KR20230117178A - T 세포 인게이저 치료제의 개발 및 적용 - Google Patents

T 세포 인게이저 치료제의 개발 및 적용 Download PDF

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강 쉬
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Abstract

본 개시내용은 T 세포 인게이저 치료제의 개발 및 적용에 관한 것이다. T 세포 인게이저는 표적 세포의 표면에 있는 BCMA에 결합하는 제1 결합 구조 도메인 및 T 세포의 표면에 있는 CD3에 결합하는 제2 결합 구조 도메인을 함유하는 T 세포 이중특이적 항체이다. 상기 이중특이적 항체는 우수한 내약성을 갖고, BCMA와 수용체 APRIL의 결합을 효과적으로 차단할 수 있고, 체중 감소와 같은 부작용을 갖지 않는다.

Description

T 세포 인게이저 치료제의 개발 및 적용
본 개시내용은 T 세포 인게이저(engager) 치료제, 특히 BCMA 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 개발과 적용, 및 이의 적용에 관한 것이다.
B 세포 성숙 항원(BCMA)은 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리의 구성원으로서 골수종 세포의 표면에서 광범위하게 발현되고, 정상 조직에서는 형질 세포에서만 발현되고 미감작 B 세포, CD34+ 조혈 줄기 세포 및 기타 정상 조직에서는 발현되지 않는다. BCMA 결핍 마우스는 정상 B 세포 발달과 체액성 면역 반응을 가진다. 다발성 골수종 환자 샘플에서, 리간드 APRIL(증식 유도 리간드)은 BCMA에 결합한 후 골수종 세포 생장 및 증식을 자극할 수 있고 동시에 종양 세포 아폽토시스를 방해할 수 있다. 악성 형질 세포에서의 BCMA 발현이 정상 형질 세포에서의 BCMA 발현보다 유의미하게 더 높기 때문에, BCMA는 면역요법을 위한 중요한 표적이 되었다.
혈액 악성 종양에서, 다발성 골수종은 노인에서 자주 발생하는 두 번째로 가장 흔한 질환이다. 환자의 골수에서의 악성 증식 형질 세포의 축적은 골수 부전 및 면역 기능 상실로 이어질 수 있으며, 종종 다발성 골용해성 병변, 고칼슘혈증, 빈혈 및 신장 손상을 동시에 동반한다. 프로테아좀 억제제, 면역조절제 및 표적화 항체를 비롯한 신약이 최근 몇 년 동안 환자 생존을 상당히 연장하였지만, 거의 모든 환자들이 재발한다. 개발 중인 신규 요법, 예컨대, CAR-T 세포(키메라 항원 수용체 T 세포)는 제조 과정이 복잡하고 치료 비용이 높으며 재발률이 높고; 항체 약물 접합체(ADC)는 접합된 독소의 안전성으로 인해 저용량으로 제한되고; 이전에 개발된 BCMA 이중특이적 항체는 임상적으로 꽤 효과적인 것으로 확인되지만, 용량 증가는 강력한 사이토카인 폭풍 증후군을 유발할 수 있고 환자의 생명을 위태롭게 할 수 있는 부작용 증가를 동반한다. 따라서, 더 안전하고 더 효과적인 신약을 개발할 필요가 당분야에 남아 있다.
T 세포 이중특이적 항체(또는 T 세포 인게이저로서 지칭됨)는 한 말단에서 표적 세포 표면 항원을 인식하고(항원 아암(arm)) 다른 말단에서 T 세포 CD3 수용체에 결합하는(CD3 아암) 특수하게 구축된 항체 분자이다. CD3의 ε 쇄를 표적화하는 항체를 사용하여 T 세포의 CD3을 TCR/펩티드/HLA와 같은 방식으로 응집시킴으로써, T 세포를 활성화시키고 종양을 사멸한다. BCMA×CD3 이중특이적 분자는 골수종 세포에서 발현된 BCMA 및 T 세포에 존재하는 CD3ε 쇄(CD3e)를 표적화하는 T 세포 TCB 항체이다. BCMA×CD3 이중특이적 분자의 작용 기작은 BCMA+ 골수종 세포 및 CD3+ T 세포 둘 다에 결합하여, T 세포 활성화 및 T 세포 매개 세포 사멸을 야기하는 단계를 포함한다.
정상 면역 반응 동안, TCR은 감염되었거나 돌연변이된 세포의 외인성 펩티드-인간 백혈구 항원 복합체(HLA)에 저친화성(약 1 내지 100 μM)으로 결합하고, CD3을 통해 활성화 신호를 핵 내로 전달도입하고, 전사 인자 및 이의 다운스트림 단백질(사이토카인, 그랜자임, 퍼포린 등)의 발현을 활성화시키는데, 이때 TCR 복합체에 의해 생성된 신호 강도는 T 세포의 운명을 결정할 것이다. 신호전달 복합체의 ε, γ, δ 및 ζ 서브유닛은 서로 회합하여 CD3ε-γ 이종이량체, CD3ε-δ 이종이량체 및 CD3ζ-ζ 동종이량체를 형성한다. 초기에 개발된 CD3 이중특이적 항체는 대체로 몇몇 뮤린 항체, 예컨대, OKT3, L2K, UCHT1 및 TR66에 기반하였고 고친화성을 가진다. 임상연구에서, CD3 항체의 과도하게 강한 친화성은 T 세포의 과도한 활성화 및 많은 수의 사이토카인의 방출로 이어져, 사이토카인 폭풍 증후군을 형성할 것이고; 동시에, 고친화성은 또한 2차 림프 장기에서 이중특이적 항체의 농후화를 유발하여, 종양 조직에의 노출을 감소시킨다는 것을 발견하였다. 항체의 Fc 부분이 Fcγ 수용체에 결합하는 능력은 약물 안전성에 영향을 미치는 또 다른 중요한 요인이다. Fcγ 수용체는 다양한 정상 조직에서 발현되기 때문에, 이중특이적 항체는 Fc를 통해 세포막의 Fcγ 수용체에 결합한 후, Fcγ 수용체 응집으로 인해 다른 말단에 결합된 CD3 수용체의 가교결합 활성화를 일으킴으로써, 심각한 오프-표적(off-target) 독성을 초래할 수 있다. 예를 들어, 초기에 시판된 카투막소맙(catumaxomab)은 간 쿱퍼(Kupffer) 세포에 의해 발현된 Fcy 수용체에 결합하는 Fc 단편으로 인해 빠른 사이토카인 방출을 유발하였다. 약한 Fcγ 수용체 결합 능력을 가진 인간 IgG2 아형(subtype) 또는 IgG4 아형을 사용하거나, CH2의 상응하는 위치에서 아미노산 치환을 추가로 수행함으로써, 예를 들어, 아모르 연구진(Armour et al.)은 IgG1 및 IgG4의 위치 233 내지 236(EU 서열 넘버링)을 IgG2의 상응하는 서열로 치환시킴으로써, Fcγ 수용체와의 결합을 감소시켰고(Armour KL et al., Recombinant human IgG molecules lacking Fc gamma receptor I binding and monocyte triggering activities, Eur J Immunol. 1999 Aug; 29(8):2613-24), 뉴만 연구진(Newman et al.)은 Ser228Pro 및 Leu235Glu 돌연변이를 IgG4에 도입함으로써, Fcγ 수용체와의 결합을 감소시키면서 IgG4 구조를 안정화시켰고(Newman R. et al., Modification of the Fc region of a primatized IgG antibody to human CD4 retains its ability to modulate CD4 receptors but does not deplete CD4(+) T cells in chimpanzees, Clin Immunol. 2001 Feb; 98(2):164-74), 이두소지 연구진(Idusogie et al.)은 위치 Asp270, Lys322, Pro329 또는 Pro331에서의 알라닌 치환이 IgG1과 보체 성분 C1q의 결합 능력을 유의미하게 감소시킴을 발견하였다(Idusogie EE et al., Mapping of the C1q Binding Site on Rituxan, a Chimeric Antibody with a Human IgG1 Fc, J Immunol April 15, 2000, 164 (8) 4178-4184).
종래기술의 문제점을 해결하기 위하여, 본 개시내용은 BCMA 단백질에 대해 고친화성을 가진 신규 BCMA 항체를 제공한다. 또한, 본 개시내용은 BCMA 항체와 CD3 항체에 의해 형성된 신규 BCMA-CD3 κλ 이중특이적 항체를 제공한다. 전체 길이의 IgG 구성을 채택하고 전하를 도입하고 친화성을 최적화함으로써, BCMA-CD3 κλ 이중특이적 항체는 κλ 이중특이적 항체가 BCMA+ 종양 조직에 우선적으로 위치할 수 있게 하고, 저농도에서 활성화된 T 세포를 동원할 수 있으므로, 표적 세포의 효과적인 사멸을 야기하지만, 표적 세포의 부재 하에서 T 세포를 활성화시키지 않는다. 동시에, κλ 이중특이적 항체는 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIIA 등과 같은 수용체에 결합하지 않으므로, 사이토카인 폭풍 발생의 위험을 감소시킨다. 이 신규 BCMA-CD3 κλ 이중특이적 항체가 종양 성장을 효과적으로 억제할 수 있고 효능이 동일한 클래스의 항체보다 더 우수하였다는 것이 재구축된 인간 면역 시스템을 가진 마우스 모델에서 입증된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 BCMA 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 상기 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 코딩하는 핵산을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 상기 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 상기 핵산 또는 벡터를 포함하는 세포를 제공한다.
상기 측면에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 부분에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 인간화된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 이를 코딩하는 핵산, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물 또는 키트를 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 치료 모이어티에 공유 부착된 이중특이적 또는 다중특이적 분자인 전술된 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는 항체-약물 접합체를 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 전술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 세포 및/또는 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, BCMA 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 포유동물에서 BCMA 관련 장애를 치료하기 위한 약물 또는 키트의 제조에 있어서 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 세포 및/또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 항체는 BCMA 단백질의 검출, BCMA와 관련된 질환의 진단, 치료 또는 예방을 포함하는 다양한 적용에 사용될 수 있다.
도 1은 인간 및 사이노몰구스 원숭이 BCMA-mFc 2가 재조합 단백질 및 BCMA-hFc kih 1가 재조합 단백질의 SDS-PAGE 결과를 보여준다.
도 2는 인간 BCMA 안정적 형질감염 세포 및 사이노몰구스 원숭이 BCMA 안정적 형질감염 세포 둘 다가 유세포분석에 의해 검출되었고, 인간 BCMA 안정적 형질감염 세포(CHO-hBCMA-2C2) 및 사이노몰구스 원숭이 BCMA 안정적 형질감염 세포(CHO-cynoBCMA-1A2) 둘 다가 높은 수준의 BCMA를 발현함을 보여준다.
도 3은 CD3εγ-Fc 재조합 단백질에 대한 SDS-PAGE 결과를 보여준다.
도 4는 인간화 CD3 항체와 CD3εγ-Fc 재조합 단백질의 결합을 보여준다.
도 5는 인간화 CD3 항체와 Jurkat 세포의 결합을 보여준다.
도 6은 BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체와 BCMA 안정적 형질감염 세포의 결합을 보여준다.
도 7은 BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체와 BCMA+ 종양 세포의 고친화성 결합을 보여준다.
도 8은 BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체와 Jurkat 세포의 결합을 보여준다.
도 9는 BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체와 인간 말초 혈액 T 세포의 결합을 보여준다.
도 10은 BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체에 의한 NCI-H929 세포의 사멸 및 T 세포의 활성화를 보여주는 것으로, 이때 도 10a는 NCI-H929 세포의 사멸을 보여주고, 도 10b는 T 세포의 활성화를 보여준다.
도 11은 BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체에 의한 RPMI-8226 세포의 사멸 및 T 세포의 활성화를 보여주는 것으로, 이때 도 11a는 RPMI-8226 세포의 사멸을 보여주고, 도 11b는 T 세포의 활성화를 보여준다.
도 12는 BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체에 의한 T 세포 신호전달 경로의 활성화를 보여준다.
도 13은 BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체에 의한 말초 혈액 T 세포의 활성화를 보여준다.
도 14는 BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체와 활성화된 FcγR 수용체의 결합을 보여준다.
도 15는 BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체에 의한 BCMA와 수용체 APRIL의 결합의 차단을 보여준다.
도 16은 면역결핍 마우스에서 피하 NCI-H929 이종이식 종양 모델에 대한 BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체의 억제 효과를 보여준다.
I. 정의
본 개시내용에서, 달리 특정되지 않는 한, 본원에서 사용된 과학 용어와 기술 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 가진다. 또한, 본원에서 사용된 바와 같이, 단백질 및 핵산 화학, 분자생물학, 세포 및 조직 배양, 미생물학, 면역학, 및 본원에서 이용된 실험실 절차는 상응하는 분야에서 널리 사용되는 용어 및 관용적인 절차이다. 한편, 본 개시내용을 더 잘 이해하도록, 관련 용어의 정의와 설명을 이하에서 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "BCMA"는 동물, 바람직하게는 인간에 함께 존재하는 BCMA 그 자체 및 이의 임의의 변이체, 동형(isotype) 및 파랄로그(paralog)의 개념을 의미할 수 있다.
용어 "인간 BCMA"는 인간 기원의 BCMA를 지칭하고 바람직하게는 진뱅크(Genbank) 수탁번호 AB052772.1의 아미노산 서열을 가질 수 있으나 이로 제한되지 않는다.
용어 "항-BCMA 항체" 및 "BCMA 결합 항체"는 항체가 BCMA를 표적화하는 데 있어서 진단제 및/또는 치료제로서 유용할 정도로 충분한 친화성으로 BCMA에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 한 실시양태에서, 항-BCMA 항체와 무관한 비-BCMA 단백질의 결합 정도는 예를 들어, 방사면역어세이(RIA)에 의해 측정될 때 약 10% 미만의 항체와 BCMA의 결합이다. 특정 실시양태에서, BCMA 결합 항체는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM 또는 ≤ 0.001 nM(예를 들어, 10-8 M 이하, 예를 들어, 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수(Kd)를 가진다. 특정 실시양태에서, 항-BCMA 항체는 상이한 종으로부터의 BCMA 사이에 보존된 BCMA 에피토프에 결합한다.
달리 특정되지 않는 한, "CD3"은 영장류(예를 들어, 인간), 비인간 영장류(예를 들어, 사이노물구스 원숭이) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)와 같은 포유동물을 포함하는 임의의 척추동물 공급원으로부터의 임의의 천연 CD3을 의미한다. 상기 용어는 "전체 길이" 미가공된 CD3뿐만 아니라 세포에서의 가공으로부터 유래한 임의의 형태의 CD3도 포괄한다. 상기 용어는 CD3의 천연 생성 변이체, 예컨대, 스플라이싱 변이체 또는 대립형질 변이체도 포괄한다. 한 실시양태에서, CD3은 인간 CD3, 특히 인간 CD3의 ε 서브유닛(CD3ε)이다. 인간 CD3ε의 아미노산 서열은 UniProt(www.uniprot.org) 수탁번호 P07766(버전 144) 또는 NCBI(www.ncbi.nlm.nih.gov/) RefSeq NP_000724.1로 제시된다. 사이노몰구스 원숭이 CD3ε의 아미노산 서열은 NCBI 진뱅크 수탁번호 BAB71849.1로 제시된다.
용어 "세포 표면"은 당분야에서 그의 통상적인 의미에 따라 사용되므로, 단백질 및 다른 분자에 결합함으로써 접근될 수 있는 세포 외부를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 플러스 또는 마이너스 10% 이내를 의미한다. 정수가 필요한 경우, 상기 용어는 주어진 값 또는 범위의 플러스 또는 마이너스 10% 내에서 가장 가까운 정수로 반올림되거나 반내림되는 정수를 지칭한다.
항체의 폴리펩티드 쇄 서열과 관련하여 어구 "실질적으로 동일한"은 기준 폴리펩티드 쇄 서열에 대해 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 나타내는 항체를 의미하는 것으로 이해된다. 핵산 서열과 관련하여, 상기 용어는 기준 핵산 서열에 대해 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 나타내는 뉴클레오타이드 서열을 의미하는 것으로 이해된다.
서열 "유사성" 또는 "동일성"은 당분야에 잘 공지되어 있는 의미를 갖고, 2개의 핵산 또는 폴리펩티드 분자 또는 영역 사이의 서열 동일성의 백분율은 공개된 기법을 이용함으로써 계산될 수 있다. 서열 동일성은 전체 길이 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩티드를 따라, 또는 분자의 영역을 따라 측정될 수 있다. 2개의 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩티드 사이의 동일성을 측정하는 많은 방법들이 있지만, 용어 "동일성"은 기술자에게 잘 공지되어 있다(Carrillo, H. & Lipman, D. SIAM J Applied Math 48: 1073 (1988)).
"치환된" 변이체는 천연 서열에서 적어도 하나의 아미노산 잔기가 제거되고 상이한 아미노산이 그의 동일한 위치에 삽입되어 있는 변이체이다. 치환은 분자의 오직 하나의 아미노산만이 치환되는 단일 치환일 수 있거나; 다수의 아미노산이 치환되는 다중 치환일 수 있고, 이때 2개 이상의 아미노산이 동일한 분자에서 치환된다. 다중 치환은 연속 부위에 있을 수 있다. 유사하게, 아미노산은 다수의 잔기로 치환될 수 있고, 이때 이러한 변이체는 치환 및 삽입 둘 다를 포함한다. "삽입" 변이체는 하나 이상의 아미노산이 천연 서열의 특정 위치에서 한 아미노산에 바로 인접하여 삽입되는 변이체이다. 바로 인접한 아미노산은 아미노산의 α-카복실 또는 α-아민 작용기에 부착된 것을 의미한다. "결실" 변이체는 천연 아미노산 서열에서 하나 이상의 아미노산이 제거된 변이체이다. 전형적으로, 결실 변이체는 1개 또는 2개의 아미노산이 분자의 특정 영역에서 결실되어 있다.
항체의 가변 도메인과 관련하여, 용어 "가변"은 항체 사이에서 서열 면에서 광범위하게 상이하고 특정 항체와 그의 특이적 표적의 특이적 인식 및 결합에 사용되는, 관련 분자의 특정 부분을 의미한다. 그러나, 가변성은 항체의 가변 도메인 전체에 균일하게 분포되지 않는다. 가변성은 모두 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인 내에 위치하는 상보성 결정 영역(CDR; 즉, CDR1, CDR2 및 CDR3) 또는 초가변 영역의 3개의 분절로서 공지되어 있는 영역에 집중되어 있다. 가변 도메인 내의 고도로 보존된 부분은 프레임워크(FR) 영역 또는 프레임워크 서열로서 지칭된다. 천연 중쇄 및 경쇄의 각각의 가변 도메인은 주로 β-접힘 구성을 채택하는 4개의 FR 영역을 포함하고, 이들은 3개의 CDR에 의해 연결되고, CDR은 루프를 형성하고, 루프는 β-접힘 구성에 연결되고 일부 경우 루프는 β-접힘 구성의 일부를 형성한다. 각각의 쇄의 CDR은 전형적으로 FR 영역에 의해 근접하게 함께 연결되고 다른 쇄의 CDR을 사용하여 항체의 표적 결합 부위(에피토프 또는 결정인자)를 형성하는 데 도움을 준다. 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 면역글로불린의 아미노산 잔기의 넘버링은 카바트 연구진(Kabat et al.)에 의해 편집된 면역글로불린의 아미노산 잔기 넘버링 시스템에 따라 수행된다. 하나의 CDR은 관련 에피토프에 특이적으로 결합하는 능력을 가질 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 항체의 "항체 단편" 또는 "항원 결합 단편"은 전체 길이 미만이지만 항원에 결합하는 항체의 가변 영역의 적어도 일부(예를 들어, 하나 이상의 CDR 및/또는 하나 이상의 항체 결합 부위)를 포함하는, 전체 길이 항체의 임의의 부분을 의미하므로, "항체 단편" 또는 "항원 결합 단편"은 결합 특이성뿐만 아니라 전체 길이 항체의 특이적 결합 능력의 적어도 일부도 보유한다. 따라서, 항원 결합 단편은 항체 단편의 기원이 되는 항체와 동일한 항원에 결합하는 항원 결합 부분을 포함하는 항체 단편을 의미한다. 항체 단편은 전체 길이 항체의 효소 처리에 의해 생성된 항체 유도체뿐만 아니라, 합성에 의해 생성된 유도체, 예를 들어, 재조합에 의해 생성된 유도체도 포함한다. 항체는 항체 단편을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 단일 쇄 Fv(scFv), Fv, dsFv, 디아바디, Fd 및 Fd' 단편, 및 변형된 단편을 비롯한 기타 단편을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 상기 단편은 예를 들어, 이황화 결합 및/또는 펩티드 링커에 의해 함께 연결된 다수의 쇄를 포함할 수 있다. 항체 단편은 일반적으로 적어도 또는 약 50개의 아미노산, 전형적으로 적어도 또는 약 200개의 아미노산을 포함한다. 항원 결합 단편은 항체 단편이 (예를 들어, 상응하는 영역의 치환에 의해) 항체 프레임워크에 삽입될 때, 항원에 면역특이적으로 결합하는(즉, 적어도 또는 적어도 약 107 내지 108 M-1의 Ka를 나타내는) 항체를 생성하는 임의의 항체 단편을 포함한다. "기능성 단편" 또는 "항-BCMA 항체의 유사체"는 수용체가 리간드에 결합하거나 신호 전달도입을 시작하는 능력을 방해하거나 실질적으로 감소시키는 단편 또는 유사체이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 기능성 단편은 일반적으로 "항체 단편"과 동일한 의미를 가지며, 항체의 경우, 수용체가 리간드에 결합하거나 신호 전달도입을 시작하는 능력을 방해하거나 실질적으로 감소시키는 단편, 예를 들어, Fv, Fab, F(ab')2 등과 동일한 의미를 가진다. "Fv" 단편은 비공유 결합된 중쇄의 가변 도메인과 경쇄의 가변 도메인에 의해 형성된 이량체(VH-VL 이량체)로 구성된다. 이 구성에서, 각각의 가변 도메인의 3개의 CDR은 온전한 항체의 경우와 같이 서로 상호작용하여 VH-VL 이량체의 표면에서 표적 결합 부위를 결정한다. 6개의 CDR은 함께 표적 결합 특이성을 온전한 항체에 부여한다. 그러나, 단일 가변 도메인(또는 3개의 표적 특이적 CDR만을 포함하는 Fv의 절반)조차도 여전히 표적을 인식하고 표적에 결합하는 능력을 가질 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "이중특이적 항체(BsAb)"는 2개의 상이한 항원 결정인자에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 및/또는 항원 결합 분자를 의미한다. 일반적으로, 이중특이적 항체 및/또는 항원 결합 분자는 상이한 항원 결정인자에 각각 특이적인 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이중특이적 항체 및/또는 항원 결합 분자는 2개의 항원 결정인자, 특히 2종의 상이한 세포에서 발현된 2개의 항원 결정인자에 동시에 결합할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "단일클론 항체"는 동일한 항체의 집단을 지칭하고, 이는 단일클론 항체의 집단 내의 각각의 개별 항체 분자가 또 다른 항체 분자와 동일함을 의미한다. 이 성질은 항체의 다중클론 집단의 성질과 대비되고, 항체의 다중클론 집단은 복수의 상이한 서열을 가진 항체를 포함한다. 단일클론 항체는 잘 알려진 많은 방법들에 의해 제조될 수 있다(Smith et al. (2004) J. Clin. Pathol.57, 912-917; and Nelson et al., J Clin Pathol (2000), 53, 111-117). 예를 들어, 단일클론 항체는 예를 들어, 골수종 세포와 융합하여 B 세포를 불멸화시켜 하이브리도마 세포주를 생성함으로써 제조될 수 있거나, B 세포를 EBV와 같은 바이러스로 감염시킴으로써 제조될 수 있다. 항체의 뉴클레오타이드를 코딩하는 인공 서열을 보유하는 플라스미드로 숙주 세포를 형질전환시킴으로써 시험관내에서 숙주 세포의 클론 집단으로부터 항체를 제조하기 위해 재조합 기법을 이용할 수도 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이브리도마" 또는 "하이브리도마 세포"는 항체를 생성하는 림프구와 항체를 생성하지 않는 암 세포의 융합으로부터 생성된 세포 또는 세포주(전형적으로 골수종 또는 림프종 세포)를 지칭한다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 하이브리도마를 증식시키고 계속 공급하여 특정 단일클론 항체를 생성할 수 있다. 하이브리도마 제조 방법은 당분야에 공지되어 있다. 용어 "하이브리도마" 또는 "하이브리도마 세포"를 언급할 때, 이것은 하이브리도마의 서브클론 및 자손 세포도 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 전체 길이 항체는 2개의 전체 길이 중쇄(예를 들어, VH-CH1-CH2-CH3 또는 VH-CH1-CH2-CH3-CH4), 2개의 전체 길이 경쇄(VL-CL) 및 힌지 영역을 가진 항체, 예를 들어, 항체 분비 B 세포에 의해 천연적으로 생성된 항체 및 합성에 의해 제조된 동일한 도메인을 가진 항체이다.
용어 "키메라 항체"는 가변 영역 서열이 한 종으로부터 유래하고 불변 영역 서열이 또 다른 종으로부터 유래한 항체, 예컨대, 가변 영역 서열이 마우스 항체로부터 유래하고 불변 영역 서열이 인간 항체로부터 유래한 항체를 지칭한다.
"인간화" 항체는 비인간 면역글로불린으로부터 유래한 최소 서열을 함유하는 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 쇄 또는 이의 단편(예를 들어, Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 다른 항원 결합 하위서열)인 비인간(예를 들어, 마우스) 항체의 형태를 의미한다. 바람직하게는, 인간화 항체는 수용자 항체의 상보성 결정 영역(CDR)의 잔기가 원하는 특이성, 친화성 및 능력을 가진 비인간 종(공여자 항체), 예컨대, 마우스, 래트 또는 토끼로부터의 CDR 잔기로 대체되어 있는 인간 면역글로불린(수용자 항체)이다.
나아가, 인간화에서 VH 및/또는 VL의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 영역 내의 아미노산 잔기를 돌연변이시킴으로써, 항체의 하나 이상의 결합 성질(예를 들어, 친화성)을 개선하는 것도 가능하다. 돌연변이는 예를 들어, PCR 매개 돌연변이유발에 의해 도입될 수 있고, 항체 결합 또는 다른 기능성에 대한 이의 효과는 본원에 기재된 시험관내 또는 생체내 어세이를 이용함으로써 평가될 수 있다. 전형적으로, 보존적 돌연변이가 도입된다. 이러한 돌연변이는 아미노산 치환, 추가 또는 결실일 수 있다. 또한, CDR 내의 돌연변이는 전형적으로 1개 또는 2개를 초과하지 않는다. 따라서, 본 개시내용의 인간화 항체는 CDR 내에 1개 또는 2개의 아미노산 돌연변이를 포함하는 항체도 포괄한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "CDR"은 상보성 결정 영역을 지칭하고, 공지된 바와 같이, 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 각각은 3개의 CDR을 가진다. CDR은 초가변 영역으로서도 공지되어 있고, 항체의 중쇄 및 경쇄 각각의 가변 영역에 존재하고, CDR의 1차 구조에서 가변성이 매우 높은 부위를 가진다. 본 명세서에서, 중쇄 CDR은 중쇄의 아미노 말단 서열의 아미노 말단부터 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 표시되고, 경쇄 CDR은 경쇄의 아미노 말단 서열의 아미노 말단부터 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 표시된다. 이 부위들은 3차 구조에서 서로 인접하고 항체에 결합되는 항원의 특이성을 결정한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "에피토프"는 항체의 파라토프에 결합된 항원의 임의의 항원 결정인자를 지칭한다. 에피토프 결정인자는 통상적으로 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 화학적 활성 표면 유형의 분자를 포함하고 통상적으로 특정 전하 특성뿐만 아니라 특정 3차원 구조 특성도 가진다.
본원에서 사용된 바와 같이, 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 관련하여 "특이적 결합" 또는 "면역특이적 결합"은 본원에서 상호교환 가능하게 사용되고 항체 또는 항원 결합 단편이 항체와 항원의 항체 결합 부위 사이의 비공유 상호작용을 통해 동일한 항원과 하나 이상의 비공유 결합을 형성하는 능력을 의미한다. 항원은 단리된 항원일 수 있거나 종양 세포에 존재할 수 있다. 일반적으로, 항원에 면역특이적으로 결합하는(또는 특이적으로 결합하는) 항체는 약 1×107 M-1 또는 1×108 M-1 이상의 친화성 상수 Ka(또는 1×10-7 M 또는 1×10-8 M 이하의 해리 상수(Kd))로 항원에 결합한다. 친화성 상수는 항체 반응에 대한 표준 동역학 방법, 예를 들어, 면역어세이, 표면 플라즈몬 공명(SPR)(Rich and Myszka (2000) Curr. Opin. Biotechnol 11:54; Englebienne (1998) Analyst. 123:1599), 등온 적정 열량측정(ITC), 또는 당분야에 공지되어 있는 다른 동역학 상호작용 어세이에 의해 측정될 수 있다(항체의 결합 친화성을 계산하는 예시적인 SPR 및 ITC 방법을 설명하는 미국 특허 제7,229,619호도 참조). 결합 속도를 실시간으로 검출하고 모니터링하는 장치 및 방법은 공지되어 있고 상업적으로 이용 가능하다(BiaCore 2000, 스웨덴 업살라 소재 비아코어 아베(Biacore AB) 및 지이 헬쓰케어 라이프 사이언시스(GE Healthcare Life Sciences); 문헌[Malmqvist (2000) Biochem. Soc. Trans. 27: 335] 참조).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "폴리뉴클레오타이드" 및 "핵산 분자"는 전형적으로 포스포디에스테르 결합에 의해 함께 연결된, 데옥시리보핵산(DNA) 및 리보핵산(RNA)을 포함하는, 적어도 2개의 연결된 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유도체를 포함하는 올리고머 또는 중합체를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "핵산 분자"는 DNA 분자 및 RNA 분자를 포함하기 위한 것이다. 핵산 분자는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있고 cDNA일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단리된 핵산 분자는 핵산 분자의 천연 공급원에 존재하는 다른 핵산 분자로부터 단리된 핵산 분자이다. cDNA 분자와 같은 "단리된" 핵산 분자는 재조합 기법에 의해 제조될 때 다른 세포 물질 또는 배양 배지를 실질적으로 함유하지 않을 수 있거나, 화학적으로 합성될 때 화학적 전구체 또는 다른 화학적 성분을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 본원에서 제공된 예시적인 단리된 핵산 분자는 제공된 항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 단리된 핵산 분자를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 핵산 서열, 영역, 요소 또는 도메인과 관련하여 "작동 가능하게 연결된"은 핵산 영역이 서로 기능적으로 관련되어 있음을 의미한다. 예를 들어, 프로모터는 프로모터가 핵산의 전사를 조절하거나 매개하도록 폴리펩티드를 코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결될 수 있다.
본원에 기재된 서열목록에 제시된 서열에 대한 "보존적 서열 변형", 즉 핵산에 의해 코딩되거나 아미노산 서열을 함유하는 항체와 항원의 결합을 제거하지 않는 뉴클레오타이드 서열 및 아미노산 서열 변형도 제공된다. 이러한 보존적 서열 변형은 보존적 뉴클레오타이드 치환 및 아미노산 치환, 및 뉴클레오타이드 추가 및 아미노산 추가, 및 뉴클레오타이드 결실 및 아미노산 결실을 포함한다. 예를 들어, 변형은 당분야에 공지되어 있는 표준 기법, 예컨대, 부위 지정 돌연변이유발 및 PCR 매개 돌연변이유발에 의해 본원에 기재된 서열목록에 도입될 수 있다. 보존적 서열 변형은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 가진 아미노산 잔기로 대체되는 보존적 아미노산 치환을 포함한다. 유사한 측쇄를 가진 아미노산 잔기의 패밀리는 당분야에서 정의되어 있다. 이러한 패밀리는 염기성 측쇄를 가진 아미노산(예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 가진 아미노산(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 전하를 띠지 않는 극성 측쇄를 가진 아미노산(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄를 가진 아미노산(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), β-분지형 측쇄를 가진 아미노산(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 가진 아미노산(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다. 따라서, 항-BCMA 항체에서 예상되는 비필수 아미노산 잔기는 바람직하게는 동일한 측쇄 패밀리로부터의 또 다른 아미노산 잔기로 대체된다. 항원 결합을 제거하지 않는 보존적 뉴클레오타이드 및 아미노산 치환을 확인하는 방법은 당분야에 잘 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Brummell et al., Biochem. 32: 1180-1187 (1993)]; 문헌[Kobayashi et al., Protein Eng. 12(10): 879-884 (1999)]; 문헌[Burks et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 412-417 (1997)] 참조).
대안적으로, 또 다른 실시양태에서, 돌연변이는 예를 들어, 포화 돌연변이유발에 의해 항-BCMA 항체 코딩 서열의 전부 또는 일부를 따라 무작위로 도입될 수 있고, 생성된 변형된 항-BCMA 항체는 개선된 결합 활성에 대해 스크리닝될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "발현"은 폴리뉴클레오타이드의 전사 및 번역으로 폴리펩티드를 생성하는 과정을 의미한다. 폴리펩티드의 발현 수준은 예를 들어, 숙주 세포로부터 생성된 폴리펩티드의 양을 측정하는 방법을 포함하는, 당분야에 공지되어 있는 임의의 방법을 이용함으로써 평가될 수 있다. 이러한 방법은 ELISA에 의한 세포 용해물 중의 폴리펩티드의 정량, 겔 전기영동에 이은 쿠마시 블루(Coomassie blue) 염색, 로우리(Lowry) 단백질 어세이 및 브래드포드(Bradford) 단백질 어세이를 포함할 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "숙주 세포"는 벡터를 수용하고 유지하고 복제하고 증폭하기 위한 세포이다. 숙주 세포는 또한 벡터에 의해 코딩된 폴리펩티드를 발현하는 데 사용될 수 있다. 숙주 세포가 분열할 때, 벡터에 함유된 핵산이 복제됨으로써, 핵산을 증폭한다. 숙주 세포는 진핵생물 세포 또는 원핵생물 세포일 수 있다. 적합한 숙주 세포는 CHO 세포, 다양한 COS 세포, HeLa 세포 및 HEK 세포, 예컨대, HEK 293 세포를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "벡터"는 벡터가 적절한 숙주 세포 내로 형질전환될 때 하나 이상의 이종 단백질을 발현할 수 있는 복제 가능한 핵산이다. 벡터와 관련하여, 상기 벡터는 폴리펩티드 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산이 전형적으로 제한 효소 절단 및 라이게이션에 의해 도입될 수 있는 벡터를 포함한다. 벡터와 관련하여, 상기 벡터는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터도 포함한다. 벡터는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 숙주 세포 내로 도입하거나, 상기 핵산을 증폭하거나, 상기 핵산에 의해 코딩된 폴리펩티드를 발현/표시하는 데 사용된다. 벡터는 통상적으로 에피좀으로 남아 있으나, 유전자 또는 이의 일부가 게놈의 염색체 내로 통합되도록 설계될 수 있다. 인공 염색체용 벡터, 예컨대, 효모 인공 염색체 벡터 및 포유동물 인공 염색체도 고려된다. 이러한 비히클의 선택 및 사용은 당업자에게 잘 알려져 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 벡터는 "바이러스 벡터" 또는 "바이러스성 벡터"도 포함한다. 바이러스 벡터는 (비히클 또는 셔틀로서) 외인성 유전자를 세포 내로 전달하기 위해 외인성 유전자에 작동 가능하게 연결된 조작된 바이러스이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "발현 벡터"는 DNA 단편의 발현에 영향을 미칠 수 있는 조절 서열, 예컨대, 프로모터 영역에 작동 가능하게 연결된 DNA를 발현할 수 있는 벡터를 포함한다. 이러한 추가 단편은 프로모터 및 터미네이터 서열을 포함할 수 있고 임의로 하나 이상의 복제 기점, 하나 이상의 선택 마커, 인핸서, 폴리아데닐화 신호 등을 포함할 수 있다. 발현 벡터는 전형적으로 플라스미드 또는 바이러스 DNA로부터 유래하거나, 이들 둘 다의 요소를 함유할 수 있다. 따라서, 발현 벡터는 재조합 DNA 또는 RNA 구축물, 예컨대, 플라스미드, 파지, 재조합 바이러스 또는 다른 벡터를 지칭한다. 이러한 발현 벡터는 적절한 숙주 세포 내로 도입되었을 때 클로닝된 DNA를 발현한다. 적합한 발현 벡터는 당업자에게 잘 공지되어 있고, 진핵생물 및/또는 원핵생물 세포에서 복제될 수 있는 발현 벡터 및 에피좀으로 남아 있거나 숙주 세포 게놈 내로 통합되는 발현 벡터를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 질환 또는 질환 상태를 가진 개체의 "치료"는 개체의 증상이 치료 후 부분적으로 또는 완전히 완화되거나 변화되지 않은 상태로 남아 있음을 표시한다. 따라서, 치료는 예방, 치료 및/또는 치유를 포함한다. 예방은 기저 질환을 예방하고/하거나 증상의 악화 또는 질환의 진행을 예방하는 것을 의미한다. 치료는 본원에서 제공된 임의의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 본원에서 제공된 조성물의 임의의 약학적 사용도 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료 효과"는 질환 또는 병태의 증상을 변경시키거나, 전형적으로 개선하거나 완화하거나, 질환 또는 병태를 치유하는 대상체의 치료로부터 비롯된 효과를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료 유효량" 또는 "치료 유효 용량"은 대상체에게 투여된 후 적어도 치료 효과를 생성하기에 충분한 화합물을 포함하는 물질, 화합물, 재료 또는 조성물의 양을 의미한다. 따라서, 이것은 질환 또는 장애의 증상을 예방하거나, 치유하거나, 완화하거나, 차단하거나 부분적으로 차단하는 데 필요한 양이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "예방 유효량" 또는 "예방 유효 용량"은 대상체에게 투여되었을 때 원하는 예방 효과를 가진, 예를 들어, 질환 또는 병태의 발생 또는 재발을 예방하거나 지연시키거나, 질환 또는 병태의 발생 또는 재발 가능성을 감소시키는 화합물을 포함하는 물질, 화합물, 재료 또는 조성물의 양을 의미한다. 완전한 예방 유효 용량은 1회 용량의 투여에 의해 발생할 필요가 없으며 일련의 용량의 투여 후에만 발생할 수 있다. 따라서, 예방 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 인간과 같은 포유동물을 지칭한다.
II. 구체적인 실시양태의 상세한 설명
한 측면에서, 본 개시내용은
(a) 표적 세포의 표면에 있는 BCMA 항원에 결합하는 제1 항원 결합 부분 또는 이의 항원 결합 단편; 및
(b) T 세포의 표면에 있는 CD3 항원에 결합하는 제2 항원 결합 부분 또는 이의 항원 결합 단편
을 포함하는 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공하는 것으로, 이때 제1 항원 결합 부분은 제1 중쇄 및 제1 경쇄를 포함하고, 제1 항원 결합 부분은 제1 항원에 결합하는 제1 결합 도메인을 포함하고, 제1 결합 도메인은 서열번호 12, 13, 14, 26, 27, 28, 36, 37, 43, 44, 50, 55, 56, 57, 65, 66, 71, 72, 73 및 147의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 중쇄 CDR, 및/또는 서열번호 17, 18, 19, 22, 23, 31, 32, 33, 40, 47, 60, 61, 62, 76, 77, 78, 83, 84, 87, 88, 89, 92 및 144의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 경쇄 CDR을 포함하고, 제2 항원 결합 부분은 제2 중쇄 및 제2 경쇄를 포함하고, 제2 항원 결합 부분은 제2 항원에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다.
상기 측면에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 부분에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 12, 26, 55, 65 및 71의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 중쇄 CDR1, 서열번호 13, 27, 36, 43, 50, 56, 66, 72 및 147의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 중쇄 CDR2, 서열번호 14, 28, 37, 44, 57 및 73의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 중쇄 CDR3을 포함하고/하거나; 제1 결합 도메인은 서열번호 17, 22, 31, 47, 60, 76, 83, 87, 92 및 144의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 경쇄 CDR1, 서열번호 18, 23, 32, 40, 61, 77, 84 및 88의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 경쇄 CDR2, 서열번호 19, 33, 62, 78 및 89의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 경쇄 CDR3을 포함한다.
상기 측면들 중 임의의 측면에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 부분에서, 제1 결합 도메인의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 서열번호 12, 13 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 26, 27 및 28의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 12, 36 및 37의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 12, 43 및 44의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 12, 50 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 55, 56 및 57의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 65, 66 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 71, 72 및 73의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 71, 147 및 73의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로부터 선택되고; 제1 결합 도메인의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 서열번호 17, 18 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 22, 23 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 31, 32 및 33의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 17, 40 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 47, 18 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 60, 61 및 62의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 76, 77 및 78의 아미노산 서열의 제1 경쇄의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 83, 84 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 87, 88 및 89의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 92, 23 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 144, 77 및 78의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 12, 13 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 17, 18 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 12, 13 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 22, 23 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 26, 27 및 28의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 31, 32 및 33의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 12, 36 및 37의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 17, 40 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 12, 43 및 44의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 47, 18 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 12, 50 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 17, 40 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 55, 56 및 57의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 60, 61 및 62의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 12, 13 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 17, 40 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 65, 66 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 17, 40 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 71, 72 및 73의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 76, 77 및 78의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 12, 13 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 83, 84 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 12, 13 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 87, 88 및 89의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 12, 13 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 92, 23 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 71, 147 및 73의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 144, 77 및 78의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
전술된 측면들 중 임의의 측면에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 부분에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 10, 24, 34, 41, 48, 53, 63, 69, 79, 145, 150, 154, 158, 162, 166 및 170의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 제1 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 서열번호 15, 20, 29, 38, 45, 51, 58, 67, 74, 81, 85, 90, 142, 148, 152, 156, 160, 164 및 168의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 10의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 15의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 10의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 20의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 24의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 29의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 34의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 38의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 41의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 45의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 48의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 51의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 53의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 58의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 10의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 38의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 63의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 67의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 69의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 74의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 79의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 81의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 10의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 85의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 10의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 90의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 145의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 142의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 150의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 148의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 154의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 152의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 158의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 156의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 162의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 160의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 166의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 164의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 170의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 168의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함한다.
전술된 측면들 중 임의의 측면에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 부분에서, 제2 결합 도메인은 서열번호 114, 115, 116, 119, 122, 125, 128, 131, 134 및 135의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 중쇄 CDR; 및/또는 서열번호 95, 96, 97, 102, 103, 108 및 111의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 경쇄 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 결합 도메인은 서열번호 114, 119 및 134의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 제2 중쇄 CDR1, 서열번호 115 및 135의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 제2 중쇄 CDR2, 서열번호 116, 122, 125, 128 및 131의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 제2 중쇄 CDR3; 및/또는 서열번호 95 및 102의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 제2 경쇄 CDR1, 서열번호 96, 103 및 111의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 제2 경쇄 CDR2, 서열번호 91 및 108의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 제2 경쇄 CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 결합 도메인의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 서열번호 114, 115 및 116의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 119, 115 및 116의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 119, 115 및 122의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 119, 115 및 125의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 119, 115 및 128의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 119, 115 및 131의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 134, 135 및 116의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로부터 선택되고; 제2 결합 도메인의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 서열번호 95, 96 및 97의 아미노산 서열의 제2 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 102, 103 및 97의 아미노산 서열의 제2 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 95, 96 및 108의 아미노산 서열의 제2 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 95, 111 및 108의 아미노산 서열의 제2 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 결합 도메인은 서열번호 114, 115 및 116의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 95, 96 및 97의 아미노산 서열의 제2 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 결합 도메인은 서열번호 114, 115 및 116의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 102, 103 및 97의 아미노산 서열의 제2 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 결합 도메인은 서열번호 114, 115 및 116의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 95, 96 및 108의 아미노산 서열의 제2 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 결합 도메인은 서열번호 114, 115 및 116의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 95, 111 및 108의 아미노산 서열의 제2 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 결합 도메인은 서열번호 112, 117, 120, 123, 126, 129, 132, 136, 138 및 140의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 제2 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 서열번호 93, 98, 100, 104, 106 및 109의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 제2 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 결합 도메인은 서열번호 136의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 93의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 결합 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 93의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 결합 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 98의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 결합 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 100의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 결합 도메인은 서열번호 112의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 결합 도메인은 서열번호 136의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 결합 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함한다.
상기 측면들 중 임의의 측면에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 부분에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄는 κ 경쇄이고 제2 항원 결합 부분의 제2 경쇄는 λ 경쇄이다.
일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 부분의 제2 경쇄 가변 영역은 Gln40Glu 돌연변이(VλCD3:Gln40Glu)를 갖고; 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역은 Gln39Lys 돌연변이(VHCD3:Gln39Lys)를 가진다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄 가변 영역은 Gln42Lys 돌연변이(VκBCMA: Gln42Lys)를 가진다. 일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역은 Gln39Glu 돌연변이(VHBCMA: Gln39Glu)를 가진다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분 및 제2 항원 결합 부분의 Fc 부분은 놉-인투-홀(knob-into-hole) 구조를 채택한다. 일부 바람직한 실시양태에서, Fc 부분은 인간 IgG4의 놉-인투-홀 구조를 채택한다.
일부 실시양태에서, 제1 중쇄는 서열번호 174 및 178 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 중쇄를 포함하고, 제1 경쇄는 서열번호 172 및 176 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 경쇄를 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 중쇄는 서열번호 174 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 중쇄를 포함하고, 제1 경쇄는 서열번호 172 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 경쇄를 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 중쇄는 서열번호 174 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 중쇄를 포함하고, 제1 경쇄는 서열번호 176 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 경쇄를 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 중쇄는 서열번호 178 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 중쇄를 포함하고, 제1 경쇄는 서열번호 172 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 경쇄를 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 중쇄는 서열번호 178 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 중쇄를 포함하고, 제1 경쇄는 서열번호 176 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 중쇄는 서열번호 182 또는 이의 임의의 변이체의 중쇄를 포함하고, 제2 경쇄는 서열번호 180 또는 이의 임의의 변이체의 경쇄를 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 결합 도메인은 서열번호 145의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 142의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하고; 제2 결합 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 결합 도메인은 서열번호 150의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 148의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하고; 제2 결합 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 결합 도메인은 서열번호 154의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 152의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하고; 제2 결합 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 결합 도메인은 서열번호 158의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 156의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하고; 제2 결합 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 결합 도메인은 서열번호 162의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 160의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하고; 제2 결합 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 결합 도메인은 서열번호 166의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 164의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하고; 제2 결합 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 결합 도메인은 서열번호 170의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 168의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하고; 제2 결합 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제1 중쇄는 서열번호 174를 포함하고, 이중특이적 항체의 제1 경쇄는 서열번호 172를 포함하고; 제2 중쇄는 서열번호 182를 포함하고, 제2 경쇄는 서열번호 180을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제1 중쇄는 서열번호 174를 포함하고, 이중특이적 항체의 제1 경쇄는 서열번호 176을 포함하고; 제2 중쇄는 서열번호 182를 포함하고, 제2 경쇄는 서열번호 180을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제1 중쇄는 서열번호 178을 포함하고, 이중특이적 항체의 제1 경쇄는 서열번호 172를 포함하고; 제2 중쇄는 서열번호 182를 포함하고, 제2 경쇄는 서열번호 180을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제1 중쇄는 서열번호 178을 포함하고, 이중특이적 항체의 제1 경쇄는 서열번호 176을 포함하고; 제2 중쇄는 서열번호 182를 포함하고, 제2 경쇄는 서열번호 180을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 앞서 기재된 바와 같은 제1 항원 결합 부분을 포함하는 BCMA 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다.
일부 실시양태에서, BCMA 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 상기 측면들 중 임의의 측면의 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 대해 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 가진다.
한 측면에서, 본 개시내용은 상기 측면들 중 임의의 측면에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 코딩하는 핵산, 또는 이에 대해 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 가진 핵산 분자를 제공한다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 11, 25, 35, 42, 49, 54, 64, 70, 80, 146, 151, 155, 159, 163, 167 및 171의 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택되고/되거나; 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 16, 21, 30, 39, 46, 52, 59, 68, 75, 82, 86, 91, 143, 149, 153, 157, 161, 165 및 169의 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 11의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 16의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 11의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 21의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 25의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 30의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 35의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 39의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 42의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 46의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 49의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 52의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 54의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 59의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 11의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 39의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 64의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 68의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 70의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 75의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 80의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 82의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 11의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 86의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 11의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 91의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 146의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 143의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 151의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 149의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 155의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 153의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 159의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 157의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 163의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 161의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 167의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 165의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 171의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 169의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 175 및 179의 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택되고/되거나; 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 173 및 177의 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 175의 뉴클레오타이드 서열이고, 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 173의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 175의 뉴클레오타이드 서열이고, 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 177의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 179의 뉴클레오타이드 서열이고 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 173의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 179의 뉴클레오타이드 서열이고 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 177의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 113, 118, 121, 124, 127, 130, 133, 137, 139 및 141의 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택되고/되거나; 제2 항원 결합 부분의 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 94, 99, 101, 105, 107 및 110의 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 137의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 94의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 94의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 99의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 101의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 113의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 107의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 137의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 107의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 107의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 183의 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 임의의 변이체이고/이거나; 제2 항원 결합 부분의 제2 경쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 181의 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 임의의 변이체이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 146의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 143의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 107의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 151의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 149의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 107의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 155의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 153의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 107의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 159의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 157의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 107의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 163의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 161의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 107의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 167의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 165의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 107의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 171의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 169의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산은 서열번호 107의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 183의 뉴클레오타이드 서열이고, 제2 항원 결합 부분의 제2 경쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 181의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 175의 뉴클레오타이드 서열이고, 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 173의 뉴클레오타이드 서열이고, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 183의 뉴클레오타이드 서열이고, 제2 항원 결합 부분의 제2 경쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 181의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 175의 뉴클레오타이드 서열이고, 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 177의 뉴클레오타이드 서열이고, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 183의 뉴클레오타이드 서열이고, 제2 항원 결합 부분의 제2 경쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 181의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 179의 뉴클레오타이드 서열이고, 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 173의 뉴클레오타이드 서열이고, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 183의 뉴클레오타이드 서열이고, 제2 항원 결합 부분의 제2 경쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 181의 뉴클레오타이드 서열이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 179의 뉴클레오타이드 서열이고, 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 177의 뉴클레오타이드 서열이고, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 183의 뉴클레오타이드 서열이고, 제2 항원 결합 부분의 제2 경쇄를 코딩하는 핵산은 서열번호 181의 뉴클레오타이드 서열이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 전술된 바와 같은 제1 항원 결합 부분을 포함하는 BCMA 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 상기 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 상기 핵산 또는 벡터를 포함하는 세포를 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 상기 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 핵산, 벡터 및/또는 세포를 포함하는 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 치료 모이어티에 공유 부착된 상기 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는 항체-약물 접합체를 제공한다.
바람직하게는, 치료 모이어티는 세포독성 모이어티, 화학요법제, 사이토카인, 면역억제제, 면역자극제, 용해 펩티드 또는 방사성 동위원소로부터 선택된다.
본 개시내용의 항체는 BCMA가 불리하게 발현되거나 발견되는 다양한 질환에서 치료 또는 진단 도구로서 유용하다.
BCMA와 관련된 질환의 한 실시양태에서, 병든 조직 또는 장기의 세포에서의 BCMA 발현은 건강한 조직 또는 장기에서의 상태에 비해 증가된다. 증가는 적어도 10%, 특히 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 100%, 적어도 200%, 적어도 500%, 적어도 1000%, 적어도 10000% 또는 심지어 더 많은 증가를 의미한다. 한 실시양태에서, 발현은 병든 조직에서만 발견되는 반면, 상응하는 건강한 조직에서의 발현은 억제된다. 본 개시내용에 따르면, BCMA와 관련된 질환은 B 세포 질환, 예를 들어, B 세포 장애, 예컨대, 형질 세포 장애 및/또는 자가면역 질환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 질환 상태는 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 다발성 골수종, 악성 형질세포종, 호지킨 림프종, 결절성 림프구 우세 호지킨 림프종, 칼러병 및 골수성 백혈병, 형질 세포 백혈병, 형질세포종, B 세포 전림프구성 백혈병, 모발 세포 백혈병, B 세포 비호지킨 림프종(NHL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 여포성 림프종, 버킷 림프종, 변연부 림프종, 맨틀 세포 림프종, 대세포 림프종, 전구체 B 림프구 림프종, 골수성 백혈병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 변연부 림프종, 점막 관련 림프 조직 림프종, 소세포 림프구성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 버킷 림프종, 원발성 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 림프종양 육아종증, T 세포/조직구가 풍부한 거대 B 세포 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 피부 미만성 거대 B 세포 림프종(다리 유형), 노인의 EBV 양성 미만성 거대 B 세포 림프종, 염증과 관련된 미만성 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, ALK 양성 거대 B 세포 림프종, 형질모세포성 림프종, HHV8 관련 다기관 캐슬만병에서 발생하는 거대 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종과 버킷 림프종 사이의 중간 특징을 가진 분류되지 않은 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종과 고전적인 호지킨 림프종 사이의 중간 특징을 가진 분류되지 않은 B 세포 림프종, 및 다른 B 세포 관련 림프종으로 구성된 군으로부터 선택된 B 세포 관련 암이다.
형질 세포 장애에서 하나의 형질 세포 클론이 제어 불가능하게 재생한다. 결과적으로, 이 클론은 M-단백질로서 지칭되는 다수의 단일(단일클론) 항체를 생성한다. 일부 경우, 예를 들어, 단일클론 감마글로불린병증을 가진 대상체의 경우, 생성된 항체는 경쇄 또는 중쇄로만 구성된 불완전한 항체이다. 이들 비정상적인 형질 세포 및 이로부터 생성된 항체는 일반적으로 한 가지 유형으로 제한된다. 바람직하게는, 형질 세포 장애는 다발성 골수종, 형질세포종, 형질 세포 백혈병, 마크로글로불린혈증, 아밀로이드증, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 골의 고립성 형질세포종, 골수외 형질세포종, 골경화성 골수종, 중쇄 질환, 의미 불확정 단일클론 감마병증, 및 울혈 유형의 다발성 골수종으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 질환 상태는 자가면역 장애, 예컨대, 전신 홍반성 루푸스 또는 류마티스 관절염이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 활성화된 T 세포 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
한 실시양태에서, 치료제는 CD3, 특히 CD3ε에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
본 개시내용의 이중특이적 항체를 사용하여 질환 및 병태를 치료하는 방법은 상기 측면들 중 임의의 측면의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 핵산 분자 또는 벡터 또는 세포 또는 약학 조성물을 포유동물에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 BCMA에 결합할 수 있는 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 것으로, 이때 상기 항체는 적어도 40 ㎍/㎖의 혈청 수준을 제공하도록 투여된다. 다양한 실시양태에서, 항체는 적어도 50 ㎍/㎖, 적어도 150 ㎍/㎖, 적어도 300 ㎍/㎖, 적어도 400 ㎍/㎖ 또는 적어도 500 ㎍/㎖의 혈청 수준을 제공하도록 투여된다. 다양한 실시양태에서, 항체는 800 ㎍/㎖, 700 ㎍/㎖, 600 ㎍/㎖, 550 ㎍/㎖ 또는 500 ㎍/㎖ 이하의 혈청 수준을 제공하도록 투여된다. 한 실시양태에서, 제공된 혈청 수준은 40 ㎍/㎖ 내지 700 ㎍/㎖, 바람직하게는 40 ㎍/㎖ 내지 600 ㎍/㎖, 바람직하게는 50 ㎍/㎖ 내지 500 ㎍/㎖, 예컨대, 150 ㎍/㎖ 내지 500 ㎍/㎖ 또는 300 ㎍/㎖ 내지 500 ㎍/㎖이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "혈청 수준"은 혈청에서 논의된 물질의 농도를 의미한다. 한 실시양태에서, 혈청 수준은 적어도 7일 또는 적어도 14일 동안 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 적어도 300 mg/m2, 예컨대, 적어도 600 mg/m2, 바람직하게는 최대 1500 mg/m2, 최대 1200 mg/m2 또는 최대 1000 mg/m2의 용량으로 항체를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 BCMA에 결합할 수 있는 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 것으로, 이때 상기 항체는 적어도 300 mg/m2, 예컨대, 적어도 600 mg/m2, 바람직하게는 최대 1500 mg/m2, 최대 1200 mg/m2 또는 최대 1000 mg/m2의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 BCMA에 결합할 수 있는 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 것으로, 이때 환자의 암 세포의 적어도 50%, 바람직하게는 60%, 70%, 80% 또는 90%는 BCMA에 대해 양성을 나타내고/내거나, 환자의 암 세포의 적어도 40%, 바람직하게는 50% 또는 60%는 BCMA의 표면 발현에 대해 양성을 나타낸다. 이 측면에서, 본 개시내용은 또한 암 질환을 치료하거나 예방하는 방법으로서, a. 적어도 50%, 바람직하게는 60%, 70%, 80% 또는 90%의 BCMA 양성 암 세포, 및/또는 BCMA의 표면 발현에 대해 양성을 나타내는 적어도 40%, 바람직하게는 50% 또는 60%의 암 세포를 보여주는 환자를 식별하는 단계; 및 b. BCMA에 결합할 수 있는 항체를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 환자의 암 세포의 적어도 95% 또는 적어도 98%는 BCMA 양성을 나타낸다. 한 실시양태에서, 환자의 암 세포의 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%는 BCMA의 표면 발현에 대해 양성을 나타낸다.
본원에 기재된 측면들 중 임의의 측면의 방법의 한 실시양태에서, 암 질환의 치료 결과는 안정한 질환 상태의 달성이다. 한 실시양태에서, 안정한 질환 상태는 적어도 2개월, 적어도 3개월 또는 적어도 6개월 동안 달성된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 BCMA에 결합할 수 있는 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 환자에서 안정한 질환을 달성하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 안정한 질환은 적어도 2개월, 적어도 3개월 또는 적어도 6개월 동안 달성된다.
본원에 기재된 측면들 중 임의의 측면의 방법의 한 실시양태에서, 항체는 일회 용량 또는 다회 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 BCMA에 결합할 수 있는 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 것으로, 이때 상기 항체는 다회 용량으로 투여된다.
항체가 본 개시내용에 따라 다회 용량으로 투여되는 경우, 항체는 바람직하게는 적어도 3회 용량, 적어도 4회 용량, 적어도 5회 용량, 적어도 6회 용량, 적어도 7회 용량, 적어도 8회 용량, 적어도 9회 용량 또는 적어도 10회 용량, 바람직하게는 최대 30회 용량, 25회 용량, 20회 용량, 15회 용량 또는 10회 용량으로 투여된다. 바람직하게는, 항체의 용량은 적어도 7일, 적어도 10일, 적어도 14일 또는 적어도 20일의 간격으로 투여된다. 항체의 용량은 바람직하게는 7일 내지 30일, 10일 내지 20일, 바람직하게는 약 14일의 간격으로 투여된다.
한 실시양태에서, 항체는 적어도 40 ㎍/㎖의 혈청 수준을 제공하도록 투여된다. 다양한 실시양태에서, 항체는 적어도 50 ㎍/㎖, 적어도 150 ㎍/㎖, 적어도 300 ㎍/㎖, 적어도 400 ㎍/㎖, 또는 적어도 500 ㎍/㎖의 혈청 수준을 제공하도록 투여된다. 다양한 실시양태에서, 항체는 800 ㎍/㎖, 700 ㎍/㎖, 600 ㎍/㎖, 550 ㎍/㎖ 또는 500 ㎍/㎖ 이하의 혈청 수준을 제공하도록 투여된다. 한 실시양태에서, 제공된 혈청 수준은 40 ㎍/㎖ 내지 700 ㎍/㎖, 바람직하게는 40 ㎍/㎖ 내지 600 ㎍/㎖, 바람직하게는 50 ㎍/㎖ 내지 500 ㎍/㎖, 예컨대, 150 ㎍/㎖ 내지 500 ㎍/㎖ 또는 300 ㎍/㎖ 내지 500 ㎍/㎖이다. 한 실시양태에서, 혈청 수준은 적어도 7일 또는 적어도 14일 동안 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 적어도 300 mg/m2, 예컨대, 적어도 600 mg/m2, 바람직하게는 최대 1500 mg/m2, 최대 1200 mg/m2 또는 최대 1000 mg/m2의 용량으로 항체를 투여하는 단계를 포함한다.
포유동물에서 BCMA 관련 장애를 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서 상기 측면들 중 임의의 측면의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 핵산 분자 또는 벡터 또는 세포 또는 약학 조성물의 용도.
상기 측면들 중 임의의 측면에 따르면, 임의로 항체는 다른 약물, 예컨대, 표지부착된 접합체 또는 세포독성 접합체에 접합된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 키트, 예를 들어, 본 개시내용의 항체, 이의 단편, 상동체, 유도체 등, 예를 들어, 표지부착된 접합체 또는 세포독성 접합체, 항체의 사용에 대한 설명서, 특정 유형의 세포를 사멸시키는 접합체 등을 포함하는 키트도 포함한다. 상기 설명서는 항체, 접합체 등을 시험관내, 생체내 또는 생체외에서 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 항체는 액체 형태 또는 일반적으로 동결건조된 고체 형태로 존재할 수 있다. 키트는 다른 적합한 시약, 예컨대, 완충제, 재구성 용액 및 의도된 용도에 필요한 다른 성분을 함유할 수 있다. 사용, 예를 들어, 치료적 사용 또는 진단 어세이의 수행을 위한 설명서와 함께 소정의 양으로 포장된 시약의 조합이 고려된다. 항체가 예를 들어, 효소에 의해 표지부착된 경우, 키트는 효소에 필요한 기질 및 보조인자(예를 들어, 검출 가능한 발색단 또는 형광단을 제공하는 기질 전구체)를 포함할 수 있다. 또한, 다른 첨가제, 예컨대, 안정화제, 완충제(예를 들어, 차단 완충제 또는 용해 완충제) 등도 포함될 수 있다. 다양한 시약의 상대적 양은 시약 용액의 농축물을 제공하여, 사용자 유연성, 공간 절약, 시약 절약 등을 제공하도록 변경될 수 있다. 이 시약은 용해되었을 때 적절한 농도를 가진 시약 용액을 제공하는 부형제를 포함하는 건조된 분말 형태, 통상적으로 동결건조된 형태로 제공될 수도 있다.
BCMA 결합을 억제하는 시약의 제조를 위한 상기 측면들 중 임의의 측면에 따른 항체 또는 이의 기능성 단편, 또는 핵산 분자 또는 벡터 또는 세포 또는 약학 조성물 또는 키트의 용도.
또한, 본 개시내용의 항체는 면역글로불린 또는 이의 단편을 사용하는 면역어세이, 정제 방법 및 다른 방법에 사용될 수 있다. 이러한 용도는 당분야에 잘 공지되어 있다.
따라서, 본 개시내용은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 편리하게 조합된 본 개시내용의 항-BCMA 항체 또는 이의 단편을 포함하는 조성물도 제공하는 것으로, 이것은 당분야의 통상적인 관행에 속한다.
본 개시내용에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학 조성물"은 다양한 제조된 물질의 제제를 의미한다. 치료 유효량의 다가 항체를 함유하는 제제는 임의로 안정화제 또는 부형제를 함유하는 멸균 액체 용액, 액체 현탁액 또는 동결건조된 형태로 존재한다.
본 개시내용의 항체는 단독으로 투여되는 조성물로서 사용될 수 있거나 다른 활성제와 조합되어 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 인간화 항체는 치료 모이어티(즉, 약물)에 접합된다. 치료 모이어티는 예를 들어, 세포독소, 화학요법제, 사이토카인, 면역억제제, 면역자극제, 용해 펩티드 또는 방사성 동위원소일 수 있다. 이러한 접합체는 본원에서 "항체-약물 접합체" 또는 "ADC"로서 지칭된다.
일부 실시양태에서, 항체는 세포독성 모이어티에 접합된다. 세포독성 모이어티는 예를 들어, 다음 물질들로부터 선택될 수 있다: 파클리탁셀; 사이토칼라신 B; 그라미시딘 D; 에티디움 브로마이드; 에메틴; 미토마이신; 에토포사이드; 테니포사이드; 빈크리스틴; 빈블라스틴; 콜히친; 독소루비신; 다우노루비신; 디하이드록시안트라센디온; 튜불린 억제제, 예컨대, 메이탄신, 또는 이의 유사체 또는 유도체; 항유사분열제, 예컨대, 모노메틸 아우리스타틴 E 또는 F, 또는 이의 유사체 또는 유도체; 돌라스타틴 10 또는 15 또는 이의 유사체; 이리노테칸 또는 이의 유사체; 미톡산트론; 미트라마이신; 악티노마이신 D; 1-데하이드로테스토스테론; 글루코코르티코이드; 프로카인; 테트라카인; 리도카인; 프로프라놀롤; 푸로마이신; 칼리케아미신, 또는 이의 유사체 또는 유도체; 항대사물질, 예컨대, 메토트렉세이트, 6 머캅토푸린, 6 티오구아닌, 사이타라빈, 플루다라빈, 5 플루오로우라실, 데카디아진, 하이드록시우레아, 아스파라기나제, 젬시타빈 또는 클라드리빈; 알킬화제, 예컨대, 메클로레타민, 티오푸린, 클로람부실, 멜팔란, 카무스틴(BSNU), 로무스틴(CCNU), 사이클로포스파미드, 부설판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 다카바진(DTIC), 프로카바진, 미토마이신 C; 백금 유도체, 예컨대, 시스플라틴 또는 카보플라틴; 듀오카마이신 A, 듀오카마이신 SA, 라첼마이신(CC-1065), 또는 이의 유사체 또는 유도체; 항생제, 예컨대, 악티노마이신, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 플리코마이신, 안트라마이신(AMC); 피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀(PDB); 디프테리아 독소 및 관련 분자, 예컨대, 디프테리아 A 쇄 및 이의 활성 단편 및 하이브리드 분자, 리신(ricin) 독소, 예컨대, 리신 A 또는 탈글리코실화된 리신 A 쇄 독소, 콜레라 독소, 시가(Shiga) 유사 독소, 예컨대, SLT I, SLT II, SLT IIV, LT 독소, C3 독소, 시가 독소, 백일해 독소, 파상풍 독소, 대두 보우만-버크(Bowman-Birk) 프로테아제 억제제, 슈도모나스 외독소, 아즐로실린(azlocillin), 사포린(saporin), 모데신(modeccin), 젤솔린(gelsolin), 아브린(abrin) A 쇄, 모데신 A 쇄, α-사르신(sarcin), 알류라이테스 포르디이(aleurites fordii) 단백질, 디안틴(dianthin) 단백질, 파이톨라카 아메리카나(Phytolacca americana) 단백질, 예컨대, PAPI, PAPII 및 PAP-S, 모모르디카 카란티아(momordica charantia) 억제제, 커신(curcin), 크로틴(crotin), 사파오나리아 오피시날리스(sapaonaria officinalis) 억제제, 젤로닌(gelonin), 미토마이신, 레스트릭토신(restrictocin), 페노마이신 및 에노마이신 독소; 리보뉴클레아제(RNase); DNase I, 스타필로코커스 내독소 A; 미국자리공(pokeweed) 항바이러스 단백질; 디프테리아 독소 및 슈도모나스 내독소.
일부 실시양태에서, 항체는 아우리스타틴, 또는 이의 펩티드 유사체, 유도체 또는 전구약물에 접합된다. 아우리스타틴은 마이크로튜불 동역학, GTP 가수분해, 및 핵 및 세포 분열을 방해하고 항암 및 항진균 활성을 가진 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 아우리스타틴 E는 p-아세틸벤조산 또는 벤조일펜탄산과 반응하여 각각 AEB 및 AEVB를 생성할 수 있다. 다른 전형적인 아우리스타틴 유도체는 AFP, MMAF(모노메틸 아우리스타틴 F) 및 MMAE(모노메틸 아우리스타틴 E)를 포함한다. 적합한 아우리스타틴, 및 아우리스타틴의 유사체, 유도체 및 전구약물뿐만 아니라, 아우리스타틴을 항체에 접합시키는 데 적합한 링커도 예를 들어, 미국 특허 제5,635,483호, 제5,780,588호 및 제6,214,345호, 및 국제 특허 출원 공개 제WO02088172호, 제WO2004010957호, 제WO2005081711호, 제WO2005084390호, 제WO2006132670호, 제WO03026577호, 제WO200700860호, 제WO207011968호 및 WO205082023호에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 항체는 피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀(PDB), 또는 이의 펩티드 유사체, 유도체 또는 전구약물에 접합된다. 적합한 PDB 및 PDB 유도체 및 관련 기술은 예를 들어, 문헌[Hartley J.A. et al., Cancer Res 2010; 70(17):6849-6858]; 문헌[Antonow D. et al., Cancer J 2008; 14(3):154-169]; 문헌[Howard P.W. et al., Bioorg Med Chem Lett 2009; 19:6463-6466]; 및 문헌[Sagnou et al., Bioorg Med Chem Lett 2000; 10(18):2083-2086]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 항체는 안트라사이클린, 메이탄신, 칼리케아미신, 듀오카마이신, 라첼마이신(CC-1065), 돌라스타틴 10, 돌라스타틴 15, 이리노테칸, 모노메틸 아우리스타틴 E, 모노메틸 아우리스타틴 F, PDB, 또는 이들의 임의의 유사체, 유도체 또는 전구약물로부터 선택된 세포독성 모이어티에 접합된다.
일부 실시양태에서, 항체는 안트라사이클린, 또는 이의 유사체, 유도체 또는 전구약물에 접합된다. 일부 실시양태에서, 항체는 메이탄신, 또는 이의 유사체, 유도체 또는 전구약물에 접합된다. 일부 실시양태에서, 항체는 칼리케아미신, 또는 이의 유사체, 유도체 또는 전구약물에 접합된다. 일부 실시양태에서, 항체는 듀오카마이신, 또는 이의 유사체, 유도체 또는 전구약물에 접합된다. 일부 실시양태에서, 항체는 라첼마이신(CC-1065), 또는 이의 유사체, 유도체 또는 전구약물에 접합된다. 일부 실시양태에서, 항체는 돌라스타틴 10, 또는 이의 유사체, 유도체 또는 전구약물에 접합된다. 일부 실시양태에서, 항체는 돌라스타틴 15, 또는 이의 유사체, 유도체 또는 전구약물에 접합된다. 일부 실시양태에서, 항체는 모노메틸 아우리스타틴 E, 또는 이의 유사체, 유도체 또는 전구약물에 접합된다. 일부 실시양태에서, 항체는 모노메틸 아우리스타틴 F, 또는 이의 유사체, 유도체 또는 전구약물에 접합된다. 일부 실시양태에서, 항체는 피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀, 또는 이의 유사체, 유도체 또는 전구약물에 접합된다. 일부 실시양태에서, 항체는 이리노테칸, 또는 이의 유사체, 유도체 또는 전구약물에 접합된다.
일부 실시양태에서, 항체는 사이토카인(예를 들어, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-23, IL-24, IL-27, IL-28a, IL-28b, IL-29, KGF, IFNα, IFNβ, IFNγ, GM-CSF, CD40L, Flt3 리간드, 줄기 세포 인자, 안세스팀(ancestim) 및 TNFα)에 접합된다.
일부 실시양태에서, 항체는 방사성 동위원소, 또는 방사성 동위원소를 함유하는 킬레이트에 접합된다. 예를 들어, 항체는 항체가 방사성 동위원소와 복합체를 형성할 수 있게 하는 킬레이터 링커(예를 들어, DOTA, DTPA 또는 티레이스(thirace))에 접합될 수 있다. 항체는 또한 또는 대안적으로 하나 이상의 방사성 표지부착된 아미노산 또는 다른 방사성 표지부착된 분자를 포함할 수 있거나 이에 접합될 수 있다. 방사성 동위원소의 비제한적 예는 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 125I, 131I, 186Re, 213Bi, 225Ac 및 227Th를 포함한다. 치료 목적으로, β 또는 α 입자 방사선을 방출하는 방사성 동위원소, 예컨대, 131I, 90Y, 211At, 212Bi, 67Cu, 186Re, 188Re 및 212Pb이 사용될 수 있다.
분자를 항체에 커플링시키는 기법은 당분야에 잘 공지되어 있다. 전형적으로, 핵산 분자는 각각 N-하이드록시석신이미드 에스테르 또는 말레이미드 작용기를 통해 항체의 라이신 또는 시스테인에 공유 결합된다. 조작된 시스테인을 사용하거나 비천연 아미노산을 혼입하는 접합 방법은 접합체의 균질성을 개선하는 것으로 보고되었다. 특히, 당업자는 반응성 내인성 글루타민-조작된 Fc 함유 폴리펩티드가 아실 공여자 글루타민 함유 태그(예를 들어, Gin 펩티드 함유 태그 또는 Q-태그)의 사용 또는 폴리펩티드 조작(예를 들어, 폴리펩티드의 아미노산 결실, 삽입, 치환 또는 돌연변이)에 의해 생성된다는 것도 예측할 수 있다. 이어서, 트랜스글루타미나제는 아민 공여자(예를 들어, 반응성 아민을 함유하거나 이에 연결된 소분자)와 공유 가교결합되어, Fc를 함유하는 조작된 폴리펩티드의 안정하고 균질한 군을 형성할 수 있고, 이때 아민 공여자는 아실 공여자를 함유하는 글루타민 태그 또는 접근 가능한/노출/반응성 내인성 글루타민 부위를 통해 Fc를 함유하는 폴리펩티드에 특이적으로 커플링된다(WO2012059882).
상기 실시양태에 따른 치료제는 개선된 수송, 전달, 내약성 등을 제공하기 위해 제제에 혼입된 적합한 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 다른 시약과 함께 투여될 것임을 이해해야 한다. 약품 화학자에게 공지되어 있는 모든 약전에서 다수의 적합한 제제를 발견할 수 있다: 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (15th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1975))], 특히 이 문헌 내의 Blaug, Seymour의 제87장. 이러한 제제는 예를 들어, 분말, 페이스트, 연고, 겔, 왁스, 오일, 지질, 지질 함유(양이온성 또는 음이온성) 담체(예를 들어, LipofectinTM), DNA 접합체, 무수 시럽, 수중유 에멀젼과 유중수 에멀젼, 에멀젼 폴리에틸렌 글리콜(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 겔, 및 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 반고체 혼합물을 포함한다. 제제의 활성 성분이 제제에 의해 불활성화되지 않고 제제가 생리학적으로 적합하고 투여 경로를 견뎌내는 한, 상기 혼합물들 중 임의의 혼합물은 본 개시내용의 치료 또는 요법에 적합할 수 있다.
한 실시양태에서, 항체는 치료제로서 사용될 수 있다. 이러한 시약은 일반적으로 대상체에서 비정상적인 BCMA 발현, 활성 및/또는 신호전달과 관련된 질환 또는 병리를 치료하고/하거나, 완화하고/하거나 예방하는 데 사용될 것이다. 비정상적인 BCMA 발현, 활성 및/또는 신호전달과 관련된 질환 또는 장애, 예를 들어, BCMA 관련 장애를 가진(발생시킬 위험이 있는) 대상체, 예를 들어, 인간 환자를 식별함으로써 표준 방법을 이용하여 치료법을 수행할 수 있다. 항체 제제, 바람직하게는 그의 표적 항원에 대한 높은 특이성 및 친화성을 가진 하나의 제제는 대상체에게 투여되고 일반적으로 표적과의 결합으로 인해 효과를 가질 것이다. 투여된 항체는 표적(예를 들어, BCMA)의 발현, 활성 및/또는 신호전달 기능을 제거할 수 있거나, 억제할 수 있거나 방해할 수 있다. 투여된 항체는 표적(예를 들어, BCMA)이 그와 천연적으로 결합하는 내인성 리간드에 결합하는 것을 제거할 수 있거나, 억제할 수 있거나 방해할 수 있다. 예를 들어, 항체는 표적에 결합하고 BCMA 발현, 활성 및/또는 신호전달을 조절하고/하거나, 차단하고/하거나, 억제하고/하거나, 감소시키고/시키거나, 길항하고/하거나, 중화시키고/시키거나, 다른 방식으로 방해한다. 일부 실시양태에서, 비정상적인 BCMA 발현과 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위해, 중쇄 및 경쇄 CDR을 가진 항체를 대상체에게 투여할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, BCMA에 대해 유도된 항체는 (예를 들어, 적절한 생리학적 샘플 중의 BCMA 및/또는 BCMA 수준의 측정, 진단 방법, 단백질 영상화 등을 위한) BCMA의 국소화 및/또는 정량과 관련된, 당분야에 공지되어 있는 방법에 사용될 수 있다. 주어진 실시양태에서, BCMA에 특이적인 항체 유래 항원 결합 도메인, 또는 이의 유도체, 단편, 유사체 또는 상동체를 포함하는 항체는 약학적 활성 화합물(이하 "치료제")로서 사용된다.
또 다른 실시양태에서, BCMA 폴리펩티드는 BCMA에 특이적인 항체를 사용함으로써 표준 기법, 예컨대, 면역친화성, 크로마토그래피 또는 면역침전에 의해 단리될 수 있다. BCMA 단백질에 대해 유도된 항체(또는 이의 단편)는 생물학적 샘플에서 단백질을 검출하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, BCMA는 예를 들어, 주어진 치료법의 효능을 확인하기 위한 임상시험 절차의 일부로서 생물학적 샘플에서 검출될 수 있다. 검출은 항체를 검출 가능한 물질에 커플링시킴으로써(즉, 물리적으로 연결함으로써) 용이해질 수 있다. 검출 가능한 물질의 예는 다양한 효소, 보결분자단, 형광 물질, 발광 물질, 생물발광 물질 및 방사성 물질을 포함한다. 적합한 효소의 예는 호스라디쉬 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스테라제를 포함하고; 적합한 보결분자단 착물의 예는 스트렙타비딘/바이오틴 및 아비딘/바이오틴을 포함하고; 적합한 형광 물질의 예는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아진 아미노플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 파이코에리트린을 포함하고; 발광 물질의 예는 루미놀을 포함하고; 생물발광 물질의 예는 루시퍼라제, 루시페린 및 에쿠오린을 포함하고, 적합한 방사성 물질의 예는 125I, 131I, 35S 또는 3H를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 항체는 샘플에서 BCMA 또는 이의 단백질 단편의 존재를 검출하는 시약으로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 검출 가능한 표지를 포함한다. 항체는 다중클론 항체, 보다 바람직하게는 단일클론 항체이다. 전체 항체 또는 이의 단편(예를 들어, Fab, scFv 또는 F(ab')2)이 사용된다. 항체와 관련하여 용어 "표지부착"은 검출 가능한 물질을 항체에 커플링시킴으로써(즉, 물리적으로 연결함으로써) 항체를 직접 표지부착하는 것뿐만 아니라, 직접 표지부착되는 또 다른 시약과 반응시킴으로써 항체를 간접적으로 표지부착하는 것도 포괄하기 위한 것이다. 간접 표지부착의 예는 형광 표지부착된 제2 항체를 사용하여 제1 항체를 검출하는 것, 및 형광 표지부착된 스트렙타비딘으로 검출할 수 있도록 항체를 바이오틴으로 말단 표지부착하는 것을 포함한다. 용어 "생물학적 샘플"은 대상체로부터 단리된 조직, 세포 및 생물학적 체액뿐만 아니라, 대상체에 존재하는 조직, 세포 및 체액도 포함하기 위한 것이다. 따라서, 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 혈액, 및 혈청, 혈장 또는 림프를 포함하는 혈액의 분획 또는 성분 을 포함한다. 즉, 상기 실시양태의 검출 방법은 시험관내뿐만 아니라 생체내에서도 생물학적 샘플의 피분석물 mRNA, 단백질 또는 게놈 DNA를 검출하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 피분석물 mRNA 시험관내 검출 기법은 노던 하이브리드화 및 제자리 하이브리드화를 포함한다. 피분석물 단백질을 검출하는 시험관내 기법은 효소 연결 면역흡착 어세이(ELISA), 웨스턴 블롯, 면역침전 및 면역형광을 포함한다. 서던 하이브리드화를 포함하는 피분석물 게놈 DNA 시험관내 검출 기법. 면역어세이를 수행하는 절차는 예를 들어, 문헌["ELISA: Theory and Practice: Methods in Molecular Biology", vol. 42, J. R. Crowther (ed.) Human Press, Totowa, N. J., 1995]; 문헌["Immunoassay", E. Diamandis and T. Christopoulus, Academic Press, Inc., San Diego, Calif., 1996]; 및 문헌["Practice and Theory of Enzyme Immunoassays", P. Tijssen, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1985]에 기재되어 있다. 또한, 피분석물 단백질의 생체내 검출 기법은 표지부착된 항-피분석물 단백질 항체를 대상체 내로 도입하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 방사성 표지를 항체에 표지부착할 수 있고, 이어서 대상체에서 방사성 표지의 존재와 위치를 표준 영상화 기법으로 검출할 수 있다.
본원에 기재된 항체, 및 이의 유도체, 단편, 유사체 및 상동체는 투여에 적합한 약학 조성물에 혼입될 수 있다. 이러한 조성물의 제조와 관련된 원리 및 고려사항뿐만 아니라 성분 선택에 대한 지침도 당분야에 잘 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences: The Science And Practice Of Pharmacy 19th edition (Alfonso R. Gennaro et al. eds.) Mack Pub. Co., Easton, Pa.: 1995]; 문헌[Drug Absorption Enhancement: Concepts, Possibilities, Limitations, And Trends, Harwood Academic Publishers, Langhorne, Pa., 1994]; 및 문헌[Peptide And Protein Drug Delivery (Advances In Parenteral Sciences, vol. 4), 1991, M. Dekker, New York] 참조).
이러한 조성물은 전형적으로 항체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 항체 단편을 사용하는 경우, 표적 단백질 결합 도메인에 특이적으로 결합하는 최소 억제 단편이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 항체의 가변 영역 서열을 기반으로, 표적 단백질 서열에 결합하는 능력을 보유하도록 펩티드 분자를 설계할 수 있다. 이러한 펩티드는 화학적으로 합성될 수 있고/있거나 재조합 DNA 기법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Marasco et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 7889-7893(1993)] 참조).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 약학적 투여에 적합한 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제, 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함하기 위한 것이다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체는 본원에 참고로 포함되는, 당분야의 표준 참고문헌인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]의 최신판에 기재되어 있다. 이러한 담체 또는 희석제의 바람직한 예는 물, 식염수, 링거 용액, 덱스트로스 용액 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 리포좀 및 비수성 비히클, 예컨대, 고정유도 사용될 수 있다. 이러한 매질 및 시약이 약학적 활성 물질로서 사용된다는 것은 당분야에 잘 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 시약이 항체와 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 조성물에서의 이의 사용이 고려된다.
상기 실시양태의 약학 조성물은 그의 의도된 투여 경로에 적합하도록 제제화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(즉, 국소), 경점막 및 직장 투여를 포함한다. 비경구, 피내 또는 피하 투여용 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 포함할 수 있다: 주사용 멸균 희석제, 예컨대, 물, 식염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예컨대, 벤질 알코올 또는 메틸 4-하이드록시벤조에이트; 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이터, 예컨대, 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA); 완충제, 예컨대, 아세트산염, 구연산염 또는 인산염, 및 삼투압을 조절하기 위한 시약, 예컨대, 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대, 염산 또는 수산화나트륨에 의해 조절될 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기, 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 다회 용량 바이알에 담겨질 수 있다.
주사 사용에 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액(물이 가용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 약학적으로 허용되는 담체는 생리식염수, 정균수, Cremophor ELTM(BASF, 뉴저지주 파시파니) 또는 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우, 조성물은 멸균 상태여야 하고 주사가 용이할 정도로 유동성을 가져야 한다. 상기 조성물은 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야 하고 미생물, 예컨대, 세균 및 진균의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우, 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리올(예컨대, 만니톨 및 소르비톨) 및 염화나트륨을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 시약, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 달성될 수 있다.
필요한 경우, 멸균 주사 용액은 (필요에 따라) 앞서 열거된 성분들 중 하나 또는 이들의 조합과 함께 필요한 양의 항체를 적절한 용매에 혼입한 다음 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 항체를, 기본 분산 매질 및 앞서 열거된 성분들 중 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 활성 성분 및 임의의 추가 원하는 성분의 사전 멸균 여과된 용액으로부터 이러한 활성 성분 및 임의의 추가 원하는 성분을 포함하는 분말을 수득하는 진공건조 및 동결건조이다.
흡입 투여의 경우, 화합물은 이산화탄소와 같은 적합한 추진제를 함유하는 가압 용기 또는 분배기 또는 분무기로부터 에어로졸 분무의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 방식으로 수행될 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 투과 장벽에 적합한 침투제가 제제에 사용되어야 한다. 이러한 침투제는 일반적으로 당분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 경점막 투여, 세제, 담즙산염 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 분무 또는 좌약의 사용에 의해 달성될 수 있다. 경피 투여의 경우, 하나 이상의 항체를 당분야에 일반적으로 공지된 바와 같이 연고, 고약, 겔 또는 크림으로 제제화할 수 있다.
화합물은 직장 전달을 위한 좌약(예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스의 사용) 또는 보유 관장제의 형태로 제조될 수도 있다.
한 실시양태에서, 항체는 신체로부터의 그의 신속한 제거를 방지하는 담체, 예컨대, 이식물 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 지속/제어 방출 제제로 제조될 수 있다. 생분해성 생체적합성 중합체, 예컨대, 에틸렌-비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리젖산이 사용될 수 있다. 이러한 제제를 제조하는 방법은 당업자에게 명백할 것이다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 용량 유닛 형태로 비경구 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용량 유닛 형태는 치료될 대상체를 위한 단일 용량으로서 맞추어진 물리적으로 분리된 유닛을 의미하고; 각각의 유닛은 요구된 약학 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정의 양의 하나 이상의 항체를 함유한다. 상기 실시양태의 용량 유닛 형태에 대한 요건은 항체의 고유 특성 및 달성될 구체적인 치료 효과, 및 개체를 치료하기 위해 이러한 항체를 제제화하는 기술에 내재된 한계에 의해 좌우되고 이에 직접적으로 의존한다.
약학 조성물은 투여 설명서와 함께 용기, 팩 또는 분배기에 제공될 수 있다.
본원에 기재된 제제는 치료될 구체적인 상황에 따라 하나 초과의 항체, 바람직하게는 상보적 활성을 갖지만 서로에게 불리한 영향을 미치지 않는 항체들을 함유할 수도 있다. 대안적으로 또는 추가로, 조성물은 예를 들어, 그의 기능을 향상시키는 시약, 예컨대, 세포독성 시약, 사이토카인, 화학요법제 또는 성장 억제제를 포함할 수 있다. 이러한 분자들은 의도된 목적에 효과적인 양으로 적절하게 조합되어 존재한다. 예를 들어, 이러한 분자들은 키트에 조합되어 존재할 수도 있거나 사용을 위해 조합되어 존재할 수도 있다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 항체는 조합 요법으로, 즉 병리학적 상태 또는 장애, 예컨대, 다양한 형태의 암, 자가면역 장애 및 염증성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있는 다른 시약, 예컨대, 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 본원에서 용어 "조합되어"는 시약이 실질적으로 동시에, 동시에 또는 순차적으로 투여됨을 의미한다. 순차적으로 투여되는 경우, 두 화합물들 중 첫 번째 화합물은 바람직하게는 두 번째 화합물이 처음 투여될 때 치료 부위에서 여전히 유효 농도로 검출된다. 한 예에서, "조합되어"는 본 개시내용의 항체 및 키트 내의 또 다른 치료제 둘 다를 포함할 수도 있다.
예를 들어, 조합 요법은 본원에 기재된 하나 이상의 항체와 하나 이상의 추가 치료제(예를 들어, 이하에 더 상세히 기재된 바와 같은 하나 이상의 사이토카인 및 성장 인자 억제제, 면역억제제, 소염제, 대사 억제제, 효소 억제제, 및/또는 세포독성제 또는 세포증식억제제)의 공제제화 및/또는 공투여를 포함할 수 있다. 이러한 조합 요법은 유리하게는 더 낮은 용량의 투여되는 치료제를 사용함으로써, 각각의 단일요법과 관련된 가능한 독성 또는 합병증을 피할 수 있다.
한 실시양태에서, 항-BCMA 항체의 투여 및 치료제의 투여는 대상체에서 B 세포의 수를 감소시킬 수 있다.
한 실시양태에서, 치료법은 항-BCMA 항체의 투여가 없는 상응하는 치료법에 비해 대상체에서 T 세포 활성화 치료제의 투여와 관련된 사이토카인 방출을 감소시키는 데 효과적이다.
명료함과 간결함을 위해, 본원에서 특징은 동일하거나 상이한 실시양태의 일부로서 기재되지만, 본 개시내용의 범위는 기재된 특징의 전부 또는 일부의 조합을 가진 일부 실시양태를 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
실시예
실시예 1. 안정적 형질감염 세포의 항원 발현 및 구축
인간 BCMA(Sino biological, HG10620-M) 및 붉은털 원숭이 BCMA(Sino biological, CG90103-G, 사이노몰구스 원숭이 XP_005591343.1의 세포외 영역 서열과 동일함)를 주형으로서 사용하여 각각 인간 BCMA(Met1-Asn53) 또는 붉은털 원숭이 BCMA(Met1-Asn52)를 증폭하고, C-말단에서 마우스 IgG2a Fc와 융합하고, HEK293E 세포 내로 형질감염시켜 인간 또는 사이노몰구스 원숭이 BCMA-mFc의 2가 재조합 단백질(서열번호 1 및 2로 표시된 아미노산 서열)을 발현시켰거나; 놉-인투-홀 기술을 이용하여 인간 IgG Fc(놉)와 융합하고, 인간 IgG Fc(홀)와 함께 HEK293E 세포 내로 공형질감염시켜 인간 또는 사이노몰구스 원숭이 BCMA-hFc kih 1가 재조합 단백질(서열번호 3 내지 5로 표시된 아미노산 서열)을 수득하였다. 도 1은 인간 및 사이노몰구스 운숭이 BCMA-mFc 2가 재조합 단백질 및 BCMA-hFc kih 1가 재조합 단백질에 대한 SDS-PAGE 결과를 보여준다.
인간 및 사이노몰구스 원숭이 BCMA의 전체 길이 서열을 함유하는 렌티(Lenti) 벡터 및 팩키징 플라스미드(Genecoepia)를 HEK293T 세포 내로 공형질감염시켰다. 형질감염 48시간 후, 슈도바이러스를 함유하는 배양 상청액을 모았다. 10 ㎕를 사용하여 1×106개의 CHO 세포를 감염시키고 상이한 농도의 푸로마이신을 첨가하여 내성에 대해 스크리닝하였다. 마지막으로, 안정적 형질감염 세포 CHO-hBCMA(클론 2C2) 및 CHO-cynoBCMA(클론 1A2) 고발현 인간 또는 사이노몰구스 원숭이 BCMA를 단리하였다. 도 2는 인간 BCMA 안정적 형질감염 세포 및 원숭이 BCMA 안정적 형질감염 세포 둘 다가 유세포분석에 의해 검출되었고, 인간 BCMA 안정적 형질감염 세포(CHO-hBCMA-2C2) 및 사이노몰구스 원숭이 BCMA 안정적 형질감염 세포(CHO-cynoBCMA-1A2) 둘 다가 높은 수준의 BCMA를 발현함을 보여준다.
인간 또는 사이노몰구스 원숭이 CD3εγ 이종이량체의 구축: 인간 CD3γ(UniProt P09693, Gln23-Asn116) 및 CD3ε(UniProt P07766, Gln23-Asp126)의 세포외 영역의 뉴클레오타이드 서열을 합성하고, C-말단에서 각각 인간 IgG Fc 홀 또는 Fc 놉과 융합하고 발현시켜 인간 CD3εγ-Fc 이종이량체(인간 CD3γ IgG Fc(홀)의 아미노산 서열은 서열번호 6으로 표시되고, 인간 CD3ε IgG Fc(놉)의 아미노산 서열은 서열번호 7로 표시됨)를 형성하였고; 사이노몰구스 원숭이 CD3γ(UniProt Q95LI7, Gln23-Asn110) 및 CD3ε(UniProt Q95LI5, Gln22-Asp117)도 합성하고, C-말단에서 사이노몰구스 원숭이 IgG Fc 홀 또는 Fc 놉과 융합하고 발현시켜 사이노몰구스 원숭이 CD3εγ-Fc 이종이량체(사이노몰구스 원숭이 CD3γ IgG Fc(홀)의 아미노산 서열은 서열번호 8로 표시되고, 사이노몰구스 원숭이 CD3γ IgG Fc(놉)의 아미노산 서열은 서열번호 9로 표시됨)를 형성하였다. CD3γ-Fc 및 CD3ε-Fc를 발현하는 재조합 플라스미드를 3 mg/㎖ PEI(Polysciences, #24765-2)와 혼합하고 HEK293E 세포(배양 배지 OPM-293 CD03 DPM) 내로 공형질감염시켰다. 120 rpm 및 5% CO2 하에서 37℃에서 7일 후, 배양 상청액을 모아 단백질 A 친화성 크로마토그래피로 정제하여 95%보다 더 높은 SDS-PAGE 순도를 가진 인간 또는 사이노몰구스 원숭이 CD3εγ-Fc 재조합 단백질을 수득하였다(도 3).
실시예 2. 동물 예방접종 및 BCMA 항체의 제조
각각 동등한 부피의 면역 보강제(Titermax, Sigma-Aldrich)와 혼합된 BCMA-mFc 재조합 단백질 또는 CHO-BCMA 안정적 형질감염 세포를 면역원으로서 사용하여 발바닥 또는 피하 예방접종으로 6주령의 암컷 Balb/c 마우스(Charles River Beijing)를 예방접종하였다. 1차 예방접종 후, 2주마다 동일한 용량의 부스터 예방접종을 제공하고 인간 및 원숭이의 항원 예방접종을 교대로 수행한다. 4회 예방접종 후, 마우스 혈청에서 1:10000보다 더 큰 BCMA 항체 역가가 검출되었다. 꼬리 정맥 돌진 예방접종 3일 후, 마우스의 비장과 말초 림프절의 일부를 채취하고 총 RNA를 추출하였다. IgG 특이적 프라이머로 역전사하여 항체 cDNA를 수득하였다. 경쇄 및 중쇄 가변 영역 단편을 각각 증폭하고, 파지 Fab 라이브러리를 구축하였다. 형질전환된 콜로니의 수(풀 용량)는 약 1.2×1010이었다.
1. 파지 항체 라이브러리의 스크리닝
고전적인 패닝을 이용하여, 1 ㎖의 BCMA 면역 라이브러리 파지를 3.5 ㎖의 2% BSA/PBS 용액과 혼합한 후, 인간 또는 사이노몰구스 원숭이 BCMA 재조합 단백질로 코팅된 맥시소르프 이뮤노튜브(Maxisorp Immunotube)(Nunc)를 첨가하였다. 1시간 동안 결합시킨 후, PBS-Tween(0.5% v/v) 및 PBS로 다수의 세척 주기를 수행하여 비특이적 또는 저친화성 결합 파지를 제거하였다. 고친화성 결합 파지를 100 mM 트리에틸아민으로 용출하고 중화시켜 TG1 세포를 감염시켰다. 2 라운드의 스크리닝 후, 단일 클론을 골라 96웰 U자형 플레이트에 접종하고, 1 mM IPTG를 첨가하여 발현을 유도하고, Fab를 함유하는 유도된 상청액을 ELISA 검출 스크리닝에 사용하고, 1차 스크리닝을 통해 265개의 양성 클론을 수득하였다.
발현의 재유도 후, 10 ㎍/㎖의 바이오티닐화되고 표지부착된 인간 BCMA 재조합 단백질을 200초의 결합 시간 및 300초의 해리 시간 동안 SA 프로브에 고정시키고 Fab(Octet, Fortebio)에 대한 친화성에 대해 시험하였다. 친화성이 더 높은 59개의 클론을 선택하여 인간 및 사이노몰구스 원숭이 BCMA-CHO 안정적 형질감염 세포를 사용하여 세포막 표면 수용체와의 결합을 검출하였고, 이때 52개의 클론은 인간 BCMA-CHO 안정적 형질감염 세포와 사이노몰구스 원숭이 BCMA-CHO 안정적 형질감염 세포를 교차인식할 수 있었다.
2. 비아코어를 이용한 항체 친화성 어세이
부분적인 고친화성 항체 클론을 선택하고, 플라스미드를 추출하고 TG1 세포 내로 형질전환시키고, 30℃에서 0.1 mM IPTG로 발현을 밤새 유도하고, 재조합적으로 발현된 Fab를 세균 주변세포질 캐비티로부터 추출하고, Fab 항체를 Ni-NTA 친화성 크로마토그래피로 정제하였다. 비아코어 친화성 어세이는 200 RU에서 인간 BCMA-hFc 재조합 단백질(0.5 ㎍/㎖)을 포획하도록 설정된 단백질 A 칩(GE Healthcare)을 사용하였고, 기준선이 안정화된 후, 항체 Fab의 구배 희석액(10 ㎍/㎖부터, 7 구배를 위해 2배 희석)을 350초의 결합 시간 및 600초의 해리 시간 동안 30 ㎕/분의 유속으로 칩에 통과시켰다. 랭뮤어(Langmuir) 1:1 동역학 모델과 함께 비아코어 T200 평가 소프트웨어를 이용하여 동역학 상수를 피팅하였다. BCMA 항체 친화성 어세이의 결과는 표 1에 제시되어 있다.
[표 1]
BCMA 항체 가변 영역 서열은 다음과 같다:
[표 2]
3G11
3G11 중쇄 VH의 아미노산 서열은 서열번호 10으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 11로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 12, 13 및 14로 표시된다.
3G11 경쇄 VK의 아미노산 서열은 서열번호 15로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 16으로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 17, 18 및 19로 표시된다.
6G5
6G5 중쇄 VH의 아미노산 서열은 서열번호 10으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 11로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 12, 13 및 14로 표시된다.
6G5 경쇄 VK의 아미노산 서열은 서열번호 20으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 21로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 22, 23 및 19로 표시된다.
15G9
15G9 중쇄 VH의 아미노산 서열은 서열번호 24로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 25로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 26, 27 및 28로 표시된다.
15G9 경쇄 VK의 아미노산 서열은 서열번호 29로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 30으로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 31, 32 및 33으로 표시된다.
15H10
15H10 중쇄 VH의 아미노산 서열은 서열번호 34로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 35로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 12, 36 및 37로 표시된다.
15H10 경쇄 VK의 아미노산 서열은 서열번호 38로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 39로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 17, 40 및 19로 표시된다.
16B9
16B9 중쇄 VH의 아미노산 서열은 서열번호 41로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 42로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 12, 43 및 44로 표시된다.
16B9 경쇄 VK의 아미노산 서열은 서열번호 45로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 46으로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 47, 18 및 19로 표시된다.
23F8
23F8 중쇄 VH의 아미노산 서열은 서열번호 48로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 49로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 12, 50 및 14로 표시된다.
23F8 경쇄 VK의 아미노산 서열은 서열번호 51로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 52로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 17, 40 및 19로 표시된다.
23G9
23G9 중쇄 VH의 아미노산 서열은 서열번호 53으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 54로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 55, 56 및 57로 표시된다.
23G9 경쇄 VK의 아미노산 서열은 서열번호 58로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 59로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 60, 61 및 62로 표시된다.
29A11
29A11 중쇄 VH의 아미노산 서열은 서열번호 10으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 11로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 12, 13 및 14로 표시된다.
29A11 경쇄 VK의 아미노산 서열은 서열번호 38로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 39로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 17, 40 및 19로 표시된다.
34G2
34G2 중쇄 VH의 아미노산 서열은 서열번호 63으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 64로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 65, 66 및 14로 표시된다.
34G2 경쇄 VK의 아미노산 서열은 서열번호 67로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 68로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 17, 40 및 19로 표시된다.
38E2
38E2 중쇄 VH의 아미노산 서열은 서열번호 69로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 70으로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 71, 72 및 73으로 표시된다.
38E2 경쇄 VK의 아미노산 서열은 서열번호 74로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 75로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 76, 77 및 78로 표시된다.
38D9
38D9 중쇄 VH의 아미노산 서열은 서열번호 79로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 80으로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 12, 13 및 14로 표시된다.
38D9 경쇄 VK의 아미노산 서열은 서열번호 81로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 82로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 83, 84 및 19로 표시된다.
38F9
38F9 중쇄 VH의 아미노산 서열은 서열번호 10으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 11로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 12, 13 및 14로 표시된다.
38F9 경쇄 VK의 아미노산 서열은 서열번호 85로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 86으로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 87, 88 및 89로 표시된다.
40C6
40C6 중쇄 VH의 아미노산 서열은 서열번호 10으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 11로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 12, 13 및 14로 표시된다.
40C6 경쇄 VK의 아미노산 서열은 서열번호 90으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 91로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 92, 23 및 19로 표시된다.
실시예 3. BCMA×CD3 이중특이적 항체의 구축
1. CD3 인간화 항체
뮤린 하이브리도마 CD3 항체(EMBO J. 1985. 4(2): 337-344; J. Immunol. 1986, 137(4):1097-100; J. Exp. Med. 1991, 174: 319-326; J. Immunol. 1991, 147(9): 3047-52)는 인간 및 사이노몰구스 원숭이 CD3 수용체를 인식하고, 이의 서열은 다음과 같다:
항-CD3 뮤린 단일클론 항체 경쇄 아미노산 서열은 서열번호 184로 표시된다:
항-CD3 뮤린 단일클론 항체 중쇄의 아미노산 서열은 서열번호 185로 표시된다:
항-CD3 뮤린 단일클론 항체를 인간화하였고, 경쇄 CDR 이식을 위해 상동성이 가장 높은 인간 생식계열 유전자 IMGT_hVL7-43을 선택하였고, FM4를 위해 인간 IGLJ3*02를 선택하였고; 중쇄 CDR 이식을 위해 인간 IMGT hVH3-73을 선택하였고 FM4를 위해 인간 IGHJ4*01을 선택하였다. 상이한 중쇄 및 경쇄 변이체를 설계하였다.
인간화 CD3 항체의 경쇄 가변 영역의 서열은 다음과 같다:
[표 3]
hVL1의 아미노산 서열은 서열번호 93으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 94로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 95, 96 및 97로 표시된다.
hVL2의 아미노산 서열은 서열번호 98로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 99로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 95, 96 및 97로 표시된다.
hVL3의 아미노산 서열은 서열번호 100으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 101로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 102, 103 및 97로 표시된다.
hVL4의 아미노산 서열은 서열번호 104로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 105로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 102, 103 및 97로 표시된다.
hVL5의 아미노산 서열은 서열번호 106으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 107로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 95, 96 및 108로 표시된다.
hVL6의 아미노산 서열은 서열번호 109로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 110으로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 95, 111 및 108로 표시된다.
인간화 CD3 항체의 중쇄 가변 영역의 서열은 다음과 같다:
[표 4]
hVH1의 아미노산 서열은 서열번호 112로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 113으로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 114, 115 및 116으로 표시된다.
hVH2의 아미노산 서열은 서열번호 117로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 118로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 119, 115 및 116으로 표시된다.
hVH3의 아미노산 서열은 서열번호 120으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 121로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 119, 115 및 122로 표시된다.
hVH4의 아미노산 서열은 서열번호 123으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 124로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 119, 115 및 125로 표시된다.
hVH5의 아미노산 서열은 서열번호 126으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 127로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 119, 115 및 128로 표시된다.
hVH6의 아미노산 서열은 서열번호 129로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 130으로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 119, 115 및 131로 표시된다.
hVH7의 아미노산 서열은 서열번호 132로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 133으로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 134, 135 및 116으로 표시된다.
hVH8의 아미노산 서열은 서열번호 136으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 137로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 114, 115 및 116으로 표시된다.
hVH9의 아미노산 서열은 서열번호 138로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 139로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 114, 115 및 116으로 표시된다.
hVH10의 아미노산 서열은 서열번호 140으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 141로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 114, 115 및 116으로 표시된다.
경쇄 및 중쇄 인간화 변이체 각각의 전체 서열을 합성한 후, 항체 λ 경쇄의 불변 영역 또는 인간 IgG4 중쇄의 불변 영역 CH1-CH3을 함유하는 진핵생물 발현 벡터에 클로닝하고, HEK293E 세포 내로 공형질감염시키고, 120 rpm 및 5% CO2 하에서 37℃에서 5일 내지 6일 동안 배양한 후, 배양 상청액을 모아 단백질 A 크로마토그래피 컬럼으로 정제하였다.
2. ELISA 친화성 어세이
인간 CD3εγ 단백질을 4℃에서 밤새 코팅하였다. 2% 탈지유로 차단한 후, CD3 항체의 상이한 희석액을 각각의 웰에 첨가하고 1시간 동안 인큐베이션하였고; 2차 항체를 HPR 표지부착된 염소 항-인간 IgG Fc에 첨가하고 TMB 용액으로 발색시킨 후, 진한 황산으로 반응을 중단시키고 450 nm에서 흡광도를 판독하였다(결과는 도 4에 제시됨).
도 4는 인간 CD3εγ 단백질에 결합하는 항-CD3 인간화 항체(aCD3-hVH8/VL1, aCD3-hVH9/VL1, aCD3-hVH9/VL2, aCD3-hVH9/VL3, aCD3-hVH1/VL5, aCD3-hVH8/VL5, aCD3-hVH9/VL5를 포함함)의 조합을 보여주는 것으로, 이때 상기 항-CD3 인간화 항체는 고친화성으로 CD3εγ 재조합 단백질에 결합한다.
3. Jurkat T 세포 친화성 어세이
대수 성장기의 Jurkat 세포를 30분 동안 3% BSA로 차단하고, 웰당 5×104개 세포로 96웰 U-플레이트에 첨가하고 원심분리하여 상청액을 버리고, 웰당 50 ㎕의 구배 희석된 항체(항체 농도: 30 ㎍/㎖부터, 5 구배를 위해 3배 희석)를 첨가하고 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 1차 항체를 씻어낸 후, 1:300으로 희석된 2차 항체인 Alexa Fluro647-표지부착된 염소 항-인간 IgG Fc(Jackson ImmunoResearch, 109-606-170)를 첨가하고 4℃에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 세척 후, FACS(iQue, Intellicyt) 어세이를 위해 각각의 웰을 50 ㎕ PBS에 재현탁하였다(결과는 도 5에 제시됨).
도 5는 Jurkat 세포에 결합된 항-CD3 인간화 항체의 조합을 보여주는 것으로, 이때 CD3 인간화 항체 hVH9/VL5(aCD3-hVH9/VL5)는 적당한 친화성으로 Jurkat 세포에 결합한다.
4. BCMA 항체와 CD3 항체의 조합 스크리닝
더 높은 친화성을 가진 일부 BCMA 클론을 선택하고 가장 높은 상동성을 가진 인간 생식계열 유전자로 CDR 이식을 수행함으로써, BCMA 인간화 항체 h38E2, h23F8, h40C6, h38D9, h29A11, h15H10 및 h34G2(표 5)를 수득하였다. 문헌[Schaefer W et al. (PNAS, 2011)]을 참조하건대, 인간화 BCMA 항체와 CD3 항체 aCD3-hVH9/VL5의 조합(경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 106으로 표시되고, 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 영역은 서열번호 138로 표시됨)을 스크리닝하였다: 인간화 BCMA 항체의 경쇄 가변 영역을, κ 경쇄 불변 영역을 포함하는 진핵생물 발현 벡터에 클로닝하고, 중쇄 가변 영역을, 돌연변이된 인간 IgG4 불변 영역을 포함하는 진핵생물 발현 벡터에 클로닝하였고; 인간화 CD3 항체의 경쇄 가변 영역을, λ 경쇄 불변 영역뿐만 아니라 중쇄 힌지 영역 및 불변 영역 CH2 및 CH3도 포함하는 진핵생물 발현 벡터에 클로닝하고, CD3 항체의 중쇄 가변 영역을 인간 CH1 불변 영역을 포함하는 진핵세포 발현 벡터에 클로닝하였다. 경쇄 및 중쇄 유전자를 코딩하는 4개의 플라스미드를 1:1:1:1의 비로 혼합하여 HEK293E 세포 내로 형질감염시켰다. 5일 내지 6일 동안 발현시킨 후, 배양 상청액을 모았다. 단백질 A에 의한 1-단계 정제 후, SEC-HPLC는 상대적 활성 평가에 대해 55% 초과의 단량체 함량을 보여주었다. 전술된 방법에 따라 CD3 인간화 항체를 갖거나 문헌을 참조함으로써 BCMA50×CD3(BiTE)을 발현하는 BCMA50-CD3 이중특이적 항체로서 BCMA-50(미국 특허 출원 공개 제US201213678247호에 따라 합성됨)을 구축하였다.
[표 5]
h38E2
h38E2 경쇄 VK의 아미노산 서열은 서열번호 142로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 143으로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 144, 77 및 78로 표시된다.
h38E2 중쇄 VH의 아미노산 서열은 서열번호 145로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 146으로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 71, 147 및 73으로 표시된다.
h23F8
h23F8 경쇄 VK의 아미노산 서열은 서열번호 148로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 149로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 17, 40 및 19로 표시된다.
h23F8 중쇄 VH의 아미노산 서열은 서열번호 150으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 151로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 12, 50 및 14로 표시된다.
h40C6
h40C6 경쇄 VK의 아미노산 서열은 서열번호 152로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 153으로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 92, 23 및 19로 표시된다.
h40C6 중쇄 VH의 아미노산 서열은 서열번호 154로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 155로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 12, 13 및 14로 표시된다.
h38D9
h38D9 경쇄 VK의 아미노산 서열은 서열번호 156으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 157로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 83, 84 및 19로 표시된다.
h38D9 중쇄 VH의 아미노산 서열은 서열번호 158로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 159로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 12, 13 및 14로 표시된다.
h29A11
h29A11 경쇄 VK의 아미노산 서열은 서열번호 160으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 161로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 17, 40 및 19로 표시된다.
h29A11 중쇄 VH의 아미노산 서열은 서열번호 162로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 163으로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 12, 13 및 14로 표시된다.
h15H10
h15H10 경쇄 VK의 아미노산 서열은 서열번호 164로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 165로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 17, 40 및 19로 표시된다.
h15H10 중쇄 VH의 아미노산 서열은 서열번호 166으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 167로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 12, 36 및 37로 표시된다.
h34G2
h34G2 경쇄 VK의 아미노산 서열은 서열번호 168로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 169로 표시되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 17, 40 및 19로 표시된다.
h34G2 중쇄 VH의 아미노산 서열은 서열번호 170으로 표시되고, 이의 코딩 핵산은 서열번호 171로 표시되고, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 65, 66 및 14로 표시된다.
5. T 세포 의존성 세포 매개 세포독성 어세이(TDCC)
새로 단리된 PBMC를 대수 성장기의 RPMI-8226 세포와 혼합하고(이펙터/표적 세포 = 10:1), 50 ㎕의 구배 희석된 항체(초기 농도 40 ㎍/㎖, 7 구배를 위해 10배 희석)를 각각의 웰에 첨가하고 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다. 배양 종료 후, 1000 rpm에서 3분 동안 원심분리하고 상청액을 취하여 LDH의 방출을 검출하고 50 ㎕의 상청액을 검은색 ELISA 플레이트에 옮기고 50 ㎕/웰의 LDH 검출 기질을 첨가하고, 10 분 후, 반응을 중단시키고 검출하고(Biotek Synergy HT), 하기 식에 따라 사멸률을 계산하였고; 상청액을 버린 후, 웰에 남아 있는 세포를 4% 송아지 혈액으로 2회 세척하고 100 ㎍/㎖ 인간 IgG로 10분 동안 차단하고, T 세포 초기 활성화 마커 CD69 및 후기 마커 CD25를 첨가하여 항체(CD25-PE, CD4-APC, CD69-FITC 및 CD8-APC)를 검출하고 얼음 위에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 200 ㎕의 4% 송아지 혈액을 각각의 웰에 첨가하여 3회 세척하고, 상청액을 버리고, 60 ㎕/웰의 요오드화프로피듐(PI) 용액(1:200 희석)을 첨가하고, 얼음 위에서 5분 동안 인큐베이션하고, 유세포분석기(BD FACS celesta)로 검출하였다. 사멸률을 계산하는 식은 다음과 같다:
이중특이적 항체 조합의 사멸 활성은 표 6에 제시되어 있다.
[표 6]
6. BCMA×CD3 κλ 인간화 이중특이적 항체의 구축
인간화 서열 최적화를 위해 더 높은 사멸 효율을 가진 클론 29A11 및 상동성 서열을 가진 클론 6G5를 선택하였다. 중쇄 가변 영역은 뮤린 IGHV9-3으로부터 유래하였고, 경쇄 가변 영역은 뮤린 IGKV3-12로부터 유래하였다. 경쇄 및 중쇄 CDR 이식편을 각각 인간 생식계열 유전자 IGHV7-4-1*02 및 IGVK_7_3에 이식하였다. 인간화 BCMA 항체 서열을 합성하고 설계하였다. 한편, 전하 변이체를, BCMA 항원 아암 및 λ 경쇄를 함유하는 인간화 CD3 항체 아암에 도입하여(VκBCMA: Gln42Lys; VHBCMA: Gln39Glu; VλCD3: Gln40Glu; VHCD3: Gln39Lys), 천연 IgG 구성을 가진 신규 BCMA-CD3 κλ 인간화 이중특이적 항체를 구축하였다(표 7). 이중특이적 항체의 Fc 부분은 이종이량체 페어링을 달성하기 위해 인간 IgG4 놉-인투-홀 구조를 채택하고(Atwell et al. 1997), 힌지 영역은 돌연변이 Ser228Pro, Leu235Glu 및 Pro329Ala을 통해 안정적으로 유지되고 Fcy 수용체와 상호작용하고, C1q는 감소된다.
상응하는 항체 단편을 코딩하는 플라스미드를 κ 경쇄:λ 경쇄:중쇄 1:중쇄 2 = 2:2:1:1의 비로 3 mg/㎖ PEI와 혼합한 다음, CHO-S 세포 내로 공형질감염시키고 37℃, 5% CO2 및 150 rpm에서 500 ㎖ CD CHO AGT 배지(Gibco #12490-001)에서 배양하였다. 4% CHO 공급원료 C+ 보충제(Gibco #A25031-05)를 각각 일시적인 형질감염 2일째 날, 4일째 날 및 6일째 날에 첨가하였다. 세포 생존율이 약 85%까지 감소하였을 때, 발효액을 수거하고 여과하고 단백질 A 친화성 크로마토그래피로 정제하였고, SEC-HPLC 단량체 함량은 92%보다 더 높았고; 상기 단량체 함량은 Capto S ImpAct 이온 교환 크로마토그래피, 50 내지 300 mM NaCl/인산염 pH 6.0 구배 용출 및 조합 용출 피크를 통해 98% 내지 99% 이상까지 더 증가하였다(표 8).
[표 7]
[표 8]
실시예 4. BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체의 결합 활성
BCMA 재조합 단백질, 과발현 안정적 형질감염 세포 또는 BCMA+ 종양 세포 각각과의 결합을 측정함으로써 이중특이적 항체 BCMA 항원 아암의 친화성을 측정하였고, CD3 재조합 항원, Jurkat 세포 또는 새로 단리된 말초 혈액 T 세포와의 결합을 측정함으로써 이중특이적 항체 CD3 아암의 친화성을 측정하였다.
1. 항원에 대한 BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체의 친화성 어세이
결합된 항원의 양을 약 200 RU로 조절하면서 10 ㎍/㎖ 인간 또는 사이노몰구스 원숭이 BCMA 또는 CD3εγ 재조합 항원을 아미노 커플링으로 CM5 칩(GE healthcare)에 결합시켰다. 기준선 평준화 후, 구배 희석된 항체(10 ㎍/㎖, 7 구배를 위해 2배 희석)를, 350초의 결합 시간 및 600초의 해리 시간 동안 30 ㎕/분의 유속으로 칩을 통해 유동시켰다. 1:1 결합 모델과 함께 비아코어 T200 평가 소프트웨어를 이용하여 동역학 상수를 피팅하였다. 친화성 어세이의 결과는 표 9에 제시되어 있다.
[표 9]
2. BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체와 BCMA 안정적 형질감염 세포의 결합
실시예 1에서 제조된 대수 성장기의 CHO-인간 BCMA 안정적 형질감염 세포 및 CHO-사이노몰구스 원숭이 BCMA 안정적 형질감염 세포를 4% 송아지 혈청(Hyclone, SH30626.06)으로 5×105개 세포/㎖로 조절하고, 100 ㎕/웰의 세포 현탁액을 96웰 U-플레이트에 첨가하고, 300g에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 버리고, 100 ㎕의 구배 희석된 항체(초기 농도 1800 nM, 10 구배를 위해 3배 희석)를 각각의 웰에 첨가하고 4℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 50 ㎕/웰의 Alexa Fluro647 표지부착된 염소 항-인간 IgG Fc(1:300 희석)를 2차 항체에 첨가하고, 얼음 위에서 20분 동안 인큐베이션하고, 1회 세척 후 50 ㎕/웰의 PI 용액(1:300)을 첨가하고, 5분 동안 인큐베이션하고 유세포분석기를 이용하여 검출을 수행하였다. 도 6 및 표 10은 BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체가 인간 BCMA 안정적 형질감염 세포 및 사이노몰거스 원숭이 BCMA 안정적 형질감염 세포에 고친화성으로 결합함을 보여준다.
[표 10]
3. BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체와 BCMA + 종양 세포의 결합
200 ㎍/㎖ 뮤린 IgG(Jackson ImmunoResearch, 115-005-03)를 대수 성장기의 NCI-H929 및 RPMI-8226 세포에 첨가하고, 30분 동안 얼음조로 차단하고, 4% 송아지 혈청으로 세포를 5×105개 세포/㎖로 조절하고, 100 ㎕/웰을 96웰 U-플레이트에 첨가하고, 300g에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 버리고, 100 ㎕의 구배 희석된 항체(초기 농도 1800 nM, 10 구배를 위해 3배 희석)를 각각의 웰에 첨가하고 4℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 1차 항체를 씻어내고, 50 ㎕/웰의 Alexa Fluro647 표지부착된 염소 항-인간 IgG Fc(1:300 희석)를 첨가하고, 얼음 위에서 20분 동안 인큐베이션하고, 1회 세척 후 50 ㎕/웰의 PI를 첨가하고, 5분 동안 인큐베이션하고, 유세포분석기를 이용하여 검출을 수행하였다. 결과는 도 7 및 표 11에 제시되어 있다. BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체는 BCMA+ 종양 세포 NCI-H929 및 RPMI-8226에 고친화성으로 결합한다.
[표 11]
4. BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체와 Jurkat 세포의 결합
200 ㎍/㎖ 뮤린 동물 IgG(Jackson ImmunoResearch, 115-005-03)를 대수 성장기의 Jurkat 세포에 첨가하고 얼음 위에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 4% 송아지 혈청으로 세포를 5×105개 세포/㎖로 조절하고, 100 ㎕/웰을 96웰 U-플레이트에 첨가하고, 300g에서 원심분리하여 상청액을 제거하고, 100 ㎕의 구배 희석된 항체(초기 농도 1800 nM, 10 구배를 위해 3배 희석)를 각각의 웰에 첨가하고 4℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 50 ㎕/웰의 Alexa Fluro647 표지부착된 염소 항-인간 IgG Fc(1:300 희석)를 2차 항체에 첨가하고, 얼음 위에서 20분 동안 인큐베이션하고, 1회 세척 후 50 ㎕/웰의 PI를 첨가하고, 5분 동안 인큐베이션하고, 유세포분석기(BD C6)를 이용하여 검출을 수행하였다. 결과는 도 8 및 표 12에 제시되어 있다. BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체는 인간 백혈병 T 세포주 Jurkat 세포에 적당한 친화성으로 결합한다.
[표 12]
5. BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체와 말초 혈액 T 세포의 결합
신선한 인간 또는 사이노몰구스 원숭이 말초 혈액을 채취하고 PBMC를 피콜-파크 플루(Ficoll-Paque Plu)(GE, 17-1440-03)로 단리하였다. 4% 송아지 혈청(Hyclone, SH30626.06)으로 PBMC를 5×105개 세포/㎖로 조절하고, 100 ㎕/웰을 96웰 U-플레이트에 첨가하고, 원심분리하여 상청액을 제거하고, 100 ㎕의 구배 희석된 항체(초기 농도 1800 nM, 3배 희석, 10 구배)를 각각의 웰에 첨가하고 4℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 50 ㎕/웰의 Alexa Fluro647 표지부착된 염소 항-인간 IgG Fc(1:300 희석)를 2차 항체에 첨가하고, 20분 동안 얼음조에서 인큐베이션하고, 1회 세척 후 50 ㎕/웰의 PI를 첨가하고, 5분 동안 인큐베이션하고, 유세포분석기(BD C6)를 이용하여 검출을 수행하였다. 대조군 항체 REGN5458은 미국 특허 출원 공개 제US20200024356호에 따라 합성되고 제조되었다.
도 9 및 표 13에 나타낸 바와 같이, BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체는 BCMA 수용체에 대한 BCMA 항원 아암의 결합력보다 더 약한 약 60 내지 97 nM의 친화성으로 인간 말초 혈액 CD4+ T 및 CD8+ T 세포를 인식하므로, 상기 이중특이적 항체는 종양 세포에 우선적으로 농축된다.
[표 13]
실시예 5. BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체 매개 TDCC
새로 단리된 PBMC를 이펙터/표적 세포 = 8:1로 대수 성장기의 표적 세포인 각각 NCI-H929 및 RPMI-8226 세포와 혼합하고, 50 ㎕의 구배 희석된 항체(66.7 nM의 항체 농도, 7 구배를 위해 10배 희석)를 각각의 웰에 첨가하고 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다. 배양 종료 후, 50 ㎕의 상청액을 새로운 검은색 ELISA 플레이트에 옮기고, 50 ㎕/웰의 LDH 검출 기질을 첨가하고, 10분 후 반응을 중단시키고 LDH 방출을 검출하였고; 웰에 남아 있는 세포를 4% 송아지 혈액으로 2회 세척하고, 100 ㎍/㎖ 인간 IgG와 함께 10분 동안 인큐베이션하고, T 세포를 첨가하여 항체(CD25-PE, CD4-APC, CD69-FITC 및 CD8-APC)를 활성화시키고 검출하고 얼음 위에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 상청액을 세척하고 버리고, 60 ㎕/웰의 PI를 첨가하고, 얼음 위에서 5분 동안 인큐베이션하고, 유세포분석기로 검출하였다. 도 10a 및 10b는 각각 BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체에 의한 NCI-H929 세포의 사멸 및 T 세포의 활성화를 보여준다. 도 11a 및 11b는 각각 BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체에 의한 RPMI-8226 세포의 사멸 및 T 세포의 활성화를 보여준다. BCMA 발현 수준이 상이한 종양 세포인 NCI-H929 및 RPMI-8226의 경우, BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체는 T 세포의 효과적인 사멸을 매개할 수 있고, 사멸 활성은 대조군 항체의 사멸 활성과 동등하다.
실시예 6. BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체에 의한 T 세포 활성화 경로의 활성화
루시퍼라제 리포터 플라스미드 pGL4.30[luc2P/NFAT-RE/Hygro](Promega, E8481)를 Jurkat 세포 내로 형질감염시키고 200 ㎍/㎖의 하이그로마이신 B를 첨가함으로써 선택하여 Jurkat-NFAT luc 안정적 형질감염 리포터 세포를 수득하였다. 대수 성장기의 Jurkat-NFAT-luc 리포터 세포 및 표적 세포 RPMI-8226을 취하고 원심분리하여 상청액을 버리고 2×106개 세포/㎖로 재현탁하였다. 50 ㎕/웰의 표적 세포를 96웰 플레이트에 접종하고, 300g에서 5분 동안 원심분리하여 상청액을 버리고, 50 ㎕/웰의 Jurkat-NFAT-luc 리포터 세포를 96웰 플레이트에 접종하고, 50 ㎕의 구배 희석된 BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체 또는 대조군 항체 KLH×CD3(초기 농도 20 ㎍/㎖, 10 구배를 위해 10배 희석)을 각각의 웰에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 6시간 동안 배양하였다. 배양 종료 후, 원-글로 루시퍼라제 어세이 시스템(ONE-Glo Luciferase Assay System) 설명서에 따라 100 ㎕의 검출 시약을 각각의 웰에 첨가하고 실온에서 3분 동안 방치한 후 마이크로플레이트 판독기(Biotek Synergy HT)에서 검출하였다. 검출 결과는 도 12에 제시되어 있다. BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체는 RPMI-8226 종양 세포를 표적 세포로서 사용할 때 T 세포의 NFAT 신호전달 경로를 활성화시킬 수 있고; 표적 세포의 부재 하에서 NFAT 신호전달 경로는 활성화되지 않는다.
실시예 7. BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체에 의한 PBMC의 비특이적 활성화
새로 단리된 PBMC를 취하고 50 ㎕의 구배 희석된 항체(66.7 nM의 항체 농도, 7 구배를 위해 10배 희석)를 각각의 웰에 첨가하고 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다. 배양 종료 후, 50 ㎕의 상청액을 새로운 검은색 ELISA 플레이트에 옮기고, 50 ㎕/웰의 LDH 검출 기질을 첨가하고, 10분 후 반응을 중단시키고 LDH 방출을 검출하였고; 웰에 남아 있는 세포를 4% 송아지 혈액으로 2회 세척하고, 100 ㎍/㎖ 인간 IgG와 함께 10분 동안 인큐베이션하고, T 세포를 첨가하여 항체(CD25-PE, CD4-APC, CD69-FITC, 및 CD8-APC)를 활성화시키고 검출하고, 얼음 위에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 상청액을 세척하고 버리고, 60 ㎕/웰의 PI를 첨가하고, 얼음 위에서 5분 동안 인큐베이션하고, 유세포분석기로 검출하였다. 결과는 도 13에 제시되어 있고, 표적 세포의 부재 하에서 BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체는 음성 대조군 KLH×CD3에 필적할 만한 말초 혈액 T 세포 활성화를 갖지 않았다.
실시예 8. BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체와 Fc 수용체의 결합
40초의 포획 시간 및 10 ㎕/분의 유속을 이용하여 FcγRI, FcγRIIAH131 및 FcγRIIIAV158 재조합 단백질을 각각 His6 태그로 포획하기 위해 50 ㎍/㎖의 His-태그 항체를 CM5 칩에 아미노 커플링시키고, 기준선 안정화 후, 구배 희석된 항체(초기 농도 37.5 ㎍/㎖, 2배 희석)를 30 ㎕/분의 유속, 120초의 결합 시간 및 200초의 해리 시간으로 칩을 통해 유동시키고, 비아코어 평가 소프트웨어로 피팅함으로써 친화성 상수를 수득하였다. 결과는 도 14에 제시되어 있다. BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체는 활성화된 수용체 FcγRI, FcγRIIAH131 및 FcγRIIIAV158에 결합하지 않았고; 야생형 IgG4 및 대조군 항체는 각각 FcγRI, FcγRIIAH131 또는 FcγRIIIAV158에 결합하였다.
실시예 9. BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체에 의한 BCMA 수용체와 리간드의 결합의 차단
1 ㎍/㎖의 인간 BCMA 재조합 항원을 pH 9.6 탄산 완충제로 제조하고, maxisorp96웰 플레이트에 첨가하고, 4℃에서 밤새 코팅하였다. 실온에서 1시간 동안 5% 탈지유/PBS로 차단한 후, 웰당 50 ㎕의 항체(총 10 구배를 위해 30 ㎍/㎖로부터 4배 희석)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 50 ㎕의 바이오티닐화된 인간 APRIL 재조합 단백질(Novoprotein, CU89)을 240 ng/㎖의 농도로 첨가하고 인큐베이션을 30분 동안 계속하였다. 각각 0.05% PBST(PBS+0.05% Tween-20) 및 PBS로 3회 세척한 후, 100 ㎕의 SA-HRP(1:8000으로 희석됨)를 각각의 웰에 첨가하고 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 각각 0.05% PBST 및 PBS로 3회 세척하고 100 ㎕의 TMB 발색 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 10분 후 50 ㎕의 진한 황산을 각각 웰에 첨가하여 반응을 중단시키고, 마이크로플레이트 판독기로 OD450 nm를 판독하고, 그래프패드(Graphpad) 소프트웨어를 이용하여 3-파라미터 피팅 곡선을 수행하였다. 결과는 도 15에 제시되어 있다. BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체는 BCMA와 수용체 APRIL의 결합을 효과적으로 차단하였다.
실시예 10. 마우스에서 피하 NCI-H929 이식된 종양 모델의 면역 재구축
2×106개의 NCI-H929 세포(Matrigel과 1:1로 혼합됨)를 6주령 내지 8주령의 암컷 B-NGD 마우스(Bio-Tech Co. Ltd.)에 피하 접종하였다. 종양이 60 mm3까지 성장하였을 때, 마우스를 3.0 mg/kg 투여군, 0.6 mg/kg 투여군, 0.12 mg/kg 투여군, KLH×CD3 3 mg/kg 음성 대조군으로 무작위로 나누었다. 각각의 마우스는 꼬리 정맥 주사를 통해 1×107개의 PBMC 세포를 받았다. 3일 후, 총 2회 용량을 위해 제1 용량을 5일마다 1회 마우스에게 투여하였다. 마우스의 종양 부피 및 체중을 2일마다 모니터링하였다. 실험 종료 시, 경추 탈구로 마우스를 죽이고 종양을 채취하여 무게를 측정하였다. 결과는 도 16에 제시되어 있다. BCMA×CD3 κλ 이중특이적 항체의 생체내 효능은 용량과 관련되어 있었다. 저용량, 중간 용량 및 고용량의 종양 억제율은 각각 55%, 95% 및 108%(BCMA×CD3 κλ005)와, 46%, 94% 및 108%(BCMA×CD3 κλ006)이었다. 효과는 대조군 항체의 효과보다 유의미하게 더 우수하였다. 종양 보유 마우스는 체중 감소 및 다른 부작용 없이 상기 용량을 잘 견뎌내었다.
SEQUENCE LISTING <110> KEYMED BIOSCIENCES CO., LTD <120> DEVELOPMENT AND APPLICATION OF T-CELL ENGAGER THERAPEUTIC AGENT <130> MTP20180 <140> PCT/CN2021/135121 <141> 2021-12-02 <150> CN 202011402180.8 <151> 2020-12-02 <160> 185 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 290 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser 1 5 10 15 Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr 20 25 30 Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser 35 40 45 Val Lys Gly Thr Asn Ala Ser Gly Ala Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile 50 55 60 Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly 65 70 75 80 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile 85 90 95 Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp 100 105 110 Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His 115 120 125 Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg 130 135 140 Val Val Ser Ala Leu 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atcaggtcca agtacaacaa ctacgccacc 180 tactacgccg acagcgtgaa ggacagattc accatcagca gggacgacag caagaacacc 240 ctgtacctgc agatgaacag cctgagagcc gaggacaccg ccgtgtacta ctgtgtcaga 300 cacggcaact tcggcaacag ctatgtgtct tggtttgcct actggggcca gggcacactg 360 gtcacagtta gctct 375 <210> 119 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 119 Ser Thr Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 120 <211> 125 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 120 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Lys Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Glu Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 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gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 420 aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 480 ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 540 agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 600 acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgt 654 <210> 174 <211> 449 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 174 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Phe 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Glu Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Gln Ile Tyr Ala Asp Gly Phe 50 55 60 Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Glu Ile Tyr Tyr Gly Tyr Asp Val Gly Phe Val Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala 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Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser 355 360 365 Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 Lys <210> 175 <211> 1347 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 175 caggttcagc tggtgcagtc tggcagcgag ctgaagaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 60 tcctgcaagg ctagcggcta catcttcacc aacttcggca tgaactgggt ccgagaggct 120 cctggacagg gactcgaatg gatgggctgg atcaacacct acaccggcga gcagatctac 180 gccgatggct tcacaggcag attcgtgttc agcctggaca ccagcgccag cacagcttac 240 ctgcagatca gctctctgaa ggccgaggat accgccgtgt acttctgtgc cagaggcgag 300 atctactacg gctacgacgt gggctttgtg tactggggcc agggaacact ggtcaccgtt 360 agctctgcta gcaccaaggg ccccagcgtg ttccccctgg ccccttgcag cagaagcacc 420 agcgagagca cagccgccct gggctgcctg gtgaaggact acttccccga gcccgtgacc 480 gtgtcctgga acagcggcgc tctgaccagc ggcgtgcata ccttccccgc cgtgctccag 540 agcagcggac tgtactccct gagcagcgtg gtgaccgtgc cttccagcag cctgggcacc 600 aagacctaca cctgcaacgt ggaccacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtg 660 gagagcaagt acggccctcc ctgcccccct tgccctgccc ccgagttcga gggcggacct 720 agcgtgttcc tgttcccccc caagcccaag gacaccctga tgatcagcag aacccccgag 780 gtgacctgcg tggtggtgga cgtgtcccag gaggaccccg aggtccagtt taattggtac 840 gtggacggcg tggaagtgca taacgccaag accaagccca gagaggagca gttcaacagc 900 acctacagag tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggaa 960 tacaagtgca aggtctccaa caagggcctg gccagcagca tcgagaagac catcagcaag 1020 gccaagggcc agccacggga gccccaggtc tgcaccctgc cacctagcca agaggagatg 1080 accaagaacc aggtgtccct gagctgtgcc gtgaaaggct tctatcccag cgatatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg 1200 gacagcgacg gcagcttctt cctggtttcc aagctgaccg tggacaagtc cagatggcag 1260 gagggcaacg tcttcagctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1320 aagtccctga gcctgagcct gggcaag 1347 <210> 176 <211> 218 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 176 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Thr Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Ile His Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asp Leu Glu Ala Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn 65 70 75 80 Pro Val Glu Ala Glu Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Glu Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 177 <211> 654 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 177 gacatcgtgc tgacacagag ccctgcttct ctggctgtgt ctcctggcca gagagccacc 60 atcacctgta gagccagcaa gagcgtgacc accagcggct actcttacat ccactggtat 120 cagaagaagc ccggccagcc tcctaagctg ctgatctacc tggccagcga tctggaagct 180 ggcgtgccag ctagattttc tggcagcggc tctggcaccg acttcaccct gacaatcaac 240 cccgtggaag ccgaagacac cgccaactac tactgccagc acagcagaga gctgccctgg 300 acatttggcc agggcaccaa ggtggaaatc aagcgaactg tggctgcacc atctgtcttc 360 atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 420 aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 480 ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 540 agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 600 acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgt 654 <210> 178 <211> 449 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 178 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Phe 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Glu Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Gln Ile Tyr Ala Asp Gly Phe 50 55 60 Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Glu Ile Tyr Tyr Gly Tyr Asp Val Gly Phe Val Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr 210 215 220 Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Ala Ser Ser Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser 355 360 365 Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 Lys <210> 179 <211> 1347 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 179 caggttcagc tggtgcagtc tggcagcgag ctgaagaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 60 tcctgcaagg ctagcggcta catcttcacc aacttcggca tgaactgggt ccgagaggct 120 cctggacagg gactcgaatg gatgggctgg atcaacacct acaccggcga gcagatctac 180 gccgatggct tcacaggcag attcgtgttc agcctggaca ccagcgtcag cacagcttac 240 ctgcagatca gctctctgaa ggccgaggat accgccgtgt acttctgtgc cagaggcgag 300 atctactacg gctacgacgt gggctttgtg tactggggcc agggaacact ggtcaccgtt 360 agctctgcta gcaccaaggg ccccagcgtg ttccccctgg ccccttgcag cagaagcacc 420 agcgagagca cagccgccct gggctgcctg gtgaaggact acttccccga gcccgtgacc 480 gtgtcctgga acagcggcgc tctgaccagc ggcgtgcata ccttccccgc cgtgctccag 540 agcagcggac tgtactccct gagcagcgtg gtgaccgtgc cttccagcag cctgggcacc 600 aagacctaca cctgcaacgt ggaccacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtg 660 gagagcaagt acggccctcc ctgcccccct tgccctgccc ccgagttcga gggcggacct 720 agcgtgttcc tgttcccccc caagcccaag gacaccctga tgatcagcag aacccccgag 780 gtgacctgcg tggtggtgga cgtgtcccag gaggaccccg aggtccagtt taattggtac 840 gtggacggcg tggaagtgca taacgccaag accaagccca gagaggagca gttcaacagc 900 acctacagag tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggaa 960 tacaagtgca aggtctccaa caagggcctg gccagcagca tcgagaagac catcagcaag 1020 gccaagggcc agccacggga gccccaggtc tgcaccctgc cacctagcca agaggagatg 1080 accaagaacc aggtgtccct gagctgtgcc gtgaaaggct tctatcccag cgatatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg 1200 gacagcgacg gcagcttctt cctggtttcc aagctgaccg tggacaagtc cagatggcag 1260 gagggcaacg tcttcagctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1320 aagtccctga gcctgagcct gggcaag 1347 <210> 180 <211> 215 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 180 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Trp Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro 100 105 110 Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu 115 120 125 Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro 130 135 140 Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala 145 150 155 160 Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala 165 170 175 Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg 180 185 190 Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr 195 200 205 Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 181 <211> 645 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 181 caggctgtgg tcacacaaga gcctagcctg acagtgtctc ctggcggcac agtgaccctg 60 acctgtagat cttctacagg cgccgtgacc accagcaact acgctaattg ggtgcaggag 120 aagcccggcc aggctcctag aggactgatc ggcggaacaa acaagagagc cccttggaca 180 cccgccagat tctctggatc tctgctcggc ggaaaggccg ctctgacaat cactggtgct 240 caggctgagg acgaggccga gtactattgt gtgctgtggt acagcaacct gtgggtgttc 300 ggcggaggca ccaaactgac agttctgggt cagcccaagg cggcgccctc ggtcactctg 360 ttcccgccct cctctgagga gcttcaagcc aacaaggcca cactggtgtg tctcataagt 420 gacttctatc cgggagccgt gacagtggcc tggaaggcag atagcagccc cgtcaaggcg 480 ggagtggaga ccaccacacc ctccaaacaa agcaacaaca agtacgcggc cagcagctac 540 ctgagcctga cgcctgagca gtggaagtcc cacagaagct acagctgcca ggtcacgcat 600 gaagggagca ccgtggagaa gacagtggcc cctacagaat gttca 645 <210> 182 <211> 452 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 182 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Lys Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser 130 135 140 Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys 195 200 205 Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 210 215 220 Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Ala Ser Ser 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Leu Gly Lys 450 <210> 183 <211> 1356 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 183 gaggtgcagc tggttgaatc tggcggagga ctggttcagc ctggcggatc tctgagactg 60 tcttgtgccg ccagcggctt caccttcaac acctacgcta tgaactgggt ccgaaaggcc 120 cctggcaaag gactggaatg ggtgggaaga atcaggtcca agtacaacaa ctacgccacc 180 tactacgccg acagcgtgaa ggacagattc accatcagca gggacgacag caagaacagc 240 ctgtacctgc agatgaacag cctgaaaacc gaggacaccg ccgtgtacta ctgtgtcaga 300 cacggcaact tcggcaacag ctatgtgtct tggtttgcct actggggcca gggcacactg 360 gtcacagtta gctctgctag caccaagggc cccagcgtgt tccccctggc cccttgcagc 420 agaagcacca gcgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480 cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggcgct ctgaccagcg gcgtgcatac cttccccgcc 540 gtgctccaga gcagcggact gtactccctg agcagcgtgg tgaccgtgcc ttccagcagc 600 ctgggcacca agacctacac ctgcaacgtg gaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagagagtgg agagcaagta cggccctccc tgcccccctt gccctgcccc cgagttcgag 720 ggcggaccta gcgtgttcct gttccccccc aagcccaagg acaccctgat gatcagcaga 780 acccccgagg tgacctgcgt ggtggtggac gtgtcccagg aggaccccga ggtccagttt 840 aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcat aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag 900 ttcaacagca cctacagagt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960 ggcaaggaat acaagtgcaa ggtctccaac aagggcctgg ccagcagcat cgagaagacc 1020 atcagcaagg ccaagggcca gccacgggag ccccaggtct acaccctgcc accttgtcaa 1080 gaggagatga ccaagaacca ggtgtccctg tggtgtctgg tgaaaggctt ctatcccagc 1140 gatatcgccg tggagtggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200 cctgtgctgg acagcgacgg cagcttcttc ctgtactcca agctgaccgt ggacaagtcc 1260 agatggcagg agggcaacgt cttcagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320 tacacccaga agtccctgag cctgagcctg ggcaag 1356 <210> 184 <211> 109 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 184 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 65 70 75 80 Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 185 <211> 125 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 185 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125

Claims (16)

  1. (a) 표적 세포의 표면에 있는 BCMA 항원에 결합하는 제1 항원 결합 부분 또는 이의 항원 결합 단편; 및
    (b) T 세포의 표면에 있는 CD3 항원에 결합하는 제2 항원 결합 부분 또는 이의 항원 결합 단편
    을 포함하는 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로서, 제1 항원 결합 부분이 제1 중쇄 및 제1 경쇄를 포함하고, 제1 항원 결합 부분이 제1 항원에 결합하는 제1 결합 도메인을 포함하고, 제1 결합 도메인이 서열번호 12, 13, 14, 26, 27, 28, 36, 37, 43, 44, 50, 55, 56, 57, 65, 66, 71, 72, 73 및 147의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 중쇄 CDR, 및/또는 서열번호 17, 18, 19, 22, 23, 31, 32, 33, 40, 47, 60, 61, 62, 76, 77, 78, 83, 84, 87, 88, 89, 92 및 144의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 경쇄 CDR을 포함하고, 제2 항원 결합 부분이 제2 중쇄 및 제2 경쇄를 포함하고, 제2 항원 결합 부분이 제2 항원에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는, 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  2. 제1항에 있어서,
    제1 결합 도메인이 서열번호 12, 26, 55, 65 및 71의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 중쇄 CDR1, 서열번호 13, 27, 36, 43, 50, 56, 66, 72 및 147의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 중쇄 CDR2, 서열번호 14, 28, 37, 44, 57 및 73의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 중쇄 CDR3을 포함하고/하거나; 제1 결합 도메인이 서열번호 17, 22, 31, 47, 60, 76, 83, 87, 92 및 144의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 경쇄 CDR1, 서열번호 18, 23, 32, 40, 61, 77, 84 및 88의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 경쇄 CDR2, 서열번호 19, 33, 62, 78 및 89의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 경쇄 CDR3을 포함하는, 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    제1 결합 도메인의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열이 서열번호 12, 13 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 26, 27 및 28의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 12, 36 및 37의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 12, 43 및 44의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 12, 50 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 55, 56 및 57의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 65, 66 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 71, 72 및 73의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 71, 147 및 73의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로부터 선택되고; 제1 결합 도메인의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열이 서열번호 17, 18 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 22, 23 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 31, 32 및 33의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 17, 40 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 47, 18 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 60, 61 및 62의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 76, 77 및 78의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 83, 84 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 87, 88 및 89의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 92, 23 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 144, 77 및 78의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로부터 선택되고;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 12, 13 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 17, 18 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 12, 13 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 22, 23 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 26, 27 및 28의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 31, 32 및 33의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 12, 36 및 37의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 17, 40 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 12, 43 및 44의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 47, 18 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 12, 50 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 17, 40 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 55, 56 및 57의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 60, 61 및 62의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 12, 13 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 17, 40 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 65, 66 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 17, 40 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 71, 72 및 73의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 76, 77 및 78의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 12, 13 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 83, 84 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 12, 13 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 87, 88 및 89의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 12, 13 및 14의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 92, 23 및 19의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 71, 147 및 73의 아미노산 서열의 제1 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 144, 77 및 78의 아미노산 서열의 제1 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는, 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 결합 도메인이 서열번호 10, 24, 34, 41, 48, 53, 63, 69, 79, 145, 150, 154, 158, 162, 166 및 170의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 제1 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 서열번호 15, 20, 29, 38, 45, 51, 58, 67, 74, 81, 85, 90, 142, 148, 152, 156, 160, 164 및 168의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 제1 경쇄 가변 영역을 포함하고;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 10의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 15의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 10의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 20의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 24의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 29의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 34의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 38의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 41의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 45의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 48의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 51의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 53의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 58의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 10의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 38의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 63의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 67의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 69의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 74의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 79의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 81의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 10의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 85의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 10의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 90의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 145의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 142의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 150의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 148의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 154의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 152의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 158의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 156의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 162의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 160의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 166의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 164의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 결합 도메인이 서열번호 170의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 168의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하는, 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 결합 도메인이 서열번호 114, 115, 116, 119, 122, 125, 128, 131, 134 및 135의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 중쇄 CDR; 및/또는 서열번호 95, 96, 97, 102, 103, 108 및 111의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 경쇄 CDR을 포함하고;
    바람직하게는, 제2 결합 도메인이 서열번호 114, 119 및 134의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 제2 중쇄 CDR1, 서열번호 115 및 135의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 제2 중쇄 CDR2, 서열번호 116, 122, 125, 128 및 131의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 제2 중쇄 CDR3; 및/또는 서열번호 95 및 102의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 제2 경쇄 CDR1, 서열번호 96, 103 및 111의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 제2 경쇄 CDR2, 서열번호 91 및 108의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 제2 경쇄 CDR3을 포함하고;
    바람직하게는, 제2 결합 도메인의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열이 서열번호 114, 115 및 116의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 119, 115 및 116의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 119, 115 및 122의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 119, 115 및 125의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 119, 115 및 128의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 119, 115 및 131의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 134, 135 및 116의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로부터 선택되고; 제2 결합 도메인의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열이 서열번호 95, 96 및 97의 아미노산 서열의 제2 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 102, 103 및 97의 아미노산 서열의 제2 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 서열번호 95, 96 및 108의 아미노산 서열의 제2 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 95, 111 및 108의 아미노산 서열의 제2 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, 제2 결합 도메인이 서열번호 114, 115 및 116의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 95, 96 및 97의 아미노산 서열의 제2 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하거나;
    보다 바람직하게는, 제2 결합 도메인이 서열번호 114, 115 및 116의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 102, 103 및 97의 아미노산 서열의 제2 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하거나;
    보다 바람직하게는, 제2 결합 도메인이 서열번호 114, 115 및 116의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 95, 96 및 108의 아미노산 서열의 제2 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하거나;
    보다 바람직하게는, 제2 결합 도메인이 서열번호 114, 115 및 116의 아미노산 서열의 제2 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 95, 111 및 108의 아미노산 서열의 제2 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고;
    바람직하게는, 제2 결합 도메인이 서열번호 112, 117, 120, 123, 126, 129, 132, 136, 138 및 140의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 제2 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 서열번호 93, 98, 100, 104, 106 및 109의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 제2 경쇄 가변 영역을 포함하고;
    보다 바람직하게는, 제2 결합 도메인이 서열번호 136의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 93의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    보다 바람직하게는, 제2 결합 도메인이 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 93의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    보다 바람직하게는, 제2 결합 도메인이 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 98의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    보다 바람직하게는, 제2 결합 도메인이 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 100의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    보다 바람직하게는, 제2 결합 도메인이 서열번호 112의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    보다 바람직하게는, 제2 결합 도메인이 서열번호 136의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    보다 바람직하게는, 제2 결합 도메인이 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함하는, 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄가 κ형 경쇄이고, 제2 항원 결합 부분의 제2 경쇄가 λ형 경쇄이고,
    바람직하게는, 제2 항원 결합 부분의 제2 경쇄 가변 영역이 Gln40Glu 돌연변이(VλCD3:Gln40Glu)를 갖고; 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역이 Gln39Lys 돌연변이(VHCD3:Gln39Lys)를 갖고;
    제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄 가변 영역이 Gln42Lys 돌연변이(VκBCMA:Gln42Lys)를 갖고; 보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역이 Gln39Glu 돌연변이(VHBCMA:Gln39Glu)를 갖고;
    바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분 및 제2 항원 결합 부분의 Fc 부분이 놉-인투-홀(knob-into-hole) 구조를 채택하고; 바람직하게는, 인간 IgG4 놉-인투-홀 구조를 채택하는, 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 중쇄가 서열번호 174 및 178 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 중쇄를 포함하고, 제1 경쇄가 서열번호 172 및 176 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 경쇄를 포함하고;
    바람직하게는, 제1 중쇄가 서열번호 174 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 중쇄를 포함하고, 제1 경쇄가 서열번호 172 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 경쇄를 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 중쇄가 서열번호 174 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 중쇄를 포함하고, 제1 경쇄가 서열번호 176 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 경쇄를 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 중쇄가 서열번호 178 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 중쇄를 포함하고, 제1 경쇄가 서열번호 172 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 경쇄를 포함하거나;
    바람직하게는, 제1 중쇄가 서열번호 178 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 중쇄를 포함하고, 제1 경쇄가 서열번호 176 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택된 경쇄를 포함하는, 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 결합 도메인이 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함하고;
    바람직하게는, 제2 중쇄가 서열번호 182 또는 이의 임의의 변이체의 중쇄를 포함하고, 제2 경쇄가 서열번호 180 또는 이의 임의의 변이체의 경쇄를 포함하고;
    바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 결합 도메인이 서열번호 145의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 142의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하고; 제2 결합 도메인이 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 결합 도메인이 서열번호 150의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 148의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하고; 제2 결합 도메인이 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 결합 도메인이 서열번호 154의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 152의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하고; 제2 결합 도메인이 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 결합 도메인이 서열번호 158의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 156의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하고; 제2 결합 도메인이 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 결합 도메인이 서열번호 162의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 160의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하고; 제2 결합 도메인이 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 결합 도메인이 서열번호 166의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 164의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하고; 제2 결합 도메인이 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
    바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 결합 도메인이 서열번호 170의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 168의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제1 경쇄 가변 영역을 포함하고; 제2 결합 도메인이 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 106의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 변이체의 제2 경쇄 가변 영역을 포함하고;
    보다 바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 중쇄가 서열번호 174 또는 이의 임의의 변이체의 중쇄를 포함하고, 제1 경쇄가 서열번호 172 또는 이의 임의의 변이체의 경쇄를 포함하고; 제2 중쇄가 서열번호 182 또는 이의 임의의 변이체의 중쇄를 포함하고, 제2 경쇄가 서열번호 180 또는 이의 임의의 변이체의 경쇄를 포함하거나;
    보다 바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 중쇄가 서열번호 174 또는 이의 임의의 변이체의 중쇄를 포함하고, 제1 경쇄가 서열번호 176 또는 이의 임의의 변이체의 경쇄를 포함하고; 제2 중쇄가 서열번호 182 또는 이의 임의의 변이체의 중쇄를 포함하고, 제2 경쇄가 서열번호 180 또는 이의 임의의 변이체의 경쇄를 포함하거나;
    보다 바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 중쇄가 서열번호 178 또는 이의 임의의 변이체의 중쇄를 포함하고, 제1 경쇄가 서열번호 172 또는 이의 임의의 변이체의 경쇄를 포함하고; 제2 중쇄가 서열번호 182 또는 이의 임의의 변이체의 중쇄를 포함하고, 제2 경쇄가 서열번호 180 또는 이의 임의의 변이체의 경쇄를 포함하거나;
    보다 바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 중쇄가 서열번호 178 또는 이의 임의의 변이체의 중쇄를 포함하고, 제1 경쇄가 서열번호 176 또는 이의 임의의 변이체의 경쇄를 포함하고; 제2 중쇄가 서열번호 182 또는 이의 임의의 변이체의 중쇄를 포함하고, 제2 경쇄가 서열번호 180 또는 이의 임의의 변이체의 경쇄를 포함하는, 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 제1 항원 결합 부분을 포함하는 BCMA 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 제9항의 BCMA 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 코딩하는 핵산으로서,
    바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 11, 25, 35, 42, 49, 54, 64, 70, 80, 146, 151, 155, 159, 163, 167 및 171의 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택되고/되거나; 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 16, 21, 30, 39, 46, 52, 59, 68, 75, 82, 86, 91, 143, 149, 153, 157, 161, 165 및 169의 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 11의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 16의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 11의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 21의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 25의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 30의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 35의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 39의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 42의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 46의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 49의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 52의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 54의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 59의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 11의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 39의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 64의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 68의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 70의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 75의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 80의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 82의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 11의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 86의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 11의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 91의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 146의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 143의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 151의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 149의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 155의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 153의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 159의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 157의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 163의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 161의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 167의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 165의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 171의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 169의 뉴클레오타이드 서열이고;
    바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 175 및 179의 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택되고/되거나; 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 173 및 177의 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 175의 뉴클레오타이드 서열이고, 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 173의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 175의 뉴클레오타이드 서열이고, 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 177의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 179의 뉴클레오타이드 서열이고, 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 173의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 179의 뉴클레오타이드 서열이고, 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 177의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    바람직하게는, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 113, 118, 121, 124, 127, 130, 133, 137, 139 및 141의 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택되고/되거나; 제2 항원 결합 부분의 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 94, 99, 101, 105, 107 및 110의 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 임의의 변이체로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 137의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 94의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 94의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 99의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 101의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 113의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 107의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 137의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 107의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 107의 뉴클레오타이드 서열이고;
    바람직하게는, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 183의 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 임의의 변이체이고/이거나; 제2 항원 결합 부분의 제2 경쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 181의 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 임의의 변이체이고;
    보다 바람직하게는, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 183의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 항원 결합 부분의 제2 경쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 181의 뉴클레오타이드 서열이고;
    보다 바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 146의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 143의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 107의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 151의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 149의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 107의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 155의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 153의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 107의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 159의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 157의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 107의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 163의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 161의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 107의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 167의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 165의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 107의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    보다 바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 171의 뉴클레오타이드 서열이고; 제1 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 169의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 139의 뉴클레오타이드 서열이고; 제2 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산이 서열번호 107의 뉴클레오타이드 서열이고;
    바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 175의 뉴클레오타이드 서열이고, 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 173의 뉴클레오타이드 서열이고, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 183의 뉴클레오타이드 서열이고, 제2 항원 결합 부분의 제2 경쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 181의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 175의 뉴클레오타이드 서열이고, 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 177의 뉴클레오타이드 서열이고, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 183의 뉴클레오타이드 서열이고, 제2 항원 결합 부분의 제2 경쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 181의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 179의 뉴클레오타이드 서열이고, 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 173의 뉴클레오타이드 서열이고, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 183의 뉴클레오타이드 서열이고, 제2 항원 결합 부분의 제2 경쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 181의 뉴클레오타이드 서열이거나;
    바람직하게는, 이중특이적 항체의 제1 항원 결합 부분의 제1 중쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 179의 뉴클레오타이드 서열이고, 제1 항원 결합 부분의 제1 경쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 177의 뉴클레오타이드 서열이고, 제2 항원 결합 부분의 제2 중쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 183의 뉴클레오타이드 서열이고, 제2 항원 결합 부분의 제2 경쇄를 코딩하는 핵산이 서열번호 181의 뉴클레오타이드 서열인, 핵산.
  11. 제10항의 핵산을 포함하는 벡터.
  12. 제9항의 핵산 또는 제11항의 벡터를 포함하는 세포.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 제9항의 BCMA 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 제10항의 핵산, 제11항의 벡터 및/또는 제12항의 세포를 포함하는 조성물.
  14. 치료 모이어티에 공유 부착된, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 제9항의 BCMA 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는 항체-약물 접합체로서,
    바람직하게는, 치료 모이어티가 세포독성 모이어티, 화학요법제, 사이토카인, 면역억제제, 면역자극제, 용해 펩티드 및 방사성 동위원소로부터 선택되고;
    바람직하게는, 세포독성 모이어티가 파클리탁셀; 사이토칼라신 B; 그라미시딘 D; 에티디움 브로마이드; 에메틴; 미토마이신; 에토포사이드; 테니포사이드; 빈크리스틴; 빈블라스틴; 콜히친; 독소루비신; 다우노루비신; 디하이드록시안트라센디온; 튜불린 억제제, 예컨대, 메이탄신, 또는 이의 유사체 또는 유도체; 항유사분열제, 예컨대, 모노메틸 아우리스타틴 E 또는 F, 또는 이의 유사체 또는 유도체; 돌라스타틴 10 또는 15 또는 이의 유사체; 이리노테칸 또는 이의 유사체; 미톡산트론; 미트라마이신; 악티노마이신 D; 1-데하이드로테스토스테론; 글루코코르티코이드; 프로카인; 테트라카인; 리도카인; 프로프라놀롤; 푸로마이신; 칼리케아미신, 또는 이의 유사체 또는 유도체; 항대사물질, 예컨대, 메토트렉세이트, 6 머캅토푸린, 6 티오구아닌, 사이타라빈, 플루다라빈, 5 플루오로우라실, 데카디아진, 하이드록시우레아, 아스파라기나제, 젬시타빈 또는 클라드리빈; 알킬화제, 예컨대, 메클로레타민, 티오푸린, 클로람부실, 멜팔란, 카무스틴(BSNU), 로무스틴(CCNU), 사이클로포스파미드, 부설판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 다카바진(DTIC), 프로카바진, 미토마이신 C; 백금 유도체, 예컨대, 시스플라틴 또는 카보플라틴; 듀오카마이신 A, 듀오카마이신 SA, 라첼마이신(CC-1065), 또는 이의 유사체 또는 유도체; 항생제, 예컨대, 악티노마이신, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 플리코마이신, 안트라마이신(AMC); 피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀(PDB); 디프테리아 독소 및 관련 분자, 예컨대, 디프테리아 A 쇄, 및 이의 활성 단편 및 하이브리드 분자, 리신(ricin) 독소, 예컨대, 리신 A 또는 탈글리코실화된 리신 A 쇄 독소, 콜레라 독소, 시가(Shiga) 유사 독소, 예컨대, SLT I, SLT II, SLT IIV, LT 독소, C3 독소, 시가 독소, 백일해 독소, 파상풍 독소, 대두 보우만-버크(Bowman-Birk) 프로테아제 억제제, 슈도모나스 외독소, 아즐로실린(azlocillin), 사포린(saporin), 모데신(modeccin), 젤솔린(gelsolin), 아브린(abrin) A 쇄, 모데신 A 쇄, α-사르신(sarcin), 알류라이테스 포르디이(aleurites fordii) 단백질, 디안틴(dianthin) 단백질, 파이톨라카 아메리카나(Phytolacca americana) 단백질, 예컨대, PAPI, PAPII 및 PAP-S, 모모르디카 카란티아(momordica charantia) 억제제, 커신(curcin), 크로틴(crotin), 사파오나리아 오피시날리스(sapaonaria officinalis) 억제제, 젤로닌(gelonin), 미토마이신, 레스트릭토신(restrictocin), 페노마이신 및 에노마이신 독소; 리보뉴클레아제(RNase); DNase I, 스타필로코커스 내독소 A; 미국자리공(pokeweed) 항바이러스 단백질; 디프테리아 독소 및 슈도모나스 내독소로부터 선택되고;
    바람직하게는, 사이토카인이 IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-23, IL-24, IL-27, IL-28a, IL-28b, IL-29, KGF, IFNα, IFNβ, IFNγ, GM-CSF, CD40L, Flt3 리간드, 줄기 세포 인자, 안세스팀(ancestim) 및 TNFα로부터 선택되고;
    바람직하게는, 방사성 동위원소가 3H, 14C, 15N, 35S, 67Cu, 90Y, 99Tc, 125I, 131I, 186Re, 188Re, 211At, 212Bi, 212Pb, 213Bi, 225Ac 및 227Th로부터 선택되는, 항체-약물 접합체.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 제9항의 BCMA 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 제10항의 핵산 분자, 제11항의 벡터, 제12항의 세포, 제13항의 조성물 및/또는 제14항의 항체-약물 접합체를 포함하는 키트.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 제9항의 BCMA 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 제10항의 핵산 분자, 제11항의 벡터, 제12항의 세포, 제13항의 조성물 및/또는 제14항의 항체-약물 접합체의 BCMA와 관련된 질환의 진단, 치료 또는 예방을 위한 약물 또는 키트의 제조에서의 용도로서,
    바람직하게는, BCMA와 관련된 질환이 B 세포 질환을 포함하고;
    바람직하게는, 상기 질환이 암이고; 보다 바람직하게는, 암이 다발성 골수종, 악성 형질세포종, 호지킨 림프종, 결절성 림프구 우세 호지킨 림프종, 칼러병 및 골수성 백혈병, 형질 세포 백혈병, 형질세포종, B 세포 전림프구성 백혈병, 모발 세포 백혈병, B 세포 비호지킨 림프종(NHL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 여포성 림프종, 버킷 림프종, 변연부 림프종, 맨틀 세포 림프종, 대세포 림프종, 전구체 B 림프구 림프종, 골수성 백혈병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 변연부 림프종, 점막 관련 림프 조직 림프종, 소세포 림프구성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 버킷 림프종, 원발성 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 림프종양 육아종증, T 세포/조직구가 풍부한 거대 B 세포 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 피부 미만성 거대 B 세포 림프종(다리 유형), 노인의 EBV 양성 미만성 거대 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 염증과 관련된 혈관내 거대 B 세포 림프종, ALK 양성 거대 B 세포 림프종, 형질모세포성 림프종, HHV8 관련 다기관 캐슬만병에서 발생하는 거대 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종과 버킷 림프종 사이의 중간 특징을 가진 분류되지 않은 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종과 고전적인 호지킨 림프종 사이의 중간 특징을 가진 분류되지 않은 B 세포 림프종, 및 다른 B 세포 관련 림프종으로 구성된 군으로부터 선택된 B 세포 관련 암이고;
    보다 바람직하게는, B 세포 질환이 B 세포 장애이고; 바람직하게는, 형질 세포 장애가 다발성 골수종, 형질세포종, 형질 세포 백혈병, 마크로글로불린혈증, 아밀로이드증, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 골의 고립성 형질세포종, 골수외 형질세포종, 골경화성 골수종, 중쇄 질환, 의미 불확정 단일클론 감마병증, 및 울혈 유형의 다발성 골수종으로부터 선택되고;
    상기 질환이 자가면역 장애, 예컨대, 전신 홍반성 루푸스 또는 류마티스 관절염인, 용도.
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