KR20230110515A - 눈 장애의 치료를 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

눈 장애의 치료를 위한 화합물 및 방법 Download PDF

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KR20230110515A
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오메르 라파엘리
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Abstract

본원에서 마이봄샘 기능 장애, 안검염, 안구 건조증 및 눈(들)의 전방 표면의 기타 염증성 및/또는 감염성 질환을 포함한 눈 표면 장애의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법이 기재된다. 상기 조성물 및 방법은 각질용해 활성, 및 항염증 또는 기타 바람직한 활성을 나타내는 각질용해 접합체를 포함한다. 상기 조성물을 눈꺼풀 가장자리 또는 주변 영역에 국소 투여하여 눈 표면 장애를 앓고 있는 환자에게 치료적 이점을 제공한다.

Description

눈 장애의 치료를 위한 화합물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 10월 21일에 출원된 미국 가출원 제63/094,793호 및 2021년 4월 5일에 출원된 미국 가출원 제63/170,988호의 이익을 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 개시 내용의 배경
레스타시스(0.05% 시클로스포린 A, Allergan)는 건성 각결막염과 관련된 눈 염증으로 인해 눈물 생성이 억제된 것으로 추정되는 환자의 눈물 생성을 증가시키는 것으로 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다. Xiidra®(리피테그라스트 점안액) 5%는 안구 건조증(DED: dry eye disease)의 징후 및 증상 치료를 위해 권고된다.
본 개시 내용의 요약
본원의 특정 실시 양태에서 화합물, 약학(예를 들어, 안과) 조성물, 및 치료 방법이 제공된다. 특정 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 치료 방법은 눈 및/또는 눈 주위 적응증 또는 이상의 치료를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 조성물 또는 화합물에 의해 또는 이로 치료되는 눈 및/또는 눈 주위 적응증 또는 이상은 다인자 병인 및/또는 상호작용을 갖는 적응증 또는 이상이다. 특정 실시 양태에서, 예컨대 눈 안 또는 눈 주위(예를 들어, 눈 표면, 눈꺼풀, 예를 들어 눈꺼풀 가장자리 또는 눈꺼풀의 내부 표면 등)에 투여될 때 다기능적 효능을 갖는 화합물(및 이러한 화합물을 포함하는 조성물)이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, (예를 들어, 눈 또는 피부의) 염증 또는 과다각화증을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
특정 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 방법은 마이봄샘 기능장애(MGD: meibomian gland dysfunction)를 치료하는 방법을 포함한다.
현재 MGD의 치료에 유용한 승인된 약리 작용제는 없다. 마이봄샘 관 상피의 과다각화로 인한 말단 관 폐쇄가 마이봄샘 기능 장애(MGD)의 핵심 메커니즘이라는 인식은 MGD에 대한 효과적인 치료에 관 폐쇄의 해결 및 샘 내용물의 배출이 필요함을 입증하는 임상 경험과 일치한다(Nichols et al, 2011; Lane et al, 2012; Blackie et al, 2015). 말단 관 폐쇄를 해결하기 위해 마이붐(meibum)의 정상적인 녹는점(즉, 32℃ 내지 40℃) 이상으로 마이봄샘의 내부 온도를 올리기 위해 온찜질 및 열/기계 장치(예를 들어, LipiFlow)가 사용된다(Lane et al, 2012). 불행하게도, 온찜질은 녹는점이 40℃를 초과할 수 있는 심하게 폐쇄된 샘에 대해 이러한 이점을 얻을 수 없다. 마이봄샘의 각질화된 폐쇄를 제거하기 위한 현재 기술에는 물리적 제거 방법(예를 들어, 괴사 조직 제거 및 샘 탐침)도 포함되는데, 이들은 환자에게 상당히 고통스럽다.
MGD의 기간 이후에, 마이봄샘 폐쇄가 분비샘에서 마이붐의 정체, 샘 폐쇄로 인한 기계적 압력과 응력, 및 박테리아 리파아제, 독성 매개체, 및/또는 염증 매개체의 하류 방출과 관련된 박테리아 성장 증가로 인한 샘의 추가 악화를 포함하는 일련의 사건을 야기할 수 있기 때문에 눈 표면에서 다양한 단계의 염증성 또는 세균성 질환이 자주 관찰된다(Knop, IOVS, 2011). 이러한 모든 요인은 샘이 방출할 수 있는 마이붐의 품질 및/또는 양을 감소시켜 결과적으로 결막, 각막 및 눈꺼풀 조직의 만성 기계적 외상을 유발할 수 있으며, 이는 추가 조직 손상 및 염증 매개체의 방출로 이어질 것이다. 따라서, MGD를 앓고 있는 많은 환자에서 염증성 질환이 결막, 각막, 눈물샘, 눈꺼풀 또는 술잔 세포에 이환되어 충족되지 않은 의학적 요구가 있는 안구 건조증 또는 안검염과 같은 동반이환 상태가 유발된다.
예를 들어, 문헌에서는 후방 안검염과 MGD라는 용어를 마치 동의어인 것처럼 사용해왔지만, 이 용어들은 상호 교환할 수 없다. 후방 안검염은 후방 눈꺼풀 가장자리의 염증성 병태를 말하며, MGD가 그의 가능한 원인 중 하나일 수 있다. 초기 단계에서, MGD는 후방 안검염의 특징적인 임상 징후와 관련이 없을 수 있다. 이 단계에서, 이환된 개인은 증상이 있을 수 있지만, 그렇지 않으면 무증상일 수 있으며 그 상태는 준임상으로 간주된다. MGD가 진행됨에 따라 증상이 발생하고 마이붐 압출능 및 품질의 변화와 눈꺼풀 가장자리 발적과 같은 눈꺼풀 가장자리 징후가 더 눈에 띄게 될 수 있다. 이 시점에서, MGD 관련 안검염이 존재한다고 한다.
특정 실시 양태에서, 본원에서는 각화증(예를 들어, 눈꺼풀 각화증, 표면 안구 각화증, 및/또는 샘 폐색 - 예컨대 MGD에서), 미생물 침윤/감염(예를 들어, 세균 침윤/감염), 및/또는 염증(예컨대, 각화증과 관련된 염증 또는 각화증과 관련되지 않은 염증)과 관련된 눈(또는 피부과) 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 경우에, 피부 및/또는 눈(및/또는 주변 조직/피부)의 장애는 구별하여 진단하기 어렵고/거나 여러 병인이 있다. 예를 들어, 일부 경우에, (1) 염증만을 수반하는 눈 장애, (2) 각질 용해 활성과 관련된 염증을 수반하는 눈 장애, (3) 각질 용해 활성(예를 들어, 각화증 유발) 및 미생물 침윤 모두와 관련된 염증을 수반하는 눈 장애, (4) 각질 용해 활성을 수반하나, 염증 및/또는 미생물 침윤을 수반하지 않거나, 다양한 기타 조합을 수반하는 눈 장애 사이를 구별하는 것은 어려울 수 있다. 일부 경우에, 본원에서 제공되는 화합물 및 조성물은 감별 진단(예를 들어, 유사한 증상 점수 등으로 인해 어려울 수 있음)을 필요로 하지 않으면서 이러한 눈 및/또는 피부과 적응증에 사용될 수 있다. 또한, 많은 눈 및/또는 피부과 장애는 염증, 미생물 침윤, 각질 용해 활성, 또는 이들의 다양한 조합과 같은 다중 병인을 수반한다. 결과적으로, 다양한 병인을 표적으로 하는, 본원에 기재된 것과 같은 치료제는 예컨대 근본적인 병태(예를 들어, 각질 용해 활성 및/또는 미생물 침윤) 및 염증 또는 안구 건조와 같은 증상 모두를 표적으로 함으로써 치료 효능을 제공하는 데 유익하다.
이와 같이, 눈(예를 들어, 눈 주위) 또는 피부과 장애, 예컨대 다인자 병인을 갖는 이상이 있는 것들의 치료를 위한 화합물, 조성물, 방법, 및 제제가 본원에서 제공된다. 특정 실시 양태에서, 눈 장애는 비제한적 예로써 표면 장애, 예컨대 MGD, 안구 건조증 및 관련 염증성 및 세균성 질환을 포함한다.
본원의 일부 실시 양태에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
일부 실시 양태에서, 각각의 RQ는 독립적으로 H, RN, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이며, 여기서 적어도 하나의 RQ는 RN이다. 일부 실시 양태에서, RN은 D-La-이다. 일부 실시 양태에서, D는 각질 용해제이다. 일부 실시 양태에서, La는 링커이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 RQ는 독립적으로 H, RN, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이며, 여기서 하나의 RQ는 RN이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 RQ는 독립적으로 H, RN, 치환된 알킬, 또는 비치환된 알킬이다. 특정 실시 양태에서, 적어도 하나의 RQ는 RN이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 RQ는 독립적으로 H, RN, 또는 비치환된 알킬이며, 여기서 하나의 RQ는 RN이다. 일부 실시 양태에서, 비치환된 알킬은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 RQ는 독립적으로 H, RN, 또는 비치환된 헤테로알킬이며, 여기서 하나의 RQ는 RN이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 RQ는 독립적으로 H, 메틸, 또는 RN이며, 여기서 하나의 RQ는 RN이다.
일부 실시 양태에서, 알킬은 -OH, -SH, 치환된 또는 비치환된 알킬(알킬렌), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, -NHCOMe, -O(C=O)CH2OH, -O(C=O)CH(CH3)OH, -O(C=O)알킬, 및 -(C=O)O알킬(예를 들어, 여기서 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 t-부틸임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 경우에 따라 치환된다. 일부 실시 양태에서, 알킬은 알킬, 헤테로시클로알킬, -NHCOMe, -O(C=O)알킬, 및 -(C=O)O알킬(예를 들어, 여기서 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 t-부틸임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환된다. 일부 실시 양태에서, 헤테로시클로알킬은 디티올란 옥시드이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (I-A)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에서 제공된다:
일부 실시 양태에서, R'는 D-La-이다. 일부 실시 양태에서, D는 각질 용해제이다. 일부 실시 양태에서, La는 링커이다.
일부 실시 양태에서, La는 하나 이상의 링커 기를 포함하고, 각각의 링커 기는 결합, -O-, -S-, 할로, 알킬(알킬레닐), 헤테로알킬(헤테로알킬레닐), 디설피드, 에스테르, 및 카르보닐(>C=O)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 각각의 링커 기는 결합, -O-, -S-, 할로, 알킬(알킬레닐), 헤테로알킬(헤테로알킬레닐), 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, La는 하나 이상의 링커 기를 포함하고, 각각의 링커 기는 결합, 알킬(알킬레닐), 헤테로알킬(헤테로알킬레닐), 에스테르, 및 카르보닐(>C=O)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 각각의 링커 기는 결합, 할로, 알킬(알킬레닐), 헤테로알킬(헤테로알킬레닐), 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 각각의 링커 기는 알킬(알킬렌) 및 헤테로알킬(헤테로알킬렌)로부터 선택되고, 알킬(알킬렌) 또는 헤테로알킬(헤테로알킬렌)은 경우에 따라 치환된다.
일부 실시 양태에서, La는 옥소 및 하나 이상의 알킬 및 헤테로알킬로 치환된 알킬(알킬렌)이다. 일부 실시 양태에서, 알킬 또는 헤테로알킬은 하나 이상의 할로, 알킬, 또는 할로알킬로 치환된다. 일부 실시 양태에서, 알킬 또는 헤테로알킬은 하나 이상의 알킬 또는 할로알킬로 치환된다. 일부 실시 양태에서, La는 하나 이상의 링커 기를 포함하고, 각각의 링커 기는 독립적으로 결합, -O-, -S-, 할로, (C=O), -(C=O)알킬-, -(C=O)헤테로알킬-, -(C=O)O-, -(C=O)O알킬-, -(C=O)O헤테로알킬-, -(C=O)S-, -(C=O)S알킬-, -(C=O)S헤테로알킬-, 알킬렌, 또는 헤테로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알킬렌, 또는 헤테로알킬은 독립적으로 경우에 따라 치환된다. 일부 실시 양태에서, La는 (C=O), -(C=O)알킬-, -(C=O)헤테로알킬-, -(C=O)O-, -(C=O)O알킬-, -(C=O)O헤테로알킬-, -(C=O)O알킬O-, -(C=O)O헤테로알킬O-, -(C=O)S-, -(C=O)S알킬-, -(C=O)S헤테로알킬-, 알킬렌, 및 헤테로알킬렌을 포함한다. 일부 실시 양태에서, La 하나 이상의 링커 기를 포함하고, 각각의 링커 기는 독립적으로 결합, (C=O), -(C=O)알킬-, -(C=O)헤테로알킬-, -(C=O)O-, -(C=O)O알킬-, -(C=O)O헤테로알킬-, -(C=O)S-, -(C=O)S알킬-, -(C=O)S헤테로알킬-, 알킬렌, 또는 헤테로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알킬렌, 또는 헤테로알킬은 독립적으로 경우에 따라 치환된다. 일부 실시 양태에서, La는 (C=O), -(C=O)알킬-, -(C=O)헤테로알킬-, -(C=O)O-, -(C=O)O알킬-, -(C=O)O헤테로알킬-, -(C=O)O알킬O-, -(C=O)O헤테로알킬O-, -(C=O)S-, -(C=O)S알킬-, -(C=O)S헤테로알킬-, 알킬렌, 및 헤테로알킬렌을 포함한다. 일부 실시 양태에서, L'은 -O-, (C=O), -(C=O)알킬-,-(C=O)O-, -(C=O)O알킬-, 및/또는 -(C=O)O알킬O-를 포함한다. 일부 실시 양태에서, L'은 결합이다.
일부 실시 양태에서, 링커는 화학식 (A)의 구조를 포함한다:
여기서,
Q는 결합, -O-, -S-, 또는 경우에 따라 치환된 아미노이고;
각각의 G1 및 G2는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 헤테로알킬, 또는 시클로알킬이며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 경우에 따라 치환되고;
g는 1-20이다.
일부 실시 양태에서, 화합물은 화학식 (A)의 하나 초과의 링커를 포함한다. 일부 실시 양태에서, Q는 결합 또는 -O-이다. 일부 실시 양태에서, Q는 결합이고 각각의 G1 및 G2는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 각각 경우에 따라 치환된다. 일부 실시 양태에서, Q는 -O-이고 각각의 G1 및 G2는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 경우에 따라 치환된다. 일부 실시 양태에서, Q는 결합 또는-O-이고 각각의 G1은 수소이고 각각의 G2는 독립적으로 알킬 또는 할로알킬이다. 일부 실시 양태에서, Q는 결합 또는-O-이고 각각의 G1은 수소이고 각각의 G2는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, Q는 결합 또는 -O-이고 각각의 G1 및 G2는 수소이다. 일부 실시 양태에서, Q는 결합이고 각각의 G1은 수소이고 각각의 G2는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, Q는 결합이고 각각의 G1 및 G2는 수소이다. 일부 실시 양태에서, Q는 -O-이고, 각각의 G1은 수소이고, 각각의 G2는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, Q는 -O-이고 각각의 G1 및 G2는 수소이다.
일부 실시 양태에서, g는 1-20이다. 일부 실시 양태에서, g는 1-10이다. 일부 실시 양태에서, g는 1-5이다. 일부 실시 양태에서, g는 2이다. 일부 실시 양태에서, g는 1이다.
일부 실시 양태에서, g는 1 또는 2이고, Q는 결합이고, 각각의 G1은 수소이고, 각각의 G2는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, g는 1 또는 2이고, Q는 결합이고, 각각의 G1 및 G2는 수소이다. 일부 실시 양태에서, g는 1 또는 2이고, Q는 -O-이고, 각각의 G1은 수소이고, 각각의 G2는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, g는 1 또는 2이고, Q는 -O-이고, 각각의 G1 및 G2는 수소이다.
일부 실시 양태에서, 링커는 하나 이상의 결합, 옥소, -O-, 메틸렌,
을 포함한다.
일부 실시 양태에서, g는 1-20이다. 일부 실시 양태에서, g는 1-10이다. 일부 실시 양태에서, g는 1-8이다. 일부 실시 양태에서, g는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
일부 실시 양태에서, 링커는 다음 중 하나 이상을 포함한다:
.
일부 실시 양태에서, 링커는 하나 이상의 -O-, 옥소, 메틸렌,
을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 링커는 하나 이상의 옥소, 하나 이상의 -O-, 및
을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 링커는 하나 이상의 옥소, 하나 이상의 -O-, 및
을 포함한다.
일부 실시 양태에서, L은 결합이다.
일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 임의의 링커 또는 L은 본원에서 제공되는 분자의 나머지 부분에 부착되어 케탈을 형성한다. 일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 임의의 링커 또는 L은 본원에서 제공되는 분자의 나머지 부분에 부착되어 에스테르를 형성한다.
일부 실시 양태에서, D는 하나 이상의 각질용해기의 라디칼(예를 들어, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 독립적으로 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 포함한다.
일부 실시 양태에서, D는 하나 이상의 각질용해기의 라디칼을 포함하며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 독립적으로 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, D는 하나 이상의 각질용해기의 티올 라디칼을 포함하며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 티올 라디칼은 독립적으로 티오글리콜산(TGA)의 티올 라디칼, 티오락트산(TLac)의 티올 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 티올 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 티올 라디칼, 시스테인(Cys)의 티올 라디칼, 글루타티온(GSH)의 티올 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 티올 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 티올 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 각질용해제의 (예를 들어, 티올) 라디칼은 하나 이상의 각질용해기의 (예를 들어, 티올) 라디칼을 포함하며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (예를 들어, 티올) 라디칼은 독립적으로 [Lac-Lac]·, [Lac-NAC]·, [Cys-Cys]·, [diHLip-NAC-NAC]·, [diHLip-NAC]·, [diHLip-Cap-Cap]·, [diHLip-Cap]·, [diHLip-Cys-Cys]·, [diHLip-Cys]·, [diHLip-Lipox-Lipox]·, 및 [diHLip-Lipox]·로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, D는 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬, 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 알킬(예를 들어, 옥소 및 티올로 추가로 치환됨)로 (N-) 치환됨)이다. 일부 실시 양태에서, 치환된 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 (알킬) 치환기는 독립적으로 -OH, -SH, -COOH, 치환된 불포화 시클로알킬(예를 들어, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨), 및 치환된 또는 비치환된 (디설피드 함유) 헤테로시클로알킬(예를 들어, 디티올라닐, 디티올라닐 설폰, 및 디티올라닐 옥시드)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 치환된 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 (알킬) 치환기는 독립적으로 -SH, 치환된 불포화 시클로알킬(예를 들어, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨), 및 치환된 또는 비치환된 디설피드 함유 헤테로시클로알킬(예를 들어, 디티올란 옥시드)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 치환된 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 (알킬) 치환기는 독립적으로 -SH, 치환된 불포화 시클로알킬(예를 들어, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨), 및 디티올라닐 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 치환된 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 -SH, -COOH, 및 티오 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로시클로알킬은 추가로 경우에 따라 치환된다.
일부 실시 양태에서, D는 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬, 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 알킬(예를 들어, 옥소 및 티올로 추가로 치환됨)로 (N-) 치환됨)이다. 일부 실시 양태에서, 치환된 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 (알킬) 치환기는 독립적으로 -SH 및 디티올라닐 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 치환된 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 -SH, -COOH, 및 티오 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로시클로알킬은 추가로 경우에 따라 치환된다.
일부 실시 양태에서, D는 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이며, (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 히드록실, 티올, 아미노, 아세트아미드, -COOH, 치환된 불포화 시클로알킬(예를 들어, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨), 비치환 (포화) 헤테로시클로알킬(예를 들어, 디티올라닐), 및 치환된 (포화) 헤테로시클로알킬(예를 들어, 디티올라닐 옥시드 또는 디티올라닐 설폰)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, D는 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이며, (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬은 하나 이상의 치환기로 치환되며, 각각의 치환기는 독립적으로 티올, 아미노, 아세트아미드, 치환된 불포화 시클로알킬(예를 들어, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨), 및 치환된 (예를 들어, 포화) 헤테로시클로알킬(예를 들어, 디티올라닐 옥시드)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 치환된 헤테로시클로알킬은 포화된다(예를 들어, 디티올라닐, 디티올라닐 설폰, 또는 디티올라닐 옥시드).
일부 실시 양태에서, D는 치환된 알킬이며, 알킬은 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 디티올라닐 옥시드)로 치환된다. 일부 실시 양태에서, 치환된 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 치환기로 치환되며, 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 옥소(예를 들어, 또는 -O-), 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는 D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D-La-는
이다.
일부 실시 양태에서, D-La-는
이다.
일부 실시 양태에서, D는 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 알킬(예를 들어, 옥소 및 티올로 추가로 치환됨)로 N-치환됨)이다.
일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D-La-는
이다.
일부 실시 양태에서, D는 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 하나 이상의 에스테르, 하나 이상의 아미드, 및/또는 하나 이상의 디설피드를 포함하는 치환된(예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, D는 치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이며, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 티오알킬, 아미노, 카르복실산, C1-C6 알킬, 아세트아미드, 티올, 옥소, 및 경우에 따라 치환된 (포화) 헤테로시클로알킬(예를 들어, 디티올라닐, 디티올라닐 설폰, 디티올라닐 옥시드, 또는 카르복실산으로 치환된 N-부착된 헤테로시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, D는 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1개의 에스테르를 포함하는 치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, D는 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 아미드를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, D는 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 디설피드를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, D는 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1개의 디설피드를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, D는 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 디설피드 및 1개의 아미드를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, D는 치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이며, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 하나 이상의 치환기로 치환되며, 각각의 치환기는 독립적으로 티오알킬, 아미노, 카르복실산, C1-C6 알킬, 아세트아미드, 티올, 옥소, 및 경우에 따라 치환된 (예를 들어, N-부착된) 헤테로시클로알킬(예를 들어, 카르복실산으로 경우에 따라 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, D는 치환된 분지형 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는
이다.
일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
일부 실시 양태에서, D는
이다.
일부 실시 양태에서, D는
이다.
일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는
이다.
일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는
이다.
일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는
이다.
일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다.
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일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다:
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일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다: HOCH2-, HOCH(CH3)-, HO(CH2CH2O)4CH2-, HO(CH2CH2O)4CH2CH2-, HOCH2(C=O)-, HOCH(CH3)(C=O)-, HO(CH2CH2O)4CH2(C=O)-, HO(CH2CH2O)4CH2CH2(C=O)-, CH3O(C=O)-, CH3CH2O(C=O)-, (CH3)2CO(C=O)-, (CH3)3CO(C=O)-, CH3(C=O)-, CH3CH2(C=O)-, (CH3)2C(C=O)-, (CH3)3C(C=O)-, HOCH2(C=O)-, HO(CH3)CH(C=O)-, HO(CH3)CH(C=O)O(CH3)CH(C=O)-, CH3(C=O)O(CH3)CH(C=O)-, CH3O(C=O)O(CH3)CH(C=O)-, CH3O(C=O)(CH3)CHO(C=O)-, CH3CH2O(C=O)(CH3)CHO(C=O)-, HOCH2(HOCH2)CHCH2O(C=O)-, CH3(C=O)OCH2(CH3(C=O)OCH2)CHCH2O(C=O)-, (CH3)3C(C=O)OCH2((CH3)3C(C=O)OCH2)CHCH2O(C=O)-, HO(CH3)CH(C=O)OCH2(HO(CH3)CH(C=O)OCH2)CHCH2O(C=O)-, HSCH2(C=O)-, HS(CH3)CH(C=O)-, HSCH2(NH2)CH(C=O)-, HSCH2(CH3(C=O)NH)CH(C=O)-, HOOC(NH2)CHCH2CH2(C=O)NH(HSCH2)CH(C=O)NHCH2(C=O)-, -(C=O)CH(NH2)CH2CH2(C=O)NHCH(CH2SH)(C=O)NHCH2COOH, HS(CH3)2C(C=O)NH(SHCH2)CH(C=O)-, HOOC(NH2)CHCH2SSCH2CH(NH2)(C=O)-, HSCH2(CH3(C=O)NH)CH(C=O)OCH(CH3)(C=O)-,
일부 실시 양태에서, D는 다음을 포함한다: HSCH2(C=O)-, HS(CH3)CH(C=O)-, HSCH2(NH2)CH(C=O)-, HSCH2(CH3(C=O)NH)CH(C=O)-, HOOC(NH2)CHCH2CH2(C=O)NH(HSCH2)CH(C=O)NHCH2(C=O)-, -(C=O)CH(NH2)CH2CH2(C=O)NHCH(CH2SH)(C=O)NHCH2COOH, HS(CH3)2C(C=O)NH(SHCH2)CH(C=O)-, HOOC(NH2)CHCH2SSCH2CH(NH2)(C=O)-, HSCH2(CH3(C=O)NH)CH(C=O)OCH(CH3)(C=O)-,
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일부 실시 양태에서, D-La는
이다.
일부 실시 양태에서, D-La는
이다.
일부 실시 양태에서, D는 방출, 가수분해 또는 다른 메카니즘 시 활성 각질 용해제(예를 들어, 카르복실산 및/또는 티올)를 대사하거나 달리 생성하는 "각질 용해제" 라디칼이다(예를 들어, 개인 또는 환자에게, 예컨대 눈 안 또는 눈 주위, 예를 들어 눈꺼풀 가장자리에 투여될 때). 일부 경우에, 방출 시(예를 들어, 가수분해 또는 다른 메카니즘에 의해) D는 다수의 활성 각질용해제를 생성한다. 일부 경우에, 활성 각질용해제는 -SH, -OH, COOH(또는 COO-), 또는 디설피드 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 활성 각질용해제는 카르복실산이다. 일부 실시 양태에서, 활성 각질용해제는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 리포산, 피발산, 이소부트르산, 부티르산, 프로피온산, 포름산, 및 탄산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 활성 각질용해제는 티올이다. 일부 실시 양태에서, 활성 각질용해제는 카르복실산이다.
일부 실시 양태에서, 각질 용해제의 하나 이상의 기(예를 들어, 티올, 히드록시, 카르복실산, 아미드, 또는 아민)은 (예를 들어, 경우에 따라 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 옥소로 경우에 따라 치환됨)로) 보호되거나 차폐된다. 일부 실시 양태에서, 각질용해제의 하나 이상의 티올은 아세틸로 보호되거나 차폐된다. 일부 실시 양태에서, 각질용해제의 하나 이상의 아민은 아세틸로 보호되거나 차폐된다. 일부 실시 양태에서, 각질 용해제의 하나 이상의 카르복실산은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 t-부틸로 보호되거나 차폐된다. 일부 실시 양태에서, 각질용해제의 하나 이상의 카르복실산은 에틸로 보호되거나 차폐된다.
일부 실시 양태에서, La는 결합에 의해 D에 부착된다.
일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 임의의 L 또는 링커는 하나 이상의 치환된 또는 비치환된 알콕시(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG))를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 임의의 L 또는 링커는 화학식 (B)의 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
-X(C=O)-.
일부 실시 양태에서, X는 결합 또는 O이다. 일부 실시 양태에서, X는 결합이다. 일부 실시 양태에서, X는 O이다.
일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 임의의 L 또는 링커는 화학식 (B)의 구조를 갖는 화합물에 부착된다. 일부 실시 양태에서, 링커는 -(C=O)(OCR8R9)z-이다.
일부 실시 양태에서, 링커는 -(C=O)OCH(CH3)-이다. 일부 실시 양태에서, 링커는 -(C=O)(OCH2CH2)z이고 화학식 (B)의 구조를 갖는 화합물에 부착된다.
일부 실시 양태에서, z는 1-20의 정수이다. 일부 실시 양태에서, z는 1-10의 정수이다. 일부 실시 양태에서, z는 1-5의 정수이다. 일부 실시 양태에서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 실시 양태에서, z는 4이다. 일부 실시 양태에서, z는 8이다.
일부 실시 양태에서, 링커는 -(C=O)(OCH2CH2)z이고 -O(C=O)-에 부착된다. 일부 실시 양태에서, 링커는 -(C=O)(OCH2CH2)4이고 -O(C=O)-에 부착된다. 일부 실시 양태에서, 링커는 -(C=O)(OCH2CH2)8이고 -O(C=O)-에 부착된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (B)의 구조를 갖는 화합물은 본원에서 제공되는 각질용해제(예를 들어, 본원의 다른 곳에서 기재된 바와 같음)에 부착된다. 일부 실시 양태에서, 화학식 (B)의 구조를 갖는 화합물은 본원에서 제공되는 각질용해제(예를 들어, 본원의 다른 곳에서 기재된 바와 같음)의 적어도 일부에 부착되고 이를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (B)의 구조를 갖는 화합물은 본원에서 제공되는 임의의 R 또는 R'(예를 들어, 본원의 다른 곳에서 기재된 바와 같음)에 부착된다.
특정 경우에, 항염증 및/또는 항미생물 모이어티(예를 들어, 본원에서 제공되는 임의의 화학식의 구조에서 R'를 뺀 구조를 가짐)와 각질용해 모이어티(예를 들어, D로 표시되고/거나 D의 구조를 가짐)의 조합이 본원에서 제공된다. 특정 실시 양태에서, 이러한 모이어티는 결합인 링커에 의해 연결된 라디칼이고, 각질용해 모이어티는 (1) 항염증제 및/또는 항미생물제 및 (2) 하나 이상의 활성 각질용해제 모두를 생성하도록 가수분해될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 이러한 모이어티는 가수분해성 링커에 의해 연결된 라디칼이고, 가수분해성 링커는 가수분해성이어서 (1) 항염증제 및/또는 항미생물제 및 (2) 하나 이상의 활성 각질용해제 둘 모두가 방출된다(예를 들어, 생체 내에서, 예컨대 눈 및/또는 피부에 치료적(예를 들어, 국소) 전달 후).
일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 제2 라디칼(예를 들어, 화학식 I(또는 본원에서 제공되는 임의의 다른 화학식)의 제2 라디칼)과 이량체화되는 제1 라디칼(예를 들어, 화학식 I(또는 본원에서 제공되는 임의의 다른 화학식)의 제1 라디칼)을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I(또는 본원에서 제공되는 임의의 다른 화학식)의 각각의 라디칼은 그의 -SH 기를 통해 이량체화된다(예를 들어, S-S 연결 형성).
일부 실시 양태에서, 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 또는 입체 이성질체)이 본원에서 제공된다:
일부 실시 양태에서, L은 결합, -(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)zO-이다. 일부 실시 양태에서, L은 결합, -(C=O)O(CR8R9)z-, 또는 -(C=O)O(CR8R9)zO-이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R8 및 R9는 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성한다. 일부 실시 양태에서, z는 1-6이다. 일부 실시 양태에서, X는 존재하지 않거나 -O-이다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬, 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 알킬(예를 들어, 옥소 및 티올로 추가로 치환됨)로 (N-) 치환됨)이다. 일부 실시 양태에서, 치환된 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 (알킬) 치환기는 독립적으로 -SH, 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 불포화) 시클로알킬, 및 치환된 헤테로알킬(예를 들어, 디티올라닐 옥시드)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 치환된 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 (알킬) 치환기는 독립적으로 -SH, 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 불포화) 시클로알킬, 및 디티올라닐 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 치환된 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 (알킬) 치환기는 독립적으로 -SH 및 디티올라닐 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 치환된 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 -SH, -COOH, 및 티오알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로시클로알킬은 추가로 경우에 따라 치환된다.
일부 실시 양태에서, L은 결합이다. 일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)(OCR8R9)z- 또는 -(C=O)(OCR8R9)zO-이다. 일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)(OCR8R9)z-이다. 일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)(OCR8R9)zO-이다. 일부 실시 양태에서 z는 1-3이다. 일부 실시 양태에서, z는 1이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C3-알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R8은 H이고 각각의 R9는 C1-C3-알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R8은 H이고 각각의 R9는 CH3이다. 일부 실시 양태에서, R8 및 R9는 H이다. 일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)-이다. 일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)O-이다.
일부 실시 양태에서, X는 존재하지 않는다. 일부 실시 양태에서, X는 -O-이다.
일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)- 또는 -(C=O)OCH(CH3)O-이고 X는 존재하지 않거나 -O-이다.
일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)-이고 X는 존재하지 않는다. 일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)O-이고 X는 존재하지 않는다.
일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)-이고 X는 -O-이다. 일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)O-이고 X는 -O-이다.
일부 실시 양태에서, L은 결합이고 X는 존재하지 않는다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이며, (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 히드록실, 티올, 아미노, 아세트아미드, -COOH, 치환된 불포화 시클로알킬(예를 들어, 하나 이상의 C1-C4 알킬 로 치환됨), 비치환 (포화) 헤테로시클로알킬(예를 들어, 디티올라닐), 및 치환된 (포화) 헤테로시클로알킬(예를 들어, 디티올라닐 옥시드 또는 디티올라닐 설폰)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이며, (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 티올, 아미노, 아세트아미드, 치환된 불포화 시클로알킬(예를 들어, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨), 및 치환된 (포화) 헤테로시클로알킬(예를 들어, 디티올라닐 옥시드)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이며, (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬은 티올로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이며, (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬은 티올 및 아미드로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이며, (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬은 티올 및 아세트아미드(예를 들어, -N(C=O)CH3)로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이며, (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬은 1,2-디티올라닐 옥시드로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이며, (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬은 치환된 불포화 시클로알킬(예를 들어, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨)로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 알킬이며, 여기서 치환된 알킬은 하나 이상의 알킬 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 알킬 치환기는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 알킬이며, 알킬은 치환된 (포화) 헤테로시클로알킬로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 알킬이며, 알킬은 1,2-디티올라닐 옥시드로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 알킬이며, 알킬은 하나 이상의 치환기로 치환되는 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, C5-C15 헤테로시클로알킬(예를 들어, 헤테로시클로알킬 고리 내에 하나 이상의 디설피드 및 하나 이상의 아미드를 갖는 C12 헤테로시클로알킬))로 치환되며, 적어도 하나의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 옥소, 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 치환된 알킬은 추가로 경우에 따라 치환된다.
일부 실시 양태에서, L은 결합이고, X는 존재하지 않고, R은 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이며, (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 티올, 아미노, 아세트아미드, 치환된 불포화 시클로알킬(예를 들어, 하나 이상의 C1-C4 알킬 로 치환됨), 및 치환된 (포화) 헤테로시클로알킬(예를 들어, 디티올라닐 옥시드)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, L은 결합이고, X는 존재하지 않고, R은 치환된 알킬이며, 여기서 치환된 알킬은 하나 이상의 알킬 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 알킬 치환기는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 치환된 알킬은 추가로 경우에 따라 치환된다.
일부 실시 양태에서, R은
이며,
여기서
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
P는 1-10의 정수이고;
Q는 1-3의 정수이다.
일부 실시 양태에서, q는 1이고 p는 3-5의 정수이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 H이다.
일부 실시 양태에서, R은
이며,
여기서
R5는 -SR1c이고;
R1c는 치환된 알킬 또는 치환된 헤테로알킬이며,
여기서 알킬은 하나 이상의 알킬 치환기로 치환되며, 각각의 알킬 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로알킬은 하나 이상의 헤테로알킬 치환기로 치환되며, 각각의 헤테로알킬 치환기는 독립적으로 옥소, 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R10 및 R11의 둘은 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
s는 1-10의 정수이다.
일부 실시 양태에서, R6, R7, R10 및 R11은 각각 H이고, s는 1-3이다.
일부 실시 양태에서, R1c는 카르복실산으로 치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시 양태에서, R1c는 하나 이상의 알킬 치환기로 치환된 알킬이며, 각각의 알킬 치환기는 독립적으로 카르복실산 및 아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R5는
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 하나 이상의 에스테르, 하나 이상의 아미드, 및/또는 하나 이상의 디설피드를 포함하는 치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1개의 에스테르를 포함하는 치환된(예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 아미드를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 디설피드를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1개의 디설피드를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 디설피드 및 1개의 아미드를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이며, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 티오알킬, 아미노, 카르복실산, C1-C6 알킬, 아세트아미드, 티올, 옥소, 및 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 디티올라닐, 디티올라닐 설폰, 디티올라닐 옥시드, 또는 카르복실산으로 치환된 N-부착된 헤테로시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이며, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 티오알킬, 아미노, 카르복실산, C1-C6 알킬, 티올, 옥소, 및 경우에 따라 치환된 (예를 들어, N-부착된) 헤테로시클로알킬(예를 들어, 카르복실산으로 경우에 따라 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 선형 헤테로알킬이며, 선형 헤테로알킬은 티오알킬, 아미노, 및 카르복실산으로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 선형 헤테로알킬이며, 선형 헤테로알킬은 티오알킬, 티올, 및 C1-C4 알킬로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 분지형 헤테로알킬이며, 분지형 헤테로알킬은 하나 이상의 카르복실산으로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 분지형 헤테로알킬이며, 분지형 헤테로알킬은 하나 이상의 C1-C4 알킬, 하나 이상의 옥소, 및 카르복실산으로 치환된 하나 이상의 N-부착된 피롤리딘으로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 선형 헤테로알킬이며, 선형 헤테로알킬은 아미노 및 카르복실산으로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 선형 헤테로알킬이며, 선형 헤테로알킬은 티오알킬로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 선형 헤테로알킬이며, 선형 헤테로알킬은 아세트아미드 및 카르복실산으로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 헤테로알킬이며, 여기서 치환된 헤테로알킬은 하나 이상의 헤테로알킬 치환기로 치환되며, 각각의 헤테로알킬 치환기는 독립적으로 -COOH, 치환된 헤테로시클로알킬, 아세트아미드, 알콕시, 옥소, 티올, C1-C3 알킬, 및 티오알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 -COOH, -CH2SH, 및/또는 경우에 따라 치환된 N-부착된 헤테로시클로알킬로 치환된다. 일부 실시 양태에서, 치환된 헤테로알킬은 추가로 경우에 따라 치환된다. 일부 실시 양태에서, 치환된 헤테로알킬은 하나 이상의 다른 치환기로 추가로 치환되며, 각각의 치환기는 독립적으로 아세트아미드, 아미노, C1-C6 알킬, 티올, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 하나 이상의 치환기로 치환되며, 각각의 치환기는 독립적으로 -COOH 및 아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 하나 이상의 치환기로 치환되며, 각각의 치환기는 독립적으로 옥소 및 아세트아미드(예를 들어, 여기서 헤테로알킬 사슬은 디설피드 결합 및 -O-를 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 하나 이상의 치환기로 치환되며, 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 옥소, 및 치환된 N-부착된 헤테로시클로알킬(예를 들어, -COOH로 경우에 따라 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 하나 이상의 치환기로 치환되며, 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 옥소, -COOH, 및 티올 (예를 들어, 여기서 분지형 헤테로알킬 사슬은 2개의 디설피드 결합 및 2개의 -NH-를 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R은 헤테로알킬 사슬 내에 하나 이상의 에스테르, 아미드, 또는 디설피드 결합을 포함하는 치환된 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 -COOH, -CH2SH, 및/또는 경우에 따라 치환된 N-부착된 헤테로시클로알킬로 치환되고, 하나 이상의 다른 치환기로 추가로 치환되며, 각각의 치환기는 독립적으로 아세트아미드, 아미노, C1-C6 알킬, 티올, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R은 헤테로알킬 사슬 내에 2개의 디설피드 결합을 포함하는 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 -COOH 또는 치환된 N-부착된 헤테로시클로알킬로 치환된다. 일부 실시 양태에서, 헤테로알킬은 하나 이상의 다른 치환기로 추가로 치환되며, 각각의 치환기는 독립적으로 아세트아미드 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R은 헤테로알킬 사슬 내에 1개의 디설피드 결합을 포함하는 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 아세트아미드, -COOH, 및 -SH로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R은 알킬로 N-치환된 헤테로시클로알킬이며, 알킬은 옥소 및/또는 티올로 추가로 치환된다.
일부 실시 양태에서, L은 결합이고, X는 존재하지 않고, R은 치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이며, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 티오알킬, 아미노, 카르복실산, C1-C6 알킬, 아세트아미드, 티올, 옥소, 및 경우에 따라 치환된 (예를 들어, N-부착된) 헤테로시클로알킬(예를 들어, 카르복실산으로 경우에 따라 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, L은 결합이고, X는 존재하지 않고, R은 치환된 헤테로알킬이며, 여기서 치환된 헤테로알킬은 하나 이상의 헤테로알킬 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 헤테로알킬 치환기는 독립적으로 -COOH, 치환된 헤테로시클로알킬, 및 티오알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 치환된 헤테로알킬은 추가로 경우에 따라 치환된다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
또는 이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 분지형 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R-X-L은
이다.
일부 실시 양태에서, R-X-L은
이다.
일부 실시 양태에서, R-X-L은
이다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 알킬(예를 들어, 옥소 및/또는 티올로 추가로 치환됨)로 N-치환됨)이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R-X-L은
이다.
일부 실시 양태에서, R은 하나 이상의 각질용해기의 라디칼(예를 들어, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 독립적으로 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, 리포산 설포닐(Lipsulf)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 포함한다.
일부 실시 양태에서, R은 하나 이상의 각질용해기의 라디칼(예를 들어, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 독립적으로 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 포함한다.
일부 실시 양태에서, R은 하나 이상의 각질용해기의 라디칼을 포함하며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 독립적으로 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R은 하나 이상의 각질용해기의 티올 라디칼을 포함하며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 티올 라디칼은 독립적으로 티오글리콜산(TGA)의 티올 라디칼, 티오락트산(TLac)의 티올 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 티올 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 티올 라디칼, 시스테인(Cys)의 티올 라디칼, 글루타티온(GSH)의 티올 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 티올 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 티올 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 각질용해제의 (예를 들어, 티올) 라디칼은 하나 이상의 각질용해기의 (예를 들어, 티올) 라디칼을 포함하며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (예를 들어, 티올) 라디칼은 독립적으로 [Lac-Lac]·, [Cys-Cys]·, [diHLip-NAC-NAC]·, [diHLip-NAC]·, [diHLip-Cap-Cap]·, [diHLip-Cap]·, [diHLip-Cys-Cys]·, [diHLip-Cys]·, [diHLip-Lipox-Lipox]·, 및 [diHLip-Lipox]·로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R-X-L-은
이다.
일부 실시 양태에서, R-X-L-은
이다.
일부 실시 양태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물이 아닌 화합물이다:
.
본원의 일부 실시 양태에서 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 또는 입체 이성질체)이 제공된다:
일부 실시 양태에서, L은 결합, -(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)zO-이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R8 및 R9는 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성한다. 일부 실시 양태에서, z는 1-6이다. 일부 실시 양태에서, X는 존재하지 않거나 -O-이다.
일부 실시 양태에서, Rx는
이다.
일부 실시 양태에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 -H 또는 -SR1c이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬(예를 들어, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, -COOH로 치환된 N-부착된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 선택됨) 또는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬(예를 들어, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환됨, 각각 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R2a 및 R2b, R2c 및 R2d, 또는 R2e 및 R2f의 둘은 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성한다. 일부 실시 양태에서, m은 1-10의 정수이다. 일부 실시 양태에서, n 및 o는 각각 독립적으로 0-3의 정수이다. 일부 실시 양태에서, n 및 o는 각각 독립적으로 1-3의 정수이다.
일부 실시 양태에서, L, R8, R9, X, 및 z는 각각 본원의 다른 곳에 기재되어 있다.
일부 실시 양태에서, n 및 o는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시 양태에서, n은 1 또는 1이다. 일부 실시 양태에서, n은 2이다. 일부 실시 양태에서, o는 0 또는 1이다. 일부 실시 양태에서, o는 0이다. 일부 실시 양태에서, o는 0이고 n은 2이다.
일부 실시 양태에서, n 및 o는 각각 독립적으로 0 또는 1이다. 일부 실시 양태에서, n은 0 또는 1이다. 일부 실시 양태에서, n은 1이다. 일부 실시 양태에서, o는 0 또는 1이다. 일부 실시 양태에서, o는 0이다. 일부 실시 양태에서, o는 0이고 n은 1이다.
일부 실시 양태에서, m은 3-5이다. 일부 실시 양태에서, m은 4이다. 일부 실시 양태에서, o는 0이고 m은 4이다. 일부 실시 양태에서, n은 2이고 m은 4이다. 일부 실시 양태에서, o는 0이고, n은 2이고, m은 4이다.
일부 실시 양태에서, m은 3-5이다. 일부 실시 양태에서, m은 4이다. 일부 실시 양태에서, n은 0이고 m은 4이다. 일부 실시 양태에서, n은 1이고 m은 4이다. 일부 실시 양태에서, o는 0이고, n은 1이고, m은 4이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이며, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f 중 적어도 하나는 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 H이다.
일부 실시 양태에서, Rx는
이다.
일부 실시 양태에서, Rx는
이다.
일부 실시 양태에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 -H 또는 -SR1c이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬(예를 들어, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, -COOH로 치환된 N-부착된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 선택됨) 또는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬(예를 들어, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이다.
일부 실시 양태에서, R1a는 -H 또는 -SR1c이고 R1b는 -SR1c이거나, R1a는 -SR1c이고 R1b는 -H 또는 -SR1c이다. 일부 실시 양태에서, R1a는 -H 또는 -SR1c이고 R1b는 -SR1c이다. 일부 실시 양태에서, R1a는 -H이고 R1b는 -SR1c이다. 일부 실시 양태에서, R1a는 -SR1c이고 R1b는 -H 또는 -SR1c이다. 일부 실시 양태에서, R1a는 -SR1c이고 R1b는 -SR1c이다. 일부 실시 양태에서, R1a 및 R1b는 각각 -SR1c이다.
일부 실시 양태에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 라디칼(예를 들어, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 포함한다.
일부 실시 양태에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 라디칼이며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 독립적으로 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 (티올) 라디칼을 포함하며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (티올) 라디칼은 독립적으로 티오글리콜산(TGA)의 (티올) 라디칼, 티오락트산(TLac)의 (티올) 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 (티올) 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 (티올) 라디칼, 시스테인(Cys)의 (티올) 라디칼, 글루타티온(GSH)의 (티올) 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 (티올) 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 (티올) 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 티올 라디칼이며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 티올 라디칼은 독립적으로 티오글리콜산(TGA)의 티올 라디칼, 티오락트산(TLac)의 티올 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 티올 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 티올 라디칼, 시스테인(Cys)의 티올 라디칼, 글루타티온(GSH)의 티올 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 티올 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 티올 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 각질용해제의 (예를 들어, 티올) 라디칼은 하나 이상의 각질용해기의 (예를 들어, 티올) 라디칼을 포함하며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (예를 들어, 티올) 라디칼은 독립적으로 [Lac-Lac]·, [Lac-NAC]·, [Cys-Cys]·, [diHLip-NAC-NAC]·, [diHLip-NAC]·, [diHLip-Cap-Cap]·, [diHLip-Cap]·, [diHLip-Cys-Cys]·, [diHLip-Cys]·, [diHLip-Lipox-Lipox]·, 및 [diHLip-Lipox]·로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 각질용해기의 티올 라디칼은 분자의 나머지에 대한 R1a 및/또는 R1b의 부착점이다. 일부 실시 양태에서, R1a 및/또는 R1b(의 티올 라디칼)은 각각 독립적으로 분자의 나머지 부분에 부착되어 이황화 결합을 형성한다.
일부 실시 양태에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 -H 또는
이다.
일부 실시 양태에서, R1a 및 R1b는 동일하다. 일부 실시 양태에서, R1a 및 R1b는 각각 -SR1c이고 동일하다. 일부 실시 양태에서, R1a 및 R1b는 상이하다. 일부 실시 양태에서, R1a 및 R1b는 각각 SR1c이고 상이하다.
일부 실시 양태에서, L은 결합이고, X는 존재하지 않고, Rx는
이다.
일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)-이고, X는 존재하지 않고, Rx는
이다.
일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)-이고, X는 존재하지 않고, Rx는
이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬 또는 치환된 또는 비치환된(예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬 또는 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 (동일한) 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 (상이한) 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 (동일한) 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 (상이한) 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R1c 중 하나는 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이고 다른 것은 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 동일하다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 상이하다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이며, 치환된 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬(예를 들어, -CH2SH), 아세트아미드(예를 들어, -NH(C=O)CH3), 아미노, 옥소, 및 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, -COOH로 치환된 N-부착된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬은
이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬이며, 치환된 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, 아미노, 티오알킬(예를 들어, -CH2SH), 티올, 아세트아미드(예를 들어, -NH(C=O)CH3), 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R1c는
이다.
일부 실시 양태에서, R1a, R1b, 및 각각의 R1c는 각각 독립적으로 카르복실산 또는 에스테르인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시 양태에서, R1a, R1b, 및 각각의 R1c는 각각 독립적으로 카르복실산(예를 들어, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시 양태에서, R1a는 카르복실산(예를 들어, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시 양태에서, R1b는 카르복실산(예를 들어, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 카르복실산(예를 들어, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시 양태에서, R1a, R1b, 및 각각의 R1c는 각각 독립적으로 에스테르(예를 들어, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시 양태에서, R1a는 에스테르(예를 들어, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시 양태에서, R1b는 에스테르(예를 들어, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 에스테르(예를 들어, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다.
일부 실시 양태에서, R1a, R1b, 및/또는 R1c의 -(C=O)OH는 경우에 따라 에스테르화된다(예를 들어, -(C=O)OH 또는 -(C=O)O-C1-C4알킬). 일부 실시 양태에서, C1-C4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 t-부틸이다.
본원의 일부 실시 양태에서 화학식 (Ic)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 또는 입체 이성질체)이 제공된다:
일부 실시 양태에서, L은 결합, -(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)zO-이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R8 및 R9는 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성한다. 일부 실시 양태에서, z는 1-6이다. 일부 실시 양태에서, X는 존재하지 않거나 -O-이다.
일부 실시 양태에서, Ry는
이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시 양태에서, p는 1-10의 정수이다. 일부 실시 양태에서, q는 1-3의 정수이다.
일부 실시 양태에서, L, R8, R9, z, 및 X는 각각 본원의 다른 곳에 기재되어 있다.
일부 실시 양태에서, Ry
이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시 양태에서, p는 1-10의 정수이다. 일부 실시 양태에서, q는 1-3의 정수이다.
일부 실시 양태에서, q는 1 또는 2이다. 일부 실시 양태에서, q는 1이다. 일부 실시 양태에서, p는 3-5의 정수이다. 일부 실시 양태에서, q는 4이다. 일부 실시 양태에서, q는 1이고 p는 4이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 H이다.
일부 실시 양태에서, q는 1이고, p는 3-5의 정수이고, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시 양태에서, q는 1이고, p는 4이고, 각각의 R4a 및 R4b는 H이다.
일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)-이고, X는 존재하지 않고, Ry는
이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (Id)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 또는 입체 이성질체)이 본원에서 제공된다:
일부 실시 양태에서, L은 결합, -(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)zO-이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R8 및 R9는 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성한다. 일부 실시 양태에서, z는 1-6이다. 일부 실시 양태에서, X는 존재하지 않거나 -O-이다.
일부 실시 양태에서, Rz는
이다.
일부 실시 양태에서, R5는 -SR1c이다. 일부 실시 양태에서, R1c는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬(예를 들어, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, -COOH로 치환된 N-부착된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 선택됨) 또는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬(예를 들어, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이다. 일부 실시 양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R10 및 R11의 둘은 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성한다. 일부 실시 양태에서, s는 1-10이다.
일부 실시 양태에서, L, R8, R9, X, 및 z는 각각 본원의 다른 곳에 기재되어 있다.
일부 실시 양태에서, R5는 -SR1c이다. 일부 실시 양태에서, R1c는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬(예를 들어, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, -COOH로 치환된 N-부착된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 선택됨) 또는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬(예를 들어, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이다. 일부 실시 양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R10 및 R11의 둘 이상은 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성한다. 일부 실시 양태에서, s는 1-10의 정수이다.
일부 실시 양태에서, R1c는 치환된 알킬 또는 치환된 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서 R1c는 치환된 알킬이며, 알킬은 하나 이상의 알킬 치환기로 치환되며, 각각의 알킬 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R1c는 하나 이상의 알킬 치환기로 치환된 알킬이며, 각각의 알킬 치환기는 독립적으로 카르복실산 및 아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서 R1c는 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 하나 이상의 헤테로알킬 치환기로 치환되며, 각각의 헤테로알킬 치환기는 독립적으로 옥소, 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R1c는 카르복실산으로 치환된 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R1c는 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 -COOH 및 옥소로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R1c는 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 옥소 및 아세트아미드로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R1c는 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 C1-C3 알킬, 옥소, 및 치환된 N-부착된 헤테로시클로알킬로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R1c는 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 -COOH, C1-C3 알킬, 옥소, 및 티올로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들어, 옥소로 경우에 따라 치환된 C1-C3 알킬)이다. 일부 실시 양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 옥소로 경우에 따라 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 -(C=O)CH3이다. 일부 실시 양태에서, R6은 H이고 R7은 H 또는 -(C=O)CH3이다. 일부 실시 양태에서, R6은 H이고 R7은 -(C=O)CH3이다. 일부 실시 양태에서, R6 및 R7은 H이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R10 및 R11은 H이다.
일부 실시 양태에서, s는 1-3이다. 일부 실시 양태에서, s는 1이다. 일부 실시 양태에서, s는 1이고 R10 및 R11은 H이다.
일부 실시 양태에서, R6, R7, R10 및 R11은 각각 H이고, s는 1-3이다.
일부 실시 양태에서, R5는 하나 이상의 각질용해기의 라디칼(예를 들어, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 독립적으로 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 포함한다.
일부 실시 양태에서, R5는 하나 이상의 각질용해기의 라디칼이며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 독립적으로 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R5는 하나 이상의 각질용해기의 (티올) 라디칼을 포함하며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (티올) 라디칼은 독립적으로 티오글리콜산(TGA)의 (티올) 라디칼, 티오락트산(TLac)의 (티올) 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 (티올) 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 (티올) 라디칼, 시스테인(Cys)의 (티올) 라디칼, 글루타티온(GSH)의 (티올) 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 (티올) 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 (티올) 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서 R5는 하나 이상의 각질용해기의 티올 라티칼이고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 티올 라디칼은 독립적으로 티오글리콜산(TGA)의 티올 라디칼, 티오락트산(TLac)의 티올 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 티올 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 티올 라디칼, 시스테인(Cys)의 티올 라디칼, 글루타티온(GSH)의 티올 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 티올 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 티올 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 각질용해제의 (예를 들어, 티올) 라디칼은 하나 이상의 각질용해기의 (예를 들어, 티올) 라디칼을 포함하며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (예를 들어, 티올) 라디칼은 독립적으로 [Lac-Lac]·, [Lac-NAC]·, [Cys-Cys]·, [diHLip-NAC-NAC]·, [diHLip-NAC]·, [diHLip-Cap-Cap]·, [diHLip-Cap]·, [diHLip-Cys-Cys]·, [diHLip-Cys]·, [diHLip-Lipox-Lipox]·, 및 [diHLip-Lipox]·로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 각질용해기의 티올 라디칼은 분자의 나머지에 대한 R5의 부착점이다. 일부 실시 양태에서, R5는 분자의 나머지 부분에 부착되어 이황화 결합을 형성한다.
일부 실시 양태에서, R5는
이다.
일부 실시 양태에서, R5는 카르복실산 또는 에스테르인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시 양태에서, R5는 카르복실산(예를 들어, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시 양태에서, R5는 에스테르(예를 들어, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다.
일부 실시 양태에서, R5의 -(C=O)OH는 경우에 따라 에스테르화된다(예를 들어, -(C=O)OH 또는 -(C=O)O-C1-C4알킬). 일부 실시 양태에서, C1-C4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 t-부틸이다.
일부 실시 양태에서, Rz는
이다.
일부 실시 양태에서, R7은 H 또는 -(C=O)CH3이다. 일부 실시 양태에서, R7은 H이다. 일부 실시 양태에서, R7은 -(C=O)CH3이다.
일부 실시 양태에서, R1c는 본원의 다른 곳에 기재되어 있다.
일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 임의의 화합물, 예컨대 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 표 1 중 어느 하나로 표시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, 약학 조성물은 안과 투여에 적합하다. 일부 실시 양태에서, 약학 조성물은 국소 안과 투여에 적합하다. 일부 실시 양태에서, 국소 안과 투여는 눈 안 및/또는 눈 주위, 예컨대 눈꺼풀 가장자리에 투여이다. 일부 실시 양태에서, 국소 안과 투여는 눈 표면 및 눈꺼풀의 내부 표면에 대한 투여이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 표 1 중 어느 하나의 화합물과 같은 화합물 또는 본원에서 제공되는 임의의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 실질적으로 가수분해에 안정하다(예를 들어, 수성 조성물(예를 들어, 용액), 예컨대 완충 용액 또는 안과적으로 허용 가능한 수성 조성물에서 안정함). 일부 실시 양태에서, 화합물 또는 약학 조성물은 수성 비히클에 제제화된다. 일부 실시 양태에서, 화합물 또는 약학 조성물은 수성 비히클에 제제화되고 저장된다. 일부 경우에, 본원에서 제공되는 조성물 또는 제제는 수성 조성물에서 화학적으로 및/또는 물리적으로 안정하다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 표 1 중 어느 하나의 화합물과 같은 본원에서 제공되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 각질용해제(예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 또는 표 1의 유리 형태의 라디칼, 예컨대 여기서 R은 음전하 또는 H임)로 환원되고/거나 활성 약제(예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 또는 표 1의 유리 형태의 라디칼, 예컨대 여기서 R은 음전하 또는 H임)로 가수분해된다. 일부 실시 양태에서, 화합물 또는 약학 조성물은 눈 공간에서 하나 이상의 각질용해제로 환원된다. 일부 실시 양태에서, 화합물 또는 약학 조성물은 눈 공간에서 환원효소에 의해 하나 이상의 각질용해제로 환원된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 표 1 중 어느 하나의 화합물과 같은 본원에서 제공되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 활성 약제(예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 또는 표 1의 유리 형태의 라디칼, 예컨대 여기서 R은 음전하 또는 H임) 및/또는 각질용해제로 가수분해된다. 일부 실시 양태에서, 화합물 또는 약학 조성물은 눈 공간에서 활성 약제 및 각질용해제로 가수분해된다. 일부 실시 양태에서, 화합물 또는 약학 조성물은 눈 공간에서 에스테라아제에 의해 활성 약제 및 각질용해제로 가수분해된다. 일부 실시 양태에서, 활성 약제는 항균제이다. 일부 실시 양태에서 항균제는 아지트로마이신이다. 일부 실시 양태에서, 각질용해제는 카르복실산이다. 일부 실시 양태에서, 카르복실산은 아세트산, 글리콜산, 락트산, 리포산, 피발산, 이소부티르산, 부티르산, 프로피온산, 포름산, 및 탄산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 활성 각질용해제는 티올이다.
일부 실시 양태에서, 화합물 또는 약학 조성물은 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 표 1 중 어느 하나의 화합물과 같은 본원에서 제공되는 임의의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 표 1 등 중 어느 하나의 유리 형태의 라디칼(예컨대 여기서 유리 형태는 R이 음전하 또는 H인 라디칼임)의 일정량을 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 조성물은 약 1:99 내지 약 100:0(예를 들어, 유리 형태의 라디칼과 접합체의 전체 양에 대한 유리 형태의 라디칼의 양이 0%(중량% 또는 몰%) 내지 99%임)인 일정 (예를 들어, 중량 또는 몰) 비율의 본원에서 제공되는 화합물 대 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 표 1, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 유리 형태의 라디칼(예를 들어, 여기서 R은 음전하 또는 H임)을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 유리 형태의 라디칼의 상대적인 양은 0% 내지 약 50%, 예컨대 0% 내지 약 20%, 0% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1 % 내지 약 5%, 5% 미만, 2.5% 미만, 2% 미만 등(백분율은 중량/중량 또는 몰/몰 백분율임)이다. 일부 경우에, 이러한 수성 조성물은 사전 제조되거나, 화합물이 그의 유리 형태의 라디칼에 비해 고농도를 유지하기 위해 적용 시점에 제조된다. 일부 실시 양태에서, 이러한 농도의 화합물은 수성 조성물(예컨대 수성 조성물, 예를 들어, HEPES 완충액, 예컨대 표 2에서와 같이 본원에 기재된 조건하에서)에서 적어도 45분 동안 존재한다. 실시예의 표 2는 본원에서 제공되는 조성물의 양호한 안정성을 예시하고 이러한 열거는 본원의 개시 내용에 포함된다. 또한, 일부 경우에, 본원에서 제공되는 화합물은 예컨대 개인에게 투여될 때(예를 들어, 눈(예를 들어, 눈 주위) 또는 피부과 투여), 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 또는 표 1의 화합물의 유리 형태의 라디칼(예를 들어, 여기서 R은 음전하 또는 H임)을 방출한다. 더 구체적인 경우에, 에스테라아제 및/또는 환원효소가 존재하는 위치에서 개인에게 투여될 때, 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 또는 표 1의 활성(유리) 형태의 라디칼(예를 들어, 여기서 R은 음전하 또는 H임)(및 각질용해제 및/또는 활성 각질용해제(들)를 추가로 생성하는 작용제(예를 들어, 그의 추가 가수분해 및/또는 환원에 의함))가 신속 방출된다.
본원에서 제공되는 일부 실시 양태에서, 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 표 1 중 어느 하나의 화합물과 같은 화합물 또는 본원에서 제공되는 임의의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 (예를 들어, 본원에서 제공되는 임의의 환경에서) 각질용해 효과(예를 들어, 디설피드(S-S) 결합을 환원시킴)를 갖는다.
본원의 일부 실시 양태에서 염증 및/또는 과다각화증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (예를 들어, 이를 필요로 하는) 개인에게 (예를 들어, 본원에서 제공되는 임의의 화학식 또는 표의) 본원에서 제공되는 임의의 화합물을 (예를 들어, 치료 유효량으로) 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시 양태에서, 염증 및/또는 과다각화증은 눈, 눈 주위 구조(예를 들어, 눈꺼풀), 및/또는 피부의 염증 및/또는 과다각화증이다.
본원의 일부 실시 양태에서 개인에서 피부 또는 눈 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 개인에게 본원에서 제공되는 임의의 화합물, 예컨대 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 표 1 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시 양태에서, 피부 또는 눈 질환 또는 장애는 각화증, 미생물 침윤, 미생물 감염, 염증 또는 이들의 임의의 조합과 관련된다.
본원의 일부 실시 양태에서 피부과 또는 안과 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개인에서 이를 치료하는 방법으로서. 이를 필요로 하는 개인에게 본원에서 제공되는 임의의 화합물, 예컨대 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 표 1 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시 양태에서, 피부과 또는 안과 질환 또는 장애는 눈 또는 피부의 염증 또는 과다각화증(예를 들어, 눈 표면)이다. 일부 실시 양태에서, 피부과 또는 안과 질환 또는 장애는 마이봄샘 기능 장애(MGD), 안구 건조증(DED), 이식편대 숙주병의 눈 증상, 춘추 각결막염, 아토피성 각결막염, 코넬리아 드 랑게 증후군, 증발성 안질환, 수분 결핍 안구 건조증,　안검염, 및 지루성 안검염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 피부과 또는 안과 질환 또는 장애는 예를 들어 마이봄샘 기능 장애(MGD), 안구 건조증(DED), 이식편대 숙주병의 눈 증상, 춘추 각결막염, 아토피성 각결막염, 코넬리아 드 랑게 증후군, 증발성 안질환, 수분 결핍 안구 건조증,　안검염, 지루성 안검염, 또는 이들의 조합과 같은 (예를 들어, 눈 또는 피부의) 염증 또는 과다각화증이다.
일부 실시 양태에서, 안과 질환 또는 장애는 건성안, 눈꺼풀 경계부 상피병증(LWE: lid wiper epitheliopathy), 콘택트렌즈 불편감(CLD: contact lens discomfort), 콘택트렌즈 불편감, 안구 건조증, 증발성 안구 건조증, 수분 결핍 안구 건조증, 안검염, 각막염, 마이봄샘 기능 장애, 결막염, 눈물샘 장애, 눈의 전방 표면의 염증, 눈의 전방 표면의 감염, 눈꺼풀 감염, 모낭충 눈꺼풀 감염, 눈꺼풀 경계부 상피병증 및 눈의 전방 표면의 자가면역 장애로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 눈(예를 들어, 눈 주위) 또는 피부과 적응증(예를 들어, 각질용해 활성, 염증, 및/또는 미생물 침윤과 관련됨)을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 치료 유효량의 본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 양태에서, (예를 들어, 본원에서 제공되는 방법에 사용되는) 본원에서 제공되는 조성물은 본원에서 제공되는 화합물을 눈, 주위 조직, 또는 피부에서 치료 유효량(예를 들어, 각화증/각질용해 활성, 염증, 및/또는 미생물 침윤을 치료하는 데에 효과적인 농도)으로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 (예를 들어, 약학 및/또는 안과) 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 본원에서 제공되는 화합물을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 눈 및/또는 피부과 장애는 예를 들어, 눈꺼풀의 염증성 병태(예를 들어, 다래끼(맥립종), 안검염, 및 콩다래끼), 눈 표면(예를 들어, 안구 건조증 및 전방 포도막염) 및 후안(예를 들어, 후방 및 범-포도막염), 눈 주위 샘 이상(예를 들어, 마이봄샘 기능 장애(MGD)), 알레르기성 병태(예를 들어, 습진, 아토피성 피부염, 국소 스테로이드 치료에 불응성인 아토피성 각결막염, 및 춘추 각결막염), 수술 합병증(예를 들어, 각막 이식 거부, 각막 이식 후 녹내장, 수정체 각막 이식에 이차적인 백내장, 각막 이식술 환자의 진균 감염, 라식 후 안구 건조증 및/또는 불량한 굴절 결과), 각막 이상(예를 들어, 염증성 각막 궤양, 류마티스성 각막 궤양, 및 타이거슨 표층 점상 각막염), 결막 이상(예를 들어, 홍채모양체염, 목질 결막염), 전신 치료 및/또는 자가면역 질환(예를 들어, 소수관절형 소아 류마티스 관절염, 이식편대 숙주병, 및 쇼그렌 증후군)으로 인한 눈 합병증 및/또는 눈의 전방 표면의 감염증을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 다인자 병인 및 상호작용을 갖는 눈 및 눈 주위 이상을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 본원에서 제공된다.
참고에 의한 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 본원에서 확인된 특정 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
상세 설명
특정 정의
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "a," "and," 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "작용제"에 대한 언급은 복수의 상기 작용제를 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 이들의 등가물에 대한 언급을 포함하는 등이다. 분자량과 같은 물리적 특성 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대해 본원에서 범위가 사용되는 경우, 그 안의 범위 및 특정 실시 양태의 모든 조합 및 하위 조합이 포함되는 것으로 의도된다. 수 또는 수치 범위를 언급할 때 용어 "약"은 언급된 수 또는 수치 범위가 실험적 변동성 내(또는 통계적 실험 오차 내)의 근사치임을 의미하며, 따라서 수 또는 수치 범위는 명시된 수 또는 수치 범위의 1% 내지 15%에서 변동할 수 있다. 용어 "포함하는(comprising)"(및 "포함하다(comprise 또는 comprises)" 또는 "갖는(having)" 또는 "포함하는(including)과 같은 관련 용어)은 다른 특정 실시 양태에서 본원에 기재된 물질, 조성물, 방법, 또는 프로세스 등의 임의의 구성의 실시 양태가 기재된 특징으로 "구성"될 수 있거나 "본질적으로 구성"될 수 있음을 배제하지 않는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 만성 또는 급성 치료 시나리오에서 질환, 질환 상태 또는 적응증(예를 들어, 오피오이드 중독과 같은 중독, 또는 통증)과 관련된 증상의 감소, 완화, 약화, 개선, 경감, 또는 축소를 포함한다. 또한, 본원에 기재된 질환 또는 질환 상태의 치료는 이러한 질환, 질환 상태 또는 적응증의 치료를 위한 이러한 화합물 또는 조성물의 용도에 대한 개시를 포함한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
"알킬"은 일반적으로 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 것(예를 들어, C1-C15 알킬)과 같이 탄소 및 수소 원자로만 구성된 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 달리 명시하지 않는 한, 알킬은 포화 또는 불포화(예를 들어, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 알케닐)된다. 본원에서 제공되는 "알킬"의 개시는 달리 언급되지 않는 한 포화된 "알킬"의 독립적인 열거를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 기재되는 알킬 기는 일반적으로 1가이지만, 또한 2가일 수 있다(또한 본원에서 "알킬렌" 또는 "알킬레닐" 기로 기재될 수 있음). 특정 실시 양태에서, 알킬은 1 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C13 알킬). 특정 실시 양태에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C8 알킬). 다른 실시 양태에서, 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C5 알킬). 다른 실시 양태에서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C4 알킬). 다른 실시 양태에서, 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C3 알킬). 다른 실시 양태에서, 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C2 알킬). 다른 실시 양태에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1 알킬). 다른 실시 양태에서, 알킬은 5 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C15 알킬). 다른 실시 양태에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C8 알킬). 다른 실시 양태에서, 알킬은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알킬). 다른 실시 양태에서, 알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C5 알킬). 다른 실시 양태에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(이소-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸(tert-부틸), 1-펜틸 (n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일반적으로, 알킬기는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된다. 본원에서 제공되는 "알킬"의 각각의 열거는 달리 언급되지 않는 한, 불포화 "알킬" 기의 구체적이고 명시적인 열거를 포함한다. 유사하게, 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬 기는 다음 치환기 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임) 중 하나 이상으로 경우에 따라 치환되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 카르보시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 아르알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 헤테로시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 헤테로시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨)이다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 사슬이다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자로만 구성되고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼 기를 지칭한다. 특정 실시 양태에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시 양태에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 "알킬" 기에 대해 기재된 바와 같이 경우에 따라 치환된다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 일반적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 것과 같이, 라디칼 기에 분자의 나머지 부분을 연결하는 직선형 또는 분지형 2가 알킬 기, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, i-프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬렌 사슬은 본원에서 알킬 기에 대해 기재된 바와 같이 경우에 따라 치환된다.
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 모노시클릭 또는 다중시클릭 탄화수소 고리계로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 방향족 모노시클릭 또는 다중시클릭 탄화수소 고리계는 수소와 5 내지 18개의 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 여기서 고리계의 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화되어 있다. 즉 이론에 따른 시클릭 비편재화 (4n+2) π 전자계를 함유한다. 아릴기가 유도되는 고리계는 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르"(예컨대 "아르알킬"에서)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 아르알킬, 경우에 따라 치환된 아르알케닐, 경우에 따라 치환된 아르알키닐, 경우에 따라 치환된 카르보시클릴, 경우에 따라 치환된 카르보시클릴알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로시클릴, 경우에 따라 치환된 헤테로시클릴알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된 아릴 라디칼을 포함하도록 의도되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 플루오로알킬, 시클로알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 시클로알킬알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 아르알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 헤테로시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 헤테로시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, 여기서 상기 치환기 각각은 달리 지시되지 않는 한 비치환된다.
"아르알킬" 또는 "아릴-알킬"은 화학식 -Rc-아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대해 상기 기재된 바와 같이 경우에 따라 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기재된 바와 같이 경우에 따라 치환된다.
"카르보시클릴" 또는 "시클로알킬"은 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교된 고리계를 포함하는, 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 안정한 비방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시 양태에서, 카르보시클릴은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시 양태에서, 카르보시클릴은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 카르보시클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 카르보시클릴 또는 시클로알킬은 포화(즉, 단일 C-C 결합을 포함하고, 두 탄소 사이에 이중 또는 삼중 결합이 없음) 또는 불포화(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함함)이다. 포화 시클로알킬의 예는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 불포화 카르보시클릴은 "시클로알케닐"이라고도 한다. 모노시클릭 시클로알케닐의 예는 예를 들어 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다. 폴리시클릭 카르보시클릴 라디칼은 예를 들어, 아다만틸, 노르보닐(즉, 비시클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 달리 언급되지 않는다면, "카르보시클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 아르알킬, 경우에 따라 치환된 아르알케닐, 경우에 따라 치환된 아르알키닐, 경우에 따라 치환된 카르보시클릴, 경우에 따라 치환된 카르보시클릴알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로시클릴, 경우에 따라 치환된 헤테로시클릴알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된 카르보시클릴 라디칼을 포함하도록 의도되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 플루오로알킬, 시클로알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 시클로알킬알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 아르알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 헤테로시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 헤테로시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨)이며, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, 여기서 상기 치환기 각각은 달리 지시되지 않는 한 비치환된다.
"카르복실산," "COOH," 또는 "(C=O)OH"는 화학식 -COOH의 라디칼을 지칭한다. 본원에서 제공되는 "카르복실산", "COOH" 또는 "(C=O)OH"의 각각의 열거는, 달리 언급되지 않는 한 에스테르화된 "카르복실산", "COOH" 또는 "(C=O)OH' 기(예를 들어, 또는 이의 라디칼)의 구체적이고 명시적인 열거를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 에스테르화된 카르복실산 기(또는 이의 라디칼)는 (C=O)O-C1-C4알킬이며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시 양태에서, "카르복실산," "COOH," 또는 "(C=O)OH"는 COOH이다. 일부 실시 양태에서, "카르복실산," "COOH," 또는 "(C=O)OH"는 (C=O)O-C1-C4알킬이다.
"카르보시클릴알킬"은 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 화학식 -Rc-카르보시클릴의 라디칼을 지칭한다. 알킬렌 사슬 및 카르보시클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 경우에 따라 치환된다.
"카르보시클릴알케닐"은 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 사슬인 화학식 -Rc-카르보시클릴의 라디칼을 지칭한다. 알케닐렌 사슬 및 카르보시클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 경우에 따라 치환된다.
"카르보시클릴알콕시"는 Rc가 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 화학식 -O-Rc-카르보시클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭한다. 알킬렌 사슬 및 카르보시클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 경우에 따라 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 브로모, 클로로, 또는 요오도 치환기를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리할로메틸, 디할로메틸, 할로메틸 등을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 할로알킬은 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등과 같은 플루오로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 경우에 따라 치환된다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다(적절한 수의 치환기 또는 원자가를 가짐- 예를 들어, -CH2-는 -NH- 또는 -O-로 대체될 수 있음). 예를 들어, 각각의 치환된 탄소 원자는 헤테로원자로 독립적으로 치환된다. 예컨대, 여기서 탄소는 질소, 산소, 황 또는 다른 적합한 헤테로원자로 치환된다. 일부 경우에, 각각의 치환된 탄소 원자는 독립적으로 산소, 질소(예를 들어, -NH-, -N(알킬)-, 또는 -N(아릴)- 또는 본원에서 고려되는 또 다른 치환기를 가짐) 또는 황(예를 들어, -S -, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-)으로 치환된다. 일부 실시 양태에서, 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일부 실시 양태에서, 헤테로알킬은 헤테로알킬의 헤테로원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일부 실시 양태에서, 헤테로알킬은 C1-C18 헤테로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 헤테로알킬은 C1-C12 헤테로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 헤테로알킬은 C1-C4 헤테로알킬이다. 대표적인 헤테로알킬기는 OCH2OMe, 또는 -CH2CH2OMe를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시 양태에서, 헤테로알킬은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시, 알콕시알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 아미노알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬을 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로알킬기는 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 경우에 따라 치환된다.
"헤테로알킬렌"은 분자의 한 부분을 분자의 또 다른 부분에 연결시키는 상기 정의된 2가 헤테로알킬기를 지칭한다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로알킬렌은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 경우에 따라 치환된다.
"헤테로시클릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3 내지 18원 비방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클로알킬"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴 라디칼은 융합 또는 가교된 고리계를 경우에 따라 포함하는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계이다. 헤테로시클릴 라디칼에서 헤테로원자는 경우에 따라 산화된다. 존재하는 경우 하나 이상의 질소 원자는 경우에 따라 4차화된다. 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 헤테로시클릴 라디칼은 포화(즉, 단일 C-C 결합만을 포함함)되거나 불포화(예를 들어, 고리계에서 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함함)된다. 일부 경우에, 헤테로시클릴 라디칼은 포화된다(예를 들어, 디티올라닐 또는 디티올라닐 옥시드). 일부 경우에, 헤테로시클릴 라디칼은 포화 및 치환된다(예를 들어, 디티올라닐 옥시드). 일부 경우에, 헤테로시클릴 라디칼은 불포화된다. 헤테로시클릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예는 디티올라닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로시클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 아르알킬, 경우에 따라 치환된 아르알케닐, 경우에 따라 치환된 아르알키닐, 경우에 따라 치환된 카르보시클릴, 경우에 따라 치환된 카르보시클릴알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로시클릴, 경우에 따라 치환된 헤테로시클릴알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된 상기에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 플루오로알킬, 시클로알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 시클로알킬알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 아르알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 헤테로시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 헤테로시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, 여기서 상기 치환기 각각은 달리 나타내지 않는 한 비치환된다.
"N-헤테로시클릴" 또는 "N-부착된 헤테로시클릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하고 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로시클릴 라디칼의 부착 지점이 헤테로시클릴 라디칼 내 질소 원자를 통하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 지칭한다. N-헤테로시클릴 라디칼은 헤테로시클릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 경우에 따라 치환된다. 이러한 N-헤테로시클릴 라디칼의 예는 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 및 이미다졸리디닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"C-헤테로시클릴" 또는 "C-부착된 헤테로시클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로시클릴 라디칼의 부착 지점이 헤테로시클릴 라디칼 내 탄소 원자를 통하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 지칭한다. C-헤테로시클릴 라디칼은 헤테로시클릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 경우에 따라 치환된다. 이러한 C-헤테로시클릴 라디칼의 예는 2-모르폴리닐, 2- 또는 3- 또는 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 2- 또는 3-피롤리디닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로시클릴알킬"은 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 화학식 -Rc 헤테로시클릴의 라디칼을 지칭한다. 헤테로시클릴이 질소 함유 헤테로시클릴인 경우, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 경우에 따라 부착된다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 경우에 따라 치환된다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 경우에 따라 치환된다.
"헤테로시클릴알콕시"는 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 화학식 -O-Rc-헤테로시클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭한다. 헤테로시클릴이 질소 함유 헤테로시클릴인 경우, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 경우에 따라 부착된다. 헤테로시클릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 경우에 따라 치환된다. 헤테로시클릴알콕시 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 경우에 따라 치환된다.
"헤테로아릴"은 2 내지 17개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 18원 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계이며, 여기서 고리계의 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화된다. 즉, 이론에 따른 시클릭 비편재화 (4n+2) π 전자계를 함유한다. 헤테로아릴은 융합 또는 가교된 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 헤테로원자(들)는 경우에 따라 산화된다. 존재하는 경우 하나 이상의 질소 원자는 경우에 따라 4차화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 헤테로아릴의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4 벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 시클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3d]피리미디닐, 5,6 디히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디히드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디히드로-5H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2 c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]프리디닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 아르알킬, 경우에 따라 치환된 아르알케닐, 경우에 따라 치환된 아르알키닐, 경우에 따라 치환된 카르보시클릴, 경우에 따라 치환된 카르보시클릴알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로시클릴, 경우에 따라 치환된 헤테로시클릴알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의에 경우에 따라 치환된 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 플루오로알킬, 시클로알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 시클로알킬알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 아르알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 헤테로시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 헤테로시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, 여기서 상기 치환기 각각은 달리 나타내지 않는 한 비치환된다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하고 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점이 헤테로아릴 라디칼의 질소 원자를 통하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 경우에 따라 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하며, 여기서 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로아릴 라디칼 내 탄소 원자를 통한다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 경우에 따라 치환된다.
헤테로아릴알킬"은 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 경우에 따라 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 경우에 따라 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 경우에 따라 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬인 화학식 -O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 경우에 따라 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 경우에 따라 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 경우에 따라 치환된다.
본원에 개시된 화합물은, 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고 따라서 (R) 또는 (S)로서 절대 입체화학의 관점에서 정의되는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 다른 입체 이성질체 형태를 발생시킨다. 달리 언급하지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체 이성질체 형태가 본 개시 내용에 의해 고려되는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물이 알켄 이중 결합을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 본 개시 내용은 E 및 Z 기하 이성질체(예를 들어, 시스 또는 트랜스) 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 가능한 모든 이성질체 뿐만 아니라 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태 및 모든 호변 이성질체 형태도 포함되도록 의도된다. 용어 "기하 이성질체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성질체(예를 들어, 시스 또는 트랜스)를 지칭한다. 용어 "위치 이성질체"는 벤젠 고리 주위의 오르토-, 메타- 및 파라-이성질체와 같은 중심 고리 주위의 구조 이성질체를 지칭한다.
일반적으로, 경우에 따라 치환된 기는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된다. 본원에서 제공된 경우에 따라 치환된 기의 각각의 열거는, 달리 언급되지 않는 한, 비치환된 기 및 치환된 기(예를 들어, 특정 실시 양태에서 치환되고, 특정 다른 실시 양태에서 치환되지 않음) 모두의 독립적이고 명시적인 열거를 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 치환된 기는 하기 치환기, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임) 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 카르보시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 아르알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 헤테로시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 헤테로시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 치환됨)이다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 산 및 염기 부가 염을 모두 포함한다. 본원에 기재된 약리학 작용제 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염은 모든 약학적으로 적합한 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 예시적인 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염 및 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염이다.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등과 같은 무기산으로 형성된 염을 지칭한다. 또한, 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸이산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 유기산으로 형성되는 염이 포함되고, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 따라서, 예시적인 염은 설페이트, 파이로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트와 같은 아미노산의 염도 고려된다(예를 들어, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997) 참조). 염기성 화합물의 산 부가 염은, 일부 실시 양태에서, 숙련된 기술자에게 친숙한 방법 및 기술에 따라 염을 생성하기에 충분한 양의 원하는 산과 유리 염기 형태를 접촉시킴으로써 제조된다.
"약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 유리산의 생물학적 효능 및 특성을 유지하는 염을 지칭한다. 이들 염은 유리산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조된다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 일부 실시 양태에서 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민으로 형성된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 문헌[Berge et al.]을 참조한다.
구성
마이봄샘은 눈꺼풀에 위치한 큰 피지샘이며 피부와 달리 털과 관련이 없다. 마이봄샘은 수성 상의 증발을 방지하는 눈물막의 지질층을 생성한다. 마이봄샘 구멍은 눈꺼풀 가장자리의 상피 쪽에 위치하며, 점막 쪽으로부터 수백 마이크론일 수 있다. 샘은 위 눈꺼풀과 아래 눈꺼풀 모두에 위치하며 위 눈꺼풀에 더 많은 양의 샘이 있다. 하나의 마이봄샘은 긴 중앙 도관 주위에 원형으로 배열되고 짧은 소관으로 연결되는 분비 세엽의 클러스터로 구성된다. 중앙 도관의 말단 부분은 자유 눈꺼풀 가장자리를 덮는 표피의 내부 성장으로 둘러싸여 있으며 내부 눈꺼풀 경계 근처의 점막 피부 접합부 바로 전방에 있는 눈꺼풀 가장자리의 후방 부분에서 구멍으로 열리는 짧은 배설관을 형성한다. 지질로 구성된 유성 분비물은 분비 세엽 내에서 합성된다. 지질 분비물은 체온 근처에서 액체이며 "마이붐"이라고 하는 투명한 액체로 눈꺼풀 가장자리의 피부에 전달된다. 이는 위 눈꺼풀과 아래 눈꺼풀 가장자리에 얕은 저장소를 형성하며, 소량의 트리글리세리드, 트리아실글리세롤, 및 탄화수소와 콜레스테롤, 왁스, 콜레스테릴 에스테르, 인지질의 복잡한 혼합물로 구성된다. 별개의 마이봄샘은 위 눈꺼풀과 아래 눈꺼풀의 눈꺼풀 판 길이 전체에 걸쳐 한 줄로 평행하게 배열되어 있다. 샘의 범위는 눈꺼풀 판의 크기와 대략 일치한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "각질화된 폐쇄"는 차단 위치에 관계없이 마이봄샘의 차단을 의미한다. 일부 실시 양태에서, 차단은 완전한 반면, 다른 실시 양태에서, 차단은 부분적이다. 차단 정도와 상관없이, 이러한 각질화된 폐쇄는 마이봄샘 기능 장애로 이어진다. 일부 실시 양태에서, 각질화된 폐쇄는 각질화된 물질 및 지질로 구성된다. 일부 실시 양태에서, 각질화된 폐쇄는 마이봄샘 구멍 및 배설관에서의 차단이다. 일부 실시 양태에서, 각질화된 폐쇄는 눈꺼풀 가장자리 및 마이봄샘에서 상피의 각질화에 의해 유발된다. 특정 경우에, 케라틴 폐쇄는 줄기세포의 이동 또는 비정상적인 분화에 의해 영향을 받는다. 일부 실시 양태에서, 각질화된 폐쇄는 눈꺼풀 가장자리 및 눈물막으로 오일 전달을 감소시키고, 압력 증가, 결과적인 팽창, 세엽 위축, 및 낮은 분비를 유발하는 마이봄샘 내부의 정체를 초래한다. 특정 경우에, 마이봄샘의 각질화는 퇴행성 샘 확장 및 위축을 유발한다.
눈 표면 질환은 안구 건조증(증발성 DES 및/또는 수분 결핍 DES 포함), 안검염, 각막염, 마이봄샘 기능 장애, 결막염, 눈물샘 장애, 콘택트렌즈 관련 병태 및 눈의 전방 표면의 염증성, 감염성, 또는 자가면역 질환 또는 장애를 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는 질환 군이다. 본원에 사용되는 바와 같이 용어 "마이봄샘 기능 장애"는 마이봄샘의 만성 미만성 이상을 말하며, 말단 관 폐쇄 또는 샘 분비의 정성적 또는 정량적 변화, 또는 둘 모두를 특징으로 한다. MGD는 눈물막의 변경, 눈 자극 증상, 염증 또는 눈 표면 질환을 유발할 수 있다. MGD의 가장 두드러진 양상은 마이봄샘 구멍 및 말단 관의 폐쇄 및 마이봄샘 분비의 변화이다.
일부 경우에, 마이봄샘 기능장애(MGD)는 마이봄샘의 만성 미만성 이상이며, 이는 말단 관 폐쇄 및/또는 샘 분비의 정성적/정량적 변화를 특징으로 할 수 있다. 말단 관 폐쇄는 관 상피의 과다각화에 의해 유발된다(Nichols et al, Inv. Oph. & Vis. Sci. (2011); 52(4):1922-1929). 마이붐 품질과 압출 둘 모두의 이러한 변경은 눈물막의 변경, 눈 자극 증상 및 눈 표면 질환, 예컨대 증발성 안구 건조증을 유발할 수 있다. MGD의 주요 임상적 결과는 증발성 안구 건조증이며 대규모 집단 기반 연구(즉, Bankok Study 및 Shihpai Eye Study)는 안구 건조 증상이 있는 환자의 60% 이상이 MGD도 가지고 있다고 추정한다(Schaumberg et al, Investigative Ophthalmology and Visual Science.(2011);52(4):1994-2005).
MGD는 안구 건조증의 주요 원인이다. 안구 건조증의 발생은 널리 퍼져 있으며 미국에서만 약 2천만 명의 환자에게 영향을 미친다. 안구 건조증은 눈물 생성이 불충분하거나 눈 표면에서 수분이 과도하게 증발하여 발생하는 눈 표면 장애이다. 각막에는 혈관이 없고 눈물에 의존하여 산소와 영양분을 공급하기 때문에 눈물은 각막 건강에 중요하다. 눈물과 눈물막은 지질, 물, 점액으로 구성되며, 이들 중 어느 하나라도 파괴되면 안구 건조를 유발할 수 있다. 각질화된 폐쇄로 유발되는 바와 같이 마이봄샘에서 흘러나오는 지질의 양이 불충분하면 과도한 증발을 일으켜 안구 건조증을 유발할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 눈꺼풀판에 디지털 압력을 가함으로써 마이봄샘을 물리적으로 압출시킴으로써 변경된 마이봄샘 분비를 검출한다. MGD가 없는 대상체에서, 마이붐은 맑은 오일 풀이다. MGD에서, 압출된 물질의 품질과 압출능이 모두 변경된다. 변경된 마이붐은 마이봄샘 배설물이라고도 알려져 있으며 변경된 분비물과 각질화된 상피 물질의 혼합물로 구성된다. MGD에서, 압출된 지질의 품질은 투명 유체에서 미립자 물질을 포함하는 점성 유체 및 조밀하게 불투명한 치약과 같은 물질에 이르기까지 외관이 다양하다. 마이봄 구멍은 눈꺼풀의 표면 수준 위로 융기를 나타낼 수 있으며, 이는 막힘(plugging) 또는 삐쭉해짐(pouting)이라고 하며 말단 관의 폐쇄 및 마이봄 지질과 각질화된 물질의 혼합물의 돌출에 기인한다.
폐쇄성 MGD는 다음 중 전부 또는 일부를 특징으로 한다: 1) 만성 눈 불편감, 2) 마이봄샘 구멍 주변의 해부학적 이상(혈관 충혈, 점막 피부 접합부의 전방 또는 후방 변위, 눈꺼풀 가장자리의 불규칙성 중 하나 이상) 및 3) 마이봄샘 폐쇄(세극등 생체현미경 검사에 의한 샘 구멍의 폐쇄 소견(삐죽해짐, 막힘 또는 융기), 적당한 디지털 압력에 의한 마이붐 압출 감소).
MGD 증상을 평가하고 모니터링하기 위한 현재의 방법은 환자 설문지, 마이봄샘 압출, 눈물 안정성 파괴 시간, 및 디지털 압출에 의해 보여지는 것과 같은 개방 샘의 개수 측정을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시 양태에서, 환자의 증상은 환자에게 일련의 질문을 함으로써 평가된다. 설문지를 통해 눈 불편감과 관련된 다양한 증상을 평가할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 설문지는 SPEED 설문지이다. SPEED 설문지는 환자의 안구 건조 증상의 빈도와 중증도를 평가한다. 당일, 지난 72시간, 및 지난 3개월의 증상 발생을 조사한다. SPEED 점수는 질문에 대한 환자의 답변을 기반으로 집계되어 환자 증상의 중증도 범위를 제공한다. SPEED 설문지에는 다음과 같은 질문이 포함되어 있다. 1) 어떤 안구 건조 증상을 경험하고 있으며 이는 언제 발생합니까? 2) 얼마나 자주 눈의 건조함, 이물감 또는 따가움을 느낍니까? 3) 얼마나 자주 눈의 통증이나 자극을 느낍니까? 4) 얼마나 자주 눈이 화끈거리거나 눈물이 납니까? 5) 얼마나 자주 눈의 피로를 느낍니까? 6) 증상이 얼마나 심합니까?
경우에 따라 마이봄샘 압출능을 결정하여 마이봄샘 기능을 평가한다. 정상 환자에서, 마이붐은 투명하거나 밝은 노란색 오일이다. 마이붐은 샘에 디지털 압력이 가해지면 샘에서 배설된다. 마이봄샘 압출능의 변화는 MGD의 잠재적 지표 중 하나이다. 일부 실시 양태에서, 압출 동안, 지질 부피 및 지질 양의 평가에 추가로 압출 동안 적용된 물리적 힘의 양의 정량화를 모니터링한다.
눈물 안정성 파괴 시간(TBUT: tear stability break up time)은 눈물 안정성에 대한 대용 마커이다. 눈물막 불안정성은 안구 건조증과 MGD의 핵심 메커니즘이다. 낮은 TBUT는 지질층 손상 및 MGD의 가능성을 의미한다. 경우에 따라, 깜박임 후 눈물막의 초기 파괴 시간으로 정의되는 바와 같이 플루오레세인 파괴 시간을 검사하여 TBUT를 측정한다. 플루오레세인은 시판되는 플루오레세인 함침 스트립을 식염수로 적셔 하원개 또는 안구 결막에 적용함으로써 경우에 따라 적용된다. 그런 다음 환자에게 여러 번 깜박이고 눈을 움직이도록 요청한다. 그런 다음 세극등, 코발트 블루 필터, 및 4mm의 빔 폭으로 파괴를 분석한다. 환자에게 눈을 깜박이도록 지시하고, 마지막 깜박임의 업스트로크부터 첫 번째 눈물막 파괴 또는 건조 반점 형성까지의 시간을 측정값으로 기록한다.
MGD 증상을 평가하기 위한 다른 방법에는 쉬르머 테스트, 눈 표면 염색, 눈꺼풀 형태 분석, 마이보그래피, 마이보메트리, 간섭측정법, 증발측정법, 눈물 지질 조성 분석, 형광광도측정법, 마이스코메트리, 삼투압 분석, 눈물 막 역학 지수, 증발 및 눈물 회전율이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
MGD에 대한 현행 치료는 눈꺼풀 가온, 눈꺼풀 마사지, 눈꺼풀 위생, 눈꺼풀 압출 및 마이봄샘 탐침을 포함한다. 본원에 기재된 것 이전의 약리학적 방법은 사용되지 않았다.
눈꺼풀 위생은 MGD에 대한 1차 치료로 간주되며 3가지 구성 요소: 1) 열 적용, 2) 눈꺼풀의 기계적 마사지 및 3) 눈꺼풀 세척으로 구성된다. 눈꺼풀 가온 절차는 병리학적으로 변경된 마이봄샘 지질을 녹여 마이봄샘 분비를 개선한다. 가온은 온열 찜질 또는 온열 장치에 의해 달성된다. 기계적 눈꺼풀 위생에는 스크럽 사용, 기계적 압출 및 속눈썹과 눈꺼풀 가장자리의 다양한 용액을 이용한 세척이 포함된다. 눈꺼풀 가장자리는 경우에 따라 저자극성 고형 비누, 희석된 유아용 샴푸 또는 상용 눈꺼풀 스크럽으로 세척된다. 마이봄샘의 물리적 압출은 진료소에서 수행되거나 집에서 환자에 의해 수행된다. 이 기술은 안구에 대고 눈꺼풀을 부드럽게 마사지하는 것에서부터 눈꺼풀을 서로에 대해 또는 내부 눈꺼풀 표면 위 단단한 물체와 외부 눈꺼풀 표면에 손가락, 엄지 또는 단단한 물체(예컨대 유리 막대, 면봉, 또는 금속 패들) 사이에서 강제적으로 짜내는 것까지 다양하다. 내부 눈꺼풀 표면 위 단단한 물체는 압출 동안 눈꺼풀을 통해 전달되는 힘으로부터 안구를 보호하고 안정적인 저항을 제공하여 샘에 가해지는 힘의 양을 증가시킨다.
눈꺼풀 가온은 가온이 지질을 녹이지만 케라틴화된 물질의 이동을 다루지는 않기 때문에 제한된다. 또한, 눈꺼풀 가온은 각막 왜곡으로 인한 일시적인 시력 저하를 유발한다. 기계적 눈꺼풀 위생도 폐쇄를 제거하는 데 필요한 힘이 상당할 수 있어 환자에게 심각한 고통을 초래할 수 있기 때문에 제한된다. 기계적 눈꺼풀 위생의 효과는 환자가 절차 중 관련 통증을 견딜 수 있는 능력에 따라 제한된다. MGD에 대한 다른 치료법은 제한된다.
마이봄샘 압출에 의한 마이봄샘 폐쇄의 물리적 개방은 마이봄샘 분비 및 안구 건조 증상을 개선하기 위해 허용 가능한 방법이다. 또한, 폐쇄된 관을 개방하기 위해 마이봄샘 관을 탐침하는 방법이 사용되었다. 그러나 압출 및 탐침 두 가지 방법 모두 절차에 의해 유발된 통증, 샘 및 관 구조에 대한 가능한 물리적 손상 및 수일 및 수주로 추정되는 단기 효과로 인해 제한된다. 따라서 환자의 편안함을 향상시키고, 마이봄샘 및 관에 해를 끼치지 않고 잦은 진료소 방문에 대한 의존도를 줄이고 마이붐 분비를 개선할 방법이 필요하다.
"Compositions and methods for the treatment of meibomian gland dysfunction"이라는 명칭의 미국 특허 제9,463,201호는 안과적으로 허용 가능한 담체에 치료 유효량의 적어도 하나의 각질용해제의 국소 투여를 수반하는 마이봄샘 기능 장애의 치료 방법을 기술한다. 이 특허에는 이황화셀레늄(SeS2)과 같은 무기 셀레늄(Se) 화합물 또는 Ebselen(2-페닐-1,2-벤조셀레나졸-3-온)과 같은 유기셀레늄 화합물인 각질용해제가 포함된다. 이 작용제는 MGD의 근본 원인을 치료하지만 MGD에 대한 DEWS 보고서에 기술된 바와 같은 "플러스" 염증성 질환은 치료하지 못한다.
MGD의 병인에서 염증의 역할은 논란의 여지가 있다. 후방 안검염과 MGD라는 용어는 동의어가 아니다. 후방 안검염은 후방 눈꺼풀 가장자리의 염증 상태를 말하며 다양한 원인이 있으며 그 중 MGD가 한 가지 가능한 원인일 수 있다(Nichols et al 2011). 초기 단계에서 MGD는 후방 안검염의 특징적인 임상 징후와 관련이 없다. MGD가 진행됨에 따라 MGD 관련 후방 안검염이 존재한다고 한다. MGD 관련 후방 안검염은 마이봄샘과 마이봄샘 구멍에 영향을 미친다. MGD 관련 후방 안검염은 세균총 변화, 에스테라아제 및 리파아제 방출, 지질 변화, 및 눈꺼풀 염증을 특징으로 한다. 마이봄샘 상피의 과다각화(샘 내막이 두꺼워짐)는 폐쇄 및 마이봄샘 분비물의 양 감소로 이어질 수 있으며 MGD 관련 후방 안검염의 원인이 될 수 있다. MGD 관련 후방 안검염의 진단에는 압출된 분비물의 품질 변화 및/또는 마이봄샘 기능 상실(압출능 감소 또는 부재)을 입증하는 마이봄샘 압출이 포함된다. 마이봄샘 질환에 대한 TFOS 보고서는 특히 전방 안검염 및 악화된 염증성 눈 표면 질환이 국소 눈 스테로이드에 의해 관리되는 MGD에 대한 "플러스" 질환이라고 언급한다(Nichols et al 2011). 이러한 "플러스" 병태는 MGD 초기부터 후기 MGD까지 다양한 수준의 중증도로 존재할 수 있기 때문에 MGD의 근본적인 비염증성 병태생리학 및 이러한 동반이환 상태와 관련된 염증을 모두 표적화할 수 있는 치료 및/또는 치료의 조합이 필요하다.
MGD 관련 염증성 안질환은 안검염 관련 MGD와는 상이한 메커니즘을 포함할 수 있다. MGD 관련 염증성 안질환은 T 림프구의 활성화 및 염증 조직으로의 이동을 포함하는 염증 캐스케이드를 특징으로 한다. T 림프구 침윤은 눈물샘 자극 및 사이토카인의 상향 조절을 초래할 수 있다. MGD 관련 염증성 안질환에 관여할 수 있는 예시적인 사이토카인은 인터루킨-1, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-8, 인터페론 감마, 대식세포 염증성 단백질 1 알파, 및 종양 괴사 인자 알파를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK) 경로를 포함한 키나아제 경로도 염증 캐스케이드에서 활성화된다. 염증 과정은 추가 손상으로 이어질 수 있는 눈 표면의 파괴 및 뮤신을 생성하는 술잔 세포의 손실을 초래한다.
건성 각결막염(KCS)으로도 알려진 안구 건조증은 이의 초기 원인으로부터 점진적으로 단절되는 자가 지속 질환으로 간주된다. 안구 건조증은 눈 표면 및 눈 주위 조직의 염증과 관련이 있다. 염증은 T 림프구의 활성화 및 결막 및 눈물샘을 포함하는 염증 조직으로의 이동을 특징으로 한다. 염증성 사이토카인, 케모카인, 및 기질 메탈로프로테이나제가 또한 증가하는 것으로 확인되었다.
안구 건조증의 동물 모델이 확립되고 검토되었다(Barabino, et al, (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004, 45:1641-1646)). Barabino 등(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005, 46:2766-2771)은 제어된 환경 챔버에서 저습도 환경에 정상 마우스를 노출시키면 눈물 분비, 술잔 세포 밀도, 및 안구 건조 관련 눈 표면 징후 획득에 상당한 변화를 일으키는 모델을 기술하였다. 그러나 어떠한 단일 동물 모델도 안구 건조증의 병인에 기여하는 면역, 내분비, 신경 및 환경 요인을 적절하게 설명하지 못하고 있다.
항염증제는 안구 건조증을 비롯한 눈 표면 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 코르티코스테로이드는 안구 건조증에 효과적인 항염증 요법이다. 예를 들어, 안구 건조 및 눈물 청소 지연이 있는 64명의 환자를 대상으로 한 4주 이중 차폐 무작위 연구에서 로테프레드놀 에타보네이트 0.5% 안과 현탁액(Lotemax[Bausch and Lomb, 미국 뉴욕주 로체스터 소재]) 1일 4회가 일부 징후와 증상을 개선하는 데 있어 비히클보다 더 효과적임이 확인되었다(Pflugfelder et al, Am J Ophthalmol (2004); 138:444-57). 안구 건조증에 대한 TFOS 2007 보고서는 "미국 연방 규정에서 "등급 표시"를 받은 눈 코르티코스테로이드는 "스테로이드 사용의 내재적 위험이 부종과 염증의 권할 만한 감소를 얻기 위해 받아들여질 때 알레르기성 결막염, 주사 여드름, 표재성 점상 각막염, 대상포진 각막염, 홍채염, 모양체염, 선택된 감염성 결막염과 같은 안검 및 안구 결막, 각막 및 전안부의 스테로이드 반응성 염증 병태"의 ... 치료를 위해 권고된다고 결론을 내리기까지 하였다. 일부 경우에, KCS는 이 스테로이드 반응성 염증 병태 목록에 포함된다(Therapy Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop, 2007. Management and Therapy of Dry Eye Disease: Report of the Management and Therapy Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). 2007;5: 163-178).” 미국 FDA는 이 결론에 동의하지는 않지만, 단기 코스의 스테로이드, 특히 Lotemax는 안구 건조증과 관련된 염증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
다른 항염증제는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)을 포함한다. NSAID는 아라키돈산으로부터 프로스타글란딘 및 트롬복산의 합성에 관여하는 효소인 시클로옥시게나제-1(COX-1) 및 시클로옥시게나제-2(COX-2)를 비롯한 시클로옥시게나제의 활성을 억제한다. 프로스타글란딘과 트롬복산 신호전달은 염증과 면역 조절에 관여한다. 일부 경우에, NSAID는 눈 표면의 염증을 치료하여 안구 건조증을 치료하는 데 사용된다.
안구 건조증의 치료는 또한 눈물액 및 뮤신 생산을 향상시키는 작용제를 통해 달성된다. 예를 들어, P2Y2 수용체의 아고니스트는 눈물액과 뮤신 분비를 증가시키는 것으로 나타났다. 이 메커니즘은 정단 막에서 세포 내 칼슘 및 개방된 클로라이드 채널을 증가시키는 P2Y2 신호전달을 수반하는 것으로 생각된다. P2Y2 수용체는 퓨린성 수용체 패밀리에 속하며, 이는 퓨린 뉴클레오시드 및 퓨린 및 피리미딘 뉴클레오티드에 의한 천연 아고니즘에 기초하여 각각 P1 수용체 및 P2 수용체로 분류되었다. P2 수용체는 생리학적으로 P2X 수용체와 P2Y 수용체의 두 가지 유형으로 더 구분된다. P2Y 수용체는 혈소판 응집, 면역, 지질 대사, 및 뼈 활성을 포함한 다이버 신호전달에 관여한다. 여러 연구에서 망막, 모양체, 및 수정체를 포함한 눈 조직에서 P2X 및 P2Y 수용체의 존재가 또한 입증되었다. 이러한 연구는 P2Y2 수용체가 눈 표면에 위치한 퓨린성 수용체의 주요 아형인 것으로 보인다는 것을 나타낸다. P2Y2 수용체는 또한 레수스 마카크(rhesus macaque)의 결막 상피 술잔 및 장액 세포, 마이봄샘 세엽 및 도관 상피 세포의 눈 조직에 국한되는 것으로 입증되었다.
아지트로마이신
아지트로마이신은 15원 고리를 갖는 매크로라이드 항생제이다. 화학명은 (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸α-L-리보-헥소피라노실)옥시]-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸11-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-b-D-자일로-헥소피라노실]옥시]-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-15-온이고 분자량은 749이고 실험식은 C38H72N2O12이다. 구조식은 다음이다:
아지트로마이신은 감수성 미생물의 50S 리보솜 서브유닛에 결합하여 미생물 단백질 합성을 방해함으로써 작용한다. 국소 안과 환경에서, 아지트로마이신은 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 pH 6.3의 1% 용액으로 제제화된다. 아지트로마이신은 다음 미생물 헤모필루스 인플루엔제(Haemophilus influenzae), 스태필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 미티스(Streptococcus mitis) 군 또는 스트렙토코쿠스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae)의 감수성 분리균에 의해 유발되는 세균성 결막염의 치료에 권고된다. 아지트로마이신 점안액에 대한 추가 정보는 예를 들어 US 6,239,113, 6,569,443 또는 7,056,893에서 찾을 수 있다.
마이봄샘 기능 장애의 비염증성 각질용해 차단 성분 및 수분 결핍을 포함한 염증 관련 안구 건조증을 동시에 다루는 화합물(예를 들어, 각질용해 접합체 및/또는 이중 작용제)이 본원에 기재되어 있다. 일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 급성 요법(예를 들어, 숙련된 전문가 또는 의사에 의한) 또는 만성 요법(예를 들어, 환자의 관리 하에, 또는 대안적으로 숙련된 전문가 또는 의사에 의한)으로서 유용하다. 본원에서 제공되는 화합물은 일부 실시 양태에서 본원에 기재된 분석 및 방법(예를 들어, 실시예에 기재된 바와 같음)을 사용하여 테스트된다. 일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 작용제의 대사로부터 수득한 1차 대사산물이 안구 건조증의 각질용해 성분 및 염증 성분 모두에 대해 작용하기 때문에 당업계에서 상당한 진보를 나타낸다.
본원의 일부 실시 양태에서 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
여기서,
각각의 RQ는 독립적으로 H, RN, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이며, 여기서 적어도 하나 RQ는 RN이고;
RN은 D-La-이고;
D는 각질용해제이고;
La은 링커이다.
일부 실시 양태에서, 화합물은 하기로 표시된 구조를 갖는다:
.
일부 실시 양태에서, 화학식 (I-A)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다:
여기서,
R'는 D-La-이고;
D는 각질용해제이고;
La는 링커이다.
일부 실시 양태에서, La는 하나 이상의 링커 기를 포함하고, 각각의 링커 기는 독립적으로 결합, -O-, -S-, 알킬(알킬레닐), 헤테로알킬(헤테로알킬레닐), 디설피드, 에스테르, 및 카르보닐(>C=O)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 각질용해제는 기(예를 들어, 각질용해기, 예컨대 각질용해 활성을 부여하는 기)의 하나 이상의 기를 포함하고, 각각의 기(예를 들어, 각질용해기)는 독립적으로 티올, 디설피드, 셀레늄(예를 들어, 셀레나이드, 디셀레나이드), 카르복실산 또는 카르복실산으로 대사될 수 있는 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R'은 적어도 하나의 옥소로 치환된, 및 추가로 경우에 따라 치환된 알킬 또는 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R'는
이며,
여기서,
z는 1-6이고;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R8 및 R9는 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
R12는 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로알킬이며, 알킬, 아릴, 또는 헤테로알킬은 경우에 따라 치환된다.
일부 실시 양태에서, R12의 알킬 또는 헤테로알킬은 하나 이상의 치환기로 치환되며, 각각의 치환기는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 히드록실, 티올, 티오에테르, 디설피드, 셀레노, 셀레놀, 설폰, 아미드, 할로, 옥소, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 (예를 들어, 알킬, 헤테로알킬, 히드록실, 티올, 티오에테르, 디설피드, 셀레놀, 설폰, 아미드, 할로, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로) 경우에 따라 치환된다.
일부 실시 양태에서, z는 본원의 다른 곳에 기재되어 있다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R8 및 R9는 본원의 다른 곳에 기재되어 있다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (Ia')의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 또는 입체 이성질체)이 본원에 제공된다:
여기서,
L은 결합, -(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)zO-이며;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R8 및 R9는 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
z는 1-6이고;
X는 존재하지 않거나 -O-이고;
R은 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로시클로알킬이며,
여기서 치환된 알킬은 하나 이상의 알킬 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 알킬 치환기는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환된 헤테로알킬은 하나 이상의 헤테로알킬 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 헤테로알킬 치환기는 독립적으로 -COOH, 치환된 헤테로시클로알킬, 및 티오알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환된 알킬 또는 치환된 헤테로알킬은 추가로 경우에 따라 치환된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 또는 입체 이성질체)이 본원에서 제공된다:
여기서,
L은 결합, -(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)zO-이며;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R8 및 R9는 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
z는 1-6이고;
X는 존재하지 않거나 -O-이고;
R은 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬, 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 알킬(예를 들어, 옥소 및 티올로 추가로 치환됨)로 (N-) 치환됨)이고, 치환된 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 (알킬) 치환기는 독립적으로 -SH, 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 불포화) 시클로알킬, 및 디티올라닐 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 치환된 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 -SH, -COOH, 및 티오알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로시클로알킬은 추가로 경우에 따라 치환된다.
일부 실시 양태에서, L은 결합이다. 일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)(OCR8R9)z- 또는 -(C=O)(OCR8R9)zO-이다. 일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)(OCR8R9)z-이다. 일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)(OCR8R9)zO-이다. 일부 실시 양태에서 z는 1-3이다. 일부 실시 양태에서, z는 1이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C3-알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R8은 H이고 각각의 R9는 C1-C3-알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R8은 H이고 각각의 R9는 CH3이다. 일부 실시 양태에서, R8 및 R9는 H이다. 일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)-이다. 일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)O-이다.
일부 실시 양태에서, X는 존재하지 않는다. 일부 실시 양태에서, X는 -O-이다.
일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)- 또는 -(C=O)OCH(CH3)O-이고 X는 존재하지 않거나 -O-이다.
일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)-이고 X는 존재하지 않는다.
일부 실시 양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)-이고 X는 -O-이다.
일부 실시 양태에서, L은 결합이고 X는 존재하지 않는다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이며, (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 히드록시, 경우에 따라 치환된 알콕시(예를 들어, 옥소 및 히드록시 또는 옥소 및 C1-C3 알콕시로 경우에 따라 치환됨)), 옥소, 경우에 따라 치환된 알킬(예를 들어, 옥소, C1-C4 알킬, 및/또는 히드록시로 추가로 경우에 따라 치환된 알콕시로 경우에 따라 치환됨), 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 경우에 따라 치환된 디옥산(예를 들어, 경우에 따라 메틸로 치환된 1,3 디옥사닐), 디티올라닐, 또는 디티올라닐 옥시드), 히드록시알킬, 티올, 아세트아미드, 치환된 불포화 시클로알킬(예를 들어, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨), 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이며, (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 티올, 아미노, 아세트아미드, 치환된 불포화 시클로알킬(예를 들어, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨), 및 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 디티올라닐 옥시드)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 알킬이며, 알킬은 치환된 헤테로시클로알킬로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 알킬이며, 여기서 치환된 알킬은 하나 이상의 알킬 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 알킬 치환기는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 알킬이며, 알킬은 치환된 헤테로시클로알킬로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 알킬이며, 알킬은 1,2-디티올라닐 옥시드로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 알킬이며, 알킬은 하나 이상의 치환기로 치환되는 치환된 C5-C15 헤테로시클로알킬(예를 들어, 헤테로시클로알킬 고리 내에 하나 이상의 디설피드 및 하나 이상의 아미드를 갖는 C12 헤테로시클로알킬)로 치환되며, 적어도 하나의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 옥소, 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 치환된 알킬은 추가로 경우에 따라 치환된다.
일부 실시 양태에서, L은 결합이고, X는 존재하지 않고, R은 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이며, (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 티올, 아미노, 아세트아미드, 치환된 불포화 시클로알킬(예를 들어, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨), 및 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 디티올라닐 옥시드)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이며,
여기서,
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
p는 1-10의 정수이고;
q는 1-3의 정수이다.
일부 실시 양태에서, q는 1이고 p는 3-5의 정수이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 H이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 하나 이상의 -C-O-C-을 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 하나 이상의 에스테르, 하나 이상의 카르보네이트, 하나 이상의 아미드, 및/또는 하나 이상의 디설피드를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 하나 이상의 에스테르, 하나 이상의 아미드, 및/또는 하나 이상의 디설피드를 포함하는 치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1개의 카르보네이트를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 에스테르를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1개의 에스테르를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1개의 에스테르 및 1개의 카르보네이트를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 에스테르 및 1개의 아미드를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1개의 에스테르 및 1개 아미드를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 아미드를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 디설피드를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1개의 디설피드를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 디설피드 및 1개의 에스테르를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 디설피드 및 1개의 아미드를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이며, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 경우에 따라 치환된 C1-C6 알킬, 아세트아미드, 히드록시, 헤테로시클로알킬, 티올, 티오알킬, 아미노, 및 카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이며, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 티오알킬, 아미노, 카르복실산, C1-C6 알킬, 아세트아미드, 티올, 옥소, 및 경우에 따라 치환된 (예를 들어, N-부착된) 헤테로시클로알킬(예를 들어, 카르복실산으로 경우에 따라 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이며, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 치환된 C1-C6 알킬로 치환되고, C1-C6 알킬은 경우에 따라 하나 이상의 추가의 치환기로 추가로 치환된 헤테로알킬로 치환되며, 각각의 추가의 치환기는 독립적으로 히드록시, 카르복실산, 경우에 따라 치환된 N-치환된 피롤리디닐(예를 들어, 카르복실산으로 경우에 따라 치환됨))로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이며, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 헤테로시클로알킬로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R은 치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이며, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 1,2-디티올란, 1,2-디티올란 옥시드, 경우에 따라 치환된 디옥산(예를 들어, 경우에 따라 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환됨), (예를 들어, N-치환된) 피롤리딘(예를 들어, 알킬(예를 들어, 옥소, 티올, 및 C1-C3 알킬로 추가로 치환됨)로 치환됨), 또는 치환된 (예를 들어, N-부착된) 피롤리딘(예를 들어, 카르복실산으로 치환됨)로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이며, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 아세트아미드 및 카르복실산으로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 -COOH, -CH2SH, 및/또는 경우에 따라 치환된 N-부착된 헤테로시클로알킬로 치환되고, 하나 이상의 기타 치환기로 추가로 치환되며, 각각의 치환기는 독립적으로 아세트아미드, 아미노, C1-C6 알킬, 티올, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R은 헤테로알킬 사슬 내에 2개의 디설피드 결합을 포함하는 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 -COOH 또는 치환된 N-부착된 헤테로시클로알킬로 치환되고, 하나 이상의 기타 치환기로 추가로 치환되며, 각각의 치환기는 독립적으로 아세트아미드 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R은 헤테로알킬 사슬 내에 1개의 디설피드 결합을 포함하는 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 아세트아미드, -COOH, 및 -SH로 치환된다.
일부 실시 양태에서, L은 결합이고, X는 존재하지 않고, R은 치환된(예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이며, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 티오알킬, 아미노, 카르복실산, C1-C6 알킬, 아세트아미드, 티올, 옥소, 및 경우에 따라 치환된 (예를 들어, N-부착된) 헤테로시클로알킬(예를 들어, 카르복실산으로 경우에 따라 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R은
이며:
여기서,
R5는 -SR1c이고;
R1c는 치환된 알킬 또는 치환된 헤테로알킬이며,
여기서 알킬은 하나 이상의 알킬 치환기로 치환되며, 각각의 알킬 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로알킬은 하나 이상의 헤테로알킬 치환기로 치환되며, 각각의 헤테로알킬 치환기는 독립적으로 옥소, 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R10 및 R11의 둘은 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
S는 1-10의 정수이다.
일부 실시 양태에서, R6, R7, R10 및 R11은 각각 H이고, s는 1-3이다.
일부 실시 양태에서, R1c는 카르복실산으로 치환된 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R1c는 하나 이상의 알킬 치환기로 치환된 알킬이며, 각각의 알킬 치환기는 독립적으로 카르복실산 및 아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R5는
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 분지형 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R-X-L은
이다.
일부 실시 양태에서, R-X-L은
이다.
일부 실시 양태에서, R-X-L은
이다.
일부 실시 양태에서, R은 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 알킬(예를 들어, 옥소 및 티올로 추가로 치환됨)로 N-치환됨)이다.
일부 실시 양태에서, R은 알킬로 N-치환된 헤테로시클로알킬이며, 알킬은 옥소 및/또는 티올로 추가로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은 하나 이상의 각질용해기의 라디칼(예를 들어, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 독립적으로 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 포함한다.
일부 실시 양태에서, R은 하나 이상의 각질용해기의 라디칼을 포함하며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 독립적으로 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R은 하나 이상의 각질용해기의 티올 라디칼을 포함하며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 티올 라디칼은 독립적으로 티오글리콜산(TGA)의 티올 라디칼, 티오락트산(TLac)의 티올 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 티올 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 티올 라디칼, 시스테인(Cys)의 티올 라디칼, 글루타티온(GSH)의 티올 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 티올 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 티올 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 각질용해제의 (예를 들어, 티올) 라디칼은 하나 이상의 각질용해기의 (예를 들어, 티올) 라디칼을 포함하며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (예를 들어, 티올) 라디칼은 독립적으로 [Lac-Lac]·, [Lac-NAC]·, [Cys-Cys]·, [diHLip-NAC-NAC]·, [diHLip-NAC]·, [diHLip-Cap-Cap]·, [diHLip-Cap]·, [diHLip-Cys-Cys]·, [diHLip-Cys]·, [diHLip-Lipox-Lipox]·, 및 [diHLip-Lipox]·로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 각질용해제의 (예를 들어, 티올) 라디칼은 하나 이상의 각질용해기의 (예를 들어, 티올) 라디칼을 포함하며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (예를 들어, 티올) 라디칼은 독립적으로 [Lac-Lac]·, [Cys-Cys]·, [diHLip-NAC-NAC]·, [diHLip-NAC]·, [diHLip-Cap-Cap]·, [diHLip-Cap]·, [diHLip-Cys-Cys]·, [diHLip-Cys]·, [diHLip-Lipox-Lipox]·, 및 [diHLip-Lipox]·로 이루어진 군으로부터 선택된다.
달리 언급하지 않는 한, 라디칼(또는 ·)은 홀전자를 갖는 분자이다. 일부 실시 양태에서, 라디칼은 헤테로원자의 라디칼(예를 들어, -O·, -N·, 또는 -S·)이다. 일부 실시 양태에서, 라디칼(예를 들어, 홑전자를 갖는 분자)은 또 다른 분자의 또 다른 홑전자와 쌍을 이루어 쌍을 이룬 전자를 형성한다. 일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 각질용해제의 라디칼은 본원에서 제공되는 임의의 화합물과 쌍을 이룬다. 일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 각질용해제의 제1 라디칼은 본원에서 제공되는 각질용해제의 제2 라디칼과 쌍을 이룬다.
일부 실시 양태에서, 각질용해기의 라디칼은 분자의 나머지 부분에 대한 R의 부착 지점이다. 일부 실시 양태에서, R(의 티올 라디칼)은 각각 독립적으로 분자의 나머지 부분에 부착되어 이황화 결합을 형성한다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은
이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 1에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 2에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 3에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 4에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 5에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 6에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 7에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 8에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 9에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 10에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 11에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 12에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 13에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 14에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 15에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 16에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 17에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 18에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 19에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 20에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 24에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 25에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 26에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 28에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 29에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 31에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 32에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 33에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 34에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 35에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 36에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 37에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 38에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 40에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 41에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 42에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 43에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 44에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 45에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 46에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 47에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 48에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 49에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 50에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, R은 화합물 51에 언급된 라디칼이다.
일부 실시 양태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물이 아니다:
.
화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 또는 입체 이성질체)이 본원에서 제공된다:
여기서,
L은 결합, -(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)zO-이며;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R8 및 R9는 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
z는 1-6이고;
X는 존재하지 않거나 -O-이고;
Rx는
이며:
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 -H 또는 -SR1c이고;
각각의 R1c는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬(예를 들어, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, -COOH로 치환된 N-부착된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 선택됨) 또는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬(예를 들어, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이고;
각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R2a 및 R2b, R2c 및 R2d, 또는 R2e 및 R2f의 둘은 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
m은 1-10의 정수이고;
n 및 o는 각각 독립적으로 0-3의 정수이다.
본원의 일부 실시 양태에서 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 또는 입체 이성질체)이 제공된다:
여기서,
L은 결합, -(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)zO-이며;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R8 및 R9는 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
z는 1-6이다;
X는 존재하지 않거나 -O-이고;
Rx는
이며;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 -H 또는 -SR1c이고;
각각의 R1c는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬(예를 들어, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, -COOH로 치환된 N-부착된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 선택됨) 또는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬(예를 들어, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이고;
각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R2a 및 R2b, R2c 및 R2d, 또는 R2e 및 R2f는 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
m은 1-10의 정수이고;
n 및 o는 각각 독립적으로 1-3의 정수이다.
일부 실시 양태에서, o는 0이다.
일부 실시 양태에서, o는 0이고, Rx는
이다.
일부 실시 양태에서, o는 0이고 n은 2이다.
일부 실시 양태에서, o는 0이고, n은 2이고, Rx는
이다.
일부 실시 양태에서, o는 0이고 n은 1이다.
일부 실시 양태에서, o는 0이고, n은 1이고, Rx는
이다.
일부 실시 양태에서, m은 3-5의 정수이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 H이다.
일부 실시 양태에서, Rx는
이며,
여기서,
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 -H 또는 -SR1c이고;
각각의 R1c는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬(예를 들어, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, -COOH로 치환된 N-부착된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 선택됨) 또는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬(예를 들어, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이다.
일부 실시 양태에서, Rx는
이며,
여기서,
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 -H 또는 -SR1c이고;
각각의 R1c는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬(예를 들어, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, -COOH로 치환된 N-부착된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 선택됨) 또는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬(예를 들어, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이다.
일부 실시 양태에서, R1a는 -H 또는 -SR1c이고 R1b는 -SR1c이거나, R1a는 -SR1c이고 R1b는 H 또는 -SR1c이다. 일부 실시 양태에서, R1a 및 R1b는 각각-SR1c이다.
일부 실시 양태에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 라디칼(예를 들어, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 독립적으로 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 포함한다.
일부 실시 양태에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 라디칼이며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 독립적으로 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 (티올) 라디칼을 포함하며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (티올) 라디칼은 독립적으로 티오글리콜산(TGA)의 (티올) 라디칼, 티오락트산(TLac)의 (티올) 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 (티올) 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 (티올) 라디칼, 시스테인(Cys)의 (티올) 라디칼, 글루타티온(GSH)의 (티올) 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 (티올) 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 (티올) 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 티올 라디칼이며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 티올 라디칼은 독립적으로 티오글리콜산(TGA)의 티올 라디칼, 티오락트산(TLac)의 티올 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 티올 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 티올 라디칼, 시스테인(Cys)의 티올 라디칼, 글루타티온(GSH)의 티올 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 티올 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 티올 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 각질용해제의 (예를 들어, 티올) 라디칼은 하나 이상의 각질용해기의 (예를 들어, 티올) 라디칼을 포함하며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (예를 들어, 티올) 라디칼은 독립적으로 [Lac-Lac]·, [Lac-NAC]·, [Cys-Cys]·, [diHLip-NAC-NAC]·, [diHLip-NAC]·, [diHLip-Cap-Cap]·, [diHLip-Cap]·, [diHLip-Cys-Cys]·, [diHLip-Cys]·, [diHLip-Lipox-Lipox]·, 및 [diHLip-Lipox]·로 이루어진 군으로부터 선택된다.
달리 언급하지 않는 한, 라디칼(또는 ·)은 홀전자를 갖는 분자이다. 일부 실시 양태에서, 라디칼은 헤테로원자의 라디칼(예를 들어, -O·, -N·, 또는 -S·)이다. 일부 실시 양태에서, 라디칼(예를 들어, 홑전자를 갖는 분자)은 또 다른 분자의 또 다른 홑전자와 쌍을 이루어 쌍을 이룬 전자를 형성한다. 일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 각질용해제의 라디칼은 본원에서 제공되는 임의의 화합물과 쌍을 이룬다. 일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 각질용해제의 제1 라디칼은 본원에서 제공되는 각질용해제의 제2 라디칼과 쌍을 이룬다.
일부 실시 양태에서, 각질용해기의 티올 라디칼은 분자의 나머지에 대한 R1a 및/또는 R1b의 부착점이다. 일부 실시 양태에서, R1a 및/또는 R1b는 분자의 나머지 부분에 부착되어 이황화 결합을 형성한다.
일부 실시 양태에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 -H 또는
이다.
일부 실시 양태에서, R1a 및 R1b는 동일하다. 일부 실시 양태에서, R1a 및 R1b는 상이하다.
일부 실시 양태에서, Rx는
이며,
여기서,
각각의 R1c는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬(예를 들어, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, -COOH로 치환된 N-부착된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 선택됨) 또는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬(예를 들어, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이다.
일부 실시 양태에서, Rx는
이며,
여기서,
각각의 R1c는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬(예를 들어, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, -COOH로 치환된 N-부착된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 선택됨) 또는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬(예를 들어, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬 또는 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이며, 치환된 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, -COOH로 치환된 N-부착된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬이며, 치환된 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R1a, R1b, 및 각각의 R1c는 각각 독립적으로 카르복실산 또는 에스테르인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시 양태에서, R1a, R1b, 및 각각의 R1c는 각각 독립적으로 카르복실산(예를 들어, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시 양태에서, R1a는 카르복실산(예를 들어, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시 양태에서, R1b는 카르복실산(예를 들어, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 카르복실산(예를 들어, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시 양태에서, R1a, R1b, 및 각각의 R1c는 각각 독립적으로 에스테르(예를 들어, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시 양태에서, R1a는 에스테르(예를 들어, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시 양태에서, R1b는 에스테르(예를 들어, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 에스테르(예를 들어, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다.
일부 실시 양태에서, R1a, R1b, 및/또는 R1c의 -(C=O)OH는 에스테르화된다(예를 들어, -(C=O)OH 또는 -(C=O)O-C1-C4알킬). 일부 실시 양태에서, C1-C4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 t-부틸이다.
본원의 일부 실시 양태에서 화학식 (Ic)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 또는 입체 이성질체)이 제공된다:
여기서,
L은 결합, -(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)zO-이며;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R8 및 R9는 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
z는 1-6이고;
X는 존재하지 않거나 -O-이고;
Ry는
이며,
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
p는 1-10의 정수이고;
q는 1-3의 정수이다.
일부 실시 양태에서, q는 1이다.
일부 실시 양태에서, p는 3-5의 정수이다. 일부 실시 양태에서, p는 4이다. 일부 실시 양태에서, q는 1이고 p는 4이다.
일부 실시 양태에서, q는 1이고 p는 3-5의 정수이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 H이다.
일부 실시 양태에서, Ry는
이다.
일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 임의의 화합물의 설폭시드는 라세미체이다. 일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 임의의 화합물의 설폭시드는 거울상 이성질체이다. 일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 임의의 화합물의 설폭시드는 (R) 또는 (S)인 입체화학을 갖는다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (Id)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 또는 입체 이성질체)이 본원에서 제공된다:
여기서,
L은 결합, -(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)zO-이며;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R8 및 R9는 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
z는 1-6이고;
X는 존재하지 않거나 -O-이고;
Rz는
이며,
R5는 -SR1c이고;
R1c는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬(예를 들어, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, -COOH로 치환된 N-부착된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 선택됨) 또는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬(예를 들어, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R10 및 R11의 둘은 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
S는 1-10의 정수이다.
일부 실시 양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들어, 옥소로 경우에 따라 치환된 C1-C3 알킬)이다. 일부 실시 양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 옥소로 경우에 따라 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 -(C=O)CH3이다. 일부 실시 양태에서, R6은 H이고 R7은 H 또는 -(C=O)CH3이다. 일부 실시 양태에서, R6은 H이고 R7은 -(C=O)CH3이다. 일부 실시 양태에서, R6 및 R7은 H이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R10 및 R11은 H이다.
일부 실시 양태에서, s는 1-3이다. 일부 실시 양태에서, s는 1이다. 일부 실시 양태에서, s는 1이고 R10 및 R11은 H이다.
일부 실시 양태에서, R6, R7, R10 및 R11은 각각 H이고, s는 1-3이다.
일부 실시 양태에서 R1c는 치환된 알킬 또는 치환된 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R1c는 카르복실산으로 치환된 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R1c는 하나 이상의 알킬 치환기로 치환된 알킬이며, 각각의 알킬 치환기는 독립적으로 카르복실산 및 아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서 R1c는 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 하나 이상의 헤테로알킬 치환기로 치환되며, 각각의 헤테로알킬 치환기는 독립적으로 옥소, 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R1c는 카르복실산으로 치환된 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, R1c는 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 -COOH 및 옥소로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R1c는 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 옥소 및 아세트아미드로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R1c는 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 C1-C3 알킬, 옥소, 및 치환된 N-부착된 헤테로시클로알킬로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R1c는 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 -COOH, C1-C3 알킬, 옥소, 및 티올로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R5는 하나 이상의 각질용해기의 라디칼(예를 들어, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 독립적으로 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 포함한다.
일부 실시 양태에서, R5는 하나 이상의 각질용해기의 라디칼이며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 독립적으로 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R5는 하나 이상의 각질용해기의 (티올) 라디칼을 포함하며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (티올) 라디칼은 독립적으로 티오글리콜산(TGA)의 (티올) 라디칼, 티오락트산(TLac)의 (티올) 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 (티올) 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 (티올) 라디칼, 시스테인(Cys)의 (티올) 라디칼, 글루타티온(GSH)의 (티올) 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 (티올) 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 (티올) 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서 R5는 하나 이상의 각질용해기의 티올 라티칼이고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 티올 라디칼은 독립적으로 티오글리콜산(TGA)의 티올 라디칼, 티오락트산(TLac)의 티올 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 티올 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 티올 라디칼, 시스테인(Cys)의 티올 라디칼, 글루타티온(GSH)의 티올 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 티올 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 티올 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 각질용해제의 (예를 들어, 티올) 라디칼은 하나 이상의 각질용해기의 (예를 들어, 티올) 라디칼을 포함하고, 하나 이상의 각질용해기 각각의 (예를 들어, 티올) 라디칼은 독립적으로 [Lac-Lac]·, [Lac-NAC]·, [Cys-Cys]·, [diHLip-NAC-NAC]·, [diHLip-NAC]·, [diHLip-Cap-Cap]·, [diHLip-Cap]·, [diHLip-Cys-Cys]·, [diHLip-Cys]·, [diHLip-Lipox-Lipox]·, 및 [diHLip-Lipox]·로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 각질용해기의 티올 라디칼은 분자의 나머지에 대한 R5의 부착점이다. 일부 실시 양태에서, R5는 분자의 나머지 부분에 부착되어 이황화 결합을 형성한다.
일부 실시 양태에서, R5는
이다.
일부 실시 양태에서, Rz는
이다.
일부 실시 양태에서, R7은 H 또는 -(C=O)CH3이다. 일부 실시 양태에서, R7은 H이다. 일부 실시 양태에서, R7은 -(C=O)CH3이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬 또는 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이며, 치환된 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, -COOH로 치환된 N-부착된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬이며, 치환된 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, R5 및 각각의 R1c는 각각 독립적으로 카르복실산 또는 에스테르인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시 양태에서, R5 및 각각의 R1c는 각각 독립적으로 카르복실산 (예를 들어, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시 양태에서, R5 및 각각의 R1c는 각각 독립적으로 에스테르(예를 들어, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다.
일부 실시 양태에서, R5 및/또는 R1c의 -(C=O)OH는 경우에 따라 에스테르화된다(예를 들어, -(C=O)OH 또는 -(C=O)O-C1-C4알킬). 일부 실시 양태에서, C1-C4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 t-부틸이다.
본원의 일부 실시 양태에서, 표 1에 제공된 구조를 갖는 화합물, 그의 입체 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 입체 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[표 1]
본원에서 제공되는 ""의 각각의 열거는 달리 언급되지 않는 한 다음의 구체적이고 명시적인 열거를 포함한다:
.
본원에서 기재되는 반응에 사용되는 화합물은 상업적으로 이용 가능한 화학 물질 및/또는 화학 문헌 또는 본 개시 내용에 기재된 화합물로부터 출발하여 유기 합성 기술에 따라 제조된다. "상업적으로 이용 가능한 화학 물질"은 Acros Organics(미국 펜실베이니아주 피츠버그 소재), Aldrich Chemical(미국 위스콘신주 밀워키 소재, Sigma Chemical 및 Fluka 포함), Apin Chemicals Ltd.(영국 밀턴 파크 소재), Avocado Research(영국 란카셔 소재), BDH Inc.(캐나다 토론토 소재), Bionet(영국 콘월 소재), Chemservice Inc.(미국 펜실베이니아주 웨스트체스터 소재), Crescent Chemical Co.(미국 뉴욕주 하포그 소재), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company(미국 뉴욕주 로체스터 소재), Fisher Scientific Co.(미국 펜실베이니아주 피츠버그 소재), Fisons Chemicals(영국 레스터셔 소재), Frontier Scientific(미국 유타주 로건 소재), ICN Biomedicals, Inc.(미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재), Key Organics(영국 콘월 소재), Lancaster Synthesis(미국 뉴햄프셔주 윈드햄 소재), Maybridge Chemical Co. Ltd.(영국 콘월 소재), Parish Chemical Co.(미국 유타주 오렘 소재), Pfaltz & Bauer, Inc.(미국 코네티컷주 워터베리 소재), Polyorganix(미국 텍사스주 휴스턴 소재), Pierce Chemical Co.(미국 일리노이주 록퍼드 소재), Riedel de Haen AG(독일 하노버 소재), Spectrum Quality Product, Inc.(미국 뉴저지주 뉴브런즈윅 소재), TCI America(미국 오레곤주 포틀랜드 소재), Trans World Chemicals, Inc.(미국 메릴랜드주 록빌 소재), 및 Wako Chemicals USA, Inc.(미국 버지니아주 리치몬드 소재)를 포함하는 표준 상용 공급원으로부터 구입한다.
본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 설명하거나 제조를 기술하는 소논문에 대한 참조를 제공하는 적합한 참고 서적 및 논문은 예를 들어 "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2판, Academic Press, New York (1983); H. 0. House, "Modern Synthetic Reactions", 2판, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif (1972); T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2판, John Wiley & Sons, New York (1992); J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4판, Wiley-Interscience, New York (1992)을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 설명하거나 제조를 기술하는 소논문에 대한 참조를 제공하는 추가의 적합한 참조 서적 및 논문은 예를 들어 Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", 2판, 개정 및 확대판 (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2판 (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4판 (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-2987 l -1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7판 (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2판 (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, 8권; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, 55권 이상; 및 "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, 73권을 포함한다.
구체적이고 유사한 반응물은 경우에 따라 온라인 데이터베이스를 통해서뿐만 아니라 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 이용 가능한 American Chemical Society의 Chemical Abstract Service에 의해 준비된 화학 물질의 인덱스를 통해 확인된다(더 자세한 내용은 미국 워싱턴 D.C. 소재의 American Chemical Society에 문의). 카탈로그에 상업적으로 이용 가능하지 않은 화학 물질은 경우에 따라 맞춤형 화학 합성 회사에서 제조될 수 있으며, 여기에서 많은 표준 화학 공급업체(예를 들어, 상기에 나열된 공급업체)가 맞춤형 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 각질용해 접합체의 약학적 염의 제조 및 선택에 대한 참고 문헌은 P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002이다.
일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 또는 표 1 중 어느 하나로 표시되는 화합물이다. 일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 다른 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 예를 들어, 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))에 기술된 바와 같이 선택된 투여 경로 및 표준 약학 관행을 기초로 하여 선택된 약학적으로 적합한 또는 허용 가능한 담체(약학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 담체로도 지칭됨)와 조합된다.
본원의 일부 실시 양태에서 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 적어도 하나의 각질용해 접합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 담체(들)(또는 부형제(들))는 담체가 조성물의 다른 성분과 상용성이고 조성물의 수용자(즉, 대상체)에게 유해하지 않은 경우 허용 가능하거나 적합하다.
일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 또는 표 1 중 어느 하나로 표시되는 화합물)은 예를 들어, 합성 방법의 하나 이상의 단계에서 생성되는 미반응 중간체 또는 합성 부산물과 같은 다른 유기 소분자를 예를 들어 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만 또는 약 0.1% 미만 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
적합한 경구 제형은 예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴, 메틸셀룰로오스 또는 소화관에서 쉽게 용해되는 다른 적합한 물질의 정제, 알약, 사셰, 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 예를 들어, 약학 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 활석, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 탄산마그네슘 등을 포함하는 적합한 무독성 고체 담체가 사용된다(예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005) 참조)
일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 또는 표 1 중 어느 하나로 표시되는 화합물) 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, 약학 조성물은 안과 투여에 적합하다. 일부 실시 양태에서, 약학 조성물은 국소 안과 투여에 적합하다. 일부 실시 양태에서, 국소 안과 투여는 눈 안 및/또는 눈 주위, 예컨대 눈꺼풀 가장자리에 투여이다. 일부 실시 양태에서, 국소 안과 투여는 눈 표면 및 눈꺼풀의 내부 표면에 대한 투여이다.
일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 각질용해 접합체(예컨대 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 또는 표 1 중 어느 하나로 표시되는 화합물)는 눈에 국소 투여하기 위한 용액 또는 현탁액으로 제제화된다.
일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 각질용해 접합체(예컨대 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia’), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 또는 표 1 중 어느 하나로 표시되는 화합물)는 주사 투여용으로 제제화된다. 일부 경우에, 주사 제제는 수성 제제이다. 일부 경우에, 주사 제제는 비수성 제제이다. 일부 경우에, 주사 제제는 참기름 등과 같은 유성 제제이다.
일부 실시 양태에서, 본원에서 제공되는 바와 같은 적어도 하나의 각질용해 접합체를 포함하는 조성물의 용량은 환자(예를 들어, 인간) 상태, 즉 일반적인 건강 상태, 연령 및 기타 요인에 따라 상이하다.
본원의 일부 실시 양태에서 제공되는 약학 조성물은 치료(또는 예방)될 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 환자의 상태, 환자의 질환의 종류 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태, 투여 방법 등과 같은 요인에 따라 적절한 용량, 적절한 투여 기간 및 빈도가 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료적 및/또는 예방적 이점(예를 들어, 더 빈번한 완전 또는 부분 관해, 또는 더 긴 무병 및 /또는 전체 생존, 또는 증상 중증도 감소와 같은 개선된 임상 결과)을 제공하기에 충분한 양의 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정된다. 최적 용량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액량에 따라 다르다.
다른 실시 양태에서, 본원에 기재된 국소 조성물은 약학적으로 적합한 또는 허용 가능한 담체(예를 들어, 약학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 담체)와 조합된다. 예시적인 부형제는 예를 들어, 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기술되어 있다.
각질용해 접합체를 이용한 치료 방법
일부 실시 양태에서, 피부과 또는 안과 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (Ia), 화학식 (Ia’), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 또는 표 1 중 어느 하나로 표시되는 화합물과 같이 본원에서 제공되는 임의의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에서 제공되는 임의의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 (예를 들어, 약학) 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, 국소 안과 투여에 적합한 용액 또는 현탁액의 형태의 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, 국소 안과 투여는 눈 안 및/또는 눈 주위, 예컨대 눈꺼풀 가장자리에 투여이다. 일부 실시 양태에서, 국소 안과 투여는 눈 표면 및 눈꺼풀의 내부 표면에 대한 투여이다.
일부 실시 양태에서, 피부과 또는 안과 질환 또는 장애는 (예를 들어, 눈 또는 피부의) 염증 또는 과다각화증이다. 일부 실시 양태에서, 피부과 또는 안과 질환 또는 장애는 눈 또는 피부(예를 들어 눈 표면)의 염증 또는 과다각화증이다. 일부 실시 양태에서, 피부과 또는 안과 질환 또는 장애는 마이봄샘 기능 장애 (MGD), 안구 건조증(DED), 이식편대 숙주병의 눈 증상, 춘추 각결막염, 아토피성 각결막염, 코넬리아 드 랑게 증후군, 증발성 안질환, 수분 결핍 안구 건조증,　안검염, 및 지루성 안검염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 피부과 또는 안과 질환 또는 장애는 예를 들어, 마이봄샘 기능 장애(MGD), 안구 건조증(DED), 이식편대 숙주병의 눈 증상, 춘추 각결막염, 아토피성 각결막염, 코넬리아 드 랑게 증후군, 증발성 안질환, 수분 결핍 안구 건조증,　안검염, 지루성 안검염, 또는 이들의 임의의 조합과 같은 (예를 들어, 눈 또는 피부의) 염증 또는 과다각화증이다.
일부 실시 양태에서, 안과 질환 또는 장애는 건성안, 눈꺼풀 경계부 상피병증(LWE), 콘택트렌즈 불편감(CLD), 안구 건조증, 증발성 안구 건조증, 수분 결핍 안구 건조증, 안검염, 각막염, 마이봄샘 기능 장애, 결막염, 눈물샘 장애, 콘택트렌즈 관련 병태 및 눈의 전방 표면의 염증, 눈의 전방 표면의 감염, 및 눈의 전방 표면의 자가면역 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
눈 표면 장애의 치료를 필요로 하는 개인에게 각질용해 접합체의 국소 투여를 포함하는, 이를 필요로 하는 개인에서 눈 표면 장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, 투여는 건강관리 제공자의 도움으로 일어난다(예를 들어, 이 카테고리는 각질용해 접합체의 급성 및 유지 사용 모두를 포함함). 일부 실시 양태에서 급성 사용은 더 강력한 각질용해 접합체를 필요로 한다(작용제의 농도 또는 작용제의 고유 활성 면에서). 일부 실시 양태에서, 유지 사용은 더 낮은 농도의 작용제, 또는 더 낮은 고유 활성을 갖는 작용제의 사용을 허용한다. 일부 실시 양태에서, 유지 사용은 일부 실시 양태에서, 건강관리 제공자에게 정기적으로 방문하는 환자를 포함한다. 급성 사용 및 유지 관리 사용 모두 경우에 따라 눈 보호 기구 또는 장치의 사용을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 급성 사용은 건강관리 제공자에 의해 수행되고, 유지 사용은 환자 또는 비의료 제공자에 의해 수행된다. 일부 실시 양태에서, 투여는 건강관리 제공자의 능동적인 도움으로 발생하지 않는다(예를 들어, 오히려 환자가 자신의 눈꺼풀 가장자리에 각질용해 접합체를 적용하는 것을 포함함). 일부 실시 양태에서, 이러한 투여는 연장된 기간에 걸쳐 발생한다(예를 들어, 이 환자 투여 다중 투여 모드를 기술하는 한 가지 방식은 만성적 사용임). 일부 실시 양태에서, 각질용해 접합체의 상이한 또는 제2 제제가 만성적 또는 환자-투여용으로 사용된다. 일부 실시 양태에서, 상이한 또는 제2 제제는 더 낮은 농도의 각질용해 접합체를 이용한다. 일부 실시 양태에서, 제2 또는 상이한 제제는 제1 제제보다 더 낮은 활성을 갖는 각질용해 접합체를 이용한다.
본 방법은 또한 (예를 들어, 본원에서 제공되는 각질용해 접합체의 만성 및/또는 유지 관리 투여가 뒤따르는) 마이봄샘에서 폐쇄의 물리적 제거를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
일부 실시 양태에서, 마이봄샘 기능 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 안과적으로 허용 가능한 담체에 치료 유효량의 적어도 하나의 각질용해 접합체를 포함하는 조성물을 환자에게 국소 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, 안과적으로 허용 가능한 담체에 치료 유효량의 적어도 하나의 각질용해 접합체를 포함하는 조성물의 국소 투여는 마이붐 생성을 향상시킨다.
일부 실시 양태에서, 안과적으로 허용 가능한 담체에 치료 유효량의 적어도 하나의 각질용해 접합체를 포함하는 조성물의 국소 투여는 각질화된 폐쇄가 완화될 때까지 일어난다. 일부 실시 양태에서, 안과적으로 허용 가능한 담체에 치료 유효량의 적어도 하나의 각질용해 접합체를 포함하는 조성물의 국소 투여는 각질화된 폐쇄가 완화된 후 주기적으로 발생한다. 일부 실시 양태에서, 안과적으로 허용 가능한 담체에 치료 유효량의 적어도 하나의 각질용해 접합체를 포함하는 조성물의 국소 투여는 단일 투여이다. 일부 실시 양태에서, 안과적으로 허용 가능한 담체에 치료 유효량의 적어도 하나의 각질용해 접합체를 포함하는 조성물의 국소 투여는 주기적인 투여이다. 일부 실시 양태에서, 안과적으로 허용 가능한 담체에 치료 유효량의 적어도 하나의 각질용해 접합체를 포함하는 조성물의 국소 투여는 1일 1회 발생한다. 일부 실시 양태에서, 안과적으로 허용 가능한 담체에 치료 유효량의 적어도 하나의 각질용해 접합체를 포함하는 조성물의 국소 투여는 1일 2회 발생한다. 일부 실시 양태에서, 안과적으로 허용 가능한 담체에 치료 유효량의 적어도 하나의 각질용해 접합체를 포함하는 조성물의 국소 투여는 1일 2회 이상 발생한다.
일부 실시 양태에서, 안과적으로 허용 가능한 담체에 치료 유효량의 적어도 하나의 각질용해 접합체를 포함하는 국소 투여용 조성물은 용액이다. 일부 실시 양태에서, 안과적으로 허용 가능한 담체에 치료 유효량의 적어도 하나의 각질용해 접합체를 포함하는 국소 투여용 조성물은 점안액으로서 국소 투여에 적합한 용액이다. 일부 실시 양태에서, 안과적으로 허용 가능한 담체에 치료 유효량의 적어도 하나의 각질용해 접합체를 포함하는 국소 투여용 조성물은 겔, 안구 삽입물, 스프레이 또는 다른 국소 안구 전달 방법이다. 일부 실시 양태에서, 안과적으로 허용 가능한 담체에 치료 유효량의 적어도 하나의 각질용해 접합체를 포함하는 국소 투여용 조성물은 반고체이다. 일부 실시 양태에서, 안과적으로 허용 가능한 담체에 치료 유효량의 적어도 하나의 각질용해 접합체를 포함하는 국소 투여용 조성물은 균질하다. 일부 실시 양태에서, 안과적으로 허용 가능한 담체에 치료 유효량의 적어도 하나의 각질용해 접합체를 포함하는 국소 투여용 조성물은 분산액이다. 일부 실시 양태에서, 안과적으로 허용 가능한 담체에 치료 유효량의 적어도 하나의 각질용해 접합체를 포함하는 국소 투여용 조성물은 친수성이다. 일부 실시 양태에서, 국소 투여용 조성물은 안과적으로 허용 가능한 담체 및 유지성 베이스에 치료 유효량의 적어도 하나의 각질용해 접합체를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 국소 투여용 조성물은 안과적으로 허용 가능한 담체 및 적어도 하나의 안과적으로 허용 가능한 부형제에 치료 유효량의 적어도 하나의 각질용해 접합체를 포함한다.
일부 실시 양태에서 각질용해 접합체를 포함하는 조성물의 국소 투여를 포함하는, MGD 치료를 필요로 하는 환자에서 MGD를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, 각질용해 접합체를 포함하는 조성물의 국소 투여는 주 1회 발생한다. 일부 실시 양태에서, 각질용해 접합체를 포함하는 조성물의 국소 투여는 주 2회 발생한다. 일부 실시 양태에서, 각질용해 접합체를 포함하는 조성물의 국소 투여는 격일로 발생한다. 일부 실시 양태에서, 각질용해 접합체를 포함하는 조성물의 국소 투여는 매일 발생한다. 일부 실시 양태에서, 각질용해 접합체를 포함하는 조성물의 국소 투여는 하루에 여러 번 발생한다.
일부 실시 양태에서, 방법은 급성 치료 시나리오에서 본원에서 제공되는 화합물 또는 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 방법은 치료에 대해 나이브()한 환자의 치료를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 방법은 만성 치료 시나리오에서 본원에서 제공되는 화합물 또는 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 방법은 유지 요법 시나리오에서 본원에서 제공되는 화합물 또는 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 급성 치료 시나리오에서, 각질용해 접합체의 투여량은 만성 치료 시나리오 또는 유지 요법 시나리오에서 사용되는 각질용해 접합체 투여량보다 높을 수 있다. 급성 치료 시나리오에서, 각질용해 접합체는 만성 치료 시나리오에서 사용되는 각질용해 접합체와 상이할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 요법의 과정은 요법의 초기 단계에서 급성 치료 시나리오로 시작하고 나중에 만성 치료 시나리오 또는 유지 요법 시나리오로 전환된다. 일부 실시 양태에서, 급성 치료 시나리오에서 투여되는 마이봄샘 개방 약리 작용제는 각질용해제 및/또는 각질형성제(keratoplastic agent)이고, 만성 치료 시나리오 또는 유지 요법 시나리오에서 투여되는 약리 작용제는 각질용해 접합체이다.
일부 실시 양태에서, 초기 치료는, 예컨대 본원에서 제공되는 각질용해 접합체 중 하나의 보다 고도로 농축된 제제를 넣어 줌으로써, 마이봄샘의 차폐를 초기에 개방하기 위해 개인에게 (예를 들어, 의사 또는 의료 전문가에 의해) 투여된다. 더 높은 농도의 제제가 필요한 경우, 이의 적용은 눈 표면 또는 주변 조직의 자극 또는 파괴의 영향을 최소화하기 위해 눈 보호 또는 기타 활성을 필요로 할 수 있다. 이러한 시술 후, 환자는 마이봄샘의 개방성을 유지하기 위해 눈꺼풀 가장자리에 주기적으로 적용하도록 집으로 가져갈 각질용해 접합체의 다른 제제를 제공받을 수 있다. 이러한 적용은 제제 활성 및 제제의 치료 제품 프로파일에 따라 1일 2회, 1일 1회, 매주 또는 매월 발생할 수 있다.
본원에 기재된 치료 방법의 일부 실시 양태에서 조성물의 국소 투여 위치가 제공된다. 일부 실시 양태에서, 각질용해 접합체를 포함하는 조성물은 눈에 자극이 발생하지 않도록 투여된다. 일부 실시 양태에서, 각질용해 접합체를 포함하는 조성물은 눈꺼풀 가장자리에 투여된다.
치료 방법의 일부 실시 양태에서 눈에 대한 자극을 피하기 위해 눈에 제공되는 보호 요소의 사용이 본원에서 제공된다. 본원에 기재된 제제는 일반적으로 자극적이지 않지만, 일부 실시 양태에서(예를 들어, 고농도의 작용제 또는 민감한 눈에 사용되는 경우) 보호 요소는 환자에게 추가적인 안전 층 및 편안함을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 약학 작용제의 각막 및/또는 결막과의 접촉을 감소시켜 눈에 대한 자극이 감소되도록 하기 위해 눈에 눈 보호구를 두는 동안 각질용해 접합체를 포함하는 조성물을 투여한다. 일부 실시 양태에서, 눈 보호구를 콘택트렌즈 또는 눈 가리개이다. 일부 실시 양태에서, 눈가리개는 자가-접착제를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 약학 작용제의 각막 및/또는 결막과의 접촉을 감소시켜 눈에 대한 자극이 감소되도록 하기 위해 눈꺼풀을 눈으로부터 떼어내는 동안 각질용해 접합체를 포함하는 조성물을 투여한다.
본 발명의 예시적인 실시 양태가 여기에서 제시되고 설명되었지만, 그러한 실시 양태가 단지 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 이제 본 발명을 벗어나지 않고 당업자에게 수많은 변형, 변경 및 대체가 일어날 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시 양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데에 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 다음 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고 이로써 이들 청구범위 및 그 등가물의 범위 내의 방법 및 구조를 포함하도록 의도된다.
실시예
1. 화학 합성
용매, 시약 및 출발 물질은 상용 판매자로부터 구입하였고 달리 기재되지 않는 한 받은 대로 사용하였다. 달리 언급하지 않는 한 모든 반응은 실온에서 수행하였다. 출발 물질은 상용 공급원으로부터 구입하거나 본원에 기재된 방법에 따라 또는 문헌 절차 또는 본 개시 내용을 사용하여 합성하였다.
약어
실시예 및 설명의 다른 부분에서 다음 약어를 사용한다:
AcOH: 아세트산
CDCl3: 듀테로클로로포름
COMU: (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트
CV: 컬럼 부피
DBU: 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: N,N- 디이소프로필에틸아민
D2O: 산화듀테륨
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO-D6: 듀테로화 디메틸 설폭시드
DPBS: Dulbecco 인산 완충 생리 식염수
EtOAc: 에틸 아세테이트
h: 시간
HCl: 염산
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분석법
M: 몰
MeCN; 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
MgSO4: 황산마그네슘
min: 분
N2: 질소
Na2SO4: 황산나트륨
NH4Cl: 염화암모늄
r.t.: 실온
Rt: 체류 시간
s: 초
sat.: 포화
TEA: 트리에틸아민
THF: 테트라히드로푸란
vac: 진공
분석 방법:
방법 A: Waters Sunfire C18 3.5 μm, 50 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeCN; 45℃; %B: 0.0 min 5% 2.25 mL/min, 1.0 min 37.5% 2.2 mL/min, 3.0 min 95% 2.2 mL/min, 3.5 min 95% 2.3 mL/min, 3.51 min 0% 2.3 mL/min, 4.0 min 0% 2.25 mL/min.
방법 B: Waters Sunfire C18 5 μm, 100 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeCN + 0.1% 포름산; 45℃; %B: 0.0 min 5%, 0.50 min 5%, 7.5 min 95%, 10.0 min 95%, 10.1 min 5%, 13.0 min 5%; 1.5 mL/min.
방법 C: Phenomenex Luna C18 (2) 3 μm, 50 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeOH + 0.1% 포름산; 45℃; %B: 0.0 min 5% 2.25 mL/min, 1.0 min 37.5% 2.2 mL/min, 3.0 min 95% 2.2 mL/min, 3.5 min 95% 2.3 mL/min, 3.51 min 5% 2.3 mL/min, 4.0 min 5% 2.25 mL/min.
방법 D: Waters Sunfire C18 3.5 μm, 50 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeCN; 45℃; %B: 0.0 min 5% 2.25 mL/min, 1.0 min 20% 2.2 mL/min, 3.0 min 50% 2.2 mL/min, 3.25 min 95% 2.2 mL/min, 3.50 min 95% 2.3 mL/min, 3.51 min 100% 2.30 mL/min, 4.0 min 100% 2.25mL/min.
방법 E: Phenomenex Gemini NX C18 5 μm, 150 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeOH; 40℃; %B: 0.0 min 5%, 0.5 min 5%, 7.5 min 95%, 10.0 min 95%, 10.1 min 5%, 13.0 min 5%; 1.5 mL/min.
방법 F: Waters CSH C18 1.7 μm, 100 x 2.1 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeCN; 45℃; %B: 0.05 min 5% 0.35 mL/min, 5.00 min 95% 0.35 mL/min, 6.60 min 5% 0.35 mL/min. 8.00 min 종료.
화학 합성 실시예 1:
방법 1:
단계 1: 메틸 2-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )아세테이트
무수 DMF(14 mL) 중 메틸 글리콜레이트(0.77 mL, 10.0 mmol)의 교반된 용액에 이미다졸(803 mg, 11.8 mmol) 및 tert-부틸클로로디페닐실란(3.12 mL, 12.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 DCM으로 희석하고 빙냉수로 세척하였다.　유기 층을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공하에 증발시켜 조 생성물을 제공하고 이를 이소헥산 → 10% EtOAc-이소헥산으로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Biotage SP1; 100 g SNAP cartridge)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다(3.26 g, 99%). LCMS (방법 A): Rt = 3.50 min; [M+Na]+ = 351.2. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.69 (m, 4H), 7.37-7.43 (m, 6H), 4.24 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.09 (t, J = 3.0 Hz, 9H)
단계 2: 2 -(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )아세트산
THF(2.75 mL) 및 물(0.92 mL) 중 메틸 2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)(1.00 g, 3.04 mmol)의 교반된 용액에　　0.75 M　수산화리튬(수성)(4.06 mL, 3.05 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 Et2O(3 x 20 mL)로 추출하였다. 수성 상을 5 M HCl(수성)으로 pH 3으로 산성화하고 용액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 이소헥산 → EtAc로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Biotage SP1; 25 g SNAP cartridge)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다(0.65 g, 68%). LCMS (방법 A): Rt = 2.77 min; [M-H]- = 313.3. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.66 (m, 4H), 7.39-7.47 (m, 6H), 4.22 (s, 2H), 1.08-1.12 (m, 9H).
단계 3: (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)아세테이트
톨루엔(15 mL) 중 2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)아세트산(97 mg, 0.308 mmol)　및 아지트로마이신 이수화물(291 mg, 0.370 mmol)의 용액에 TEA(155 ㎕, 1.11 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(286 mg, 2.34 mmol) 및　2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드(162 ㎕, 1.05 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 121시간 동안 교반하였다.　　생성 혼합물을 DCM(10 mL), 포화 NaHCO3 (수성)(10 mL) 및 H2O(10 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 상을 DCM(3 Х 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 4:1 이소헥산-아세톤(1% TEA) → 아세톤(1% TEA)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Biotage SP1; 10 g SNAP cartridge)로 정제하고 이소헥산 → 아세톤(1% TEA)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Biotage SP1; 10 g SNAP cartridge)에 의해 추가로 정제하였다. 그 후 조 생성물을 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, DCM으로 추출하고 포화 NaHCO3(수성)으로 중화하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수 용액으로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 검으로서 얻었다(40 mg, 12%). LCMS (방법 A): Rt = 1.72 min; [M+H]+ = 1046.0
단계 4: (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 2-히드록시아세테이트
N2 하에 무수　THF(1.0 mL)　 중 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)아세테이트(40 mg, 0.0383 mmol)의 교반된 용액에 THF 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물(115 ㎕, 0.115 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 NaHCO3(수성)으로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수 용액을 세척하고 층을 분리하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 이소헥산(2% TEA) → 아세톤(2% TEA)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Biotage SP1; 10 g SNAP cartridge)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(12 mg, 39%). LCMS (방법 B): Rt = 3.04 min; [M+H]+ = 807.9.
방법 2:
( 2S,3R,4S,6R )-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 (S)-2- 히드록시프로파노에이트
이 반응은 흐름 설정을 사용하여 수행하였다: DCM(10 mL) 중 L-(+)-락트산(0.24 mL, 3.18 mmol) 및 DIPEA(0.67 mL, 3.82 mmol)의 용액(유속: 2.0 mL/min) 및 DCM(6 mL) 중 트리포스겐(0.15 g, 0.510 mmol)의 용액(유속: 1.2 mL/min)을 실온에서 T자형 혼합기 1에 주사기 펌프를 이용하여 도입하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 반응관 1(내경: 0.8 mm, 길이: 54 mm, 부피: 27 mL, 반응 시간 0.5 s)에 통과시켰다. 생성된 혼합물 및 DCM(10 mL) 중 아지트로마이신 이수화물(1.00 g, 1.27 mmol)의 용액(유속: 2.0 mL/min)을 실온에서 T자형 혼합기 2에 도입하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 반응관 2(내경: 0.8 mm, 길이: 742 mm, 부피: 373 mL, 반응 시간 4.3 s)에 통과시켰다. 55 s 후에 생성된 혼합물을 수집하고, DCM(25 mL)으로 희석하고, 포화 NH4Cl(수성)(8 x　30 mL)으로 세척하였다.　합한 유기물을 포화 염수 용액(20　mL)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 8:2 이소헥산-아세톤(1% TEA) → 아세톤(1% TEA)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Biotage SP1; 25g Sfar cartridge)로 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 (S)-2-히드록시프로파노에이트(227 mg, 22%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (방법 D): Rt = 1.73 min; [M+H]+　= 821.6.
화학 합성 실시예 2:
방법 A:
( 2S,3R,4S,6R )-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 5-((3R)-2- 옥시도 -1,2- 디티올란 -3-일) 펜타노에이트 및 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 5-((3R)-1- 옥시도 -1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트
(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 5-((R)-1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트(1.50 g, 1.60 mmol)를 어두운 곳(진공 오븐)에 30℃에서 진공하에 2주 동안 보관하였다. 이 시간에 걸쳐 다양한 설폭시드 이성질체의 대략 10%가 형성되었다. 조 물질을 이소헥산 → 3:1 이소헥산-아세톤(1% TEA) → 아세톤으로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Biotage SP1; 25g SNAP 카트리지)로 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 5-((3R)-2-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트 및 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 5-((3R)-1-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트(103 mg, 3%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 1.60 min; [M+H]+ = 953.7.
방법 B:
( 2S,3R,4S,6R )-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 5-((3R)-2- 옥시도 -1,2- 디티올란 -3-일) 펜타노에이트 및 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 5-((3R)-1- 옥시도 -1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트
5-((3R)-1-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜탄산과 5-((3R)-2-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜탄산(0.73 g, 3.27 mmol), 아지트로마이신(1.87 g, 2.50 mmol), 및 1-시아노-2-에톡시-2-옥시에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트(3.74 g, 8.74 mmol)의 혼합물을 무수 DCM(25 mL)에 용해하였다. DIPEA(2.5 mL, 14.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 20 h 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(40 mL)으로 희석하고 용액을 포화 NH4Cl(수성)(2 x 60 mL) 및 포화 염수 용액(50 mL)으로 연속하여 세척하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 이소헥산(1% TEA) → 3:1 이소헥산-아세톤(1% TEA)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(1.45 g, 58%)을 점성의 주황색 오일로서 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 2.14 min; [M+H]+ = 953.6.
화학 합성 실시예 3:
단계 1: (R)-2,2- 디메틸티아졸리딘 -4- 카르복실산
무수 아세톤(50 mL) 중 L-시스테인(2.00 g, 16.0 mmol)의 현탁액을 질소 분위기하에서 18시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 카트리지를 통해 여과하고, 원래 부피의 ~ 50%로 농축한 후 실온에서 방치하였다. 4시간 후 모액을 따라내었다. 고체를 아세톤(10 mL)으로 추가로 세척한 후 진공하에 건조하여 (R)-2,2-디메틸티아졸리딘-4-카르복실산(2.29 g, 89%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 0.53 min; [M+H]+　= 162.1. 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 4.47 (dd, J = 8.0, 7.3 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 12.1, 8.0 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 12.4, 7.3 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.69 (3s, 3H).
단계 2: (R)-3-아세틸-2,2- 디메틸티아졸리딘 -4- 카르복실산
((R)-2,2-디메틸티아졸리딘-4-카르복실산(500 mg, 3.10 mmol)을 아세톤(30 mL)에 용해하였다. 아세트산 무수물(0.60 mL, 6.20 mmol)을 한 번에 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DBU(0.93 mL, 6.20 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(수성)(50mL) 및 EtOAc(30 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하고 합한 유기물을 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 수성 상을 2M HCl로 산성화하고 용액을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. (R)-3-아세틸-2,2-디메틸티아졸리딘-4-카르복실산(350 mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 E): Rt = 5.70 min; [M-H]-　= 204.3. 1H-NMR (400 MHz, 아세톤-D6) δ 11.52 (br s, 1H), 5.09 (dd, J = 6.0, 0.9 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 11.9, 1.4 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
단계 3: (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 (R)-3-아세틸-2,2- 디메틸티아졸리딘 -4- 카르복실레이트
(R)-3-아세틸-2,2-디메틸티아졸리딘-4-카르복실산(100 mg, 0.490 mmol), 아지트로마이신(380 mg, 0.490 mmol) 및 COMU(737 mg, 1.72 mmol)를 무수 THF(10 mL)에 용해하였다.　DIPEA(0.50 mL, 2.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 용액을 포화 NH4Cl(수성)(3 x 20 mL)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 이소헥산 → 3:1 이소헥산-아세톤(1% TEA)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Biotage SP1; 25g Sfar cartridge)로 정제하였다. (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 (R)-3-아세틸-2,2-디메틸티아졸리딘-4-카르복실레이트(250 mg, 54%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 E): Rt = 5.43 min; [M+H]+　= 934.9. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 6.2, 2.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 2.3 Hz, 1H), 4.11-4.21 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 3H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.05 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.62-2.79 (m, 2H), 2.48-2.57 (m, 1H), 2.33 (d, J = 15.6 Hz, 3H), 2.23-2.29 (m, 1H), 2.20 (d, J =10.1 Hz, 4H), 2.12 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.87-2.06 (m, 6H), 1.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.35-1.75 (m, 4H), 1.29-1.34 (m, 4H), 1.25 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13-1.16 (m, 1H), 1.06-1.10 (m, 4H), 0.85-0.94 (m, 6H).
화학 합성 실시예 4:
단계 1: 3 -아세틸-2- 메틸티아졸리딘 -4- 카르복실산
N2 분위기하에서 무수 아세톤(30 mL) 중 2-메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복실산(300 mg, 2.04 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(0.39 mL, 4.08 mmol)에 이어 DBU(0.61 mL, 4.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. EtOAc(2 x 30 mL) 로 추출하고 합한 유기물을 포화 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에 증발시켜 3-아세틸-2-메틸티아졸리딘-4-카르복실산(212 mg, 55%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (방법 C): Rt = 1.27, 1.31 min; [M+H]+ = 명백한 질량 이온 없음. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (br s, 2H), 5.08-5.41 (m, 1H), 4.70-4.90 (m, 1H), 3.02-3.49 (m, 2H), 2.00-2.18 (m, 3H), 1.48-1.69 (m, 3H).
단계 2: (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 3-아세틸-2- 메틸티아졸리딘 -4- 카르복실레이트
3-아세틸-2-메틸-티아졸리딘-4-카르복실산(50 mg, 0.264 mmol),　아지트로마이신(204 mg, 0.264 mmol)　및 COMU(396 mg, 0.925 mmol)를 무수 THF(20 mL)에 용해하였다. DIPEA(0.28 mL, 1.59 mmol)를 첨가하고 혼합물을 N2 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다.　혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl(수성)(3 x 20 mL)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 조 생성물을 이소헥산 → 3:1 이소헥산-아세톤(1% TEA)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Biotage SP1; 25g Sfar cartridge)로 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 3-아세틸-2-메틸티아졸리딘-4-카르복실레이트(104 mg, 43%)를 미색 고체로서 얻었다. LCMS (방법 C): Rt = 1.96 min; [M+H]+ = 920.7.
화학 합성 실시예 5:
단계 1: (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 N-(((9H- 플루오렌 -9-일) 메톡시 )카르보닐)-S-( tert -부틸)-L-시스테이네이트
아지트로마이신(1.88 g, 2.50 mmol),　COMU(3.75 g, 8.76 mmol) 및 DIPEA(2.60 mL, 15.0 mmol)를 무수　DCM(50 mL)에 용해하였다.　N-Fmoc-(R)-2-아미노-3-(S-tert-부틸)프로판산(1.00 g, 2.50 mmol)을 첨가하고 혼합물을 30℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM(10 mL)로 희석하고 용액을 포화 NH4Cl(수성)(2 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 95:5 이소헥산-아세톤(1% TEA) → 65:35 이소헥산-아세톤(1% TEA)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Biotage Isolera four; 50g Sfar cartridge)로 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 N-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-S-(tert-부틸)-L-시스테이네이트(1.35 g, 45 %)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 2.02 min; [M+H]+ = 1131.3.
단계 2: (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 S-( tert -부틸)-L- 시스테이네이트
(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 N-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-S-(tert-부틸)-L-시스테이네이트(1.35 g, 1.19 mmol)를　DMF(20 mL)에 용해하였다.　피페리딘(5.00 mL, 50.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시킨 후 진공 오븐에 40℃에서 16시간 동안 건조하였다. 조 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 S-(tert-부틸)-L-시스테이네이트(3.14 g)를 황색 고체로서 수득하고 이를 추가로 정제하지 않았다. LCMS (방법 A): Rt = 1.57 min; [M+H]+ = 909.0.
단계 3: (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 N-아세틸-S-( tert -부틸)-L- 시스테이네이트
조 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 S-(tert-부틸)-L-시스테이네이트(1.00 g)를　무수　아세톤(18 mL)에 용해하였다.　DBU(0.160 mL, 1.10 mmol)를 한 번에 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아세트산 무수물(0.100 mL, 1.10 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 EtOAc(25 mL) 및 포화 NH4Cl(수성)(25 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 층을 분리하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 9:1 이소헥산-아세톤(1% TEA) → 6:4 이소헥산-아세톤(1% TEA)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Biotage Isolera four; 50g Sfar cartridge)로 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 N-아세틸-S-(tert-부틸)-L-시스테이네이트(650 mg, 56%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 1.60 min; [M+H]+ = 950.8.
단계 4: (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 N-아세틸-S-((2- 니트로페닐 ) 티오 )-L- 시스테이네이트
2-니트로벤젠설페닐 클로라이드(40.5 mg, 0.210 mmol)를　무수　아세트산(4.20 mL)에 현탁하고　(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 N-아세틸-S-(tert-부틸)-L-시스테이네이트(200-400 mg, 0.210-0.420 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 조 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 N-아세틸-S-((2-니트로페닐)티오)-L-시스테이네이트(180 - 375 mg)를 주황색 오일로서 얻었다. 정제를 시도하지 않았다. LCMS (방법 A): Rt = 1.62 min; [M+H]+ = 1047.7.
단계 5: (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 아세틸-L- 시스테이네이트
방법 1: 아세톤(1 mL) 중 티오 글리콜산(10.0 ㎕, 0.0900 mmol)의 용액에 조 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 N-아세틸-S-((2-니트로페닐)티오)-L-시스테이네이트(180 mg, 0.0300 mmol) 및 DIPEA(10 ㎕, 0.0573 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 9:1 이소헥산-아세톤(1% TEA) → 6:4 이소헥산-아세톤(1% TEA)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Biotage Isolera Four; 10g SNAP cartridge)로 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 아세틸-L-시스테이네이트(5.0 mg, 2%)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 1.53 min; [M+H]+ = 894.7.
방법 2: 무수 아세톤(10 mL) 중 티오글리콜산(82.0 ㎕, 1.18 mmol)의 용액에 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 N-아세틸-S-((2-니트로페닐)티오)-L-시스테이네이트(375 mg, 0.358 mmol) 및 TEA(110 ㎕, 0.789 mmol)를 첨가하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 생성된 주황색 오일을 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 정제된 순수한 목표 물질을 함유하는 각 분획에 즉시 물(10 mL), DCM(10 mL) 및 아세트산칼륨(0.300 g)을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 여과액을 합하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 아세틸-L-시스테이네이트(79 mg, 21%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 1.54 min; [M+H]+ = 894.6.
화학 합성 실시예 6:
단계 1: ((R)-2- 메틸 -3-( 트리스 (4- 메톡시페닐 )-l4- 설파네일 ) 프로파노일 )-L-프롤린
캅토프릴(0.500 g, 2.30 mmol)을 DCM(8 mL)에 용해하고 4,4',4''-트리메톡시트리틸 클로라이드(0.850 g, 2.30 mmol)를 N2하에 첨가하였다. TEA(0.430 mL, 3.06 mmol)를 적가하고, 용액을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 물(5 mL)을 첨가하고 층을 분리하였다(상 분리기). 수성 상을 포화 NH4Cl(수성)(15 mL)로 희석하고 DCM(15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 DCM → 95:5 DCM-MeOH을 용리하는 플래시 크로마토그래피(Biotage Isolera Four; 25g Sfar cartridge)로 정제하여 ((R)-2-메틸-3-(트리스(4-메톡시페닐)-l4-설파네일)프로파노일)-L-프롤린(1.03 g, 88%)을 주황색 고체로서 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 2.95 min; [M-H]- = 548.7.
단계 2: (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 ((R)-2- 메틸 -3-( 트리스 (4- 메톡시페닐 )-l4- 설파네일 )프로파노일)-L-프롤리네이트
아지트로마이신(681 mg, 0.910 mmol),　COMU(1.36 g, 3.18 mmol) 및　DIPEA(0.950 mL, 5.46 mmol)를 무수　DCM(45 mL)에 용해하였다. ((R)-2-메틸-3-(트리스(4-메톡시페닐)-l4-설파네일)프로파노일)-L-프롤린(500 mg, 0.910 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(25 mL)으로 희석하고 용액을 포화 NH4Cl(수성)(2 x 30 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 95:5 이소헥산-아세톤(1% TEA) → 60:40 이소헥산-아세톤(1% TEA)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Biotage Isolera Four; 25g Sfar cartridge)로 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 ((R)-2-메틸-3-(트리스(4-메톡시페닐)-l4-설파네일)프로파노일)-L-프롤리네이트(960 mg, 60%)를 주황색 고체로서 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 2.06 min; [M+H]+ = 1280.9.
단계 3: (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 ((R)-3- 머캅토 -2- 메틸프로파노일 )-L- 프롤리네이트
(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 ((R)-2-메틸-3-(트리스(4-메톡시페닐)-l4-설파네일)프로파노일)-L-프롤리네이트(960 mg, 0.570 mmol) 및 트리에틸실란(0.270 mL, 1.71mmol)을　무수 DCM(25 mL)에 용해하였다. 클로로아세트산(3.95 g, 41.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 h 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 DCM(20 mL), 물(25 mL) 및 트리에틸아민(5 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물 중 묽은 트리에틸아민(25 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 95:5 이소헥산-아세톤(1% TEA) → 60:40 이소헥산-아세톤(1% TEA)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Biotage Isolera Four; 25g SFar cartridge)로 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 ((R)-3-머캅토-2-메틸프로파노일)-L-프롤리네이트(31 mg, 6%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 2.30 min; [M+H]+ = 948.8. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.55-4.75 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.95-4.36 (m, 3H), 3.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 15.3, 6.2 Hz, 1H), 3.28-3.37 (m, 4H), 3.15-3.28 (m, 1H), 3.02 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.53-2.85 (m, 4H), 2.38-2.53 (m, 2H), 2.24-2.38 (m, 9H), 1.40-2.23 (m, 13H), 1.01-1.39 (m, 33H), 0.79-0.95 (m, 9H).
화학 합성 실시예 7:
[( 2S,3R,4S,6R )-4-(디메틸아미노)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸-테트라히드로피란-2-일]옥시-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데크-11-일]옥시]-6-메틸-테트라히드로피란-3-일] ( 2E,4E,6E,8E )-3,7-디메틸-9-(2,6,6- 트리메틸시클로헥센 -1-일)노나-2,4,6,8-테트라에노에이트
아지트로마이신(500 mg, 0.668 mmol),　COMU(1.00 g, 2.34 mmol)　및　DIPEA(0.700 mL, 4.02 mmol)를 무수 DCM(15 mL)에 용해하였다.　레티노산(모두 트랜스)(201 mg, 0.668 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 20 h 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(15 mL)로 희석하고 포화 NH4Cl(수성)(2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 95:5 이소헥산-아세톤(1% TEA) → 60:40 이소헥산-아세톤(1% TEA)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Biotage Isolera Four; 25g Sfar cartridge)로 정제하고 95:5 이소헥산-아세톤(1% TEA) → 70:30 이소헥산-아세톤(1% TEA)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Biotage Isolera Four; 10g Sfar cartridge)로 추가로 정제하여 [(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸-테트라히드로피란-2-일]옥시-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데크-11-일]옥시]-6-메틸-테트라히드로피란-3-일] (2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸시클로헥센-1-일)노나-2,4,6,8-테트라에노에이트(25 mg, 4%)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 2.30 min; [M+H]+ = 1032.0.
화학 합성 실시예 8:
단계 1: N-아세틸-S-(피리딘 -2- 일티오 )-L-시스테인
2,2'-디피리딜 디설피드(1.10 g, 4.90 mmol) 및 N-아세틸-L-시스테인(400 mg, 2.45 mmol)을 1:1 H2O-MeOH(6.8 mL)에 용해하였다. 용액을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 조 생성물을 DCM → 75:25 DCM-MeOH로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-아세틸-S-(피리딘-2-일티오)-L-시스테인(386 mg, 55%)을 황색 오일로서 정제하였다. LCMS (방법 A): Rt = 1.60 min; [M+H]+ = 273.2.
단계 2: S-(((R)-2-아세트아미도-3-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-3-옥소프로필)티오)-N-아세틸-L-시스테인
클로로포름(2.0 mL) 중 N-아세틸-S-(피리딘-2-일티오)-L-시스테인(15.2 mg, 0.0600 mmol)의 용액에 TEA(10 ㎕, 0.060 mmol) 및 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 아세틸-L-시스테이네이트(25.0 mg, 0.030 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 조 생성물 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 동결시키고(-78℃) 용매를 진공하에 증발시켜(동결건조) S-(((R)-2-아세트아미도-3-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-3-옥소프로필)티오)-N-아세틸-L-시스테인(10 mg, 34%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 2.20 min; [M+H]+ = 1055.9.
화학 합성 실시예 9:
단계 1: 에틸 N-아세틸-L- 시스테이네이트
N-아세틸-L-시스테인(470 mg, 2.88 mmol)을 에탄올(15 mL)에 용해하고 반응 혼합물을 N2로 탈기한 후 0℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드(210 ㎕, 2.88 mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 이 온도에서 4 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(3x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 75:25 이소헥산-EtOAc → 15:85 이소헥산-EtOAc로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Biotage Isolera Four, 100g KPSil column)로 정제하여 에틸 N-아세틸-L-시스테이네이트를 담황색 오일로서 얻고, 이를 확장된 건조(진공 오븐) 시 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(180 mg, 33%). 1H-NMR (400 MHz, CHCl3) δ 6.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.79-4.85 (m, 1H), 4.16-4.28 (m, 2H), 2.78-3.22 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.17-1.36 (m, 4H).
단계 2: 에틸 N-아세틸-S-(피리딘-2- 일티오 )-L- 시스테이네이트
2,2'-디피리딜 디설피드(1.98 g, 4.90 mmol) 및 에틸 (2R)-2-아세트아미도-3-설파닐-프로파노에이트(0.195 g, 1.02 mmol)를 1:1 물-MeOH(6.8 mL)의 혼합물에 용해하였다. 용액을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 조 생성물 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축하여 에틸 N-아세틸-S-(피리딘-2-일티오)-L-시스테이네이트(135 mg, 43%)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (방법 A): Rt = 1.96 min; [M+H]+ = 301.1.
단계 3: (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 S-(((R)-2- 아세트아미도 -3- 에톡시 -3- 옥소프로필 ) 티오 )-N-아세틸-L-시스테이네이트
클로로포름(2.0 mL) 중 에틸 N-아세틸-S-(피리딘-2-일티오)-L-시스테이네이트(15.0 mg, 0.050 mmol)의 용액에 TEA(10 ㎕, 0.060 mmol) 및 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 아세틸-L-시스테이네이트(15.0 mg, 0.0168 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 28 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 조 생성물 황색 오일로서 얻고, 이를 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 각 분획에 DCM(10 mL) 및 아세트산칼륨(0.50 g)을 첨가하였다. 층을 분리하고 합한 유기물을 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에 증발시켜 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 S-(((R)-2-아세트아미도-3-에톡시-3-옥소프로필)티오)-N-아세틸-L-시스테이네이트(3.5 mg, 19%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (방법 A): Rt. = 1.57 min; [M+H]+ = 1083.9.
화학 합성 실시예 10:
( 2R,2'R )-3,3'-(((R)-8-((( 2S,3R,4S,6R )-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-8-옥소옥탄-1,3-디일)비스(디설판디일))비스(2-아세트아미도프로판산)
(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 5-((3R)-2-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트와 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 5-((3R)-1-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트(80.0 mg, 0.0600 mmol)의 혼합물을 THF(15 mL)에 용해하였다. N-아세틸-L-시스테인(41.1 mg, 0.250 mmol)을 첨가하고 혼합물을 N2 하에 실온에서 48 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 조 생성물 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 용액을 MeCN (2 CV)로 세척하여 캐치 릴리스 카트리지(catch release cartridge)(Biotage Isolute® NH2; 1 g)에 통과시켰다. 세척액을 MeCN(2 CV)로 세척하여 2번째 캐치 릴리스 카트리지(Biotage Isolute® NH2; 1 g)에 통과시켰다. 그런 다음 두 카트리지 모두를 95:5 MeCN-AcOH(2 CV)로 용리하고 용액을 합하고, 동결시키고(-78℃) 용매를 진공하에 증발시켜(동결건조) ( 2'S )-((2R,2'R)-3,3'-(((R)-8-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-8-옥소옥탄-1,3-디일)비스(디설판디일))비스(2-아세트아미도프로판산)(14 mg, 15%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 1.66 min; [M+H]+ = 1262.2.
화학 합성 실시예 11:
( 2'S )-(( 2R,2'R )-3,3'-(((R)-8-((( 2S,3R,4S,6R )-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-8-옥소옥탄-1,3-디일)비스(디설판디일))비스(2-메틸프로파노일))디-L-프롤린
(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 5-((3R)-2-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트와 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 5-((3R)-1-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트(80.0 mg, 0.0629 mmol))의 혼합물을 무수 THF(15 mL)에 용해하였다. 캅토프릴(82 mg, 0.378 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2주 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 조 생성물 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 용액을 MeCN(2 CV)로 세척하여 캐치 릴리스 카트리지(Biotage Isolute NH2; 1g)에 통과시키고 생성물을 95:5 MeCN-AcOH(2 CV)로 용리하였다. 용리액을 동결시키고(-78℃) 용매를 진공하에 증발시켜(동결건조) (2'S)-((2R,2'R)-3,3'-(((R)-8-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-8-옥소옥탄-1,3-디일)비스(디설판디일))비스(2-메틸프로파노일))디-L-프롤린(15.0 mg, 17%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (방법 A): Rt = 1.93 min; [M+H]+ = 1369.8.
화학 합성 실시예 12:
( 2R,2'R )-3,3'-(((R)-8-((( 2S,3R,4S,6R )-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-8-옥소옥탄-1,3-디일)비스(디설판디일))비스(2-(2-머캅토-2-메틸프로판아미도)프로판산)
(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 5-((3R)-2-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트와 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 5-((3R)-1-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트(80.0 mg, 0.0629 mmol)의 혼합물을 무수 THF(15 mL)에 용해한다. 부실아민(70.3 mg, 0.315 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1주일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 조 생성물을 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 용액을 MeCN(2 CV)로 세척하여 캐치 릴리스 카트리지(Biotage Isolute NH2; 1g)에 통과시키고 생성물을 95:5 MeCN-AcOH(2 CV)로 용리하였다. 용액을 동결시키고(-78℃) 용매를 진공하에 증발시켜(동결건조) (2R,2'R)-3,3'-(((R)-8-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-8-옥소옥탄-1,3-디일)비스(디설판디일))비스(2-(2-머캅토-2-메틸프로판아미드)프로판산)(5.0 mg, 17%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (방법 F): Rt = 5.02 min; [(M+H)/2]+ = 690.7. LCMS (방법 A): Rt = 2.00 min; [M+H]+ = 1379.8.
화학 합성 실시예 13:
( 4S,10R )-10-(5-((( 2S,3R,4S,6R )-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-5-옥시펜틸)-7,7-디메틸-6-옥소-1,2,8,9-테트라티아-5-아자시클로도데칸-4-카르복실산 및 (4S,12S)-12-(5-(((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-5-옥시펜틸)-7,7-디메틸-6-옥소-1,2,8,9-테트라티아-5-아자시클로도데칸-4-카르복실산
(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 5-((3R)-2-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트와 (2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-15-옥소-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-11-일)옥시)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 5-((3R)-1-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트(80.0 mg, 0.0629 mmol)의 혼합물을 무수 THF(15 mL)에 용해하였다. 부실아민(70.3 mg, 0.315 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1주일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 조생성물을 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 MeCN(2 CV)로 세척하여 캐치 릴리스 카트리지(Biotage Isolute NH2; 1 g)에 통과시키고 생성물을 95:5 MeCN-AcOH(2 CV)로 용리하였다. 용액을 동결시키고(-78℃) 용매를 진공하에 증발시켜(동결건조) 표제 화합물(7.0 mg, 1.5%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (방법 E): Rt = 4.81 min. [(M+H)/2]+ = 580.1. LCMS(방법 A) Rt = 1.90 min; [M+H]+ = 1158.7.
본원(예를 들어, 표 1)에서 제공되는 화합물은 임의의 화학 합성 실시예 중 어느 하나, 예를 들어 상기 화학 합성 실시예 1에 제공된 바와 유사한 공정에 따라 예를 들어 아지트로마이신 이수화물로부터 출발하여 제조한다.
II. 생물학적 평가
실시예 1: 토끼 각막 균질액 안정성 분석
테스트 화합물의 토끼 각막 균질액 안정성 측정은 HPLC-MS를 사용하여 수행한다. 관찰된 모든 가수분해가 에스테라제 의존성인지 여부로 지정될 수 있도록 두 가지 농도의 토끼 각막 균질액(0.15 mg/ml 및 0.45 mg/ml 총 단백질)에서 분석을 수행한다.
토끼 각막 균질화
각각 대략 50 mg의 5개의 토끼 각막(예를 들어, New Zealand Whites)을 얇게 썰고 작고(1-3 mm) 얇은 조각이 될 때까지 메스와 핀셋으로 긁어낸다. 이들을 무게를 잰 바이알로 옮기고 정확하게 칭량한 후, pH 7.4의 수성 PBS 10 부피로 희석한다.
샘플을 얼음 위에서 간헐적으로 냉각시키고 3분 동안 전단 균질화한 후, 3000 rpm에서 3분 동안 원심분리한다. 상청액을 피펫으로 바이알에 옮기고, 총 단백질 농도를 280 nm에서 결정한다. 샘플을 -78℃에서 보관하였다.
토끼 각막 에스테라제 분석
저장 용액의 제조:
10 mM 화합물 저장액을 96 깊은 웰 플레이트에 100 μM로 희석한다: 10 ㎕의 10 mM 화합물 저장액을 990 ㎕의 50 mM HEPES, pH7.5 완충액에 첨가한다. 화합물을 10 μM로 추가로 희석한다: 100 ㎕의 100 μM 화합물을 900 ㎕의 50 mM HEPES, pH7.5 완충액에 첨가한다. 에스테라제 균질액을 300 ng/㎕ 및 900 ng/㎕로 희석한다.
분석 조건:
히터 쉐이커를 37℃로 설정한다. 적합한 96웰 플레이트(Run 플레이트)에, 75 ㎕의 300 또는 900 ng/㎕ 에스테라제 균질액을 필요한 웰 각각에 피펫팅한다(2분, 5분, 10분, 20분 및 45분). 플레이트를 밀봉한 후 37℃에서 5분 동안 가온시킨다.
또 다른 96웰 PCR 플레이트를 얼음 위에 놓는다(Kill 플레이트). 여기에 100 ㎕의 MeCN을 각각의 웰에 첨가하고, 0분, 2분, 5분, 10분, 20분 및 45분으로 표시한다. 플레이트를 덮어 증발을 최소화한다.
T=0 샘플의 경우에만, 100 ㎕의 냉각 MeCN 정지 용액에 50 ㎕의 300 또는 900 ng/㎕ 에스테라제 균질액을 첨가한 다음 50 ㎕의 10 μM 화합물 용액을 첨가한다. 나머지 시점의 경우, T=45분 행에서 시작하여 T=2분 행으로 끝나게 Run 플레이트에 75 ㎕의 10 μM 화합물 용액을 첨가한다. 적절한 시점에서, 100 ㎕의 분석 혼합물을 100 ㎕의 냉각 MeCN가 들어 있는 일치하는 Kill 플레이트 웰에 첨가한다. LCMS(Waters Xevo TQ-S 또는 Micromass Ultima)로 실행 가능한 한 빨리 샘플을 분석한다.
적절한 표준 반응 곡선에 대해 모 접합체 및 모 농도를 결정하고 로그-선형 플롯의 선형 영역 내 각 시점에서 모 접합체의 피크 면적을 사용하여 모 접합체의 반감기(T1/2)를 계산한다.
실시예 2: 수(aqueous) 가수분해 안정성 분석
테스트 화합물의 수 안정성 측정은 HPLC-MS를 사용하여 수행하였다. 테스트 화합물 10 mM 저장 용액을 DMSO에 제조한다. 10 ㎕의 DMSO 저장 용액을 990 ㎕의 50 mM HEPES pH 7.5 완충액 또는 1:1(v/v) 아세토니트릴:물에 용해하여 100 μM 용액을 만든다. 최종 DMSO 농도는 1%이다. 용액을 실온에서 유지하고 지체 없이 LCMS(Waters Xevo TQ-S 또는 Micromass Ultima)에 주입한다. 적절한 시점에 추가 주입을 수행한다.
로그-선형 플롯의 선형 영역 내 각 시점에서 모 접합체의 피크 면적을 사용하여 모 접합체의 반감기(T1/2)를 계산한다.
[표 2]
실시예 3: 수 가수분해 안정성 분석
가수분해 속도가 느린 화합물
테스트 화합물의 수 안정성 측정은 UPLC-MS를 사용하여 수행하였다. 테스트 화합물 10 mM 저장 용액을 무수 DMSO 또는 DMF에 제조하였다. 10 ㎕의 DMSO 또는 DMF 저장 용액을 990 ㎕의 DPBS pH 7.4 완충액에 용해하여 100 μM 용액을 만들었다. 이 용액을 사용하여 "그대로" 사용하거나 바로 DPBS로 25 μM로 추가로 희석하였다. 최종 DMSO 농도는 ≤1%이었다. 용액을 37℃에서 유지시킨 오토샘플러에 즉시 넣고 지체 없이 UPLCMS(Waters Xevo TQ-S 또는 G2-XS)에 주입하였다. 적절한 시점에 추가 주입을 실시하였다. MS 반응으로부터 모 화합물의 반감기를 결정하였다.
가수분해 속도가 빠른(< 5분) 화합물
테스트 화합물의 수 안정성 측정은 UPLC-MS를 사용하여 수행하였다. 테스트 화합물 10 mM 저장 용액을 무수 DMSO 또는 DMF에 제조하였다. 50 ㎕의 DMSO 또는 DMF 저장 용액을 150 ㎕의 무수 DMSO 또는 DMF(적절한 경우)로 2.5 mM로 추가로 희석하였다. 10 ㎕의 2.5 mM DMSO 또는 DMF 저장 용액을 990 ㎕ DPBS pH 7.4 완충액에 용해하여 25 μM 용액으로 만들었다. 최종 DMSO 농도는 1%였다. 용액을 37℃에서 유지시킨 오토샘플러에 즉시 넣고 지체 없이 UPLCMS(Waters Xevo TQ-S 또는 G2-XS)에 주입하였다. 적절한 시점에 추가 주입을 수행하였다. MS 반응으로부터 모 화합물의 반감기를 결정하였다.
[표 3]
실시예 4: 실험적 안구 건조증 마우스 모델
암컷 C57BL/6 마우스(6-8주령) 또는 암컷 HEL BCR Tg 마우스(6-8주령)를 구입한다. 실험적 안구 건조는 문헌[Niederkorn, et al. (J. Immunol. 2006,176:3950-3957) 및 Dursun et al. (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002, 43:632-638)]에 기술된 바와 같이 유도한다. 간략하게, 양쪽에 위치한 팬으로부터 공기 흐름이 일정하고 실내 습도가 30% 내지 35%에 유지된 천공된 케이지에서 마우스를 건조 스트레스에 노출시킨다. 스코폴라민 히드로브로마이드(0.5 mg/0.2 mL; Sigma-Aldrich, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재) 주사를 1일 3회(오전 8시, 정오 12시, 및 오후 5시) 뒷 옆구리에 교대로 피하 투여하여 질환을 증가시킨다. 마우스를 3주 동안 건조 스트레스에 노출시킨다. 미처리 대조군 마우스는 강제 공기에 노출 없이 상대 습도가 50% 내지 75%인 스트레스가 없는 환경에서 유지시킨다. 테스트 동물을 테스트 화합물에 노출시킨 후 눈물 샘플을 채취하여 테스트 화합물의 안정성을 측정하고, 조직 샘플을 채취하여 염증 유발 바이오마커의 존재를 결정한다.
III. 약학 제형의 제조
실시예 1: 국소 안과 용도를 위한 용액
활성 성분은 표 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 0.1-1.5% w/v 농도의 용액으로 제제화된다.

Claims (77)

  1. 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 또는 입체 이성질체):

    여기서,
    L은 결합, -(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)zO-이며;
    각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R8 및 R9는 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
    z는 1-6이고;
    X는 존재하지 않거나 -O-이고;
    R은 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬, 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 알킬(예를 들어, 옥소 및/또는 티올로 추가로 치환됨)로 (N-) 치환됨)이며, 치환된 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 (알킬) 치환기는 독립적으로 -SH, 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 불포화) 시클로알킬, 및 디티올라닐 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 치환된 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 -SH, -COOH, 및 티오알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로시클로알킬은 추가로 경우에 따라 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, L은 결합인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, L은 -(C=O)(OCR8R9)z- 또는 -(C=O)(OCR8R9)zO-인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, L은 -(C=O)OCH(CH3)- 또는 -(C=O)OCH(CH3)O-인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, X은 존재하지 않는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 -O-인 화합물.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, L은 -(C=O)OCH(CH3)- 또는 -(C=O)OCH(CH3)O-이고 X는 존재하지 않거나 -O-인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, L은 결합이고 X는 존재하지 않는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이며, (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 티올, 아미노, 아세트아미드, 치환된 불포화 시클로알킬(예를 들어, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨), 및 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 디티올라닐 옥시드)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, L은 결합이고, X는 존재하지 않고, R은 치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬이며, (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 티올, 아미노, 아세트아미드, 치환된 불포화 시클로알킬(예를 들어, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨), 및 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 디티올라닐 옥시드)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은

    인 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 하나 이상의 에스테르, 하나 이상의 아미드, 및/또는 하나 이상의 디설피드를 포함하는 치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 하나의 에스테르를 포함하는 치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬인 화합물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 아미드를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬인 화합물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 디설피드를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬인 화합물.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1개의 디설피드를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬인 화합물.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 (예를 들어, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 디설피드 및/또는 1개의 아미드를 포함하는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬인 화합물.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이며, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 티오알킬, 아미노, 카르복실산, C1-C6 알킬, 티올, 옥소, 및 경우에 따라 치환된 (예를 들어, N-부착된) 헤테로시클로알킬(예를 들어, 카르복실산으로 경우에 따라 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, L은 결합이고, X는 존재하지 않고, R은 치환된 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이며, (예를 들어, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 티오알킬, 아미노, 카르복실산, C1-C6 알킬, 아세트아미드, 티올, 옥소, 및 경우에 따라 치환된 (예를 들어, N-부착된) 헤테로시클로알킬(예를 들어, 카르복실산으로 경우에 따라 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은


    인 화합물.
  21. 제12항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 치환된 분지형 헤테로알킬인 화합물.
  22. 제12항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, R-X-L은

    인 화합물.
  23. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 알킬(예를 들어, 옥소 및/또는 티올로 추가로 치환됨)로 N-치환됨)인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R은

    인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 하나 이상의 각질용해기의 라디칼(예를 들어, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 독립적으로 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 포함하는 것인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 하나 이상의 각질용해기의 (티올) 라디칼을 포함하며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (티올) 라디칼은 독립적으로 티오글리콜산(TGA)의 (티올) 라디칼, 티오락트산(TLac)의 (티올) 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 (티올) 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 (티올) 라디칼, 시스테인(Cys)의 (티올) 라디칼, 글루타티온(GSH)의 (티올) 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 (티올) 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 (티올) 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 라디칼은 하나 이상의 Lac-Lac, Cys-Cys, diHLip-NAC-NAC, diHLip-NAC, diHLip-Cap-Cap, diHLip-Cap, diHLip-Cys-Cys, diHLip-Cys, diHLip-Lipox-Lipox, 또는 diHLip-Lipox, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은


    인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물이 아닌 화합물:
    .
  30. 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 또는 입체 이성질체):

    여기서,
    L은 결합, -(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)zO-이며;
    각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R8 및 R9는 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
    z는 1-6이고;
    X는 존재하지 않거나 -O-이고;
    Rx는
    이며,
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 -H 또는 -SR1c이고;
    각각의 R1c는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬(예를 들어, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, -COOH로 치환된 N-부착된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 선택됨), 또는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬(예를 들어, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이고;
    각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R2a 및 R2b, R2c 및 R2d, 또는 R2e 및 R2f의 둘은 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
    m은 1-10의 정수이고;
    n 및 o는 각각 독립적으로 0-3의 정수이다.
  31. 제30항에 있어서, 각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬인 화합물.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 H인 화합물.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, o는 0이고, Rx는

    인 화합물.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서, o는 0이고, n은 2이고, Rx는

    인 화합물.
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, m은 3-5의 정수인 화합물.
  36. 제30항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 있어서, Rx는
    이며,
    여기서
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 -H 또는 -SR1c이고;
    각각의 R1c는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬(예를 들어, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, -COOH로 치환된 N-부착된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 선택됨), 또는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬(예를 들어, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)인 화합물.
  37. 제30항 내지 제36항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1a는 -H 또는 -SR1c이고 R1b는 -SR1c이거나; R1a는 -SR1c이고 R1b는 -H 또는 SR1c인 화합물.
  38. 제30항 내지 제37항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1a 및 R1b는 각각 -SR1c인 화합물.
  39. 제30항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 있어서, Rx는
    이며,
    여기서
    각각의 R1c는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬(예를 들어, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, -COOH로 치환된 N-부착된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 선택됨), 또는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬(예를 들어, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)인 화합물.
  40. 제30항 내지 제39항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 라디칼(예를 들어, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 독립적으로 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택됨)인 화합물.
  41. 제30항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 (티올) 라디칼이며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (티올) 라디칼은 독립적으로 티오글리콜산(TGA)의 (티올) 라디칼, 티오락트산(TLac)의 (티올) 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 (티올) 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 (티올) 라디칼, 시스테인(Cys)의 (티올) 라디칼, 글루타티온(GSH)의 (티올) 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 (티올) 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 (티올) 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 라디칼은 [Lac-Lac]·, [Lac-NAC]·, [Cys-Cys]·, [diHLip-NAC-NAC]·, [diHLip-NAC]·, [diHLip-Cap-Cap]·, [diHLip-Cap]·, [diHLip-Cys-Cys]·, [diHLip-Cys]·, [diHLip-Lipox-Lipox]·, 또는 [diHLip-Lipox]·, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 화합물.
  43. 제30항 내지 제42항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 -H 또는

    인 화합물.
  44. 제30항 내지 제43항 중 어느 하나의 항에 있어서, Rx는

    인 화합물.
  45. 화학식 (Ic)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 또는 입체 이성질체):

    여기서,
    L은 결합, -(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)zO-이며;
    각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R8 및 R9는 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
    z는 1-6이고;
    X는 존재하지 않거나 -O-이고;
    Ry는
    이며,
    각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
    p는 1-10의 정수이고;
    q는 1-3의 정수이다.
  46. 제45항에 있어서, q는 1인 화합물.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, q는 1이고 p는 3-5의 정수인 화합물.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬인 화합물.
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 R4a 및 R4b는 H인 화합물.
  50. 제45항 내지 제49항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    Ry는

    인 화합물.
  51. 화학식 (Id)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 또는 입체 이성질체):

    여기서,
    L은 결합, -(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)zO-이며;
    각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R8 및 R9는 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
    z는 1-6이고;
    X는 존재하지 않거나 -O-이고;
    Rz는
    이며,
    R5는 -SR1c이고;
    R1c는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 알킬(예를 들어, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, -COOH로 치환된 N-부착된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 선택됨), 또는 치환된 또는 비치환된 (예를 들어, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬(예를 들어, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환됨, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 독립적으로 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이고;
    각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R10 및 R11의 둘은 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
    s는 1-10의 정수이다.
  52. 제51항에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들어, 옥소로 경우에 따라 치환된 C1-C3 알킬)인 화합물.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, R6 및 R7은 각각 H인 화합물.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬인 화합물.
  55. 제51항 내지 제54항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H인 화합물.
  56. 제51항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 있어서, s는 1-3인 화합물.
  57. 제51항 내지 제56항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5는

    인 화합물.
  58. 화학식 (Ia')로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:

    여기서,
    L은 결합, -(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)zO-이며;
    각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R8 및 R9는 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
    z는 1-6이고;
    X는 존재하지 않거나 -O-이고;
    R은 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로시클로알킬이며,
    여기서 치환된 알킬은 하나 이상의 알킬 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 알킬 치환기는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환된 헤테로알킬은 하나 이상의 헤테로알킬 치환기로 치환되며, 적어도 하나의 헤테로알킬 치환기는 독립적으로 -COOH, 치환된 헤테로시클로알킬, 및 티오알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환된 알킬 또는 치환된 헤테로알킬은 추가로 경우에 따라 치환되는 것인 화합물.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 치환된 알킬이며, 알킬은 치환된 헤테로시클로알킬로 치환되는 것인 화합물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 헤테로알킬 사슬 내에 하나 이상의 에스테르, 아미드, 또는 디설피드 결합을 포함하는 치환된 헤테로알킬인 화합물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 -COOH, -CH2SH, 및/또는 경우에 따라 치환된 N-부착된 헤테로시클로알킬로 치환되고, 하나 이상의 다른 치환기로 추가로 치환되며, 각각의 치환기는 독립적으로 아세트아미드, 아미노, C1-C6 알킬, 티올, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 헤테로알킬 사슬 내에 2개의 디설피드 결합을 포함하는 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 -COOH 또는 치환된 N-부착된 헤테로시클로알킬로 치환되고, 하나 이상의 다른 치환기로 추가로 치환되며, 각각의 치환기는 독립적으로 아세트아미드 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 헤테로알킬 사슬 내에 1개의 디설피드 결합을 포함하는 치환된 헤테로알킬이며, 헤테로알킬은 아세트아미드, -COOH, 및 -SH로 치환되는 것인 화합물.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 알킬로 N-치환된 헤테로시클로알킬이며, 알킬은 옥소 및/또는 티올로 추가로 치환되는 것인 화합물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은
    이며,
    여기서
    각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
    p는 1-10의 정수이고;
    q는 1-3의 정수인 화합물.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 하나의 항에 있어서, q는 1이고 p는 3-5의 정수인 화합물.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 R4a 및 R4b는 H인 화합물.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은

    인 화합물.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은
    이며,
    여기서
    R5는 -SR1c이고;
    R1c는
    치환된 알킬 또는 치환된 헤테로알킬이며,
    여기서 알킬은 하나 이상의 알킬 치환기로 치환되며, 각각의 알킬 치환기는 독립적으로 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로알킬은 하나 이상의 헤테로알킬 치환기로 치환되며, 각각의 헤테로알킬 치환기는 독립적으로 옥소, 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이고;
    각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, R10 및 R11의 둘은 그들이 부착되는 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
    S는 1-10의 정수인 화합물.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6, R7, R10 및 R11은 각각 H이고, s는 1-3인 화합물.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1c는 카르복실산으로 치환된 헤테로알킬인 화합물.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1c는 하나 이상의 알킬 치환기로 치환된 알킬이며, 각각의 알킬 치환기는 독립적으로 카르복실산 및 아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5는

    인 화합물.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 하나의 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약학 조성물은 국소 안과 투여에 적합한 약학 조성물.
  76. 개인의 피부 또는 눈 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제75항 중 어느 하나의 항의 화합물을 개인에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 하나의 항에 있어서, 피부 또는 눈 질환 또는 장애는 각화증, 미생물 침윤, 미생물 감염, 염증, 또는 이들의 임의의 조합과 관련된 것인 방법.
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