JP2023553425A - 肺線維症を処置するための方法及び組成物 - Google Patents

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Abstract

線維性肺疾患の処置のための方法、組成物及びキットが開示される。方法は、必要としている対象に経口吸入によって投与される、吸入器において提供される治療量の乾燥粉末製剤を含む、吸入のための組合せ製品を利用する。組成物は、肺吸入のためのジケトピペラジン粒子を含む。

Description

本開示は、特発性肺線維症の治療的処置のための方法、組成物及びキットに関する。特に、方法、組成物及びキットは、乾燥粉末及び吸入器を含む組合せ製品を含み、この乾燥粉末は、経口吸入によって患者に投与するためのものである。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、依然として原因不明の慢性肺疾患であり、ＩＰＦには治癒が存在しない。この疾患は、進行性及び不可逆性であり、瘢痕組織（線維症）を肺で増大させ、これにより、肺は、血流中に効果的に酸素を輸送することができない。これは、５０歳～７０歳の人に影響を与える。これは、間質性肺疾患（ＩＬＤ）と称される状態の群に属し、肺における炎症又は瘢痕が関与する肺疾患を説明する。ＩＰＦの最も一般の徴候及び症状は、息切れ及び持続的で激しい空咳である。ＩＰＦに罹患している対象は、食欲不振及び段階的な体重減少も経験する。ＩＰＦを有する個人では、肺が体の器官及び組織に十分な酸素をもはや提供することができなくなるまで、肺の瘢痕が時間と共に増加する。
現在、肺組織の進行性瘢痕を除去することができる術式又は薬剤は、存在しない。したがって、優れた対処スキルを学び、疾患について患者を教育することが重要である。一般に、処置は、肺における瘢痕形成の進行を遅延するように設計され、これらは、疾患と関連する咳及び息切れの症状を必ずしも減少させ得ない。ピルフェニドン及びニンテダニブ治療の経口錠剤は、ＩＰＦの進行を遅延させることが示されている。しかし、一部の患者は、副作用のため、進行を遅くするのに必要とされる投与量でこれらの薬剤を許容することができない。疾患の進行を遅延させるための繰り返される必要な高用量では、胃腸への有害な影響、例えば悪心、下痢、腹痛、嘔吐；肝胆道、神経系、血管、代謝及び栄養上の障害を含むあまりにも多くの有害な影響が存在する。
息切れ及び咳を含むＩＰＦの症状を改善するために有用ないくつかのさらなる薬剤が存在する。これらの薬剤のいくつかは、例えば、胃食道逆流を予防する制酸剤及び息切れを処置するオピオイドを含む。酸素レベルを増加させるための酸素治療及び運動トレーニング並びに慢性的な状態を有する人に肺のリハビリテーションを提供するための、それらの人々に向けた教育及びサポートが、ＩＰＦを有する対象に対して推奨される。さらに、１つの主要且つ侵襲的な処置は、患者に肺移植を提供することである。したがって、疾患を処置するための処置の代替の及び新規な方法を改善するか、又はＩＰＦを有する患者に提供することが必要とされている。
肺組織への薬物送達は、種々の方法及び投与経路を使用して達成される。例えば、経口薬物送達又は経腸的なもの、例えば薬剤を含有する錠剤及びカプセル剤並びに疾患又は疾患の症状を処置するための標的薬物の注射を含む非経口的なものである。吸入のための局所気道又は肺の疾患又は障害を処置するためのネブライザー及び吸入器、例えば定量吸入器及び乾燥粉末吸入器を含む装置も使用される。
肺送達のために開発されたいくつかの乾燥粉末吸入器製品は、今日まで成功してきた。しかし、使用のための実用性の欠如及び／又は製造コストにより、改善の余地が存在する。従来技術の吸入器で観察される持続的な問題のいくつかは、装置耐久性の欠如、投薬における一貫性のなさ、設備の不自由及び粉末の乏しいデアグロメレーションを含む。いくつかの装置では、用量を送達するために有害な噴射剤を使用する必要性が治療を制限しており、高い製造コスト及び／又は患者の薬剤服用順守の欠如がその生産を妨げている。したがって、本発明者らは、一貫した又は改善された粉末送達特性を提供し、使用が容易であり、且つより良好な患者の薬剤服用順守を可能にする個別の配置を有する、新規な製剤及び吸入器を設計及び製造する必要性を特定した。
特発性肺線維症等の間質性肺疾患の処置における組成物及び組成物を使用するための方法が本明細書で開示される。これによる実施形態では、組成物は、肺循環への局所送達又は全身送達のために肺に送達するための、吸入のための乾燥粉末医薬製剤を含む交換可能なカートリッジ又はカプセルを含む乾燥粉末吸入器において提供される。乾燥粉末吸入器は、コンパクトであり、再利用可能又は使い捨てであり、様々な形状及びサイズを有し、且つ肺及びその全身循環に粉末医薬品を有効且つ急速に送達するための空気流導管経路のシステムを含む呼吸駆動式吸入器である。
特定の実施形態では、特発性肺線維症を処置する方法は、肺組織に送達されて、肺胞及び肺における全身循環に達する活性剤の急速な送達及び作用の発現のための薬物送達システムであって、経口吸入による肺への薬物送達のために設計される薬物送達システムを含む。この方法では、活性剤は、治療的に有効な様式において、より少ない有害な影響を伴ってその標的部位に達することができる。特定の実施形態では、処置方法は、特発性肺疾患、例えば特発性肺線維症等の肺の線維性疾患及び／又は炎症性疾患であると診断され、且つ処置を必要としている患者を処置するか、又は治療用量の、疾患を処置するための１種又は複数の活性剤を含む乾燥粉末製剤をこの患者に投与することを含む。一実施形態では、乾燥粉末の用量は、乾燥粉末吸入器を使用して肺に送達され、活性剤は、肺の深部に達することができる。医薬組成物は、経口又は鼻孔吸入のための呼吸駆動式乾燥粉末吸入器を使用して、１回又は複数回の呼吸により、患者によって自己投与される。送達システムは、胃腸への有害な影響、例えば悪心、下痢、腹痛、嘔吐；肝胆道、神経系、血管、代謝及び栄養上の障害を含む、経口錠剤又はカプセル剤によってもたらされる有害な影響を低減させることができる。
一実施形態では、方法は、処置を必要としている対象に、肺組織への送達のための１種又は複数の活性剤を含む安定な医薬組成物を投与することをさらに含み、複数の活性剤は、一緒に製剤化されるか又は別々に製剤化され得、治療中に別々に及び異なる間隔で投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、小分子、例えばピルフェニドン、ピリドン類似体、ニンテダニブ、その誘導体若しくはその類似体；及び／又はこれらの組合せを含む１種又は複数の活性剤を含む、治療有効用量の乾燥粉末を含む、吸入のための製剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、特発性肺疾患を処置するのに適しており、且つ単独で又はデオキシリボヌクレアーゼＩ（Ｄｎａｓｅ Ｉ）及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤分子を含む抗炎症剤を含む他の活性剤と組み合わせて組成物中に存在し得る任意の分子又は化合物をさらに含み得る。医薬組成物は、任意に、１種又は複数の薬学的に許容される添加剤及び／又は担体を含む。この及び他の実施形態では、医薬組成物は、乾燥粉末吸入器を使用して、吸入のための容器、カプセル又はカートリッジにおいて患者に提供される。
一実施形態では、粒子を形成する能力を有するジケトピペラジンを含む薬学的に許容される添加剤と、治療有効用量の、式：

を有する化合物と、任意に、１種又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は添加剤とを含む乾燥粉末を含む吸入可能な医薬組成物が開示される。この及び他の実施形態では、吸入可能な医薬組成物は、吸入器で送達するための１種又は複数の活性剤の用量を含むように製剤化され得、カートリッジ又はカプセル毎に最大で３０ｍｇの量の吸入可能な乾燥粉末におけるものであり、且つ任意に、ニンテダニブエシレートを含む１種又は複数の薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体及び／又は添加剤とを含む。複数のカートリッジは、患者の必要に応じて投薬セッション毎に投与され得、１日当たり最大で３００ｍｇの活性剤であり、これは、１日当たり１回又は２回以上投与され得る。一部の実施形態において且つ患者の必要に応じて、投薬は、毎日２回、３回又はそれを超える回数にわたってさらに投与され得る。
一実施形態では、吸入可能な医薬組成物は、界面活性剤、アミノ酸及び／若しくはリン脂質又はこれらの組合せである１種又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は添加剤を含み得る。
好ましい実施形態では、ＩＰＦ等のＩＬＤを処置するための吸入可能な医薬組成物は、１種又は複数の活性剤と、式：

を有するジケトピペラジンとを含み、ジケトピペラジンは、アモルファス粉末、結晶形態若しくは微結晶性粒子形態又はこれらの組合せである。
一実施形態では、吸入可能な医薬組成物は、治療有効用量の、式：

を有する化合物を含む結晶性乾燥粉末におけるものであり、製剤の用量中の化合物含量は、乾燥粉末組成物中の約１ｍｇ～約５０ｍｇの範囲である。
一部の実施形態では、吸入可能な医薬組成物は、ラクトース、マンノース、スクロース、マンニトール、トレハロース、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸亜鉛、グリシン、Ｌ－ロイシン、イソロイシン、トリロイシン、酒石酸ナトリウム、酒石酸亜鉛、メチオニン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン及びポリソルベート８０又はこれらの組合せから選択される１種又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は添加剤を含む乾燥粉末を含む。
他の実施形態では、吸入可能な医薬組成物は、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン若しくはイソロイシン及びトレハロース又はこれらの組合せからなる群から選択される１種又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は添加剤を含む乾燥粉末を含む。
特定の実施形態では、吸入可能な医薬組成物は、約２０ｍ２／ｇ～約６３ｍ２／ｇの範囲の比表面積を有する、３，６－ビス（Ｎ－フマリル－４－アミノブチル）－２，５－ジケトピペラジンの微結晶性粒子を含む。一実施形態では、微結晶性粒子は、約２３ｎｍ～約３０ｎｍの範囲の細孔サイズを有する。
特発性肺線維症等の間質性肺疾患を処置する方法であって、処置を必要としている患者に、経口吸入により、ジケトピペラジン粒子と、吸入セッション毎に１ｍｇ～１０ｍｇ；１０ｍｇ～２０ｍｇ；２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ；５０ｍｇ～１００ｍｇ；１００～１５０ｍｇ；又は１５０～３００ｍｇの、式：

の化合物、薬学的に許容されるその塩、その誘導体と、任意に、薬学的に許容される担体及び／又は添加剤とを含む乾燥粉末組成物を投与することを含む方法であり、乾燥粉末組成物は、乾燥粉末吸入器において単回用量カートリッジ中で提供される。一実施形態では、複数のカートリッジは、患者の必要に応じて、事前決定された用量について患者に提供され得る。
方法がピルフェニドンを含む、これによる実施形態では、患者は、治療有効用量の乾燥粉末組成物を投与され、これは、使用前に、乾燥粉末吸入器に適合させるための１つ又は複数のカプセル又はカートリッジを有するブリスター又はパウチにおいて患者に別々に提供され、各カプセル又はカートリッジは、最大で３０ｍｇ又は５０ｍｇの化合物を含む。一実施形態では、１日当たりの治療有効用量は、１日当たり最大で５００ｍｇ；最大で７５０ｍｇ；最大で１，０００ｍｇ又は最大で２，５００ｍｇの化合物を含み得、これは、乾燥粉末吸入器による吸入のために複数のカートリッジにおいて提供される。投与は、１回又は複数回の投薬セッションで実施され得る。
この及び他の態様では、方法は、フマリルジケトピペラジン、ラクトース、マンノース、スクロース、マンニトール、トレハロース、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸亜鉛、グリシン、Ｌ－ロイシン、イソロイシン、トリロイシン、酒石酸ナトリウム、酒石酸亜鉛、メチオニン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、ポリビニルピロリドン及び界面活性剤、例えばポリソルベート８０からなる群から選択される１種又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は添加剤を含む組成物を利用する。
他の実施形態では、特発性肺線維症等の間質性肺疾患を処置するための方法は、処置を必要としている対象に、医薬有効量の、ピルフェニドン（５－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）－ピリドン）を含む乾燥粉末を投与することを含むか、或いは１種又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は添加剤は、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン若しくはイソロイシン又はトレハロースである。
一実施形態では、肺線維症を処置する方法は、処置を必要としている患者に、ジケトピペラジンと、式：

を有する化合物又はエシル酸塩等の薬学的に許容されるその塩と、任意に、１種又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は添加剤とを含む吸入可能な乾燥粉末医薬組成物を投与することを含み；ジケトピペラジンは、アモルファス形態、結晶形態若しくは結晶性複合粒子形態又はこれらの組合せであり、ジケトピペラジンは、式：

を有する。
例示的な実施形態では、間質性肺疾患を処置する方法及び特に特発性肺線維症を処置する方法は、処置を必要としている患者に、ある用量の乾燥粉末を含むカートリッジ又はカプセルを搭載するための可動部材を含み、且つ吸入器上に装填されると投薬配置を達成することができる容器を有する乾燥粉末吸入器を使用して、ピルフェニドン又はニンテダニブを含む吸入可能な医薬乾燥粉末を経口吸入によって投与することを含み、前記カートリッジは、吸入される乾燥粉末組成物を含む。一実施形態では、蓋及び容器からなる乾燥粉末吸入器カートリッジと、乾燥粉末用量とは、使用前に別々に提供される。
特定の実施形態では、ＩＰＦを処置する方法は、処置を必要としている患者に、吸入器と、乾燥粉末組成物を含む１つ又は複数のカートリッジとを提供することと、患者に、１つ又は複数のカートリッジのそれぞれから１つ又は複数のカートリッジ内容物を吸入させることとを含み、１つ又は複数のカートリッジは、投薬セッション毎に最大で３００ｍｇの有効用量の、式：

の化合物を送達することができ、乾燥粉末組成物は、式３，６－ビス（Ｎ－フマリル－４－アミノブチル）－２，５－ジケトピペラジンを有する薬学的に許容される添加剤の粒子を含む。一実施形態では、方法は、約０．０５～約０．２００（ｋＰａ）／リットル／分の抵抗値を有する高抵抗乾燥粉末吸入器を使用して、患者に、吸入毎に少なくとも４～１０秒間又は２～６秒間吸入させることを含む。
一部の実施形態では、肺線維症等の間質性肺疾患の処置の方法は、処置を必要としている対象に、ピルフェニドン及び／又はニンテダニブを含む医薬組成物を別々に、逐次的に又は血管拡張化合物の１つ若しくは複数とのこれらの組合せで投与することを含む。一実施形態では、方法は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、プロスタグランジン、そのプロドラッグ、プロスタグランジン誘導体、トレプロスチニル等のプロスタグランジン類似体、又は、トレプロスチニルナトリウム等のこれらの化合物の薬学的に許容されるその塩又はそのプロドラッグを含む血管拡張剤を対象に投与することを含む併用療法を含む。特定の実施形態では、その方法は、間質性肺疾患及び肺動脈高血圧症を同時に処置することを含み、患者の肺に、ピルフェニドン及び／若しくはニンテダニブを含む乾燥粉末製剤並びに／又はトレプロスチニル、トレプロスチニル若しくはトレプロスチニルナトリウム等のこれらの化合物の薬学的に許容されるその塩又はそのプロドラッグを含む血管拡張化合物を含む乾燥粉末組成物を含む併用療法を、且つ乾燥粉末吸入器を使用して肺吸入によって対象の全身循環に送達することを含む。
一実施形態では、方法は、処置を必要としている患者に、安定な乾燥粉末製剤中に活性剤（例えばニンテダニブ、ピルフェニドン又はトレプロスチニル）を含む乾燥粉末吸入器を提供することと、活性剤を経口吸入によって投与することとを含む。一実施形態では、血管拡張剤は、同じ製剤中でピルフェニドン、ニンテダニブと一緒に又は別々に製剤化し、それ自体の製剤として別々に投与し、投薬セッション中に異なる間隔で又は逐次的に患者に提供することができる。
一実施形態では、薬物送達システムは、例えばピルフェニドン、ニンテダニブ、プロスタグランジンのような小分子、又は、トレプロスチニルのようなその類似体、並びに肺線維症及びＰＡＨを処置するためのタンパク質をベースとする生成物を送達するための、ジケトピペラジンをベースとする薬物製剤を含む乾燥粉末吸入器を含む。方法は、分解及び／又は酵素的不活性化に対して感受性である薬物送達の典型的な方法、例えば経口錠剤並びに皮下及び静脈内注射用／注入薬物製品に対する優位性を実現する。
本明細書で開示する特定の実施形態では、肺線維症及びＰＡＨを有する患者に、乾燥粉末製剤中において、プロスタグランジン、トレプロスチニル、又は、トレプロスチニルナトリウム等の、これらの化合物の薬学的に許容されるその塩又はそのプロドラッグ若しくはその誘導体を提供することをさらに含む処置方法が提供される。この方法は、ＰＡＨ及び間質性肺疾患について処置される患者を選択することと、患者に、ニンテダニブ、ピルフェニドン又はトレプロスチニル若しくはトレプロスチニル塩或いはその誘導体を含む乾燥粉末製剤であって、ここで、トレプロスチニルは、ジケトピペラジン微結晶性粒子と組み合わされて、肺吸入に適した医薬製剤又は組成物を生成するものである、乾燥粉末製剤を投与することと、患者に、組成物を収容する吸入器から吸入させることと、呼吸駆動式乾燥粉末吸入器を使用してトレプロスチニル製剤を送達することとを含む。この及び他の実施形態では、乾燥粉末製剤は、用量毎に乾燥粉末製剤中に約１μｇ～約２００μｇのトレプロスチニル又はその塩を含む再構成可能なカートリッジにおいて提供される。特定の実施形態では、乾燥粉末製剤は、カートリッジ又はカプセルにおいて、用量毎に約１０μｇ～約３００μｇのトレプロスチニルを含み得る。一実施形態では、単一の使用のためのカートリッジは、少なくとも１回の吸入について約１０μｇ～約９０μｇのトレプロスチニルを含み得る。一部の実施形態では、乾燥粉末製剤は、使用毎に少なくとも１回の吸入を使用して送達される。この及び他の実施形態では、乾燥粉末製剤は、吸入又は呼吸毎に１０秒未満、又は８秒未満、又は６秒未満で患者に送達される。一実施形態では、医薬乾燥粉末組成物は、フマリルジケトピペラジンの微結晶性粒子を含み、粒子は、約５９ｍ２／ｇ～約６３ｍ２／ｇの範囲の比表面積を有し、且つ約２３ｎｍ～約３０ｎｍの範囲の細孔サイズを有する。
肺動脈高血圧疾患又は障害と同時に肺線維症を処置する方法であって、トレプロスチニル、エポプロステノール、ボセンタン、アンブリセンタン、マシテンタン、シルデナフィル、タダラフィル、リオシグアトなど、その類似体又はこれらの組合せを含む活性剤で処置可能な状態を示す、肺動脈高血圧について処置される患者又はＰＡＨを有する患者であって、経口又は注射用投与によってのみ処置される患者を選択することと、上記の治療を、疾患又は障害を処置するための、活性剤及びジケトピペラジンを含む安定な乾燥粉末組成物中の活性剤を含む吸入器を患者に提供することを含む吸入治療で置き換えることと；安定な乾燥粉末組成物を患者に肺吸入によって投与することとを含み；それにより疾患又は状態を処置する方法も本明細書で開示される。
例示的な実施形態では、肺動脈高血圧症及び／又は間質性肺疾患を処置するための製剤は、用量毎に最大で２００μｇの量、例えば１μｇ、５μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２０μｇ、３０μｇ、６０μｇ、９０μｇ、１００μｇ、１２０μｇ、１５０μｇ、１８０μｇ、２００μｇ又は３００μｇの量でトレプロスチニル又はその塩を含み、用量毎に１種又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は添加剤が対象に投与される。この実施形態では、薬学的に許容される担体及び／又は添加剤は、経口吸入のために製剤化され得、粒子を形成し得る（例えば、フマリルジケトピペラジン等のジケトピペラジン、糖、例えばマンニトール、キシリトール、ソルビトール及びトレハロース；グリシン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン等のアミノ酸；ポリソルベート８０等の界面活性剤；塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム及び塩化亜鉛等の、一価、二価及び三価の塩等のカチオン塩；緩衝剤（例えばクエン酸及び酒石酸）又は１種若しくは複数の担体及び／若しくは添加剤の組合せなど）。特定の実施形態では、製剤は、トレプロスチニル、糖及びアミノ酸を含む乾燥粉末を含み、糖は、マンニトール又はトレハロースであり；アミノ酸は、ロイシン又はイソロイシン及びカチオン塩である。特定の実施形態では、製剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム若しくは塩化亜鉛、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム又はこれらの組合せをさらに含み得る。
例示的な実施形態では、併用療法は、ある用量のニンテダニブ又はトレプロスチニルを患者に投与することを含む、間質性肺疾患を処置する方法を含み、ニンテダニブ用量は、異なるカートリッジと共に提供される同じ吸入器において又はそれ自体のカートリッジと共に提供される異なる吸入器から投与され、トレプロスチニル用量又はニンテダニブ用量は、経口吸入のための乾燥粉末吸入器を使用して投与される。この実施形態では、トレプロスチニル吸入粉末用量は、肺動脈高血圧症に罹患しており、且つ処置を必要としている患者に提供され；乾燥粉末吸入器は、カートリッジを含む容器を含み、容器又はカートリッジは、６カ月の期間にわたって複数の１日用量で投与されるトレプロスチニルを含む乾燥粉末を含み、トレプロスチニルは、疾患の過程の早期において、機能分類ＩＩを有する患者に一次単独療法として経口吸入によって投与される。
代替実施形態では、吸入のための乾燥粉末は、ジケトピペラジン以外の他の担体及び／又は添加剤、例えばトレハロース等の糖；クエン酸ナトリウム等の緩衝剤；塩化ナトリウム及び塩化亜鉛等の塩並びにトレプロスチニル、バルデナフィル及びシルデナフィル等の１種又は複数の活性剤と共に製剤化され得る。
これによる実施形態では、ＰＡＨも有する患者において間質性肺疾患を処置する方法は、中等度～重度のＰＡＨを有する患者に、トレプロスチニル等の活性剤と、ジケトピペラジン等の薬学的に許容される担体及び／又は添加剤とを含む乾燥粉末製剤を投与することを含み、セッション毎に用量毎に最大で２００μｇの量のトレプロスチニルであり、製剤は、乾燥粉末吸入器を使用して毎日１回又は複数回投与される。
一実施形態では、乾燥粉末吸入器は、医薬組成物を含む容器を装填するための可動部材を含み、可動部材は、吸入器が吸入操作中に吸入器を通して空気流を生じさせ、容器の内容物が空気流通路に入ることを可能にし、容器内の乾燥粉末用量の６０％超が単一の吸入で肺に送達されるように、容器装填配置から投薬配置を達成するように容器に配置され得る。一実施形態では、方法は、１種又は複数の上記の活性剤を含む第２の乾燥粉末組成物を投与することを含む。
一部の実施形態では、吸入乾燥粉末による処置レジメンは、患者の必要に応じて決まり、疾患の重症度に応じて、１日当たり少なくとも１回～４回の吸入を含む、標準的治療で行われる噴霧化セッションのそれぞれを置き換える１回の吸入であり得る。
本明細書で開示する実施形態は、肺の線維症を含む疾患を有する患者において間質性肺疾患、特に肺線維症を処置する方法である。一実施形態では、方法は、処置を必要としている患者に、乾燥粉末吸入器を使用して１種又は複数の乾燥粉末組成物を投与することと、ニンテダニブ、ピルフェニドン及び／又はトレプロスチニルを含む乾燥粉末組成物を気道及び肺の深部に送達することとを含む。
例示的な実施形態では、乾燥粉末送達システムは、医薬品を含む乾燥粉末を対象に経口吸入によって送達するための容器又はカートリッジ中の医薬用量の単一の使用のための乾燥粉末吸入器を含む。一実施形態では、乾燥粉末吸入器は、呼吸駆動式乾燥粉末吸入器であり、容器又はカートリッジは、これらに限定されないが、医薬活性物質を含む活性成分と、任意に、１種又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は添加剤とを含む医薬製剤を含む吸入可能な乾燥粉末を収容するように設計される。特に、医薬組成物を収容する乾燥粉末吸入器は、肺線維症及び／又は肺動脈高血圧症の処置のためのものである。
乾燥粉末吸入器は、様々な形状及びサイズの実施形態で提供され、再利用可能であり、使用が容易であり、製造するのに安価であり、且つ／又はプラスチック若しくは他の許容される材料を使用して単純なステップで高容量において生成することができる。乾燥粉末吸入器の様々な実施形態が本明細書で提供され、一般に、吸入システムは、吸入器、粉末が充填されたカートリッジ及び空のカートリッジを含む。本吸入システムは、任意のタイプの乾燥粉末と共に使用するように設計することができる。一実施形態では、乾燥粉末は、最適なデアグロメレーション条件を必要とする相対的に粘着性の粉末である。一実施形態では、吸入システムは、事前計量された用量の乾燥粉末製剤を収容する単回使用カートリッジと組み合わせた再使用可能な小型呼吸駆動式吸入器を提供する。吸入器は、カートリッジセッション毎に１０秒未満、又は６秒未満、又は４秒未満において、肺動脈高血圧症を有するか又は有しない間質性肺疾患の処置で使用毎に単一の吸入で乾燥粉末用量を送達することができる。特定の実施形態では、吸入器を通した経口吸入は、６秒未満、４秒未満及び２秒未満で粉末用量の６０％超を送達することができる。
本明細書で使用するように、用語「単位用量吸入器」は、乾燥粉末製剤を含む単一の封入容器、カートリッジ又は容器を受け入れるように適合され、且つ単一の容器からの吸入によって使用者に乾燥粉末製剤の単回用量を送達する吸入器を指す。場合により、複数の単位用量は、使用者に特定の投与量を提供する必要があり、同じ吸入器は、複数の単位用量送達のために、且つ使用セッションの事前決定された数のための複数回用量セッションで使用できることが理解されるべきである。
本明細書で使用するように、「カートリッジ」は、乾燥粉末製剤を保持又は収容するように配置された封入容器（粉末収容封入容器）であり、これは、カップ又は容器及び蓋を有する。カートリッジは、強固な材料でできており、カップ又は容器は、並進運動で蓋に対して可動であるか又はその逆であり、乾燥粉末を保持する閉鎖配置及び吸入器と共に使用する投薬配置を達成することができる。
本明細書で使用するように、「粉末塊」は、粉末粒子の凝集又は不規則な幾可学的形状、例えば幅、直径及び長さを有する凝集物を指す。
本明細書で使用するように、「単位用量」は、吸入のための事前計量された乾燥粉末製剤を指す。代わりに、単位用量は、吸入によって計量された単一の量として送達することができる単回用量又は複数回用量の製剤を有する容器を含む単一の封入容器であり得る。単位用量封入容器／カートリッジ／容器は、単回用量を収容する。代わりに、これは、それぞれ単位用量を収容する複数の個々に到達可能なコンパートメントを含み得る。
本明細書で使用する場合、用語「約」は、値が、値を決定するために用いられる装置又は方法についての誤差の標準偏差を含むことを示すように使用される。
本明細書で使用する場合、用語「微粒子」は、正確な外部又は内部構造に関わりなく、約０．５～約１０００μｍの直径を有する粒子を指す。約０．５～約１０ミクロンの直径を有する微粒子は、天然バリアの大部分を問題なく通過して肺に達することができる。約１０ミクロン未満の直径は、咽喉の湾曲を進むのに必要とされ、吐き出されることを回避するために約０．５μｍ以上の直径が必要とされる。最も効率的な吸収が起きると考えられる肺の深部（又は肺胞領域）に達するために、約０．５～約６μｍの空気動力学的直径を有するその粒子であると一般に受け入れられている「吸入性画分」（ＲＦ）に含有される粒子の割合を最大化することが好ましいが、いくつかの参照文献は、例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎカスケードインパクターによる標準的な技術を使用して測定していくらか異なる範囲を使用している。他のインパクター、例えばＮＥＸＴ ＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ ＩＭＰＡＣＴＯＲ（商標）（ＮＧＩ（商標）、ＭＳＰ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、空気動力学的粒径を測定することができ、このために、吸入性画分は、同様の空気力学的サイズ、例えば＜６．４μｍによって定義される。一部の実施形態では、レーザー回折器具、例えばレーザー回折に関連するその関連性のある教示についてその開示が本明細書に全体的に組み込まれる米国特許第８，５０８７３２号明細書に開示されているレーザー回折器具を使用して粒径が決定され、粒子の容量中位幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を測定して、吸入システムの性能を評価する。例えば、様々な実施形態では、８０％以上、８５％以上又は９０％以上のカートリッジを空にすること及び＜１２．５μｍ、＜７．０μｍ又は＜４．８μｍの排出された粒子のＶＭＧＤは、次第により良好になる空力性能を示し得る。
充填に対する吸入性画分（ＲＦ／充填）は、用量として使用するために充填された粉末内容物の放出によって吸入器から排出され、且つ呼吸に適した用量中の粉末の百分率（％）、すなわち肺送達に適したサイズで排出される、充填された用量からの粒子のパーセントを表し、これは、微粒子の空力性能の尺度である。本明細書に記載のように、４０％又は４０％超のＲＦ／充填値は、許容される空力性能の特徴を反映する。本明細書で開示する特定の実施形態では、充填に対する吸入性画分は、５０％超であり得る。例示的な実施形態では、充填に対する吸入性画分は、最大で約８０％であり得、充填の約８０％は、標準的な技術を使用して測定して粒径＜５．８μｍで排出される。
本明細書で使用する場合、用語「乾燥粉末」は、噴射剤又は他の液体に懸濁若しくは溶解していない微小粒子状組成物を指す。これは、全ての水分子が完全に存在しないことを必ず暗示することを意味しない。
本明細書で使用する場合、「アモルファス粉末」は、全ての非結晶性粉末を含む、明確な反復する形態、形状又は構造を欠いている乾燥粉末を指す。
本開示は、微結晶性粒子を含む改善された粉末、組成物、粒子を作製する方法並びに対象における疾患及び障害を処置するための肺への薬物の改善された送達を可能にする治療方法も提供し、経腸的又は静脈内治療によってもたらされる有害な影響を減少させる。本明細書で開示する実施形態は、薬物吸着について高性能を有し、高薬物含量の１種又は複数の活性剤を有する粉末を生じさせる微結晶性ジケトピペラジン粒子を含む結晶性ジケトピペラジン組成物を提供することにより、改善された送達を達成する。本微結晶性粒子と共に作製された粉末は、より少ない量の粉末用量で増加した薬物含量を送達することができ、それにより患者への薬物送達を促進することができる。粉末は、出発材料に応じて、界面活性剤非含有の溶液又は界面活性剤を含む溶液を利用する方法を含む様々な方法によって作製することができる。
本明細書で開示する代替実施形態では、薬物送達システムは、複数の実質的に均一な微結晶性粒子を含む、吸入のための乾燥粉末を含み得、微結晶性粒子は、実質的に中空の球状構造を有し、且つ懸濁液又は溶液中で自己組織化しないジケトピペラジンの結晶子を含む、多孔性であり得るシェルを含み得る。特定の実施形態では、微結晶性粒子は、提供される薬物及び／又は薬物含量並びに粉末を作製するプロセスにおける他の要因に応じて、ジケトピペラジンの結晶子を含む実質的に中空の球状及び実質的に中実の粒子であり得る。一実施形態では、微結晶性粒子は、ＢＪＨ吸着によって決定するように、約０．４ｃｍ３／ｇ～約０．４５ｃｍ３／ｇの範囲の約０．４３ｃｍ３／ｇの平均細孔容積及び約２３ｎｍ～約３０ｎｍ又は約２３．８ｎｍ～２６．２ｎｍの範囲の平均細孔サイズを有する相対的に多孔性である粒子を含む。
本明細書で開示する特定の実施形態は、複数の実質的に均一な微結晶性粒子を含む乾燥粉末を含み、粒子は、多孔性であり得るシェルを含む実質的に球状の構造を有し、粒子は、懸濁液又は溶液中で自己組織化しないジケトピペラジンの結晶子を含み、５μｍ未満又は２．５μｍ未満の容量中位幾何学的直径を有し、活性剤を含む。
本明細書における特定の実施形態では、微結晶性粒子の最大で約９２％は、５．８μｍの容量中位幾何学的直径を有する。一実施形態では、粒子のシェルは、その表面上に吸着された１種又は複数の薬物を有する、絡み合うジケトピペラジン微小結晶から構成される。一部の実施形態では、粒子は、その内部の空隙容量中で薬物を捕捉し、且つ／又は結晶子の表面に吸着された薬物及び球の内部の空隙容量中に捕捉された薬物の組合せを捕捉することができる。
特定の実施形態では、複数の実質的に均一に形成された微結晶性粒子を含むジケトピペラジン組成物が提供され、前記粒子は、実質的に中空の球状構造を有し、自己組織化しないジケトピペラジンの結晶子を含むシェルを含み；前記粒子は、次の方法、すなわち、界面活性剤の存在を伴うことなく、溶液中で約４５％～６５％の範囲のトランス異性体含量を有するジケトピペラジン及び酢酸の溶液を合わせるステップと、高剪断ミキサーにおいて最大で２，０００ｐｓｉの高圧下で併行して均質化して、沈殿物を形成するステップと；沈殿物を、脱イオン水を有する懸濁液中で洗浄するステップと；懸濁液を濃縮し、懸濁液を噴霧乾燥器具で乾燥させるステップとを含む方法によって形成される。微結晶性粒子は、後の使用のために事前形成され得るか、又は噴霧乾燥前に懸濁液中で活性剤と合わされ得る。
方法は、溶液又は懸濁液を乾燥させる前、例えば噴霧乾燥ステップ前に、活性剤又は活性成分、例えば薬物又は生理活性剤を含む溶液を他の薬学的に許容される担体及び／又は添加剤と共に混合しながら加えるステップをさらに含み得る。このように、活性剤又は活性成分は、粒子上又は粒子内に吸着及び／又は捕捉される。このプロセスによって作製された粒子は、噴霧乾燥前にサブミクロンサイズ範囲であり得る。
特定の実施形態では、複数の実質的に均一に形成された微結晶性粒子を含むジケトピペラジン組成物が提供され、前記粒子は、実質的に中空の球状構造を有し、自己組織化しないジケトピペラジンの結晶子を含むシェルを含み、前記粒子は、５μｍ以下の容量平均幾何学的直径を有し；前記粒子は、以下の方法、すなわち、界面活性剤の存在を伴うことなく、溶液中のジケトピペラジン及び酢酸の溶液を合わせるステップと、高剪断ミキサーにおいて最大で２，０００ｐｓｉの高圧下で併行して均質化して、沈殿物を形成するステップと；沈殿物を、脱イオン水を有する懸濁液中で洗浄するステップと；懸濁液を濃縮し、懸濁液を噴霧乾燥器具で乾燥させるステップとを含む方法によって形成される。
方法は、噴霧乾燥ステップ前に、活性剤又は活性成分が粒子上又は粒子内に吸着及び／又は捕捉されるように、活性剤又は活性成分、例えば薬物又は生理活性剤を含む溶液を混合しながら加えるステップをさらに含み得る。このプロセスによって作製された粒子は、噴霧乾燥前にサブミクロンサイズ範囲であり得る。
特定の実施形態では、複数の実質的に均一に形成された微結晶性粒子を含むジケトピペラジン組成物が提供され、微結晶性粒子は、実質的に中空の球状構造を有し、自己組織化しないジケトピペラジンの結晶子を含むシェルを含み、前記粒子は、５μｍ以下の容量平均幾何学的直径を有し；前記粒子は、以下の方法、すなわち、界面活性剤の存在を伴うことなく且つ活性剤の存在を伴うことなく、溶液中のジケトピペラジン及び酢酸の溶液を合わせるステップと、高剪断ミキサーにおいて最大で２，０００ｐｓｉの高圧下で併行して均質化して、沈殿物を形成するステップと；脱イオン水を有する懸濁液中で沈殿物を洗浄するステップと；懸濁液を濃縮し、懸濁液を噴霧乾燥器具で乾燥させるステップとを含む方法によって形成される。
活性成分を含む出発材料が、高い粘度を示す抽出物、又は、はちみつのような粘り気のある外観を有する物質である、特定の実施形態では、微結晶性粒子は、上記のように且つ抽出物又は粘稠材料と合わせる前に、接線流濾過を使用してこれらを水中で洗浄することによって形成される。水中で洗浄した後、結果として生じた粒子懸濁液を凍結乾燥して水を除去し、エタノール又はメタノールを含むアルコール溶液に再懸濁し、その後、活性成分を固体として又は懸濁液若しくは溶液中で加える。一実施形態では、任意に、組成物を作製する方法は、１種若しくは複数のアミノ酸（例えばロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、メチオニン）又は１種若しくは複数のリン脂質（例えば１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－ｇｌｙｃｅｒｏ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）若しくは１，２－ジステアロイル－ｓｎ－ｇｌｙｃｅｒｏ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ））等の、任意のさらなる添加剤を、活性成分と併行して又は活性成分を加えた後及び噴霧乾燥前に加えるステップを含む。特定の実施形態では、組成物を形成することは、望ましい活性剤を含む抽出物が任意に濾過又は脱ろうされて、望ましくない材料、例えば脂質の層を分離及び除去してその溶解性を増加させるステップを含む。
方法は、溶液を混合しながら混合物に加えるステップをさらに含み得、混合は、高剪断ミキサーにおける均質化を伴って又は伴わずに任意に行われ得、活性剤又は活性成分が粒子の表面内又は上に吸着及び／又は捕捉されるように、溶液は、噴霧乾燥ステップ前に活性剤又は活性成分、例えば薬物又は生理活性剤を含む。このプロセスによって作製される粒子は、噴霧乾燥前にサブミクロンサイズ範囲であり得るか、又は粒子は、噴霧乾燥中に溶液から形成され得る。
これによる一部の実施形態では、薬物含量は、ＦＤＫＰを使用して結晶性粉末上で送達することができ、これは、約１０％、若しくは約２０％、若しくは約３０％まで又はそれを超える含量で凍結乾燥又は噴霧乾燥される。ＦＤＫＰ又はＦＤＫＰジナトリウム塩から形成される微結晶性粒子を使用し、粒子が自己組織化せず、サブミクロンサイズの粒子を含む実施形態では、薬物含量は、典型的には、０．０１％（ｗ／ｗ）超であり得る。一実施形態では、送達される薬物に応じて、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）；約１％～約５０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）若しくは約１０％～約２０％（ｗ／ｗ）又は５％～約３０％或いは２５％超の微結晶性粒子と共に薬物含量が送達される。薬物がニンテダニブである実施形態例では、組成物中のニンテダニブ又はピルフェニドンのパーセントは、乾燥粉末含量の約１％～約５０％（ｗ／ｗ）を含み得る。特定の実施形態では、薬物含量は、乾燥粉末組成物においてより大きくてもよく、送達される薬物粒子の形態及びサイズによって変動し得る。
例示的な実施形態では、間質性肺疾患を処置する方法は、フマリルジケトピペラジンの微結晶性粒子を含む乾燥粉末組成物を含み、ニンテダニブ、ピルフェニドン又はトレプロスチニルは、粒子に吸着され、組成物中のトレプロスチニルの含量は、乾燥粉末の、最大で約２０％又は最大で約３０％（ｗ／ｗ）を含み、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）若しくは約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）又は約１％～約５％（ｗ／ｗ）の範囲である。一実施形態では、本明細書における組成物は、メチオニン、ヒスチジン、イソロイシン及びロイシン等のアミノ酸等の、吸入に適した１種又は複数の添加剤を含み得る。この実施形態では、例えば、トレプロスチニル、ニンテダニブ、ピルフェニドン組成物は、単一の吸入でフマリルジケトピペラジンの微結晶性粒子及びトレプロスチニルを含む約１ｍｇ～１５ｍｇの乾燥粉末組成物を含む有効用量を患者に自己投与させることにより、肺線維症又は肺高血圧症及び間質性肺疾患の予防及び処置で使用され得る。特定の実施形態では、製剤中のトレプロスチニル含量は、約１μｇ～約２００μｇであり得る。一実施形態では、トレプロスチニルを含むカートリッジの乾燥粉末含量は、用量レジメン毎に２０μｇ、３０μｇ、６０μｇ、９０μｇ、１２０μｇ、１５０μｇ、１８０μｇ、２００μｇ、３００μｇ又は５００μｇであり得る。
代替実施形態では、乾燥粉末を作製するための薬学的に許容される担体は、乾燥粉末を作製するために有用であり、且つ肺送達に適した任意の担体又は添加剤を含み得る。薬学的に適切な担体及び添加剤の例は、糖類及び多糖類等の糖、例えばラクトース、マンノース、スクロース、マンニトール、トレハロース；シトレート、アミノ酸、例えばグリシン、Ｌ－ロイシン、イソロイシン、トリロイシン、タルトレート、メチオニン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、クエン酸亜鉛、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、酒石酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、酒石酸亜鉛、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート８０、ジホスファチジルコリンを含むリン脂質などを含む。
一実施形態では、乾燥粉末吸入システムによって人の肺に乾燥粉末製剤を自己投与する方法も提供される。この方法は、閉鎖位置の乾燥粉末吸入器を得て、マウスピースを有することと；格納配置で事前計量された用量の乾燥粉末製剤を含むカートリッジであって、乾燥粉末は、ニンテダニブ、又はピルフェニドン、又はトレプロスチニルを含む、カートリッジを得ることと；乾燥粉末吸入器を開放してカートリッジ又はカプセルを設置することと；吸入器を閉鎖して、カートリッジの動作を投薬位置にすることと；マウスピースを人の口に入れることと、深く１回吸入して６秒未満で肺に乾燥粉末製剤を送達することとを含む。
別の実施形態では、担体又は添加剤としてジケトピペラジンをベースとする微粒子を用いて、特発性肺線維症等の間質性肺疾患を処置する方法が開示される。この方法は、例えば、式２，５－ジケト－３，６－ジ（４－Ｘ－アミノブチル）ピペラジン（式中、Ｘは、スクシニル、グルタリル、マレイル及びフマリルからなる群から選択される）を有するジケトピペラジンを含む吸入可能な乾燥粉末組成物又は製剤の投与を含む。この実施形態では、乾燥粉末組成物は、アモルファス粉末を作製するためのジケトピペラジン塩を含み得る。さらに別の実施形態では、乾燥粉末組成物又は製剤が提供され、ジケトピペラジンは、２，５－ジケト－３，６－ジ－（４－フマリル－アミノブチル）ピペラジンであり、薬学的に許容される担体又は添加剤及び活性剤を伴うか又は伴わない。
患者の肺に乾燥粉末製剤を送達するための吸入システムが提供され、このシステムは、投薬配置において、値が毎分０．０５～約０．２００（ｖｋＰａ）／リットルの範囲である、流れに対する総抵抗を有する流れ導管を有するように配置された高抵抗乾燥粉末吸入器を含む。乾燥粉末吸入器は、使用後に廃棄することができる、単回の使用のための乾燥粉末製剤を含んで提供することができるか、又は複数回使用の吸入器内の交換可能な個々の用量を伴い、個々の用量封入容器又は容器は、使用後に廃棄することができる。乾燥粉末製剤を含む個々の用量カートリッジは、個々のパッケージにおいて提供され得るか、又は複数のカートリッジ用量は、ブリスターパッケージにおいて提供され得る。
一実施形態では、上記のような乾燥粉末吸入器、障害又は疾患、例えば肺線維症等の気道及び肺の疾患、肺動脈高血圧症、嚢胞性線維症、気道感染症、癌、並びに、糖尿病及び肥満症等の内分泌疾患等の他の全身性疾患を処置するための乾燥粉末製剤を含む１つ又は複数の医薬品カートリッジを含む乾燥粉末吸入キットが提供される。
これにより開示する乾燥粉末吸入器の実施形態により、患者における疾患又は障害を処置する方法も提供される。処置方法は、処置を必要としている患者に、上記のような群から選択される活性成分と、薬学的に許容される担体及び／又は添加剤とを含む、ある用量の吸入可能な製剤を収容するカートリッジを含む乾燥粉末吸入器を提供することと；患者を、乾燥粉末吸入器を通して約３～４秒又は６秒未満にわたって深く吸入させて、患者の肺に用量を送達させることとを含む。この方法では、患者は、その後、通常の呼吸パターンを再開することができる。間質性肺疾患の処置は、１週間、２週間、３週間及び最大で２カ月の期間にわたって持続することができ；患者への例えばニンテダニブの投与は、最大で３００ｍｇで毎日１回又は２回行うことができ、患者は、不利な副作用についてモニターされる。
代替実施形態では、処置を必要としている対象に、チロシンキナーゼ阻害剤を含むキナーゼ阻害剤分子と、式：

のジケトピペラジンと、任意に、製剤に関して上記で定義したような１種又は複数の医薬添加剤又は担体とを含む吸入可能な組成物を投与することを含む、間質性肺疾患（例えば特発性肺線維症）のような、肺の疾患を処置するための方法が提供される。一実施形態では、キナーゼ阻害剤分子は、これらに限定されないが、アキシタニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブなどを含む。
下記の実施例は、本明細書に記載されている吸入器と共に使用するのに適した乾燥粉末を作製するためのプロセスのいくつか及び乾燥粉末を使用した実験から得られたデータを例示する。
実施例１
結晶性複合ニンテダニブ乾燥粉末の調製
１０％ニンテダニブ溶液（この溶液中のニンテダニブの濃度は、１％ニンテダニブ～１０％ニンテダニブの範囲であり得る）は、ニンテダニブ（０．０２５ｇ）を１０％（ｗ／ｗ）酢酸溶液（０．２２５ｇ）（酢酸溶液の濃度は、１０％～１００％酢酸の範囲であり得る）に加えることによって調製した。ニンテダニブ溶液を３，６－ビス（Ｎ－フマリル－４－アミノブチル）－２，５－ジケトピペラジン又はフマリルジケトピペラジンの微結晶性粒子（ＸＣ）懸濁液（１．３１％固体、１８８．９３ｇ）懸濁液に加えた（ＸＣ懸濁液の固体含量は、０．５％～５％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る）。ニンテダニブＸＣ懸濁液は、表１に示す条件でＢｕｃｈｉ Ｂ－２９０噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥し、１％（ｗ／ｗ）ニンテダニブＸＣ粉末を生成し、収量は、約２．５ｇであった。
２０％（ｗ／ｗ）ニンテダニブ結晶性ＸＣ粉末調製物の調製
１０％ニンテダニブ溶液（この溶液中のニンテダニブの濃度は、１％ニンテダニブ～１０％ニンテダニブの範囲であり得る）は、ニンテダニブ（３．３３ｇ＊）を２０％酢酸溶液（２９．９７ｇ）（酢酸溶液の濃度は、１０％～１００％酢酸の範囲であり得る）に加えることによって調製した。別途、ＸＣ懸濁液は、フマリルジケトピペラジン粒子（１１．６７ｇ＊）を脱イオン水（７０５．０３ｇ）（懸濁液固体＝１．６３％）（ＸＣ懸濁液の固体含量は、０．５％～５％の範囲であり得る）に加えることによって調製した。次いで、ニンテダニブ溶液をＸＣ懸濁液に加え、このように得られたニンテダニブＸＣ懸濁液を、表１に示す条件でＢｕｃｈｉ Ｂ－２９０噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥し、２０％ニンテダニブＸＣ粉末を生成し、約１５ｇの収量が結果として生じた。
結晶性ニンテダニブＴ乾燥粉末の調製
１０％ニンテダニブ溶液（この溶液中のニンテダニブの濃度は、１％ニンテダニブ～１０％ニンテダニブの範囲であり得る）は、例えば、ニンテダニブ（０．０２５ｇ）（ニンテダニブチャージは、０．０２５ｇ～０５０ｇの範囲であり得る）を１０％酢酸溶液（０．２２５ｇ）（酢酸溶液の濃度は、１０％～１００％酢酸の範囲であり得る）に加えることによって調製した。ニンテダニブ溶液を、下記のような３，６－ビス（Ｎ－フマリル－４－アミノブチル）－２，５－ジケトピペラジンの事前形成された粒子の懸濁液に加えた（Ｔ懸濁液；８．１１％固体、３０．５２ｇ）（Ｔ懸濁液の固体含量は、０．５％～２０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る）。次いで、ニンテダニブＴ懸濁液を噴霧乾燥又は凍結乾燥によって乾燥させ、１％ニンテダニブＴ粉末を生成した。噴霧乾燥した粉末は、表１に示す条件でＢｕｃｈｉ Ｂ－２９０噴霧乾燥機を使用して乾燥させた。凍結乾燥した粉末は、ニンテダニブＴ懸濁液を液体窒素中で最初にペレット化し、続いてＶｉｒｔｉｓ Ｇｅｎｅｓｉｓ２５ＸＬシェルフ凍結乾燥器内で乾燥させることによって調製した。凍結乾燥器をプログラム上で操作し、シェルフ温度を０．２℃／分で－４５℃から２５℃に傾斜を付け、次いで粉末が完全に乾燥するまで真空下で２５℃に維持し、結果として生じた収量は、約２．５ｇであった。
噴霧乾燥した２０％（ｗ／ｗ）ニンテダニブ結晶性Ｔ粉末の調製
１０％ニンテダニブ溶液（この溶液中のニンテダニブの濃度は、１％ニンテダニブ～１０％ニンテダニブの範囲であり得る）は、ニンテダニブ（３．３３ｇ＊）を２０％酢酸溶液（３０．０ｇ）（酢酸溶液の濃度は、１０％～１００％酢酸の範囲であり得る）に加えることによって調製した。ニンテダニブ溶液をＴ懸濁液（８．９９％固体、１２９．８１ｇ）（Ｔ懸濁液の固体含量は、０．５％～２０の範囲であり得る）に加えた。次いで、ニンテダニブＴ懸濁液は、表１に示す条件でＢｕｃｈｉ Ｂ－２９０噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。結果として生じた収量は、約１５ｇであった。
凍結乾燥した２０％ニンテダニブＴ粉末の調製
１０％ニンテダニブ溶液（この溶液中のニンテダニブの濃度は、１％ニンテダニブ～１０％ニンテダニブの範囲であり得る）は、ニンテダニブ（２．６３ｇ＊）を１０％酢酸溶液（２３．６３ｇ）（酢酸溶液の濃度は、１０％～１００％酢酸の範囲であり得る）に加えることによって調製した。ニンテダニブ溶液をＴ懸濁液（８．９９％固体、１０４．２３ｇ＊）（Ｔ懸濁液の固体含量は、０．５％～２０の範囲であり得る）に加えた。ニンテダニブＴ懸濁液は、ニンテダニブＴ懸濁液を液体窒素中に最初にペレット化し、続いてＶｉｒｔｉｓ Ｇｅｎｅｓｉｓ２５ＸＬシェルフ凍結乾燥器内で乾燥させることによって凍結乾燥した。凍結乾燥器をプログラム上で操作し、シェルフ温度を０．２℃／分で－４５℃から２５℃に傾斜を付け、次いで粉末が完全に乾燥するまで真空下で２５℃に維持し、約１２ｇの収量がもたらされた。
低減した固体含量を有する凍結乾燥した２０％ニンテダニブＴ粉末の調製
１０％ニンテダニブ溶液（この溶液中のニンテダニブの濃度は、１％ニンテダニブ～１０％ニンテダニブの範囲であり得る）は、ニンテダニブ（３．０９ｇ＊）を２０％酢酸溶液（２７．８１ｇ）（酢酸溶液の濃度は、１０％～１００％酢酸の範囲であり得る）に加えることによって調製した。別途、Ｔ懸濁液（８．９９％固体、１３２．４８ｇ＊）を脱イオン水（１３６．６２ｇ）で希釈した（Ｔ懸濁液の固体含量は、０．５％～２０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る）。ニンテダニブ溶液をこの希釈したＴ懸濁液に加え、５．００％の固体含量を有するニンテダニブＴ懸濁液がもたらされた。ニンテダニブＴ懸濁液は、これを液体窒素中に最初にペレット化し、続いてＶｉｒｔｉｓ Ｇｅｎｅｓｉｓ２５ＸＬシェルフ凍結乾燥器内で乾燥させることによって凍結乾燥した。凍結乾燥器をプログラム上で操作し、シェルフ温度を０．２℃／分で－４５℃から２５℃に傾斜を付け、次いで粉末が完全に乾燥するまで真空下で２５℃に維持し、結果として生じた収量は、約１５ｇであった。
逆の構成要素添加を伴う凍結乾燥した２０％ニンテダニブＴ粉末の調製
１０％ニンテダニブ溶液（この溶液中のニンテダニブの濃度は、１％ニンテダニブ～１０％ニンテダニブの範囲であり得る）は、ニンテダニブ（３．０９ｇ＊）を２０％酢酸溶液（２７．８１ｇ）（酢酸溶液の濃度は、１０％～１００％酢酸の範囲であり得る）に加えることによって調製した。ニンテダニブ溶液を脱イオン水（９７．１９ｇ）で希釈した。次いで、凍結乾燥したＴ粒子（１１．９１ｇ＊）をニンテダニブ溶液に少しずつ４分にわたって加えた。脱イオン水（１０．００ｇ）を使用して、残留する凍結乾燥したＴ粒子をニンテダニブＴ懸濁液中で洗浄した。ニンテダニブＴ懸濁液は、これを液体窒素中で最初にペレット化し、続いてＶｉｒｔｉｓ Ｇｅｎｅｓｉｓ２５ＸＬシェルフ凍結乾燥器内で乾燥させることによって凍結乾燥した。凍結乾燥器をプログラム上で操作し、シェルフ温度を０．２℃／分で－４５℃から２５℃に傾斜を付け、次いで粉末が完全に乾燥するまで真空下で２５℃に維持し、結果として生じた収量は、約１５ｇであった。
凍結乾燥した２０％ニンテダニブエシレートＴ粉末の調製
１％ニンテダニブエシレート溶液（この溶液中のニンテダニブエシレートの濃度は、１％ニンテダニブエシレート～５％ニンテダニブエシレートの範囲であり得る）は、ニンテダニブエシレート（３．６１ｇ＊）を脱イオン水（３５７．３９ｇ）に少しずつ加えることによって調製した。ニンテダニブエシレート溶液をＴ懸濁液（８．９９％固体、１２６．７０ｇ＊）（Ｔ懸濁液の固体含量は、０．５％～２０％の範囲であり得る）に加え、このように得られたニンテダニブエシレートＴ懸濁液を液体窒素中でペレット化し、続いてＶｉｒｔｉｓ Ｇｅｎｅｓｉｓ２５ＸＬシェルフ凍結乾燥器で乾燥させた。凍結乾燥器をプログラム上で操作し、シェルフ温度を０．２℃／分で－４５℃から２５℃に傾斜を付け、次いで粉末が完全に乾燥するまで真空下で２５℃に維持し、結果として生じた収量は、約１５ｇであった。
粉末試験
粉末を、ＲＯＤＯＳバルク粉末分散システムを装着したＳｙｍｐａｔｅｃレーザー回折機器を使用して幾何学的粒径分布について評価した。バルク粉末を０．５バール及び３．０バールで分散させた。粉末を、Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクター（ＡＣＩ）を使用して空気動力学的粒径分布についても評価した。粉末を、４ｋＰａでＧｅｎ ２Ｃカートリッジ（１０ｍｇのカートリッジ充填物）からＡＣＩを通して放出した。ニンテダニブ粉末についてのデータを表２に示す。

表２に見られるように、プロセス生成物収率は、噴霧乾燥又は凍結乾燥した乾燥粉末の両方について組成物反応物で約６７％超であった。さらに、粉末を作製する方法に関わらず、凍結乾燥したＴ粉末並びに組成物中の１０重量％及び２０重量％のニンテダニブを含有する全ての粉末について収率パーセントが改善したと見ることができる。データは、カートリッジを空にする（ＣＥ）測定によって測定して、送達システムから送達された平均粉末が、全てのＸＣ粉末及び噴霧乾燥したＴ粉末について７５％超並びに全ての凍結乾燥したＴ粉末について６２％以上であったことを示し、いくつかの粉末は、約９７％超のＣＥを生じさせる。データは、より高い濃度（１０重量％及び２０重量％）でのＸＣ粉末が、より低い濃度におけるより一貫したカートリッジを空にする性能を有するようであるが、最良のＣＥ性能の粉末が、噴霧乾燥又は凍結乾燥した１％Ｔ粉末であったことも示す。
実施例２
結晶性複合ピルフェニドン乾燥粉末の調製
２５％ピルフェニドン溶液（この溶液中のピルフェニドンの濃度は、１％ピルフェニドン～４０％ピルフェニドンの範囲であり得る）は、ピルフェニドン（０．２０ｇ）（これらの粉末を調製するために使用したピルフェニドンチャージは、０．２ｇ～０．６３ｇで変動した）をエタノール（０．６０ｇ）（２５％ピルフェニドン溶液が使用されたとき、最大で５０：５０重量比のエタノール：水で水をエタノールに加えることができた）に加えることによって調製した。ピルフェニドン溶液を微結晶性（ＸＣ）懸濁液（１．３１％固体、１３７．４０ｇ）に加えた（ＸＣ懸濁液の固体含量は、０．５％～５％の範囲であり得る）。ピルフェニドンＸＣ懸濁液は、表１に示す条件でＢｕｃｈｉ Ｂ－２９０噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥し、ピルフェニドンＸＣ粉末を生成した。
結晶性ピルフェニドン粉末の調製
２５％ピルフェニドン溶液（この溶液中のピルフェニドンの濃度は、１％ピルフェニドン～４０％ピルフェニドンの範囲であり得る）は、ピルフェニドン（０．２０ｇ）（これらの粉末を調製するために使用したピルフェニドンチャージは、０．２ｇ～０．３３ｇで変動した）をエタノール（０．６０ｇ）（２５％ピルフェニドン溶液を使用したとき、水をエタノールに加えることができた）に加えることによって調製した。ピルフェニドン溶液をＴ懸濁液（８．１１％固体、２２．１９ｇ）（Ｔ懸濁液の固体含量は、０．５％～２０％の範囲であり得る）に加えた。次いで、ピルフェニドンＴ懸濁液を噴霧乾燥又は凍結乾燥によって乾燥させ、ピルフェニドンＴ粉末を生成した。噴霧乾燥した粉末は、表１に示す条件でＢｕｃｈｉ Ｂ－２９０噴霧乾燥機を使用して乾燥させた。凍結乾燥した粉末は、ピルフェニドンＴ懸濁液を液体窒素中で最初にペレット化し、続いてＶｉｒｔｉｓ Ｇｅｎｅｓｉｓ２５ＸＬシェルフ凍結乾燥器で乾燥させることによって調製した。凍結乾燥器をプログラム上で操作し、シェルフ温度を０．２℃／分で－４５℃から２５℃に傾斜を付け、粉末が完全に乾燥するまで真空下で２５℃に維持した。
アモルファスピルフェニドン粉末の調製
２５％ピルフェニドン溶液（この溶液中のピルフェニドンの濃度は、４０％ピルフェニドンから１％ピルフェニドンの範囲であり得る）は、ピルフェニドン（０．２０ｇ）（これらの粉末を調製するために使用したピルフェニドンチャージは、０．２ｇ～０．２２ｇで変動した）をエタノール（０．６０ｇ）（２５％ピルフェニドン溶液を使用したとき、最大で５０：５０重量比のエタノール：水で水をエタノールに加えることができた）に加えることによって調製した。別途、１０％ＦＤＫＰ－ジナトリウム塩溶液を調製した。ロイシン（ロイシンチャージは、０ｇ～０．４５ｇの範囲であった）及びＦＤＫＰ－ジナトリウム塩（１．８０ｇ）を脱イオン水（１６．２０ｇ）中で溶解した（この溶液中のＦＤＫＰ－ジナトリウム塩の濃度は、５％～２０％の範囲であり得る）。
ピルフェニドン溶液をＦＤＫＰ－ジナトリウム塩溶液に加え、このように得られた溶液を、表１に示す条件を使用して操作したＢｕｃｈｉ Ｂ－２９０噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥させ、ピルフェニドンアモルファス粉末を生成した。
上記の本開示は、例示的な実施形態である。本明細書で開示する装置、技術及び方法は、本開示の実施で良好に機能する代表的な実施形態を明らかにすることを当業者は認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に鑑みて、開示されている特定の実施形態に対する多くの変更形態がなされ得、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく同様の又は類似の結果を得られることを認識すべきである。
他に示さない限り、成分の量、特性、例えば分子量、反応条件などを表す、本明細書及び特許請求の範囲で使用される全ての数は、全ての場合に用語「約」によって修飾されると理解される。したがって、反対のことが示されない限り、下記の本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載した数値的パラメーターは、得ることが求められる所望の特性によって変動し得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲への均等の原則の適用を制限する試みとしてではなく、それぞれの数値的パラメーターは、報告された有効桁の数を考慮に入れて、通常の丸めの技術を適用することによって少なくとも解釈すべきである。広範な範囲を示す数値範囲及びパラメーターは、近似値であるにも関わらず、具体例に示される数値は、できる限り正確に報告されている。
しかし、任意の数値は、そのそれぞれの試験的測定で見出される標準偏差から必然的にもたらされる特定の誤差を固有に含む。
本発明の説明に関連して（特に下記の特許請求の範囲に関連して）使用される用語「１つの（ａ）」、及び「１つの（ａｎ）」、及び「その」並びに同様の参照対象は、本明細書で他に示さない限り又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈される。本明細書における値の範囲の列挙は、範囲内に入るそれぞれの別々の値を個々に言及する手短な方法としての役割を果たすことを単に意図する。本明細書で他に示さない限り、それぞれの個々の値は、それが本明細書で個々に列挙されているように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書で他に示さない限り又は他に文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で提供するあらゆる実施例又は例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、本発明を単によりよく例示することを意図し、他に特許請求される範囲に対する限定を提起しない。本明細書における言語は、本発明の実施に不可欠である特許請求されない要素を示すと解釈されるべきではない。
特許請求の範囲における用語「又は」の使用は、代替物のみを意味するか、又は代替物が相互排他的であることを明確に示さない限り、「及び／又は」を意味するように使用されるが、本開示は、代替物のみ及び「及び／又は」を指す定義を支持する。
本明細書で開示する代替要素又は実施形態のグループ分けは、限定として解釈されない。各群メンバーは、個々に又は本明細書に見出される群の他のメンバー若しくは他の要素との任意の組合せで言及及び特許請求され得る。群の１つ又は複数のメンバーは、便宜上及び／又は特許性の理由で群に含まれるか又は群から除去され得る。任意のこのような包含又は除去が起こるとき、本明細書は、本明細書で修正したように群を含むと見なされ、したがって添付の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュ群の書面による説明を満たすと見なされる。
好ましい実施形態は、本発明を実行するために本発明者らにとって公知である最良の態様を含めて本明細書に記載されている。当然のことながら、その好ましい実施形態の変形形態は、上記の記述を読むことによって当業者に明らかになる。本発明者は、当業者がこのような変形形態を必要に応じて用いることを予想し、本発明者らは、本明細書に特に記載されている以外の点で本発明が実行されることを意図する。したがって、本発明は、適用法によって許容されるように、本明細書に添付の特許請求の範囲に列挙された主題の全ての修正形態及び均等物を含む。さらに、全ての可能なその変形形態における上記の要素の任意の組合せは、本明細書で他に示さない限り又は他に文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
本明細書で開示する特定の実施形態は、「からなる」又は「から本質的になる」という言語を使用して特許請求の範囲でさらに限定され得る。特許請求の範囲で使用するとき、出願によるか又は補正によって加えられるかに関わらず、移行句「からなる」は、特許請求の範囲で特定されない任意の要素、ステップ又は成分を除外する。移行句「から本質的になる」は、特許請求の範囲を特定の材料又はステップ及び基本的で新規な特徴に実質的に影響を与えないものに限定する。このように特許請求される実施形態は、本明細書で固有に又は明確に記載され、且つ有効とされる。
さらに、本明細書を通して特許及び刊行物に対する多数の参照が行われている。上記の参照文献及び刊行物のそれぞれは、参照により全体的に本明細書に個々に組み込まれる。
さらに、本明細書で開示する実施形態は、本発明の原理の例示であることが理解されるべきである。用いられ得る他の修正形態は、本発明の範囲内である。このように、例として、しかし限定としてではなく、代替構成は、本明細書における教示に従って利用され得る。したがって、本発明は、正確に示し、記載されたようなものに限定されない。

Claims (21)

  1. ジケトピペラジン粒子と、治療有効用量の、式：

    を有する化合物と、任意に、薬学的に許容される担体及び／又は添加剤とを含む乾燥粉末を含む吸入可能な医薬組成物。
  2. 前記用量は、最大で５０ｍｇの量であり、１種又は複数の薬学的に許容されるその塩並びに薬学的に許容される担体及び／又は添加剤である、請求項１に記載の吸入可能な医薬組成物。
  3. 前記１種又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は添加剤は、界面活性剤、アミノ酸又はリン脂質である、請求項１に記載の吸入可能な医薬組成物。
  4. 前記ジケトピペラジンは、結晶性又は微結晶性粒子形態の、式：

    のものである、請求項１に記載の吸入可能な医薬組成物。
  5. 前記乾燥粉末は、前記乾燥粉末組成物中において、約１ｍｇ～約５０ｍｇの範囲の治療有効用量の前記化合物を含む、請求項１に記載の吸入可能な医薬組成物。
  6. 前記医薬乾燥粉末組成物が、アモルファス粉末である、請求項１に記載の吸入可能な医薬組成物。
  7. 前記乾燥粉末は、ラクトース、マンノース、スクロース、マンニトール、トレハロース、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸亜鉛、グリシン、Ｌ－ロイシン、イソロイシン、トリロイシン、酒石酸ナトリウム、酒石酸亜鉛、メチオニン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、ポリビニルピロリドン及びポリソルベート８０から選択される１種又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は添加剤を含む、請求項１に記載の吸入可能な医薬組成物。
  8. 前記乾燥粉末は、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン又はイソロイシン及びトレハロースからなる群から選択される１種又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は添加剤を含む、請求項７に記載の吸入可能な医薬組成物。
  9. 前記界面活性剤は、ポリソルベート８０である、請求項３に記載の吸入可能な医薬組成物。
  10. 微結晶性粒子は、約２５ｍ２／ｇ～約６３ｍ２／ｇの範囲の比表面積を有する、請求項４に記載の吸入可能な医薬組成物。
  11. 微結晶性粒子は、約２３ｎｍ～約３０ｎｍの範囲の細孔サイズを有する、請求項４に記載の医薬乾燥粉末組成物。
  12. 特発性肺線維症を処置する方法であって、処置を必要としている患者に、経口吸入により、ジケトピペラジン粒子と、最大で５０ｍｇの、式：

    の化合物と、任意に、薬学的に許容される担体及び／又は添加剤とを含む乾燥粉末組成物を投与することを含み、前記乾燥粉末組成物は、乾燥粉末吸入器において提供される、方法。
  13. 治療有効用量の前記乾燥粉末組成物は、使用前に、前記乾燥粉末吸入器に適合させるための１つ又は複数のカプセル又はカートリッジにおいて前記患者に提供され、各カプセル又はカートリッジは、最大で３０ｍｇの前記化合物を含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記治療有効用量は、複数のカートリッジにおいて提供される、１日当たり最大で３００ｍｇの前記化合物を含む、請求項１３に記載の方法。
  15. フマリルジケトピペラジン、ラクトース、マンノース、スクロース、マンニトール、トレハロース、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸亜鉛、グリシン、Ｌ－ロイシン、イソロイシン、トリロイシン、酒石酸ナトリウム、酒石酸亜鉛、メチオニン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、ポリビニルピロリドン及びポリソルベート８０からなる群から選択される１種又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は添加剤をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
  16. 前記１種又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は添加剤は、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン若しくはイソロイシン又はトレハロースである、請求項１２に記載の方法。
  17. 前記１種又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は添加剤は、フマリルジケトピペラジンである、請求項１１に記載の肺動脈高血圧症を処置する方法。
  18. 前記乾燥粉末組成物は、少なくとも１回の吸入でカートリッジ毎に１０秒未満で投与される、請求項１１に記載の方法。
  19. カートリッジを搭載し、且つ投薬配置を達成するように容器を構成するための可動部材を含む乾燥粉末吸入器であって、前記カートリッジは、請求項１に記載の乾燥粉末組成物を含む、乾燥粉末吸入器。
  20. 前記封入容器は、蓋及び容器からなるカートリッジを含み、及び乾燥粉末用量は、式：

    を有する化合物と、式３’６－ビス（Ｎ－フマリル－４－アミノブチル）－２，５－ジケトピペラジンを有する薬学的に許容される添加剤の粒子とを含む、請求項１９に記載の乾燥粉末吸入器。
  21. 特発性肺線維症を処置する方法であって、処置を必要としている患者に、経口吸入により、請求項２０に記載の吸入可能な医薬組成物を投与することを含む方法。

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