KR20230126690A - 피부건조증의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다래 추출물 및 자소엽 추출물을 포함하는 피부건조증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 피부건조증 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 다래 및 자소엽의 혼합추출물은 피부가 보유하는 수분을 유지하고, 피부장벽을 통한 수분손실을 억제하며, 피부장벽을 구성하는 단백질인 필라그린의 발현을 증가시키는 효과가 우수한 바 피부건조증의 개선 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 다래 추출물 및 자소엽 추출물을 포함하는 피부건조증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 피부건조증 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
피부건조증(dry skin, or xerosis)은 피부표면 지질 감소와 더불어 천연보습성분의 감소로 피부의 각질 형성 및 탄력이 감소하는 피부 상태를 말한다. 피부 건조증 환자들은 피부의 흉한 외관과 더불어 가려움증을 겪으며 심한 경우에는 피부 균열을 나타내기도 한다. 피부건조증의 특징적인 병변은 미세한 비늘(scailness)인데 주로 사지에서 나타나고, 특히 정강이 부근에서 흔하게 볼 수 있으며, 전신적인 소양감과 동반되어 나타난다.
피부건조증은 잦은 목욕이나 실외 습도가 낮은 겨울철, 세척제나 용매제와 같은 탈지제와 자주 접촉하는 등의 환경적 요인과, 피지선 발달 장애와 같은 유전전 요인, 및 비타민 A, D, 아연의 결핍과 같은 영양 불균형에 의해서 발생한다. 피부건조증은 또한 점액수종, 림프종, 종양, 에이즈 감염, 당뇨병과 같은 전신 질환이나 노화에 의해서 발생하기도 하며, 이뇨제나 항히스타민제와 같은 약물 복용에 의해서도 발생하기도 한다. 따라서 피부건조증을 치료하기 위해서는 피부 표면에 수분을 공급하고 유지하며 외부의 유해 환경으로부터 피부를 보호하여야 한다.
현재까지 알려진 피부건조증의 치료방법은 피부의 수분을 유지하기 위해 목욕 횟수를 줄이고, 목욕시에는 뜨거운 물 대신 미지근한 물을 사용하며, 바셀린 또는 글리세린이 함유된 보습용 연고나 크림을 사용하는 것이다. 그러나, 아직까지 피부건조증의 경감 또는 치료 효과가 뛰어난 치료제로서 개발된 것은 없는 실정이다.
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S. Kezic et al., Natural moisturizing factor components in the stratum corneum as biomarkers of filaggrin genotype: evaluation of minimally invasive methods, (Br J Dermatol. 2009 Nov; 161(5):1098-1104.)
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본 발명자들은 피부건조증의 치료제를 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 본 발명의 다래 및 자소엽의 복합 생약추출물은 피부건조증 모델에서 피부수분량의 감소를 억제하고, 경피수분손실량(TEWL)을 감소시키며, 피부장벽을 구성하는 핵심단백질인 필라그린(Fillagrin)의 발현을 증가시킴을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 (a) 유효성분으로 다래(Actinidia arguta) 및 자소엽(Perilla frutescens Britton)의 혼합추출물; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 피부건조증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 다래(Actinidia arguta) 및 자소엽(Perilla frutescens Britton)의 혼합추출물을 유효성분으로 포함하는 피부건조증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 유효성분으로 다래(Actinidia arguta) 및 자소엽(Perilla frutescens Britton)의 혼합추출물; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 피부건조증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 다래는 다래(Actinidia arguta), 쥐다래(A. kolomikta), 개다래(A. polygama), 이들의 조합 또는 이의 동속근연식물을 포함한다. 상기 다래는 다래나무의 열매, 줄기, 줄기덩굴, 잎 및 뿌리로 이루어진 군으로부터 하나이상 선택된 것을 포함한다.
본 명세서에서 자소엽(Perillae Folium)은 꿀풀과(Labiatae)의 차즈기(Perilla frutescens Britton var. acuta Kudo) 또는 주름소엽(Perilla frutescens Britton var. crispa Decaisne)의 잎 및 끝가지로, 높이는 30~60 ㎝이며 적소, 차조기 및 주름 차조기 등으로 불린다. 한국, 중국 등에서 생산되며 우리나라에서는 식용이나 약용으로 사용된다. 자소엽은 자색을 띠고 특이한 향미가 있으며 줄기는 모가 난 모양으로 곧고, 잎은 밑이 둥글거나 쐐기 모양이며 가장자리에는 톱니가 있다. 꽃은 담자색으로 8 ~ 9월경에 총상화서로 피고, 입과 줄기 등의 형태는 들깨와 비슷하다. 주요성분으로는 페릴라 알데히드(perilla aldehyde), 리모넨(d-limonene), 알파-피넨(α-pinene), 시아닌(cyanin), 스테린(sterin), 멘톨(menthol), 로즈마리 산(rosmarinic acid), 루테올린(luteolin) 등이 알려져 있어(Kim and Hwang, 2006), 육류나 생선에 참가하여 섭취할 경우 식중독을 예방하고 강한 항균력을 가진다는 연구 결과가 있다(Kim et al, 2000).
본 발명에서 이용되는 상기 다래 및 자소엽의 추출물은 구입하거나 또는 생약으로부터 직접 추출하여 얻을 수 있다. 상기 추출은 각각의 생약을 적절한 크기로 절단 또는 분쇄한 후 수행될 수 있다.
본 발명의 조성물에서 이용되는 상기 추출물을 다래 및 자소엽의 생약으로부터 직접 추출하여 얻는 경우에는, 극성 용매 또는 비극성 용매와 같은 다양한 추출용매가 이용될 수 있다.
극성 용매로서 적합한 것은, (i) 물, (ii) C1 내지 C6의 저급 알코올(구체적으로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올, 노말-부탄올, 1-펜탄올, 2-부톡시에탄올 또는 에틸렌글리콜), (iii) 아세트산, (iv) DMFO(dimethyl-formamide) 및 (v) DMSO(dimethylsulfoxide)를 포함한다. 비극성 용매로서 적합한 것은, 아세톤, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 플루오로알칸, 펜탄, 헥산, 2,2,4-트리메틸펜탄, 데칸, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 디이소부틸렌, 1-펜텐, 1-클로로부탄, 1-클로로펜탄, o-자일렌, 디이소프로필 에테르, 2-클로로프로판, 톨루엔, 1-클로로프로판, 클로로벤젠, 벤젠, 디에틸 에테르, 디에틸 설파이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 어닐린, 디에틸아민, 에테르, 사염화탄소 및 THF(Tetrahydrofuran)를 포함한다.
상기 추출용매의 양은 추출하고자 하는 다래 및 자소엽의 양에 따라 달라질 수 있으며, 구체적으로는 다래 및 자소엽 혼합물의 중량의 1배 내지 20배의 부피, 구체적으로는 5배 내지 15배의 부피, 보다 구체적으로는 5배 내지 12배의 부피 또는 7배 내지 12배의 부피일 수 있다. 가장 구체적으로는 다래 및 자소엽 혼합물 중량의 8배 부피이다.
본 발명의 추출물의 추출온도는 특별히 제한되지 아니하고, 예를 들어 0-120℃일 수 있으며, 구체적으로는 15-100℃, 20-95℃, 25-95℃, 30-95℃, 35-95℃, 40-95℃, 50-95℃, 60-95℃, 70-95℃, 80-95℃, 또는 85-95℃ 범위 내의 온도일 수 있고, 보다 구체적으로는 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90℃일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서 본 발명의 추출온도는 85-95℃이다.
본 발명의 추출물의 추출시간은 특별히 제한되지 아니하며, 예를 들어 1시간 내지 10일 일 수 있으며, 구체적으로는 1시간 내지 72시간, 1시간 내지 48시간, 1시간 내지 36시간, 1시간 내지 24시간, 1시간 내지 12시간, 1시간 내지 10시간, 1시간 내지 6시간, 1시간 내지 5시간, 또는 1시간 내지 4시간일 수 있다. 상기 추출시간은 보다 구체적으로는 2시간 내지 72시간, 2시간 내지 48시간, 2시간 내지 36시간, 2시간 내지 24시간, 2시간 내지 12시간, 2시간 내지 10시간, 2시간 내지 6시간, 2시간 내지 5시간, 2시간 내지 4시간, 3시간 내지 72시간, 3시간 내지 48시간, 3시간 내지 36시간, 3시간 내지 24시간, 3시간 내지 12시간, 3시간 내지 10시간, 3시간 내지 6시간, 또는 3시간 내지 5시간일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서 본 발명의 추출시간은 3시간이다.
본 발명의 추출물은 공지의 천연물 추출법으로 추출될 수 있다. 예를 들어 냉침추출, 열수추출, 초음파 추출, 환류냉각 추출, 가열 추출법으로 추출할 수 있고, 구체적으로는 열수추출 또는 환류냉각 추출법으로 추출할 수 있으며, 1회 내지 10회의 범위 내에서 반복 추출할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 다래 및 자소엽의 추출물은 유기용매, 물, 또는 이들의 혼합용매로 추출이 가능하다. 상기 유기용매에는 C1 내지 C6의 저급 알코올, 석유 에테르, 헥산, 벤젠, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에테르, 에틸아세테이트, 및 아세톤 등이 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 본 발명의 상기 다래 및 자소엽의 추출물은 상술한 물, C1 내지 C6의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출하거나, 추출 및 (감압)농축한 후 상술한 석유 에테르, 헥산, 벤젠, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에테르, 에틸아세테이트, 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매로 추가 추출 또는 분획되어 제조될 수 있다.
한편, 본 발명에서 이용되는 다래 및 자소엽의 복합 생약추출물(혼합 추출물)은 다래 및 자소엽의 개별 추출물을 서로 혼합하여 제조할 수 있고, 또는 다래 및 자소엽 생약의 혼합물에 추출용매를 처리하여 제조할 수도 있다.
본 발명에서 다래 및 자소엽의 추출물은 용매에 의해 추출된 조(crude)추출물 형태를 이용할 수 있으며, 고순도로 정제하여 사용할 수도 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '추출물'은 상술한 바와 같이 당업계에서 조추출물(crude extract)로 통용되는 의미를 갖지만, 광의적으로는 추출물을 추가적으로 분획(fractionation)한 분획물도 포함한다. 즉, 다래 및 자소엽의 추출물은 상술한 추출용매를 이용하여 얻은 것뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함한다. 예컨대, 상기 추출물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피 (크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 본 발명의 다래 및 자소엽의 추출물에 포함되는 것이다. 본 발명에서 이용되는 다래 및 자소엽 추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 다래 및 자소엽은 세척 및 건조된 후 각각 일정 중량비로 혼합한 뒤 혼합물 중량(g)의 1-20 배수 부피(ml)의 추출용매에 투입한 후 15-95℃에서 1-48시간 동안 잘 교반시키며 추출한다. 다음으로 추출액을 여과하고 50-65℃에서 감압농축한 뒤, 동결건조하여 분말 상태의 복합 생약추출물(혼합추출물)을 수득한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 다래 및 자소엽을 각각 각 중량(g)의 1-20 배수 부피(ml)의 추출용매에 투입한 후 15-95℃에서 1-48시간 동안 잘 교반시키며 추출한다. 다음으로 각각의 추출액을 여과하고 50-65℃에서 감압농축한 뒤, 동결건조하여 분말 상태의 생약추출물을 수득한 뒤, 각 생약추출물을 일정 중량비로 혼합하여 분말 상태의 복합 생약추출물(혼합추출물)을 수득한다.
본 발명의 보다 구체적인 구현예에 따르면, 상기 다래 및 자소엽을 일정 중량비로 혼합한 후 중량의 7-10 배수의 증류수를 투입한 후 80-95℃에서 2-5시간 동안 환류 추출한다. 추출액을 60℃ 이하의 온도에서 감압농축한 후, 농축액을 동결 건조하여 다래 및 자소엽의 복합 생약추출물을 얻는다.
본 발명에서 이용되는 상기 다래 및 자소엽 혼합추출물은 각각 다래 및 자소엽의 생약추출물을 1-10:1-10, 1:1-10, 또는 1-10:1, 1-9:1-9, 1:1-9, 또는 1-9:1, 1-8:1-8, 1:1-8, 또는 1-8:1, 1-7:1-7, 1:1-7, 또는 1-7:1, 1-5:1-5, 1:1-5, 또는 1:1-5, 1-4:1-4, 1:1-4, 또는 1-4:1, 1-3:1-3, 1:1-3, 또는 1-3:1의 중량비로 포함할 수 있다. 본 발명의 보다 구체적인 구현예에 있어서, 상기 다래 및 자소엽의 혼합추출물은 다래 및 자소엽의 생약추출물을 각각 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 또는 1:1의 중량비로 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 기재된 상기 생약 성분 간의 혼합 비율은 용매가 제거된 고형분 중량(생약추출물의 혼합물의 경우) 또는 생약 자체의 중량 (혼합 생약의 추출물의 경우)을 기준으로 산정된 것이다.
본 명세서에 사용된 바로서, 두 수치 사이에 기재된 용어 '내지' 또는 '-'는 앞뒤에 기재된 수치를 포함하는 상기 수치 사이 구간을 의미한다.
본 발명의 조성물은 약제학적 조성물로 제조될 수 있다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 (a) 유효성분으로 상술한 다래 및 자소엽의 혼합추출물; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 다래 및 자소엽의 혼합추출물의 약제학적 유효량을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "약제학적 유효량"은 상술한 다래 및 자소엽의 혼합추출물의 피부건조증의 치료 효능 또는 예방 효능을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명은 천연식물재료인 다래 및 자소엽로부터 추출한 추출물을 포함하는 조성물로서 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 본 발명의 조성물에 포함된 상기 추출물들의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 명세서에서 용어, “예방”은 본 발명의 조성물의 투여로 질환 또는 병적 상태의 발병을 억제시키는 모든 행위를 의미하고, “개선” 은 본 발명의 조성물의 투여로 질환 또는 병적 상태로의 진행을 지연; 및 질환 또는 병적 상태를 경감시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 용어, “치료”는 질환 또는 병적 상태의 발전의 억제; 질환의 경감; 및 질환의 제거를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "피부건조증(Xerosis)"은 피부에 수분이 부족하거나 없는 상태(예컨대, 약 10% 이하)를 지칭하며, 임상적으로는 홍반과 균열(cracked skin, or skin fissure)이 있으면서 인설(scale)이 있고 표면이 거친 피부상태를 지칭하며, 소양증을 동반하기도 한다. 일반적으로 건강한 피부의 각질층에는 약 30% 정도의 수분과 각질세포간 지질, 아미노산, 요소, 유기산 등의 자연 보습 인자(natural moisturizing factor, NMF)와 피지가 존재한다고 알려져 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 피부건조증은 두피, 안면부, 귀, 정강이, 종아리, 허벅지, 팔, 손, 관절부, 목, 등 또는 복부 및 복부의 측면의 피부에서 발생하는 피부건조증일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 피부건조증은 노화(old age), 호르몬 이상; 아토피 피부염, 어린선(Ichthyosis), 만성 습진(건성 습진, xerotic eczema), 건선 등을 포함하는 피부 질환; 만성 신부전증, 간경변, 간염, 당뇨병 등을 포함하는 전신 질환; 점액수종, 림프종 등을 포함하는 종양성 질환; 또는 중추신경 경색증 등의 질환과 동반되거나, 이에 의해 유발되는 것이나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 일 구현예에서, 상기 피부건조증은 겨울철, 탈지제 등의 환경적 요인; 피지선 발달 장애 등의 유전적 요인; 또는 비타민 A, D, 아연의 결핍과 같은 영양 불균형에 의해 발생하는 피부건조증이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하기의 실시예에서 입증된 바와 같이, 본 발명의 다래 및 자소엽의 복합 생약추출물(혼합추출물)의 투여는 아세톤-유도 마우스 피부 건조증 모델에서 피부 수분량을 증가시키고, 경피수분손실량(transdermal water loss, TEWL), 및 홍반지수(erythema index, EI)를 현저하게 감소시키는 효과를 나타내어 피부 건조증에 대한 우수한 개선 또는 치료효능을 나타낸다.
특히, 본 발명의 복합 생약추출물은 아세톤-유도 마우스 피부 건조증 모델에서 피부장벽을 구성하는 핵심단백질로 알려진 필라그린(Filaggrin)의 발현을 농도 의존적으로 증가시킨다.
또한 본 발명의 복합 생약추출물은 인간 상피세포주인 HaCaT 세포에서 필라그린 단백질의 발현을 증가시키고, 피부장벽 구성 단백질의 발현을 유도하는 아릴 탄화수소 수용체(Aryl hydrocarbon receptor, AhR)의 신호전달경로를 활성화시킨다. 따라서 본 발명의 복합 생약추출물은 피부장벽 손상의 개선 또는 치료용도로 사용될 수 있다.
위와 같은 실시예의 결과는 본 발명의 복합 생약추출물을 포함하는 조성물이 다양한 원인에 의해 발생하는 피부건조증의 예방, 개선 또는 치료에 이용될 수 있음을 나타내는 것이다.
본 명세서에서 상기 아릴 탄화수소 수용체(Aryl hydrocarbon receptor)는 다이옥신(dioxin) 등과 같은 물질을 리간드(ligand)로 하여 이들과 결합하여 활성화되는 수용체 단백질이다. 아릴 탄화수소 수용체가 리간드와 결합하지 않은 경우는 대부분 세포질에 존재하나, 리간드와 결합하면 핵으로 이동하여 전사인자로 작용하게 된다. 이러한 아릴 탄화수소 수용체는 핵 내에서 아릴 탄화수소 수용체 핵 운반체(aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator, 이하 ‘ARNT’)와 이질이형체(heterodimer)를 이루어 시토크롬 P450 모노옥시제네이즈(cytochrome P450 monooxygenase, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1), 글루타티온-S-트랜스퍼레이즈(glutathione-S-transferase, GSTs), NADPH/퀴논 옥시도리덕테이즈(NADPH/quinone oxidoreductase, NQO1), 알데하이드 디하이드로제네이즈 3(aldehyde dehydrogenase 3) 유전자 발현을 증가시켜 해독작용을 담당하기도 하고, 하기 실시예에서 확인한 바와 같이 필라그린과 같은 피부장벽을 구성하는 단백질의 발현을 유도한다고 알려져 있다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경피 투여, 피부 투여, 근육내 투여, 비강내 투여, 점막내 투여, 경막 내 투여, 복강내 투여, 안구내 투여 등으로 투여할 수 있으며, 구체적으로는 경구 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001-1000 ㎎/㎏이다. 상기 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 0.1-1000 mg/kg, 0.1-900 mg/kg, 0.1-800 mg/kg, 0.1-700 mg/kg, 0.1-600 mg/kg, 0.1-500 mg/kg, 0.1-400 mg/kg, 0.1-300 mg/kg, 0.1-200 mg/kg, 0.1-100 mg/kg, 0.1-50 mg/kg, 0.1-30 mg/kg, 0.1-20 mg/kg, 0.1-10 mg/kg, 0.1-7 mg/kg, 0.1-5 mg/kg 일 수 있고, 1-1000 mg/kg, 1-900 mg/kg, 1-800 mg/kg, 1-700 mg/kg, 1-600 mg/kg, 1-500 mg/kg, 1-400 mg/kg, 1-300 mg/kg, 1-200 mg/kg, 1-100 mg/kg, 1-50 mg/kg, 1-30 mg/kg, 1-20 mg/kg, 1-10 mg/kg, 1-7 mg/kg, 1-5 mg/kg 일 수 있고, 보다 구체적으로는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mg/kg 일 수 있다. 또한 본 발명의 다른 일 구현예에 있어서, 상기 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 100-900 mg/kg, 100-800 mg/kg , 100-700 mg/kg , 100-600 mg/kg, 100-500 mg/kg, 100-400 mg/kg, 100-300 mg/kg, 100-200 mg/kg 일 수 있고, 200-900 mg/kg, 200-800 mg/kg , 200-700 mg/kg , 200-600 mg/kg, 200-500 mg/kg, 200-400 mg/kg, 200-300 mg/kg 일 수 있고, 300-900 mg/kg, 300-800 mg/kg, 300-700 mg/kg , 300-600 mg/kg, 300-500 mg/kg, 300-400 mg/kg 일 수 있고, 400-900 mg/kg, 400-800 mg/kg , 400-700 mg/kg , 400-600 mg/kg, 400-500 mg/kg 일 수 있고, 보다 구체적으로는 100 mg/kg, 200 mg/kg, 300 mg/kg, 400 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 또는 1000 mg/kg 일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 피부건조증의 예방 및 치료의 효과를 가지는 공지의 화합물 또는 약제학적 조성물과 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 상기 다래 및 자소엽의 혼합추출물을 유효성분으로 포함하는 피부건조증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 상기 식품 조성물은 건강기능 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 식품 조성물을 포함하는 건강기능 식품을 제공한다. 상기 건강기능 식품은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 또는 건강 보조식품류 일 수 있다.
상기 식품 조성물에 함유된 본 발명의 혼합추출물의 함량은 식품의 형태, 소망하는 용도 등에 따라 적절하게 조절될 수 있고 특별한 제한이 없다. 예컨대, 혼합추출물의 함량은 전체 식품 중량의 0.001 내지 30 중량% 또는 0.01 내지 20 중량%일 수 있고, 건강 음료 조성물의 경우 100 ml을 기준으로 0.001 내지 15 g, 0.02 내지 10 g, 또는 0.3 내지 1 g일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다래 및 자소엽의 혼합추출물을 포함하는 조성물이 식품 조성물로 제조되는 경우, 유효성분으로서 상기 추출물 뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있다. 상기 첨가 성분은 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등)] 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 상기 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명의 피부건조증 예방 또는 개선용 식품 조성물은 상술한 "피부건조증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물"과 동일하게 유효성분으로서 다래 및 자소엽의 혼합추출물을 포함하기 때문에, 양 발명 간에 공통된 사항은 본 명세서의 과도한 중복성을 피하기 위해 그 기재를 생략한다.
또한 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 다래 및 자소엽의 혼합추출물을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 대상체(subject)에 투여하는 단계를 포함하는 피부건조증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 다래 및 자소엽의 혼합추출물을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물을 대상체(subject)에 투여하는 단계를 포함하는 피부건조증의 예방 또는 개선방법을 제공한다.
본 발명의 치료방법, 또는 개선방법의 대상 질병인 피부건조증은 상기 약제학적 조성물의 치료 대상 질병인 피부건조증과 관련하여 정의한 것과 같다.
본 명세서에서 사용된 용어, "투여" 또는 "투여하다"는 본 발명의 조성물의 치료적, 또는 개선적 유효량을 피부건조증을 겪는 대상체(개체)에 직접적으로 투여함으로써 대상체의 체내에서 동일한 양이 형성되도록 하는 것을 말한다.
상기 조성물의 "치료적 유효량"은 조성물을 투여하고자 하는 대상체에게 치료적 또는 예방적 효과를 제공하기에 충분한 조성물의 함량을 의미하며, 이에 "예방적 유효량"을 포함하는 의미이다.
또한, 본 명세서에서 사용된 용어, "대상체"는 인간, 마우스, 랫트, 기니아 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 원숭이, 침팬지, 비비 및 붉은털 원숭이 등을 포함하는 포유류이다. 가장 구체적으로는, 본 발명의 대상체는 인간이다.
본 발명의 상기 피부건조증의 예방, 개선 또는 치료방법은, 본 발명의 일 양태인 피부건조증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 또는 예방 또는 개선용 식품조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이므로, 중복되는 내용에 대해서는 본 명세서의 과도한 중복성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
본 발명의 또 다른 일양태에 따르면, 본 발명은 다래 및 자소엽의 혼합추출물을 유효성분으로 포함하는 피부건조증 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물이 화장료 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 조성물은 유효성분인 다래 및 자소엽의 혼합추출물을 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 중량% 내지 10 중량%으로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 유효성분인 상기 다래 및 자소엽의 혼합추출물 뿐만 아니라, 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체로서, 정제수, 일가 알코올류(에탄올 또는 프로필 알코올), 다가 알코올류(글리세롤, 1,3-부티렌글리콜 또는 프로필렌글리콜), 고급 지방산류(팔미틸산 또는 리놀렌산), 유지류(소맥 배아유, 동백기름, 호호바유, 올리브유, 스쿠알렌, 해바라기유, 마카데미아땅콩유, 아보가드유, 대두 수첨가 레시틴 또는 지방산 글리세라이드) 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한 필요에 따라 계면활성제, 살균제, 산화방지제, 자외선 흡수제, 소염제 및 청량제를 첨가할 수 있다.
계면활성제로는 폴리옥시에틸렌, 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌, 올레일에테르, 모노올레인산폴리옥시에틸렌, 폴리옥시에틸렌, 글리세릴모노스테아레이트, 모노스테아린산소르비탄, 모노올레인산폴리옥시에틸렌, 소르비탄, 자당지방산에스테르, 모노라우린산헥사글리세린, 폴리옥시에틸렌 환원라놀린, POE, 글리세릴피로글루타민산, 이소스테아린산, 디에스테르, N-아세틸글루타민 및 이소스테아릴에스테르 등을 사용할 수 있다.
살균제로는 히녹티올, 트리크로산, 크롤헥시딘글루콘산염, 페녹시에탄올, 레조르신, 이소프로필메틸페놀, 아즐렌 (azulene), 살리실산 및 징크피리타온 등을 사용할 수 있다.
산화방지제로는 부틸히드록시아니솔, 몰식자산, 몰식자산프로필 및 에리소르빈산 중에서 어떠한 것도 사용이 가능하다.
자외선 흡수제로는 디히드록시벤조페논 등의 벤조페논류, 멜라닌, 파라아미노벤조산에틸, 파라디메틸아미노벤조산 2-에틸헥실에스테르, 시녹사이트, 파라메톡시계피산 2-에틸헥실에스테르, 2-(2-히드록시-5-메틸페닐) 벤조트리아졸, 우로카닌산 및 금속산화물 미립자 등을 사용할 수 있다.
소염제로는 글리틸리틴산디칼륨 또는 알란토인 등을 사용할 수 있고, 청량제로는 고추틴크 또는 1-멘톨 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 본 발명의 화장료 조성물은 용액, 외용 연고, 겔, 크림, 폼, 영양 화장수, 유연 화장수, 팩, 유연수, 유액, 메이크업 베이스, 에센스, 앰플, 헤어앰플, 두피트리트먼트, 헤어토닉, 헤어컨디셔너, 헤어트리트먼트, 헤어로션, 헤어샴푸, 헤어린스, 린스겸용 샴푸, 모발 영양화장수, 헤어젤, 헤어왁스, 헤어 스프레이, 염색제, 비누, 액체 세정료, 입욕제, 선 스크린 크림, 선 오일, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 로션, 파우더, 비누, 계면 활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션, 패취 및 스프레이로 구성된 군으로부터 선택되는 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
본 발명은 유효성분으로 다래 및 자소엽의 혼합추출물; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 피부건조증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 다래 및 자소엽의 혼합추출물을 유효성분으로 포함하는 피부건조증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다래 및 자소엽의 혼합추출물은 피부가 보유하는 수분을 유지하고, 피부장벽을 통한 수분손실을 억제하며, 피부장벽을 구성하는 단백질인 필라그린의 발현을 증가시키는 효과가 우수한 바 피부건조증의 개선 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1a 내지 도 1c는 본 발명의 복합 생약추출물의 피부건조증 개선 및 치료 효능을 확인하기 위하여, 마우스 피부건조증 모델에서 경피수분손실량, 피부수분량, 및 홍반지수를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 복합 생약추출물의 피부건조증 개선 및 치료 효능을 확인하기 위하여, 마우스 피부건조증 모델에서 필라그린 유전자의 mRNA 발현 정도를 측정한 결과이다.
도 3은 본 발명의 복합 생약추출물의 피부건조증 개선 및 치료 효능을 확인하기 위하여, 마우스 피부건조증 모델에서 필라그린 단백질의 발현을 면역형광염색으로 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명의 복합 생약추출물의 피부건조증 개선 및 치료 효능을 확인하기 위하여, 인간 상피세포주인 HaCaT 세포에서 필라그린 유전자의 mRNA 발현 정도를 측정한 결과이다.
도 5는 본 발명의 복합 생약추출물의 피부건조증 개선 및 치료 효능을 확인하기 위하여, 인간 상피세포주인 HaCaT 세포에서 필라그린 단백질의 발현 정도를 웨스턴블랏으로 측정한 결과이다.
도 6은 본 발명의 복합 생약추출물이 AhR 수용체(Aryl hydrocarbon Receptor)의 신호전달경로 활성화를 유발하는지 확인하기 위하여, AhR에 특이적인 루시퍼라아제 분석(Luciferase assay)을 수행한 결과이다.
도 7은 본 발명의 복합 생약추출물이 AhR 수용체와의 작용으로 필라그린 유전자의 발현을 유도하는지 확인하기 위하여, 본 발명의 복합 생약추출물과 AhR 수용체의 길항제를 처리한 후 필라그린의 mRNA 발현량을 측정한 결과이다.
도 2는 본 발명의 복합 생약추출물의 피부건조증 개선 및 치료 효능을 확인하기 위하여, 마우스 피부건조증 모델에서 필라그린 유전자의 mRNA 발현 정도를 측정한 결과이다.
도 3은 본 발명의 복합 생약추출물의 피부건조증 개선 및 치료 효능을 확인하기 위하여, 마우스 피부건조증 모델에서 필라그린 단백질의 발현을 면역형광염색으로 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명의 복합 생약추출물의 피부건조증 개선 및 치료 효능을 확인하기 위하여, 인간 상피세포주인 HaCaT 세포에서 필라그린 유전자의 mRNA 발현 정도를 측정한 결과이다.
도 5는 본 발명의 복합 생약추출물의 피부건조증 개선 및 치료 효능을 확인하기 위하여, 인간 상피세포주인 HaCaT 세포에서 필라그린 단백질의 발현 정도를 웨스턴블랏으로 측정한 결과이다.
도 6은 본 발명의 복합 생약추출물이 AhR 수용체(Aryl hydrocarbon Receptor)의 신호전달경로 활성화를 유발하는지 확인하기 위하여, AhR에 특이적인 루시퍼라아제 분석(Luciferase assay)을 수행한 결과이다.
도 7은 본 발명의 복합 생약추출물이 AhR 수용체와의 작용으로 필라그린 유전자의 발현을 유도하는지 확인하기 위하여, 본 발명의 복합 생약추출물과 AhR 수용체의 길항제를 처리한 후 필라그린의 mRNA 발현량을 측정한 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 "%"는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량) %, 고체/액체는 (중량/부피) %, 그리고 액체/액체는 (부피/부피) %이다.
제조예
제조예 1: 복합 생약추출물의 제조
건조된 다래 (Actinidia arguta) 및 자소엽 (Perilla frutescens Britton)을 실험에 사용하였다. 상기 다래와 자소엽을 9:1의 중량비(w/w)로 각각 90g과 10g을 혼합한 뒤 800 mL의 증류수를 가하여 잘 교반한 다음 85~95℃의 추출온도에서 3시간 동안 환류 추출한 후 여액을 분리하였다. 상기 여액을 60℃ 이하의 온도에서 감압 농축한 후, 동결건조 시켜 복합 생약추출물을 약 30~35% 수율로 얻었다.
실험예
실험예 1: 아세톤-유도 마우스 피부 건조증 모델에서 피부건조에 대한 복합 생약추출물의 개선 효능
본 발명자들은 피부건조에 대한 본 발명의 복합 생약추출물의 효능을 확인하기 위하여, 아세톤-유도 마우스 피부건조증 모델에서 피부 수분량, 경피수분손실량(transepidermal water loss, TEWL), 및 홍반지수(erythema index, EI)를 측정하였다. 구체적으로, 마우스(ICR, 웅성, 7주령)를 일주일 이상 순화 사육한 후, i) 정상군, ii) 아세톤 유도 및 증류수 투여군(음성대조군), iii) 아세톤 유도 및 복합 생약추출물 투여군(실험군)으로 분류하였다.
본 발명의 복합 생약추출물은 실험 시작일로부터 100, 200, 400 mg/kg의 용량으로 10일간 1회/일 경구투여 하였다. 마우스의 등 부위는 피부 건조증 유도 시작 1일 전에 제모 하였다. ii) 음성대조군과 iii) 실험군의 가려움증 유도는 실험 종료일의 3일 전부터 화장솜(2cm x 2cm)을 이용하여 2 ml의 아세톤(Sigma Aldrich, USA)을 제모 부위에 도포하는 방법으로 시행하였으며, 정상군은 증류수를 도포하였다.
피부수분량, 경피수분손실량, 홍반지수의 분석
피부수분량, 경피수분손실량, 홍반지수를 측정하기 위해 각각 Corneometer(CM825, Courage+Khazaka electronic GmbH, Germany), Tewameter(TM300, Courage+Khazaka electronic GmbH, Germany), Mexameter(MX18, Mexameter) 기기를 사용하였으며, 아세톤 유도 부위를 3회 반복 측정하여 평균값으로 나타내었다.
결과는 도 1a 내지 도 1c에 나타내었다. 도 1a 내지 도 1c에 나타낸 바와 같이, 아세톤으로 피부건조를 유도한 결과, 음성대조군의 유도 부위에서 피부건조의 지표인 피부수분량의 감소와 경피수분손실량(TEWL) 및 홍반지수(EI)의 증가가 유발되었다. 반면, 본 발명의 복합 생약추출물 투여군은 피부수분량이 증가하고 경피수분손실량(TEWL)과 홍반지수(EI)가 유의미하게 개선되었다. 따라서, 본 발명의 복합 생약추출물은 피부건조 개선 효능이 우수함을 확인할 수 있었다.
실험예 2: 아세톤-유도 마우스 피부건조증 모델에서 복합 생약추출물의 필라그린(Filaggrin) 발현 증가 효능
필라그린은 피부장벽을 구성하는 핵심 단백질로, 분해되면서 천연보습인자를 형성하여 피부 각질층의 수분 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Br J Dermatol. 2009 Nov;161(5):1098-1104.). 본 발명자들은 본 발명의 복합 생약추출물의 피부장벽 보호 또는 회복 효과를 확인하기 위하여 아세톤-유도 마우스 피부건조증 모델의 피부조직에서 필라그린에 대한 qPCR과 면역형광염색을 수행하였다. 아세톤 유도 및 복합 생약추출물의 투여 과정은 상기 실험예 1과 동일하게 수행하였다.
qPCR을 통한 필라그린 유전자의 mRNA 발현 측정
아세톤 최종 유도 4시간 후, 마우스를 이산화탄소 가스로 희생시킨 뒤, 피부건조를 유도한 부위의 피부조직을 채취한 후 균질화하였다. 균질화 된 피부조직으로부터 TRIzol(Invitrogen, USA)를 사용하여 총 RNA를 분리하였다. 분리된 총 RNA로부터 RT-PCR을 수행하여 얻은 cDNA를 사용하여 필라그린에 특이적인 프라이머와 SYBR green 프로브(Takara, Japan)로 qPCR을 수행하였다. qPCR로부터 얻은 필라그린 유전자의 mRNA의 발현 변화 값은 GAPDH mRNA를 표준 유전자로 하여 무처리군 대비 상대적인 변화량으로 표시하였다. 상기 실험에 사용된 마우스 유전자에 대한 프라이머 서열은 하기 표 1에 나타내었다.
| 유전자 | 방향 | 염기서열(5' to 3') | 서열번호(SEQ ID NO) |
| 마우스 GAPDH | 정방향 | AGCCTCGTCCCGTAGACAA | 1 |
| 역방향 | AATCTCCACTTTGCCACTGC | 2 | |
| 마우스 Filaggrin | 정방향 | GAGCAAGGATGAGCTAAAGGAAC | 3 |
| 역방향 | GCCACGCCTATGCTTTGAC | 4 |
결과는 도 2에 나타내었다. 하기 도 2에 나타낸 바와 같이, 음성대조군의 피부건조증 유도 부위 조직에서는 필라그린의 mRNA의 발현이 감소되었으나, 본 발명의 복합 생약추출물을 투여한 실험군의 조직에서는 추출물의 농도에 의존적으로 필라그린의 mRNA 발현량이 증가하였다.
면역형광염색법을 통한 필라그린 단백질 발현 측정
아세톤 최종 유도 4시간 후 마우스를 이산화탄소 가스로 희생시킨 뒤, 피부건조를 유도한 부위의 피부 조직을 채취한 후 동결조직 포매제(OCT 컴파운드)에 넣어 동결시킨 후 절편을 제작하였다. 다음으로 -20℃ 아세톤에 조직 절편을 고정시키고, 비특이 반응을 억제하기 위하여 블로킹 용액을 처리하였다. 1차항체로 항-필라그린(Anti-Filaggrin) 래빗 항체(BioLegend, USA)를 반응시키고 2차항체로 고트 항-래빗 IgG(Goat Anti-Rabbit IgG H&L) (Abcam, USA)를 반응시켜 면역형광염색을 진행하였다.
결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 음성대조군의 피부건조증 유도 부위 조직에서는 필라그린 단백질의 발현이 감소하였다. 반면, 본 발명의 복합 생약추출물을 투여한 실험군의 조직에서는 추출물의 농도에 의존적으로 필라그린 단백질의 발현이 증가하였다. 따라서 본 발명의 복합 생약추출물은 피부장벽 개선 효능이 우수함을 확인하였다.
실험예 3: HaCaT 세포에서 복합 생약추출물의 필라그린 발현 증가 효능
본 발명자들은 본 발명의 복합 생약추출물의 피부장벽 보호 또는 회복 효과를 확인하기 위하여, 사람 상피세포주인 HaCaT 세포에서 다음과 같은 실험을 수행하였다.
qPCR을 통한 필라그린 유전자의 mRNA 발현 측정
mRNA 발현을 확인하기 위하여 HaCaT 세포를 10%의 FBS가 포함된 DMEM(Thermo Scientific Inc., USA) 배지를 이용하여 웰 당 2x105 세포수로 6-웰 플레이트에 준비하고 37℃의 5% CO2배양기에서 24시간 동안 안정화시켰다. 웰 내의 배지를 모두 제거한 후, 본 발명의 복합 생약추출물을 최종 농도가 0.25, 0.5, 1, 2 mg/ml이 되도록 처리하고 48시간 동안 배양한 다음, TRIzol(Invitrogen, USA)를 사용하여 세포로부터 총 RNA를 분리하였다.
분리된 총 RNA로부터 RT-PCR을 수행하여 얻은 cDNA를 사용하여 필라그린에 특이적인 프라이머와 SYBR green 프로브(Takara, Japan)로 qPCR을 수행하였다. 실험에 사용된 사람 유전자에 대한 프라이머 서열은 하기 표 2에 나타내었고, qPCR로부터 얻은 RNA의 발현 변화 값은 GAPDH mRNA를 표준 유전자로 하여 무처리군 대비 상대적인 변화량으로 표시하였다(도 4).
| 유전자 | 방향 | 염기서열(5' to 3') | 서열번호(SEQ ID NO) |
| 인간 GAPDH | 정방향 | AGGGCTGCTTTTAACTCTGGT | 5 |
| 역방향 | CCCCACTTGATTTTGGAGGGA | 6 | |
| 인간 Filaggrin | 정방향 | TCTGAAGAACCCAGATGATCCA | 7 |
| 역방향 | CATCAAAAGAAACTCAGTAAAGTCCAA | 8 |
도 4에 나타낸 바와 같이, 사람 상피세포주 HaCaT에 본 발명의 복합 생약추출물을 처리하는 경우 농도 의존적으로 필라그린의 mRNA 발현량이 증가하였다. 따라서, 본 발명의 복합 생약추출물은 피부장벽개선 효능이 우수함을 확인하였다.
웨스턴 블랏을 통한 필라그린 단백질 발현 측정
필라그린 단백질의 발현을 확인하기 위하여, HaCaT 세포를 10%의 FBS가 포함된 DMEM(Thermo Scientific Inc.,USA) 배지를 이용하여 웰당 2X106 세포수로 60 mm 디쉬에 준비하고, 37℃의 5% CO2 배양기에서 24시간 동안 안정화 시켰다. 웰 내의 배지를 모두 제거한 후, 본 발명의 복합 생약추출물을 최종 농도가 0.25, 0.5, 1, 2 mg/ml이 되도록 처리하고 48시간 동안 배양한 다음, 세포를 용해하고 단백질을 추출하여 BCA 분석을 통해 정량 하였다. 각 실험군은 30 μg의 단백질을 포함하도록 희석하여 SDS-PAGE 겔 (NUPAGE 4-12% Bis-Tris Gel, Thermo Scientific Inc., USA)에 전기영동 한 후, PVDF 멤브레인으로 트랜스퍼 하여 5%의 BSA로 블로킹하였다. 블로킹한 멤브레인은 1차 항체와 4℃에서 약 24시간 동안 반응시킨 후, 2차 항체와 상온에서 약 1시간 반응시킨 다음 SuperSignal West Femto Maximum Sensitivity Substrate(Thermo Scientific Inc., USA)로 현상하여 단백질 발현량을 확인하였다. 이 때 상기 1차 항체는 필라그린에 대해서는 항-필라그린 마우스 IgG(Santa Cruz, USA)를 사용하였고, 표준 단백질에 대해서는 항 β-actin 마우스 IgG (Cell signaling, USA)를 사용하였으며, 2차 항체는 항-마우스 IgG (HRP-linked anti-mouse IgG antibody)를 사용하였다. 결과는 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 사람 상피세포주 HaCaT에 본 발명의 복합 생약추출물을 처리하는 경우 농도 의존적으로 필라그린 단백질의 발현량이 증가하였다. 따라서 본 발명의 복합 생약추출물은 피부장벽 개선 효능이 우수함을 확인하였다.
실험예 4: HaCaT 세포에서 복합 생약추출물의 AhR 신호전달경로 활성화 효능
상피세포에서 발현되는 AhR 수용체(Aryl hydrocarbon Receptor)는 리간드(ligand)의 결합으로 필라그린과 같은 피부장벽을 구성하는 단백질의 발현을 유도하는 것으로 보고되어 있다(J Dermatol Sci. 2015 Nov;80(2):83-8.).
루시퍼라아제 분석(Luciferase Assay)
본 발명의 복합 생약추출물이 AhR 수용체(Aryl hydrocarbon Receptor)의 신호전달경로 활성화를 통해 XRE(Xenobiotic-responsive element) 결합을 유발하는지 확인하기 위하여, AhR에 특이적인 루시퍼라아제 분석(Luciferase assay)을 수행하였다.
HaCaT 세포를 10%의 FBS가 포함된 DMEM(Thermo Scientific Inc., USA) 배지를 이용하여 웰 당 1x104 세포수로 96-웰 플레이트에 준비하고 37℃의 5% CO2 배양기에서 24시간 동안 안정화시켰다. pGL4.43[luc2P/XRE/hygro] Renilla luciferase vector(Promega, USA)를 상기 세포에 트랜스펙션시킨 후 24시간 동안 배양하였다. 웰 내의 배지를 모두 제거한 후, 본 발명의 복합 생약추출물을 최종 농도가 0.25, 0.5, 1, 2 mg/ml이 되도록 각각 처리하여 24시간 동안 배양한 다음 Dual-Luciferase Reporter Assay System(Promega, USA)을 이용하여 형광을 측정하였다. 결과는 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 사람 상피세포주 HaCaT에 본 발명의 복합 생약추출물을 처리하는 경우, 농도 의존적으로 Luciferase 발현이 증가하였다. 따라서, 상기 결과로부터 본 발명의 복합 생약추출물은 AhR 신호전달경로를 활성화함을 확인하였다.
실험예 5: HaCaT 세포에서 복합 생약추출물의 AhR 신호전달경로를 통한 필라그린 발현 증가 효능
본 발명의 복합 생약추출물이 AhR 수용체와의 작용으로 필라그린의 발현을 유도하는지 확인하기 위하여, AhR 수용체의 길항제인 CH-223191(Tocris, U.K)를 처리한 후 필라그린의 mRNA 발현량 변화를 측정하였다.
구체적으로, HaCaT 세포를 10%의 FBS가 포함된 DMEM(Thermo Scientific Inc., USA) 배지를 이용하여 웰당 2x105 세포수로 6-웰 플레이트에 준비하고 37℃의 5% CO2배양기에서 24시간 동안 안정화시켰다. 웰 내의 배지를 모두 제거한 후, 복합 생약추출물 1 mg/ml 과 CH-223191을 1.25, 2.5, 5, 10, 20 μM의 농도로 처리하여 48시간 동안 배양한 다음 TRIzol(Invitrogen, USA)를 사용하여 세포로부터 총 RNA를 분리 하였다. 총 RNA로부터 RT-PCR로 합성한 cDNA를 사용하여 필라그린에 특이적인 프라이머와 SYBR green 프로브(Takara, Japan)로 qPCR을 수행하였다. qPCR로부터 얻은 mRNA의 발현 변화 값은 GAPDH mRNA를 표준 유전자로 하여 무처리군 대비 상대적인 변화량으로 표시하였다. 실험에 사용된 사람 유전자에 대한 프라이머 서열은 상기 표 2에 나타내었다. 결과는 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타낸 바와 같이, HaCaT 세포에 본 발명의 복합 생약추출물을 처리하는 경우에는 필라그린의 mRNA 발현량이 약 4배 증가하였으며, 이는 AhR 수용체의 길항제인 CH-223191의 처리에 따라 농도 의존적으로 감소하였다. 따라서, 상기 결과로부터 본 발명의 복합 생약추출물의 필라그린 mRNA 발현은 AhR 수용체의 신호전달에 의하여 매개됨을 확인하였다.
<110> Helixmith Co., Ltd
<120> Comporision for preventing or treating Xerosis
<130> PN190058D
<160> 8
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Forward primer for mouse GAPDH
<400> 1
agcctcgtcc cgtagacaa 19
<210> 2
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<213> Artificial Sequence
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<400> 2
aatctccact ttgccactgc 20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Forward primer for mouse Filaggrin
<400> 3
gagcaaggat gagctaaagg aac 23
<210> 4
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reverse primer for mouse Filaggrin
<400> 4
gccacgccta tgctttgac 19
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Forward primer for human GAPDH
<400> 5
agggctgctt ttaactctgg t 21
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reverse primer for human GAPDH
<400> 6
ccccacttga ttttggaggg a 21
<210> 7
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Forward primer for human Filaggrin
<400> 7
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reverse primer for human Filaggrin
<400> 8
catcaaaaga aactcagtaa agtccaa 27
Claims (6)
- (a) 유효성분으로 다래 및 자소엽의 혼합추출물; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 피부건조증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 추출물은 유기용매, 물 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 다래 및 자소엽의 혼합추출물은 다래 및 자소엽의 생약추출물을 1-10:1-10의 중량비로 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
- 다래 및 자소엽의 혼합추출물을 유효성분으로 포함하는 피부건조증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제4항의 식품 조성물을 유효성분으로 포함하는 건강기능 식품.
- 다래 및 자소엽의 혼합추출물을 유효성분으로 포함하는 피부건조증 개선용 화장료 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020230108635A KR20230126690A (ko) | 2019-04-01 | 2023-08-18 | 피부건조증의 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020190038040A KR20200116581A (ko) | 2019-04-01 | 2019-04-01 | 피부건조증의 예방 또는 치료용 조성물 |
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Ehrhardt Proksch et al., The management of dry skin with topical emollients - recent perspectives, (Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, 2005, 3:768-774.) |
| Masutaka Furue et al., Gene regulation of filaggrin and other skin barrier proteins via aryl hydrocarbon receptor, (J Dermatol Sci. 2015 Nov; 80(2):83-8.) |
| S. Kezic et al., Natural moisturizing factor components in the stratum corneum as biomarkers of filaggrin genotype: evaluation of minimally invasive methods, (Br J Dermatol. 2009 Nov; 161(5):1098-1104.) |
Also Published As
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