KR20230110527A - 안드로겐 수용체 돌연변이 전립선암의 치료를 위한 ezh2 저해 요법 - Google Patents
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Abstract
본 명세서에서는 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 단독으로 또는 치료적 유효량의 안드로겐 수용체 신호전달 저해제(ARSI), 예컨대, 엔잘루타미드와 조합으로 사용하여 적어도 하나의 병원성 AR 돌연변이를 갖는 전립선암을 치료하는 방법이 제공된다.
Description
관련 출원
본 출원은 2020년 11월 18일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/115,165호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 그 전체 내용은 본원에 참조에 의해 원용된다.
미국 암 학회(ACS: American Cancer Society)에 따르면, 전립선암은 미국 남성들 사이에서 두 번째로 흔한 유형의 암이며, 이 집단에서 암 사망의 두 번째 주요 원인이다. 전립선암 세포의 성장 및 생존은 주로 안드로겐 수용체 신호전달 경로에 의존적이다. 암 세포는 비정상적인 세포 성장 및 종양 진행을 촉발하기 위해 안드로겐 수용체에 대한 안드로겐의 결합을 사용할 수 있다. 진행성 전립선암의 치료 표준은 안드로겐 박탈 요법(ADT: androgen deprivation therapy)인데, 이는 감소된 테스토스테론 수준을 달성하기 위해 의학적 거세 또는 외과적 거세를 유도한다. 의학적 거세는 성선자극호르몬 분비 호르몬 길항제 단독 또는 1세대 항안드로겐 요법과 병용하는 것을 포함한다. ADT로 치료된 대부분의 전립선암을 갖는 남성은 종양 퇴행, 증상 완화 및 혈청 전립선-특이적 항원(PSA: prostate-specific antigen) 수준 감소에 의해서 측정된 바와 같이 반응하며, 호르몬 민감성 전립선암이 있는 것으로 간주된다.
그러나, ADT에도 불구하고 거의 모든 전립선암 환자는 결국 종양 성장의 재발을 경험한다. 이 환자들은 거세 저항성 전립선암(CRPC: castration-resistant prostate cancer)으로 진단되는데, 이는 ADT에도 불구하고 진행되고 낮은 테스토스테론 혈청 수준을 특징으로 하는 전립선암을 지칭한다. ADT 후 CRPC의 발달은 부분적으로 전립선의 호르몬 결핍 환경에 적응하는 종양 세포로 인한 것이다.
신체의 다른 부위로 확산되거나 전이되는 거세 저항성 전립선암은 mCRPC로 진단되고, PSA 수준 증가, 순환 종양 세포(CTC: circulating tumor cell) 수준 상승 및 연조직 질환을 특징으로 할 수 있다. CTC 수치 상승은 mCRPC를 갖는 환자의 전체 생존에 대한 불량한 예후 인자인 것으로 입증되었다. 예를 들어, 문헌[Int. J. Mol. Sci. 2016, 17(9), 1580]을 참조한다. CTC는 원발성 종양에서 떨어져 나와 혈액으로 몸 전체로 운반되어 전이로 이어질 수 있는 세포이다. 치료 시작 후 4주 만에 CTC 수치가 30% 감소한 것은 진행성 전립선암 환자가 치료를 통해 혜택을 볼 수 있음을 시사한다.
mCRPC를 갖는 환자는 평균 생존 기간이 대략 30개월이며 이용 가능한 치료 옵션을 사용한 치료에도 불구하고 삶의 질 저하를 경험한다. 현재 실행 표준은 2세대 안드로겐 수용체 신호전달(ARS: androgen receptor signaling) 저해제, 예컨대, 아비라테론 아세테이트 또는 엔잘루타미드로 mCRPC를 치료하는 것이다. 이러한 제품은 미국에서 화학 요법 미경험 mCRPC 환자의 1차 요법 뿐만 아니라 이전에 화학요법을 제공받은 환자의 2차 요법으로 승인되어 있다.
이러한 치료의 문제점은 PSA 반응을 갖는 사람들 중 대다수가 결국 ARS 저해제에 대한 내성을 갖게 된다는 것이다. mCRPC를 갖는 환자가 2세대 ARS 저해제로 치료된 후 질환이 진행되면, 이들은 화학요법 또는 상이한 2세대 ARS 저해제로 치료될 수 있다. 그러나, mCRPC 환자를 치료하는 전문가들은 환자의 10 내지 30%만이 상이한 ARS 저해제를 사용한 2차 치료에 반응할 것이며, 달성된 반응은 전형적으로 1차 ARS 저해제 치료에서 관찰된 반응과 비교할 때 PSA 무진행 생존이 3 내지 6개월로, 그 기간이 절반 미만인 것으로 추정하였다. 이 외에도, mCRPC를 갖는 환자는 통증 관리 및 다른 완화 치료 옵션 이외의 치료 옵션이 매우 제한적이다.
이러한 진보에도 불구하고, 개선된 전립선암 치료에 대한 필요성이 존재한다.
안드로겐 수용체(AR: androgen receptor) 신호전달은 전립선암 발병 및 성장, 및 거세 저항성 전립선암 전환에 밀접하게 관여하며, 호르몬 요법, 예컨대, 아비라테론 아세테이트 및 엔잘루타미드에 대한 표적이다. 그러나 AR 카피 수 변이(CNV: copy number variation), 대체 스플라이스 변이체 및 AR 점 돌연변이와 같은 AR 이상은 항-안드로겐 치료에 대한 내성의 주요 원인 중 하나이다. 예를 들어, 문헌[Martignano et al., Transl Cancer Res 2016;5(Suppl 4):S803-S808] 및 문헌[Anantharaman et al., Urol Oncol 2016;34:356-67]을 참조한다. 이는 약물 효능 감소로 이어지고 궁극적으로 환자 결과에 영향을 미칠 수 있다. 실제로, 본 발명자들은 엔잘루타미드로 치료된 병원성 안드로겐 수용체(AR) 돌연변이를 갖는 전립선암 대상체가 해당 야생형의 치료된 상대보다 치료를 받는 동안 평균 무진행 생존율이 더 낮다는 것을 확인하였다.
그러나 EZH2 저해제인 R-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-3-카르복사미드와 엔잘루타미드를 투여하는 것이 유사한 대상체에서 무진행 생존율을 거의 2.5배 증가시킨다는 것을 발견하였다. 도 1 참조.
또한 EZH2 저해제인 (R)-7-클로로-2-((1r,4R)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드가 병원성 AR 돌연변이를 갖는 전립선암 모델에서 종양 부피 감소에 있어서 R-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-3-카르복사미드보다 더 효능이 있다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 도 2 참조.
따라서 본 명세서에는 치료적 유효량의 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 치료적 유효량의 안드로겐 수용체 신호전달 저해제(ARSI: androgen receptor signaling inhibitor), 예컨대, 엔잘루타미드의 조합물을 사용하여 적어도 하나의 AR 돌연변이를 갖는 전립선암을 치료하는 방법이 제공된다.
또한 적어도 하나의 AR 돌연변이를 갖는 것을 특징으로 하는 전립선암을 치료하기 위한, 치료적 유효량의 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 치료적 유효량의 ARSI, 예컨대, 엔잘루타미드의 용도가 제공된다.
또한 적어도 하나의 AR 돌연변이를 갖는 것을 특징으로 하는 전립선암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 치료적 유효량의 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 치료적 유효량의 ARSI, 예컨대, 엔잘루타미드의 용도가 제공된다.
또한 본 명세서에는 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 토포이소머라제 저해제, DNA 알킬화제 및 ARSI로부터 선택된 제2 작용제; 및 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물, 뿐만 아니라 적어도 하나의 AR 돌연변이를 갖는 것을 특징으로 하는 전립선암을 치료하기 위한 이의 용도가 제공된다.
도 1은 야생형 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 전립선암을 갖는 대상체 및 병원성 AR 돌연변이 mCRPC를 갖는 대상체를 R-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-3-카르복사미드와 엔잘루타미드의 조합물로 치료하는 임상 효과의 비교를 도시한 플롯이다.
도 2는 AR 돌연변이를 갖는 전립선암 LNCaP 모델에서 (R)-7-클로로-2-((1r,4R)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드와 R-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-3-카르복사미드 간의 상대 종양 부피% 감소에 의해서 측정된 종양 성장 저해(TGI)의 비교를 도시한다.
도 3은 (R)-7-클로로-2-((1r,4R)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드와 엔잘루타미드의 조합물을 사용하여 AR 돌연변이를 갖는 전립선암 LNCaP 모델에서 상대 종양 부피% 감소에 의해서 측정된 종양 성장 저해(TGI)를 도시한다.
도 2는 AR 돌연변이를 갖는 전립선암 LNCaP 모델에서 (R)-7-클로로-2-((1r,4R)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드와 R-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-3-카르복사미드 간의 상대 종양 부피% 감소에 의해서 측정된 종양 성장 저해(TGI)의 비교를 도시한다.
도 3은 (R)-7-클로로-2-((1r,4R)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드와 엔잘루타미드의 조합물을 사용하여 AR 돌연변이를 갖는 전립선암 LNCaP 모델에서 상대 종양 부피% 감소에 의해서 측정된 종양 성장 저해(TGI)를 도시한다.
제1 실시형태에서, 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법이 제공되며, 전립선암은 적어도 하나의 안드로겐 수용체(AR) 돌연변이를 포함하며, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 또한 제1 실시형태의 부분으로서 적어도 하나의 안드로겐 수용체(AR) 돌연변이를 포함하는 전립선암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 유효량의 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다. 또한 제1 실시형태의 부분으로서 적어도 하나의 안드로겐 수용체(AR) 돌연변이를 포함하는 전립선암을 치료하기 위한, 유효량의 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다. 또한 제1 실시형태의 부분으로서 적어도 하나의 안드로겐 수용체(AR) 돌연변이를 포함하는 전립선암을 치료하기 위한, 유효량의 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
제2 실시형태에서, 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법이 제공되며, 전립선암은 적어도 하나의 안드로겐 수용체(AR) 돌연변이를 포함하며, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 유효량의 ARSI를 투여하는 단계를 포함한다. 또한 제2 실시형태의 부분으로서 적어도 하나의 안드로겐 수용체(AR) 돌연변이를 포함하는 전립선암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 유효량의 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 유효량의 ARSI의 용도가 제공된다. 또한 제2 실시형태의 부분으로서 적어도 하나의 안드로겐 수용체(AR) 돌연변이를 포함하는 전립선암을 치료하기 위한, 유효량의 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 유효량의 ARSI의 용도가 제공된다. 또한 제2 실시형태의 부분으로서 적어도 하나의 안드로겐 수용체(AR) 돌연변이를 포함하는 전립선암을 치료하기 위한, 유효량의 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 유효량의 ARSI를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
제3 실시형태에서, (예를 들어, 제1 또는 제2 실시형태에서와 같은) 본 방법의 적어도 하나의 AR 돌연변이는 AR 수용체의 리간드 결합 도메인 또는 트랜스액티베이션 도메인(transactivation domain) 또는 둘 다에서 발생한다. 대안적으로, 제3 실시형태의 부분으로서, (예를 들어, 제1 또는 제2 실시형태에서와 같은) 본 방법의 적어도 하나의 AR 돌연변이는 리간드 결합 도메인에서 발생한다. 또 다른 대안에서, 제3 실시형태의 부분으로서, (예를 들어, 제1 또는 제2 실시형태에서와 같은) 본 방법의 적어도 하나의 AR 돌연변이는 W742L, A491R fs, S522R, L638V, L702H, H875Y, T878A, 및 F877L로부터 선택된다. 또 다른 대안에서, 제3 실시형태의 부분으로서, (예를 들어, 제1 또는 제2 실시형태에서와 같은) 본 방법의 적어도 하나의 AR 돌연변이는 W742L, A491R fs, S522R, L638V, L702H, H875Y, 및 T878A로부터 선택된다. 또 다른 대안에서, 제3 실시형태의 부분으로서, (예를 들어, 제1 또는 제2 실시형태에서와 같은) 본 방법의 적어도 하나의 AR 돌연변이는 병원성 AR 돌연변이이다. 병원성 안드로겐 수용체(AR) 돌연변이는 대상체의 해당 전립선암에 대한 감수성 또는 소인을 증가시키거나 ARSI를 사용한 치료와 같은 호르몬 요법에 대한 대상체의 감수성, 소인 또는 반응을 감소시키는 돌연변이를 포함한다. 병원성 AR 돌연변이는 AR 수용체의 리간드 결합 도메인 또는 트랜스액티베이션 도메인 또는 둘 다에서 발생한다. 또 다른 대안에서, 제3 실시형태의 부분으로서, (예를 들어, 제1 또는 제2 실시형태에서와 같은) 본 방법의 적어도 하나의 AR 돌연변이는 L702H, H875Y, 및 T878A로부터 선택된다.
또 다른 대안에서, 제3 실시형태의 부분으로서, (예를 들어, 제1 또는 제2 실시형태에서와 같은) 본 방법의 적어도 하나의 AR 돌연변이는 H875Y이다.
7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드 및 (R)-7-클로로-2-((1r,4R)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드는 각각 하기 화학식을 갖고:
국제 출원 번호 PCT/US2019/027932에 개시되어 있고, 이의 내용은 참조에 의해 본 명세서에 원용된다. 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드는 입체이성질체 형태 및 기하이성질체 형태를 포함한다. 명명되고 도시된 바와 같은 (R)-7-클로로-2-((1r,4R)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드는 단일 거울상이성질체, 즉, 키랄 디옥솔라닐 탄소에 대해서 R로서 입체화학적으로 풍부(예를 들어, 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 몰 과량)하고 트랜스 시클로헥실로서 기하이성질체적으로 풍부한(예를 들어, 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 몰 과량) 단일 기하 이성질체이다.
본 방법 및 조성물의 안드로겐 수용체 신호전달 저해제는 안드로겐 수용체(AR)를 차단하고, 안드로겐 생산을 저해하거나 억제하는 화학적 또는 생물학적 작용제를 지칭한다. 제3 실시형태의 부분으로서, (예를 들어, 제2 실시형태에서와 같은) 본 방법의 안드로겐 수용체 신호전달 저해제는 비칼루타미드, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 다로루타미드 및 아비라테론 아세테이트로부터 선택된다(여기서 아비라테론 아세테이트는 단독으로 또는 프레드니손과 조합하여 포함될 수 있다). 대안적으로, 제3 실시형태의 부분으로서, (예를 들어, 제2 실시형태에서와 같은) 본 방법의 안드로겐 수용체 신호전달 저해제는 엔잘루타미드이다. 또 다른 대안에서, 제3 실시형태의 부분으로서, (예를 들어, 제2 실시형태에서와 같은) 본 방법의 안드로겐 수용체 신호전달 저해제는 아비라테론 아세테이트이다(여기서 아비라테론 아세테이트는 단독으로 또는 프레드니손과 조합하여 포함될 수 있다).
본원에 사용된, 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같은 전립선암 또는 이의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키거나, 경감시키거나, 저해하는 것을 지칭한다.
(예를 들어, 제1 내지 제3 실시형태에서와 같은) 개시된 방법에 의해 치료되는 전립선암은 세엽 선암종, 관 선암종, 전이 세포 암종, 신경내분비 전립선암, 기저 세포 전립선암, 전립선 육종 및 전이성 거세 저항성 전립선암과 같은 거세 저항성 전립선암을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 개시된 전립선암 각각은 인용된 암이 절제 불가능하다는 것을 의미하는 "진행성"일 수 있고, 즉, 암은 수술을 통해 완전히 제거될 수 없거나 암이 전이성이거나 둘 다인 것으로 정의된다. 일 양태에서, "진행성 암"은 암이 절제 불가능함을 의미한다. 일 양태에서, (예를 들어, 제1 내지 제3 실시형태에서와 같은) 본 방법에 의해 치료될 전립선암은 전이성 거세 저항성 전립선암이다.
본원에 기재된 전립선암은 또한 "재발" 암일 수 있다. 용어 "재발 암"은 이전에 관해 상태였다가 재발했거나 암의 징후 및 증상이 재발한 암을 지칭한다. 관해는 부분 관해(암의 일부가 사라지거나 또는 암의 모든 징후 및 증상이 사라지는 것은 아님) 및 완전 관해(암이 여전히 체내에 남아 있을 수 있지만 암의 모든 징후 및 증상이 사라짐) 모두를 포함한다. 이와 같이, "진행성 재발"인 전립선암은 암이 관해 상태에 있었고 재발했으며 절제할 수 없음을 의미한다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 계획은 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별, 식단, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합을 포함하는 다양한 요인, 치료하는 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도에 따라 좌우될 것이다. 조성물 중의 제공된 화합물의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물에 따라 좌우될 것이다.
"대상체" 및 "환자"라는 용어는 상호 교환가능하게 사용될 수 있으며, 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물(예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소 등) 및 실험실 동물(예를 들어, 래트, 마우스, 기니피그 등)을 의미한다. 전형적으로, 대상체는 치료를 필요로 하는 인간이다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"이라는 용어는 예를 들어, 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일의 투여량과 같이 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 본원에 기재된 화합물의 양을 지칭한다. 일 양태에서, 유효량의 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 유효량의 본원에 기재된 안드로겐 수용체 신호전달 저해제는, 함께 본원에 기재된 하나 이상의 전립선암을 측정 가능하게 치료하기 위한 조합 효과를 발휘하도록 하는 것이다.
달리 제시되지 않는 한, 본원에 기재된 투여는 제시된 전립선암을 치료하기 위해서 본 명세서에 기재된 개시된 안드로겐 수용체 신호전달 저해제를 투여하기 전에, 이와 함께 또는 이를 투여한 후에 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드를 투여하는 것을 포함한다. 따라서 동시 투여는 치료 목적으로 필요하지 않다. 그러나, 일 양태에서, 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드는 개시된 안드로겐 수용체 신호전달 저해제와 함께 투여된다.
추가로 유효량의 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 유효량의 안드로겐 수용체 신호전달 저해제; 및 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"라는 용어는 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성에 악영향을 미치지 않고 인간이 사용하기에 안전한 무독성 담체, 보조제 또는 비히클을 지칭한다. 본 개시내용의 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산 알루미늄, 스테아르산 마그네슘, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대, 인산염, 글리신, 소르빈산, 소르빈산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 황산염, 인산수소이나트륨, 인산수소 칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질(예를 들어, 미정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스 일수화물, 소듐 라우릴 설페이트 및 크로스카르멜로스 소듐), 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 의약에 사용하기 위해, 본원에 기재된 화합물의 염은 무독성의 "약학적으로 허용 가능한 염"을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염 형태는 가능한 경우 약학적으로 허용 가능한 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다.
본원의 조성물 및 투여 방법은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식된 저장소를 통해 이루어질 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 윤활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
일 양태에서, 개시된 방법 및/또는 조성물에서 사용되는 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드는 10.0°, 13.3°, 14.9°, 20.2°, 20.8°, 22.2°, 및 22.5°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 적어도 3개의 X선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정형 1의 것이다. 대안적으로, 개시된 방법 및/또는 조성물에서 사용되는 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드는 10.0°, 13.3°, 14.9°, 20.2°, 20.8°, 22.2°, 및 22.5°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 적어도 4개의 X선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정형 1의 것이다. 또 다른 대안에서, 개시된 방법 및/또는 조성물에서 사용되는 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드는 10.0°, 13.3°, 14.9°, 20.2°, 20.8°, 22.2°, 및 22.5°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 적어도 5개의 X선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정형 1의 것이다. 또 다른 대안에서, 개시된 방법 및/또는 조성물에서 사용되는 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드는 10.0°, 13.3°, 14.9°, 20.2°, 20.8°, 22.2°, 및 22.5°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 적어도 6개의 X선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정형 1의 것이다. 또 다른 대안에서, 개시된 방법 및/또는 조성물에서 사용되는 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드는 10.0°, 13.3°, 14.9°, 20.2°, 20.8°, 22.2°, 및 22.5°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정형 1의 것이다. 또 다른 대안에서, 개시된 방법 및/또는 조성물에서 사용되는 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드는 10.0°, 10.2°, 12.3°, 12.7°, 13.3°, 14.9°, 15.3°, 20.2°, 20.8°, 21.3°, 22.2°, 22.5°, 및 23.8°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정형 1의 것이다. 또 다른 대안에서, 개시된 방법 및/또는 조성물에서 사용되는 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드는 10.0°, 10.2°, 11.0°, 11.4°, 11.8°, 12.3°, 12.7°, 13.3°, 14.9°, 15.3°, 16.1°, 17.4°, 20.2°, 20.8°, 21.3°, 22.2°, 22.5°, 및 23.8°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정형 1의 것이다. 또 다른 대안에서, 개시된 방법 및/또는 조성물에서 사용되는 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드는 14.9°, 20.2°, 및 20.8°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정형 1의 것이다. 또 다른 대안에서, 개시된 방법 및/또는 조성물에서 사용되는 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드는 10.0°, 14.9°, 20.2°, 및 20.8로부터 선택된 2Θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정형 1의 것이다. 또 다른 대안에서, 개시된 방법 및/또는 조성물에서 사용되는 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드는 10.0°, 14.9°, 20.2°, 20.8°, 및 22.2°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정형 1의 것이다. 또 다른 대안에서, 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드는 10.0°, 13.3°, 14.9°, 20.2°, 20.8°, 및 22.2°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 X선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정형 1의 것이다. 7-클로로-2-(4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드 및 이의 염의 다형성 형태가 PCT/US2020/043178에 개시되어 있고, 이의 내용은 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
일 양태에서, (R)-7-클로로-2-((1r,4R)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드가 본 방법 및 조성물에서 사용된다.
실시예
(R)-7-클로로-2-((1r,4R)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드는 각각 본 명세서에 참조에 의해 포함된 PCT/US2019/027932 및 PCT/US2020/043163에 기재된 절차에 따라서 제조될 수 있다.
전립선암 대상체에서 R-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-3-카르복사미드 및 엔잘루타미드의 공동 투여로부터의 무진행 생존 효과
2차 mCRPC 대상체에서 R-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-3-카르복사미드/엔잘루타미드 조합물 대 엔잘루타미드 단독을 사용하여 2상 임상 연구를 수행하였다. 예를 들어, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03480646을 참조한다. 해당 시험의 개체로부터의 종양 샘플을 치료 후에 연구하였다. 치료된 대상체 중에서, 9.4%는 병원성 돌연변이 L702H를 가졌고, 12.5%는 병원성 돌연변이 T878A를 가졌고, 9.4%는 병원성 돌연변이 H875Y를 가졌다.
R-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-3-카르복사미드/엔잘루타미드 조합물로 치료되고 상기 병원성 돌연변이를 특징으로 하는 종양을 갖는 대상체는 야생형 AR 종양을 갖는 대상체, 즉, AR 도메인에 병원성 돌연변이를 갖지 않는 대상체보다 더 높은 평균 무진행 생존율을 가졌다. 이러한 결과가 도 1에 도시되어 있는데, 여기서 바이오마커 + 환자는 L702H, T878A, 및 H875Y로부터 선택된 적어도 하나의 병원성 돌연변이를 갖는 환자이다. Combo는 R-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-3-카르복사미드와 엔잘루타미드의 사용을 지칭한다.
(R)-7-클로로-2-((1r,4R)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드는 AR 돌연변이 H875Y를 갖는 전립선암 LNCaP 모델에서 더 높은 효능을 나타낸다.
(R)-7-클로로-2-((1r,4R)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드 및 R-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-3-카르복사미드를 AR 돌연변이 H875Y를 갖는 전립선암 LNCaP 모델에서 조사하였다.
75 mg/kg의 고정 용량을 두 화합물에 대해서 사용하였다. 종양 발달을 위해서 각각의 마우스의 우측 옆구리에 RPMI-1640:Matrigel(50:50)과 혼합된 PBS 0.1 ml 중의 LNCaP-FGC 종양 세포(10 x 106)를 접종하였다. 평균 종양 부피가 대략 158 mm3에 도달했을 때 치료를 시작하였다. 시험품을 1일 1회 경구로 투여하였다. 종양 크기를 종양 성장 저해율의 계산을 위해서 사용하였다: (TGI) = [1 - (T1-T0)/(C1-C0)] x 100, 여기서 C1= 시간 t에 대조군 마우스의 평균 종양 부피, T1 = 시간 t에 처리된 마우스의 평균 종양 부피, C0 = 시간 0에 대조군 마우스의 평균 종양 부피, 및 T0 = 시간 0에 처리된 마우스의 평균 종양 부피].
도 2에 도시된 바와 같이, (R)-7-클로로-2-((1r,4R)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드(Cmp. 1로 표시)는 R-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-3-카르복사미드(Cmp. 2로 표시)보다 종양 성장 저해에서 더 효능이 있다. 따라서, ARSI, 예컨대, 엔잘루타미드와 조합하여 AR 돌연변이를 갖는 전립선암의 치료에서의 이의 용도가 고려된다.
AR 돌연변이 T878A를 갖는 전립선암 LNCaP 모델에서 (R)-7-클로로-2-((1r,4R)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드와 엔잘루타미드의 공동 투여로부터의 상승작용적 효과
75 mg/kg의 고정 용량을 (R)-7-클로로-2-((1r,4R)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)시클로헥실)-2,4-디메틸-N-((6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드(Cmp. 1로 표시)에 대해서 사용하였고, 30 mg/kg을 엔잘루타미드에 대해서 사용하였다. 종양 발달을 위해서 각각의 마우스의 우측 옆구리에 RPMI-1640:Matrigel(50:50)과 혼합된 PBS 0.1 ml 중의 LNCaP-FGC 종양 세포(10 x 106)를 접종하였다. 평균 종양 부피가 대략 158 mm3에 도달했을 때 치료를 시작하였다. 시험품을 1일 1회 경구로 투여하였다. 종양 크기를 종양 성장 저해율의 계산을 위해서 사용하였다: (TGI) = [1 - (T1-T0)/(C1-C0)] x 100, 여기서 C1= 시간 t에 대조군 마우스의 평균 종양 부피, T1 = 시간 t에 처리된 마우스의 평균 종양 부피, C0 = 시간 0에 대조군 마우스의 평균 종양 부피, 및 T0 = 시간 0에 처리된 마우스의 평균 종양 부피]. 도 3의 데이터에 제시된 바와 같이, Cmp. 1과 엔잘루타미드로의 병용 치료가 Cmp. 1 또는 엔잘루타미드 단독보다 종양 성장 저해에 있어서 더 효과적이었다.
본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참조문헌(문헌 참조, 발행된 특허, 공개된 특허 출원, 및 동시-계류 중인 특허 출원 포함)의 내용은 이로써 이들의 전체 내용이 명시적으로 본원에 인용되어 포함된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에게 일반적으로 알려진 의미와 일치한다.
Claims (11)
- 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법으로서, 상기 전립선암은 적어도 하나의 병원성 안드로겐 수용체 돌연변이를 포함하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 하기 화학식을 갖는 화합물:
;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법. - 제1항에 있어서, 유효량의 안드로겐 수용체 신호전달 저해제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 신호전달 저해제는 비칼루타미드, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 다로루타미드 및 아비라테론 아세테이트로부터 선택되는, 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 신호전달 저해제는 엔잘루타미드인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전립선암은 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC: metastatic castration-resistant prostate cancer)인, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 병원성 안드로겐 수용체 돌연변이는 상기 안드로겐 수용체의 리간드 결합 도메인 또는 트랜스액티베이션 도메인(transactivation domain)에서 발생하는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 병원성 안드로겐 수용체 돌연변이는 상기 리간드 결합 도메인에서 발생하는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 안드로겐 수용체 돌연변이는 L702H, H875Y, 및 T878A로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 병원성 안드로겐 수용체 돌연변이는 H875Y인, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식의 것이거나
;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법. - 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 유효량의 안드로겐 수용체 신호전달 저해제를 포함하는 약학적 조성물:
.
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