KR20230125239A - 면역원성이 감소된 항체 가변 도메인 및 항체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 기존의 항-약물 항체(ADA)에 대해 감소된 결합을 나타내는 항체 가변 도메인 및 상기 항체 가변 도메인 중 하나 이상을 포함하는 항체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 항체 가변 도메인 또는 상기 항체를 인코딩하는 핵산 서열, 상기 핵산 서열을 포함하는 벡터(들), 상기 핵산 또는 상기 벡터(들)을 포함하는 숙주 세포(들), 및 상기 항체 가변 도메인 또는 상기 다중특이성 항체를 생산하는 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 항체를 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 기존의 항-약물 항체(ADA)에 대해 감소된 결합을 나타내는 항체 가변 도메인 및 상기 항체 가변 도메인 중 하나 이상을 포함하는 항체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 항체 가변 도메인 또는 상기 항체를 인코딩하는 핵산, 상기 핵산을 포함하는 벡터(들), 상기 핵산 또는 상기 벡터(들)을 포함하는 숙주 세포(들), 및 상기 항체 가변 도메인 또는 상기 다중특이성 항체를 생산하는 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 항체를 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
최초의 단클론성 항체("mAb"; Nature, 1975, Vol.256, 페이지 495-497)가 개발된 이후 지난 40년 동안, 항체는 연구, 진단, 및 치료 목적을 위한 점점 더 중요한 생체분자 부류가 되었다. 초기에, 항체는 해당 관심 항원으로 동물을 면역화하여 독점적으로 얻었다. 비-인간 기원의 항체가 연구 및 진단에 사용될 수 있지만, 치료적 접근에서 인체는 전형적으로 비-인간 항체를 이물질로 인식하고 비-인간 항체 원료 의약품에 대한 면역 반응을 일으켜 효과가 떨어지거나 효과가 없게 만든다. 투여된 항체 치료제가 인간화되었더라도, 예를 들어, 비-인간 기원의 CDR을 인간 면역글로불린 프레임워크에 이식하여 비-인간 성분을 최소화함으로써, 여전히 면역 반응을 유도할 수 있으며, 이는 이러한 치료제의 효능 및/또는 안전성을 손상시킨다.
그러한 면역 반응은 전형적으로 치료제에 대한 항-약물 항체(ADA)의 결합을 수반한다. 이러한 ADA는 인간 혈청에 기존의 항체(이른바 기존의 ADA라고 함) 및/또는 치료 과정 중에 형성되는 항체일 수 있다.
ADA 결합의 위험은 자연 발생 인간 항체의 일부를 포함하거나 일부로 구성된 치료용 항체, 예를 들어 Fab 또는 Fv 항체 단편에 대해 상당히 강화될 수 있다. ADA 결합의 이러한 증가에 대한 주된 이유 중 하나는 항체 단편에서, 전형적으로 이전에 다른 항체 부분 또는 도메인과의 접촉에 의해 보호되었던 상당한 수의 아미노산이 용매에 노출되어 잠재적 에피토프로서 면역계에 존재하기 때문인 것으로 여겨진다.
문헌에 따르면, 환자의 항체 반응은 B-세포 에피토프와 T-세포 에피토프 모두의 존재에 따라 달라진다. B-세포 수용체가 투여된 치료용 항체와 같은 항원을 인식하고 결합할 때 항원은 수용체 매개 세포내이입에 의해 B 세포로 내재화되고 단백질 분해 과정을 겪는다. 생성된 펩티드는 이후에 MHC 클래스 II 분자에 의해 제시된다. T 헬퍼 세포에 의한 T 세포 에피토프의 인식 시, 후자는 상응하는 B 세포가 증식하고 항체 생산 형질 세포로 분화하도록 자극한다.
투여된 항체에 대한 환자의 면역계의 반응을 더 낮추기 위해 선행 기술에서 여러 전략이 제공되었다.
예를 들어, 문헌[Zhao, L. 및 Li, J. (2010), BMC Struct. Biol., 10, S6]에는 항체-항원 복합체의 구조적 정보를 기반으로 단백질 표면의 잠재적인 B-세포 에피토프를 예측하는 방법이 개시되어 있다. 저자는 종종 B-세포 에피토프에 존재하는 일반적인 구조적 요소를 확인하였다. 특히 항체가 인식하는 항원 에피토프에서, 아르기닌(R), 리신(K), 아스파라긴(N), 글루타민(Q) 및 히스티딘(H)과 같은 유연한 측쇄를 가진 극성 아미노산이 상당히 과도하게 제시된다는 것을 발견하였다. 이러한 중요한 구조적 요소에 대한 지식은 이를 방지하기 위한 전략의 기초를 형성한다.
문헌[Nataga, S. 및 Pastan, I. (2009), Adv Drug Deliv Rev, p. 977-985, Onda, M. 등 (2008), PNAS Vol 105(32): 1 1311-11316 및 Mazor, R. 등 (2016), Immunol Rev. Vol. 270(1): 152-64]에는 단백질 상의 B-세포 에피토프를 확인하고 돌연변이유발에 의해 제거함으로써 외래 단백질의 면역원성을 감소시키는 방법이 개시되어 있다. 저자는 작은 아미노산(예를 들어 알라닌, 글리신 및 세린)에 의해 용매 노출 영역 내의 아르기닌(R), 글루타민(Q), 글루탐산(E) 또는 리신(K)과 같은 부피가 큰 친수성 잔기를 대체하였다.
WO2011/075861에는 상응하는 전장 항체의 가변 사슬과 불변 사슬 사이의 계면에 위치한 하나 이상의 아미노산을 돌연변이시킴으로써 항체 가변 도메인, 특히 scFv의 면역원성을 감소시키는 방법이 개시되어 있다. 또한 (i) 이차 구조의 영역에 존재하는 잔기, (ii) 크고 유연한 측쇄 또는 부피가 큰 측쇄를 갖는 잔기, 또는 (iii) 소수성인 잔기는 B-세포 에피토프가 되기 쉬우므로 면역원성 반응을 유발하고 이러한 아미노산의 제거는 B-세포 에피토프를 방해한다. 치환될 하나 이상의 아미노산 잔기가 류신(L), 발린(V), 아스파르트산(D), 페닐알라닌(F), 아르기닌(R) 및/또는 글루탐산(E)임을 추가로 명시한다. WO2011/075861은 돌연변이되지 않은 버전과 비교하여 인간 혈청에 존재하는 기존의 ADA에 대한 감소된 결합을 나타내는 중쇄 점 돌연변이 L12S, L103T 및 L144T(AHo 넘버링)를 갖는 scFv의 한 예를 개시한다. 따라서, WO2011/075861은 가변 사슬 사이의 계면에 위치한 L 및 V와 같은 작은 소수성 잔기를 작고 약한 친수성 아미노산(예를 들어 S 및 T)으로 대체하고 상기 계면에 위치한 크고 부피가 큰 친수성 잔류물을 피함으로써 기존의 ADA에 대한 항체 가변 도메인의 면역원성을 감소시키는 방법을 교시한다.
현재 사용 가능한 방법이 항체 가변 도메인의 면역원성을 어떻게 감소시킬 수 있는지에 대한 유용한 지표를 제공하지만, 성공 가능성은 경우에 따라 다르며 이러한 방법으로 얻은 항체 가변 도메인은 종종 상당한 잔류 면역원성을 나타낸다. 따라서, 낮은 면역원성을 나타내고 일반적으로 항체 단편의 구축에 적용될 수 있는 항체 가변 도메인에 대한 미충족 수요가 여전히 크다. 보다 구체적으로, 특히 기존의 ADA에 대한 감소된 결합과 관련하여 낮은 면역원성을 나타내고 일반적으로 항체 단편의 구축에 적용될 수 있는 항체 가변 도메인을 가까이에 갖는 것이 바람직할 것이다. 또한 이들 항체 가변 도메인은 최종 항체 포맷에 통합될 때 높은 안정성을 제공하여 안정한 항체 단편 및 치료 개발에 적합한 단편 기반 다중특이성 항체의 구축에 적용할 수 있도록 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 목적은 감소된 면역원성을 나타내는 항체 가변 도메인 변이체, 보다 구체적으로 비변형 변이체와 비교할 때 기존의 ADA에 의해 상당히 덜 인식되는 항체 가변 도메인 변이체를 제공하는 것이다. 또한, 이들 항체 가변 도메인 변이체는 약제 개발에 적합한 항체 단편 및 다중특이성 항체의 구축에 적용할 수 있도록 매우 안정적이어야 한다.
발명자들은 이제 놀랍게도, 중쇄 프레임워크 위치 12 및/또는 144, 즉, 위치 12의 R 및/또는 위치 144의 Q(AHo 넘버링에 따름)에서 큰 유연하고 부피가 큰 측쇄를 갖는 친수성 아미노산으로 치환되고, scFv 포맷일 때, 선택적으로 그들의 중쇄 프레임워크 위치 103에서 T로 치환되는 항체 가변 도메인이 치환되지 않은 버전과 비교할 때 인간 혈청에 존재하는 기존의 항-약물 항체(ADA)에 대해 감소된 결합을 나타낸다는 것을 발견하였다. 또한, 이들 항체 가변 도메인은 낮은 면역원성과 우수한 안정성을 나타내는 다양한 scFv 및 단편 기반 다중특이성 항체의 구축에 성공적으로 적용될 수 있다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 표적 항원에 특이적으로 결합하는 항체 가변 도메인에 관한 것이다:
(i) N-말단으로부터 C-말단까지 영역 HFW1-HCDR1-HFW2-HCDR2-HFW3-HCDR3-HFW4를 포함하는 가변 중쇄(VH)로서, 각각의 HFW는 중쇄 프레임워크 영역을 나타내고, 각각의 HCDR은 중쇄 상보성 결정 영역을 나타내는 가변 중쇄(VH),
상기 가변 중쇄 프레임워크 영역 HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4는 인간 VH 프레임워크 하위유형으로부터 선택되고, 상기 HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4는 다음 치환(AHo 넘버링) 중 하나를 갖는다:
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R);
- 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q);
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R) 및 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T);
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R) 및 아미노산 위치 144에서 (Q);
- 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T) 및 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q); 또는
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R); 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T) 및 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q);
(ii) N-말단으로부터 C-말단까지 영역 LFW1-LCDR1-LFW2-LCDR2-LFW3-LCDR3-LFW4를 포함하는 가변 경쇄(VL)로서, 각각의 LFW는 경쇄 프레임워크 영역을 나타내고, 각각의 HCDR은 중쇄 상보성 결정 영역을 나타내는 가변 경쇄(VL),
a. 상기 가변 경쇄 프레임워크 영역 LFW1, LFW2, LFW3 및 LFW4는 인간 항체 Vκ 프레임워크 하위유형으로부터 선택되거나; 또는
b. 상기 가변 경쇄 프레임워크 영역 LFW1, LFW2 및 LFW3은 인간 항체 Vκ 프레임워크 하위유형으로부터 선택되고, 상기 가변 경쇄 프레임워크 영역 LFW4는 Vλ 프레임워크 하위유형으로부터 선택된다.
제2 양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 항체 가변 도메인을 포함하는 항체에 관한 것이다.
제3 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항체 가변 도메인에 관한 것으로, 상기 항체 가변 도메인은 CD137에 특이적으로 결합하며, 하기를 포함한다:
a) 서열번호: 3의 VH 서열 및 서열번호: 5의 VL 서열;
b) 서열번호: 4의 VH 서열 및 서열번호: 5의 VL 서열;
c) 서열번호: 8의 VH 서열 및 서열번호: 10의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 9의 VH 서열 및 서열번호: 10의 VL 서열.
제4 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항체 가변 도메인에 관한 것으로, 상기 항체 가변 도메인은 PDL1에 특이적으로 결합하며, 하기를 포함한다:
a) 서열번호: 13의 VH 서열 및 서열번호: 15의 VL 서열.
b) 서열번호: 14의 VH 서열 및 서열번호: 16의 VL 서열;
c) 서열번호: 19의 VH 서열 및 서열번호: 21의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 20의 VH 서열 및 서열번호: 22의 VL 서열.
제5 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항체 가변 도메인에 관한 것으로, 상기 항체 가변 도메인은 인간 혈청 알부민에 특이적으로 결합하며, 하기를 포함한다:
a) 서열번호: 25의 VH 서열 및 서열번호: 27의 VL 서열.
b) 서열번호: 26의 VH 서열 및 서열번호: 28의 VL 서열;
c) 서열번호: 31의 VH 서열 및 서열번호: 33의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 32의 VH 서열 및 서열번호: 34의 VL 서열.
제6 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항체 가변 도메인에 관한 것으로, 상기 항체 가변 도메인은 인간 혈청 알부민에 특이적으로 결합하며, 하기를 포함한다:
a) 서열번호: 35의 VH 서열 및 서열번호: 38의 VL 서열.
b) 서열번호: 36의 VH 서열 및 서열번호: 39의 VL 서열.
c) 서열번호: 36의 VH 서열 및 서열번호: 41의 VL 서열.
d) 서열번호: 37의 VH 서열 및 서열번호: 40의 VL 서열.
e) 서열번호: 42의 VH 서열 및 서열번호: 45의 VL 서열.
f) 서열번호: 43의 VH 서열 및 서열번호: 46의 VL 서열.
g) 서열번호: 43의 VH 서열 및 서열번호: 48의 VL 서열; 또는
h) 서열번호: 44의 VH 서열 및 서열번호: 47의 VL 서열.
제7 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항체 가변 도메인 또는 항체를 인코딩하는 핵산 또는 2개의 핵산들에 관한 것이다.
제8 양태에서, 본 발명은 본 발명의 핵산 또는 2개의 핵산들을 포함하는 벡터 또는 2개의 벡터에 관한 것이다.
제9 양태에서, 본 발명은 본 발명의 벡터 또는 2개의 벡터를 포함하는 숙주 세포 또는 숙주 세포들에 관한 것이다.
제10 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항체 가변 도메인 또는 본 발명의 항체의 생산 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 (i) 본 발명의 핵산 또는 2개의 핵산들, 또는 본 발명의 벡터 또는 2개의 벡터를 제공하고, 상기 핵산 또는 상기 2개의 핵산, 또는 상기 벡터 또는 벡터들을 발현하고, 발현 시스템으로부터 상기 항체 가변 도메인 또는 상기 다중특이성 항체를 수집하는 단계, 및 (ii) 본 발명의 숙주 세포 또는 숙주 세포들을 제공하고, 상기 숙주 세포 또는 상기 숙주 세포들을 배양하고; 세포 배양물로부터 상기 항체 가변 도메인 또는 상기 다중특이성 항체를 수집하는 단계를 포함한다.
제11 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제12 양태에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 본 발명의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다음 항목에 각각 단독으로 또는 조합하여 요약된 본 발명의 양태, 유리한 특징 및 바람직한 구현예는 본 발명의 목적을 해결하는 데 추가로 기여한다:
1. 표적 항원에 특이적으로 결합하는 항체 가변 도메인으로서, 하기를 포함하는 항체 가변 도메인:
(i) N-말단으로부터 C-말단까지 영역 HFW1-HCDR1-HFW2-HCDR2-HFW3-HCDR3-HFW4를 포함하는 가변 중쇄(VH)로서, 각각의 HFW는 중쇄 프레임워크 영역을 나타내고, 각각의 HCDR은 중쇄 상보성 결정 영역을 나타내는 가변 중쇄(VH),
상기 가변 중쇄 프레임워크 영역 HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4는 인간 VH 프레임워크 하위유형으로부터 선택되고, 상기 HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4는 다음 치환(AHo 넘버링) 중 하나를 갖는다:
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R);
- 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q);
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R) 및 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T);
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R) 및 아미노산 위치 144에서 (Q);
- 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T) 및 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q); 또는
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R); 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T) 및 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q);
(ii) N-말단으로부터 C-말단까지 영역 LFW1-LCDR1-LFW2-LCDR2-LFW3-LCDR3-LFW4를 포함하는 가변 경쇄(VL)로서, 각각의 LFW는 경쇄 프레임워크 영역을 나타내고, 각각의 HCDR은 중쇄 상보성 결정 영역을 나타내는 가변 경쇄(VL),
a. 상기 가변 경쇄 프레임워크 영역 LFW1, LFW2, LFW3 및 LFW4는 인간 항체 Vκ 프레임워크 하위유형으로부터 선택되거나; 또는
b. 상기 가변 경쇄 프레임워크 영역 LFW1, LFW2 및 LFW3은 인간 항체 Vκ 프레임워크 하위유형으로부터 선택되고, 상기 가변 경쇄 프레임워크 영역 LFW4는 Vλ 프레임워크 하위유형으로부터 선택된다.
2. 항목 1에 있어서, HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4는 하기 치환(AHo 넘버링) 중 하나를 갖는, 항체 가변 도메인:
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R);
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R) 및 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T);
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R) 및 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q);
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R) 및 아미노산 위치 144에서 (Q); 또는
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R), 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T) 및 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q);
바람직하게는 HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4는 하기 치환(AHo 넘버링) 중 하나를 갖는다:
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R);
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R) 및 아미노산 위치 144에서 (Q); 또는
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R), 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T) 및 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q);
특히 상기 HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4는 다음의 치환(AHo 넘버링)을 갖는다: 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R), 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T), 및 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q).
3. 항목 1 또는 2 중 어느 하나에 있어서, 상기 가변 중쇄 프레임워크 영역 HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4는 인간 VH 프레임워크 하위유형 VH1a, VH1b, VH3 또는 VH4, 특히 인간 VH 프레임워크 하위유형 VH3으로부터 선택되는, 항체 가변 도메인.
4. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 가변 중쇄 프레임워크 영역 HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4는 하기로부터 선택되는, 항체 가변 도메인:
a. 서열번호: 3, 4, 8, 9, 13, 14, 19, 20, 25, 26, 31, 32, 35, 36, 37, 42, 43, 44, 60, 63, 71, 72, 76, 77, 81, 95, 96, 99, 100, 116 및 117 중 어느 하나의 프레임워크 영역 HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4(즉, 표 1, 2 및 4에서 이탤릭체가 아닌 잔기)의 조합; 및
b. 12, 103 및 144(AHo 넘버링)와 상이한 위치에서 프레임워크 영역 내의 1, 2 또는 3개의 돌연변이를 갖는 서열번호: 3, 4, 8, 9, 13, 14, 19, 20, 25, 26, 31, 32, 35, 36, 37, 42, 43, 44, 60, 63, 71, 72, 76, 77, 81, 95, 96, 99, 100, 116 및 117 중 어느 하나의 프레임워크 영역 HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4(즉, 표 1, 2 및 4에서 이탤릭체가 아닌 잔기)의 조합.
5. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 인간 항체 V 프레임워크 하위유형은 V1 프레임워크 하위유형으로부터 선택되는, 항체 가변 도메인.
6. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, LFW4가 인간 항체 Vκ 프레임워크 하위유형으로부터 선택되는 경우, LFW1, LFW2 및 LFW3, 및 선택적으로 또한 LFW4는 하기로부터 선택되는, 항체 가변 도메인:
a. 서열번호: 5, 10, 15, 16, 21, 22, 27, 28, 33, 34, 38, 39, 40, 41, 45, 46, 47, 48, 61, 64, 73, 74, 78, 79, 82, 97, 98, 101, 102, 118 및 119 중 어느 하나의 프레임워크 영역 LFW1, LFW2, LFW3 및 선택적으로 LFW4(즉, 표 1, 2 및 4에서 이탤릭체가 아닌 잔기)의 조합; 및
b. 프레임워크 영역 내의 1, 2 또는 3개의 돌연변이를 갖는 서열번호: 5, 10, 15, 16, 21, 22, 27, 28, 33, 34, 38, 39, 40, 41, 45, 46, 47, 48, 61, 64, 73, 74, 78, 79, 82, 97, 98, 101, 102, 118 및 119 중 어느 하나의 프레임워크 영역 LFW1, LFW2, LFW3 및 선택적으로 LFW4(즉, 표 1, 2 및 4에서 이탤릭체가 아닌 잔기)의 조합; 및
7. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 가변 경쇄 프레임워크 영역 LFW4는 Vλ 프레임워크 하위유형으로부터 선택되고, 특히 서열번호: 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130 및 131로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 갖는, 항체 가변 도메인.
8. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 가변 도메인의 포맷은 Fv, dsFv 및 scFv, 특히 Fv 및 scFv로부터 선택되는, 항체 가변 도메인.
9. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, scFv 포맷일 때, 상기 항체 가변 도메인은 기존의 ADA 결합 검정에서 결정 시, 항목 1에 정의된 치환을 포함하지 않는 상기 항체 가변 도메인의 버전과 비교할 때 인간 혈청에 존재하는 기존의 항-약물 항체(ADA)에 대해 감소된 결합을 나타내는, 항체 가변 도메인.
10. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 가변 도메인은 scFv 포맷일 때, 하기 특징 중 하나 이상을 추가로 특징으로 하는, 항체 가변 도메인:
a. pH 6.4에서 150 mM NaCl을 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 제형화될 때 시차 주사 형광측정법 (DSF)에 의해 결정되는, 적어도 65°C의 용융 온도(Tm)를 가지며;
b. pH 6.4에서 150mM NaCl을 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 10 mg/ml의 농도로 제형화될 때, 4℃에서 28일 동안 보관 후 5% 미만의 모노머 함량 손실을 가지며;
c. pH 6.4에서 150mM NaCl을 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 10 mg/ml의 농도로 제형화될 때, 4℃에서 28일 동안 보관 후 5% 미만의 단백질 함량 손실을 갖는다.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 정의된 하나 이상의 항체 가변 도메인을 포함하는 항체.
12. 항목 11에 있어서, 하기인 항체:
(i) 표적 항원에 대한 단일특이성 및 1가, 2가 또는 3가임;
(ii) 이중특이성 및 서로 독립적으로 각각의 표적 항원에 대해 1가 또는 2가임;
(iii) 각각의 표적 항원에 대해 삼중특이성 및 1가임;
(iv) 표적 항원 중 하나에 대해 삼중특이성 및 2가이고 다른 표적 항원에 대해 1가임;
(v) 표적 항원 중 2개에 대해 삼중특이성 및 2가이고 제3 표적 항원에 대해 1가임;
(vi) 각각의 표적 항원에 대해 사중특이성 및 1가임;
(vii) 표적 항원 중 하나에 대해 사중특이성 및 2가이고 다른 표적 항원에 대해 1가임; 또는
(viii) 표적 항원 중 2개에 대해 사중특이성 및 2가이고 다른 표적 항원에 대해 1가임.
13. 항목 11에 있어서, 하기를 포함하는 항체:
(i) 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 제1 및 제2 항체 가변 도메인으로서, 2개의 상이한 표적 항원에 대한 특이성을 갖는 상기 제1 및 상기 제2 항체 가변 도메인; 및
(ii) 제1 및 제2 가변 도메인의 표적 항원 중 하나에 대한 특이성, 또는 제1 및 제2 가변 도메인의 표적 항원과 상이한 표적 항원에 대한 특이성을 서로 독립적으로 갖는, 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 정의된 1, 2, 3 또는 4개의 추가 항체 가변 도메인.
14. 항목 11 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체의 포맷은 2가 이중특이성 IgG 포맷, 3가 이중특이성 IgG 포맷 및 4가 이중특이성 IgG 포맷으로부터 선택되며;
보다 특히 상기 항체의 포맷은 KiH 기반 IgGs; DVD-Ig; CODV-IgG 및 모리슨 (IgG CH3-scFv 융합 (모리슨-H) 또는 IgG CL-scFv 융합 (모리슨-L)), 더욱 더 특히 DVD-Ig 및 모리슨 (IgG CH3-scFv 융합 (모리슨-H) 또는 IgG CL-scFv 융합 (모리슨-L))로부터 선택되는, 항체.
15. 항목 14에 있어서, IgG는 IgG 서브클래스 IgG1 및 IgG4, 특히 IgG4로부터 선택되는, 항체.
16. 항목 11 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 면역글로불린 Fc 영역을 포함하지 않는, 항체.
17. 항목 15에 있어서, 상기 항체는 탠덤 scDb (Tandab), 선형 이량체 scDb (LD-scDb), 원형 이량체 scDb (CD-scDb), 탠덤 트리-scFv, 트리바디 (Fab-(scFv)2), Fab-Fv2, 트리아바디, scDb-scFv, 테트라바디, 디-디아바디, 탠덤-디-scFv 및 MATCH로 구성된 군으로부터 선택된 포맷인, 항체.
18. 항목 16에 있어서, 상기 항체는 CH1 및/또는 CL 영역을 포함하지 않는, 항체.
19. 항목 18에 있어서, 상기 항체는 scDb-scFv, 트리아바디, 테트라바디 또는 MATCH 포맷이고, 특히 상기 항체는 MATCH 또는 scDb-scFv 포맷이고, 보다 특히 상기 항체는 MATCH 포맷, 특히 MATCH3 또는 MATCH4 포맷인, 항체.
20. 항목 18에 있어서, 항체는 각각의 표적 항원에 대해 삼중특이적이고 1가이고, 항체는 하기를 포함하는, 항체:
1) 하기를 포함하는 CD137(CD137-BD)에 특이적으로 결합하는 하나의 결합 도메인:
a) 서열번호: 1의 VH 서열 및 서열번호: 5의 VL 서열;
b) 서열번호: 2의 VH 서열 및 서열번호: 5의 VL 서열;
c) 서열번호: 3의 VH 서열 및 서열번호: 5의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 4의 VH 서열 및 서열번호: 5의 VL 서열;
2) 하기를 포함하는 PDL1(PDL1-BD)에 특이적으로 결합하는 하나의 결합 도메인:
a) 서열번호: 11의 VH 서열 및 서열번호: 15의 VL 서열;
b) 서열번호: 12의 VH 서열 및 서열번호: 16의 VL 서열;
c) 서열번호: 13의 VH 서열 및 서열번호: 15의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 14의 VH 서열 및 서열번호: 16의 VL 서열;
3) 하기를 포함하는 하나의 인간 혈청 알부민 결합 도메인(hSA-BD):
a) 서열번호: 23의 VH 서열 및 서열번호: 27의 VL 서열;
b) 서열번호: 24의 VH 서열 및 서열번호: 28의 VL 서열;
c) 서열번호: 25의 VH 서열 및 서열번호: 27의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 26의 VH 서열 및 서열번호: 28의 VL 서열;
단, 3개의 결합 도메인 중 적어도 하나는 c) 또는 d)로부터 선택된 VH/VL 서열 쌍을 포함하고;
또는 항체는 하기를 포함하고:
1) 하기를 포함하는 CD137(CD137-BD)에 특이적으로 결합하는 하나의 결합 도메인:
a) 서열번호: 6의 VH 서열 및 서열번호: 10의 VL 서열;
b) 서열번호: 7의 VH 서열 및 서열번호: 10의 VL 서열;
c) 서열번호: 8의 VH 서열 및 서열번호: 10의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 9의 VH 서열 및 서열번호: 10의 VL 서열;
2) 하기를 포함하는 PDL1(PDL1-BD)에 특이적으로 결합하는 하나의 결합 도메인:
a) 서열번호: 17의 VH 서열 및 서열번호: 21의 VL 서열;
b) 서열번호: 18의 VH 서열 및 서열번호: 22의 VL 서열;
c) 서열번호: 19의 VH 서열 및 서열번호: 21의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 20의 VH 서열 및 서열번호: 22의 VL 서열; 및
3) 하기를 포함하는 하나의 인간 혈청 알부민 결합 도메인(hSA-BD):
a) 서열번호: 29의 VH 서열 및 서열번호: 33의 VL 서열;
b) 서열번호: 30의 VH 서열 및 서열번호: 34의 VL 서열;
c) 서열번호: 31의 VH 서열 및 서열번호: 33의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 32의 VH 서열 및 서열번호: 34의 VL 서열;
단, 3개의 결합 도메인 중 적어도 하나는 c) 또는 d)로부터 선택된 VH/VL 서열 쌍을 포함한다.
21. 항목 20에 있어서, 상기 항체는 scDb-scFvs(scMATCH3) 포맷의 단쇄 단백질인, 항체.
22. 항목 21에 있어서, 상기 항체는 단쇄 단백질이고, 상기 단쇄 단백질은 하기로 구성된 아미노산 서열을 포함하는, 항체:
(i) 서열번호: 15 및 16으로부터 선택된 서열을 포함하는 제1 VL 영역;
(ii) 제1 폴리펩티드 링커;
(iii) 서열번호: 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 서열을 포함하는 제1 VH 영역;
(iv) 제2 폴리펩티드 링커;
(v) 서열번호: 5의 서열을 포함하는 제2 VL 영역,
(vi) 제3의 폴리펩티드 링커; 및
(vii) 제1 VL 영역이 서열번호: 15의 서열을 갖는 경우, 서열번호: 11 및 13으로부터 선택된 서열을 포함하는 제2 VH 영역 또는 제1 VL 영역이 서열번호: 16의 서열을 갖는 경우, 서열번호: 12 및 14로부터 선택된 서열;
명시된 순서대로 차례로 배열되고;
상기 제1 VL 영역은 상기 제2 VH 영역과 회합하여 상기 PDL1-BD를 형성하고, 상기 제2 VL 영역은 상기 제1 VH 영역과 회합하여 상기 CD137-BD를 형성하고;
상기 단쇄 단백질은 추가로 하기를 포함하고:
(viii) 서열번호: 27 및 28로부터 선택된 서열을 포함하는 제3 VL 영역; 및 제3 VL 영역이 서열번호: 27의 서열을 갖는 경우, 서열번호: 23 및 25로부터 선택된 서열 또는 제3 VL 영역이 서열번호: 28의 서열을 갖는 경우, 서열번호: 24 및 26로부터 선택된 서열을 포함하는 제3 VH 영역에 의해 형성되는 hSA-BD로서; 상기 제3 VL 영역 및 상기 제3 VH 영역은 제4 폴리펩타이드 링커를 통해 연결되고; 상기 hSA-BD는 제5 폴리펩타이드 링커를 통해 C-말단 또는 N-말단에서 상기 아미노산 서열에 융합되는, hSA-BD;
또는 상기 단쇄 단백질은 하기로 구성된 아미노산 서열을 포함하고:
(i) 서열번호: 21 및 22로부터 선택된 서열을 포함하는 제1 VL 영역;
(ii) 제1 폴리펩티드 링커;
(iii) 서열번호: 6, 7, 8 및 9로부터 선택된 서열을 포함하는 제1 VH 영역;
(iv) 제2 폴리펩티드 링커;
(v) 서열번호: 10의 서열을 포함하는 제2 VL 영역,
(vi) 제3의 폴리펩티드 링커; 및
(vii) 제1 VL 영역이 서열번호: 21의 서열을 갖는 경우, 서열번호: 17 및 18로부터 선택된 서열을 포함하는 제2 VH 영역 또는 제1 VL 영역이 서열번호: 22의 서열을 갖는 경우, 서열번호: 18 및 20으로부터 선택된 서열;
명시된 순서대로 차례로 배열되고;
상기 제1 VL 영역은 상기 제2 VH 영역과 회합하여 상기 PDL1-BD를 형성하고, 상기 제2 VL 영역은 상기 제1 VH 영역과 회합하여 상기 CD137-BD를 형성하고;
상기 단쇄 단백질은 추가로 하기를 포함하고:
(viii) 서열번호: 33 및 34로부터 선택된 서열을 포함하는 제3 VL 영역; 및 제3 VL 영역이 서열번호: 33의 서열을 갖는 경우, 서열번호: 29 및 31로부터 선택된 서열 또는 제3 VL 영역이 서열번호: 34의 서열을 갖는 경우, 서열번호: 30 및 32로부터 선택된 서열을 포함하는 제3 VH 영역에 의해 형성되는 hSA-BD로서; 상기 제3 VL 영역 및 상기 제3 VH 영역은 제4 폴리펩타이드 링커를 통해 연결되고; 상기 hSA-BD는 제5 폴리펩타이드 링커를 통해 C-말단 또는 N-말단에서 상기 아미노산 서열에 융합되는, hSA-BD.
23. 항목 20 내지 22 중 임의의 하나에 있어서, 상기 항체는 서열번호: 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 및 58의 scMATCH3 항체로부터 선택되는, 항체.
24. 항목 20 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 기존의 ADA 결합 검정에서 결정 시, 인간 혈청에 존재하는 기존의 항-약물 항체(ADA)에 대한 감소된 결합, 특히 참조 항체 NM21-1480과 비교할 때 기존의 ADA에 대한 감소된 결합을 나타내는, 항체.
25. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 항체 가변 도메인으로서, 상기 항체 가변 도메인은 CD137에 특이적으로 결합하고, 하기를 포함하는, 항체 가변 도메인:
a) 서열번호: 3의 VH 서열 및 서열번호: 5의 VL 서열;
b) 서열번호: 4의 VH 서열 및 서열번호: 5의 VL 서열;
c) 서열번호: 8의 VH 서열 및 서열번호: 10의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 9의 VH 서열 및 서열번호: 10의 VL 서열.
26. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 항체 가변 도메인으로서, 상기 항체 가변 도메인은 PDL1에 특이적으로 결합하고, 하기를 포함하는, 항체:
a) 서열번호: 13의 VH 서열 및 서열번호: 15의 VL 서열;
b) 서열번호: 14의 VH 서열 및 서열번호: 16의 VL 서열;
c) 서열번호: 19의 VH 서열 및 서열번호: 21의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 20의 VH 서열 및 서열번호: 22의 VL 서열.
27. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 항체 가변 도메인으로서, 상기 항체 가변 도메인은 인간 혈청 알부민에 특이적으로 결합하고, 하기를 포함하는, 항체:
a) 서열번호: 25의 VH 서열 및 서열번호: 27의 VL 서열;
b) 서열번호: 26의 VH 서열 및 서열번호: 28의 VL 서열;
c) 서열번호: 31의 VH 서열 및 서열번호: 33의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 32의 VH 서열 및 서열번호: 34의 VL 서열.
28. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 항체 가변 도메인으로서, 상기 항체 가변 도메인은 인간 혈청 알부민에 특이적으로 결합하고, 하기를 포함하는, 항체:
a) 서열번호: 35의 VH 서열 및 서열번호: 38의 VL 서열;
b) 서열번호: 36의 VH 서열 및 서열번호: 39의 VL 서열;
c) 서열번호: 36의 VH 서열 및 서열번호: 41의 VL 서열;
d) 서열번호: 37의 VH 서열 및 서열번호: 40의 VL 서열;
e) 서열번호: 42의 VH 서열 및 서열번호: 45의 VL 서열;
f) 서열번호: 43의 VH 서열 및 서열번호: 46의 VL 서열;
g) 서열번호: 43의 VH 서열 및 서열번호: 48의 VL 서열; 또는
h) 서열번호: 44의 VH 서열 및 서열번호: 47의 VL 서열.
29. 항목 28에 있어서, 상기 항체 가변 도메인은 scFv 포맷일 때, 하기인, 항체 가변 도메인:
a. 표면 플라즈몬 공명(SPR)으로 측정 시, 5.5의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 해리 상수(KD), 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 인간 혈청 알부민(hSA)에 결합함;
b. SPR으로 측정 시, 5.5의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 KD, 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 마카카 파스시컬라리스(사이노몰거스) 혈청 알부민 (cSA)에 결합함; 그리고
c. SPR으로 측정 시, 5.5의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 KD, 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 Mus 무스큘러스 (마우스) 혈청 알부민 (mSA)에 결합함.
30. 항목 29에 있어서, 상기 항체 가변 도메인은 scFv 포맷일 때, 하기 특징 중 하나 이상을 추가로 특징으로 하는, 항체 가변 도메인:
d. 표면 플라즈몬 공명(SPR)으로 측정 시, 7.4의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 해리 상수(KD), 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 인간 혈청 알부민(hSA)에 결합함;
e. SPR으로 측정 시, 7.4의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 KD, 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 마카카 파스시컬라리스(사이노몰거스) 혈청 알부민 (cSA)에 결합함; 및/또는
f. SPR으로 측정 시, 7.4의 pH 값에서 20 nM 미만의 1가 KD, 특히 0.1 내지 20 nM, 특히 0.1 내지 15 nM의 KD로 Mus 무스큘러스 (마우스) 혈청 알부민 (mSA)에 결합함.
31. 항목 29 또는 30에 있어서, 상기 항체 가변 도메인은 scFv 포맷일 때, 하기 특징 중 하나 이상을 추가로 특징으로 하는, 항체 가변 도메인:
g. pH 6.4에서 150 mM NaCl을 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 제형화될 때 시차 주사 형광측정법 (DSF)에 의해 결정되는, 적어도 70°C, 바람직하게는 적어도 75°C의 용융 온도(Tm)를 가지며;
h. 4℃에서 28일 동안 저장한 후 상기 항원-결합 단편이 10 mg/ml의 시작 농도일 때 2% 미만, 바람직하게는 1% 미만의 모노머 함량 손실을 갖고, 상기 hSA-BD는 pH 6.4에서 150 mM NaCl을 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 제형화되고;
i. 4℃에서 28일 동안 저장한 후 상기 항원-결합 단편이 10 mg/ml의 시작 농도일 때 2% 미만, 바람직하게는 1% 미만의 단백질 함량 손실을 갖고, 상기 hSA-BD는 pH 6.4에서 150 mM NaCl을 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 제형화되고;
j. 40℃에서 28일 동안 저장한 후 상기 항원-결합 단편이 10 mg/ml의 시작 농도일 때 2% 미만, 바람직하게는 1% 미만의 단백질 함량 손실을 갖고, 상기 hSA-BD는 pH 6.4에서 150 mM NaCl을 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 제형화되고/되거나;
k. 4℃에서 14일 동안 저장한 후 상기 항원-결합 단편이 50 mg/ml의 시작 농도일 때 2% 미만, 바람직하게는 1% 미만의 모노머 함량 손실을 갖고, 상기 hSA-BD는 pH 6.4에서 150 mM NaCl를 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 제형화된다.
32. 항목 28 내지 31 중 임의의 하나에 있어서, 상기 항체 가변 도메인에 결합된 hSA는 여전히 FcRn에 결합할 수 있는, 항체 가변 도메인.
33. 항목 1 내지 10 또는 25 내지 32 중 어느 하나의 항체 가변 도메인, 또는 항목 11 내지 24 중 어느 하나의 항체를 인코딩하는 핵산 또는 2개의 핵산들.
34. 항목 33의 핵산 또는 2개의 핵산들을 포함하는 벡터 또는 2개의 벡터.
35. 항목 34의 벡터 또는 2개의 벡터를 포함하는 숙주 세포 또는 숙주 세포들.
36. 항목 1 내지 10 또는 25 내지 32 중 어느 하나의 항체 가변 도메인, 또는 항목 11 내지 24 중 어느 하나의 항체를 생산하는 방법으로서, (i) 항목 33의 핵산 또는 2개의 핵산들, 또는 항목 34의 벡터 또는 2개의 벡터들을 제공하고, 상기 핵산 서열 또는 핵산, 또는 상기 벡터 또는 벡터들을 발현하고, 발현 시스템으로부터 상기 항체 가변 도메인 또는 상기 항체를 수집하는 단계, 또는 (ii) 항목 35의 숙주 세포 또는 숙주 세포들을 제공하고, 상기 숙주 세포 또는 상기 숙주 세포들을 배양하고; 그리고 세포 배양물로부터 상기 항체 가변 도메인 또는 상기 항체를 수집하는 단계를 포함하는, 방법.
37. 항목 11 내지 24 중 어느 하나의 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
38. 약제로서 사용하기 위한, 항목 11 내지 24 중 어느 하나의 항체 또는 항목 36의 약제학적 조성물.
39. 항체를 변형시키는 방법으로서, 항체는 단편 기반이거나 하나 이상의 scFv 단편을 포함하는 항체이고, 상기 방법은 상기 단편 기반 항체의 VH 서열(들) 또는 상기 항체의 scFv 단편(들)의 VH 서열(들)에 하기 치환(AHo 넘버링)을 도입하여
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R);
- 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q);
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R) 및 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T);
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R) 및 아미노산 위치 144에서 (Q);
- 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T) 및 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q); 또는
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R); 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T) 및 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q)
변형된 항체를 얻는 단계를 포함하고;
변형된 항체는 비변형 버전과 비교할 때 건강한 공여자로부터의 인간 혈청에 존재하는 기존의 항-약물-항체(ADA)에 대한 감소된 결합을 나타내고, 결합의 감소는 ELISA 기반 기존의 항-약물-항체 결합 검정에 의해 결정되는, 방법.
40. 항목 39에 있어서, 상기 변형된 항체는 항목 1 내지 32 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 항체 가변 도메인을 포함하는, 방법.
도 1은 실시예 3에 기재된 ELISA 기반의 기존의 ADA 결합 검정에 의해 결정 시, PRO1922(A), PRO2230(C), PRO2922(E) 및 PRO2925(G)에 대한 20개의 인간 혈청 샘플에서 기존의 ADA의 흡수 수준을 나타낸다. 스파이크 및 미스파이크(unspike) 혈청 샘플을 사용하여 측정을 수행하였다(확인 검정 설정). 추가로 PRO1922(B), PRO2230(D), PRO2922(F) 및 PRO2925(H)에 대한 스파이킹된 인간 혈청 샘플의 흡광도 수준(억제(%))의 해당 감소가 표시된다. NC: 음성 대조군. PC: 양성 대조군, 즉 기존의 항체에 대해 높은 결합을 나타내는 인간/토끼 키메라 항체.
도 2는 실시예 3에 기재된 ELISA 기반 기존의 ADA 결합 검정에 의해 결정 시, NM21-1480(A) 및 PRO2764(B)에 대한 40개의 인간 혈청 샘플에서 기존의 ADA의 흡수 수준을 보여준다. 스파이크 및 미스파이크(unspike) 혈청 샘플을 사용하여 측정을 수행하였다(확인 검정 설정). NC: 음성 대조군.
도 3은 실시예 3에 기재된 ELISA 기반 기존의 ADA 결합 검정에 의해 결정 시, PRO2741 (A) 및 PRO2660(B)에 대한 20개의 인간 혈청 샘플에서 기존의 ADA의 흡수 수준을 보여준다. 스파이크 및 미스파이크(unspike) 혈청 샘플을 사용하여 측정을 수행하였다(확인 검정 설정). 추가로 상기 분자(C)에 스파이킹된 인간 혈청 샘플의 상응하는 흡광도 감소(억제(%))가 보여진다.
도 4는 실시예 3에 기재된 ELISA 기반의 기존의 ADA 결합 검정에 의해 결정 시, PRO2268 (A), PRO2269 (B), PRO2510 (C) 및 PRO2589 (D)에 대한 20개의 인간 혈청 샘플(PRO2589의 경우 19개)에서 기존의 ADA의 흡수 수준을 나타낸다. 스파이크 및 미스파이크(unspike) 혈청 샘플을 사용하여 측정을 수행하였다(확인 검정 설정). 추가로 상기 분자(E)에 스파이킹된 인간 혈청 샘플의 상응하는 흡광도 감소(억제(%))가 보여진다.
도 2는 실시예 3에 기재된 ELISA 기반 기존의 ADA 결합 검정에 의해 결정 시, NM21-1480(A) 및 PRO2764(B)에 대한 40개의 인간 혈청 샘플에서 기존의 ADA의 흡수 수준을 보여준다. 스파이크 및 미스파이크(unspike) 혈청 샘플을 사용하여 측정을 수행하였다(확인 검정 설정). NC: 음성 대조군.
도 3은 실시예 3에 기재된 ELISA 기반 기존의 ADA 결합 검정에 의해 결정 시, PRO2741 (A) 및 PRO2660(B)에 대한 20개의 인간 혈청 샘플에서 기존의 ADA의 흡수 수준을 보여준다. 스파이크 및 미스파이크(unspike) 혈청 샘플을 사용하여 측정을 수행하였다(확인 검정 설정). 추가로 상기 분자(C)에 스파이킹된 인간 혈청 샘플의 상응하는 흡광도 감소(억제(%))가 보여진다.
도 4는 실시예 3에 기재된 ELISA 기반의 기존의 ADA 결합 검정에 의해 결정 시, PRO2268 (A), PRO2269 (B), PRO2510 (C) 및 PRO2589 (D)에 대한 20개의 인간 혈청 샘플(PRO2589의 경우 19개)에서 기존의 ADA의 흡수 수준을 나타낸다. 스파이크 및 미스파이크(unspike) 혈청 샘플을 사용하여 측정을 수행하였다(확인 검정 설정). 추가로 상기 분자(E)에 스파이킹된 인간 혈청 샘플의 상응하는 흡광도 감소(억제(%))가 보여진다.
발명자들은 이제 놀랍게도, 중쇄 프레임워크 위치 12 및/또는 144, 즉, 위치 12의 R 및/또는 위치 144의 Q(AHo 넘버링에 따름)에서 큰 유연하고 부피가 큰 측쇄를 갖는 친수성 아미노산으로 치환되고, scFv 포맷일 때, 선택적으로 그들의 중쇄 프레임워크 위치 103에서 T로 치환되는 항체 가변 도메인이 치환되지 않은 버전과 비교할 때 인간 혈청에 존재하는 기존의 항-약물 항체(ADA)에 대해 감소된 결합을 나타낸다는 것을 발견하였다. 또한, 이들 항체 가변 도메인은 낮은 면역원성과 우수한 안정성을 나타내는 다양한 scFv 및 단편 기반 다중특이 항체의 구축에 성공적으로 적용될 수 있다.
항체 가변 도메인의 면역원성을 감소시키기 위해 많은 방법 및 전략이 개발되었다는 사실에도 불구하고, 이러한 방법으로 달성할 수 있는 면역원성 감소는 종종 약제 개발 관점에서 바람직할 만큼 강력하지 않다. 따라서, 낮은 면역원성을 나타내는 항체 가변 도메인에 대한 미충족 수요가 여전히 크다. 보다 구체적으로, 특히 기존의 ADA에 대한 감소된 결합과 관련하여 낮은 면역원성을 나타내고 일반적으로 항체 단편의 구축에 적용될 수 있는 항체 가변 도메인을 가까이에 갖는 것이 바람직할 것이다. 또한 이들 항체 가변 도메인은 최종 항체 포맷에 통합될 때 높은 안정성을 제공하여 안정한 항체 단편 및 치료 개발에 적합한 단편 기반 다중특이성 항체의 구축에 적용할 수 있도록 하는 것이 바람직하다.
본 발명은 중쇄 위치 12에서 R 및/또는 중쇄 위치 144에서 Q로 치환되고(AHo 넘버링에 따름), 선택적으로 중쇄 프레임워크 위치 103에서 T로 치환되는 신규 항체 가변 도메인을 제공한다. 이러한 신규 항체 가변 도메인 변이체는 scFv 포맷일 때, 치환되지 않은 버전과 비교할 때 기존의 ADA에 대한 결합이 상당히 감소된 것을 나타낸다. 또한, 이들 항체 가변 도메인은 낮은 면역원성과 우수한 안정성을 나타내는 다양한 scFv 및 단편 기반 다중특이 항체의 구축에 성공적으로 적용될 수 있다.
발명자들이 아는 한, 그러한 유리한 특성을 갖는 항체 가변 도메인은 종래 기술에 존재하지 않는다.
본 발명의 항체 가변 도메인은 여러 scFv 및 항체 단편 기반 다중특이성 항체 포맷의 구축에 성공적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체 가변 도메인은 인간 메조텔린(MSLN), CD3 및 인간 혈청 알부민(hSA)(MATCH4 포맷)을 표적으로 하는 항체 단편 기반 다중특이성 항체의 구축에 성공적으로 적용되었다. 이러한 항체 단편 기반 항-MSLNxCD3xhSA 항체의 설계, 제조 및 기능적 및 생물물리학적 특성은 특허 출원 PCT/EP2021/064427에 상세히 개시되어 있다. 구체적인 예는 PRO2741, PRO2745 및 PRO2746이다.
또한, 본 발명의 항체 가변 도메인은 ROR1, CD3 및 hSA(scMATCH3 및 MATCH4 포맷)를 표적으로 하는 항체 단편 기반 다중특이성 항체에 성공적으로 통합되었다. 단편 기반 항-ROR1xCD3xhSA 항체의 설계, 제조 및 기능적 및 생물물리학적 특성은 실험 부분 및 우선권 문서 EP21154786.4에 상세히 개시되어 있다. 구체적인 예는 PRO2667, PRO2668, PRO2669 및 PRO2670이다.
또한, 본 발명의 항체 가변 도메인은 IL-4R 및 IL-31(모리슨-H 포맷)을 표적으로 하는 모리슨 기반 다중특이성 항체에 성공적으로 통합되었다. 모리슨 기반 항-IL4RxIL31 항체의 설계, 제조 및 기능적 및 생물물리학적 특성은 우선권 문서 EP20216957.9에 상세히 개시되어 있다. 구체적인 예는 PRO2198 및 PRO2199이다.
또한, 본 발명의 항체 가변 도메인은 PD-L1, CD137 및 hSA를 표적으로 하는 항체 단편 기반 다중특이성 항체 NM21-1480(scMATCH3 포맷)에 성공적으로 통합되었다. NM21-1480의 여러 변이체가 제조되었다. 모 단편 기반 항-PDL1xCD137xhSA 항체의 설계, 제조 및 기능적 및 생물물리학적 특성은 실험 부분 및 특허 출원 WO 2019/072868에 상세히 개시되어 있다. 구체적인 예는 PRO2758, PRO2759, PRO2760, PRO2761, PRO2762, PRO2763, PRO2764, PRO2765 및 PRO3351이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 관련 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
"포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한 개방적이고 비제한적인 의미로 본 명세서에서 사용된다. 이러한 후자의 구현예와 관련하여, "포함하는(comprising)"이라는 용어는 따라서 "이루어지는(consisting of)"이라는 더 좁은 의미의 용어를 포함한다.
용어 "a", "an" 및 "the" 및 본 발명을 기재하는 문맥에서 (특히 다음 청구항의 문맥에서) 사용된 유사한 참조는 본 명세서에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 모두를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, "세포"라는 용어는 이들의 혼합물을 포함하는 복수의 세포를 포함한다. 화합물, 염 등에 대해 복수형이 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 간주된다.
제1 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 표적 항원에 특이적으로 결합하는 항체 가변 도메인에 관한 것이다:
(i) N-말단으로부터 C-말단까지 영역 HFW1-HCDR1-HFW2-HCDR2-HFW3-HCDR3-HFW4를 포함하는 가변 중쇄(VH)로서, 각각의 HFW는 중쇄 프레임워크 영역을 나타내고, 각각의 HCDR은 중쇄 상보성 결정 영역을 나타내는 가변 중쇄(VH),
상기 가변 중쇄 프레임워크 영역 HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4는 인간 VH 프레임워크 하위유형으로부터 선택되고, 상기 HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4는 다음 치환(AHo 넘버링) 중 하나를 갖는다:
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R);
- 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q);
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R) 및 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T);
- 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T) 및 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q); 또는
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R) 및 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q);
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R); 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T) 및 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q);
(ii) N-말단으로부터 C-말단까지 영역 LFW1-LCDR1-LFW2-LCDR2-LFW3-LCDR3-LFW4를 포함하는 가변 경쇄(VL)로서, 각각의 LFW는 경쇄 프레임워크 영역을 나타내고, 각각의 HCDR은 중쇄 상보성 결정 영역을 나타내는 가변 경쇄(VL),
a. 상기 가변 경쇄 프레임워크 영역 LFW1, LFW2, LFW3 및 LFW4는 인간 항체 Vκ 프레임워크 하위유형으로부터 선택되거나; 또는
b. 상기 가변 경쇄 프레임워크 영역 LFW1, LFW2 및 LFW3은 인간 항체 Vκ 프레임워크 하위유형으로부터 선택되고, 상기 가변 경쇄 프레임워크 영역 LFW4는 Vλ 프레임워크 하위유형으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 "항체" 등의 용어는 전체 항체 또는 그의 단쇄; 및 임의의 항원 결합 가변 도메인(즉, "항원 결합 부분") 또는 이의 단쇄; 및 (비제한적으로 다중특이성 항체를 포함하는) 항체 CDR, VH 영역 또는 VL 영역을 포함하는 분자를 포함한다. 자연 발생 "전체 항체"는 디설파이드 결합에 의해 상호 연결된 적어도 2개의 중(H) 사슬 및 2개의 경(L) 사슬을 포함하는 당단백질이다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서는 VH로 약칭함) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3의 3개 도메인으로 구성된다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서는 VL로 약칭함) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)이라고 하는 보다 보존된 영역이 측접되어 있는 상보성 결정 영역(CDR)이라고 하는 초가변성 영역으로 더 세분화될 수 있다. 각 VH 및 VL은 아미노 말단에서 카복시 말단으로 다음 순서로 배열된 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 이펙터 세포) 및 전통적 보체계의 제1 성분(Clq)을 비롯한 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항체 가변 도메인"은 주어진 항원(예를 들어, PDL1, CD137, ROR1, MSLN, CD3, IL-4R, IL-31 또는 hSA)에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는 온전한 항체의 하나 이상의 부분을 지칭한다. 이것은 온전한 항체 또는 이의 단쇄의 임의의 항원 결합 단편(즉, "항원 결합 부분"); 및 항체 CDR, VH 영역 또는 VL 영역을 포함하는 분자일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 다중특이성 항체의 경우, 본 명세서에서 사용되는 용어 "항체 가변 도메인"은 Fab 단편, 즉 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편; 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편 (Fv); 디설파이드 안정화된 Fv 단편 (dsFv); 단쇄 Fv 단편 (scFv); 및
융합된 추가적인 경쇄 불변 도메인(CL)을 갖는 단쇄 Fv 단편(scAB)을 지칭한다. 바람직하게는, 본 발명의 항체 가변 도메인은 Fab 단편, Fv 단편, 디설파이드 안정화된 Fv 단편 (dsFv) 및 scFv 단편으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 본 발명의 항체 가변 도메인은 Fab 단편, Fv 단편, 디설파이드 안정화된 Fv 단편 (dsFv) 및 scFv 단편으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체 가변 도메인은 Fv 단편, scFv 단편 또는 이황화물 안정화된 Fv 단편(dsFv)이다. 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 항체 가변 도메인은 단쇄 Fv 단편(scFv)이다. 다른 특정 구현예에서, scFv 단편의 VL 및 VH 도메인은 도메인간 디설파이드 결합에 의해 안정화되고, 특히 상기 VH 도메인은 위치 51(AHo 넘버링)에 단일 시스테인 잔기를 포함하고 상기 VL 도메인은 위치 141 (AHo 넘버링)에 단일 시스테인 잔기를 포함한다.
용어 "상보성 결정 영역"("CDR")은 문헌[Kabat 등 (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ("카밧" 넘버링 체계); Al-Lazikani 등, (1997) JMB 273, 927-948 ("초티아" 넘버링 체계); ImMunoGenTics (IMGT) 넘버링 (Lefranc, M.-P., The Immunologist, 7, 132-136 (1999); Lefranc, M.-P. 등, Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77 (2003)) ("IMGT" 넘버링 체계)]에 기재된 것; 및 문헌[Honegger & Pluckthun, J. Mol. Biol. 309 (2001) 657-670 ("AHo" numbering)]에 기재된 넘버링 체계를 포함하여 임의의 다수의 잘 알려진 체계를 사용하여 결정된 경계를 갖는 아미노산 서열을 지칭한다. 예를 들어, 고전적인 포맷의 경우, 카밧 하에, 중쇄 가변 도메인 (VH)의 CDR 아미노산 잔기는 넘버링된 31-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2), 및 95-102 (HCDR3)이고; 경쇄 가변 도메인 (VL)의 CDR 아미노산 잔기는 넘버링된 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2), 및 89-97 (LCDR3)이다. 초티아 하에, VH의 CDR 아미노산은 넘버링된 26-32 (HCDR1), 52-56 (HCDR2), 및 95-102 (HCDR3)이고; VL의 아미노산 잔기는 넘버링된 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2), 및 89-97 (LCDR3)이다. 카밧 및 초티아 둘 다의 CDR 정의를 조합함으로써, CDR은 인간 VH 내의 아미노산 잔기 26-35(HCDR1), 50-65(HCDR2) 및 95-102(HCDR3) 및 인간 VL 내의 아미노산 잔기 24-34(LCDR1), 50-56(LCDR2), 및 89-97(LCDR3)로 구성된다. IMGT 하에, VH 내의 CDR 아미노산 잔기는 넘버링된 대략 26-35 (HCDR1), 51-57 (HCDR2) 및 93-102 (HCDR3)이고, VL 내의 CDR 아미노산 잔기는 넘버링된 대략 27-32 (LCDR1), 50-52 (LCDR2), 및 89-97 (LCDR3)이다 ("카밧"에 따라 넘버링됨). IMGT 하에, 항체의 CDR은 IMGT/DomainGap Align 프로그램을 사용하여 결정될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 Honegger & Pluckthun("AHo")에 의해 제안된 넘버링 시스템이 사용된다(Honegger & Pluckthun, J. Mol. Biol. 309 (2001) 657-670). 특히, 다음 잔기는 AHo 넘버링 체계에 따라 CDR로 정의된다: LCDR1(CDR-L1로도 지칭됨): L24-L42; LCDR2(CDR-L2로도 지칭됨): L58-L72; LCDR3(CDR-L3로도 지칭됨): L107-L138; HCDR1(CDR-H1로도 지칭됨): H27-H42; HCDR2(CDR-H2로도 지칭됨): H57-H76; HCDR3(CDR-H3로도 지칭됨): H108-H138. 상응하게, 본 발명의 맥락에서, 하기 잔기는 각각 AHo 넘버링 체계에 따라 경쇄 프레임워크 1 내지 4(LFW1-LFW4) 및 중쇄 프레임워크 1 내지 4(HFW1-HFW4)로 정의된다: LFW1: L1-L23; LFW2: L43-L57; LFW3: L73-L106; LFW4: L139-L149; HFW1: H1-H26; HFW2: H43-H56; HFW3: H77-H107; HFW4: H139-H149. 명확성을 기하기 위해, Honegger & Pluckthun에 따른 넘버링 시스템은 다른 VH 및 VL 서브패밀리 둘 다, 특히 CDR에서 자연 발생 항체에서 발견되는 길이 다양성을 고려하고, 서열의 간격을 제공한다. 따라서, 주어진 항체 가변 도메인에서 일반적으로 모든 위치 1 내지 149가 아미노산 잔기에 의해 점유되지는 않을 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "결합 특이성"은 다른 항원 결정인자가 아닌 1개의 항원 결정인자와 반응하는 개별 항체의 능력을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "에 특이적으로 결합하다" 또는 "에 특이적인"는 표적과 항체 사이의 결합과 같은 측정가능하고 재현가능한 상호작용을 지칭하며, 이는 생물학적 분자를 포함한 분자의 이종 집단의 존재하에 표적의 존재를 결정한다. 예를 들어, (에피토프일 수 있는) 표적에 특이적으로 결합하는 항체는 다른 표적에 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 결합력, 더 쉽게 및/또는 더 긴 지속 시간으로 이 표적에 결합하는 항체이다. 가장 일반적인 형태 (및 정의된 참조가 언급되지 않은 경우)에서, "특이성 결합"은 예를 들어, 당업계에 공지된 특이성 검정 방법에 따라 결정된 바와 같이, 관심 표적과 관련되지 않은 분자를 구별하는 항체의 능력을 의미한다. 이러한 방법은 웨스턴 블롯, ELISA, RIA, ECL, IRMA, SPR (표면 플라즈몬 공명) 테스트 및 펩티드 스캔을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 표준 ELISA 검정을 수행할 수 있다. 평점은 표준 발색(예를 들어, 서양고추냉이 과산화수소를 갖는 이차 항체 및 과산화수소를 갖는 테트라메틸 벤지딘)에 의해 수행될 수 있다. 특정 웰에서의 반응은 광학 밀도, 예를 들어 450 nm에서 점수화된다. 전형적인 배경(= 음성 반응)은 약 0.1 OD일 수 있고; 전형적인 양성 반응은 약 1 OD일 수 있다. 이것은 양의 점수와 음의 점수 사이의 비율이 10배 이상일 수 있음을 의미한다. 추가 예에서, SPR 검정이 수행될 수 있으며, 여기서 배경과 신호 사이의 차이는 적어도 10배, 특히 적어도 100배 차이가 특이성 결합을 나타낸다. 전형적으로, 결합 특이성의 결정은 단일 참조 분자가 아니라, 분유, 트랜스페린 등과 같이 관련되지 않은 약 3 내지 5개의 분자 세트를 사용하여 수행된다.
본 발명의 항체 가변 도메인은 임의의 표적 항원일 수 있는 표적 항원에 결합한다. 표적 항원의 예는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 막횡단 분자, 수용체, 리간드, 성장 인자, 성장 호르몬, 응고 인자, 항-응고 인자, 플라스미노겐 활성자, 혈청 알부민, 호르몬 또는 성장 인자를 위한 수용체, 신경친화성 인자, 신경 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 변환시키는 성장 인자 (TGF), CD 단백질, 인터페론, 콜로니 자극 인자 (CSF), 인터류킨 (IL), T-세포 수용체, T-세포 공동자극 수용체, 예컨대 CD137, 표면 멤브레인 단백질, 바이러스 단백질, 종양 연관된 항원, 인테그린 또는 인터류킨, VEGF; 레닌; 인간 성장 호르몬; 소 성장 호르몬; 성장 호르몬 방출 인자; 부갑상선 호르몬; 갑상선 자극 호르몬; 지질단백질; 알파-1-항트립신; 인슐린 A-사슬; 인슐린 B-사슬; 프로인슐린; 여포자극 호르몬; 칼시토닌; 황체형성 호르몬; 글루카곤; 응고 인자 VIIIC; 응고 인자 IX; 조직 인자 (TP); 폰 빌레브란트 인자; 단백질 C; 심방나트륨 이뇨 인자; 폐 계면활성제; 유로키나제; 인간 소변; 조직 유형 플라스미노겐 활성자 (t-PA); 봄베신; 트롬빈; 조혈 성장 인자; 종양 괴사 인자-알파 또는 -베타; 엔케팔리나제; RANTES (조절된 on 활성화 정상적으로 T-세포 표현된 및 분비된); 인간 대식세포 염증성 단백질 (MlP-l)-알파; 인간 혈청 알부민; 뮐러관 억제 서브스턴스; 릴렉신 A-사슬; 릴렉신 B-사슬; 프로렐락시리; 마우스 고나도트로핀 연관 펩티드; 미생물 단백질, 베타-락타마제; DNase; IgE; 세포독성 T-림프구 연관된 항원 (CTLA); CTLA-4; 인히빈; 액티빈; 혈관 내피 성장 인자 (VEGF); 단백질 A 또는 D; 류마티스성 인자; 뼈 유래 신경친화성 인자 (BDNF); 뉴로트로핀-3, -4, -5, 또는 -6 (NT-3, NT-4, NT-5, 또는 NT-6); NGF-베타; 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF); aFGF; bFGF; 표피 성장 인자 (EGF); TGF-알파; TGF-betal , TGF-beta2, TGF-beta3, TGF-betal4, 또는 TGF-beta5를 포함하는 TGF-베타; 인슐린유사 성장 인자-I 또는 -II (IGF-I 또는 IGF-II); des(l-3)-IGF-I (뇌 IGF-I), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질, 에리트로포이에틴; 골유도성 인자; 면역독소; 뼈 골 형태형성 단백질 (BMP); 인터페론-알파, -베타, 또는 -감마; M-CSF, GM-CSF 또는 G-CSF; IL-1 to IL-10; 초과산화물 디스뮤타제; 붕괴 촉진 인자; AIDS 외피 단백질; 수송 단백질; 귀소 수용체; 다루다in; 조절 단백질; CD3, CD4, CD8, CDl la, CDl lb, CDl lc, CD18, CD19, CD20, CD34, CD40, 또는 CD46, ICAM, VLA-4 또는 VCAM; 또는 HER2, HER3 또는 HER4 수용체; ErbB 수용체 계열의 구성원; EGF 수용체; HER2, HER3 또는 HER4 수용체; 세포 접착 분자; LFA-1, Mac1, pl50.95, VLA-4, ICAM-1, VCAM, alpha4/베타7 인테그린 또는 alphav/베타3 인테그린; 세포 접착 분자의 알파 또는 베타 서브유닛; 항체); 성장 인자, VEGF; 조직 인자 (TF); TGF-베타; 알파 인터페론 (알파-IFN); IL-8; IgE; 혈액형 항원 Apo2; 사멸 수용체, 예컨대 PD-1; 사멸 수용체 리간드, 예컨대 PD-L1; flk2/flt3 수용체; 비만 (OB) 수용체; mpl 수용체; CTLA4 또는 단백질 C.
용어 "종양 연관 항원(TAA)"은 종양 세포의 표면 상에서 발현되는 항원을 지칭한다. 특정 구현예에서, TAA는 비-종양 세포와 비교할 때 종양 세포에서 우선적으로 발현되는 항원이며, 특히 종양 세포에서 TAA의 발현은 동일한 유기체 또는 환자의 비-종양 세포보다 적어도 5배 이상, 적어도 10배 이상, 적어도 20배 이상, 적어도 50배 이상 또는 적어도 100배 이상 더 높다.
종양 관련 항원 표적의 예는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: ADRB3, AFP, ALK, BCMA, 베타 인간 융모성 고나도트로핀, CA-125 (MUC16), CAIX, CD123, CD133, CD135, CD135 (FLT3), CD138, CD171, CD19, CD20, CD22, CD24, CD276, CD33, CD33, CD38, CD44v6, CD79b, CD97, CDH3 (카드헤린 3), CEA, CEACAM6, CLDN6, CLEC12A (CLL1), CSPG4, CYP1B1, EGFR, EGFRvlll, EPCAM, EPHA2, 에프린 B2, ERBBs (예를 들어 ERBB2), FAP, FGFR1, 엽산 수용체 알파, 엽산 수용체 베타, Fos-관련된 항원, GA733, GD2, GD3, GFRalpha4, globoH, GPC3, GPR20, GPRC5D, HAVCR1, Her2/neu (HER2), HLA-A2, HMWMAA, HPV E6 또는 E7, 인간 텔로머라제 역전사효소, IL-11Ra, IL-13Ra2, 장 카복실 에스테라제, KIT, 레구마인, LewisY, LMP2, Ly6k, MAD-CT-1, MAD-CT-2, ML-IAP, MN-CA IX, MSLN, MUC1, mut hsp 70-2, NA-17, NCAM, 호중구 엘라스타제, NY-BR-1, NY-ESO-1, o-아세틸-GD2, OR51E2, PANX3, PDGFR-베타, PLAC1, 폴리시알산, PSCA, PSMA, RAGE1, ROR1, sLe, 정자 단백질 17, SSEA-4, SSTR2, sTn 항원, sTn-O글리코펩티드, TAG72, TARP, TEM1/CD248, TEM7R, 티로글로불린, Tn 항원, Tn-O-글리코펩티드, TPBG (5T4), TRP-2, TSHR, UPK2 및 VEGFR2. 바람직한 예는 CD138, CD79b, TPBG (5T4), HER2, MSLN, MUC1, CA-125 (MUC16), PSMA, BCMA, CD19, EpCAM, CLEC12A (CLL1), CD20, CD22, CEA, CD33, EGFR, GPC3, CD123, CD38, CD33, CD276, CDH3 (카드헤린 3), FGFR1, SSTR2, CD133, EPHA2, HLA-A2, IL13RA2, ROR1, CEACAM6, CD135, GD-2, GA733, CD135 (FLT3), CSPG4 및 TAG-72이다. 특정 예는 CD138, CD79b, CD123, MSLN, PSMA, BCMA, CD19, CD20, CEA, CD38, CD33, CLEC12a 및 ROR1이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 항체 가변 도메인에 포함된 HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4는 다음 치환(AHo 넘버링) 중 하나를 갖는다:
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R);
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R) 및 아미노산 위치 144에서 (Q); 또는
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R), 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T) 및 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q).
특정 구현예에서, 본 발명의 항체 가변 도메인에 포함된 HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4는 하기 치환(AHo 넘버링)을 갖는다: 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R), 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T), 및 아미노산 위치 144에 글루타민(Q).
적합하게는, 본 발명의 결합 도메인의 VH 도메인은 VH3 또는 VH4 계열에 속한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 결합 도메인의 VH 도메인은 VH 프레임워크 하위유형 VH1a, VH1b, VH3 또는 VH4에 속한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 결합 도메인은 VH 프레임워크 하위유형 VH3에 속하는 VH 도메인을 포함한다.
본 발명의 맥락에서, "VHx 프레임워크 하위유형(또는 Vκ/Vλ 프레임워크 하위유형)에 속하거나 그로부터 선택된"이라는 용어는 프레임워크 서열 HFW1 내지 HFW4 (또는 LF1 내지 LFW4)가 상기 인간 항체 VH 또는 VL 프레임워크 하위유형에 대해 가장 높은 정도의 상동성을 나타낸다는 것을 의미한다. VH3 프레임워크 하위유형에 속하는 VH 도메인의 구체적인 예는 서열번호: 114 또는 115로 표시되고, VH1a, VH1b 또는 VH4 프레임워크 하위유형에 속하는 VH 도메인의 구체적인 예는 서열번호: 120, 121 및 122에 의해 제시된다(표 8, 프레임워크 영역은 굵게 표시되지 않음). VH1a, VH1b, VH3 및 VH4 서열의 대안적 예 및 다른 VHx 서열의 예는 문헌[Knappik 등, J. Mol. Biol. 296 (2000) 57-86 또는 WO 2019/057787]에서 찾을 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체 가변 도메인의 가변 중쇄 프레임워크 영역 HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4는 서열번호: 3, 4, 8, 9, 13, 14, 19, 20, 25, 26, 31, 32, 35, 36, 37, 42, 43, 44, 60, 63, 71, 72, 76, 77, 81, 95, 96, 99, 100, 116 및 117 중 어느 하나의 프레임워크 영역 (표 1 내지 7에서 이탤릭체가 아닌 잔기, 즉, CDR 잔기로 표시되지 않은 모든 잔기)의 조합; 및 서열번호: 3, 4, 8, 9, 13, 14, 19, 20, 25, 26, 31, 32, 35, 36, 37, 42, 43, 44, 60, 63, 71, 72, 76, 77, 81, 95, 96, 99, 100, 116 및 117의 변이체의 프레임워크 영역 (표 1 내지 7의 이탤릭체가 아닌 잔기)의 조합으로부터 선택되고, 12, 103 및 144(AHo 넘버링)와 상이한 위치에서 프레임워크 영역 내의 5개 이하의 아미노산, 특히 4개 이하의 아미노산, 특히 3개 이하의 아미노산, 특히 2개 이하의 아미노산, 특히 1개 이하의 아미노산이 돌연변이되었다. 이와 관련하여, "돌연변이"라는 용어는 다양한 비제한적 예로서 첨가, 치환 또는 결실을 의미한다. VH 영역은 서열번호: 3, 4, 8, 9, 13, 14, 19, 20, 25, 26, 31, 32, 35, 36, 37, 42, 43, 44, 60, 63, 71, 72, 76, 77, 81, 95, 96, 99, 100, 116 및 117에 나타낸 서열 중 하나의 적어도 위치 5 내지 140(AHo 넘버링), 특히 적어도 위치 3 내지 145, 보다 특히 적어도 위치 2 내지 147을 포함하는 VH 도메인을 추가로 포함하고, 단, 그러한 VH 도메인은 항목 9 및 10에서 위에서 정의한 기능적 특징을 나타낸다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 항체 가변 도메인의 가변 경쇄 프레임워크 LFW1, LFW2, LFW3 및 LFW4는 인간 항체 Vκ 프레임워크 하위유형(예를 들어, Vκ1, Vκ2, Vκ3 또는 Vκ4 프레임워크 하위유형)으로부터 선택되며, 특히 Vκ1 프레임워크 하위 유형이다. Vκ1 프레임워크 하위유형의 구체적인 예는 서열번호: 118 또는 119로 제시된다(표 8, 프레임워크 영역은 굵게 표시되지 않음). Vκ1 서열의 대안적 예 및 Vκ2, Vκ3 또는 Vκ4 서열의 예는 문헌[Knappik 등, J. Mol. Biol. 296 (2000) 57-86]에서 찾을 수 있다.
다른 바람직한 구현예에서, 가변 경쇄 프레임워크 LFW1, LFW2 및 LFW3은 인간 항체 Vκ 프레임워크 하위유형, 바람직하게는 Vκ1 프레임워크 하위유형으로부터 선택되고, 가변 경쇄 프레임워크 LFW4는 Vλ 프레임워크 하위유형으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체 가변 도메인의 가변 경쇄 프레임워크 LFW4는 서열번호: 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130 및 131의 Vλ 프레임워크 4 서열로 이루어진 군으로부터 선택된다. 서열번호: 129의 Vλ 프레임워크 4 서열은 가변 경쇄(VL) 위치 144(AHo 넘버링)에 단일 시스테인 잔기를 포함하고, 특히 제2 단일 시스테인이 도메인간 디설파이드 결합의 형성을 위한 VH의 위치 51(AHo 넘버링)에서 상응하는 가변 중쇄(VH)에 존재하는 경우에 적용된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체 가변 도메인의 가변 경쇄 프레임워크 LFW1, LFW2, LFW3 및 LFW4는 서열번호: 5, 10, 15, 16, 21, 22, 27, 28, 33, 34, 38, 39, 40, 41, 45, 46, 47, 48, 61, 64, 73, 74, 78, 79, 82, 97, 98, 101, 102, 118 및 119 중 어느 하나의 프레임워크 영역 (표 1 내지 7에서 이탤릭체가 아닌 잔기, 즉, CDR 잔기로 표시되지 않은 모든 잔기)의 조합; 및 서열번호: 5, 10, 15, 16, 21, 22, 27, 28, 33, 34, 38, 39, 40, 41, 45, 46, 47, 48, 61, 64, 73, 74, 78, 79, 82, 97, 98, 101, 102, 118 및 119의 변이체의 프레임워크 영역 (표 1 내지 7의 이탤릭체가 아닌 잔기)의 조합으로부터 선택되고, 프레임워크 영역 내의 5개 이하의 아미노산, 특히 4개 이하의 아미노산, 특히 3개 이하의 아미노산, 특히 2개 이하의 아미노산, 특히 1개 이하의 아미노산이 돌연변이되었다. 이와 관련하여, "돌연변이"라는 용어는 다양한 비제한적 예로서 첨가, 치환 또는 결실을 의미한다. VL 영역은 서열번호: 5, 10, 15, 16, 21, 22, 27, 28, 33, 34, 38, 39, 40, 41, 45, 46, 47, 48, 61, 64, 73, 74, 78, 79, 82, 97, 98, 101, 102, 118 및 119에 나타낸 서열 중 하나의 적어도 위치 5 내지 140(AHo 넘버링), 특히 적어도 위치 3 내지 145, 보다 특히 적어도 위치 2 내지 147을 포함하는 VL 도메인을 추가로 포함하고, 단, 그러한 VL 도메인은 항목 9 및 10에서 위에서 정의한 기능적 특징을 나타낸다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 항체 가변 도메인은 Fab 단편, 즉 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편; 항체 단일 암의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편; 디설파이드 안정화 Fv 단편 (dsFv); 및 단쇄 Fv 단편 (scFv)로부터 선택된 포맷이다. 바람직하게는, 본 발명의 항체 가변 도메인은 Fv 단편, 디설파이드 안정화 Fv 단편(dsFv) 및 단쇄 Fv 단편(scFv)으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체 가변 도메인은 Fv 단편 및 단쇄 Fv 단편(scFv)으로부터 선택된다. 다른 특정 구현예에서, scFv 단편의 VL 및 VH 도메인은 도메인간 디설파이드 결합에 의해 안정화되고, 특히 상기 VH 도메인은 위치 51(AHo 넘버링)에 단일 시스테인 잔기를 포함하고 상기 VL 도메인은 위치 141 (AHo 넘버링)에 단일 시스테인 잔기를 포함한다.
본 발명의 항체 가변 도메인은 scFv 포맷일 때, VH 프레임워크 영역에서 상기 정의된 치환을 포함하지 않는 상기 항체 가변 도메인의 버전과 비교할 때 감소된 면역원성을 나타낸다. 보다 구체적으로, 본 발명의 항체 가변 도메인은 scFv 포맷일 때, 기존의 ADA 결합 검정에서 측정 시, 특히 실시예 3에 정의된 바와 같은 기존 ADA 결합 검정에서 측정 시, VH 프레임워크 영역에서 상기 정의된 치환을 포함하지 않는 상기 항체 가변 도메인의 버전과 비교할 때, 인간 혈청에 존재하는 기존의 항-약물 항체(ADA)에 대한 감소된 결합, 특히 기존 ADA에 대한 감소된 결합을 나타낸다.
면역원성, 즉 환자의 신체 내에서 항체 반응을 유도하는 치료용 단백질의 경향은 예를 들어 "기존의 ADA"로 지칭되는, 건강하고 치료되지 않은 개체의 인간 혈청에 이미 존재하는 항-약물 항체(ADA)에 의해 인식되는 능력에 의해 예측될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적을 위해, 본 명세서에서 사용되는 용어 "면역원성"은 치료용 단백질, 예를 들어 인간 혈청 샘플에서 기존의 ADA에 의해 인식되는 항체, 항체 단편 또는 항체 결합 도메인의 능력을 의미한다. 이론에 구애됨 없이, 기존의 ADA 결합 및 요법적 치료 동안 ADA 형성의 유도는 치료용 단백질 상의 B 세포 및/또는 T 세포 에피토프의 발생과 관련이 있는 것으로 여겨진다. 이러한 면역원성의 정도는 ELISA 검정에 의해 결정될 수 있고, 테스트된 인간 혈청의 총 수(양성 혈청 샘플의 백분율)에 대한 문제의 치료 단백질을 인식하는, 즉 결합하는, 요법적 치료 동안 형성된 측정 가능한 양의 기존의 ADA 및/또는 ADA를 함유하는 인간 혈청 샘플의 백분율로 표현될 수 있다. 치료용 단백질과 그 면역원성을 감소시키기 위한 목적으로 변형되는 상응하는 치료 단백질 간의 면역원성 감소는 변형된 치료용 단백질에 대한 양성 혈청 샘플의 백분율을 원래 치료용 단백질에 대한 양성 혈청 샘플의 백분율과 비교하여 측정할 수 있다. 변형된 치료용 단백질에 대한 양성 혈청 샘플의 더 낮은 수 또는 백분율은 원래 치료용 단백질에 비해 면역원성이 감소했음을 나타낸다.
혈청 샘플은 ELISA 신호가 특정 역치를 초과할 때 측정 가능한 양의 기존의 ADA를 포함하는 것으로 간주된다. 이 역치는 여기에서 스크리닝 컷-포인트(SCP)라고도 한다. SCP는 아래에 정의된 대로 계산하거나 테스트된 혈청에 대해 얻은 최대 ELISA 신호에 상대적인 임의의 값으로 설정할 수 있다(예를 들어 테스트된 혈청에 대해 얻은 최대 ELISA 신호의 20%, 15%, 10% 또는 5%). 바람직하게는, SCP는 하기 정의된 바와 같이 계산된다.
본 발명의 항체 가변 도메인은 scFv 포맷일 때, 유리한 생물물리학적 특성, 특히 우수한 안정성을 추가로 갖는다. 적절하게는, scFv 포맷일 때, 본 발명의 항체 가변 도메인은 추가로 하기 특징 중 하나 이상을 특징으로 한다:
a. pH 6.4에서 150 mM NaCl을 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 제형화될 때 시차 주사 형광측정법 (DSF)에 의해 결정되는, 적어도 65℃의 용융 온도(Tm)를 가지며;
b. pH 6.4에서 150mM NaCl을 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 10 mg/ml의 농도로 제형화될 때, 4℃에서 28일 동안 보관 후 5% 미만의 모노머 함량 손실을 가지며;
c. pH 6.4에서 150mM NaCl을 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 10 mg/ml의 농도로 제형화될 때, 4℃에서 28일 동안 보관 후 5% 미만의 단백질 함량 손실을 갖는다.
DSF는 앞서 기재되었다(Egan, 등, MAbs, 9(1) (2017), 68-84; Niesen, 등, Nature Protocols, 2(9) (2007) 2212-2221). scFv 작제물의 전개에 대한 전이의 중간점은 형광 염료 SYPRO® Orange를 사용하는 시차 주사 형광측정법에 의해 결정된다(문헌[Wong & Raleigh, Protein Science 25 (2016) 1834-1840] 참조). pH 6.4의 인산염-시트르산염 완충액의 샘플은 50μg/ml의 최종 단백질 농도에서 제조되며 총 부피 100μl에 5x SYPRO® Orange의 최종 농도가 함유된다. 25 마이크로리터의 준비된 샘플을 흰색 벽 AB 유전자 PCR 플레이트에 3회 추가한다. 검정은 열 순환기로 사용되는 qPCR 기계에서 수행되며 형광 방사는 소프트웨어의 맞춤형 염료 보정 루틴을 사용하여 감지된다. 테스트 샘플을 함유하는 PCR 플레이트는 각 온도 증분 후 30초 동안 일시 정지하여 1℃의 증분으로 25℃에서 96℃까지 온도 램프를 거친다. 총 검정 시간은 약 2시간이다. Tm은 곡선의 변곡점을 계산하기 위해 수학적 2차 미분 방법을 사용하여 소프트웨어 GraphPad Prism에 의해 계산된다. 보고된 Tm은 3회 측정의 평균이다.
모노머 함량의 손실은 SE-HPLC 크로마토그램의 곡선 계산 아래 면적에 의해 결정된다. SE-HPLC는 미국 약전(USP), 621장에 요약된 대로 고체 고정상과 액체 이동상을 기반으로 하는 분리 기술이다. 이 방법은 소수성 고정상과 수성 이동상을 사용하여 크기와 형상에 따라 분자를 분리한다. 특정 컬럼의 공극 부피(V0)와 총 침투 부피(VT) 사이에서 분자 분리가 발생한다. SE-HPLC에 의한 측정은 자동 샘플 주입 및 280 nm의 검출 파장으로 설정된 UV 검출기가 장착된 Chromaster HPLC 시스템(Hitachi High-Technologies Corporation)에서 수행된다. 이 장비는 결과 크로마토그램의 분석도 지원하는 소프트웨어 EZChrom Elite(Agilent Technologies, 버전 3.3.2 SP2)로 제어된다. 단백질 샘플은 원심분리에 의해 제거되고 주입 전에 자동샘플주입기에서 4 내지 6℃의 온도로 유지된다. scFv 샘플의 분석을 위해, Shodex KW403-4F(Showa Denko Inc., #F6989202) 컬럼을 0.35 ml/분의 권장 유속에서 표준 완충 식염수 이동상(50 mM 인산나트륨 pH 6.5, 300 mM 염화나트륨)과 함께 사용한다. 주입당 목표 샘플 로드는 5μg였다. 샘플은 280 nm의 파장에서 UV 검출기에 의해 감지되고 데이터는 적합한 소프트웨어 제품군에 의해 기록된다. 생성된 크로마토그램은 V0 내지 VT 범위에서 분석되어 >10분 용리 시간을 갖는 매트릭스 연관 피크를 제외한다.
제2 양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 항체 가변 도메인을 포함하는 항체에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 본 발명의 항체 가변 도메인과 상이한 항체 가변 도메인을 추가로 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 항체는 본 명세서에 정의된 프레임워크 영역에서 치환을 갖지 않는 항체 가변 도메인을 추가로 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 항체는 독점적으로 본 발명의 항체 가변 도메인을 포함한다. 보다 구체적으로, 이들 바람직한 구현예에서, 본 발명의 항체는 본 명세서에 정의된 바와 같은 프레임워크 영역에서 치환을 갖는 항체 가변 도메인을 독점적으로 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "1가 항체" 또는 "그의 표적 항원에 대해 1가인 항체"는 단일 표적 분자, 보다 구체적으로 표적 분자 상의 단일 에피토프에 결합하는 항체를 지칭한다. 또한, 본 명세서에서 용어 "결합 도메인" 또는 "1가 결합 도메인"은 표적 분자 상의 단일 에피토프에 결합하는 결합 도메인을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "2가 항체" 또는 "그의 표적 항원에 대해 2가인 항체"는 2개의 원자가를 갖는 단일 항체를 지칭하며, 여기서 "원자가"는 특정 표적 분자 상의 에피토프에 결합하는 항원-결합 모이어티의 수로 기재된다. 이와 같이, 단일 항체는 상응하는 항원-결합 모이어티의 2개 카피의 존재로 인해 표적 분자 상의 2개의 결합 부위 및/또는 2개의 표적 분자에 결합할 수 있다.
마찬가지로, 본 명세서에서 사용되는 용어 "3가 항체" 또는 "그의 표적 항원에 대해 3가인 항체"는 3개의 원자가를 갖는 단일 항체를 지칭한다. 이와 같이, 단일 항체는 상응하는 항원-결합 모이어티의 3개 카피의 존재로 인해 표적 분자 상의 3개의 결합 부위 및/또는 최대 3개의 표적 분자에 결합할 수 있다.
본 발명의 항체가 2개 또는 3개의 결합 도메인을 포함하는 경우, 상기 2개 또는 3개의 결합 도메인은 표적 분자 상의 동일한 에피토프 또는 상이한 에피토프에 결합한다. 바람직하게는, 2개 또는 3개의 결합 도메인은 표적 분자 상의 동일한 에피토프에 결합한다.
본 명세서에 사용된 "동일한 에피토프"라는 용어는 하나 초과의 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질 상의 개별 단백질 결정인자를 지칭하며, 여기서 개별 단백질 결정인자는 동일하고, 동일한 3차원 구조적 특성을 갖는 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 동일한 화학적 활성 표면 그룹화 및 상기 각 항체에 대한 동일한 전하 특성으로 구성된다.
특정 단백질 표적과 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "상이한 에피토프"는 각각 다른 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질 상의 개별 단백질 결정인자를 지칭하며, 여기서 이들 개별 단백질 결정인자는 다른 항체에 대해 동일하지 않고, 즉 서로 다른 3차원 구조적 특성 및 서로 다른 전하 특성을 갖는 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 비-동일한 화학적 활성 표면 그룹화로 구성된다. 이들 다른 에피토프는 중첩되거나 중첩되지 않을 수 있다.
구현예의 하나의 그룹에서, 항체의 포맷은 2가 이중특이성 IgG 포맷, 3가 이중특이성 IgG 포맷 및 4가 이중특이성 IgG 포맷으로부터 선택되며; 특히, 상기 항체의 포맷은 KiH 기반 IgG, 예컨대 DuoBodies (듀오바디 기술에 의해 제조된 이중특이성 IgG) (MAbs. 2017 Feb/Mar;9(2):182-212. doi: 10.1080/19420862.2016.1268307); DVD-Ig; IgG-scFv 융합, 예컨대 CODV-IgG, 모리슨 (IgG CH3-scFv 융합 (모리슨-H) 또는 IgG CL-scFv 융합 (모리슨-L)), bsAb (경쇄의 C-말단에 연결된 scFv), Bs1Ab (경쇄의 N-말단에 연결된 scFv), Bs2Ab (중쇄의 N-말단에 연결된 scFv), Bs3Ab (중쇄의 C-말단에 연결된 scFv), Ts1Ab (중쇄 및 경쇄 모두의 N-말단에 연결된 scFv) 및 Ts2Ab (ds중쇄의 C-말단에 연결된 scFv)로부터 선택된다. 보다 구체적으로, 상기 항체의 포맷은 KiH 기반 IgG, 예컨대 DuoBodies; DVD-Ig; CODV-IgG 및 모리슨 (IgG CH3-scFv 융합 (모리슨-H) 또는 IgG CL-scFv 융합 (모리슨-L)), 더욱 더 특히 DVD-Ig 및 모리슨 (IgG CH3-scFv 융합 (모리슨-H) 또는 IgG CL-scFv 융합 (모리슨-L))로부터 선택된다.
이러한 구현예 그룹에서, IgG는 바람직하게는 IgG 서브클래스 IgG1 및 IgG4, 특히 IgG4로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 상기 항체의 포맷은 모리슨 포맷, 즉 모리슨-L 및 모리슨-H 포맷으로부터 선택된다. 본 발명에서 사용된 모리슨-L 및 모리슨-H 포맷은 IgG Fc 영역, 특히 IgG4 Fc 영역을 보유하는 4가 및 이중특이성 분자 포맷이다. 경쇄가 Vλ FR4와 조합된 Vκ FR1 내지 FR3을 포함하고 본 발명의 항체 가변 도메인을 기반으로 하는 2개의 매우 안정적인 scFv 결합 도메인은 링커 L1을 통해 중쇄(모리슨-H) 또는 경쇄(모리슨-L) C-말단에 융합된다.
링커 L1은 2-30개 아미노산, 보다 특히 5-25개 아미노산, 가장 특히 10-20개 아미노산의 펩티드이다. 특정 구현예에서, 상기 링커 L1은 4개의 글리신 아미노산 잔기 및 1개의 세린 아미노산 잔기(GGGGS)n(n=1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 n=2)의 하나 이상의 단위를 포함한다
두 scFv 도메인의 VH 영역과 VL 영역은 링커 L2에 의해 연결된다. 링커 L2는 10-40개 아미노산, 보다 특히 15-30개 아미노산, 가장 특히 20-25개 아미노산의 펩티드이다. 특히, 상기 링커 L2는 4개의 글리신 아미노산 잔기 및 1개의 세린 아미노산 잔기(GGGGS)n(n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 특히 n=4)의 하나 이상의 단위를 포함한다
구현예의 다른 그룹에서, 본 발명의 항체는 면역글로불린 Fc 영역을 포함하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "면역글로불린 Fc 영역" 또는 "Fc 영역"은 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역, 즉 중쇄 불변 영역의 CH2 및 CH3 도메인을 정의하는 데 사용된다. 용어 "Fc 영역"은 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역, 즉, 예를 들어 변경된 Fc 수용체 결합 기능 및/또는 감소되거나 억제된 Fab 아암 교환과 같은 특정한 원하는 특성을 나타내도록 조작된 Fc 영역을 포함한다. 이러한 조작된 Fc 영역의 예는 놉-인투-홀 (KiH) 기술이다(예를 들어 문헌[Ridgway 등, Protein Eng. 9:617-21 (1996) 및 Spiess 등, J Biol Chem. 288(37):26583-93 (2013)] 참고). 천연 서열 Fc 영역은 인간 lgG1, lgG2(lgG2A, IgG2B), lgG3 및 lgG4를 포함한다. "Fc 수용체" 또는 "FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 기재한다. 특히, FcR은 천연 서열 인간 FcR이고, 이는 IgG 항체(감마 수용체)에 결합하고 이러한 수용체의 대립유전자 변이체 및 대안적으로 스플라이싱된 형태를 포함하여 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII 서브클래스의 수용체, 그의 세포질 도메인에서 주로 다른 유사한 아미노산 서열을 갖는 FcγRIIA("활성화 수용체") 및 FcγRI IB("억제 수용체")를 포함하는 FcγRII 수용체를 포함한다. 활성화 수용체 FcγRIIA는 세포질 도메인에 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM)를 함유한다. 억제 수용체 FcγRIIB는 그의 세포질 도메인에 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프(ITIM)를 함유한다(문헌[M. Daeron, Annu. Rev. Immunol. 5:203-234 (1997). FcRs are reviewed in Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991); Capet 등, Immunomethods 4: 25-34 (1994); 및 de Haas 등, J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41 (1995)] 참고). 미래에 확인될 FcR을 포함하는 다른 FcR은 본 명세서에서 "FcR"이라는 용어에 포괄된다. 용어 "Fc 수용체" 또는 "FcR"은 또한 모체 IgG를 태아로 전달하는 역할을 하는 신생아 수용체 FcRn을 포함한다. Guyer 등, J. Immunol. 117: 587 (1976) 및 Kim 등, J. Immunol. 24: 249 (1994). FcRn에 대한 결합을 측정하는 방법은 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Ghetie 및 Ward, Immunol. Today 18: (12): 592-8 (1997); Ghetie 등, Nature Biotechnology 15 (7): 637-40 (1997); Hinton 등, J. Biol. Chem. TJI (8): 6213-6 (2004); WO 2004/92219 (Hinton 등)] 참고). 인간 FcRn 고친화성 결합 폴리펩타이드의 생체 내 FcRn에 대한 결합 및 혈청 반감기는 예를 들어, 인간 FcRn을 발현하는 형질전환 마우스 또는 형질감염된 인간 세포주에서, 또는 변이 Fc 영역을 갖는 폴리펩티드가 투여되는 영장류에서 검정될 수 있다. WO 2004/42072(Presta)는 FcR에 대한 결합을 개선하거나 감소시킨 항체 변이체를 기재한다. 또한 예를 들어 문헌[Shields 등, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)]를 참고한다.
구현예의 이 그룹에서, 항체는 바람직하게는 탠덤 scDb (Tandab), 선형 이량체 scDb (LD-scDb), 원형 이량체 scDb (CD-scDb), 탠덤 트리-scFv, 트리바디 (Fab-(scFv)2), Fab-Fv2, 트리아바디, scDb-scFv, 테트라바디, 디-디아바디, 탠덤-디-scFv 및 MATCH로 구성된 군으로부터 선택된 포맷이다 (문헌[WO 2016/0202457; Egan T., 등, MABS 9 (2017) 68-84]에 기재됨).
특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 CH1 및/또는 CL 영역을 추가로 포함하지 않는다. 이들 특정 구현예에서, 항체는 scDb-scFv, 트리아바디, 테트라바디 또는 MATCH 포맷, 특히 MATCH 또는 scDb-scFv 포맷이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 항체는 MATCH3 또는 MATCH4 포맷이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 삼중특이성 및 4가이다.
추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 삼중특이성 및 3가이다.
본 발명의 이중특이성, 삼중특이성 또는 오중특이성 항체에 포함된 항체 가변 도메인은 각각의 항원 또는 수용체에 동시에 결합할 수 있다. 이와 관련하여 사용되는 용어 "동시에"는 예를 들어 ROR1에 특이적으로 결합하는 항체 가변 도메인 및 예를 들어 CD3 및 hSA에 대한 특이성을 갖는 1개 또는 2개의 추가 항체 가변 도메인 중 하나의 동시 결합을 지칭한다.
적절하게는, 본 발명의 이중특이성, 삼중특이성 또는 오중특이성 항체에 포함된 항체 가변 도메인은 작동 가능하게 연결된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "작동 가능하게 연결된"은 2개의 분자(예를 들어, 폴리펩티드, 도메인, 결합 도메인)가 각각의 분자가 기능적 활성을 유지하는 방식으로 부착되어 있음을 나타낸다. 2개의 분자는 이들이 직접적으로 또는 간접적으로(예를 들어, 링커를 통해, 모이어티를 통해, 링커를 통해 모이어티에) "작동 가능하게 연결"될 수 있다. "링커"라는 용어는 본 발명에서 사용되는 결합 도메인 또는 항체 가변 도메인 사이에 선택적으로 위치하는 펩티드 또는 다른 모이어티를 지칭한다. 분자를 함께 공유적으로 연결하기 위해 여러 전략이 사용될 수 있다. 여기에는 단백질 또는 단백질 도메인의 N-말단과 C-말단 사이의 폴리펩티드 연결, 디설파이드 결합을 통한 연결 및 화학적 가교 시약을 통한 연결이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 이 구현예의 한 양태에서, 링커는 재조합 기술 또는 펩티드 합성에 의해 생성된 펩티드 결합이다. 2개의 폴리펩티드 사슬이 연결되어야 하는 특정 경우에 적합한 링커를 선택하는 것은 2개의 폴리펩티드 사슬의 특성(예를 들어, 자연적으로 올리고머화되는지 여부), 연결될 N-말단과 C-말단 사이의 거리(알려진 경우), 및/또는 단백질 분해 및 산화에 대한 링커의 안정성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 매개변수에 따라 달라집니다. 또한 링커는 가요성을 제공하는 아미노산 잔기를 함유할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "폴리펩티드 링커"는 각각 링커의 하나의 말단에 부착된 2개의 도메인을 연결하는 펩티드 결합에 의해 연결된 아미노산 잔기의 사슬로 구성된 링커를 지칭한다. 폴리펩티드 링커는 2개의 분자가 원하는 활성을 유지하도록 서로에 대해 올바른 형태를 취하는 방식으로 2개의 분자를 연결하기에 적합한 길이를 가져야 한다. 특정 구현예에서, 폴리펩티드 링커는 2 내지 30개의 아미노산 잔기 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 아미노산 잔기)의 연속 사슬을 갖는다. 또한, 폴리펩티드 링커에 포함시키기 위해 선택된 아미노산 잔기는 폴리펩티드의 활성을 크게 방해하지 않는 특성을 나타내야 한다. 따라서, 전체적으로 링커 펩티드는 폴리펩티드의 활성과 일치하지 않거나 내부 접힘을 방해하는 전하를 나타내지 않아야 하거나, 수용체 모노머 도메인의 결합을 심각하게 방해하는 모노머 중 하나 이상의 아미노산 잔기와 결합 또는 기타 상호 작용을 형성한다. 특정 구현예에서, 폴리펩티드 링커는 구조화되지 않은 폴리펩티드이다. 유용한 링커는 글리신-세린 또는 GS 링커를 포함한다. "Gly-Ser" 또는 "GS" 링커는 당업자에 의해 인정되는 바와 같이 일련의 글리신 및 세린의 폴리머 (예를 들어, (Gly-Ser)n, (GSGGS)n (GGGGS)n 및 (GGGS)n(여기서 n은 적어도 1의 정수임) 포함), 글리신-알라닌 폴리머, 알라닌-세린 폴리머, 및 다른 가요성 링커 예컨대 셰이커 칼륨 채널용 테더, 및 아주 다양한 다른 가요성 링커를 의미한다. 글리신-세린 폴리머는 이들 아미노산을 포함하는 올리고펩티드가 상대적으로 비구조화되어 구성요소 사이에서 중성 테더 역할을 할 수 있기 때문에 바람직하다. 둘째, 세린은 친수성이므로 구형 글리신 사슬이 될 수 있는 것을 가용화할 수 있다. 셋째, 유사한 사슬은 단쇄 항체와 같은 재조합 단백질의 서브유닛을 연결하는 데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
적합하게는, 본 발명의 항체 가변 도메인은 단리된 가변 도메인이다. 마찬가지로, 본 발명의 항체는 단리된 항체이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "단리된 가변 도메인" 또는 "단리된 항체"는 다른 가변 도메인 또는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체는 실질적으로 없는 가변 도메인 또는 항체를 지칭한다(예를 들어, 메소텔린에 결합하는 항체는 메소텔린 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체 가변 도메인 실질적으로 없다). 더욱이, 단리된 항체 가변 도메인 또는 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
적합하게는, 본 발명의 항체 가변 도메인 및 항체는 단클론성 항체 가변 도메인 및 항체이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "단클론성 항체 가변 도메인" 또는 "단클론성 항체"는 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖거나 동일한 유전적 공급원으로부터 유래된 가변 도메인 또는 항체를 지칭한다. 단클론성 가변 도메인 또는 항체는 특정 에피토프에 대한 결합 특이성 및 친화도 또는 특정 에피토프에 대한 결합 특이성 및 친화도를 나타낸다.
본 발명의 항체 가변 도메인 및 항체는 키메라, 인간 및 인간화 항체 가변 도메인 및 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "키메라 항체" 또는 "키메라 항체 가변 도메인"은 항체 분자 또는 항체 가변 도메인을 지칭하고, 여기서 (a) 항원 결합 부위(가변 영역)가 상이하거나 변경된 클래스, 이팩터 기능 및/또는 종의 불변 영역에 연결되도록 불변 영역 또는 이의 일부가 변경, 교체 또는 교환되거나; (b) 가변 영역 또는 이의 일부는 상이하거나 변경된 항원 특이성을 갖는 가변 영역으로 변경, 대체 또는 교환된다. 예를 들어, 마우스 항체는 불변 영역을 인간 면역글로불린의 불변 영역으로 교체하여 변형될 수 있다. 키메라 항체는 인간의 불변 영역으로 대체되어 원래 마우스 항체에 비해 인간에서 항원성이 감소하면서 항원을 인식하는 특이성을 유지할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "인간 항체" 또는 "인간 항체 가변 도메인"은 프레임워크 및 CDR 영역 모두가 인간 기원의 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체 또는 항체 가변 도메인을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 항체 또는 항체 가변 도메인은 불변 영역을 함유하는 경우, 불변 영역은 또한 이러한 인간 서열, 예를 들어, 인간 생식계열 서열, 또는 인간 생식계열 서열의 돌연변이 버전으로부터 유래된다. 본 발명의 인간 항체 및 항체 가변 도메인은 인간 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기를 포함할 수 있다 (예를 들어, 시험관 내 랜덤 또는 부위특이적인 돌연변이유발에 의해 또는 생체 내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이). 인간 항체 또는 항체 가변 도메인의 이러한 정의는 특히 비-인간 항원 결합 잔기를 포함하는 인간화 항체 또는 항체 가변 도메인을 제외한다. 인간 항체 및 항체 가변 도메인은 파아지-디스플레이 라이브러리를 포함하여 당업계에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다 (Hoogenboom 및 Winter, J. Mol. Biol, 227:381 (1992); Marks 등, J. Mol. Biol, 222:581 (1991)). 인간 단클론성 항체 및 인간 단클론성 항체 가변 도메인의 제조에 또한 이용가능한 방법은 문헌[Cole 등, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boemer 등, J. Immunol, 147(l):86-95 (1991)]에 기재되어 있다. 또한 문헌[van Dijk 및 van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol, 5: 368-74 (2001)] 참고. 인간 항체 및 인간 항체 가변 도메인은 항원 공격에 반응하여 이러한 항체 및 항체 가변 도메인을 생성하도록 변형되었지만 그의 내인성 유전자좌가 제노마우스를 불능화, 예를 들어, 면역화된 형질전환 동물에 항원을 투여함으로써 제조될 수 있다 (예를 들어, XENOMOUSETM 기술에 관한 미국 특허 제6,075,181호 및 제6,150,584호 참조). 예를 들어, 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통해 생성된 인간 항체에 관하여 문헌[Li 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557- 3562 (2006)] 참고.
본 명세서에서 사용되는 용어 "인간화" 항체 또는 "인간화" 항체 가변 도메인은 인간에서 덜 면역원성이면서 비-인간 항체 또는 항체 가변 도메인의 반응성을 유지하는 항체 또는 항체 가변 도메인을 지칭한다. 이는 예를 들어 비-인간 CDR 영역을 유지하고 항체 또는 항체 가변 도메인의 나머지 부분을 인간 대응물(즉, 불변 영역 및 가변 영역의 프레임워크 부분)으로 대체함으로써 달성될 수 있다. 추가적인 프레임워크 영역 변이체는 인간 프레임워크 서열 내에서 뿐만 아니라 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열 내에서 만들어질 수 있다. 본 발명의 인간화 항체 및 항체 가변 도메인은 인간 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기를 포함할 수 있다 (예를 들어, 시험관 내 랜덤 또는 부위 특이적인 돌연변이유발에 의해 또는 생체 내 체세포 돌연변이 또는 안정성 또는 제조를 촉진하기 위한 보존적 치환에 의해 도입된 돌연변이). 예를 들어 [Morrison 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855, 1984; Morrison 및 Oi, Adv. Immunol., 44:65-92, 1988; Verhoeyen 등, Science, 239: 1534-1536, 1988; Padlan, Molec. Immun., 28:489-498, 1991; 및 Padlan, Molec. Immun., 31:169-217, 1994] 참고. 인간 공학 기술의 다른 예는 US 5,766,886에 개시된 Xoma 기술을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "재조합 인간화 항체" 또는 "재조합 인간화 항체 가변 도메인"은 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 분리되는 모든 인간 항체 및 인간 항체 가변 도메인, 예컨대 인간화 항체 또는 인간화 항체 가변 도메인을 발현하도록 형질전환된 숙주 세포로부터, 예를 들어 트랜스펙토마로부터 단리된 항체 및 항체 가변 도메인, 및 인간 면역글로불린 유전자 서열의 전부 또는 일부를 다른 DNA 서열로 스플라이싱하는 것을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체 및 항체 가변 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 항체 가변 도메인 및 항체는 인간화된다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 항체 가변 도메인 및 항체는 인간화되고 토끼 유래 CDR을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "이중특이성 항체", "삼중특이성 항체", "사중특이성 항체", "펜타특이성 항체" 또는 보다 일반적인 용어인 "다중특이성 항체"는 2개 이상의 상이한 표적, 예를 들어 2개의 상이한 표적(이중특이성), 3개의 상이한 표적(삼중특이성), 4개의 상이한 표적(사중특이성) 또는 5개의 상이한 표적(오중특이성) 상의 2개 이상의 상이한 에피토프에 결합하는 항체를 지칭한다. 바람직하게는, 본 발명의 항체는 이중특이성, 삼중특이성 또는 사중특이성, 특히 이중특이성 또는 삼중특이성, 보다 특히 삼중특이성이다. 상기에서 명시된 바와 같이, 삼중특이성 항체라는 용어는 3개의 상이한 표적(예를 들어, 메소텔린, CD3 및 hSA 또는 ROR1, CD3 및 hSA) 상의 적어도 3개의 상이한 에피토프에 결합하는 항체를 지칭한다.
용어 "에피토프"는 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질 결정인자를 의미한다. 에피토프는 통상적으로 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹화로 구성되며 통상적으로 특정 3차원 구조적 특성과 특정 전하 특성을 가지고 있다. "형태적" 및 "선형"은 변성 용매의 존재 하에 전자에 대한 결합이 손실되지 않고 후자에 대한 결합이 손실된다는 점에서 구별된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "형태적 에피토프"는 폴리펩티드 사슬이 접혀 천연 단백질을 형성할 때 표면에 합쳐진 항원의 아미노산 잔기를 지칭한다.
용어 "선형 에피토프"는 에피토프를 지칭하며, 여기서 단백질과 상호작용 분자(예를 들어, 항체) 사이의 모든 상호작용 지점은 단백질의 일차 아미노산 서열을 따라 선형으로(연속적으로) 발생한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "인식하다"는 그의 형태적 에피토프를 찾아 상호작용(예를 들어, 결합)하는 항체 또는 항체 가변 도메인을 지칭한다.
본 발명자들은 본 발명의 항체 가변 도메인이 비변형 대응물과 비교했을 때 현저하게 감소된 면역원성을 나타내며 우수한 안정성을 갖는 다양한 항체 단편, 예를 들어 scFv 단편 및 다중특이성 항체, 예를 들어 이중특이성 및 삼중특이성 항체의 작제에 성공적으로 적용될 수 있다는 것을 발견하였다.
구현예의 하나의 특정 그룹은 본 발명의 하나 이상의 항체 가변 도메인을 포함하는 항체에 관한 것이며, 여기서 항체는 각각의 표적 항원에 대해 삼중특이적이고 1가이고, 여기서 항체는 하기를 포함한다:
1) CD137(CD137-BD)에 특이적으로 결합하는 하나의 결합 도메인:
2) PDL1(PDL1-BD)에 특이적으로 결합하는 하나의 결합 도메인; 및
3) 하나의 인간 혈청 알부민 결합 도메인(hSA-BD).
바람직하게는, 구현예의 이 특정 그룹에서,
CD137(CD137-BD)에 특이적으로 결합하는 하나의 결합 도메인은 하기를 포함하고:
a. 서열번호: 1의 VH 서열 및 서열번호: 5의 VL 서열.
b. 서열번호: 2의 VH 서열 및 서열번호: 5의 VL 서열.
c. 서열번호: 3의 VH 서열 및 서열번호: 5의 VL 서열; 또는
d. 서열번호: 4의 VH 서열 및 서열번호: 5의 VL 서열;
PDL1(PDL1-BD)에 특이적으로 결합하는 하나의 결합 도메인은 하기를 포함하고:
a. 서열번호: 11의 VH 서열 및 서열번호: 15의 VL 서열;
b. 서열번호: 12의 VH 서열 및 서열번호: 16의 VL 서열;
c. 서열번호: 13의 VH 서열 및 서열번호: 15의 VL 서열; 또는
d. 서열번호: 14의 VH 서열 및 서열번호: 16의 VL 서열;
하나의 인간 혈청 알부민 결합 도메인(hSA-BD)은 하기를 포함하고:
a. 서열번호: 23의 VH 서열 및 서열번호: 27의 VL 서열;
b. 서열번호: 24의 VH 서열 및 서열번호: 28의 VL 서열;
c. 서열번호: 25의 VH 서열 및 서열번호: 27의 VL 서열; 또는
d. 서열번호: 26의 VH 서열 및 서열번호: 28의 VL 서열;
단, 3개의 결합 도메인 중 적어도 하나는 c) 또는 d)로부터 선택된 VH/VL 서열 쌍을 포함하고;
또는
CD137(CD137-BD)에 특이적으로 결합하는 하나의 결합 도메인은 하기를 포함하고:
a. 서열번호: 6의 VH 서열 및 서열번호: 10의 VL 서열;
b. 서열번호: 7의 VH 서열 및 서열번호: 10의 VL 서열;
c. 서열번호: 8의 VH 서열 및 서열번호: 10의 VL 서열; 또는
d. 서열번호: 9의 VH 서열 및 서열번호: 10의 VL 서열;
PDL1(PDL1-BD)에 특이적으로 결합하는 하나의 결합 도메인은 하기를 포함하고:
a. 서열번호: 17의 VH 서열 및 서열번호: 21의 VL 서열;
b. 서열번호: 18의 VH 서열 및 서열번호: 22의 VL 서열;
c. 서열번호: 19의 VH 서열 및 서열번호: 21의 VL 서열; 또는
d. 서열번호: 20의 VH 서열 및 서열번호: 22의 VL 서열; 및
하나의 인간 혈청 알부민 결합 도메인(hSA-BD)은 하기를 포함하고:
a. 서열번호: 29의 VH 서열 및 서열번호: 33의 VL 서열;
b. 서열번호: 30의 VH 서열 및 서열번호: 34의 VL 서열;
c. 서열번호: 31의 VH 서열 및 서열번호: 33의 VL 서열; 또는
d. 서열번호: 32의 VH 서열 및 서열번호: 34의 VL 서열;
단, 3개의 결합 도메인 중 적어도 하나는 c) 또는 d)로부터 선택된 VH/VL 서열 쌍을 포함한다.
상기 정의는 상기 VH 및 VL 도메인의 변이체, 즉 서열번호: 3, 4, 5, 13,14,15,16, 25, 26, 27 및 28의 변이체 또는 서열번호: 8, 9, 10, 19, 20, 21, 22, 31, 32, 33 및 34의 변이체를 추가로 포함하고, 중쇄 위치 12, 103 및 144(AHo 넘버링)와 상이한 위치에서 프레임워크 영역 내에서 5개 이하의 아미노산, 특히 4개 이하의 아미노산, 특히 3개 이하의 아미노산, 특히 2개 이하의 아미노산, 특히 1개 이하의 아미노산(표 1에서 이탤릭체가 아닌 잔기)는 돌연변이되었으며, 단, 이들 변이체 서열로부터 선택된 VH 및 VL 도메인은 여전히 CD3, PDL1 또는 hSA에 대한 각각의 결합 특성뿐만 아니라 상기 항목 24에서 정의된 바와 같은 기능적 특성을 나타낸다. 이와 관련하여, "돌연변이"라는 용어는 다양한 비제한적 예로서 첨가, 치환 또는 결실을 의미한다.
본 명세서에 사용된 항체의 "결합 도메인", 항체의 "이의 항원 결합 단편", "항원 결합 부분" 등의 용어는 주어진 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는 온전한 항체의 하나 이상의 부분을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 온전한 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 항체의 경우, 본 명세서에서 사용되는 "결합 도메인", "이의 항원 결합 단편", "항원 결합 부분" 등의 용어는 Fab 단편, 즉 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편; 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편; 디설파이드 안정화된 Fv 단편 (dsFv); 및 단쇄 Fv 단편 (scFv)을 지칭한다. 바람직하게는, 본 발명의 항체의 결합 도메인은 서로 독립적으로 Fv 단편, 디설파이드 안정화된 Fv 단편 (dsFv) 및 단쇄 Fv 단편 (scFv)으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체의 결합 도메인은 Fv 단편 및 단쇄 Fv 단편(scFv)으로부터 서로 독립적으로 선택된다. 다른 특정 구현예에서, scFv 단편의 VL 및 VH 도메인은 도메인간 디설파이드 결합에 의해 안정화되고, 특히 상기 VH 도메인은 위치 51(AHo 넘버링)에 단일 시스테인 잔기를 포함하고 상기 VL 도메인은 위치 141 (AHo 넘버링)에 단일 시스테인 잔기를 포함한다.
바람직하게는, 상기 구현예의 구체적인 그룹의 항체는 면역글로불린 Fc 영역을 포함하지 않는다. 특히, 상기 구체적인 구현예 그룹의 항체는 면역글로불린 Fc 영역을 포함하지 않으며 CH1 및/또는 CL 영역도 포함하지 않는다.
바람직하게는, 상기 결합 도메인 중 적어도 2개, 특히 3개 결합 도메인 모두는 본 발명의 항체 가변 도메인으로부터 구축되며, 즉 본 발명의 항체 가변 도메인에 대해 본 명세서에서 정의된 바와 같은 특정 치환을 갖는 중쇄 프레임워크 영역을 포함한다.
바람직하게는, 이 특정 구현예 그룹의 항체는 표 3에서 찾을 수 있는 본 명세서에 정의된 바와 같은 VH/VL 서열을 포함한다.
바람직하게는, 이러한 특정 구현예 그룹의 항체는 MATCH3 포맷이고, 특히 scMATCH3 포맷을 갖는다.
특히, 이 특정 구현예 그룹의 항체는 삼중특이성 3가 항체 NM21-1480의 변이체이다. 구체적인 예는 PRO2758, PRO2759, PRO2760, PRO2761, PRO2762, PRO2763, PRO2764, PRO2765 및 PRO3351이며, 이들의 서열은 표 3에서 찾을 수 있다.
상기에서 언급한 바와 같이, 이들 모 단편 기반 항-PDL1xCD137xhSA 항체의 제조 및 생물물리학적 특성에 대한 세부사항이 본 명세서에 개시되어 있다. 추가 세부 사항, 특히 설계 및 기능적 특성에 대한 추가 세부 사항은 특허 출원 WO 2019/072868에 개시되어 있다.
본 발명의 항-PDL1xCD137xhSA 항체, 특히 본 명세서에 정의된 NM21-1480 변이체는 현저하게 감소된 면역원성을 나타내고, 즉, 항목 1에 정의된 치환을 포함하지 않는 NM21-1480과 비교했을 때 치료되지 않은 건강한 개체의 인간 혈청 샘플에 존재하는 기존의 ADA에 대한 상당히 감소된 결합을 나타낸다. 본 발명의 항-PDL1xCD137xhSA 항체, NM21-1480 변이체 및 NM21-1480에 대한 상기 혈청 샘플 내의 ADA의 결합을 결정하기 위해 사용된 검정은 실시예 3에 상세히 기재되어 있다.
게다가, 이러한 단편 기반 항-PDL1xCD137xhSA 항체는 유리한 생물물리학적 특성, 특히 우수한 안정성을 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 혈청 알부민에 특이적으로 결합하는, 본 명세서에 정의된 항체 가변 도메인에 관한 것이다.
"혈청 알부민"이라는 용어는 특히 UniProt ID 번호가 P02768인 인간 혈청 알부민 또는 이의 변이체를 지칭한다. 인간 혈청 알부민(여기서는 hSA로 약칭함)은 585개의 아미노산으로 구성된 인간 혈청(총 단백질의 50%)에 66.4kDa의 풍부한 단백질이다(Sugio, Protein Eng, Vol. 12, 1999, 439-446). 다기능 hSA 단백질의 구조는 지방산, 금속 이온, 빌리루빈 및 일부 약물과 같은 다수의 대사산물을 결합하고 수송할 수 있게 한다(Fanali, Molecular Aspects of Medicine, Vol. 33, 2012, 209-290). 혈청 내 HSA 농도는 약 3.5 내지 5 g/dl이다. 따라서 본 발명의 상기 hSA 결합 항체 가변 도메인은 예를 들어 이에 접합된 약물 또는 단백질의 생체내 혈청 반감기를 연장하기 위해 사용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 인간 혈청 알부민에 특이적으로 결합하는 상기 항체 가변 도메인은 하기를 포함한다:
a) 서열번호: 35, 36 및 37 중 어느 하나 및 서열번호: 35, 36 및 37의 변이체로부터 선택된 VH 도메인으로서, 12, 103 및 144(AHo 넘버링)와 상이한 위치에서 프레임워크 영역 내에서 5개 이하의 아미노산, 특히 4개 이하의 아미노산, 특히 3개 이하의 아미노산, 특히 2개 이하의 아미노산, 특히 1개 이하의 아미노산(표 2에서 이탤릭체가 아닌 잔기)는 돌연변이되었으며, 단, 이들 변이체 서열로부터 선택된 VH 도메인은 항목 29 내지 31 중 어느 하나에서 상기 정의된 기능적 특징을 나타내는, VH 도메인; 및
b) 서열번호: 38, 39 및 40 중 어느 하나 및 서열번호: 38, 39 및 40의 변이체로부터 선택된 Vl 도메인으로서, 프레임워크 영역 내에서 5개 이하의 아미노산, 특히 4개 이하의 아미노산, 특히 3개 이하의 아미노산, 특히 2개 이하의 아미노산, 특히 1개 이하의 아미노산(표 2에서 이탤릭체가 아닌 잔기)는 돌연변이되었으며, 단, 이들 변이체 서열로부터 선택된 VL 도메인은 항목 29 내지 31 중 어느 하나에서 상기 정의된 기능적 특징을 나타내는, VL 도메인.
다른 바람직한 구현예에서, 인간 혈청 알부민에 특이적으로 결합하는 상기 항체 가변 도메인은 하기를 포함한다:
a) 서열번호: 35, 36 및 37 중 어느 하나 및 서열번호: 35, 36 및 37의 변이체로부터 선택된 VH 도메인으로서, 12, 103 및 144(AHo 넘버링)와 상이한 위치에서 프레임워크 영역 내에서 5개 이하의 아미노산, 특히 4개 이하의 아미노산, 특히 3개 이하의 아미노산, 특히 2개 이하의 아미노산, 특히 1개 이하의 아미노산(표 2에서 이탤릭체가 아닌 잔기)는 돌연변이되었으며, 단, 이들 변이체 서열로부터 선택된 VH 도메인은 항목 29 내지 31 중 어느 하나에서 상기 정의된 기능적 특징을 나타내는, VH 도메인; 및
b) 서열번호: 38, 39 및 40 중 어느 하나 및 서열번호: 38, 39 및 40의 변이체로부터 선택된 Vl 도메인으로서, 프레임워크 영역 내에서 5개 이하의 아미노산, 특히 4개 이하의 아미노산, 특히 3개 이하의 아미노산, 특히 2개 이하의 아미노산, 특히 1개 이하의 아미노산(표 2에서 이탤릭체가 아닌 잔기)는 돌연변이되었으며, 단, 이들 변이체 서열로부터 선택된 VL 도메인은 항목 29 내지 31 중 어느 하나에서 상기 정의된 기능적 특징을 나타내는, VL 도메인.
이와 관련하여, "돌연변이"라는 용어는 다양한 비제한적 예로서 첨가, 치환 또는 결실을 의미한다. VH 및 VL은 서열번호: 35, 36 및 37에 나타낸 서열 중 하나의 적어도 위치 5 내지 140(AHo 넘버링), 특히 적어도 위치 3 내지 145, 보다 특히 적어도 위치 2 내지 147을 포함하는 VH 및 VL 도메인을 추가로 포함하고, 단, 그러한 VL 도메인은 항목 9 및 10에서 위에서 정의한 기능적 특징을 나타낸다.
특정 구현예에서, 인간 혈청 알부민에 특이적으로 결합하는 상기 항체 가변 도메인은 하기를 포함한다:
a) 서열번호: 35의 VH 서열 및 서열번호: 38의 VL 서열;
b) 서열번호: 36의 VH 서열 및 서열번호: 39의 VL 서열;
c) 서열번호: 36의 VH 서열 및 서열번호: 41의 VL 서열;
d) 서열번호: 37의 VH 서열 및 서열번호: 40의 VL 서열;
e) 서열번호: 42의 VH 서열 및 서열번호: 45의 VL 서열;
f) 서열번호: 43의 VH 서열 및 서열번호: 46의 VL 서열;
g) 서열번호: 43의 VH 서열 및 서열번호: 48의 VL 서열; 또는
h) 서열번호: 44의 VH 서열 및 서열번호: 47의 VL 서열.
적절하게는, 본 발명의 이러한 hSA-결합 항체 가변 도메인은 다른 종에 대해 교차-반응성이다. 특히, 본 발명의 항체 가변 도메인은 사이노몰거스 (마카카 파스시컬라리스) 혈청 알부민(이하 cSA로 약칭함) 및 마우스 (Mus 무스큘러스) 혈청 알부민(이하 mSA로 약칭함)에 대해 교차 반응성이다.
본 발명의 hSA-결합 항체 가변 도메인은 scFv 포맷일 때 하기의 매개변수를 추가로 특징으로 한다:
a. 표면 플라즈몬 공명(SPR)으로 측정 시, 5.5의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 해리 상수(KD), 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 인간 혈청 알부민(hSA)에 결합함;
b. SPR으로 측정 시, 5.5의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 KD, 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 마카카 파스시컬라리스(사이노몰거스) 혈청 알부민 (cSA)에 결합함; 그리고
c. SPR으로 측정 시, 5.5의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 KD, 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 Mus 무스큘러스 (마우스) 혈청 알부민 (mSA)에 결합함.
구체적으로, 본 발명의 hSA-결합 항체 가변 도메인은 scFv 포맷일 때, 하기의 매개변수를 추가로 특징으로 한다:
a. 표면 플라즈몬 공명(SPR)으로 측정 시, 5.5의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 해리 상수(KD), 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 인간 혈청 알부민(hSA)에 결합함;
b. SPR으로 측정 시, 5.5의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 KD, 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 마카카 파스시컬라리스(사이노몰거스) 혈청 알부민 (cSA)에 결합함; 그리고
c. SPR으로 측정 시, 5.5의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 KD, 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 Mus 무스큘러스 (마우스) 혈청 알부민 (mSA)에 결합함.
추가로 다음 기능 중 하나 이상을 특징으로 한다:
d. pH 6.4에서 150 mM NaCl을 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 제형화될 때 시차 주사 형광측정법 (DSF)에 의해 결정되는, 적어도 70℃, 바람직하게는 적어도 75℃의 용융 온도(Tm)를 가지며;
e. 4℃에서 28일 동안 저장한 후 상기 항원-결합 단편이 10 mg/ml의 시작 농도일 때 2% 미만, 바람직하게는 1% 미만의 모노머 함량 손실을 갖고, 상기 hSA-BD는 pH 6.4에서 150 mM NaCl를 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 제형화되고;
f. 4℃에서 28일 동안 저장한 후 상기 항원-결합 단편이 10 mg/ml의 시작 농도일 때 2% 미만, 바람직하게는 1% 미만의 단백질 함량 손실을 갖고, 상기 hSA-BD는 pH 6.4에서 150 mM NaCl을 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 제형화되고;
g. 40℃에서 28일 동안 저장한 후 상기 항원-결합 단편이 10 mg/ml의 시작 농도일 때 2% 미만, 바람직하게는 1% 미만의 단백질 함량 손실을 갖고, 상기 hSA-BD는 pH 6.4에서 150 mM NaCl을 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 제형화되고/되거나;
h. 4℃에서 14일 동안 저장한 후 상기 항원-결합 단편이 50 mg/ml의 시작 농도일 때 2% 미만, 바람직하게는 1% 미만의 모노머 함량 손실을 갖고, 상기 hSA-BD는 pH 6.4에서 150 mM NaCl를 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 제형화된다.
특히, 본 발명의 hSA-결합 항체 가변 도메인은 scFv 포맷일 때, 하기의 매개변수를 추가로 특징으로 한다:
a. 표면 플라즈몬 공명(SPR)으로 측정 시, 5.5의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 해리 상수(KD), 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 인간 혈청 알부민(hSA)에 결합함;
b. SPR으로 측정 시, 5.5의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 KD, 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 마카카 파스시컬라리스(사이노몰거스) 혈청 알부민 (cSA)에 결합함; 그리고
c. SPR으로 측정 시, 5.5의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 KD, 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 Mus 무스큘러스 (마우스) 혈청 알부민 (mSA)에 결합함.
추가로 다음 매개변수 중 하나 이상을 특징으로 한다:
d. 표면 플라즈몬 공명(SPR)으로 측정 시, 7.4의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 해리 상수(KD), 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 인간 혈청 알부민(hSA)에 결합함;
e. SPR으로 측정 시, 7.4의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 KD, 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 마카카 파스시컬라리스(사이노몰거스) 혈청 알부민 (cSA)에 결합함; 및/또는
f. SPR으로 측정 시, 7.4의 pH 값에서 20 nM 미만의 1가 KD, 특히 0.1 내지 20 nM, 특히 0.1 내지 15 nM의 KD로 Mus 무스큘러스 (마우스) 혈청 알부민 (mSA)에 결합함.
더욱 특히, 본 발명의 hSA-결합 항체 가변 도메인은 하기의 매개변수를 추가로 특징으로 한다:
a. 표면 플라즈몬 공명(SPR)으로 측정 시, 5.5의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 해리 상수(KD), 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 인간 혈청 알부민(hSA)에 결합함;
b. SPR으로 측정 시, 5.5의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 KD, 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 마카카 파스시컬라리스(사이노몰거스) 혈청 알부민 (cSA)에 결합함;
c. SPR으로 측정 시, 5.5의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 KD, 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 Mus 무스큘러스 (마우스) 혈청 알부민 (mSA)에 결합함.
d. 표면 플라즈몬 공명(SPR)으로 측정 시, 7.4의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 해리 상수(KD), 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 인간 혈청 알부민(hSA)에 결합함;
e. SPR으로 측정 시, 7.4의 pH 값에서 10 nM 미만의 1가 KD, 특히 0.05 내지 10 nM, 특히 0.05 내지 5 nM의 KD로 마카카 파스시컬라리스(사이노몰거스) 혈청 알부민 (cSA)에 결합함; 그리고
f. SPR으로 측정 시, 7.4의 pH 값에서 20 nM 미만의 1가 KD, 특히 0.1 내지 20 nM, 특히 0.1 내지 15 nM의 KD로 Mus 무스큘러스 (마우스) 혈청 알부민 (mSA)에 결합함.
추가로 다음 기능 중 하나 이상을 특징으로 한다:
g. pH 6.4에서 150 mM NaCl을 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 제형화될 때 시차 주사 형광측정법 (DSF)에 의해 결정되는, 적어도 70℃, 바람직하게는 적어도 75℃의 용융 온도(Tm)를 가지며;
h. 4℃에서 28일 동안 저장한 후 상기 항원-결합 단편이 10 mg/ml의 시작 농도일 때 2% 미만, 바람직하게는 1% 미만의 모노머 함량 손실을 갖고, 상기 hSA-BD는 pH 6.4에서 150 mM NaCl를 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 제형화되고;
i. 4℃에서 28일 동안 저장한 후 상기 항원-결합 단편이 10 mg/ml의 시작 농도일 때 2% 미만, 바람직하게는 1% 미만의 단백질 함량 손실을 갖고, 상기 hSA-BD는 pH 6.4에서 150 mM NaCl을 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 제형화되고;
j. 40℃에서 28일 동안 저장한 후 상기 항원-결합 단편이 10 mg/ml의 시작 농도일 때 2% 미만, 바람직하게는 1% 미만의 단백질 함량 손실을 갖고, 상기 hSA-BD는 pH 6.4에서 150 mM NaCl을 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 제형화되고/되거나;
k. 4℃에서 14일 동안 저장한 후 상기 항원-결합 단편이 50 mg/ml의 시작 농도일 때 2% 미만, 바람직하게는 1% 미만의 모노머 함량 손실을 갖고, 상기 hSA-BD는 pH 6.4에서 150 mM NaCl를 갖는 50 mM 인산염 시트르산염 완충액에서 제형화된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "친화도"는 단일 항원성 부위에서 항체 또는 항체 가변 도메인과 항원 사이의 상호작용의 강도를 지칭한다. 각 항원 부위 내에서, 항체 가변 도메인의 가변 영역 또는 항체 "아암"은 수많은 부위에서 항원과 약한 비-공유 결합력을 통해 상호 작용하고; 상호 작용이 많을수록 친화력이 강해진다.
"결합 친화도"는 일반적으로 분자(예를 들어, 항체 또는 항체 가변 도메인)의 단일 결합 부위와 그의 결합 파트너(예를 들어, 항원, 또는 더 구체적으로 항원 상의 에피토프)의 비-공유 상호작용의 총합의 강도를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에 사용된 "결합 친화도", "에 결합한다(bind to)", "에 결합한다(binds to)" 또는 "에 결합하는"는 결합 쌍의 구성원 (예를 들어, 항체 가변 도메인 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 지칭한다. 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화도는, 일반적으로 해리 상수 (KD)로 나타낼 수 있다. 친화도는 본 명세서에 기재된 것들을 포함한 당업계에 알려진 통상의 방법에 의해 측정될 수 있다. 저-친화도 항체 및 항체 가변 도메인은 일반적으로 항원에 느리게 결합하고 쉽게 해리되는 경향이 있는 반면, 고-친화도 항체는 일반적으로 항원에 더 빨리 결합하고 더 오래 결합된 상태를 유지하는 경향이 있다. 결합 친화도를 측정하는 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있으며, 이들 중 임의의 것은 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 결합 친화도, 즉 결합 강도를 측정하기 위한 설명적이고 예시적인 특정 구현예들이 이하에 기재되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "Kassoc", "Ka" 또는 "Kon"은 특정 항체-항원 상호작용의 결합 속도를 지칭하는 반면, 본 명세서에서 사용되는 용어 "Kdis", "Kd" 또는 "Koff"는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 의미하는 것으로 의도된다. 한 구현예에서, 본 명세서에 사용되는 용어 "KD"는 Kd 대 Ka의 비(즉, Kd/Ka)로부터 얻어지고 몰 농도(M)로 표현되는 해리 상수를 지칭하는 것으로 의도된다. 본 발명에 따른 "KD" 또는 "KD 값" 또는 "KD" 또는 "KD 값"은 일 구현예에서 표면 플라즈몬 공명 검정을 사용하여 측정된다.
적절하게는, 본 발명의 hSA-결합 항체 가변 도메인은 Fab, Fv, dsFv 및 scFv로 이루어진 군으로부터 선택된다.
scFv 형식일 때, 본 발명의 hSA-결합 항체 가변 도메인은 항목 1에서 상기 정의된 바와 같은 프레임워크 치환을 포함하지 않는 상응하는 hSA 결합 scFv와 비교할 때, 현저하게 감소된 면역원성을 나타내고, 즉, 인간 혈청 샘플에 존재하는 기존의 ADA에 대한 상당히 감소된 결합을 나타낸다. 상기 hSA-결합 scFv에 대한 상기 혈청 샘플 내의 ADA의 결합을 결정하기 위해 사용된 검정은 실시예 3에 상세히 기술되어 있다.
본 발명의 항체 가변 도메인 및 항체는 당업계에 공지된 임의의 편리한 항체 제조 방법을 사용하여 생산될 수 있다 (예를 들어, 문헌[이중특이성 작제물의 생성에 관한 Fischer, N. & Leger, O., Pathobiology 74 (2007) 3-14; 이중특이성 디아바디 및 탠덤 scFv에 관한 Hornig, N. & Farber-Schwarz, A., Methods Mol. Biol. 907 (2012)713-727, 및 WO 99/57150] 참고). 다중특이성 작제물의 제조를 위한 적합한 방법의 구체적인 예는 특히 문헌[Genmab (문헌[Labrijn 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110 (2013) 5145-5150] 참고) 및 문헌[Merus (see de Kruif 등, Biotechnol.Bioeng. 106 (2010) 741-750] 참고) 기술을 추가로 포함한다.
이러한 방법은 전형적으로 공지된 분자 클로닝 기술을 사용하여 이중특이성 또는 다중특이성 작제물을 제공하기 위해 예를 들어 하이브리도마 기술을 사용하여 원하는 항원으로 면역화된 마우스의 비장 세포와 골수종 세포를 융합함으로써(예를 들어, 문헌[Yokoyama 등, Curr. Protoc. Immunol. Chapter 2, Unit 2.5, 2006] 참조) 또는 재조합 항체 공학(레퍼토리 클로닝 또는 파아지 디스플레이/효모 디스플레이)(예를 들어, 문헌[Chames & Baty, FEMS Microbiol. Letters 189 (2000) 1-8] 참고), 및 2개 이상의 다른 단클론성 항체의 항원 결합 도메인 또는 이의 단편 또는 일부의 조합에 의해 단클론성 항체 또는 단클론성 항체 가변 도메인의 생성을 수반한다.
다중특이적, 예를 들어 이중특이적, 삼중특이적, 삼중특이성 또는 오중특이성, 및/또는 다가 본 발명의 항체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 구성 결합 특이성을 접합함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들 항체의의 각각의 결합 특이성은 개별적으로 생성된 다음 서로 접합될 수 있다. 결합 특이성이 단백질 또는 펩티드인 경우, 다양한 커플링제 또는 가교제를 공유 접합에 사용할 수 있다. 가교제의 예는 단백질 A, 카보디이미드, N-석신이미딜-5-아세틸-티오아세테이트 (SATA), 5,5'-디티오비스 (2 니트로벤조산) (DTNB), o-페닐렌디말레이미드 (oPDM), N-석신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트 (SPDP), 및 설포석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카복실레이트 (설포-SMCC)을 포함한다 (예를 들어 문헌[Karpovsky 등, 1984 J. Exp. Med. 160: 1686; Liu, M A 등, 1985 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648] 참조).다른 방법은 문헌[Paulus, 1985 Behring Ins. Mitt. No. 78, 118-132; Brennan 등, 1985 Science 229:81-83, 및 Glennie 등, 1987 J. Immunol. 139: 2367-2375]에 기재되어 있다.접합제는 SATA 및 설포-SMCC이며, 둘 다 Pierce Chemical Co.(Rockford, Ill)에서 입수할 수 있다.
대안적으로, 2개 이상의 결합 특이성이 동일한 벡터에서 인코딩되고 동일한 숙주 세포에서 발현 및 조립될 수 있다. 이 방법은 이중특이성 분자가 mAb x Fab, mAb x scFv, mAb x dsFv 또는 mAb x Fv 융합 단백질인 경우에 특히 유용하다. 다중특이성 및 다가 항체 및 분자를 제조하는 방법은 예를 들어 미국 제5,260,203호; 미국 제5,455,030호; 미국 제4,881,175호; 미국 제5,132,405호; 미국 제5,091,513호; 미국 제5,476,786호; 미국 제5,013,653호; 미국 제5,258,498호; 및 미국 제5,482,858호에 기재되어 있다.
그의 특정 표적에 대한 항체 가변 도메인 및 다중특이성 항체의 결합은 예를 들어, 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA), 방사선면역검정 (REA), FACS 분석, 생물검정 (예를 들어, 성장 억제), 또는 웨스턴 블롯 검정에 의해 확인될 수 있다. 각각의 이들 검정은 일반적으로 관심 복합체에 특이적인 표지된 시약(예를 들어, 항체)을 이용함으로써 특정 관심 단백질-항체 복합체의 존재를 검출한다.
추가 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항체 가변 도메인 또는 항체를 인코딩하는 핵산 또는 2개의 핵산들을 제공한다. 그러한 핵산은 포유동물 세포에서의 발현을 위해 최적화될 수 있다.
용어 "핵산"은 본 명세서에서 용어 "폴리뉴클레오티드(들)"와 상호교환적으로 사용되며 단일 가닥 또는 이중 가닥 형태의 하나 이상의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 및 이들의 폴리머를 지칭한다. 이 용어는 알려진 뉴클레오티드 유사체 또는 변형된 백본 잔기 또는 연결을 함유하는 핵산을 포괄하며, 이는 합성, 자연 발생 및 비-자연 발생이며 참조 핵산과 유사한 결합 특성을 가지며 참조 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사된다. 이러한 유사체의 예는 포스포로티오에이트, 포스포르아미데이트, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포레이트, 2-O-메틸 리보뉴클레오티드, 펩티드-핵산 (PNA)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 특정 핵산 핵산은 또한 그의 보존적으로 변형된 변이체 (예를 들어, 축퇴 코돈 치환) 및 상보적 서열뿐만 아니라 명시적으로 표시된 서열을 함축적으로 포함한다. 구체적으로, 아래에 설명된 바와 같이 축퇴 코돈 치환은 하나 이상의 선택된 (또는 모든) 코돈의 제3 위치가 혼합 염기 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환된 서열을 생성함으로써 달성될 수 있다(Batzer 등, Nucleic Acid Res. 19:5081, 1991; Ohtsuka 등, J. Biol. Chem. 260:2605-2608, 1985; 및 Rossolini 등, Mol. Cell. Probes 8:91-98, 1994).
본 발명은 상술한 항체 가변 도메인 또는 항체의 세그먼트 또는 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 인코딩하는 실질적으로 정제된 핵산 분자를 제공한다. 적절한 발현 벡터로부터 발현될 때, 이들 핵산 분자에 의해 인코딩되는 폴리펩티드는 본 발명의 항체 가변 도메인 또는 항체의 항원 결합능을 나타낼 수 있다.
폴리뉴클레오티드 서열은 본 발명의 항체 가변 도메인 또는 항체를 인코딩하는 기존의 서열(예를 들어, 하기 실시예에 기재된 바와 같은 서열)의 PCR 돌연변이유발 또는 새로운 고상 DNA 합성에 의해 생성될 수 있다. 핵산의 직접적인 화학적 합성은 문헌[Narang 등, 1979, Meth. Enzymol. 68:90]의 포스포트리에스테르 방법; 문헌[Brown 등, Meth. Enzymol. 68: 109, 1979]의 포스포디에스테르 방법; 문헌[Beaucage 등, Tetrahedron. Lett., 22: 1859, 1981]의 디에틸포스포르아미다이트 방법; 및 US 4,458,066의 고체 지지체 방법과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. PCR에 의해 폴리뉴클레오티드 서열에 돌연변이를 도입하는 것은 예를 들어 문헌[PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, H. A. Erlich (Ed.), Freeman Press, NY, N.Y., 1992; PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Innis 등 (Ed.), Academic Press, San Diego, Calif, 1990; Mattila 등, Nucleic Acids Res. 19:967, 1991; 및 Eckert 등, PCR Methods and Applications 1:17, 1991]에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체 가변 도메인 또는 항체를 생산하기 위한 발현 벡터 및 숙주 세포를 제공한다.
용어 "벡터"는 연결된 또 다른 폴리뉴클레오티드를 수송할 수 있는 폴리뉴클레오티드 분자를 지칭하는 것으로 의도된다. 벡터의 한 유형은 "플라스미드"이며, 이는 추가 DNA 세그먼트가 결찰될 수 있는 원형 이중 가닥 DNA 루프를 지칭한다. 또 다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터이며 추가 DNA 세그먼트가 바이러스 게놈에 결찰될 수 있다. 특정 벡터는 이들이 도입된 숙주 세포에서 자율 복제할 수 있다(예를 들어, 박테리아 복제 기점을 갖는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터). 다른 벡터(예를 들어, 비-에피솜 포유동물 벡터)는 숙주 세포에 도입되면 숙주 세포의 게놈에 통합되어 숙주 게놈과 함께 복제될 수 있다.
더욱이, 특정 벡터는 작용가능하게 연결된 유전자의 발현을 유도할 수 있다. 이러한 벡터는 본 명세서에서 "재조합 발현 벡터" (또는 간단히 "발현 벡터")로 지칭된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에서 유용한 발현 벡터는 종종 플라스미드 형태이다. 본 명세서에서, "플라스미드"와 "벡터"는 플라스미드가 가장 일반적으로 사용되는 벡터 형태이므로 상호교환가능하게 사용할 수 있다. 그러나, 본 발명은 동등한 기능을 제공하는 다른 형태의 발현 벡터, 예컨대 바이러스 벡터 (예를 들어, 복제 결함있는 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 연관 바이러스)를 포함하도록 의도된다. 이러한 특정 맥락에서, "작동 가능하게 연결된"이라는 용어는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드(예를 들어, DNA) 세그먼트 사이의 기능적 관계를 지칭한다. 전형적으로 전사 조절 서열과 전사된 서열의 기능적 관계를 나타낸다. 예를 들어, 프로모터 또는 인핸서 서열은 적절한 숙주 세포 또는 다른 발현 시스템에서 코딩 서열의 전사를 자극하거나 조절한다면 코딩 서열에 작동 가능하게 연결된다. 일반적으로, 전사된 서열에 작동 가능하게 연결된 프로모터 전사 조절 서열은 전사된 서열에 물리적으로 인접해 있다, 즉, 이들은 시스 작용한다. 그러나, 인핸서와 같은 일부 전사 조절 서열은 물리적으로 인접하거나 그들이 전사를 향상시키는 코딩 서열에 매우 근접하게 위치할 필요가 없다.
항체 가변 도메인 또는 항체 사슬(들)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현시키기 위해 다양한 발현 벡터가 사용될 수 있다. 바이러스 기반 및 비-바이러스 발현 벡터 모두 포유동물 숙주 세포에서 항체 또는 항체 가변 도메인을 생성하는데 사용될 수 있다. 비-바이러스 벡터 및 시스템은 플라스미드, 전형적으로 단백질 또는 RNA를 발현하기 위한 발현 카세트를 갖는 에피솜 벡터, 및 인간 인공 염색체를 포함한다(예를 들어, 문헌[Harrington 등, Nat Genet. 15:345, 1997] 참고). 예를 들어, 포유동물(예를 들어, 인간) 세포에서 hSA-결합 폴리펩타이드 또는 그러한 폴리펩타이드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드의 발현에 유용한 비-바이러스 벡터는 pThioHis A, B 및 C, pcDNA3.1/His, pEBVHis A, B 및 C(Invitrogen, San Diego, Calif.), MPS V 벡터, 및 다른 단백질을 발현하기 위해 당업계에 공지된 수많은 다른 벡터를 포함한다. 유용한 바이러스 벡터는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노 연관 바이러스, 헤르페스 바이러스, SV40 기반 벡터, 유두종 바이러스, HBP 엡슈타인 바르 바이러스, 백시니아 바이러스 벡터 및 셈리키 포레스트 바이러스 (SFV)에 기반한 벡터를 포함한다. 문헌[Brent 등, supra; Smith, Annu. Rev. Microbiol. 49:807, 1995; 및 Rosenfeld 등, Cell 68: 143, 1992] 참고.
발현 벡터의 선택은 벡터가 발현될 예정인 숙주 세포에 따라 다르다. 전형적으로, 발현 벡터는 다중특이성 항체 사슬 또는 가변 도메인을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동 가능하게 연결된 프로모터 및 다른 조절 서열(예를 들어, 인핸서)을 함유한다. 한 구현예에서, 유도성 프로모터는 유도 조건 하를 제외하고는 삽입된 서열의 발현을 방지하기 위해 사용된다. 유도성 프로모터에는 예를 들어, 아라비노오스, lacZ, 메탈로티오네인 프로모터 또는 열충격 프로모터를 포함한다. 형질전환된 유기체의 배양물은 발현 산물이 숙주 세포에 의해 더 잘 용인되는 코딩 서열에 대해 집단을 편향시키지 않고 비 유도 조건 하에서 확장될 수 있다. 프로모터 이외에, 다중특이성 항체 사슬 또는 가변 도메인의 효율적인 발현을 위해 다른 조절 요소가 필요하거나 바람직할 수 있다. 이들 요소는 전형적으로 ATG 개시 코돈 및 인접한 리보솜 결합 부위 또는 다른 서열을 포함한다. 또한, 발현 효율은 사용 중인 세포 시스템에 적합한 인핸서를 포함함으로써 강화될 수 있다(예를 들어, 문헌[Scharf 등, Results Probl. Cell Differ. 20: 125, 1994; 및 Bittner 등, Meth. Enzymol., 153:516, 1987] 참고). 예를 들어, SV40 인핸서 또는 CMV 인핸서는 포유동물 숙주 세포에서 발현을 증가시키는 데 사용될 수 있다.
사용될 벡터는 일반적으로 존재하는 경우 불변 영역 또는 이의 일부를 포함하는 항체 가변 도메인 또는 항체 경쇄 및 중쇄를 인코딩한다. 이러한 벡터는 불변 영역과의 융합 단백질로서 가변 영역의 발현을 가능하게 하여 온전한 항체 및 이의 항체 가변 도메인의 생성을 유도한다. 전형적으로, 그러한 불변 영역은 인간이다.
"재조합 숙주 세포"(또는 간단히 "숙주 세포")라는 용어는 재조합 발현 벡터가 도입된 세포를 지칭한다. 이러한 용어는 특정 대상 세포뿐만 아니라 그러한 세포의 자손을 지칭하는 것으로 의도됨을 이해해야 한다. 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 특정 변형이 후속 세대에서 일어날 수 있기 때문에 이러한 자손은 실제로 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만 여전히 본 명세서에 사용된 용어 "숙주 세포"의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 항체 가변 도메인 또는 항체를 보유하고 발현하기 위한 숙주 세포는 원핵 또는 진핵일 수 있다. E. 콜라이는 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 클로닝하고 발현시키는데 유용한 하나의 원핵 숙주이다. 사용하기에 적합한 다른 미생물 숙주는 바실러스, 예컨대 바실러스 서브틸리스, 및 다른 엔테로박테리아세아에, 예컨대 살모넬라, 세라티아, 및 다양한 슈도모나스 종를 포함한다. 이들 원핵 숙주에서, 숙주 세포와 양립 가능한 발현 조절 서열(예를 들어, 복제 기점)을 전형적으로 함유하는 발현 벡터를 또한 만들 수 있다. 또한, 락토스 프로모터 시스템, 트립토판(trp) 프로모터 시스템, 베타-락타마제 프로모터 시스템 또는 파아지 람다로부터의 프로모터 시스템과 같은 잘 알려진 다양한 프로모터가 존재할 것이다. 프로모터는 전형적으로 선택적으로 작동자 서열로 발현을 조절하고, 전사 및 번역을 개시 및 완료하기 위한 리보솜 결합 부위 서열 등을 갖는다. 효모와 같은 다른 미생물도 본 발명의 항체 가변 도메인 또는 다중특이성 항체를 발현하기 위해 사용될 수 있다. 배큘로바이러스 벡터와 함께 곤충 세포를 사용할 수도 있다.
한 구현예에서, 포유동물 숙주 세포를 사용하여 본 발명의 항체 가변 도메인 또는 항체를 발현하고 생산한다. 예를 들어, 이들은 내인성 면역글로불린 유전자를 발현하는 하이브리도마 세포주 또는 외인성 발현 벡터를 보유하는 포유동물 세포주일 수 있다. 본 명세서에 임의의 정상적인 필사 또는 정상 또는 비정상적인 불멸 동물 또는 인간 세포가 포함된다. 예를 들어, CHO 세포주, 다양한 COS 세포주, HeLa 세포, 골수종 세포주, 형질전환된 B-세포 및 하이브리도마를 포함하여 온전한 면역글로불린을 분비할 수 있는 다수의 적합한 숙주 세포주가 개발되었다. 폴리펩티드를 발현하기 위한 포유동물 조직 세포 배양물의 사용은 일반적으로 예를 들어, 문헌[Winnacker, FROM GENES TO CLONES, VCH Publishers, N.Y., N.Y., 1987]에 논의된다. 포유동물 숙주 세포용 발현 벡터는 발현 조절 서열, 예컨대 복제 기점, 프로모터, 및 인핸서(예를 들어 문헌[Queen, 등, Immunol. Rev. 89:49-68, 1986] 참고), 및 필요한 프로세싱 정보 부위, 예컨대 리보솜 결합 부위, RNA 스플라이스 부위, 폴리아데닐화 부위, 및 전사 종결자 서열을 포함할 수 있다. 이들 발현 벡터는 일반적으로 포유동물 유전자 또는 포유동물 바이러스로부터 유래된 프로모터를 함유한다. 적합한 프로모터는 구성적, 세포 유형 특이적, 단계 특이성 및/또는 조절 가능(modulatable)하거나 조절 가능(regulatable)할 수 있다. 유용한 프로모터는 메탈로티오네인 프로모터, 구성적 아데노바이러스 주요 후기 프로모터, 덱사메타손 유도 MMTV 프로모터, SV40 프로모터, MRP polIII 프로모터, 구성적 MPS V 프로모터, 테트라주기린 유도 CMV 프로모터 (예컨대 인간 급초기 CMV 프로모터), 구성적 CMV 프로모터, 및 당업계에 공지된 프로모터-인핸서 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
관심 폴리뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 벡터를 도입하는 방법은 세포 숙주의 유형에 따라 다양하다. 예를 들어, 염화칼슘 형질감염은 일반적으로 원핵 세포에 사용되는 반면, 인산칼슘 처리 또는 전기천공법은 다른 세포 숙주에 사용될 수 있다. (일반적으로 문헌[Green, M. R., 및 Sambrook, J., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Fourth Edition), Cold Spring Harbor Laboratory Press (2012)] 참고). 다른 방법에는 예를 들어, 전기천공법, 인산칼슘 처리, 리포솜 매개 형질전환, 주사 및 미세주입, 탄도 방법, 바이로좀, 면역리포솜, 다중양이온-핵산 콘주게이트, 네이키드 DNA, 인공 비리온, 융합 to 헤르페스 바이러스 구조 단백질 VP22 (Elliot 및 O'Hare, Cell 88:223, 1997), DNA의 제제 강화 흡수, 및 생체외 형질도입을 포함한다. 재조합 단백질의 장기간 고수율 생산을 위해서는, 안정적인 발현이 요구된다. 예를 들어, 본 발명의 항체 가변 도메인 또는 항체를 안정적으로 발현하는 세포주는 바이러스 복제 기점 또는 내인성 발현 요소 및 선택가능한 마커 유전자를 함유하는 본 발명의 발현 벡터를 사용하여 제조될 수 있다. 벡터 도입 후, 세포는 선택 배지로 전환되기 전에 풍부 배지에서 1 내지 2일 동안 성장할 수 있다. 선택 가능한 마커의 목적은 선택에 대한 저항성을 부여하는 것이며, 그 존재는 선택 배지에서 도입된 서열을 성공적으로 발현하는 세포의 성장을 가능하게 한다. 내성 안정적 형질감염된 세포는 세포 유형에 적합한 조직 배양 기술을 사용하여 증식할 수 있다. 따라서 본 발명은 본 발명의 항체 가변 도메인 또는 항체를 생산하는 방법을 제공하며, 이 방법은 본 발명의 항체 가변 도메인 또는 항체를 인코딩하는 핵산 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하고, 이로써 본 개시내용의 상기 항체 가변 도메인 또는 상기 항체가 발현된다.
한 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항체 가변 도메인 또는 항체를 생산하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 본 발명의 항체 가변 도메인 또는 항체를 인코딩하는 핵산을 발현하는 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함한다. 특히, 본 발명은 본 발명의 항체 가변 도메인 또는 항체를 생산하는 방법에 관한 것이며, 방법은 (i) 본 발명의 항체 가변 도메인 또는 항체를 인코딩하는 핵산 또는 2개의 핵산, 또는 본 발명의 항체 가변 도메인 또는 다중특이성 항체를 인코딩하는 1개 또는 2개의 벡터를 제공하고, 상기 핵산 또는 핵산들, 또는 상기 벡터 또는 벡터들을 발현시키고, 및 발현 시스템으로부터 상기 항체 가변 도메인 또는 다중특이성 항체를 수집하는 단계, 또는 (ii) 본 발명의 항체 가변 도메인 또는 항체를 인코딩하는 핵산 또는 2개의 핵산을 발현하는 숙주 세포 또는 숙주 세포를 제공하고, 상기 숙주 세포 또는 상기 숙주 세포들을 배양하고; 그리고 세포 배양물로부터 상기 항체 가변 도메인 또는 상기 항체를 수집하는 단계를 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 항체의 구조를 방해하지 않는 매질 또는 희석제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 조성물을 강화 또는 안정화시키거나 조성물의 제조를 용이하게 한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 용매, 분산매, 코팅물, 항균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제, 등을 포함하고, 이는 생리적으로 양립가능하다.
이러한 특정 담체는 약제학적 조성물이 예를 들어 대상체에 의한 경구 섭취를 위한 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 및 로젠지로서 제형화될 수 있게 한다. 이러한 특정 담체는 약제학적 조성물이 주사, 주입 또는 국소 투여용으로 제형화될 수 있게 한다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 담체는 멸균 수용액일 수 있다.
본 개시내용에 따른 약학 조성물은 약제학적으로 허용되는 농도의 염, 완충제, 보존제, 보충의 면역 강화제 예컨대 보조제 및 사이토카인 및 선택적으로 다른 치료제를 추가로 일상적으로 함유할 수 있다. 조성물은 또한 항산화제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다. 항산화제로는 티올 유도체 (예를 들어 티오글리세롤, 시스테인, 아세틸시스테인, 시스틴, 디티오에리트레이톨, 디티오트레이톨, 글루타티온), 토코페롤, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 아황산 염 (예를 들어 황산나트륨, 아황산수소나트륨, 아세톤 아황산수소나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 나트륨 포름알데하이드 설폭실레이트, 티오황산나트륨) 및 노르디하이드로구아이아레트산를 언급할 수 있다. 적합한 보존제는 예를 들어 페놀, 클로로부탄올, 벤질알코올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라 다르다. 투여는 정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하이거나 표적 부위에 근접하게 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의해)에 적합해야 한다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물, 즉, 본 발명의 항체는 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산 및 다른 자연 조건의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위한 물질로 코팅될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당업계에 잘 알려져 있고 통상적으로 실행되는 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000; 및 Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조한다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 GMP 조건 하에 제조된다. 전형적으로, 본 발명의 항체의 치료적 유효 용량 또는 유효 용량이 본 발명의 약제학적 조성물에 이용된다. 본 발명의 항체는 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 투여 형태로 제형화된다. 최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하기 위해 복용 레지멘을 조정된다. 예를 들어, 단일 볼러스가 투여될 수 있고, 여러 분할 용량이 시간에 따라 투여될 수 있거나, 용량은 치료 상황의 부형제에 따라 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이성과 복용량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 복용량 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 복용량 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 일체형 복용량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고; 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물에서의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자게에 독성 없이 특정 환자에 대한 원하는 치료 반응, 조성물 및 투여 방식을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 변할 수 있다. 선택된 복용량 수준은 이용된 본 발명의 특정 조성물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 이용되는 특정 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용된 특정 조성물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 기타 인자를 포함한 다양한 약동학적 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 항체는 일반적으로 여러 차례 투여된다. 단일 복용량 사이의 간격은 매주, 매월 또는 매년일 수 있다. 간격은 또한 환자에서 본 발명의 다중특이성 항체의 혈액 농도를 측정함으로써 나타나는 바와 같이 불규칙적일 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 항체는 서방성 제형으로 투여될 수 있으며, 이 경우 덜 빈번한 투여가 요구된다. 복용량과 빈도는 환자의 항체 반감기에 따라 다르다. 일반적으로 인간화 항체는 키메라 항체나 비-인간 항체에 비해 반감기가 길다. 복용량 및 투여 빈도는 치료가 예방적 또는 치료적인지 여부에 따라 달라질 수 있다. 예방 적용에서, 상대적으로 저투여량이 장기간에 걸쳐 상대적으로 드문 간격으로 투여된다. 일부 환자는 남은 생애 동안 계속 치료를 받는다. 치료적 적용에서, 질환의 진행이 감소 또는 종료될 때까지, 그리고 바람직하게는 환자가 질환 증상의 부분적 또는 완전한 개선을 보일 때까지 상대적으로 짧은 간격으로 상대적으로 높은 투여량이 때때로 요구된다. 그 후, 환자에게 예방 레지멘을 투여할 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한, 본 발명의 항체 또는 본 발명의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 적절한 구현예에서, 본 발명은 암과 같은 증식성 질환 또는 알러지성 질환, 염증성 질환 및 자가면역 질환으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 다중특이성 항체 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암과 같은 증식성 질환 또는 알러지성, 염증성 및 자가면역 질환으로부터 선택되는 질환의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암과 같은 증식성 질환 또는 알러지성, 염증성 및 자가면역성 질환으로부터 선택되는 질환을 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하기 위한 본 발명의 항체 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 항체의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 적절한 양태에서, 본 발명은 대상체에서 암과 같은 증식성 질환 또는 알러지성, 염증성 및 자가면역성 질환으로부터 선택되는 질환의 치료 방법에 관한 것이고, 방법은 치료 유효량의 본 발명의 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
"대상체"라는 용어는 인간 및 비-인간 동물을 포함한다.
용어 "동물"은 모든 척추동물, 예를 들어, 비-인간 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 및 파충류를 포함한다. 명시된 경우를 제외하고, "환자" 또는 "대상체"라는 용어는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료", "치료하는", "치료하다", "치료된" 등은 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미한다. 그 효과는 질환에 대한 부분적 또는 완전한 치료 및/또는 질환에 기인한 역효과 또는 질환 진행의 지연 양태에서 치료적일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 "치료"는 포유동물, 예를 들어 인간의 질환의 임의의 치료를 포함하고 하기를 포함한다: (a) 질환 억제, 즉 그 개발을 저지; 및 (b) 질환 완화, 즉 질환의 퇴행 유발.
용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 질환을 치료하기 위해 포유동물 또는 다른 대상체에게 투여될 때 질환에 대한 이러한 치료에 영향을 미치기에 충분한 제제의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 제제, 치료 대상체의 질환 및 이의 중증도 및 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
최종 양태에서, 본 발명은 항체를 변형시키는 방법에 관한 것이고, 항체는 단편 기반이거나 하나 이상의 scFv 단편을 포함하는 항체이고, 상기 방법은 상기 단편 기반 항체의 VH 서열(들) 또는 상기 항체의 scFv 단편(들)의 VH 서열(들)에 하기 치환(AHo 넘버링)을 도입하여
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R);
- 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q);
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R) 및 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T);
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R) 및 아미노산 위치 144에서 (Q);
- 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T) 및 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q); 또는
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R); 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T) 및 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q)
변형된 항체를 얻는 단계를 포함하고;
변형된 항체는 비변형 버전과 비교할 때 건강한 공여자로부터의 인간 혈청에 존재하는 기존의 항-약물-항체(ADA)에 대한 감소된 결합을 나타내고, 결합의 감소는 ELISA 기반 기존의 항-약물-항체 결합 검정에 의해 결정된다.
상기 최종 양태의 특정 구현예에서, 상기 변형된 항체는 본 발명에 따른 항체 가변 도메인, 즉 청구범위, 항목 1 내지 32 또는 본 발명의 상세한 설명에 정의된 바와 같은 항체 가변 도메인을 포함한다.
본 출원의 본문 전체에서, 명세서 본문(예를 들어, 표 1 내지 8)과 서열 목록 사이에 차이가 있는 경우 명세서 본문이 우선한다.
명확성을 위해 별개의의 구현예와 관련하여 설명된 본 발명의 특정 피처는 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수도 있음이 이해된다. 반대로, 간결함을 위해 단일 구현예의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특징들은 또한 개별적으로 또는 임의의 적절한 서브-조합으로 제공될 수 있다. 본 발명에 관한 구현예의 모든 조합은 본 발명에 구체적으로 포함되며 각각의 모든 조합이 개별적으로 명시적으로 개시된 것처럼 본 명세서에 개시된다. 또한, 다양한 구현예의 모든 하위 조합 및 그 요소는 본 발명에 구체적으로 포함되며, 마치 각각의 및 모든 이러한 하위 조합이 개별적으로 그리고 명시적으로 본 명세서에 개시된 것처럼 본 명세서에 개시된다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 구현예에 의해 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 기재된 것 이외에 본 개시내용의 다양한 수정은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 수정은 첨부된 청구항의 범위에 속하는 것으로 의도된다.
각각의 특허법에 따라 가능한 한, 본 명세서에 인용된 모든 특허, 출원, 간행물, 테스트 방법, 문헌 및 기타 자료는 참조로 포함된다.
하기 실시예는 전술한 본 발명을 예시하지만, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 관련 기술의 당업자에게 알려진 다른 테스트 모델도 청구된 발명의 유익한 효과를 결정할 수 있다.
실시예
실시예
1: 본 발명에 따른
scFv
변이체의
제조
PRO1922(MSLN 결합 scFv)의
변이체
및
PRO2230(PDL1 결합 scFv)의
변이체의
제조:
PRO1922의 제조 및 기능 및 생물물리학적 특성은 특허 출원 PCT/EP2021/064427에 상세히 개시되어 있다.
PRO2230은 다중특이성 항-PDL1xCD137xhSA 항체 PRO1480의 PD-L1 결합 도메인의 scFv이다. PRO1480 및 그 결합 도메인의 설계, 특성화 및 제조는 특허 출원 WO 2019/072868에 상세히 개시되어 있다.
본 발명의 PRO1922 및 PRO2230의 변이체는 상기 특허 출원에 기재된 방법에 따라 생산되었다.
간략하게, 본 명세서에 정의된 바와 같은 PRO1922 및 PRO2230의 변이체의 발현은 ExpiCHO 발현 시스템(ThermoFisher)을 사용하여 CHO 세포에서 수행되었다. 제조 지침에 따라 발현을 수행하였다. 친화성 크로마토그래피에 의해 정화된 수확물로부터 단백질을 정제하였다. 필요한 경우, 변이체 scFv를 SE-크로마토그래피로 폴리싱하여 최종 모노머 함량 > 95%로 만들었다. 제조된 재료의 품질관리를 위해 SE-HPLC, UV280, SDS-PAGE 등의 표준 분석법을 적용하였다.
생산된 PRO1922 및 PRO2230의 변이체는 표 9에 요약되어 있다. PRO1922 및 PRO2230의 변이체 scFv의 제조 세부사항은 표 10에 요약되어 있다.
1.2.
PRO2155
및
PRO2317(hSA 결합 scFv)의
변이체의
제조:
PRO2155 및 PRO2317은 다중특이성 항-MSLNxCD3xhSA 항체 PRO2576 및 PRO2660, 및 다중특이성 항-ROR1xCD3xhSA 항체 PRO2510, PRO2589, PRO2658 및 PRO2659에 존재하는 hSA 결합 도메인의 scFv이다. 마찬가지로, 본 발명에 따른 PRO2155 및 PRO2317의 변이체는 항-MSLNxCD3xhSA 및 항-ROR1xCD3xhSA 다중특이성 항체 변이체 PRO2741, PRO2745, PRO2746, PRO2667, PRO2668, PRO2669 및 PRO2670에 존재하는 hSA 결합 도메인의 scFv이다.
PRO2155 및 PRO2317의 제조 및 기능 및 생물물리학적 특성은 특허 출원 WO/2021/089609에 상세히 개시되어 있다.
본 발명의 PRO2155 및 PRO2317의 변이체는 상기 특허 출원 및 상기 섹션 1.1에 기재된 방법에 따라 생산되었다.
실시예
2: 본 발명에 따른 항체
변이체의
제조
2.1. NM21-1480(
PRO1480
)의
변이체
제조
위에서 언급한 바와 같이, NM21-1480 (PRO1480) 및 그 결합 도메인의 설계, 특성화 및 제조는 특허 출원 WO 2019/072868에 상세히 개시되어 있다. 본 발명의 NM21-1480 변이체는 여기에 기재된 방법에 따라 생산되었다.
간략하게, 표 11에 나열된 NM21-1480 변이체(scMATCH3 작제물)의 발현은 CHOgro 발현 키트(Mirus) 및 포유동물 CHO-S 세포를 사용하여 0.5 L 규모로 수행되었다. 발현 7일 후, 단백질 A(MabSelect PrismA, Cytiva) 친화성 크로마토그래피에 이어, pH 6.5에서 300 mM 수크로스를 갖는 50 mM 인산염-시트르산염 완충액에서 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 정화된 배양 상청액으로부터 단백질을 정제하였거나, 해당되는 경우, 순도가 >95%인 포획 분획을 직접 풀링하고 완충액을 pH 6.5 완충액에서 300 mM 수크로스를 갖는 50 mM 인산염-시트르산염 완충액으로 교환하였다. SEC 분획의 모노머 함량을 SE-HPLC 분석으로 평가하고 모노머 함량 >95%를 갖는 분획을 풀링하였다. 제조된 재료의 품질관리를 위해 SE-HPLC, UV280, SDS-PAGE 등의 표준 분석법을 적용하였다. scMATCH3 분자의 분자 조성 및 제조 요약은 표 2에 나와 있다. 선택된 분자의 열적 안정성은 또한 표 12에 요약된 바와 같이 Prometheus NT.48 장치(NanoTemper)를 사용하여 nDSF에 의해 평가되었다.
2.2. NM32
변이체의
제조:
상기에 언급한 바와 같이, NM32 참조 PRO2510, PRO2589, PRO2658 및 PRO2659 및 그 결합 도메인의 설계, 특성화 및 제조는 우선권 문서 EP21154786.4에 상세히 개시되어 있다. 본 발명의 NM32 변이체는 여기에 기재된 방법에 따라 생산되었다.
간략하게, 표 13에 나열된 NM32 변이체(scMATCH3 및 MATCH4 작제물)의 발현은 Evitria AG(Schlieren, 스위스)에서 독점적인 포유동물 발현 시스템을 사용하여 1 L 규모로 수행되었다. 단백질은 단백질 L(CaptoL, Cytiva) 친화성 크로마토그래피에 이어, pH 6.5에서 300 mM 수크로스를 갖는 50mM 인산염-시트르산염 완충액에서 SEC에 의해 정화된 배양 상청액으로부터 정제되었다. SEC 분획의 모노머 함량을 SE-HPLC 분석으로 평가하고 모노머 함량 >95%를 갖는 분획을 풀링하였다. 제조된 재료의 품질관리를 위해 SE-HPLC, UV280, SDS-PAGE 등의 표준 분석법을 적용하였다. scMATCH3 및 MATCH4 분자의 제조 요약은 표 13에 나와 있다. 분자의 열적 안정성은 또한 표 13에 요약된 바와 같이 Prometheus NT.48 장치(NanoTemper)를 사용하여 nDSF에 의해 평가되었다.
2.3. NM26
변이체의
제조:
상기에 언급한 바와 같이, NM26 변이체 PRO2198 및 PRO2199 및 그 결합 도메인의 설계, 특성화 및 제조는 우선권 문서 EP20216957.9에 상세히 개시되어 있다.
2.4. NM28
변이체의
제조:
상기에 언급한 바와 같이, NM28 참조 PRO2567 및 PRO2660 및 NM28 변이체 PRO2741, PRO2745 및 PRO2746 및 그 결합 도메인의 설계, 특성화 및 제조는 특허 출원 PCT/EP2021/064427에 상세히 개시되어 있다.
실시예
3: 기존의 ADA 결합 검정
3.1. 일반적인 검정 절차:
직접 분석 포맷을 사용하여 인간 혈청에서 기존의 항-약물-항체를 검출하기 위해 Numab에서 방법이 개발되었다.
96웰 절반 영역 플레이트를 100 ng/ml의 테스트 분자(MATCH3 또는 scFv 포맷)로 실온에서 2시간 동안 코팅하였다. 플레이트를 0.2% Tween 및 1% BSA를 함유하는 PBS로 1시간 동안 차단하였다. 그 다음 해당 웰에 코팅된 것과 동일한 분자를 스파이킹되지 않은(스크리닝 검정) 스파이킹된(확증 검정)한 개별 인간 혈청을 1:20(5% 혈청) 또는 1:100(1% 혈청)의 희석으로 추가하였다. 스파이킹 농도는 60 내지 115 nM 범위였으며 스파이킹된 샘플은 1시간 동안 사전 인큐베이션되었다. 플레이트에 코팅된 분자에 항체가 결합된 후, 100 ng/ml 토끼 항-인간 IgG-HRP로 1시간 동안 검출되었다. TMB 기질을 기질로 첨가하고 짧은 인큐베이션 후에, 효소 반응을 1M HCl로 중단시켰다. 각 웰의 광학 밀도는 450nm로 판독되었다.
모든 단계는 실온에서 수행되었다. 각 단계 사이에, 플레이트를 450 μl 세척 완충액으로 3회 세척하였다. 차단 및 세척 단계를 제외하고, 모든 검정 구성 요소를 25 μl/웰의 부피로 첨가하고 복제물을 사용하였다. 인큐베이션 단계를 위해, ELISA 플레이트를 회전 혼합기(40 rpm)에 놓았다.
일반적으로, 1차 측정은 스파이킹되지 않은 인간 혈청으로 수행되었다(스크리닝 검정). 그 다음 각 플레이트에 대해 스크리닝 컷-포인트(SCP)을 계산하였다. SCP 아래의 신호를 가진 스파이킹되지 않은 샘플은 "스크리닝 음성"으로 명명되었으며 확증 검정에서 고려되지 않았다. SCP 위의 신호를 갖는 스파이킹되지 않은 샘플을 "스크리닝 양성"이라고 한다.
이러한 "스크리닝 양성" 샘플의 대부분을 사용하여, 각각의 혈청 샘플에서 초기에 검출된 항체 결합이 테스트 분자에 특이적인지 여부를 결정하기 위해 스파이킹된 인간 혈청으로 2차 측정을 수행하였다(확증 검정). 스파이크 웰에서 흡광도 신호의 감소는 초기 스크리닝 검정의 스파이킹되지 않은 웰에서 관찰된 신호가 플레이트에 코팅된 분자에 특이적이라는 것을 나타낸다. 특이성을 확인하는 데 필요한 생성된 억제 백분율(억제 %)을 20 내지 30%로 설정하거나 확증 컷-포인트를 백분율(%CCP)로 계산하였다. 후자의 경우, 억제 백분율이 CCP 초과인 샘플만 양성으로 확인되었다. 억제 % 은 다음과 같이 스파이킹되지 않은 혈청 (스크리닝 검정)에 대해 얻은 초기 신호의 감소로 계산되었다: %CCP = 초기 신호(1-(스파이킹된 혈청/신호 스파이킹되지 않은 혈청))*100.
대안적인 절차에서는, 초기 스크리닝 검정을 수행하지 않았다. 대신, 확증 검정 절차를 사용하여 테스트 샘플을 직접 분석하였다. 그러나 데이터 분석을 위해, 적어도 SCP 및 %CCP의 계산을 수반하는 동일한 계산이 수행되었다.
3.2. 스크리닝 컷 포인트 (
SCP
), 정규화 인자 (
NF
) 및 부유 컷 포인트 (
FCP
)의 결정/계산
각각의 테스트 화합물에 대해, 치료되지 않은 건강한 대상체의 개별 인간 혈청 샘플 40개를 분석하였다. 다른 경우에, 치료받지 않은 건강한 대상체의 개별 인간 혈청 샘플 20개를 분석하였다.
스크리닝 컷-포인트(
SCP
):
스크리닝 컷 포인트(SCP)는 신호가 양성(스크리닝 양성)으로 간주되는 역치이다. 5% 거짓 양성 혈청이 포함되도록 계산된다.
스크리닝 컷 포인트(SCP)는 다음과 같이 계산된다:
SCP = 평균 N + 1.645 x SDN
여기서,
여기서,
- "평균 N"은 특정 테스트 화합물에 대해 측정된 모든 스파이킹되지 않은 개별 혈청의 평균 신호에 해당하고;
- "SDN"은 특정 테스트 화합물에 대해 측정된 모든 스파이킹되지 않은 개별 혈청으로부터 계산된 표준 편차에 해당한다.
정규화 인자(
NF
):
정규화 인자(NF)는 다음과 같이 계산된다:
NF = SCP - 음성 대조군 평균
여기서,
- "SCP"는 상기에 정의된 바와 같고; 그리고
- "음성 대조군 평균"은 플레이트당 이중으로(즉, 2개의 웰) 분석된 음성 대조군(풀링된 개별 인간 혈청, 각 플레이트에서 동일)의 평균 신호에 해당한다.
정규화 인자를 계산하려면 적어도 2개의 NC 샘플(즉, 4개의 웰)을 고려해야 한다.
부유 컷 포인트 (
FCP
)의 계산:
SCP와 NF를 결정한 후, 각 플레이트에 대한 부유 컷 포인트 (FCP)를 참조 컷 포인트로 사용하였다. FCP는 플레이트의 음성 대조군으로 SCP를 정규화하여 각 분석 실행의 분석 가변성을 고려한다. FCP는 각 분석 실행에 대해 다음과 같이 계산된다:
FCP = NF + 평균 NC
여기서,
- "평균 NC"는 음성 대조군 샘플의 평균 신호를 지칭하고;
- "NF"는 상기에 정의된 정규화 인자를 나타낸다.
3.3.
PRO1922
(
MSLN
결합
scFv
) 및
PRO2230(PDL1 결합 scFv)의
변이체에
대한 기존의 ADA 결합 검정 결과
본 발명에 따른 7개의 PRO1922 변이체 및 7개의 PRO2230 변이체는 전술된 기존의 ADA 결합 검정을 사용하여 그의 면역원성 특성에 대해 측정되었다. 2개의 참조, 즉 PRO1922-L12S-V103T-L144T(PRO2990) 및 PRO2230-L12S-V103T-L144T(PRO2984)도 분석되었다. 측정은 20개의 인간 혈청 샘플을 사용하여 확증 검정 설정에서 직접 수행되었다.
상기에 기재된 바와 같이 각 개별 플레이트에 대한 SCP를 계산하여 데이터를 분석하였다. 그 다음 스크리닝 양성 혈청을 30%의 %CCP를 고려하여 추가로 분석하였다. 테스트된 분자에 대한 양성 혈청 샘플의 수는 표 14에 요약되어 있다. 인간 혈청 내 기존의 ADA의 흡수 수준 및 PRO1922, PRO2230, PRO2922 및 PRO2925에 대한 스파이킹된 인간 혈청의 흡광도 수준의 감소의 일부 예시적인 그래프가 도 1에 보여진다.
3.4. NM21-1480(
PRO1480
)
변이체에
대한 기존의 ADA 결합 검정 결과:
참조로서 NM21-1480(PRO1480)을 포함하는 8개의 NM21-1480 변이체가 전술된 기존의 ADA 결합 검정을 사용하여 그의 면역원성 특성에 대해 측정되었다. 측정은 40개의 인간 혈청 샘플을 사용하여 확증 검정 설정에서 직접 수행되었다.
상기에 기재된 바와 같이 SCP를 계산하여 데이터를 분석하였다. 그 다음 스크리닝 양성 혈청을 31.56%의 %CCP를 고려하여 추가로 분석하였다. %CCP는 모든 측정물을 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 계산되었다. 각각의 테스트된 분자에 대한 양성 혈청 샘플의 수는 표 15에 요약되어 있다. PRO1480 및 PRO2764에 대한 인간 혈청 내 기존의 ADA의 흡수 수준에 대한 일부 예시적인 그래프가 도 2에 보여진다.
3.5. NM28
변이체에
대한 기존의 ADA 결합 검정 결과:
NM28 변이체 PRO2741 및 비교로서 상응하는 비변형 참조 PRO2660은 전술한 기존의 ADA 결합 검정을 사용하여 면역원성 특성에 대해 측정되었다. 측정은 20개의 인간 혈청 샘플을 사용하여 확증 검정 설정에서 직접 수행되었다.
그 다음 스크리닝 양성 혈청을 30%의 %CCP를 고려하여 추가로 분석하였다. 각각의 테스트된 분자에 대한 양성 혈청 샘플의 수는 표 16에 요약되어 있다. PRO2741 및 참조 PRO2660에 대한 인간 혈청 내 기존의 ADA의 흡수 수준 및 스파이킹된 인간 혈청의 흡광도 수준의 감소(ADA 결합 억제)의 그래프가 도 3에 보여진다.
3.6. NM32
변이체에
대한 기존의 ADA 결합 검정 결과:
NM32 변이체 PRO2668 및 PRO2669 및 비교로서 상응하는 비변형 참조 PRO2510 및 PRO2589은 전술한 기존의 ADA 결합 검정을 사용하여 면역원성 특성에 대해 측정되었다. 측정은 20개의 인간 혈청 샘플(PRO2589의 경우 19개)을 사용하여 확증 검정 설정에서 직접 수행되었다.
그 다음 스크리닝 양성 혈청을 30%의 %CCP를 고려하여 추가로 분석하였다. 각각의 테스트된 분자에 대한 양성 혈청 샘플의 수는 표 17에 요약되어 있다. PRO2741 및 참조 PRO2660에 대한 인간 혈청 내 기존의 ADA의 흡수 수준 및 스파이킹된 인간 혈청의 흡광도 수준의 감소(ADA 결합 억제)의 그래프가 도 4에 보여진다.
SEQUENCE LISTING
<110> Numab Therapeutics AG
<120> ANTIBODY VARIABLE DOMAINS AND ANTIBODIES HAVING DECREASED
IMMUNOGENICITY
<130> 118160P877PC
<140> PCT/EP2021/087618
<141> 2021-12-23
<150> EP20216957.9
<151> 2020-12-23
<150> EP21154786.4
<151> 2021-02-02
<150> PCT/EP2021/064427
<151> 2021-05-28
<160> 141
<170> PatentIn version 3.5
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Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
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210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Met Gly Phe Ala Asp Tyr Ala
225 230 235 240
Leu Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
Claims (16)
- 표적 항원에 특이적으로 결합하는 항체 가변 도메인으로서, 하기를 포함하는 항체 가변 도메인:
(i) N-말단으로부터 C-말단까지 영역 HFW1-HCDR1-HFW2-HCDR2-HFW3-HCDR3-HFW4를 포함하는 가변 중쇄(VH)로서, 각각의 HFW는 중쇄 프레임워크 영역을 나타내고, 각각의 HCDR은 중쇄 상보성 결정 영역을 나타내는 가변 중쇄(VH),
상기 가변 중쇄 프레임워크 영역 HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4는 VH 프레임워크 하위유형으로부터 선택되고, 상기 HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4는 다음 치환(AHo 넘버링) 중 하나를 갖는다:
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R);
- 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q);
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R) 및 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T);
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R) 및 아미노산 위치 144에서 (Q);
- 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T) 및 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q); 또는
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R); 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T) 및 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q);
(ii) N-말단으로부터 C-말단까지 영역 LFW1-LCDR1-LFW2-LCDR2-LFW3-LCDR3-LFW4를 포함하는 가변 경쇄(VL)로서, 각각의 LFW는 경쇄 프레임워크 영역을 나타내고, 각각의 HCDR은 중쇄 상보성 결정 영역을 나타내는 가변 경쇄(VL),
a. 상기 가변 경쇄 프레임워크 영역 LFW1, LFW2, LFW3 및 LFW4는 인간 항체 Vκ 프레임워크 하위유형으로부터 선택되거나; 또는
b. 상기 가변 경쇄 프레임워크 영역 LFW1, LFW2 및 LFW3은 인간 항체 Vκ 프레임워크 하위유형으로부터 선택되고, 상기 가변 경쇄 프레임워크 영역 LFW4는 Vλ 프레임워크 하위유형으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4는 하기 치환(AHo 넘버링) 중 하나를 갖는, 항체 가변 도메인:
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R);
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R) 및 아미노산 위치 144에서 (Q); 또는
- 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R), 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T) 및 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q);
특히 상기 HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4는 다음의 치환(AHo 넘버링)을 갖는다: 아미노산 위치 12에서 아르기닌(R), 아미노산 위치 103에서 트레오닌(T), 및 아미노산 위치 144에서 글루타민(Q). - 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가변 중쇄 프레임워크 영역 HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4는 인간 VH 프레임워크 하위유형 VH1a, VH1b, VH3 또는 VH4, 특히 인간 VH 프레임워크 하위유형 VH3으로부터 선택되고; 그리고 인간 항체 V 프레임워크 하위유형은 V1 프레임워크 하위유형으로부터 선택되는 항체 가변 도메인.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가변 중쇄 프레임워크 영역 HFW1, HFW2, HFW3 및 HFW4는 하기로부터 선택되는, 항체 가변 도메인:
a. 서열번호: 3, 4, 8, 9, 13, 14, 19, 20, 25, 26, 31, 32, 35, 36, 37, 42, 43, 44, 60, 63, 71, 72, 76, 77, 81, 95, 96, 99, 100, 116 및 117 중 어느 하나의 프레임워크 영역(즉, 표 1, 2 및 4에서 이탤릭체가 아닌 잔기)의 조합; 및
b. 12, 103 및 144(AHo 넘버링)와 상이한 위치에서 프레임워크 영역 내의 1, 2 또는 3개의 돌연변이를 갖는 서열번호: 3, 4, 8, 9, 13, 14, 19, 20, 25, 26, 31, 32, 35, 36, 37, 42, 43, 44, 60, 63, 71, 72, 76, 77, 81, 95, 96, 99, 100, 116 및 117 중 어느 하나의 프레임워크 영역(즉, 표 1, 2 및 4에서 이탤릭체가 아닌 잔기)의 조합.
LFW4가 인간 항체 Vκ 프레임워크 하위유형으로부터 선택되는 경우 상기 가변 경쇄 프레임워크 영역 LFW1, LFW2 및 LFW3, 및 또한 LFW4는 하기로부터 선택된다:
a. 서열번호: 5, 10, 15, 16, 21, 22, 27, 28, 33, 34, 38, 39, 40, 41, 45, 46, 47, 48, 61, 64, 73, 74, 78, 79, 82, 97, 98, 101, 102, 118 및 119 중 어느 하나의 프레임워크 영역(즉, 표 1, 2 및 4에서 이탤릭체가 아닌 잔기)의 조합; 및
b. 프레임워크 영역 내의 1, 2 또는 3개의 돌연변이를 갖는 서열번호: 5, 10, 15, 16, 21, 22, 27, 28, 33, 34, 38, 39, 40, 41, 45, 46, 47, 48, 61, 64, 73, 74, 78, 79, 82, 97, 98, 101, 102, 118 및 119 중 어느 하나의 프레임워크 영역(즉, 표 1, 2 및 4에서 이탤릭체가 아닌 잔기)의 조합. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가변 경쇄 프레임워크 영역 LFW4는 Vλ 프레임워크 하위유형으로부터 선택되고, 특히 서열번호: 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130 및 131로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 중 하나를 갖는, 항체 가변 도메인.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 항체 가변 도메인을 포함하는 항체.
- 제6항에 있어서, 하기인 항체:
(i) 표적 항원에 대한 단일특이성 및 1가, 2가 또는 3가임;
(ii) 이중특이성 및 서로 독립적으로 각각의 표적 항원에 대해 1가 또는 2가임;
(iii) 각각의 표적 항원에 대해 삼중특이성 및 1가임;
(iv) 표적 항원 중 하나에 대해 삼중특이성 및 2가이고 다른 표적 항원에 대해 1가임;
(v) 표적 항원 중 2개에 대해 삼중특이성 및 2가이고 제3 표적 항원에 대해 1가임;
(vi) 각각의 표적 항원에 대해 사중특이성 및 1가임;
(vii) 표적 항원 중 하나에 대해 사중특이성 및 2가이고 다른 표적 항원에 대해 1가임; 또는
(viii) 표적 항원 중 2개에 대해 사중특이성 및 2가이고 다른 표적 항원에 대해 1가임. - 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 항체의 포맷은 2가 이중특이적 IgG 포맷, 3가 이중특이적 IgG 포맷 및 4가 이중특이적 IgG 포맷으로부터 선택되며;
보다 특히 상기 다중특이성 항체의 포맷은 KiH 기반 IgGs; DVD-Ig; CODV-IgG 및 모리슨 (IgG CH3-scFv 융합 (모리슨-H) 또는 IgG CL-scFv 융합 (모리슨-L)), 더욱 더 특히 DVD-Ig 및 모리슨 (IgG CH3-scFv 융합 (모리슨-H) 또는 IgG CL-scFv 융합 (모리슨-L))로부터 선택되는, 다중특이성 항체. - 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 항체는 면역글로불린 Fc 영역을 포함하지 않으며, 상기 항체는 CH1 및/또는 CL 영역을 추가로 포함하지 않으며, 상기 항체는 scDb-scFv, 트리아바디, 테트라바디 또는 MATCH 포맷이고, 특히 상기 항체는 MATCH 또는 scDb-scFv 포맷이고, 보다 특히 상기 항체는 MATCH 포맷, 특히 MATCH3 또는 MATCH4 포맷인, 항체.
- 항체는 각각의 표적 항원에 대해 삼중특이적이고 1가이고, 항체는 하기를 포함하는, 항체:
1) 하기를 포함하는 CD137(CD137-BD)에 특이적으로 결합하는 하나의 결합 도메인:
a) 서열번호: 1의 VH 서열 및 서열번호: 5의 VL 서열.
b) 서열번호: 2의 VH 서열 및 서열번호: 5의 VL 서열.
c) 서열번호: 3의 VH 서열 및 서열번호: 5의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 4의 VH 서열 및 서열번호: 5의 VL 서열;
2) 하기를 포함하는 PDL1(PDL1-BD)에 특이적으로 결합하는 하나의 결합 도메인:
a) 서열번호: 11의 VH 서열 및 서열번호: 15의 VL 서열;
b) 서열번호: 12의 VH 서열 및 서열번호: 16의 VL 서열;
c) 서열번호: 13의 VH 서열 및 서열번호: 15의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 14의 VH 서열 및 서열번호: 16의 VL 서열;
3) 하기를 포함하는 하나의 인간 혈청 알부민 결합 도메인(hSA-BD):
a) 서열번호: 23의 VH 서열 및 서열번호: 27의 VL 서열;
b) 서열번호: 24의 VH 서열 및 서열번호: 28의 VL 서열;
c) 서열번호: 25의 VH 서열 및 서열번호: 27의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 26의 VH 서열 및 서열번호: 28의 VL 서열;
단, 3개의 결합 도메인 중 적어도 하나는 c) 또는 d)로부터 선택된 VH/VL 서열 쌍을 포함하고;
또는 항체는 하기를 포함하고:
1) 하기를 포함하는 CD137(CD137-BD)에 특이적으로 결합하는 하나의 결합 도메인:
a) 서열번호: 6의 VH 서열 및 서열번호: 10의 VL 서열;
b) 서열번호: 7의 VH 서열 및 서열번호: 10의 VL 서열;
c) 서열번호: 8의 VH 서열 및 서열번호: 10의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 9의 VH 서열 및 서열번호: 10의 VL 서열;
2) 하기를 포함하는 PDL1(PDL1-BD)에 특이적으로 결합하는 하나의 결합 도메인:
a) 서열번호: 17의 VH 서열 및 서열번호: 21의 VL 서열;
b) 서열번호: 18의 VH 서열 및 서열번호: 22의 VL 서열;
c) 서열번호: 19의 VH 서열 및 서열번호: 21의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 20의 VH 서열 및 서열번호: 22의 VL 서열; 및
3) 하기를 포함하는 하나의 인간 혈청 알부민 결합 도메인(hSA-BD):
a) 서열번호: 29의 VH 서열 및 서열번호: 33의 VL 서열;
b) 서열번호: 30의 VH 서열 및 서열번호: 34의 VL 서열;
c) 서열번호: 31의 VH 서열 및 서열번호: 33의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 32의 VH 서열 및 서열번호: 34의 VL 서열;
단, 3개의 결합 도메인 중 적어도 하나는 c) 또는 d)로부터 선택된 VH/VL 서열 쌍을 포함한다. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 항체 가변 도메인으로서, 상기 항체 가변 도메인은 CD137에 특이적으로 결합하고, 하기를 포함하고:
a) 서열번호: 3의 VH 서열 및 서열번호: 5의 VL 서열;
b) 서열번호: 4의 VH 서열 및 서열번호: 5의 VL 서열;
c) 서열번호: 8의 VH 서열 및 서열번호: 10의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 9의 VH 서열 및 서열번호: 10의 VL 서열;
또는
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 항체 가변 도메인으로서, 상기 항체 가변 도메인은 PDL1에 특이적으로 결합하고, 하기를 포함하고:
a) 서열번호: 13의 VH 서열 및 서열번호: 15의 VL 서열.
b) 서열번호: 14의 VH 서열 및 서열번호: 16의 VL 서열;
c) 서열번호: 19의 VH 서열 및 서열번호: 21의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 9의 VH 서열 및 서열번호: 10의 VL 서열;
또는
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 항체 가변 도메인으로서, 상기 항체 가변 도메인은 인간 혈청 알부민에 특이적으로 결합하고, 하기를 포함하고:
a) 서열번호: 25의 VH 서열 및 서열번호: 27의 VL 서열.
b) 서열번호: 26의 VH 서열 및 서열번호: 28의 VL 서열;
c) 서열번호: 31의 VH 서열 및 서열번호: 33의 VL 서열; 또는
d) 서열번호: 32의 VH 서열 및 서열번호: 34의 VL 서열;
또는
내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 항체 가변 도메인으로서, 상기 항체 가변 도메인은 인간 혈청 알부민에 특이적으로 결합하고, 하기를 포함하는, 항체 가변 도메인:
a) 서열번호: 35의 VH 서열 및 서열번호: 38의 VL 서열;
b) 서열번호: 36의 VH 서열 및 서열번호: 39의 VL 서열;
c) 서열번호: 36의 VH 서열 및 서열번호: 41의 VL 서열;
d) 서열번호: 37의 VH 서열 및 서열번호: 40의 VL 서열;
e) 서열번호: 42의 VH 서열 및 서열번호: 45의 VL 서열;
f) 서열번호: 43의 VH 서열 및 서열번호: 46의 VL 서열;
g) 서열번호: 43의 VH 서열 및 서열번호: 48의 VL 서열; 또는
h) 서열번호: 44의 VH 서열 및 서열번호: 47의 VL 서열. - 제1항 내지 제5항 또는 제11항 중 어느 한 항의 항체 가변 도메인, 또는 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항의 항체를 인코딩하는 핵산 또는 2개의 핵산들.
- 제12항의 핵산 또는 2개의 핵산들을 포함하는 벡터 또는 2개의 벡터.
- 제13항의 벡터 또는 2개의 벡터를 포함하는 숙주 세포 또는 숙주 세포들.
- 제1항 내지 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항의 항체 가변 도메인, 또는 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항의 항체를 생산하는 방법으로서, (i) 제12항의 핵산 또는 2개의 핵산들, 또는 제13항의 벡터 또는 2개의 벡터들을 제공하고, 상기 핵산 서열 또는 핵산, 또는 상기 벡터 또는 벡터들을 발현하고, 발현 시스템으로부터 상기 항체 가변 도메인 또는 상기 항체를 수집하는 단계, 또는 (ii) 제14항의 숙주 세포 또는 숙주 세포들을 제공하고, 상기 숙주 세포 또는 상기 숙주 세포들을 배양하고; 그리고 세포 배양물로부터 상기 항체 가변 도메인 또는 상기 항체를 수집하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항의 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
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