KR20230121767A - Covid-19의 예방 및 치료를 위한 디펜히드라민 및 락토페린 - Google Patents
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Abstract
본원은 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 의한 감염을 예방하거나 치료하기 위한 디펜히드라민 및 락토페린을 포함하는 조성물 및 제제를 기술한다. 본원은 또한 상기 조성물 및 제제를 사용하는 방법을 기술한다. 상기 방법은 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 감염될 위험이 있거나 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 관련 질환을 앓고 있는 환자에게 디펜히드라민 및 락토페린을 포함하는 조성물 또는 제제를 투여하는 단계를 포함한다.
Description
관련 출원의 교차 참조
본원은 2020년 12월 16일에 출원된 미국 임시 출원 제63/126,082호의 이익을 주장하며, 이 출원은 본원에 참조로서 포함된다.
서열 목록
파일 T18371_SeqListing.txt로 작성된 서열 목록은 1 킬로바이트 크기이고, 2021년 12월 14일에 생성되었으며, 본원에 참조로서 포함된다.
COVID-19는 신종 코로나바이러스 SARS-CoV-2에 의해 야기된 세계적인 보건 위기이다. 중증의 경우, SARS-CoV-2 감염은 호흡 부전 및 사망을 유발한다. SARS-CoV-2는 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)에 결합하여 기도 세포에 접근한다.
ACE2 유전자는, SARS-코로나바이러스(SARS-CoV)와 인간 호흡기 코로나바이러스 NL63 둘 모두에 대한 수용체인 것으로 입증된 안지오텐신 전환 효소-2를 암호화한다. 최근 연구와 분석은 ACE2가 신종 코로나바이러스 2019-nCoV/SARS-CoV-2의 숙주 수용체가 될 수 있음을 나타낸다.
SARS-CoV-2 감염을 예방하고 COVID-19 환자의 결과를 개선하는 치료를 찾기 위한 시급한 요구가 존재한다.
본원은 COVID-19 및 기타 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 디펜히드라민 및 락토페린을 포함하는 조합물 및 제제를 기술한다. 디펜히드라민 및 락토페린을 함유하는 기술된 조합물 및 제제는 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 의해 야기된 감염을 예방 및/또는 치료하는 데 있어서 항바이러스 치료제로서 유용하다. 일부 실시형태에서, 상기 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스는 SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2이다. SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 의해 야기된 감염은 COVID-19일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 복제 및/또는 감염을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
기술된 조합물 및 제제는 대상체에서 SARS-CoV-2 감염을 예방하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 SARS-CoV-2에 의한 감염의 위험이 있는 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 SARS-CoV-2에 대해 양성 반응을 보인 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 SARS-CoV-2에 노출된 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 SARS-CoV-2에 노출된 것으로 의심되는 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 SARS-CoV-2에 노출될 위험이 있는 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 COVID-19를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 COVID-19와 같은 코로나바이러스 감염을 앓고 있는 대상체에서 급성 폐 손상을 치료하기 위해 대상체에게 투여된다.
기술된 조합물 및 제제는 대상체에서 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 감염을 예방하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 의한 감염의 위험이 있는 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 대해 양성 반응을 보인 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 노출된 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 노출된 것으로 의심되는 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 노출될 위험이 있는 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 질환을 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 상기 디펜히드라민은 디펜히드라민 염이다. 상기 디펜히드라민 염은 디펜히드라민 HCl 또는 디펜히드라민 시트레이트일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
상기 락토페린은 불포화 철 락토페린(unsaturated iron lactoferrin), 홀로락토페린, 재조합 락토페린 또는 항바이러스 활성을 갖는 락토페린의 단편일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 재조합 락토페린은 벼와 같은 식물, 효모 또는 박테리아와 같은 미생물, 또는 배양물에서 성장한 포유류 또는 곤충 세포로부터 생산될 수 있다. 상기 락토페린은 인간 락토페린 또는 소(bovine) 락토페린일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 락토페린은 우유나 초유로부터 유래하거나 이로부터 수득될 수 있다.
상기 조합물 및 제제는 경구 투여, 비경구 투여, IV 투여, 주사 또는 흡입(예를 들어, 비강 전달)을 위해 제형화될 수 있다.
상기 조합물 및 제제는 고체, 분말(예를 들어, 동결건조 분말), 정제(예를 들어, 환제), 캡슐 또는 액체로서 제형화되거나 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 조합물 및 제제는 비강 전달을 위해 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 조합물 및 제제는 진통제를 추가로 함유한다. 일부 실시형태에서, 상기 조합물 및 제제는 비강 충혈 제거제를 추가로 함유한다. 일부 실시형태에서, 상기 조합물 및 제제는 진통제 및 비강 충혈 제거제를 추가로 함유한다.
일부 실시형태에서, 본원은 COVID-19와 같은 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 기술한다. 상기 약학적 조성물은 치료적 유효량의 H1 수용체 차단 항히스타민제 및 치료적 유효량의 락토페린을 포함한다. 상기 H1 수용체 차단 항히스타민제는 디펜히드라민, 히드록시진, 세티리진, 아젤라스틴, 로라타딘, 레보세티리진, 브롬페니라민, 펙소페나딘 및 클로르페니라민으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 H2 수용체 차단 항히스타민제, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 기침 억제제, 충혈 제거제, 및 메스꺼움 방지 또는 설사 방지 약물 중 하나 이상을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 하기 각각을 포함한다: H2 수용체 차단 항히스타민제, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 기침 억제제, 충혈 제거제, 및 메스꺼움 방지 또는 설사 방지 약물. 상기 H2 수용체 차단 항히스타민제는 파모티딘일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 NSAID는 아세트아미노펜일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 기침 억제제는 덱스트로메토르판일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 충혈 제거제는 페닐에프린일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 메스꺼움 방지 또는 설사 방지 약물은 비스무트 서브살리실레이트 또는 로페라미드일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 디펜히드라민 및 락토페린은 하나 이상의 보조제, 담체, 부형제 또는 이들의 조합물과 함께 제형화된다.
도 1. 특정 항히스타민제에 의해 매개되는 항바이러스 기전에 대한 모델. 디펜히드라민 및 관련 항히스타민제는 (ACE2와의 결합에 의해) SARS-CoV-2 진입을 억제하고 (시그마-1 수용체와의 결합에 의해) 바이러스 복제를 억제하는 잠재력을 갖는다. 디펜히드라민(별표)은 활성 부위와 분자간 상호작용을 형성하여 열린 형태에서 닫힌 형태로의 형태 변화를 유도함으로써 비표적 억제 ACE2 활성을 나타낸다. 상기 형태 변화는 SARS-CoV-2 스파이크 당단백질 수용체 결합 도메인(RBD)과 접촉하는 위치에서의 ACE2의 위치를 이동시키며, 이는 ACE2/RBD 계면에서의 분자간 상호작용을 감소시킨다. 시그마-1 수용체는, 비구조 단백질 NSP6에 직접 결합함으로써 복제효소/전사효소 복합체를 소포체에 연결하도록 SARS-CoV-2에 의해 하이재킹되는 막 결합된 샤페론이다. NSP6은 NSP3 및 NSP4와 복합체를 형성한다. 디펜히드라민은 시그마-1 수용체에 결합하여, NSP6과의 단백질-단백질 상호작용을 차단함으로써 바이러스 수명 주기를 잠재적으로 방해한다.
도 2. 디펜히드라민(DPH), 불포화 철 인간 락토페린(hLNF 우유) 및 재조합 인간 락토페린(rLFN) 단독 및 이들의 조합물이 SARS-CoV-2 바이러스의 세포독성을 감소시키는 효과를 보여주는 그래프. 대조군 샘플(VEH)은 디펜히드라민 또는 락토페린을 투여받지 않았다. 각각의 데이터 포인트는 삼중으로 수행되었다.
도 3. 다양한 농도의 디펜히드라민과 불포화 철 락토페린(hLF) 존재 하에서의 SARS-CoV-2 유도된 세포독성의 억제를 보여주는 체커보드 플롯(checkerboard plot).
도 4. 다양한 농도의 디펜히드라민 및 불포화 철 락토페린(단독 또는 이들의 조합물)에 대해 SARS-CoV-2 유도된 세포독성의 억제를 보여주는 히트 맵(heat map). 두 약물이 조합되었을 때 SARS-CoV-2 유도된 세포독성의 억제가 증폭되었다(100 ㎍/mL는 32 μM 락토페린에 해당하고, 10 ㎍/mL는 35 μM 디펜히드라민에 해당함).
도 5. 디펜히드라민의 SARS-CoV-2 유도된 세포독성의 용량 의존적 억제를 보여주는 유효 농도 50(EC50) 곡선. 도면 범례의 LFN 농도는 y축에서의 곡선의 시작 순서대로이다(최고에서 최저까지).
도 6a 및 도 6b. 디펜히드라민에 의한 항-SARS-CoV-2 활성을 보여주는 그래프. a): MOI 0.2의 SARS-CoV-2 존재 하에(흑색 막대) 또는 부재 하에(흑색 막대) 다양한 농도의 디펜히드라민(DPH)으로 Vero E6 세포를 치료하고, LDH 방출에 의해 세포독성을 측정하였다. b): 비선형 회귀에 의해 EC50(백색 원) 및 CC50(흑색 원) 곡선을 결정하였다. 디펜히드라민 단독의 EC50은 122 ㎍/ml였다.
도 6c 및 도 6d. 디펜히드라민 및 락토페린에 의한 항-SARS-CoV-2 활성을 보여주는 그래프. (c): MOI 0.2의 SARS-CoV-2 존재 하에(흑색 막대) 또는 부재 하에(흑색 막대) 다양한 농도의 디펜히드라민 및 400 ㎍/ml의 락토페린(LFN)으로 Vero E6 세포를 치료하고, LDH 방출에 의해 세포독성을 측정하였다. d): 비선형 회귀에 의해 EC50(백색 원) 및 CC50(흑색 원) 곡선을 결정하였다. 400 ㎍/ml의 락토페린을 포함하는 디펜히드라민의 EC50은 54.25 ㎍/ml였다. d): DPH(백색 원), LFN(흑색 다이아몬드) 및 DPH+LFN(흑색 정사각형)의 EC50 곡선을 동일한 그래프에 도시하여 LFN이 DPH EC50에 미치는 영향을 비교한다.
도 6e 및 도 6f. 디펜히드라민 및 락토페린에 의한 항-SARS-CoV-2 활성을 보여주는 그래프. 디펜히드라민과 락토페린의 조합물은 SARS-CoV-2에 대해 상승작용 효과를 나타냈다. (e): 디펜히드라민(DPH)에 의한 SARS-CoV-2 매개 세포독성의 억제를 나타내는 EC50 곡선은 락토페린(LFN)의 존재 하에 강화된다. (f): SARS-CoV-2 N-단백질 유전자의 RT-qPCR에 의한 바이러스 게놈 등가물의 측정은 거의 3 로그만큼 복제를 억제하는 DPH+LFN의 능력을 입증한다. *: p≤0.05; **: p≤0.01; ***: p≤0.001; ****: p≤0.0001; ns: 유의하지 않음.
도 7a. SARS-CoV-2 감염에 대한 ACE2-형질감염된 인간 폐 상피 세포의 민감도를 보여주는 현미경 사진. NCI-H23(형질도입되지 않은 모세포), NCI-H23ACE2 풀(클론되지 않은 렌티바이러스 형질전환된 세포) 및 NCI-H23ACE2(클론 A2)를 SARS-CoV-2로 감염시켰고, 세포 변성 효과가 3 dpi에서 관찰되었다. CPE는 세포 구형화 및 단층으로부터의 탈착에 의해 정의된다. 눈금 막대는 100 μm에 해당한다.
도 7b 및 도 7c. 인간 폐 상피 세포에서의 디펜히드라민과 락토페린에 의한 항-SARS-CoV-2 활성을 보여주는 그래프. (b): TCID50 실험은, 0.01의 MOI로 72시간 동안 세포를 감염시킨 후 생물학적 중복으로 3회 수행되었다. 인간 폐 상피 세포주 H23의 SARS-CoV-2 감염은 인간 ACE2 수용체의 이종 발현에 의존하였다. (c): 디펜히드라민 및 락토페린과 조합된 디펜히드라민은, 치료되지 않은 H23-hACE2 세포와 비교하여, H23-hACE2 세포로부터의 감염성 SARS-CoV-2 입자 방출을 약 1 로그만큼 상당히 감소시켰다. 데이터는 기술적 삼중으로 수행된 TCID50으로부터의 것이다. *: p≤0.05; ****: p≤0.0001; ns: 유의하지 않음.
도 2. 디펜히드라민(DPH), 불포화 철 인간 락토페린(hLNF 우유) 및 재조합 인간 락토페린(rLFN) 단독 및 이들의 조합물이 SARS-CoV-2 바이러스의 세포독성을 감소시키는 효과를 보여주는 그래프. 대조군 샘플(VEH)은 디펜히드라민 또는 락토페린을 투여받지 않았다. 각각의 데이터 포인트는 삼중으로 수행되었다.
도 3. 다양한 농도의 디펜히드라민과 불포화 철 락토페린(hLF) 존재 하에서의 SARS-CoV-2 유도된 세포독성의 억제를 보여주는 체커보드 플롯(checkerboard plot).
도 4. 다양한 농도의 디펜히드라민 및 불포화 철 락토페린(단독 또는 이들의 조합물)에 대해 SARS-CoV-2 유도된 세포독성의 억제를 보여주는 히트 맵(heat map). 두 약물이 조합되었을 때 SARS-CoV-2 유도된 세포독성의 억제가 증폭되었다(100 ㎍/mL는 32 μM 락토페린에 해당하고, 10 ㎍/mL는 35 μM 디펜히드라민에 해당함).
도 5. 디펜히드라민의 SARS-CoV-2 유도된 세포독성의 용량 의존적 억제를 보여주는 유효 농도 50(EC50) 곡선. 도면 범례의 LFN 농도는 y축에서의 곡선의 시작 순서대로이다(최고에서 최저까지).
도 6a 및 도 6b. 디펜히드라민에 의한 항-SARS-CoV-2 활성을 보여주는 그래프. a): MOI 0.2의 SARS-CoV-2 존재 하에(흑색 막대) 또는 부재 하에(흑색 막대) 다양한 농도의 디펜히드라민(DPH)으로 Vero E6 세포를 치료하고, LDH 방출에 의해 세포독성을 측정하였다. b): 비선형 회귀에 의해 EC50(백색 원) 및 CC50(흑색 원) 곡선을 결정하였다. 디펜히드라민 단독의 EC50은 122 ㎍/ml였다.
도 6c 및 도 6d. 디펜히드라민 및 락토페린에 의한 항-SARS-CoV-2 활성을 보여주는 그래프. (c): MOI 0.2의 SARS-CoV-2 존재 하에(흑색 막대) 또는 부재 하에(흑색 막대) 다양한 농도의 디펜히드라민 및 400 ㎍/ml의 락토페린(LFN)으로 Vero E6 세포를 치료하고, LDH 방출에 의해 세포독성을 측정하였다. d): 비선형 회귀에 의해 EC50(백색 원) 및 CC50(흑색 원) 곡선을 결정하였다. 400 ㎍/ml의 락토페린을 포함하는 디펜히드라민의 EC50은 54.25 ㎍/ml였다. d): DPH(백색 원), LFN(흑색 다이아몬드) 및 DPH+LFN(흑색 정사각형)의 EC50 곡선을 동일한 그래프에 도시하여 LFN이 DPH EC50에 미치는 영향을 비교한다.
도 6e 및 도 6f. 디펜히드라민 및 락토페린에 의한 항-SARS-CoV-2 활성을 보여주는 그래프. 디펜히드라민과 락토페린의 조합물은 SARS-CoV-2에 대해 상승작용 효과를 나타냈다. (e): 디펜히드라민(DPH)에 의한 SARS-CoV-2 매개 세포독성의 억제를 나타내는 EC50 곡선은 락토페린(LFN)의 존재 하에 강화된다. (f): SARS-CoV-2 N-단백질 유전자의 RT-qPCR에 의한 바이러스 게놈 등가물의 측정은 거의 3 로그만큼 복제를 억제하는 DPH+LFN의 능력을 입증한다. *: p≤0.05; **: p≤0.01; ***: p≤0.001; ****: p≤0.0001; ns: 유의하지 않음.
도 7a. SARS-CoV-2 감염에 대한 ACE2-형질감염된 인간 폐 상피 세포의 민감도를 보여주는 현미경 사진. NCI-H23(형질도입되지 않은 모세포), NCI-H23ACE2 풀(클론되지 않은 렌티바이러스 형질전환된 세포) 및 NCI-H23ACE2(클론 A2)를 SARS-CoV-2로 감염시켰고, 세포 변성 효과가 3 dpi에서 관찰되었다. CPE는 세포 구형화 및 단층으로부터의 탈착에 의해 정의된다. 눈금 막대는 100 μm에 해당한다.
도 7b 및 도 7c. 인간 폐 상피 세포에서의 디펜히드라민과 락토페린에 의한 항-SARS-CoV-2 활성을 보여주는 그래프. (b): TCID50 실험은, 0.01의 MOI로 72시간 동안 세포를 감염시킨 후 생물학적 중복으로 3회 수행되었다. 인간 폐 상피 세포주 H23의 SARS-CoV-2 감염은 인간 ACE2 수용체의 이종 발현에 의존하였다. (c): 디펜히드라민 및 락토페린과 조합된 디펜히드라민은, 치료되지 않은 H23-hACE2 세포와 비교하여, H23-hACE2 세포로부터의 감염성 SARS-CoV-2 입자 방출을 약 1 로그만큼 상당히 감소시켰다. 데이터는 기술적 삼중으로 수행된 TCID50으로부터의 것이다. *: p≤0.05; ****: p≤0.0001; ns: 유의하지 않음.
본 교시를 상세히 설명하기 전에, 본 개시내용이 특정 조성물 또는 공정 단계에 제한되지 않으며, 이는 다양할 수 있음이 이해되어야 한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수형은 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 언급을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어 "약물"에 대한 언급은 복수의 약물 등을 포함한다. 접속사 "또는"은 포괄적인 의미로 해석되어야 하며, 즉, 그 포괄적인 의미가 문맥상 비합리적이지 않는 한, "및/또는"과 동등한 것으로 해석되어야 한다.
일반적으로, 용어 "약"은, 조성물의 활성 또는 안정성에 임의의 유의한 영향을 미치지 않는, 조성물 성분의 양의 미미한 변화를 나타낸다. 본 명세서가 매개변수에 대한 특정 값을 공개하는 경우, 본 명세서는 대안적으로, "약" 그 값인 매개변수를 공개하는 것으로 이해되어야 한다. 모든 범위는, "끝점을 포함하지 않음"과 같은 명시적인 배제가 없는 경우, 끝점을 포함하는 것으로 해석되어야 하며; 따라서, 예를 들어 "10 내지 15 이내" 또는 "10 내지 15"는 값 10 및 15를 포함한다. 또한, "포함하다(comprise, comprises, include, includes)", "포함하는(comprising, including)", "함유하다(contain, contains)", 및 "함유하는(containing)"의 사용은 제한하려는 의도가 아니다. 전술된 일반적인 설명 및 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명을 위한 것이며, 본 교시를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 참조로서 포함된 임의의 자료가 본 개시내용의 명시적 내용과 일치하지 않는 경우, 명시적 내용이 우선한다.
구체적으로 언급되지 않는 한, 다양한 성분을 "포함하는" 것을 언급하는 본 명세서 내의 실시형태는 언급된 성분으로 "구성된" 또는 "본질적으로 구성된" 것으로 간주된다. 다양한 성분으로 "본질적으로 구성된" 것을 언급하는 본 명세서 내의 실시형태는 또한 이로 "구성된" 것으로 간주된다. "~로 본질적으로 구성된"은 본원에 기술된 조성물 및 방법의 기본적이고 신규한 특성을 실질적으로 변경하지 않는 추가적인 성분(들), 조성물(들) 또는 방법 단계(들)가 이들 조성물 또는 방법에 포함될 수 있음을 의미한다.
"SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스"는 2003 SARS-CoV 또는 2019 SARS-CoV-2와 매우 유사하거나 계통 발생적으로 유사한 것으로 간주되는 바이러스이다. SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스는 계통 B, 사르베코바이러스 아속 또는 계통 D, 노베코바이러스 아속의 베타코로나바이러스일 수 있다. 계통 A, 엠베코바이러스 아속(일반적인 인간 코로나바이러스 OC43 및 HKU1 포함) 및 계통 C, 메르베코바이러스 아속(중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 포함)의 베타코로나바이러스는 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스로 간주되지 않는다.
"상동성" 서열(예를 들어, 핵산 서열 또는 아미노산 서열)은, 공지된 참조 서열과 예를 들어, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일하도록, 공지된 참조 서열과 동일하거나 실질적으로 유사한 서열을 지칭한다. 서열 동일성은 디폴트 갭 매개변수를 사용하여 Wisconsin Genetics Software Package Release 7.0(Genetics Computer Group(위스콘신주 매디슨 575 사이언스 드라이브 소재))에서의 BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA와 같은 알고리즘을 사용하여 서열을 정렬함으로써, 또는 검사 및 최적 정렬(즉, 비교 윈도우에 걸쳐 서열 유사성의 가장 높은 백분율을 생성시킴)에 의해 측정될 수 있다. 서열 동일성의 백분율은 비교 윈도우에 걸쳐 2개의 최적으로 정렬된 서열을 비교하고, 서열 둘 모두에서 동일한 잔기가 발생하는 위치의 수를 측정하여 일치된 위치의 수를 산출하고, 비교 윈도우 내의 갭(즉, 윈도우 크기)을 계수하지 않으면서 일치된 위치의 수를 일치된 위치 및 비일치된 위치의 총 수로 나누고, 결과에 100을 곱해 서열 동일성의 백분율을 산출함으로써 계산된다. 달리 표시되지 않는 한, 2개의 서열 간의 비교 윈도우는 2개의 서열 중 더 짧은 것의 전체 길이에 의해 정의된다.
펩티드 변이체 및 유도체는 당업자에게 널리 공지되어 있으며 아미노산 서열 변형을 포함할 수 있다. 아미노산 서열 변형은 치환, 삽입 또는 결실일 수 있다. 삽입은 아미노 및/또는 카르복실 말단 첨가뿐만 아니라 단일 또는 복수의 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 결실은 펩티드 서열로부터의 하나 이상의 아미노산 잔기의 제거를 포함한다. 치환은 아미노산 서열 내의 특정 위치에서의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산으로 치환하는 것을 포함한다. 삽입, 결실 및 치환은 단일 위치 또는 복수의 위치에서 발생할 수 있다. 삽입, 결실 및 치환은 인접한 위치 및/또는 인접하지 않은 위치에서 발생할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 치환 중 하나 이상은 보존적 아미노산 치환이다. 치환, 결실, 삽입 또는 이들의 임의의 조합은 최종 S-단백질 폴리펩티드에 도달하기 위해 조합될 수 있다. 참조 서열과 0, 1, 2 또는 3개의 아미노산이 상이한 펩티드의 경우, 상기 펩티드는 0, 1, 2 또는 3개의 아미노산의 치환, 삽입 또는 결실을, 임의의 조합 또는 순서로, 가질 수 있다.
"활성 성분"은, 질환의 진단, 치유, 경감, 치료 또는 예방에 있어 약리학적 활성 또는 기타 직접적인 효과를 제공하거나 인간의 신체 또는 다른 동물의 구조 또는 임의의 기능에 영향을 미치도록 의도된 의약품의 임의의 성분이다. 활성 성분은, 의약품의 제조 과정에서 화학적 변화를 거칠 수 있고 특정 활성이나 효과를 제공하기 위한 변형된 형태로 의약품 내에 존재할 수 있는, 제품의 성분을 포함한다. 의약품의 투여 형태는, 약물 자체인 활성 약학 성분, 및 정제의 성분인 부형제, 또는 활성 제제가 현탁된 액체, 또는 약학적으로 불활성인 기타 물질을 포함한다. 제제 개발 중에, 활성 성분이 목적하는 속도와 정도로 신체의 표적 부위에 도달할 수 있도록 부형제가 선택될 수 있다.
"약리학적 유효량", "치료적 유효량" 또는 간단히 "유효량"은 의도된 약리학적, 치료적 또는 예방적 결과를 생성하기 위한 기술된 활성 약학 성분 또는 약학적 조성물의 양(투여량)을 지칭한다. "유효량"은 또한 조성물의 목적하는 특성을 달성하기에 충분한, 약학적 조성물 내의, 예를 들어, 부형제의 양을 지칭할 수 있다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용될 때, "용량", "단위 용량" 또는 "투여량"은 대상체에게 사용하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭할 수 있으며, 각각의 단위는, 이의 투여와 관련하여 목적하는 반응 또는 반응들을 생성하도록 계산된 지정된 양의 활성 약학 성분 및/또는 이의 약학적 조성물을 함유한다.
용어 "치료하다", "치료" 등은 대상체에서 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 수, 중증도 및/또는 빈도를 완화시키거나 경감시키기 위해 취해진 방법 또는 단계를 의미한다. 치료는 일반적으로 목적하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 지칭한다. 그 효과는, 질환, 증상 또는 이의 병태를 예방하거나 부분적으로 예방한다는 면에서 예방적일 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없다. 그 효과는 질환, 병태, 증상 또는 상기 질환, 장애 또는 병태로 인한 부작용의 부분적인 또는 완전한 치유의 측면에서는 치료적일 수 있다. 용어 치료는 (a) 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환이 있는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환이 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 질환을 억제하는 것, 즉 질환의 발병을 저지하는 것; 및 (c) 질환을 완화시키는 것, 즉 질환 및/또는 이의 증상 또는 병태를 경감 또는 개선하는 것을 포함할 수 있다. 치료는 치료적 치료 단독, 예방적 치료 단독, 또는 치료적 치료 및 예방적 치료 둘 모두를 지칭할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상(이를 필요로 하는 대상체)은 이미 코로나바이러스에 감염된 대상 또는 감염이 예방되어야 하는 대상을 포함할 수 있다. 치료는 질환, 장애 또는 병태를 억제하는 것, 예를 들어 이의 진행을 방해하는 것; 및 질환, 장애 또는 병태를 완화시키는 것, 예를 들어 질환, 장애 및/또는 병태의 퇴행을 유발하는 것을 포함할 수 있다. 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 것은, 근본적인 병태생리학이 영향을 받지 않더라도 특정 질환, 장애 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것, 예를 들어, 바이러스 복제를 예방하지 않으면서 염증을 치료하는 것을 포함할 수 있다.
"디펜히드라민"은 오랜 안전성 이력을 가진 일반의약품 항히스타민제이다. 디펜히드라민은 용이하게 입수 가능하며, 유리한 안전성 프로파일을 가지고 있다. 인-실리코 분자 도킹(in silico molecular docking)은, 디펜히드라민이 시그마-1 수용체와 상호작용하여 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 감염을 억제하거나 감소시킬 잠재력이 있음을 시사한다.
디펜히드라민(CAS 번호 58-73-1)
"락토페린"은 초유, 우유, 외분비물 및 다형핵 백혈구 내에 존재하는 철 결합 단백질이다. 락토페린은 종 간에 높은 상동성을 갖는(오르소로그) 약 700개의 아미노산(인간 락토페린의 경우 711개의 아미노산, 소 락토페린의 경우 689개의 아미노산)의 약 80 kDa 글리코실화 단백질이다. 락토페린은 비-면역 보호 기능을 한다. 락토페린은 철 흡수 조절, 항산화제, 항암제, 항염증 및 항균 활성을 포함한 여러 가지 생리학적 및 보호 기능에 관여하는 것으로 나타났다. 경구 투여된 락토페린은 항염증 활성을 포함한 항균 활성 및 면역조절 활성을 나타내는 것으로 나타났다. 항균 활성은 철 결핍 및/또는 미생물 세포와의 상호작용으로 인한 것으로 여겨진다. 전장 락토페린 외에도, 항균(항바이러스 포함) 활성을 또한 갖는 3개의 락토페린 유래 펩티드가 확인되었다. 이 3개의 펩티드는 Lf(1-11), 락토페리신(Lfcin) 및 락토페람핀(Lfampin)이다. Lf(1-11)은 락토페린의 처음 11개의 아미노산 잔기를 포함하며, 본질적으로 매우 양이온성이다. Lf(1-11)은 여러 박테리아의 막과 상호작용하는 것으로 나타났다. Lfcin은 락토페린의 펩신 매개 분해에 의해 생성된 양친매성 양이온성 펩티드이다(예를 들어, 소 락토페린의 경우, 아미노산 잔기 17 내지 41, FKCRRWQWRMKKLGAPSITCVRRAF(서열번호 1)). Lfampin은 락토페린의 N1 도메인의 잔기 268 내지 284를 포함한다. 락토페린은 시토메갈로 바이러스(CMV), 단순 헤르페스 바이러스(HSV), 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), 인간 C형 간염 바이러스(HCV) 및 인간 B형 간염(HBV) 바이러스를 포함한 외피보유 바이러스 및 노출 바이러스 둘 모두에 대해 항바이러스 활성을 나타내는 것으로 나타났다.
각각의 락토페린 분자는 2개의 3가철(Fe3+)에 결합할 수 있으며, 즉, 포화 상태일 때, 각각의 락토페린은 2개의 철 이온에 결합한다. 우유로부터의 락토페린은 전형적으로 10 내지 30%의 철분 포화를 포함한다. 불포화 락토페린(환원철 락토페린 또는 아포락토페린으로도 지칭됨)은 철이 고갈된 락토페린이다. 일부 실시형태에서, 불포화 락토페린은 10% 미만으로 철-포화된다. 일부 실시형태에서, 불포화 락토페린은 9% 미만으로 철-포화되거나, 8% 미만으로 철-포화되거나, 7% 미만으로 철-포화되거나, 6% 미만으로 철-포화되거나, 5% 미만으로 철-포화되거나, 4% 미만으로 철-포화되거나, 3% 미만으로 철-포화되거나, 2% 미만으로 철-포화되거나, 1% 미만으로 철-포화된다. 일부 실시형태에서, 불포화 락토페린은 0.5% 미만으로 철-포화되거나, 0.15% 미만으로 철-포화된다.
본원은 디펜히드라민 및 락토페린을 포함하는 조합물 및 제제를 기술한다. 기술된 조합물 및 제제는 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 감염과 관련된 증상 및 질환의 치료적 치료 및/또는 예방 방법에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 본원에 기술된 바와 같은 조합물 및 제제를 대상체, 예를 들어 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 질환 부담을 감소시키기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스의 바이러스 전파를 감소시키기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 감염을 억제하고/거나, 감염 가능성을 감소시키고/거나, 감염의 중증도를 감소시키고/거나 감염 기간을 감소시키기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 대상체에서 바이러스 부하를 감소시키기 위해 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 감염된 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스가 숙주 세포로 진입하는 것을 억제하기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스는 SARS-CoV-2일 수 있다. 일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 대상체가 코로나바이러스 감염으로 인해 입원을 필요로 할 가능성을 감소시키기 위해 대상체에게 투여될 수 있다.
본원은 바이러스 부하 감소, 질환 부담 감소, 바이러스 전파 감소, 감염 예방, 감염 가능성 감소, 감염 중증도 감소 및/또는 감염 기간 감소 방법을 기술한다. 상기 방법은 기술된 조합물 및 제제 중 하나 이상을 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 감염되었거나, SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 감염된 것으로 의심되거나, SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 감염될 위험이 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 ACE2-발현 숙주 세포, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니지만, 인간 기도 상피 세포로의 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 진입을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 기술된 조합물 및 제제는 ACE2-발현 숙주 세포, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니지만, 인간 기도 상피 세포로의 SARS-CoV-2 진입을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
본원은 대상체에서 ACE2와 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스의 상호작용을 방해하는 방법을 기술한다. SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스와 ACE2의 상호작용을 방해하는 것은 바이러스 진입을 억제하고 바이러스 전파 및 질환 부담을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 기술된 조합물 또는 제제 중 임의의 것을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스가 인간 기도 세포로 진입하는 것을 억제하기 위해 기술된 조합물 또는 제제 중 임의의 것을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원은 대상체에서 ACE2와 SARS-CoV-2의 상호작용을 방해하는 방법을 기술한다. SARS-CoV-2와 ACE2의 상호작용을 방해하는 것은 바이러스 진입을 억제하고 바이러스 전파 및 질환 부담을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 기술된 조합물 또는 제제 중 임의의 것을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 SARS-CoV-2가 인간 기도 세포로 진입하는 것을 억제하기 위해 기술된 조합물 또는 제제 중 임의의 것을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 디펜히드라민 및 락토페린은, 다른 병태의 치료에 대해 권장되거나 알려진 투여량 수준으로 대상체에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 기술된 디펜히드라민 및 락토페린은 이들의 알려진 투여 경로에 따라 투여된다.
디펜히드라민은 디펜히드라민 시트레이트 또는 디펜히드라민 염산염일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 디펜히드라민은 액체 제제, 정제, 코팅정(coated tablet), 저작정(chewable tablet), 분말 또는 캡슐로 제공될 수 있다. 디펜히드라민은 경구로, 흡입에 의해(예를 들어 비강으로), 또는 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 근육내 투여 및 정맥내 투여일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민은 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민은 흡입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민은 pH 약 7.4의 인산염 완충 염수 또는 물 중에서 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민은 비경구로 투여된다.
일부 실시형태에서, 디펜히드라민의 유효량은 약 5 내지 600 mg, 약 38 내지 468 mg, 약 25 내지 402 mg, 또는 약 25 내지 300 mg이다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민의 유효량은 약 228 mg/일 이하, 약 300 mg/일 이하, 약 400 mg/일 이하, 또는 약 456 mg/일 이하이다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민의 유효량은 4 내지 6시간마다 경구로 투여되는 약 10 내지 100 mg, 약 38 내지 78 mg, 약 25 내지 67 mg, 또는 약 25 내지 50 mg이다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민의 유효량은 비경구로 투여되는 약 10 내지 100 mg 또는 약 10 내지 50 mg이다. 일부 실시형태에서, 상기 디펜히드라민은 1일 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여된다.
일부 실시형태에서, 디펜히드라민의 유효량은 1일 3 내지 4회 투여되는 약 10 내지 50 mg 또는 약 12.5 내지 25 mg이다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민의 유효량은 1일 3 내지 4회 투여되는 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 25 mg 또는 약 50 mg이다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민의 유효량은 약 5 mg/㎏이다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민의 유효량은 약 150 mg/m2이다.
일부 실시형태에서, 디펜히드라민의 유효량은 4 내지 6시간마다 약 19 내지 38 mg이다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민의 유효량은 4 내지 6시간마다 약 19 mg 또는 약 38 mg이다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민의 유효량은 4 내지 6시간마다 약 38 내지 76 mg이다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민의 유효량은 4 내지 6시간마다 약 38 mg 또는 약 76 mg이다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민의 유효량은 4 내지 6시간마다 약 6.25 mg이다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민의 유효량은 4 내지 6시간마다 약 12.5 내지 25 mg이다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민의 유효량은 4 내지 6시간마다 약 12.5 mg 또는 약 25 mg이다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민의 유효량은 4 내지 6시간마다 약 25 내지 50 mg이다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민의 유효량은 4 내지 6시간마다 약 25 mg 또는 약 50 mg이다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민의 유효량은 1일 4회까지 투여되는 약 1.25 mg/㎏이다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민의 유효량은 1일 4회까지 투여되는 약 37.5 mg/m2이다.
락토페린은 불포화 철 락토페린(아포락토페린), 홀로락토페린, 재조합 락토페린 또는 항바이러스 활성을 갖는 락토페린의 단편일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 재조합 락토페린은 벼와 같은 식물, 효모 또는 박테리아와 같은 미생물, 또는 배양물에서 성장한 포유류 또는 곤충 세포로부터 생산될 수 있다. 상기 락토페린은 인간 락토페린 또는 소 락토페린일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 락토페린은 우유나 초유로부터 유래하거나 이로부터 수득될 수 있다. 락토페린은 액체 제제, 정제, 코팅정, 저작정, 분말 또는 캡슐로 제공될 수 있다. 락토페린은 경구로, 흡입에 의해(예를 들어 비강으로), 또는 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 근육내 투여 및 정맥내 투여일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 락토페린은 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 락토페린은 흡입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민은 비경구로 투여된다.
일부 실시형태에서, 락토페린의 유효량은 약 100 내지 5000 mg, 약 250 내지 4000 mg, 약 500 내지 3600 mg, 약 1000 내지 3600 mg, 또는 약 1800 내지 3600 mg이다. 일부 실시형태에서, 락토페린의 유효량은 약 250 mg/일 이하, 약 500 mg/일 이하, 약 1000 mg/일 이하, 약 1800 mg/일 이하 또는 약 3600 mg/일 이하이다. 일부 실시형태에서, 락토페린의 유효량은 약 250 mg/일, 약 500 mg/일, 약 1000 mg/일, 약 1500 mg/일, 약 1800 mg/일, 약 1900 mg/일, 약 2000 mg/일, 약 2100 mg/일, 약 2200 mg/일, 약 2300 mg/일, 약 2400 mg/일, 약 2500 mg/일, 약 2600 mg/일, 약 2700 mg/일, 약 2800 mg/일, 약 2900 mg/일, 약 3000 mg/일, 약 3100 mg/일, 약 3200 mg/일, 약 3300 mg/일, 약 3400 mg/일, 약 3500 mg/일, 또는 약 3600 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 상기 락토페린은 1일 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여된다.
상기 디펜히드라민과 락토페린은 생체내 투여를 위해 제형화된다. 상기 디펜히드라민 및 락토페린은 함께 제형화되거나 개별적으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 디펜히드라민 및 락토페린은 함께 제형화된다.
디펜히드라민 및 락토페린은 액체 제제, 정제, 코팅정, 저작정, 분말 또는 캡슐로 함께 제공될 수 있다. 디펜히드라민 및 락토페린은 경구로, 흡입에 의해(예를 들어, 비강으로) 또는 비경구로 함께 투여될 수 있다. 비경구 투여는 근육내 투여 및 정맥내 투여일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민 및 락토페린은 경구로 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민 및 락토페린은 흡입에 의해 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민 및 락토페린은 비경구로 함께 투여된다.
일부 실시형태에서, 상기 디펜히드라민 및/또는 락토페린은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제(비히클, 담체, 희석제 및/또는 전달 중합체 포함)와 함께 제형화되어, 인간과 같은 대상체에 대한 생체내 전달에 적합한 약학적 조성물 또는 약제를 형성한다. 어구 "약학적으로 허용 가능한"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분 및/또는 이것으로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 양립 가능해야 함을 나타낸다.
약학적 조성물 또는 약제는 약리학적 유효량의 디펜히드라민 및/또는 락토페린 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 부형제(부형제들)는 약물 전달 시스템에 의도적으로 포함된 활성 약학 성분(API, 치료제) 이외의 물질이다. 부형제는 의도된 투여량에서 치료적 효과를 발휘하지 않거나, 발휘하도록 의도되지 않는다. 부형제는 a) 제조 동안 약물 전달 시스템의 처리를 돕도록, b) API의 안정성, 생체이용률 또는 환자 용인성을 보호하거나 지원하거나 향상시키도록, c) 생성물 확인을 돕도록, 및/또는 d) 저장 또는 사용 동안 API의 전달의 전체 안전성, 유효성의 임의의 다른 속성을 향상시키도록 작용할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 불활성 물질일 수 있거나 아닐 수 있다.
부형제는 흡수 향상제, 항부착제, 소포제, 항산화제, 결합제, 완충제, 담체, 코팅제, 착색제, 전달 향상제, 전달 중합체, 덱스트란, 덱스트로스, 희석제, 붕괴제, 유화제, 증량제, 충전제, 항료, 활택제, 보습제, 윤활제, 오일, 중합체, 보존제, 염수, 염, 용매, 당, 현탁제, 서방 방출 매트릭스, 감미료, 증점제, 등장제, 비히클, 발수제 및 습윤제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
상기 약학적 조성물은 약학적 조성물에서 흔히 발견되는 다른 추가적인 성분을 함유할 수 있다. 이러한 추가적인 성분은 항소양제, 수렴제, 국소 마취제 또는 항염증제(예를 들어 항히스타민제, 디펜히드라민 등)를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜) 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 담체는 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 담체는 또한 당, 폴리알코올, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 상기 조성물 내에 함유할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한은 약리학적/독성학적 관점에서 대상체에게 허용 가능한 특성 및/또는 물질을 지칭한다. 어구 약학적으로 허용 가능한은, 생리학적으로 허용 가능하고 대상체에게 투여될 때 알레르기 반응 또는 기타 유해 반응 또는 독성 반응을 전형적으로 일으키지 않는 분자 개체, 조성물 및 특성을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 화합물은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되었거나 동물, 보다 특히 인간에서 사용하기 위해 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 등재되어 있다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 추가적인 활성 성분을 추가로 포함한다. 상기 추가적인 활성 성분은 추가적인 항바이러스 치료제, 진통제 또는 비강 충혈 제거제일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 추가적인 활성 성분은 추가적인 항바이러스 치료제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 추가적인 활성 성분은 진통제를 포함한다. 상기 진통제는 아세트아미노펜, NSAID, 이부프로펜 또는 나프록센일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 진통제는 아세트아미노펜이다. 상기 제제 내의 아세트아미노펜의 양은 약 325 내지 약 1000 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 추가적인 활성 성분은 비강 충혈 제거제를 포함한다. 상기 비강 충혈 제거제는 페닐에프린 및 슈도에페드린일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
상기 약학적 조성물은 액체 제제, 정제, 코팅정, 저작정, 분말(예를 들어, 동결건조 분말) 또는 캡슐일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 경구로, 흡입에 의해(예를 들어, 비강으로) 또는 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 근육내 투여 및 정맥내 투여일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 흡입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 비경구로 투여된다.
일부 실시형태에서, 기술된 약학적 조성물은 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스와 관련된 임상 증상을 치료하거나 관리하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 치료적 또는 예방적 유효량의 디펜히드라민 및 락토페린이 이러한 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민 및 락토페린의 투여는 대상체에서 질환 증상의 수, 중증도 및/또는 빈도를 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
기술된 약학적 조성물은 대상체에서 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스와 관련된 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 치료적 유효량의 디펜히드라민 및 락토페린을 투여받음으로써 상기 증상을 치료한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 예방적 유효량의 하나의 디펜히드라민 및 락토페린을 투여받음으로써 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 의한 감염을 예방하거나 COVID-19와 같은 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 감염과 관련된 하나 이상의 증상의 발병을 예방한다.
SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 감염과 관련된 증상은 염증 반응, 사이토카인 폭풍, 인플라마좀 관련 반응, IL-1β 관련 반응, NLRP3 관련 반응, 폐 섬유증(lung fibrosis), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 젖빛 유리 혼탁(ground glass opacities), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 폐렴, 및 이들의 조합일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 기술된 약학적 조성물은 SARS 관련 베타코로나바이러스에 감염되었거나 SARS 관련 베타코로나바이러스에 감염된 것으로 의심되는 대상체에서 점액 섬모 수송을 개선하거나 기도 폐쇄를 경감시키기 위해 투여될 수 있다.
본원은 대상체에서 SARS-CoV-2 감염 기간을 단축시키거나, SARS-CoV-2 감염의 중증도를 감소시키거나, SARS-CoV-2 감염 가능성을 감소시키거나, SARS-CoV-2를 감소시키거나, COVID-19의 발병 가능성을 감소시키는 방법을 기술하며, 상기 방법은 디펜히드라민 및 락토페린을 포함하는 기술된 조합물 또는 제제 중 임의의 것을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 기술된 약학적 조성물은 SARS-CoV-2에 의한 감염의 위험이 있는 대상체, SARS-CoV-2에 대해 양성 반응을 보인 대상체, SARS-CoV-2에 노출된 대상체, SARS-CoV-2에 노출된 것으로 의심되는 대상체, SARS-CoV-2에 노출될 위험이 있는 대상체, COVID-19를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체, SARS-CoV-2 감염으로 인한 급성 폐 손상을 앓고 있는 대상체에게 투여된다.
본원은 대상체에서 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 감염 기간을 단축시키거나, SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 감염의 중증도를 감소시키거나, SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 감염 가능성을 감소시키거나, SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 복제를 감소시키거나, SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 관련 질환의 발병 가능성을 감소시키는 방법을 기술하며, 상기 방법은 디펜히드라민과 락토페린의 기술된 조합물 또는 제제 중 임의의 것(예를 들어, 기술된 약학적 조성물 중 임의의 것)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스는 SARS-CoV-2일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 방법은 치료적 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 조합물, 제제 또는 약학적 조성물을 대상체, 예를 들어 이러한 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
디펜히드라민과 락토페린의 조합물 또는 제제는 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 의한 감염의 위험이 있는 대상체, SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 대해 양성 반응을 보인 대상체, SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 노출된 대상체, SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 노출된 것으로 의심되는 대상체, SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 노출될 위험이 있는 대상체, 또는 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 질환을 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체에게 투여될 수 있다. 상기 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스는 SARS-CoV-2일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용은 개시된 특정 실시형태로 제한되지 않으며 변형 및 다른 실시형태가 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 숙련된 기술자는 본원에 기술된 양태의 많은 변형 및 적응을 인식할 것이다. 이러한 변형 및 적응은 본 개시내용의 교시에 포함되고 본원의 청구범위에 포함되도록 의도된다.
실시예
실시예 1. 홀로락토페린과 불포화 철 락토페린(아포락토페린)은 항-SARS-CoV-2 활성을 갖는다.
시험관 내에서 SARS-CoV-2 분리주에 대한 직접적인 항바이러스 활성에 대해 홀로락토페린과 불포화 철 락토페린(아포락토페린)을 분석하였다. 불포화 철 락토페린은 홀로락토페린에 비해 SARS-CoV-2 감염을 더 효과적으로 직접적으로 억제하였다. 결과를 도 2에 도시하였다.
실시예 2. 락토페린과 조합된 디펜히드라민.
SARS-CoV-2에 대한 상기 조합물의 항바이러스 효과를 측정하기 위해 디펜히드라민과 락토페린의 조합물을 시험관 내에서 시험하였다. 홀로락토페린과 불포화 철 락토페린이 디펜히드라민과 조합하여 사용되었다. 단독으로 투여했을 때, 불포화 철 락토페린과 디펜히드라민 둘 모두가 SARS-CoV-2 감염을 억제하였다. 조합되었을 때, 디펜히드라민과 불포화 철 락토페린은 효과적으로 바이러스 감염을 억제하였다. 또한, 디펜히드라민과 불포화 철 락토페린의 조합물은 SARS-CoV-2 감염의 억제에 대해 상승작용 효과(즉, 단독으로 투여된 약물의 부가 효과에 비해 더 높은 항바이러스 활성)를 나타냈다.
A) 체커보드 분석: 디펜히드라민, 불포화 철 락토페린 및 재조합 철 포화 락토페린의 다양한 제제와 함께 세포를 배양하고 0.3의 MOI로 SARS-CoV-2에 노출시켰다. 락토페린은 0, 50, 100, 200, 400 또는 800 ㎍/mL로 사용되었다. 디펜히드라민은 0, 5, 10, 20, 40 또는 80 ㎍/mL로 사용되었다. 그런 다음, SARS-CoV-2의 독성을 측정하였다. 데이터를 도 2, 도 3 및 도 4에 도시하였다. 모든 치료는 바이러스 유도된 세포독성을 감소시키는 데 효과적이었다. 불포화 철 락토페린은 재조합 락토페린보다 더 효과적이었다. 두 가지 형태의 락토페린 모두 SARS-CoV-2 세포독성을 감소시키는 데 있어 디펜히드라민과 상승작용 효과를 나타냈다(도 2). 도 3 및 도 4는 DPH 및 LFN이 SARS-CoV-2 유도된 세포독성의 감소에 대해 미치는 상승작용적 성질을 보여준다.
도 4에 나타난 바와 같이, 5 ㎍/mL의 DPH는 SARS-CoV-2 유도된 세포독성을 감소시킬 수 없었다. 시험관내 EC50 디펜히드라민은 17.4 ㎍/mL였다. 그러나, 50 ㎍/mL의 불포화 철 락토페린을 5 ㎍/mL의 DPH와 공동-투여했을 때, SARS-CoV-2 유도된 세포독성의 유의한 감소가 관찰되었으며, 이는, 불포화 철 락토페린과 공동-투여될 때 디펜히드라민의 EC50이 불포화인 것을 나타낸다. 상호 의존적인 용량 효과는 도 4의 우측 상단 쪽의 색상이 더 어두운 경향으로부터 알 수 있다.
힐 계수(Hill coefficient) 및 EC50의 측정.
다양한 농도의 디펜히드라민과 락토페린에 대해 SARS-CoV-2 감염된 세포의 세포독성 퍼센트를 측정하였다. 디펜히드라민의 SARS-CoV-2 유도된 세포독성의 용량 의존적 억제를 보여주는 유효 농도 50(EC50) 곡선을 도 5에 도시하였다. 다양한 농도의 불포화 인간 락토페린이 존재하는 경우, 디펜히드라민에 의한 SARS-CoV-2 유도된 세포독성의 기준선 세포독성 억제 및 억제 속도가 크게 증가하였다.
데이터 포인트를 피팅하고 도 5에 예시된 EC50 곡선과 관련된 힐 계수를 외삽하기 위해 사용된 힐 방정식(Hill equation). 큰 음의 힐 기울기(Hill-slope)는 EC50 근처에서의 SARS-CoV-2에 대한 억제 속도의 증가를 나타낸다.
힐 기울기 계산: Y=100/(1+10((logIC50-X)*힐 기울기))
DPH + 0 ㎍/ml LFN: Y=100/(1+10((2.190-X)*-1.198))
DPH + 50 ㎍/ml LFN: Y=100/(1+10((1.611-X)*-20.75))
DPH + 100 ㎍/ml LFN: Y=100/(1+10((1.636-X)*-15.08))
DPH + 200 ㎍/ml LFN: Y=100/(1+10((1.613-X)*-16.36))
DPH + 400 ㎍/ml LFN: Y=100/(1+10((1.607-X)*-불안정))
DPH + 800 ㎍/ml LFN: Y=100/(1+10((1.631-X)*-4.714))
도 5로부터 외삽된 EC50 값. 세포독성 퍼센트는 0.3:1의 MOI에서 SARS-CoV-2로 Vero E6 세포를 72시간 동안 감염시킨 후의 세포독성에 의해 측정되었다. 락토페린의 부재 하에서의 및 증가하는 락토페린 농도의 존재 하에서의 디펜히드라민의 EC50은, 세포독성 분석에 의해 측정될 때, LFN의 존재가 디펜히드라민 EC50을 3배 감소시킨다는 것을 입증하였다.
[표 1]
따라서 저농도의 락토페린이 디펜히드라민과 조합하여 첨가되는 경우, 이는 음의 힐 기울기를 크게 감소시키는 동시에 EC50도 감소시킨다. 이는, 조합하여 적용될 때의 SARS-CoV-2 유도된 세포독성에 대한 효능과 역가 둘 모두에서의 상승작용을 나타낸다.
실시예 3. COVID-19(SARS-CoV-2 감염)의 예방 및/또는 치료를 위한 병용 요법.
다른 병태의 치료를 위해 투여된 경우에서의 디펜히드라민과 락토페린의 투여량, 및 관찰된 항-SARS-COV-2 활성을 기반으로, 본 발명자들은 COVID-19(SARS-CoV-2 감염)의 예방 및/또는 치료를 위한 디펜히드라민 HCl 및 불포화 철 락토페린의 제제를 제안한다.
일부 실시형태에서, 상기 제제는 12.5 내지 50 mg의 디펜히드라민 HCl 및 1.8 내지 3.6 g의 불포화 철 락토페린을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제제는 12.5, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 mg의 디펜히드라민 HCl 및 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.1, 3.3, 3.5, 3.5 또는 3.6 g의 불포화 철 락토페린을 포함한다.
[표 2]
일부 실시형태에서, 상기 제제는 진통제를 추가로 포함한다. 상기 진통제는 아세트아미노펜, NSAID, 이부프로펜, 나프록센일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 진통제는 아세트아미노펜이다. 아세트아미노펜은 상기에 나열된 구성에 추가될 수 있다. 상기 제제 내의 아세트아미노펜의 양은 약 325 내지 약 1000 mg일 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 제제는 비강 충혈 제거제를 추가로 포함한다. 상기 비강 충혈 제거제는 페닐에프린 및 슈도에페드린일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
[표 3]
[표 4]
실시예 4. 시그마 수용체 리간드를 락토페린과 조합시키는 것에 의한 상승작용적인 항바이러스 활성.
최근에, 디펜히드라민은 SARS-CoV-2 감염성을 억제하는 것으로 입증되었으며, 플라크 감소 분석(plaque reduction assay)에 의해 계산된 SARS-CoV-2에 대한 EC50은 17.4 ㎍/ml(59.6 μM)였다. 이 약물은 안전하고 잘 특성화되어 있으며 널리 사용 가능하며 COVID 치료제에 대한 검색과 관련성이 높다. 추가적인 연구는 SARS-CoV-2 유도된 세포독성을 억제하는 디펜히드라민의 능력을 입증하였고, 122.0 ㎍/ml(418 μM; 도 6a 및 도 6b)의 EC50을 발견하였으며, 이는 플라크 감소 분석에서 발견된 것보다 약 7배 더 높다. 본 발명자들은 디펜히드라민을 락토페린과 조합하여 SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 활성에 대한 EC50을 감소시킬 수 있는지 여부를 시험하였다.
디펜히드라민을 락토페린과 조합하였고, 항 SARS-CoV-2 활성을 시험하였다. 숙주-철 격리 단백질 락토페린은 SARS-CoV-2에 대해 직접적인 항바이러스 활성을 나타내는 것으로 보고되었으며28,29, 광범위하게 항균성이고, 숙주 면역자극 특성을 갖는다. 락토페린과 디펜히드라민의 다양한 조합물을 분석하여 EC50 감소 효과를 측정하였다. 400 ㎍/ml의 락토페린과 디펜히드라민의 공동-투여는 SARS-CoV-2 유도된 세포독성을 추가로 감소시켰고 EC50을 55.5% 감소한 54.2 ㎍/ml(185.7 μM; 도 6c 및 도 6d)로 감소시켰다. 락토페린의 항바이러스 향상 효과는 저농도의 디펜히드라민에서 더욱 명백하였다(도 6e). 바이러스 복제의 억제 또한 qPCR로 조사하였다(도 6f). 락토페린과 디펜히드라민을 조합하면 SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 활성에 있어 상승작용 효과가 나타났다. 40 ㎍/ml 디펜히드라민 단독은 DMSO 단독 대조군과 비교하여 N-단백질 RNA를 32.2% 감소시켰다. 400 ㎍/ml 락토페린은 감염 후 48시간째에 N-단백질 RNA 사본을 28.0% 감소시킬 수 있었다. 조합되었을 때, 디펜히드라민과 락토페린은 99.97%의 N-단백질 RNA 사본을 억제했으며, 이는 매우 유의한 3 로그 감소이다. 이 데이터는, 잘 특성화된 안전성 프로파일을 갖는 디펜히드라민과 락토페린이 SARS-CoV-2 억제에 상승작용 효과가 있음을 입증한다.
바이러스 배양 방법. 이 연구에 사용된 SARS-CoV-2 균주는 UF-1이었다. 이는 비강 면봉을 통해 UF Health Shands Hospital의 COVID19 환자로부터 분리되었다. DMEM + 2% FBS + PenStrep에서 Vero E6 세포를 성장시켰다. 필요한 경우, ACE2 발현을 유지하기 위해, SAEC, H23 및 H23-hACE2 세포를 RPMI + 10% FBS + 4 ㎍/ml의 블라스티시딘을 갖는 PenStrep에서 성장시켰다. 가습 배양기에서 37℃ 및 5% CO2에서 세포를 성장시켰다. EVOS XL Core 현미경을 사용하여 세포를 시각화하였다.
qPCR에 의한 바이러스 복제의 정량화. 각각의 치료의 존재 하에 생물학적 및 기술적 삼중으로 0.01의 MOI로 Vero E6 단층을 감염시키기 위해 SARS-CoV-2를 사용하였다. 감염 후 2일째(dpi: days post-infection)에 단층을 긁어내어, QIAamp 바이러스 RNA 키트(QIAGEN)의 바이러스 용해 완충액(완충액 AVL) 내로 수확하였다. AVL 완충액은 CDC에서 승인한 바이러스 불활성화 방법이다. 샘플은 -80℃에서 동결되었다. 제조사의 권장 사항에 따라 RNA를 정제하였다. 역전사 및 cDNA 합성은 iTaq Universal SYBR Green One-Step 키트(BioRad) 및 SARS-CoV-2의 뉴클레오캡시드(N) 유전자를 표적화하는 프라이머(NproteinF-GCCTCTTCTCGTTCCTCATCAC 서열번호 2, NproteinR-AGCAGCATCACCGCCATTG 서열번호 3)를 사용하여 달성되었다. qPCR은 BioRad CFX96에서 수행되었다. N 단백질 사본 수준은 N 단백질 유전자를 함유하는 대조군 플라스미드를 사용하여 생성된 표준 곡선의 CT 값을 사용하여 계산되었으며 게놈 등가물(GE: genome equivalent)로 표시된다(Integrated DNA Technologies).
세포독성 감소 분석. 96-웰 CellBind 처리된 플레이트(Corning)에 Vero E6 세포를 접종하고 밤새 부착되도록 하였다. DMEM + 2%FBS에서 약물을 미리 분취하였다. 적정된 SARS-CoV-2 분취물을 희석하여 최종적인 표시된 약물 농도의 용액 내의 세포당 0.2 PFU의 목표 MOI를 달성하였다. 성장 배지를 100 μl의 약물/바이러스 현탁액으로 대체함으로써 삼중 단층을 감염시켰다. 감염 후 72시간째에 상청액을 수확하고, 젖산 탈수소효소(LDH) 방출을 Cytox 96™ 비방사능 세포독성 분석(Promega)을 사용하여 분석하였다. 제조사가 권장하는 대로 분석을 수행하여 포르마잔 염료를 생성하였다. MultiSkan FC 플레이트 판독기(ThermoFisher)를 사용하여 450 nm에서의 광학 밀도를 측정하였다. 대조군은, 모든 세포의 용해에 의해 측정된 총 LDH 방출, 감염되지 않은 세포로부터의 자발적 방출, 및 배지 단독을 포함하였다. 특정 치료의 존재 하에 발생하는 SARS-CoV-2 유도된 세포독성의 양을 구별하기 위해, 단독 치료의 독성 또한 동시에 측정하였다. 자발적인 및 배경 차감 후, OD450 값을 임의의 약물 치료의 부재 하의 SARS-CoV-2 감염된 세포(100%)의 퍼센트로 변환하여, SARS-CoV-2 유도된 세포독성의 퍼센트를 획득하였다. 이 실험은 2회 수행되었다.
억제 농도 및 유효 농도 계산. GraphPad Prism 9 소프트웨어 비선형 회귀 모듈을 사용하여 CC50 값과 EC50 값을 계산하였다.
실시예 5. 디펜히드라민과 락토페린은 인간 폐 세포에서의 감염성 입자 생산을 억제한다.
SARS-CoV-2에 감염되기 쉬운 새로운 인간 폐 상피 세포주인 H23-ACE2는, 인간 ACE2 유전자를 도입하기 위한 렌티바이러스 형질도입에 의해 생성되었다. H23-ACE2 형질도입된 세포 풀의 단일 클론 분리는 클론 A2를 포함한 여러 건강한 클론을 생성하였다. 성공적인 ACE2 발현은, H23 모세포주가 아닌. H23-ACE2 세포 풀 및 분리된 세포 클론 H23-ACE2 클론 A2의 SARS-CoV-2 감염 시의 증가된 세포 변성 효과에 의해 기능적으로 표시되었다(도 7a). ACE2 표면 발현은, 형질도입되지 않은 H23 모세포주 및 Vero E6 세포와 비교하여 H23-ACE2 세포 풀 및 H23-ACE2 클론 A2에 대한 X축 상에서의 우측으로의 피크 이동으로서, 유세포 분석에 의해, 확인되었다. H23-ACE2 클론 A2는 추가적인 실험에 사용되었다. SARS-CoV-2는 0.01의 MOI로 인간 폐 상피 세포주 H23을 감염시키는 데 사용되었다. 이 세포주는 ACE-2 수용체의 이종 발현 없이는 SARS-CoV-2 감염을 지원할 수 없다. hACE2 발현은 SARS-CoV-2 감염에 필요한 것으로 나타났다(도 7a 및 도 7b). 디펜히드라민, 락토페린 및 디펜히드라민 + 락토페린의 존재 하에 감염 동안 방출되는 감염성 입자를 측정하기 위해 TCID50을 수행하였다. 세포는 원래 0.01의 MOI로 감염되었으며, 이는 약 1.5× 103개의 바이러스에 해당한다. 이 세포주에서의 감염 동안 SARS-CoV-2 방출을 감소시키는 디펜히드라민 단독, 락토페린 단독 및 조합물의 능력을 도 7c에 도시하였다.
ACE-2 렌티바이러스 입자의 생성. psPAX2, pMD2.G 및 블라스티시딘 선택 유전자 EX-U1285-Lv197(GeneCopoeia)를 함유하는 ACE 발현 벡터를 공동-형질감염시킴으로써, ACE2를 함유하는 렌티바이러스를 생성하였다. 제조사의 지시에 따라 X-tremeGENE 9(Roche Cat# XTG9-RO)를 사용하여 HEK293T 세포 내로 플라스미드를 형질감염시켰다. 형질감염 후 18시간째에, 배지를 2%(w/v) 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 DMEM으로 교체한 다음, 24시간 및 48시간 후에 렌티바이러스를 수집하였다.
NCI-H23 세포의 ACE2 형질도입 및 단클론 세포 선택. NCI-H23(일명 H23) 세포는 ATCC(CRL-5800)로부터 입수되었고, ACE2 렌티바이러스는 0.45 μm 필터를 통해 여과되었으며, 역형질도입을 사용하여 H23 세포를 형질도입시키는 데 사용되었다. 요약하면, 여과된 바이러스 입자를 10% FBS 및 8 ㎍/ml 폴리브렌(Sigma Cat# TR-1003-G)이 보충된 RPMI 1640(Gibco Cat# 1185093) 배지와 함께 H23 세포 현탁액에 첨가한다. 형질도입 후 72시간째에, 배지를 10% FBS 및 4 ㎍/ml 블라스티시딘 S 염산염(Gibco Cat# R21001)이 보충된 RPMI 1640으로 교체하였다. 점점 더 큰 세포 배양 플레이트에서 세포를 확장시키고 SARS-CoV-2(균주 Canada/ON/VIDO-01/2020)을 사용한 감염 및 유세포 분석으로 ACE2 발현을 확인하였다. H23-ACE2 세포 풀로부터의 단일 클론 분리는 96-웰 플레이트에서 어레이 희석 방법(array dilution method)에 의해 수행되었다. 단일 클론은 접종 후 2 내지 3주째에 수집되었고 점점 더 큰 세포 배양 플레이트에서 확장되었다. 성공적인 분리 후, 세포는 2 ㎍/ml 블라스티시딘을 함유하는 완전 배지를 사용하여 유지되었다.
유세포 분석에 의한 세포 표면 ACE2의 분석. PBS 중의 0.5 mM EDTA를 사용하여 건강한 세포를 단층으로부터 분리하고, 1500 rpm에서 3분 동안 원심분리하였다. 세포 펠렛을 4℃에서 1시간 동안 1차 ACE2 항체(R&D systems Cat #AF933, 0.25 ㎍/106 세포의 농도로 사용됨)로 염색하였다. 그런 다음, 세포를 유동 세척 완충액(PBS 중의 2% FBS)으로 2회 세척하고, 2차 염소 IgG APC 결합된 항체(R&D systems Cat# F0108, 10 μl/106 세포의 권장 용량), 1000x live-dead viability 균주(Invitrogen Cat #L34958)로 염색하고, 2% PFA(유동 세척 완충액에 희석됨)로 고정시켰다. Beckman CytoFLEX 유세포 분석기 및 CytoExpert 소프트웨어를 사용하여 세포를 분석하였다.
H23 세포에서의 TCID50 분석. H23 또는 H23-hACE2 세포를 Corning CellBIND 24-웰 플레이트에 1.5x105 세포로 접종하고, 밤새 부착되도록 하였다. 다음날, SARS-CoV-2를 사용하여, 모의 치료(PBS), 디펜히드라민(40 ㎍/ml), 모유로부터의 락토페린(400 ㎍/ml) 또는 디펜히드라민(40 ㎍/ml)과 락토페린(400 ㎍/ml)의 조합물의 존재 하에 0.01의 MOI로 세포를 감염시켰다. TCID50은, 3개의 독립적인 실험에서 Vero E6 세포의 8개 컬럼에 걸쳐 H23 감염으로부터의 48시간 상청액을 희석함으로써 수행되었다. 5일 후, CPE에 대해 TCID 플레이트를 현미경으로 관찰하였다. 원래의 H23 감염 배양물 상청액의 TCID50/ml는 Spearman-의 방법에 의해 계산되었다. TCID 실험은 상기에 기술된 바와 같이 기술적 삼중으로 수행되었으며, 개별 TCID50/ml 값과 이들의 평균 및 표준편차를 표시하였다.
SEQUENCE LISTING
<110> University of Florida Research Foundation, Inc.
<120> Diphenhydramine and Lactoferrin for Prevention and Treatment of
COVID-19
<130> 049648/552561
<150> 63/126,082
<151> 2020-12-16
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 25
<212> PRT
<213> Bos taurus
<400> 1
Phe Lys Cys Arg Arg Trp Gln Trp Arg Met Lys Lys Leu Gly Ala Pro
1 5 10 15
Ser Ile Thr Cys Val Arg Arg Ala Phe
20 25
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic oligonucleotide
<400> 2
gcctcttctc gttcctcatc ac 22
<210> 3
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic oligonucleotide
<400> 3
agcagcatca ccgccattg 19
Claims (30)
- SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 의한 감염을 앓고 있거나 이에 감염되기 쉬운 대상체를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 디펜히드라민 및 락토페린을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 의한 감염을 앓고 있거나 이에 감염되기 쉬운 대상체를 치료하는 방법.
- SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 관련 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 디펜히드라민 및 락토페린을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 관련 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
- SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 의한 감염을 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 디펜히드라민 및 락토페린을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 의한 감염을 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 락토페린은 인간 락토페린 또는 소(bovine) 락토페린인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 활성 성분을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 추가적인 활성 성분은 추가적인 항바이러스 치료제, 진통제 및 비강 충혈 제거제(nasal decongestant)로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 진통제는 아세트아미노펜을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제2항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 대해 양성 반응을 보였거나, SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 노출되었거나, SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 노출된 것으로 의심되거나, SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 노출될 위험이 있거나, SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 관련 질환을 앓고 있거나 이로 진단받았거나, SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 관련 질환으로 인한 급성 폐 손상을 앓고 있는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스는 SARS-CoV-2인, 방법.
- 제2항 및 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 관련 질환은 COVID-19인, 방법.
- 약학적 조성물로서, 디펜히드라민 및 락토페린을 포함하는 약학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 활성 성분을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적인 활성 성분은 추가적인 항바이러스 치료제, 진통제 및 비강 충혈 제거제로 구성된 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 액체, 정제, 코팅정(coated tablet), 저작정(chewable tablet), 분말, 캡슐 또는 비강 제제로 제형화되는 약학적 조성물.
- 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 감염 또는 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 관련 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스는 SARS-CoV-2인, 약학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스 관련 질환은 COVID-19인, 약학적 조성물.
- SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 의한 감염을 앓고 있거나 이에 감염되기 쉬운 대상체를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 H1 수용체 차단 항히스타민제 및 치료적 유효량의 락토페린을 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, SARS-CoV 관련 베타코로나바이러스에 의한 감염을 앓고 있거나 이에 감염되기 쉬운 대상체를 치료하는 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 H1 수용체 차단 항히스타민제는 디펜히드라민, 히드록시진, 세티리진, 아젤라스틴, 로라타딘, 레보세티리진, 브롬페니라민, 펙소페나딘 및 클로르페니라민으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 H2 수용체 차단 항히스타민제를 추가로 포함하는, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 H2 수용체 차단 항히스타민제는 파모티딘을 포함하는, 방법.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 NSAID를 추가로 포함하는, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 NSAID는 아세트아미노펜을 포함하는, 방법.
- 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 기침 억제제를 추가로 포함하는, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 기침 억제제는 덱스트로메토르판을 포함하는, 방법.
- 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 충혈 제거제를 추가로 포함하는, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 충혈 제거제는 페닐에프린을 포함하는, 방법.
- 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 메스꺼움 방지 또는 설사 방지 약물을 추가로 포함하는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 메스꺼움 방지 또는 설사 방지 약물은 비스무트 서브살리실레이트 또는 로페라미드를 포함하는, 방법.
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