επαναιμάτωσης μπορεί να συμβεί, για παράδειγμα, μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου ή ως αποτέλεσμα μεταμόσχευσης καρδιάς.
Σε μία εφαρμογή, η βλάβη ισχαιμίας και/ή επαναιμάτωσης μπορεί να είναι βλάβη ισχαιμίας και/ή επαναιμάτωσης του εγκεφάλου, της καρδιάς, των πνευμόνων, των νεφρών, ή άλλου οργάνου/ιστού επιρρεπή σε βλάβη ισχαιμίας και/ή επαναιμάτωσης.
Σε μία εφαρμογή, η βλάβη ισχαιμίας και/ή επαναιμάτωσης είναι βλάβη ισχαιμίας και/ή επαναιμάτωσης της καρδιάς, κατά προτίμηση βλάβη ισχαιμίας και/ή επαναιμάτωσης του μυοκαρδίου
Η παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, και η εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, μπορεί να είναι για χορήγηση ταυτόχρονα, διαδοχικά ή χωριστά (ως μέρος ενός σχήματος δοσολογίας) .
Όπως χρησιμοποιείται εδώ, ο όρος "ταυτόχρονα" χρησιμοποιείται για να δηλώσει ότι οι δύο παράγοντες χορηγούνται την ίδια χρονική στιγμή.
Όπως χρησιμοποιείται εδώ, ο όρος "διαδοχικά" χρησιμοποιείται για να δηλώσει ότι οι δραστικοί παράγοντες δεν χορηγούνται ταυτόχρονα, αλλά το ένα μετά το άλλο. Έτσι, η χορήγηση "διαδοχικά" μπορεί να επιτρέπει τη χορήγηση του ενός παράγοντα μέσα σε 5 λεπτά, 10 λεπτά ή οποιοδήποτε χρονικό διάστημα μετά τη χορήγηση του άλλου, υπό την προϋπόθεση ο χρόνος ημίσειας ζωής στη κυκλοφορία του πρώτου χορηγούμενου παράγοντα να είναι τέτοια ώστε και οι δύο παράγοντες να βρίσκονται ταυτόχρονα σε θεραπευτικά αποτελεσματικές ποσότητες. Ο χρόνος καθυστέρησης χορήγησης μεταξύ των παραγόντων θα ποικίλει ανάλογα με την ακριβή φύση των παραγόντων, την αλληλεπίδραση μεταξύ τους, και των αντίστοιχων χρόνων ημίσειας ζωής τους.
Σε αντίθεση με τον όρο «διαδοχικά», ο όρος «χωριστά" χρησιμοποιείται εδώ για να δηλώσει ότι το χάσμα μεταξύ της χορήγησης του ενός παράγοντα σε σχέση με τον άλλον είναι σημαντική, δηλαδή ο πρώτος χορηγούμενος παράγοντας δεν μπορεί πλέον να είναι παρών στην κυκλοφορία του αίματος σε μια θεραπευτικά αποτελεσματική ποσότητα όταν ο δεύτερος παράγοντας χορηγείται.
Σε μία υλοποίηση, (ϊ) και (ii) είναι για ταυτόχρονη χορήγηση.
Μέθοδοι Θεραπείας
Σε μία άλλη πτυχή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε μία μέθοδο για την θεραπεία ή/και την πρόληψη βλάβης ισχαιμίας και/ή επαναιμάτωσης, και η εν λόγω μέθοδος περιλαμβάνει την ταυτόχρονη, διαδοχική ή ξεχωριστή χορήγηση σε ένα υποκείμενο που έχει ανάγκη αυτής (ι) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής.
Σε μία εφαρμογή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε μία μέθοδο για την θεραπεία ή/και την πρόληψη βλάβης επαναιμάτωσης, και η εν λόγω μέθοδος περιλαμβάνει την ταυτόχρονη, διαδοχική ή ξεχωριστή χορήγηση σε ένα υποκείμενο που έχει ανάγκη αυτής που περιλαμβάνει (ι) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής.
Σε μία άλλη εφαρμογή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε μία μέθοδο για την θεραπεία ή/και την πρόληψη της ισχαιμίας, και η εν λόγω μέθοδος περιλαμβάνει την ταυτόχρονη, διαδοχική ή ξεχωριστή χορήγηση σε ένα υποκείμενο που έχει ανάγκη αυτής (ι) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής.
Σε μία εφαρμογή, η μέθοδος σχετίζεται με την θεραπεία και /ή πρόληψη από βλάβη ισχαιμίας ή/και επαναιμάτωσης του εγκεφάλου, της καρδιάς, των πνευμόνων, των νεφρών, ή άλλου οργάνου/ιστού επιρρεπή σε βλάβη ισχαιμίας ή/και επαναιμάτωσης.
Σε μία εφαρμογή, η μέθοδος σχετίζεται με την θεραπεία ή/και πρόληψη βλάβης επαναιμάτωσης του εγκεφάλου, της καρδιάς, των πνευμόνων, των νεφρών, ή άλλου οργάνου/ιστού ευαίσθητου σε βλάβη από επαναιμάτωση.
Σε μία εφαρμογή, η μέθοδος σχετίζεται με την θεραπεία ή/και πρόληψη ισχαιμίας του εγκεφάλου, της καρδιάς, των πνευμόνων, των νεφρών, ή άλλου οργάνου/ιστού επιρρεπή σε ισχαιμία.
Σε μία άλλη εφαρμογή, η μέθοδος σχετίζεται με την θεραπεία και/ή την πρόληψη της βλάβης ισχαιμίας και/ή επαναιμάτωσης της καρδιάς, κατά προτίμηση βλάβης ισχαιμίας και/ή επαναιμάτωσης του μυοκαρδίου.
Σε μία άλλη εφαρμογή, η μέθοδος σχετίζεται με την θεραπεία και/ή την πρόληψη της βλάβης επαναιμάτωσης της καρδιάς, κατά προτίμηση βλάβης επαναιμάτωσης του μυοκαρδίου.
Σε μία άλλη εφαρμογή, η μέθοδος σχετίζεται με την θεραπεία και/ή την πρόληψη της ισχαιμίας της καρδιάς, κατά προτίμηση ισχαιμίας του μυοκαρδίου.
Σε μία εφαρμογή, το υποκείμενο είναι ένα θηλαστικό, κατά προτίμηση ένας άνθρωπος.
Σε μία εφαρμογή, η μέθοδος περιλαμβάνει την παρεντερική (π.χ., ενδοφλέβια, ενδομυϊκά, ενδοδερμικά, ενδοπεριτοναϊκά ή υποδόρια) χορήγηση (ί) και (ii) στο υποκείμενο.
Σε μία άλλη εφαρμογή, η μέθοδος περιλαμβάνει ενδοφλέβια, ενδομυϊκή, ή υποδόρια χορήγηση (ί) και (ii) στο υποκείμενο.
Σε μία άλλη εφαρμογή, η μέθοδος περιλαμβάνει την ενδοφλέβια χορήγηση (ί) και (ii) στο υποκείμενο.
Σε μία εφαρμογή, οι συνδυασμοί της παρούσας εφεύρεσης χορηγούνται σε ένα υποκείμενο δότη ή/και ένα υποκείμενο-δέκτη πριν, κατά την διάρκεια ή/και μετά τη μεταμόσχευση καρδιάς. Για παράδειγμα, σε ορισμένες εφαρμογές ο συνδυασμός μπορεί να χορηγηθεί σε ένα πρώτο υποκείμενο από το οποίο θα πρέπει να αφαιρεθεί το όργανο της καρδιάς για μεταμόσχευση σε ένα δεύτερο υποκείμενο. Επιπλέον ή εναλλακτικά, σε κάποιες εφαρμογές, ο συνδυασμός χορηγείται στην απομονωθείσα καρδιά, πριν από την εισαγωγή στο δεύτερο υποκείμενο. Επιπλέον ή εναλλακτικά, σε κάποιες εφαρμογές, η θεραπεία συνδυασμού χορηγείται στο δεύτερο υποκείμενο πριν, κατά τη διάρκεια ή/και μετά τη μεταμόσχευση καρδιάς.
Σε μία εφαρμογή το υποκείμενο είναι σε κίνδυνο (ή είναι επιρρεπής σε) βλάβης απόφραξης αγγείου ή καρδιακής βλάβης ισχαιμίας-επαναιμάτωσης.
Σε μία εφαρμογή, η (ί) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, χορηγούνται ταυτόχρονα.
Σε μία εφαρμογή, η (ΐ) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής χορηγούνται διαδοχικά ή χωριστά.
Σε μία εφαρμογή, η (ί) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, χορηγούνται το καθένα σε θεραπευτικώς αποτελεσματική ποσότητα σε σχέση με τα μεμονωμένα συστατικά.
Όπως χρησιμοποιείται εδώ, ο όρος «θεραπευτικώς αποτελεσματική ποσότητα» αναφέρεται σε μια ποσότητα επαρκή για να επιτευχθεί μια επιθυμητή θεραπευτική ή/και προφυλακτική επίδραση, π.χ., μια ποσότητα που έχει σαν αποτέλεσμα την πρόληψη, ή μείωση στην βλάβη ισχαιμίας και /ή επαναιμάτωσης ή σε ένα ή περισσότερα συμπτώματα που σχετίζονται με βλάβη ισχαιμίας ή/ και επαναιμάτωσης.
Στο πλαίσιο των θεραπευτικών ή προφυλακτικών εφαρμογών, η ποσότητα μιας σύνθεσης που χορηγείται στο άτομο θα εξαρτηθεί από τον τύπο και τη σοβαρότητα της ασθένειας και από τα χαρακτηριστικά του ατόμου, όπως η γενική υγεία, η ηλικία, το φύλο, το σωματικό βάρος και η ανοχή στα φάρμακα. Θα εξαρτηθεί επίσης από το βαθμό σοβαρότητας και τον τύπο της ασθένειας. Ο ειδικός θα είναι σε θέση να καθορίσει τις κατάλληλες δοσολογίες ανάλογα με αυτούς και άλλους παράγοντες. Η σύνθεση μπορεί επίσης να χορηγηθεί σε συνδυασμό με έναν ή περισσότερους επιπρόσθετους θεραπευτικούς παράγοντες.
Σε μία εφαρμογή, η (ί) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, χορηγούνται σε υπο-θεραπευτικά αποτελεσματική ποσότητα σε σχέση με τα μεμονωμένα συστατικά.
Σε μία εφαρμογή, η (ί) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό τταράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, χορηγούνται πριν από την επαναιμάτωση στο υποκείμενο.
Σε μία εφαρμογή, η (ΐ) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, χορηγούνται κατά την διάρκεια επαναιμάτωσης του υποκειμένου.
Σε μία εφαρμογή, η (ΐ) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, χορηγούνται μετά την επαναιμάτωση του υποκειμένου.
Σε μία εφαρμογή, η (ΐ) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, χορηγούνται πριν από, κατά τη διάρκεια και μετά την επαναιμάτωση του υποκειμένου.
Σε μερικές εφαρμογές της μεθόδου, στο άτομο χορηγείται (ϊ) συνεχώς πριν, κατά και μετά την επαναιμάτωση του υποκειμένου και χορηγείται (ii) ως μια δόση εφάπαξ πριν από την επαναιμάτωση.
Σε μερικές εφαρμογές της μεθόδου, στο άτομο χορηγείται (ii) συνεχώς πριν, κατά και μετά την επαναιμάτωση του υποκειμένου και χορηγείται (ϊ) ως μια δόση εφάπαξ πριν από την επαναιμάτωση.
Σε μερικές εφαρμογές της μεθόδου, στο άτομο χορηγείται (ϊ) και (ii) συνεχώς πριν, κατά και μετά την επαναιμάτωση του υποκειμένου.
Σε μερικές εφαρμογές της μεθόδου, στο άτομο χορηγείται (ΐ) και (ii) ως μια δόση εφάπαξ πριν από την επαναιμάτωση.
Σε μερικές εφαρμογές της μεθόδου, στο άτομο χορηγείται (ϊ) και (ii) ως μια δόση εφάπαξ κατά την διάρκεια επαναιμάτωσης.
Σε μερικές εφαρμογές της μεθόδου, στο άτομο χορηγείται (ϊ) και (ii) ως μια δόση εφάπαξ μετά την επαναιμάτωση.
Όπως χρησιμοποιείται εδώ «επαναιμάτωση» είναι η αποκατάσταση της ροής του αίματος σε οποιοδήποτε όργανο ή ιστό κατά την οποία η ροή του αίματος είχε μειωθεί ή παρεμποδιστεί. Για παράδειγμα, η ροή του αίματος μπορεί να αποκατασταθεί σε οποιοδήποτε όργανο ή ιστό που έχει επηρεαστεί από ισχαιμία ή υποξία. Η αποκατάσταση της ροής του αίματος (επαναιμάτωση) μπορεί να συμβεί με οποιαδήποτε μέθοδο γνωστή στους ειδικούς επιστήμονες. Για παράδειγμα, επαναιμάτωση των ισχαιμικών καρδιακών ιστών μπορεί να προκύψει από επαναγγείωση.
Σε μία εφαρμογή, επαναιμάτωση επιτυγχάνεται μέσω μιας διαδικασίας επαναγγείωσης. Σε μία εφαρμογή, η διαδικασία επαναγγείωσης επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από: διαδερμική στεφανιαία επέμβαση, αγγειοπλαστική με μπαλονάκι, εισαγωγή ενός αγγειακού μοσχεύματος παράκαμψης, εισαγωγή μιας ενδοπροθέσεως, κατευθυνόμενη στεφανιαία αθηροκτομή, κατεργασία με έναν ή περισσότερους θρομβολυτικούς παράγοντες και απομάκρυνση της απόφραξης.
Σε μία εφαρμογή, η ένας ή περισσότεροι θρομβολυτικοί παράγοντες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από: ιστικός ενεργοποιητής πλασμινογόνου, ουροκινάση, προουροκινάση, στρεπτοκινάση, ακυλιωμένη μορφή του πλασμινογόνου, ακυλιωμένη μορφή πλασμίνης, και ακυλιωμένο σύμπλοκο στρεπτοκινάσης-πλασμινογόνου.
Δοσολογία
Ένα άτομο της συνήθους εμπειρίας στην επιστήμη μπορεί εύκολα να προσδιορίσει μια κατάλληλη δόση μιας από τις άμεσες συνθέσεις για χορήγηση σε ένα υποκείμενο χωρίς αδικαιολόγητο πειραματισμό. Τυπικά, ένας ιατρός θα προσδιορίζει την πραγματική δοσολογία η οποία θα είναι η πλέον κατάλληλη για ένα μεμονωμένο ασθενή και θα εξαρτάται από μια ποικιλία παραγόντων συμπεριλαμβανομένης της δραστικότητας της ειδικής ένωσης που χρησιμοποιείται, της μεταβολικής σταθερότητας και της διάρκειας δράσης αυτής της ένωσης, η ηλικία, βάρος σώματος, γενική υγεία, φύλο, δίαιτα, τρόπο και χρόνο χορήγησης, ρυθμό έκκρισης, συνδυασμό φαρμάκου, τη σοβαρότητα της συγκεκριμένης κατάστασης, και του ατόμου που υποβάλλεται σε θεραπεία. Οι δοσολογίες που αποκαλύπτονται εδώ είναι υποδειγματικές μιας μέσης κατάστασης. Μπορούν φυσικά να υπάρξουν μεμονωμένες περιπτώσεις όπου απαιτούνται υψηλότερο ή χαμηλότερο εύρος δοσολογίας, και αυτές ανήκουν μέσα στο πεδίο αυτής της εφεύρεσης.
Μη θεραπευτική χρήση
Σε μία άλλη πτυχή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται στη χρήση ενός συνδυασμού που περιλαμβάνει (ί) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής για την θεραπεία και /ή πρόληψη από βλάβη ισχαιμίας ή/ και επαναιμάτωσης σε μία ex vivo καρδιά πριν ή κατά τη διάρκεια της μεταμόσχευσης.
Σε μία εφαρμογή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται στη χρήση ενός συνδυασμού που περιλαμβάνει (ί) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής για τη θεραπεία ή/και πρόληψη βλάβης επαναιμάτωσης σε μία ex vivo καρδιά πριν ή κατά τη διάρκεια της μεταμόσχευσης.
Σε μία εφαρμογή, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται στη χρήση ενός συνδυασμού που περιλαμβάνει (ί) παρστατίνη 1-26, κατά προτίμηση ανθρώπινη παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής για την θεραπεία και/ή την πρόληψη της ισχαιμίας σε μία ex vivo καρδιά πριν ή κατά τη διάρκεια της μεταμόσχευσης.
Μία ex vivo (αφαιρείται από το σώμα) καρδιά μπορεί να είναι επιρρεπή σε βλάβη επαναιμάτωσης λόγω έλλειψης της ροής του αίματος. Ως εκ τούτου, ο συνδυασμός της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόληψη βλαβών επαναιμάτωσης στην καρδιά που απομακρύνθηκε.
Σε μερικές εφαρμογές, η απομονωθείσα καρδιά τοποθετείται σε ένα πρότυπο ρυθμιστικό διάλυμα, όπως αυτά που χρησιμοποιούνται συνήθως στην επιστήμη, που περιέχει το συνδυασμό της εφεύρεσης. Για παράδειγμα, μία απομονωθείσα καρδιά μπορεί να τοποθετηθεί σε ένα καρδιοπληγικό διάλυμα που περιέχει εξενατίδη και κυκλοσπορίνη. Η συγκέντρωση της εξενατίδης και κυκλοσπορίνης στο πρότυπο ρυθμιστικό διάλυμα μπορεί εύκολα να προσδιοριστεί από τους ειδικούς επιστήμονες. Τέτοιες συγκεντρώσεις μπορεί να είναι, για παράδειγμα, μεταξύ 0.1 ηΜ έως περίπου 10 μΜ, κατά προτίμηση περίπου 1 ηΜ έως περίπου 10 μΜ.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Η παρούσα εφεύρεση απεικονίζεται περαιτέρω με τα ακόλουθα παραδείγματα τα οποία δεν θα πρέπει να θεωρηθούν ως περιοριστικά με οποιονδήποτε τρόπο.
Παράδειγμα 1. Δημιουργία ενός μοντέλου βλάβης οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου σε κονίκλους - μοντέλο βλάβης ισχαιμίας και ετταναιμάτωση
Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι μυοκαρδιακή βλάβη μπορεί να αναπαραχθεί σε ζωικά μοντέλα, ως αποτέλεσμα πρόκλησης ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (I/R), όπως μπορεί να συμβεί κλινικά μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (OEM) και /ή διαδερμική στεφανιαία επέμβαση/αγγειοπλαστική (PCI). Αυτή η μελέτη σχεδιάστηκε για την ανάπτυξη ενός ζωικού μοντέλου ισχαιμίας/επαναιμάτωσης ζωικό με τρόπο που να μιμείται τη κλινική εικόνα μιας οξείας I/R προσβολής.
Λευκά κουνέλια Νέας Ζηλανδίας χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Τα κουνέλια ήταν αρσενικά, μεγαλύτερα των 8 εβδομάδων ηλικίας και με βάρος μεταξύ 2,7 και 4,0 Kg. Έγκριση από την Επιτροπή Ηθικής του Πανεπιστημίου Πατρών και τη Κτηνιατρική Διεύθυνση της Περιφέριας Δυτική Ελλάδα λήφθηκαν πριν από την έναρξη της μελέτης. Τα πειραματόζωα διατηρούνταν σε δωμάτια με θερμοκρασία μεταξύ 22°C και 28°C και σχετική υγρασία μεταξύ 30% και 70%. Η θερμοκρασία και η υγρασία των δωματίων παρακολουθούνται καθημερινά. Υπήρχαν περίπου 10-15 ανταλλαγές αέρα ανά ώρα στα δωμάτια των ζώων, ενώ η εναλλαγή του φωτός αφορούσε 12-ώρες φως και 12-ώρες σκοτάδι. Πιστοποιημένη πρότυπη τροφή δίνονταν στα πειραματόζωα: περίπου 180 γραμμάρια την ημέρα από την άφιξή τους στην εγκατάσταση.
Φυσιολογικός ορός (0,9% NaCI, NS) χρησιμοποιήθηκε ως θεραπεία ελέγχου, η οποία χορηγήθηκε ενδοφλεβίως, υπό γενική αναισθησία, προκειμένου να προσεγγιστεί η αναμενόμενη οδό χορήγησης στην κλινική κατάσταση ενός οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου και της πρωτογενούς διαδερμική στεφανιαία επέμβασης. Η ενδοφλέβια εφάπαξ χορήγηση έγινε μέσω μιας περιφερικής φλέβας του πειραματόζωου-ωτική φλέβα κονίκλου.
Η μελέτη ήταν τυχαιοποιημένη και ελεγχόμενη ως προς εικονικό φάρμακο Εν συντομία, 18 υγιή, εγκλιματισμένα, αρσενικά κουνέλια χωρίστηκαν τυχαία σε ένα από τα δύο σκέλη της μελέτης. Στο σκέλος A (n = 4, SHAM) τα πειραματόζωα υπέστησαν όλη τη χειρουργική διαδικασία, εκτός της πρόκλησης ισχαιμίας και επαναιμάτωσης του μυοκαρδίου. Τα ζώα αυτά έλαβαν φυσιολογικό ορό ενδοφλεβίως (NS, IV). Το σκέλος Β (n = 14, ΜΑΡΤΥΡΕΣ / εικονικό φάρμακο) περιλαμβάνει I/R ζώα που υπέστησαν αγωγή με φυσιολογικό ορό (NS, IV).
Στην ομάδα I/R (σκέλος Β), τα κουνέλια υποβλήθηκαν σε 40 λεπτά ισχαιμίας της καρδιάς (στεφανιαία απόφραξη), ακολουθούμενη από 120 λεπτά (2 ώρες) επαναιμάτωσης. Σε όλες τις περιπτώσεις, οι θεραπείες (εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση φυσιολογικού ορού) χορηγήθηκαν 30 λεπτά μετά την έναρξη της ισχαιμίας (10 λεπτά πριν από την έναρξη της επαναιμάτωσης). Σε όλες τις περιπτώσεις, γίνονταν παρακολούθηση της καρδιαγγειακής λειτουργίας τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της ισχαιμίας, καθώς και για μέχρι και 120 λεπτά (2 ώρες) μετά την επαναιμάτωση. Τα πειράματα τερματίστηκαν 2 ώρες μετά την επαναιμάτωση (τέλος της μελέτης). Σε αυτό το χρονικό σημείο αξιολογήθηκε η μη αναστρέψιμη βλάβη του μυοκαρδίου (μέγεθος του εμφράγματος) με μία ιστο-μορφομετρική μέθοδο. Το μέγεθος του εμφράγματος ήταν το κύριο τελικό σημείο της μελέτης. Ο σχεδιασμός της μελέτης συνοψίζεται στον Πίνακα 1.
ΠΙΝΑΚΑΣ 1
Αναισθησία / Χειρουργική Διαδικασία. Γενική αναισθησία προκλήθηκε με ενδομυϊκή χορήγηση μείγματος κεταμίνης (~ 35-50 mg/kg) και ξυλαζίνης (~ 5-10 mg/Kg). Προκειμένου να διατηρηθεί η λειτουργία του αυτόνομου συστήματος και η αναισθησία σε όλη την πειραματική διαδικασία, τα ζώα ελάμβαναν πρόσθετη αναισθητική αγωγή (~ 10-15 mg κεταμίνη/30 min ή ~ 15-20 mg/Kg νατριούχο πεντοβαρβιτάλη). Ένας φλεβικός καθετήρας τοποθετήθηκε σε μία περιφερειακή φλέβα (π.χ., ωτική φλέβα) για τη χορήγηση των πρόσθετων αναισθητικών και φυσιολογικό ορό ή την υποεξέταση ουσία. Η επίδραση της αναισθησίας αξιολογήθηκε από (ϊ) την ολική κατάργηση του αντανακλαστικού του κερατοειδούς του ζώου, (ii) τη κατάργηση του αναπνευστικού κέντρου του ζώου, όπου ο συνολικός μηχανικός αερισμός συμβαίνει χωρίς καμία αντίσταση στην ροή του αέρα που μπορεί να προκαλείται από την αυθόρμητη αναπνοή του ζώου, και (iii) τη σταθερότητα των αιμοδυναμικών παραμέτρων. Η διασωλήνωση της τραχεία έγινε με τοποθέτηση τραχειοσωλήνα, μέσω τραχειοτομής (κοιλιακή κεντρική τομή), και χρησιμοποιήθηκε για τον μηχανικό αερισμό των πνευμόνων με ένα μείγμα 95% O2/5% CO2, που τροφοδοτείται στο ζώο μέσω ενός αναπνευστήρα (~ 40 αναπνοές/λεπτό με παλιρροιακό όγκο ~ 12.5 ml/Kg), και προκειμένου να διατηρηθούν τις τιμές PaCO2εντός των φυσιολογικών επιπέδων. Καθ 'όλη την πειραματική διαδικασία, το ηλεκτροκαρδιογράφημα, η αρτηριακή πίεση, ο καρδιακός παλμός, και το καπνογράφημα παρακολουθούνταν συνεχώς. Ένας ανιχνευτής θερμοκρασίας εισήχθη στο ορθό του ζώου για παρακολούθηση της θερμοκρασίας. Το ζώο διατηρήθηκε ζεστό καθόλη τη διαδικασία με τη χρήση ενός θερμαντικού μαξιλαριού.Τέλος, ένας αρτηριακός καθετήρας τοποθετήθηκε σε μία περιφερειακή αρτηρία (π.χ., στο αυτί) για δειγματοληψία αίματος.
Στη συνέχεια, τα ζώα τοποθετήθηκαν σε αριστερή πλευρική κατάκλιση και έγινε αριστερή θωρακοτομή στο τέταρτο μεσοπλεύριο. Με αυτό τον τρόπο αποκαλύφθηκε η παλλόμενη καρδιά και με τομή αφαιρέθηκε το περικάρδιο. Σύμφωνα με την κολπική απόφυση, γίνονταν απαλίνωση με μεταξωτό ράμμα 3-0 του πρώτου μεγάλου προσθιοπλάγιου κλάδου της περισπωμένης αρτηρίας ή, ανάλογα με την ανατομία της πρόσθιας στεφανιαίας αρτηρίας κάθε ζώου, της ίδιας της περισπωμένης αρτηρίας. Η απόφραξη της στεφανιαίας αρτηρίας στην περιοχή αυτή συνήθως οδηγεί σε ισχαιμία μιας μεγάλης περιοχής του προσθιοπλάγιου και κορυφαίου κοιλιακού τοιχώματος. Τα άκρα του ράμματος περνούν μέσα από ένα μικρό σωλήνα πολυαιθυλενίου, σχηματίζοντας με αυτό τον τρόπο μια θηλιά γύρω από το στεφανιαίο αγγείο. Η ισχαιμία προκαλείται με το τράβηγμα των άκρων του ράμματος μέσα από το σωλήνα και την περίσφιξη του αγγείου. Η ισχαιμία είχε ως αποτέλεσμα την ανάσπαση του τμήματος ST στο ηλεκτροκαρδιογράφημα και μια αλλαγή στο χρώμα (δηλαδή, κυανωτική) του μυοκαρδίου. Μετά από 30 λεπτά ισχαιμίας, στα ζώα χορηγήθηκε φυσιολογικός ορός, με εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση. Η ισχαιμίας συνεχίστηκε για επιπλέον 10 λεπτά (δηλαδή, 40 λεπτά συνολικός χρόνος ισχαιμίας).. Στο τέλος της ισχαιμικής περιόδου, οι θηλιές στα στεφανιαία αγγεία χαλαρώνουν και η αιματική ροή σε αυτά αποκαθίσταται με αποτέλεσμα την επαναιμάτωση των αγγείων. Η επαναιμάτωση των αγγείων διαρκεί για 120 λεπτά (2 ώρες). Σημειώνεται ότι στα ψευδοχειρουργημένα ζώα (Sham), το ράμμα περνάει γύρω από τα στεφανιαία αγγεία, αλλά δεν λαμβάνει χώρα ούτε περίσφιξη (ισχαιμία) ούτε χαλάρωση (επαναιμάτωση) αυτών.
Οι αιμοδυναμικές παράμετροι και η θερμοκρασία κάθε ζώου παρακολουθείται και καταγράφεται σε 8 προκαθορισμένα χρονικά σημεία: μετά την αναισθησία (δηλαδή, η φυσιολογική μέτρηση), μετά τη χειρουργική διαδικασία (λίγο πριν την έναρξη της ισχαιμίας, δηλαδή, βασική μέτρηση), στα 30 λεπτά ισχαιμίας (δηλαδή τη στιγμή της χορήγησης) και 40 λεπτά (δηλαδή στο τέλος της ισχαιμίας) της ισχαιμίας, καθώς και στα 30, 60, 90, και 120 λεπτά μετά την επαναιμάτωση. Επιπλέον, προκειμένου να προσδιοριστεί ποσοτικά η έκταση της μη αναστρέψιμης βλάβης του μυοκαρδίου (δηλαδή, το μέγεθος του εμφράκτου), που προκύπτει από την πρόκληση της ισχαιμίας και επαναιμάτωσης, καταμετρούνται και αξιολογούνται βιοχημικοί δείκτες και η έκταση του εμφράκτου.
Ανάλυση δειγμάτων αίματος. Δείγματα ολικού φλεβικού αίματος (<3 mL) συλλέχθηκαν για την αξιολόγηση της μυοκαρδιακής βλάβης μέσω ενός καρδιακού βιοδείκτη. Η συλλογή και η ανάλυση αφορούσε δύο χρονικές στιγμές: στην αρχή της διαδικασίας (φυσιολογική τιμή) και 120 λεπτά μετά την επαναιμάτωση. Μετρήθηκαν τα επίπεδα της καρδιακής τροπονίνης-Ι (cTnl), που αποτελούν το πιο αξιόπιστο κλινικό βιοδείκτη της βλάβης του μυοκαρδίου. Η cTnl προσδιορίστηκε με βιοχημικό αναλυτή (Triage® Cardiac Panel, Alere San Diego, Inc. CA, USA).
Ιστοπαθολογία/Ιστομορφομετρία. Κατά την ολοκλήρωση της πειραματικής διαδικασίας, αξιολογήθηκε ιστομορφολογικά η μη αναστρέψιμη βλάβη του μυοκαρδίου (δηλαδή, η νεκρωτική έκταση του εμφράγματος-έμφρακτο) που προκύπτει από την πρόκληση της ισχαιμίας και της επαναιμάτωσης. Εν συντομία, μετά το τέλος της επαναιμάτωσης, οι καρδιές των ζώων απομονώθηκαν, τοποθετήθηκαν σε μία συσκευή, και μέσω της αορτής διοχετεύθηκαν με φυσιολογικό ορό για 2 λεπτά για την απομάκρυνση του αίματος. Στη συνέχεια, γίνεται η περίσφιξη της θηλιάς του ράμματος στην ίδια θέση του στεφανιαίου αγγείου και διοχετεύονται μέσω της αορτής 5 mL διαλύματος φθορίζοντων (πράσινο) πολυμερούς μικροσφαirid;ivn (8 mg/ml, διάμετρος 3-8 pm, Fluoro-Max™, Thermo Scientific, CA, USA). Η έγχυση έγινε για τον διαχωρισμό της μη ισχαιμικής περιοχής από την ισχαιμική περιοχή (area-at risk, AAR). Οι καρδιές διατηρήθηκαν στους -20°C για 24 ώρες και στη συνέχεια τεμαχίστηκαν κάθετα προς τον επιμήκη άξονά τους (από την κορυφή προς τη βάση) σε 3 mm πάχος φέτες. Οι φέτες επωάστηκαν για 20 λεπτά σε διάλυμα 2% τριφαινυλο-τετραζόλιο-χλωρίδιο (TTC, Sigma, St. Louis, MO, USA) στους 37°C, και μονιμοποιήθηκαν σε ρυθμιστικό διάλυμα φορμόλης 10%.
Η συνολική έκταση της αριστερής κοιλίας (LV), η ισχαιμική περιοχή (AAR), και η νεκρωτική περιοχή του εμφράκτου (IF) μετρήθηκαν ψηφιακά. Ποιο αναλυτικά, Σε μήκος κύματος της υπεριώδους φωτός 366 nm, αποτυπώθηκαν και οριοθετήθηκαν σε διαφάνειες η ισχαιμική περιοχή (AAR) από τη ζώνη του εμφράκτου (IF) και τη μη ισχαιμική περιοχή. Τα απότυπώματα στη συνέχεια εισάγονται σε ένα πρόγραμμα ανάλυσης εικόνας (Image J, National Institutes of Health), και με τη βοήθεια ενός λογισμικού επιπεδομετρίας προσδιορίστυηκε το συνολικό μέγεθος της αριστερής κοιλίας (LV), η περιοχή σε κίνδυνο (AAR) και το έμφραγμα (IF). Για κάθε καρδιά, η AAR εκφράστηκε ως ποσοστό της περιοχής LV (AAR/LV%), και το IF εκφράστηκε ως ποσοστό της AAR (IF/AAR%). Σε όλες τις περιπτώσεις, η ποσοτική ιστομορφομετρία διεξήχθη τυφλά από προσωπικό που δεν γνώριζε τη ταυτότητα του δείγματος.
Η ανάλυση των δεδομένων/Στατιστική. Τα δεδομένα από την παραπάνω διαδικασία εισήχθησαν σε υπολογιστικά φύλλα του Excel. Η στατιστική ανάλυση έγινε με το στατιστικό πρόγραμμα SPSS (έκδοση 21.0, SPSS Inc., IL, USA). Οι τιμές παρουσιάζονται ως μέση τιμή ± τυπική απόκλιση (SD). Στατιστικές συγκρίσεις των αριθμητικών μεταβλητών μεταξύ των τριών ομάδων αναλύθηκαν με τη χρήση του μοντέλου one-way analysis of variance (ANOVA) με διόρθωση Bonferroni. Μια υπολογιζόμενη τιμή Ρ μικρότερη από 0,05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική.
Παρατηρήσεις πειράματος/Αποτελέσματα. Το μέγεθος LV και το μέγεθος του AAR ήταν συγκρίσιμες μεταξύ των ζώων και στις δύο ομάδες, υποδεικνύοντας ότι η μέση έκταση της αριστερής κοιλίας και της ισχαιμικής περιοχής δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων. Λαμβάνοντας υπόψη ότι τα βασικά επίπεδα της cTnl ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων (<0,05 ng/mL), τα κουνέλια που υπέστησαν ισχαιμία και επαναιμάτωση παρουσίασαν αύξηση στα επίπεδα της cTnl στο αίμα 2 ώρες μετά από την επαναιμάτωση δίνοντας κατά μέσο όρο 137,8 ± 98 ng/ml, σε σύγκριση με τα ζώα της ομάδας Sham που είχαν επίπεδα 9.5 ± 8.9 ng/mL) (Ρ <0,001 vs. μάρτυρες).
Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τις μέσες τιμές των επιπέδων της καρδιακής τροπονίνης I, των αναλογιών της ισχαιμικής περιοχής προς την αριστερή κοιλία, της ζώνης εμφράκτου προς την αριστερή κοιλία και της ζώνης εμφράκτου προς τη ισχαιμική περιοχή για κάθε μία από τις ομάδες που χρησιμοποιείται σε αυτή τη μελέτη.
ΠΙΝΑΚΑΣ 2. Ιστοπαθολογικά αποτελέσυατα των ζώων της μελέτης
Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι σε ένα μοντέλο κουνελιού οξείας μυοκαρδιακής ισχαιμίας και επαναιμάτωσης που αναπτύχθηκε ήταν σε θέση να παράγει σημαντικό μέγεθος εμφράγματος του μυοκαρδίου σε σύγκριση με την ομάδα sham. Στα κουνέλια sham που δεν υπέστησαν ισχαιμία και επαναιμάτωσης, το μέγεθος της μυοκαρδιακής περιοχής εμφράγματος ήταν μειωμένο κατά 95% σε σχέση με το μέγεθος του εμφράγματος στα ζώα ελέγχου (μάρτυρες). Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η μυοκαρδιακή βλάβη επαναιμάτωσης μπορεί να αναπαραχθεί σε ένα μοντέλο κουνελιού, όπως μπορεί να συμβεί κλινικά σε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου και διαδερμική στεφανιαία επέμβαση αγγειοπλαστική. Ως εκ τούτου, το μοντέλο που αναπτύχθηκε στη μελέτη αποδείχθηκε να είναι αξιόπιστο και αναπαραγώγιμο και χρήσιμο για τη μελέτη παραγόντων για τη θεραπεία ή/και πρόληψη της μυοκαρδιακής βλάβης από ισχαιμία-επαναιμάτωση σε θηλαστικά υποκείμενα.
Παράδειγμα 2. Μελέτη δόσης-ανταπόκρισης ενδοφλέβιας χορήγησης παρστατίνης 1-26 για τη θεραπεία της βλάβης επαναιμάτωσης σε μοντέλο κουνελιού οξέος εμφράγματος μυοκαρδίου
Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι η θεραπεία με παρστατίνη 1-26 μπορεί να μετριάσει τη μυοκαρδιακή βλάβη που προκύπτει από ισχαιμία-επαναιμάτωση (I/R), όπως μπορεί να συμβεί κλινικά μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (OEM) και διαδερμική στεφανιαία επέμβαση/αγγειοπλαστική (PCI ). Η παρστατίνη 1-26 (IV, bolus) όταν χορηγείται πριν από την έναρξη της επαναιμάτωσης μπορεί να ασκήσει διάφορες δράσεις στο μυοκάρδιο. Αυτή η μελέτη σχεδιάστηκε για να διερευνήσει την καρδιοπροστατευτική επίδραση της παρστατίνης 1-26 σε μια πειραματική διάταξη που προσομοιάζει της κλινική κατάσταση οξέος I/R. Η μελέτη σχεδιάστηκε στα γενικά πλαίσια της υπόθεσης ότι η θεραπευτική αγωγή με παρστατίνη 1-26 μετά την εκδήλωση της ισχαιμίας (αλλά πριν από την επαναιμάτωση) θα μετριάσει τη μυοκαρδιακή βλάβη (δηλαδή, το μέγεθος του εμφράγματος). Διερευνήθηκαν οι επιδράσεις διαφόρων δόσεων της παρστατίνης 1-26 σε μοντέλο οξέος εμφράγματος κουνελιού. Σε αυτό το Παράδειγμα χρησιμοποιείται το μοντέλο κουνελιού που περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Η παρστατίνη 1-26, ένα λιπόφιλο πεπτίδιο 26 αμινοξέων, παρασκευάζεται από την Biosynthesis S.A. (Lewisville, Texas, USA) και παρέχεται ως λυοφιλοποιημένη σκόνη. Η παρστατίνη 1-26 διαλύεται σε διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO) και τα διαλύματα δοκιμασίας στη κατάλληλη δοσολογία παρασκευάζονται σε φυσιολογικό ορό αμέσως πριν την χορήγηση στα κουνέλια. Φυσιολογικός ορός (0,9% NaCI) χρησιμοποιήθηκε ως θεραπεία ελέγχου.
Οι θεραπείες ελέγχου και της παρστατίνης 1-26 στις διάφορες δόσεις δόθηκαν ενδοφλεβίως, υπό γενική αναισθησία, προκειμένου προσομοιαστεί η αναμενόμενη οδό χορήγησης στην κλινική στη κατάσταση ενός οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου και πρωτογενούς διαδερμικής στεφανιαίας επέμβασης. Η ενδοφλέβια εφάπαξ χορήγηση έγινε μέσω μιας περιφερικής φλέβας (της ωτιαίας φλέβα του κουνελιού).
Η μελέτη ήταν ελεγχόμενη ως προς εικονικό φάρμακο (φυσιολογικός ορός). Εν συντομία, 64 υγιή και εγκλιματισμένα αρσενικά κουνέλια χωρίστηκαν τυχαία σε έναν από τα επτά σκέλη της μελέτης. Σκέλος A (n=14, Ομάδα Ελέγχου/εικονικό φάρμακο) που περιλαμβάνει I/R ζώα που υπέστησαν αγωγή με φυσιολογικό ορό (NS, IV), Σκέλος Β (η=4, παρστατίνη 1-26, 30 μg/Kg) που περιλαμβάνει I/R ζώα που υπέστησαν αγωγή με παρστατίνη 1-26 σε δόση των 30 μg/Kg, Σκέλος Γ (η=5, παρστατίνη 1-26, 10 μg/Kg) που περιλαμβάνει I/R ζώα που υπέστησαν αγωγή με παρστατίνη 1-26 σε δόση των 10 μg/Kg, Σκέλος Δ (η=11, παρστατίνη 1-26, 3 μg/Kg) που περιλαμβάνει I/R ζώα που υπέστησαν αγωγή με παρστατίνη 1-26 σε δόση 3 μg/Kg, Σκέλος Ε (n=8, παρστατίνη 1-26, 1 μg/Kg) που περιλαμβάνει I/R ζώα που υπέστησαν αγωγή με παρστατίνη 1-26 σε δόση 1 μg/Kg, Σκέλος ΣΤ (η=14, παρστατίνη 1-26, 0,1 μg/Kg) που περιλαμβάνει I/R ζώα που υπέστησαν αγωγή με πεπτίδιο παρστατίνη 1-26 σε δόση των 0,1 μg/Kg, Σκέλος Ζ (n=8, παρστατίνη 1-26, 0,01 μg/Kg) που περιλαμβάνει I/R ζώα που υπέστησαν αγωγή με παρστατίνη πεπτίδιο 1-26 σε δόση 0,01 μg/kg.
Σε όλες τις ομάδες, τα κουνέλια υποβλήθηκαν σε 40 λεπτά ισχαιμίας της καρδιάς (στεφανιαία απόφραξη), ακολουθούμενη από 120 λεπτά (2 ώρες) επαναιμάτωση. Σε όλες τις περιπτώσεις, οι θεραπείες (ενδοφλέβια χορήγηση του NS ή διαφορετικές δόσεις παρστατίνης 1-26) χορηγήθηκαν 30 λεπτά μετά την έναρξη της ισχαιμίας (10 λεπτά πριν από την έναρξη της επαναιμάτωσης). Σε όλες τις περιπτώσεις, γίνονταν παρακολούθηση της καρδιαγγειακής λειτουργίας τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της ισχαιμίας, καθώς και για μέχρι και 120 λεπτά (2 ώρες) μετά την επαναιμάτωση. Τα πειράματα τερματίστηκαν 2 ώρες μετά την επαναιμάτωση (τέλος της μελέτης). Σε αυτό το χρονικό σημείο αξιολογήθηκε η μη αναστρέψιμη βλάβη του μυοκαρδίου (μέγεθος του εμφράγματος) με μία ιστο-μορφομετρική μέθοδο. Το μέγεθος του εμφράγματος ήταν το κύριο τελικό σημείο της μελέτης. Ο σχεδιασμός της μελέτης συνοψίζεται στον Πίνακα 3.
ΠΙΝΑΚΑΣ 3
Αναισθησία / Χειρουργική Διαδικασία. Όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Δείγματα αίματος. Όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Ιστοπαθολογία / Ιστομορφομετρία. Όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Η ανάλυση των δεδομένων/Στατιστική. Όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Παρατηρήσεις πειράματος/ Αποτελέσματα. Το μέγεθος LV και το μέγεθος του AAR ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ζώων και σε όλες τις ομάδες, υποδεικνύοντας ότι η μέση έκταση της αριστερής κοιλίας και της ισχαιμικής περιοχής δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων. Η χορήγηση διαφόρων δόσεων παρστατίνης 1-26 έδωσε δοσοεξαρτώμενα αποτελέσματα στο μέγεθος του εμφράκτου, σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Λαμβάνοντας υπόψη ότι τα βασικά επίπεδα της cTnl ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων (<0,05 ng/mL), τα κουνέλια που έλαβαν παρστατίνη 1-26 σε δόση 0,1 μg/Kg παρουσίασαν μια στατιστικά σημαντική μείωση των επιπέδων cTnl (96.3 ± 110 ng/mL) σε σύγκριση με τα ζώα μάρτυρες (137,8 ± 98 ng/mL, Ρ <0,05 vs. ομάδα ελέγχου). Οι άλλες δόσεις της παρστατίνης 1-26 δεν είχαν σημαντική επίδραση στα επίπεδα cTnl.
Ο Πίνακας 4 παρουσιάζει τις μέσες τιμές των επιπέδων της καρδιακής τροπονίνης I, των αναλογιών της ισχαιμικής περιοχής προς την αριστερή κοιλία, της ζώνης εμφράκτου προς την αριστερή κοιλία και της ζώνης εμφράκτου προς τη ισχαιμική περιοχή για κάθε μία από τις ομάδες που χρησιμοποιείται σε αυτή τη μελέτη.
ΠΙΝΑΚΑΣ 4. Ιστοπαθολογικά αποτελέσματα των ζώων της μελέτης
Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι σε ένα εγκατεστημένο μοντέλο κουνελιού οξείας μυοκαρδιακής ισχαιμίας και επαναιμάτωσης, η παρστατίνη 1-26 όταν χορηγείται σε μία δόση των 0.1 μg/Kg, εφάπαξ ενδοφλεβίως 10 λεπτά πριν από την έναρξη της επαναιμάτωσης, ήταν σε θέση να μειώνει σημαντικά το μέγεθος του εμφράκτου σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Σε αυτή τη δόση, το μέγεθος του εμφράκτου μειώθηκε κατά 41% σε σχέση με το μέγεθος του εμφράκτου που σημειώθηκε στα ζώα ελέγχου. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η θεραπεία με παρστατίνη 1-26 εμποδίζει την εμφάνιση των συμπτωμάτων της οξείας μυοκαρδιακής βλάβης ισχαιμίαςεπαναιμάτωσης. Ως εκ τούτου, η παρστατίνη 1-26 είναι χρήσιμη σε μεθόδους για τη πρόληψη ή/και θεραπεία της βλάβης ισχαιμίας-επαναιμάτωσης σε θηλαστικά υποκείμενα.
Παράδειγμα 3. Μελέτη ενδοφλέβιας χορήγησης εξενατίδης για τη θεραπεία της βλάβης επαναιμάτωσης σε μοντέλο κουνελιού οξέος εμφράγματος μυοκαρδίου
Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι η θεραπεία με εξενατίδη μπορεί να μετριάσει τη μυοκαρδιακή βλάβη που προκύπτει από ισχαιμία-επαναιμάτωση (I/R), όπως μπορεί να συμβεί κλινικά μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (OEM) και διαδερμική στεφανιαία επέμβαση/αγγειοπλαστική (PCI ). Η εξενατίδη (0.150 μg/kg, IV, εφάπαξ) όταν χορηγείται πριν από την έναρξη της επαναιμάτωσης μπορεί να ασκήσει διάφορες δράσεις στο μυοκάρδιο. Αυτή η μελέτη σχεδιάστηκε για να διερευνήσει την καρδιοπροστατευτική επίδραση της εξενατίδης σε μια πειραματική διάταξη που προσομοιάζει της κλινική κατάσταση οξέος I/R. Η μελέτη σχεδιάστηκε στα γενικά πλαίσια της υπόθεσης ότι η θεραπευτική αγωγή με εξενατίδη μετά την εκδήλωση της ισχαιμίας (αλλά πριν από την επαναιμάτωση) θα μετριάσει τη μυοκαρδιακή βλάβη (δηλαδή, το μέγεθος του εμφράγματος). Διερευνήθηκε η επίδραση της εξενατίδης σε μοντέλο οξέος εμφράγματος κουνελιού. Σε αυτό το Παράδειγμα χρησιμοποιείται το μοντέλο κουνελιού που περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Το πεπτίδιο εξενατίδη, συνθετικό ανάλογο της εξενδίνης-4 (exendin-4), είναι το δραστικό συστατικό του Byetta® [10 μg/ενέσιμης δόσης (40μΙ), Eli Lilly Nederland B.V.], που είναι επί του παρόντος εγκεκριμένο για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου II. Η εξενατίδη του Byetta® χρησιμοποιήθηκε ως η υπό εξέταση ουσία. Τα διαλύματα δοκιμασίας στη κατάλληλη δοσολογία (0.15 μg/kg εξενατίδη) παρασκευάζονται σε φυσιολογικό ορό αμέσως πριν την χορήγηση στα κουνέλια. Φυσιολογικός ορός (0,9% NaCI) χρησιμοποιήθηκε ως θεραπεία ελέγχου.
Οι θεραπείες ελέγχου και της εξενατίδης δόθηκαν ενδοφλεβίως, υπό γενική αναισθησία, προκειμένου προσομοιαστεί η αναμενόμενη οδό χορήγησης στην κλινική κατάσταση ενός οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου και πρωτογενούς διαδερμικής στεφανιαίας επέμβασης. Η ενδοφλέβια εφάπαξ χορήγηση έγινε μέσω μιας περιφερικής φλέβας (της ωτιαίας φλέβα του κουνελιού).
Η μελέτη ήταν ελεγχόμενη ως προς εικονικό φάρμακο (φυσιολογικός ορός). Εν συντομία, 28 υγιή και εγκλιματισμένα αρσενικά κουνέλια χωρίστηκαν τυχαία σε έναν από τα δύο σκέλη της μελέτης. Σκέλος A (n=14, Ομάδα Ελέγχου/εικονικό φάρμακο) που περιλαμβάνει I/R ζώα που υπέστησαν αγωγή με φυσιολογικό ορό (NS, IV), Σκέλος Β (η=14, εξενατίδη, 0,15 μg/Kg) που περιλαμβάνει I/R ζώα που υπέστησαν αγωγή με εξενατίδη.
Και στις δύο ομάδες (Σκέλος Α και Β), τα κουνέλια υποβλήθηκαν σε 40 λεπτά ισχαιμίας της καρδιάς (στεφανιαία απόφραξη), ακολουθούμενη από 120 λεπτά (2 ώρες) επαναιμάτωση. Σε όλες τις περιπτώσεις, οι θεραπείες (ενδοφλέβια χορήγηση του NS ή της εξενατίδης) χορηγήθηκαν 30 λεπτά μετά την έναρξη της ισχαιμίας (10 λεπτά πριν από την έναρξη της επαναιμάτωσης). Σε όλες τις περιπτώσεις, γίνονταν παρακολούθηση της καρδιαγγειακής λειτουργίας τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της ισχαιμίας, καθώς και για μέχρι και 120 λεπτά (2 ώρες) μετά την επαναιμάτωση. Τα πειράματα τερματίστηκαν 2 ώρες μετά την επαναιμάτωση (τέλος της μελέτης). Σε αυτό το χρονικό σημείο αξιολογήθηκε η μη αναστρέψιμη βλάβη του μυοκαρδίου (μέγεθος του εμφράγματος) με μία ιστο-μορφομετρική μέθοδο. Το μέγεθος του εμφράγματος ήταν το κύριο τελικό σημείο της μελέτης. Ο σχεδιασμός της μελέτης συνοψίζεται στον Πίνακα 5.
ΠΙΝΑΚΑΣ 5
Αναισθησια \ Χειρουργική Διαδικασία. Όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Δείγματα αίματος. Όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Ιστοπαθολογία / Ιστομορφομετρία. Όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Η ανάλυση των δεδομένων/Στατιστική. Όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Παρατηρήσεις πειράματος/Αποτελέσματα. Το μέγεθος LV και το μέγεθος του AAR ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ζώων και στις δύο ομάδες, υποδεικνύοντας ότι η μέση έκταση της αριστερής κοιλίας και της ισχαιμικής περιοχής δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων. Η χορήγηση της εξενατίδη οδήγησε σε μειωμένο μέγεθος εμφράκτου, σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Λαμβάνοντας υπόψη ότι τα βασικά επίπεδα της cTnl ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων (<0.05 ng/mL), τα κουνέλια που έλαβαν εξενατίδη παρουσίασαν στατιστικά σημαντική μείωση των επιπέδων cTnl στο αίμα, 2 ώρες από την επαναιμάτωση, κατά μέσο όρο 53,4±63,9 ng/ml, σε σύγκριση με τον ζώα ελέγχου (137,8±98 ng/mL, Ρ <0.01 vs. ομάδα ελέγχου).
Ο Πίνακας 6 παρουσιάζει τις μέσες τιμές των επιπέδων της καρδιακής τροπονίνης I, των αναλογιών της ισχαιμικής περιοχής προς την αριστερή κοιλία, της ζώνης εμφράκτου προς την αριστερή κοιλία και της ζώνης εμφράκτου προς τη ισχαιμική περιοχή για κάθε μία από τις ομάδες που χρησιμοποιείται σε αυτή τη μελέτη.
ΠΙΝΑΚΑΣ 6. Ιστοπαθολογικά αποτελέσματα των ζώων της μελέτης
Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι σε ένα εγκατεστημένο μοντέλο κουνελιού οξείας μυοκαρδιακής ισχαιμίας και επαναιμάτωσης, η εξενατίδη, όταν χορηγείται σε μία δόση των 0.15 μg/Kg, εφάπαξ ενδοφλεβίως 10 λεπτά πριν από την έναρξη της επαναιμάτωσης, ήταν σε θέση να μειώνει σημαντικά το μέγεθος του εμφράκτου σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Σε αυτή τη δόση, το μέγεθος του εμφράκτου μειώθηκε κατά 43% σε σχέση με το μέγεθος του εμφράκτου που σημειώθηκε στα ζώα ελέγχου. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η θεραπεία με εξενατίδη εμποδίζει την εμφάνιση των συμπτωμάτων της οξείας μυοκαρδιακής βλάβης ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. Ως εκ τούτου, η εξενατίδη είναι χρήσιμη σε μεθόδους για τη πρόληψη ή/και θεραπεία της βλάβης ισχαιμίας-επαναιμάτωσης σε θηλαστικά υποκείμενα.
Παράδειγμα 4. Μελέτη ενδοφλέβιας χορήγησης κυκλοσπορίνης για τη θεραπεία της βλάβης επαναιμάτωσης σε μοντέλο κουνελιού οξέος εμφράγματος μυοκαρδίου
Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι η θεραπεία με κυκλοσπορίνη (CsA) μπορεί να μετριάσει τη μυοκαρδιακή βλάβη που προκύπτει από ισχαιμία-επαναιμάτωση (I/R), όπως μπορεί να συμβεί κλινικά μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (OEM) και διαδερμική στεφανιαία επέμβαση/αγγειοπλαστική (PCI ). Η CsA (2,5 mg/kg, IV, εφάπαξ) όταν χορηγείται πριν από την έναρξη της επαναιμάτωσης μπορεί να ασκήσει διάφορες δράσεις στο μυοκάρδιο. Αυτή η μελέτη σχεδιάστηκε για να διερευνήσει την καρδιοπροστατευτική επίδραση της CsA σε μια πειραματική διάταξη που προσομοιάζει της κλινική κατάσταση οξέος I/R. Η μελέτη σχεδιάστηκε στα γενικά πλαίσια της υπόθεσης ότι η θεραπευτική αγωγή με CsA μετά την εκδήλωση της ισχαιμίας (αλλά πριν από την επαναιμάτωση) θα μετριάσει τη μυοκαρδιακή βλάβη (δηλαδή, το μέγεθος του εμφράγματος). Διερευνήθηκε η επίδραση της CsA σε μοντέλο οξέος εμφράγματος κουνελιού. Σε αυτό το Παράδειγμα χρησιμοποιείται το μοντέλο κουνελιού που περιγράφεται στο Παράδειγμα 1 .
Η CsA είναι το δραστικό συστατικό του Sandimmun® (50mg/ml, Novartis Pharma A.G., Switzerland) που είναι επί του παρόντος εγκεκριμένο ως ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Η CsA του Sandimmun® χρησιμοποιήθηκε ως η υπό εξέταση ουσία. Τα διαλύματα δοκιμασίας στη κατάλληλη δοσολογία (2.5 mg/kg CsA) παρασκευάζονται σε φυσιολογικό ορό αμέσως πριν την χορήγηση στα κουνέλια. Φυσιολογικός ορός (0,9% NaCI) χρησιμοποιήθηκε ως θεραπεία ελέγχου.
Οι θεραπείες ελέγχου και της CsA δόθηκαν ενδοφλεβίως, υπό γενική αναισθησία, προκειμένου προσομοιαστεί η αναμενόμενη οδό χορήγησης στην κλινική κατάσταση ενός οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου και πρωτογενούς διαδερμικής στεφανιαίας επέμβασης. Η ενδοφλέβια εφάπαξ χορήγηση έγινε μέσω μιας περιφερικής φλέβας (της ωτιαίας φλέβα του κουνελιού).
Η μελέτη ήταν ελεγχόμενη ως προς εικονικό φάρμακο (φυσιολογικός ορός). Εν συντομία, 28 υγιή και εγκλιματισμένα αρσενικά κουνέλια χωρίστηκαν τυχαία σε έναν από τα δύο σκέλη της μελέτης. Σκέλος A (n=14, Ομάδα Ελέγχου/εικονικό φάρμακο) που περιλαμβάνει I/R ζώα που υπέστησαν αγωγή με φυσιολογικό ορό (NS, IV), Σκέλος Β (η=14, ΚΥΚΛΟΣΠΟΡΙΝΗ, 2.5 mg/Kg) που περιλαμβάνει I/R ζώα που υπέστησαν αγωγή με CsA.
Και στις δύο ομάδες (Σκέλος Α και Β), τα κουνέλια υποβλήθηκαν σε 40 λεπτά ισχαιμίας της καρδιάς (στεφανιαία απόφραξη), ακολουθούμενη από 120 λεπτά (2 ώρες) επαναιμάτωση. Σε όλες τις περιπτώσεις, οι θεραπείες (ενδοφλέβια χορήγηση του NS ή της CsA) χορηγήθηκαν 30 λεπτά μετά την έναρξη της ισχαιμίας (10 λεπτά πριν από την έναρξη της επαναιμάτωσης). Σε όλες τις περιπτώσεις, γίνονταν παρακολούθηση της καρδιαγγειακής λειτουργίας τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της ισχαιμίας, καθώς και για μέχρι και 120 λεπτά (2 ώρες) μετά την επαναιμάτωση. Τα πειράματα τερματίστηκαν 2 ώρες μετά την επαναιμάτωση (τέλος της μελέτης). Σε αυτό το χρονικό σημείο αξιολογήθηκε η μη αναστρέψιμη βλάβη του μυοκαρδίου (μέγεθος του εμφράγματος) με μία ιστο-μορφομετρική μέθοδο. Το μέγεθος του εμφράγματος ήταν το κύριο τελικό σημείο της μελέτης. Ο σχεδιασμός της μελέτης συνοψίζεται στον Πίνακα 7.
ΠΙΝΑΚΑΣ 7
Αναισθησία \ Χειρουργική Διαδικασία. Όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Δείγματα αίματος. Όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Ιστοπαθολογία / Ιστομορφομετρία. Όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Η ανάλυση των δεδομένων/Στατιστική. Όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Παρατηρήσεις πειράματος/Αποτελέσματα. Το μέγεθος LV και το μέγεθος του AAR ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ζώων και στις δύο ομάδες, υποδεικνύοντας ότι η μέση έκταση της αριστερής κοιλίας και της ισχαιμικής περιοχής δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων. Η χορήγηση της CsA οδήγησε σε μειωμένο μέγεθος εμφράκτου, σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Λαμβάνοντας υπόψη ότι τα βασικά επίπεδα της cTnl ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων (<0.05 ng/mL), τα κουνέλια που έλαβαν CsA παρουσίασαν στατιστικά σημαντική μείωση των επιπέδων cTnl στο αίμα, 2 ώρες από την επαναιμάτωση, κατά μέσο όρο 93.3±55.6 ng/mL, σε σύγκριση με τον ζώα ελέγχου (137,8±98 ng/mL, Ρ <0.05 vs. ομάδα ελέγχου).
Ο Πίνακας 8 παρουσιάζει τις μέσες τιμές των επιπέδων της καρδιακής τροπονίνης I, των αναλογιών της ισχαιμικής περιοχής προς την αριστερή κοιλία, της ζώνης εμφράκτου προς την αριστερή κοιλία και της ζώνης εμφράκτου προς τη ισχαιμική περιοχή για κάθε μία από τις ομάδες που χρησιμοποιείται σε αυτή τη μελέτη.
ΠΙΝΑΚΑΣ 8. Ιστοπαθολογικά αποτελέσματα των ζώων της μελέτης
Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι σε ένα εγκατεστημένο μοντέλο κουνελιού οξείας μυοκαρδιακής ισχαιμίας και επαναιμάτωσης, η CsA, όταν χορηγείται σε μία δόση των 2.5mg/Kg, εφάπαξ ενδοφλεβίως 10 λεπτά πριν από την έναρξη της επαναιμάτωσης, ήταν σε θέση να μειώνει σημαντικά το μέγεθος του εμφράκτου σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Σε αυτή τη δόση, το μέγεθος του εμφράκτου μειώθηκε κατά 41% σε σχέση με το μέγεθος του εμφράκτου που σημειώθηκε στα ζώα ελέγχου. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η θεραπεία με CsA εμποδίζει την εμφάνιση των συμπτωμάτων της οξείας μυοκαρδιακής βλάβης ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. Ως εκ τούτου, η CsA είναι χρήσιμη σε μεθόδους για τη πρόληψη ή/και θεραπεία της βλάβης ισχαιμίας-επαναιμάτωσης σε θηλαστικά υποκείμενα.
Παράδειγμα 5. Μελέτη της συνδυαστικής χορήγησης παρστατίνης 1-26 και κυκλοσπορίνης για τη θεραπεία της βλάβης επαναιμάτωσης σε μοντέλο κουνελιού οξέος εμφράγματος μυοκαρδίου
Αυτή η μελέτη σχεδιάστηκε για την δοκιμασία της καρδιοπροστατευτικής επίδρασης του συνδυασμού παρστατίνης 1-26 και κυκλοσπορίνης (CsA) σε μια πειραματική διάταξη που προσομοιάζει της κλινική κατάσταση οξέος I/R. Η μελέτη σχεδιάστηκε στα γενικά πλαίσια της υπόθεσης ότι η θεραπευτική αγωγή με το συνδυασμό παρστατίνης 1-26 και CsA μετά την εκδήλωση της ισχαιμίας (αλλά πριν από την επαναιμάτωση) θα μετριάσει τη μυοκαρδιακή βλάβη (δηλαδή, το μέγεθος του εμφράγματος) με πιο αποτελεσματικό τρόπο και θα παρέχει ανώτερα κλινικά αποτελέσματα σε σύγκριση με τις αντίστοιχες θεραπείες που χρησιμοποιούν ένα μόνο από τους ενεργούς παράγοντες. Διερευνήθηκε η επίδραση του συνδυασμού παρστατίνης 1-26 και CsA σε μοντέλο οξέος εμφράγματος κουνελιού. Σε αυτό το Παράδειγμα χρησιμοποιείται το μοντέλο κουνελιού που περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Η παρστατίνη 1-26 (Biosynthesis S.A., Lewisville, Texas, USA) και η κυκλοσπορίνη A [CsA, Sandimmun® (50mg / ml) Novartis Pharma A.G., Ελβετία] χρησιμοποιήθηκαν ως υπό εξέταση ουσίες, είτε ως μονοθεραπείες ή ως συνδυαστική θεραπεία. Τα διαλύματα της παρστατίνης 1-26 (0,1 μg/kg σε φυσιολογικού ορού) και της CsA (2,5 mg / kg σε φυσιολογικό ορό) παρασκευάστηκαν ακριβώς πριν από τη χορήγηση σε κουνέλια. Φυσιολογικός ορός (0,9% NaCI) χρησιμοποιήθηκε ως παράγοντας ελέγχου.
Όλες οι θεραπείες δόθηκαν ενδοφλεβίως, υπό γενική αναισθησία, προκειμένου προσομοιαστεί η αναμενόμενη οδό χορήγησης στην κλινική κατάσταση ενός οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου και πρωτογενούς διαδερμικής στεφανιαίας επέμβασης. Η ενδοφλέβια εφάπαξ χορήγηση έγινε μέσω μιας περιφερικής φλέβας (της ωτιαίας φλέβα του κουνελιού).
Η μελέτη ήταν ελεγχόμενη ως προς εικονικό φάρμακο (φυσιολογικός ορός). Εν συντομία, 53 υγιή και εγκλιματισμένα αρσενικά κουνέλια χωρίστηκαν τυχαία σε έναν από τα τέσσερα σκέλη της μελέτης. Σκέλος A (n=14, Ομάδα Ελέγχου/εικονικό φάρμακο) που περιλαμβάνει I/R ζώα που υπέστησαν αγωγή με φυσιολογικό ορό (NS, IV), Σκέλος Β (n = 14, ΠΑΡΣΤΑΤΙΝΗ 1-26, 0,1 μg/Kg) που περιλαμβάνει I/R ζώα που υπέστησαν αγωγή με παρστατίνη 1-26, Σκέλος Γ (n = 14, ΚΥΚΛΟΣΠΟΡΙΝΗ, 2.5 mg/Kg, IV) που περιλαμβάνει I/R ζώα που υπέστησαν αγωγή με CsA, Σκέλος Δ (n = 11, ΠΑΡΣΤΑΤΙΝΗ 1-26 ΚΥΚΛΟΣΠΟΡΙΝΗ, IV) που περιλαμβάνει I/R ζώα που έλαβαν παρστατίνη 1 -26 και CsA.
Σε όλες τις ομάδες (Σκέλη A, Β, Γ και Δ), τα κουνέλια υποβλήθηκαν σε 40 λεπτά περιφερειακής ισχαιμίας (στεφανιαία απόφραξη), ακολουθούμενη από 120 λεπτά (2 ώρες) επαναιμάτωσης. Σε όλες τις περιπτώσεις, οι θεραπείες (ενδοφλέβια χορήγηση NS ή παρστατίνης 1-26 ή CsA ή του συνδυασμού παρστατίνη 1-26 και CsA) πραγματοποιήθηκαν 30 λεπτά μετά την έναρξη της ισχαιμίας (10 λεπτά πριν από την έναρξη της επαναιμάτωσης). Σε όλες τις περιπτώσεις, γίνονταν παρακολούθηση της καρδιαγγειακής λειτουργίας τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της ισχαιμίας, καθώς και για μέχρι και 120 λεπτά (2 ώρες) μετά την επαναιμάτωση. Τα πειράματα τερματίστηκαν 2 ώρες μετά την επαναιμάτωση (τέλος της μελέτης). Σε αυτό το χρονικό σημείο αξιολογήθηκε η μη αναστρέψιμη βλάβη του μυοκαρδίου (μέγεθος του εμφράγματος) με μία ιστο-μορφομετρική μέθοδο. Το μέγεθος του εμφράγματος ήταν το κύριο τελικό σημείο της μελέτης. Ο σχεδιασμός της μελέτης συνοψίζεται στον Πίνακα 9.
ΠΙΝΑΚΑΣ 9
Αναισθησία \ Χειρουργική Διαδικασία. Όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Δείγματα αίματος. Όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Ιστοπαθολογία / Ιστομορφομετρία. Όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Η ανάλυση των δεδομένων/Στατιστική. Όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Παρατηρήσεις πειράματος/Α ποτελέσματα. Το μέγεθος LV και το μέγεθος του AAR ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ζώων και στις δύο ομάδες, υποδεικνύοντας ότι η μέση έκταση της αριστερής κοιλίας και της ισχαιμικής περιοχής δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων. Μολονότι η χορήγηση παρστατίνης 1-26 ή CsA μείωσε σημαντικά το μέγεθος του εμφράκτου σε σύγκριση με τους μάρτυρες, η χορήγηση του συνδυασμού παρστατίνης 1-26 και δεν είχε ως αποτέλεσμα την ενίσχυση της καρδιοπροστατευτικής δράσης σε σχέση με τις αντίστοιχες μονοθεραπείες. Αντίθετα, η συνδυαστική θεραπεία είχε μία στατιστικά μη σημαντική επίδραση στο μέγεθος του εμφράκτου σε σύγκριση με τους μάρτυρες (26.05±14.5 vs 34.3±14.2; Ρ>0.05). Παρομοίως, ενώ η παρστατίνη 1-26 ή η CsA μείωσαν τα επίπεδα στο αίμα της cTnl κατά 23% και 32% αντίστοιχα, η συνδυαστική θεραπεία αύξησε τα επίπεδα cTnl κατά 26% (173.8±14, Ρ>0.05)
Ο Πίνακας 10 παρουσιάζει τις μέσες τιμές των επιπέδων της καρδιακής τροπονίνης I, των αναλογιών της ισχαιμικής περιοχής προς την αριστερή κοιλία, της ζώνης εμφράκτου προς την αριστερή κοιλία και της ζώνης εμφράκτου προς τη ισχαιμική περιοχή για κάθε μία από τις ομάδες που χρησιμοποιείται σε αυτή τη μελέτη.
ΠΙΝΑΚΑΣ 10. Ιστοπαθολογικά αποτελέσματα των ζώων της μελέτης
Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι σε ένα εγκατεστημένο μοντέλο κουνελιού οξείας μυοκαρδιακής ισχαιμίας και επαναιμάτωσης, η συνδιαστική θεραπεία παρστατίνης 1-26 και CsA, όταν χορηγείται ως μία εφάπαξ δόση ενδοφλεβίως (0.1 μg/Kg and 2.5 mg/Kg, αντίστοιχα) 10 λεπτά πριν από την έναρξη της επαναιμάτωσης, δεν απέδειξε όφελος στη μείωση του μεγέθους του εμφράκτου σε σχέση με τις αντίστοιχες μονοθεραπείες. Αντίθετα ο συνδυασμός παρστατίνης 1-26 και αποδείχθηκε ότι εμποδίζει ή αντιστρέφει ή καταργεί την καρδιοπροστατευτική επίδραση των αντίστοιχων μονοθεραπειών. Ως εκ τούτου, η συνδυαστική θεραπεία παρστατίνης 1-26 και CsA δεν αποτελεί κλινικά χρήσιμη μέθοδος για τη πρόληψη ή/και θεραπεία της βλάβης ισχαιμίας-επαναιμάτωσης σε θηλαστικά υποκείμενα.
Παράδειγμα 6. Μελέτη της συνδυαστικής χορήγησης παρστατίνης 1-26 και εξενατίδης για τη θεραπεία της βλάβης επαναιμάτωσης σε μοντέλο κουνελιού οξέος εμφράγματος μυοκαρδίου
Αυτή η μελέτη σχεδιάστηκε για την δοκιμασία της καρδιοπροστατευτικής επίδρασης του συνδυασμού παρστατίνης 1-26 και εξενατίδης σε μια πειραματική διάταξη που προσομοιάζει της κλινική κατάσταση οξέος I/R. Η μελέτη σχεδιάστηκε στα γενικά πλαίσια της υπόθεσης ότι η θεραπευτική αγωγή με το συνδυασμό παρστατίνης 1-26 και εξενατίδης μετά την εκδήλωση της ισχαιμίας (αλλά πριν από την επαναιμάτωση) θα μετριάσει τη μυοκαρδιακή βλάβη (δηλαδή, το μέγεθος του εμφράγματος) με πιο αποτελεσματικό τρόπο και θα παρέχει ανώτερα κλινικά αποτελέσματα σε σύγκριση με τις αντίστοιχες θεραπείες που χρησιμοποιούν ένα μόνο από τους ενεργούς παράγοντες. Διερευνήθηκε η επίδραση του συνδυασμού παρστατίνης 1-26 και εξενατίδης σε μοντέλο οξέος εμφράγματος κουνελιού. Αυτό το παράδειγμα καταδεικνύει ότι η συνδυαστική θεραπεία με παρστατίνη 1-26 και εξενατίδη παρέχει μια πιο έντονη μυοκαρδιακή προστατευτική δράση σε σύγκριση με την παρστατίνη 1-26 ή την παρστατίνη μόνες τους. Σε αυτό το Παράδειγμα χρησιμοποιείται το μοντέλο κουνελιού που περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Η παρστατίνη 1-26 (Biosynthesis S.A., Lewisville, Texas, USA) και η εξενατίδη [Byetta<®>(10 μg/χορηγούμενη δόση (40 μl), Eli Lilly Nederland B.V.] χρησιμοποιήθηκαν ως υπό εξέταση ουσίες, είτε ως μονοθεραπείες ή ως συνδυαστική θεραπεία. Τα διαλύματα της παρστατίνης 1-26 (0,1 μg/kg σε φυσιολογικού ορού) και της εξενατίδης (0.1 μg/Kg σε φυσιολογικό ορό) παρασκευάστηκαν ακριβώς πριν από τη χορήγηση στα κουνέλια. Φυσιολογικός ορός (0,9% NaCI) χρησιμοποιήθηκε ως παράγοντας ελέγχου.
Όλες οι θεραπείες δόθηκαν ενδοφλεβίως, υπό γενική αναισθησία, προκειμένου προσομοιαστεί η αναμενόμενη οδό χορήγησης στην κλινική κατάσταση ενός οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου και πρωτογενούς διαδερμικής στεφανιαίας επέμβασης. Η ενδοφλέβια εφάπαξ χορήγηση έγινε μέσω μιας περιφερικής φλέβας (της ωτιαίας φλέβα του κουνελιού).
Η μελέτη ήταν ελεγχόμενη ως προς εικονικό φάρμακο (φυσιολογικός ορός). Εν συντομία, 56 υγιή και εγκλιματισμένα αρσενικά κουνέλια χωρίστηκαν τυχαία σε έναν από τα τέσσερα σκέλη της μελέτης. Σκέλος A (n=14, Ομάδα Ελέγχου/εικονικό φάρμακο) που περιλαμβάνει I/R ζώα που υπέστησαν αγωγή με φυσιολογικό ορό (NS, IV), Σκέλος Β (n = 14, ΠΑΡΣΤΑΤΙΝΗ 1-26, 0,1 μg/Kg) που περιλαμβάνει I/R ζώα που υπέστησαν αγωγή με παρστατίνη 1-26, Σκέλος Γ (n = 14, ΕΞΕΝΑΤΙΔΗ, 0.15 μg/Kg, IV) που περιλαμβάνει I/R ζώα που υπέστησαν αγωγή με εξενατίδη, Σκέλος Δ (n = 14, ΠΑΡΣΤΑΤΙΝΗ 1-26 ΕΞΕΝΑΤΙΔΗ, IV) που περιλαμβάνει I/R ζώα που έλαβαν παρστατίνη 1-26 και εξενατίδη.
Σε όλες τις ομάδες (Σκέλη A, Β, Γ και Δ), τα κουνέλια υποβλήθηκαν σε 40 λεπτά περιφερειακής ισχαιμίας (στεφανιαία απόφραξη), ακολουθούμενη από 120 λεπτά (2 ώρες) επαναιμάτωσης. Σε όλες τις περιπτώσεις, οι θεραπείες (ενδοφλέβια χορήγηση NS ή παρστατίνης 1-26 ή εξενατίδης ή του συνδυασμού παρστατίνη 1-26 και εξενατίδη) πραγματοποιήθηκαν 30 λεπτά μετά την έναρξη της ισχαιμίας (10 λεπτά πριν από την έναρξη της επαναιμάτωσης). Σε όλες τις περιπτώσεις, γίνονταν παρακολούθηση της καρδιαγγειακής λειτουργίας τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της ισχαιμίας, καθώς και για μέχρι και 120 λεπτά (2 ώρες) μετά την επαναιμάτωση. Τα πειράματα τερματίστηκαν 2 ώρες μετά την επαναιμάτωση (τέλος της μελέτης). Σε αυτό το χρονικό σημείο αξιολογήθηκε η μη αναστρέψιμη βλάβη του μυοκαρδίου (μέγεθος του εμφράγματος) με μία ιστο-μορφομετρική μέθοδο. Το μέγεθος του εμφράγματος ήταν το κύριο τελικό σημείο της μελέτης. Ο σχεδιασμός της μελέτης συνοψίζεται στον Πίνακα 11.
ΠΙΝΑΚΑΣ 11
Αναισθησία \ειρουργική Διαδικασία. Όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Δείγματα αίματος. Όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Ιστοπαθολογία / Ιστομορφομετρία. Όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Η ανάλυση των δεδομένων/Στατιστική. Όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 1.
Παρατηρήσεις πειράματος/Αποτελέσματα. Το μέγεθος LV και το μέγεθος του AAR ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ζώων και στις δύο ομάδες, υποδεικνύοντας ότι η μέση έκταση της αριστερής κοιλίας και της ισχαιμικής περιοχής δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων. Μολονότι η χορήγηση παρστατίνης 1-26 ή CsA μείωσε σημαντικά το μέγεθος του εμφράκτου σε σύγκριση με τους μάρτυρες, η χορήγηση του συνδυασμού παρστατίνης 1-26 και δεν είχε ως αποτέλεσμα την ενίσχυση της καρδιοπροστατευτικής δράσης σε σχέση με τις αντίστοιχες μονοθεραπείες. Αντίθετα, η συνδυαστική θεραπεία είχε μία στατιστικά μη σημαντική επίδραση στο μέγεθος του εμφράκτου σε σύγκριση με τους μάρτυρες (26.05±14.5 vs 34.3±14.2; Ρ>0.05). Παρομοίως, ενώ η παρστατίνη 1-26 ή η CsA μείωσαν τα επίπεδα στο αίμα της cTnl κατά 23% και 32% αντίστοιχα, η συνδυαστική θεραπεία αύξησε τα επίπεδα cTnl κατά 26% (173.8±14, Ρ>0.05)
Ο Πίνακας 12 παρουσιάζει τις μέσες τιμές των επιπέδων της καρδιακής τροπονίνης I, των αναλογιών της ισχαιμικής περιοχής προς την αριστερή κοιλία, της ζώνης εμφράκτου προς την αριστερή κοιλία και της ζώνης εμφράκτου προς τη ισχαιμική περιοχή για κάθε μία από τις ομάδες που χρησιμοποιείται σε αυτή τη μελέτη.
Animal Observations/Results. The LV size and AAR size were comparable in alltreated animals, indicating that the initial left ventricular and ischemic injury did not differ significantly between the groups. Although the administration of parstatin peptide 1-26 or exenatide resulted in decreased infarct size compared to the control, the administration of the combination of parstatin peptide 1-26 and exenatide resulted in a superior decrease of infarct size. Similarly, whereas parstatin peptide 1-26 or exenatide reduced cTnl release by 23% and 61%, respectively, the combined therapy of parstatin peptide 1-26 and exenatide reduced cTnl release by 74% (35.6±24.2, P<0.001).
Table 12 presents data showing cardiac troponin I levels, the ratios of area of risk to left ventricular, infarcted area to left ventricular, and infarcted area to area of risk for each of group used in this study.
ΠΙΝΑΚΑΣ 12. Ιστοπαθολογικά αποτελέσματα των ζώων της μελέτης
These results show that in a standardized rabbit model of acute myocardial ischemia and reperfusion injury, the combined therapy of parstatin peptide 1-26 and exenatide when administrated as an IV bolus (0.1μg/Kg and 0.15μg/Kg, respectively) at 10 min before the initiation of reperfusion was able to reduce myocardial infarct size in more pronounced manner compared to parstatin peptide 1-26 or exenatide monotherapy groups. Accordingly, these results demonstrate that in therapy of myocardial reperfusion injury the combined administration of parstatin peptide 1-26 and exenatide is more beneficial and advantageous and provides superior clinical outcome against therapies either with parstatin peptide 1-26 or exenatide alone. As such, combined parstatin peptide 1-26 and exenatide is exceptionally useful in methods at preventing and treating ischemia-reperfusion injury in mammalian subjects.
Παρατηρήσεις
Διάφορες τροποποιήσεις και παραλλαγές της εφεύρεσης θα είναι προφανείς στους έμπειρους στην τεχνική χωρίς να απομακρυνόμαστε από το πεδίο και το πνεύμα της εφεύρεσης. Αν και η εφεύρεση έχει περιγραφεί σε σχέση με ειδικές προτιμώμενες πραγματοποιήσεις, θα πρέπει να γίνει κατανοητό ότι η εφεύρεση όπως αξιώνεται δεν θα πρέπει να περιορίζεται αδικαιολόγητα σε τέτοιες ειδικές υλοποιήσεις. Πράγματι, οι διάφορες τροποποιήσεις των περιγραφόμενων τρόπων για εκτέλεση της εφεύρεσης οι οποίες είναι προφανείς στους έμπειρους σχετικούς τομείς που πρόκειται να καλυφθεί από την παρούσα εφεύρεση.
Αυτή η εφεύρεση περιλαμβάνει όλες τις τροποποιήσεις και ισοδύναμα του θέματος αναφέρονται στις παραγράφους που προσαρτώνται εδώ όπως επιτρέπεται από την ισχύουσα νομοθεσία.
Όλες οι αναφορές, περιλαμβανομένων των δημοσιεύσεων, των αιτήσεων διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας, και τα διπλώματα ευρεσιτεχνίας, που αναφέρονται εδώ ενσωματώνονται με παραπομπή στην ολότητά τους και στην ίδια έκταση ως εάν κάθε αναφορά ήταν μεμονωμένα και συγκεκριμένα ότι ενσωματώνεται δι 'αναφοράς και εκτέθηκαν στο σύνολό της στο παρόν ( στο μέγιστο βαθμό που επιτρέπεται από το νόμο).
Η παραπομπή και ενσωμάτωση των εγγράφων διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας στο παρόν γίνεται μόνο για διευκόλυνση και δεν αντανακλά καμία άποψη της εγκυρότητας, κατοχύρωσης με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας, ή / και την εκτελεστότητα των εν λόγω εγγράφων διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας.
Όλες οι επικεφαλίδες και υποτομέων χρησιμοποιούνται στο παρόν μόνο για ευκολία και δεν θα πρέπει να εκληφθούν ως περιοριστικά της εφεύρεσης με οποιοδήποτε τρόπο.
Claims (12)
1. Ένας συνδυασμός που περιλαμβάνει (i) παρστατίνη 1-26, ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, όπου το δραστικό παράγωγο ή ανάλογο της παρστατίνης 1-26 είναι τουλάχιστον 95% ταυτόσημο προς τα αμινοξέα της SEQ ID NO: 1, και (ii) εξενατίδη, ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, όπου το λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο της εξενατίδης είναι ένας αγωνιστής των υποδοχέων του GLP-1 .
2. Μία φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει ένα συνδυασμό σύμφωνα με την αξίωση 1 και ένα φαρμακευτικά αποδεκτό φορέα, αραιωτικό ή έκδοχο.
3. Ένα φαρμακευτικό προϊόν που περιλαμβάνει (ί) παρστατίνη 1-26, ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, όπου το δραστικό παράγωγο ή ανάλογο της παρστατίνης 1-26 είναι τουλάχιστον 95% ταυτόσημο προς τα αμινοξέα της SEQ ID NO: 1, και (ii) εξενατίδη, ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, όπου το λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο της εξενατίδης είναι ένας αγωνιστής των υποδοχέων του GLP-1 .
4. Ένας συνδυασμός σύμφωνα με την αξίωση 1 ή μιας φαρμακευτικής σύνθεσης σύμφωνα με την αξίωση 2 για χρήση στην θεραπεία και/ή πρόληψη από βλάβη ισχαιμίας ή/και επαναιμάτωσης, όπου η βλάβη από ισχαιμία ή/και επαναιμάτωση είναι βλάβη από ισχαιμία ή/και επαναιμάτωση του εγκεφάλου, της καρδιά, των πνευμόνων, των νεφρών, κατά προτίμηση ισχαιμία του μυοκαρδίου και /ή βλάβη επαναιμάτωσης του μυοκαρδίου.
5. Ένας συνδυασμός ή μια φαρμακευτική σύνθεση για χρήση σύμφωνα με τις αξιώσεις 1 και 2 όπου (ί) και (ii) χορηγούνται ενδοφλεβίως κατά την διάρκεια, πριν ή μετά την επαναιμάτωση.
6. Ένας συνδυασμός ή μια φαρμακευτική σύνθεση για χρήση σύμφωνα με τις αξιώσεις 4 και 5, όπου (ί) και (ii) είναι το καθένα για χορήγηση σε θεραπευτικώς αποτελεσματική ποσότητα σε σχέση με τα μεμονωμένα συστατικά ή σε υποθεραπευτικές ποσότητα σε σχέση με τα μεμονωμένα συστατικά.
7. Ένα φαρμακευτικό προϊόν σύμφωνα με την αξίωση 3 για χρήση στη θεραπεία ή/και πρόληψη της βλάβης από ισχαιμία ή/και επαναιμάτωση, όπου το (i) και (ii) είναι για χορήγηση ταυτόχρονα, διαδοχικά ή ξεχωριστά και όπου η βλάβη από ισχαιμία ή/και επαναιμάτωση είναι βλάβη από ισχαιμία ή/και επαναιμάτωση του εγκεφάλου, της καρδιά, των πνευμόνων, των νεφρών, κατά προτίμηση ισχαιμία του μυοκαρδίου και/ή βλάβη επαναιμάτωσης του μυοκαρδίου.
8. Ένα φαρμακευτικό προϊόν για χρήση σύμφωνα με την αξίωση 7 όπου (ΐ) και (ii) είναι για χορήγηση ενδοφλεβίως κατά την διάρκεια, πριν ή μετά την επαναιμάτωση.
9. Ένα φαρμακευτικό προϊόν για χρήση σύμφωνα με τις αξιώσεις 7 και 8, όπου το (ΐ) και (ii) είναι για ταυτόχρονη χορήγηση ή όπου το (ΐ) είναι για χορήγηση πριν από την διαδοχική ή ξεχωριστή χορήγηση της (II) ή όπου το (ii) είναι για χορήγηση πριν διαδοχική ή ξεχωριστή χορήγηση των (ί).
10. Ένα φαρμακευτικό προϊόν για χρήση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 7 έως 9 όπου το (i) και (ii) είναι το καθένα για χορήγηση σε θεραπευτικώς αποτελεσματική ποσότητα σε σχέση με τα μεμονωμένα συστατικά ή σε υποθεραπευτικές ποσότητα σε σχέση με τα μεμονωμένα συστατικά
11. Η χρήση της (ΐ) παρστατίνης 1-26, ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτών όπου το δραστικό παράγωγο ή ανάλογο της παρστατίνης 1-26 είναι τουλάχιστον 95% ταυτόσημη προς τα αμινοξέα της SEQ ID NO: 1 και (ii) εξενατίδης, ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, όπου το λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο της εξενατίδης είναι ένας αγωνιστής των υποδοχέων του GLP-1, στην παρασκευή ενός φαρμάκου για τη θεραπεία ή/και πρόληψη της βλάβης από ισχαιμία ή/και επαναιμάτωση.
12. Χρήση ενός συνδυασμού που περιλαμβάνει (ΐ) παρστατίνη 1-26 ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής όπου το δραστικό παράγωγο ή ανάλογο της παρστατίνης 1-26 είναι τουλάχιστον 95% ταυτόσημο προς τα αμινοξέα της SEQ ID NO: 1 και (ii) εξενατίδη ή ένα λειτουργικό παράγωγο ή ανάλογο, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό ά ή ανάλογο της εξενατίδης είναι ένας αγωνισ και/ή πρόληψη της βλάβης από ισχαιμία ή πριν ή κατά τη διάρκεια της μεταμόσχευσης.
λας αυτής όπου το λειτουργικό παράγωγο τής των υποδοχέων GLP-1 , για την αγωγή /και επαναιμάτωση σε μία ex-vivo καρδιά .
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GR20160100618A GR20160100618A (el) | 2016-12-02 | 2016-12-02 | Συνδυασμος παρστατινης 1-26 και εξενατιδης |
PCT/GR2017/000068 WO2018100403A1 (en) | 2016-12-02 | 2017-12-04 | Combination of parstatin 1-26 and exenatide |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GR20160100618A GR20160100618A (el) | 2016-12-02 | 2016-12-02 | Συνδυασμος παρστατινης 1-26 και εξενατιδης |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
GR20160100618A true GR20160100618A (el) | 2018-10-12 |
Family
ID=58993157
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
GR20160100618A GR20160100618A (el) | 2016-12-02 | 2016-12-02 | Συνδυασμος παρστατινης 1-26 και εξενατιδης |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
GR (1) | GR20160100618A (el) |
WO (1) | WO2018100403A1 (el) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8389476B2 (en) | 2007-03-29 | 2013-03-05 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Parstatin peptides and uses thereof |
US8227412B2 (en) | 2007-03-29 | 2012-07-24 | Tsopanoglou Nikos E | Bioactive parstatin peptides and methods of use |
-
2016
- 2016-12-02 GR GR20160100618A patent/GR20160100618A/el unknown
-
2017
- 2017-12-04 WO PCT/GR2017/000068 patent/WO2018100403A1/en active Application Filing
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
HAUSENLOY DEREK J.; BARRABES JOSE A.; BØTKER HANS ERIK; DAVIDSON SEAN M.; LISA FABIO DI; DOWNEY JAMES; ENGSTROM THOMAS; FERDINANDY: "Ischaemic conditioning and targeting reperfusion injury: a 30 year voyage of discovery", BASIC RESEARCH IN CARDIOLOGY., STEINKOPFF, DARMSTADT., DE, vol. 111, no. 6, 20 October 2016 (2016-10-20), DE, pages 1 - 24, XP036095600, ISSN: 0300-8428, DOI: 10.1007/s00395-016-0588-8 * |
K. V. ROUTHU, N. E. TSOPANOGLOU, J. L. STRANDE: "Parstatin(1-26): The Putative Signal Peptide of Protease-Activated Receptor 1 Confers Potent Protection from Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury", JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 332, no. 3, 1 March 2010 (2010-03-01), pages 898 - 905, XP055410172, ISSN: 0022-3565, DOI: 10.1124/jpet.109.162602 * |
SEEMA BRIYAL; KARTIKE GULATI; ANIL GULATI;: "Repeated administration of exendin-4 reduces focal cerebral ischemia-induced infarction in rats", BRAIN RESEARCH, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 1427, 14 October 2011 (2011-10-14), AMSTERDAM, NL, pages 23 - 34, XP028338393, ISSN: 0006-8993, DOI: 10.1016/j.brainres.2011.10.026 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2018100403A1 (en) | 2018-06-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2915005C (en) | Use of eribulin and lenvatinib as combination therapy for treatment of cancer | |
JP6824739B2 (ja) | 低血圧治療のための単独または併用使用されるアンギオテンシンii | |
KR20200106173A (ko) | Nash 및 다른 질병의 치료를 위한 개선된 펩티드 약제 | |
CA3173616A1 (en) | Use of pyridine carbonyl derivatives as inhibitors of trpc6 for treating respiratory conditions | |
CN111093748A (zh) | 含有低浓度氙和氩的气体混合物提供神经保护作用而不抑制血栓溶解剂的催化活性 | |
Wu et al. | Pretreatment with B-type natriuretic peptide protects the heart from ischemia-reperfusion injury by inhibiting myocardial apoptosis | |
US20220265776A1 (en) | Combination | |
US20210145922A1 (en) | Ang (1-7) derviative oligopeptides for the treatment of pain | |
US10172914B2 (en) | Combination | |
KR102606504B1 (ko) | 니클로사마이드를 포함하는 폐고혈압의 예방 및 치료용 조성물 | |
GR20160100618A (el) | Συνδυασμος παρστατινης 1-26 και εξενατιδης | |
KR20180102091A (ko) | 당뇨병의 치료를 위한 약제학적 제제 | |
US20240301003A1 (en) | Plasmin-resistant peptides for improved therapeutic index | |
AU2019101081A4 (en) | Method of inhibiting or treating cardiovascular disorder | |
EP2911686B1 (en) | Peptides for preventing ischemic tissue injury | |
EP3565575B1 (en) | Ang (1-7) derivative oligopeptides for the treatment of pain | |
US20100099602A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods of use for the prevention and treatment of hypoxic injury | |
US20140336118A1 (en) | Polypeptide for the protection against heart ischemia-reperfusion injury | |
WO2023026247A1 (en) | Combination of a nurr1 agonist with at least one of an aldosterone antagonist, an insulin modulator and a sulfonylurea | |
CN111163793A (zh) | 血管紧张素受体激动剂及其用途 | |
O’Sullivan et al. | Potent Long-Term Cardioprotective Effects of Single Long-Term Insulin-Like Growth Factor-1 Treatment Postmyocardial Infarction |