KR20230118126A - 폐섬유화 치료방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
섬유성 폐 질환의 치료를 위한 방법, 조성물 및 키트가 개시된다. 본 방법은 경구 흡입에 의해 필요한 대상체에게 투여하기 위해 흡입기에 제공되는 건조 분말 제형을 치료량만큼 포함하는 치료제를 포함하는, 흡입을 위한 조합 제품을 활용한다. 상기 조성물은 폐 흡입을 위한 디케토피페라진 입자를 포함한다.
Description
본 발명은 특발성 폐섬유증의 치료 방법, 조성물 및 키트에 관한 것이다. 특히, 방법, 조성물 및 키트는 건조 분말 및 흡입기를 포함하는 조합 제품을 포함하며, 건조 분말은 경구 흡입에 의해 환자에게 투여하기 위한 것이다.
특발성 폐섬유증(IPF)은 아직 알려지지 않은 원인의 만성 폐 질환이며 IPF에 대한 치료법은 없다. 이 질환은 진행성 및 비가역적이고 폐에 흉터 조직(섬유증)이 쌓이게 하여 폐가 혈류로 산소를 효과적으로 수송할 수 없게 만든다. 이것은 50세에서 70세 사이의 사람들에게 영향을 미친다. 폐에 염증이 있거나 흉터가 있는 폐질환을 설명하는 간질성 폐 질환(ILD)이라고 하는 질병군에 속한다. IPF의 가장 흔한 징후 및 증상은 호흡 곤란 및 지속적인 마른, 밭은 기침이다. IPF를 앓는 대상자는 또한 식욕 감퇴 및 점진적인 체중 감소를 경험한다. IPF를 앓는 대상체에서, 폐가 더이상 신체의 기관 및 조직에 충분한 산소를 제공할 수 없을 때까지 폐의 흉터가 시간이 지남에 따라 증가한다.
현재 폐 조직의 진행성 흉터를 제거할 수 있는 시술이나 약물은 없다. 따라서 좋은 대처 능력을 익히고 환자에 대한 교육을 하는 것이 중요하다. 일반적으로, 치료는 폐에서 흉터 형성의 진행을 늦추도록 설계되고, 이들은 질환과 관련된 기침 및 숨가쁨 증상을 반드시 줄이지 않을 수 있다. 피르페니돈 및 닌테다닙 경구 정제 요법은 IPF의 진행을 느리게 하는 것으로 나타났다; 그러나, 일부 환자는 부작용 때문에 진행을 느리게 하는 데 필요한 투여량에서 이러한 약물을 견딜 수 없다. 질환 진행을 늦추기 위해 반복적이고 필요한 높은 투여량으로, 위장, 예컨대 오심, 설사, 복통, 구토; 간장병, 신경계, 혈관, 대사 및 영양학적 장애를 포함하는 너무 많은 부작용이 있다.
숨가쁨 및 기침을 포함한 IPF의 증상을 개선하는 데 유용한 일부 추가 약물이 있다. 이러한 약물의 일부는, 예를 들어 위식도 역류(gastresophageal reflux)를 방지하기 위한 항산(anti-acid) 및 호흡 곤란을 치료하기 위한 오피오이드(opioid)를 포함한다. 폐재활을 제공하기 위해 만성질환자에 대한 교육 및 지원 뿐만 아니라 산소 포화도를 높이기 위한 산소 치료 및 운동 훈련이 IPF 대상자에게 추천된다. 더욱이, 하나의 주요 침습적 치료는 환자에게 폐 이식을 제공하는 것이다. 따라서, 질환을 치료하기 위해 환자에게 IPF 대체 및 새로운 치료 방법을 개선하거나 제공할 필요가 있다.
폐 조직으로의 약물 전달은 다양한 방법 및 투여 경로를 사용하여 달성된다. 예를 들어, 경구 약물 전달, 또는 약물을 함유하는 정제 및 캡슐과 같은 장내 전달, 및 질환 또는 질환의 증상을 치료하기 위한 표적화된 약물의 주사를 포함하는 비경구적 전달을 포함한다. 국소 호흡 기관 또는 폐 질환 또는 장애를 치료하기 위한 정량 흡입기 및 건조 분말 흡입기와 같은 분무기 및 흡입기를 포함하는 흡입용 장치도 사용된다.
폐 전달을 위해 개발된 일부 건조 분말 흡입기 제품은 현재까지 성공을 거두었다. 그렇지만, 사용에 대한 실용성의 결여 및/또는 제조 비용으로 인해, 개선의 여지가 있다. 종래 기술의 흡입기에서 관찰되는 지속적인 문제들 중 일부는 장치 견고성 부족, 투여의 비일관성, 장비의 불편함 및 분말의 불량한 응집해체를 포함한다. 일부 장치에서, 투여량을 전달하기 위해 유해한 추진제를 사용해야 하는 필요성은 치료법을 제한해왔고, 높은 제조 비용 및/또는 환자 순응성의 결여로 인해 이들의 생산이 억제되어 왔다. 따라서, 본 발명자들은 일관되거나 개선된 분말 전달 특성을 제공하고, 사용이 쉽고, 보다 나은 환자 순응성을 제공할 별도의 구성을 가진 새로운 제형 및 흡입기를 설계 및 제조할 필요성을 식별하였다.
특발성 폐 섬유증을 비롯한 간질성 폐 질환의 치료에 상기 조성물을 사용하는 조성물 및 방법이 본원에 개시된다. 본원의 구현예에서, 조성물은 폐 순환 내로의 국소 또는 전신 전달을 위한 폐로의 전달을 위한 흡입을 위한 건조 분말 약제학적 제제를 포함하는 교체가능 카트리지 또는 캡슐을 포함하는 건조 분말 흡입기로제공된다. 건조 분말 흡입기는 소형이고, 재사용 가능하거나 일회용인 호흡 동력식 흡입기(breath-powered inhaler)이며, 다양한 형상 및 크기를 가지며, 폐로 그리고 그 전신 순환으로 분말 약제의 효과적이고 신속한 전달을 위한 기류 도관 경로의 시스템을 포함한다.
특정 구현예에서, 특발성 폐 섬유증을 치료하는 방법은 폐포에 도달하기 위해 폐 조직에 전달되는 활성제의 신속한 전달 및 작용 개시와 폐에서의 전신 순환을 위해 경구 흡입에 의해 폐에 약물 전달을 위해 설계된 약물 전달 시스템을 포함한다. 상기 방법에서, 활성제는 치료적으로 효과적인 방식으로 그리고 더 적은 악영향을 갖고 그의 표적 부위에 도달할 수 있다. 특정 구현예에서, 치료 방법은 특발성 폐 질환, 예를 들어 특발성 폐 섬유증을 포함하는 폐의 섬유증 및/또는 염증성 질환으로 진단되고 치료가 필요한 환자에게 상기 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 활성제를 포함하는 건조 분말 제제의 치료 용량을 치료 또는 투여하는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 건조 분말의 투여량은 건조 분말 흡입기를 사용하여 폐로 전달되고, 여기서 활성제는 심폐(deep lung)에 도달할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 구강 또는 비강 흡입용 호흡구동식 건조 분말 흡입기를 이용하여 1회 이상의 호흡으로 환자에게 자가투여된다. 전달 시스템은 경구 정제 또는 캡슐에 의해 야기되는 악영향, 예컨대 오심, 설사, 복통, 구토 등의 위장; 간장병, 신경계, 혈관, 대사 및 영양 장애 등을 감소시킬 수 있다.
일 구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 활성제를 포함하는 안정한 약제학적 조성물을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는데, 하나 이상의 활성제가 함께 제제화되거나 개별적으로 제제화되어 치료 동안 개별적으로 그리고 상이한 간격으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 피르페니돈, 피리돈 유사체, 닌테다닙, 그의 유도체, 또는 그의 유사체; 및/또는 그의 조합과 같은 소분자를 포함하는 하나 이상의 활성제를 포함하는 건조 분말의 치료 유효 용량을 포함하는 흡입용 제제를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 특발성 폐 질환의 치료에 적합하고, 단독으로 또는 다른 활성제, 데옥시리보뉴클레아제 I (Dnase I) 및 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 항염증제, 예컨대 티로신 키나제 억제제 분자와 같은 키나아제 억제제와 조합하여 조성물에 존재할 수 있는 임의의 분자 또는 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 임의로, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체를 포함한다. 이러한 구현예 및 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 건조 분말 흡입기를 사용하여 흡입을 위한 용기, 캡슐 또는 카트리지로 환자에게 제공된다.
일 구현예에서, 입자 형성능을 갖는 디케토피페라진을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 하기 화학식을 갖는 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 건조분말을 포함하고, 그리고 선택적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 흡입성 약제학적 조성물이 개시된다.
또는
이러한 구현예 및 다른 구현예에서, 흡입기로 전달하기 위한 하나 이상의 활성제의 투여량이 카트리지 또는 캡슐 당 30 mg 이하의 양의 흡입성 건조 분말이고, 임의로, 닌테다닙 에실레이트를 비롯한 그의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하도록 흡입성 약제학적 조성물이 제제화될 수 있다. 다중 카트리지는 환자의 필요에 따라 투약 세션당 그리고 하루에 최대 300 mg의 활성제가 투여될 수 있으며, 이는 하루에 한 번 또는 한 번 이상 투여될 수 있다. 일부 구현예들에서 그리고 환자의 필요에 따라, 투약은 추가로 하루에 2회, 3회 또는 그 이상 투여될 수 있다.
일 실시예에서, 흡입성 약제학적 조성물은 계면활성제, 아미노산, 및/또는 인지질, 또는 이들의 조합인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에서, IPF를 포함하는 ILD를 치료하기 위한 흡입성 약제학적 조성물이 하나 이상의 활성제 및 하기 화학식을 갖는 디케토피페라진을 포함하고,
상기 디케토피페라진은 결정질 형태, 미세결정질 입자 형태, 또는 이들의 조합의 무정형 분말이다.
일 실시예에서, 흡입성 약제학적 조성물은 하기 화학식을 갖는 화합물의 치료 유효량을 포함하는 결정질 건조 분말이고,
여기서 제형의 투여량 중 화합물 함량은 건조 분말 조성물 중 약 1 mg 내지 약 50 mg의 범위이다.
일부 구현예에서, 흡입성 약제학적 조성물은 락토스, 만노스, 수크로스, 만니톨, 트레할로스, 시트르산나트륨, 시트르산삼나트륨, 시트르산아연, 글리신, L-류신, 이소류신, 트리류신, 타르타르산나트륨, 타르타르산아연, 메티오닌, 비타민 A, 비타민 E, 염화나트륨, 염화아연, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리소르베이트 80, 또는 이들의 조합 중에서 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 건조 분말을 포함한다.
다른 구현예에서, 흡입성 약제학적 조성물은 시트르산나트륨, 염화나트륨, 류신 또는 이소류신 및 트레할로스, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 건조 분말을 포함한다.
특정 구현예에서, 흡입성 약제학적 조성물은 약 20 m2/g 내지 약 63 m2/g 범위의 비표면적을 갖는 3,6-비스(N-푸마릴-4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진의 미세결정질 입자를 포함한다. 일 구현예에서, 미세결정질 입자는 약 23 nm 내지 약 30 nm 범위의 기공 크기를 갖는다.
특발성 폐 섬유증을 비롯한 간질성 폐 질환을 치료하는 방법은 경구 흡입에 의한 치료가 필요한 환자에게 디케토피페라진 입자와 하기 화학식을 갖는 화합물을 흡입 시간 당 1 mg 내지 10 mg; 10 mg 내지 20 mg; 20 mg 내지 30 mg, 30 mg 내지 50 mg; 50 mg 내지 100 mg; 100 내지 150 mg; 또는 150 내지 300 mg 포함하는 조성물, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 유도체, 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 건조 분말 조성물을 투여하는 단계를 포함하는데,
상기 건조 분말 조성물은 단일 투여 카트리지로 건조 분말 흡입기로 제공된다. 일 구현예에서, 다수의 카트리지들이 환자의 필요에 따라 미리 결정된 용량 동안 환자에게 제공될 수 있다.
본원의 구현예에서, 상기 방법은 피르페니돈을 포함하고, 환자는 치료 유효 투여량의 건조 분말 조성물이 환자에게 사용 전 건조 분말 흡입기에 적응시키기 위해 하나 이상의 캡슐 또는 카트리지를 갖는 블리스터(blister) 또는 파우치 내에 개별적으로 제공되며, 여기서 각각의 캡슐 또는 카트리지는 최대 30 mg, 또는 50 mg의 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 일일 치료 유효 용량은 500 mg 이하; 750 mg 이하; 1,000 mg 이하 또는 하루 2,500 mg까지의 화합물이 건조 분말 흡입기와 함께 흡입을 위한 다중 카트리지로 제공된다. 투여는 하나 이상의 투약 세션으로 수행될 수 있다.
이러한 측면 및 다른 측면에서, 상기 방법은 푸마릴 디케토피페라진, 락토스, 만노스, 수크로스, 만니톨, 트레할로스, 시트르산나트륨, 시트르산삼나트륨, 시트르산아연, 글리신, L-류신, 이소류신, 트리류신, 타르타르산나트륨, 타르타르산아연, 메티오닌, 비타민 A, 비타민 E, 염화나트륨, 염화아연, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리소르베이트 80과 같은 계면활성제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 조성물을 이용한다.
다른 구현예에서, 특발성 폐 섬유증을 비롯한 간질성 폐 질환을 치료하는 방법은 필요로 하는 대상체에게 피르페니돈 (5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈)을 포함하는 건조 분말의 약제학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제가 시트르산나트륨, 염화나트륨, 류신 또는 이소류신, 또는 트레할로오스이다.
일 구현예에서, 폐섬유증을 치료하는 방법은, 치료를 필요로 하는 환자에게, 디케토피페라진 및 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대 에실레이트, 및 임의로, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 흡입성 건조 분말 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 상기 디케토피페라진은 무정형 형태, 결정성 형태, 또는 결정성 복합 입자 형태, 또는 이들의 조합의 형태이고, 디케토피페라진은 하기 화학식을 갖는다.
예시적인 구현예에서, 간질성 폐 질환 및 특히 특발성 폐 섬유증을 치료하는 방법은 흡입기에 로딩될 때 투여 구성을 달성할 수 있는 카트리지, 또는 건조 분말의 투여량을 포함하고 용기를 갖는 캡슐을 장착하기 위한 이동 부재를 포함하는 건조 분말 흡입기를 사용한 경구 흡입에 의해, 피르페니돈 또는 닌테다닙을 포함하는 흡입성 약제학적 건조 분말을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 카트리지는 흡입될 건조 분말 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 건조 분말 흡입기 카트리지는 뚜껑(lid) 및 용기 및 사용 전에 별도로 제공되는 건조 분말 투여량으로 구성된다.
특정 실시예에서, IPF를 치료하는 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 흡입기 및 건조 분말 조성물을 포함하는 하나 이상의 카트리지를 제공하는 단계 및 환자가 하나 이상의 카트리지 각각으로부터 하나 이상의 카트리지 내용물을 흡입하게 하는 단계를 포함하며, 여기서 하나 이상의 카트리지는 하기 화학식의 화합물의 투여 세션당 300 mg의 유효량을 전달할 수 있고,
또는
여기서 건조 분말 조성물은 화학식 3,6-비스(N-푸마릴-4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진을 갖는 약제학적으로 허용가능한 부형제의 입자를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 환자가 약 0.05 내지 약 0.200 (kPa)/리터/분의 저항 값을 갖는 고저항 건조 분말 흡입기를 사용하여 흡입당 적어도 4 내지 10초, 또는 2 내지 6초 동안 흡입하게 하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 폐 섬유증을 비롯한 간질성 폐 질환의 치료 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 피르페니돈 및/또는 닌테다닙을 포함하는 약제학적 조성물을 하나 이상의 혈관확장제 화합물과 개별적으로, 순차적으로 또는 그들과 병행하여 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 프로스타글란딘, 이들의 전구약물, 프로스타글란딘 유도체, 프로스타글란딘 유사체, 예를 들어, 트레프로스티닐, 또는 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 트레프로스티닐 소듐, 또는 이들의 전구약물을 포함하는 혈관확장제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는 병용 요법(combination therapy)을 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 간질성 폐 질환 및 폐동맥 고혈압을 동시에 치료하는 단계를 포함하되, 상기 치료는 피르페니돈 및/또는 닌테다닙을 포함하는 건조 분말 제형 및/또는 트레프로스티닐, 트레프로스티닐 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대 트레프로스티닐 소듐, 또는 그의 전구체를 비롯한 혈관확장제 화합물을 포함하는 건조 분말 조성물을 건조 분말 흡입기를 사용한 폐 흡입에 의해, 대상의 전신 순환으로, 환자의 폐에 전달하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 방법은 안정적인 건조 분말 제제에서 활성제, 예를 들어, 닌텐다닙, 피르페니돈, 또는 트레프로스티닐을 포함하는 건조 분말 흡입기를 치료를 필요로 하는 환자에게 제공하는 단계, 및 상기 활성제를 투여함으로써, 경구 흡입에 의해 상기 활성제를 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 혈관확장제는 피르페니돈, 닌텐다닙과 함께 동일한 제제로 또는 개별적으로 제형화될 수 있고, 그 자체의 제형으로 개별적으로 투여될 수 있으며, 투여 세션 중에 상이한 간격으로 또는 순차적으로 환자에게 제공될 수 있다.
일 구현예에서, 약물 전달 시스템은 폐섬유증 및 PAH를 치료하기 위해, 작은 분자, 예를 들어, 피르페니돈, 닌테다닙, 프로스타글란딘, 또는 트레스프로스티닐 및 단백질계 제품을 포함하는 이의 유사체를 전달하기 위한 디케토피페라진계 약물 제형을 포함하는 건조 분말 흡입기를 포함한다. 본 방법은 약물 전달의 전형적인 방법, 예컨대, 분해 및/또는 효소적 비활성화에 민감한 경구 정제 및 피하 및 정맥내 주사/주입 약물 제품에 비해 이점을 제공한다.
본원에 개시된 특정 구현예에서, 치료를 위한 방법이 제공되는데, 이 방법은 건조 분말 제형으로 폐 섬유증 및 PAH를 갖는 환자에게 프로스타글란딘, 트레프로스티닐, 또는 트레프로스티닐 나트륨, 또는 이의 전구체 또는 이의 유도체를 비롯한 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가로 제공하는 단계를 포함한다. 상기 방법은, PAH 및 간질성 폐 질환에 대해 치료될 환자를 선택하고, 상기 환자에게 닌테다닙, 피르페니돈, 또는 트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐 염 또는 그의 유도체를 포함하는 건조 분말 제제를 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 상기 트레프로스티닐은 디케토피페라진 미세결정질 입자와 조합되어 폐 흡입에 적합한 약제 제형 또는 조성물을 생성하고, 환자에게 조성물을 함유하는 흡입기로부터 흡입하게 하고, 호흡력 건조 분말 흡입기를 사용하여 트레포시닐 제제를 전달하는 단계를 포함한다. 이러한 구현예 및 다른 구현예에서, 건조 분말 제제는 용량당 건조 분말 제제 중에 약 1 ㎍ 내지 약 200 ㎍의 트레프로스티닐 또는 그의 염을 포함하는 재구성가능한 카트리지 중에 제공된다. 특정 구현예에서, 건조 분말 제형은 카트리지 또는 캡슐에서 용량 당 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍ 의 트레프로스티닐을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 1회 사용을 위한 카트리지는 1회 이상의 흡입을 위해 약 10 ㎍ 내지 약 90 ㎍ 의 트레프로스티닐을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 건조 분말 제제는 사용당 적어도 1회 흡입을 사용하여 전달된다. 이런 저런 구현예들에서, 흡입 또는 호흡 당 10초 미만, 또는 8초 미만 또는 6초 미만으로 건조 분말 제제가 환자에게 전달된다. 일 구현예에서, 약제학적 건조 분말 조성물은 푸마릴 디케토피페라진의 미세결정질 입자를 포함하며, 여기서 입자는 약 59 m2/g 내지 약 63 m2/g 범위의 비표면적을 갖고, 약 23 nm 내지 약 30 nm 범위의 기공 크기를 갖는다.
또한, 본 명세서에는 폐 동맥 고혈압 질환 또는 장애에 수반되는 폐 섬유증을 치료하는 방법이 개시되는데, 상기 방법은 트레프로스티닐, 에포프로스테놀, 보센탄, 암브리센탄, 마시센탄, 실데나필, 타달라필, 리오시구아트 등 이들의 유사체 또는 이들의 조합물을 포함하는 활성제로 치료할 수 있는 상태를 나타내고, 환자들이 경구 또는 주사가능한 투여에 의해서만 치료되는, 폐 동맥 고혈압 질환 또는 장애를 치료할 환자, 또는 PAH를 갖는 환자를 선택하는 단계 및 상기 치료법을 질환 또는 장애를 치료하기 위한 안정한 건조 분말 조성물 중의 활성제를 포함하는 흡입기를 환자에 제공하는 흡입 요법으로 대체하는 단계를 포함하는데, 상기 안정한 건조 분말 조성물은 활성제 및 디케토피페라진을 포함하고, 폐 흡입에 의해 환자에게 상기 안정한 건조 분말 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 이에 의해 질환 또는 상태를 치료한다.
예시적인 구현예에서, 폐동맥 고혈압 및/또는 간질성 폐 질환을 치료하기 위한 제제는 투약량 당 200 ㎍ 이하의 양으로, 예를 들어, 투약량 당 1 ㎍, 5 ㎍, 10 ㎍, 15 ㎍, 20 ㎍, 30 ㎍, 60 ㎍, 90 ㎍, 100 ㎍, 120 ㎍, 150 ㎍, 180 ㎍, 200 ㎍, 또는 300 ㎍ 의 양으로 트레프로스티닐 또는 그의 염을 포함하고, 투약량 당 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제가 대상체에 투여된다. 이 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제는 경구 흡입을 위해 제형화될 수 있고, 입자, 예를 들어, 푸마릴 디케토피페라진을 포함하는 디케토피페라진, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨 및 트레할로스와 같은 당; 글리신, 류신, 이소류신, 메티오닌을 포함하는 아미노산; 폴리소르베이트 80을 포함하는 계면활성제; 일가, 이가 및 삼가 염을 포함하는 양이온성 염, 예컨대 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘 및 염화아연; 시트레이트와 타르트레이트와 같은 완충제, 또는 하나 이상의 담체 및/또는 부형제 등의 조합을 형성할 수 있다. 특정 구현예에서, 제형은 트레프로스티닐, 당 및 아미노산을 포함하는 건조 분말을 포함하며, 여기서 당은 만니톨 또는 트레할로스이고; 아미노산은 류신 또는 이소류신 및 양이온성 염이다. 특정 구현예에서, 상기 제형은 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘 또는 염화아연, 시트르산나트륨, 타르타르산나트륨, 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다.
예시적인 구현예에서, 병용 요법은 간질성 폐 질병을 치료하는 방법을 포함하는데, 상기 방법은 환자에게 일정 투여량의 닌테다닙 또는 트레프로스티닐을 투여하는 단계를 포함하되, 여기서, 닌테다닙 투여량은 상이한 카트리지가 제공된 동일한 흡입기로 투여되거나, 또는 그 자신의 카트리지가 제공된 상이한 흡입기로부터 투여되고, 트레프로스티닐 투여량 또는 닌테다닙 투여량은 경구 흡입을 위해 건조 분말 흡입기를 사용하여 투여된다. 이 구현예에서, 트레프로스티닐 흡입 분말 투여량이 폐동맥 고혈압을 앓고 치료를 필요로 하는 환자에게 제공되며, 상기 건조 분말 흡입기는 카트리지를 포함하는 용기를 포함하고, 상기 용기 또는 카트리지는 트레프로스티닐을 포함하는 상기 건조 분말을 6개월의 기간 동안 다수의 일일 투여량으로 투여하고, 상기 트레프로스티닐은 1차 라인 단일요법으로서 기능적 클래스 II를 갖는 환자에게 질병 진행 중 더 이른 시기에 경구 흡입에 의해 투여된다.
대안적인 구현예에서, 흡입용 건조 분말은 디케토피페라진 이외의 담체 및/또는 부형제, 예를 들어, 트레할로스를 포함하는 당; 구연산나트륨을 포함하는 완충제; 염화나트륨 및 염화아연을 포함하는 염; 및 트레프로스티닐, 바르데나필 및 실데나필을 포함하는 하나 이상의 활성제와 함께 제형화될 수 있다.
본원의 구현예에서, PAH를 또한 앓는 환자의 간질성 폐 질환을 치료하는 방법은 중등도 내지 중증 PAH를 앓는 환자에게 트레프로스티닐을 포함하는 활성제 및 디케토피페라진을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 분말 제형을 투여하는 단계를 포함하는데, 상기 트레프로스티닐은 투여 세션당 투여량 당 200 ㎍ 이하의 양으로 존재하고, 상기 제형은 건조 분말 흡입기를 사용하여 매일 한 번 이상 투여된다.
일 구현예에서, 건조 분말 흡입기는 약제학적 조성물을 포함하는 용기를 적재하기 위한 가동 부재를 포함하고, 상기 가동 부재는 용기 적재 구성으로부터 투여 구성을 달성하도록 용기를 구성할 수 있어서, 흡입기는 흡입 조작 동안 흡입기를 통해 기류를 생성하여 용기의 내용물이 기류 경로에 진입하게 하고 용기 내의 건조 분말 투여량의 60% 초과가 단일 흡입으로 폐에 단일 전달되게 한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 전술한 활성제를 포함하는 제2 건조 분말 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 흡입 건조 분말을 이용한 치료 요법은 환자의 필요에 의존하며, 질환의 심각도에 따라 하루에 적어도 1회 내지 4회 흡입하는 것을 포함하는 표준 요법으로 수행되는 분무 세션 각각을 대체하기 위한 하나의 흡입일 수 있다.
본 명세서에 개시된 구현예들에서 폐의 섬유증을 포함하는, 간질성 폐 질환, 특히, 질환을 갖는 환자들의 폐 섬유증을 치료하는 방법들이 있다. 일 구현예에서, 상기 방법은 건조 분말 흡입기를 사용하여 하나 이상의 건조 분말 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계, 및 닌테다닙, 피르페니돈 및/또는 트레프로스티닐을 포함하는 건조 분말 조성물을 호흡기 및 심폐(deep lung)에 전달하는 단계를 포함한다.
예시적인 구현예에서, 건조 분말 전달 시스템은 약제학적 약제를 포함하는 건조 분말을 대상체에게 경구 흡입에 의해 전달하기 위한 용기 또는 카트리지로 약제학적 용량의 단일 사용을 위한 건조 분말 흡입기를 포함한다. 일 구현예에서, 건조 분말 흡입기는 호흡동력식 건조 분말 흡입기이고, 용기 또는 카트리지는 비제한적으로 활성 성분, 예컨대 약제학적으로 활성인 성분과 선택적으로 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형을 포함하는 흡입성 건조 분말을 함유하도록 설계된다. 특히, 상기 약학 조성물을 포함하는 건조 분말 흡입기는 폐섬유증 및/또는 폐동맥 고혈압의 치료를 위한 것이다.
건조 분말 흡입기는 형상 및 크기의 다양한 구현예에서 제공되고, 플라스틱 또는 다른 허용가능한 재료를 사용하여 간단한 단계로 재사용가능하고, 사용하기 쉽고, 저렴하게 제조 및/또는 대량으로 제조될 수 있다. 건조 분말 흡입기의 다양한 구현예가 본 명세서에 제공되고, 일반적으로, 흡입 시스템은 흡입기, 분말 충전 카트리지, 및 빈 카트리지를 포함한다. 본 흡기 시스템은 임의의 유형의 건조 분말과 함께 사용되도록 설계될 수 있다. 일 구현예에서, 건조분말은 최적의 탈응집 조건을 요구하는 비교적 응집적인 분말이다. 일 구현예에서, 흡입 시스템은 사전 계량된 용량의 건조 분말 제제를 포함하는 일회용 카트리지와 조합하여 재사용 가능한 소형 호흡 동력 흡입기를 제공한다. 흡입기는 폐동맥 고혈압이 있거나 없는 간질성 폐 질환을 치료하는데 사용하기 위해 단일 흡입으로, 카트리지 세션당 10초 미만 또는 6초 미만 또는 4초 미만으로, 건조 분말 투여량을 전달할 수 있다. 특정 구현예에서, 흡입기를 통한 경구 흡입은 6초 미만, 4초 미만 및 2초 미만에 분말 용량의 60% 초과를 전달할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '단위 용량 흡입기(unit dose inhaler)'는 건조 분말 제제를 포함하는 단일 봉입체(enclosure), 카트리지 또는 용기를 수용하도록 적응되어, 단일 용기로부터의 흡입에 의해 사용자에게 단일 용량의 건조 분말 제제를 전달하는 흡입기를 의미한다. 일부 경우에, 특정 투여량을 사용자에게 제공하기 위해 다중 단위 투여량(multiple unit dose)이 요구될 것이고, 동일한 흡입기가 다중 단위 투여량 전달을 위해 그리고 사전결정된 사용 세션의 횟수에 대한 다중 투여 세션에서 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, '카트리지'는 건조 분말 제형을 보유하거나 함유하도록 구성된 봉입체, 컵 또는 용기 및 뚜껑을 갖는 분말 함유 봉입체이다. 카트리지는 강성 재료로 제조되고, 컵 또는 용기는 병진 운동(translational motion)에서 덮개에 대해 또는 그 반대로 이동가능하고, 건조 분말을 보유하기 위한 폐쇄 구성 및 흡입기와 함께 사용되는 투여 구성을 달성할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 '분말 덩어리'는 분말 입자들의 응집체 또는 폭, 직경 및 길이와 같은 불규칙한 기하학적 형상을 갖는 덩어리를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, '단위 용량'은 흡입을 위한 사전 계량된 건조 분말 제형을 지칭한다. 대안적으로, 단위 용량은 정량된 단일 양으로서 흡입에 의해 전달될 수 있는 제형의 단일 용량 또는 다중 용량을 갖는 용기를 포함하는 단일 봉입체일 수 있다. 단위 용량 봉입체/카트리지/용기는 단일 용량을 포함한다. 대안적으로, 이는 각각이 단위 용량을 함유하는, 개별적으로 접근가능한 다수의 구획을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '약'은 특정 값이 상기 값을 결정하기 위해 사용되는 장치 또는 방법에 대한 표준 편차를 포함함을 나타내는 데 사용된다.
본 명세서에서 용어 '마이크로입자(microparticle)'는, 정밀한 외관 또는 내관 구조에 관계없이, 직경이 약 0.5 내지 약 1000 ㎛인 입자를 의미한다. 약 0.5 내지 약 10 미크론의 직경을 갖는 마이크로입자는 폐에 도달할 수 있으며, 성공적으로 대부분의 자연 장벽을 통과한다. 약 10 미크론 미만의 직경은 목부의 회전을 내비게이션하기 위해 필요하며, 약 0.5 ㎛ 이상의 직경은 날숨을 되는 것을 피하는 데 필요하다. 가장 효율적인 흡수가 일어나는 것으로 여겨지는 심부 폐(또는 폐포 영역)에 도달하기 위해, 일반적으로 약 0.5 내지 약 6 ㎛의 공기역학적 직경을 갖는 입자로 허용가능한 '호흡가능 분획'(RF)에 함유된 입자의 비율을 최대화하는 것이 바람직하지만, 일부 참조는 표준 기술, 예를 들어 앤더슨 캐스케이드 임팩터(Anderson Cascade Impactor)를 사용하여 측정된 바와 같이 다소 상이한 범위를 사용한다. NEXT GENERATION IMPACTOR™(NGI™, MSP Corporation)와 같은 다른 임팩터가 공기역학적 입자 크기를 측정하기 위해 사용될 수 있으며, 이에 대해 호흡성 분획은 유사한 공기역학적 크기(예: 6.4 ㎛ 미만)에 의해 정의된다. 일부 구현예들에서, 레이저 회절 장치가 입자 크기를 결정하기 위해 사용되는데, 예를 들어, 레이저 회절과 관련된 그 관련 교시들에 대해 그 전체가 본 명세서에 포함되는 미국 특허 제8,508732호에 개시된 레이저 회절 장치가 사용되며, 여기서 입자들의 체적 중간 기하학적 직경(VMGD)은 흡입 시스템의 성능을 평가하기 위해 측정된다. 예를 들어, 다양한 실시 형태에서, ≥ 80%, 85%, 또는 90%의 카트리지 비워짐 및 12.5 ㎛ 미만, 7.0 ㎛ 미만, 또는 4.8 ㎛ 미만의 방출된 입자의 VMGD는 점진적으로 더 양호한 공기 역학적 성능을 나타낼 수 있다.
충진에 대한 호흡가능 분획(respirable fraction on fill, RF/fill)은 투여량으로 사용하기 위해 충진된 분말 내용물의 배출시 흡입기로부터 방출되는 투여량 중 분말의 백분율(%)을 나타내고, 그리고 이것은 호흡에 적합하며, 즉, 마이크로입자 공기역학적 성능의 척도인 폐 전달에 적합한 크기로 방출되는 충진된 투여량으로부터의 입자의 비율이다. 본원에 기재된 바와 같이, 40% 또는 40% 초과의 RF/충진 값은 허용가능한 공기역학적 성능 특성을 반영한다. 본원에 개시된 특정 구현예에서, 충진에 대한 호흡가능 분획은 50% 초과일 수 있다. 예시적인 구현예에서, 충진에 대한 호흡가능 분획은 최대 약 80%일 수 있으며, 여기서 충진의 약 80%는 표준 기술을 사용하여 측정될 때 입자 크기가 5.8 ㎛ 미만인 상태로 방출된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '건조 분말'은 추진제 또는 다른 액체에 현탁되거나 용해되지 않는 미립자 조성물을 지칭한다. 모든 물 분자의 완전한 부재를 반드시 암시하는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 '무정형 분말'은 명확한 반복 형태, 형상 또는 구조가 없는 건조 분말을 말하며, 모든 비결정질 분말을 포함한다.
본 개시내용은 또한 미세결정질 입자를 포함하는 개선된 분말, 조성물, 상기 입자의 제조 방법, 및 대상체에서 질환 및 장애를 치료하기 위해 폐에 약물의 전달이 향상되는 것을 허용하고, 경장 또는 정맥 요법에 의해 야기되는 부작용을 감소시키는 치료 방법을 제공한다. 본원에 개시된 구현예는 약물 흡착에 대한 높은 용량을 갖는 미세결정질 디케토피페라진 입자를 포함하는 결정질 디케토피페라진 조성물을 제공하여 하나 이상의 활성제의 높은 약물 함량을 갖는 분말을 제공함으로써 개선된 전달을 달성한다. 본 미세결정질 입자로 제조된 분말은 더 적은 양의 분말 투여량으로 증가된 약물 함량을 전달할 수 있으며, 이는 환자에게 약물 전달을 용이하게 할 수 있다. 분말은 출발 물질에 따라 계면활성제가 없는 용액 또는 계면활성제를 포함하는 용액을 이용하는 방법을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에 개시된 대안적인 구현예에서, 약물 전달 시스템은 복수의 실질적으로 균일한 미세결정질 입자를 포함하는 흡입용 건조 분말을 포함할 수 있는데, 미세결정질 입자는 실질적으로 중공의 구형 구조를 가질 수 있고, 현탁액 또는 용액 중에서 자기 조립되지 않는 디케토피페라진의 결정자를 포함하는 다공성일 수 있는 쉘을 포함할 수 있다. 특정 구현예들에서, 미세결정질 입자는 제공된 약물 및/또는 약물 함량 및 분말을 제조하는 공정에서 다른 인자에 따라 디케토피페라진의 결정자를 포함하는 실질적으로 속이 빈 구형 및 실질적으로 고체 입자일 수 있다. 일 구현예에서, 미세결정질 입자는 0.4 cm 3 /g 내지 약 0.45 cm 3 /g의 범위에 속하는, 약 0.43 cm 3/g의 평균 기공 부피를 갖고, BJH 흡착에 의해 결정된 바와 같이, 약 23 nm 내지 약 30 nm, 또는 약 23.8 nm 내지 26.2 nm 범위의 평균 기공 크기를 갖는,비교적 다공성인 입자를 포함한다.
본원에 개시된 특정 구현예는 복수의 실질적으로 균일한 미세결정질 입자를 포함하는 건조 분말을 포함하는데, 여기서 입자는 다공성일 수 있는 쉘을 포함하는 실질적으로 구형 구조를 갖고, 입자는 현탁액 또는 용액 중에서 자가-조립되지 않고, 체적 중간 기하학적 직경이 5 ㎛ 미만; 또는 2.5 ㎛ 미만이고, 활성제를 포함하는 디케토피페라진의 결정자를 포함한다.
본 명세서의 특정 구현예에서, 미세결정질 입자의 최대 약 92%는 5.8 ㎛의 체적 중간 기하학적 직경을 갖는다. 일 구체예에서, 입자의 쉘은 하나 이상의 약물이 표면에 흡착된 연계된 디케토피페라진 마이크로결정으로부터 구성된다. 일부 구현예에서, 입자는 그의 내부 공극 부피 중 약물을 포획할 수 있고/있거나, 결정자의 표면에 흡착된 약물과 구의 내부 공극 부피에 포획된 약물의 조합물을 포획할 수 있다.
특정 구현예에서, 다수의 실질적으로 균일하게 형성된 미세결정질 입자를 포함하는 디케토피페라진 조성물이 제공되는데, 여기서 입자는 실질적으로 중공의 구형 구조를 갖고, 자가-조립되지 않는 디케토피페라진의 결정자를 포함하는 쉘을 포함하며; 여기서 입자는 계면활성제의 존재 없이 아세트산 용액 및 용액 중에서 약 45% 내지 65% 범위의 트랜스 이성질체 함량을 갖는 디케토피페라진을 배합하는 단계 및 동시에 2,000 psi 이하의 고압에서 고전단 믹서에서 균질화하여 침전물을 형성하는 단계; 침전물을 탈이온수로 현탁액 중에서 세척하는 단계; 현탁액을 농축시키고 현탁액을 분무 건조 장치에서 건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성된다. 미세결정질 입자는 나중에 사용되지 않고 예비-형성되거나, 분무 건조 전에 현탁액 중에서 활성제와 조합될 수 있다.
상기 방법은 상기 용액 또는 현탁액을 건조하기 전에, 예를 들어 분무 건조 단계 전에, 활성제 또는 활성 성분, 예컨대 약물 또는 생활성제를 포함하는 용액을 다른 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와 함께 혼합하면서 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 방식으로, 활성제 또는 활성 성분은 입자 상에 또는 입자 내에 흡착 및/또는 포획된다. 이 공정에 의해 제조된 입자는 분무 건조 전에 서브마이크론 크기 범위일 수 있다.
특정 구현예에서, 실질적으로 균일하게 형성된 복수의 미세결정질 입자를 포함하는 디케토피페라진 조성물이 제공되며, 여기서 입자는 실질적으로 중공 구형 구조를 갖고, 자가-조립되지 않은 디케토피페라진의 결정자를 포함하는 쉘을 포함하며, 입자는 5 ㎛ 이하의 체적 평균 기하 직경을 가지며; 입자는 계면활성제의 존재 없이 아세트산 용액 및 용액 중의 디케토피페라진을 배합하고 동시에 2,000 psi 이하의 고압에서 고전단 혼합기 내에서 균질화하여 침전물을 형성하는 단계; 현탁액 중의 침전물을 탈이온수로 세척하는 단계; 및 침전물을 농축하는 단계 및 현탁액을 분무 건조 장치에서 건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성된다.
상기 방법은 분무 건조 단계에 앞서 활성제 또는 활성성분, 예컨대 약물 또는 생활성제를 포함하는 용액을 혼합하면서 첨가하여 활성제 또는 활성성분이 입자 상에 또는 입자 내에 흡착 및/또는 포획되도록 하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 공정에 의해 제조된 입자는 분무 건조 전에 서브마이크론 크기 범위일 수 있다.
특정 구현예에서, 실질적으로 균일하게 형성된 복수의 미세결정질 입자를 포함하는 디케토피페라진 조성물이 제공되며, 여기서 미세결정질 입자는 실질적으로 중공 구형 구조를 갖고, 자가-조립되지 않은 디케토피페라진의 결정자를 포함하는 쉘을 포함하며, 입자는 5 ㎛ 이하의 체적 평균 기하 직경을 가지고; 여기서 입자는 계면활성제의 존재 없이 그리고 활성제의 존재 없이, 아세트산 용액 및 용액 중의 디케토피페라진을 배합하고 동시에 2,000 psi 이하의 고압에서 고전단 혼합기 내에서 균질화하여 침전물을 형성하는 단계; 현탁액 중의 침전물을 탈이온수로 세척하는 단계; 및 침전물을 농축하는 단계 및 현탁액을 분무 건조 장치에서 건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성된다.
활성 성분을 포함하는 출발 물질이 높은 점도를 나타내는 추출물이거나, 또는 점성 외관과 같은 꿀(honey)을 갖는 물질인 특정 구현예에서, 미세결정질 입자는 상기와 같이 형성되고, 상기 추출물 또는 점성물질과 결합되기 전에 접선유동여과를 이용하여 이들을 물에서 세척함으로써 형성된다. 물에서 세척한 후, 생성된 입자 현탁액을 동결건조하여 물을 제거하고, 활성 성분을 고체로서 첨가하기 전에 에탄올 또는 메탄올을 포함하는 알코올 용액에, 또는 현탁액 중에, 또는 용액 중에 재현탁한다. 일 구현예에서, 임의로, 상기 조성물의 제조 방법은 활성 성분과 동시에 또는 활성 성분을 첨가한 후에, 분무 건조 전에, 하나 이상의 아미노산, 예컨대 류신, 이소류신, 노르류신, 메티오닌 또는 하나 이상의 인지질, 예를 들어, 1,2- 디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC) 또는 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC)을 포함하는 임의의 추가 부형제를 첨가하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 조성물을 형성하는 단계는 원하는 활성제를 포함하는 추출물을 임의로 여과 또는 감아서 바람직하지 않은 물질, 예컨대 지질의 층을 분리 및 제거하여 이의 용해도를 증가시키는 단계를 포함한다.
상기 방법은 혼합과 함께 용액을 혼합물에 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 여기서 혼합은 고전단 믹서에서의 균질화가 있거나/없거나, 임의로 수행될 수 있고, 분무 건조 단계 전에 용액이 활성제 또는 활성 성분, 예컨대 약물 또는 생활성제를 포함하여, 상기 활성제 또는 활성 성분이 입자 내에 또는 입자 표면 상에 흡착 및/또는 포획된다. 이 공정에 의해 제조된 입자는 분무 건조 전에 서브마이크론 크기 범위일 수 있거나, 또는 입자는 분무 건조 동안 용액으로부터 형성될 수 있다.
본원의 일부 구현예에서, 약물 함량은 FDKP를 사용하여 결정질 분말 상에 전달될 수 있고, 이는 약 10%, 또는 약 20%, 또는 약 30% 또는 그 초과의 함량으로 동결건조 또는 분무 건조된다. FDKP, 또는 FDKP 이나트륨 염으로부터 형성된 미세결정질 입자를 사용하는 구현예에서, 여기서 입자는 자가-조립되지 않고 서브마이크론 크기 입자를 포함하고, 약물 함량은 전형적으로 0.01% 초과일 수 있다. 일 구현예에서, 미세결정질 입자와 함께 전달될 약물 함량은 전달될 약물에 따라 약 0.01% (w/w) 내지 약 75% (w/w); 약 1% 내지 약 50% (w/w), 약 10% (w/w) 내지 약 25% (w/w), 또는 약 10% 내지 약 20% (w/w), 또는 5% 내지 약 30%, 또는 25% 초과한다. 약물이 닌테다닙인 예시적 구현예에서, 상기 조성물 중 닌테다닙 또는 피르페니돈이 건조 분말 함량의 약 1% 내지 약 50%(w/w)를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 약물 함량은 건조 분말 조성물에서 더 클 수 있고, 전달될 약물 입자의 형태 및 크기에 따라 달라질 수 있다.
예시적인 구현예에서, 간질성 폐 질환의 치료 방법은 푸마릴 디케토피페라진의 미세결정질 입자를 포함하는 건조 분말 조성물을 포함하되, 닌테다닙, 피르페니돈, 또는 트레프로스티닐은 입자에 흡착되고, 조성물 중의 트레프로스티닐의 함량은 약 20% 이하, 또는 약 30% (w/w)를 포함하고, 건조 분말의 약 0.5% (w/w) 내지 약 20% (w/w) 또는 약 1% (w/w) 내지 약 10% (w/w), 또는 약 1% 내지 약 5% (w/w)의 범위이다. 일 구현예에서, 본원의 조성물은 메티오닌, 히스티딘, 이소류신 및 류신을 포함하는 아미노산을 포함하는, 흡입에 적합한 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 본 구현예에서, 예를 들어, 트레프로스티닐, 닌테다닙, 피르페니돈, 조성물은 환자가 단일 흡입으로 약 1 mg 내지 15 mg의 푸마릴 디케토피페라진 및 트레프로스티닐의 미세결정질 입자를 포함하는 건조 분말 조성물을 포함하는 유효 용량을 자가-투여하게 함으로써, 폐섬유증 또는 폐고혈압 및 간질성 폐 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 제형 중 트레프로스티닐 함량은 약 1 ㎍ 내지 약 200 ㎍ 일 수 있다. 일 구현예에서, 트레프로스티닐을 포함하는 카트리지의 건조 분말 함량은 투여 요법 당 20 ㎍, 30 ㎍, 60 ㎍, 90 ㎍, 120 ㎍, 150 ㎍, 180 ㎍, 200 ㎍, 300 ㎍, 또는 500 ㎍일 수 있다.
대안적인 구현예에서, 건조 분말을 제조하기 위한 약제학적으로 허용가능한 담체는 건조 분말을 제조하는데 유용하고 폐 전달에 적합한 임의의 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 적합한 담체 및 부형제의 예는 당(sugar), 예를 들어 포도당 및 폴리당, 예를 들어 락토스, 만노스, 수크로스, 만니톨, 트레할로스; 시트레이트, 글리신과 같은 아미노산, L-류신, 이소류신, 트리류신, 타르트레이트, 메티오닌, 비타민 A, 비타민 E, 시트르산아연, 시트르산나트륨, 시트르산삼나트륨, 타르트레이트 나트륨, 염화나트륨, 염화아연, 타르트레이트 아연, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트 80, 디포스포티딜콜린을 포함하는 인지질 등을 포함한다.
일 구현예에서, 건조 분말 흡입 시스템을 이용하여 건조 분말 제형을 사람의 폐(들)에 자가 투여하는 방법이 또한 제공된다. 본 방법은 폐쇄 위치에서 마우스피스를 갖는 건조 분말 흡입기를 수득하는 단계; 미리 계량된 용량의 건조 분말 제형을 격납 구성으로 포함하는 카트리지를 수득하는 단계를 포함하며, 여기서 건조 분말은 닌테다닙 또는 피르페니돈 또는 트레프로스티닐을 포함하고; 카트리지 또는 캡슐을 설치하기 위해 건조 분말 흡입기를 개방하는 단계; 용량 위치로 카트리지의 이동을 실행하기 위해 흡입기를 폐쇄하는 단계; 마우스피스를 입에 넣고, 건조 분말 제제를 폐로 전달하기 위해 6초 이내에 한 번 깊게 흡입하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 특발성 폐섬유증을 포함하는 간질성 폐 질환의 치료 방법이 개시되는데, 디케토피페라진계 마이크로입자를 담체 또는 부형제로 하여 개시된다. 본 방법은, 예를 들어, 화학식 2,5-디케토-3,6-디(4-X-아미노부틸)피페라진을 갖는 디케토피페라진을 포함하는 흡입성 건조 분말 조성물 또는 제형의 투여를 포함하며, 여기서 X는 숙시닐, 글루타릴, 말레일 및 푸마릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 구현예에서, 건조 분말 조성물은 무정형 분말을 제조하기 위한 디케토피페라진 염을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 디케토피페라진이 약제학적으로 허용가능한 담체, 또는 부형제 및 활성제를 포함하거나 포함하지 않는 2,5-디케토-3,6-디-(4-푸마릴-아미노부틸)피페라진인 건조 분말 조성물 또는 제제가 제공된다.
건조 분말 제형을 환자의 폐(들)에 전달하기 위한 흡입 시스템이 제공되며, 상기 시스템은 분당 0.05 내지 약 0.200 (√kPa)/리터 범위의 투여 구성에서 유동에 대한 총 저항을 갖는 유동 도관을 갖도록 구성된 고저항 건조 분말 흡입기를 포함한다. 건조 분말 흡입기는 사용 후에 폐기될 수 있는 단일 사용을 위해, 또는 다중 사용 흡입기에서 교체가능한 개별 용량의 건조 분말 제형을 포함하여 제공될 수 있고, 개별 용량 봉입체들 또는 용기들은 사용 후에 폐기될 수 있다. 건조 분말 제형을 포함하는 개별 용량 카트리지는 개별 포장으로 제공되거나, 다중 카트리지 용량은 블리스터 포장으로 제공될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 건조 분말 흡입기와, 폐 섬유증, 폐 동맥 고혈압, 낭포성 섬유증, 호흡기 감염, 암, 및 당뇨병 및 비만을 포함하는 내분비 질환을 포함하는 다른 전신 질환을 포함하는 기도 및 폐 질환과 같은 질환 또는 질병을 치료하기 위한 건조 분말 제형을 포함하는 하나 이상의 약제 카트리지를 포함하는 건조 분말 흡입 키트가 제공된다.
본원에 개시된 건조 분말 흡입기 구현예로 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 치료 방법은 상기 기재된 바와 같은 군으로부터 선택된 활성 성분과 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 흡입성 제형의 투여량을 함유하는 카트리지를 포함하는 건조 분말 흡입기를 치료를 필요로 하는 환자에게 제공하는 단계; 및 환자가 약 3 내지 4초 동안 또는 6초 미만 동안 건조 분말 흡입기를 통해 깊게 흡입하여 환자의 폐에 용량을 전달하게 하는 단계를 포함한다. 상기 방법에서, 환자는 그 후에 정상 호흡 패턴을 재개할 수 있다. 간질성 폐 질환의 치료는 일주일, 2주, 3주, 및 최대 2개월의 기간 동안 지속될 수 있으며; 여기서, 예를 들어, 환자에게 닌테다닙 투여가 최대 300 mg으로 매일 1~2회 발생할 수 있으며, 환자는 부작용 발생에 대해 모니터된다.
대안적인 구현예에서, 간질성 폐 질환, 예를 들어 특발성 폐 섬유증을 포함하는 폐의 질환을 치료하는 방법이 제공되는데, 티로신 키나제 억제제 및 하기 화학식의 디케토피페라진을 포함하는 키나제 억제제 분자와, 상기 제형과 관련하여 상기 정의된 바와 같이, 임의로, 하나 이상의 약제학적 부형제 또는 담체를 포함하는 흡입성 조성물을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 키나제 억제제 분자는 비제한적으로, 악시타닙, 보수티닙, 카보즈잔티닙, 크리조티닙, 다사티닙 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 파나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙, 베무라페닙 등을 포함한다.
하기 실시예는 본 명세서에 기재된 흡입기와 함께 사용하기에 적합한 건조 분말을 제조하기 위한 일부 공정 및 상기 건조 분말을 사용한 실험으로부터 얻은 데이터를 예시한다.
실시예
1:
결정질 복합체 닌테다닙 건조 분말의 제조
10%(w/w) 아세트산 용액 (0.225 g)(아세트산 용액의 농도는 10% 내지 100% 아세트산의 범위일 수 있음)에 닌테다닙(0.025 g)을 첨가하여, 10% 닌테다닙 용액 (이 용액에서 닌테다닙의 농도는 1% 닌테다닙 내지 10% 닌테다닙의 범위일 수 있음)을 제조하였다. 닌테다닙 용액을 3,6-비스(N-푸마릴-4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진 또는 푸마릴 디케토피페라진의 미정질 입자(XC) 현탁액(1.31% 고형물, 188.93 g)(XC 현탁액의 고형물 함량은 0.5% 내지 5%(w/w) 범위일 수 있음)에 첨가하였다. 닌테다닙 XC 현탁액은 표 1에 나타낸 조건으로 부치(Buchi) B-290 분무 건조기를 사용하여 분무 건조하여 1% (w/w) 닌테다닙 XC 분말을 제조하였고, 수율은 약 2.5 g이었다.
[표 1]
닌테다닙 분말 분무 건조 조건
20% (w/w)
닌테다닙
결정질
XC
분말 제제의 제조
20% 아세트산 용액(29.97 g)(아세트산 용액의 농도는 10% 내지 100% 아세트산의 범위일 수 있음)에 닌테다닙(3.33 g*)을 첨가함으로써 10% 닌테다닙 용액(이 용액에서 닌테다닙의 농도는 1% 닌테다닙 내지 10% 닌테다닙의 범위일 수 있음)을 제조하였다. 별도로, 푸마릴 디케토피페라진 입자(11.67g*)를 탈이온수(705.03 g)(현탁액 고형분 = 1.63%)(XC 현탁액의 고형분 함량은 0.5% 내지 5% 범위일 수 있음)을 첨가하여 XC 현탁액을 제조하였다. 이어서, 닌테다닙 용액을 XC 현탁액에 첨가하고, 생성된 닌테다닙 XC 현탁액을 표 1에 나타낸 조건으로 부치 B-290 분무 건조기를 사용하여 분무 건조시켜 약 15 g의 수율로 20% 닌테다닙 XC 분말을 생산하였다.
결정질
닌테다닙
T 건조 분말의 제조
예를 들어, 10% 아세트산 용액(0.225 g)(아세트산 용액의 농도는 10% 내지 100%의 범위일 수 있음)에 닌테다닙(0.025 g)(닌테다닙 충전량은 0.025 g 내지 050 g의 범위일 수 있음)을 첨가함으로써, 10% 닌테다닙 용액(이 용액에서 닌테다닙의 농도는 1% 닌테다닙 내지 10% 닌테다닙의 범위일 수 있음)을 제조하였다. 닌테다닙 용액을 하기 기재된 바와 같이 3,6-비스(N-푸마릴-4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진 미리 형성된 입자(T 현탁액; 8.11% 고형물, 30.52 g)(T 현탁액의 고형물 함량은 0.5% 내지 20%(w/w) 범위일 수 있음)의 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 닌테다닙 T 현탁액을 분무 건조 또는 동결건조에 의해 건조시켜 1% 닌테다닙 T 분말을 제조하였다. 표 1에 나타낸 조건으로 부치(Buchi) B-290 분무 건조기를 사용하여, 분무 건조 분말을 건조시켰다. 1차로 닌테다닙 T 현탁액을 액체 질소로 펠렛화한 후, Virtis Genesis 25 XL 선반 동결건조기에서 건조시켜 동결건조된 분말을 제조하였다. 동결건조기는 선반 온도를 0.2℃/분의 속도로 -45℃에서 25℃로 상승시킨 후, 분말이 완전히 건조될 때까지 진공 하에 25℃로 유지되는 프로그램 상에서 운행하여, 생성된 수율은 약 2.5 g이었다.
분무 건조된 20% (w/w)
닌텐다닙
결정질 T 분말의 제조
20% 아세트산 용액(30.0 g)(아세트산 용액의 농도는 10% 내지 100% 아세트산의 범위일 수 있음)에 닌테다닙(3.33 g*)을 첨가함으로써 10% 닌테다닙 용액(이 용액에서 닌테다닙의 농도는 1% 닌테다닙 내지 10% 닌테다닙의 범위일 수 있음)을 제조하였다. 닌테다닙 용액을 T 현탁액(8.99% 고형물, 129.81 g)(T 현탁액의 고형물 함량은 0.5% 내지 20 범위일 수 있음)에 첨가하였다. 이어서, 닌테다닙 T 현탁액을 표 1에 나타낸 조건으로 부치(Buchi) B-290 분무 건조기를 사용하여 분무 건조시켰다. 생성된 수율은 약 15 g이었다.
동결건조된 20%
닌텐다닙
T 분말의 제조
10% 아세트산 용액(23.63 g)(아세트산 용액의 농도는 10% 내지 100% 아세트산의 범위일 수 있음)에 10% 닌테다닙(2.63 g*)(이 용액에서 닌테다닙의 농도는 1% 닌테다닙 내지 10% 닌테다닙의 범위일 수 있음)을 첨가함으로써 10% 닌테다닙 용액을 제조하였다. 닌테다닙 용액을 T 현탁액(8.99% 고형물, 104.23 g*)에 첨가하였다 (T 현탁액의 고형물 함량은 0.5% 내지 20 범위일 수 있음). 닌테다닙 T 현탁액을 액체 질소로 먼저 펠렛화하고, 이어서 Virtis Genesis 25 XL 선반 동결건조기에서 건조시킴으로써 닌테다닙 T 현탁액을 동결건조시켰다. 동결건조기는 선반 온도를 0.2℃/분의 속도로 -45℃에서 25℃로 상승시킨 다음, 분말이 완전히 건조되어 약 12 g 수율이 될 때까지 진공 하에서 25℃로 유지되는 프로그램 상에서 운행하였다.
고체 함량이
감소된
동결건조된 20%
닌텐다닙
T 분말의 제조
20% 아세트산 용액(27.81 g)(아세트산 용액의 농도는 10% 내지 100% 아세트산의 범위일 수 있음)에 닌테다닙(3.09 g*)을 첨가함으로써, 10% 닌테다닙 용액(이 용액에서 닌테다닙의 농도는 1% 닌테다닙 내지 10% 닌테다닙의 범위일 수 있음)을 제조하였다. 별도로, T 현탁액(8.99% 고형물, 132.48 g*)을 탈이온수(136.62 g)로 희석하였다(T 현탁액의 고형물 함량은 0.5% 내지 20% (w/w) 범위일 수 있음). 이 희석된 T 현탁액에 닌테다닙 용액을 첨가하여 고형분 함량이 5.00%인 닌테다닙 T 현탁액을 얻었다. 닌테다닙 T 현탁액을 먼저 액체 질소로 펠렛화하고 Virtis Genesis 25 XL 선반 동결건조기에서 건조하여 동결건조하였다. 동결건조기는 선반 온도를 0.2℃/분의 속도로 -45℃에서 25℃로 상승시킨 다음, 분말이 완전히 건조되고 결과적인 수율이 약 15 g이 될 때까지 진공 하에서 25℃로 유지되는 프로그램 상에서 운행하였다.
반전된 성분이 첨가된 동결건조된 20%
닌텐다닙
T 분말의 제조
20% 아세트산 용액(27.81 g)(아세트산 용액의 농도는 10% 내지 100% 아세트산의 범위일 수 있음)에 닌테다닙(3.09 g*)을 첨가함으로써 10% 닌테다닙 용액(이 용액에서 닌테다닙의 농도는 1% 닌테다닙 내지 10% 닌테다닙의 범위일 수 있음)을 제조하였다. 닌테다닙 용액을 탈이온수(97.19 g)로 희석하였다. 이어서, 동결건조된 T 입자(11.91 g*)를 4분에 걸쳐 닌테다닙 용액에 조금씩 첨가하였다. 탈이온수(10.00 g)를 사용하여 잔류 동결건조된 T 입자를 닌테다닙 T 현탁액에 세척하였다. 닌테다닙 T 현탁액을 먼저 액체 질소로 펠릿화한 후 Virtis Genesis 25 XL 선반 동결건조기에서 건조하여 동결건조시켰다. 동결건조기는 선반 온도를 0.2℃/분의 속도로 -45℃에서 25℃로 상승시킨 다음, 분말이 완전히 건조되고 결과적인 수율이 약 15 g이 될 때까지 진공 하에서 25℃로 유지되는 프로그램 상에서 운행하였다.
동결건조된 20%
닌텐다닙
에실레이트
T 분말의 제조
탈이온수(357.39 g)에 닌텐다닙 에실레이트(3.61 g*)을 부분적으로 첨가하여1% 닌텐다닙 에실레이트 용액(이 용액에서 닌텐다닙 에실레이트의 농도는 1% 닌텐다닙 에실레이트 내지 5% 닌텐다닙 에실레이트의 범위일 수 있음)을 제조하였다. 닌테다닙 에실레이트 용액을 T 현탁액(8.99% 고형물, 126.70 g*)(T 현탁액의 고형물 함량은 0.5% 내지 20% 범위일 수 있음)에 첨가하고, 생성된 닌테다닙 에실레이트 T 현탁액을 액체 질소로 펠렛화하고, 이어서 Virtis Genesis 25 XL 선반 동결건조기에서 건조시켰다. 동결건조기는 선반 온도를 0.2℃/분의 속도로 -45℃에서 25℃로 상승시킨 다음, 분말이 완전히 건조되고 결과적인 수율이 약 15 g이 될 때까지 진공 하에서 25℃로 유지되는 프로그램 상에서 운행하였다.
분말 시험
RODOS 벌크 분말 분산 시스템이 장착된 Sympatec 레이저 회절 기구를 사용하여 분말을 기하학적 입자 크기 분포에 대해 평가하였다. 벌크 분말을 0.5 bar 및 3.0 bar에서 분산시켰다. 분말을 또한 Andersen Cascade impactor(ACI)를 사용하여 공기역학적 입자 크기 분포에 대해 평가하였다. Gen 2C 카트리지(10 mg 카트리지 충진)로부터의 ACI를 통해 4 kPa로 분말을 배출하였다. 닌테다닙 분말에 대한 데이터는 표 2에 나타내었다.
[표 2]
닌테다닙 분말 데이터
표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 공정 생성물 수율은 분무 건조된 또는 동결건조된 건조 분말 둘 다에 대한 조성물 반응에서 약 67%를 초과하였다. 게다가 % 수율은 동결된 T 분말의 경우 향상되었고, 분말 제조 방법에 상관없이 모든 분말이 10 중량% 및 20 중량% 닌테다닙을 함유하였다. 데이터는 카트리지 비움(CE)에 의해 평가된 바와 같이, 전달 시스템으로부터 전달된 평균 분말이 모든 XC 분말 및 분무-건조된 T 분말에 대해 75% 초과였고, 모든 동결건조된 T 분말에 대해 62% 이상이었음을 보여주고, 일부 분말은 약 97% CE 이상을 산출하였다. 데이터는 또한 더 높은 농도(10 중량% 및 20 중량%)의 XC 분말이 더 낮은 농도에서보다 일관된 카트리지 비워짐 성능을 갖는 것으로 보이지만, 최상의 CE 성능 분말은 분무 건조되거나 동결건조된 1% T 분말이었음을 예시한다.
실시예
2
결정성 복합
피르페니돈
건조 분말의 제조
피르페니돈(0.20 g)(이들 분말을 제조하는데 사용된 피르페니돈 충전량은 0.2 g 내지 0.63 g으로 다양함)을 에탄올(0.60 g)(25% 피르페니돈 용액을 사용한 경우, 에탄올:물의 중량비가 50:50일 때까지 물을 에탄올에 첨가할 수 있음)에 첨가함으로써, 25% 피르페니돈 용액(이 용액에서 피르페니돈의 농도는 1% 피르페니돈 내지 40% 피르페니돈의 범위일 수 있음)을 제조하였다. 피르페니돈 용액을 미정질(XC) 현탁액(1.31% 고형분, 137.40 g)(XC 현탁액의 고형분 함량은 0.5% 내지 5% 범위일 수 있음)에 첨가하였다. 표 1에 나타낸 조건으로 Buchi B-290 분무 건조기를 사용하여 피르페니돈 XC 현탁액을 분무 건조시켜 피르페니돈 XC 분말을 생성하였다.
결정성
피르페니돈
분말의 제조
피르페니돈(0.20 g)(이들 분말을 제조하는 데 사용된 피르페니돈 충전량은 0.2 g 내지 0.33 g으로 다양함)을 에탄올(0.60 g)(25% 피르페니돈 용액을 사용한 경우, 에탄올:물의 중량비가 50:50일 때까지 물을 에탄올에 첨가할 수 있음)에 첨가함으로써 25% 피르페니돈 용액(이 용액에서 피르페니돈의 농도는 1% 피르페니돈 내지 40% 피르페니돈의 범위일 수 있음)을 제조하였다. 피르페니돈 용액을 T 현탁액(8.11% 고형물, 22.19 g)에 첨가하였다(T 현탁액의 고형물 함량은 0.5% 내지 20% 범위일 수 있음). 이어서, 피르페니돈 T 현탁액을 분무 건조 또는 동결건조에 의해 건조시켜 피르페니돈 T 분말을 생성하였다. 분무 건조된 분말을 표 1에 나타낸 조건으로 Buchi B-290 분무 건조기를 사용하여 건조시켰다. 먼저 피르페니돈 T 현탁액을 액상질소로 펠렛화하고, 이어서 Virtis Genesis 25 XL 선반 동결건조기에서 건조시켜, 동결건조 분말을 제조하였다. 동결건조기는 선반 온도를 0.2℃/분의 속도로 -45℃에서 25℃로 상승시킨 다음, 분말이 완전히 건조될 때까지 진공 하에서 25℃로 유지되는 프로그램 상에서 운행하였다.
무정형
피르페니돈
분말의 제조
피르페니돈(0.20 g)(이들 분말을 제조하는데 사용된 피르페니돈 충전량은 0.2 g 내지 0.22 g로 다양함)을 에탄올(0.60 g)(25% 피르페니돈 용액을 사용한 경우, 에탄올:물의 중량비가 50:50일 때까지 물을 에탄올에 첨가할 수 있음)에 첨가함으로써 25% 피르페니돈 용액(이 용액 중 피르페니돈의 농도는 40% 피르페니돈 내지 1% 피르페니돈의 범위일 수 있음)을 제조하였다. 별도로 10% FDKP-이나트륨 염 용액을 제조하였다. 류신(류신 충전은 0 g 내지 0.45 g 범위임)과 FDKP-이나트륨 염(1.80 g)을 탈이온수(16.20 g)에 용해시켰다(이 용액에서 FDKP-이나트륨 염의 농도는 5% 내지 20% 범위일 수 있음). 피르페니돈 용액을 FDKP-이나트륨 염 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 표 1에 나타낸 조건을 사용하여 부치(Buchi) B-290 분무 건조기 실행을 사용하여 분무 건조시켜 피르페니돈 무정형 분말을 생성하였다.
전술한 개시내용은 예시적인 구현예이다. 본 명세서에 개시된 장치들, 기법들 및 방법들이 본 개시내용의 실시에서 잘 기능하는 대표적인 구현예들을 설명함을 당업자에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시물에 비추어, 기재된 특정 구현예에서 많은 변화가 일어날 수 있고 여전히 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어남 없이 유사한 결과를 수득한다는 것을 알아야만 한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 분자량, 반응 조건 등과 같은 것은 성분의 정량, 특성을 표현하는 모든 수가 용어 "약"에 의해 모든 경우에 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 하기 명세서 및 첨부된 청구 범위에 제시된 수치 파라미터는 획득하고자 하는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 적어도, 청구항들의 범위에 대한 균등론(doctrine of equivalents)의 적용을 제한하기 위한 시도가 아니며, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 자릿수들의 수에 비추어 그리고 통상의 반올림 기법들을 적용함으로써 해석되어야 한다. 넓은 범위를 제시하는 수치 범위들 및 파라미터들이 근사치들임에도 불구하고, 특정 실시예들에 제시된 수치 값들은 가능한 한 정확하게 보고된다. 하지만, 임의의 수치 값은 본질적으로 각 시험 측정에서 발견되는 표준 편차로 인한 임의의 오류를 필연적으로 포함한다.
용어 'a' 및 'an' 및 'the' 및 본 발명을 설명하는 맥락에서(특히, 다음의 청구항들의 맥락에서) 사용되는 유사한 참조들은, 문맥상 달리 명시되거나 명확하게 모순되지 않는 한, 단수 및 복수를 모두 포괄한다. 본원에서 값의 범위에 대한 언급은 단지 범위 내에 속하는 각각의 별도의 값을 개별적으로 언급하는 속기 방법으로 사용하기 위한 것이다. 본원에서 다르게 지시되지 않는 한, 각각의 개별 값은 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 통합된다. 본 명세서에 설명된 모든 방법은 본원에 달리 명시되지 않거나 문맥에 의해 달리 명확하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행된다. 모든 예 또는 예시적인 언어(예: 본 명세서에 제공된 '~와 같은')는 단지 본 발명을 더 잘 조명하기 위한 것이며, 달리 청구된 범위에 제한을 부과하지 않는다. 본 명세서에서의 어떠한 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
명시적으로 대안 만을 지칭하거나 대안이 상호 배타적이지 않는 한, 청구범위에서 용어 '또는' 의 사용은 '및/또는' 을 의미하는데 사용되지만, 본 발명은 대안 및 '및/또는' 만을 지칭하는 정의를 지지한다.
본 명세서에 개시된 대안적인 요소들 또는 구현예들의 그룹화들은 제한 사항으로 해석되어서는 안 된다. 각 그룹 구성원이 개별적으로 또는 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 발견되는 다른 요소와의 임의의 조합으로 언급 및 주장될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원은 편의성 및/또는 특허성을 이유로 그룹에 포함될 수 있거나 또는 그룹으로부터 삭제될 수 있는 것으로 생각된다. 이러한 임의의 포함 또는 삭제가 발생하는 경우, 본 명세서는 수정된 그룹을 포함하는 것으로 간주되며 이로써 첨부된 청구범위에 사용된 모든 마쿠쉬 그룹에 대한 서술된 설명을 충족한다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 공지된 최상의 모드를 포함하여, 바람직한 구현예들이 본 명세서에서 설명된다. 물론, 이들 바람직한 구현예에 대한 변형은 상기 설명을 읽을 때 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명자는 당업자가 적절하게 변형들을 채용할 것으로 기대하고, 그리고 본 발명자들은 본 발명이 본 명세서에 구체적으로 설명된 것과 달리 실시될 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 해당 법률이 허용하는 바에 따라 여기에 첨부된 청구범위에서 인용된 요지의 모든 수정 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 그 모든 가능한 변형에서 전술한 요소들의 임의의 조합은, 본원에 달리 표시되지 않거나 또는 문맥에 의해 모순되지 않은 경우라면, 본 발명에 포함될 수 있다.
본원에 개시된 특정한 구현예는 '이루어지는' 또는 '본질적으로 이루어지는' 의 언어를 사용하여 청구범위에서 추가로 제한될 수 있다. 출원되거나 보정에 따라 추가되었는지의 여부에 관계없이 청구범위에서 사용될 때, 전환 용어 '이루어지는' 은 청구범위에서 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 전이 용어 '본질적으로 이루어진'은 청구범위의 범위를 특정 자료 또는 단계 및 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것으로 제한된다. 그와 같이 청구된 구현예들은 본 명세서에서 본질적으로 또는 명시적으로 설명되고 활성화된다.
또한, 본 명세서 전반에 걸쳐 특허 및 인쇄된 간행물에 대한 수많은 참조가 이루어졌다. 위 각 인용문헌과 인쇄물은 본 명세서에 그 전체가 참고로 개별적으로 포함된다.
또한, 본 명세서에 개시된 구현예들은 본 발명의 원리들을 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 채용될 수 있는 다른 변형은 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 제한이 아닌 예로서, 대안적인 구성들이 본 명세서의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 정확하게 도시되고 설명된 바에 국한되지 않는다.
Claims (21)
- 디케토피페라진 입자 및 치료학적 유효량의 하기 화학식
또는
을 갖는 화합물을 포함하는 건조 분말, 및 임의로, 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 흡입성 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서, 용량이 50 mg 이하 및 그의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염의 양 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제인, 흡입성 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제는 계면활성제, 아미노산 또는 인지질인, 흡입성 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 디케토피페라진이 결정질 또는 미세결정질 입자 형태로 하기 화학식
의 것인, 흡입성 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서, 건조 분말이 건조 분말 조성물 중 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 치료 유효 용량의 화합물을 포함하는, 흡입성 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 약제학적 건조 분말 조성물이 무정형 분말인, 흡입성 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 건조 분말이 락토스, 만노스, 수크로스, 만니톨, 트레할로스, 시트르산나트륨, 시트르산삼나트륨, 시트르산아연, 글리신, L-류신, 이소류신, 트리류신, 타르타르산나트륨, 타르타르산아연, 메티오닌, 비타민 A, 비타민 E, 염화나트륨, 염화아연, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 흡입성 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 건조 분말은 시트르산나트륨, 염화나트륨, 류신 또는 이소류신 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 흡입성 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 80인, 흡입성 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 미세결정질 입자가 약 25 m2/g 내지 약 63 m2/g의 범위의 비표면적을 갖는, 흡입성 약제학적 조성물
- 제4항에 있어서, 미세결정질 입자가 약 23 nm 내지 약 30 nm 범위의 기공 크기를 갖는, 약제학적 건조 분말 조성물.
- 디케토피페라진 입자 및 하기 화학식
의 화합물 50 mg 이하 및 임의로, 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 건조 분말 조성물을 경구 흡입에 의해 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 건조 분말 조성물은 건조 분말 흡입기로 제공되는, 특발성 폐섬유증을 치료하는 방법. - 제12항에 있어서, 상기 건조 분말 조성물의 치료 유효 용량은 사용 전에 상기 건조 분말 흡입기에 적응시키기 위해 하나 이상의 캡슐 또는 카트리지로 상기 환자에게 제공되고, 각각의 캡슐 또는 카트리지는 30 mg 이하의 화합물을 포함하는, 방법.
- 제13항에 있어서, 치료 유효 용량이 다중 카트리지로 제공되는 1 일 당 300 mg 이하의 화합물을 포함하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 푸마릴, 디케토피페라진, 락토스, 만노스, 수크로스, 만니톨, 트레할로스, 시트르산나트륨, 시트르산삼나트륨, 시트르산아연, 글리신, L-류신, 이소류신, 트리류신, 타르타르산나트륨, 타르타르산아연, 메티오닌, 비타민 A, 비타민 E, 염화나트륨, 염화아연, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리소르베이트 80로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 추가로 포함하는 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제는 시트르산나트륨, 염화나트륨, 류신 또는 이소류신, 또는 트레할로오스인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제는 푸마릴 디케피페라진인, 폐동맥 고혈압의 치료 방법.
- 제11항에 있어서, 건조 분말 조성물이 카트리지당 10초 미만 내에 적어도 1회 흡입으로 투여되는, 방법.
- 카트리지를 장착하고 투여 구성을 달성하도록 용기를 구성하기 위한 가동 부재(movable member)를 포함하고, 상기 카트리지는 제1항의 건조 분말 조성물을 포함하는, 건조 분말 흡입기.
- 제19항에 있어서, 봉입체는 뚜껑 및 용기로 이루어진 카트리지 및 하기 화학식을 갖는 화합물 및 화학식 3'6-비스(N-푸마릴-4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진을 갖는 약제학적으로 허용가능한 부형제의 입자를 포함하는 건조 분말 투여량을 포함하는, 건조 분말 흡입기.
- 제20항에 따른 흡입성 약제학적 조성물을 경구 흡입에 의해 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 특발성 폐 섬유증을 치료하는 방법.
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