KR20230118694A - Lrrk2 억제 활성을 갖는 인다졸 화합물 - Google Patents

Lrrk2 억제 활성을 갖는 인다졸 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 신규한 류신-풍부 반복 키나제 2(leucine-rich repeat kinase 2: LRRK2) 억제제, 이를 포함하는 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 이를 이용한 질병의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 LRRK2 저해 활성이 우수하여 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환(예컨대, 파킨슨병)의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

LRRK2 억제 활성을 갖는 인다졸 화합물
본 발명은 화학식 1의 류신-풍부 반복 키나제 2(leucine-rich repeat kinase 2: LRRK2) 억제제, 이를 포함하는 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 이를 이용한 질병 또는 질환의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.
퇴행성 뇌질환, 예컨대 파킨슨병은 수백만명에게 발병되고 있다. 파킨슨병은 중뇌 도파민 뉴런의 진행성 결손에 의해 유발되어, 환자의 움직임을 지시하고 제어하는 능력이 손상된다.
류신-풍부 반복 키나제 2(leucine-rich repeat kinase 2: LRRK2)는 유전성 파킨슨병에 관련되어 있다. 예를 들어, LRRK2 Gly2019Ser 돌연변이는 키나제 활성의 증가를 야기하는 것으로서, 유전성 파킨슨병을 야기한다. 파킨슨병 외에도, 알츠하이머병, 운동이상증, 중추신경계 장애, 암, 류마티스 관절염, 강직성 척추염과 관련이 있는 것으로 보고되었다. 또한, 유전체 연관 분석을 통해 LRRK2가 크론병과도 관련이 있는 것으로 알려졌다(Teri A. Manolio, N Engl J Med 2010;363:166-176). LRRK2와 질병들간의 관련성이 알려지면서, LRRK2의 조절제 또는 억제제들이 개발되고 있다(예컨대, 공개특허 제2020-0085779호(2020.07.15)).
따라서, 본 발명의 목적은 LRRK2에 대해 우수한 저해 활성을 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하고, 이를 이용하여 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환, 예를 들어 퇴행성 신경질환의 치료 및 예방에 높은 효능을 달성하는 것이다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 LRRK2 억제제를 이용하여 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 출원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명의 일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pct00001
바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1A로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1A]
Figure pct00002
이하, 화학식 1의 Z1, Z2, R1, R2, R3 및 n에 관하여 기술된 사항은 동일하게 화학식 1A에도 적용될 수 있다.
상기 화학식 1 및 1A의 화합물은 인다졸 또는 3-(피리미딘-2-일)인다졸의 유도체를 포함할 수 있다. 상기 인다졸은 1H-인다졸 또는 2H-인다졸일 수 있다.
상기 화학식 1에서, Z1 및 Z2 중 하나는 N이고, 나머지 하나는 NRa이고, Ra는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 할로-C1-6 알킬, SO2, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일 실시태양에서, Z1이 N이고 Z2가 NRa이거나, Z1이 NRa이고 Z2가 N일 수 있다. 일 실시태양에서, Ra는 H 또는 C1-6 알킬이거나, H 또는 C1-4 알킬이거나, H, 메틸 또는 에틸일 수 있다.
상기 화학식 1에서, R1은 Z1 및 Z2를 포함하는 인다졸기의 5번 또는 6번 위치에 결합될 수 있다. 본원에서, 인다졸 고리에 치환되는 치환기의 위치는 하기 넘버링에 따른다.
Figure pct00003
일 실시태양에서, Z1은 N이고, Z2는 NRa이고, n은 1이고, R1은 Z1 및 Z2를 포함하는 1H-인다졸기의 5번 위치에 결합될 수 있다.
상기 화학식 1에서, R1은 H, 할로겐, CN, NO2, 할로-C1-6 알킬, SO2, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, OR1a,C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알켄일, C6-12 아릴(예컨대, 페닐, 벤질, 나프탈렌일 등), NR1bR1c, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 4원 내지 8원 헤테로사이클릴(예컨대, 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 디하이드로피리딘일, 테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 디하이드로퓨란일, 디하이드로피란일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 테트라하이드로티오펜일, 디하이드로티오펜일 등), N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 4원 내지 8원 헤테로사이클릴로 치환된 C1-4 알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴(예컨대, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 퓨란일, 피란일, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사디아졸일, 티오펜일, 티아졸일 또는 티아디아졸일, 인돌일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘일, 1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘일 등), 및 임의로 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 -NH-CO-테트라졸로[1,5-a]피리미딘으로부터 선택될 수 있다.
상기 R1 중의 사이클로알킬 고리, 사이클로알켄일 고리, 아릴 고리, 헤테로사이클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리는 할로겐, 옥소, CN, OH, NO2, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬(예컨대, 사이클로부탄일), C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, -CONR11R12, SO2,SO2NR13R14, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴(예컨대, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 등)로 구성된 군으로부터 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
상기 R1a는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴(예컨대, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로티오펜일 등)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 상기 R1a는 추가로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 또는 하이드록시-C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다.
상기 R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시-C1-6 알킬일 수 있다.
상기 R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시-C1-6 알킬이거나, 이들이 결합한 N과 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴(예컨대, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일)을 형성할 수 있다.
상기 화학식 1에서, n은 0, 1 또는 2의 정수일 수 있다. 일 실시태양에서, n은 1일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 R1은 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 할로-C1-6 알킬, OR1a, NR1bR1c, N을 포함하는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴 및 N을 포함하는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴로 치환된 C1-4 알킬로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 일 실시태양에서, 상기 R1은 CN, 할로-C1-4 알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 등), OR1a, C3-6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필 등), NR1bR1c, N을 포함하는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴(예를 들면, 피페리딘일 등) 및 N을 포함하는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴(예를 들면, 피페리딘일기 등)로 치환된 C1-4 알킬(예를 들면, 메틸 등)로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 피페리딘일은 피페리딘-4-일일 수 있다. 상기 피페리딘일기는 피페리딘-1-일일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 N을 포함하는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴로 치환된 C1-4 알킬의 헤테로사이클릴이 질소 원자를 포함할 경우, 상기 질소 원자가 상기 C1-4 알킬에 결합될 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 R1a는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 O를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일 실시태양에서, R1a는 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 등), C1-4 알콕시-C1-6 알킬(예를 들면, 2-메톡시-에틸 등), O를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴(예를 들면, 테트라하이드로퓨란일, 옥세탄일 등)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 테트라하이드로퓨란일은 테트라하이드로퓨란-3-일일 수 있다. 상기 옥세탄일은 옥세탄-3-일일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴이거나, R1b는 H이고, R1c는 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 이소프로필 등) 또는 O를 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴(예를 들면, 옥세탄일 등)일 수 있다. 상기 옥세탄일은 옥세탄-3-일일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 R1 중의 헤테로사이클릴 고리는 C1-6 알킬(예를 들면, 이소프로필, 네오펜틸기 등), C3-8 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로부틸 등), 할로-C1-6 알킬(예를 들면, 2-플루오로에틸 등), C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬 및 O를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴(예를 들면, 테트라하이드로퓨란일기 등)로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 테트라하이드로퓨란일기는 테트라하이드로퓨란-3-일일 수 있다. 상기 헤테로사이클릴이 질소 원자를 포함할 경우, 상기 치환기는 질소 원자에 치환될 수 있다.
일 실시태양에서, R1은 할로겐, CN, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, OR1a, NR1bR1c, N을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 및 N을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택될 수 있다.
상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 고리는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로-C1-6 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬 또는 O를 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들면, 상기 O를 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴은 O를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴(예를 들면, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일 등)일 수 있다.
상기 R1a는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬 또는 O를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 상기 O를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴은 O를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴(예를 들면, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일 등)일 수 있다.
일 실시태양에서, R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 O를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 상기 O를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴은 O를 포함하는 4원 내지 5원 헤테로사이클릴(예를 들면, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일 등)일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 R1의 N을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로 치환된 C1-4 알킬 중의 헤테로사이클릴 고리는 C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시-C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 상기 N을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로 치환된 C1-4 알킬 중의 헤테로사이클릴 고리는 할로-C1-4 알킬(예를 들면, 디플루오로메틸 등) 또는 C1-4 알콕시-C1-4 알킬(예를 들면, 메톡시메틸 등)로 임의로 치환될 수 있다.
일 실시태양에서, R1은 CN, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, 테트라하이드로퓨란-3-일옥시, 옥세탄-3-일옥시, 2-메톡시에톡시, 메틸아미노, 이소프로필아미노, 옥세탄-3-일아미노, 1-네오펜틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-사이클로부틸피페리딘-4-일, 1-(테트라하이드로퓨란-3-일)피페리딘-4-일, (4-디플루오로메틸피페리딘-1-일)메틸 및 (3-메톡시메틸피페리딘-1-일)메틸로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
일 실시태양에서, R1은 할로겐, CN, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, OR1a 및 NR1bR1c으로부터 선택될 수 있다. 상기 R1a는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬 또는 O를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴(예를 들면, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일 등)로부터 선택될 수 있다. 상기 R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 O를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴(예를 들면, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일 등)로부터 선택될 수 있다.
상기 화학식 1에서, R2는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 할로-C1-6 알킬, SO2, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, R2는 H, 할로겐, CN, OH, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C2-6 알켄일 또는 C1-6 알콕시일 수 있다. 일 실시태양에서, R2는 H, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로-C1-6 알킬일 수 있다. 일 실시태양에서, R2는 H, OH, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시일 수 있다. 일 실시태양에서, R2는 H, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시일 수 있다. 일 실시태양에서, R2는 H, 메틸 또는 메톡시일 수 있다.
상기 화학식 1A에서, R2는 피리미딘기의 5번 또는 6번 위치에 결합될 수 있다.
상기 화학식 1에서, R3은 C1-6 알킬; NH2; NH(C1-6 알킬); N(C1-6 알킬)2; 옥소; 또는 카바모일로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 임의로 치환되는 NR31R32, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴(예를 들면, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일 등), C6-12 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴(예를 들면, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 퓨란일, 피란일, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사디아졸일, 티오펜일, 티아졸일, 티아디아졸일, 인돌일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘일, 1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘일 등)일 수 있다.
상기 R31 및 R32는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, H 또는 C1-4 알킬일 수 있다. 일 실시태양에서 R31 및 R32은 서로 같거나 상이할 수 있다.
상기 NR31R32의 R31 및 R32 각각은 C1-6 알킬, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 옥소 또는 카바모일로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
일 실시태양에서, R31 또는 R32이 C1-6 알킬인 경우, NR31R32에서 N에 인접한 탄소 원자가 옥소로 치환될 수 있다. 이 경우, NR31R32는 알카노일아미노일 수 있다. 상기 알카노일아미노에 포함된 알킬은 NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 옥소 또는 카바모일로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
상기 R3 중의 아릴 고리, 헤테로사이클릴 고리 및 헤테로아릴 고리는 각각 H, 할로겐, 옥소, CN, OH, COOR3a, NO2, NR3bR3c, 할로-C1-6 알킬, 시아노-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 카복시-C1-6 알킬, 아미노-C1-6 알킬, 카바모일, N-모노-C1-6 알킬카바모일, N,N-디-C1-6 알킬카바모일, 카바모일-C1-6 알킬, N-모노-C1-6 알킬카바모일-C1-6 알킬, N,N-디-C1-6 알킬카바모일-C1-6 알킬, 우레이도, 우레이도-C1-6 알킬, (CH2)oCOR3d, (CH2)p-R3e, 및 (CH2)q-O-R3f, 및 SO2R3g로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 시아노-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 카복시-C1-6 알킬, 아미노-C1-6 알킬 및 우레이도-C1-6 알킬의 C1-6 알킬은 직쇄형 또는 분지형 알킬일 수 있으며, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 아미노, 카바모일, N-모노-C1-6 알킬카바모일, N,N-디-C1-6 알킬카바모일 및 우레이도는 상기 알킬의 말단 또는 사슬 중간에 치환될 수 있다.
상기 R3a는 H, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴(예컨대, 테트라하이드로퓨란일, 퓨란일, 피롤일, 피롤리딘일, 피리딘일, 피페리딘일, 티오펜일, 테트라하이드로티오펜일 등)일 수 있다.
상기 R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬 또는 아미노-C1-6 알킬일 수 있다. 일 실시태양에서, 상기 R3b는 H이고, R3c는 아미노프로필(예컨대, 2-아미노프로필)일 수 있다.
상기 R3d는 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴일 수 있다.
상기 R3e 및 R3f는 각각 독립적으로 C3-8 사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴(예컨대, 테트라하이드로티오펜일, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 피리미딘일, 피라졸일, 이미다졸일, 피리딘일, 모르폴린일, 테트라하이드로퓨란일, 퓨란일, 피라진일 등)일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 R3e 및 R3f는 추가로 할로겐, 옥소, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-8 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다. 상기 R3g는 부재, C1-6 알킬, 또는 C3-8 사이클로알킬일 수 있다. 상기 o, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3의 정수일 수 있다. 일 실시태양에서, o, p 및 q는 0 또는 1일 수 있다.
일 실시태양에 있어서, R3은 C1-4 알킬; NH2; NH(C1-6 알킬); N(C1-6 알킬)2; 옥소; 또는 카바모일로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 임의로 치환되는 NR31R32, N을 포함하는 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 또는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 8원 헤테로아릴일 수 있다. 일 실시태양에서, 상기 R3 중의 아릴 고리, 헤테로사이클릴 고리 및 헤테로아릴 고리는 할로겐, 옥소, CN, NO2, OH, COOR3a, NR3bR3c, 시아노-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, 카복시-C1-6 알킬, 아미노-C1-6 알킬, 카바모일, N-모노-C1-6 알킬카바모일, N,N-디-C1-6 알킬카바모일, 카바모일-C1-6 알킬, N-모노-C1-6 알킬카바모일-C1-6 알킬, N,N-디-C1-6 알킬카바모일-C1-6 알킬, 우레이도 및 우레이도-C1-6 알킬으로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 o는 0 내지 3의 정수일 수 있다. 일 실시태양에서, 상기 R3a는 H, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2 또는 C1-6 알킬이고, 상기 R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 아미노-C1-6 알킬일 수 있다.
일 실시태양에서, R3은 C1-4 알킬; NH2; NH(C1-6 알킬); N(C1-6 알킬)2; 옥소; 또는 카바모일로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알카노일아미노, 아제티딘일, 페닐, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 티아졸일, 퓨란일, 티오펜일, 이미다졸린일, 옥소디하이드로이미다졸일 및 피리딘일으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 이미다졸린일은 2-이미다졸린일, 3-이미다졸린일 또는 4-이미다졸린일일 수 있다.
일 실시태양에서, R3은
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및
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로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 이 경우, 상기 R3은 할로겐, CN, C1-6 알킬, OH, 시아노-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, COOR3a, 카복시-C1-6 알킬, 아미노-C1-6 알킬, 카바모일, N-모노-C1-6 알킬카바모일, N,N-디-C1-6 알킬카바모일, 카바모일-C1-6 알킬, N-모노-C1-6 알킬카바모일-C1-6 알킬, N,N-디-C1-6 알킬카바모일-C1-6 알킬, NR3bR3c, 우레이도 및 우레이도-C1-6 알킬으로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 o는 0 내지 3의 정수일 수 있다. 상기 R3a는 H 또는 C1-6 알킬이고, 상기 R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 아미노-C1-6 알킬일 수 있다.
일 실시태양에서, R3는 카바모일 또는 메틸로 치환된 C1-6 알카노일아미노거나, 페닐 또는 아제티딘일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 티아졸일, 퓨란일, 티오펜일, 이미다졸린일, 옥소디하이드로이미다졸일 및 피리딘일으로 구성된 군에서 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 일 실시태양에서, 상기 카바모일 또는 메틸로 치환된 C1-6 알카노일아미노는 카바모일-C1-6 알카노일아미노 또는 N1-C1-6 알킬-카바모일-C1-6 알카노일아미노일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 R3는 3-카바모일-N1-메틸프로파노일아미노이거나, 페닐, 1H-피롤-1-일, 1H-피롤-3-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-트리아졸-1-일, 티아졸-4-일, 퓨란-2-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 피리딘-3-일, 4-이미다졸린-1-일, 아제티딘-3-일 또는 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일일 수 있다. 상기 R3의 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴의 고리 내 위치번호는 화학식 1의 화합물의 피리딘일과 결합되는 위치의 번호가 최소화되도록 정의될 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 R3 중의 페닐 고리, 헤테로사이클릴 고리 및 헤테로아릴 고리는 F, Cl, 시아노, 옥소, 메틸, 이소부틸, 하이드록시, 2-시아노에틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-하이드록시프로판-2-일, 2-하이드록시이소부틸, 3-하이드록시부틸, 1-하이드록시부탄-2-일, 카복시, 1-카복시에틸, 2-카복시에틸, 메톡시카보닐, 3-아미노프로필, 3-아미노이소부틸, 2-아미노프로필아미노, 카바모일, 1-카바모일에틸, 2-카바모일에틸 및 우레이도메틸로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 R3가 2차 아미노(-NH-)를 포함하는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인 경우, 상기 치환기는 상기 2차 아미노의 질소 원자에 치환될 수 있다. 예를 들면, 상기 치환기는 상기 C1-6 알카노일아미노기(R-CO-NH-)의 아미노기에 포함된 질소 원자 또는 피롤일, 피라졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 아제티딘일 및 2-옥소-2,3-디하이드로이미다졸일의 고리에 포함되는 -NH-의 질소 원자에 치환될 수 있다.
예를 들면, R3가 C1-6 알카노일아미노기일 경우, 상기 치환기는 알카노일기의 중간이나 말단 또는 아미노기의 질소 원자에 치환될 수 있다.
예를 들면, R3가 페닐일 경우, 상기 치환기는 페닐의 2번, 3번 또는 4번 위치에 치환될 수 있으며, 2개의 치환기가 각각 2번 및 4번 또는 3번 및 4번 위치에 치환될 수도 있다.
예를 들면, R3가 1H-피롤-1-일일 경우, 상기 치환기는 1H-피롤-1-일의 3번 또는 4번 위치에 치환될 수 있으며, 2개의 치환기가 각각 3번 및 4번 위치에 치환될 수도 있다.
예를 들면, R3가 1H-피롤-3-일일 경우, 상기 치환기는 1H-피롤-3-일의 1번 또는 5번 위치에 치환될 수 있으며, 2개의 치환기가 각각 1번 및 5번 위치에 치환될 수도 있다.
예를 들면, R3가 1H-피라졸-1-일일 경우, 상기 치환기는 1H-피라졸-1-일의 3번 또는 4번 위치에 치환될 수 있으며, 2개의 치환기가 각각 3번 및 4번 위치에 치환될 수도 있다.
예를 들면, R3가 1H-피라졸-3-일일 경우, 상기 치환기는 1H-피라졸-3-일의 1번 또는 5번 위치에 치환될 수 있으며, 2개의 치환기가 각각 1번 및 5번 위치에 치환될 수도 있다.
예를 들면, R3가 1H-피라졸-4-일일 경우, 상기 치환기는 1H-피라졸-4-일의 1번 3번, 또는 5번 위치에 치환될 수 있으며, 2개의 치환기가 각각 3번 및 5번 위치에 치환될 수도 있다.
예를 들면, R3가 1H-이미다졸-1-일일 경우, 상기 치환기는 1H-이미다졸-1-일의 4번 위치에 치환될 수 있다.
예를 들면, R3가 1H-이미다졸-4-일일 경우, 상기 치환기는 1H-이미다졸-4-일의 1번 위치에 치환될 수 있다.
예를 들면, R3가 1H-트리아졸-1-일일 경우, 상기 치환기는 1H-트리아졸-1-일의 4번 위치에 치환될 수 있다.
예를 들면, R3가 티아졸-4-일일 경우, 상기 치환기는 티아졸-4-일의 2번 위치에 치환될 수 있다.
예를 들면, R3가 퓨란-2-일일 경우, 상기 치환기는 퓨란-2-일의 5번 위치에 치환될 수 있다.
예를 들면, R3가 티오펜-2-일일 경우, 상기 치환기는 티오펜-2-일의 5번 위치에 치환될 수 있다.
예를 들면, R3가 티오펜-3-일일 경우, 상기 치환기는 티오펜-3-일의 5번 위치에 치환될 수 있다.
예를 들면, R3가 피리딘-3-일일 경우, 상기 치환기는 피리딘-3-일의 5번 또는 6번 위치에 치환될 수 있으며, 2개의 치환기가 각각 5번 및 6번 위치에 치환될 수도 있다.
예를 들면, R3가 아제티딘-3-일일 경우, 상기 치환기는 아제티딘-3-일의 1번 위치에 치환될 수 있다.
예를 들면, R3가 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일일 경우, 상기 치환기는 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일의 3번 위치에 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는, 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다. 상기 알킬은 치환 또는 비치환된 알킬일 수 있다. 상기 C1-6 알킬은 C1 내지 C5, C1 내지 C4, C1 내지 C3, 또는 C1 내지 C2인 알킬일 수 있다. 상기 알킬의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, iso-아밀, 또는 n-헥실일 수 있다.
용어 "알켄일"은 임의의 위치에 1 이상의 2중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 6, 탄소수 2 내지 5, 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지상의 알켄일을 포함한다. 예컨대, 비닐, 프로펜일, 이소프로펜일, 부텐일, 이소부텐일, 프렌일, 부타다이엔일, 펜텐일, 이소펜텐일, 펜타다이엔일, 헥센일, 이소헥센일, 헥사다이엔일 등을 들 수 있다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 결합된 알킬을 말한다. 상기 C1 내지 C6의 알콕시는 예를 들면, C1 내지 C5, C1 내지 C4, C1 내지 C3, 또는 C1 내지 C2인 알콕시일 수 있다. 상기 알콕시는 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시일 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소수가 3 내지 8의 단일 또는 다환식 포화 탄소환을 포함한다. 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 들 수 있다.
용어 "사이클로알켄일"은 적어도 1개의 탄소-탄소 2중 결합을 포함하는 탄소수 3 내지 8의 비-방향족 단일 또는 다환식 고리를 포함한다. 예컨대, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로옥텐일 등을 들 수 있다.
용어 "할로겐" 원자는 주기율표의 17족에 속하는 원자를 말한다. 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드 등을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬을 의미한다.
용어 "히드록시(하이드록시)"는 OH 기능기(수산기)를 말한다.
용어 "시아노(cyano)"는 CN으로서, 탄소 원자와 질소 원자 사이에 삼중결합으로 이루어진 작용기를 말한다.
용어 "옥소(oxo)"는 =O를 지칭하며, "옥소로 치환된"은 탄소 원자가 -C(=O)-의 형태로 =O 치환기를 갖는 것을 의미한다.
용어 "니트로(nitro)"는 NO2를 말한다.
용어 "아미노(amino)"기는 -NH2를 말한다.
용어 "알킬아미노"는 아미노(-NH2)기의 1개 또는 2개의 수소 원자가 상기 언급된 알킬 중 어느 하나 또는 둘로 치환된 작용기를 의미하며, 모노-알킬아미노와 디-알킬아미노를 모두 포함하고, 디-알킬아미노에서 2개의 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다. 구체적으로, 모노-C1-6 알킬아미노는 아미노(-NH2)기의 1개의 수소 원자가 C1-6 알킬로 치환되고, 디-C1-6 알킬아미노는 아미노(-NH2)기의 2개의 수소 원자가 동일하거나 상이한 C1-6 알킬로 치환될 수 있다. 예컨대, 모노-C1-6 알킬아미노(-NH(C1-6 알킬))는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 2급-부틸아미노, 3급-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등을 포함할 수 있다. 디-C1-6 알킬아미노(-N(C1-6 알킬)2)는 예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸이소프로필아미노, 메틸부틸아미노, 메틸이소부틸아미노, 에틸프로필아미노, 에틸이소프로필아미노, 에틸이소부틸아미노, 이소프로필이소부틸아미노, 메틸헥실아미노, 에틸헥실아미노 등을 포함할 수 있다.
용어 “카복시”는 -COOH를 말한다.
용어 “카바모일”은 -CONH2를 말한다.
용어 “N-모노-C1-6 알킬카바모일” 및 “N,N-디-C1-6 알킬카바모일”은 카바모일(-CONH2)의 질소 원자에 결합된 하나의 수소 원자 또는 두개의 수소 원자가 C1-6 알킬로 치환된 것을 말한다. N,N-디-C1-6 알킬카바모일에서, 두개의 C1-6 알킬은 서로 같거나 상이할 수 있다.
용어 “우레이도”는 -NHCONH2를 말한다.
용어 “알카노일”은 카보닐 가교를 통하여 부착되어 있는 탄소 원자들을 지정된 수만큼 가지는, 상기 정의된 바와 같은 알킬(즉, -(C=O)-알킬)을 지칭한다. 예를 들면, 알카노일은 메타노일(포르밀: -COH), 에타노일(아세틸: -COCH3), 프로파노일(-COCH2CH3), 부타노일(-CO(CH2)2CH3) 등을 포함한다.
용어 “알카노일아미노”는 알카노일기로 치환된 아미노(즉, -NH(C=O)-알킬)를 지칭한다.　알카노일아미노의 질소 원자는 예를 들어 알킬기와 같은 추가의 치환기를 가질 수 있다.　로 치환될 수 있다.　예를 들면, 알카노일아미노는 포르밀아미노(-NHCOH), 아세틸아미노(-NHCOCH3), 프로파노일아미노(-NHCOCH2CH3), 부타노일아미노(-NHCO(CH2)2CH3) 등을 포함한다.
용어 “N1-C1-6 알킬-카바모일-C1-6 알카노일아미노”는 알카노일아미노의 질소 원자에 C1-6 알킬이 치환되고 알카노일에 카바모일이 치환된 치환기를 말한다.
용어 “1H-인다졸”은 1번 질소가 수소와 결합된 인다졸을 말한다.
용어 “2H-인다졸”은 2번 질소가 수소와 결합된 인다졸을 말한다.
용어 “시아노-C1-6 알킬”, “할로-C1-6 알킬”, “하이드록시-C1-6 알킬”, “C1-6 알콕시-C1-6 알킬”, “C1-6 알콕시-C1-6 알콕시-C1-6 알킬”, “카복시-C1-6 알킬”, “아미노-C1-6 알킬”, “카바모일-C1-6 알킬”, “N-모노-C1-6 알킬카바모일-C1-6 알킬”, “N,N-디-C1-6 알킬카바모일-C1-6 알킬” 및 “우레이도-C1-6 알킬”은 C1-6 알킬의 말단 또는 중간에 시아노, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 아미노, 카바모일. N-모노-C1-6 알킬카바모일, N,N-디-C1-6 알킬카바모일 및 우레이도기가 치환된 것을 말한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 고리식 탄화수소를 말한다. 헤테로사이클릴 고리기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 상기 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 스피로(spiro), 가교(bridged) 및 융합(fused) 고리기일 수 있다. 헤테로사이클릴은 3 내지 20개, 3 내지 10개, 3개 내지 8개, 3개 내지 7개, 3개 내지 6개, 4개 내지 9개, 4개 내지 8개, 4개 내지 7개, 4개 내지 6개의 고리 원자를 함유할 수 있다. 상기 헤테로원자는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 헤테로원자는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개, 1개 또는 2개의 헤테로원자일 수 있다.
헤테로사이클릴의 비제한적인 예로는 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 디하이드로피리딘일, 테트라하이드로피리딘일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 디하이드로퓨란일, 디하이드로피란일, 테트라하이드로티오펜일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 아제판일, 디아제판일, 옥사제판일, 티아제판일 등을 들 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리원자가 탄소인 모노사이클릭(monocyclic) 또는 바이사이클릭(bicyclic) 방향족 화합물을 의미한다. 상기 헤테로아릴기는 예를 들어 1 내지 4개, 1 내지 3개 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 상기 헤테로아릴기는 5 내지 10개, 5 내지 7개, 또는 5 또는 6개의 고리 원소를 포함할 수 있다. 상기 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 N, O 또는 S를 함유하는 5-6원 헤테로아릴일 수 있다. 상기 헤테로아릴기는 하나의 고리기, 두개의 고리기, 또는 세개의 고리기일 수 있다. 상기 두개의 고리기는 스피로 고리기(spiro-ring), 브릿지 고리기(briged-ring), 및 융합 고리기(fused-ring)일 수 있다.
"헤테로아릴"의 비제한적인 예로는, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리다진일, 퓨란일, 피란일, 티에닐, 티오펜일, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 테트라졸릴, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 2-피라진-2일, 피라진-4-일, 피라진-5-일, 2-피리미딘-2-일, 4-피리미딘-2-일, 5-피리미딘-2-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘일, 1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘일, 인돌릴 등을 들 수 있다.
상기 "치환 또는 비치환된"의 용어 "치환"은 유기 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환하여 유도체를 형성한 경우 수소 원자 대신에 도입되는 것을 말하고, "치환기"는 도입된 원자단을 말한다. 치환기는 예를 들면, 할로겐, 옥소, CN, OH, NO2, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알켄일, 아미드기, 설폰기,설폰아미드기, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 당업자가 적절히 선택할 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 일어나는 온도에서 출발물질(반응물), 중간체 또는 목적물과 실질적으로 비반응성인 것들이다. 당업자는 특정 반응 단계별로 적합한 용매를 적절하게 선택할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물의 합성 과정에서 다양한 관능기의 보호 및 탈보호가 이루어질 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적절한 보호기는 당업자가 용이하게 선택할 수 있을 것이다.
각 반응은 관련 분야에 공지된 적절한 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 예컨대, 목적 화합물의 합성은 분광학적 수단, 예컨대, NMR (예: 1H 또는 13C), 질량 분석(mass spectroscopy), 또는 크로마토그래피(HPLC 또는 TLC) 등에 의해 모니터링될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 실시예에 기재된 합성 과정에 따라서 합성될 수 있으며, 이를 기초로 목적 화합물의 구조에 따라서 반응물 및 반응 조건(예컨대, 반응용매, 반응온도, 반응시간, 반응촉매 등) 등을 적절히 변경하여 목적 화합물을 제조할 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화학식 1A에서 Z1이 N이고 Z2가 NH인 화합물은 하기 반응식 A에 따라서 제조할 수 있다.
[반응식 A]
Figure pct00034
상기 단계 1에서, 제조하고자 하는 화합물에 따라서 적합한 인다졸 화합물을 적절한 반응 조건 하에서 3,4-디하이드로-2H-피란과 반응시킴으로써, 인다졸 화합물에 테트라하이드로피란(THP) 보호기를 도입할 수 있다. 예컨대, 상기 반응은 p-톨루엔설폰산(p-TSA) 존재하에 적절한 용매(예컨대, THP) 중에서 수행할 수 있다. 또한, 상기 반응은 약 50℃ 내지 약 100℃, 약 60℃ 내지 약 90℃, 또는 약 70℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 수십분 내지 내지 밤새 동안, 약 수시간, 또는 약 1시간 내지 약 4시간 동안 수행할 수 있다.
출발물질로서 적합한 인다졸 화합물은 예컨대, 할로겐화 또는 하이드록시화된 인다졸에 THP 보호기를 도입하고, 적절한 보론산 화합물 또는 할로겐화 화합물과의 반응을 통하여 인다졸의 페닐 고리에 R1을 치환시키고, 인다졸의 탈보호 반응 및 요오드화 반응을 수행하여 제조할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
상기 단계 2에서, THP 보호기가 도입된 인다졸 화합물 및 4-클로로-2-(트리부틸스타닐)피리미딘을 CuI, Pd(PPh3)4 등의 존재 하에 적절한 용매(예컨대, DMF) 중에서 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 약 50℃ 내지 약 150℃, 약 80℃ 내지 약 120℃, 또는 약 100℃의 온도에서 약 12시간 내지 밤새 동안, 또는 약 18시간 내지 밤새동안 수행할 수 있다.
상기 단계 3에서, 단계 2에서 수득한 중간체와 R3 치환기의 전구체(예를 들면, R3-H)를 적절한 용매(예컨대, DMF) 중에서 Cs2CO3 등의 존재 하에 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 약 50℃ 내지 약 150℃, 약 80℃ 내지 약 120℃, 또는 약 100℃의 온도에서 약 수십분 내지 수시간, 약 수십분 내지 약 5시간, 약 1시간 내지 약 3시간, 또는 약 1시간 동안 수행할 수 있다. 필요한 경우, R1 및 R3의 종류에 따라서, 예컨대, 보호 및 탈보호 반응, 에스테르화 및 탈 에스테르화 반응, 산화 및 환원 반응 등을 위한 단계가 적절히 추가될 수 있다.
상기 단계 4에서, 단계 3에서 수득된 화합물에 농염산을 몇 방울(예컨대, 4-5방울) 첨가하거나, 적절한 용매(예컨대, IPA) 중의 HCl 용액(예컨대, 5M HCl 용액)을 첨가하여 THP 보호기를 탈보호화하고, 목적 화합물을 염산염의 형태로 수득할 수 있다. 상기 반응은 약 50℃ 내지 약 150℃, 약 60℃ 내지 약 120℃, 또는 약 70℃ 내지 약 100℃의 온도에서 약 수십분 내지 수시간, 약 수십분 내지 약 5시간, 약 1시간 내지 약 3시간, 또는 약 1시간 동안 수행할 수 있다. 단계 4에서, 염산(농염산)을 대신하여 아세트산, 테트라플루오로아세트산 또는 p-톨루엔설폰산(TsOH)이 사용될 수 있으며, 용매로는 IPA 이외에도 메탄올, 디옥산, 디클로로메탄 및 이들의 조합 등이 사용될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화학식 1A에서 Z1이 N이고 Z2가 NH인 화합물은 하기 반응식 B에 따라서 제조할 수 있다.
[반응식 B]
Figure pct00035
상기 단계 1에서, 2,4-디클로로피리미딘 또는 이의 유도체를 R3 치환기의 전구체(예를 들면, R3-H, R3-BPin(보론산피나콜) 또는 R3-B(OH)2)와 적절한 반응 조건 하에서 반응시킴으로써, 고리의 4번 위치가 R3로 치환된 2-클로로피리미딘을 합성할 수 있다. 예컨대, 상기 반응은 적절한 용매(예컨대, 아세토나이트릴) 중에서 Cs2CO3 등의 존재 하에 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 약 20℃ 내지 약 150℃에서 수행될 수 있으며, 예를 들면, 20℃ 내지 40℃, 40℃ 내지 60℃, 60℃ 내지 80℃, 80℃ 내지 120℃ 또는 120℃ 내지 150℃에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 수분 내지 24시간 수행될 수 있으며, 예를 들면, 약 수십분 내지 약 12시간, 약 1시간 내지 약 6시간, 또는 약 1시간 내지 3시간 동안 수행될 수 있다. 상기 Cs2CO3 이외에도 K2CO3, K3PO4, DIEA, NaH, KOAc, Pd(Ph3)2Cl2 등이 반응에 사용될 수 있으며, 용매로는 상기 아세토나이트릴 이외에도 물, 디옥산, 디클로로메탄, DMF 및 이들의 조합이 사용될 수 있다.
단계 2에서, 상기 단계 1에서 수득된 화합물을 THP로 보호된 4-BPin-1H-인다졸 유도체와 반응시켜 THP로 보호된 4-피리미딘-2-일-1H-인다졸 유도체를 합성할 수 있다. 상기 반응은 질소 대기 하에서 적절한 용매(예컨대, 디옥산) 중에서 Pd(dppf)Cl2, K2CO3 등의 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 60℃ 내지 약 150℃에서 수행될 수 있으며, 예를 들면, 60℃ 내지 80℃, 80℃ 내지 100℃, 100℃ 내지 120℃ 또는 120℃ 내지 150℃에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 수시간 내지 24시간 수행될 수 있으며, 예를 들면, 약 1시간 내지 약 12시간, 약 1시간 내지 약 6시간, 또는 약 1시간 내지 3시간 동안 수행될 수 있다. 상기 용매로는 디옥산과 물의 혼합 용매가 사용될 수 있으며, DMF, THF 등이 사용될 수도 있다. 상기 K2CO3를 대신하여 K3PO4가 사용될 수도 있다.
상기 단계 3에서, 단계 2에서 수득된 화합물에 농염산을 몇 방울(예컨대, 4-5방울) 첨가하거나, 적절한 용매(예컨대, IPA) 중의 HCl 용액(예컨대, 5M HCl 용액)을 첨가하여 THP 보호기를 탈보호화할 수 있다. 상기 반응은 약 20℃ 내지 약 150℃, 약 20℃ 내지 약 100℃, 또는 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도에서 약 수십분 내지 수시간, 약 수십분 내지 약 5시간, 약 1시간 내지 약 3시간, 또는 약 1시간 동안 수행할 수 있다. 단계 3에서, 염산을 대신하여 아세트산, 테트라플루오로아세트산 또는 p-톨루엔설폰산(TsOH)이 사용될 수 있으며, 용매로는 IPA 이외에도 메탄올, 디옥산, 디클로로메탄 및 이들의 조합 등이 사용될 수 있다.
필요한 경우, 상기 단계 1과 단계 2의 사이, 상기 단계 2와 단계 3의 사이 또는 상기 단계 3의 이후에 R1 및 R3의 종류에 따라서, 예컨대, 보호 및 탈보호 반응, 에스테르화 및 탈 에스테르화 반응, 산화 및 환원 반응 등을 위한 단계가 적절히 추가될 수 있다.
상기 기술된 화학식 1의 화합물의 제조방법은 예시적인 것으로서, 최종 화합물을 수득하기 위한 출발 물질의 종류에 따라서 적절한 용매, 촉매, 반응 조건 등을 선택하여 변형할 수 있으며, 이러한 용매, 촉매, 반응 조건 등은 당업자의 기술자에게 널리 알려져 있다.
또한, 관련 분야의 기술 상식 및 실시예를 비롯한 본원의 개시 내용에 기초하여 상기 반응식 A에 제시한 제조방법을 적절히 변형함으로써, 통상의 기술자들은 다양한 치환기를 갖는 본 발명의 화합물들을 쉽게 제조할 수 있을 것이다.
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
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및
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.
용어 "입체이성질체"의 "이성질체(isomer)"는 분자식은 같지만 분자 내에 있는 구성 원자의 연결 방식이나 공간 배열이 동일하지 않은 화합물을 말한다. 이성질체는 예를 들면, 구조 이성질체(structural isomers), 및 입체이성질체(stereoisomer)를 포함한다. 상기 입체이성질체는 부분입체 이성질체(diastereomer) 또는 거울상 이성질체(enantiomer)일 수 있다. 거울상이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학 이성질체(optical isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R(Rectus: 시계방향) 및 S(Sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기는 이성질체이다. 상기 부분입체이성질체는 시스(cis)-트랜스(trans) 이성질체 및 형태이성질체(conformational isomer 또는 conformer) 로 나뉠 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 유기 또는 무기 용매에 용매화된 화합물을 말한다. 상기 용매화물은 예를 들어 수화물이다.
용어 "염(salt)"은 화합물의 무기 및 유기산 부가염을 말한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 염일 수 있다. 상기 무기산염은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 또는 이황산염일 수 있다. 상기 유기산염은 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 젖산염, 옥살산염, 주석산염, 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염, 에디실염, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 글리콜산염, 숙신산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈룩투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 상기 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염, 또는 칼륨염일 수 있다. 일 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 염산염의 형태이다.
상기 화학식 1의 화합물은 LRRK2(Leucine-rich repeat kinase 2) 저해제일 수 있다. 상기 LRRK2는 류신-풍부 반복 키나제 패밀리(leucine-rich repeat kinase family)에 속하는 단백질일 수 있다. 상기 LRRK2는 AURA17, DAR13ARIN, PARK8, RIPK7, 또는 ROCO2로도 불릴 수 있다. 상기 LRRK2는 Uniprot No. Q5S007의 아미노산 서열을 포함하는 단백질일 수 있다. 상기 LRRK2는 Gly2019Ser 돌연변이를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, 및 LRRK2는 전술한 바와 같다.
LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환은 퇴행성 신경질환일 수 있다. 용어 "퇴행성 신경질환(neurodegenerative disease)"은 신경계의 퇴행성 변화와 관련된 모든 질환을 지칭하며, 구체적으로 뇌의 퇴행성 변화와 관련된 퇴행성 뇌질환을 지칭할 수 있다. 상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 경도인지장애(mild cognitive impairment), 아밀로이드증(amyloidosis), 다계통위측증(Multiple system atrophy), 다발성경화증(multiple sclerosis), 타우병증(tauopathies), 픽병(Pick's disease), 노인성 치매, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수소뇌성 운동실조증(Spinocerebellar Atrophy), 뚜렛 증후군(Tourette's Syndrome), 프리드리히 보행실조(Friedrich's Ataxia), 마차도-조셉 병(Machado-Joseph's disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 근육긴장이상(Dystonia), 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy) 및 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환은 운동이상증, 중추신경계 장애, 암, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Disease) 및 결핵으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 퇴행성 뇌질환 예방, 치료, 또는 개선 활성을 갖는 공지의 유효 성분을 더 포함할 수 있다. 퇴행성 뇌질환 예방, 치료, 또는 개선 활성을 갖는 공지의 유효 성분은 예컨대 카르비도파(caR11idopa)와 같은 탈탄산효소(decaR11옥시lase) 저해제, 레보도파(levodopa), 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(Catechol-O-메틸transferase: COMT) 저해제, 도파민 작용제, MAO-B(monoamine oxidase B) 저해제, 아만타딘, 항콜린제, 아세틸콜린에스터라제(acetylcholinesterase) 저해제 또는 NMDA 수용체 길항제(N-메틸-D-aspartate receptor antagonist)일 수 있다. COMT 저해제는 오피카폰(opicapone), 엔타카폰(entacapone) 및 톨카폰(tolcapone)일 수 있다. 도파민 작용제는 브로모크립틴(bromocriptine), 페르골리드(pergolide), 프라미펙솔(pramipexole), 로피니롤(ropinirole), 피리베딜(piribedil), 카베르골린(cabergoline), 아포모르핀(apomorphine) 및 리수리드(lisuride)일 수 있다. MAO-B 저해제는 사핀아미드(safinamide), 세레길린(selegiline), 및 라사길린(rasagiline)이다. 아세틸콜린에스터라제 저해제는 타크린(tacrine), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine) 및 도네페질(donepezil)일 수 있다. NMDA 수용체 길항제는 메만틴(memantine)일 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 유도체, 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염과 상기 공지의 유효 성분은 동시 또는 순차 투여를 위한 단일 또는 개별 조성물일 수 있다.
용어 "예방"은 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 발생을 억제하거나 그의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 용어 "치료"는 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체는 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하는 의미로 사용된다. 상기 담체는 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 생리식염수, PBS와 같은 완충액, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 풍미제, 유화제, 보존제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 임의의 제형으로 준비될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면, 경구 투여 제형(예를 들면, 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 알약, 또는 과립), 또는 비경구 제형(예를 들면, 주사제)으로 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 전신 제형, 또는 국부 제형으로 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 경구 투여를 위한 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 또는 캡슐제일 수 있다. 상기 고형 제제는 부형제를 더 포함할 수 있다. 부형제는 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium caR11onate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 또는 젤라틴일 수 있다. 또한, 상기 고형 제제는 마그네슘 스테아레이트, 또는 탈크와 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 경구를 위한 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 또는 시럽제일 수 있다. 상기 액상 제제는 물, 또는 리퀴드 파라핀을 포함할 수 있다. 상기 액상 제제는 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 또는 보존제를 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 또는 및 좌제일 수 있다. 비수성용제 또는 현탁제는 식물성 기름 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 식물성 기름은 예를 들면, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 또는 올리브 오일일 수 있다. 에스테르는 예를 들면 에틸올레이트일 수 있다. 좌제의 기제는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 또는 글리세로젤라틴일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 상기 약학적 조성물의 유효 성분으로 포함한다. "유효 성분"은 약리학적 활성(예를 들면, 퇴행성 뇌질환 치료)을 달성하기 위해 사용되는 생리활성 물질을 말한다.
상기 약학적 조성물은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효한 양으로 포함할 수 있다. 용어 "유효한 양"은 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 질병의 예방 또는 치료의 효과를 나타내기에 충분한 양을 말한다. 상기 유효한 양은 당업자가 선택되는 세포 또는 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 약 0.0001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 양을 1일 1회 내지 24회, 2일 내지 1주에 1 내지 7회, 또는 1개월 내지 12개월에 1 내지 24회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 약학적 조성물에서 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 전체 조성물 총 중량에 대하여 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%로 포함될 수 있다.
투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 화학식 1의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환, 예방, 및 치료는 전술한 바와 같다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 인간, 마우스, 래트, 소, 말, 돼지, 개, 원숭이, 양, 염소, 유인원, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환과 연관된 증상을 앓고 있거나, 앓을 가능성이 큰 개체일 수 있다.
상기 방법은 상기 개체에 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하는 효과의 공지의 유효 성분을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 공지의 유효 성분은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염과 동시, 개별, 또는 순차로 상기 개체에 투여될 수 있다.
투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
상기 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환, 예방, 치료, 화학식 1의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 염은 전술한 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 LRRK2 저해 활성이 우수하여 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환(예컨대, 파킨슨병)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 이를 이용한 질병의 치료 및 예방 방법에 효과적으로 사용될 수 있다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 4-클로로-2-(트리부틸스타닐)피리미딘
Figure pct00111
테트라하이드퓨란(THF) 중의 리튬 디이소프로필아미드(LDA)(20 ml, 40.3 mmol) 용액에 SnBu3H (9.4 ml, 34.9 mmol)를 -20℃에서 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 15분 동안 유지한 다음 -78℃로 냉각시켰다. 2,4-디클로로피리미딘(4 g, 26.9 mmol)을 첨가하고 반응물을 -78℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고 반응물을 30분 이내에 0℃로 천천히 가온하였다. 혼합물을 0℃에서 10% NH4Cl에 붓고 수성층을 Et2O로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 건조 및 여과 후 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 1% EtOAc로 용출)로 정제하여 원하는 화합물을 담황색 오일(595 mg, 1.46 mmol, 5% 수율)로 수득하였다.
제조예 2: 4-클로로-5-메틸-2-(트리부틸스타닐)피리미딘
Figure pct00112
제조예 1에서 2,4-디클로로피리미딘 대신에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 원하는 화합물을 수득하였다.
제조예 3: 3-(4-클로로피리미딘-2-일)-5-사이클로프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00113
단계 1: 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
THF 중의 5-브로모-1H-인다졸(2.0 g, 10.2 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(351 mg, 2.04 mmol)의 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란(1.72 g, 20.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 후 잔사를 감압 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 20:1)로 정제하여 원하는 화합물을 무색 오일(2.34 g, 8.34 mmol, 82% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 3H).
단계 2: 5-사이클로프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
톨루엔/H2O(3:1) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물(818 mg, 2.93 mmol), 사이클로프로필 보론산(500 mg, 5.82 mmol), K3PO4(1.85 g, 8.73 mmol) 및 트리사이클로헥실포스핀(81.6 mg, 0.29 mmol)의 현탁액에 실온에서 N2 하에 Pd(OAc)2(32.8 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 다음, 유기층을 모아서 무수 MgSO4로 건조시켰다. 잔사를 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 20:1)로 정제하여 원하는 화합물을 담황색 오일(709 mg, 2.93 mmol, 100% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.96 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 3H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.74-0.72 (m, 2H).
단계 3: 5-사이클로프로필-1H-인다졸의 합성
MeOH 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물(152 mg, 0.63 mmol)의 용액에 이소프로필알코올(IPA) 중의 5M HCl을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 Ph가 7로 조정될 때까지 퀀칭하였다. 백색 침전물을 H2O로 세척하고 원하는 화합물을 백색 분말(100 mg, 0.63 mmol, 100% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.92 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H).
단계 4: 5-사이클로프로필-3-요오도-1H-인다졸의 합성
무수 DMF 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물(2.03g, 12.8mmol) 및 수산화 나트륨(716 mg, 17.9 mmol)의 현탁액에 요오드(3.57 g, 28.1 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하고, 유기층을 모아서 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 잔사를 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 5:1)로 정제하여 원하는 화합물을 갈색 고체(2.61 g, 9.20 mmol, 72% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.77-0.74 (m, 2H).
단계 5: 5-사이클로프로필-3-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
THF 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물(2.61 g, 9.20 mmol) 및 p-톨루엔설 폰산(317 mg, 1.84 mmol)의 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란(DHP) (1.55 g, 18.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 후 잔사를 감압 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 8:1)로 정제하여 원하는 화합물을 갈색 오일(3.04 g, 8.26 mmol, 90% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.65 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 3H), 1.01-0.96 (m, 2H), 0.75-0.71 (m, 2H).
단계 6: 3-(4-클로로피리미딘-2-일)-5-사이클로프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
상기 단계 5에서 수득된 화합물(289 mg, 0.79 mmol), 제조예 1의 화합물(300 mg, 0.79 mmol) 및 CuI(15 mg, 78.6 μmol)의 혼합물을 N2 하에 무수 DMF(3 mL)에 녹였다. 반응 혼합물을 15분 동안 탈기시키고 Pd(PPh3)4(90.8 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 15분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 후 잔사를 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 원하는 화합물을 황색 고체(130 mg, 0.37 mmol, 47% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.16-2.01 (m, 3H), 1.90-1.73 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H), 0.74-0.71 (m, 2H).
제조예 4: 3-(4-클로로피리미딘-2-일)-5-이소프로폭시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00114
단계 1: 5-이소프로폭시-1H-인다졸의 합성
DMF (200 mL) 중의 1H-인다졸-5-올 (20.0 g, 149.10 mmol) 용액에 Cs2CO3 (72.87 g, 223.66 mmol) 및 2-요오도프로판 (32.95 g, 193.83 mmol, 19.38 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 1000 mL에 붓고, 5 분 동안 교반한 후, 여과하여 잔사를 얻고, 잔사를 감압 하에 생성물로 농축하였다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이를 통해, 5-이소프로폭시-1H-인다졸 (20 g, 113.50 mmol, 76.12% 수율)을 갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 177.5 [M+1]+.
단계 2: 3-요오도-5-이소프로폭시-1H-인다졸의 합성
THF (200mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (20 g, 113.50 mmol) 및 NaOH (6.81 g, 170.25 mmol)의 용액에 I2 (40.33 g, 158.90 mmol, 32.01 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 5 분 동안 교반한 후, 물 1000 mL로 희석하고 여과하여 잔사를 얻은 후, 잔사를 포화 Na2SO3로 세척하고 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이를 통해, 3-요오도-5-이소프로폭시-1H-인다졸 (25 g, 82.75 mmol, 72.91% 수율)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 3: 3-요오도-5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸의 합성
THF (200 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (25 g, 82.75 mmol) 용액에 TsOH·H2O (3.15 g, 16.55 mmol) 및 DHP (13.92 g, 165.50 mmol, 15.13 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 70 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 ~ 1/1)로 정제하였다. 이를 통해, 3-요오도-5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸 (28 g, 72.50 mmol, 87.61% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다.
단계 4: 3-(4-클로로피리미딘-2-일)-5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸의 합성
디옥산 (30 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (1.7 g, 4.40 mmol) 및 트리부틸-(4-클로로피리미딘-2-일)스탄난 (2.13 g, 5.28 mmol)의 용액에 CuI (167.66 mg, 880.31 μmol) 및 Pd(PPh3)4 (508.63 mg, 440.16 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징하고 90 °C에서 4 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 ~ 3/1)로 정제하여 제조예 4의 화합물 (300 mg, 804.62 μmol, 18.28% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z: 372.8 [M+1]+.
제조예 5: 3-(4-클로로피리미딘-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸
Figure pct00115
단계 1: 3-요오도-5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸의 합성
무수 THF 중의 5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸(200 mg, 1.07 mmol), 칼륨 tert-부톡사이드(240 mg, 2.14 mmol)의 현탁액에 0℃에서 요오드(409 mg, 1.61 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하고, 유기층을 모아서 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 잔사를 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하여 원하는 화합물을 백색 고체(297 mg, 0.95 mmol, 89% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
단계 2: 3-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸의 합성
상기 단계 1에서 수득된 화합물(297 mg, 0.95 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (33 mg, 0.19 mmol)을 THF에 녹인 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란(160 mg, 1.91 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 후 잔사를 감압 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 8:1)로 정제하여 원하는 화합물을 백색 분말(267 mg, 0.68 mmol, 71% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 3H).
단계 3: 3-(4-클로로피리미딘-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸의 합성
상기 단계 2에서 수득된 화합물(267 mg, 0.68 mmol), 4-클로로-2-(트리부틸스타닐)피리미딘(357 mg, 0.88 mmol) 및 CuI (12.9 mg, 0.07 mmol)를 N2 하에 무수 DMF에 녹였다. 반응 혼합물을 15분 동안 탈기하고 Pd(PPh3)4(78 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 15분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 잔사를 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하여 원하는 화합물을 담황색 분말 (126 mg, 0.33 mmol, 49% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.97 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 9.2, 7.6 Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 2H), 1.92-1.73 (m, 3H).
제조예 6: 5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-3-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보로란-2-일)인다졸
Figure pct00116
단계 1: 1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-올의 합성
THF (20 mL) 중의 1H-인다졸-5-올 (5.0 g, 37.28 mmol) 및 디클로로메탄(DCM) (20 mL)의 혼합물에 메탄설폰산 (358 mg, 3.73 mmol, 0.26 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, DCM (10 mL) 중의 DHP (3.3 g, 39.14 mmol, 3.58 mL)를 적가하였다. 혼합물을 40 °C에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액을 통해 pH 8으로 조절하였다. 그리고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 ~ 1:1)로 정제하였다. 이를 통해, 1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-올 화합물을 황색 오일(5.8 g, 26.44 mmol, 70 % 수율)로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 5.80 - 5.63 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 2.64 - 2.47 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 219.5 [M+1].
단계 2: 5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸의 합성
DMF (200 mL) 중의 2-요오도프로판 (26.64 g, 156.70 mmol, 15.67 mL) 및 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (22.8 g, 104.47 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (51.06 g, 156.70 mmol)를 질소 대기 하에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 60°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔사를 얼음물 (w/w = 1/1) 500 mL에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하고 (200 mL), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0, 5/1)로 정제하여 5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸 (25 g, 96.03 mmol, 91.93% 수율)을 황색 검으로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.53 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.74 (dt, J = 2.8, 10.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
단계 3: 5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-3-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보로란-2-일)인다졸의 합성
tert-부틸 메틸 에테르 (300 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (24 g, 92.19 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (742.31 mg, 2.77 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3,2-디옥사보로레인 (35.12 g, 138.29 mmol)의 혼합물에 (1, 5 -사이클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 다이머 (611.10 mg, 921.90 μmol)를 Ar2 하에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 40°C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0, 5/1)로 정제하여 제조예 6의 화합물 (34 g, 88.02 mmol, 95.47% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1H), 4.61 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.59 (m, 3H), 1.40 (s, 12H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 305.1 [M-81]+.
제조예 7: 2-[1-(2-클로로피리미딘-4-일)피라졸-4-일]에탄올
Figure pct00117
아세토나이트릴(MeCN) (10 mL) 중의 2-(1H-피라졸-4-일)에탄올 (0.5 g, 4.46 mmol) 용액에 Cs2CO3 (2.18 g, 6.69 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (697.53 mg, 4.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 얻은 잔사를 플래쉬(flash) 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 10 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 제조예 7의 화합물 (220 mg, 979.32 μmol, 21.96% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.80 (m, 2H), 4.95 - 4.50 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H); LCMS: MS (ESI) m/z: 225.0 [M+1]+.
제조예 8: 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-3-메틸-피라졸-1-일]아세트산 및 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]아세트산의 혼합물
Figure pct00118
단계 1: 메틸 2-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]아세테이트 및 메틸 2-[5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]아세테이트의 합성
MeCN (10 mL)　중의 메틸 2-브로모아세테이트 (999.91 mg, 6.54 mmol, 617.23 μL) 및 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (1 g, 4.81 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.33 g, 9.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 추가 정제 없이 사용하였다. 이를 통해, 메틸 2-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]아세테이트 및 메틸 2-[5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]아세테이트 (400 mg, 1.43 mmol, 29.75% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)　δ: 7.79 - 7.61 (m, 1H), 4.94 - 4.76 (m, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 3H), 1.31 (m, 12H); MS (ESI) m/z: 281.2 [M+1]+.
단계 2: 2-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-피라졸-1-일]아세트산 및 2-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-메틸-피라졸-1-일]아세트산의 합성
디옥산 (7 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (400.58 mg, 1.43 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (426.08 mg, 2.86 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (116.78 mg, 143.00 μmol) 및 K2CO3 (395.28 mg, 2.86 mmol)의 용액을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 90 °C에서 2 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 이를 통해, 디옥산 중의 2-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-피라졸-1-일]아세트산 및 2-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-메틸-피라졸-1-일]아세트산 (240 mg, 949.91 μmol, 66.43% 수율)을 함유하는 조 생성물을 갈색 액체로 수득하고, 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ESI) m/z: 253.1 [M+1]+.
단계 3: 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-3-메틸-피라졸-1-일]아세트산 및 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]아세트산의 합성
디옥산 (7 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (240 mg, 949.91 μmol), 제조예 6의 화합물 (733.88 mg, 1.90 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (77.57 mg, 94.99 μmol) 및 Na2CO3 (201.36 mg, 1.90 mmol)의 용액을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 80 °C에서 3 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석한 후, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하고, 유기층들을 폐기하였다. 수층을 염산 (1 M)을 이용하여 pH 3으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔사를 얻고, 추가 정제 없이 사용하였다. 이를 통해, 제조예 8의 혼합물 (160 mg, 335.76 μmol, 35.35% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 477.2 [M+1]+.
제조예 9: 메틸 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-3-메틸-피라졸-1-일]아세테이트 및 메틸 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]아세테이트의 혼합물
Figure pct00119
MeOH (5 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL) 중의 제조예 8의 혼합물 (160 mg, 335.76 μmol) 용액에 TMSCHN2 (2.0 M, 1.01 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 30/1 ~ 10/1)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 이를 통해, 제조예 9의 혼합물 (130 mg, 265.01 μmol, 78.93% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 491.2 [M+1]+.
제조예 10: 2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)피리미딘
Figure pct00120
단계 1: 2-클로로-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)피리미딘의 합성
디옥산 (80 mL) 및 H2O (20 mL) 중의 1-테트라하이드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸 (4.67 g, 16.79 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (3.75 g, 25.18 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.23 g, 1.68 mmol), K3PO4 (10.69 g, 50.37 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 80 °C에서 2 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 잔사를 100 mL로 희석하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 물 (2 x 50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 40 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~28% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 2-클로로-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)피리미딘 (3.91 g, 14.77 mmol, 87.96% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.79 - 8.74 (m, 1H), 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.91 (br s, 2H), 1.65 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 265.0 [M+1]+.
단계 2: 2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)피리미딘의 합성
DCM (12 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (1.72 g, 6.51 mmol) 용액에 TFA (12.32 g, 108.05 mmol, 8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 7까지 NaHCO3 수용액 첨가로 ??칭하였다. 잔사를 물 30 mL로 희석하고 DCM (3 x 30 mL)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 물 (2 x 20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 직접 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이를 통해, 제조예 10의 화합물 (1.12 g, 6.20 mmol, 95.22% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.66 - 8.59 (m, 1H), 8.45 - 8.34 (m, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 181.0 [M+1]
제조예 11: 5-이소프로폭시-3-[4-(1H-피롤-3-일)피리미딘-2-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸
Figure pct00121
단계 1: [3-(2-클로로피리미딘-4-일)피롤-1-일]-트리이소프로필-실란의 합성
디옥산 (10 mL) 중의 트리이소프로필-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피롤-1-일]실란 (1.64 g, 4.70 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (700 mg, 4.70 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (191.86 mg, 234.93 μmol) 및 K3PO4 (1.50 g, 7.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 °C에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 ~ 0/1)로 정제하였다. 이를 통해, [3-(2-클로로피리미딘-4-일)피롤-1-일]-트리이소프로필-실란 (1.0 g, 2.98 mmol, 63.35% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 336.1 [M+1]+.
단계 2: 5-이소프로폭시-3-[4-(1H-피롤-3-일)피리미딘-2-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸의 합성
디옥산 (6 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (400 mg, 1.19 mmol) 및 제조예 6의 화합물 (551.93 mg, 1.43 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (97.23 mg, 119.07 μmol) 및 K3PO4 (758.23 mg, 3.57 mmol)를 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 80 °C에서 3 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 ~ 0/1)로 정제하였다. 이를 통해, 제조예 11의 화합물 (350 mg, 867.46 μmol, 72.86% 수율)을 갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 404.2 [M+1]+.
제조예 12: 2-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘
Figure pct00122
디옥산 (20 mL) 및 H2O (5 mL) 중의 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)보론산 (1.0 g, 7.94 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (1.18 g, 7.94 mmol), K3PO4 (3.37 g, 15.88 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (581.09 mg, 794.15 μmol)의 용액을 탈기한 후 2 시간 동안 질소 대기 하에서 80 °C로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL와 에틸 아세테이트 20 mL로 분리하였다. 유기 상을 분리하고, 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 40 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~35% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 80 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 제조예 12의 화합물 (1.3 g, 6.68 mmol, 84.11% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 11.40 - 10.21 (m, 1H), 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 (br d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.50 - 2.31 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 195.1 [M+1]+.
제조예 13: 1-테트라하이드로피란-2-일-3-[4-[4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)피라졸-1-일]피리미딘-2-일]인다졸-5-올
Figure pct00123
단계 1: 1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-올의 합성
THF (20 mL) 및 DCM (20 mL) 중의 1H-인다졸-5-올 (5 g, 37.28 mmol)의 혼합물에 MsOH (358 mg, 3.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, DCM (10 mL) 중의 DHP (3.29 g, 39.14 mmol, 3.58 mL)을 적가하였다. 혼합물을 40 °C에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액을 이용하여 pH 8으로 조절하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 ~ 1:1)로 정제하였다. 이를 통해, 1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-올 (5.77 g, 26.44 mmol, 70% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 5.80 - 5.63 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 2.64 - 2.47 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 219.5 [M+1]+.
단계 2: tert-부틸-디메틸-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)옥시-실란의 합성
DCM (50 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (3 g, 13.75 mmol) 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (4.14 g, 27.49 mmol, 3.37 mL) 및 이미다졸 (1.87 g, 27.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 50 mL와 물 50 mL로 분리하였다. 유기 상을 분리하고, 물 (50 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 직접 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이를 통해, tert-부틸-디메틸-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)옥시-실란 (3.5 g, 10.27 mmol, 74% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 333.1 [M+1]+.
단계 3: tert-부틸-디메틸-[1-테트라하이드로피란-2-일-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)인다졸-5-일]옥시-실란의 합성
메틸 tert-부틸 에테르 (50 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (3 g, 9.02 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란- 2-일)-1,3,2-디옥사보로레인 (4.58 g, 18.04 mmol)의 혼합물에 (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체([Ir(COD)OMe]2) (59 mg, 0.09 mmol) 및 4-tert부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 (72 mg, 0.27 mmol)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 50 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~15% 에틸아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, tert-부틸-디메틸-[1-테트라하이드로피란-2-일-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)인다졸-5-일]옥시-실란 (4 g, 8.72 mmol, 96% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 3.88 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.03 - 0.91 (m, 9H), 0.28 - 0.13 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 459.2 [M+1]+.
단계 4: 2-[1-[2-[5-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올의 합성
디옥산 (20 mL) 및 물 (3 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (2.14 g, 4.67 mmol) 및 제조예 7의 화합물 (700 mg, 3.12 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄의 복합체 (254 mg, 0.3 mmol) 및 탄산 칼륨 (1.29 g, 9.35 mmol)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 80 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 ~ 3:1)로 정제하였다. 이를 통해, 2-[1-[2-[5-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올 (2 g, 조 생성물)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.89 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (dt, J = 2.4, 11.2 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.17 (br d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.05 (s, 9H), 0.27 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 521.3 [M+1]+.
단계 5: tert-부틸-디메틸-[1-테트라하이드로피란-2-일-3-[4-[4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)피라졸-1-일]피리미딘-2-일]인다졸-5-일]옥시-실란의 합성
THF (20 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (1.9 g, 3.65 mmol)의 혼합물에 p-톨루엔설폰산 (62 mg, 0.36 mmol) 및 DHP (920 mg, 10.95 mmol, 1.00 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액을 이용하여 pH 8으로 조절하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0:1 내지 1:1)로 정제하였다. 이를 통해, tert-부틸-디메틸-[1-테트라하이드로피란-2-일-3-[4-[4-(2 -테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)피라졸-1-일]피리미딘-2-일]인다졸-5-일]옥시-실란 (1.9 g, 3.14 mmol, 86% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.17 (br d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 4H), 1.75 - 1.54 (m, 6H), 1.05 (s, 9H), 0.27 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 605.3[M+1]+.
단계 6: 1-테트라하이드로피란-2-일-3-[4-[4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)피라졸-1-일]피리미딘-2-일]인다졸-5-올의 합성
MeCN (10 mL) 및 물 (2 mL) 중의 상기 단계 5에서 수득된 화합물 (1 g, 1.65 mmol)의 혼합물에 KF (480 mg, 8.27 mmol) 및 18-CROWN-6 (43.70 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:0 ~ 0:1)로 정제하였다. 이를 통해, 제조예 13의 화합물 (580 mg, 1.18 mmol, 71% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.02 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 5.86 (br d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.87 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.15 (br d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 5H), 1.73 - 1.65 (m, 3H), 1.53 (br s, 1H); MS (ESI) m/z: 491.3 [M+1]+.
제조예 14: 2-클로로-4-(4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘
Figure pct00124
THF (20 mL) 중의 제조예 7의 화합물 (1 g, 4.45 mmol) 용액에 TsOH (153.31 mg, 890.29 μmol) 및 DHP (1.12 g, 13.35 mmol, 1.22 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (30 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 3/1)로 정제하여 2-클로로-4-[4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)피라졸-1-일]피리미딘 (1.2 g, 3.89 mmol, 87.31% 수율)을 무색 오일로 수득하였다.
제조예 15: 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(4-(4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00125
단계 1: 3-요오도-5-니트로-1H-인다졸의 합성
THF (60 mL) 중의 5-니트로-1H-인다졸 (5 g, 30.65 mmol) 용액에 KOH (6.45 g, 114.96 mmol) 및 I2 (15.6 g, 61.46 mmol, 12.38 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 65 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (30 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 3-요오도-5-니트로-1H-인다졸 (8 g, 27.68 mmol, 90.31% 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 2: 3-요오도-5-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
THF (50 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (5 g, 17.30 mmol) 용액에 TsOH (297.90 mg, 1.73 mmol) 및 DHP (4.37 g, 51.90 mmol, 4.75 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (30 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 3/1)로 정제하여 3-요오도-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸 (4 g, 10.72 mmol, 61.97% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다.
단계 3: 5-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(트리메틸스탄닐)-1H-인다졸의 합성
디옥산 (100 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (4 g, 10.72 mmol), 트리메틸(트리메틸스탄닐)스탄난 (10.54 g, 32.16 mmol, 6.67 mL) 및 Pd(PPh3)4 (1.24 g, 1.07 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 120 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (30 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 3/1)로 정제하여 트리메틸-(5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)스탄난 (1 g, 2.44 mmol, 22.75% 수율)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 4: 5-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(4-(4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1H-인다졸의 합성
DMF (10 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (700 mg, 1.71 mmol), 제조예 14의 화합물 (579.79 mg, 1.88 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (197.26 mg, 170.71 μmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 100 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (20 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 조 생성물을 역상 HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*10 um; 이동상: [물 (FA)-ACN]; B%: 50%-80%, 60 min)로 정제하여 5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-3-[4-[4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)피라졸-1-일]피리미딘-2-일]인다졸 (550 mg, 1.06 mmol, 62.01% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.20 - 6.10 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 2.83 - 2.82 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 4H), 1.50 - 1.40 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 520.2 [M+1]+.
단계 5: 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(4-(4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1H-인다졸-5-아민의 합성
MeOH (3 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (100 mg, 192.47 μmol) 용액에 Pd/C (20 mg, 10% 순도)를 질소 대기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 및 수소 대기로 수 회 퍼징하였다. 혼합물을 25 °C에서 0.5 시간 동안 수소 대기 (15 psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 제조예 15의 화합물 (90 mg, 183.84 μmol, 95.51% 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
제조예 16: 2-[1-[2-[5-(4-피페리딜)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올
Figure pct00126
단계 1: 5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸의 합성
THF (100 mL) 중의 5-브로모-1H-인다졸 (10 g, 50.75 mmol) 용액에 TsOH (1.75 g, 10.15 mmol) 및 DHP (10.67 g, 126.88 mmol, 11.60 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 100 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸 (14 g, 49.80 mmol, 98.11% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.62 - 1.58 (m, 1H), 1.51 - 1.45 (m, 2H).
단계 2: tert-부틸 4-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트의 합성
디옥산 (80 mL) 및 H2O (20 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (5 g, 17.78 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (6.05 g, 19.56 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (290.47 mg, 355.68 μmol) 및 Na2CO3 (2.83 g, 26.68 mmol)의 용액을 탈기한 후 2 시간 동안 질소 대기 하에서 110°C로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 물 100 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 100 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, tert-부틸 4-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (5.6 g, 114.60 mmol, 82.11% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.08 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 6.16 (br s, 1H), 5.83 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.88 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.57 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.53 (br d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 4-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
MeOH (100 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (5.5 g, 14.34 mmol) 용액에 Pd/C (1 g, 14.34 mmol, 10% 순도)를 질소 대기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 H2 (28.91 mg, 14.34 mmol)로 3 회 퍼징하였다. 혼합물을 50 °C에서 2 시간 동안 수소 대기 (15 Psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 및 감압 농축하여 tert-부틸 4-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (5.5 g, 14.27 mmol, 99.48% 수율)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.01 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.85 (br s, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 2.95 - 2.70 (m, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 4H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 386.2 [M+1]+.
단계 4: tert-부틸 4-[1-테트라하이드로피란-2-일-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)인다졸-5-일]피페리딘-1-카복실레이트의 합성
TBME (20 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (1.5 g, 3.89 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3,2-디옥사보로레인 (1.58 g, 6.23 mmol)의 혼합물에 (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체 (25.79 mg, 38.91 μmol) 및 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 (31.33 mg, 116.73 μmol) 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 50 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~18% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, tert-부틸 4-[1-테트라하이드로피란-2-일-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)인다졸-5-일]피페리딘-1-카복실레이트 (1.98 g, 3.87 mmol, 99.49% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 3H), 1.64 - 1.48 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.38 - 1.31 (m, 12H); MS (ESI) m/z: 430.2 [M-82+1]+.
단계 5: tert-부틸 4-[3-[4-[4-(2-하이드록시에틸)피라졸-1-일]피리미딘-2-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일]피페리딘-1-카복실레이트의 합성
디옥산 (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 제조예 7의 화합물 (0.75 g, 3.34 mmol) 및 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (1.88 g, 3.67 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (272.64 mg, 333.86 μmol) 및 K2CO3 (1.38 g, 10.02 mmol)를 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 90 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 물 50 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 50 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~75% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, tert-부틸 4-[3-[4-[4-(2-하이드록시에틸)피라졸-1-일]피리미딘-2-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.9 g, 1.57 mmol, 46.99% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 1.6, 9.6 Hz, 1H), 4.89 - 4.63 (m, 1H), 4.13 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.94 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.67 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 - 2.78 (m, 3H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.90 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 574.3 [M+1]+.
단계 6: 2-[1-[2-[5-(4-피페리딜)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올의 합성
DCM (2 mL) 중의 상기 단계 5에서 수득된 화합물 (0.8 g, 1.39 mmol) 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 16.00 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하여 제조예 16의 화합물 (0.7 g, 1.37 mmol, 98.42% 수율, HCl)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.04 - 8.97 (m, 1H), 8.66 - 8.60 (m, 1H), 8.49 - 8.37 (m, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 3H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 6.12 - 5.86 (m, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 3H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 3H), 2.77 - 2.72 (m, 2H), 2.14 - 1.90 (m, 6H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 2H)
제조예 17: 3-[4-[4-(2-하이드록시에틸)피라졸-1-일]피리미딘-2-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-카르발데하이드
Figure pct00127
단계 1: 3-요오도-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-카르발데하이드의 합성
THF (20 mL) 중의 3-요오도-1H-인다졸-5-카르발데하이드 (1.40 g, 5.15 mmol) 용액에 TsOH·H2O (97 mg, 514.63 μmol) 및 DHP (2.16 g, 25.73 mmol, 2.35 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1 ~ 10/1)로 정제하였다. 이를 통해, 3-요오도-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-카르발데하이드 (1.7 g, 4.77 mmol, 92.75% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.10 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 7.89 - 8.00 (m, 2 H) 5.94 (dd, J=9.6, 2.14 Hz, 1 H) 3.68 - 3.79 (m, 2 H) 1.66 - 1.80 (m, 3 H) 1.50 (dd, J=10.4, 6.0 Hz, 3 H).
단계 2: 1-테트라하이드로피란-2-일-3-트리메틸스탄닐-인다졸-5-카르발데하이드의 합성
디옥산 (2 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (200 mg, 561.55 μmol) 용액에 트리메틸(트리메틸스탄닐)스탄난 (1.24 g, 3.78 mmol, 784.81 μL) 및 Pd(PPh3)4 (64 mg, 56.15 μmol)를 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 용액을 20 ℃로 냉각하고, 1 N KF 수용액 (20 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트(Celite)로 여과하고, 층들을 분리하고 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=30/1 ~ 3/1)로 정제하였다. 이를 통해, 1-테트라하이드로피란-2-일-3-트리메틸스탄닐-인다졸-5-카르발데하이드 (150 mg, 381.61 μmol, 67.96% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 394.7 [M+1]+.
단계 3: 3-[4-[4-(2-하이드록시에틸)피라졸-1-일]피리미딘-2-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-카르발데하이드의 합성
DMF (3 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (150 mg, 381.61 μmol) 및 제조예 7의 화합물 (85.73 mg, 381.61 μmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (44.10 mg, 38.16 μmol)를 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100 °C에서 2 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 ~ 0/1)로 정제하였다. 이를 통해, 제조예 17의 화합물 (30 mg, 71.69 μmol, 18.79% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 419.1 [M+1]+.
실시예 1: 1-(2-(5-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 염산염
Figure pct00128
단계 1: 에틸 1-(2-(5-사이클로프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트의 합성
무수 DMF 중의 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트(44.9 mg, 0.32 mmol) 및 Cs2CO3(139 mg, 0.43 mmol) 용액에 제조예 3의 화합물(75.7 mg, 0.21 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 후 잔사를 감압 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 원하는 화합물을 백색 분말(85.6 mg, 0.19 mmol, 87% 수율)로 수득하였다.
단계 2: 1-(2-(5-사이클로프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실산의 합성
H2O 및 EtOH 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물(46 mg, 0.10 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 일수화물(7 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 휘발성 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응 혼합물을 2N HCl로 pH 7로 조정하였다. 생성된 침전물을 H2O로 세척하고 원하는 화합물을 백색 고체(26.1 mg, 0.06 mmol, 61% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 3H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 2H), 0.80-0.76 (m, 2H).
단계 3: 1-(2-(5-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 염산염의 합성
상기 단계 2에서 수득된 화합물(26.1 mg, 0.06 mmol)에 농염산(4-5 방울)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 백색 침전물을 H2O로 세척하여 실시예 1의 화합물을 백색 분말(11 mg, 0.029 mmol, 47% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.15 (brs, 1H), 9.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H), 1.02-1.00 (m, 2H), 0.77-0.76 (m, 2H); MS m/z: 347 [M+H]+.
실시예 2: 5-사이클로프로필-3-(4-(4-이소부틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1H-인다졸 염산염
Figure pct00129
단계 1: 5-사이클로프로필-3-(4-(4-이소부틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
제조예 3의 화합물과 4-이소부틸-1H-피라졸을 사용하여, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 원하는 화합물을 수득하였다.
단계 2: 5-사이클로프로필-3-(4-(4-이소부틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1H-인다졸 염산염의 합성
상기 단계 1에서 수득된 화합물을 제조예 3의 단계 3과 동일한 방법으로 반응시켜서 실시예 2의 화합물을 담황색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.59 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.04-0.99 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.76-0.73 (m, 2H); MS m/z: 359 [M+H]+.
실시예 3: 메틸 1-(2-(5-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카복실레이트 염산염
Figure pct00130
실시예 2의 단계 1에서 4-이소부틸-1H-피라졸을 대신하여 1H-피롤-3-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 실시예 3의 화합물을 갈색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.01 (brs, 1H), 8.58 (brs, 1H), 8.22 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (brs, 1H), 7.58-7.57 (brs, 1H), 7.25 (brs, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.75 (m, 2H); MS m/z: 360 [M+H]+.
실시예 4: 2-(1-(2-(5-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올 염산염
Figure pct00131
단계 1: 3-(4-클로로-5-메틸피리미딘-2-일)-5-사이클로프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
제조예 3의 단계 6에서 제조예 1의 화합물 대신에 제조예 2의 화합물을 사용한 것을 제외하고, 제조예 3과 동일한 방법으로 원하는 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2-(1-(2-(5-사이클로프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올의 합성
MeCN 중의 2-(1H-피라졸-4-일)에탄-1-올(0.13 mmol) 및 Cs2CO3(0.16 mmol) 용액에 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (0.11 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 후 잔사를 감압 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 20:1)로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
단계 3: 2-(1-(2-(5-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올의 합성
상기 단계 1에서 수득된 화합물(0.07 mmol)에 농염산(6 방울)을 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 완료 후, 백색 침전물을 H2O로 세척하여 실시예 4의 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 2.72 (m, 5H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H); MS m/z: 361 [M+H]+.
실시예 5: 1-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 염산염
Figure pct00132
실시예 1에서 제조예 3의 화합물 대신에 제조예 5의 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 3의 화합물을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 14.17 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 9.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS m/z: 375 [M+H]+.
실시예 6: 2-(1-(2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올 염산염
Figure pct00133
실시예 4의 단계 2에서 실시예 4의 단계 1에서 수득된 화합물을 대신하여 제조예 5의 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 4의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 실시예 6의 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H); MS m/z: 375 [M+H]+.
실시예 7: 1-(2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 염산염
Figure pct00134
실시예 1에서 제조예 3의 화합물 대신에 제조예 4의 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 7의 화합물을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.26 (s, 1H), 9.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS m/z: 365 [M+H]+.
실시예 8: 3-(4-(4-이소부틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-5-이소프로폭시-1H-인다졸 염산염
Figure pct00135
실시예 2의 단계 1에서 제조예 3의 화합물 대신에 제조예 4의 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 2와 동일한 방법으로 실시예 8의 화합물을 담황색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.94 (brs, 1H), 8.61 (brs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (brs, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 2.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z: 377 [M+H]+.
실시예 9: 2-(1-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올
Figure pct00136
단계 1: 2-[1-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올의 합성
디옥산 (2 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중의 제조예 7의 화합물 (110 mg, 0.49 mmol), 제조예 6의 화합물 (226.98 mg, 587.59 μmol), Pd(dppf)Cl2 (71.66 mg, 97.93 μmol) 및 K2CO3 (203.03 mg, 1.47 mmol)의 용액을 탈기하고 N2 하에서 12 시간 동안 80 °C로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 얻은 잔사를 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=0/1)로 정제하였다. 이를 통해, 2-[1-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올 (60 mg, 133.77 μmol, 27.32% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.04 - 8.91 (m, 1H), 8.62 - 8.52 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.03 - 5.91 (m, 1H), 4.84 - 4.69 (m, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 7H); MS (ESI) m/z: 449.0 [M+1]+.
단계 2: 2-[1-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올의 합성
DCM (5 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (60 mg, 0.13 mmol) 용액에 TFA (76.26 mg, 668.87 μmol, 49.52 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 ~33%의 단계 1에서 수득된 화합물이 잔류하는 것을 확인하였다. LC-MS에서 여러 개의 새로운 피크들과 ~43%의 원하는 화합물이 검출된 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150 * 25 m * 5 um; 이동상: [물 (NH4HCO3) - ACN]; B%: 26% - 56%, 8 min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 9의 화합물 (7.49 mg, 20.10 μmol, 15.02% 수율)을 오프화이트(off-white)색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.59 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 - 7.61 (m, 2H), 7.44 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 4.86 - 4.60 (m, 1H), 3.91 (br t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (br t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 365.2 [M+1]+.
실시예 10: 메틸 1-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피롤-3-카복실레이트
Figure pct00137
단계 1: 메틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)피롤-3-카복실레이트의 합성
MeCN (20 mL) 중의 메틸 1H-피롤-3-카복실레이트 (1 g, 7.99 mmol) 용액에 K2CO3 (2.21 g, 15.98 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (1.20 g, 8.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60°C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~44% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 메틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)피롤-3-카복실레이트 (0.3 g, 1.26 mmol, 15.80% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 3H).
단계 2: 메틸 1-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피롤-3-카복실레이트의 합성
디옥산 (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (100 mg, 0.42 mmol), 제조예 6의 화합물 (195.06 mg, 504.96 μmol), Pd(dppf)Cl2 (30.79 mg, 42.08 μmol) 및 K3PO4 (178.64 mg, 841.60 μmol)의 용액을 탈기하고 N2 하에서 2 시간 동안 80 °C로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~35% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 메틸 1-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피롤-3-카복실레이트 (80 mg, 173.34 μmol, 41.19% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.10 - 8.97 (m, 1H), 8.59 - 8.48 (m, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 3H), 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 6.04 - 5.92 (m, 1H), 4.78 - 4.61 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.88 - 3.69 (m, 4H), 2.21 - 1.96 (m, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 462.2 [M+1]+.
단계 3: 메틸 1-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피롤-3-카복실레이트의 합성
DCM (2 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (80 mg, 0.17 mmol) 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 8.00 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 45 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거함으로써 실시예 10의 화합물 (36.59 mg, 94.79 μmol, 54.68% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 - 7.84 (m, 3H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 378.2 [M+1]+.
실시예 11 및 12: 2-(3-메틸-4-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(실시예 11의 화합물) 및 2-(5-메틸-4-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(실시예 12의 화합물)
Figure pct00138
단계 1: 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-3-메틸-피라졸-1-일]에탄올 및 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]에탄올의 합성
THF (10 mL) 중의 제조예 9의 혼합물 (130 mg, 265.01 μmol) 용액을 0°C로 냉각한 후, LiAlH4 (15.09 mg, 397.51 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 H2O 15mg을 첨가하고, 15mg의 15% NaOH를 첨가한 후, H2O 45mg을 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 잔사를 얻었다. 이를 통해, 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-3-메틸-피라졸-1-일]에탄올 및 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]에탄올의 혼합물 (100 mg, 216.20 μmol, 81.58% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 463.2 [M+1]+.
단계 2: 메틸 2-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]아세테이트 및 메틸 2-[5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]아세테이트의 합성
MeOH (5 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (100 mg, 216.20 μmol) 용액에 HCl (4 M, 5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 Prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 25mm x 10um; 이동상: [water(FA)-ACN]; B%: 28%-49%,7min)로 정제한 후, SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm x30mm,10um); 이동상: [0.1%NH3H2O-MeOH]; B%: 70%-70%,7.2min)로 추가로 분리하여 실시예 11 화합물 (13.67 mg, 36.12 μmol, 16.71% 수율) 및 실시예 12의 화합물 (11.06 mg, 29.23 μmol, 13.52% 수율)을 각각 황색 고체로 수득하였다.
2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-3-메틸-피라졸-1-일]에탄올(실시예 11의 화합물)
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)　δ: 13.45 (brs, 1H), 8.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 (brs, 1H), 7.95 (brs, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 4.99 (brs, 1H), 4.73 - 4.57 (m, 1H), 4.15 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.40 - 1.26 (m, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 379.2 [M+1]+.
2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]에탄올(실시예 12의 화합물)
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)　δ: 13.45 (brs, 1H), 8.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (brs, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 2H), 7.14 - 6.97 (m, 1H), 5.13 - 4.78 (m, 1H), 4.72 - 4.51 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.84 - 3.65 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 379.2 [M+1]+.
실시예 13 및 14: 2-(3-메틸-4-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올 및 2-(5-메틸-4-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올
Figure pct00139
단계 1: 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로피온산 및 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로피온산의 합성
THF (10 mL) 중의 제조예 9의 혼합물 (330.00 mg, 672.71 μmol) 용액을 -78°C로 냉각한 후, LiHMDS (1 M, 807.25 μL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78°C에서 0.5 시간 동안 교반한 후, MeI (100.26 mg, 706.35 μmol, 43.97 μL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20°C에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 염산 (1 M)을 이용하여 pH 3으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 이를 통해, 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로피온산 및 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로피온산 (120 mg, 244.62 μmol, 36.36% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 491.2 [M+1]+.
단계 2: 메틸 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로피오네이트 및 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로피오네이트의 합성
MeOH (5 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (120.00 mg, 244.62 μmol) 용액에 TMSCHN2 (2.0 M, 733.87 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 30/1 ~ 10/1)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 이를 통해, 메틸 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로피오네이트 및 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로피오네이트 (100 mg, 198.18 μmol, 81.02% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.02 - 5.85 (m, 1H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 4.74 - 4.53 (m, 2H), 3.96 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 3H), 2.83 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 4H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.35 - 1.28 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 505.2 [M+1]+.
단계 3 및 4: 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로판-1-올 및 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로판-1-올의 합성
실시예 11 및 12에서 제조예 9의 혼합물을 대신하여 상기 단계 2에서 수득된 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 11 및 12와 동일한 방법으로 실시예 13의 화합물 (19.90 mg, 50.49 μmol, 66.05% 수율)을 분홍색 고체로 수득하고, 실시예 14의 화합물 (11.42 mg, 28.25 μmol, 36.96% 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로판-1-올(실시예 13의 화합물)
1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ: 8.75 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 (br d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 393.2 [M+1]+.
2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로판-1-올(실시예 14의 화합물)
1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ: 8.73 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.56 (m, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40 - 1.38 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 393.2 [M+1]+.
실시예 15: 1-(3-메틸-4-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
Figure pct00140
단계 1: 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-3-메틸-피라졸-1-일]-N-메톡시-N메틸-아세트아마이드의 합성
DMF (2 mL) 중의 제조예 8의 혼합물 (800 mg, 1.68 mmol) 용액에 N-메톡시메탄아민 염산염 (245 mg, 2.52 mmol), o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (957 mg, 2.52 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (433 mg, 3.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수로 (20 mL x 1) 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 40/1 ~ 10/1)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 이를 통해, 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라히드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-3-메틸-피라졸-1-일]-N-메톡시-N메틸-아세트아미드 및 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라히드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드의 혼합물 (500 mg, 0.96 mmol, 57% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 520.2 [M+1]+.
단계 2: 1-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로판-2-온의 합성
THF (7 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 혼합물 (500 mg, 0.96 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에서 0 °C로 냉각하였다. 그 후, 메틸마그네슘 브로마이드 (3 M, 0.4 mL)를 0°C에서 적가하였다. 혼합물을 20 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 메탄올 = 1:0 ~ 10:1)로 정제하였다. 이를 통해, 1-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라히드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로판-2-온 및 1-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라히드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로판-2-온의 혼합물 (270 mg, 0.56 mmol, 59% 수율)을 황색 오일로 수득하였다.
단계 3: 1-[4-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로판-2-온의 합성
아세트산 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중의 1-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로판-2-온 (130 mg, 0.2 mmol) 및 1-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로판-2-온 (130 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 80 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 28%-58%,7min)로 정제하여 황색 고체로 얻어진 원하는 화합물을, SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IE(250mm*30mm,10um); 이동상: [Neu-IPA];B%: 60%-60%,4.5min)로 추가로 분리하였다. 이를 통해, 1-[4-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로판-2-온 (100 mg, 0.25 mmol, 93% 수율)을 황색 고체로 수득하고, 1-[4-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로판-2-온 (60 mg, 0.15 mmol, 56.10% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ: 8.70 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.48 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.62 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 391.3 [M+1]+.
단계 4: 1-[4-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로판-2-올의 합성
THF (5 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (100 mg, 0.2 mmol) 용액을 질소 대기 하에서 0 °C로 냉각하였다. 그 후, 리튬 알루미늄 하이드라이드를 (9 mg, 0.2 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 1 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 혼합물에 물 (5 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 28%-58%,7min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 15의 화합물 (11.13 mg, 0.02 mmol, 11% 수율)을 주황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ: 8.73 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 393.3[M+1]+.
실시예 16: 1-(1-하이드록시프로판-2-일)-4-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-3-카보나이트릴
Figure pct00141
단계 1: 메틸 2-(4-브로모-3-시아노-1H-피라졸-1-일)프로피오네이트의 합성
MeCN (40 mL) 중의 4-브로모-1H-피라졸-3-카보나이트릴 (2 g, 11.63 mmol) 용액에 K2CO3 (3.21 g, 23.26 mmol) 및 메틸 2-브로모프로피오네이트 (2.14 g, 12.79 mmol, 1.42 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, DCM (10 mL)로 희석하고 DCM (15 mL x 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 DCM (15 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/ 0 ~ 3/1)로 정제하였다. 이를 통해, 메틸 2-(4-브로모-3-시아노-피라졸-1-일)프로피오네이트 (2.5 g, 9.69 mmol, 83.30% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (s, 1H), 5.12 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.82 (d, J = 7.6 Hz, 3H)
단계 2: 메틸 2-(3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로피오네이트의 합성
디옥산 (30 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (1.5 g, 5.81 mmol), BPD (4.43 g, 17.44 mmol), KOAc (1.14 g, 11.62 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (425.29 mg, 581.23 μmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 95 °C에서 2 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, DCM (10 mL)로 희석하고 DCM (15 mL x 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 DCM (15 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 직접 다음 단계에 사용하였다. 이를 통해, 메틸 2-[3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]프로피오네이트 (1.5 g, 4.92 mmol, 84.58% 수율)를 갈색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 306.2 [M+1]+.
단계 3: 메틸 2-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-시아노-1H-피라졸-1-일)프로피오네이트의 합성
디옥산 (20 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (1.5 g, 4.92 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (1.46 g, 9.83 mmol), Pd(dppf)Cl2 (359.70 mg, 491.58 μmol), K3PO4 (2.09 g, 9.83 mmol) 및 H2O (3 mL)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 90 °C에서 3 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, DCM (10 mL)로 희석하고 DCM (15 mL x 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 DCM (15 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 3/1)로 정제하였다. 이를 통해, 메틸 2-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-시아노-피라졸-1-일]프로피오네이트 (1.3 g, 4.46 mmol, 90.66% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 292.0 [M+1]+.
단계 4: 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-(1-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카보나이트릴의 합성
THF (10 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (500 mg, 1.71 mmol) 용액에 LiAlH4 (65.06 mg, 1.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -20 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (15 mL)로 희석하고 EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 직접 다음 단계에 사용하였다. 이를 통해, 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)피라졸-3-카보나이트릴 (500 mg, 조 생성물)을 흰색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 264.0 [M+1]
단계 5: 1-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-3-카보나이트릴의 합성
디옥산 (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (200 mg, 758.49 μmol) 및 제조예 6의 화합물 (351.60 mg, 910.19 μmol)의 용액에 질소 대기 하에서 K3PO4 (322.00 mg, 1.52 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (55.50 mg, 75.85 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100 mL와 EA (100 mL x 3)로 분리하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, PE: EA = 0:1)로 정제하였다. 이를 통해, 1-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-3-카보나이트릴 (70 mg, 143.57 μmol, 18.93% 수율)을 갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 488.3 [M+1]+.
단계 6: 1-(1-하이드록시프로판-2-일)-4-(2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보나이트릴의 합성
DCM (2 mL) 중의 상기 단계 5에서 수득된 화합물 (60 mg, 123.06 μmol) 용액에 TFA (9.24 g, 81.04 mmol, 6.00 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150 x 25mm x 10um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 36%-66%,10min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 16의 화합물 (5.15 mg, 12.77 μmol, 10.37% 수율)을 분홍색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.51 (s, 1H), 9.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 - 1.29 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 404.2 [M+1]+.
실시예 17: 3-(3-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}아제티딘-1-일)프로판-1-아민
Figure pct00142
단계 1: tert-부틸 3-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Zn (3.70 g, 56.52 mmol), TMSCl (184.20 mg, 1.70 mmol, 215.18 μL) 및 1,2-디브로모에탄 (318.51 mg, 1.70 mmol, 127.92 μL)을 연속적으로 DMF (20 mL)에 첨가하였다. 반응계 내의 공기를 질소 대기로 치환한 후 반응 혼합물을 20°C에서 5 분 동안 교반하였다. 그리고 DMF (10 mL) 중의 tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트 (4 g, 14.13 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20°C에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (451.42 mg, 616.94 μmol) 및 CuI (117.50 mg, 616.94 μmol)를 첨가하고, DMF 중의 (1-tert-부톡시카보닐아제티딘-3-일)-요오드화아연 (4.3 g, 12.34 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100°C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (50 mL x 1)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 ~ 3/1)로 정제하여 tert-부틸 3-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-1-카복실레이트 (1.2 g, 4.45 mmol, 36.06% 수율)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.91 - 3.76 (m, 1H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 214.0 [M-55]+.
단계 2: 4-(아제티딘-3-일)-2-클로로-피리미딘의 합성
DCM (2 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (500 mg, 1.85 mmol) 용액에 TFA (3.08 g, 27.01 mmol, 2.00 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20°C에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 4-(아제티딘-3-일)-2-클로로-피리미딘 (520 mg, 1.83 mmol, 98.90% 수율, TFA)을 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 170.0 [M+1]+.
단계 3: tert-부틸 N-[3-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-1-일]프로필]카바메이트의 합성
DMF (1.5 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (260 mg, 916.67 μmol, TFA) 및 tert-부틸 N-(3-브로모프로필)카바메이트 (261.94 mg, 1.10 mmol)의 용액에 DIEA (236.95 mg, 1.83 mmol, 319.33 μL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고 DCM (10 mL x 2)으로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 포화 NaCl 용액 (20 mL x1)으로 세척하고 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1, Rf=0.19)로 정제하여 tert-부틸 N-[3-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-1-일]프로필]카바메이트 (90 mg, 275.38 μmol, 30.04% 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS (ESI) m/z: 327.0 [M+1]+.
단계 4: tert-부틸 N-[3-[3-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]아제티딘-1-일]프로필]카바메이트의 합성
디옥산 (2 mL) 및 H2O (0.4 mL) 중의 제조예 6의 화합물 (138.29 mg, 357.99 μmol) 및 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (90 mg, 275.38 μmol)의 혼합물에 질소 대기 하에서 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (22.49 mg, 27.54 μmol) 및 K2CO3 (114.18 mg, 826.14 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고 DCM (10 mL x 2)으로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 포화 NaCl 용액 (20 mL x1)으로 세척하고 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1, Rf=0.19)로 정제하여 tert-부틸 N-[3-[3-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]아제티딘-1-일]프로필]카바메이트 (90 mg, 163.43 μmol, 59.35% 수율)를 갈색 오일로 얻었다. MS (ESI) m/z: 551.4[M+1]+.
단계 5: 3-[3-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]아제티딘-1-일]프로판-1-아민의 합성
DCM (2 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (90 mg, 163.43 μmol) 용액에 TFA (1.54 g, 13.51 mmol, 1 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 반분취(semi-preparative) 역상 HPLC 컬럼 (Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 1%-24%,7min)으로 정제하여 실시예 17의 화합물 (7.13 mg, 17.11 μmol, 10.47% 수율, FA)을 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.27 - 4.00 (m, 5H), 3.09 (td, J = 7.2, 14.0 Hz, 4H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 367.2 [M+1]+.
실시예 18: 3-(3-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}아제티딘-1-일)프로피온산
Figure pct00143
단계 1: tert-부틸 3-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-1-일]프로피오네이트의 합성
DMF (1.5 mL) 중의 4-(아제티딘-3-일)-2-클로로-피리미딘 (260 mg, 916.67 μmol) 및 tert-부틸 3-브로모프로피오네이트 (229.99 mg, 1.10 mmol, 183.99 μL)의 용액에 DIEA (236.95 mg, 1.83 mmol, 319.33 μL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (10 mL x 2)으로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 포화 NaCl 용액 (20 mL x 1)로 세척하고 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 디클로로메탄: 메탄올 = 10:1)로 정제하여 tert-부틸 3-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-1-일]프로피오네이트 (90 mg, 302.24 μmol, 32.97% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS (ESI) m/z: 298.0 [M+1]+.
단계 2: tert-부틸 3-[3-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]아제티딘-1-일]프로피오네이트의 합성
디옥산 (2 mL) 및 H2O (0.4 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (90 mg, 302.24 μmol) 및 제조예 6의 화합물 (151.78 mg, 392.91 μmol)의 혼합물에 질소 대기 하에서 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (24.68 mg, 30.22 μmol) 및 K2CO3 (125.31 mg, 906.71 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고 DCM (10 mL x 2)으로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 포화 NaCl 용액 (20 mL x 1)으로 세척하고 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 tert-부틸 3-[3-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]아제티딘-1-일]프로피오네이트 (90 mg, 172.53 μmol, 57.08% 수율)를 갈색 오일로 얻었다. MS (ESI) m/z: 522.4[M+1]+.
단계 3: 3-[3-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]아제티딘-1-일]프로피온산의 합성
DCM (2 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (90 mg, 172.53 μmol) 용액에 TFA (1.54 g, 13.51 mmol, 1 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 반분취 역상 HPLC 컬럼 (Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 6%-36%,7min)으로 정제하여 실시예 18의 화합물 (21.26 mg, 54.71 μmol, 31.71% 수율)을 오프화이트색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.56 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 4.67 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 4H), 3.74 (br s, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.38 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 382.2 [M+1]+.
실시예 19: 1-(1-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-이미다졸-4-일)에탄-1-올
Figure pct00144
단계 1: 1-(2-클로로피리미딘-4-일)이미다졸-4-카르발데하이드의 합성
MeCN (50 mL) 중의 1H-이미다졸-4-카르발데하이드 (2 g, 20.81 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (3 g, 20.14 mmol)의 용액에 K2CO3 (5.75 g, 41.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 100 mL (50 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수로 150 mL (50 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 10/1)로 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-4-일)이미다졸-4-카르발데하이드 (1.2 g, 5.75 mmol, 27.63% 수율)를 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.87 (s, 1 H) 8.97 (d, J=5.60 Hz, 1 H) 8.90 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.13 (d, J=5.60 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z: 209.4 [M+1]+.
단계 2: 6-클로로-N4-[(4-메톡시페닐)메틸]피리딘-3,4-디아민의 합성
디옥산 (20 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (1.2 g, 5.75 mmol) 및 제조예 6의 화합물 (3.33 g, 8.63 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (234.89 mg, 287.63 μmol) 및 K3PO4 (3.05 g, 14.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 °C에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 30 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 60 mL (30 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 60 mL (20 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 3/1)로 정제하여 1-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]이미다졸-4-카르발데하이드 (750 mg, 1.73 mmol, 30.15% 수율)를 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 10.03 (d, J=1.20 Hz, 1 H) 8.79 (s, 1 H) 8.67 - 8.72 (m, 2 H) 8.12 - 8.16 (m, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.60 (d, J=9.20 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=9.20 Hz, 1 H) 5.77 - 5.82 (m, 1 H) 4.69 - 4.76 (m, 1 H) 3.96 - 4.11 (m, 2 H) 3.70 - 3.84 (m, 2 H) 2.47 - 2.73 (m, 2 H) 1.80 (d, J=9.20 Hz, 2 H) 1.49 (d, J=6.00 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 433.3[M+1]+.
단계 3: 1-[1-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]이미다졸-4-일]에탄올의 합성
THF (2 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (100 mg, 231.23 μmol) 용액에 0°C에서 MeMgBr (3 M, 154.15 μL)을 첨가하고, 혼합물을 25°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 20 mL (10 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 15 mL (5 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 1-[1-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]이미다졸-4-일]에탄올 (50 mg, 조 생성물)을 무색 오일로 얻었다. MS (ESI) m/z: 449.4 [M+1]+.
단계 4: 1-[1-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]이미다졸-4-일]에탄올의 합성
DCM (1.5 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (50 mg, 111.48 μmol) 용액에 TFA (770.00 mg, 6.75 mmol, 0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 17%-47%,10min)로 정제하여 실시예 19의 화합물 (4.85 mg, 13.31 μmol, 11.94% 수율)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ: 8.71 - 8.84 (m, 2 H) 7.98 - 8.10 (m, 3 H) 7.52 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 4.91 - 4.94 (m, 1 H) 4.74 - 4.78 (m, 1 H) 1.58 (d, J=4.80 Hz, 3 H) 1.45 (d, J=4.00 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 365.3 [M+1]+.
실시예 20: 1-(1-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-이미다졸-4-일)프로판-1-올
Figure pct00145
실시예 19의 단계 2에서 수득된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 19의 단계 3에서MeMgBr을 대신하여 EtMgBr (3 M, 308.30 μL)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 19의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로 실시예 20의 화합물 (4.67 mg, 12.34 μmol, 19.03% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ: 8.71 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 7.95 - 8.04 (m, 3 H) 7.50 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H) 4.71 - 4.77 (m, 1 H) 4.67 (t, J=6.4 Hz, 1 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 1.85 (dt, J=14.0, 7.2 Hz, 1 H) 1.45 (d, J=6.0 Hz, 6 H) 1.02 (t, J=7.6 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 379.4[M+1]+.
실시예 21: 1-(4-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}티오펜-2-일)에탄-1-올
Figure pct00146
단계 1: 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티오펜-2-일)에탄온의 합성
디옥산 (30 mL) 중의 1-(4-브로모-2-티엔일)에탄온 (2 g, 9.75 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로레인 (1.87 g, 14.63 mmol, 2.12 mL), Pd(PPh3)2Cl2 (684.54 mg, 975.27 μmol) 및 TEA (1.97 g, 19.51 mmol, 2.71 mL)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 100 °C에서 3 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (30 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-티엔일]에탄온 (2 g, 7.93 mmol, 81.33% 수율)을 갈색 오일로 수득하였다.
단계 2: 1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)티오펜-2-일)에탄온의 합성
디옥산 (30 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (2 g, 7.93 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (1.42 g, 9.52 mmol), Pd(dppf)Cl2 (580.40 mg, 793.22 μmol), K2CO3 (2.19 g, 15.86 mmol) 및 H2O (3 mL)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 90 °C에서 2 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (30 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 1/1)로 정제하여 1-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-티엔일]에탄온 (1.7 g, 7.12 mmol, 89.79% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.91 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 239.0 [M+1]+.
단계 3: 1-(4-(2-(5-이소프로폭시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)티오펜-2-일)에탄온의 합성
디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (400 mg, 1.68 mmol), 제조예 6의 화합물 (776.81 mg, 2.01 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (136.85 mg, 167.58 μmol) 및 K2CO3 (463.21 mg, 3.35 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 90 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (20 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 1/1)로 정제하여 1-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-2-티엔일]에탄온 (440 mg, 951.22 μmol, 56.76% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.85 - 1.55 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 463.1 [M+1]+.
단계 4: 1-(4-(2-(5-이소프로폭시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)티오펜-2-일)에탄올의 합성
THF (3 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (140 mg, 302.66 μmol) 용액에 0 °C에서 NaBH4 (28.63 mg, 756.65 μmol)를 첨가하고 혼합물을 20 °C에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (20 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 1-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-2-티엔일]에탄올 (120 mg, 258.30 μmol, 85.34% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 465.1 [M+1]+.
단계 5: 1-(4-(2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)티오펜-2-일)에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
실시예 19의 단계 4에서 실시예 19의 단계 3에서 수득된 화합물을 대신하여 상기 단계 4에서 수득된 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 19의 단계 4와 동일한 방법으로 1-[4-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-2-티엔일]에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (100 mg, 209.88 μmol, 81.25% 수율)를 갈색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 477.1 [M+1]+.
단계 6: 1-(4-(2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)티오펜-2-일)에탄올의 합성
MeOH (3 mL) 중의 상기 단계 5에서 수득된 화합물 (100 mg, 209.88 μmol) 용액에 K2CO3 (87.02 mg, 629.63 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [water(FA)-ACN]; B%: 36%-66%, 2 min)로 정제하여 실시예 21의 화합물 (13.93 mg, 36.61 μmol, 17.45% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 5.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 381.2 [M+1]+.
실시예 22: (5-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}티오펜-2-일)메탄올
Figure pct00147
단계 1: (5-(2-클로로피리미딘-4-일)티오펜-2-일)메탄올의 합성
디옥산 (3 mL) 중의 [5-(하이드록시메틸)-2-티엔일]보론산 (170 mg, 1.08 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (192.37 mg, 1.29 mmol), K2CO3 (297.44 mg, 2.15 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (87.88 mg, 107.61 μmol) 및 H2O (0.5 mL)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 90 °C에서 2 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (30 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, PE: EA = 1:1)로 정제하여 [5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-티엔일]메탄올 (100 mg, 441.15 μmol, 41.00% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 227.0 [M+1]+.
단계 2: (5-(2-(5-이소프로폭시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)티오펜-2-일)메탄올의 합성
디옥산 (1 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (70 mg, 308.80 μmol), 제조예 6의 화합물 (119.29 mg, 308.80 μmol), K2CO3 (85.36 mg, 617.60 μmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (25.22 mg, 30.88 μmol) 및 H2O (0.2 mL)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 90 °C에서 2 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (30 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, PE: EA = 1:1)로 정제하여 [5-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-2-티엔일]메탄올 (20 mg, 44.39 μmol, 14.37% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.90 - 5.80 (m, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 3H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 2.65 -2.55 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 3H), 1.49 (d, J = 6.0 Hz, 6H); LCMS: MS (ESI) m/z: 451.1 [M+1]+.
단계 3: (5-(2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)티오펜-2-일)메탄올의 합성
THF (1 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (20 mg, 44.39 μmol) 용액에 TsOH·H2O (16.89 mg, 88.78 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 °C에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25mm* 10um; 이동상: [water(FA)-ACN]; B%: 34%-54%, 10min)로 정제하여 실시예 22의 화합물 (7.14 mg, 19.32 μmol, 43.52% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.49 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.80 - 5.70 (m, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.75 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 367.1 [M+1]+.
실시예 23: 5-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}티오펜-2-카르복시산
Figure pct00148
단계 1: 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티오펜-2-카복실레이트의 합성
디옥산 (8 mL) 중의 메틸 5-브로모티오펜-2-카복실레이트 (500 mg, 2.26 mmol) 용액에 BPD (689.20 mg, 2.71 mmol), KOAc (554.92 mg, 5.65 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (184.70 mg, 226.17 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 20 mL (10 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 15 mL (5 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 3/1)로 정제하여 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티오펜-2-카복실레이트 (340 mg, 1.27 mmol, 56.06% 수율)를 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 1.36 (s, 12 H).
단계 2: 메틸 5-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]티오펜-2-카복실레이트의 합성
디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (143.83 mg, 536.41 μmol) 및 제조예 4의 화합물 (80 mg, 214.56 μmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (15.70 mg, 21.46 μmol) 및 K2CO3 (59.31 mg, 429.13 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 20 mL (10 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 15 mL (5 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 3/1)로 정제하여 메틸 5-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]티오펜-2-카복실레이트 (50 mg, 104.48 μmol, 48.69% 수율)를 흰색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z: 479.3[M+1]+.
단계 3: 메틸 5-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]티오펜-2-카복실레이트의 합성
MeOH (1 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (50 mg, 104.48 μmol) 용액에 HCl (4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 7으로 조절하고 감압 하에 농축하여 메틸 5-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]티오펜-2-카복실레이트 (40 mg, 조 생성물)를 흰색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z: 395.2 [M+1]+.
단계 4: 5-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]티오펜-2-카르복시산의 합성
MeOH (4 mL), THF (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (40 mg, 101.41 μmol) 용액에 LiOH·H2O (425.54 mg, 10.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 7으로 조절하고 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 38%-68%,10min)로 정제하여 실시예 23의 화합물 (9.19 mg, 23.87 μmol, 23.54% 수율)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.74 (s, 1 H) 8.87 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 7.99 (dd, J=8.4, 4.40 Hz, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.58 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 7.03 - 7.11 (m, 1 H) 4.79 - 4.93 (m, 1 H) 1.45 (d, J=6.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 381.2 [M+1]+.
실시예 24: 2-(3-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)부탄-1-올
Figure pct00149
단계 1: (1-(1-메톡시-1-옥소부탄-2-일)-1H-피라졸-3-일)보론산의 합성
MeCN (10 mL) 중의 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (0.5 g, 2.58 mmol) 용액에 K2CO3 (712.26 mg, 5.15 mmol) 및 메틸 2-브로모부타노에이트 (513.12 mg, 2.83 mmol, 326.83 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 60 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (30 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 메틸 2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]부타노에이트 (700 mg, 2.38 mmol, 92.35% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 213.0 [M+1]+.
단계 2: 메틸 2-(3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부타노에이트의 합성
디옥산 (10 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (700 mg, 2.38 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (425.43 mg, 2.86 mmol), Pd(dppf)Cl2 (174.12 mg, 237.97 μmol), K3PO4 (1.01 g, 4.76mmol) 및 H2O (1 mL)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 90 °C에서 2 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (30 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 3/1)로 정제하여 메틸 2-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)피라졸-1-일]부타노에이트 (300 mg, 1.07 mmol, 44.91% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 281.1 [M+1]+.
단계 3: 메틸 2-(3-(2-(5-이소프로폭시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부타노에이트의 합성
디옥산 (6 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (300 mg, 1.07 mmol), 제조예 6의 화합물 (412.84 mg, 1.07 mmol), K3PO4 (453.71 mg, 2.14 mmol), Pd(dppf)Cl2 (78.20 mg, 106.87 μmol) 및 H2O (1 mL)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 90 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (20 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 1/1)로 정제하여 메틸 2-[3-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]부타노에이트 (150 mg, 297.28 μmol, 27.82% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 505.2 [M+1]+.
단계 4: 2-(3-(2-(5-이소프로폭시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-1-올의 합성
THF (3 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (150 mg, 297.28 μmol) 용액에 0 °C에서 LiAlH4 (16.92 mg, 445.92 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (20 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 10:1)로 정제하여 2-[3-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]부탄-1-올 (90 mg, 188.85 μmol, 63.53% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 477.2 [M+1]+.
단계 5: 2-(3-(2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-1-올의 합성
MeOH (4 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (90 mg, 188.85 μmol) 용액에 HCl (4 M, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25mm* 10um; 이동상: [water(FA)-ACN]; B%: 35%-65%, 10 min)로 정제하여 실시예 24의 화합물 (35.27 mg, 88.71 μmol, 46.97% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 - 6.90 (m, 2H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.83 - 0.70 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 393.2 [M+1]+.
실시예 25: 2-메틸-3-(3-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-1-아민
Figure pct00150
단계 1: 3-(3-브로모피라졸-1-일)-2-메틸-프로판아마이드의 합성
3-브로모-1H-피라졸 (1 g, 6.80 mmol), 2-메틸프로프-2-엔아마이드 (868.57 mg, 10.21 mmol) 및 t-BuOK (76.35 mg, 680.40 μmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 120°C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10mL로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 10 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~100 % 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 3-(3-브로모피라졸-1-일)-2-메틸-프로판아마이드 (1 g, 4.31 mmol, 63.33% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 6.93 - 6.78 (m, 1H), 6.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 7.6, 13.4 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 6.8, 13.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2: 2-메틸-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]프로판아마이드의 합성
디옥산 (20 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (1.3 g, 5.60 mmol), BPD (2.13 g, 8.40 mmol), KOAc (1.10 g, 11.20 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (409.87 mg, 560.16 μmol)의 용액을 탈기하고 질소 대기 하에서 12 시간 동안 110°C로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 조 생성물 2-메틸-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]프로판아마이드 (1.5 g, 조 생성물)를 검은색 고체로 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z:280.2 [M+1]+.
단계 3: 3-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)피라졸-1-일]-2-메틸-프로판아마이드의 합성
디옥산 (50 mL) 및 H2O (10 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (1.3 g, 4.66 mmol) 용액에 2,4-디클로로피리미딘 (832.57 mg, 5.59 mmol), Pd(dppf)Cl2 (340.77 mg, 465.71 μmol) 및 K3PO4 (1.98 g, 9.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 물 50 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 3-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)피라졸-1-일]-2-메틸-프로판아마이드 (0.38 g, 1.43 mmol, 30.71% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ:8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.76 - 5.45 (m, 2H), 4.53 - 4.29 (m, 2H), 3.07 - 3.03 (m, 1H), 1.26 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 266.1 [M+1]+.
단계 4: 3-[3-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]-2-메틸-프로판아마이드의 합성
디옥산 (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (180 mg, 0.68 mmol), 제조예 6의 화합물 (183.19 mg, 474.22 μmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (55.32 mg, 67.75 μmol) 및 K2CO3 (187.26 mg, 1.35 mmol)의 용액을 탈기하고 질소 대기 하에서 12 시간 동안 80 °C로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 3-[3-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]-2-메틸-프로판아마이드 (120 mg, 245.11 μmol, 36.18% 수율)를 갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 490.2 [M+1]+.
단계 5: 3-[3-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]-2-메틸-프로펜나이트릴의 합성
DCM (5 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (120 mg, 0.25 mmol) 용액에 0°C에서 TFAA (77.22 mg, 367.67 μmol, 51.14 μL) 및 TEA (74.41 mg, 735.34 μmol, 102.35 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 25°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 20 mL와 DCM 20 mL로 분리하였다. 유기 상을 분리하고, 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 4 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~80% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 3-[3-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]-2-메틸-프로펜나이트릴 (60 mg, 112.21 μmol, 45.78% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 472.3 [M+1]+.
단계 6: 2-[1-[2-[5-(4-피페리딜)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올의 합성
MeOH (1 mL) 중의 상기 단계 5에서 수득된 화합물 (60 mg, 127.24 μmol) 용액에 질소 대기 하에서 NH3·H2O (1.35 mg, 12.72 μmol, 1.48 μL, 33% 순도) 및 Raney 니켈 (30.00 mg, 350.16 μmol)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 수소 대기 (15 Psi) 하에서 25 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 이를 통해, 3-[3-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-아민 (54 mg, 113.54 μmol, 89.24% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 476.3 [M+1]+.
단계 7: 3-[3-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-아민의 합성
DCM (1 mL) 중의 상기 단계 6에서 수득된 화합물 (54 mg, 0.11 mmol) 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 45 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75 * 30 mm * 3 um; 이동상: [물 (HCl) - ACN]; B%: 14% - 34%, 8 min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 25의 화합물 (12.01 mg, 28.07 μmol, 24.72% 수율, HCl)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.92 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 - 8.09 (m, 2H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.84 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.00 (m, 2H), 4.75 - 4.61 (m, 1H), 4.37 (br dd, J = 6.4, 13.7 Hz, 1H), 4.22 (br dd, J = 7.0, 13.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.72 (br s, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 1.49 - 1.26 (m, 6H), 0.95 (br d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 392.2 [M+1]+.
실시예 26: 3-(3-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올
Figure pct00151
단계 1 내지 3: 5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-3-[4-[1-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로필)피라졸-3-일]피리미딘-2-일]인다졸의 합성
실시예 24의 단계 1에서 메틸 2-브로모부타노에이트를 대신하여 2-(3-브로모프로폭시)테트라하이드로피란 (1 g, 4.48 mmol)을 사용하고, 실시예 24의 단계 2 및 3에서 각각 K3PO4를 대신하여 K2CO3를 사용한 것을 제외하고, 실시예 24의 단계 1 내지 3과 동일한 방법으로 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 3/1)로 정제하여 5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-3-[4-[1-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로필)피라졸-3-일]피리미딘-2-일]인다졸 (200 mg, 365.86 μmol, 62.16% 수율)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.88 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H) 5.88 (dd, J=10.0, 2.00 Hz, 1 H) 4.73 (dt, J=12.0, 6.00 Hz, 1 H) 4.56 - 4.60 (m, 1 H) 4.38 (td, J=6.8, 2.4 Hz, 2 H) 4.13 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 3.75 - 3.90 (m, 3 H) 3.48 - 3.57 (m, 1 H) 3.40 - 3.46 (m, 1 H) 2.54 - 2.67 (m, 1 H) 2.25 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.16 (d, J=10.0 Hz, 2 H) 1.70 - 1.90 (m, 5 H) 1.58 - 1.69 (m, 4 H) 1.45 (d, J=6.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 547.3 [M+1]+.
단계 4: 3-[3-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]프로판-1-올의 합성
실시예 23의 단계 3에서 실시예 23의 단계 2에서 수득된 화합물을 대신하어 상기 단계 3에서 수득된 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 23의 단계 3과 동일한 방법으로 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 30%-60%,10min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 26의 화합물 (102.24 mg, 270.17 μmol, 73.85% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.90 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 2 H) 4.66 - 4.73 (m, 1 H) 4.32 (t, J=7.2 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 2.02 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 1.37 (d, J=6.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 379.2 [M+1]+.
실시예 27: 4-시아노-1-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피롤-3-카르복스아마이드
Figure pct00152
단계 1: 에틸 4-시아노-1H-피롤-3-카복실레이트의 합성
THF (70 mL) 중의 에틸 (Z)-3-시아노프로프-2-엔오에이트 (5.00 g, 39.96 mmol, 4.79 mL) 및 1-(이소시아노메틸설포닐)-4-메틸-벤젠 (7.80 g, 39.96 mmol)의 용액에 NaH (3.20 g, 79.92 mmol)를 0 °C에서 적가하였다. 혼합물을 25 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 200 mL의 첨가로 ??칭한 후, EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 ~ 0/1)로 정제하였다. 이를 통해, 에틸 4-시아노-1H-피롤-3-카복실레이트 (4.0 g, 24.37 mmol, 60.98% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 9.81 - 10.99 (m, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.28 - 7.31 (m, 1 H) 4.27 - 4.40 (m, 2 H) 1.32 - 1.43 (m, 3 H).
단계 2: 4-시아노-1H-피롤-3-카르복스아마이드의 합성
NH3/MeOH (7 M, 50 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (2.0 g, 12.18 mmol)의혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 60 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 ~ 0/1)로 정제하였다. 이를 통해, 4-시아노-1H-피롤-3-카르복스아마이드 (300 mg, 2.22 mmol, 18.22% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.73 - 12.18 (m, 1 H) 7.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.42 - 7.49 (m, 1 H) 7.02 (s, 1 H)
단계 3: 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-시아노-피롤-3-카르복스아마이드의 합성
MeCN (6 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (300 mg, 2.22 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (496.14 mg, 3.33 mmol)의 용액에 K2CO3 (613.69 mg, 4.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH =50/1 ~ 10/1)로 정제하였다. 이를 통해, 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-시아노-피롤-3-카르복스아마이드 (300 mg, 조 생성물)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.36 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 248.0 [M+1]+.
단계 4: 4-시아노-1-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피롤-3-카르복스아마이드의 합성
디옥산 (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (100 mg, 403.81 μmol) 및 제조예 6의 화합물 (202.79 mg, 524.95 μmol)의 용액에 K3PO4 (128.57 mg, 605.72 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (32.98 mg, 40.38 μmol)를 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 80 °C에서 5 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 ~ 0/1)로 정제하였다. 이를 통해, 4-시아노-1-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피롤-3-카르복스아마이드 (180 mg, 381.75 μmol, 94.54% 수율)를 갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 472.2 [M+1]+.
단계 5: 4-시아노-1-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피롤-3-카르복스아마이드의 합성
DCM (3 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (160 mg, 339.34 μmol) 용액에 TFA (1.54 g, 13.51 mmol, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 28%-58%,7min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 27의 화합물 (15.38 mg, 39.70 μmol, 11.70% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.11 (br d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.60 - 8.77 (m, 2 H) 7.28 - 8.07 (m, 5 H) 7.00 - 7.12 (m, 1 H) 4.67 - 4.82 (m, 1 H) 1.35 (d, J=6.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 388.2 [M+1]+.
실시예 28: 3-(2-옥소-3-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)프로펜나이트릴
Figure pct00153
단계 1: 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2(3H)-온의 합성
THF (50 mL) 중의 2,4-디클로로피리미딘 (5.58 g, 37.47 mmol) 용액에 NaH (1.66 g, 41.63 mmol) 및 1,3-디하이드로이미다졸-2-온 (3.5 g, 41.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (20 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-온 (6 g, 30.52 mmol, 73.31% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.38 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 197.2 [M+1]+.
단계 2: 3-(3-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)프로펜나이트릴의 합성
MeCN (30 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (1.3 g, 6.61 mmol) 용액에 DBU (2.01 g, 13.23 mmol, 1.99 mL) 및 프로프-2-엔나이트릴 (2.79 g, 52.52 mmol, 3.48 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (30 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물 (FA)-ACN]; B%: 10%-40%, 10 min)로 정제하여 3-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-옥소-이미다졸-1-일]프로펜나이트릴 (300 mg, 1.20 mmol, 18.17% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 250.0 [M+1]+.
단계 3: 3-(3-(2-(5-이소프로폭시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)프로펜나이트릴의 합성
디옥산 (3 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (150 mg, 600.83 μmol), 제조예 6의 화합물 (301.72 mg, 781.07 μmol), Pd(dppf)Cl2 (43.96 mg, 60.08 μmol) 및 K3PO4 (191.30 mg, 901.24 μmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 90 °C에서 5 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (20 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, PE: EA = 1:1)로 정제하여 3-[3-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-2-옥소-이미다졸-1-일]프로펜나이트릴 (100 mg, 211.18 μmol, 35.15% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 474.1 [M+1]+.
단계 4: 3-(3-(2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)프로펜나이트릴의 합성
DCM (2 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (50 mg, 105.59 μmol) 용액에 TFA (1.54 g, 13.51 mmol, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25mm* 10um; 이동상: [water(FA)-ACN]; B%: 32%-62%, 10 min)로 정제하여 실시예 28의 화합물 (20.63 mg, 52.45 μmol, 49.68% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.65 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 390.2 [M+1]+.
실시예 29: 2-(4-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올
Figure pct00154
단계 1: 메틸 2-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오네이트의 합성
MeCN (10 mL) 중의 제조예 10의 화합물 (280 mg, 1.55 mmol) 및 메틸 2-브로모프로피오네이트 (517.85 mg, 3.10 mmol, 345.23 μL)의 용액에 K2CO3 (642.86 mg, 4.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 10 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~69% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 메틸 2-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오네이트 (310 mg, 1.16 mmol, 74.97% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.74 - 8.69 (m, 1H), 8.69 - 8.64 (m, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 5.43 - 5.36 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 267.0 [M+1]+.
단계 2: 메틸 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]프로피오네이트의 합성
디옥산 (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (310 mg, 1.16 mmol), 제조예 6의 화합물 (673.55 mg, 1.74 mmol), K3PO4 (740.25 mg, 3.49 mmol), Pd(dppf)Cl2 (85.06 mg, 116.24 μmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 80 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 잔사를 물 10 mL로 희석하고 DCM (3 x 10 mL)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 물 (2 x 5mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 10 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~70% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 메틸 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]프로피오네이트 (330 mg, 672.71 μmol, 57.87% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 - 8.80 (m, 1H), 8.73 - 8.64 (m, 1H), 8.33 - 8.25 (m, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 1H), 7.81 - 7.65 (m, 2H), 7.19 - 7.05 (m, 1H), 6.01 - 5.89 (m, 1H), 5.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.63 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.22 - 1.92 (m, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 4H), 1.63 (br d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.36 (dd, J = 1.2, 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 491.2 [M+1]+.
단계 3: 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]프로판-1-올의 합성
THF (10 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (200.0 mg, 0.41 mmol) 용액에 LiAlH4 (23.21 mg, 611.55 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -10 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 0.5 mL 첨가를 통해 0°C로 ??칭한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 직접 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이를 통해, 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]프로판-1-올 (130.0 mg, 281.06 μmol, 68.94% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.72 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 3.85 - 3.64 (m, 3H), 2.47 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 - 1.34 (m, 6H)
단계 4: 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]프로판-1-올의 합성
DCM (5 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (130 mg, 0.28 mmol) 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 45 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 29의 화합물 (70.09 mg, 185.21 μmol, 65.90% 수율)을 주황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.73 - 13.09 (m, 1H), 8.90 - 8.76 (m, 1H), 8.69 - 8.49 (m, 1H), 8.34 - 8.19 (m, 1H), 8.11 - 7.96 (m, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 2H), 7.14 - 6.96 (m, 1H), 5.17 - 4.92 (m, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 1.49 - 1.45 (m, 3H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 379.1 [M+1]+.
실시예 30: 2-메틸-1-(4-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
Figure pct00155
단계 1: 메틸 2-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)피라졸-1-일]아세테이트의 합성
MeCN (10 mL) 중의 제조예 10의 화합물 (500 mg, 2.77 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트 (1.27 g, 8.31 mmol, 784.32 μL)의 용액에 K2CO3 (1.15 g, 8.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 10g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~ 40% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 메틸 2-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)피라졸-1-일]아세테이트 (510 mg, 2.02 mmol, 72.91% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.68 - 8.65 (m, 1H), 8.61 - 8.58 (m, 1H), 8.26 - 8.23 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 5.21 - 5.15 (m, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 3H) MS (ESI) m/z: 253.0 [M+1]
단계 2: 메틸 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]아세테이트의 합성
디옥산 (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (200 mg, 0.79 mmol), 제조예 6의 화합물 (458.68 mg, 1.19 mmol), Pd(dppf)Cl2 (57.92 mg, 79.16 μmol) 및 K3PO4 (504.09 mg, 2.37 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 80 °C에서 2 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 10 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~95% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 메틸 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]아세테이트 (250 mg, 524.63 μmol, 66.28% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 2.4, 9.1 Hz, 1H), 6.00 - 5.85 (m, 1H), 5.33 - 5.19 (m, 2H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 477.3 [M+1]+.
단계 3: 1-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]프로판-2-온의 합성
THF (10 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (250 mg, 0.52 mmol) 및 MeMgBr (3 M, 524.63 μL)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 0 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 잔사를 포화 NH4Cl 수용액 10 mL로 희석하고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 물 (2 x 20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 에틸 아세테이트:MeOH=20:1)로 정제하였다. 이를 통해, 1-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]프로판-2-온 (80 mg, 173.71 μmol, 33.11% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.91 - 8.71 (m, 1H), 8.56 - 8.41 (m, 1H), 8.33 - 8.17 (m, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 6.00 - 5.87 (m, 1H), 5.37 - 5.21 (m, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.01 (br s, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 6H), 1.15 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 461.3 [M+1]+.
단계 4: 1-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]-2-메틸-프로판-2-올의 합성
THF (5 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (30 mg, 0.07 mmol) 및 MeMgBr (3 M, 108.57 μL)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 40 °C에서 2 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 잔사를 포화 NH4Cl 수용액 10 mL로 희석하고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 에틸 아세테이트:MeOH=50:1)로 정제하였다. 이를 통해, 1-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]-2-메틸-프로판-2-올 (16 mg, 31.89 μmol, 48.96% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 477.3 [M+1]+.
단계 5: 1-[4-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]-2-메틸-프로판-2-올의 합성
DCM (2 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (16 mg, 0.03 mmol) 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 28%-58%,10min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 30의 화합물 (8.24 mg, 21.00 μmol, 62.54% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.82 - 8.73 (m, 1H), 8.60 - 8.51 (m, 1H), 8.38 - 8.26 (m, 1H), 8.18 - 8.05 (m, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 4.76 - 4.70 (m, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 6H), 1.28 - 1.19 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 393.2 [M+1]+.
실시예 31: 1-(4-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
Figure pct00156
단계 1: 1-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로판-2-올의 합성
2-메틸옥시레인 (5.13 g, 88.39 mmol, 6.20 mL) 중의 2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)피리미딘 (310 mg, 1.72 mmol) 용액에 Cs2CO3 (559.29 mg, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 잔사를 물 10 mL로 희석하고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 물 (2 x 10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 10 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~61% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 1-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로판-2-올 (190 mg, 796.07 μmol, 46.38% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.66 - 8.61 (m, 1H), 8.53 - 8.48 (m, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 3H)
단계 2: 1-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]프로판-2-올의 합성
디옥산 (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (100 mg, 0.42 mmol), 제조예 6의 화합물 (194.22 mg, 502.78 μmol), K3PO4 (266.81 mg, 1.26 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (30.66 mg, 41.90 μmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 90 °C에서 2 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 10 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~93% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 1-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]프로판-2-올 (65 mg, 140.53 μmol, 33.54% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 - 8.79 (m, 1H), 8.55 - 8.47 (m, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 6.00 - 5.88 (m, 1H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.21 - 3.99 (m, 4H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 2.44 (br s, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 6H), 1.14 - 1.08 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 463.2 [M+1]
단계 3: 1-[4-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-1-일]프로판-2-올의 합성
DCM (2 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (40 mg, 0.09 mmol) 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 45 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 추가 정제 없이 수득하였다. 이를 통해, 실시예 31의 화합물 (23.14 mg, 56.05 μmol, 64.81% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.92 - 8.79 (m, 1H), 8.76 - 8.65 (m, 1H), 8.43 - 8.31 (m, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 1H), 4.27 - 3.97 (m, 3H), 1.49 - 1.33 (m, 6H), 1.17 - 1.01 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 379.2 [M+1]
실시예 32: 2-(4-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-이미다졸-1-일)프로펜아마이드
Figure pct00157
단계 1: 에틸 2-(4-요오도이미다졸-1-일)프로피오네이트의 합성
DMF (50 mL) 중의 4-요오도-1H-이미다졸 (5 g, 25.78 mmol)의 혼합물에 탄산 칼륨 (5.34 g, 38.67 mmol) 및 에틸 2-브로모프로피오네이트 (7.00 g, 38.67 mmol, 5.04 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0:1 내지 1:1)로 정제하였다. 이를 통해, 에틸 2-(4-요오도이미다졸-1-일)프로피오네이트 (6.5 g, 22.10 mmol, 85% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.82 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.21 (dq, J = 0.8, 7.2 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.29 - 1.24 (m, 3H).
단계 2: 에틸 2-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)이미다졸-1-일]프로피오네이트의 합성
THF (20 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (2 g, 6.80 mmol) 용액을 -78 °C에서 질소 대기 하에서 준비하였다. 그 후, 리튬;클로로(이소프로필)마그네슘;클로라이드 (1.3 M, 5.75 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -78 °C에서 10 분 동안 교반하였다. 트리부틸(클로로)스탄난 (4.560 g, 14.01 mmol, 3.77 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -78 °C에서 20 분 동안 교반하였다. 그 후, 20 °C로 승온하고, 2,4-디클로로피리미딘 (1.52 g, 10.20 mmol), 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (785.86 mg, 0.68 mmol) 및 요오드화제일구리 (129.52 mg, 0.68 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0:1 내지 1:1)로 정제하였다. 이를 통해, 에틸 2-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)이미다졸-1-일]프로피오네이트 (1.4 g, 4.99 mmol, 73% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 3H), 1.79 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 - 1.18 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 281.0[M+1]+.
단계 3: 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]이미다졸-1-일]프로피온산의 합성
디옥산 (10 mL) 및 물 (1.4 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (1 g, 3.56 mmol) 및 5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란- 2-일)인다졸 (1.38 g, 3.56 mmol)의 혼합물에 DCM (290 mg, 0.35 mmol) 및 K3PO4 (2.27 g, 10.69 mmol)과 복합체를 이룬 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 첨가하였다. 혼합물을 100 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 세척하였다. 수성 상 층들을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이를 통해, 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]이미다졸-1-일]프로피온산 (2.1 g, 조 생성물)을 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 477.3 [M+1]+.
단계 4: 메틸 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]이미다졸-1-일]프로피오네이트의 합성
DMF (20 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (2.1 g, 4.41 mmol)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (3.42 g, 26.44 mmol, 4.61 mL), NH4Cl (942 mg, 17.63 mmol) 및 HATU (2.51 g, 6.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 ~ 0:1)로 정제하였다. 이를 통해, 메틸 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]이미다졸-1-일]프로피오네이트 (250 mg, 509.63 μmol, 11.56% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.85 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 491.2 [M+1]+.
단계 5: 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]이미다졸-1-일]프로판아마이드의 합성
NH3/MeOH (4 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (210.00 mg, 428.09 μmol) 용액에 칼슘 클로라이드 (5 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이를 통해, 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]이미다졸-1-일]프로판아마이드 (250 mg, 조 생성물)를 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 476.1 [M+1]+.
단계 6: 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]이미다졸-1-일]프로판아마이드의 합성
트리플루오로아세트산 (5 mL) 및 DCM (5 mL) 중의 상기 단계 5에서 수득된 화합물 (250 mg, 0.52 mmol) 용액을 준비하였다. 혼합물을 20 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [water(TFA)-ACN];B%: 32%-52%,7min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 32의 화합물 (154.43 mg, 0.36 mmol, 68% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.06 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 1.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 392.4 [M+1]+.
실시예 33: 2-(3-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피롤-1-일)에탄-1-올
Figure pct00158
단계 1: 2-[3-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피롤-1-일]에탄올의 합성
DMF (1 mL) 중의 제조예 11의 화합물 (80 mg, 198.28 μmol) 및 2-브로모에탄올 (49.56 mg, 396.55 μmol, 28.16 μL)의 용액에 Cs2CO3 (129.20 mg, 396.55 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70 °C에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 10:1)로 정제하였다. 이를 통해, 2-[3-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피롤-1-일]에탄올(20 mg, 44.69 μmol, 22.54% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 448.2 [M+1]+.
단계 2: 2-[3-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피롤-1-일]에탄올의 합성
MeOH (1 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (20 mg, 44.69 μmol) 용액에 HCl (4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 20%-50%,7min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 33의 화합물 (7.26 mg, 19.58 μmol, 43.81% 수율)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.60 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.38 - 7.59 (m, 2 H) 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.85 - 6.94 (m, 2 H) 4.73 (m, 1 H) 4.10 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 3.87 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 1.43 (d, J=6.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 364.2 [M+1]+.
실시예 34: 4-(3-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피롤-1-일)부탄-2-올
Figure pct00159
단계 1: 3-하이드록시부틸 4-메틸벤젠설포네이트의 합성
DCM (40 mL) 중의 부탄-1,3-디올 (2.0 g, 22.19 mmol), DMAP (271.12 mg, 2.22 mmol) 및 TEA (6.74 g, 66.58 mmol, 9.27 mL)의 용액에 TosCl (5.08 g, 26.63 mmol) 0 °C에서 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 ~ 1/1)로 정제하였다. 이를 통해, 3-하이드록시부틸 4-메틸벤젠설포네이트 (4.5 g, 18.42 mmol, 83.00% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 4.25 (m, 1 H) 4.09 - 4.16 (m, 1 H) 3.95 (m, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 1.84 (m, 1 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.20 (d, J=6.4 Hz, 3 H)
단계 2: 3-테트라하이드로피란-2-일옥시부틸 4-메틸벤젠설포네이트의 합성
DCM (5 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (400.00 mg, 1.64 mmol) 용액에 PPTS (82.29 mg, 327.46 μmol) 및 DHP (206.58 mg, 2.46 mmol, 224.55 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=30/1 to 2/1)로 정제하였다. 이를 통해, 3-테트라하이드로피란-2-일옥시부틸 4-메틸벤젠설포네이트 (400 mg, 1.22 mmol, 74.39% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: N/A
단계 3: 5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-3-[4-[1-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시부틸)피롤-3-일]피리미딘-2-일]인다졸의 합성
THF (1 mL) 중의 제조예 11의 화합물 (60 mg, 148.71 μmol) 용액에 NaH (11.90 mg, 297.42 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 25 °C에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 3-상기 단계 2에서 수득된 화합물 (97.68 mg, 297.42 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 25 °C에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 10 mL 첨가로 ??칭하고 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 이를 통해, 5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-3-[4-[1-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시부틸)피롤-3-일]피리미딘-2-일]인다졸 (80 mg, 조 생성물)을 흰색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 560.3 [M+1]+.
단계 4: 4-[3-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피롤-1-일]부탄-2-올의 합성
MeOH (3 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (80.00 mg, 142.93 μmol) 용액에 HCl (4 M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 30 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um; 이동상: [water(NH4HCO3)-ACN];B%: 33%-63%,9min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 34의 화합물 (36.24 mg, 90.72 μmol, 63.47% 수율)을 오프화이트색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.04 - 7.50 (m, 2 H) 7.01 (s, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 4.71 (m, 1 H) 4.04 - 4.10 (m, 2 H) 3.55 - 3.61 (m, 1 H) 1.73 - 1.92 (m, 2 H) 1.39 (d, J=6.0 Hz, 6 H) 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 392.2 [M+1]+.
실시예 35: 2-(4-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1,3-티아졸-2-일)아세트아마이드
Figure pct00160
단계 1: 2-클로로-4-(1-에톡시비닐)피리미딘의 합성
DMF (60 mL) 중의 2,4-디클로로피리미딘 (5 g, 33.56 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (24.40 g, 67.56 mmol, 22.80 mL) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (1.18 g, 1.68 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 100 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 10% KF 수용액 (50 mL)을 첨가한 후, EtOAc (50 mL)로 희석하고 EtOAc (80 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (30 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (20 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 8~15% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 20 mL/min)로 정제하여 2-클로로-4-(1-에톡시비닐)피리미딘 (5 g, 27.08 mmol, 81% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 185.1 [M+1]+.
단계 2: 1-(2-클로로피리미딘-4-일)에탄-1-온의 합성
MeCN (20 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (4.5 g, 24.37 mmol) 용액에 HCl (1 M, 15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 70 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. MeCN을 감압 하에 제거하고, pH를 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 8-9로 조절하고, EtOAc (50 mL *3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 1-(2-클로로피리미딘-4-일)에탄온 (3.8 g, 24.27 mmol, 99% 수율) 황색 오일로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H).
단계 3: 2-브로모-1-(2-클로로피리미딘-4-일)에탄-1-온의 합성
HOAc (30 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (3.4 g, 21.72 mmol) 용액에 HBr (5.32 g, 21.72 mmol, 3.57 mL, 33% 순도) 및 Br2 (3.47 g, 21.72 mmol, 1.12 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (5:1, 10 mL *2)로 세척하고, 여과 케이크를 감압 하에 농축하여 2-브로모-1-(2-클로로피리미딘-4-일)에탄온 (3.5 g, 조 생성물)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 235.0, 236.9 [M+1]+.
단계 4: 2-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)티아졸-2-일)아세토나이트릴의 합성
EtOH (15 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (1 g, 4.25 mmol) 용액에 2-시아노티오아세트아마이드 (425.29 mg, 4.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (12 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 20~35% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 20 mL/min)로 정제하여 2-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)티아졸-2-일]MeCN (400 mg, 1.69 mmol, 40% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 237.0 [M+1]+.
단계 5: 2-(4-(2-(5-이소프로폭시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)티아졸-2-일)아세토나이트릴의 합성
디옥산 (1.5 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (50 mg, 211.26 μmol), 제조예 6의 화합물 (97.93 mg, 253.51 μmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (17.25 mg, 21.13 μmol), K3PO4 (112.11 mg, 528.14 μmol) 및 H2O (0.3 mL)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 90 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 혼성의 반응 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, EtOAc (20 mL *3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하여 2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]티아졸-2-일]MeCN (110 mg, 조 생성물)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 9.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 2.0, 9.6Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 (dt, J = 2.6, 11.2 Hz, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.17 (br d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 461.2 [M+1]+.
단계 6: 2-(4-(2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)티아졸-2-일)아세트아마이드의 합성
HCl (12 M, 7.24 μL) 중의 상기 단계 5에서 수득된 화합물 (40 mg, 86.85 μmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 20 °C에서 1 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, pH 7-8로 조절하고, EtOAc (10 mL *3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm*5um; 이동상: [water(NH4HCO3)-ACN];B%: 23%-53%,9min)로 정제하여 실시예 35의 화합물 (13 mg, 32.96 μmol, 38% 수율)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.49 (br s, 1H), 9.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.90 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.55 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.07 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.70 (td, J = 6.0, 11.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 395.1 [M+1]+.
실시예 36: 1-메틸-4-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피롤-2-카르복시산
Figure pct00161
단계 1: 메틸 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤-2-카복실레이트의 합성
DMF (10 mL) 중의 메틸 4-브로모-1-메틸-피롤-2-카복실레이트 (860 mg, 3.94 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3,2-디옥사보로레인 (2.00 g, 7.89 mmol)의 용액에 KOAc (774.16 mg, 7.89 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (288.59 mg, 394.41 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100 mL와 EA (50 mL x 3)로 분리하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 10/1)로 정제하였다. 이를 통해, 메틸 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피롤-2-카복실레이트 (800 mg, 3.02 mmol, 76.51% 수율)를 황색 오일로 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트의 합성
DMF (3 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (800 mg, 3.02 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (674.33 mg, 4.53 mmol)의 용액에 KOAc (592.31 mg, 6.04 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (246.43 mg, 301.76 μmol)를 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 120 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 8/1)로 정제하였다. 이를 통해, 메틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-피롤-2-카복실레이트 (200 mg, 794.70 μmol, 26.34% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 252.0 [M+1]+.
단계 3: 4-(2-(5-이소프로폭시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복시산의 합성
H2O (1 mL) 및 디옥산 (3 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (200 mg, 794.70 μmol) 및 제조예 6의 화합물 (491.17 mg, 1.27 mmol)의 용액에 K2CO3 (219.66 mg, 1.59 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (64.90 mg, 79.47 μmol)를 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50 mL와 EA (50 mL x 3)로 분리하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/10 ~ 1/1, Rf 0.30)로 정제하였다. 이를 통해, 4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-1-메틸-피롤-2-카르복시산 (200 mg, 433.36 μmol, 54.53% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 462.2 [M+1]+.
단계 4: 4-(2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복시산의 합성
MeOH (3 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (200 mg, 433.36 μmol) 용액에 HCl (4 M, 3 mL) 및 HCl/디옥산 (4 M, 4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100 x 25mm x 4um; 이동상: [water(TFA)-ACN];B%: 36%-56%,7min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 36의 화합물 (59.76 mg, 158.35 μmol, 36.54% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (J = 2.0, 4.8 Hz, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.74 (td, J = 6.4, 12.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 378.1 [M+1]+.
실시예 37: N1-(2-메틸-4-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}페닐)프로판-1,2-디아민
Figure pct00162
단계 1: tert-부틸 (1-((4-브로모-2-메틸페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트의 합성
DCM (50 mL) 중의 2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로피온산 (5.0 g, 26.43 mmol) 및 4-브로모-2-메틸-아닐린 (4.92 g, 26.43 mmol)의 용액에 DIEA (10.25 g, 79.28 mmol, 13.81 mL) 및 T3P (12.61 g, 39.64 mmol, 11.79 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 8/1)로 정제하였다. 이를 통해, tert-부틸 N-[2-(4-브로모-2-메틸-아닐리노)-1-메틸-2-옥소-에틸] 카바메이트 (5.5 g, 15.40 mmol, 58.26% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41 - 8.07 (m, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 303.0 [M-55+1]+.
단계 2: tert-부틸 (1-((4-브로모-2-메틸페닐)아미노)프로판-2-일)카바메이트의 합성
THF (20 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (5.5 g, 15.40 mmol) 용액에 보레인;메틸설파닐메탄 (10 M, 3.08 mL) 0 °C에서 첨가한 후, 혼합물을 45 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100 mL와 EA (100mL x 3)로 분리하였다. 유기 상을 분리하고, NaCl (50 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 수성 상을 NaClO 100 mL 첨가로 ??칭하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 6/1)로 정제하였다. 이를 통해, tert-부틸 N-[2-(4-브로모-2-메틸-아닐리노)-1-메틸-에틸]카바메이트 (1.8 g, 5.24 mmol, 34.06% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 345.1 [M+1]+.
단계 3: tert-부틸 (1-((2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)아미노)프로판-2-일)카바메이트의 합성
디옥산 (5 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (500 mg, 1.46 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3,2-디옥사보로레인 (739.79 mg, 2.91 mmol)의 용액에 KOAc (285.91 mg, 2.91 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (106.58 mg, 145.66 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110 °C에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100 mL와 EA (100 mL x 3)로 분리하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 6/1)로 정제하였다. 이를 통해, tert-부틸 N-[1-메틸-2-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐리노]에틸]카바메이트 (500 mg, 1.28 mmol, 87.94% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 391.2 [M+1]+.
단계 4: tert-부틸 (1-((4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)프로판-2-일)카바메이트의 합성
디옥산 (6 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (500 mg, 1.28 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (190.84 mg, 1.28 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (93.73 mg, 128.10 μmol) 및 KOAc (251.44 mg, 2.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EA (50 mL x 3)로 분리하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 4/1)로 정제하였다. 이를 통해, tert-부틸 N-[2-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸-아닐리노]-1-메틸-에틸] 카바메이트 (300 mg, 796.01 μmol, 62.14% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.59 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 377.2 [M+1]+.
단계 5: tert-부틸 (1-((4-(2-(5-이소프로폭시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)프로판-2-일)카바메이트의 합성
디옥산 (6 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 제조예 6의 화합물 (491.99 mg, 1.27 mmol) 및 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (300 mg, 796.01 μmol)의 용액에 K2CO3 (220.03 mg, 1.59 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (58.24 mg, 79.60 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 3/2)로 정제하였다. 이를 통해, tert-부틸 N-[2-[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일) 피리미딘-4-일]-2-메틸-아닐리노]-1-메틸-에틸] 카바메이트 (200 mg, 332.92 μmol, 41.82% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 601.3 [M+1]+.
단계 6: N1-(4-(2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)프로판-1,2-디아민의 합성
MeOH (2 mL) 중의 상기 단계 5에서 수득된 화합물 (100 mg, 166.46 μmol) 용액에 HCl (4 M, 3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 45 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex C18 75 x 30mm x 3um; mobilephase:[water(FA)-ACN];B%:15%-45%,7min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 37의 화합물 (49.58 mg, 107.19 μmol, 64.39% 수율, FA)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 3H), 7.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.6, 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.83 - 5.71 (m, 1H), 4.77 - 4.59 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.21 (br d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 417.2 [M+1]+.
실시예 38: N'-메틸-N'-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}부탄디아마이드
Figure pct00163
단계 1: 2-클로로-N-메틸-피리미딘-4-아민의 합성
이소프로필 알코올 (10 mL) 중의 2,4-디클로로피리미딘 (1 g, 6.71 mmol) 및 메탄아민 (906.41 mg, 13.42 mmol, 하이드로클로라이드)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (2.60 g, 20.14 mmol, 3.51 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 ~ 3:1)로 정제하였다. 이를 통해, 2-클로로-N-메틸-피리미딘-4-아민 (700 mg, 4.88 mmol, 72% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.06 (br s, 1H), 6.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.98 (br d, J = 4.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 144.6 [M+1]+.
단계 2: 2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)-N-메틸-피리미딘-4-아민의 합성
디옥산 (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (400 mg, 2.79 mmol), 제조예 6의 화합물 (1.61 g, 4.18 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (227 mg, 0.27 mmol) 및 K2CO3 (1.16 g, 8.36 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 90 °C에서 2 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 ~ 1:0)로 정제하였다. 이를 통해, 2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)-N-메틸-피리미딘-4-아민 (0.8 g, 2.18 mmol, 78% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.38 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1H), 5.29 - 5.14 (m, 1H), 4.64 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 3.74 (dt, J = 2.4, 11.2 Hz, 1H), 3.07 (br s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 368.4[M+1]+.
단계 3: 4-[[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-메틸-아미노]-4-옥소-부탄산의 합성
DCM (10 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (0.8 g, 2.18 mmol) 및 테트라하이드로퓨란-2,5-디온 (435 mg, 4.35 mmol)의 혼합물 트리에틸아민 (660 mg, 6.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올= 1:0 ~ 10:1)로 정제하였다. 이를 통해, 4-[[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-메틸-아미노]-4-옥소-부탄산 (160 mg, 0.34 mmol, 15% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 468.2 [M+1]+.
단계 4: N'-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-N'-메틸-부탄디아마이드의 합성
DMF (5 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (120 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 암모늄 클로라이드 (54 mg, 1.03 mmol), 디이소프로필에틸아민 (199 mg, 1.54 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (147 mg, 0.77 mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 (104 mg, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 메탄올 = 1:0 ~ 10:1)로 정제하였다. 이를 통해, N'-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란- 2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-N'-메틸-부탄디아마이드 (140 mg, 조 생성물)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.11 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.79 (br s, 1H), 5.93 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 4.65 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.91 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46 - 2.43 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 467.3 [M+1]+.
단계 5: N'-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-N'-메틸-부탄디아마이드의 합성
DCM (3 mL) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (140 mg, 0.30 mmol) 용액을 준비하였다. 혼합물을 20 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [water(TFA)-ACN];B%: 31%-51%,7min)로 정제하여 0.1 g의 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 prep-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um; 이동상: [물 (ammonia 하이드로xide v/v)-ACN];B%: 17%-47%,9min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 38의 화합물 (35.84 mg, 0.09 mmol, 31% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.46 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.04 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.93 (br t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 383.2[M+1]+.
실시예 39: [(4-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}페닐)메틸]우레아
Figure pct00164
단계 1: tert-부틸 (4-(2-클로로피리미딘-4-일)벤질)카바메이트의 합성
디옥산 (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 2,4-디클로로피리미딘 (223.54 mg, 1.50 mmol) 및 tert-부틸 N-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]메틸]카바메이트 (500 mg, 1.50 mmol)의 용액에 K3PO4 (637.00 mg, 3.00 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (109.79 mg, 150.05 μmol)를 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 80 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50 mL와 EA (50 mL x 3)로 분리하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 7/1)로 정제하였다. 이를 통해, tert-부틸 N-[[4-(2-클로로피리미딘-4-일) 페닐]메틸]카바메이트 (430 mg, 1.34 mmol, 89.62% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.98 (br s, 1H), 4.40 (br d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 320.1 [M+1]+.
단계 2: tert-부틸 (4-(2-(5-이소프로폭시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)벤질)카바메이트의 합성
디옥산 (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (200 mg, 625.42 μmol) 및 제조예 6의 화합물 (386.55 mg, 1.00 mmol)의 용액에 K2CO3 (172.87 mg, 1.25 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (45.76 mg, 62.54 μmol)를 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50 mL와 EA (50 mL x 3)로 분리하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 5/1, Rf 0.60)로 정제하였다. 이를 통해, tert-부틸 N-[[4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]페닐]메틸]카바메이트 (200 mg, 367.88 μmol, 58.82% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 544.3 [M+1]+.
단계 3: (4-(2-(5-이소프로폭시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)페닐)메탄아민의 합성
DCM (4 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (200 mg, 367.88 μmol) 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 91.97 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이를 통해, [4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]페닐]메탄아민 (150 mg, 312.50 μmol, 84.95% 수율, HCl)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 - 8.99 (m, 1H), 8.62 - 8.51 (m, 2H), 8.46 - 8.38 (m, 2H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 1H), 5.96 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 2H), 4.02 - 3.70 (m, 1H), 2.23 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.44 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 444.3 [M+1]+.
단계 4: 1-(4-(2-(5-이소프로폭시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)벤질)우레아의 합성
HOAc (0.1 mL) 및 MeOH (2 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (20 mg, 45.09 μmol) 용액에 칼륨;시아네이트 (4.39 mg, 54.11 μmol, 2.13 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 60 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이를 통해, [4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]페닐]메틸우레아 (5 mg, 10.28 μmol, 22.79% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 487.2 [M+1]+.
단계 5: 1-(4-(2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)벤질)우레아의 합성
HOAc (0.2 mL) 및 MeOH (4 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (100 mg, 225.46 μmol) 용액에 칼륨;시아네이트 (21.95 mg, 270.55 μmol, 10.65 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 60 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um; 이동상: [water(TFA)-ACN];B%: 32%-52%,9min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 39의 화합물 (30.07 mg, 74.72 μmol, 33.14% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.54 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.92 - 5.28 (m, 1H), 4.79 - 4.59 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 403.2 [M+1]+.
실시예 40: 2-(5-메틸-3-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올
Figure pct00165
단계 1: 메틸 2-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-메틸-피라졸-1-일]아세테이트의 합성
MeCN (10 mL) 중의 제조예 12의 화합물 (0.5 g, 2.57 mmol) 용액에 K2CO3 (1.07 g, 7.71 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트 (432.31 mg, 2.83 mmol, 266.86 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 60 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~40% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 메틸 2-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-메틸-피라졸-1-일]아세테이트 (0.45 g, 1.69 mmol, 65.68% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.77 - 8.64 (m, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 1H), 6.86 - 6.74 (m, 1H), 5.24 - 5.13 (m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 267.0 [M-81]+.
단계 2: 2-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-메틸-피라졸-1-일]에탄올의 합성
THF (10 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (0.1 g, 0.37 mmol) 용액에 LiAlH4 (21.35 mg, 562.47 μmol)를 -10°C에서 첨가하였다. 혼합물을 -10°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 0.5 mL 첨가를 통해 0°C로 ??칭한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 이를 통해, 2-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-메틸-피라졸-1-일]에탄올 (80 mg, 335.19 μmol, 89.39% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 3.77 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.36 - 2.33 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 239.1 [M+1]+.
단계 3: 2-[3-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]에탄올의 합성
디옥산 (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (80 mg, 0.34 mmol), 제조예 6의 화합물 (142.43 mg, 368.71 μmol), Pd(dppf)Cl2 (24.53 mg, 33.52 μmol) 및 K2CO3 (92.65 mg, 670.37 μmol)의 용액을 탈기한 후 12 시간 동안 질소 대기 하에서 80 °C로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~74% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 2-[3-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]에탄올 (30 mg, 61.94 μmol, 18.48% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 463.2 [M+1]+.
단계 4: 2-[3-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]에탄올의 합성
DCM (2 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (20 mg, 0.04 mmol) 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 이를 통해, 실시예 40의 화합물 (9.59 mg, 25.34 μmol, 58.61% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.55 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.2, 8.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.21 (br t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80 (br t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 379.2 [M+1]+.
실시예 41: 2-(5-메틸-3-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로피온산
Figure pct00166
단계 1: 메틸 2-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-메틸-피라졸-1-일]프로피오네이트의 합성
MeCN (10 mL) 중의 제조예 12의 화합물 (0.3 g, 1.54 mmol) 용액에 K2CO3 (639.14 mg, 4.62 mmol) 및 메틸 2-브로모프로피오네이트 (283.17 mg, 1.70 mmol, 188.78 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 60 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~36% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 메틸 2-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-메틸-피라졸-1-일]프로피오네이트 (0.4 g, 1.42 mmol, 92.44% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.42 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.56 (m, 3H), 2.35 - 2.29 (m, 3H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 281.1 [M+1]+.
단계 2: 메틸 2-[3-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로피오네이트의 합성
디옥산 (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (0.2 g, 0.71 mmol), 제조예 6의 화합물 (302.75 mg, 783.73 μmol), Pd(dppf)Cl2 (52.13 mg, 71.25 μmol) 및 K3PO4 (302.48 mg, 1.42 mmol)의 용액을 탈기한 후 2 시간 동안 질소 대기 하에서 80 °C로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 20 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~48% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 메틸 2-[3-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로피오네이트 (0.15 g, 297.28 μmol, 41.72% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.00 - 8.81 (m, 1H), 8.22 - 8.06 (m, 1H), 7.86 - 7.67 (m, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 1H), 6.95 - 6.79 (m, 1H), 6.02 - 5.85 (m, 1H), 5.56 - 5.36 (m, 1H), 4.81 - 4.63 (m, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.69 (br s, 7H), 1.41 - 1.33 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 505.2 [M+1]+.
단계 3: 2-[3-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로피온산의 합성
MeOH (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (150 mg, 0.30 mmol) 용액에 LiOH (14.24 mg, 594.55 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 물 10 mL로 희석하고 1 N HCl를 첨가하고, 고체를 침전시키고, 여과한 후 여과 케이크를 수집하여 2-[3-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로피온산 (90 mg, 183.47 μmol, 61.72% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.01 - 5.89 (m, 1H), 5.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.92 (br s, 2H), 2.44 - 2.42 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.06 (br s, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 4H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 6H)
단계 4: 2-[3-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로피온산의 합성
DCM (2 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (50 mg, 0.10 mmol) 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 45 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 15 0 * 50 mm * 3 um; 이동상: [물 (FA)-ACN]; B%: 34%-64%, 7 min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 41의 화합물 (16.34 mg, 40.20 μmol, 39.44% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.65 - 13.05 (m, 1H), 8.87 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.20 - 8.00 (m, 1H), 7.75 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.55 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (br s, 1H), 5.28 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.69 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.36 (br s, 3H), 1.75 (br d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.52 - 1.26 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 407.2 [M+1]+.
실시예 42: 1-(5-메틸-3-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
Figure pct00167
단계 1: 1-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-메틸-피라졸-1-일]프로판-2-올의 합성
제조예 12의 화합물 (0.3 g, 1.54 mmol) 및 Cs2CO3 (502.24 mg, 1.54 mmol)을 8 mL의 싱글 넥 둥근 바닥 플라스크 내에서 2-메틸옥시레인 (2.48 g, 42.77 mmol, 3 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 70 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 1-[3-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-메틸-피라졸-1-일]프로판-2-올 (110 mg, 435.30 μmol, 28.24% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.74 - 8.62 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 5.02 - 4.86 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.13 - 1.09 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 253.0 [M+1]+.
단계 2 및 3: 1-[3-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로판-2-올의 합성
실시예 40의 단계 3에서 실시예 40의 단계 2에서 수득된 화합물을 대신하여 상기 단계 1에서 수득된 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 40의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로 실시예 42의 화합물 (21.84 mg, 55.46 μmol, 52.86% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.14 (d, J = 5.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 393.2 [M+1]+.
실시예 43: 4-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피롤-2-카르복시산
Figure pct00168
단계 1: 1-tert-부틸 2-메틸 4-브로모피롤-1,2-디카르복실레이트의 합성
MeCN (15 mL) 중의 메틸 4-브로모-1H-피롤-2-카복실레이트 (1 g, 4.90 mmol) 용액에 DMAP (119.76mg, 980.29 μmol) 및 Boc2O (1.39 g, 6.37 mmol, 1.46 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (20 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 10~30%에틸아세테이트/석유 에테르, 기울기 20 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 1-tert-부틸 2-메틸 4-브로모피롤-1,2-디카르복실레이트 (880 mg, 2.89 mmol, 59.03% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.58 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 248.0 [M-55]+.
단계 2: 1-tert-부틸 2-메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피롤-1,2-디카르복실레이트의 합성
상기 단계 1에서 수득된 화합물 (400 mg, 1.32 mmol) 및 BPD (667.96 mg, 2.63 mmol)를 디옥산 (8 mL)에 용해시키고, KOAc (322.68 mg, 3.29 mmol), Pd(dppf)Cl2 (19.25 mg, 26.30 μmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (18.46 mg, 26.30 μmol)를 첨가하고, 3 회 진공 질소 치환하고, 혼합물을 120 °C에서 인큐베이팅하고 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~8% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 1-tert-부틸 2-메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피롤-1,2-디카르복실레이트 (450 mg, 1.28 mmol, 97.42% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.69 - 7.50 (m, 1H), 6.98 - 6.80 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.27 - 1.23 (m, 12H).
단계 3: 메틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실레이트의 합성
디옥산 (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (400 mg, 1.14 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (203.61 mg, 1.37 mmol), Pd(dppf)Cl2 (166.68 mg, 227.79 μmol) 및 K2CO3 (472.24 mg, 3.42 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 90 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 잔사를 물 10 mL로 희석하고 DCM (3 x 15 mL)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 물 (2 x 15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~25% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 메틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실레이트 (120 mg, 504.96 μmol, 44.34% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.61 (br s, 1H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H)
단계 4: 메틸 4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실레이트의 합성
디옥산 (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (80 mg, 0.34 mmol), 제조예 6의 화합물 (195.06 mg, 504.96 μmol), Pd(dppf)Cl2 (24.63 mg, 33.66 μmol) 및 K2CO3 (139.58 mg, 1.01 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 90 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 잔사를 물 10 mL로 희석하고 DCM (3 x 15 mL)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 물 (2 x 15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 메틸 4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실레이트 (100 mg, 216.68 μmol, 64.37% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.63 - 12.51 (m, 1H), 8.88 - 8.66 (m, 1H), 8.22 - 8.09 (m, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.49 (m, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 1H), 5.99 - 5.86 (m, 1H), 4.81 - 4.63 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.81 (br s, 3H), 3.79 (br s, 1H), 2.15 - 1.94 (m, 3H), 1.86 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 462.2 [M+1]+.
단계 5: 4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카르복시산의 합성
CH3OH (4 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (100 mg, 0.22 mmol) 용액에 LiOH (15.57 mg, 650.04 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 물 10 mL로 희석하고 1 N HCl를 첨가하고, 고체를 침전시키고, 여과한 후 여과 케이크를 수집하였다. 잔사를 직접 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이를 통해, 4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카르복시산 (80 mg, 178.78 μmol, 82.51% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.46 (br s, 1H), 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.6, 3.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.4, 9.1 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 2.43 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.19 - 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.62 (br s, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 448.2 [M+1]+.
단계 6: 4-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카르복시산의 합성
DCM (2 mL) 중의 상기 단계 5에서 수득된 화합물 (0.08 g, 0.18 mmol) 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 23%-53%,7min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 43의 화합물 (38.11 mg, 104.88 μmol, 58.67% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.50 - 12.30 (m, 1H), 8.82 - 8.67 (m, 1H), 8.23 - 8.04 (m, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.84 - 4.63 (m, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 364.1 [M+1]+.
실시예 44: 3-(5-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}퓨란-2-일)프로펜아마이드
Figure pct00169
단계 1: 3-(5-브로모-2-퓨릴)프로프-2-엔오에이트의 합성
THF (15 mL) 중의 메틸 2-디에톡시포스포릴아세테이트 (2.88 g, 13.72 mmol) 용액에 NaH (914.30 mg, 22.86 mmol)를 0 °C에서 첨가하였다. 혼합물을 0 °C에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 5-브로모퓨란-2-카르발데하이드 (2 g, 11.43 mmol)를 혼합물에 첨가하고 25 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 20 mL (10 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 15 mL (5 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 1/1)로 정제하였다. 이를 통해, 메틸 (E)-3-(5-브로모-2-퓨릴)프로프-2-엔오에이트 (850 mg, 3.68 mmol, 32.19% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ:7.30 - 7.35 (m, 1 H) 6.55 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 6.31 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 3.79 (s, 3 H)
단계 2: 메틸 3-(5-브로모-2-퓨릴)프로피오네이트의 합성
THF (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (700 mg, 3.03 mmol) 용액에 소듐;아세테이트 (1.24 g, 15.15 mmol) 및 4-메틸벤젠설포노하이드라자이드 (1.97 g, 10.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 °C에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 20 mL (10 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 15 mL (5 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 메틸 3-(5-브로모-2-퓨릴)프로피오네이트 (700 mg, 조 생성물)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 6.18 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 6.02 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 2.95 (t, J=7.60 Hz, 2 H) 2.65 (t, J=7.60 Hz, 2 H)
단계 3: 6-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온의 합성
디옥산 (20 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (650 mg, 2.79 mmol) 및 BPD (1.42 g, 5.58 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (227.76 mg, 278.90 μmol) 및 KOAc (547.44 mg, 5.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 °C에서 4 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 60 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 60 mL (30 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 45 mL (15 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 메틸 3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-퓨릴]프로피오네이트 (500 mg, 조 생성물)를 갈색 오일로 얻었다. MS (ESI) m/z: N/A
단계 4: 메틸 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실레이트의 합성
디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (500 mg, 1.78 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (335.92 mg, 2.25 mmol)의 용액에 K2CO3 (519.40 mg, 3.76 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (76.72 mg, 93.95 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 °C에서 3 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 20 mL (10 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 15 mL (5 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [water(TFA)-ACN];B%: 30%-60%,10min)로 정제하여 메틸 3-[5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-퓨릴]프로피오네이트 (153 mg, 573.72 μmol, 30.53% 수율)를 갈색 오일로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.10 (t, J=7.2 Hz, 2 H) 2.75 (t, J=7.2 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z: 267.0 [M+1]+.
단계 5: 메틸 3-[5-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-2-퓨릴]프로피오네이트의 합성
디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (135 mg, 506.22 μmol) 및 제조예 6의 화합물 (293.33 mg, 759.34 μmol)의 용액에 K3PO4 (214.91 mg, 1.01 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (41.34 mg, 50.62 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 °C에서 4 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 20 mL (10 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 15 mL (5 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 1/2)로 정제하여 메틸 3-[5-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-2-퓨릴]프로피오네이트 (120 mg, 244.62 μmol, 48.32% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.87 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=9.2, 2.40 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 5.87 (dd, J=9.6, 2.0 Hz, 1 H) 4.62 - 4.82 (m, 1 H) 4.12 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.76 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.09 - 3.17 (m, 2 H) 2.79 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.55 - 2.66 (m, 1 H) 2.16 (d, J=9.6 Hz, 2 H) 1.75 - 1.83 (m, 2 H) 1.64 - 1.70 (m, 1 H) 1.45 (d, J=6.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 491.1 [M+1]+.
단계 6: 3-[5-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-2-퓨릴]프로판아마이드의 합성
NH3/MeOH (7 M, 29.12 μL) 중의 상기 단계 5에서 수득된 화합물 (100 mg, 203.85 μmol) 용액에 CaCl2 (22.62 mg, 203.85 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 3-[5-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-2-퓨릴]프로판아마이드 (90 mg, 조 생성물)를 갈색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z: 476.3 [M+1]+.
단계 7: 3-[5-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-2-퓨릴]프로판아마이드의 합성
DCM (4 mL) 중의 상기 단계 6에서 수득된 화합물 (90 mg, 189.26 μmol) 용액에 TFA (2.31 g, 20.26 mmol, 1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 26%-56%,10min)로 정제하여 실시예 44의 화합물 (36.14 mg, 85.66 μmol, 45.26% 수율)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.60 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=3.2 Hz, 2 H) 7.05 (dd, J=8.8, 2.26 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.46 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 4.70 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1 H) 2.99 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.53 (s, 2 H) 1.37 (d, J=6.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 392.1 [M+1]+.
실시예 45: 2-(1-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-1,2,3-티아졸-4-일)에탄-1-올
Figure pct00170
단계 1: 2-(1H-티아졸-4-일)에탄올의 합성
DMF (27 mL) 및 MeOH (0.75 mL) 중의 부트-3-인-1-올(but-3-yn-1-올: 3 g, 42.80 mmol, 3.24 mL) 및 아지도(트리메틸)실란 (7.40 g, 64.20 mmol, 8.44 mL)의 용액에 CuI (407.59 mg, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 추가 정제 없이 사용하였다. 이를 통해, 2-(1H-티아졸-4-일)에탄올 (4 g, 35.36 mmol, 82.62% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 14.71 (brs, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.72 (brs, 1H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 2: 2-[1-(2-클로로피리미딘-4-일)티아졸-4-일]에탄올의 합성
THF (5 mL) 및 DMAc (10 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (1 g, 8.84 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (1.45 g, 9.72 mmol)의 용액에 DIEA (3.43 g, 26.52 mmol, 4.62 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수로 (20 mL x 1) 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [water(TFA)-ACN];B%: 16%-36%,7min)로 정제하여 2-[1-(2-클로로피리미딘-4-일)티아졸-4-일]에탄올 (400 mg, 1.77 mmol, 20.05% 수율)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 226.1 [M+1]+.
단계 3: 2-[1-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]티아졸-4-일]에탄올의 합성
디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.8 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (140 mg, 620.47 μmol), 제조예 6의 화합물 (287.62 mg, 744.57 μmol), Pd(dppf)Cl2 (45.40 mg, 62.05 μmol) 및 Na2CO3 (131.53 mg, 1.24 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 90 °C에서 3 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 세척한 후, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (30 mL x 1)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 20/1 ~ 10/1) 원하는 생성물을 얻었다. 이를 통해, 2-[1-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]티아졸-4-일]에탄올 (80 mg, 160.18 μmol, 25.82% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 472.2 [M+23] +
단계 4: 2-[1-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]티아졸-4-일]에탄올의 합성
CH2Cl2 (2 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (40 mg, 88.99 μmol) 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 MeOH 및 H2O에 용해시킨 후, 동결건조시켰다. 이를 통해, 실시예 45의 화합물 (19.79 mg, 51.71 μmol, 58.11% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ: 9.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 366.1 [M+1]+.
실시예 46: 1-(4-클로로-1-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-3-일)에탄-1-올
Figure pct00171
단계 1: 4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸의 합성
DCM (50 mL) 중의 4-클로로-1H-피라졸 (5.0 g, 48.77 mmol) 용액에 p-톨루엔설폰산 (839 mg, 4.88 mmol) 및 DHP (8.2 g, 97.54 mmol, 8.92 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0)로 정제하였다. 이를 통해, 4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸 (4.5 g, 24.11 mmol, 49% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.60 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 2.07 - 2.04 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 3H), 0.92 - 0.82 (m, 1H).
단계 2: 1-(4-클로로-2-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-3-일)에탄올의 합성
THF (30 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (2.5 g, 13.39 mmol)의 용액을 -78 °C로 냉각하였다. n-부틸리튬 (2.5 M, 5.89 mL)을 -78 °C에서 적가하였다. 혼합물을 -78 °C에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 아세트알데하이드 (5M, 4.02 mL)를 -78 °C에서 적가하였다. 혼합물을 20 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 ~ 3:1)로 정제하였다. 이를 통해, 1-(4-클로로-2-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-3-일)에탄올 (2.9 g, 12.57 mmol, 93% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.41 (s, 1H), 5.70 - 5.58 (m, 1H), 5.26 - 5.13 (m, 1H), 4.01 (dt, J = 2.0, 11.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 3: 1-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)에탄올의 합성
DCM (10 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (2.9 g, 12.57 mmol) 용액에 디옥산 중의 염산 (4 M, 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 결정질 고체를 흡인 여과로 수집하고, 5 mL 디클로로메탄 3회분으로 세척하고 40 °C에서 일정한 중량까지 건조하였다. 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이를 통해, 1-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)에탄올 (1.8 g, 12.28 mmol, 97% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.56 (br s, 2H), 7.66 (s, 1H), 4.81 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 4: 1-[4-클로로-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피라졸-3-일]에탄올의 합성
DMF (30 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (2.4 g, 16.37 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (2.4 g, 16.37 mmol)의 혼합물에 탄산 칼륨 (6.8 g, 49.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하였다. 이를 통해, 1-[4-클로로-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피라졸-3-일]에탄올 (600 mg, 2.32 mmol, 14% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.63 (br s, 1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 259.4 [M+1]+.
단계 5: 1-[4-클로로-1-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-3-일]에탄올의 합성
디옥산 (4 mL) 및 물 (0.6 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (300 mg, 1.16 mmol), 제조예 6의 화합물 (581 mg, 1.51 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄의 복합체 (94 mg, 0.11 mmol) 및 K2CO3 (480 mg, 3.47 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 90 °C에서 2 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 혼합물에 물 (5 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 ~ 1:1)로 정제하였다. 이를 통해, 1-[4-클로로-1-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-3-일]에탄올 (250 mg, 0.56 mmol, 44% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 4.71 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.78 (dt, J = 2.4, 11.2 Hz, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.51 (br s, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 483.1 [M+1]+.
단계 6: 1-[4-클로로-1-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-3-일]에탄올의 합성
DCM (2 mL) 중의 1-[4-클로로-1-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-3-일]에탄올 (125 mg, 0.25 mmol) 용액에 디옥산 중의 염산 (4 M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 40%-70%,10min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 46의 화합물 (55.43 mg, 0.13 mmol, 52% 수율)을 오프화이트색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.60 (br s, 1H), 9.01 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.80 (br s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.76 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 399.3 [M+1]+.
실시예 47: 5-(1-하이드록시에틸)-2-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}페놀
Figure pct00172
단계 1: 메틸 3-하이드록시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조에이트의 합성
디옥산 (50 mL) 중의 메틸 4-브로모-3-하이드록시-벤조에이트 (4 g, 17.31 mmol) 및 BPD (6.59 g, 25.97 mmol)의 용액에 KOAc (3.40 g, 34.63 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (706.91 mg, 865.64 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110 °C에서 5 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이를 통해, 메틸 3-하이드록시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조에이트 (4.8 g, 조 생성물)를 갈색 오일로 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-하이드록시-벤조에이트의 합성
디옥산 (50 mL) 및 H2O (5 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (4.8 g, 17.26 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (2.57 g, 17.26 mmol)의 용액에 K2CO3 (4.77 g, 34.52 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (704.74 mg, 862.97 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 20 mL (10 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 15 mL (5 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 3/1)로 정제하여 메틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-하이드록시-벤조에이트 (1 g, 3.78 mmol, 21.89% 수율)를 갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 265.3[M+1]+.
단계 3: 메틸 3-하이드록시-4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]벤조에이트의 합성
디옥산 (20 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (1 g, 3.78 mmol) 및 제조예 6의 화합물 (2.19 g, 5.67 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (308.56 mg, 377.84 μmol) 및 K2CO3 (1.04 g, 7.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 20 mL (10 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 15 mL (5 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 3/1)로 정제하여 메틸 3-하이드록시-4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]벤조에이트 (300 mg, 614.08 μmol, 16.25% 수율)를 흰색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z: 489.2 [M+1]+.
단계 4: 5-(하이드록시메틸)-2-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]페놀의 합성
THF (5 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (300 mg, 614.08 μmol) 용액에 LiAlH4 (46.61 mg, 1.23 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 25°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 20 mL (10 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 15 mL (5 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 5-(하이드록시메틸)-2-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]페놀 (260 mg, 조 생성물)을 흰색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z: 461.3 [M+1]+.
단계 5: 3-하이드록시-4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]벤즈알데하이드의 합성
DCM (10 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (260 mg, 564.57 μmol) 용액에 DMP (478.92 mg, 1.13 mmol, 349.58 μL)를 0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 25°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 2/1)로 정제하여 3-하이드록시-4-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]벤즈알데하이드 (180 mg, 392.58 μmol, 69.54% 수율)를 흰색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z: 459.1 [M+1]+.
단계 6: 5-(1-하이드록시에틸)-2-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]페놀의 합성
THF (5 mL) 중의 상기 단계 5에서 수득된 화합물 (180 mg, 392.58 μmol) 용액에 MeMgBr (3 M, 261.72 μL)을 0°C에서 첨가하고, 혼합물을 25°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 20 mL (10 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 15 mL (5 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 5-(1-하이드록시에틸)-2-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]페놀 (120 mg, 조 생성물)을 흰색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z: 475.2 [M+1]+.
단계 7: N-[5-[2-(o-톨일)에틸]-1H-피라졸-3-일]-2-옥소-1,3-디하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아마이드의 합성
DCM (1.5 mL) 중의 상기 단계 6에서 수득된 화합물 (100 mg, 210.73 μmol) 용액에 TFA (15.40 g, 135.06 mmol, 10.00 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 1-[3-하이드록시-4-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]페닐]에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (100 mg, 조 생성물)를 갈색 오일로 얻었다. MS (ESI) m/z: 487.2 [M+1]+.
단계 8: 5-(1-하이드록시에틸)-2-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]페놀의 합성
THF (2 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 상기 단계 7에서 수득된 화합물 (100 mg, 205.57 μmol) 용액에 NaHCO3 (34.54 mg, 411.15 μmol, 15.99 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 20 mL (10 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 15 mL (5 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 30%-70%,11min)로 정제하여 실시예 47의 화합물 (24.54 mg, 62.85 μmol, 30.57% 수율)을 오프화이트색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 14.21 (s, 1 H) 13.67 (s, 1 H) 9.03 (d, J=5.60 Hz, 1 H) 8.08 - 8.15 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 7.59 (d, J=9.20 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 6.93 - 7.03 (m, 2 H) 5.28 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 4.60 - 4.78 (m, 2 H) 1.32 - 1.36 (m, 9 H)
실시예 48: (3-클로로-5-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00173
단계 1: 메틸 5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카복실레이트의 합성
HCl/MeOH (15 mL) 중의 5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카르복시산 (1 g, 4.23 mmol) 용액을 준비하였다. 혼합물을 60 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 메틸 5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카복실레이트 (950 mg, 조 생성물)를 흰색 고체로 얻었다.
단계 2: 메틸 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-카복실레이트의 합성
디옥산 (15 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (950 mg, 3.79 mmol) 및 BPD (1.16 g, 4.55 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (154.87 mg, 189.64 μmol) 및 KOAc (744.46 mg, 7.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이를 통해, 메틸 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-카복실레이트 (600 mg, 조 생성물)를 갈색 오일로 수득하였다.
단계 3: 메틸 3-클로로-5-(2-클로로피리미딘-4-일)피리딘-2-카복실레이트의 합성
디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (600 mg, 2.02 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (360.50 mg, 2.42 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (82.34 mg, 100.83 μmol) 및 K2CO3 (557.39 mg, 4.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 °C에서 4 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 20 mL (10 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 15 mL (5 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 3/1)로 정제하여 메틸 3-클로로-5-(2-클로로피리미딘-4-일)피리딘-2-카복실레이트 (360 mg, 1.27 mmol, 62.84% 수율)를 흰색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z: 284.0 [M+1]+.
단계 4: 메틸 3-클로로-5-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피리딘-2-카복실레이트의 합성
디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (360 mg, 1.27 mmol) 및 제조예 6의 화합물 (587.40 mg, 1.52 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (51.74 mg, 63.36 μmol) 및 K2CO3 (350.26 mg, 2.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 20 mL (10 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 15 mL (5 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 3/1)로 정제하여 메틸 3-클로로-5-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피리딘-2-카복실레이트 (240 mg, 472.47 μmol, 37.29% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 9.26 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.78 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H) 5.86 - 5.91 (m, 1 H) 4.70 - 4.80 (m, 1 H) 4.12 - 4.17 (m, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 3.73 - 3.81 (m, 2 H) 2.55 - 2.64 (m, 1 H) 2.17 (d, J=10.0 Hz, 2 H) 1.77 - 1.83 (m, 2 H) 1.45 (d, J=6.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 508.1 [M+1]+.
단계 5: [3-클로로-5-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-2-피리딜]메탄올의 합성
THF (5 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (100 mg, 196.86 μmol) 용액에 LiAlH4 (14.94 mg, 393.73 μmol)를 0 °C에서 첨가하고 혼합물을 0 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 20 mL (10 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 15 mL (5 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, PE:EA= 1:1)로 정제하여 [3-클로로-5-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-2-피리딜]메탄올 (30 mg, 62.51 μmol, 31.75% 수율)을 무색 오일로 얻었다. MS (ESI) m/z: 480.2 [M+1]+.
단계 6: [3-클로로-5-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-2-피리딜]메탄올의 합성
DCM (1.5 mL) 중의 상기 단계 5에서 수득된 화합물 (30 mg, 62.51 μmol) 용액에 TFA (770.00 mg, 6.75 mmol, 0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 37%-67%,10min)로 정제하여 실시예 48의 화합물 (5.86 mg, 14.80 μmol, 23.68% 수율)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, MeOD-d4) δ:9.36 (s, 1 H) 8.96 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=1.60 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.95 (d, J=5.20 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=9.20, 2.00 Hz, 1 H) 4.91 (s, 2 H) 4.73 (d, J=6.00 Hz, 1 H) 1.42 (d, J=6.00 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 396.3 [M+1]+.
실시예 49: (3-플루오로-5-{2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00174
단계 1: [3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-피리딜]메탄올의 합성
디옥산 (20 mL) 중의 (5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)메탄올 (1 g, 4.85 mmol) 및 BPD (2.47 g, 9.71 mmol)의 용액에 KOAc (1.19 g, 12.14 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (198.20 mg, 242.70 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이를 통해, [3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-피리딜]메탄올 (1.2 g, 조 생성물)을 흰색 고체로 수득하였다.
단계 2: [5-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-플루오로-2-피리딜]메탄올의 합성
디옥산 (30 mL) 및 H2O (3 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (1.2 g, 4.74 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (777.04 mg, 5.22 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (116.17 mg, 142.25 μmol) 및 K2CO3 (1.31 g, 9.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 °C에서 4 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 20 mL (10 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 15 mL (5 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 3/1)로 정제하여 [5-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-플루오로-2-피리딜]메탄올 (440 mg, 1.84 mmol, 38.72% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 9.05 (s, 1 H) 8.75 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=10.0, 1.60 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 4.93 (s, 2 H); LCMS: MS (ESI) m/z: 240.1 [M+1]+.
단계 3: [3-플루오로-5-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-2-피리딜]메탄올의 합성
디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (240 mg, 1.00 mmol) 및 제조예 6의 화합물 (406.23 mg, 1.05 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (40.89 mg, 50.08 μmol) 및 K2CO3 (276.84 mg, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 20 mL (10 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 15 mL (5 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 1/1)로 정제하여 [3-플루오로-5-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-2-피리딜]메탄올 (60 mg, 129.45 μmol, 12.93% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 464.2 [M+1]+.
단계 4: [3-플루오로-5-[2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-2-피리딜]메탄올의 합성
DCM (4 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (50 mg, 107.87 μmol) 용액에 TFA (1.54 g, 13.51 mmol, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 32%-62%,10min)로 정제하여 실시예 49의 화합물 (23.72 mg, 62.52 μmol, 57.96% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.07 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.54 - 8.62 (m, 1 H) 8.14 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1 H) 4.64 - 4.73 (m, 3 H) 1.38 (d, J=6.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 380.1 [M+1]+.
실시예 50: 2-(1-{6-메틸-2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올
Figure pct00175
단계 1: 2-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올의 합성
MeCN (8 mL) 중의 2-(1H-피라졸-4-일)에탄올 (300 mg, 2.68 mmol) 용액에 K2CO3 (739.53 mg, 5.35 mmol) 및 2,4-디클로로-5-메틸-피리미딘 (523.34 mg, 3.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 10:1)로 정제하여 2-[1-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)피라졸-4-일]에탄올 (300 mg, 1.26 mmol, 47% 수율)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.73 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 2.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H).
단계 2: 2-(1-(2-(5-이소프로폭시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올의 합성
상기 단계 1에서 수득된 화합물 (100 mg, 418.98 μmol), 제조예 6의 화합물 (242.77 mg, 628.47 μmol), Cs2CO3 (273.03 mg, 837.97 μmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (34.22 mg, 41.90 μmol), H2O (0.5 mL) 및 디옥산 (3 mL)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 90 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, EtOAc (20 mL *3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 조 생성물을 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = (3:1, 10 mL)로 20°C에서 10 분 동안 연화(tritruation)하여 2-[1-[2-(5-이소프로폭시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)-5-메틸-피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올 (150 mg, 324.29 μmol, 77% 수율)을 검은색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z: 462.9 [M+1]+.
단계 3: 2-(1-(2-(5-이소프로폭시-1H-인다졸-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올의 합성
MeOH (3 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (120 mg, 259.44 μmol) 용액에 HCl (4 M, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 0.5 시간 동안 교반하였다. MeOH를 감압 하에서 제거하고, 물 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (15mL * 3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 35%-65%,10min)로 정제하여 실시예 50의 화합물 (40 mg, 102.53 μmol, 39% 수율)을 오프화이트색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.51 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 1H), 4.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 3.65 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 379.3 [M+1]+.
실시예 51: 2-(1-{6-메톡시-2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올
Figure pct00176
실시예 50의 단계 1에서 2,4-디클로로-5-메틸-피리미딘 및 K2CO3를 대신하여 2,4-디클로로-6-메톡시-피리미딘 및 Cs2CO3를 사용한 것을 제외하고, 실시예 50과 동일한 방법으로 실시예 51의 화합물 (40 mg, 99.38 μmol, 40% 수율)을 오프화이트색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.60 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.73 (q, J = 6.0, 12.0 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 395.2 [M+1]+.
실시예 52: 2-(1-{5-메틸-2-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올
Figure pct00177
실시예 50의 단계 1에서 2,4-디클로로-5-메틸-피리미딘 및 K2CO3를 대신하여 2,4-디클로로-6-메틸-피리미딘 및 Cs2CO3를 사용한 것을 제외하고, 실시예 50과 동일한 방법으로 실시예 52의 화합물 (25.04 mg, 64.89 μmol, 60.03% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1H NMR 13.39 - 13.60 (m, 1 H) 8.53 - 8.68 (m, 1 H) 7.92 - 8.07 (m, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.52 - 7.62 (m, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 4.70 (dt, J=12.00, 6.00 Hz, 1 H) 3.65 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 2.70 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 2.64 (s, 3 H) 1.37 (d, J=6.00 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 379.3 [M+1]+.
실시예 53: 2-{1-[2-(5-메톡시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}에탄-1-올
Figure pct00178
단계 1: 5-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-3-[4-[4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)피라졸-1-일]피리미딘-2-일]인다졸의 합성
아세톤 (3 mL) 중의 제조예 13의 화합물 (96 mg, 0.19 mmol) 및 요오드화메틸 (195 mg, 1.38 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (81 mg, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (5 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0:1)로 정제하였다. 이를 통해, 5-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-3-[4- [4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)피라졸-1-일]피리미딘-2-일]인다졸 (60 mg, 0.11 mmol, 60% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 505.2 [M+1]+.
단계 2: 2-[1-[2-(5-메톡시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올의 합성
DCM (5 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (60 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 디옥산 중의 염산 (4 M, 1.67 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [water(TFA)-ACN];B%: 37%-57%,7min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 53의 화합물 (23.50 mg, 0.06 mmol, 56% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.72 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 337.2[M+1]+.
실시예 54: 2-{1-[2-(5-에톡시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}에탄-1-올
Figure pct00179
단계 1: 4-(4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-1-일)-2-클로로피리미딘의 합성
DCM (10 mL) 중의 2-[1-(2-클로로피리미딘-4-일)피라졸-4-일]에탄올 (500 mg, 2.23 mmol) 용액에 TBSCl (670.92 mg, 4.45 mmol, 545.46 μL) 및 이미다졸 (378.80 mg, 5.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 0.5 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 25%의 2-[1-(2-클로로피리미딘-4-일)피라졸-4-일]에탄올이 잔류하고 73%의 원하는 화합물이 검출된 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL 및 DCM 10 mL으로 분리하였다. 유기상을 분리하고, 물 (10 mL x 2)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 감압 건조하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO; 12 g SepaFlash Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~10%. 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 @ 80 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, tert-부틸-[2-[1-(2-클로로피리미딘-4-일)피라졸-4-일]에톡시]-디메틸-실란 (0.7 g, 2.07 mmol, 92.80% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 2.69 (t, J =6.5 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.02 - 0.00 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 339.1 [M+1]+.
단계 2: 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.7 mL) 중의 상기 제조예 13의 단계 3에서 수득된 화합물 (405.84 mg, 885.20 μmol) 및 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (150 mg, 442.60 μmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (32.39 mg, 44.26 μmol) 및 K2CO3 (183.51 mg, 1.33 mmol)를 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 80 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 ~ 3:1)로 정제하였다. 이를 통해, tert-부틸-[3-[4-[4-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피라졸-1-일]피리미딘-2-일]-1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일]옥시-디메틸-실란 (200 mg, 314.98 μmol, 71.17% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 ( J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.87 ( J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.17 ( d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.28 (s, 2H), 1.05 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.27 (s, 6H), 0.05 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 635.3[M+1]+.
단계 3: 3-(4-(4-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-올의 합성
MeCN (2 mL) 및 H2O (0.4 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (180 mg, 283.48 μmol) 혼합물에 KF (82.35 mg, 1.42 mmol, 33.20 μL) 및 18-CROWN-6 (7.49 mg, 28.35 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90 °C에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (5 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이를 통해, 3-[4-[4-(2-하이드록시에틸)피라졸-1-일]피리미딘-2-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-올 (176 mg, 조 생성물)을 흰색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 407.3 [M+1]+.
단계 4: 2-(1-(2-(5-에톡시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올의 합성
DMF (2 mL) 중의 요오도에탄 (122.80 mg, 787.33 μmol, 62.97 μL) 및 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (80 mg, 196.83 μmol)의 용액에 K2CO3 (81.61 mg, 590.50 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50 mL와 EA (50 mL x 3)로 분리하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 얻은 잔사를 prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 10:1, Rf 0.70)로 정제하였다. 이를 통해, 2-[1-[2-(5-에톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올 (20 mg, 46.03 μmol, 23.39% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 435.2 [M+1]+.
단계 5: 2-(1-(2-(5-에톡시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올의 합성
디옥산 (1 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (20 mg, 46.03 μmol) 용액에 HCl (4 M, 11.51 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75 x 30mm x 3um; 이동상: [water(TFA)-ACN];B%: 36%-56%,8min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 54의 화합물 (5.43 mg, 15.50 μmol, 33.67% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.96 (J = 5.6 Hz, 1H), 8.77 - 8.60 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.09 (J = 2.0, 9.1 Hz, 1H), 4.17 (J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 (J = 6.6 Hz, 2H), 2.70 (J = 6.6 Hz, 2H), 1.42 (J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 351.2 [M+1]+.
실시예 55: 2-[1-(2-{5-[(3R)-옥솔란-3-일옥시]-1H-인다졸-3-일}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]에탄-1-올
Figure pct00180
단계 1: 5-[(3R)-테트라하이드로퓨란-3-일]옥시-1-테트라하이드로피란-2-일-3-[4-[4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)피라졸-1-일]피리미딘-2-일]인다졸의 합성
톨루엔 (3 mL) 중의 제조예 13의 화합물 (100 mg, 0.20 mmol), (3S)-테트라하이드로퓨란-3-올 (27 mg, 0.30 mmol) 및 2-(트리부틸-λ5-포스파닐리덴)아세토나이트릴 (147 mg, 0.61 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 100 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 0:1)로 정제하였다. 이를 통해, 5-[(3R)-테트라하이드로퓨란-3-일]옥시-1-테트라하이드로피란-2-일-3-[4-[4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)피라졸-1-일]피리미딘-2-일]인다졸 (110 mg, 0.19 mmol, 96% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 561.3 [M+1]+.
단계 2: 2-[1-[2-[5-[(3R)-테트라하이드로퓨란-3-일]옥시-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올의 합성
DCM (2 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (110 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 디옥산 중의 염산 (4 M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [water(TFA)-ACN];B%: 36%-56%,7min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 55의 화합물 (42.33 mg, 0.10 mmol, 54% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.67 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.18 - 5.12 (m, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 4H), 3.79 (dt, J = 4.8, 8.2 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 393.2 [M+1]+.
실시예 56: 2-(1-{2-[5-(옥세탄-3-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올
Figure pct00181
단계 1: 1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-올의 합성
THF (20 mL) 및 DCM (20 mL) 중의 1H-인다졸-5-올 (5.0 g, 37.28 mmol)의 혼합물에 메탄설폰산 (358 mg, 3.73 mmol, 0.26 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, DCM (10 mL) 중의 DHP (3.3 g, 39.14 mmol, 3.58 mL)을 적가하였다. 혼합물을 40 °C에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액을 이용하여 pH 8으로 조절하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 ~ 1:1)로 정제하였다. 이를 통해, 1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-올 (5.8 g, 26.44 mmol, 70 % 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 5.80 - 5.63 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 2.64 - 2.47 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 219.5 [M+1]+.
단계 2: 5-(옥세탄-3-일옥시)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸의 합성
DMF (10 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (1.0 g, 4.58 mmol) 및 3-브로모옥세탄 (816 mg, 5.96 mmol)의 혼합물에 탄산 세슘 (2.2 g, 6.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 ~ 1:1)로 정제하였다. 이를 통해, 5-(옥세탄-3-일옥시)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸 (830 mg, 3.03 mmol, 66% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 5.24 (quin, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.83 - 4.77 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 275.4[M+1]+.
단계 3: 5-(옥세탄-3-일옥시)-1-테트라하이드로피란-2-일-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)인다졸의 합성
메틸 tert-부틸 에테르 (20 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (830 mg, 3.03 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3,2-디옥사보로레인 (1.54 g, 6.05 mmol)의 혼합물에 (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체 (20.06 mg, 30.26 μmol) 및 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 (24 mg, 0.09 mmol)를 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 1:1)로 정제하였다. 이를 통해, 5-(옥세탄-3-일옥시)-1-테트라하이드로피란-2-일-3-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-디옥사보로란-2-일)인다졸 (1.85 g, 조 생성물)을 흰색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 401.3 [M+1]+.
단계 4: 2-[1-[2-[5-(옥세탄-3-일옥시)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올의 합성
디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.7 mL) 중의 제조예 7의 화합물 (150 mg, 667.72 μmol) 및 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (534 mg, 1.34 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (48 mg, 0.06 mmol) 및 탄산 칼륨 (276 mg, 2.00 mmol)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 80 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 ~ 0:1)로 정제하였다. 이를 통해, 2-[1-[2-[5-(옥세탄-3-일옥시)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올 (180 mg, 0.39 mmol, 58% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 5.45 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.90 - 4.84 (m, 2H), 4.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (dt, J = 2.8, 11.2 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.17 (br d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.80 (br t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 463.3 [M+1]+.
단계 5: 2-[1-[2-[5-(옥세탄-3-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올의 합성
물 (1.5 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (80 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 아세트산 (4.72 g, 78.68 mmol, 4.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 21%-51%,7min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 56의 화합물 (30.47 mg, 0.08 μmol, 46% 수율)을 분홍색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.83 - 13.53 (m, 1H), 8.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.63 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.11 (br dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 5.44 (quin, J = 5.6 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 2.72 (br t, J = 6.4 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 379.1 [M+1]+.
실시예 57: 2-[1-(2-{5-[(3S)-옥솔란-3-일옥시]-1H-인다졸-3-일}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]에탄-1-올
Figure pct00182
실시예 55의 단계 1에서 (3S)-테트라하이드로퓨란-3-올을 대신하여 (3R)-테트라하이드로퓨란-3-올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 55와 동일한 방법으로 실시예 57의 화합물 (45.46 mg, 0.11 mmol, 58% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.91 (br d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 5.18 - 5.13 (m, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 4H), 3.80 (td, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 393.2[M+1]+.
실시예 58: 2-(1-{2-[5-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올
Figure pct00183
단계 1: 5-(2-메톡시에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
MeCN (10 mL) 중의 1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-올 (1.0 g, 4.58 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시-에탄 (764.21 mg, 5.50 mmol, 516.36 μL)의 용액에 K2CO3 (1.27 g, 9.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100 mL와 EA (50 mL x 3)로 분리하였다. 유기 상을 분리하고, NaCl (50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 8/1)로 정제하였다. 이를 통해, 5-(2-메톡시에톡시)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸 (900 mg, 3.26 mmol, 71.08% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ:7.96 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.78 (J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 4.10 (J = 3.6, 5.2 Hz, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.94 (J = 3.6, 12.8 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 277.1 [M+1]+.
단계 2: 5-(2-메톡시에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸의 합성
TBME (10 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (900 mg, 3.26 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3,2-디옥사보로레인 (1.65g, 6.51mmol)의 용액에 (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체 (21.59 mg, 32.57 μmol) 및 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 (26.22 mg, 97.71 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100 mL와 EA (100 mL x 3)로 분리하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이를 통해, 5-(2-메톡시에톡시)-1-테트라하이드로피란-2-일-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)인다졸 (1.3 g, 조 생성물)을 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 403.0 [M+1]+.
단계 3: 2-(1-(2-(5-(2-메톡시에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올의 합성
디옥산 (2 mL) 및 H2O (0.3 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (472.76 mg, 1.18 mmol) 및 제조예 7의 화합물 (120 mg, 534.17 μmol)의 용액에 K2CO3 (221.48 mg, 1.60 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (39.09 mg, 53.42 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50 mL와 EA (50 mL x 3)로 분리하였다. 유기 상을 분리하고, NaCl (50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 1/9, Rf 0.36)로 정제하였다. 이를 통해, 2-[1-[2-[5-(2-메톡시에톡시)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올 (70 mg, 150.69 μmol, 28.21% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 465.2 [M+1]+.
단계 4: 2-(1-(2-(5-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올의 합성
디옥산 (2 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (70 mg, 150.69 μmol) 용액에 HCl (4 M, 37.67 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 24%-54%,10min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 58의 화합물 (12.68 mg, 33.33 μmol, 22.12% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.63 - 13.59 (m, 1H), 8.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.98 (br d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 4.78 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.22 (br d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.76 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.65 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (br t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.33 (s, 2H); LCMS: MS (ESI) m/z: 381.2 [M+1]+.
실시예 59 및 60: 2-(1-{2-[1-메틸-5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올 및 2-(1-{2-[2-메틸-5-(프로판-2-일옥시)-2H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올
Figure pct00184
DMF (1 mL) 중의 실시예 9의 화합물 (65 mg, 0.16 mmol, HCl)의 용액에 K2CO3 (67.23 mg, 486.45 μmol) 및 요오도메탄 (23.02 mg, 162.15 μmol, 10.09 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 30°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm *5 um; 이동상: [water(NH4HCO3)-ACN]; B%: 36%-66%, 9 min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 59 화합물 (13.29 mg, 34.73 μmol, 21.42% 수율) 및 실시예 60의 화합물 (12.54 mg, 33.14 μmol, 20.44% 수율)을 각각 흰색 고체로 수득하였다.
2-[1-[2-(5-이소프로폭시-1-메틸-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올(실시예 59의 화합물)
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.60 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.91 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 379.2 [M+1]+.
2-[1-[2-(5-이소프로폭시-2-메틸-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올(실시예 60의 화합물)
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.61 (m, 4H), 3.90 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 393.2 [M+1]+.
실시예 61 및 62: 2-(1-{2-[1-에틸-5-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올 및 2-(1-{2-[2-에틸-5-(프로판-2-일옥시)-2H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올
Figure pct00185
DMF (1 mL) 중의 실시예 9의 화합물 (40 mg, 0.11 mmol) 용액에 Cs2CO3 (71.53 mg, 219.54 μmol) 및 요오도에탄 (25.68 mg, 164.65 μmol, 13.17 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 30 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm *5 um; 이동상: [물 (NH4HCO3)-ACN]; B%: 44%-74%, 8 min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 61의 화합물 (7.74 mg, 19.36 μmol, 17.64% 수율)을 흰색 고체로 수득하고, 실시예 62의 화합물 (15.06 mg, 38.37 μmol, 34.96% 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
2-[1-[2-(1-에틸-5-이소프로폭시-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올(실시예 61의 화합물)
1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ: 8.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 1H), 4.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60 - 1.56 (m, 3H), 1.47 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 393.2 [M+1]+.
2-[1-[2-(2-에틸-5-이소프로폭시-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올(실시예 62의 화합물)
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.61 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.82 - 4.61 (m, 1H), 4.10 - 3.81 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.64 - 1.61 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 393.2 [M+1]+.
실시예 63: 2-{1-[2-(6-메톡시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}에탄-1-올
Figure pct00186
단계 1: 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-올의 합성
THF (10 mL) 및 DCM (5 mL) 중의 1H-인다졸-6-올 (1 g, 7.46 mmol)의 혼합물에 MsOH (107.47 mg, 1.12 mmol, 79.61 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, DCM (5 mL) 중의 DHP (658.45 mg, 7.83 mmol, 715.71 μL)를 적가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (20 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 15~35% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 (20 mL/min)로 정제하여 1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-6-올 (1.9 g, 8.71 mmol, 58% 수율)을 적색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.62 - 5.59 (m, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 3H).
단계 2: 6-메톡시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
MeCN (20 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (1.8 g, 8.25 mmol) 용액에 K2CO3 (3.42 g, 24.74 mmol) 및 MeI (4.68 g, 32.99 mmol, 2.05 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (20 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 10~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 20 mL/min)로 정제하여 6-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸 (1.5 g, 6.46 mmol, 78% 수율)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 4.07- 4.01 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 233.1 [M+1]+.
단계 3: 6-메톡시-1H-인다졸의 합성
MeOH (10 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (1.5 g, 6.46 mmol) 용액에 HCl (4 M, 4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. MeOH를 제거하고, pH를 포화 NaHCO3를 첨가하여 7-9로 조절한 후, EtOAc (60 mL *3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (20 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 8~20% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 20mL/min)로 정제하여 6-메톡시-1H-인다졸 (900 mg, 6.07 mmol, 94.06% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.
단계 4: 3-요오도-6-메톡시-1H-인다졸의 합성
DMF (10 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (900 mg, 6.07 mmol) 용액에 NaOH (1.21 g, 18.22 mmol) 및 I2 (3.08 g, 12.15 mmol, 2.45 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, EtOAc (30 mL *3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (20 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 6~15% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 기울기 20 mL/min)로 정제하여 3-요오도-6-메톡시-1H-인다졸 (1.2 g, 4.38 mmol, 72% 수율)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 275.0 [M+1]+.
단계 5: 3-요오도-6-메톡시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 합성
THF (3 mL) 및 DCM (2 mL) 중의 상기 단계 5에서 수득된 화합물 (300 mg, 1.09 mmol)의 혼합물에 MsOH (15.78 mg, 164.20 μmol, 11.69 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, DCM (2 mL) 중의 DHP (101.29 mg, 1.20 mmol, 110.09 μL)를 적가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 5/1)로 정제하여 3-요오도-6-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸 (220 mg, 614.23 μmol, 56% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.81 - 1.61 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 358.9 [M+1]+.
단계 6: 6-메톡시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(트리메틸스탄닐)-1H-인다졸의 합성
디옥산 (5 mL) 중의 상기 단계 5에서 수득된 화합물 (200 mg, 558.39 μmol), 트리메틸(트리메틸스탄닐)스탄난 (548.83 mg, 1.68 mmol, 347.36 μL) 및 Pd(PPh3)4 (64.53 mg, 55.84 μmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 120 °C에서 2 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 10% KF 수용액 (30 mL)을 첨가한 후, EtOAc (30 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (20 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여 (6-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)-트리메틸-스탄난 (140 mg, 354.36 μmol, 63% 수율)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (dt, J = 2.4, 10.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 0.52 - 0.35 (m, 9H).
단계 7: 2-(1-(2-(6-메톡시-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올의 합성
DMF (3 mL) 중의 제조예 7의 화합물 (60 mg, 267.09 μmol), 상기 단계 6에서 수득된 화합물 (116.07 mg, 293.79 μmol) 및 Pd(PPh3)4 (30.86 mg, 26.71 μmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 110 °C에서 12 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, EtOAc (10 mL *3)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (SiO2,DCM: MeOH = 10:1)로 정제하여 2-[1-[2-(6-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올 (60 mg, 138.42 μmol, 52% 수율)을 흰색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z: 421.2 [M+1]+.
단계 8: 2-(1-(2-(6-메톡시-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올의 합성
MeOH (1.5 mL) 중의 상기 단계 7에서 수득된 화합물 (40 mg, 95.13 μmol) 용액에 HCl (4 M, 0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. pH를 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 7-9로 조절하고, MeOH를 감압 하에 제거하였다. DCM: MeOH (10:1, 20 mL)를 잔사에 첨가한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [water(TFA)-ACN];B%: 36%-56%,7min)로 정제하여 실시예 63의 화합물 (10 mg, 29.20 μmol, 31% 수율)을 오프화이트색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 - 8.81 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.96 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (br t, J = 6.4 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 337.2 [M+1]+.
실시예 64: 2-[1-(2-{5-[(프로판-2-일)아미노]-1H-인다졸-3-일}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]에탄-1-올
Figure pct00187
단계 1: N-이소프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(4-(4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1H-인다졸-5-아민의 합성
DCM (3 mL) 중의 제조예 15의 화합물 (60 mg, 122.56 μmol) 및 아세톤 (71.18 mg, 1.23 mmol, 90.10 μL)의 용액에 2-메틸피리딘 보란 착물 (26.22 mg, 245.11 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 °C에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (20 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, PE: EA = 1:1)로 정제하여 N-이소프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-3-[4-[4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)피라졸-1-일]피리미딘-2-일]인다졸-5-아민 (60 mg, 112.86 μmol, 92.09% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 532.3 [M+1]+.
단계 2: 2-(1-(2-(5-(이소프로필아미노)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (3 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (60 mg, 112.86 μmol) 용액에 TFA (2.31 g, 20.26 mmol, 1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거함으로써, 2-[1-[2-[5-(이소프로필아미노)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (50 mg, 108.83 μmol, 96.43% 수율)를 갈색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 460.1 [M+1]+.
단계 3: 2-(1-(2-(5-(이소프로필아미노)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에탄올의 합성
MeOH (3 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (50 mg, 108.83 μmol) 용액에 K2CO3 (45.12 mg, 326.50 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [water(FA)-ACN]; B%: 4%-34%, 2 min)로 정제하여 실시예 64의 화합물 (11.74 mg, 32.30 μmol, 29.68% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 - 7.30 (m, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 3H), 2.75 - 2.70 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 364.3 [M+1]+.
실시예 65: 2-[1-(2-{5-[(옥세탄-3-일)아미노]-1H-인다졸-3-일}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]에탄-1-올
Figure pct00188
단계 1: 2-(1-(2-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (2 mL) 중의 제조예 15의 화합물 (100 mg, 204.26 μmol) 용액에 TFA (23.29 mg, 204.26 μmol, 15.12 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거함으로써 2-[1-[2-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (80 mg, 191.69 μmol, 93.84% 수율)를 갈색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 418.1 [M+1]+.
단계 2: 2-(1-(2-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에탄올의 합성
MeOH (3 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (80 mg, 191.69 μmol) 용액에 K2CO3 (79.48 mg, 575.07 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (30 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 10:1)로 정제하여 2-[1-[2-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올 (30 mg, 93.36 μmol, 48.70% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 322.1 [M+1]+.
단계 3: 2-(1-(2-(5-(옥세탄-3-일아미노)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에탄올의 합성
DCM (3 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (30 mg, 93.36 μmol) 및 옥세탄-3-온 (67.28 mg, 933.60 μmol)의 용액에 보레인;2-메틸피리딘 (19.97 mg, 186.72 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um; 이동상: [water(NH4HCO3)-ACN] ;B%: 14%-44%, 9 min)로 정제하여 실시예 65의 화합물 (7.66 mg, 19.92 μmol, 21.33% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 2H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 378.2 [M+1]+.
실시예 66: 2-(1-{2-[5-(메틸아미노)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올
Figure pct00189
단계 1: tert-부틸 1H-인다졸-5-일카바메이트의 합성
THF (50 mL) 중의 1H-인다졸-5-아민 (5 g, 37.55 mmol) 용액에 DIEA (9.71 g, 75.10 mmol, 13.08 mL) 및 Boc2O (9.02 g, 41.31 mmol, 9.49 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (30 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 1/1)로 정제하여 tert-부틸 N-(1H-인다졸-5-일)카바메이트 (6.7 g, 28.72 mmol, 76.49% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 (3-요오도-1H-인다졸-5-일)카바메이트의 합성
DMF (100 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (6.7 g, 28.72 mmol) 용액에 K2CO3 (15.91 g, 115.14 mmol) 및 I2 (7.51 g, 29.58 mmol, 5.96 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0 °C에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (30 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 3/1)로 정제하여 tert-부틸 N-(3-요오도-1H-인다졸-5-일)카바메이트 (10 g, 27.84 mmol, 96.94% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 11.25 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 1.54 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 360.0 [M+1]+.
단계 3: tert-부틸 (3-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)카바메이트의 합성
THF (100 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (10 g, 27.84 mmol) 및 DHP (4.80 g, 55.69 mmol)의 용액에 TsOH·H2O (529.61 mg, 2.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (20 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 3/1)로 정제하여 tert-부틸 N-(3-요오도-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)카바메이트 (5 g, 11.28 mmol, 40.51% 수율)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 (3-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)(메틸)카바메이트의 합성
THF (2 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (1 g, 2.26 mmol) 용액에 NaH (180.46 mg, 4.51 mmol) 및 CH3I (640.40 mg, 4.51 mmol, 280.88 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (20 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 3/1)로 정제하여 tert-부틸 N-(3-요오도-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)-N-메틸-카바메이트 (0.9 g, 1.97 mmol, 87.24% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 5.71 - 5.65 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 1.90 - 1.60 (m, 9H), 1.54 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 360.0 [M+1]+.
단계 5: tert-부틸 메틸(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(트리메틸스탄닐)-1H-인다졸-5-일)카바메이트의 합성
디옥산 (10 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (400 mg, 874.69 μmol), 트리메틸(트리메틸스탄닐)스탄난 (859.72 mg, 2.62 mmol, 544.12 μL) 및 Pd(PPh3)4 (101.08 mg, 87.47 μmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 100 °C에서 1 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, PE: EA = 3:1)로 정제하여 tert-부틸 N-메틸-N-(1-테트라하이드로피란-2-일-3-트리메틸스탄닐-인다졸-5-일)카바메이트 (270 mg, 546.32 μmol, 62.46% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 496.0 [M+1]+.
단계 6: tert-부틸 메틸(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(4-(4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)카바메이트의 합성
DMF (4 mL) 중의 상기 단계 5에서 수득된 화합물 (270 mg, 546.32 μmol) 용액에 Pd(PPh3)4 (63.13 mg, 54.63 μmol) 및 제조예 14의 화합물 (185.55 mg, 600.95 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, PE: EA = 1:1)로 정제하여 tert-부틸 N-메틸-N-[1-테트라하이드로피란-2-일-3-[4-[4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)피라졸-1-일]피리미딘-2-일]인다졸-5-일]카바메이트 (200 mg, 331.28 μmol, 60.64% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 604.2 [M+1]+.
단계 7: 2-(1-(2-(5-(메틸아미노)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)에탄올의 합성
DCM (1 mL) 중의 상기 단계 6에서 수득된 화합물 (70 mg, 115.95 μmol) 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25mm* 10um; 이동상: [water(FA)-ACN]; B%: 2%-32%, 10 min)로 정제하여 실시예 66의 화합물 (17.52 mg, 52.24 μmol, 45.06% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.72 - 2.68 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 336.2 [M+1]+.
실시예 67: 2-[1-(2-{5-[1-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-1H-인다졸-3-일}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]에탄-1-올
Figure pct00190
단계 1: 2-[1-[2-[5-[1-(2,2-디메틸프로필)-4-피페리딜]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올의 합성
DCE (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중의 제조예 16의 화합물 (100 mg, 0.20 mmol, HCl) 용액에 TEA (59.52 mg, 588.20 μmol, 81.87 μL), 보레인;2-메틸피리딘 (41.94 mg, 392.13 μmol) 및 2,2-디메틸프로판알 (25.33 mg, 294.10 μmol, 32.52 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 15%의 제조예 16의 화합물이 잔류하는 것을 확인하였다. 여러 개의 새로운 피크들과 29%의 원하는 화합물이 검출된 것을 LC-MS에서 확인하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 에틸 아세테이트/MeOH=5/1)로 정제하였다. 이를 통해, 2-[1-[2-[5-[1-(2,2-디메틸프로필)-4-피페리딜]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올 (51 mg, 93.80 μmol, 47.84% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.11 - 8.94 (m, 1H), 8.70 - 8.56 (m, 1H), 8.52 - 8.37 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 6.11 - 5.89 (m, 1H), 4.99 - 4.50 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 3H), 2.38 (br t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 4H), 1.90 - 1.72 (m, 5H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.05 - 0.75 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 544.3 [M+1]+.
단계 2: 2-[1-[2-[5-[1-(2,2-디메틸프로필)-4-피페리딜]-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올의 합성
DCM (2 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (40 mg, 0.07 mmol) 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50 mm*3 um; 이동상: [물 (FA)-ACN]; B%: 6%-36%, 7 min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 67의 화합물 (18.13 mg, 35.05 μmol, 47.64% 수율, FA)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.78 - 13.33 (m, 1H), 8.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.73 - 2.69 (m, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.91 - 1.66 (m, 4H), 1.00 - 0.80 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 460.3[M+1]+.
실시예 68: 2-(1-{2-[5-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올
Figure pct00191
단계 1: 2-[1-[2-[5-(1-에틸-4-피페리딜)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올의 합성
DMF (1 mL) 중의 제조예 16의 화합물 (80 mg, 0.16 mmol, HCl) 용액에 DIEA (60.82 mg, 470.56 μmol, 81.96 μL) 및 요오도에탄 (26.91 mg, 172.54 μmol, 13.80 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 60 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 물 5 mL로 희석하고 DCM (2 x 10 mL)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 용리제: 0~10% MeOH/DCM, 기울기 @ 60 mL/min)로 정제하였다. 이를 통해, 2-[1-[2-[5-(1-에틸-4-피페리딜)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올 (32 mg, 63.79 μmol, 40.67% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.14 - 8.91 (m, 1H), 8.67 (br d, J = 17.6 Hz, 1H), 8.55 - 8.37 (m, 1H), 8.12 - 7.68 (m, 3H), 7.47 (br dd, J = 1.2, 7.0 Hz, 1H), 6.12 - 5.93 (m, 1H), 5.78 (br d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.54 (m, 6H), 3.21 - 2.92 (m, 4H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.19 - 1.90 (m, 7H), 1.80 - 1.55 (m, 3H), 1.31 - 1.20 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 502.3 [M+1]+.
단계 2: 2-[1-[2-[5-(1-에틸-4-피페리딜)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올의 합성
DCM (2 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (32 mg, 0.06 mmol) 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거함으로써 실시예 68의 화합물 (19.70 mg, 42.38 μmol, 66.43% 수율, HCl)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.06 - 9.76 (m, 1H), 8.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.66 (m, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.18 - 3.00 (m, 5H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 418.3[M+1]+.
실시예 69: 2-[1-(2-{5-[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]-1H-인다졸-3-일}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]에탄-1-올
Figure pct00192
실시예 68의 단계 1에서요오도에탄을 대신하여 1-플루오로-2-요오도-에탄을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 실시예 69의 화합물 (21.18 mg, 42.06 μmol, 64.28% 수율, HCl)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.24 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.37 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 5H), 3.28 - 3.12 (m, 3H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.73 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 436.3[M+1]+.
실시예 70: 2-[1-(2-{5-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1H-인다졸-3-일}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]에탄-1-올
Figure pct00193
실시예 68의 단계 1에서요오도에탄을 대신하여 2-요오도프로판을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 실시예 70의 화합물 (12.72 mg, 25.54 μmol, 38.74% 수율, HCl)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.66 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 3.67 (br t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.24 - 3.01 (m, 4H), 2.73 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.15 (br s, 4H), 1.32 (br d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 432.3[M+1]+.
실시예 71: 2-(1-{2-[5-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올
Figure pct00194
실시예 68의 단계 1에서요오도에탄을 대신하여 브로모사이클로부탄을 사용하고 교반 온도를 70 °C로 변경한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 실시예 71의 화합물 (6.03 mg, 13.00 μmol, 30.56% 수율)을 오프화이트색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 14.05 - 13.21 (m, 1H), 9.05 - 8.92 (m, 1H), 8.86 - 8.67 (m, 1H), 8.53 - 8.41 (m, 1H), 8.25 - 8.14 (m, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 4H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.95 - 1.72 (m, 8H), 1.71 - 1.58 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 444.3[M+1]+.
실시예 72: 2-{1-[2-(5-{[4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일]메틸}-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}에탄-1-올
Figure pct00195
단계 1: 2-[1-[2-[5-[[4-(디플루오로메틸)-1-피페리딜]메틸]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올의 합성
DCE (1 mL) 중의 제조예 17의 화합물 (30.00 mg, 71.69 μmol) 및 4-(디플루오로메틸)피페리딘 (12.30 mg, 71.69 μmol, HCl)의 용액에 DIEA (18.53 mg, 143.38 μmol, 24.97 μL)를 첨가하고, 혼합물을 25 °C에서 1 시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (45.58 mg, 215.07 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 ~ DCM/ MeOH = 10/1)로 정제하였다. 이를 통해, 2-[1-[2-[5-[[4-(디플루오로메틸)-1-피페리딜]메틸]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올 (30 mg, 55.80 μmol, 77.84% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 538.3 [M+1]+.
단계 2: 2-[1-[2-[5-[[4-(디플루오로메틸)-1-피페리딜]메틸]-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일]피라졸-4-일]에탄올의 합성
MeOH (0.5 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (30 mg, 55.80 μmol) 용액에 HCl (4 M, 0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3um; 이동상: [water(FA)-ACN];B%: 8%-38%,7min)로 정제하였다. 이를 통해, 실시예 72의 화합물 (7.58 mg, 14.57 μmol, 26.11% 수율, FA)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.99 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.58 - 8.67 (m, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.79 (br d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.62 (br d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.42 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 5.68 - 6.10 (m, 1 H) 3.64 - 3.68 (m, 4 H) 2.93 (br d, J=10.8 Hz, 2 H) 2.70 - 2.73 (m, 2 H) 2.00 (br t, J=11.4 Hz, 2 H) 1.74 - 1.82 (m, 1 H) 1.62 - 1.68 (m, 2 H) 1.32 - 1.43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 454.3 [M+1]+.
실시예 73: 2-{1-[2-(5-{[3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}에탄-1-올
Figure pct00196
실시예 72의 단계 1에서 4-(디플루오로메틸)피페리딘을 대신하여 3-(메톡시메틸)피페리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 72와 동일한 방법으로 실시예 73의 화합물 (15.21 mg, 0.029 mmol, 19.46% 수율, FA)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.99 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.57 - 8.71 (m, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.80 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 3.66 (br t, J=6.4 Hz, 4 H) 3.12 - 3.17 (m, 5 H) 2.78 - 2.90 (m, 2 H) 2.72 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 1.75 - 1.83 (m, 2 H) 1.63 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 1.43 - 1.55 (m, 1 H) 0.88 - 1.05 (m, 1 H); MS (ESI) m/z: 448.3 [M+1]+.
실시예 74: 2-[1-(2-{5-[1-(옥솔란-3-일)피페리딘-4-일]-1H-인다졸-3-일}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]에탄-1-올
Figure pct00197
실시예 68의 단계 1에서요오도에탄을 대신하여 3-요오도테트라하이드로퓨란을 사용하고 교반 온도를 80 °C로 변경한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 실시예 74의 화합물 (5.87 mg, 11.92 μmol, 27.00% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 5.30 - 4.68 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 3H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.06 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.86 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.72 (br t, J = 6.4 Hz, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.02 (br dd, J = 4.0, 7.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 5H); MS (ESI) m/z: 460.3[M+1]+.
실시예 75: 3-{4-[4-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-1-일]피리미딘-2-일}-1H-인다졸-5-카보나이트릴
Figure pct00198
단계 1: 3-요오도-1H-인다졸-5-카보나이트릴의 합성
THF (5 mL) 중의 1H-인다졸-5-카보나이트릴 (350 mg, 2.45 mmol) 용액에 KOH (493 mg, 8.79 mmol) 및 I2 (1.2 g, 4.72 mmol, 950.57 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (30 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 3-요오도-1H-인다졸-5-카보나이트릴 (600 mg, 2.23 mmol, 91.21% 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 2: 3-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-카보나이트릴의 합성
THF (8 mL) 중의 상기 단계 1에서 수득된 화합물 (600 mg, 2.23 mmol) 용액에 TsOH·H2O (84.84 mg, 446.03 μmol) 및 DHP (562.77 mg, 6.69 mmol, 611.71 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 70 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (30 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 ~ 3/1)로 정제하여 3-요오도-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-카보나이트릴 (600 mg, 1.70 mmol, 76.18% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.88 (s, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 5.80 - 5.70 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 354.0 [M+1]+.
단계 3: 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(트리메틸스탄닐)-1H-인다졸-5-카보나이트릴의 합성
디옥산 (10 mL) 중의 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (300 mg, 849.48 μmol), 트리메틸(트리메틸스탄닐)스탄난 (834.94 mg, 2.55 mmol, 528.44 μL), 팔라듐;트리페닐포스판 (98.16 mg, 84.95 μmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 후, 혼합물을 80 °C에서 2 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (20 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, PE: EA = 3:1)로 정제하여 1-테트라하이드로피란-2-일-3-트리메틸스탄닐-인다졸-5-카보나이트릴 (260 mg, 666.55 μmol, 78.47% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 5.82 - 5.75 (m, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 3H), 0.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 212.6 [M+1]+.
단계 4: 3-(4-(4-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-카보나이트릴의 합성
DMF (5 mL) 중의 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (240 mg, 615.28 μmol) 및 제조예 7의 화합물 (138.22 mg, 615.28 μmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (71.10 mg, 61.53 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)을 첨가하여 20 °C로 ??칭한 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 혼성의 유기층들을 염수 (20 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, PE: EA = 1:1)로 정제하여 3-[4-[4-(2-하이드록시에틸)피라졸-1-일]피리미딘-2-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-카보나이트릴 (200 mg, 481.41 μmol, 78.24% 수율)을 적색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 3H), 6.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.90 - 1.55 (m, 4H); LCMS: MS (ESI) m/z: 212.6 [M+1]+.
단계 5: 3-(4-(4-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1H-인다졸-5-카보나이트릴의 합성
THF (3 mL) 중의 상기 단계 4에서 수득된 화합물 (80 mg, 192.56 μmol) 용액에 TsOH·H2O (183.14 mg, 962.82 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25mm* 10um; 이동상: [water(FA)-ACN]; B%: 20%-50%, 10 min)로 정제하여 실시예 75의 화합물 (16.83 mg, 49.74 μmol, 25.83% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 14.25 (s, 1H), 9.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 3H), 6.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 332.2 [M+1]+.
실험예 1. LRRK2 효소 억제 효과의 확인
실시예에서 제조된 화합물의 LRRK2 효소 저해 활성 여부를 확인하였다. LRRK2 효소 저해 활성은 Nat Biotechnol. 2011 Oct 30;29(11):1039-45에 기재된 방법에 따라 측정하였다.
화합물은 100% DMSO에 용해시켜 스톡 용액을 준비하였다. 50% 저해 농도(half maximal inhibitory concentration: IC50)를 결정하기 위해, 화합물을 최고 농도 10 μM로 하고, 3배씩 희석하여 10가지 농도로 준비하였다.
LRRK2 G2019S 효소(Invitrogen, PR8764C)와 기질로서 LRRKtide(SignalChem, L10-58)를 준비하였다. 30 nM LRRK2(G2019S), 20 μM LRRKtide, 10 μM ATP, 및 반응 완충액(20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01%(v/v) Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 및 1%(w/v) DMSO)을 준비하였다.
신선한 반응 완충액에 20 μM LRRKtide을 가하고, 30 nM LRRK2(G2019S) 효소를 가한 후 부드럽게 혼합하였다. 준비된 화합물(100% DMSO 중)을 Acoustic technology (Echo550; 나노리터 범위)를 사용하여 LRRK2(G2019S) 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물에 33P-ATP를 가하여 반응을 개시한 후, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. P81 필터-결합 방법으로 LRRK2(G2019S)에 대한 IC50를 산출하고, 그 결과를 하기 표 1의 기준으로 평가하여 표 2에 나타내었다.
IC50(LRRK2 G2019S)
기준(IC50) <50nM 50-500nM >500nM
표시값 +++ ++ +
화합물 LRRK2 길항 활성
(IC50, nM)		 화합물 LRRK2 길항 활성
(IC50, nM)		 화합물 LRRK2 길항 활성
(IC50, nM)
실시예 1 ++ 실시예 26 +++ 실시예 51 +++
실시예 2 + 실시예 27 +++ 실시예 52 +++
실시예 3 + 실시예 28 +++ 실시예 53 ++
실시예 4 + 실시예 29 +++ 실시예 54 +++
실시예 5 ++ 실시예 30 +++ 실시예 55 +++
실시예 6 + 실시예 31 +++ 실시예 56 ++
실시예 7 +++ 실시예 32 +++ 실시예 57 +++
실시예 8 + 실시예 33 +++ 실시예 58 ++
실시예 9 +++ 실시예 34 ++ 실시예 59 ++
실시예 10 +++ 실시예 35 +++ 실시예 60 +
실시예 11 +++ 실시예 36 +++ 실시예 61 +
실시예 12 +++ 실시예 37 +++ 실시예 62 +
실시예 13 +++ 실시예 38 +++ 실시예 63 +
실시예 14 +++ 실시예 39 +++ 실시예 64 +++
실시예 15 +++ 실시예 40 ++ 실시예 65 ++
실시예 16 +++ 실시예 41 +++ 실시예 66 ++
실시예 17 + 실시예 42 +++ 실시예 67 +
실시예 18 + 실시예 43 +++ 실시예 68 +
실시예 19 +++ 실시예 44 +++ 실시예 69 +
실시예 20 +++ 실시예 45 +++ 실시예 70 +
실시예 21 +++ 실시예 46 +++ 실시예 71 +
실시예 22 +++ 실시예 47 +++ 실시예 72 +
실시예 23 +++ 실시예 48 +++ 실시예 73 +
실시예 24 +++ 실시예 49 +++ 실시예 74 +
실시예 25 +++ 실시예 50 +++ 실시예 75 ++
표 2의 데이터로부터 본원 화합물이 우수한 LRRK2 길항 활성을 나타냄을 확인할 수 있었다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00199

    상기 화학식 1에서,
    Z1 및 Z2 중 하나는 N이고, 나머지 하나는 NRa이고;
    Ra는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 할로-C1-6 알킬, SO2, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1은 H, 할로겐, CN, NO2, 할로-C1-6 알킬, SO2, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, OR1a,C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알켄일, C6-12 아릴, NR1bR1c, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 4원 내지 8원 헤테로사이클릴로 치환된 C1-4 알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 및 임의로 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 -NH-CO-테트라졸로[1,5-a]피리미딘으로부터 선택되고;
    R1a는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 상기 R1a는 추가로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 또는 하이드록시-C1-6 알킬로 임의로 치환되고;
    R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴이고;
    상기 R1 중의 사이클로알킬 고리, 사이클로알켄일 고리, 아릴 고리, 헤테로사이클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리는 할로겐, 옥소, CN, OH, NO2, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, CONR11R12, SO2,SO2NR13R14, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬이고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬이거나, 이들이 결합한 N과 함께 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R2는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 할로-C1-6 알킬, SO2, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 C1-6 알킬; NH2; NH(C1-6 알킬); N(C1-6 알킬)2; 옥소; 또는 카바모일로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 임의로 치환되는 NR31R32, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    R31 및 R32는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고,
    R3 중의 아릴 고리, 헤테로사이클릴 고리 및 헤테로아릴 고리는 H, 할로겐, 옥소, CN, OH, COOR3a, NO2, NR3bR3c, 할로-C1-6 알킬, 시아노-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 카복시-C1-6 알킬, 아미노-C1-6 알킬, 카바모일, N-모노-C1-6 알킬카바모일, N,N-디-C1-6 알킬카바모일, 카바모일-C1-6 알킬, N-모노-C1-6 알킬카바모일-C1-6 알킬, N,N-디-C1-6 알킬카바모일-C1-6 알킬, 우레이도, 우레이도-C1-6 알킬, (CH2)oCOR3d, (CH2)p-R3e, 및 (CH2)q-O-R3f, 및 SO2R3g로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
    R3a는 H, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬 또는 아미노-C1-6 알킬이고;
    R3e 및 R3f는 각각 독립적으로 C3-8 사이클로알킬, C6-12 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 R3e 및 R3f는 추가로 할로겐, 옥소, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-8 사이클로알킬로 임의로 치환되고;
    R3d는 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3g는 부재, C1-6 알킬, 또는 C3-8 사이클로알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2의 정수이고;
    o, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1은 하기 화학식 1A로 표시되는 것인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1A]
    Figure pct00200
    .
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 할로-C1-6 알킬, OR1a, NR1bR1c, N을 포함하는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴 및 N을 포함하는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴로 치환된 C1-4 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R1a는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 O를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴이고;
    상기 R1 중의 헤테로사이클릴 고리는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬 또는 O를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고;
    n은 1인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 할로겐, CN, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, OR1a, NR1bR1c, N을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 및 N을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고,
    상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 고리는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로-C1-6 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬 또는 O를 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되고,
    R1a는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬 또는 O를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
    R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 O를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 CN, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, 테트라하이드로퓨란-3-일옥시, 옥세탄-3-일옥시, 2-메톡시에톡시, 메틸아미노, 이소프로필아미노, 옥세탄-3-일아미노, 1-네오펜틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-사이클로부틸피페리딘-4-일, 1-(테트라하이드로퓨란-3-일)피페리딘-4-일, (4-디플루오로메틸피페리딘-1-일)메틸 및 (3-메톡시메틸피페리딘-1-일)메틸로 구성된 군에서 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은 할로겐, CN, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, OR1a 및 NR1bR1c으로부터 선택되고,
    R1a는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬 또는 O를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
    R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 O를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R2는 H, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로-C1-6 알킬인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    Z1은 N이고, Z2는 NRa이고, n은 1이고, R1은 Z1 및 Z2를 포함하는 1H-인다졸기의 5번 위치에 결합되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R3은 C1-4 알킬; NH2; NH(C1-6 알킬); N(C1-6 알킬)2; 옥소; 또는 카바모일로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 임의로 치환되는 NR31R32, N을 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 또는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 8원 헤테로아릴이고;
    상기 R3 중의 아릴 고리, 헤테로사이클릴 고리 및 헤테로아릴 고리는 할로겐, 옥소, CN, NO2, OH, COOR3a, NR3bR3c, 시아노-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, 카복시-C1-6 알킬, 아미노-C1-6 알킬, 카바모일, N-모노-C1-6 알킬카바모일, N,N-디-C1-6 알킬카바모일, 카바모일-C1-6 알킬, N-모노-C1-6 알킬카바모일-C1-6 알킬, N,N-디-C1-6 알킬카바모일-C1-6 알킬, 우레이도 및 우레이도-C1-6 알킬으로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되고, o는 0 내지 3의 정수이고;
    상기 R3a는 H, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2 또는 C1-6 알킬이고;
    상기 R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 아미노-C1-6 알킬인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제9항에 있어서,
    R3은 C1-4 알킬; NH2; NH(C1-6 알킬); N(C1-6 알킬)2; 옥소; 또는 카바모일로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알카노일아미노, 아제티딘일, 페닐, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 티아졸일, 퓨란일, 티오펜일, 이미다졸린일, 옥소디하이드로이미다졸일 및 피리딘일으로 구성된 군에서 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제9항에 있어서,
    R3은
    Figure pct00201
    Figure pct00202
    Figure pct00203
    Figure pct00204
    Figure pct00205
    Figure pct00206
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    Figure pct00218
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    Figure pct00223
    Figure pct00224
    Figure pct00225
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    Figure pct00227
    Figure pct00228
    Figure pct00229
    및
    Figure pct00230
    로 구성된 군에서 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 R3는 할로겐, CN, C1-6 알킬, OH, 시아노-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, COOR3a, 카복시-C1-6 알킬, 아미노-C1-6 알킬, 카바모일, N-모노-C1-6 알킬카바모일, N,N-디-C1-6 알킬카바모일, 카바모일-C1-6 알킬, N-모노-C1-6 알킬카바모일-C1-6 알킬, N,N-디-C1-6 알킬카바모일-C1-6 알킬, NR3bR3c, 우레이도 및 우레이도-C1-6 알킬으로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되고, o는 0 내지 3의 정수이고;
    상기 R3a는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    상기 R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 아미노-C1-6 알킬인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제9에 있어서,
    R3은 카바모일 또는 메틸로 치환된 C1-6 알카노일아미노이거나, 페닐 또는 아제티딘일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 티아졸일, 퓨란일, 티오펜일, 이미다졸린일, 옥소디하이드로이미다졸일 및 피리딘일으로 구성된 군에서 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
    상기 R3 중의 페닐 고리, 헤테로사이클릴 고리 및 헤테로아릴 고리는 F, Cl, 시아노, 메틸, 이소부틸, 하이드록시, 2-시아노에틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-하이드록시프로판-2-일, 2-하이드록시이소부틸, 3-하이드록시부틸, 1-하이드록시부탄-2-일, 카복시, 1-카복시에틸, 2-카복시에틸, 메톡시카보닐, 3-아미노프로필, 3-아미노이소부틸, 2-아미노프로필아미노, 카바모일, 카바모일메틸, 1-카바모일에틸, 2-카바모일에틸 및 우레이도메틸로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서,
    Ra는 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00231
    Figure pct00232
    Figure pct00233

    Figure pct00234
    Figure pct00235
    Figure pct00236

    Figure pct00237
    Figure pct00238
    Figure pct00239

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    Figure pct00248

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    Figure pct00284

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    Figure pct00288
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    Figure pct00290

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    Figure pct00293

    Figure pct00294
    Figure pct00295
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    Figure pct00298
    Figure pct00299

    Figure pct00300
    Figure pct00301
    Figure pct00302

    Figure pct00303
    Figure pct00304
    및
    Figure pct00305
    .
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 LRRK2(Leucine-rich repeat kinase 2)에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환은 퇴행성 뇌질환인 것인 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 경도인지장애(mild cognitive impairment), 아밀로이드증(amyloidosis), 다계통위측증(Multiple system atrophy), 다발성경화증(multiple sclerosis), 타우병증(tauopathies), 픽병(Pick's disease), 노인성 치매, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수소뇌성 운동실조증(Spinocerebellar Atrophy), 뚜렛 증후군(Tourette's Syndrome), 프리드리히 보행실조(Friedrich's Ataxia), 마차도-조셉 병(Machado-Joseph's disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 근육긴장이상(Dystonia), 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy) 및 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia)로 이루어진 군에서 선택된 것인 약학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨병인 것인 약학적 조성물.
  20. 제16항에 있어서,
    상기 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환은 운동이상증, 중추신경계 장애, 암, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 염증성 장질환 및 결핵으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  22. LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  23. LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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