KR20230116911A - 알릴아민 항진균 조성물을 사용한 조갑진균증의 치료 요법 - Google Patents

알릴아민 항진균 조성물을 사용한 조갑진균증의 치료 요법 Download PDF

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Abstract

제약 조성물을 1주에 적어도 3회 투여하는 로딩 시기, 그 후 제약 조성물을 주당 2회 이하로 투여하는 유지 시기를 포함하는, 항진균 알릴아민 화합물 및 비-수성 용매 시스템을 포함하는 제약 조성물의 국소 투여를 포함하는, 손발톱의 조갑진균증의 치료 방법이 제공된다. 본원에 정의된 바와 같은 항진균 알릴아민 화합물, 유기 산 성분 및 디올 성분을 포함하는 손발톱에 대한 국소 적용에 적합한 제약 조성물, 및 조갑진균증의 치료 방법에서의 이들의 용도가 추가로 제공된다.

Description

알릴아민 항진균 조성물을 사용한 조갑진균증의 치료 요법
본 발명은, 손발톱 내로의, 또한 손발톱을 통한 항진균 작용제의 효율적 침투를 가능하게 하는, 국소 치료에 의한 손발톱의 진균 감염 치료를 위한 새로운 조성물 및 투약 요법에 관한 것이다.
본 명세서에서 명백히 이전에 공개된 문헌의 목록 또는 논의는 그 문헌이 최신 기술 또는 통상적인 일반 지식의 부분임을 반드시 인정하는 것으로 간주되어선 안된다.
손발톱의 진균 감염 (조갑진균증) 및 손발톱의 관련 손상은 일반 인구의 약 2-5%에 영향을 미치며, 50세 초과의 사람들에서는 8-10%로 증가한다.
조갑진균증의 국소 치료는 상당한 연구 노력의 대상이었다. 이용가능한 많은 강력한 항진균 약물이 존재하며, 손발톱 전반에 걸쳐, 또한 손발톱 바닥 내로의 충분한 양의 이러한 화합물의 침투는 치유를 제공할 것임이 당업계에서 일반적으로 이해되고 있다.
그러나, 손발톱 감염은 상기 목적을 달성하기가 매우 어렵기 때문에 정밀하게 치료하기가 매우 어려운 질환으로 남아 있다. 문헌 'Topical Absorption of Dermatological Products', Eds. Robert L Bronaugh 및 Howard Maibach, CRC Press, New York 2002 (Ying Sun, Jue-Chen Liu, Jonas C.T Wang 및 Piet De Doncker, Nail Penetration - Focus on Topical Delivery of Antifungal Drugs for Onychomycosis Treatment; Chapter 30 at pages 437-455에 기재된 바와 같이, 항진균 약물이 손발톱 판을 침투하여 감염 부위, 즉 손발톱 판, 손발톱 바닥 및 손발톱 매트릭스에 도달할 수 없다는 사실로 인해 국소 치료의 효능이 부족할 수 있다.
두꺼운 손발톱 판, 그의 조밀한 각질화 성질, 및 손발톱 진균 감염에 존재하는 과각화증은 국소 적용 약물이 침투하기 매우 어려운 장벽이 된다. 실로, 손발톱의 구조는 단지 물에 의한 단단한 손발톱 판의 수화를 가능하게 하여, 더 탄력 있고 국소 적용 약물에 대하여 더 잘 침투가능하게 되는 것을 가능하게 한다.
이로 인해, 손발톱을 통한 항진균 작용제의 침투를 증가시키려는 대부분의 시도는 물 및 다른 고극성 용매를 함유하는 용액 중의 그의 국소 투여를 기술한다. 예를 들어, 하기를 참조한다: 미국 특허 번호 7,820,720, 미국 특허 출원 US 2008/0188568 및 US 2004/0096410, 및 국제 특허 출원 WO 2006/103638 및 WO 2008/121709.
대조적으로, 국제 특허 출원 WO 2012/107565는 유기 산, 디올 및 격리 작용제, 예컨대 EDTA를 포함하는 본질적으로 물-무함유 비히클 중에 항진균 작용제, 테르비나핀을 다량으로 포함하는 신규 제제을 기재한다.
이 문헌은, 놀랍게도 격리 작용제의 존재가 손발톱을 통한 항진균 작용제의 매우 효율적인 침투를 가능하게 함을 발견한 방법을 기재하며, 이는 EDTA와 같은 격리 작용제가 비-수성 환경에서 활성 화합물의 손발톱 침투성을 향상시키는 공지된 메커니즘이 존재하지 않는다는 점에서 완전히 예상치 못한 관찰이다. 후속 임상 시험은, 국제 특허 출원 WO 2012/107565의 조성물에 대해, 48주 치료 후 54%인 균학적 치유율을 입증하였으며, 이는 국소 치료에 대해 주목할 만하다.
보다 최근에 수행된 북미 3상 임상 시험은 동일한 제제가 훨씬 더 높은 균학적 치유율을 달성했음을, 또한 이들 높은 균학적 치유는 놀랍게도 국소 치료의 조기 단계, 즉 처음 몇 개월 이내에 달성되었음을 입증하였다.
그러나, 동일한 3상 시험으로부터 달성된 완치율 수준은 예상외로 낮았다. 완치는 균학적 치유 및 손발톱의 시각적 외관의 평가 (손발톱의 정상, 또는 달리 건강한 외관의 회복 정도 측면에서) 둘 다를 포함한다. 데이터는 이전에 모든 상업 및 개발 제품에서 나타난 균학적 치유와 완치 사이의 예상 관계를 벗어났다.
이론에 얽매이지 않고, 본 발명자들은 시험된 제제가 손발톱의 변색/백화로서 나타난 손발톱의 과도한 수화를 야기하였다고 믿는다. 특히, 이 변색은 일반적으로 손발톱의 증가된 백화로서 관찰되었고, 이는 조갑진균증과 관련된 변색과 구별된다. 이것이 손발톱의 정상적 외관의 보다 느린 회복을 야기한다고 주관적으로 인식된 것이다.
두 번째 다국적 3상 임상 시험에서는, 경증 내지 중등도 원위 조갑하 조갑진균증을 갖는 환자의 치료에서 동일한 제제를 8% 시클로피록스의 국소 제제와 비교하였다. 제제는 매우 높은 균학적 치유율을 달성하였지만 (52주 후 84%인 것에 비해 시클로피록스 제제의 경우 42%), 표적 손발톱의 완치는 단지 1.8% (그에 비해 시클로피록스 제제의 경우 1.6%)였다. 시클로피록스 코호트의 18.9%에 비해 제제를 수용한 환자의 21.9%에서 치료가 성공적인 것으로 고려되었다 (치료 성공; 균학적 치유 및 손발톱의 허용가능한 외관, 즉, ≤10% 영향 받은 손발톱]). 예상외로 낮은 수준의 완치 및 치료 성공은 다시 손발톱의 백화 및 변색에 기인하였으며, 이는 시클로피록스 코호트에서는 관찰되지 않았다.
본질적으로 물-무함유 조성물이 변색/백화를 유발하는 데 필요한 정도로 손발톱을 수화시키는 이러한 능력은 조성물 중에 함유된 물이 매우 적다는 점을 감안할 때 놀라운 것이었다. 그러나, 제제가 본질적으로 물-무함유일지라도, 이는 단독으로 또는 조합하여 손발톱의 예상외의 수화를 촉진함과 동시에 손발톱을 통한 테르비나핀의 침투를 촉진시킨 여러 성분을 함유하였다.
본 발명자들은 이 완전히 예상치 못한 문제가 하기에 의해 해결될 수 있음을 이해한다:
(i) 제제에 대한 적용 요법을 변화시킴; 및/또는
(ii) 손발톱 침투와 손발톱 수화 특성 사이의 개선된 균형을 촉진시키도록 제제를 변화시킴.
이론에 얽매이지 않고, 조성물이 영향 받은 손발톱에 빈번히 적용되는 제1 '로딩' 시기, 그 후 조성물이 덜 빈번히 적용되는 '유지' 시기를 포함하는 치료 요법은, 균학적 감염을 치유하고 손발톱의 건강한 외관을 회복시킴으로써 높은 수준의 완치를 달성한다고 믿어진다. 이러한 요법은 로딩 시기 동안 손발톱 조직에서 높은 수준의 활성 성분이 축적될 수 있게 할 것으로 믿어지며, 이는 균학적 감염의 효과적인 치료를 위한 요건이다.
유지 시기는 손발톱 조직의 활성 성분을 유지하면서 보다 빈번한 치료에서 관찰되는 수화 효과를 감소시킬 것이다. 이러한 수화 감소는 과도 수화로 인해 손발톱의 변색 및/또는 백화를 감소시킬 것으로 예상된다. 제제의 영향으로 인한 변색 (예를 들어, 과도 수화)은 일반적으로 손발톱의 백화로서 관찰되고, 따라서 본원에서 '백화 변색'으로서 언급될 수 있다.
본 발명의 제1 양태에 따라,
(a) 약 1 내지 약 6개월의 기간에 걸쳐 1주에 적어도 3회의 빈도로 항진균 알릴아민 화합물을 포함하는 제약상 허용가능한 조성물을 손발톱에 국소 적용하는 것을 포함하는 로딩 시기의 단계; 그 후,
(b) 필요에 따라 주당 2회 이하의 빈도로 항진균 알릴아민 화합물을 포함하는 제약상 허용가능한 조성물을 손발톱에 국소 적용하는 것을 포함하는 유지 시기의 단계
를 포함하며, 여기서 항진균 알릴아민 화합물을 포함하는 제약상 허용가능한 조성물은 비-수성 용매 시스템을 포함하는 것인, 손발톱의 조갑진균증의 치료 방법이 제공된다.
제약상 허용가능한 조성물은
· 알릴아민 화합물의 가용화;
· 정상적 저장 조건 하, 또한 사용시 둘 다에, 상기 알릴아민 화합물의 용액 중에서의 유지
가 가능한 비-수성 용매 시스템을 포함하며, 이 용매 시스템은 물을 본질적으로 갖지 않는다.
본 발명에 따른 치료 방법은 장기간에 걸쳐 수행될 수 있기 때문에, 항진균 알릴아민은 이러한 장기간에 걸쳐 국소 조성물 중에 존재하여야 한다. 활성 성분이, 화학적으로 또는 그의 물리적 형태에서 (예를 들어, 침전에 의해 용액으로부터 나옴으로써) 그의 완전성을 잃으면, 이는 불활성이 될 것이고, 조성물은 그의 효능을 잃을 것이다.
이와 관련하여, 조성물의 용매 시스템은 알릴아민 화합물을 용해시킬 뿐만 아니라 정상적 저장 조건 하에 이를 용액 중에서 유지할 수 있어야 한다. 이는 알릴아민 화합물이 친유성이고 안정적 용액 중에서 유지하기 어렵기 때문에 문제가 된다.
알릴아민 항진균 화합물 (예컨대 테르비나핀)은, 용매 시스템에 따라, 약 1% w/w 초과, 예컨대 약 3% w/w, 또한 특히 약 5% w/w 초과의 양으로 사용되는 경우, 물의 존재 하에 시간에 따라 침전되는 경향이 있는 것으로 공지되어 있다. 침전이 발생하면, 손발톱에 적용되었을 때 그의 치료적 항진균 효과를 수행하기 위해 점점 더 제한된 양의 활성 성분이 용액 중에 존재한다.
이와 관련하여, 알릴아민 항진균 화합물을 용해시킬 수 있고 물을 본질적으로 갖지 않는 적절한 용매 시스템이 선택되면, 보다 많은 양, 예컨대 적어도 약 5% w/w, 예컨대 적어도 약 7% (적어도 약 10%, 및 적어도 약 12% 또는 적어도 약 15% 포함)인 양의 알릴아민 항진균 작용제가 사용될 수 있다. 이러한 고농도의 알릴아민을 용해시키고 이러한 고농도를 정상적 저장 조건 하에 용액 중에서 유지함으로써, 본 발명에 따른 치료 방법에서의 사용을 위해 매우 효능 있는 조성물을 제공하는 것이 가능하다.
특정량의 알릴아민 항진균 화합물 (예컨대 테르비나핀)은 약 5% w/w 내지 약 15% w/w, 예컨대 약 5% 내지 약 12%, 예를 들어 약 7% 내지 약 12% (예를 들어, 약 5% 내지 약 10%)의 양을 포함한다.
조성물에서의 사용에 적합한 알릴아민 항진균 화합물은 나프티핀, 또한 특히 테르비나핀을 포함한다.
알릴아민 항진균 화합물은 제약상 허용가능한 염의 형태로 사용 (즉, 조성물에 첨가)될 수 있다. 특히, 염은 산 부가 염, 예컨대 히드로클로라이드 염일 수 있다.
적절한 용매는 실온에서 액체이고, 용이한 용해, 또한 상기 언급된 양 중 하나 이상에서 알릴아민 활성 성분의 정상적 저장 조건 하에서의 용액 중에서의 유지를 가능하게 하여야 한다.
이와 관련하여, 용매 시스템은 유기 산, 유기 산 에스테르, 알킬 알콜 (디올 및 트리올 포함) 및 이들의 혼합물 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
사용될 수 있는 유기 산은 약 2.0 (예를 들어, 약 3.5) 내지 약 6.5의 pH의 제공 (본 발명의 조성물의 적용 부위에서)을 가능하게 한다. 본 발명의 목적상, 용어는 포유류에서의 사용을 위해 안전한 물질, 예컨대 약산을 포함한다. 약산의 전형적인 pKa는 약 -1.5 (예를 들어, 약 -1.74, 예컨대 약 1.00, 예를 들어, 2.00 및 약 16 (예를 들어, 약 15.74)의 범위이다 (예를 들어, 하기 문헌 참조: Vollhardt, Organic Chemistry (1987)). 바람직한 범위는 약 1 내지 약 10이다.
따라서, 유기 산 성분은 순수(pure/neat)하게 및/또는 용액 (예를 들어, 수용액) 중에서 제공될 수 있는 C1-10 카르복실산을 포함할 수 있다. C1-10 카르복실산의 예는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 및/또는 불포화, 직쇄 및/또는 분지쇄 지방족 모노-, 디- 및 폴리카르복실산, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬아릴 또는 방향족 디카르복실산, 옥시 및 히드록실 카르복실산 (예를 들어, 알파-히드록시 산)을 포함한다.
적합한 유기 산 성분의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 카프리산, 카프르산, 소르브산, 옥살산, 히드록시부티르산, 히드록시프로피온산 (예를 들어, 2-히드록시프로피온산, 이하에서 락트산), 글리콜산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 글루타르산, 아피드산, 피멜산, 옥살아세트산, 프탈산, 타르트론산 및 피루브산 중 하나 이상을 포함한다. 바람직한 유기 산은 히드록시 산, 예컨대 히드록시부티르산, 히드록시프로피온산 (예를 들어, 락트산), 글리콜산, 시트르산, 말산 및 타르타르산을 포함한다. 보다 바람직한 유기 산은 락트산을 포함한다. 락트산은 예를 들어 90% 수용액 중에서 제공될 수 있다.
유기 산의 적합한 에스테르는 상기 유기 산 중 하나 이상의 C1-4 알킬 에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 락트산의 에스테르, 예컨대 메틸 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트 및 프로필 락테이트를 포함한다. 추가의 바람직한 에스테르는 시트르산, 말산, 또한 특히, 아세트산의 C1-4 알킬 에스테르를 포함한다.
알콜은 모노알킬 알콜, 예컨대 에탄올, 프로판올, 부탄올 등, 또는 트리올, 예컨대 글리세롤을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 조성물은 적어도 하나의 디올을 포함한다. 디올의 비제한적 예는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 (프로판-1,2-디올), 부탄디올, 펜탄디올 (예를 들어 1,5-펜탄디올), 헥산디올, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 요망되는 경우, 디올 성분은 디올의 혼합물, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 또 다른 디올, 예컨대 1,5-펜탄디올의 혼합물일 수 있다. 바람직한 디올은 프로필렌 글리콜이다.
유기 산 및 디올의 혼합물이 본 발명에 따른 치료 방법에서 사용되는 용매 시스템의 벌크를 형성하는 것이 바람직하다. 이 혼합물이 사용되는 경우, 유기 산 성분 및 디올 성분의 적합한 농도비는, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 중량 기준으로 약 1:20 (산:디올) 내지 약 1:1, 바람직하게는 약 1:15 내지 약 1:2, 또한 보다 바람직하게는 약 1:12 내지 약 1:4, 예컨대 약 1:8 내지 약 1:5 (예를 들어, 약 1:6)일 수 있다.
용매 시스템의 벌크가 유기 산 및 디올 성분의 조합을 포함하는 경우, 조성물 중의 이들 성분의 총량은 바람직하게는 약 40% 내지 약 80%, 예컨대 약 50% 내지 약 70%, 예를 들어 약 55% 내지 약 65%의 범위이다.
본 발명에 따른 치료 방법에서 사용되는 조성물이 적절한 적용 수단에 의해 손발톱에 적용될 수 있는 액체 형태의 1상 용액인 것, 즉 사용되는 용매 시스템이 다중 상 (예를 들어, 2상) 시스템, 예컨대 에멀젼 (균질화 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 포함)이 아닌 것이 더욱 바람직하다. 항진균 알릴아민 화합물은 바람직하게는 이 1상 용매 시스템 중에 용해되어 1상 액체 용액을 형성한다.
활성 성분에 추가로 용매 시스템 중에 용해될 수 있는 다른 부형제는 우레아계 성분을 포함한다. 이러한 우레아계 성분은 우레아 그 자체를 포함할 수 있고/거나, 또한 우레아 과산화수소 (UHP)로서 공지된 우레아 과산화물, 과산화수소 및 우레아의 부가생성물인 퍼카르바미드 또는 카르바미드 퍼옥시드를 포함할 수 있으며, 이는 주로 화장품 및 의약품의 소독 또는 표백 작용제로서 사용된다. 본 발명자들은 이러한 본 발명의 조성물을 사용할 때 우레아 과산화물의 첨가가 손발톱의 시각적 외관을 보다 신속하게 개선함을 확인하였다. 이는 또한 개선된 순응성으로 이어지며; 외관의 개선은 환자가 치료를 계속할 동기를 제공한다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 또 다른 특히 바람직한 성분은 격리 (또는 격리화) 작용제이다. 본 발명자들은 격리화 작용제의 첨가가 손발톱 내로의 알릴아민 항진균 작용제의 전달을 증가시킴을 확인하였다. 적합한 격리 작용제는 아미노아세트산, 포스포네이트 (예를 들어, 나트륨 포스포네이트), 포스폰산류 (예를 들어, 포스폰산) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 격리화 작용제는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 등의 금속과 착물을 형성할 수 있는 금속 착물화 작용제일 수 있다. 바람직한 아미노아세트산은 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)이다. 조성물 중에 포함되는 경우, 격리 작용제의 적합한 양의 예는 약 0.01 내지 약 5 중량%, 예컨대 약 0.01% 내지 약 1%, 바람직하게는 약 0.03% 내지 약 0.5%를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 (예를 들어, 격리/격리화 작용제와 관련하여), 용어 아미노아세트산 (또한, 유사하게는, 아미노아세트산 격리 작용제)은 하나 이상의 아민 및 아세트산 모이어티를 함유하는 금속 착물화 작용제를 지칭하는 것으로 이해될 수 있으며, 바람직한 2개 이상의 카르복실 기를 함유하는 이러한 화합물은 또한 아미노폴리카르복실산으로서 언급될 수 있다. 본원에 기재된 조성물에서의 사용에 적합한 이러한 화합물의 예는 니트롤로트리아세트산 (NTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 또한 바람직하게는, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)을 포함한다.
다른 격리 작용제는 포스폰산 또는 포스포네이트, 또는 아민과의 그의 유도체를 포함한다. 사용에 적합한 이러한 화합물의 예는 포스폰산, 에틸렌디아민 테트라(메틸렌포스폰산) (EDTMP) 헥사메틸렌디아민 테트라(메틸렌포스폰산) (HDTMP) 및, 디에틸렌트리아민 펜타(메틸렌포스폰)산 (DTPMP)을 포함한다.
격리 작용제는 염 (즉, 제약상 허용가능한 염), 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염의 형태로 사용될 수 있다. 언급될 수 있는 특정 염은 나트륨, 칼륨 및 칼슘 염을 포함한다.
본 발명에 따른 치료 방법에서의 사용을 위한 항진균 알릴아민 화합물을 포함하는 상기에 기재된 조성물은 비-수성임, 즉 본질적으로 물-무함유임에 따라, 이는 1상 용매 시스템에서 고농도의 알릴아민 화합물의 혼입을 가능하게 하며, 정상적 저장 조건 하에 보관 동안 및 사용시에 이러한 고농도의 용해된 활성 성분이 유지된다.
그럼에도 불구하고, 락트산에 대해 상기에 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 치료 방법에서 사용될 수 있는 조성물에서 사용될 수 있는 성분의 일부는 소량 (미량 포함)의 물을 함유할 수 있다. 이러한 소량의 물은, 당업자에 의해 결정될 수 있는 바와 같이 조성물의 안정성에 (예를 들어, 정상적 저장 조건 하에 활성 성분의 침전에 대하여) 이들이 영향을 주지 않는 한, 조성물 중에 존재할 수 있다.
또한, 소량의 수성 염기 (예컨대 수성 수산화나트륨, 예를 들어 10M NaOH (aq.))의 첨가에 의해, 예를 들어 규제 요건을 준수하기 위해 최종 조성물의 pH가 상승되어야 할 수 있는 것이 가능하다. 제제의 최종 pH는 바람직하게는 약 3 내지 약 6 (예를 들어 약 4 내지 약 5.5, 예를 들어 약 5.3 이하)의 범위이다.
이것 이외에, 추가의 물은 조성물에 첨가되지 않는다. 조성물은 최대 약 6% 물, 예컨대 최대 약 5% (최대 약 4% 포함)를 용인할 수 있고, 보다 바람직하게는 그의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 3% 미만을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 본질적으로 물-무함유는 또한, 조성물이 알릴아민 활성 성분 (예를 들어, 테르비나핀)의 침전을 방지하기에 충분히 적은 양의 물을 함유함을 나타내는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명에 따라, 항진균 알릴아민 화합물을 포함하는 제약상 허용가능한 조성물은 약 1개월 (예를 들어, 약 4주) 내지 약 6개월 (예를 들어, 약 26주), 예컨대 최대 약 5개월, 약 4개월 또는 보다 바람직하게는 약 3개월 (예를 들어, 최대 약 12주)의 기간에 걸쳐 로딩 시기 동안 상기에 기재된 바와 같이 적용된다. 특히, 로딩 시기는 약 8주, 약 10주, 약 12주 또는 약 24주의 기간 동안일 수 있다. 보다 특히, 로딩 시기는 8주, 10주 또는 12주 (예를 들어, 8주)의 기간 동안일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 조갑진균증은 원위 조갑하 조갑진균증, 백색 표재성 조갑진균증, 근위 조갑하 조갑진균증, 내포성 조갑진균증 및 칸디다성 조갑진균증을 포함한다. 특히, 치료할 조갑진균증은 원위 조갑하 조갑진균증 (DSO)이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 원위 조갑하 조갑진균증 (DSO)은 또한 원위 측면 조갑하 조갑진균증 (DLSO)을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
이 초기 로딩 시기는 손발톱 영역, 즉 손발톱 및 손발톱 바닥 내에서 테르비나핀의 침투 및 축적을 허용하도록 알릴아민 항진균 화합물로의 조갑진균증의 '집중 치료'를 제공한다. 따라서, 손발톱에 대한 조성물의 적용은 주당 적어도 3회, 바람직하게는 주당 적어도 4회, 보다 바람직하게는 주당 적어도 5회, 예컨대 주당 적어도 6회, 가장 바람직하게는 매일 1회 이상 (예를 들어, 2회) 수행된다. 특히, 조성물은 매일 1회 적용될 수 있다.
조성물의 적절한 양, 또한 그에 따른 손발톱/대상체에게 적용될 활성 항진균 성분 (예를 들어, 테르비나핀)의 투여량은, 영향 받은 손발톱(들)의 크기 및 수에 따라 달라질 것이고, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 각 환자가 사용할 조성물의 양은 이들 인자에 따라 크게 달라질 것이다. 그러나, 임상 시험으로부터, 모든 발톱에 대한 단일 적용을 위한 전형적인 1일 양은 약 0.2 ml 내지 약 0.4 mL의 조성물일 것으로 예상될 수 있으며, 영향 받은 단지 하나 또는 몇몇 발톱을 갖는 환자는 현저히 더 적은 양을 사용할 것이다.
특히, 조성물의 적용은 각각 영향 받은 손발톱, 또한 손발톱 가장자리 아래를 조성물의 박층으로 덮고 손발톱을 대략 5분 동안 건조시키는 것을 포함할 수 있다. 조성물은 또한, 측면 손발톱 주름 및 근위 손발톱 주름을 포함한 손발톱 주변 피부에 적용될 수 있다. 바람직하게는, 치료를 받는 발 또는 손의 세척 전에 적용 후 적어도 8시간의 기간이 경과하도록 허용되어야 한다.
본 발명에 따른 치료 방법에 따라 라벨에 의해 처방되고/되거나 중증도 등에 따라 의사 또는 다른 숙련자에 의해 변할 수 있는 로딩 시기가 완료된 후, 조성물 (본원에 기재된 일반적 정의 하에 정확히 동일한 조성물이거나 상이한 조성물일 수 있음)의 적용은 유지 시기 요법으로 수행되며, 여기서 관련 조성물은 필요한 기간 동안, 주당 2회 이하의 빈도로 손발톱에 국소 적용된다.
이 유지 치료는 손발톱 유닛 내에서 높은 테르비나핀 수준을 유지하는 동시에 로딩 시기 동안 손발톱의 수화 후 이것이 '건조'되는 것을 가능하게 하는 이중 목적을 갖는다.
유지 치료는 약 2개월 (예를 들어, 약 8주) 내지 약 12개월 (예를 들어, 약 48주), 예컨대 최대 약 9개월 (최대 약 6개월 포함), 예컨대 최대 약 3개월 또는 필요한만큼 지속될 수 있다. 특히, 유지 시기는 약 12주, 약 24주, 약 26주 약 38주 또는 약 40주 동안 지속될 수 있다. 보다 특히, 유지 시기는 약 36주, 약 38주 또는 약 40주 (예를 들어, 40주) 지속될 수 있다.
유지 치료는 또한, 예를 들어 조갑진균증의 치료에서 통상적인 문제인 감염의 재발을 방지할 것이라고 믿고/거나 예상되는 경우, 무기한 계속될 수 있다.
유지 시기 동안, 조성물의 적용은 1주에 1회, 2주에 1회 내지 1개월에 1회와 같이 덜 빈번할 것이다. 특히, 조성물은 1주에 1회 적용될 수 있다.
본 발명에 따라 총 치료 시간은 전형적으로 약 16주 내지 약 52주로 달라질 수 있다. 그러나, 적절한 경우 유지 치료가 이 기간 후에 계속될 수 있다.
특히, 총 치료 시간은 48주 동안일 수 있고, 이는 진균 손발톱 감염의 국소 치료를 위한 표준 치료 기간이다. 또한, 적절한 경우 유지 치료가 이 기간 후에 계속될 수 있다.
언급될 수 있는 특정 치료 요법은, 조성물이 매일 1회 적용되는 로딩 시기가 8, 10 또는 12주의 기간 동안이고 조성물이 매주 1회 적용되는 유지 시기가 36, 38 또는 40주의 기간 동안인 것들을 포함한다. 바람직하게는, 총 치료 시간은 8주의 로딩 시기 후 40주의 유지 시기 또는 10주의 로딩 시기 후 38주의 유지 시기 또는 12주의 로딩 시기 후 36주의 유지 시기에 상응하는 48주의 기간 동안이다.
언급될 수 있는 추가의 치료 요법은, 조성물이 매일 1회 적용되는 로딩 시기가 12 또는 24주의 기간 동안이고 조성물이 매주 1회 적용되는 유지 시기가 12, 24 또는 36주의 기간 동안인 것들을 포함한다. 바람직하게는, 총 치료 시간은 12주의 로딩 시기 후 36주의 유지 시기 또는 24주의 로딩 시기 후 24주의 유지 시기에 상응하는 48주의 기간 동안이다.
본원에 기재된 방법에서 사용될 수 있는 조성물은 본원에 기재된 것들을 포함한다.
언급될 수 있는 특정 조성물은 하기를 포함하는 조성물을 포함한다:
(i) 적어도 약 5% w/w의 양의 항진균 알릴아민 화합물 (예를 들어, 테르비나핀);
(ii) 50% w/w 초과의 양의 디올 성분 (예를 들어, 프로판-1,2-디올);
(iii) 약 5% w/w 내지 약 25% w/w의 양의 유기 산 성분 (예를 들어, 락트산): 및
(iv) 약 0.03% w/w 내지 약 0.5% w/w의 양의 격리 작용제 (예를 들어, EDTA).
보다 특정한 조성물은 하기를 포함하는 조성물을 포함하며:
(i) 약 8% w/w 내지 약 12% w/w의 양의 항진균 알릴아민 화합물 (예를 들어, 테르비나핀, 또는 그의 제약상 허용가능한 염);
(ii) 약 50% w/w 내지 약 70% w/w의 양의 디올 성분 (예를 들어, 프로판-1,2-디올);
(iii) 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 양의 유기 산 성분 (예를 들어, 락트산);
(iv) 약 0.03% w/w 내지 약 0.1% w/w의 양의 격리 작용제 (예를 들어, EDTA, 또는 그의 제약상 허용가능한 염); 및
(v) 약 15% w/w 내지 약 25% w/w의 양의 우레아계 성분 (예를 들어, 우레아),
이러한 조성물은 수성 염기 (예컨대 수성 수산화나트륨, 예를 들어 10M NaOH (aq.))를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에서의 사용을 위한 특정 조성물은 하기를 포함한다 (또는 본질적으로 이들로 이루어짐):
(i) 약 10% (w/w)의 양의 테르비나핀 히드로클로라이드;
(ii) 약 60% (w/w)의 양의 프로판-1,2-디올;
(iii) 약 9 % (w/w)의 양의 락트산;
(iv) EDTA;
(v) 우레아;
(vi) 10 M 수성 수산화나트륨 용액.
본 발명의 방법에서의 사용을 위한 추가의 특정 조성물은 하기를 포함한다 (또는, 바람직하게는, 본질적으로 이들로 이루어지거나 이들로 이루어짐):
(i) 10% (w/w)의 양의 테르비나핀 히드로클로라이드;
(ii) 59.7% (w/w)의 양의 프로판-1,2-디올;
(iii) 9% (w/w)의 양의 락트산;
(iv) 0.05% (w/w)의 양의 EDTA;
(v) 18% (w/w)의 양의 우레아; 및
(vi) 10M 수성 수산화나트륨 용액.
의심의 여지를 없애기 위해, % (w/w)는 당업계에서 통상적인 그의 의미를 취하고 조성물의 총 중량에 대한 백분율로서 중량 기준의 성분의 양을 나타낸다.
언급될 수 있는 추가의 조성물은 하기에 기재되는 본 발명의 조성물을 포함한다.
본 발명자들은, 손발톱의 외관 및 그에 따라 완치를 개선하면서 동시에 높은 균학적 치유율을 유지하기 위해 조성물의 총 용량을 감소시키는 것, 즉 치료 강도를 감소시키는 것은 반직관적임을 제시한다. 조갑진균증에 대해 현재 처방되는 국소 치료제의 전형적인 권장 투여량은 완전한 균학적 치유를 달성하기 위해 1년 이상 동안 매일 적용을 포함한다. 다시 말해서, 가능한 한 완전한 균학적 치유를 달성하고 손발톱 외관의 회복을 가능하게 하기 위해 연장된 기간에 걸친 집중 치료가 필수적인 것으로 고려된다.
그러나, 하기에 기재되는 바와 같이, 일단 치료가 중단된 후 손발톱 외관이 개선됨을 보여주는, 연구 종료 무렵에 수득된 데이터 뿐만 아니라 상기 조성물에 대한 상기 언급된 임상 연구에서 보고된 높은 수준의 조기 균학적 치유를 고려하여, 본 발명자들은 이러한 연장된 집중 치료가 조성물이 균학적 치유를 달성하기 위해 필수적인 것이 아니라고 믿는다. 따라서, 조성물은 본 발명에 따른 치료 방법에 따라 손발톱에 적용되는 경우 완치를 달성할 것으로 예상된다.
본 발명은 또한, 상기에 언급된 조성물에 비해 손발톱의 정상적 (또는 건강한) 외관의 개선된 회복을 제공하고, 따라서 치료 결과로 높은 수준의 완치를 달성하는 신규 항진균 조성물 (제제)에 관한 것이다. 이론에 얽매이지 않고, 신규 조성물은 치료 과정 동안 영향 받은 손발톱의 수화 정도를 감소시킬 수 있고, 이는 치료 동안 및/또는 치료 완료 후에 손발톱의 변색 및/또는 백화 (예를 들어, 백화 변색)의 정도 감소가 관찰되게 할 수 있다고 믿어진다.
신규 조성물은 항진균 알릴아민 화합물, 예컨대 테르비나핀이 용해되어 있는 비-수성 (본질적으로 물 무함유) 용매 시스템을 포함하고, 바람직하게는 상기에 기재된 바와 같은 1상 액체 용액 형태이다.
하기에 기재되는 모든 양태, 구현예, 특정 및 바람직한 특징 모두를 포함한 이들 신규 조성물이 '본 발명의 조성물'로서 언급될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에 따라,
(i) 적어도 약 5% w/w의 양의 알릴아민 항진균 화합물;
(ii) 약 1% w/w 내지 약 20% w/w의 양의 유기 산 성분;
(iii) 약 10% w/w 내지 약 50% w/w의 양의 디올 성분;
(iv) 약 10% w/w 내지 약 40% w/w의 양의 모노알콜 성분
을 포함하며, 본질적으로 물-무함유인 제약 조성물이 제공된다.
의심의 여지를 없애기 위해, 조성물의 성분으로서 사용될 수 있는 적합한 알릴아민 항진균 화합물, 유기 산 및 디올, 및 이들의 양은 상기에 정의된 것들 (즉, 모든 구현예 및 그의 특정 특징을 포함한 본 발명의 제1 양태와 관련하여) (이들의 혼합물 포함)을 포함한다.
본 발명의 조성물 (그의 모든 양태 포함)은 본질적으로 물 무함유이고, 이는 상기에 기재된 바와 같은 1상 용매 시스템 중의 고농도의 알릴아민 항진균 화합물의 혼입을 가능하게 한다. 그러나, 또한 상기에 기재된 바와 같이, 조성물은 소량의 물을 용인할 수 있고, 따라서 이를 함유할 수 있다. pH 조정을 위해 조성물에 수성 염기 (예컨대 NaOH)가 첨가될 수도 있다.
이러한 소량의 물은 최대 약 6%, 예컨대 최대 약 5% (최대 약 4% 포함)를 포함하고, 또한 보다 바람직하게는 그의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 3% 미만으로 포함된다. 이들 양은, 조성물이 알릴아민 활성 성분 (예를 들어, 테르비나핀)의 침전을 방지하기에 충분히 적은 양의 물을 함유하는 한, 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물 (그의 모든 양태 포함)은, 국소 적용 손발톱 치료에서 통상적인 바와 같이, 손발톱 및 주변 피부 (특히, 측면 손발톱 주름 및 근위 손발톱 주름 포함)에 대한 적용에 적합하다.
특히, 항진균 알릴아민 화합물은 테르비나핀 (또는 그의 제약상 허용가능한 염 (예를 들어, HCl 염))이고, 이는 약 5% w/w 내지 약 15% w/w, 예컨대 약 5% 내지 약 12%, 예를 들어 약 8% 내지 약 12% 또는 약 5% 내지 약 10%)의 양으로 존재할 수 있다.
유기 산 성분은 순수하게 및/또는 용액 (예를 들어, 수용액) 중에서 제공될 수 있는 하나 이상의 C1-10 카르복실산이다. 따라서, 카르복실산 성분은 대안적으로 C1-10 유기 산 성분으로서 언급될 수 있다. C1-10 카르복실산의 예는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 및/또는 불포화, 직쇄 및/또는 분지쇄 지방족 모노-, 디- 및 폴리카르복실산, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬아릴 또는 방향족 디카르복실산, 옥시 및 히드록실 카르복실산 (예를 들어, 알파-히드록시 산)을 포함한다.
유기 산 성분은 바람직하게는 락트산을 포함한다. 보다 특히, 유기 산 성분은 락트산, 시트르산, 펜탄산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 유기 산 성분은 락트산이다. 특히, 유기 산 성분은 약 3% w/w 내지 약 15% w/w, 바람직하게는 약 5% 내지 약 15%, 예컨대 약 3% 내지 약 10%, 예를 들어 약 3% 내지 약 8% (예를 들어, 약 5% w/w)의 양으로 조성물 중에 존재할 수 있다.
의심의 여지를 없애기 위해, 조성물의 성분이 특정 화합물이라고 (또는 특정 화합물의 군으로부터 선택된다고) 언급되는 경우, 조성물의 관련 성분은 본질적으로 그 화합물 (또는 화합물들)로 이루어진다고 이해될 수 있다. 그러나, 조성물의 성분이 안정적 조성물 생성을 위해 임의의 적합한 형태로 조성물에 첨가될 수 있음이 고려된다. 예를 들어, 유기 산은 수용액 중에서 제공될 수 있고, 항진균 알릴아민 화합물은 제약상 허용가능한 염의 형태로 제공될 수 있다. 이러한 경우, '본질적으로 ~로 이루어짐'은 그것이 공급되는 형태 (예를 들어, 적절한 경우, 용액/염으로서)의 화합물 또는 화합물들을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다.
디올 성분은 특히 프로판디올, 부탄디올, 펜탄디올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 디올 성분은 프로판-1,2-디올 (프로필렌 글리콜), 프로판-1,3-디올 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 디올 성분은 프로판-1,2-디올 (프로필렌 글리콜)이다. 특히, 디올 성분은 약 10% w/w 내지 약 45% w/w, 보다 특히, 약 15% 내지 약 35%, 예컨대 약 20% 내지 약 35%, 예를 들어 약 20% 내지 약 30%의 양으로 존재할 수 있다.
모노알콜 성분은 에탄올, 프로판올 (1-프로판올 및 2-프로판올 (이소-프로판올) 포함) 및 부탄올 (1-부탄올, 2-부탄올 이소-부탄올 및 tert-부탄올 포함)로부터 선택된 알콜을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 모노알콜 성분은 에탄올을 포함한다. 보다 특히, 모노알콜 성분은 에탄올, 이소-프로판올 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 모노알콜 성분은 에탄올이다. 특히, 모노알콜 성분은 약 15% w/w 내지 약 35% w/w, 예컨대 약 20% w/w 내지 약 30% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
특정 실시양태에서, 조성물은 격리 작용제를 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w의 양으로 추가로 포함할 수 있다.
조성물에서 사용될 수 있는 적합한 격리 작용제는 상기에 정의된 것들 (즉, 모든 구현예 및 그의 특정 특징을 포함한 본 발명의 제1 양태와 관련하여) (이들의 혼합물 포함)을 포함한다. 격리 작용제는 바람직하게는 아미노아세트산 (예를 들어, EDTA, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 (예를 들어, 나트륨 또는 칼슘 염)) 및 포스포네이트 (예를 들어, 나트륨 포스포네이트)로부터 선택된다. 특히, 격리 작용제는 아미노아세트산일 수 있다. 보다 바람직하게는, 격리 작용제는 EDTA, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다. 격리 작용제는, 바람직하게는, 약 0.03% w/w 내지 약 0.5% w/w, 예컨대 약 0.05% w/w 내지 약 0.2% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
특정 실시양태에서, 조성물은 우레아계 성분을 추가로 포함할 수 있고, 이 성분은 바람직하게는 약 5% w/w 내지 약 25% w/w, 예컨대 약 5% 내지 약 20%, 예를 들어 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 5% 내지 약 15%, 예를 들어 약 5% 내지 약 10% (예를 들어, 약 10%)의 양으로 포함된다. 우레아계 성분은 우레아 자체 및/또는 우레아 과산화물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 우레아계 성분은 우레아 자체이다.
조성물은 또한 유기 산 에스테르 성분을 추가로 포함할 수 있고, 이 성분은 바람직하게는 약 5% w/w 내지 약 30% w/w의 양으로 포함된다. 적합한 에스테르는 상기에 정의된 것들 (즉, 모든 구현예 및 그의 특정 특징을 포함한 본 발명의 제1 양태와 관련하여)을 포함한다. 바람직한 에스테르는 에틸 및 이소-프로필 에스테르를 포함한다. 바람직한 유기 에스테르 성분은 상기에 나열된 것들 (즉, 락트산의 에스테르), 또한 특히, 에틸 락테이트 및 이소-프로필 락테이트를 포함한다. 특히, 유기 산 에스테르 성분은 약 5% w/w 내지 약 25% w/w, 예컨대 약 5% 내지 약 20%, 예를 들어 약 10% 내지 약 20%의 양으로 포함될 수 있다.
조성물은 또한 C12-22 지방 산 성분을 약 1% w/w 내지 약 10% w/w (예컨대 약 2% 내지 약 5%)의 양으로 추가로 포함할 수 있다. 적합한 C12-22 지방 산은 포화 및 불포화 지방 산을 포함한다. 언급될 수 있는 특정 C12-22 지방 산 성분은 라우르산, 미리스트산, 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산 중 하나 이상을 포함한다. C12-22 지방 산 성분이 존재하는 경우, C12-22 지방 산 성분 및 유기 산 성분의 총량은 약 1% w/w 내지 약 20% w/w (예컨대 약 5% w/w 내지 약 20% w/w)인 것이 바람직하다.
이론에 얽매이지 않고, 특정 성분은 그의 흡습성, 낮은 휘발성 및/또는 다른 관련 물리적 특성으로 인해 조기 조성물로 치료 후 관찰되는 손톱의 바람직하지 않은 변색/백화에 기여할 수 있다고 믿어진다. 특히, 디올 성분, 유기 산 성분, 및 존재하는 경우, 우레아계 성분이 이러한 영향에 기여할 수 있다고 믿어진다. 따라서, 조성물 중에 존재하는 이들 성분의 양을 제한하는 것이 바람직하다.
따라서, 유기 산 성분 및 디올 성분은 총체적으로 약 55% w/w 이하, 예컨대 약 50% 이하, 예를 들어 약 45% 이하, 예를 들어 약 40% w/w 이하의 양으로 존재할 수 있다. 특히, 유기 산 성분 및 디올 성분은 총체적으로 약 20% w/w 내지 약 50% w/w, 예컨대 약 20% w/w 내지 약 45% w/w, 예를 들어 약 20% w/w 내지 약 40% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
우레아계 성분을 포함하는 조성물에 대하여, 유기 산 성분, 디올 성분 및 우레아계 성분은 총체적으로 65% w/w 이하, 예컨대 약 60% 이하, 예를 들어 약 55% 이하, 예를 들어 약 50% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 특히, 유기 산 성분, 디올 성분 및 우레아계 성분은 총체적으로 약 25% w/w 내지 약 60% w/w, 예컨대 약 25% w/w 내지 약 55% w/w, 예를 들어 약 25% w/w 내지 약 50% w/w, 예를 들어 약 25% w/w 내지 약 45% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
조성물의 나머지 질량은 당업자에게 공지된 바와 같은 다른 적절한 부형제에 의해 구성될 수 있다. 특히, 본원에 기재된 모노알콜 성분 및 유기 에스테르 성분.
우레아계 성분 (예를 들어, 우레아)을 포함하는 조성물에 대하여, 우레아계 성분 및 유기 산 성분은 약 5:1 내지 약 1:1 (우레아계 성분:유기 산 성분), 예컨대 약 4:1 내지 약 1:1, 예를 들어 약 2:1 내지 약 1:1의 비율로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명의 추가의 양태에서는
(i) 적어도 약 5% w/w의 양의 알릴아민 항진균 화합물;
(ii) 약 1% w/w 내지 약 20% w/w의 양의 유기 산 성분;
(iii) 약 10% w/w 내지 약 50% w/w의 양의 디올 성분
을 포함하며; 본질적으로 물 무함유이고, 여기서 유기 산 성분 및 디올 성분은 총체적으로 약 20% w/w 내지 약 50% w/w, 예컨대 약 20% w/w 내지 약 45% w/w, 예를 들어 약 20% w/w 내지 약 40% w/w의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물이 제공된다.
이러한 조성물은 우레아계 성분을 추가로 포함할 수 있고, 이 성분은 바람직하게는 약 5% w/w 내지 약 25% w/w의 양으로 포함된다. 이러한 조성물에서는, 유기 산 성분, 디올 성분 및 우레아계 성분이 총체적으로 65% w/w 이하, 예컨대 약 60% 이하, 예를 들어 약 55% 이하, 예를 들어 약 50% 이하의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 특히, 유기 산, 디올 성분 및 우레아계 성분은 총체적으로 약 25% w/w 내지 약 60% w/w, 예컨대 약 30% w/w 내지 약 55% w/w, 예를 들어 약 30% w/w 내지 약 50% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
이러한 조성물은 격리 작용제를 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w의 양으로 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에서는,
(i) 적어도 약 5% w/w의 양의 알릴아민 항진균 화합물;
(ii) 약 1% w/w 내지 약 20% w/w의 양의 유기 산 성분;
(iii) 약 10% w/w 내지 약 50% w/w의 양의 디올 성분;
및 (iv) 약 10% w/w 내지 약 40% w/w의 양의 모노알콜 성분; 및
(v) 약 5% w/w 내지 약 30% w/w의 양의 유기 산 에스테르 성분
으로부터 선택된 하나 이상의 성분
을 포함하며; 본질적으로 물 무함유이고, 여기서 유기 산 성분 및 디올 성분은 총체적으로 약 20% w/w 내지 약 50% w/w, 예컨대 약 20% w/w 내지 약 45% w/w, 예를 들어 약 20% w/w 내지 약 40% w/w의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물이 제공된다.
이러한 조성물은 우레아계 성분을 추가로 포함할 수 있고, 이 성분은 바람직하게는 약 5% w/w 내지 약 25% w/w의 양으로 포함된다. 이러한 조성물에서는, 유기 산 성분, 디올 성분 및 우레아계 성분이 총체적으로 65% w/w 이하, 예컨대 약 60% 이하, 예를 들어 약 55% 이하, 예를 들어 약 50% 이하의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 특히, 유기 산, 디올 성분 및 우레아계 성분은 총체적으로 약 25% w/w 내지 약 60% w/w, 예컨대 약 30% w/w 내지 약 55% w/w, 예를 들어 약 30% w/w 내지 약 50% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
이러한 조성물은 격리 작용제를 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w의 양으로 추가로 포함할 수 있다.
이러한 조성물은 또한 C12-22 지방 산 성분을 약 1% w/w 내지 약 10% w/w의 양으로 추가로 포함할 수 있다.
이러한 조성물은 모노알콜 성분 또는 모노알콜 성분 및 유기 산 에스테르 성분 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 특정 실시양태에서는, 이들 성분 둘 다 조성물 중에 존재한다.
의심의 여지를 없애기 위해, 문맥에서 달리 시사하지 않는 한, 본 발명의 조성물의 상이한 양태의 조성물이 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 특정 및 바람직한 특징 (예컨대 조성물의 양 및 성분의 정체), 특히 본 발명의 조성물과 관련하여 기재된 특징들 중 임의의 것과 조합될 수 있음이 고려된다.
본 발명에 따른 추가의 조성물은 알릴아민 항진균 화합물, 격리 작용제, 유기 산 성분, 디올 성분, 및 유기 에스테르 성분, 또한 임의로, 우레아계 성분과 조합하여 계면활성제 성분을 포함한다. 또한, 이론에 얽매이길 바라지 않으며, 계면활성제 성분을 특히 보다 친유성인 성분과 조합하여 포함하는 것은 치료 과정에서 손발톱 내로의 물의 흡취(uptake)를 감소시킴으로써 치료 동안 및/또는 치료 완료 후에 변색/백화의 정도를 감소시킬 수 있다고 믿어진다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태에서는,
(i) 적어도 약 5% w/w의 양의 알릴아민 항진균 화합물;
(ii) 약 1% 내지 약 20% w/w의 양의 유기 산 성분;
(iii) 약 10% w/w 내지 약 60% w/w의 양의 디올 성분
(iv) 약 5% w/w 내지 약 45% w/w의 양의 유기 에스테르 성분; 및
(v) 약 1% w/w 내지 약 15% w/w의 양의 계면활성제 성분
을 포함하며, 본질적으로 물 무함유인 제약 조성물이 제공된다
의심의 여지를 없애기 위해, 조성물의 성분으로서 사용될 수 있는 적합한 알릴아민 항진균 화합물, 격리 작용제, 유기 산 및 디올은 상기에 정의된 것들 (예를 들어, 모든 구현예 및 그의 특정 특징을 포함한 본 발명의 제1 양태와 관련하여) (이들의 혼합물 포함)을 포함한다.
특히, 본 발명의 조성물의 이 양태의 조성물에서, 항진균 알릴아민 화합물은 테르비나핀 (또는 그의 제약상 허용가능한 염 (예를 들어, HCl 염))이고, 이는 약 5% w/w 내지 약 15% w/w, 예컨대 약 5% 내지 약 12%, 예를 들어 약 8% 내지 약 12%, 또는 약 5% 내지 약 10%의 양으로 존재할 수 있다.
유기 산 성분은 바람직하게는 락트산을 포함한다. 보다 특히, 유기 산 성분은 락트산, 시트르산, 펜탄산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 유기 산 성분은 락트산이다. 특히, 유기 산 성분은 약 3% w/w 내지 약 15% w/w, 바람직하게는 약 5% 내지 약 15%, 예컨대 약 3% 내지 약 10%, 예를 들어 약 3% 내지 약 8% (예를 들어, 약 5% w/w)의 양으로 조성물 중에 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물의 이 양태에서의 사용에 적합한 디올은 에탄-1,2-디올 (에틸렌 글리콜), 프로판디올, 부탄디올, 펜탄디올 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 디올 성분은 에탄-1,2-디올, 프로판-1,2-디올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히, 디올 성분은 약 20% w/w 내지 약 55% w/w, 예컨대 약 20% 내지 약 50%, 예를 들어 약 20% 내지 약 40%의 양으로 존재할 수 있다.
유기 에스테르 성분에 적합한 에스테르는 상기에 기재된 것들을 포함한다. 보다 특히, 유기 에스테르 성분은 아세트산의 알킬 에스테르 또는 이러한 에스테르의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 유기 에스테르 성분은 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 (예를 들어, n-프로필 아세테이트), 부틸 아세테이트 (예를 들어, n-부틸 아세테이트) 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특히, 유기 산 에스테르 성분은 약 5% w/w 내지 약 35% w/w, 예컨대 약 10% w/w 내지 약 35% w/w의 양으로 포함된다.
특정 실시양태에서, 유기 에스테르 성분은 C12-22 지방 산의 하나 이상의 에스테르를 약 1% 내지 약 10% (예컨대 약 2% 내지 약 5%)의 양으로 추가로 포함할 수 있다. 적합한 에스테르는 C1-4 알킬 에스테르를 포함한다. 언급될 수 있는 특정 에스테르는 라우르산, 미리스트산, 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산의 메틸, 에틸 및 프로필 에스테르를 포함한다.
본 발명의 이 양태의 조성물에서의 사용에 적합한 계면활성제는 에톡실화된 소르비탄 에스테르 (폴리소르베이트) (예컨대 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80), 소르비탄 지방 산 에스테르 (예컨대 소르비탄 모노올레에이트 및 소르비탄 모노라우레이트), 에톡실화된 알킬 에테르 또는 에스테르 (예컨대 피마자유 에톡실레이트, 라우르산 에톡실레이트, 라우릴 알콜 에톡실레이트, 올레산 에톡실레이트), 폴리옥실화된 글리세리드, 비이온성 트리블록 공중합체 (폴록사머) (예컨대 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드-폴리에틸렌 옥시드 (PEO-PPO-PEO) 트리블록 공중합체 및 폴리프로필렌 옥시드-폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 (PPO-PEO-PPO) 트리블록 공중합체), 모노글리세리드 (예컨대 글리세롤 모노라우레이트s, 글리세롤 모노스테아레이트 및 글리세롤 히드록시모노스테아레이트), 레시틴 (예컨대 달걀 레시틴 및 대두 레시틴) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 계면활성제 성분은 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 레시틴, 모노글리세리드 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특히, 계면활성제 성분은 약 3% w/w 내지 약 12% w/w, 예컨대 약 5% w/w 내지 약 10% w/w의 양으로 존재한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 격리 작용제를 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w의 양으로 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 이 양태의 조성물 중의 격리 작용제는 바람직하게는 아미노아세트산 (예를 들어 EDTA, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 (예를 들어, 나트륨 또는 칼슘 염)) 및 포스포네이트 (예를 들어, 나트륨 포스포네이트)로부터 선택된다. 특히, 격리 작용제는 아미노아세트산일 수 있다. 보다 바람직하게는, 격리 작용제는 EDTA, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 (예를 들어, 나트륨 또는 칼슘 염)이다. 격리 작용제는, 바람직하게는, 약 0.03% w/w 내지 약 0.5% w/w, 예컨대 약 0.05% w/w 내지 약 0.2% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
특정 실시양태에서, 이 양태의 조성물은 우레아계 성분을 추가로 포함할 수 있고, 이 성분은 바람직하게는 약 5% w/w 내지 약 25% w/w, 예컨대 약 5% 내지 약 20%, 예를 들어 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 5% 내지 약 15%, 예를 들어 약 5% 내지 약 10% (예를 들어, 약 10%)의 양으로 포함된다. 우레아계 성분은 우레아 자체 및/또는 우레아 과산화물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 우레아계 성분은 우레아 자체이다.
이 양태의 조성물은 또한 지질 성분을 0.5% 내지 약 5%의 양으로 포함할 수 있다. 지질 성분은 극성 지질, 예컨대 디글리세리드 또는 모노 및 디글리세리드의 혼합물 (예컨대 글리세롤 모노라우레이트 및 글리세릴 디라우레이트 또는 글리세롤, 또는 글리세롤 모놀레에이트 및 글리세릴 디올레에이트) 또는 무극성 지질, 예컨대 트리글리세리드 (예컨대 대두유, MCT (중쇄 트리글리세리드)-오일 또는 피마자유로부터 유래된 트리글리세리드)일 수 있다.
본 발명의 다른 조성물에 대하여, 이 양태의 조성물의 유기 산, 디올, 및 존재하는 경우, 우레아계 성분은 손발톱의 백화/변색에 기여하는 것으로 여겨지기 때문에, 이들 성분의 양을 제한하는 것이 바람직하다고 믿어진다. 따라서, 상기에 기재된 이들 성분의 조합된 양에 대한 제한이 본 발명의 이 양태의 조성물에 동등하게 적용된다. 특히, 유기 산 성분 및 디올 성분은 총체적으로 약 20% w/w 내지 약 50% w/w, 예컨대 약 20% w/w 내지 약 45% w/w, 예를 들어 약 20% w/w 내지 약 40% w/w의 양으로 존재할 수 있고, 우레아계 성분이 조성물 중에 포함되는 경우, 유기 산 성분, 디올 성분 및 우레아계 성분은 총체적으로 약 25% w/w 내지 약 60% w/w, 예컨대 약 25% w/w 내지 약 55% w/w, 예를 들어 약 35% w/w 내지 약 50% w/w, 예를 들어 약 25% w/w 내지 약 45% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물 (그의 모든 양태 포함)은 트리올 성분, 예컨대 글리세롤을, 약 1% w/w 내지 약 15% w/w, 예컨대 약 3% 내지 약 10%, 예를 들어 약 5% 내지 약 10%, 예를 들어 약 5% w/w의 양으로 추가로 포함할 수 있다.
트리올 성분을 포함하는 조성물에서, 유기 산 성분, 디올 성분, 트리올 성분, 또한 존재하는 경우, 우레아계 성분은 총체적으로 65% w/w 이하, 예컨대 약 60% w/w 이하, 예를 들어 약 55% w/w 이하, 예를 들어 약 50% w/w 이하의 양으로 존재할 수 있다. 특히, 유기 산, 디올 성분 및 트리올 성분은 총체적으로 약 25% w/w 내지 약 60% w/w, 예컨대 약 30% w/w 내지 약 55% w/w, 예를 들어 약 30% w/w 내지 약 50% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
상기에 기재된 바와 같이, 소량의 수성 염기 (예컨대 수성 수산화나트륨, 예를 들어 10M NaOH (aq.))의 첨가에 의해, 예를 들어 규제 요건을 준수하기 위해 최종 조성물의 pH가 상승되어야 할 수 있는 것이 가능하다. 용액의 안정성은 또한 pH에 의해 영향 받을 수 있다. 제제의 최종 pH는 바람직하게는 약 3 내지 약 6 (예를 들어, 약 4 내지 약 5.5, 예를 들어 약 5.3 이하)의 범위이다. 따라서, 조성물은 약 1% 내지 약 3% (예를 들어, 1%) 수성 염기 (예를 들어, 5M NaOH 또는 10M NaOH)를 함유할 수 있다. 대안적으로, 염기 (예를 들어, NaOH)가 고체 형태로 조성물에 첨가될 수 있다.
본 발명의 조성물은 추가의 제약상 허용가능한 담체 및 부형제, 예컨대 안정화제, 다른 침투 향상제 및 착색 작용제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 표준 기술에 의해, 또한 당업자에게 공지된 표준 장비를 사용하여 제조될 수 있다. 다른 성분은 표준 혼합 또는 다른 제제화 원리에 의해 혼입될 수 있다.
따라서, 본 발명의 조성물은 표준 기술 (예를 들어, 하기 문헌 참조: Lachman 등, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, 3rd edition (1986) 및 "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Gennaro (ed.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19th edition (1995))을 사용하여, 본 발명의 조성물을 해당 조제물에 대하여 당업계에서 사용되는 종래의 제약 첨가제 및/또는 부형제와 조합함으로써 국소 투여를 위해 의도된 다양한 종류의 제약 조제물에 혼입될 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 손발톱 및/또는 피부에 직접 투여된다. 예를 들어, 조성물은 진균 질환, 예컨대 조갑진균증에 의해 영향 받은 인간 발톱 또는 손톱 상에, 또한 그 주위에 투여된다. 이는, 각각의 영향 받은 손발톱을 조성물의 층으로 1일당 약 2회 또는 3회 내지 1주당 약 1회 액체/용액 조성물로 덮음으로써 수행될 수 있다. 조성물은 또한 손발톱의 가장자리 또는 손발톱의 측면 (측면 손발톱 주름) 또는 근위 손발톱 주름에 적용될 수 있다. 이러한 조성물의 투여는 드롭 팁(drop tip), 소형 브러시 또는 주걱(spatula)과 같은 적합한 장치에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 조성물은 예를 들어 손발톱 내로의 높은 침투를 나타낸다. 이는 손발톱 침투에 대한 시험관내 방법에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 프란츠(Franz) 셀이 소 발굽으로부터의 멤브레인 또는 인간 사체 손발톱과 같은 다른 적합한 모델 멤브레인을 통한 침투를 연구하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에서는, 손발톱의 조갑진균증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 조성물을 투여 (예를 들어, 국소 투여)하는 것을 포함하는, 손발톱의 조갑진균증의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서는, 방법에서 사용되는 제약 조성물이 본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 조성물인, 본 발명의 제1 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같은 손발톱의 조갑진균증의 치료 방법이 제공된다.
"치료"는, 치료적 및/또는 미용적 치료 뿐만 아니라 질환의 증상적 치유, 예방 또는 유지 및 완화 치료를 포함한다. 따라서, 치료는 진균 질환의 증상의 경감, 진균 감염의 치료 및 손발톱 및/또는 피부의 외관 개선을 포함한다. 특히, 본원에 기재된 치료 방법은 균학적 치유 (즉, 진균 감염의 박멸)를 달성하면서, 또한 손발톱의 정상 또는 거의 정상 (또는 달리 건강한/임상적으로 허용가능한) 외관의 회복을 달성함으로써 감염의 완치를 달성할 수 있다.
특정 값 (예컨대 양, 기간 또는 백분율)과 관련하여 본원에서 사용되는 경우, 용어 '약' (또는 유사 용어, 예컨대 '대략')은, 이러한 값이 정의된 값의 최대 10% (특히, 최대 5%, 예컨대 최대 1%)만큼 달라질 수 있음을 나타내는 것으로 이해될 수 있다. 각 경우에, 이러한 용어는 '±10%' 등의 표기로 (또는 관련 값을 기준으로 하여 계산된 특정 양의 변동량을 나타냄으로써)로 대체될 수 있음이 고려된다. 또한, 각 경우에 이러한 용어는 삭제될 수 있음이 고려된다.
균학적 치유는 영향 받은 손발톱으로부터 피부사상균의 진균 배양물을 생성함으로써 및/또는 직접 KOH 현미경검사 또는 형광 염료를 첨가하여 검출을 개선하는 KOH 현미경검사에 의해 평가될 수 있다. 이들 평가 중 하나 또는 바람직하게는 둘 다에서 네가티브 결과는 진균 치유가 달성되었음을 나타낸다. 손발톱이 진균 배양 및 KOH 현미경검사 둘 다에 의해 평가되는 경우, 균학적 치유가 달성되었음을 보여주기 위해 두 평가 모두에서 네가티브 결과가 요구되는 것으로 통상적으로 고려된다. 균학적 치유를 평가하기 위한 다른 방법, 예컨대 PCR (폴리머라제 사슬 반응) 및/또는 PAS 과요오드산-쉬프) 균주의 기술 적용이 또한 사용될 수 있다. 균학적 치유를 달성하는 것에 추가로, 감염의 완치를 달성하기 위해, 가시적인 감염 징후가 존재하지 않는 것 (이는 감염의 '임상적 치유'로서 언급될 수 있음)이 필수적이다. 완치의 결정은 적절하게 훈련되고 경험이 풍부한 의료 전문가 (예를 들어, 의사 또는 발 치료사)에 의한 손발톱의 육안 검사를 포함한다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은, 이들이 선행 기술 조성물 및 방법에 비해 조갑진균증의 치료에서 증가된 완치율을 달성한다는 이점을 갖는다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 또한, 이들이 선행 기술에 공지된 등가의 방법 및 조성물보다 더 효능 있고, 덜 독성이고, 더 길게 작용하고, 더 강력하고, 더 큰 환자 순응성을 갖고, 재발을 지연시키고, 더 큰 환자 만족을 유발하고, 더 적은 부작용을 생성하고, 더 나은 환자 허용가능성을 갖고, 더 나은 제약 프로파일을 가질 수 있다는 이점을 가질 수 있다. 조성물은 또한, 손발톱 질환의 치료에 사용하기 위한 것이든 다른 경우이든, 선행 기술에 공지된 제약 조성물보다 더 용이하게 흡수되고/거나 다른 유용한 약리학적, 물리적, 또는 화학적 특성을 가질 수 있다.
실시예
본 발명을 하기 실시예를 참조하여 추가로 설명할 것이며, 이 실시예는 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
비교예 1
임상 연구
테르비나핀 히드로클로라이드 (10% w/w), 프로판-1,2-디올 (59.7% w/w), 락트산 (9% w/w), EDTA(0.05% w/w), 우레아 (18% w/w) 및 수성 10M 수산화나트륨 용액 (또한 다른 성분 없음)을 함유하는 조성물을 다중-센터, 이중-맹검, 무작위, 비히클-대조 임상 시험에서 경증 내지 중등도 원위 조갑하 조갑진균증 (DSO)의 국소 치료제로서의 효능 및 안전성에 대해 평가하였다.
대상체 (n = 365)를 2개의 비-동등 치료군으로 나누었다. 첫번째 (n=285)는 상기에 기재된 조성물을 수용하였고, 두번째 (n=119)는 비히클 대조군 (활성 성분 테르비나핀이 없는 조성물)을 수용하였다. 치료제를 모든 영향 받은 손톱 및 발톱에 적용하였지만, 손톱은 효능에 대해 평가하지 않았다. 효능의 평가를 위한 표적 발톱 (큰 발톱)을 각 대상체에 대하여 선택하고 연구 전반에 걸쳐 추적하였다.
연구에 포함되기 위해, 대상체는 12세 내지 75세여야 하고 표적 손발톱의 20% 내지 60%에 영향을 미치는 큰 발톱(들) 중 적어도 하나의 DSO를 가져야 했다 (표준화된 사진 문서, 및 피부사상균의 양성 배양을 통해 확인된 DSO의 진단에 기초하여 센터 블라인드 평가자에 의해 평가됨).
치료제를 48주의 기간 동안 매일 1회 국소 적용하여 모든 영향 받은 발톱 및 손톱을 박층으로, 또한 손발톱의 자유 가장자리 아래에 덮었다. 조성물을 저녁 동안 적용하고 적용 후 대략 5분 동안 건조시켰다. 조성물의 최초 적용은 현장에서 감독 하에 수행하였다. 조사자에 의해 제48주 전에 임상적으로 치유된 것으로 고려된 표적 발톱 이외의 임의의 손발톱은 임상적 치유 후 추가로 치료되지 않았고, 따라서 완치가 달성되었다.
365명의 무작위 대상체 중, 305명 (83.6%)은 남성이었고 60명 (16.4%는 여성)이었다. 대상체는 12세 내지 74세였으며, 평균 연령은 55.0세였고, 대상체의 대부분은 백인이었다 (85.4% (치료군), 89.1% 비히클 대조군 및 전체 86.6%). 표적 발톱은 대상체의 50.7% (49.6% 치료군; 52.9% 비히클 대조군)의 경우 왼발에, 또한 대상체의 49.4% (50.4% 치료군; 47.1% 비히클 대조군)의 경우 오른발에 있었다.
표적 발톱의 완치율 및 균학적 치유율을 제52주 (치료 완료 후 4주)에 평가하였다. 치료군 내에서 47명의 중도 탈락이 있었고, 대조군 내에서 31명의 중도 탈락이 있었다. 이에 추가로, 추가의 26명의 환자 (18명 치료군; 8명 대조군)는 <80%의 치료 요법에 대한 순응성을 갖는 것으로 판단되었고, 다른 8명 (5명 치료군; 대조군 3명)은 대부분 치료 프로토콜에서 벗어난 것으로 고려되었다. 그러나, 이들 대상체는 모두 효능 평가를 위한 전체 분석 세트에 포함되었다.
균학적 치유는 피부사상균의 네가티브 진균 배양 및 표적 발톱의 네가티브 직접 KOH 현미경검사로서 정의되었다. 완치는 균학적 치유 및 표적 발톱의 0% 임상적 질환 침범으로서 정의되었다. 완치율 및 균학적 치유율을 표 1에 나타내었다.
표 1
전반적으로, 높은 균학적 치유율이 달성되었지만, 완치율은 예상외로 낮았다. 균학적 치유율은 다른 승인된 국소 치료제 및 경구용 테르비나핀과 동일한 수준에서 달성된 균학적 치유율보다 현저히 더 높았다. 높은 균학적 치유율은 통상적으로 높은 완치율과 연관되기 때문에, 낮은 완치율은 균학적 치유율과 일치하지 않는다.
비교를 위해, DSO에 대한 다른 치료로의 임상 연구로부터의 보고된 균학적 치유율 및 완치율을 표 2에 나타내었다.
표 2
1처방 정보 Penlac® 손발톱 래커 (시클로피록스) 8%, (www.fda.gov)
2처방 정보 JUBLIA® (에피나코나졸) 국소 용액 10%, (www.fda.gov)
3처방 정보 KERYDIN® (타바보롤) 국소 용액 8%, (www.fda.gov)
4처방 정보 LAMISIL® (테르비나핀 히드로클로라이드) 250 mg, (www.fda.gov)
5처방 정보 SPORANOX®(이트라코나졸) 캡슐, (www.fda.gov)
6Watanabe, S 등 (2017), J. Dermatology 44: 753-759
7EudraCT 연구 2015-000561-31, (www.clinicaltrialsregister.eu)
표 2에 나타낸 다른 치료에 대한 공개된 결과와 비교된 이 연구에서 달성된 치유율을 보여주는 그래프가 도 1에 제공되어 있다. 그래프는, 이 연구에서 달성된 완치 수준이 놀랍게도 낮고 다른 치료에서 나타난 균학적 치유와 완치 사이의 예상 관계와 일치하지 않았음을 보여준다.
낮은 완치율은 치료 동안 발생하는 손발톱의 과도한 수화가 손발톱의 백화 변색 및 완치의 평가 교란을 야기하는 것에 기인할 수 있다고 믿어졌다. 이러한 변색 및 백화는 치료군 및 비히클 대조군 둘 다에서 관찰되었으며, 이는 조성물 중의 부형제에 의해 야기될 가능성이 있음을 시사한다. 또한, 제48주의 치료 중단과 제52주의 평가 사이에 손발톱의 변색/백화가 개선되었으며, 이는 수화 수준이 감소함에 따라 손발톱의 외관이 개선됨을 시사함을 인지한다.
표 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 치료군에서 높은 수준의 균학적 치유가 또한 치료 요법의 조기 단계 동안 관찰되었으며, 이는 높은 수준의 균학적 치유를 달성하기 위해 치료의 전체 기간 동안 매일 조성물을 적용할 필요가 없음을 시사한다. 비교를 위해, 경구용 테르비나핀으로의 치료는 12주 후에 약 15% 균학적 치유율, 24주에 약 40% 균학적 치유율 및 제48/52주에 약 70% 균학적 치유율을 달성한다 (Evans E. G. 등, BMJ, 1999, April 17;318(7190):1031-5; https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfdadocs/label/2012/020539s021lbl.pdf).
표 3
실시예 2
안정적 조성물
하기 조성물은 적절한 제약상 허용가능한 부형제를 함유하고, 활성 알릴아민 항진균 화합물 (테르비나핀)의 안정적 용액을 형성하는 것으로 밝혀졌다. 백분율은 중량 기준 백분율 (w/w)을 지칭한다.
조성물 1
프로필렌 글리콜 40%
에탄올 30%
우레아 9%
락트산 9.9%
테르비나핀 히드로클로라이드 10%
수산화나트륨 (10M) 1%
이나트륨 EDTA 0.1%
조성물 2a
이소프로필알콜 20%
프로필렌 글리콜 47.5%
우레아 10%
락트산 5%
에탄올 5%
수산화나트륨 (10M) 2%
테르비나핀 히드로클로라이드 10%
나트륨 포스포네이트 0.5%
조성물 2b
이소프로필알콜 20%
프로필렌 글리콜 48.5%
우레아 10%
락트산 5%
에탄올 5%
수산화나트륨 (5M) 1%
테르비나핀 히드로클로라이드 10%
나트륨 포스포네이트 0.5%
조성물 3a
프로필렌 글리콜 40%
에탄올 24.95%
우레아 20%
락트산 5%
글리세롤 5%
테르비나핀 히드로클로라이드 5%
이나트륨 EDTA 0.05%
조성물 3b
프로필렌 글리콜 40%
에탄올 24.2%
우레아 20%
락트산 5%
글리세롤 5%
테르비나핀 히드로클로라이드 5%
수산화나트륨 (5M) 0.75%
이나트륨 EDTA 0.05%
조성물 4
프로필렌 글리콜 30%
에탄올 30%
우레아 10%
락트산 9.9%
에틸 락테이트 10%
테르비나핀 히드로클로라이드 10%
조성물 5
프로필렌 글리콜 20%
이소프로필알콜 10%
이소프로필 락테이트 20%
테르비나핀 히드로클로라이드 5%
에탄올 15%
우레아 20%
락트산 10%
조성물 6
1,3-프로필렌 글리콜 5%
프로필렌 글리콜 30%
에탄올 20%
테르비나핀 히드로클로라이드 10%
우레아 15%
락트산 10%
에틸 락테이트 10%
조성물 7
에틸 락테이트 20%
락트산 10%
우레아 10%
프로필렌 글리콜 25%
테르비나핀 히드로클로라이드 10%
펜탄산 5%
에탄올 20%
조성물 8a
시트르산 2%
락트산 8%
에틸 락테이트 10%
에탄올 30%
프로필렌 글리콜 30%
테르비나핀 히드로클로라이드 10%
우레아 10%
조성물 8b
시트르산 2%
락트산 8%
에틸 락테이트 10%
에탄올 30%
프로필렌 글리콜 29%
테르비나핀 히드로클로라이드 10%
우레아 10%
수산화나트륨 (5M) 1%
조성물 9
프로필렌 글리콜 39%
에탄올 24%
에틸 락테이트 5 %
락트산 10%
우레아 10%
테르비나핀 히드로클로라이드 10%
폴리소르베이트 80 1 %
수산화나트륨 (5M) 1 %
하기 조성물 또한 본 발명에 따른 제약상 허용가능한 성분을 함유한다.
조성물 10
프로필렌 글리콜 30%
부틸 아세테이트 35 %
우레아 10%
락트산 9.9%
테르비나핀 히드로클로라이드 10%
폴리소르베이트 80 5 %
칼슘 EDTA 0.1%
조성물 11
프로필렌 글리콜 30%
프로필 아세테이트 30 %
에틸 아세테이트 5%
우레아 10%
락트산 9.9%
테르비나핀 히드로클로라이드 10%
폴리소르베이트 80 5 %
나트륨 EDTA 0.1%
조성물 12
에틸렌 글리콜 10%
프로필렌 글리콜 30%
프로필 아세테이트 20%
부틸 아세테이트 10%
락트산 10%
우레아 10%
테르비나핀 히드로클로라이드 10%
폴리소르베이트 60 5 %
조성물 13
프로필렌 글리콜 55%
프로필 아세테이트 10%
부틸 아세테이트 5%
락트산 10%
우레아 5%
테르비나핀 히드로클로라이드 10%
레시틴 2.5%
폴리소르베이트 80 2.5 %
조성물 14
프로필렌 글리콜 50%
프로필 아세테이트 5%
부틸 아세테이트 5%
락트산 10%
우레아 10%
테르비나핀 히드로클로라이드 10%
모노글리세리드 5%
폴리소르베이트 80 5%
실시예 3
임상 연구
비교예 1에 기재된 임상 연구에서 사용된 조성물을 다중-센터, 이중-맹검, 무작위, 비히클-대조 임상 시험에서 경증 내지 중등도 원위 조갑하 조갑진균증 (DSO)의 국소 치료제로서의 효능 및 안전성에 대해 평가한다.
대상체를 2개의 치료군으로 나눈다. 제1 그룹은 테르비나핀 조성물을 수용하고 제2 그룹은 비히클 대조군 (활성 성분 테르비나핀이 없는 조성물)을 수용한다. 치료제를 모든 영향 받은 손톱 및 발톱에 적용하지만, 손톱은 효능에 대해 평가하지 않는다. 효능의 평가를 위한 표적 발톱 (큰 발톱)을 각 대상체에 대하여 선택하고 연구 전반에 걸쳐 추적하였다.
연구에 포함되기 위해, 대상체는 12세 내지 75세여야 하고 표적 손발톱의 20% 내지 60%에 영향을 미치는 큰 발톱(들) 중 적어도 하나의 DSO를 가져야 한다 (표준화된 사진 문서, 및 피부사상균의 양성 배양을 통해 확인된 DSO의 진단 또는 배양 및 KOH 현미경검사에 기초하여 센터 블라인드 평가자에 의해 평가됨).
치료제를, 48주 치료 요법 중 하나에 따른 빈도로 국소 적용하여 모든 영향 받은 발톱 및 손톱을 박층으로, 또한 손발톱의 자유 가장자리 아래에, 또한 측면 및 근위 손발톱 주름의 피부에 덮는다:
(i) 8주의 기간 동안 매일 1회, 이어서 40주의 기간 동안 매주 1회;
(ii) 10주의 기간 동안 매일 1회, 이어서 38주의 기간 동안 매주 1회;
(iii) 12주의 기간 동안 매일 1회, 이어서 36주의 기간 동안 매주 1회.
조성물을 저녁 동안 발에 적용하고 적용 후 대략 5분 동안 건조시킨다. 조성물의 최초 적용은 현장에서 감독 하에 수행한다. 조사자에 의해 제48주 전에 임상적으로 치유된 것으로 고려된 표적 발톱 이외의 임의의 손발톱.
치료된 손발톱을 12주 간격 (제12, 24, 36 및 48주)으로, 또한 이어서 치료 중단 후 4주 (제52주)에 평가하고, 균학적 치유 (피부사상균의 네가티브 배양 및 KOH 현미경 검사) 및 완치 (0% 임상적 질환 침범 및 균학적 치유)의 수준을 각 단계에서 결정한다.
치료 중단 후, 치료 요법은 비교예 1에 기재된 연구에서 달성된 수준에 필적하는 수준의 균학적 치유를 달성하지만, 다른 승인된 치료제에서 관찰된 균학적 치유와 완치 사이의 상관관계와 보다 일치하는 보다 높은 수준의 완치를 달성한다 (도 1에 나타나 있음).
실시예 4
손발톱 침투 검정
실시예 2로부터의 조성물 2b, 3b, 6, 8b 및 9 및 비교예 1에 기재된 임상 시험에서 사용된 조성물 (참조 제제)을 인간 손발톱에 대한 모델인 소 발굽 멤브레인이 장착된 프란츠 셀을 사용하여 시험관내 침투 검정에서 시험하였다 (Mertin, D. Lippold, B. C. (1997) "In vitro permeability of the human nail and of a keratin membrane from bovine hooves: prediction of the penetration rate of antimycotics through the nail plate and their efficacy" J. Pharm. Pharmacol, 49: 9, 866-72).
제어된 양의 각 시험 조성물 (대략 200 mg)을 깨끗한 수화된 100 ㎛ 소 발굽 멤브레인의 상단에 적용하였다. 멤브레인을 확산 (프란츠) 셀에 장착하고 완충된 수용체 용액과 접촉시킨다. 조성물은 멤브레인을 통해 수용체 용액 중으로 침투하고 수용체 용액 중의 활성 성분 (테르비나핀)의 농도를 측정하였다. 시간에 따라 발굽 멤브레인을 통한 조성물의 성분의 침투를 결정하기 위해 수용체 용액을 규칙적 시간 간격으로 샘플링하였다. 수용체 용액을 초기에 규칙적 시간 간격으로 샘플링하여 시간에 따라 발굽 멤브레인을 통한 테르비나핀의 침투를 결정하였다. 플럭스가 시간에 따라 안정적이고 선형인 것으로 확인된 6시간 후 결과가 하기 표에 나타나 있다.
참조 제제와 비교한 실시예 2의 조성물에 대한 소 발굽 멤브레인을 통한 테르비나핀의 플럭스 수준이 하기 표에 나타나 있다. 조성물은 모두 발굽 멤브레인을 통한 활성 성분의 높은 수준의 플럭스를 달성하였고, 이는 참조 조성물 (비교예 1의 조성물)에 대한 활성 성분의 플럭스와 유사하였다.
1테르비나핀 히드로클로라이드 (5% w/w), 프로판-1,2-디올 (64.7% w/w), 락트산 (9% w/w), EDTA(0.05% w/w), 우레아 (18% w/w) 및 수성 10M 수산화나트륨 용액을 함유하는 변형된 참조 조성물.

Claims (55)

  1. 손발톱의 조갑진균증의 치료 방법으로서, 상기 밥법은
    (a) 약 1 내지 약 6개월의 기간에 걸쳐 1주에 적어도 3회의 빈도로 항진균 알릴아민 화합물을 포함하는 제약상 허용가능한 조성물을 손발톱에 국소 적용하는 것을 포함하는 로딩 시기의 단계; 그 후,
    (b) 필요에 따라 주당 2회 이하의 빈도로 항진균 알릴아민 화합물을 포함하는 제약상 허용가능한 조성물을 손발톱에 국소 적용하는 것을 포함하는 유지 시기의 단계
    를 포함하며, 여기서 항진균 알릴아민 화합물을 포함하는 제약상 허용가능한 조성물은 비-수성 용매 시스템을 포함하는 것인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 로딩 시기가 약 1개월 내지 약 3개월의 기간 동안 이루어지는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 로딩 시기 동안, 조성물이 1주에 적어도 5회 적용되는 것인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 로딩 시기 동안, 조성물이 매일 1회 적용되는 것인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 시기가 약 2개월 내지 약 12개월의 기간 동안 이루어지는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 시기 동안, 조성물이 1주에 1회 적용되는 것인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항진균 알릴아민 화합물을 포함하는 제약상 허용가능한 조성물이
    (i) 약 8% w/w 내지 약 12% w/w 양의 테르비나핀, 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
    (ii) 약 50% w/w 내지 약 70% w/w 양의 프로판-1,2-디올;
    (iii) 약 5% w/w 내지 약 15% w/w 양의 락트산;
    (iv) 약 0.03% w/w 내지 약 0.1% w/w 양의 EDTA, 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
    (iv) 약 15% w/w 내지 약 25% w/w 양의 우레아
    를 포함하는 것인, 방법.
  8. (i) 적어도 약 5% w/w 양의 알릴아민 항진균 화합물;
    (ii) 약 1% w/w 내지 약 20% w/w 양의 유기 산 성분;
    (iii) 약 10% w/w 내지 약 50% w/w 양의 디올 성분;
    (iv) 약 10% w/w 내지 약 40% w/w 양의 모노알콜 성분;
    을 포함하는 제약 조성물로서, 본질적으로 물-무함유인, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 알릴아민 항진균 화합물이 테르비나핀 또는 그의 제약상 허용가능한 염인, 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 알릴아민 항진균 화합물이 약 5% w/w 내지 약 12% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 산 성분이 락트산을 포함하는 것인, 조성물.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 산 성분이 락트산, 시트르산, 펜탄산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 산 성분이 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 디올 성분이 프로판디올, 부탄디올, 펜탄디올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 디올 성분이 프로판-1,2-디올, 프로판-1,3-디올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  16. 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 디올 성분이 약 10% w/w 내지 약 45% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 디올 성분이 약 15% w/w 내지 약 35% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  18. 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 모노알콜 성분이 에탄올을 포함하는 것인, 조성물.
  19. 제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 모노알콜 성분이 에탄올, 이소-프로판올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  20. 제8항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 모노알콜 성분이 약 15% w/w 내지 약 35% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  21. 제8항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 격리 작용제를 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w의 양으로 추가로 포함하는, 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 격리 작용제가 EDTA, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 나트륨 포스포네이트로부터 선택되는 것인, 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 격리 작용제가 EDTA인, 조성물.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 격리 작용제가 약 0.03% w/w 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  25. 제8항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 우레아계 성분을 약 5% w/w 내지 약 25% w/w의 양으로 추가로 포함하는, 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 우레아계 성분이 우레아인, 조성물.
  27. 제8항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 유기 산 에스테르 성분을 약 5% w/w 내지 약 30% w/w의 양으로 추가로 포함하는, 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 유기 에스테르 성분이 에틸 락테이트, 이소-프로필 락테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  29. 제8항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 액체-용액 형태인, 조성물.
  30. (i) 적어도 약 5% w/w 양의 알릴아민 항진균 화합물;
    (ii) 약 1% w/w 내지 약 20% w/w 양의 유기 산 성분;
    (iii) 약 10% w/w 내지 약 50% w/w 양의 디올 성분;
    및 (iv) 약 10% w/w 내지 약 40% w/w의 양의 모노알콜 성분; 및
    (v) 약 5% w/w 내지 약 30% w/w의 양의 유기 산 에스테르 성분
    으로부터 선택된 하나 이상의 성분;
    을 포함하는 제약 조성물로서, 조성물이 본질적으로 물 무함유이고, 유기 산 성분 및 디올 성분은 총체적으로 약 20% w/w 내지 약 50% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 조성물이 격리 작용제를 약 0.1% w/w 내지 약 1% w/w의 양으로 추가로 포함하는, 조성물.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 조성물이 우레아계 성분을 약 5% w/w 내지 약 25% w/w의 양으로 추가로 포함하는, 조성물.
  33. 제30항에 있어서, 유기 산 성분, 디올 성분 및 우레아계 성분이 총체적으로 25% w/w 내지 약 60% w/w 이하의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  34. (i) 적어도 약 5% w/w 양의 알릴아민 항진균 화합물;
    (ii) 약 1% 내지 약 20% w/w 양의 유기 산 성분;
    (iii) 약 5% w/w 내지 약 45% w/w 양의 유기 에스테르 성분;
    (iv) 약 10% w/w 내지 약 60% w/w 양의 디올 성분; 및
    (v) 약 1% w/w 내지 약 15% w/w 양의 계면활성제 성분;
    을 포함하며, 조성물은 본질적으로 물 무함유인, 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 알릴아민 항진균 화합물이 테르비나핀, 또는 그의 제약상 허용가능한 염인, 조성물.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 알릴아민 항진균 화합물이 약 5% w/w 내지 약 12% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 산 성분이 락트산을 포함하는 것인, 조성물.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 산 성분이 락트산인, 조성물.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 산 성분이 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  40. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 디올 성분이 에탄-1,2-디올, 프로판디올, 부탄디올, 펜탄디올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 디올 성분이 에탄-1,2-디올, 프로판-1,2-디올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  42. 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 디올 성분이 약 20% w/w 내지 약 50% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  43. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제 성분이 폴리소르베이트, 모노글리세리드, 레시틴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 계면활성제 성분이 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 레시틴, 모노글리세리드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  45. 제34항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제 성분이 약 3% w/w 내지 약 12% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  46. 제34항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 에스테르 성분이 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인, 조성물.
  47. 제34항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 에스테르 성분이 약 5% w/w 내지 약 35% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  48. 제34항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 격리 작용제를 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w의 양으로 추가로 포함하는, 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 격리 작용제가 EDTA, 또는 그의 제약상 허용가능한 염인, 조성물.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 격리 작용제가 약 0.03% w/w 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  51. 제34항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 우레아계 성분을 약 5% w/w 내지 약 25% w/w의 양으로 추가로 포함하는, 조성물.
  52. 제49항에 있어서, 우레아계 성분이 우레아인, 조성물.
  53. 제34항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 액체-용액 형태인, 조성물.
  54. 손발톱의 조갑진균증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제8항 내지 제53항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 손발톱의 조갑진균증의 치료 방법.
  55. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항진균 알릴아민 화합물을 포함하는 제약상 허용가능한 조성물이 제8항 내지 제53항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인, 방법.
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