KR20230117331A - Egfr 결합 복합체 및 이의 제조 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
인간 EGFR (상피 성장 인자 수용체)에 대해 결합 특이성을 갖는 결합 도메인은 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하고, VH 및 VL 도메인 각각은 독립적으로 본 명세서에 개시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 본 출원은 결합 도메인을 포함하는 항체를 추가로 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 9월 21일에 출원된 미국 가출원 제 63/081,315호 및 2020년 11월 5일에 출원된 미국 가출원 제 63/109,877호에 대해 35 U.S.C. 119(e) 하의 출원일 이익을 주장하며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 일반적으로 항체를 이용한 암 요법 기술 분야에 관한 것으로, 보다 상세하게는 다중특이적 항체의 제조 및 사용에 관한 것이다.
세툭시맙(Cetuximab)은 인간 상피 성장 인자 수용체(EGFR)를 표적화하는 키메라(마우스/인간) 단일클론 항체이다. 이는 2004년 미국과 EU에서 결장직장암(colorectal cancer) 치료용으로 승인되었으며 두경부암(head and neck cancer) 치료에도 사용된다1-3. mAb 외에도 세툭시맙은 이중특이적 항체(bispecific antibody)4, 항체-펩티드 융합체 및 항체-약물 접합체5를 재지시하는 T 세포에도 사용되었다.
세툭시맙은 종종 종양 세포에서 과도하게 발현되는 EGFR의 세포외 도메인(domain)의 도메인 III에 결합할 수 있다. 종양 세포에 대한 세툭시맙의 결합은 EGF 및 기타 리간드의 결합을 경쟁적으로 억제하고 EGFR의 이량체화를 방지하며 수용체 티로신 자가인산화를 방지한다. 억제 및 EGFR 매개 신호전달 감소의 결과로 세툭시맙의 결합은 아폽토시스를 유도하면서 종양 세포 증식, 혈관 신생 및 전이를 효과적으로 하향 조절한다. EGFR을 표적화하는 것 외에도 세툭시맙의 Fc 도메인은 CD16a 및 기타 Fc 수용체에 결합할 수 있으며 항체 의존적 세포 독성과 같은 면역 기전을 모집하고 활성화할 수 있다.4 세툭시맙의 이러한 항종양 특성은 단일 제제 또는 요법의 구성요소로서 조합 요법을 개발하는데 매우 바람직하다. 그러나 세툭시맙의 가변 영역(VH/Vk)이 마우스 하이브리도마에서 단리된 이후 마우스 프레임워크에 남아 있다는 우려가 있다. 마우스 VH/Vk와 같은 마우스 서열의 사용은 단백질이 인간 환자에게 투여될 때 면역원성의 발생을 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다. 따라서, 인간화 VH/Vk 영역을 갖는 단백질 치료제는 인간에서 세툭시맙 유래 면역원성의 위험을 감소시킬 수 있다.
다음의 요약은 예시일 뿐이며 어떤 식으로든 제한하려는 의도가 아니다. 상기 기재된 예시적인 양상, 실시형태 및 특징에 더하여, 추가적인 양상, 실시형태 및 특징은 도면 및 다음의 상세한 설명을 참조하여 명백해질 것이다.
본 출원은 특히 인간 상피 성장 인자 수용체(human epithelium growth factor receptor; EGFR)에 대한 결합 특이성(binding specificity)을 갖는 결합 도메인 및 펩타이드, 본 명세서에 개시된 바와 같은 항-EGFR 결합 도메인 및 펩타이드를 포함하는 항체 유사 단백질, 본 명세서에 개시된 바와 같은 항-EGFR 결합 도메인 및 펩타이드를 포함하는 면역접합체(immunoconjugate) 및 약제학적 조성물, 이러한 항-EGFR 결합 도메인, 펩타이드 및 항체-유사 단백질의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 항-EGFR 항체-유사 단백질은 항체, 단일클론 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체를 포함한다. 일 실시형태에서, 항-EGFR 항체는 단일특이적 또는 다중특이적일 수 있다. 일 실시형태에서, 다중특이적 항-EGFR 항체는 이중특이적, 삼중특이적(tri-specific), 사중특이적(tetra-specific), 오중특이적(penta-specific) 또는 육중특이적(hexa-specific)일 수 있다. 일 실시형태에서, 항-EGFR 항체는 대칭 또는 비대칭일 수 있다.
일 양상에서, 본 출원은 인간 EGFR에 대한 결합 특이성을 갖는 인간 EGFR 결합 펩타이드를 제공한다. 본 펩타이드는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 57, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 이의 조합에 대해 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성(sequence identity)을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, EGFR 결합 펩타이드는 가변 중쇄(VH)(variable heavy(VH) chain) 및 가변 경쇄(VL)(variable light(VL) chain)를 포함한다. 일 실시형태에서, VH 사슬은 서열번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41에 대해 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, VL 사슬은 서열번호 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43에 대해 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, EGFR 결합 펩타이드는 scFv 도메인을 포함하고, scFv 도메인은 본 명세서에 개시된 바와 같은 VH 사슬 및 VL 사슬을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 출원은 항-EGFR scFv 도메인 또는 이러한 scFv 도메인을 형성하는 펩타이드를 제공한다. 일 실시형태에서, scFv 도메인은 서열번호 57, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83에 대해 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, scFv 도메인은 본 명세서에 개시된 바와 같은 VH 사슬 및 VL 사슬을 포함한다.
일 실시형태에서, EGFR 결합 펩타이드는 scFv 도메인의 적어도 하나의 말단에 연결된 히스티딘 잔기(histidine residue)를 포함할 수 있다(예를 들어, ScFV-HIS). 일 실시형태에서, EGFR 결합 펩타이드는 57에 대해 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, EGFR 결합 펩타이드는 Fab 도메인을 포함할 수 있고, Fab 도메인은 본 명세서에 개시된 바와 같은 VH 사슬 및 VL 사슬을 포함한다. 일 실시형태에서, EGFR 결합 펩타이드는 Fab-모노Fc 융합 단백질(Fab-monoFc fusion protein)을 제공하기 위해 Fab 도메인에 연결된 Fc 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, Fc 도메인은 서열번호 45 및 47로부터 선택되는 아미노산 서열에 대해 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 인간 EGFR에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 유사 단백질을 제공한다. 항체-유사 단백질은 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL)를 갖는 EGFR 결합 도메인을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, VH 사슬은 서열번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 또는 41에 대해 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, VL 사슬은 서열번호 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 또는 43에 대해 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 항체-유사 단백질은 서열번호 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 또는 83에 대해 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 scFv 도메인을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 항체-유사 단백질은 단일특이적 항체(monospecific antibody)일 수 있다. 일 실시형태에서, 항체는 서열번호 137, 139, 141, 143; 141, 149, 151, 139, 145, 147 또는 이의 조합에 대해 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 단일특이적 항체는 서열번호 137 및 139; 141 및 143; 141 및 149; 151 및 139; 145 및 147의 서열 조합으로부터 선택되는 경쇄 및 중쇄 쌍, 또는 이의 단편을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 항체-유사 단백질은 종양 항원, 면역 신호전달 항원 또는 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 2개의 다른 항원에 대해 결합 특이성을 가질 수 있다.
일 실시형태에서, 항체-유사 단백질은 이중특이적 항체일 수 있다. 일 실시형태에서, 이중특이적 항체는 서열번호 137, 145, 139, 147, 141, 145, 143, 147, 141, 145, 149, 147, 151, 145, 139, 147 또는 이의 조합에 대해 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 이중특이적 항체는 서열번호 137 및 145 및 139 및 147; 141 및 145 및 143 및 147; 141 및 145 및 149 및 147; 151 및 145 및 139 및 147의 서열 조합으로부터 선택되는 경쇄 및 중쇄(또는 이의 단편)의 조합을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 항체-유사 단백질은 종양 항원, 면역 신호전달 항원 또는 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 3개의 다른 항원에 대해 결합 특이성을 가질 수 있다.
일 실시형태에서, 항체-유사 단백질은 종양 항원, 면역 신호전달 항원 또는 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 4개의 다른 항원에 대해 결합 특이성을 가질 수 있다.
일 실시형태에서, 항체-유사 단백질은 종양 항원, 면역 신호전달 항원 또는 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 5개의 다른 항원에 대해 결합 특이성을 가질 수 있다. 일 실시형태에서, 항체-유사 단백질은 오중특이적 항체(penta-specific antibody)일 수 있다.
일 실시형태에서, 오중특이적 항체는 서열번호 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107 또는 이의 조합에 대해 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 오중특이적 항체는 서열번호 85 및 87; 89 및 91; 93 및 95; 97 및 99; 101 및 103; 105 및 107의 서열 조합으로부터 선택되는 경쇄 및 중쇄 쌍 또는 이의 단편을 포함할 수 있다.
실시형태에서, 항체-유사 단백질은 종양 항원, 면역 신호전달 항원 또는 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 6개의 다른 항원에 대해 결합 특이성을 가질 수 있다. 일 실시형태에서, 항체-유사 단백질은 육중특이적 항체(hexa-specific antibody)일 수 있다.
일 실시형태에서, 육중특이적 항체는 서열번호 109, 111, 113, 115, 117, 119 또는 이의 조합에 대해 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 육중특이적 항체는 서열번호 109 및 111; 113 및 115; 117 및 119의 조합으로부터 선택되는 경쇄 및 중쇄 또는 이의 단편의 조합을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 항체-유사 단백질은 중쇄 (heavy chain; HC) 및 경쇄 (light chain; LC)를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, HC는 서열번호 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113, 117, 137, 141, 145, 151에 대해 적어도 98%, 95%, 또는 92%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; LC는 서열번호 87, 91, 95, 99, 103, 107, 111, 115, 119, 139, 143, 147, 149에 대해 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 항체-유사 단백질은 중쇄 단량체 및 경쇄 단량체를 포함할 수 있고, 중쇄 단량체는 직렬로(in tandem) N 말단에서 C 말단으로, N 말단의 선택적 제1 결합 도메인(D1), 경쇄를 포함하는 제2 결합 도메인(D2)으로서 Fab 영역, Fc 도메인, 선택적 제3 결합 도메인(D3), 및 C 말단의 선택적 제4 결합 도메인 (D4)을 포함하는 N 말단 및 C 말단을 갖는다. 경쇄는 C 말단에 공유결합에 의해 부착된 선택적 제5 결합 도메인(D5), N 말단에 공유결합에 의해 부착된 선택적 제6 결합 도메인(D6), 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. D1, D2, D3, D4, D5 및 D6 중 적어도 하나는 본 명세서에 개시된 바와 같은 EGFR 결합 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, D1은 EGFR 결합 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, D2는 EGFR 결합 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, 각각의 D3, D4, D5 및 D6은 EGFR 결합 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, D1, D2, D3, D4, D5 및 D6 각각은 다른 항원에 대해 결합 특이성을 갖고, 항원은 종양 항원, 면역 신호전달 항원 또는 이의 조합이다.
일 실시형태에서, 항체-유사 단백질은 이중특이적 항체일 수 있다. 일 실시형태에서, 이중특이적 항체는 EGFR 결합 도메인을 포함하는 D2와 비대칭이고, D3은 CD3에 대해 결합 특이성을 갖는다.
일 실시형태에서, 이중특이적 항체는 서열번호 137, 145, 139, 147, 141, 145, 143, 147, 141, 145, 149, 147, 151, 145, 139, 147 또는 이의 조합에 대해 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 이중특이적 항체는 147; 141 및 145 및 149 및 147; 151 및 145 및 139 및 147의 서열 조합으로부터 선택되는 경쇄 및 중쇄 또는 이의 단편의 조합을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 항체-유사 단백질은 서열번호 137, 139, 141, 143, 141, 149, 151, 139, 145, 147 또는 이의 조합에 대해 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 이중특이적 항체는 서열번호 137 및 139, 141 및 143, 141 및 149, 151 및 139, 145 및 147의 서열 조합으로부터 선택되는 경쇄 및 중쇄 또는 이의 단편의 조합을 포함할 수 있다.
일 양상에서, 본 출원은 Fab-Fc 구조에 부착된 하나 이상의 결합 도메인을 갖는 Fab-Fc 구조를 갖는 항체 유사 단백질을 제공한다. 일 실시형태에서, 항체-유사 단백질은 N 말단 및 C 말단을 갖고, 제1 단량체 및 제2 단량체를 포함한다. 제1 단량체는 N 말단에서 C 말단으로, 제1 결합 도메인 (mD1), 가변 중쇄(VH), CH1 도메인, 제1 힌지(hinge), 제1 CH2 도메인, 제1 CH3 도메인, 및 제4 결합 도메인 (mD4)을 포함한다. 제2 단량체는 N 말단에서 C 말단으로, 제2 결합 도메인 (mD2), 가변 경쇄(VL), CL 도메인, 제2 힌지, 제2 CH2 도메인, 및 제2 CH3 도메인, 및 제5 결합 도메인 (mD5)을 포함한다. CH 사슬 및 CL 사슬은 제3 결합 도메인 (mD3)을 형성한다. 제1 단량체 및 제2 단량체는 CH1 도메인과 CL 도메인 사이의 적어도 하나의 이황화 결합(disulfide bond), 및 제1 힌지와 제2 힌지 사이의 적어도 하나의 이황화 결합을 통한 공유결합 쌍일 수 있거나, 항체-유사 단백질은 적어도 이중특이적이다.
일 실시형태에서, 항체-유사 단백질 내의 mD1, mD2, mD3, mD5, 및 mD5 중 적어도 하나는 본 명세서에 개시된 바와 같은 EGFR 결합 도메인을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, mD3 도메인은 EGFR 결합 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, mD2 도메인은 EGFR 결합 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, mD2, mD4, mD5 각각은 EGFR 결합 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, 항체-유사 단백질은 서열번호 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135 또는 이의 조합에 대해 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 항체-유사 단백질은 121 및 123; 125 및 127; 129 및 131; 133 및 135의 서열 조합으로부터 선택되는 펩타이드 또는 이의 단편의 조합을 포함할 수 있다.
일 양상에서, 본 출원은 중쇄를 제공한다. 일 실시형태에서, 중쇄는 서열번호 121, 125, 129, 133에 대해 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일 양상에서, 본 출원은 경쇄를 제공한다. 일 실시형태에서, 경쇄는 서열번호 123, 127, 131, 135에 대해 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일 양상에서, 본 출원은 본 명세서에 개시된 바와 같은 항체-유사 단백질, 경쇄, 중쇄, 및 펩타이드 서열을 암호화(encoding)하는 단리된 핵산 서열을 제공한다.
일 양상에서, 본 출원은 본 명세서에 개시된 바와 같은 단리된 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터(expression vector)를 제공한다.
일 양상에서, 본 출원은 항체-유사 단백질, 경쇄, 중쇄 또는 이의 조합을 생성하기 위한 숙주 세포를 제공한다. 일 실시형태에서, 숙주 세포는 본 명세서에 개시된 바와 같은 단리된 핵산 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, 숙주 세포는 원핵 또는 진핵 세포일 수 있다.
일 양상에서, 본 출원은 면역접합체를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 면역접합체는 본 명세서에 개시된 바와 같은 항체-유사 단백질, 항체, 항-EGFR 결합 도메인 또는 펩타이드, 및 세포독성제(cytotoxic agent)를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 세포독성제는 화학요법제, 성장 억제제, 독소 또는 방사성 동위원소를 포함할 수 있다.
일 양상에서, 본 출원은 질병 또는 건강 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 본 명세서에 개시된 바와 같은 항체-유사 단백질, 항체, 면역접합체, 항-EGFR 결합 도메인 또는 펩타이드, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 치료제는 화학요법제, 성장 억제제, 독소, 방사성 동위원소 또는 이의 조합일 수 있다. 일 실시형태에서, 치료제는 예를 들어, 카페시타빈, 시스플라틴, 트라스투주맙, 풀베스트란트, 타목시펜, 레트로졸, 엑세메스탄, 아나스트로졸, 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 보로졸, 포르메스탄, 파드로졸, 레트로졸, 에를로티닙, 라파티닙, 다사티닙, 제피티닙, 이마티닙, 파조피닙, 라파티닙, 수니티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 나브-팔리탁셀, 유도체 또는 이의 조합일 수 있다.
일 양상에서, 본 출원은 대상체(subject)에서 암, 자가면역 질병 또는 감염성 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 방법은 본 명세서에 개시된 바와 같은 정제된 항체-유사 단백질, 항체, 항-EGFR 도메인 또는 펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 대상체는 포유류이다. 일 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
일 실시형태에서, 본 방법은 유효량의 치료제를 동시 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 치료제는 항체, 화학요법제, 효소 또는 이의 조합일 수 있다.
일 실시형태에서, 암은 HER3 또는 EGFR을 발현하는 세포를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 암은 예를 들어, 유방암(breast cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 두경부암(head and neck cancer), 흑색종(melanoma), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 비소세포폐암(non-small lung cell cancer), 소세포폐암(small cell lung cancer), 신경아교종(glioma), 식도암(esophageal cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 신장암(kidney cancer), 위암(gastric cancer), 간암(liver cancer), 방광암(bladder cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 뇌암(brain cancer), 림프종(lymphoma), 백혈병(leukaemia), 골수종(myeloma)일 수 있다.
일 양상에서, 본 출원은 본 명세서에 개시된 바와 같은 항체 유사 단백질, 항체, 항-EGFR 도메인 또는 펩타이드를 생성하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 방법은 본 명세서에 개시된 바와 같은 항체-유사 단백질, 항-EGFR 도메인 또는 펩타이드를 암호화하는 DNA 서열이 발현되도록 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 본 명세서에 개시된 바와 같은 상기 다중특이적 항체-유사 단백질, 항-EGFR 도메인 또는 펩타이드를 정제하는 단계를 포함할 수 있다.
일 양상에서, 본 출원은 본 명세서에 개시된 바와 같은 항체 유사 단백질, 항-EGFR 도메인 또는 펩타이드의 유효 농도를 포함하는 용액을 제공한다. 일 실시형태에서, 용액은 대상체의 혈장이다. 일 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본 발명의 전술한 특징 및 다른 특징은 첨부된 도면과 함께 취해진 다음의 설명 및 첨부된 청구범위로부터 보다 완전하게 명백해질 것이다. 이들 도면은 본 개시내용에 따라 배열된 다수의 실시형태만을 도시하고 따라서 그 범위를 제한하는 것으로 고려되지 않음을 이해하면, 본 개시내용은 첨부된 도면의 사용을 통해 추가로 구체적이고 상세하게 기재될 것이다:
도 1은 카밧(Kabat) 넘버링에서 세툭시맙-유래 VH(A) 및 VL(B) 서열의 정렬을 도시하고, N85E는 비글리코실화된(aglycosylated) 세툭시맙이고 H1 내지 H11은 인간화 변이체이고, VH 및 VL의 컨센서스 서열(consensus sequence)은 Geneious 소프트웨어(geneious.com)에 의해 생성되고, 여기서 컨센서스 서열은 정렬 또는 어셈블리(assembly) 위에 표시되고, 어떤 잔기가 보존되어있고(항상 같고), 어떤 잔기가 가변적인지를 나타낸다. 컨센서스는 각각의 부위(정렬 행(alignment column))에서 가장 빈번한 잔기로부터 작제되어서, 상기 컬럼에서 선택된 잔기에 의해 나타내어진 열(row)의 전체 분획은 적어도 명시된 역치에 도달하도록한다.
도 2는 MixMHC2pred 알고리즘에 기반하여 세툭시맙-유래 VH(A) 및 Vk(B) 도메인에 대한 T20 인간성(humanness) 점수, 및 (C) 세툭시맙-유래 가변 영역에서 MHCII-결합 펩타이드의 예측된 수를 표시한다.
도 3은 더 낮은 응집을 유발하는 SI-79R1(세툭시맙)에서 SI-79R2(H1)로의 인간화를 나타내는 His-태그된 항-EGFR scFv 도메인의 SEC 특징을 보여준다.
도 4는 His-태그된 항-EGFR scFv 도메인의 Octet 결합 분석을 나타내며, 이는 인간화 세툭시맙, H1이 마우스 scFv와 유사한 인간 EGFR에 대한 결합을 나타냄을 보여준다.
도 5는 His-태그된 항-EGFR scFv 도메인의 열 안정성 분석 결과를 나타내고, 이는 인간화 세툭시맙, SI-79R2가 SI-79R1보다 유의하게 더 안정함을 나타내며, 이는 DLS에 의해 측정된 바와 같다(더 높은 온도에서 풀됨).
도 6은 His-태그된 항-EGFR scFv 도메인의 화학적 변성 안정성 분석 결과를 나타내고, 이는 인간화 세툭시맙, SI-79R2가 SI-79R1보다 유의하게 더 안정함을 나타내며, 이는 구아니딘 및 우레아 변성에 의해 측정되는 바와 같다(더 높은 농도의 구아니딘/우레아가 풀림에 필요함);
도 7은 제1 단계 단백질 A 정제 직후의 scFv-모노Fc(A) 및 mAb 단백질(B)에 대한 분석적 크기-배제 크로마토그램 및 정제된 scFv-모노Fc 단백질(C)의 비환원 SDS-PAGE를 보여주고, 데이터는 2개의 독립적인 발현 및 정제를 나타내고, N85E는 비글리코실화된 세툭시맙이고, H1 내지 H11은 인간화 변이체이다.
도 8은 항-인간 Fc(AHC) 센서 및 인간 EGFR의 가용성 재조합 세포외 도메인을 사용하여 생물층 간섭측정법에 의해 결정된 세툭시맙-유래 scFv-모노Fc 단백질(A) 및 mAb(B)의 결합 동역학을 보여주고, 데이터는 2개의 독립적인 실험을 나타내고, KD 값은 표 6 내지 표 8에 제시되어 있고, N85E는 비글리코실화된 세툭시맙이고, H1 내지 H11은 인간화 변이체이다.
도 9는 동적 광 산란에 의해 결정된 세툭시맙-유래 scFv-모노Fc 단백질(A) 및 mAb(B)의 열 안정성을 나타내고, 데이터는 2개의 독립적인 실험을 나타내고, 풀림 온도(반경이 10 nm인 지점)은 표 7 및 표 8에 제시되어 있고, N85E는 비글리코실화된 세툭시맙이고, H1 내지 H11은 인간화 변이체이다.
도 10은 이의 특징적인 체류 시간을 나타내는 αCD3 x αEGFR 이중특이적 항체 및 이의 모체 αCD3 및 αEGFR 항체의 양이온 교환 크로마토그래피를 나타낸다.
도 11은 야생형 세툭시맙, 비글리코실화된 세툭시맙(N85E) 및 인간화 형태 H7을 포함하는 αEGFR 아암(arm), 및 72시간 후 생존 가능한 BxPC-3 세포의 종점으로서 발광 신호 및 활성화된 T 세포와 함께 인큐베이션된 표적 세포로서 루시퍼화된 EGFR 포함 BxPC-3 세포주를 사용하여 αCD3 x αEGFR 이중특이적 항체의 T 세포 의존적 세포 독성(TDCC)을 보여준다(EC50 값은 표 8에 제시됨).
도 12는 입체배열을 보여주는 개략도에서 GNC 항체를 나타낸다: 1) 흑색 Fab의 가변 영역(D2), Fab의 불변 영역 및 백색 Fc 영역 모두; 2) 음영 상자의 추가 scFv 항원 결합 도메인(각각 수용체-리간드 결합으로 대체 가능); 3) D1을 N 말단에 및/또는 D3 및/또는 D4를 D4를 통해 C 말단에 직렬로 연결하는 중쇄 단량체; 및 4) D5 및/또는 D6을 이의 N- 및 C 말단에 연결하는 경쇄 단량체, 각각 헥사-GNC 및 펜타-GNC 항체를 생성함.
도 13은 인간화 항-EGFR scFv (SI-55P3, H1 scFv; SI-55P4, H1 scFv; SI-79P2, H4 scFv; SI-79P3, H4 scFv; 및 SI-55P9, H7 scFv) 또는 Fab 영역 (SI-77P1, H7 Fab)을 포함하는 항-huEGFR 펜타-GNC 항체의 분석 SEC 특징이 단백질 A 정제 후 낮은 응집을 나타냄을 보여준다.
도 14는 인간화 항-EGFR scFv (SI-55P3, H1 scFv; SI-79P2, H4 scFv; 및 SI-79P3, H4 scFv) 또는 Fab 영역 (SI-77P1, H7 Fab)을 갖는 펜타-GNC 항체가 단단한 결합을 유지함을 보여준다.
도 15는 인간화 항-EGFR scFv (SI-55P9, H7 scFv) 또는 Fab (SI-77P1, H7 Fab)를 갖는 펜타-GNC 항체가 EGFR-발현 종양 세포에 대해 강력한 TDCC를 유발함을 나타낸다.
도 16은 인간화 항-EGFR scFv (SI-55H11, H7 scFv) 또는 Fab 영역 (SI-77H4, H7 Fab)을 갖는 헥사-GNC 항체가 세툭시맙에서 유래된 항-EGFR 도메인을 갖는 헥사-GNC보다 더 낮은 응집을 나타냄을 보여준다.
도 17은 항-huEGFR 헥사-GNC 항체의 Octet 결합 분석이 인간화 항-EGFR scFv (SI-55H11, H7 scFv) 또는 Fab 영역 (SI-77H4, H7 Fab)을 갖는 헥사-GNC 항체가 세툭시맙-유래 헥사-GNC 항체, SI-77H4에 근사한 EGFR에 대한 결합을 유지함을 나타냄을 보여준다.
도 18은 인간화 항-EGFR scFv(SI-55H11, H7 scFv)를 갖는 헥사-GNC 항체가 EGFR-발현 종양 세포에 대해 강력한 TDCC를 유도함을 보여준다.
도 19는 (A) 비대칭 이중특이적 항체로서, 그 중 αEGFR Fab는 3개의 세툭시맙 Fab(N85E의 부재 또는 존재 하 또는 인간화 VH/VL의 존재 하의 야생형) 중 하나로부터 유래되고; 제2 Fab αCD3 Fab이고, CH3 도메인은 K409R 돌연변이를 포함하는 비대칭 이중특이적 항체; (B) 이형이량체 입체배열을 보여주는 개략도의 미니GNC 항체 유사 단백질: 1) 흑색 단일 Fab의 가변 영역(mD3), 둘 모두 백색의 Fab의 불변 영역 및 Fc 영역; 2) 음영 상자의 추가 scFv 항원 결합 도메인(각각 수용체-리간드 결합으로 대체 가능); 3) mD1을 N 말단에 연결하고 mD4를 C 말단에 연결하는 사슬 A 단량체; 및 4) mD2를 N 말단에 연결하고 mD5를 C 말단에 연결하는 사슬 B 단량체의 개략도를 도시한다.
도 20은 인간화 항-EGFR scFv (SI-68P7, H1 scFv; SI-79P1, H4 scFv; 및 SI-68P13, H7 scFv) 또는 Fab 도메인 (SI-68P17, H7 Fab)을 갖는 펜타-미니GNC 항체가 낮은 응집을 나타냄을 시사하는 항-huEGFR 펜타-미니GNC 항체의 분석 SEC 특징을 보여준다.
도 21은 인간화 항-EGFR scFv (SI-709P1, H4 scFv; SI-68P13, H7 scFv) 또는 Fab 영역 (SI-68P17, H7 Fab)을 갖는 펜타-미니GNC 항체가 EGFR에 대한 결합을 유지함을 나타내는 항-huEGFR 펜타-미니GNC 항체의 Octet 결합 분석을 보여준다.
도 22는 인간화 항-EGFR scFv (SI-68P13, H7 scFv) 또는 Fab 영역 (SI-68P17, H7 Fab)을 갖는 펜타-미니GNC 항체가 EGFR-발현 종양 세포에 대해 강력한 TDCC를 유도함을 보여준다.
도 1은 카밧(Kabat) 넘버링에서 세툭시맙-유래 VH(A) 및 VL(B) 서열의 정렬을 도시하고, N85E는 비글리코실화된(aglycosylated) 세툭시맙이고 H1 내지 H11은 인간화 변이체이고, VH 및 VL의 컨센서스 서열(consensus sequence)은 Geneious 소프트웨어(geneious.com)에 의해 생성되고, 여기서 컨센서스 서열은 정렬 또는 어셈블리(assembly) 위에 표시되고, 어떤 잔기가 보존되어있고(항상 같고), 어떤 잔기가 가변적인지를 나타낸다. 컨센서스는 각각의 부위(정렬 행(alignment column))에서 가장 빈번한 잔기로부터 작제되어서, 상기 컬럼에서 선택된 잔기에 의해 나타내어진 열(row)의 전체 분획은 적어도 명시된 역치에 도달하도록한다.
도 2는 MixMHC2pred 알고리즘에 기반하여 세툭시맙-유래 VH(A) 및 Vk(B) 도메인에 대한 T20 인간성(humanness) 점수, 및 (C) 세툭시맙-유래 가변 영역에서 MHCII-결합 펩타이드의 예측된 수를 표시한다.
도 3은 더 낮은 응집을 유발하는 SI-79R1(세툭시맙)에서 SI-79R2(H1)로의 인간화를 나타내는 His-태그된 항-EGFR scFv 도메인의 SEC 특징을 보여준다.
도 4는 His-태그된 항-EGFR scFv 도메인의 Octet 결합 분석을 나타내며, 이는 인간화 세툭시맙, H1이 마우스 scFv와 유사한 인간 EGFR에 대한 결합을 나타냄을 보여준다.
도 5는 His-태그된 항-EGFR scFv 도메인의 열 안정성 분석 결과를 나타내고, 이는 인간화 세툭시맙, SI-79R2가 SI-79R1보다 유의하게 더 안정함을 나타내며, 이는 DLS에 의해 측정된 바와 같다(더 높은 온도에서 풀됨).
도 6은 His-태그된 항-EGFR scFv 도메인의 화학적 변성 안정성 분석 결과를 나타내고, 이는 인간화 세툭시맙, SI-79R2가 SI-79R1보다 유의하게 더 안정함을 나타내며, 이는 구아니딘 및 우레아 변성에 의해 측정되는 바와 같다(더 높은 농도의 구아니딘/우레아가 풀림에 필요함);
도 7은 제1 단계 단백질 A 정제 직후의 scFv-모노Fc(A) 및 mAb 단백질(B)에 대한 분석적 크기-배제 크로마토그램 및 정제된 scFv-모노Fc 단백질(C)의 비환원 SDS-PAGE를 보여주고, 데이터는 2개의 독립적인 발현 및 정제를 나타내고, N85E는 비글리코실화된 세툭시맙이고, H1 내지 H11은 인간화 변이체이다.
도 8은 항-인간 Fc(AHC) 센서 및 인간 EGFR의 가용성 재조합 세포외 도메인을 사용하여 생물층 간섭측정법에 의해 결정된 세툭시맙-유래 scFv-모노Fc 단백질(A) 및 mAb(B)의 결합 동역학을 보여주고, 데이터는 2개의 독립적인 실험을 나타내고, KD 값은 표 6 내지 표 8에 제시되어 있고, N85E는 비글리코실화된 세툭시맙이고, H1 내지 H11은 인간화 변이체이다.
도 9는 동적 광 산란에 의해 결정된 세툭시맙-유래 scFv-모노Fc 단백질(A) 및 mAb(B)의 열 안정성을 나타내고, 데이터는 2개의 독립적인 실험을 나타내고, 풀림 온도(반경이 10 nm인 지점)은 표 7 및 표 8에 제시되어 있고, N85E는 비글리코실화된 세툭시맙이고, H1 내지 H11은 인간화 변이체이다.
도 10은 이의 특징적인 체류 시간을 나타내는 αCD3 x αEGFR 이중특이적 항체 및 이의 모체 αCD3 및 αEGFR 항체의 양이온 교환 크로마토그래피를 나타낸다.
도 11은 야생형 세툭시맙, 비글리코실화된 세툭시맙(N85E) 및 인간화 형태 H7을 포함하는 αEGFR 아암(arm), 및 72시간 후 생존 가능한 BxPC-3 세포의 종점으로서 발광 신호 및 활성화된 T 세포와 함께 인큐베이션된 표적 세포로서 루시퍼화된 EGFR 포함 BxPC-3 세포주를 사용하여 αCD3 x αEGFR 이중특이적 항체의 T 세포 의존적 세포 독성(TDCC)을 보여준다(EC50 값은 표 8에 제시됨).
도 12는 입체배열을 보여주는 개략도에서 GNC 항체를 나타낸다: 1) 흑색 Fab의 가변 영역(D2), Fab의 불변 영역 및 백색 Fc 영역 모두; 2) 음영 상자의 추가 scFv 항원 결합 도메인(각각 수용체-리간드 결합으로 대체 가능); 3) D1을 N 말단에 및/또는 D3 및/또는 D4를 D4를 통해 C 말단에 직렬로 연결하는 중쇄 단량체; 및 4) D5 및/또는 D6을 이의 N- 및 C 말단에 연결하는 경쇄 단량체, 각각 헥사-GNC 및 펜타-GNC 항체를 생성함.
도 13은 인간화 항-EGFR scFv (SI-55P3, H1 scFv; SI-55P4, H1 scFv; SI-79P2, H4 scFv; SI-79P3, H4 scFv; 및 SI-55P9, H7 scFv) 또는 Fab 영역 (SI-77P1, H7 Fab)을 포함하는 항-huEGFR 펜타-GNC 항체의 분석 SEC 특징이 단백질 A 정제 후 낮은 응집을 나타냄을 보여준다.
도 14는 인간화 항-EGFR scFv (SI-55P3, H1 scFv; SI-79P2, H4 scFv; 및 SI-79P3, H4 scFv) 또는 Fab 영역 (SI-77P1, H7 Fab)을 갖는 펜타-GNC 항체가 단단한 결합을 유지함을 보여준다.
도 15는 인간화 항-EGFR scFv (SI-55P9, H7 scFv) 또는 Fab (SI-77P1, H7 Fab)를 갖는 펜타-GNC 항체가 EGFR-발현 종양 세포에 대해 강력한 TDCC를 유발함을 나타낸다.
도 16은 인간화 항-EGFR scFv (SI-55H11, H7 scFv) 또는 Fab 영역 (SI-77H4, H7 Fab)을 갖는 헥사-GNC 항체가 세툭시맙에서 유래된 항-EGFR 도메인을 갖는 헥사-GNC보다 더 낮은 응집을 나타냄을 보여준다.
도 17은 항-huEGFR 헥사-GNC 항체의 Octet 결합 분석이 인간화 항-EGFR scFv (SI-55H11, H7 scFv) 또는 Fab 영역 (SI-77H4, H7 Fab)을 갖는 헥사-GNC 항체가 세툭시맙-유래 헥사-GNC 항체, SI-77H4에 근사한 EGFR에 대한 결합을 유지함을 나타냄을 보여준다.
도 18은 인간화 항-EGFR scFv(SI-55H11, H7 scFv)를 갖는 헥사-GNC 항체가 EGFR-발현 종양 세포에 대해 강력한 TDCC를 유도함을 보여준다.
도 19는 (A) 비대칭 이중특이적 항체로서, 그 중 αEGFR Fab는 3개의 세툭시맙 Fab(N85E의 부재 또는 존재 하 또는 인간화 VH/VL의 존재 하의 야생형) 중 하나로부터 유래되고; 제2 Fab αCD3 Fab이고, CH3 도메인은 K409R 돌연변이를 포함하는 비대칭 이중특이적 항체; (B) 이형이량체 입체배열을 보여주는 개략도의 미니GNC 항체 유사 단백질: 1) 흑색 단일 Fab의 가변 영역(mD3), 둘 모두 백색의 Fab의 불변 영역 및 Fc 영역; 2) 음영 상자의 추가 scFv 항원 결합 도메인(각각 수용체-리간드 결합으로 대체 가능); 3) mD1을 N 말단에 연결하고 mD4를 C 말단에 연결하는 사슬 A 단량체; 및 4) mD2를 N 말단에 연결하고 mD5를 C 말단에 연결하는 사슬 B 단량체의 개략도를 도시한다.
도 20은 인간화 항-EGFR scFv (SI-68P7, H1 scFv; SI-79P1, H4 scFv; 및 SI-68P13, H7 scFv) 또는 Fab 도메인 (SI-68P17, H7 Fab)을 갖는 펜타-미니GNC 항체가 낮은 응집을 나타냄을 시사하는 항-huEGFR 펜타-미니GNC 항체의 분석 SEC 특징을 보여준다.
도 21은 인간화 항-EGFR scFv (SI-709P1, H4 scFv; SI-68P13, H7 scFv) 또는 Fab 영역 (SI-68P17, H7 Fab)을 갖는 펜타-미니GNC 항체가 EGFR에 대한 결합을 유지함을 나타내는 항-huEGFR 펜타-미니GNC 항체의 Octet 결합 분석을 보여준다.
도 22는 인간화 항-EGFR scFv (SI-68P13, H7 scFv) 또는 Fab 영역 (SI-68P17, H7 Fab)을 갖는 펜타-미니GNC 항체가 EGFR-발현 종양 세포에 대해 강력한 TDCC를 유도함을 보여준다.
다음의 상세한 설명에서, 본 명세서의 일부를 형성하는 첨부 도면을 참조한다. 도면에서 유사한 기호는 문맥상 달리 지시하지 않는 한 일반적으로 유사한 구성요소를 나타낸다. 상세한 설명, 도면 및 청구범위에 기재된 예시적인 실시형태는 제한하려는 것이 아니다. 본 명세서에 제시된 대상의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 다른 실시형태가 이용될 수 있고, 다른 변경이 이루어질 수 있다. 본 명세서에 일반적으로 기재되고 도면에 예시된 바와 같은 본 발명의 양상은 매우 다양한 상이한 구성으로 배열, 치환, 조합, 분리 및 설계될 수 있으며, 이들 모두는 명시적으로 고려된다는 것이 쉽게 이해될 것이다.
본 개시내용은 특히 단리된 항체, 이러한 항체의 제조 방법, 단일클론 및/또는 재조합 단일특이적 항체, 다중특이적 항체, 이러한 항체 또는 항원 결합 단편으로부터 구성된 항체-약물 접합체 및/또는 면역접합체, 항체, 단일클론 및/또는 재조합 단일특이적 항체, 다중특이적 항체, 항체-약물 접합체 및/또는 면역접합체를 포함하는 약제학적 조성물, 항체 및 조성물을 제조하는 방법, 및 항체 및 본 명세서에 개시된 조성물을 사용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 개시내용은 인간 EGFR에 대한 결합 특이성을 갖는 단리된 단일클론 항체(mAb) 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하며(표 1, 도 1), 단리된 mAb 또는 항원-결합 단편은 서열번호 1 및 3; 5 및 7; 9 및 11; 13 및 15; 17 및 19; 21 및 23; 25 및 27; 29 및 31; 33 및 35; 37 및 39; 41 및 43; 55; 57; 59; 61; 63; 65; 67; 69; 71; 73; 75; 77; 79; 81; 83; 85 및 87; 89 및 91; 93 및 95; 97 및 99; 101 및 103; 105 및 107; 109 및 111; 113 및 115; 117 및 119; 121 및 123; 125 및 127; 129 및 131; 133 및 135; 137 및 139; 141 및 143; 141 및 149; 151 및 139; 145 및 147; 137, 145, 139 및 147; 141, 145, 143 및 147; 141, 145, 149 및 147; 151, 145, 139 및 147로부터 선택되는 서열과 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 단수형("a", "an" 및 "the")은 "하나 이상"을 의미하는 것으로 정의되며 문맥상 부적절하지 않는 한 복수형을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질"은 상호혼용되고 펩타이드 결합에 의해 연결된 아미노산으로 구성된 생체분자를 의미하는 것으로 정의된다.
용어 "항원"은 유기체, 특히 동물, 보다 특히 인간을 포함하는 포유류에서 면역 반응을 유도할 수 있는 물질 또는 이의 단편을 지칭한다. 상기 용어는 항원성 또는 항원성 결정기에 관여하는 면역원 및 이의 영역을 포함한다.
용어 "항원- 또는 에피토프-결합 부분 또는 단편", "가변 영역", "가변 영역 서열" 또는 "결합 도메인"은 항원에 결합할 수 있는 항체의 단편(예를 들어, 본 출원의 EGFR)을 지칭한다. 항원 결합 단편(Fab)은 항원에 결합하는 항체 상의 영역(Fab 영역)이다. 이들 단편은 완전한 항체의 항원-결합 기능 및 추가 기능이 가능할 수 있다. 결합 단편의 예는 다음에 제한되는 것은 아니나, 합성 링커(linker)에 의해 단일 폴리펩타이드 사슬에 연결된 항체의 단일 아암의 가변 경쇄(VL) 및 가변 중쇄(VH) 도메인으로 구성된 단일 사슬 Fv 단편(scFv) 또는 VL, 불변 경쇄(CL), VH 및 불변 중쇄 1(CH1) 도메인으로 구성된 1가 단편인 Fab 단편을 포함한다.
항체 단편은 훨씬 더 작은 하위 단편일 수 있고 단일 CDR 도메인 크기의 도메인, 특히 VL 및/또는 VH 도메인으로부터의 CDR3 영역으로 구성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Beiboer et al., J. Mol.Biol.296:833-49(2000)]). 항체 단편은 당업자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 생성된다. 항체 단편은 완전한 항체에 사용된 동일한 기술을 사용하여 유용성에 대해 스크리닝될 수 있다. "항원- 또는 에피토프-결합 부분 또는 단편", "가변 영역", "가변 영역 서열" 또는 "결합 도메인"은 다수의 당업계에 공지된 기술에 의해 본 발명의 항체로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 정제된 단일클론 항체는 펩신과 같은 효소로 절단될 수 있으며 HPLC 겔 여과에 적용될 수 있다. 항체의 파파인 분해는 각각 단일 항원 결합 부위를 갖는 "Fab" 단편이라고 하는 2개의 동일한 항원 결합 단편 및 쉽게 결정화되는 능력을 반영하는 명칭인 잔류 "Fc" 단편을 생성한다. 펩신 처리는 2개의 항원 결합 부위를 갖고 여전히 항원을 교차 연결시킬 수 있는 F(ab')2 단편을 생성한다. 이어서 Fab 단편을 포함하는 적절한 분획을 수집하고 막 여과 등에 의해 농축될 수 있다. 항체의 활성 단편을 단리하기 위한 일반적인 기술에 대한 추가 설명은 예를 들어 문헌[Khaw, B. A. et al. J. Nucl. Med. 23:1011-1019 (1982); Rousseaux et al. Methods Enzymology, 121:663-69, Academic Press, 1986]을 참조한다.
용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며 구체적으로 단일 단일클론 항체 및/또는 재조합 항체(작용제(agonist) 및 길항제(antagonist) 항체 포함), 폴리에피토프 특이성을 갖는 항체 조성물 및 적절한 생물학적 활성을 나타내는 한 항체 단편(예를 들어, Fab, F(ab')2 및 Fv)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 단일클론, 다클론, 키메라, 단일 사슬, 다중특이적 또는 다중 효과적인 인간 및 인간화 항체 뿐만 아니라 이의 활성 단편일 수 있다. 공지된 항원에 결합하는 분자의 활성 단편의 예는 Fab, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편을 포함하며, Fab 면역글로불린 발현 라이브러리의 산물 및 임의의 항체 및 상기 언급된 단편의 에피토프-결합 단편을 포함한다.
용어 "Fv"는 완전한 항원 인식 및 결합 부위를 포함하는 최소 항체 단편을 지칭한다. 이 영역은 비공유 결합에 의해 단단하게 결합된 하나의 중쇄 가변 도메인과 하나의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 구성된다. 각 가변 도메인의 3개의 CDR이 상호작용하여 VH-VL 이량체의 표면에 항원 결합 부위를 정의하는 것은 이러한 입체배열이다. 총체적으로, 6개의 CDR은 항체에 항원 결합 특이성을 부여한다. 그러나 단일 가변 도메인(또는 항원에 특이적인 3개의 CDR만 포함하는 Fv의 절반)조차도 전체 결합 부위보다 친화도가 더 낮지만 항원을 인식하고 결합하는 능력을 가지고 있다.
일부 실시형태에서, 항체는 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분, 즉 결합 부위를 포함하고 항원에 면역특이적으로 결합하는 분자를 포함할 수 있다. 통상적인 항체는 통상적으로 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 이종사량체 단백질을 지칭한다. 각 중쇄는 중쇄 가변 도메인(VH로 약칭)과 중쇄 불변 도메인으로 구성된다. 각 경쇄는 경쇄 가변 도메인(VL로 약칭)과 경쇄 불변 도메인으로 구성된다. 모든 척추동물 종의 항체 경쇄(면역글로불린)는 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라 카파와 람다라고 하는 두 가지 명확하게 구별되는 유형 중 하나로 지정될 수 있다. VH 및 VL 영역은 초가변 상보성 결정 영역(CDR)의 도메인과 프레임워크 영역(FR)이라고 하는 보다 보존된 영역으로 더 세분될 수 있다. 각 가변 도메인(VH 또는 VL)은 일반적으로 아미노 말단에서 카복시 말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성된다. 경쇄 및 중쇄의 가변 영역 내에는 항원과 상호작용하는 결합 영역이 있다.
중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 상이한 클래스로 지정될 수 있다. 면역글로불린에는 5가지 주요 클래스가 있으며: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM, 이들 중 일부는 예를 들어 IgG-1, IgG-2, IgG-3, 및 IgG-4; IgA-1 및 IgA-2와 같은 하위 클래스(이소형)로 추가로 나뉠 수 있다. 서로 다른 클래스의 면역글로불린에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤라고 한다. 상이한 클래스의 면역글로불린의 하위유닛 구조 및 3차원 입체배열은 잘 알려져 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "단일클론 항체"는 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 획득된 항체를 지칭하며, 즉 집단을 구성하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 단일클론 항체는 매우 특이적이며 단일 항원 부위에 대해 지시된다. 또한, 상이한 결정기(에피토프(epitope))에 대한 상이한 항체를 통상적으로 포함하는 통상적인(다클론) 항체 제제와 달리, 각각의 단일클론 항체는 항원 상의 단일 결정기에 대한 것이다. 단일클론 항체는 특이성 외에도 다른 면역글로불린에 오염되지 않은 하이브리도마 배양에 의해 합성된다는 장점이 있다. 수식어 "단일클론"은 실질적으로 동종의 항체 집단으로부터 얻어지는 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체 생성이 필요한 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용되는 단일클론 항체는 문헌[Kohler & ,Milstein, Nature, 256:495 (1975)]36에 의해 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제 4,816,567호 참조). "재조합"은 항체가 외인성 숙주세포에서 재조합 핵산 기술을 사용하여 생성됨을 의미한다.
단일클론 항체는 마우스 하이브리도마, 파지 디스플레이, 재조합 DNA, 1차 B 세포로부터 직접 항체의 분자 클로닝, 및 항체 발견 방법을 포함하는 다양한 방법을 사용하여 생성될 수 있다(문헌[Siegel. Transfus. Clin. Biol. 2002; Tiller. New Biotechnol. 2011; Seeber et al. PLOS One. 2014] 참조). 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종에서 유래하거나 특정 항체 클래스 또는 하위클래스에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성이고, 사슬(들)의 나머지는 다른 종에서 유래했거나 다른 항체 클래스 또는 하위클래스에 속하는 항체 뿐만 아니라, 적절한 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 "키메라" 항체(면역글로불린)를 포함할 수 있다(미국 특허 제 4,816,567; 호; 및 문헌[Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 [1984]]).
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "다중-특이적" 항체는 각각 항원의 에피토프에 대한 결합 친화도를 갖는 적어도 2개의 결합 부위를 갖는 항체를 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이중특이적, 삼중특이적, 사중특이적, 오중특이적, 또는 육중특이적" 항체는 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 항원 결합 부위를 갖는 항체를 의미한다. 예를 들어, 5개의 결합 부위를 갖는 본 명세서에 개시된 항체는 오중특이적이고, 6개의 결합 부위는 육중특이적이다.
용어 "유도 및 탐색 대조군(GNC)" 단백질은 적어도 하나의 효과기 세포(예를 들어, 면역 세포) 항원 및 적어도 하나의 표적 세포(예를 들어, 종양 세포, 면역 세포, 또는 미생물 세포) 항원에 결합할 수 있는 다중특이적 단백질을 지칭한다(WO2019191120A1, 전문이 본 명세서에 참조로 포함됨). GNC 단백질은 Fab 영역 및 Fc 영역을 포함하는 항체 핵 구조를 채택할 수 있고 항체 핵에 다양한 결합 도메인이 부착될 수 있으며, 이 경우 GNC 단백질은 GNC 항체라고도 한다. GNC 단백질은 항체 유사 구조를 채택할 수 있으며, 이 경우 Fv 단편은 NKG2D, 4-1BBL(4-1BB 수용체 리간드), 4-1BB에 대한 4-1BBL 삼량체 또는 수용체와 같은 비항체 기반 결합 도메인으로 대체될 수 있다.
용어 "GNC 항체"는 적어도 하나의 효과기 세포(예를 들어, 면역 세포) 및 적어도 하나의 표적 세포(예를 들어, 종양 세포, 면역 세포 또는 미생물 세포)에 동시에 결합할 수 있는 항체 구조를 갖는 GNC 단백질을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "바이GNC, 트리GNC, 테트라GNC, 펜타GNC 또는 헥사GNC" 항체는 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 항원 결합 부위를 갖는 GNC 항체를 나타내며, 이중 적어도 하나의 항원 결합 부위는 면역 세포에 대한 결합 친화도를 갖고 적어도 하나의 항원 결합 부위는 종양 세포에 대한 결합 친화도를 갖는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 GNC 항체는 4개 내지 6개의 결합 부위(또는 결합 도메인)를 갖고 각각 테트라GNC, 펜타GNC 및 헥사GNC 항체이다. 일부 실시형태에서, GNC 항체는 Fc 영역에서 추가적인 단백질 조작이 필요하지 않은 항체 결합 도메인(예를 들어, Fab 및 scFv)을 포함한다. 일 실시형태에서, GNC 항체는 추가로 각각의 표적 항원에 대해 2가를 유지하는 이점을 갖는다. 추가로 일 실시형태에서, GNC 항체는 항원에 대한 더 높은 친화도 및 더 느린 해리 속도를 초래하는 결합력 효과의 이점을 갖는다. 각 항원에 대한 이러한 2가는 각 표적 항원에 대해 1가인 많은 다중특이적 플랫폼과 다르며, 따라서 종종 항체 결합을 매우 강하게 하는 유리한 결합력 효과를 손실한다.
용어 "인간화 항체"는 비인간 공여체 면역글로불린으로부터 유래된 CDR을 갖는 조작된 항체의 유형을 지칭하며, 분자의 나머지 면역글로불린 유래 부분은 하나(또는 그 이상) 인간 면역글로불린(들)으로부터 유래된다. 또한 프레임워크 지지 잔기는 결합 친화도를 유지하기 위해 변이될 수 있다. "인간화 항체"를 얻는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다(문헌[Queen et al., Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989), Hodgson et al., Bio/Technology, 9:421 (1991)] 참조).
용어 "단리된" 또는 "정제된"은 자연적으로 발생하는 성분 중 적어도 일부가 없는 생물학적 분자를 지칭한다. "단리된" 또는 "정제된"은 본 명세서에 개시된 다양한 폴리펩타이드를 기재하기 위해 사용될 때 그것이 발현된 세포 또는 세포 배양물로부터 동정되고 분리되고/거나 회수된 폴리펩타이드를 의미한다. 일반적으로, 정제된 폴리펩타이드는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다. "단리된" 또는 "정제된" 항체는 상이한 항원 결합 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다.
용어 "면역원성"은 항체, T-세포 또는 면역원성 제제에 대한 기타 반응성 면역 세포의 생산을 유도하거나 개선시키고 인간 또는 동물에서 면역 반응에 관여하는 물질을 지칭한다. 면역 반응은 대상체가 치료될 장애를 경감시키거나 완화시키기 위해 투여된 본 개시내용의 면역원성 조성물에 대해 충분한 항체, T-세포 및 다른 반응성 면역 세포를 생성할 때 발생한다. 면역원성 반응은 일반적으로 면역 반응의 세포(T 세포) 및 체액(항체) 아암을 모두 포함하지만, 치료 단백질(항약물 항체, ADA)에 대한 항체는 IgM, IgG, IgE 및/또는 IgA 이소형으로 구성될 수 있다.
"특이적 결합", "특이적으로 결합하는" 또는 "특정 항원 또는 에피토프에 특이적"이라는 용어는 결합이 비특이적 상호작용과 상당히 다르다는 것을 의미한다. 예를 들어, 일반적으로 결합 활성을 갖지 않는 유사한 구조의 분자인 대조군 분자의 결합과 비교하여 분자의 결합을 결정함으로써 특이적 결합을 측정할 수 있다. 예를 들어, 특이적 결합은 표적과 유사한 대조군 분자와의 경쟁에 의해 결정될 수 있다.
용어 "친화도"는 항체/항원, 수용체/리간드 등과 같은 2개의 폴리펩타이드 사이의 인력의 척도를 지칭한다. 2개의 폴리펩타이드 사이의 고유의 인력은 특정 상호작용의 결합 친화도 평형 해리 상수(KD)로 표시될 수 있다. KD 결합 친화도 상수는 예를 들어 생물층 간섭법에 의해 측정될 수 있으며, KD는 KD = kdis/kon으로서 kdis(해리 속도 상수) 대 kon(결합 속도 상수)의 비율이다.
특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은 예를 들어 항원 또는 에피토프에 대한 KD가 적어도 약 10-4 M, 적어도 약 10-5 M, 적어도 약 10-6 M, 적어도 약 10-7 M, 적어도 약 10-8 M, 적어도 약 10-9 M, 대안적으로 적어도 약 10-10 M, 적어도 약 10-11 M, 적어도 약 10-12 M 이상인 항체에 의해 표시될 수 있고, KD는 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 지칭한다. 통상적으로, 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 항원 또는 에피토프에 비해 대조군 분자에 대해 20-, 50-, 100-, 500-, 1000-, 5,000-, 10,000배 또는 그 이상 더 큰 KD를 가질 것이다.
또한, 특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은 예를 들어, 대조군에 비해 에피토프에 대해 항원 또는 에피토프에 대한 KA 또는 Ka가 적어도 20-, 50-, 100-, 500-, 1000-, 5,000-, 10,000- 이상인 항체에 의해 표시될 수 있으며, KA 또는 Ka는 특정 항체-항원 상호작용의 결합 속도를 나타낸다.
세툭시맙의 잠재적 단점은 이의 가변 영역이 마우스에서 유래되고, 이러한 영역은 비인간 서열을 보유한다는 점이다. 비인간 서열을 유지하는 키메라 항체는 인간화 항체 또는 인간 항체와 비교할 때 면역원성 능력이 증가할 수 있음이 입증되었다.6 반면에 인간화는 프레임워크 영역을 보다 적합하게 하여 항체의 안정성을 증가시킬 수 있다.7 Fab 글리코실화가 항체의 생물학적 특성에 영향을 미칠 수 있고 제조 중에 잘 제어되어야 하는 글리칸 이질성을 도입할 수 있는 VH N85(카밧)에서 점유된 글리칸 부위이다.8,9 세툭시맙의 면역원성은 항-세툭시맙 IgG 반응의 낮은 발생률(5%)을 기반으로 하여 낮은 것으로 나타나며, 과민증은 주로 SP2/0 세포에서 발현될 때 VH를 변형하는 갈락토스-α-1,3-갈락토스 올리고당에 대한 기존 IgE 항체로 인해 흔히 발생한다10-12.
이러한 문제를 극복하기 위해, 번역 후 변형 부위를 제거하고, 항체를 안정화하고, EGFR에 대한 높은 친화도를 유지하면서 면역원성에 대한 가능성을 감소시키는 것을 목표로 세툭시맙을 인간화시켰다. 인간화를 위한 전략에는 안정한 인간 프레임워크에 대한 직쇄 CDR 이식, 가장 유사한 생식계열 또는 컨센서스 프레임워크(consensus framework)에 대한 서열 유도 이식, 인간화 돌연변이의 예측된 안정성 효과에 기반한 구조 유도 접근법이 포함된다. 그 결과 뛰어난 생물물리학적 특성을 가진 인간화 세툭시맙 서열의 패널이 생성되었고, 구조적 모델링 접근법은 EGFR 친화도의 손실 없이 안정한 결합인자를 생성하는데 가장 성공적이었다.
비-인간 종에서 개발된 항체의 인간화는 면역원성을 감소시키고, 안정성을 증가시키고 서열 문제를 제거하기 위한 일반적인 방법이다. 본 연구에서 편향되지 않은 CDR 이식, 서열 유도 인간화 및 모델 유도 인간화를 포함한 세 가지 뚜렷한 전략을 사용하여 세툭시맙 scFv를 인간화시켰다(표 2). 각각의 접근법이 인간성이 증가된 EGFR 결합인자를 생성하는데 성공했지만, 인간화 전략 전반에 걸쳐 안정성과 친화도 유지에 분명한 경향이 있었다. 단순 CDR 이식은 불안정화와 항원 친화도의 가장 큰(4배) 손실을 초래하고, 서열 상동성 접근법은 안정화와 친화도의 더 경미한(2배) 감소를 유발하였고, 모델 유도 접근법은 가장 상당한 안정화와 항원 친화도의 변화 없이 성공적이다.
mAb로 발현되었을 때, 인간화 형태 H7은 세툭시맙에 비해 증가된 역가 및 열 안정성, 변하지 않은 결합 동역학 및 이중특이적 αEGFR x αCD3 형태로 형질전환되었을 때 유사한 TDCC 효능을 나타내었다(표 8).
우수한 생물물리학적 특성에 더하여, 인간화 형태는 세툭시맙의 마우스 가변 영역과 관련된 서열 문제를 제거했다. VH 및 VL의 인간성은 모든 인간화에 대해 유의하게 증가하였고, 면역원성 펩타이드의 존재는 MHCII 대립유전자에 대한 예측된 친화도에 기반하여 감소된 것으로 나타났다(표 1). 치료용 항체의 면역원성을 예측하기는 어렵지만 인간성 증가와 T 세포 에피토프 수 감소는 면역원성 발생률을 상당히 감소시킬 수 있다17,18,20. 또한, 글리코실화 및 탈아미드화 부위의 제거는 항목 간 특성화의 복잡성을 감소시키고 비인간 세포에서 발현될 때에도 면역원성 Fab 당의 가능성을 제거한다.
인간화 후, scFvs의 응집을 감소시키기 위한 수단으로서 VL의 3개의 C 말단 잔기의 추가적인 변형이 시도되었다.13,15,16 CH1/CL 도메인의 부재로 인해, scFv는 표면이 부자연스럽게 용매에 노출된다. 인간 Vλ는 Vκ보다 전하를 띤 잔기가 더 적은 더 소수성인 C 말단을 가지고 있기 때문에(LTVL 대 LEIK) 마지막 베타 시트의 패킹이 우수할 수 있다. 실제로, 이러한 변형은 3가지 경우 모두에서 응집을 감소시켰고(평균 8%), 3가지 경우 중 2가지 경우에서 역가 및 열 안정성을 증가시켰다(표 6).
또한, IgG 항체는 상부 Fc 도메인 내의 CH2 도메인에 위치한 N297에서 보존된 N-글리코실화 부위를 갖는다. 또한 가변 영역 내에 때때로 존재하는 N-글리코실화 모티프(motif)로 인해(8) 소수의 항체가 Fab 영역에서 글리코실화된다. 항체 치료제의 글리칸 특징은 대규모 발현 및 정제 중에 일관되고 균질한 단백질을 얻기 위해 배치 간 통상적으로 특성화되어야 한다. 글리칸 부위가 항체의 Fab와 Fc 모두에 위치할 때 문제가 발생하며, 이는 각 부위에서 글리칸 특징을 명확하게 확인하기 위해 분자를 분해하거나 분리해야 하기 때문이다. 그러나 Fab 도메인 내에서 글리칸을 제거하면 글리칸이 활성 항원 결합 입체형태를 안정화할 수 있기 때문에 표적 항원에 대한 친화도가 종종 손상된다. 세툭시맙의 경우, 항체는 VH 도메인의 N99(AHo)에서 글리코실화되며(9), 글리코실화는 글리칸 부위를 특성화하기 위한 추가 특질 관리 단계가 필요하기 때문에 산물 비용을 증가시킨다. EGFR에 대한 원래의 친화도를 유지하면서 Fab 글리칸을 제거하면 특성화하기가 더 쉬우면서도 여전히 완전한 효능을 유지하는 항체 생성을 위한 주요 도약이 나타난다.
세툭시맙은 이전에 다른 전략을 사용하여 인간화되었다. 세툭시맙의 한 CDR 이식 연구는 친화도가 9배 감소했지만 EGFR을 과발현하는 세포에 결합할 수 있는 항체를 생성했다.21,22 KD의 이러한 증가는 현재 연구에서 CDR 이식에 대해 관찰된 친화도 변화를 반영한다. 또한 세툭시맙을 α-1,3-갈락토스 에피토프를 제거하기 위해 당조작하였으며, 이는 이 항체의 면역원성을 감소시키는 대체 접근법을 보여준다.23 종합하면 본 명세서에 제시된 데이터는 세툭시맙의 단백질 조작이 안정성과 면역원성을 개선시킬 수 있음을 보여주고, 보다 일반적으로 서열, 특히 구조 유도 방법을 사용하여 우수한 안정성과 결합 특성을 가진 인간화 항체를 생성할 수 있음을 시사한다.
본 개시내용은 본 명세서에 포함된 특정 실시형태 및 실시예에 대한 다음의 상세한 설명을 참조하여 더 쉽게 이해될 수 있다. 본 개시내용이 특정 실시형태의 구체적인 세부 사항을 참조하여 설명되었지만, 이러한 세부 사항이 본 개시내용의 범위에 대한 제한으로 고려되어야 하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1.
인간화 EGFR 결합 서열
서열의 인간성을 T20 점수(범위 0 내지 100, 100이 가장 인간성임)를 제공하는 Lake Pharma 항체 분석기(https://dm.lakepharma.com/bioinformatics/)를 사용하여 계산하였다(표 1, 도 2c). 특히, 야생형 마우스 서열은 프레임워크 영역에 대한 점수만을 계산할 때 66.44(VH) 및 70.38(VK)의 낮은 점수를 나타내었다. 이와 달리, 인간화 변이체(예를 들어, H1-H11)의 서열은 T20 인간성 점수가 76.95에서 88.10(VH) 및 81.44에서 91.04(VK)로 상당히 증가하였다. 따라서, 인간화 변이체에 대한 서열은 더 낮은 MHCII 결합 및 더 높은 정도의 인간성으로 인해 마우스 서열보다 더 낮은 면역원성을 나타낼 것으로 예측된다.
세툭시맙 가변 영역의 인간성을 증가시키고 면역원성에 대한 가능성을 감소시키기 위해, 마우스 VH 및 Vk 도메인을 보다 인간성인 프레임워크로 전환시켰다(도 1). 형태 H1은 안정한 인간 프레임워크에 카밧 CDR 잔기의 단순 이식을 기반으로 한다.13 형태 H8, H9, H10 및 H11을 인간 생식계열 서열에 대한 서열 상동성을 기반으로 설계하였다. 특히, 형태 H10 및 H11의 경우, 가장 유사한 인간 생식계열 서열과 매칭시키기 위해 프레임워크 잔기를 돌연변이시켰다. 형태 H8 및 H9의 경우, 프레임워크 잔기를 인간 항체의 컨센서스 잔기로 돌연변이시켰다. 나머지 인간화 형태(H2, H3, H4, H5, H6, H7)을 프레임워크 잔기를 인간 생식계열에서 적어도 5%의 빈도로 발생하는 잔기로 돌연변이시켜 인실리코에서 가장 안정한 구조를 생성하여 세툭시맙의 구조 분석을 기반으로 설계하였다. 이러한 유형의 인간화에 대한 에너지 분석은 입력 모델에 따라 달라지기 때문에 여러 입력 구조를 조사했다. 형태 H2는 세툭시맙 결정 구조 1YY9를 사용했다.14 형태 H3, H4, H5, H6 및 H7은 세툭시맙 가변 도메인의 서열을 기반으로 Discovery Studio의 항체 모델링 기능에서 생성된 scFv 모델을 사용했다. 형태 H4, H5, H6 및 H7은 인간의 컨센서스 서열에 대한 VH C 말단의 유사성을 증가시키거나 Vκ C 말단을 보다 Vλ 유사하게 하기 위해 입력 서열의 변화를 포함시켰다. Discovery Studio에서 인간화한 후, H7, H9 및 H11을 Vκ 도메인의 마지막 3개 잔기를 λ J-유전자의 상응하는 잔기로 전환하여 추가로 변형시켰다. scFv 안정성 및 응집 경향을 결정하는데 있어 마지막 VL 베타 가닥의 확인된 중요성과 상호작용을 안정화하기 위해 패킹 에너지를 제공할 수 있는 Vλ 말단의 보다 소수성 특성으로 인해 이 변화를 평가하였다.13,15,16 모든 인간화 전략은 표 2에 요약되어 있다.
인간화 형태 H1의 경우, 세툭시맙 카밧 CDR을 이전에 기재된 안정한 프레임워크에 이식했다.13 다른 모든 인간화 형태를 Discovery Studio 2020 기기를 사용하여 설계했다. 형태 H8-H11을 Query Sequence로서 세툭시맙의 아미노산 서열 단독에 기반한 Predict Humanizing Mutations 프로토콜을 사용하여 설계하였다. 동일성 임계값을 50으로 설정하고, 빈번한 잔기 치환(Frequent Residue Substitution) 내성을 20으로 설정하고, 생식계열 치환 내성을 0으로 설정하고, 카밧 CDR 잔기, IMGT CDR 잔기, Vernier Zone 잔기 및 인간 생식계열 잔기의 치환은 제외하였다. 형태 H10 및 H11을 생식계열 치환을 기반으로 생성하고, 형태 H8 및 H9는 빈번한 잔기 치환을 사용했다. 최상의 단일 돌연변이 서열을 생성하기 위해 True(CHARMm forcefield)로 설정된 Calculate Mutation Energy에 의해 세툭시맙에 대해 서로 다른 입력 모델을 사용하여 형태 H2-H7을 설계하였다. 질의 구조는 표 2에 나타낸 바와 같이 세툭시맙에 대한 다양한 모델이었다. 형태 H2는 결합 상태에서 CDR의 위치를 포착하기 위해 PDB 1YY9의 세툭시맙 성분(EGFR과 복합체를 이루는 세툭시맙)을 사용했다. 형태 H3-H7은 Discovery Studio의 항체 모델링 케스케이드(Antibody Modeling Cascade)에서 생성된 세툭시맙 모델을 사용했다. 입력 서열은 H3의 경우 세툭시맙 VH 및 VL, H4 및 H7의 경우 세툭시맙 VH(TVSA 대신 TVSS 종결) 및 VL, H5의 경우 세툭시맙 VH 및 VL(LELK 대신 LTVL 종결) 및 H6의 경우 세툭시맙 VH(TVSA 대신 TVSS 종결) 및 VL(LELK 대신 LTVL 종결)였다. 상위 5개의 프레임워크 주형을 서열 유사성 컷오프 10과 함께 사용하였다. CDR 루프 정의를 Honegger로 설정하고 루프당 최대 주형을 3으로 설정하였으며 최적화 수준을 높음으로 설정하였다. 인간화 서열을 생성한 후, 형태 H10, H8 및 H4를 람다 항체의 안정한 FR4를 모방하기 위해 VL의 마지막 4개 잔기를 LTVL로 치환함으로써 각각 H11, H9 및 H7로 변형시켰다.
세툭시맙 가변 도메인 및 이의 인간화 형태에 대한 서열이 (도 1)에 제시되어 있다. 패널 A와 B는 각각 VH와 VL 서열의 정렬을 보여준다. CDR 영역과 구조적으로 중요한 프레임워크 영역에 측접한(flanking) Vernier 영역 잔기를 또한 항원 결합을 유지하기 위해 보존하였다. 서열 사이의 아미노산 동일성 조사(표 3)는 인간화 VH 서열이 세툭시맙과 84 내지 87% 동일성을 갖고, 서로 79 내지 100% 동일성을 가짐을 나타냈다. 변형된 람다 J 영역이 있는 형태의 비교를 제외하고, 정의에 따라 상응하는 변형되지 않은 인간화에 대해 100% VH 동일성을 가지며, 인간화 VH 서열 사이의 최대 동일성은 95%였다. 인간화 VL 서열은 세툭시맙과 79 내지 86%를 갖고, 서로 76 내지 98% 동일성을 가졌다. 특히, 서열 동일성은 프레임워크 영역만을 비교할 때 감소하였다(세툭시맙 VH 및 인간화 VH의 경우 70 내지 82% 동일성 및 세툭시맙 VL 및 인간화 VL의 경우 60 내지 82% 동일성).
Fc 글리칸 외에, 야생형 세툭시맙은 VH 도메인(카밧 N85, 글리코실화된 것으로 확인됨) 및 VK 도메인(카밧 N41, NGS 글리코실화 모티프의 일부)에 각각 2개의 잠재적 글리코실화 부위를 갖는다. 또한, 이러한 동일한 VK N49는 NG 탈아미드화 모티프를 형성하므로 탈아미드화될 수 있다. 이러한 번역 후 변형 부위의 안정성 및 제조 평가와 관련된 문제를 제거하기 위해 모든 3가지 문제(2개의 글리코실화 및 1개의 탈아미드화)를 모든 인간화 서열인 H1-H11에서 제거하였다(도 1). 특히, 세툭시맙에서 점유된 NDT 글리코실화 모티프를 포함하는 카밧 잔기 VH N85를 인간화에서 A, D 또는 E 아미노산으로 변형시켜 이러한 확인된 글리칸 부위를 제거했다. 유사하게, 세툭시맙에 NGS 글리코실화 모티프를 포함하는 VL N41을 모든 인간화에서 더 일반적인 G 잔기로 변경하였다.
야생형 세툭시맙 및 인간화 가변 영역의 인간성을 프레임워크 영역의 서열에 기반한 T20 인간성 점수를 사용하여 계산하였다.17 마우스 가변 영역을 갖는 키메라 항체인 세툭시맙은 T20 점수가 66.44(VH) 및 70.38(Vκ)로 낮았다. 인간화 VH 도메인의 T20 점수는 66.44에서 76.95 내지 88.10 범위로 증가하고(표 1, 도 2a), 인간화 Vκ 도메인의 점수는 70.38에서 81.44 내지 91.04 범위로 증가했다(표 1, 도 2b). 따라서, 세툭시맙 가변 영역의 인간화는 이들 서열의 인간성을 크게 개선시켰고, 이에 의해 인간 생식계열에 대한 증가된 서열 상동성을 기반으로 면역원성을 감소시킬 수 있다.
생물학적 제제에서 비-인간 서열의 존재는 항-약물 항체(ADA)의 형태로 면역원성을 유발할 수 있지만, 강한 고친화도 ADA는 공격 B 세포가 활성화되어 IgG 하위 유형에 대한 클래스 교환 재조합에 적용되는 경우에만 생성될 수 있다. 이 B 세포 활성화는 제시된 MHCII-펩타이드가 CD4+ T 세포의 적합한 T 세포 수용체에 결합하는 것이 필요하다. 따라서, 부적절한 ADA 반응은 치료용 항체가 MHC 클래스 II에 안정하게 결합하는 펩타이드를 포함하는 경우 발생할 가능성이 더 크다.
MixMHC2pred 알고리즘(https://github.com/GfellerLab/MixMHC2pred)을 사용하여 항체 서열 내의 MHCII-결합 리간드를 예측했다.18 알고리즘은 안정한 T 세포 에피토프를 형성하기에 충분한 친화도로 MHCII에 결합하는 소정의 아미노산 서열에서 '핵' 펩타이드의 수를 검출한다. 서열에서 확인된 MHCII-결합 펩타이드의 수가 많을수록 서열이 포함하는 잠재적인 T 세포 에피토프가 더 많다. 특히, 알고리즘은 면역원성 대 관용원성 펩타이드를 구별할 수 없으나; 많은 수의 핵 펩타이드는 면역원성을 유발하는 일부 펩타이드를 포함할 가능성을 높인다. MixMHC2pred 알고리즘은 GitHub 리포지토리에서 구입하여 다운로드했다. (G4S)4 링커를 포함하는 VL/VH scFv 서열에서 알고리즘을 실행한 후, 핵 펩타이드의 수를 계산하고 상이한 서열에 대해 표로 작성하였다. 다수의 대립유전자에 걸쳐 점수를 책정하여, MHCII의 임의의 대립유전자에 대한 강한 리간드의 존재에 대해 서열을 평가할 수 있게 하였다. 핵 펩타이드의 수를 상호작용의 상위 0.2%의 점수로 임의의 MHCII 대립유전자에 결합할 수 있는 서열의 펩타이드 수를 기반으로 계산하였다.
세툭시맙 가변 영역 내의 MHCII 에피토프의 존재를 평가하기 위해, VH 및 VL 서열을 MHCII 결합 친화도를 예측하는 계산기를 통해 실행하였다. MixMHC2pred 알고리즘은 서로 다른 HLA-II 대립유전자에 대한 약 100,000개의 펩타이드 결합을 기반으로 한다.18 입력 서열을 기반으로 MixMHC2pred는 각 HLA-II 대립유전자에 대한 서열 내 각 펩타이드의 결합을 평가하고 임의의 대립유전자와의 가장 강한 상호작용에 기반하여 각 잔기에 대해 책정된 점수를 복구하였다. MHC에 결합하는 핵 펩타이드의 수를 모든 상호작용의 상위 0.2% 내 순위의 고유한 펩타이드의 수를 기반으로 계산하였다. 점수 시스템을 VH-VL 쌍당 단일 값으로 단순화하기 위해 서열을 scFv [VL-(G4S)3-VH]로 실행했으며, 이는 VH 및 VL 내의 펩타이드에 상응한다. 이 시스템을 사용하여 세툭시맙 및 인간화 서열에 대한 MHCII 핵 펩타이드의 수를 계산했다(표 1, 도 2c). MHCII 결합을 인간화에 대한 기준으로 사용하지는 않았지만, 모든 인간화 서열은 상호작용의 0.2% 내의 점수의 감소된 수의 펩타이드를 가졌다. 세툭시맙에는 12개의 핵 펩타이드가 있고, 인간화 서열에는 7 내지 11개의 핵 펩타이드가 있다. 더 많은 인간 서열과 조합된 MHCII 결합의 이러한 감소는 인간화 가변 영역에 대한 면역원성의 가능성을 감소시킬 수 있다. 또한, MHCII 결합 펩타이드의 일부로 예측되는 마우스 서열에서 CDR 내의 12개 잔기를 확인하였다. H2, H3, H4, H5, H6, H7, H10, 및 H11을 포함하는 많은 인간화 변이체에서 MHCII 결합 펩타이드의 CDR 잔기 수가 감소했다.
실시예 2.
인간화 EGFR 결합 펩타이드, 도메인, 항체 및 항체 유사 단백질을 제조하고 특성화하는 방법
다양한 단일 치료제, 즉 EGFR 결합 복합체의 형태에서 인간화 항-EGFR 가변 영역을 특성화하기 위해, αhuEGFR 변이체(αhuEGFR), His-태그 scFv 단백질(scFv-6His), 재조합 scFv-모노Fc 단량체(scFv -모노Fc), 단일클론 항체(mAb), 이중특이적 항체(이중특이적), 펜타-GNC 항체(펜타GNC), 헥사-GNC 항체(헥사GNC) 및 펜타-미니GNC 항체(미니GNC)를 다음 방법에 의해 생성하고 특성화하였으며, 이는 표 4에 나열되어 있다.
2a. EGFR 결합 복합체의 발현 및 정제
단백질 안정성은 접힌 상태와 풀린 상태 사이의 자유 에너지 차이에 의해 정의되는 주요 매개변수이다. 단백질 치료제의 경우 안정성은 면역원성, 약동학 및 효능에 영향을 미칠 수 있으며(7), 응집 감소는 제조하기 쉽고 환자에게 더 안전한 치료제를 개발하는데 도움이 될 수 있다. 또한 발현 효율과 단백질 수율은 단백질 치료제의 비용을 직접적으로 결정한다. 단백질을 보다 효율적으로 발현하여 더 높은 역가에 도달하고 정제된 단백질의 수율을 증가시킬 수 있다면 제조 비용을 크게 줄일 수 있다.
ExpiCHO 시스템(Thermo Fisher)에서 His-태그된 scFv 또는 scFv-모노Fc(단일 플라스미드)에 대한 발현 플라스미드를 형질감염시키거나 중쇄 및 경쇄(다른 형태에 대해)를 공동 형질감염시켜 단백질을 발현시켰으며, 이는 총칭하여 EGFR 결합 복합체라고 한다. 간략하게, 각 발현 플라스미드 10μg(또는 단일 가닥 플라스미드 20μg)을 OptiPRO SFM 배지로 1ml로 만들었다. 80ul Expifectamine CHO 시약이 포함된 1ml의 OptiPRO SFM 배지를 DNA에 첨가하고 실온에서 2.5분 동안 인큐베이션했다. 생성된 혼합물을 125ml Erlenmeyer 플라스크에서 6x106 세포/ml로 25ml ExpiCHO 세포에 첨가하고 37℃, 5% CO2, 150rpm에서 인큐베이션했다. 형질감염 24시간 후 세포에 8.75ml ExpiCHO 공급액과 150μl의 CHO 인핸서를 공급하고 32℃, 5% CO2, 150rpm으로 교반했다. 8.75ml ExpiCHO 공급액을 형질감염 후 48시간에 세포에 다시 공급했다. 형질감염 8일 후 배양 상청액을 수집하고, 4500rpm에서 1시간 동안 회전시켜 세포를 펠릿화한 다음 0.2mm 필터를 통과시켰다.
1-ml MabSelect PrismA 단백질 A 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여 수집된 상청액으로부터 Fc-포함 단백질을 정제하였다. 컬럼을 인산염 완충 식염수로 평형화했다. 이어서 상청액을 2 ml/분의 유속으로 컬럼을 통과시켰다. 컬럼을 10ml PBS + 0.1% Triton X-100, 이어서 10ml PBS + 300mM NaCl, 마지막으로 10ml PBS로 세척하였다. 이어서, 5ml의 50mM 아세트산나트륨, pH 3.5를 컬럼에 통과시켜 단백질을 용출시켰다. 용출된 단백질을 0.5ml 1M Tris-Cl, pH8.0을 첨가하여 즉시 중화시켰다.
1-ml HisTrap HP 컬럼 또는 1-ml 단백질 L(CaptoL) 컬럼(GE)을 사용하여 수집된 상청액으로부터 His-태그된 scFv 단백질을 정제하였다. 컬럼을 0.5M NaCl 및 20mM 이미다졸, pH 7.4(HisTrap) 또는 PBS(단백질 L)를 포함하는 인산염 완충 식염수로 평형화시켰다. 상청액을 10x 결합 완충액으로 스파이킹(spiking)하여 0.5M NaCl 및 20mM 이미다졸(His trap만)에 접촉시키고 2ml/분의 유속으로 컬럼을 통과시켰다. 컬럼을 0.5M NaCl 및 20mM 이미다졸(HisTrap) 또는 PBS(단백질 L)를 포함하는 10 컬럼 부피의 PBS로 세척하고, 단백질을 0.5M NaCl 및 500mM 이미다졸, pH 7.4(HisTrap) 또는 50mM 아세트산나트륨 pH 3.5를을 포함하는 PBS를 사용하여 용출하고, 나중에 0.5ml 1M Tris pH 8.0(단백질 L)으로 중화시켰다.
제1 단계 단백질 A 또는 His 태그 정제 직후, scFv-모노Fc 단백질을 ACQUITY UPLC® 단백질 BEH SEC 200Å, 4.6mm x 150mm, 1.7μm 컬럼과 함께 Waters Acquity UPLC H-Class를 사용하여 분석 SEC로 분석했다. PBS(125mM 인산나트륨, 137mM 염화나트륨, pH 6.8)를 이동상으로 사용하여 10μg 단백질을 주입하여 0.3ml/분에서 10분간 구동시켰다. 더 높은 분해능을 위해 Acquity Arc Waters HPLC와 XBridge BEH SEC 300Å, 7.8 x 300mm, 3.5μm 컬럼을 사용하는 분석 SEC로 mAb를 대신 분석했다. PBS(150mM 인산나트륨, 100mM 염화나트륨, pH 6.8)를 이동상으로 사용하여 0.714ml/분에서 20분 구동 동안 50μg 단백질을 주입했다. 각 단백질에 대해 2개의 개별 정제를 평가했으며, 해당 피크 % 값을 평균 ± 표준 편차로 기록하였다.
2b. EGFR 결합 복합체의 결합 특이성 및 친화도를 특성화하기 위한 분석
인간화 세툭시맙 결합 도메인을 포함하는 단백질이 이의 동족 항원에 대한 결합을 유지하는 것을 보장하기 위해 생물층 간섭계(Octet) 결합 분석을 Octet96 또는 Octet384 기기에서 수행하였다. Fc 포함 단백질을 10 μg/ml에서 180초 동안 부가하여 항인간 Fc(AHC) 센서 팁에 포획하였다. 대안적으로, His 태그된 단백질을 제조업체 프로토콜을 사용하여 10 ug/ml에서 AR2G 팁에 공유 결합시켰다. 60초 기준선 단계 후, 분석 완충액(0.1% BSA, 0.05% Tween20을 포함하는 인산염 완충 식염수) 중 정제된 인간 EGFR의 단일 100nM 농도 또는 연속 희석(0 내지 200nM; 1:2.5 희석 배수)으로 180 내지 300초 결합 단계를 수행한 후 분석 완충액에서 300 내지 600초 동안 해리 단계에 적용하였다. 10 mM 글리신, pH 1.5를 사용하여 재생을 달성하였다. 결합 곡선을 해리 상수 KD를 추출하기 위해 전체적으로 1:1 모델에 적용했다. 각 단백질에 대한 결합 동역학을 평균 ± 표준 편차로 보고된 표 값으로 이중 반복 실험으로 평가하였다.
2c. EGFR 결합 복합체의 TDCC를 특성화하기 위한 분석
집합적으로 GNC 항체로 알려진 다중특이적 항체에서 인간화 항-EGFR 도메인의 종양-표적화 특성을 T-세포 활성화에 관여하고, T 세포 매개된 세포용해를 재지시하고, 궁극적으로 표적 세포를 사멸시키면서 종양-특이적 세포독성을 유도하는 능력을 시험함으로써 평가하였다. 발광 기반 T 세포 의존적 세포 독성(TDCC) 분석을 사용하여 루시페라아제의 항시적 발현을 통한 세포 생존율의 정량화에 의해 항체 유도 세포 독성의 정도를 측정했다.
루시퍼화된 BXPC3 종양 세포(ATCC)를 10% 태아 소 혈청을 포함하는 RPMI 1640 배지에서 37℃, 5% CO2에서 배양했다. Vi-CELL 자동 세포 계수기(Beckman Coulter)로 세포 생존율을 모니터링했다. 웰당 500개 종양 세포(20μL)를 384-웰 백색의 바닥이 평평한 폴리스티렌 TC 처리 마이크로플레이트(Corning)에 플레이팅하고 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션했다. 24시간 후, 인간 범 T 세포를 첨가하여 효과기 대 표적(E-T) 비율이 5:1이 되도록 하고 항체를 5배 연속 희석(0 내지 30nM)로 첨가했다. Multidrop 대량 액체 분배기(BIOTEK)를 사용하여 세포를 분배하였다. 항체 희석을 첨가하고(10 μL/웰) 플레이트를 발광 기반 세포 생존율 정량화 전에 37℃, 5% CO2에서 추가로 72시간 동안 인큐베이션했다.
항시적으로 발현된 반딧불이 루시퍼라제에 의해 생성된 발광을 정량화하기 위해, Bright-Glo 루시퍼라제 분석 시스템(Promega)을 사용하였다. 실온에서 BrightGlo 시약(웰당 20μL)을 첨가하고 발광 검출 플레이트 판독기(BMG Labtech)로 발광을 정량화했다. 항체 EC50을 Microsoft Excel에서 데이터를 변환하고 GraphPad Prism 6 소프트웨어 "로그(작용제) 대 반응 - 가변 기울기(4개의 매개변수)"로 분석하여 결정했다. 결과 EC50 값이 보고되어 있다. TDCC 분석을 우수한 플레이트 간 재현성으로 4중 반복 실험으로 수행하였으며 플레이트의 다른 위치에서 유의한 변동성이 나타나지 않았다.
실시예 3.
His-태그된-EGFR 결합 scFv 단백질.
인간화(H1) 항-EGFR 결합 도메인을 암호화하는 서열을 scFv의 C 말단에 잔기 GSHHHHHH를 포함하는 His-태그된 scFv 발현 형태로 클로닝하였다. 발현 벡터를 25 mL의 ExpiCHO에 형질감염시키고 단백질 L 친화도 크로마토그래피를 통해 수집 및 정제하기 전에 8일 동안 발현시켰다. H1 변이체는 마우스 형태보다 상당히 더 높은 역가를 나타내었다(표 5).
단백질 L 정제 후의 분석적 SEC 데이터는 인간화 scFv가 야생형 마우스 서열에 의해 암호화된 scFv보다 상당히 더 적은 응집을 나타냄을 보여준다(도 3, 표 5). 추가로, 주요 피크는 우측으로 이동했고, 이는 글리코실화 부위의 변형 및 결과적으로 VH의 비글리코실화와 일치한다.
Octet를 사용하여 인간화 scFv 단백질이 인간 EGFR에 결합할 수 있음을 확인하였다(도 4). His-태그된 scFv 단백질을 10ug/ml에서 AR2G 센서 상에 공유 결합을 통해 부가하고 His-태그된 인간 EGFR의 연속 희석(최고 200nM, 1:2.5 희석)에 결합시켰다. 1:1 결합 모델에 대한 결과적인 전체 적용은 야생형 마우스 scFv 및 인간화 scFv 단백질 모두 낮은 나노몰 범위의 친화도로 EGFR에 결합한다는 것을 나타냈다(표 5).
scFv 단백질의 열 안정성을 비교하기 위해 동적 광산란을 사용했다(도 5). scFv 단백질의 반경(1mg/ml)을 Wyatt DynaPro Plate Reader III로 모니터링하면서 온도를 0.5℃/분으로 25℃에서 75℃로 상승시켰다. 데이터는 H1 형태가 안정성 증가와 일치하는 상당히 높은 Tm 값(표 5)을 나타냄을 보여주었다.
또한 화학적 변성에 대한 안정성을 구아니딘 및 우레아 풀림 분석을 사용하여 조사하였다(도 6). 0.1 mg/ml 농도의 단백질을 0 내지 5.4 M의 24가지 구아니딘 HCl 농도 또는 0 내지 7.2 M의 우레아 농도와 함께 밤새 인큐베이션하였다. CLARIOstar 플레이트 판독기에서 형광 강도(여기 295nm, 방출 360nm)를 측정하고, 형광 강도를 정규화하여 풀린 단백질 분획을 나타내고, 안정성 비교를 위해 EC50 값을 추출하기 위해 S자 적용을 사용했다. 인간화 변이체 H1은 생성된 EC50 값에 따라 구아니딘 변성에 의한 풀림에 대해 야생형보다 저항성이 더 컸다(표 5).
실시예 4.
인간화 EGFR 결합 scFv-모노Fc 융합 단백질
인간화 세툭시맙 VH 및 VL 도메인의 생물물리학적 특성을 평가하기 위해, 서열을 scFv 형태로 클로닝하고 모노Fc에 융합시켜 정제 및 Octet 분석을 용이하게 했다.19 scFv 도메인은 VL-VH 배향이었고 VH와 VL 도메인 사이의 (G4S)4 링커를 포함하였다. 특히 scFv 패널의 생성은 중쇄 및 경쇄에 대해 별도의 클로닝이 필요한 상응하는 mAb 패널을 생성하는 것보다 더 효율적이었다. 대조군으로서, 야생형 세툭시맙 scFv 및 변형된 아스파라긴 잔기의 돌연변이(VH N85E)에 의해 생성된 비글리코실화 형태도 생성하였다.
야생형, 비글리코실화(N85E) 및 인간화 scFv-모노Fc 단백질을 암호화하는 플라스미드를 ExpiCHO 세포에 일시적으로 형질감염시키고, 단백질 A 친화도 크로마토그래피를 사용하여 세포 상청액으로부터 단백질을 정제하였다. 표 6에 제시된 바와 같이, 대부분의 인간화 단백질은 동일한 모노Fc 도메인을 포함하고 코돈 최적화를 위해 동일한 알고리즘을 사용함에도 불구하고 세툭시맙의 야생형 및 단순 비글리코실화 형태보다 우수한 발현 역가를 나타내었다. 야생형 및 비글리코실화된 세툭시맙의 평균 역가는 각각 163 및 116μg/ml이고, 인간화 형태의 평균 역가는 H8 및 H7에 대해 각각 220 내지 506μg/ml 범위였다.
제1 단계 단백질 A 정제 후, scFv-모노Fc 단백질의 응집을 평가하기 위해 분석적 크기-배제 크로마토그래피(SEC)를 사용하였다(도 7a, 표 6). 야생형 및 비글리코실화된 세툭시맙은 소량의 응집으로 인해 해당 단백질이 각각 93.6% 및 94.9%였으며, 인간화 형태는 평균적으로 유사한 수준의 응집을 나타내었다. 응집이 가장 적은 형태(H9)는 해당 단백질이 97.4%이고, 가장 많이 응집된 형태(H4)는 해당 단백질이 82.6%였다. Vλ로부터의 서열을 포함하는 Vκ C 말단의 변형은 응집을 감소시키는 것으로 나타났다. 이러한 Vλ 잔기(H11, H9 및 H7)를 포함하는 인간화 형태는 원래 Vκ 잔기가 사용된 상응하는 형태(각각 H10, H8 및 H4)보다 응집이 더 적었다. 응집체를 제거하기 위해 모든 단백질에 대해 분취 SEC를 수행하고, 저장 완충액으로 교체하고, 고순도 단백질을 사용하는 이점이 있는 후속 생물리학적 분석의 정확성을 보장했다. 정제된 scFv-모노Fc 단백질의 SDS-PAGE는 야생형 세툭시맙에 비해 N85E 및 모든 인간화 형태의 증가된 이동성을 나타내며 이들 변이체에 대한 글리코실화가 부재함을 확인했다(도 7c).
scFv-모노Fc 단백질을 NuPAGE 4 내지 12% Bis-Tris 겔(Thermo Fisher, NP0323BOX) 및 MES 구동 완충액(Thermo Fisher, NP0002)를 사용하여 SDS-PAGE로 분석했다. 각 단백질 3μg을 10mM DTT의 존재 또는 부재 하에 LDS 샘플 완충액(Thermo Fisher, NP0007)에 제조하고 70℃에서 10분 동안 가열했다. 겔을 150V에서 50분 동안 구동하고 SimplyBlue(Thermo Fisher, LC6065)로 염색하고 이미지화 전에 물로 탈염색했다.
인간 EGFR에 대한 scFv-모노Fc 단백질의 결합을 생물층 간섭계로 평가하여 인간화 과정이 결합 동역학을 변경했는지를 밝혀냈다(표 6, 도 8a). 모노Fc 도메인을 사용하여 단백질을 항-인간 Fc(AHC) 센서에 부가한 다음 scFv를 인간 EGFR의 세포외 도메인의 연속 희석에 결합시켰다. 야생형 세툭시맙 scFv는 이전 보고서와 일치하는 3.18nM의 친화도를 나타내었다. 비글리코실화된 변이체(N85E)는 3.16nM의 KD로 매우 유사한 결합 동역학을 나타내었고, 이는 글리코실화가 항원 결합에 필수적이지 않다는 것을 나타낸다.
인간화 형태에 대한 KD 값을 세 가지 주요 범주로 분류하였다. 안정한 인간 프레임워크(H1)에 직쇄 CDR 이식을 사용하는 인간화 형태의 경우, 결합 친화도가 4배 감소했으며, 이는 해리 속도 증가로 인해 발생했다. 단일 인간 생식계열(H10, H11) 또는 인간 생식계열(H8, H9)의 전체 데이터세트에 대한 서열 상동성에 기반한 인간화의 경우, 더 빠른 해리가 다시 동역학 결정기인 결합 친화도에서 일관된 2배 감소가 나타났다. 마지막으로, 구조적 상동성(H2 내지 H7)에 기반한 인간화의 경우, 결합 친화도의 유의한 감소는 없었다.
scFv-모노Fc 단백질의 열 안정성을 온도가 25℃에서 85℃로 상승함에 따라 유체역학적 반경의 증가를 관찰함으로써 동적 광산란(표 6, 도 9a)에 의해 평가하였다.
풀림 곡선의 모양이 복잡하고 상이한 샘플에 대해 균일하지 않았기 때문에, 반경이 10nm를 초과하는 온도를 사용하여 단백질 안정성을 객관적으로 비교했다. 이 메트릭을 사용하여 야생형 세툭시맙 단백질은 47.2℃에서 풀렸으며, 비글리코실화된 N85E 변이체는 44.5℃에서 풀림으로써 약간 덜 안정한 것으로 나타났다. 따라서 점유된 글리코실화 부위는 야생형 세툭시맙 scFv의 접힌 입체형태를 안정화하는데 도움이 될 수 있다.
결합 결과와 유사하게, 세 가지 범주의 안정성을 관찰하였다. 관련되지 않은 인간 프레임워크에 대한 CDR 이식에 기반한 인간화의 경우, 야생형 세툭시맙에 비해 안정성이 약간 감소하였다. 5개의 인간화 형태는 세툭시맙에 비해 유사하거나 약간 개선된 안정성을 보여주었다. 이들 중 2개는 인간 생식계열(H8, H9)의 전체 데이터세트에 대한 서열 상동성을 기반으로 하고, 3개는 구조적 모델링(H4, H5, H7)을 기반으로 했다. 마지막으로 5개의 인간화 형태가 다른 단백질보다 훨씬 더 안정한 것으로 나타났다. H10 및 H11을 가장 순차적으로 상동성인 인간 프레임워크에 CDR 이식에 의해 생성하고, H2, H3 및 H6은 상동성 모델을 기반으로 하였다. λ J 유전자의 C 말단 잔기를 사용하여 응집의 체계적인 감소를 나타내는 SEC 데이터와 달리, DLS 데이터는 안정성에 대한 이러한 잔기의 일관된 영향을 나타내지 않았다. 형태 H11 및 H7은 각각 H10 및 H4에 비해 안정성이 미묘하게 증가하였고, H9는 상대적인 H8보다 실제로 덜 안정한 것으로 나타났다.
실시예 5.
인간화 항-EGFR 단일클론 항체
scFv-모노Fc 단백질의 특성이 IgG 형태로 해석되는지 이해하기 위해, 야생형 세툭시맙, 비글리코실화 변이체 N85E 및 세툭시맙의 인간화 형태에 대한 mAb를 생성했다. 가장 높은 단백질 발현, 낮은 응집, 개선된 열 안정성 및 변경되지 않은 결합 친화도를 기반으로 인간화 형태 H7을 mAb 형태로 전환하기 위해 선택했다. 3개의 mAb 단백질을 ExpiCHO 세포에서 일시적 형질감염에 의해 생성하고 발현 9일 후에 수집하였다.
scFv-모노Fc 결과를 반영하면, 역가의 차이가 scFv-mFc 형태에 대한 것만큼 현저하지는 않았지만, 인간화 H7의 발현 역가는 야생형 또는 비글리코실화 세툭시맙(표 8)에 비해 증가했다. 단백질 A 정제 후, 모든 단백질을 분석 SEC로 평가했을 때 99% 초과의 순도였다(표 8, 도 7b). 특히, 상응하는 scFv-mFc 단백질보다 mAb의 응집이 현저히 더 적었으며, 이는 scFv 및 모노Fc 도메인에 비해 IgG 골격의 본질적인 안정성에 기인할 수 있다. SEC 데이터는 또한 야생형 세툭시맙이 비글리코실화 N85E 또는 인간화 H7 형태보다 체류 시간이 훨씬 더 짧다는 것을 보여준다. 겉보기 분자 크기의 이러한 차이는 N85E 및 인간화 형태에는 부재하는 세툭시맙의 글리코실화에 기인할 수 있다.
인간 EGFR에 대한 mAb의 결합 동역학을 생물층 간섭측정법(표 8, 도 8B)에 의해 평가하였으며, 이는 형태 간에 결합 친화도 또는 동역학에서 차이가 없는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 H7의 인간화 돌연변이 및 비글리코실화 돌연변이 N85E가 항원과 세툭시맙 CDR의 상호작용을 방해하지 않는다는 것을 입증한 scFv-모노Fc 단백질의 결과를 확인시켜 주었다. mAb의 결합 친화도는 상응하는 scFv-모노Fc 단백질의 결합 친화도와 유사했다.
마지막으로, DLS 실험을 반복하여 mAb의 안정성을 특성화했다(표 8, 도 9b). 야생형과 비글리코실화된 세툭시맙은 매우 유사한 안정성(각각 68.3 및 68.1℃에서 풀림)을 갖고, H7 형태는 72.5℃의 상승된 풀림 온도를 나타내었다. 따라서, 인간화 형태 H7은 scFv 형태이든 mAb 형태이든 야생형 세툭시맙보다 더 안정한 것으로 보인다.
실시예 6:
T 세포 결합인자 및 인간화 EGFR 결합을 갖는 이중특이적 항체
기능적 활성의 최종 평가로서, 세툭시맙의 이중특이적 형태를 생성하여 T 세포-의존적 세포 독성(TDCC) 분석에 사용하였다. 세툭시맙 mAb의 세 가지 형태(야생형, N85E, H7)은 CH3 도메인에 K409R 돌연변이를 포함하고 있으며, 이를 통해 상보적인 F405L 돌연변이를 포함하는 항-CD3 항체와 함께 인큐베이션할 때 제어된 Fab-아암 교체가 발생할 수 있다. 상보적인 항-EGFR 및 항-CD3 mAb로부터 αEGFR x αCD3 이중특이적 항체의 형성을 양이온 교환 크로마토그래피로 확인했다(도 10). Thermo Scientific ProPac™ SCX-10 HPLC 컬럼, 4 x 250mm, 10μm, 35℃에서 Agilent 1260 Infinity Quaternary HPLC를 사용하여 양이온 교환 크로마토그래피로 항체를 분석했다. Thermo Scientific CX-1 pH 구배 완충액을 이동상으로 사용했다(표 7에는 구배 단계 포함). 50μg의 단백질 샘플을 부가하고 0.5ml/분의 유속으로 분리하고 아래 표에 표시된 구배에서 35분 동안 용출시켰다.
TDCC 활성을 평가하기 위해, 이중특이적 항체 및 대조군 mAb의 연속 희석을 384-웰 플레이트에서 5:1의 효과기:표적 비율로 활성화된 T 세포 및 루시퍼화된 EGFR-보유 BxPC3 표적 세포와 함께 인큐베이션하였다(도 11, 표 8). 37℃에서 3일 동안 인큐베이션한 후 BrightGlo 시약을 첨가하여 발광을 판독했으며, 이는 남은 표적 세포의 수에 비례하였다. 이중특이적 세툭시맙 x αCD3 항체는 24.6 nM의 EC50 값으로 강력한 종양 세포 사멸을 나타냈다. 비글리코실화 N85E 및 인간화 H7은 95% 신뢰구간이 중복되는 유사한 EC50 값(각각 30.7 및 20.3 pM)을 나타냈다. 이와 달리, 대조군 mAb(αCD3, 세툭시맙 또는 세툭시맙 H7) 중 어느 것도 BxPC3가 30nM까지 사멸시키는 것을 나타내지 않았으며, 이는 세포독성이 종양 세포와 T 세포 모두의 동시 표적화가 필요함을 나타낸다. 따라서, 세툭시맙의 인간화 형태는 TDCC 분석에서 시험했을 때 세툭시맙의 생물학적 기능을 유지했다.
실시예 7.
인간화 항-EGFR scFv 또는 Fab 도메인을 갖는 펜타-GNC 항체
인간화 EGFR 결합 변이체, H1, H4 및 H7을 작제하고 4개의 scFv 위치 중 하나 또는 Fab 위치(도 12, D1 또는 D2 위치)에서 펜타GNC 형태로 클로닝했다. 단백질을 25mL의 ExpiCHO에 형질감염시키고 단백질 A 친화도 크로마토그래피를 통해 수집 및 정제하기 전에 8일 동안 발현시켰다. 단백질은 우수한 역가로 발현되었다(표 9).
단백질 A 정제 후 분석 SEC 데이터는 scFv 또는 Fab로서 인간화 항-EGFR 도메인을 포함하는 펜타-GNC 항체가 낮은 응집으로 발현될 수 있음을 나타낸다(도 13, 표 9).
인간화 항-EGFR 도메인(예를 들어, H1, H4, H7)을 갖는 펜타-GNC 항체가 인간 EGFR에 결합할 수 있음을 확인하기 위해 Octet를 사용하였다(도 14). 펜타-GNC 항체를 AHC 센서를 통해 10ug/ml로 부가하고 연속 희석(최고 200nM, 1:2.5 희석) 또는 단일 100nM 농도의 His-태그된 인간 EGFR에 결합시켰다. 1:1 결합 모델에 대한 결과적인 전체 적용은 펜타-GNC 항체가 낮은 나노몰 범위의 친화도로 EGFR에 결합한다는 것을 나타냈다(표 10).
표적 세포로서 루시퍼화된 BXPC3 세포를 사용하여 2개의 펜타-GNC 항체를 그의 TDCC 활성에 대해 시험하였다(도 15). 펜타GNC 항체의 5배 연속 희석(0 내지 30nM)을 500개의 BxPC3 세포와 2500개의 활성화된 T 세포의 혼합물(5:1의 효과기:표적)에 투여하고, 표적 세포의 생존율에 상응하는 발광 판독값을 측정하기 전에 72시간 동안 인큐베이션했다. S자형 함수에 대한 결과 적용에 의하면 펜타-GNC 항체의 EGFR 결합 도메인(H7)이 하위 피코몰 범위의 EC50 값에 의해 입증된 바와 같이 공동 인큐베이션된 T 세포에 의한 사멸을 위해 효율적으로 BxPC3 종양 세포를 표적화한다는 것으로 밝혀졌다(표 9).
실시예 8.
인간화 항-EGFR scFv 또는 Fab 도메인을 갖는 헥사-GNC 항체
인간화 항-EGFR 결합 변이체, H7을 작제하고 5개의 scFv 위치 중 하나 또는 Fab 위치(도 12, D1 또는 D2 위치)에서 헥사-GNC 형태로 클로닝했다. 단백질을 25mL의 ExpiCHO에 형질감염시키고 단백질 A 친화도 크로마토그래피를 통해 수집 및 정제하기 전에 8일 동안 발현시켰다. 단백질은 우수한 역가로 발현되었다(표 11).
단백질 A 정제 후 분석 SEC 데이터는 인간화 항-EGFR 도메인, scFv 또는 Fab를 포함하는 헥사-GNC 분자가 낮은 응집으로 발현될 수 있음을 나타낸다(도 16, 표 11). 특히, 형태 H7을 포함하는 두 단백질 모두 세툭시맙을 포함하는 단백질보다 응집이 상당히 더 적었다.
인간화 항-EGFR 도메인을 포함하는 헥사-GNC 항체가 인간 EGFR에 결합할 수 있음을 확인하기 위해 Octet를 사용하였다(도 17). 헥사-GNC 단백질을 AHC 센서를 통해 10 ug/ml로 부가하고 연속 희석(최고 200 nM, 1:2.5 희석) 또는 단일 100 nM 농도의 His-태그된 인간 EGFR에 결합시켰다. 1:1 결합 모델에 대한 결과적인 전체 적용은 헥사GNC 항체가 낮은 나노몰 범위의 친화도로 EGFR에 결합한다는 것을 나타냈다(표 11).
하나의 헥사GNC를 루시퍼화된 BXPC3 세포를 표적 세포로 사용하여 TDCC 생물분석에서 활성에 대해 시험하였다(도 18). 헥사-GNC 항체의 5배 연속 희석(0 내지 30nM)을 500개의 BxPC3 세포와 2500개의 활성화된 T 세포의 혼합물에 투여하고, 표적 세포의 생존율에 해당하는 발광 판독값을 측정하기 전에 72시간 동안 인큐베이션했다. S자형 함수에 대한 결과 적용에 의하면 헥사-GNC 항체의 EGFR 결합 도메인(H7)이 하위 피코몰 범위의 EC50 값에 의해 입증된 바와 같이 공동 인큐베이션된 T 세포에 의한 사멸을 위해 BxPC3 종양 세포를 효과적으로 표적화하는 것으로 밝혀졌다(표 11).
실시예 9.
인간화 항-EGFR scFv 또는 Fab 도메인을 갖는 펜타-미니GNC 항체
인간화 EGFR 결합 변이체, H1, H4 및 H7을 작제하고, 4개의 scFv 위치(mD1, mD2, mD4, mD5) 중 하나 또는 Fab(mD3) 위치에서 펜타-미니GNC 형태(PCT/US2021/022847, 본 명세서에 그 전문이 참조로 포함됨)로 클로닝하였다(도 19). 단백질을 25mL의 ExpiCHO에 형질감염시키고 단백질 A 친화도 크로마토그래피를 통해 수집 및 정제하기 전에 8일 동안 발현시켰다. 단백질은 우수한 역가로 발현되었다(표 12).
단백질 A 정제 후의 분석적 SEC 데이터는 인간화 항-EGFR 도메인을 포함하는 펜타-미니GNC 분자가 낮은 응집으로 발현될 수 있음을 나타낸다(도 20, 표 12).
Octet를 사용하여 인간화 항-EGFR 도메인(H4, H7)을 포함하는 펜타-미니GNC 항체가 인간 EGFR에 결합할 수 있음을 확인하였다(도 21). 펜타-미니GNC 항체를 AHC 센서를 통해 10 ug/ml로 부가하고 연속 희석(최고 200 nM, 1:2.5 희석) 또는 단일 100 nM 농도의 His-태그된 인간 EGFR에 결합시켰다. 1:1 결합 모델에 대한 결과적인 전체 적용은 펜타-미니GNC 항체가 낮은 나노몰 범위의 친화도로 EGFR에 결합한다는 것을 나타냈다(표 12).
표적 세포로서 루시퍼화된 BXPC3 세포를 사용하여 TDCC 활성에 대해 2개의 펜타-미니GNC 항체를 시험하였다(도 22). 펜타-미니GNC 항체의 5배 연속 희석(0 내지 30nM)을 500개의 BxPC3 세포와 2500개의 활성화된 T 세포의 혼합물(5:1의 효과기:표적)에 투여하고 표적 세포의 생존율에 상응하는 발광 판독값을 측정하기 전에 72시간 동안 인큐베이션했다. S자형 함수에 대한 결과 적용에 의하면 펜타-미니GNC 항체의 EGFR 결합 변이체 H7이 피코몰 미만 범위의 EC50 값에 의해 입증된 바와 같이 공동 인큐베이션된 T 세포에 의한 사멸을 위해 BxPC3 종양 세포를 효율적으로 표적화하는 것으로 밝혀졌다(표 12).
[표 1]
VH/VK 영역의 인간화는 면역원성 감소 및 인간성 점수 증가를 예측한다(프레임워크 영역 단독).
[표 3]
인간화 세툭시맙 변이체 생성 방법
[표 3]
[표 4]
인간화 EGFR 결합 서열 변이체(가변 영역 H1-H11), His-태그된 scFv 단백질(scFv-6His), 재조합 scFv-모노Fc 단량체(scFv-모노Fc), 단일클론 항체(mAb), 이중특이적 항체(이중특이적), 펜타-GNC 항체(펜타GNC), 헥사-GNC 항체(헥사GNC) 및 펜타-미니GNC 항체(미니GNC) 형태의 EGFR 결합 복합체.
[표 5]
His-태그된 인간화 항-EGFR scFv의 특성화.
[표 6]
세툭시맙 유래 scFv-모노Fc 단백질의 생물물리학적 특성. 값은 두 개의 독립적인 실험의 평균 및 표준 편차이다.
[표 7]
αEGFR 및 αCD3 항체의 양이온 교환 분리를 위한 구배 방법.
[표 8]
세툭시맙 유래 단일클론 항체의 생물물리학적 특성. 값은 두 개의 독립적인 실험의 평균 및 표준 편차이다.
*αCD3 x αEGFR 이중특이적 항체를 사용한 EGFR+ BxPC3 세포 고갈에 대한 EC50 값, 95% 신뢰 구간은 괄호 안에 표시됨.
[표 9]
인간화 항-EGFR scFv 도메인 또는 인간화 항-EGFR Fab 영역을 포함하는 펜타-GNC 항체의 특성화.
[표 10]
EGFR 결합 복합체의 Octet 결합 분석.
[표 11]
인간화 항-EGFR scFv 도메인 또는 인간화 항-EGFR Fab 영역을 포함하는 헥사GNC 항체의 특성화.
[표 12]
인간화 항-EGFR scFv 도메인 또는 인간화 항-EGFR Fab 도메인을 포함하는 펜타-미니GNC 항체의 특성화.
서열목록
인간화 EGFR 결합 서열 변이체의 서열(H1-H11)
항체 불변 영역, 링커 모티프 및 태그의 서열
αEGFR scFv-His 단백질의 서열
αEGFR scFv-모노Fc 단백질의 서열
인간화 EGFR 결합 도메인을 포함하는 펜타GNC 단백질의 서열
인간화 EGFR 결합 도메인을 포함하는 헥사GNC 단백질의 서열
인간화 EGFR 결합 도메인을 포함하는 펜타-미니GNC 단백질의 서열
αEGFR mAb 및 αCD3 mAb의 서열
αEGFR x αCD3 이중특이적 항체의 서열
>서열번호 1: 세툭시맙 H1 VH 아미노산 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCKVSGFSLTNYGVHWVRQAPGKGLEWVGVIWSGGNTDYNTPFTSRFTISRDTSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSS
>서열번호 2: 세툭시맙 H1 VH 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 36: 세툭시맙 H9 VL 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 37: 세툭시맙 H10 VH 아미노산 서열
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>서열번호 38: 세툭시맙 H10 VH 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 40: 세툭시맙 H10 VL 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 43: 세툭시맙 H11 VL 아미노산 서열
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>서열번호 44: 세툭시맙 H11 VL 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 45: 모노Fc 아미노산 서열
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>서열번호 46: 모노Fc 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 47: 인간 IgG1 아미노산 서열
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>서열번호 48: 인간 IgG1 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 49: 인간 C kappa 아미노산 서열
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>서열번호 50: 인간 C kappa 뉴클레오타이드 서열 CGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
>서열번호 51: (G4S)4 링커 아미노산 서열
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>서열번호 52: (G4S)4 링커 뉴클레오타이드 서열
GGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGCGGAGGCGGAGGAAGCGGTGGCGGCGGATCT
>서열번호 53: His 태그 아미노산 서열
GSHHHHHH
>서열번호 54: His 태그 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 55: SI-79R1 아미노산 서열
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>서열번호 56: SI-79R1 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 57: SI-79R2 아미노산 서열
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>서열번호 58: SI-79R2 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 59: SI-79SF1 아미노산 서열
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>서열번호 60: SI-79SF1 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 61: SI-79SF2 아미노산 서열
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>서열번호 62: SI-79SF2 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 81: SI-79SF12 아미노산 서열
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>서열번호 82: SI-79SF12 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 84: SI-79SF13 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 85: SI-55P3 중쇄 아미노산 서열
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>서열번호 86: SI-55P3 중쇄 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 87: SI-55P3 경쇄 아미노산 서열
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>서열번호 88: SI-55P3 경쇄 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 89: SI-55P4 중쇄 아미노산 서열
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>서열번호 98: SI-79P3 중쇄 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 100: SI-79P3 경쇄 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 101: SI-55P9 중쇄 아미노산 서열
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>서열번호 102: SI-55P9 중쇄 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 106: SI-77P1 중쇄 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 108: SI-77P1 경쇄 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 110: SI-77H5 중쇄 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 129: SI-68P13 중쇄 아미노산 서열
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>서열번호 130: SI-68P13 중쇄 뉴클레오타이드 서열
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>서열번호 139: SI-79C1 LC, SI-79C5 LC, SI-79X1 LC1, 및 SI-79X5 LC1 아미노산 서열
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>서열번호 140: SI-79C1 LC, SI-79C5 LC, SI-79X1 LC1, 및 SI-79X5 LC1 뉴클레오타이드 서열
GACATCCTGCTGACCCAGTCTCCAGTGATCCTGTCCGTGTCTCCTGGCGAGAGAGTGTCCTTCAGCTGCAGAGCCTCTCAGTCCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGCGGACCAACGGCTCCCCTCGGCTGCTGATTAAGTACGCCTCCGAGTCTATCAGCGGCATCCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGTCCATCAACTCCGTGGAATCCGAGGATATCGCCGACTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTTGGCGCTGGCACCAAGCTGGAATTGAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
>서열번호 141: SI-79C2 HC, SI-79C3 HC, SI-79X2 HC1, SI-79X3 HC1 아미노산 서열
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>서열번호 142: SI-79C2 HC, SI-79C3 HC, SI-79X2 HC1, SI-79X3 HC1 뉴클레오타이드 서열
CAAGTTCAGTTGCAGCAGTCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCTTCTGAGACACTGTCCATCACCTGTACCGTGTCCGGCTTCTCCCTGACCAATTACGGCGTGCACTGGATCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGCTGGGAGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCTTTCACCAGCCGGTTCACCATCACCAAGGACAACTCCAAGAACCAGGTGTACTTCAAGCTGCGGAGCGTGCGGGCTGATGACACCGCCATCTACTACTGTGCTCGGGCCCTGACCTACTACGACTACGAGTTTGCTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTTTCTTCTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAGGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTTGA
>서열번호 143: SI-79C2 LC 및 SI-79X2 LC1 아미노산 서열
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>서열번호 144: SI-79C2 LC 및 SI-79X2 LC1 뉴클레오타이드 서열
GAGATCGTGCTGACCCAGTCTCCTTCCACACTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCTTCAGCTGTAGAGCCTCTCAGTCCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGCCTCCTCGGCTGCTGATTAAGTACGCCTCCGAGTCCATCAGCGGCATCCCTGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCTCCTCCGTGCAGTCCGAGGATTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTTGGACCCGGCACCAAGCTGGAATTGAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
>서열번호 145: SI-9C21 HC, SI-79X1 HC2, SI-79X2 HC2, SI-79X3 HC2, 및 SI-79X5 HC2 아미노산 서열
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>서열번호 146: SI-9C21 HC, SI-79X1 HC2, SI-79X2 HC2, SI-79X3 HC2, 및 SI-79X5 HC2 뉴클레오타이드 서열
GAAGTCCAATTGGTAGAAAGTGGCGGTGGTCTGGTGCAACCTGGTGGATCTCTTCGCCTCTCATGCACGGCTAGTGGCTTTACTATTTCAACTAATGCGATGAGCTGGGTTCGCCAGGCCCCCGGCAAAGGACTTGAGTGGGTCGGCGTCATCACCGGCAGGGACATTACATACTATGCGAGTTGGGCAAAGGGCAGGTTCACGATTAGCCGCGATACTTCAAAGAATACCGTTTACCTTCAAATGAATAGCTTGCGCGCGGAAGACACAGCTGTGTATTACTGCGCGCGGGATGGAGGTAGTTCCGCCATAACTTCCAACAACATATGGGGACAAGGCACGCTGGTTACTGTGTCGTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCCTGCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTTGA
>서열번호 147: SI-9C21 LC, SI-79X1 LC2, SI-79X2 LC2, SI-79X3 LC2, 및 SI-79X5 LC2 아미노산 서열
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>서열번호 148: SI-9C21 LC, SI-79X1 LC2, SI-79X2 LC2, SI-79X3 LC2, 및 SI-79X5 LC2 뉴클레오타이드 서열
GAAATCGTTATGACGCAGAGTCCCTCCACGCTCTCCGCTAGTGTCGGGGATCGCGTCATTATCACATGCCAGGCCTCCGAGTCAATCAGCAGCTGGCTTGCATGGTATCAACAGAAGCCGGGAAAAGCTCCTAAATTGCTGATCTATGAAGCGTCAAAATTGGCGTCTGGTGTCCCATCTAGGTTCTCCGGCTCTGGGTCTGGTGCGGAATTTACTTTGACAATCTCCAGTCTTCAACCAGACGATTTCGCTACCTACTACTGCCAAGGGTATTTCTATTTTATAAGCCGGACATATGTAAACTCCTTCGGCCAAGGAACAAAGTTGACTGTTCTTCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
>서열번호 149: SI-79C3 LC 및 SI-79X3 LC1 아미노산 서열
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>서열번호 150: SI-79C3 LC 및 SI-79X3 LC1 뉴클레오타이드 서열
GAGATCGTGCTGACCCAGTCTCCTTCCACACTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCTTCAGCTGTAGAGCCTCTCAGTCCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGCCTCCTCGGCTGCTGATTAAGTACGCCTCCGAGTCCATCAGCGGCATCCCTGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCTCCTCCGTGCAGTCCGAGGATTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTTGGACCCGGCACCAAGCTGACCGTGCTGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
>서열번호 151: SI-79C5 HC 및 SI-79X5 HC1 아미노산 서열
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>서열번호 152: SI-79C5 HC 및 SI-79X5 HC1 뉴클레오타이드 서열
CAAGTTCAGCTCAAGCAGTCTGGCCCTGGCCTGGTTCAGCCTTCTCAGAGCCTGAGCATCACCTGTACCGTGTCCGGCTTCTCCCTGACCAATTACGGCGTGCACTGGGTTCGACAGAGCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGCTGGGAGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCTTTCACCTCTCGGCTGTCTATCAACAAGGACAACTCCAAGAGCCAGGTGTTCTTCAAGATGAACTCCCTGCAGTCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGTGCTCGGGCCCTGACCTACTACGACTACGAGTTTGCTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTTTCTGCTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAGGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTTGA
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Claims (34)
- 인간 EGFR에 대해 결합 특이성(binding specificity)을 갖는 인간 상피 성장 인자 수용체(epithelium growth factor receptor; EGFR) 결합 펩타이드로서, 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 57, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83에 대해 적어도 98%, 95%, 또는 92%의 서열 동일성(sequence identity)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 인간 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 결합 펩타이드.
- 제1항에 있어서, 가변 중쇄(VH) 사슬 및 가변 경쇄(VL) 사슬을 포함하고,
VH 사슬은 서열번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 또는 41에 대해 적어도 98%, 95%, 또는 92% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
VL 사슬은 서열번호 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 또는 43에 대해 적어도 98%, 95%, 또는 92% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, EGFR 결합 펩타이드. - 제2항에 있어서, scFv 도메인(domain)을 포함하고, scFv 도메인은 VH 사슬 및 VL 사슬을 포함하고, scFv 도메인은 서열번호 57, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 또는 83에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, EGFR 결합 펩타이드.
- 제3항에 있어서, scFv 도메인의 적어도 하나의 말단에 연결된 히스티딘 잔기(histidine residue)를 포함하고, EGFR 결합 펩타이드는 57에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, EGFR 결합 펩타이드.
- 제2항에 있어서, Fab 도메인을 포함하고, Fab 도메인은 VH 사슬 및 VL 사슬을 포함하는, EGFR 결합 펩타이드.
- 제5항에 있어서, Fab-모노Fc 융합 단백질(Fab-monoFc fusion protein)을 제공하기 위해 Fab 도메인에 연결된 Fc 도메인을 추가로 포함하고, Fc 도메인은 서열번호 45 및 47로부터 선택되는 아미노산 서열에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, EGFR 결합 펩타이드.
- 인간 EGFR에 대해 결합 특이성을 갖는 항체-유사 단백질로서, 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL)를 갖는 EGFR 결합 도메인을 포함하고,
VH 사슬은 서열번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 또는 41에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
VL 사슬은 서열번호 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 또는 43에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 항체-유사 단백질. - 제7항에 있어서, 서열번호 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 또는 이의 조합에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 scFv 도메인을 포함하는, 항체-유사 단백질.
- 제7항에 있어서, 항체-유사 단백질은 서열번호 137, 139; 141, 143; 141, 149, 151,139; 145, 147, 또는 이의 조합에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단일특이적 항체(monospecific antobody)인, 항체-유사 단백질.
- 제7항에 있어서, 항체-유사 단백질은 서열번호 137, 145, 139, 147, 141, 145, 143, 147, 141, 145, 149, 147, 151, 145, 139, 147 또는 이의 조합에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 항체인, 항체-유사 단백질.
- 제7항에 있어서, 항체-유사 단백질은 서열번호 85, 87; 89, 91; 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 또는 이의 조합에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 오중특이적 항체(peta-specific antiboddy)인, 항체-유사 단백질.
- 제7항에 있어서, 항체-유사 단백질은 서열번호 109, 111, 113, 115, 117, 119, 또는 이의 조합에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 육중특이적 항체(hexa-specific antibody)인, 항체-유사 단백질.
- 제7항에 있어서, 중쇄(heavy chain; HC) 및 경쇄 (light chain; LC)를 포함하고,
HC는 서열번호 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113, 117, 137, 141, 145, 또는 151에 대해 적어도 98%, 95%, 또는 92%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
LC는 서열번호 87, 91, 95, 99, 103, 107, 111, 115, 119, 139, 143, 147, 또는 149에 대해 적어도 98%, 95%, 또는 92%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 항체-유사 단백질. - 제7항에 있어서, 중쇄 단량체 및 경쇄 단량체를 포함하고, 중쇄 단량체는 N 말단 및 C 말단을 갖고, 직렬로(in tandem) N 말단에서 C 말단으로,
N 말단의 선택적 제1 결합 도메인 (D1),
경쇄를 포함하는 제2 결합 도메인(D2)으로서의 Fab 도메인,
Fc 도메인,
선택적 제3 결합 도메인 (D3), 및
C 말단의 선택적 제4 결합 도메인 (D4)
을 포함하고,
경쇄는 C 말단에 공유결합에 의해 부착된 선택적 제5 결합 도메인(D5), N 말단에 공유결합에 의해 부착된 선택적 제6 결합 도메인(D6), 또는 이의 조합을 포함하고, D1, D2, D3, D4, D5 및 D6 중 적어도 하나는 EGFR 결합 도메인을 포함하는, 항체-유사 단백질. - 제14항에 있어서, D1 또는 D2 중 적어도 하나는 EGFR 결합 도메인을 포함하는, 항체-유사 단백질.
- 제14항에 있어서, 각각의 D3, D4, D5 및 D6은 EGFR 결합 도메인을 포함하는, 항체-유사 단백질.
- 제14항에 있어서, 항체-유사 단백질은 서열번호 137, 145, 139, 147; 141, 145, 143, 147; 141, 145, 149, 147; 151, 145, 139, 또는 147에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 항체인, 항체-유사 단백질.
- 제17항에 있어서, 이중특이적 항체는 EGFR 결합 도메인을 포함하는 D2와 비대칭이고, D3은 CD3에 대해 결합 특이성을 갖는, 항체-유사 단백질.
- 제7항에 있어서, N 말단 및 C 말단을 갖고,
N 말단에서 C 말단으로, 제1 결합 도메인 (mD1), 가변 중쇄(VH), CH1 도메인, 제1 힌지(hinge), 제1 CH2 도메인, 제1 CH3 도메인, 및 제4 결합 도메인 (mD4)을 포함하는 제1 단량체,
N 말단에서 C 말단으로, 제2 결합 도메인 (mD2), 가변 경쇄(VL), CL 도메인, 제2 힌지, 제2 CH2 도메인, 및 제2 CH3 도메인, 및 제5 결합 도메인 (mD5)을 포함하는 제2 단량체
를 포함하고,
CH 사슬 및 CL 사슬은 제3 결합 도메인 (mD3)을 형성하고,
제1 단량체 및 제2 단량체는 CH1 도메인과 CL 도메인 사이의 적어도 하나의 이황화 결합(disulfide bond), 및 제1 힌지와 제2 힌지 사이의 적어도 하나의 이황화 결합을 통해 공유결합으로 쌍을 형성하고, 다중특이적 항체-유사 단백질은 적어도 이중특이적인, 항체-유사 단백질. - 제19항에 있어서, mD1, mD2, mD3, mD5, 및 mD5 중 적어도 하나는 EGFR 결합 도메인을 포함하는, 항체-유사 단백질.
- 제19항에 있어서, mD3 또는 mD2 도메인 중 적어도 하나는 EGFR 결합 도메인을 포함하는, 항체-유사 단백질.
- 제19항에 있어서, mD2, mD4, mD5 각각은 EGFR 결합 도메인을 포함하는, 항체-유사 단백질.
- 제19항에 있어서, 서열번호 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 또는 이의 조합에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 항체-유사 단백질.
- 서열번호 121, 125, 129, 또는 133에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄.
- 123, 127, 131, 또는 135에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
- 제7항의 항체-유사 단백질을 암호화(encoding)하는 단리된 핵산 서열.
- 제26항의 단리된 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터(expression vector).
- 제26항의 단리된 핵산 서열을 포함하는 숙주 세포.
- 제7항의 항체-유사 단백질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제7항의 항체-유사 단백질 및 세포독성제(cytotoxic agent)를 포함하는 면역접합체(immunoconjugate).
- 제30항의 면역접합체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 대상체(subject)에서 암, 자가면역 질병 또는 감염성 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 제7항의 정제된 항체 유사 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제7항의 항체 유사 단백질을 생산하기 위한 방법으로서,
숙주 세포를 배양하여 제9항의 항체 유사 단백질을 암호화하는 DNA 서열을 발현시키는 단계, 및
다중특이적 항체-유사 단백질을 정제하는 단계
를 포함하는, 방법. - 제7항의 항체-유사 단백질의 유효 농도를 포함하는 용액으로서, 상기 용액은 대상체의 혈장인 용액.
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