JP2023549564A - アンドロゲン受容体変異型前立腺がんの治療のためのｅｚｈ２阻害療法 - Google Patents
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Abstract
７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩を、単独で、又は治療有効量のエンザルタミドなどのアンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤（ＡＲＳＩ）と組み合わせて使用して、少なくとも１つの病原性ＡＲ変異を有する前立腺がんを治療する方法が本明細書に提供される。
Description
関連出願
本出願は、２０２０年１１月１８日出願の米国仮出願第６３／１１５，１６５号の優先権の利益を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１１月１８日出願の米国仮出願第６３／１１５，１６５号の優先権の利益を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
米国がん協会（ＡＣＳ）によると、前立腺がんは、米国における男性の間で２番目に一般的ながんであり、この集団におけるがん死亡の２番目に主要な原因である。前立腺がん細胞の増殖及び生存は、主にアンドロゲン受容体シグナル伝達経路に依存する。がん細胞は、アンドロゲンのアンドロゲン受容体への結合を使用して、異常な細胞増殖及び腫瘍進行を引き起こし得る。進行した前立腺がんの治療のためのケアの基準は、内科的去勢を誘発するアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）、又はテストステロンレベルの低減を達成するための外科的去勢である。内科的去勢は、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬を、単独で、又は第１世代の抗アンドロゲン療法と組み合わせて伴う。ＡＤＴで治療した前立腺がんの男性の大部分は、腫瘍退縮、症状の緩和、及び血清前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベルの低減によって測定されるように応答し、ホルモン感受性前立腺がんと考えられる。
しかしながら、ほぼ全ての前立腺がん患者は、ＡＤＴにもかかわらず、最終的に腫瘍増殖の再発を経験する。これらの患者は、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）と診断され、これは、ＡＤＴにもかかわらず進行し、低テストステロン血清レベルを特徴とする前立腺がんを指す。ＡＤＴ後のＣＲＰＣの発症は、前立腺のホルモン遮断環境に適応する腫瘍細胞に部分的に起因する。
体の他の部位に広がる、又は転移する去勢抵抗性前立腺がんは、ｍＣＲＰＣと診断され、ＰＳＡレベルの上昇、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）数の上昇、及び軟部組織疾患を特徴とし得る。ＣＴＣ数の上昇は、ｍＣＲＰＣ患者における全生存期間の予後不良因子であることが実証されている。例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１６，１７（９），１５８０を参照されたい。ＣＴＣは、原発腫瘍から流出し、血液中で体中に運ばれ、転移につながり得る細胞である。早ければ治療開始後４週間でＣＴＣ数が３０％減少することは、進行した前立腺がん患者が治療の恩恵を受ける可能性があることを示唆する。
ｍＣＲＰＣ患者の平均生存期間は約３０ヵ月であり、利用可能な治療選択肢による治療にもかかわらず、生活の質の悪化を経験する。現在の実践基準は、酢酸アビラテロン又はエンザルタミドなどの第２世代アンドロゲン受容体シグナル伝達（ＡＲＳ）阻害剤でｍＣＲＰＣを治療することである。このような製品は、ｍＣＲＰＣの化学療法未経験の患者における一次療法及び以前に化学療法を受けた患者における二次療法のために米国で承認されている。
この治療の問題は、ＰＳＡ応答を有する人のうち大多数が最終的にＡＲＳ阻害剤に対する耐性を発症することである。第２世代のＡＲＳ阻害剤による治療後にｍＣＲＰＣ患者の疾患が進行した場合、化学療法又は異なる第２世代のＡＲＳ阻害剤のいずれかで治療することができる。しかしながら、ｍＣＲＰＣ患者を治療する専門家は、患者の１０～３０％のみが、異なるＡＲＳ阻害剤による二次治療に応答すること、及び達成される応答が、典型的には、一次ＡＲＳ阻害剤治療で観察された応答と比較して、持続性が半分未満であり、ＰＳＡ無増悪期間が３～６ヶ月であることを推定した。これに加えて、ｍＣＲＰＣ患者は、疼痛管理及び他の緩和ケアの選択肢以外の治療選択肢が非常に限られている。
これらの進歩にもかかわらず、前立腺がん治療の改善の必要性が依然として残っている。
アンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達は、前立腺がんの発症及び増殖、並びに去勢抵抗性前立腺がんの形質転換に密接に関与しており、酢酸アビラテロン及びエンザルタミドなどのホルモン療法の標的である。しかしながら、ＡＲコピー数変動（ＣＮＶ）、代替スプライスバリアント、及びＡＲ点変異などのＡＲ異常は、抗アンドロゲン治療に対する耐性の主な原因の１つである。例えば、Ｍａｒｔｉｇｎａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１６；５（Ｓｕｐｐｌ ４）：Ｓ８０３－Ｓ８０８及びＡｎａｎｔｈａｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕｒｏｌ Ｏｎｃｏｌ ２０１６；３４：３５６－６７を参照されたい。これは、薬物有効性の低減につながり、最終的に患者の転帰に影響を及ぼし得る。実際、本発明者らは、エンザルタミドで治療した病原性アンドロゲン受容体（ＡＲ）変異を有する前立腺がんの対象が、その対応する野生型治療した対照よりも、治療を受けている間の平均無増悪生存期間が短いことを同定した。
しかしながら、ＥＺＨ２阻害剤Ｒ－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－１－（１－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミドをエンザルタミドとともに投与すると、類似の対象における無増悪生存期間がほぼ２．５倍増加することが見出されている。図１を参照されたい。
また、ＥＺＨ２阻害剤（Ｒ）－７－クロロ－２－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドが、病原性ＡＲ変異を有する前立腺がんモデルにおける腫瘍体積の低減において、Ｒ－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－１－（１－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミドよりも有効であることが見出されている。例えば、図２を参照されたい。
したがって、治療有効量の７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量のエンザルタミドなどのアンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤（ＡＲＳＩ）との組み合わせを使用して、少なくとも１つのＡＲ変異を有する前立腺がんを治療する方法が、本明細書に提供される。
また、少なくとも１つのＡＲ変異を有することを特徴とする前立腺がんを治療するための、治療有効量の７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量のエンザルタミドなどのＡＲＳＩとの使用が提供される。
また、少なくとも１つのＡＲ変異を有することを特徴とする前立腺がんを治療するための薬品の製造における、治療有効量の７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量のエンザルタミドなどのＡＲＳＩとの使用が提供される。
また、少なくとも１つのＡＲ変異を有することを特徴とする前立腺がんを治療するための、７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩と、トポイソメラーゼ阻害剤、ＤＮＡアルキル化剤、及びＡＲＳＩから選択される第２の薬剤と、任意選択的に、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物、並びにその使用が本明細書に提供される。
第１の実施形態では、対象における前立腺がんを治療する方法であって、前立腺がんが、少なくとも１つのアンドロゲン受容体（ＡＲ）変異を含み、当該方法が、有効量の７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法が提供される。また、第１の実施形態の一部として、少なくとも１つのアンドロゲン受容体（ＡＲ）変異を含む前立腺がんを治療するための薬品の製造のための、有効量の７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。また、第１の実施形態の一部として、少なくとも１つのアンドロゲン受容体（ＡＲ）変異を含む前立腺がんを治療するための、有効量の７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。また、第１の実施形態の一部として、少なくとも１つのアンドロゲン受容体（ＡＲ）変異を含む前立腺がんを治療するための、有効量の７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物が提供される。
第２の実施形態では、対象における前立腺がんを治療する方法であって、前立腺がんが、少なくとも１つのアンドロゲン受容体（ＡＲ）変異を含み、当該方法が、有効量の７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩と、有効量のＡＲＳＩと、を対象に投与することを含む、方法、が提供される。また、第２の実施形態の一部として、少なくとも１つのアンドロゲン受容体（ＡＲ）変異を含む前立腺がんを治療するための薬品の製造のための、有効量の７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩と、有効量のＡＲＳＩと、の使用が提供される。また、第２の実施形態の一部として、少なくとも１つのアンドロゲン受容体（ＡＲ）変異を含む前立腺がんを治療するための、有効量の７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩と、有効量のＡＲＳＩと、の使用が提供される。また、第２の実施形態の一部として、少なくとも１つのアンドロゲン受容体（ＡＲ）変異を含む前立腺がんを治療するための、有効量の７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩と、有効量のＡＲＳＩと、を含む、薬学的組成物が提供される。
第３の実施形態では、本方法の（例えば、第１の実施形態又は第２の実施形態におけるような）少なくとも１つのＡＲ変異は、ＡＲ受容体のリガンド結合ドメイン若しくはトランス活性化ドメイン、又はその両方において生じる。代替的に、第３の実施形態の一部として、本方法の（例えば、第１の実施形態又は第２の実施形態におけるような）少なくとも１つのＡＲ変異は、リガンド結合ドメインにおいて生じる。別の代替例では、第３の実施形態の一部として、本方法の（例えば、第１の実施形態又は第２の実施形態におけるような）少なくとも１つのＡＲ変異は、Ｗ７４２Ｌ、Ａ４９１Ｒ ｆｓ、Ｓ５２２Ｒ、Ｌ６３８Ｖ、Ｌ７０２Ｈ、Ｈ８７５Ｙ、Ｔ８７８Ａ、及びＦ８７７Ｌから選択される。別の代替例では、第３の実施形態の一部として、本方法の（例えば、第１の実施形態又は第２の実施形態におけるような）少なくとも１つのＡＲ変異は、Ｗ７４２Ｌ、Ａ４９１Ｒｆｓ、Ｓ５２２Ｒ、Ｌ６３８Ｖ、Ｌ７０２Ｈ、Ｈ８７５Ｙ、及びＴ８７８Ａから選択される。別の代替例では、第３の実施形態の一部として、本方法の（例えば、第１の実施形態又は第２の実施形態におけるような）少なくとも１つのＡＲ変異は、病原性ＡＲ変異である。病原性アンドロゲン受容体（ＡＲ）変異には、対象のその前立腺がんに対する感受性若しくは素因を増加させるか、又は対象の感受性、素因、若しくはＡＲＳＩによる治療などのホルモン療法に対する応答を減少させる変異が含まれる。病原性ＡＲ変異は、ＡＲ受容体のリガンド結合ドメイン若しくはトランス活性化ドメイン、又はその両方において生じ得る。別の代替例では、第３の実施形態の一部として、本方法の（例えば、第１又は第２の実施形態におけるような）少なくとも１つのＡＲ変異は、Ｌ７０２Ｈ、Ｈ８７５Ｙ、及びＴ８７８Ａから選択される。
別の代替例では、第３の実施形態の一部として、本方法の（例えば、第１の実施形態又は第２の実施形態におけるような）少なくとも１つのＡＲ変異は、Ｈ８７５Ｙである。
７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド及び（Ｒ）－７－クロロ－２－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドは、以下の化学式をそれぞれ有し、
参照によりその内容が本明細書に組み込まれる国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２７９３２号に開示されている。７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドは、立体異性形態及び幾何学的形態を含む。命名及び描写されるような（Ｒ）－７－クロロ－２－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドは、単一のエナンチオマー、キラルジオキソラニル炭素の周りにＲとして立体化学的に濃縮され（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％のモル過剰）、かつトランスシクロヘキシルとして幾何学的に濃縮された（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％％のモル過剰）単一の幾何異性体である。
本方法及び組成物のアンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤とは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を阻止し、アンドロゲン産生を阻害又は抑制する、化学薬剤又は生物学的薬剤を指す。第３の実施形態の一部として、本方法の（例えば、第２の実施形態におけるような）アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤は、ビカルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、フルタミド、ニルタミド、ダロルタミド、及び酢酸アビラテロンから選択される（酢酸アビラテロンは、単独で、又はプレドニゾンと組み合わせて含まれ得る）。代替的に、第３の実施形態の一部として、本方法の（例えば、第２の実施形態におけるような）アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤は、エンザルタミドである。別の代替例では、第３の実施形態の一部として、本方法の（例えば、第２の実施形態におけるような）アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤は、酢酸アビラテロンである（酢酸アビラテロンは、単独で、又はプレドニゾンと組み合わせて含まれ得る）。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載されるように、前立腺がん、又はその１つ以上の症状を回復させるか、緩和するか、又はその進行を抑制することを指す。
開示された方法（例えば、第１～第３の実施形態におけるような）によって治療される前立腺がんとしては、腺房腺がん、管状腺がん、移行上皮がん、神経内分泌前立腺がん、基底細胞前立腺がん、前立腺肉腫、及び転移性去勢抵抗性前立腺がんなどの去勢抵抗性前立腺がんが挙げられるが、これらに限定されない。開示された前立腺がんの各々は、「進行した」ものであり得、これは、列挙されたがんが、切除不能であること、すなわち、がんが、手術によって完全に除去することができないものであるか、若しくはがんが転移性のものであるか、又はその両方であるものとして定義されることを意味する。一態様では、「進行したがん」は、がんが、切除不能であることを意味する。一態様では、本方法（例えば、第１～第３の実施形態におけるような）によって治療される前立腺がんは、転移性去勢抵抗性前立腺がんである
また、本明細書に記載の前立腺がんは、「再発」がんであってもよい。「再発がん」という用語は、以前に寛解しており、復活したがん、又はがんの徴候及び症状が復活したがんを指す。寛解には、部分的な寛解（がんの一部又は全てではない徴候及び症状が消失している）及び完全寛解（がんの全ての徴候及び症状が消失しているが、がんはまだ体内に残っている可能性がある）の両方が含まれる。したがって、「進行した再発」前立腺がんは、がんが寛解していて、復活し、切除不可能であることを意味する。
任意の特定の患者用の特定の投薬量及び治療計画は、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療する医師の判断、及び治療される特定の疾患の重症度を含む、多様な因子に依存する。組成物中の提供される化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存するであろう。
「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用されてもよく、治療を必要とする哺乳動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答を誘発する本明細書に記載の化合物の量、例えば、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量を指す。一態様では、有効量の７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩と、有効量の本明細書に記載のアンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤とは、合わせて、本明細書に記載の１つ以上の前立腺がんを測定可能に治療するための組み合わせ効果を誘発するようなものである。
別途指示のない限り、本明細書に記載の投与は、本明細書に記載の開示されたアンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤の投与の前、投与と同時、又は投与の後に、７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドを投与して、列挙された前立腺がんを治療することを含む。したがって、同時投与は、治療目的のために必要ではない。しかしながら、一態様では、７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドは、開示されたアンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤と同時に投与される。
更に、有効量の７－クロロ－２－（４－）３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩と、有効量のアンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤と、任意選択的に、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物が提供される。
「薬学的に許容される担体」という用語は、担体とともに配合される化合物の薬理学的活性に悪影響を与えず、ヒトへの使用にも安全である、非毒性の担体、アジュバント、又はビヒクルを指す。本開示の組成物で使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルとしては、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩若しくは電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質（例えば、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウム）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。医薬における使用に関して、本明細書に記載の化合物の塩とは、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的に許容される塩形態には、可能な場合、薬学的に許容される酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩が含まれる。
本明細書の組成物及び投与の方法は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔的に、腟的に、又は埋め込まれたリザーバを介して投与され得る。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技法を含む。
一態様では、開示された方法及び／又は組成物において使用される７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドは、１０．０ｏ、１３．３ｏ、１４．９ｏ、２０．２ｏ、２０．８ｏ、２２．２ｏ、及び２２．５ｏから選択される２θ角での少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする結晶形態１のものである。代替的に、開示された方法及び／又は組成物において使用される７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドは、１０．０ｏ、１３．３ｏ、１４．９ｏ、２０．２ｏ、２０．８ｏ、２２．２ｏ、及び２２．５ｏから選択される２θ角での少なくとも４つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする結晶形態１のものである。別の代替例では、開示された方法及び／又は組成物において使用される７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドは、１０．０ｏ、１３．３ｏ、１４．９ｏ、２０．２ｏ、２０．８ｏ、２２．２ｏ、及び２２．５ｏから選択される２θ角での少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする結晶形態１のものである。別の代替例では、開示された方法及び／又は組成物において使用される７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドは、１０．０ｏ、１３．３ｏ、１４．９ｏ、２０．２ｏ、２０．８ｏ、２２．２ｏ、及び２２．５ｏから選択される２θ角での少なくとも６つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする結晶形態１のものである。別の代替例では、開示された方法及び／又は組成物において使用される７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドは、１０．０ｏ、１３．３ｏ、１４．９ｏ、２０．２ｏ、２０．８ｏ、２２．２ｏ、及び２２．５ｏから選択される２θ角でのＸ線粉末回折ピークを特徴とする結晶形態１のものである。別の代替例では、開示された方法及び／又は組成物において使用される７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドは、１０．０ｏ、１０．２ｏ、１２．３ｏ、１２．７ｏ、１３．３ｏ、１４．９ｏ、１５．３ｏ、２０．２ｏ、２０．８ｏ、２１．３ｏ、２２．２ｏ、２２．５ｏ、及び２３．８ｏから選択される２θ角でのＸ線粉末回折ピークを特徴とする結晶形態１のものである。別の代替例では、開示された方法及び／又は組成物において使用される７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドは、１０．０ｏ、１０．２ｏ、１１．０ｏ、１１．４ｏ、１１．８ｏ、１２．３ｏ、１２．７ｏ、１３．３ｏ、１４．９ｏ、１５．３ｏ、１６．１ｏ、１７．４ｏ、２０．２ｏ、２０．８ｏ、２１．３ｏ、２２．２ｏ、２２．５ｏ、及び２３．８ｏから選択される２θ角でのＸ線粉末回折ピークを特徴とする結晶形態１のものである。別の代替例では、開示された方法及び／又は組成物において使用される７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドは、１４．９ｏ、２０．２ｏ、及び２０．８ｏから選択される２θ角でのＸ線粉末回折ピークを特徴とする結晶形態１のものである。別の代替例では、開示された方法及び／又は組成物において使用される７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドは、１０．０ｏ、１４．９ｏ、２０．２ｏ、及び２０．８ｏから選択される２θ角でのＸ線粉末回折ピークを特徴とする結晶形態１のものである。別の代替例では、開示された方法及び／又は組成物において使用される７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドは、１０．０ｏ、１４．９ｏ、２０．２ｏ、２０．８ｏ、及び２２．２ｏから選択される２θ角でのＸ線粉末回折ピークを特徴とする結晶形態１のものである。別の代替例では、７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドは、１０．０ｏ、１３．３ｏ、１４．９ｏ、２０．２ｏ、２０．８ｏ、及び２２．２ｏから選択される２θ角でのＸ線粉末回折ピークを特徴とする結晶形態１のものである。７－クロロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド及びその塩の多形形態は、参照によりその内容が本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０４３１７８に記載されている。
一態様では、（Ｒ）－７－クロロ－２－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドは、本方法及び組成物に使用される。
（Ｒ）－７－クロロ－２－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドは、その各々が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２７９３２及びＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０４３１６３に記載された手順に従って調製することができる。
前立腺がんの対象におけるＲ－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－１－（１－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミドとエンザルタミドとの同時投与による無増悪生存期間効果
第２相臨床研究は、二次ｍＣＲＰＣ対象において、Ｒ－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－１－（１－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド／エンザルタミドの組み合わせ対エンザルタミド単独を使用して実施した。例えば、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０３４８０６４６を参照されたい。その試験の個体からの腫瘍試料を治療後に研究した。治療した対象のうち、９．４％が病原性変異Ｌ７０２Ｈを有し、１２．５％が病原性変異Ｔ８７８Ａを有し、９．４％が病原性変異Ｈ８７５Ｙを有した。
第２相臨床研究は、二次ｍＣＲＰＣ対象において、Ｒ－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－１－（１－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド／エンザルタミドの組み合わせ対エンザルタミド単独を使用して実施した。例えば、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０３４８０６４６を参照されたい。その試験の個体からの腫瘍試料を治療後に研究した。治療した対象のうち、９．４％が病原性変異Ｌ７０２Ｈを有し、１２．５％が病原性変異Ｔ８７８Ａを有し、９．４％が病原性変異Ｈ８７５Ｙを有した。
Ｒ－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－１－（１－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド／エンザルタミドの組み合わせで治療され、かつ上記の病原性変異を特徴とする腫瘍を有した対象は、野生型ＡＲ腫瘍を有した対象、すなわち、ＡＲドメインに病原性変異がない対象よりも、平均無増悪生存期間が長いことが見出された。これらの結果が図１に示され、図１において、バイオマーカー＋患者は、Ｌ７０２Ｈ、Ｔ８７８Ａ、及びＨ８７５Ｙから選択される少なくとも１つの病原性変異を有する患者である。コンボとは、Ｒ－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－１－（１－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミドとエンザルタミドとの使用を指す。
（Ｒ）－７－クロロ－２－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドは、ＡＲ変異Ｈ８７５Ｙを有する前立腺がんＬＮＣａＰモデルにおいて、より優れた有効性を示す
（Ｒ）－７－クロロ－２－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド及びＲ－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－１－（１－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミドを、ＡＲ変異Ｈ８７５Ｙを有する前立腺がんＬＮＣａＰモデルにおいて検査した。
（Ｒ）－７－クロロ－２－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド及びＲ－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－１－（１－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミドを、ＡＲ変異Ｈ８７５Ｙを有する前立腺がんＬＮＣａＰモデルにおいて検査した。
両方の化合物について７５ｍｇ／ｋｇの固定用量を使用した。各マウスに、腫瘍発症のために、ＲＰＭＩ－１６４０：Ｍａｔｒｉｇｅｌと混合したＰＢＳ０．１ｍｌ（５０：５０）中のＬＮＣａＰ－ＦＧＣ腫瘍細胞（１０ｘ１０６）を右脇腹に皮下接種した。平均腫瘍体積が約１５８ｍｍ３に達したときに治療を開始した。被験物質を、１日１回、経口投与した。腫瘍サイズを、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）＝［１－（Ｔ１－Ｔ０）／（Ｃ１－Ｃ０）］ｘ１００（式中、Ｃ１＝時間ｔにおける対照マウスの平均腫瘍体積、Ｔ１＝時間ｔにおける治療マウスの平均腫瘍体積、Ｃ０＝時間０における対照マウスの平均腫瘍体積、及びＴ０＝時間０における治療マウスの平均腫瘍体積）］の計算に使用した。
図２のデータに示されるように、（Ｒ）－７－クロロ－２－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド（Ｃｍｐ．１と表示）は、腫瘍増殖阻害において、Ｒ－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－１－（１－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（Ｃｍｐ．２と表示）よりも有効であった。したがって、エンザルタミドのようなＡＲＳＩと組み合わせてＡＲ変異を有する前立腺がんを治療する際のその使用が想定される。
ＡＲ変異Ｔ８７８Ａを有する前立腺がんＬＮＣａＰモデルにおける（Ｒ）－７－クロロ－２－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミドとエンザルタミドとの同時投与による相乗効果
（Ｒ）－７－クロロ－２－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド（Ｃｍｐ．１と表示）について７５ｍｇ／ｋｇの固定用量を使用し、エンザルタミドについて３０ｍｇ／ｋｇを使用した。各マウスに、腫瘍発症のために、ＲＰＭＩ－１６４０：Ｍａｔｒｉｇｅｌと混合したＰＢＳ０．１ｍｌ（５０：５０）中のＬＮＣａＰ－ＦＧＣ腫瘍細胞（１０ｘ１０６）を右脇腹に皮下接種した。平均腫瘍体積が約１５８ｍｍ３に達したときに治療を開始した。被験物質を、１日１回、経口投与した。腫瘍サイズを、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）＝［１－（Ｔ１－Ｔ０）／（Ｃ１－Ｃ０）］ｘ１００（式中、Ｃ１＝時間ｔにおける対照マウスの平均腫瘍体積、Ｔ１＝時間ｔにおける治療マウスの平均腫瘍体積、Ｃ０＝時間０における対照マウスの平均腫瘍体積、及びＴ０＝時間０における治療マウスの平均腫瘍体積）］の計算に使用した。図３のデータに示されるように、Ｃｍｐ．１及びエンザルタミドによる組み合わせ治療は、Ｃｍｐ．１又はエンザルタミド単独の使用よりも腫瘍増殖の阻害に有効であった。
（Ｒ）－７－クロロ－２－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（（６－メチル－４－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボキサミド（Ｃｍｐ．１と表示）について７５ｍｇ／ｋｇの固定用量を使用し、エンザルタミドについて３０ｍｇ／ｋｇを使用した。各マウスに、腫瘍発症のために、ＲＰＭＩ－１６４０：Ｍａｔｒｉｇｅｌと混合したＰＢＳ０．１ｍｌ（５０：５０）中のＬＮＣａＰ－ＦＧＣ腫瘍細胞（１０ｘ１０６）を右脇腹に皮下接種した。平均腫瘍体積が約１５８ｍｍ３に達したときに治療を開始した。被験物質を、１日１回、経口投与した。腫瘍サイズを、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）＝［１－（Ｔ１－Ｔ０）／（Ｃ１－Ｃ０）］ｘ１００（式中、Ｃ１＝時間ｔにおける対照マウスの平均腫瘍体積、Ｔ１＝時間ｔにおける治療マウスの平均腫瘍体積、Ｃ０＝時間０における対照マウスの平均腫瘍体積、及びＴ０＝時間０における治療マウスの平均腫瘍体積）］の計算に使用した。図３のデータに示されるように、Ｃｍｐ．１及びエンザルタミドによる組み合わせ治療は、Ｃｍｐ．１又はエンザルタミド単独の使用よりも腫瘍増殖の阻害に有効であった。
本願全体にわたって引用される、全ての参考文献（文献の参照、発行された特許、公開特許出願、及び同時係属特許出願を含む）は、参照によりそれらの全ての内容が明示的に本明細書に組み込まれる。別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的用語及び科学的用語は、当業者に一般的に知られる意味と一致する。
Claims (11)
- 対象における前立腺がんを治療する方法であって、前記前立腺がんが、少なくとも１つの病原性アンドロゲン受容体変異を含み、前記方法が、前記対象に、有効量の以下の式を有する化合物、
- 有効量のアンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤を投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
- 前記アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤が、ビカルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、フルタミド、ニルタミド、ダロルタミド、及び酢酸アビラテロンから選択される、請求項２に記載の方法。
- 前記アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤が、エンザルタミドである、請求項２又は３に記載の方法。
- 前記前立腺がんが、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの病原性アンドロゲン受容体変異が、前記アンドロゲン受容体のリガンド結合ドメイン又はトランス活性化ドメインにおいて生じる、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの病原性アンドロゲン受容体変異が、前記リガンド結合ドメインにおいて生じる、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つのアンドロゲン受容体変異が、Ｌ７０２Ｈ、Ｈ８７５Ｙ、及びＴ８７８Ａから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの病原性アンドロゲン受容体変異が、Ｈ８７５Ｙである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、以下の式
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。 - 以下の式を有する化合物、
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