CN116600804A - 用于治疗雄激素受体突变的前列腺癌的ezh2抑制疗法 - Google Patents

用于治疗雄激素受体突变的前列腺癌的ezh2抑制疗法 Download PDF

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Abstract

本文提供了单独使用7‑氯‑2‑(4‑(3‑甲氧基氮杂环丁烷‑1‑基)环己基)‑2,4‑二甲基‑N‑((6‑甲基‑4‑(甲硫基)‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑‑5‑甲酰胺或其药学上可接受的盐或与治疗有效量的雄激素受体信号传导抑制剂(ARSI)诸如恩杂鲁胺联合使用来治疗具有至少一种致病性AR突变的前列腺癌的方法。

Description

用于治疗雄激素受体突变的前列腺癌的EZH2抑制疗法
相关申请
本申请要求于2020年11月18日提交的美国临时申请号63/115,165的优先权权益，该美国临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
背景技术
根据美国癌症协会(ACS)的数据，前列腺癌是美国男性中第二常见的癌症类型，也是该人群癌症死亡的第二大原因。前列腺癌细胞的生长和存活主要取决于雄激素受体信号通路。癌细胞可利用雄激素与雄激素受体的结合来触发异常细胞生长和肿瘤进展。治疗晚期前列腺癌的标准治疗是雄激素剥夺疗法(ADT)，它会诱导药物去势或手术去势以实现降低的睾酮水平。药物去势涉及促性腺激素释放激素拮抗剂，单独使用或与第一代抗雄激素疗法联合使用。根据肿瘤消退、症状缓解和血清前列腺特异性抗原(PSA)水平降低来衡量，大多数接受ADT治疗的前列腺癌男性都有反应，并且被认为患有激素敏感性前列腺癌。
然而，尽管进行了ADT，几乎所有前列腺癌患者最终都会经历肿瘤生长的复发。这些患者被诊断患有去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，这是指尽管进行了ADT但仍会进展的前列腺癌，其特征在于低睾酮血清水平。ADT后CRPC的发展部分是由于适应了前列腺激素剥夺环境的肿瘤细胞。
扩散或转移到身体其他部位的去势抵抗性前列腺癌被诊断为mCRPC，其特征可能是PSA水平升高、循环肿瘤细胞(CTC)计数升高和软组织疾病。升高的CTC计数已被证明是mCRPC患者总生存期的不良预后因素。参见例如，Int.J.Mol.Sci.，2016年，第17卷第9期：第1580页。CTC是从原发性肿瘤脱落的细胞，在血液中被带到身体各处，并可能导致转移。早在治疗开始后4周，CTC计数就下降了30％，这表明晚期前列腺癌患者可能会从治疗中受益。
mCRPC患者的平均生存期约为30个月，尽管采用了可用的治疗方案，但其生活质量仍有所下降。目前的实践标准是用第二代雄激素受体信号(ARS)抑制剂诸如醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺治疗mCRPC。此类产品在美国获准用于未接受化疗的mCRPC患者的一线治疗以及既往接受过化疗的患者的二线治疗。
这种治疗的问题在于，那些对PSA有反应的人中的大多数人最终会对ARS抑制剂产生耐药性。如果mCRPC患者在接受第二代ARS抑制剂治疗后出现疾病进展，他们可能会接受化疗或不同的第二代ARS抑制剂治疗。然而，治疗mCRPC患者的专家估计，只有10％-30％的患者会对使用不同ARS抑制剂的二线治疗有反应，并且所达到的反应与一线ARS抑制剂治疗观察到的反应相比，通常不到一半持久，PSA无进展生存期为3至6个月。除此之外，mCRPC患者除了疼痛管理和其他姑息治疗选择外，治疗选择非常有限。
尽管取得了这些进展，但仍然需要改进前列腺癌治疗。
发明内容
雄激素受体(AR)信号与前列腺癌的发展和生长以及去势抵抗性前列腺癌的转化密切相关，并且是激素疗法(诸如醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺)的靶点。然而，诸如AR拷贝数变异(CNV)、选择性剪接变体和AR点突变等AR畸变是导致抗雄激素治疗耐药的主要原因。参见，例如Martignano等人，Transl Cancer Res，2016年，第5卷(增刊4)：第S803-S808页；以及Anantharaman等人，Urol Oncol，2016年，第34卷：第356-367页。这会导致药物疗效降低，并最终影响患者的预后。事实上，我们已经确定，已接受恩杂鲁胺治疗的具有致病性雄激素受体(AR)突变的前列腺癌受试者，在进行治疗时的平均无进展生存期低于其相应的野生型治疗对应受试者。
然而，已经发现，将EZH2抑制剂R-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺与恩杂鲁胺一起给药将类似受试者的无进展生存期提高近2.5倍。参见图1。
还发现EZH2抑制剂(R)-7-氯-2-((1r,4R)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺比R-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺能更加有效地减少具有致病性AR突变的前列腺癌模型中的肿瘤体积。参见，例如图2。
因此，本文提供了使用治疗有效量的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐和治疗有效量的雄激素受体信号传导抑制剂(ARSI)诸如恩杂鲁胺的组合来治疗具有至少一种AR突变的前列腺癌的方法。
还提供了治疗有效量的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐和治疗有效量的ARSI诸如恩杂鲁胺用于治疗以具有至少一种AR突变为特征的前列腺癌的用途。
还提供了治疗有效量的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐和治疗有效量的ARSI诸如恩杂鲁胺在制备用于治疗以具有至少一种AR突变为特征的前列腺癌的药物中的用途。
本文还提供了包含7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物；选自拓扑异构酶抑制剂、DNA烷化剂和ARSI的第二药剂和任选的药学上可接受的载体；以及它们用于治疗以具有至少一种AR突变为特征的前列腺癌的用途。
附图说明
图1是显示了用R-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺和恩杂鲁胺的组合治疗患有野生型转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的受试者和患有致病性AR突变的mCRPC的受试者的临床效果的比较的图。
图2显示了在具有AR突变的前列腺癌LNCaP模型中(R)-7-氯-2-((1r,4R)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺和R-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺之间肿瘤生长抑制(TGI)的比较，TGI通过相对肿瘤体积减少百分比来测量。
图3显示了在具有AR突变的前列腺癌LNCaP模型中使用(R)-7-氯-2-((1r,4R)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺和恩杂鲁胺的组合的肿瘤生长抑制(TGI)，TGI通过相对肿瘤体积减少百分比来测量。
具体实施方式
在第一实施方案中，提供了治疗受试者的前列腺癌的方法，其中该前列腺癌包含至少一种雄激素受体(AR)突变，所述方法包括向受试者施用有效量的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。作为第一实施方案的一部分，还提供了有效量的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗包含至少一种雄激素受体(AR)突变的前列腺癌的药物中的用途。作为第一实施方案的一部分，还提供了有效量的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐用于治疗包含至少一种雄激素受体(AR)突变的前列腺癌的用途。作为第一实施方案的一部分，还提供了包含有效量的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗包含至少一种雄激素受体(AR)突变的前列腺癌。
在第二实施方案中，提供了治疗受试者的前列腺癌的方法，其中该前列腺癌包含至少一种雄激素受体(AR)突变，所述方法包括向受试者施用有效量的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐，以及有效量的ARSI。作为第二实施方案的一部分，还提供了有效量的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐以及有效量的ARSI在制备用于治疗包含至少一种雄激素受体(AR)突变的前列腺癌的药物中的用途。作为第二实施方案的一部分，还提供了有效量的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐以及有效量的ARSI用于治疗包含至少一种雄激素受体(AR)突变的前列腺癌的用途。作为第二实施方案的一部分，还提供了包含有效量的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及有效量的ARSI，用于治疗包含至少一种雄激素受体(AR)突变的前列腺癌。
在第三实施方案中，本方法的至少一种AR突变(例如，如在第一或第二实施方案中)发生在AR受体的配体结合结构域或反式激活结构域或两者中。另选地，作为第三实施方案的一部分，本方法的至少一种AR突变(例如，如在第一或第二实施方案中)发生在配体结合结构域中。在另一个备选方案中，作为第三实施方案的一部分，本方法的至少一种AR突变(例如，如在第一或第二实施方案中)选自W742L、A491R fs、S522R、L638V、L702H、H875Y、T878A和F877L。在另一个备选方案中，作为第三实施方案的一部分，本方法的至少一种AR突变(例如，如在第一或第二实施方案中)选自W742L、A491R fs、S522R、L638V、L702H、H875Y和T878A。在另一个备选方案中，作为第三实施方案的一部分，本方法的至少一种AR突变(例如，如在第一或第二实施方案中)是致病性AR突变。致病性雄激素受体(AR)突变包括那些增加受试者对该前列腺癌的易感性或素质，或降低受试者对激素疗法(诸如采用ARSI的治疗)的易感性、素质或反应的突变。致病性AR突变可发生在AR受体的配体结合结构域或反式激活结构域或两者中。在另一个备选方案中，作为第三实施方案的一部分，本方法的至少一种AR突变(例如，如在第一或第二实施方案中)选自L702H、H875Y和T878A。
在另一个备选方案中，作为第三实施方案的一部分，本方法的至少一种AR突变(例如，如在第一或第二实施方案中)是H875Y。
7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺和(R)-7-氯-2-((1r,4R)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺分别具有以下化学式：
并公开于国际申请号PCT/US2019/027932，其内容以引用方式并入本文。7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺包括立体异构形式和几何形式。命名和描述的(R)-7-氯-2-((1r,4R)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺是单一对映体、单一几何异构体，在手性二氧戊环基碳周围立体化学富集为R(例如，摩尔过量至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％)和几何富集为反式环己基(例如，摩尔过量至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％)。
本发明方法和组合物的雄激素受体信号传导抑制剂是指阻断雄激素受体(AR)并抑制或阻止雄激素产生的化学或生物制剂。作为第三实施方案的一部分，本发明方法(例如，如第二实施方案中所述)的雄激素受体信号传导抑制剂选自比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、达洛鲁胺和醋酸阿比特龙(其中醋酸阿比特龙可被单独包含或与泼尼松组合)。另选地，作为第三实施方案的一部分，本发明方法(例如，如第二实施方案中所述)的雄激素受体信号传导抑制剂是恩杂鲁胺。在另一个备选方案中，作为第三实施方案的一部分，本发明方法(例如，如第二实施方案中所述)的雄激素受体信号传导抑制剂是醋酸阿比特龙(其中醋酸阿比特龙可被单独包含或与泼尼松组合)。
如本文所用，术语“治疗”指逆转、减轻或抑制前列腺癌或其一种或多种症状的进展，如本文所述。
通过所公开的方法(例如，如第一至第三实施方案中所述)治疗的前列腺癌包括但不限于腺泡腺癌、导管腺癌、移行细胞癌、神经内分泌前列腺癌、基底细胞前列腺癌、前列腺肉瘤和去势抵抗性前列腺癌诸如转移性去势抵抗性前列腺癌。所公开的每一种前列腺癌都可以是“晚期”的，这意味着所述的癌症是无法切除的，即，癌症被定义为不能通过手术完全移除的癌症或癌症是转移性的，或两者兼而有之。一方面，“晚期癌症”意味着癌症是无法切除的。一方面，待通过本发明方法(例如，如第一至第三实施方案中所述)治疗的前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌
本文所述的前列腺癌也可以是“复发的”癌症。术语“复发的癌症”是指先前处于缓解状态并且已经复发的癌症，或者癌症的体征和症状已经复发。缓解包括部分缓解(癌症的部分或者说并非所有体征和症状消失)和完全缓解(癌症的所有体征和症状消失，尽管癌症可能仍留在体内)。因此，“晚期复发”的前列腺癌意味着癌症处于缓解状态并且已经复发且无法切除。
针对任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合，以及主治医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。组合物中所提供的化合物的量也将取决于组合物中的具体化合物。
术语“受试者”和“患者”可互换使用，是指需要治疗的哺乳动物，例如，伴侣动物(例如，狗、猫等)、农场动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。通常，受试者是需要治疗的人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文所述的将引起受试者的生物学或医学反应的化合物的量，例如0.01mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天的剂量。一方面，有效量的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐以及有效量的本文所述的雄激素受体信号传导抑制剂使得它们一起引发组合效应，从而可测量地治疗本文所述的一种或多种前列腺癌。
除非另有说明，否则本文所述的给药包括在施用本文所述的公开的雄激素受体信号传导抑制剂之前、同时或之后施用7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺以治疗所述的前列腺癌。因此，出于治疗目的，不需要同时给药。然而，一方面，7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺与所公开的雄激素受体信号传导抑制剂同时施用。
还提供了包含有效量的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物；和有效量的雄激素受体信号传导抑制剂；以及任选的药学上可接受的载体。
术语“药学上可接受的载体”是指无毒的载体、佐剂或溶媒，其不会对与其一起配制的化合物的药理活性产生不利影响，并且对于人类使用也是安全的。可用于本公开的组合物的药学上可接受的载体、佐剂或溶媒包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、硬脂酸镁、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质(例如，微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖一水合物、月桂基硫酸钠和交联羧甲基纤维素钠)、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本文所述的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。对于药物用途，本文所述化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式在可能的情况下包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。
本文的组合物和给药方法可以是口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、阴道或通过植入的贮存器。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。
一方面，在所公开的方法和/或组合物中使用的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺具有结晶形式1，其特征在于在选自10.0°、13.3°、14.9°、20.2°、20.8°、22.2°和22.5°的2Θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰。另选地，在所公开的方法和/或组合物中使用的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺具有结晶形式1，其特征在于在选自10.0°、13.3°、14.9°、20.2°、20.8°、22.2°和22.5°的2Θ角处的至少四个X射线粉末衍射峰。在另一个备选方案中，在所公开的方法和/或组合物中使用的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺具有结晶形式1，其特征在于在选自10.0°、13.3°、14.9°、20.2°、20.8°、22.2°和22.5°的2Θ角处的至少五个X射线粉末衍射峰。在另一个备选方案中，在所公开的方法和/或组合物中使用的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺具有结晶形式1，其特征在于在选自10.0°、13.3°、14.9°、20.2°、20.8°、22.2°和22.5°的2Θ角处的至少六个X射线粉末衍射峰。在另一个备选方案中，在所公开的方法和/或组合物中使用的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺具有结晶形式1，其特征在于在选自10.0°、13.3°、14.9°、20.2°、20.8°、22.2°和22.5°的2Θ角处的X射线粉末衍射峰。在另一个备选方案中，在所公开的方法和/或组合物中使用的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺具有结晶形式1，其特征在于在选自10.0°、10.2°、12.3°、12.7°、13.3°、14.9°、15.3°、20.2°、20.8°、21.3°、22.2°、22.5°和23.8°的2Θ角处的X射线粉末衍射峰。在另一个备选方案中，在所公开的方法和/或组合物中使用的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺具有结晶形式1，其特征在于在选自10.0°、10.2°、11.0°、11.4°、11.8°、12.3°、12.7°、13.3°、14.9°、15.3°、16.1°、17.4°、20.2°、20.8°、21.3°、22.2°、22.5°和23.8°的2Θ角处的X射线粉末衍射峰。在另一个备选方案中，在所公开的方法和/或组合物中使用的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺具有结晶形式1，其特征在于在选自14.9°、20.2°和20.8°的2Θ角处的X射线粉末衍射峰。在另一个备选方案中，在所公开的方法和/或组合物中使用的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺具有结晶形式1，其特征在于在选自10.0°、14.9°、20.2°和20.8°的2Θ角处的X射线粉末衍射峰。在另一个备选方案中，在所公开的方法和/或组合物中使用的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺具有结晶形式1，其特征在于在选自10.0°、14.9°、20.2°、20.8°和22.2°的2Θ角处的X射线粉末衍射峰。在另一个备选方案中，7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺具有结晶形式1，其特征在于在选自10.0°、13.3°、14.9°、20.2°、20.8°和22.2°的2Θ角处的X射线粉末衍射峰。7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺的多晶型形式及其盐描述于PCT/US2020/043178中，其内容以引用方式并入本文。
一方面，(R)-7-氯-2-((1r,4R)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺用于本发明的方法和组合物中。
范例
(R)-7-氯-2-((1r,4R)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺可按照PCT/US2019/027932和PCT/US2020/043163中描述的程序制备，这些专利申请中的每个专利申请均以引用方式并入本文。
R-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺和恩杂鲁胺在前列腺癌受试者中联合给药的无进展生存效应
在二线mCRPC受试者中使用R-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺/恩杂鲁胺组合对比单独的恩扎鲁胺进行2期临床研究。参见例如，ClinicalTrials.gov标识符：NCT03480646。对该试验中个体的肿瘤样本进行治疗后研究。在接受治疗的受试者中，9.4％有致病性突变L702H，12.5％有致病性突变T878A，9.4％有致病性突变H875Y。
发现接受R-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺/恩杂鲁胺组合治疗并患有以上述致病性突变为特征的肿瘤的受试者比患有野生型AR肿瘤(即，在AR结构域中没有致病性突变)的受试者具有更高的平均无进展生存期。这些结果示于图1中，其中生物标记+患者是具有至少一种选自L702H、T878A和H875Y的致病性突变的患者。组合是指R-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺与恩杂鲁胺组合使用。
(R)-7-氯-2-((1r,4R)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺在具有AR突变H875Y的前列腺癌LNCaP模型中显示出更大的功效
检查(R)-7-氯-2-((1r,4R)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺和R-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺在具有AR突变H875Y的前列腺癌LNCaP模型中的作用。
两种化合物均使用75mg/kg的固定剂量。每只小鼠在右侧皮下接种LNCaP-FGC肿瘤细胞(10×106)的0.1ml混合有RPMI-1640:基质胶(50:50)的PBS用于肿瘤生成。当平均肿瘤体积达到约158mm3时开始治疗。供试品每天口服施用一次。肿瘤大小用于计算肿瘤生长抑制(TGI)＝[1-(T1-T0)/(C1-C0)]×100，其中C1＝对照小鼠在时间t的平均肿瘤体积，T1＝治疗小鼠在时间t的平均肿瘤体积，C0＝对照小鼠在时间0的平均肿瘤体积，T0＝治疗小鼠在时间0的平均肿瘤体积。
如图2中的数据所示，(R)-7-氯-2-((1r,4R)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺(标记为化合物1)比R-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(标记为化合物2)在抑制肿瘤生长方面更有效。因此，它在治疗具有AR突变的前列腺癌中与ARSI(如恩杂鲁胺)联合使用是可以想象的。
(R)-7-氯-2-((1r,4R)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺和恩杂鲁胺在具有AR突变T878A的前列腺癌LNCaP模型中联合给药的协同效应
使用固定剂量的75mg/kg的(R)-7-氯-2-((1r,4R)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲酰胺(标记为化合物1)和30mg/kg的恩杂鲁胺。每只小鼠在右侧皮下接种LNCaP-FGC肿瘤细胞(10×106)的0.1ml混合有RPMI-1640:基质胶(50:50)的PBS用于肿瘤生成。当平均肿瘤体积达到约158mm3时开始治疗。供试品每天口服施用一次。肿瘤大小用于计算肿瘤生长抑制(TGI)＝[1-(T1-T0)/(C1-C0)]×100，其中C1＝对照小鼠在时间t的平均肿瘤体积，T1＝治疗小鼠在时间t的平均肿瘤体积，C0＝对照小鼠在时间0的平均肿瘤体积，T0＝治疗小鼠在时间0的平均肿瘤体积。如图3中的数据所示，采用化合物1和恩杂鲁胺的联合治疗在抑制肿瘤生长方面比单独使用化合物1或恩杂鲁胺更有效。
在整个本申请中引用的所有参考文献(包括文献参考、已颁发的专利、已公布的专利申请和共同未决的专利申请)的全部内容据此明确地以引用方式并入本文。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语符合本领域普通技术人员通常已知的含义。

Claims (11)

1.一种治疗受试者的前列腺癌的方法，其中所述前列腺癌包含至少一种致病性雄激素受体突变，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括施用有效量的雄激素受体信号传导抑制剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述雄激素受体信号传导抑制剂选自比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、达洛鲁胺和醋酸阿比特龙。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述雄激素受体信号传导抑制剂为恩杂鲁胺。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述至少一种致病性雄激素受体突变发生在所述雄激素受体的配体结合结构域或反式激活结构域中。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述至少一种致病性雄激素受体突变发生在所述配体结合结构域中。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述至少一种雄激素受体突变选自L702H、H875Y和T878A。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述至少一种致病性雄激素受体突变是H875Y。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述化合物具有下式
或其药学上可接受的盐。
11.一种药物组合物，包含具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐；以及有效量的雄激素受体信号传导抑制剂。
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