CN116940570A - 用于治疗眼部病症的化合物和方法 - Google Patents

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CN116940570A CN202180086926.5A CN202180086926A CN116940570A CN 116940570 A CN116940570 A CN 116940570A CN 202180086926 A CN202180086926 A CN 202180086926A CN 116940570 A CN116940570 A CN 116940570A
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伊恩·霍尔姆斯
亚伊尔·阿尔斯特
希拉·巴拉什
查尔斯·博斯沃斯
奥默·拉法尔里
罗伯特·M·伯克
马克·格利森
马克·理查德·斯图尔特
乔纳森·杜恩
亚历山大·詹姆斯·尼科尔斯
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Mg Therapeutics Ltd
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Mg Therapeutics Ltd
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Abstract

本文描述了用于治疗或预防眼表病症的组合物和方法，所述眼表病症包括睑板腺功能障碍、睑缘炎、干眼病和眼前表面的其他炎症和/或感染性疾病。所述组合物和方法包含表现出角质溶解活性和抗炎活性或其他所需活性的角质溶解缀合物。将所述组合物局部施用到眼睑边缘或周围区域对患有眼表病症的患者提供了治疗益处。

Description

用于治疗眼部病症的化合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年10月21日提交的美国临时申请号63/094,793和于2021年4月5日提交的美国临时申请号63/170,988的权益，所述两个申请中的每一个的内容通过引用的方式以其全文并入本文。
背景技术
丽眼达(restasis)(0.05％环孢菌素A，Allergan)已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于增加患者的泪液产生，这些患者的泪液产生据推测由于与干燥性角膜结膜炎相关联的眼部炎症而受到抑制。((立他司特((lifitegrast)眼用溶液)5％适用于治疗干眼病(DED)的指征和症状。
发明内容
在某些实施方案中，本文提供了化合物、药物(例如，眼用)组合物和治疗方法。在具体的实施方案中，本文提供的治疗方法包括治疗眼部和/或眼周适应症或异常。在一些实施方案中，通过或使用本文提供的组合物或化合物治疗的眼部和/或眼周适应症或异常是具有多因素病因和/或相互作用的适应症或异常。在某些实施方案中，本文提供了例如，当在眼睛内或眼睛周围施用(例如，施用至眼表、眼睑，如眼睑边缘或眼睑的内表面等)时具有多功能功效的化合物(和包含此类化合物的组合物)。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗(例如，眼睛或皮肤的)炎症或角化过度的方法。
在某些实施方案中，本文提供的方法涉及治疗睑板腺功能障碍(MGD)的方法。
目前，不存在被批准的可用于治疗MGD的药物剂(pharmacological agent)。由睑板腺上的导管上皮的角化过度引起的末端导管阻塞是睑板腺功能障碍(MGD)背后的核心机制，该认知与证明MGD的有效治疗需要解决导管阻塞和清除腺体内容物的临床经验是一致的(Nichols等人,2011；Lane等人,2012；Blackie等人,2015)。使用热敷和热/机械装置(例如，LipiFlow)尝试将睑板腺的内部温度升高到睑脂的正常熔点(即32℃至40℃)以上，以尝试解决末端导管阻塞(Lane等人,2012)。遗憾的是，对于熔点可能>40℃的严重阻塞的腺体，热敷无法实现这种益处。目前用于去除睑板腺的角化阻塞的技术还包括物理去除方法(例如，清创术和腺体探通术)，这对患者来说是非常痛苦的。
在一段时间的MGD之后，经常在眼表处观察到各个分期的炎性或细菌性疾病，因为睑板腺阻塞会导致一连串事件，这些事件包括由于分泌腺中的睑脂的淤积引起的腺体的进一步恶化(Knop,IOVS,2011)，来自腺体阻塞的机械压力和应激，以及与细菌脂肪酶、毒性介质和/或炎性介质的下游释放相关联的细菌生长增加。所有这些因素降低了腺体可以释放的睑脂的质量和/或量，这继而可导致结膜、角膜和眼睑组织的慢性机械创伤，从而将导致进一步的组织损伤和炎性介质的释放。因此，许多患有MGD的患者还患有影响他们的结膜、角膜、泪腺、眼睑或杯形细胞的炎性疾病，从而导致如干眼综合征或睑缘炎等合并症病况，这些病况的医疗需求还未得到满足。
例如，文献已经使用术语后睑缘炎和MGD，好像他们是同义词，但这些术语不能互换。后睑缘炎描述了睑后缘的炎性病况，其中MGD可以是一种可能的原因。在其最早分期，MGD可能与后睑缘炎特有的临床指征无关。在这个分期，受影响的个体可能是有症状的，但可替代地，他们可能是没有症状的，并且该病况被认为是亚临床的。随着MGD的进展，症状发展，并且睑缘出现指征，如睑脂挤压性(expressibility)和性质(quality)的变化以及睑缘发红，可能会变得更加明显。此时，可以认为存在与MGD相关的后睑缘炎。
在某些实施方案中，本文提供了治疗与角化病(例如，眼睑角化病、眼表角化病(surface ocular keratosis)和/或腺体阻塞—如在MGD中)、微生物浸润/感染(例如，细菌浸润/感染)和/或炎症(如与角化病相关联的炎症或不与角化病相关联的炎症)相关联的眼部(或皮肤科)病症的方法。在某些情况下，皮肤和/或眼睛(和/或周围组织/皮肤)的病症难以鉴别诊断且/或具有多种病因。例如，在一些情况下，可能难以区分涉及以下方面的眼部病症：(1)仅炎症，(2)与角质溶解活性相关联的炎症，(3)与角质溶解活性(例如，诱发角化病)和微生物浸润两者相关联的炎症，(4)角质溶解活性，但不是炎症和/或微生物浸润，或各种其他组合。在一些情况下，本文提供的化合物和组合物可以用于此类眼部和/或皮肤科适应症，而不需要鉴别诊断(这可能很困难，例如，因为相似的症状评分等)。此外，许多眼部和/或皮肤科病症涉及多种病因，如炎症、微生物浸润、角质溶解活性或其各种组合。因此，针对多种病因的治疗剂，如本文所述的那些治疗剂，益于提供治疗功效，如通过针对潜在病况((例如，角质溶解活性和/或微生物浸润)和症状(如炎症或干眼)两者。
因此，本文提供了用于治疗眼部(例如，眼周)或皮肤科病症(如具有多因素病因导致的异常的那些病症)的化合物、组合物、方法和制剂。在具体的实施方案中，作为非限制性实例，眼部病症包括眼表病症，如MGD、干眼和相关联的炎性和细菌性疾病。
在本文的一些实施方案中提供了具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，每个RQ独立地为H、RN、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的杂烷基，其中至少一个RQ为RN。在一些实施方案中，RN为D-La-。在一些实施方案中，D为角质溶解剂。在一些实施方案中，La为连接体(linker)。
在一些实施方案中，每个RQ独立地为H、RN、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的杂烷基，其中一个RQ为RN。在一些实施方案中，每个RQ独立地为H、RN、取代的烷基或未取代的烷基。在具体实施方案中，至少一个RQ为RN。在一些实施方案中，每个RQ独立地为H、RN或未取代的烷基，其中一个RQ为RN。在一些实施方案中，未取代的烷基为甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，每个RQ独立地为H、RN或未取代的杂烷基，其中一个RQ为RN。在一些实施方案中，每个RQ独立地为H、甲基或RN，其中一个RQ为RN。
在一些实施方案中，烷基任选地被选自以下的一个或多个取代：-OH、-SH、取代或未取代的烷基(亚烷基)、未取代的或取代的芳基、取代或未取代的杂烷基、-NHCOMe、-O(C＝O)CH2OH、-O(C＝O)CH(CH3)OH、-O(C＝O)烷基和-(C＝O)O烷基(例如，其中烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基)。在一些实施方案中，烷基被选自以下的一个或多个取代：烷基、杂环烷基、-NHCOMe、-O(C＝O)烷基和-(C＝O)O烷基(例如，其中烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基)。在一些实施方案中，杂环烷基为二硫杂环戊烷氧化物(dithiolane oxide)。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I-A)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，R’为D-La-。在一些实施方案中，D为角质溶解剂。在一些实施方案中，La为连接体。
在一些实施方案中，La包括一个或多个连接基团(linker group)，每个连接基团选自键、-O-、-S-、卤代、烷基(亚烷基)、杂烷基(杂亚烷基)、二硫化物、酯和羰基(>C＝O)。在一些实施方案中，每个连接基团选自键、-O-、-S-、卤代、烷基(亚烷基)、杂烷基(杂亚烷基)和酯。在一些实施方案中，La包括一个或多个连接基团，每个连接基团选自键、烷基(亚烷基)、杂烷基(杂亚烷基)、酯和羰基(>C＝O)。在一些实施方案中，每个连接基团选自键、卤代、烷基(亚烷基)、杂烷基(杂亚烷基)和酯。在一些实施方案中，每个连接基团选自烷基(亚烷基)和杂烷基(杂亚烷基)，该烷基(亚烷基)或杂烷基(杂亚烷基)任选地被取代。
在一些实施方案中，La为被氧代以及烷基和杂烷基中的一个或多个取代的烷基(亚烷基)。在一些实施方案中，烷基或杂烷基被一个或多个卤代、烷基或卤代烷基取代。在一些实施方案中，烷基或杂烷基被一个或多个烷基或卤代烷基取代。在一些实施方案中，La包括一个或多个连接基团，每个连接基团独立地选自键、-O-、-S-、卤代、(C＝O)、-(C＝O)烷基-、-(C＝O)杂烷基-、-(C＝O)O-、-(C＝O)O烷基-、-(C＝O)O杂烷基-、-(C＝O)S-、-(C＝O)S烷基-、(C＝O)S杂烷基、亚烷基或杂亚烷基，其中每个烷基、杂烷基、亚烷基或杂烷基独立地任选地被取代。在一些实施方案中，La包括(C＝O)、-(C＝O)烷基-、-(C＝O)杂烷基-、-(C＝O)O-、-(C＝O)O烷基-、-(C＝O)O杂烷基-、-(C＝O)O烷基O-、-(C＝O)O杂烷基O-、-(C＝O)S-、-(C＝O)S烷基-、-(C＝O)S杂烷基-、亚烷基和杂亚烷基。在一些实施方案中，La包括一个或多个连接基团，每个连接基团独立地选自键、(C＝O)、-(C＝O)烷基-、-(C＝O)杂烷基-、-(C＝O)O-、-(C＝O)O烷基-、-(C＝O)O杂烷基-、-(C＝O)S-、-(C＝O)S烷基-、-(C＝O)S杂烷基-、亚烷基或杂亚烷基，其中每个烷基、杂烷基、亚烷基或杂烷基独立地任选地被取代。在一些实施方案中，La包括(C＝O)、-(C＝O)烷基-、-(C＝O)杂烷基-、-(C＝O)O-、-(C＝O)O烷基-、-(C＝O)O杂烷基-、-(C＝O)O烷基O-、-(C＝O)O杂烷基O-、-(C＝O)S-、-(C＝O)S烷基-、-(C＝O)S杂烷基-、亚烷基和杂亚烷基。在一些实施方案中，L’包括-O-、(C＝O)、-(C＝O)烷基-、-(C＝O)O-、-(C＝O)O烷基-和/或-(C＝O)O烷基O-。在一些实施方案中，L’为键。
在一些实施方案中，连接体包括式(A)的结构：
其中：
Q为键、-O-、-S-或任选地取代的氨基；
G1和G2各自独立地为氢、卤代、烷基、杂烷基或环烷基，其中烷基或环烷基任选地被取代；并且
g为1-20。
在一些实施方案中，化合物包括多于一个式(A)的连接体。在一些实施方案中，Q为键或-O-。在一些实施方案中，Q为键并且G1和G2各自独立地为氢、烷基或环烷基，其中烷基或环烷基各自任选地被取代。在一些实施方案中，Q为-O-并且G1和G2各自独立地为氢、烷基或环烷基，其中烷基或环烷基任选地被取代。在一些实施方案中，Q为键或-O并且每个G1为氢并且每个G2独立地为烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，Q为键或-O-并且每个G1为氢并且每个G2为甲基。在一些实施方案中，Q为键或-O-并且G1和G2各自为氢。在一些实施方案中，Q为键并且每个G1为氢并且每个G2为甲基。在一些实施方案中，Q为键并且G1和G2各自为氢。在一些实施方案中，Q为-O-，每个G1为氢，并且每个G2为甲基。在一些实施方案中，Q为-O-并且G1和G2各自为氢。
在一些实施方案中，g为1-20。在一些实施方案中，g为1-10。在一些实施方案中，g为1-5。在一些实施方案中，g为2。在一些实施方案中，g为1。
在一些实施方案中，g为1或2，Q为键并且每个G1为氢，并且每个G2为甲基。在一些实施方案中，g为1或2，Q为键，并且G1和G2各自为氢。在一些实施方案中，g为1或2，Q为-O-，每个G1为氢，并且每个G2为甲基。在一些实施方案中，g为1或2，Q为-O-，并且G1和G2各自为氢。
在一些实施方案中，连接体包括一个或多个键、氧代、-O-、亚甲基、
在一些实施方案中，g为1-20。在一些实施方案中，g为1-10。在一些实施方案中，g为1-8。在一些实施方案中，g为1、2、3、4、5、6、7或8。
在一些实施方案中，连接体包括以下中的一个或多个：
和/或
在一些实施方案中，连接体包括一个或多个-O-、氧代、亚甲基、
在一些实施方案中，连接体包括一个或多个氧代、一个或多个-O-，以及：
在一些实施方案中，连接体包括一个或多个氧代、一个或多个-O-，以及：
在一些实施方案中，L为键。
在一些实施方案中，本文提供的任何连接体或L连接至本文提供的分子的其余部分以形成缩酮。在一些实施方案中，本文提供的任何连接体或L连接至本文提供的分子的其余部分以形成酯。
在一些实施方案中，D包括一个或多个角质溶解基团的自由基(例如，一个或多个角质溶解基团的每个自由基独立地选自乙醇酸(GA)的自由基、硫代乙醇酸(TGA)的自由基、乳酸(Lac)的自由基、硫代乳酸(TLac)的自由基、硫辛酸(Lip)的自由基、硫辛酸亚砜(Lipox)的自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的自由基、半胱氨酸(Cys)的自由基、谷胱甘肽(GSH)的自由基、卡托普利(captopril)(Cap)的自由基和布西拉明((bucillamine)(Buc)的自由基)。
在一些实施方案中，D包括一个或多个角质溶解基团的自由基，一个或多个角质溶解基团的每个自由基独立地选自乙醇酸(GA)的自由基、硫代乙醇酸(TGA)的自由基、乳酸(Lac)的自由基、硫代乳酸(TLac)的自由基、硫辛酸(Lip)的自由基、硫辛酸亚砜(Lipox)的自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的自由基、半胱氨酸(Cys)的自由基、谷胱甘肽(GSH)的自由基、卡托普利(Cap)的自由基和布西拉明(Buc)的自由基。
在一些实施方案中，D包括一个或多个角质溶解基团的硫醇自由基，一个或多个角质溶解基团的每个硫醇自由基独立地选自硫代乙醇酸(TGA)的硫醇自由基、硫代乳酸(TLac)的硫醇自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的硫醇自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的硫醇自由基、半胱氨酸(Cys)的硫醇自由基、谷胱甘肽(GSH)的硫醇自由基、卡托普利(Cap)的硫醇自由基和布西拉明(Buc)的硫醇自由基。
在一些实施方案中，角质溶解剂的(例如，硫醇)自由基包括一个或多个角质溶解基团的(例如，硫醇)自由基，一个或多个角质溶解基团的每个(例如，硫醇)自由基独立地选自[Lac-Lac]·、[Lac-NAC]·、[Cys-Cys]·、[diHLip-NAC-NAC]·、[diHLip-NAC]·、[diHLip-Cap-Cap]·、[diHLip-Cap]·、[diHLip-Cys-Cys]·、[diHLip-Cys]·、[diHLip-Lipox-Lipox]·和[diHLip-Lipox]·。
在一些实施方案中，D为取代的(例如，直链或支链)烷基、取代的(例如，直链或支链)杂烷基或取代的杂环烷基(例如，(N-)被烷基取代(例如，烷基进一步被氧代和硫醇取代))。在一些实施方案中，取代的烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，至少一个(烷基)取代基独立地选自-OH、-SH、-COOH、取代的不饱和环烷基(例如，被一个或多个C1-C4烷基取代)，以及取代或未取代的(含二硫化物)杂环烷基(例如，二硫杂环戊烷基(dithiolanyl)、二硫杂环戊烷基砜和二硫杂环戊烷基氧化物)。在一些实施方案中，取代的烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，至少一个(烷基)取代基独立地选自-SH、取代的不饱和环烷基(例如，被一个或多个C1-C4烷基取代)，以及取代或未取代的含二硫化物的杂环烷基(例如，二硫杂环戊烷氧化物)。在一些实施方案中，取代的烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，至少一个(烷基)取代基独立地选自-SH、取代的不饱和环烷基(例如，被一个或多个C1-C4烷基取代)和二硫杂环戊烷基氧化物。在一些实施方案中，取代的杂烷基被一个或多个(杂烷基)取代基取代，至少一个(杂烷基)取代基独立地选自-SH、-COOH和硫代烷基。在一些实施方案中，取代的烷基、取代的杂烷基或取代的杂环烷基进一步任选地被取代。
在一些实施方案中，D为取代的(例如，直链或支链)烷基、取代的(例如，直链或支链)杂烷基或取代的杂环烷基(例如，(N-)被烷基取代(例如，烷基进一步被氧代和硫醇取代))。在一些实施方案中，取代的烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，至少一个(烷基)取代基独立地选自-SH和二硫杂环戊烷基氧化物。在一些实施方案中，取代的杂烷基被一个或多个(杂烷基)取代基取代，至少一个(杂烷基)取代基独立地选自-SH、-COOH和硫代烷基。在一些实施方案中，取代的烷基、取代的杂烷基或取代的杂环烷基进一步任选地被取代。
在一些实施方案中，D为取代的(例如，直链或支链)烷基，该(例如，直链或支链)烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羟基、硫醇、氨基、乙酰胺、-COOH、取代的不饱和环烷基(例如，被一个或多个C1-C4烷基取代)、未取代的(饱和的)杂环烷基(例如，二硫杂环戊烷基)和取代的(饱和的)杂环烷基(例如，二硫杂环戊烷基氧化物或二硫杂环戊烷基砜)。
在一些实施方案中，D为取代的(例如，直链或支链)烷基，该(例如，直链或支链)烷基被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自硫醇、氨基、乙酰胺、取代的不饱和环烷基(例如，被一个或多个C1-C4烷基取代)和取代的(例如，饱和的)杂环烷基(例如，二硫杂环戊烷基氧化物)。
在一些实施方案中，取代的杂环烷基为饱和的(例如，二硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基砜或二硫杂环戊烷基氧化物)。
在一些实施方案中，D为取代的烷基，该烷基被取代的杂环烷基(例如，二硫杂环戊烷基氧化物)取代。在一些实施方案中，取代的杂环烷基被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自C1-C3烷基、氧代(例如，或-O-)和-COOH。
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D-La-为：
在一些实施方案中，D-La-为：
在一些实施方案中，D为取代的杂环烷基(例如，N-被烷基取代((例如，烷基进一步被氧代和硫醇取代))。
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D-La-为：
在一些实施方案中，D为包含一个或多个酯、一个或多个酰胺和/或一个或多个二硫化物(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，D为取代的(例如，直链或支链)杂烷基，该(例如，直链或支链)杂烷基被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自硫代烷基、氨基、羧酸、C1-C6烷基、乙酰胺、硫醇、氧代和任选地取代的(饱和的)杂环烷基(例如，二硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基砜、二硫杂环戊烷基氧化物或被羧酸取代的N-连接的杂环烷基)。
在一些实施方案中，D为包含一个酯(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，D为包含一个或两个酰胺(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，D为包含一个或两个二硫化物(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，D为含有一个二硫化物(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，D为含有一个或两个二硫化物和一个酰胺(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，D为取代的(例如，直链或支链)杂烷基，该(例如，直链或支链)杂烷基被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自硫代烷基、氨基、羧酸、C1-C6烷基、乙酰胺、硫醇、氧代和任选地取代的(例如，N-连接的)杂环烷基(例如，任选地被羧酸取代)。
在一些实施方案中，D为取代的支链杂烷基。
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D为：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D为：
在一些实施方案中，D为：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D为：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D为：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D为：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D包括：
在一些实施方案中，D包括：HOCH2-、HOCH(CH3)-、HO(CH2CH2O)4CH2-、HO(CH2CH2O)4CH2CH2-、HOCH2(C＝O)-、HOCH(CH3)(C＝O)-、HO(CH2CH2O)4CH2(C＝O)-、HO(CH2CH2O)4CH2CH2(C＝O)-、CH3O(C＝O)-、CH3CH2O(C＝O)-、(CH3)2CO(C＝O)-、(CH3)3CO(C＝O)-、CH3(C＝O)-、CH3CH2(C＝O)-、(CH3)2C(C＝O)-、(CH3)3C(C＝O)-、HOCH2(C＝O)-、HO(CH3)CH(C＝O)-、HO(CH3)CH(C＝O)O(CH3)CH(C＝O)-、CH3(C＝O)O(CH3)CH(C＝O)-、CH3O(C＝O)O(CH3)CH(C＝O)-、CH3O(C＝O)(CH3)CHO(C＝O)-、CH3CH2O(C＝O)(CH3)CHO(C＝O)-、HOCH2(HOCH2)CHCH2O(C＝O)-、CH3(C＝O)OCH2(CH3(C＝O)OCH2)CHCH2O(C＝O)-、(CH3)3C(C＝O)OCH2((CH3)3C(C＝O)OCH2)CHCH2O(C＝O)-、HO(CH3)CH(C＝O)OCH2(HO(CH3)CH(C＝O)OCH2)CHCH2O(C＝O)-、HSCH2(C＝O)-、HS(CH3)CH(C＝O)-、HSCH2(NH2)CH(C＝O)-、HSCH2(CH3(C＝O)NH)CH(C＝O)-、HOOC(NH2)CHCH2CH2(C＝O)NH(HSCH2)CH(C＝O)NHCH2(C＝O)-、-(C＝O)CH(NH2)CH2CH2(C＝O)NHCH(CH2SH)(C＝O)NHCH2COOH、HS(CH3)2C(C＝O)NH(SHCH2)CH(C＝O)-、HOOC(NH2)CHCH2SSCH2CH(NH2)(C＝O)-、HSCH2(CH3(C＝O)NH)CH(C＝O)OCH(CH3)(C＝O)-、
在一些实施方案中，D包括：HSCH2(C＝O)-、HS(CH3)CH(C＝O)-、HSCH2(NH2)CH(C＝O)-、HSCH2(CH3(C＝O)NH)CH(C＝O)-、HOOC(NH2)CHCH2CH2(C＝O)NH(HSCH2)CH(C＝O)NHCH2(C＝O)-、-(C＝O)CH(NH2)CH2CH2(C＝O)NHCH(CH2SH)(C＝O)NHCH2COOH、HS(CH3)2C(C＝O)NH(SHCH2)CH(C＝O)-、HOOC(NH2)CHCH2SSCH2CH(NH2)(C＝O)-、HSCH2(CH3(C＝O)NH)CH(C＝O)OCH(CH3)(C＝O)-、
在一些实施方案中，D-La为：
在一些实施方案中，D-La为：
在一些实施方案中，D为“角质溶解剂”自由基，其在释放、水解或其他机制时代谢或以其他方式产生(例如，当施用于个体或患者时，如在眼睛内或周围，如睑缘)活性角质溶解剂(例如，羧酸和/或硫醇)。在一些情况下，在释放(例如，通过水解或其他机制)时，D产生多种活性角质溶解剂。在一些情况下，活性角质溶解剂包含-SH、-OH、COOH(或COO-)或二硫化物中的一个或多个。在一些实施方案中，活性角质溶解剂是羧酸。在一些实施方案中，活性角质溶解剂选自乙酸、乙醇酸、乳酸、硫辛酸、特戊酸、异丁酸、丁酸、丙酸、甲酸和碳酸。在一些实施方案中，活性角质溶解剂是硫醇。在一些实施方案中，活性角质溶解剂是羧酸。
在一些实施方案中，角质溶解剂的一个或多个基团(例如，硫醇、羟基、羧酸、酰胺或胺)被保护或掩蔽(例如，被任选地取代的C1-C6烷基保护或掩蔽(例如，任选地被氧代取代))。在一些实施方案中，角质溶解剂的一个或多个硫醇被乙酰基保护或掩蔽。在一些实施方案中，角质溶解剂的一个或多个胺被乙酰基保护或掩蔽。在一些实施方案中，角质溶解剂的一个或多个羧酸被甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基保护或掩蔽。在一些实施方案中，角质溶解剂的一个或多个羧酸被乙基保护或掩蔽。
在一些实施方案中，La通过键连接至D。
在一些实施方案中，本文提供的任何L或连接体包括一个或多个取代或未取代的烷氧基(例如，聚乙二醇(PEG))。
在一些实施方案中，本文提供的任何L或连接体包括具有式(B)的结构的化合物：
-X(C＝O)-。
在一些实施方案中，X为键或O。在一些实施方案中，X为键。在一些实施方案中，X为O。
在一些实施方案中，本文提供的任何L或连接体连接至具有式(B)的结构的化合物。在一些实施方案中，连接体为-(C＝O)(OCR8R9)z-。
在一些实施方案中，连接体为-(C＝O)OCH(CH3)-。在一些实施方案中，连接体为-(C＝O)(OCH2CH2)z并且连接至具有式(B)的结构的化合物。
在一些实施方案中，z为1-20的整数。在一些实施方案中，z为1-10的整数。在一些实施方案中，z为1-5的整数。在一些实施方案中，z为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，z为4。在一些实施方案中，z为8。
在一些实施方案中，连接体为-(C＝O)(OCH2CH2)z并且连接至-O(C＝O)-。在一些实施方案中，连接体为-(C＝O)(OCH2CH2)4并且连接至-O(C＝O)-。在一些实施方案中，连接体为-(C＝O)(OCH2CH2)8并且连接至-O(C＝O)-。
在一些实施方案中，具有式(B)的结构的化合物连接至本文提供的角质溶解剂(例如，如本文别处所述)。在一些实施方案中，具有式(B)的结构的化合物连接至并且包括本文提供的角质溶解剂的至少一部分(例如，如本文别处所述)。
在一些实施方案中，具有式(B)的结构的化合物连接至本文提供的任何R或R’(例如，如本文别处所述)。
在某些情况下，本文提供了抗炎和/或抗微生物部分(例如，具有本文提供的任何式的结构，减去R’)与角质溶解部分(例如，由D表示和/或具有D的结构)的组合。在某些实施方案中，此类部分是由作为键的连接体连接的自由基，其中角质溶解部分是可水解的以产生(1)抗炎剂和/或抗微生物剂和(2)一种或多种活性角质溶解剂两者。在一些实施方案中，此类部分是由可水解的连接体连接的自由基，其中可水解的连接体是可水解的，使得(1)抗炎剂和/或抗微生物剂和(2)一种或多种活性角质溶解剂两者被释放(例如，在体内，如在治疗性(例如，局部)递送至眼睛和/或皮肤之后)。
在一些实施方案中，本文提供的化合物包含第一自由基(例如，式I(或本文提供的任何其他式)的第一自由基)，该第一自由基与第二自由基(例如，式I((或本文提供的任何其他式)的第二自由基)二聚化。在一些实施方案中，式I(或本文提供的任何其他式)的每个自由基通过其-SH基团二聚化(例如，形成S-S键)。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(Ia)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，或立体异构体)：
在一些实施方案中，L为键、-(C＝O)(OCR8R9)z-或-(C＝O)(OCR8R9)zO-。在一些实施方案中，L为键、-(C＝O)O(CR8R9)z-或-(C＝O)O(CR8R9)zO-。在一些实施方案中，R8和R9各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基。在一些实施方案中，z为1-6。在一些实施方案中，X不存在或为-O-。在一些实施方案中，R为取代的(例如，直链或支链)烷基、取代的(例如，直链或支链)杂烷基或取代的杂环烷基(例如，(N-)被烷基取代(例如，烷基进一步被氧代和硫醇取代))。在一些实施方案中，取代的烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，至少一个(烷基)取代基独立地选自-SH、取代或未取代的(例如，不饱和的)环烷基和取代的杂烷基(例如，二硫杂环戊烷基氧化物)。在一些实施方案中，取代的烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，至少一个(烷基)取代基独立地选自-SH、取代或未取代的(例如，不饱和的)环烷基和二硫杂环戊烷基氧化物。在一些实施方案中，取代的烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，至少一个(烷基)取代基独立地选自-SH和二硫杂环戊烷基氧化物。在一些实施方案中，取代的杂烷基被一个或多个(杂烷基)取代基取代，至少一个(杂烷基)取代基独立地选自-SH、-COOH和硫代烷基。在一些实施方案中，取代的烷基、取代的杂烷基或取代的杂环烷基进一步任选地被取代。
在一些实施方案中，L为键。在一些实施方案中，L为-(C＝O)(OCR8R9)z-或-(C＝O)(OCR8R9)zO-。在一些实施方案中，L为-(C＝O)(OCR8R9)z-。在一些实施方案中，L为-(C＝O)(OCR8R9)zO-。在一些实施方案中，z为1-3。在一些实施方案中，z为1。在一些实施方案中，R8和R9各自独立地为H或C1-C3-烷基。在一些实施方案中，每个R8为H并且每个R9为C1-C3-烷基。在一些实施方案中，每个R8为H并且每个R9为CH3。在一些实施方案中，R8和R9为H。在一些实施方案中，L为-(C＝O)OCH(CH3)-。在一些实施方案中，L为-(C＝O)OCH(CH3)O-。
在一些实施方案中，X不存在。在一些实施方案中，X为-O-。
在一些实施方案中，L为-(C＝O)OCH(CH3)-或-(C＝O)OCH(CH3)O-，并且X不存在或为-O-。
在一些实施方案中，L为-(C＝O)OCH(CH3)-，并且X不存在。在一些实施方案中，L为-(C＝O)OCH(CH3)O-，并且X不存在。
在一些实施方案中，L为-(C＝O)OCH(CH3)-，并且X为-O-。在一些实施方案中，L为-(C＝O)OCH(CH3)O-，并且X为-O-。
在一些实施方案中，L为键，并且X不存在。
在一些实施方案中，R为取代的烷基、取代的杂烷基或取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，R为取代的(例如，直链或支链)烷基，该(例如，直链或支链)烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羟基、硫醇、氨基、乙酰胺、-COOH、取代的不饱和环烷基(例如，被一个或多个C1-C4烷基取代)、未取代的(饱和的)杂环烷基(例如，二硫杂环戊烷基)和取代的(饱和的)杂环烷基(例如，二硫杂环戊烷基氧化物或二硫杂环戊烷基砜)。在一些实施方案中，R为取代的(例如，直链或支链)烷基，该(例如，直链或支链)烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自硫醇、氨基、乙酰胺、取代的不饱和的环烷基(例如，被一个或多个C1-C4烷基取代)和取代的(饱和的)杂环烷基(例如，二硫杂环戊烷基氧化物)。在一些实施方案中，R为取代的(例如，直链或支链)烷基，该(例如，直链或支链)烷基被硫醇取代。在一些实施方案中，R为取代的(例如，直链或支链)烷基，该(例如，直链或支链)烷基被硫醇和酰胺取代。在一些实施方案中，R为取代的(例如，直链或支链)烷基，该(例如，直链或支链)烷基被硫醇和乙酰胺取代(例如，-N(C＝O)CH3取代)。在一些实施方案中，R为取代的(例如，直链或支链)烷基，该(例如，直链或支链)烷基被1,2-二硫杂环戊烷基氧化物取代。在一些实施方案中，R为取代的(例如，直链或支链)烷基，该(例如，直链或支链)烷基被取代的不饱和环烷基取代(例如，被一个或多个C1-C4烷基取代)。
在一些实施方案中，R为取代的烷基。在一些实施方案中，R为取代的烷基，其中取代的烷基被一个或多个烷基取代基取代，至少一个烷基取代基独立地选自取代或未取代的环烷基和取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R为取代的烷基，该烷基被取代的(饱和的)杂环烷基取代。在一些实施方案中，R为取代的烷基，该烷基被1,2-二硫杂环戊烷基氧化物取代。在一些实施方案中，R为取代的烷基，该烷基被取代的杂环烷基(例如，C5-C15杂环烷基(例如，在杂环烷基环内具有一个或多个二硫化物和一个或多个酰胺的C12杂环烷基))取代，该取代的杂环烷基被一个或多个取代基取代，至少一个取代基独立地选自C1-C3烷基、氧代和-COOH。在一些实施方案中，取代的烷基进一步任选地被取代。
在一些实施方案中，L为键，X不存在，并且R为取代的(例如，直链或支链)烷基，该(例如，直链或支链)烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自硫醇、氨基、乙酰胺、取代的不饱和环烷基(例如，被一个或多个C1-C4烷基取代)和取代的(饱和)杂环烷基(例如，二硫杂环戊烷基氧化物)。
在一些实施方案中，L为键，X不存在，并且R为取代的烷基，其中取代的烷基被一个或多个烷基取代基取代，至少一个烷基取代基独立地选自取代或未取代的环烷基和取代的杂环烷基。在一些实施方案中，取代的烷基进一步任选地被取代。
在一些实施方案中，R为：
其中：
R4a和R4b各自独立地为H、卤素或取代或未取代的烷基；
p为1-10的整数；并且
q为1-3的整数。
在一些实施方案中，q为1，并且p为3-5的整数。
在一些实施方案中，R4a和R4b各自为H。
在一些实施方案中，R为：
其中：
R5为-SR1c；
R1c为：
取代的烷基或取代的杂烷基，其中烷基被一个或多个烷基取代基取代，每个烷基取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代和任选地取代的杂环烷基，并且杂烷基被一个或多个杂烷基取代基取代，每个杂烷基取代基独立地选自氧代、羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基；
R6和R7各自独立地为H、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的杂烷基；
R10和R11各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R10和R11两者与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基；并且
s为1-10的整数。
在一些实施方案中，R6、R7、R10和R11各自为H，并且s为1-3。
在一些实施方案中，R1c为被羧酸取代的杂烷基。在一些实施方案中，R1c为被一个或多个烷基取代基取代的烷基，每个烷基取代基独立地选自羧酸和乙酰胺。
在一些实施方案中，R5为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为包含一个或多个酯、一个或多个酰胺和/或一个或多个二硫化物(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R为包含一个酯(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R为包含一个或两个酰胺(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R为包含一个或两个二硫化物(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R为含有一个二硫化物(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R为含有一个或两个二硫化物和一个酰胺(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R为取代的(例如，直链或支链)杂烷基，该(例如，直链或支链)杂烷基被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自硫代烷基、氨基、羧酸、C1-C6烷基、乙酰胺、硫醇、氧代和任选地取代的杂环烷基(例如，二硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基砜、二硫杂环戊烷基氧化物或被羧酸取代的N-连接的杂环烷基)。在一些实施方案中，R为取代的(例如，直链或支链)杂烷基，该(例如，直链或支链)杂烷基被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自硫代烷基、氨基、羧酸、C1-C6烷基、硫醇、氧代和任选地取代的(例如，N-连接的)杂环烷基(例如，任选地被羧酸取代)。在一些实施方案中，R为取代的直链杂烷基，该直链杂烷基被硫代烷基、氨基和羧酸取代。在一些实施方案中，R为取代的直链杂烷基，该直链杂烷基被硫代烷基、硫醇和C1-C4烷基取代。在一些实施方案中，R为取代的支链杂烷基，该支链杂烷基被一个或多个羧酸取代。在一些实施方案中，R为取代的支链杂烷基，该支链杂烷基被一个或多个C1-C4烷基、一个或多个氧代和一个或多个被羧酸取代的N-连接的吡咯烷取代。在一些实施方案中，R为取代的直链杂烷基，该直链杂烷基被氨基和羧酸取代。在一些实施方案中，R为取代的直链杂烷基，该直链杂烷基被硫代烷基取代。在一些实施方案中，R为取代的直链杂烷基，该直链杂烷基被乙酰胺和羧酸取代。
在一些实施方案中，R为取代的杂烷基，其中取代的杂烷基被一个或多个杂烷基取代基取代，每个杂烷基取代基独立地选自-COOH、取代的杂环烷基、乙酰胺、烷氧基、氧代、硫醇、C1-C3烷基和硫代烷基。在一些实施方案中，R为取代的杂烷基，该杂烷基被-COOH、-CH2SH和/或任选地取代的N-连接的杂环烷基取代。在一些实施方案中，取代的杂烷基进一步任选地被取代。在一些实施方案中，取代的杂烷基进一步被一个或多个其他取代基取代，每个取代基独立地选自乙酰胺、氨基、C1-C6烷基、硫醇和氧代。
在一些实施方案中，R为取代的杂烷基，该杂烷基被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自-COOH和乙酰胺。
在一些实施方案中，R为取代的杂烷基，该杂烷基被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自氧代和乙酰胺(例如，其中杂烷基链包含二硫键和-O-)。
在一些实施方案中，R为取代的杂烷基，该杂烷基被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自C1-C3烷基、氧代和取代的N-连接的杂环烷基(例如，任选地被-COOH取代)。
在一些实施方案中，R为取代的杂烷基，该杂烷基被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自C1-C3烷基、氧代、-COOH和硫醇(例如，其中支链杂烷基链包含两个二硫键和两个-NH-)。
在一些实施方案中，R为在杂烷基链内包含一个或多个酯、酰胺或二硫键的取代的杂烷基。
在一些实施方案中，R为取代的杂烷基，该杂烷基被-COOH、-CH2SH和/或任选地取代的N-连接的杂环烷基取代，并且进一步被一个或多个其他取代基取代，每个取代基独立地选自乙酰胺、氨基、C1-C6烷基、硫醇和氧代。
在一些实施方案中，R为在杂烷基链内包含两个二硫键的取代的杂烷基，该杂烷基被-COOH或取代的N-连接的杂环烷基取代。在一些实施方案中，杂烷基进一步被一个或多个其他取代基取代，每个取代基独立地选自乙酰胺和C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R为在杂烷基链内包含一个二硫键的取代的杂烷基，该杂烷基被乙酰胺、-COOH和-SH取代。
在一些实施方案中，R为N-被烷基取代的杂环烷基，该烷基进一步被氧代和/或硫醇取代。
在一些实施方案中，L为键，X不存在，并且R为取代的(例如，直链或支链)杂烷基，该(例如，直链或支链)杂烷基被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自硫代烷基、氨基、羧酸、C1-C6烷基、乙酰胺、硫醇、氧代和任选地取代的(例如，N-连接的)杂环烷基(例如，任选地被羧酸取代)。
在一些实施方案中，L为键，X不存在，并且R为取代的杂烷基，其中取代的杂烷基被一个或多个杂烷基取代基取代，至少一个杂烷基取代基独立地选自-COOH、取代的杂环烷基和硫代烷基。在一些实施方案中，取代的杂烷基进一步任选地被取代。
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为取代的支链杂烷基。在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R-X-L为：
在一些实施方案中，R-X-L为：
在一些实施方案中，R-X-L为：
在一些实施方案中，R为取代的杂环烷基(例如，N-被烷基取代((例如，烷基进一步被氧代和/或硫醇取代))。
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R-X-L为
在一些实施方案中，R包含一个或多个角质溶解基团的自由基(例如，一个或多个角质溶解基团的每个自由基独立地选自乙醇酸(GA)的自由基、硫代乙醇酸(TGA)的自由基、乳酸(Lac)的自由基、硫代乳酸(TLac)的自由基、硫辛酸(Lip)的自由基、硫辛酸亚砜(Lipox)的自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的自由基、硫辛酸磺酰基(Lipsulf)的自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的自由基、半胱氨酸(Cys)的自由基、谷胱甘肽(GSH)的自由基、卡托普利(Cap)的自由基和布西拉明(Buc)的自由基)。
在一些实施方案中，R包含一个或多个角质溶解基团的自由基(例如，一个或多个角质溶解基团的每个自由基独立地选自乙醇酸(GA)的自由基、硫代乙醇酸(TGA)的自由基、乳酸(Lac)的自由基、硫代乳酸(TLac)的自由基、硫辛酸(Lip)的自由基、硫辛酸亚砜(Lipox)的自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的自由基、半胱氨酸(Cys)的自由基、谷胱甘肽(GSH)的自由基、卡托普利(Cap)的自由基和布西拉明(Buc)的自由基)。
在一些实施方案中，R包含一个或多个角质溶解基团的自由基，一个或多个角质溶解基团的每个自由基独立地选自乙醇酸(GA)的自由基、硫代乙醇酸(TGA)的自由基、乳酸(Lac)的自由基、硫代乳酸(TLac)的自由基、硫辛酸(Lip)的自由基、硫辛酸亚砜(Lipox)的自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的自由基、半胱氨酸(Cys)的自由基、谷胱甘肽(GSH)的自由基、卡托普利(Cap)的自由基和布西拉明(Buc)的自由基。
在一些实施方案中，R包含一个或多个角质溶解基团的硫醇自由基，一个或多个角质溶解基团的每个硫醇自由基独立地选自硫代乙醇酸(TGA)的硫醇自由基、硫代乳酸(TLac)的硫醇自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的硫醇自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的硫醇自由基、半胱氨酸(Cys)的硫醇自由基、谷胱甘肽(GSH)的硫醇自由基、卡托普利(Cap)的硫醇自由基和布西拉明(Buc)的硫醇自由基。
在一些实施方案中，角质溶解剂的(例如，硫醇)自由基包含一个或多个角质溶解基团的(例如，硫醇)自由基，一个或多个角质溶解基团的每个(例如，硫醇)自由基独立地选自[Lac-Lac]·、[Cys-Cys]·、[diHLip-NAC-NAC]·、[diHLip-NAC]·、[diHLip-Cap-Cap]·、[diHLip-Cap]·、[diHLip-Cys-Cys]·、[diHLip-Cys]·、[diHLip-Lipox-Lipox]·和[diHLip-Lipox]·。
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R-X-L-为：
在一些实施方案中，R-X-L-为：
在一些实施方案中，化合物不是具有以下结构的化合物：
在本文的一些实施方案中提供了一种具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，或立体异构体)：
在一些实施方案中，L为键、-(C＝O)(OCR8R9)z-或-(C＝O)(OCR8R9)zO-。在一些实施方案中，R8和R9各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基。在一些实施方案中，z为1-6。在一些实施方案中，X不存在或为-O-。
在一些实施方案中，Rx为：
在一些实施方案中，R1a和R1b各自独立地为-H或-SR1c。在一些实施方案中，每个R1c独立地为取代或未取代的(例如，直链或支链)烷基(例如，被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代、任选地取代的杂环烷基(例如，被-COOH取代的N-连接的吡咯烷基))或取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基(例如，被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基)。在一些实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R2a和R2b、R2c和R2d或R2e和R2f两者与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基。在一些实施方案中，m为1-10的整数。在一些实施方案中，n和o各自独立地为0-3的整数。在一些实施方案中，n和o各自独立地为1-3的整数。
在一些实施方案中，L、R8、R9、X和z各自在本文别处描述。
在一些实施方案中，n和o各自独立地为0、1或2。在一些实施方案中，n为1或1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，o为0或1。在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为0，并且n为2。
在一些实施方案中，n和o各自独立地为0或1。在一些实施方案中，n为0或1。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，o为0或1。在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为0，并且n为1。
在一些实施方案中，m为3-5。在一些实施方案中，m为4。在一些实施方案中，o为0，并且m为4。在一些实施方案中，n为2，并且m为4。在一些实施方案中，o为0，n为2，并且m为4。
在一些实施方案中，m为3-5。在一些实施方案中，m为4。在一些实施方案中，n为0，并且m为4。在一些实施方案中，n为1，并且m为4。在一些实施方案中，o为0，n为1，并且m为4。
在一些实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地为H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地为H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f中的至少一个为卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自为H。
在一些实施方案中，Rx为：
在一些实施方案中，Rx为：
在一些实施方案中，R1a和R1b各自独立地为-H或-SR1c。在一些实施方案中，每个R1c独立地为取代或未取代的(例如，直链或支链)烷基(例如，被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代、任选地取代的杂环烷基(例如，被-COOH取代的N-连接的吡咯烷基))或取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基(例如，被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基)。
在一些实施方案中，R1a为-H或-SR1c，并且R1b为-SR1c，或者R1a为-SR1c，并且R1b为-H或-SR1c。在一些实施方案中，R1a为-H或-SR1c，并且R1b为-SR1c。在一些实施方案中，R1a为-H，并且R1b为-SR1c。在一些实施方案中，R1a为-SR1c，并且R1b为-H或-SR1c。在一些实施方案中，R1a为-SR1c，并且R1b为-SR1c。在一些实施方案中，R1a和R1b各自为-SR1c。
在一些实施方案中，R1a和R1b各自独立地包含一个或多个角质溶解基团的自由基(例如，一个或多个角质溶解基团的每个自由基独立地选自乙醇酸(GA)的自由基、硫代乙醇酸(TGA)的自由基、乳酸(Lac)的自由基、硫代乳酸(TLac)的自由基、硫辛酸(Lip)的自由基、硫辛酸亚砜(Lipox)的自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的自由基、半胱氨酸(Cys)的自由基、谷胱甘肽(GSH)的自由基、卡托普利(Cap)的自由基和布西拉明(Buc)的自由基)。
在一些实施方案中，R1a和R1b各自独立地为一个或多个角质溶解基团的自由基，一个或多个角质溶解基团的每个自由基独立地选自乙醇酸(GA)的自由基、硫代乙醇酸(TGA)的自由基、乳酸(Lac)的自由基、硫代乳酸(TLac)的自由基、硫辛酸(Lip)的自由基、硫辛酸亚砜(Lipox)的自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的自由基、半胱氨酸(Cys)的自由基、谷胱甘肽(GSH)的自由基、卡托普利(Cap)的自由基和布西拉明(Buc)的自由基。
在一些实施方案中，R1a和R1b各自独立地包含一个或多个角质溶解基团的(硫醇)自由基，一个或多个角质溶解基团的每个(硫醇)自由基独立地选自硫代乙醇酸(TGA)的(硫醇)自由基、硫代乳酸(TLac)的(硫醇)自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的(硫醇)自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的(硫醇)自由基、半胱氨酸(Cys)的(硫醇)自由基、谷胱甘肽(GSH)的(硫醇)自由基、卡托普利(Cap)的(硫醇)自由基和布西拉明(Buc)的(硫醇)自由基。
在一些实施方案中，R1a和R1b各自独立地为一个或多个角质溶解基团的硫醇自由基，一个或多个角质溶解基团的每个硫醇自由基独立地选自硫代乙醇酸(TGA)的硫醇自由基、硫代乳酸(TLac)的硫醇自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的硫醇自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的硫醇自由基、半胱氨酸(Cys)的硫醇自由基、谷胱甘肽(GSH)的硫醇自由基、卡托普利(Cap)的硫醇自由基和布西拉明((Buc)的硫醇自由基。
在一些实施方案中，角质溶解剂的(例如，硫醇)自由基包含一个或多个角质溶解基团的(例如，硫醇)自由基，一个或多个角质溶解基团的每个(例如，硫醇)自由基独立地选自[Lac-Lac]·、[Lac-NAC]·、[Cys-Cys]·、[diHLip-NAC-NAC]·、[diHLip-NAC]·、[diHLip-Cap-Cap]·、[diHLip-Cap]·、[diHLip-Cys-Cys]·、[diHLip-Cys]·、[diHLip-Lipox-Lipox]·和[diHLip-Lipox]·。
在一些实施方案中，角质溶解基团的硫醇自由基是R1a和/或R1b与分子的其余部分的连接点。在一些实施方案中，R1a和/或R1b的(硫醇自由基)各自独立地连接至分子的其余部分以形成二硫键。
在一些实施方案中，R1a和R1b各自独立地为-H或：
在一些实施方案中，R1a和R1b是相同的。在一些实施方案中，R1a和R1b各自为-SR1c并且是相同的。在一些实施方案中，R1a和R1b是不同的。在一些实施方案中，R1a和R1b各自为SR1c并且是不同的。
在一些实施方案中，L为键，X不存在，并且Rx为：
在一些实施方案中，L为-(C＝O)OCH(CH3)-，X不存在，并且Rx为：
在一些实施方案中，L为-(C＝O)OCH(CH3)-，X不存在，并且Rx为：
在一些实施方案中，每个R1c独立地为取代或未取代的(例如，直链或支链)烷基或取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。在一些实施方案中，每个R1c独立地为取代的(例如，直链或支链)烷基或取代的(例如，直链或支链)杂烷基。在一些实施方案中，每个R1c独立地为取代的(例如，直链或支链)烷基。在一些实施方案中，每个R1c为(相同的)取代的(例如，直链或支链)烷基。在一些实施方案中，每个R1c为(不同的)取代的(例如，直链或支链)烷基。
在一些实施方案中，每个R1c独立地为取代的(例如，直链或支链)杂烷基。在一些实施方案中，每个R1c为(相同的)取代的(例如，直链或支链)杂烷基。在一些实施方案中，每个R1c为(不同的)取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R1c中的一个为取代的(例如，直链或支链)烷基，并且另一个为取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，每个R1c是相同的。在一些实施方案中，每个R1c是不同的。
在一些实施方案中，每个R1c独立地为取代的(例如，直链或支链)烷基，该取代的烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基(例如，-CH2SH)、乙酰胺(例如，-NH(C＝O)CH3)、氨基、氧代和任选地取代的杂环烷基(例如，被-COOH取代的N-连接的吡咯烷基)。
在一些实施方案中，任选地取代的杂环烷基为：
在一些实施方案中，每个R1c独立地为取代的(例如，直链或支链)杂烷基，该取代的杂烷基被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自羧酸、氨基、硫代烷基(例如，-CH2SH)、硫醇、乙酰胺(例如，-NH(C＝O)CH3)和C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R1c为：
在一些实施方案中，R1a、R1b和每个R1c各自独立地包含一个或多个为羧酸或酯的取代基。在一些实施方案中，R1a、R1b和每个R1c各自独立地包含一个或多个为羧酸的取代基(例如，-(C＝O)OH)。在一些实施方案中，R1a包含一个或多个为羧酸的取代基(例如，-(C＝O)OH)。在一些实施方案中，R1b包含一个或多个为羧酸的取代基(例如，-(C＝O)OH)。在一些实施方案中，每个R1c独立地包含一个或多个为羧酸的取代基(例如，-(C＝O)OH)。在一些实施方案中，R1a、R1b和每个R1c各自独立地包含一个或多个为酯的取代基(例如，-(C＝O)O-C1-C4烷基)。在一些实施方案中，R1a包含一个或多个为酯的取代基(例如，-(C＝O)O-C1-C4烷基)。在一些实施方案中，R1b包含一个或多个为酯的取代基(例如，-(C＝O)O-C1-C4烷基)。在一些实施方案中，每个R1c独立地包含一个或多个为酯的取代基(例如，-(C＝O)O-C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，R1a、R1b和/或R1c的-(C＝O)OH任选地被酯化(例如，-(C＝O)OH或-(C＝O)O-C1-C4烷基)。在一些实施方案中，C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。
在本文的一些实施方案中提供了具有式(Ic)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，或立体异构体)：
在一些实施方案中，L为键、-(C＝O)(OCR8R9)z-或-(C＝O)(OCR8R9)zO-。在一些实施方案中，R8和R9各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基。在一些实施方案中，z为1-6。在一些实施方案中，X不存在或为-O-。
在一些实施方案中，Ry为：
在一些实施方案中，R4a和R4b各自独立地为H、卤素或取代或未取代的烷基。在一些实施方案中，p为1-10的整数。在一些实施方案中，q为1-3的整数。
在一些实施方案中，L、R8、R9、z和X各自在本文别处描述。
在一些实施方案中，Ry为：
在一些实施方案中，R4a和R4b各自独立地为H、卤素或取代或未取代的烷基。在一些实施方案中，p为1-10的整数。在一些实施方案中，q为1-3的整数。
在一些实施方案中，q为1或2。在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，p为3-5的整数。在一些实施方案中，p为4。在一些实施方案中，q为1，并且p为4。
在一些实施方案中，R4a和R4b各自独立地为H或取代或未取代的烷基。在一些实施方案中，R4a和R4b各自独立地为H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，R4a和R4b各自为H。
在一些实施方案中，q为1，p为3-5的整数，并且R4a和R4b各自独立地为H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，q为1，p为4，并且R4a和R4b各自为H。
在一些实施方案中，L为-(C＝O)OCH(CH3)-，X不存在，并且Ry为：
在一些实施方案中，本文提供了具有式(Id)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，或立体异构体)：
在一些实施方案中，L为键、-(C＝O)(OCR8R9)z-或-(C＝O)(OCR8R9)zO-。在一些实施方案中，R8和R9各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基。在一些实施方案中，z为1-6。在一些实施方案中，X不存在或为-O-。
在一些实施方案中，Rz为：
在一些实施方案中，R5为-SR1c。在一些实施方案中，R1c为取代或未取代的(例如，直链或支链)烷基(例如，被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代、任选地取代的杂环烷基(例如，被-COOH取代的N-连接的吡咯烷基))或取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基(例如，被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基)。在一些实施方案中，R6和R7各自独立地为H、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的杂烷基。在一些实施方案中，R10和R11各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R10和R11两者与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基。在一些实施方案中，s为1-10的整数。
在一些实施方案中，L、R8、R9、X和z各自在本文别处描述。
在一些实施方案中，R5为-SR1c。在一些实施方案中，R1c为取代或未取代的(例如，直链或支链)烷基(例如，被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代、任选地取代的杂环烷基(例如，被-COOH取代的N-连接的吡咯烷基))或取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基(例如，被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基)。在一些实施方案中，R6和R7各自独立地为H、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的杂烷基。在一些实施方案中，R10和R11各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R10和R11两者或更多与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基。在一些实施方案中，s为1-10的整数。
在一些实施方案中，R1c为取代的烷基或取代的杂烷基。
在一些实施方案中，R1c为取代的烷基，该烷基被一个或多个烷基取代基取代，每个烷基取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代和任选地取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R1c为被一个或多个烷基取代基取代的烷基，每个烷基取代基独立地选自羧酸和乙酰胺。
在一些实施方案中，R1c为取代的杂烷基，该杂烷基被一个或多个杂烷基取代基取代，每个杂烷基取代基独立地选自氧代、羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1c为被羧酸取代的杂烷基。
在一些实施方案中，R1c为取代的杂烷基，该杂烷基被-COOH和氧代取代。在一些实施方案中，R1c为取代的杂烷基，该杂烷基被氧代和乙酰胺取代。在一些实施方案中，R1c为取代的杂烷基，该杂烷基被C1-C3烷基、氧代和取代的N-连接的杂环烷基取代。在一些实施方案中，R1c为取代的杂烷基，该杂烷基被-COOH、C1-C3烷基、氧代和硫醇取代。
在一些实施方案中，R6和R7各自独立地为H或取代或未取代的烷基(例如，任选地被氧代取代的C1-C3烷基)。在一些实施方案中，R6和R7各自独立地为H或任选地被氧代取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R6和R7各自独立地为H或-(C＝O)CH3。在一些实施方案中，R6为H，并且R7为H或-(C＝O)CH3。在一些实施方案中，R6为H，并且R7为-(C＝O)CH3。在一些实施方案中，R6和R7为H。
在一些实施方案中，R10和R11各自独立地为H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，R10和R11各自为H。
在一些实施方案中，s为1-3。在一些实施方案中，s为1。在一些实施方案中，s为1，并且R10和R11为H。
在一些实施方案中，R6、R7、R10和R11各自为H，并且s为1-3。
在一些实施方案中，R5包含一个或多个角质溶解基团的自由基(例如，一个或多个角质溶解基团的每个自由基独立地选自乙醇酸(GA)的自由基、硫代乙醇酸(TGA)的自由基、乳酸(Lac)的自由基、硫代乳酸(TLac)的自由基、硫辛酸(Lip)的自由基、硫辛酸亚砜(Lipox)的自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的自由基、半胱氨酸(Cys)的自由基、谷胱甘肽(GSH)的自由基、卡托普利(Cap)的自由基和布西拉明(Buc)的自由基。
在一些实施方案中，R5为一个或多个角质溶解基团的自由基，一个或多个角质溶解基团的每个自由基独立地选自乙醇酸(GA)的自由基、硫代乙醇酸(TGA)的自由基、乳酸(Lac)的自由基、硫代乳酸(TLac)的自由基、硫辛酸(Lip)的自由基、硫辛酸亚砜(Lipox)的自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的自由基、半胱氨酸(Cys)的自由基、谷胱甘肽(GSH)的自由基、卡托普利(Cap)的自由基和布西拉明(Buc)的自由基。
在一些实施方案中，R5包含一个或多个角质溶解基团的(硫醇)自由基，一个或多个角质溶解基团的每个(硫醇)自由基独立地选自硫代乙醇酸(TGA)的(硫醇)自由基、硫代乳酸(TLac)的(硫醇)自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的(硫醇)自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的(硫醇)自由基、半胱氨酸(Cys)的(硫醇)自由基、谷胱甘肽(GSH)的(硫醇)自由基、卡托普利(Cap)的(硫醇)自由基和布西拉明((Buc)的(硫醇)自由基。
在一些实施方案中，R5为一个或多个角质溶解基团的硫醇自由基，一个或多个角质溶解基团的每个硫醇自由基独立地选自硫代乙醇酸(TGA)的硫醇自由基、硫代乳酸(TLac)的硫醇自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的硫醇自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的硫醇自由基、半胱氨酸(Cys)的硫醇自由基、谷胱甘肽(GSH)的硫醇自由基、卡托普利(Cap)的硫醇自由基和布西拉明(Buc)的硫醇自由基。
在一些实施方案中，角质溶解剂的(例如，硫醇)自由基包含一个或多个角质溶解基团的(例如，硫醇)自由基，一个或多个角质溶解基团的每个(例如，硫醇)自由基独立地选自[Lac-Lac]·、[Lac-NAC]·、[Cys-Cys]·、[diHLip-NAC-NAC]·、[diHLip-NAC]·、[diHLip-Cap-Cap]·、[diHLip-Cap]·、[diHLip-Cys-Cys]·、[diHLip-Cys]·、[diHLip-Lipox-Lipox]·和[diHLip-Lipox]·。
在一些实施方案中，角质溶解基团的硫醇自由基是R5与分子的其余部分的连接点。在一些实施方案中，R5连接至分子的其余部分以形成二硫键。
在一些实施方案中，R5为：
在一些实施方案中，R5包含一个或多个为羧酸或酯的取代基。在一些实施方案中，R5包含一个或多个为羧酸的取代基(例如，-(C＝O)OH)。在一些实施方案中，R5包含一个或多个为酯的取代基(例如，-(C＝O)O-C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，R5的-(C＝O)OH任选地被酯化(例如，-(C＝O)OH或-(C＝O)O-C1-C4烷基)。在一些实施方案中，C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，Rz为：
在一些实施方案中，R7为H或-(C＝O)CH3。在一些实施方案中，R7为H。在一些实施方案中，R7为-(C＝O)CH3。
在一些实施方案中，R1c在本文别处描述。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含本文提供的任何化合物(如由式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、表1中的任一者表示的化合物或其药学上可接受的盐)以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物适合于眼用施用。在一些实施方案中，药物组合物适合于局部眼用施用。在一些实施方案中，局部眼用施用是在眼睛中和/或在眼睛周围施用，如施用到眼睑边缘。在一些实施方案中，局部眼用施用是向眼表和眼睑内表面的施用。
在一些实施方案中，化合物或包含本文提供的任何化合物((如式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、表1中任一者的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物基本上是水解稳定的(例如，在水性组合物(例如，溶液)((如缓冲溶液或眼科上可接受的水性组合物)中稳定)。在一些实施方案中，化合物或药物组合物被配制在水性媒介物中。在一些实施方案中，化合物或药物组合物被配制并储存在水性媒介物中。在一些情况下，本文提供的组合物或制剂在水性组合物中是化学稳定的和/或物理稳定的。
在一些实施方案中，本文提供的化合物((如式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、表1中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐)被还原成一种或多种角质溶解剂(例如，式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或表1的自由基的游离形式，例如，其中R为负电荷或H)和/或被水解成活性药剂(例如，式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或表1的自由基的游离形式，例如，其中R为负电荷或H)。在一些实施方案中，化合物或药物组合物在眼部空间中被还原成一种或多种角质溶解剂。在一些实施方案中，化合物或药物组合物通过眼部空间中的还原酶被还原成一种或多种角质溶解剂。
在一些实施方案中，本文提供的化合物((如式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、表1中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐)被水解成活性药剂(例如，式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或表1的自由基的游离形式，例如，其中R为负电荷或H)和角质溶解剂。在一些实施方案中，化合物或药物组合物在眼部空间中被水解成活性药剂和角质溶解剂。在一些实施方案中，化合物或药物组合物在眼部空间中通过酯酶被水解成活性药剂和角质溶解剂。在一些实施方案中，活性药剂是抗菌剂。在一些实施方案中，抗菌剂是阿奇霉素。在一些实施方案中，角质溶解剂是羧酸。在一些实施方案中，羧酸选自乙酸、乙醇酸、乳酸、硫辛酸、特戊酸、异丁酸、丁酸、丙酸、甲酸和碳酸。在一些实施方案中，活性角质溶解剂是硫醇。
在一些实施方案中，化合物或包含本文提供的任何化合物((如式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、表1中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物。在某些实施方案中，组合物进一步包含一定量的式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、表1等中的任一者的自由基的游离形式(例如，其中游离形式是自由基，其中R为负电荷或H)。在一些实施方案中，本文提供的组合物包含的本文提供的化合物与式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、表1或其药学上可接受的盐的自由基的游离形式(例如，其中R为负电荷或H)的(例如，重量或摩尔)比为约1:99至约100:0(例如，相对于自由基的游离形式加上缀合物的总量，自由基的游离形式的量在0％((重量或摩尔)和99％之间)。在一些实施方案中，自由基的游离形式的相对量为0％至约50％，如0％至约20％、0％至约10％、约0.1％至约10％、约0.1％至约5％、小于5％、小于2.5％、小于2％等(百分比为重量/重量或摩尔/摩尔百分比)。在一些情况下，此类水性组合物是预先制造的或在施用时制造的，以便相对于其自由基的游离形式保持高浓度的化合物。在一些实施方案中，此类浓度的化合物在水性组合物中(例如，在水性组合物((例如，HEPES缓冲液)中，如在本文如表2中所述的条件下)在组合物中存在至少45分钟。实施例的表2说明了本文提供的组合物的良好稳定性，并且此类引述被并入本公开内容中。此外，在一些情况下，例如，当施用于个体(例如，眼部(例如，眼周)或皮肤科施用)时，本文提供的化合物释放式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或表1的化合物的自由基的游离形式(例如，其中R为负电荷或H)。在更具体的情况下，当施用于个体中存在酯酶和/或还原酶的位置时，快速释放式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或表1的自由基的活性((游离)形式((例如，其中R为负电荷或H)(以及角质溶解剂和/或进一步产生活性角质溶解剂的剂((例如，通过其进一步水解和/或还原))。
在一些实施方案中，本文提供的化合物或包含本文提供的任何化合物((如式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、表1中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物具有角质溶解作用(例如，还原二硫键(S-S键)(例如，在本文提供的任何环境中)。
在本文的一些实施方案中提供了一种治疗炎症和/或角化过度的方法，该方法包括向个体(例如，有此需求的个体)施用本文提供的任何化合物(例如，本文提供的任何式或表的化合物)(例如，以治疗有效量)。在具体实施方案中，炎症和/或角化过度是眼睛、眼周结构(例如，眼睑)和/或皮肤的炎症和/或角化过度。
在本文的一些实施方案中提供了一种在个体中治疗皮肤或眼部疾病或病症的方法，其包括向有此需求的个体施用包含本文提供的任何化合物(如由式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、表1中的任一者表示的化合物或其药学上可接受的盐)的组合物。在一些实施方案中，皮肤或眼部疾病或病症与角化病、微生物浸润、微生物感染、炎症或其任何组合相关联。
在本文的一些实施方案中提供了一种在有此需求的个体中治疗皮肤科或眼科疾病或病症的方法，包括向有此需求的个体施用包含本文提供的任何化合物((如由式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、表1中的任一者表示的化合物或其药学上可接受的盐)的组合物。在一些实施方案中，皮肤科或眼科疾病或病症是眼睛或皮肤(例如，眼表)的炎症或角化过度。在一些实施方案中，皮肤科或眼科疾病或病症选自睑板腺功能障碍(MGD)、干眼病(DED)、移植物抗宿主病的眼部表现、春季角结膜炎、特应性角结膜炎、德朗热综合征(Cornelia de Lange Syndrome)、蒸发过强型干眼病(evaporative eyedisease)、水液缺乏型干眼(aqueous deficiency dry eye)、睑缘炎和脂溢性睑缘炎。在一些实施方案中，皮肤科或眼科疾病或病症是炎症或角化过度(例如，眼睛或皮肤的炎症或角化过度)，如例如，睑板腺功能障碍(MGD)、干眼病(DED)、移植物抗宿主病的眼部表现、春季角结膜炎、特应性角结膜炎、德朗热综合征、蒸发过强型干眼病、水液缺乏型干眼、睑缘炎、脂溢性睑缘炎或其任何组合。
在一些实施方案中，眼科疾病或病症选自干眼、眼睑刷上皮病变(LWE)、隐形眼镜不适(CLD)、隐形眼镜不适、干眼综合征、蒸发过强型干眼综合征、水液缺乏型干眼综合征、睑缘炎、角膜炎、睑板腺功能障碍、结膜炎、泪腺病症、眼睛前表面的炎症、眼睛前表面的感染、眼睑感染、蠕形螨眼睑侵染、眼睑刷上皮病变和眼睛前表面的自身免疫性病症。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗眼部(例如，眼周)或皮肤科适应症(例如，与角质溶解活性、炎症和/或微生物浸润相关联)的方法，该方法包括施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。在一些实施方案中，本文提供的组合物(例如，用于本文提供的方法中)以在眼睛、周围组织或皮肤中的治疗有效量(例如，以有效治疗角化病/角质溶解活性、炎症和/或微生物浸润的浓度)包含本文提供的化合物。在一些实施方案中，本文提供的(例如，药物和/或眼用)组合物包含约0.1wt.％至约10wt.％的本文提供的化合物。
在一些实施方案中，眼部和/或皮肤科病症包括例如，眼睑炎性病况((例如，睑腺炎(粒肿肿)、睑缘炎和睑板腺肿肿)、眼表炎性病况((例如，干眼病和前葡萄膜炎)和眼后炎性病况(例如，后葡萄膜炎和全葡萄膜炎)、眼周腺异常(例如，睑板腺功能障碍(MGD))、变态反应型病况(例如，湿疹、特应性皮炎、局部类固醇治疗难治性特应性角结膜炎和春季角结膜炎)、手术并发症(例如，角膜移植排斥、角膜移植后青光眼、继发于有晶状体角膜移植的白内障、角膜移植术患者的真菌感染和LASIK术后干眼症和/或屈光结果差)、角膜异常(例如，炎性角膜溃疡、类风湿性角膜溃疡和Thygeson表层点状角膜炎)、结膜异常(例如，虹膜睫状体炎、木样结膜炎)、由全身治疗和/或自身免疫性疾病(例如，少关节幼年型类风湿性关节炎、移植物抗宿主病和舍格伦综合征(sjogren's syndrome))引起的眼部并发症和/或眼睛前表面的感染性疾病。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗具有多因素病因和相互作用的眼部和眼周异常的组合物和方法。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，用于本文确定的特定目的。
具体实施方式
某些定义
如在本文中和在所附权利要求书中所用的，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种((an)”和“该/所述(the)”包括复数指代物，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“一种剂”包括多种此类剂，并且提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或多个细胞)和其等同物，等等。当本文针对物理性质如分子量或化学性质如化学式使用范围时，旨在包括本文中范围和具体实施方案的所有组合和子组合。术语“约”当提及数字或数值范围时意指所提及的数字或数值范围为在实验可变性内(或者在统计实验误差内)的近似值，因此该数字或数值范围可以在所述数字或数值范围的1％和15％之间变化。术语“包含(comprising)”((以及相关的术语，如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有”或“包括(including)”)并不旨在排除以下：在其他某些实施方案中，例如，本文描述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施方案可以“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。
如本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括在慢性或急性治疗场景中降低、缓解、减退、改善、减轻或减少与疾病、疾病状态或适应症(例如，成瘾如阿片成瘾，或疼痛)相关的症状。此外，本文所述的疾病或疾病状态的治疗包括这样的化合物或组合物用于治疗此类疾病、疾病状态或适应症的用途的公开。
“氨基”是指-NH2自由基。
“氰基”是指-CN自由基。
“硝基”是指-NO2自由基。
“氧代”是指＝O自由基。
“烷基”通常是指仅由碳原子和氢原子组成，例如，具有1至15个碳原子(例如，C1-C15烷基)的直链或支链的烃链自由基。除非另有说明，否则烷基是饱和的或不饱和的(例如，烯基，其包含至少一个碳-碳双键)。除非另有说明，否则本文提供的“烷基”的公开旨在包括对饱和“烷基”的独立引述。本文所述的烷基通常是一价的，但也可以是二价的(其在本文中也可以被描述为“亚烷基(alkylene)”或“亚烷基(alkylenyl)”基团)。在某些实施方案中，烷基包含1至13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1至8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至5个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至4个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至3个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至2个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2至5个碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基基团选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键与该分子的其余部分连接。通常，烷基基团各自独立地被取代或未被取代。除非另有说明，否则本文提供的“烷基”的每次引述都包括对不饱和“烷基”基团的具体和明确的引述。类似地，除非在说明书中另有明确规定，否则烷基基团任选地被以下取代基中的一个或多个取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代(thioxo)、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa((其中t为1或2)、-S(O)tORa((其中t为1或2)、-S(O)tRa((其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2((其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“烷氧基”是指式-O-烷基的通过氧原子键合的自由基，其中烷基为如上定义的烷基链。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键并且具有2至12个碳原子的直链或支链的烃链自由基基团。在某些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2至4个碳原子。烯基如针对“烷基”基团所述任选地被取代。
“亚烷基”或“亚烷基链”通常是指将分子的其余部分与自由基基团连接的直链或支链二价烷基基团，例如，具有1-12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚正丁基等。除非在本说明书中另有特别说明，否则亚烷基链如本文针对烷基基团所述任选地被取代。
“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而由芳族单环或多环烃环系衍生的基团。芳族单环或多环烃环系可以含有氢和来自5至18个碳原子的碳，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，它根据休克尔(Hückel)理论含有环状的、离域的(4n+2)π-电子体系。芳基基团从其衍生的环系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“芳基”或前缀“芳”((如在“芳烷基”中)意指包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的芳基自由基：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的碳环基、任选地取代的碳环基烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa((其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2((其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中上述取代基中的每一个为未取代的，除非另有说明。
“芳烷基”或“芳基-烷基”是指式-Rc-芳基的自由基，其中Rc为如上定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基自由基的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基自由基的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。
“碳环基”或“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃自由基，其包括稠环系或桥环系，具有3至15个碳原子。在某些实施方案中，碳环基包含3至10个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含5至7个碳原子。碳环基通过单键与分子的其余部分连接。碳环基或环烷基是饱和的(即含有单个C-C键，在两个碳之间没有双键或三键)或不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。饱和环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的碳环基还被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基自由基包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“碳环基”意指包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的碳环基自由基：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的碳环基、任选地取代的碳环基烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa((其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2((其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中上述取代基中的每一个为未取代的，除非另有说明。
“羧酸”、“COOH”或“(C＝O)OH”是指式–COOH的自由基。除非另有说明，否则本文提供的“羧酸”、“COOH”或“(C＝O)OH”的每次引述包括酯化的“羧酸”、“COOH”或“(C＝O)OH”基团(例如，或其自由基)的具体和明确的引述。在一些实施方案中，酯化的羧酸基团(或其自由基)为(C＝O)O-C1-C4烷基，其中烷基如上文所定义。在一些实施方案中，“羧酸”、“COOH”或“(C＝O)OH”为COOH。在一些实施方案中，“羧酸”、“COOH”或“(C＝O)OH”为(C＝O)O-C1-C4烷基。
“碳环烷基”是指式–Rc-碳环基的基团自由基，其中Rc为如上定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基自由基如上所述任选地被取代。
“碳环烯基”是指式–Rc-碳环基的自由基，其中Rc为如上定义的亚烯基链。亚烯基链和碳环基自由基如上文所述任选地被取代。
“碳环烷基烷氧基”是指通过式–O-Rc-碳环基的氧原子键合的自由基，其中Rc为如上定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基自由基如上所述任选地被取代。
“卤代”或“卤素”是指氟代、溴代、氯代或碘代取代基。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤素自由基取代的如上定义的烷基自由基，例如，三卤代甲基、二卤代甲基、卤代甲基等。在一些实施方案中，卤代烷基为氟烷基，如例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2氟-乙基等。在一些实施方案中，氟烷基自由基的烷基部分如以上针对烷基所述任选地被取代。
术语“杂烷基”是指如上定义的烷基基团，其中烷基的一个或多个骨架碳原子被杂原子取代(具有适当数目的取代基或化合价——例如，-CH2-可以被替换为-NH-或-O-)。例如，每个取代的碳原子独立地被杂原子取代，例如，其中碳被氮、氧、硫或其他合适的杂原子取代。在一些情况下，每个取代的碳原子独立地被氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-或-N(芳基)-或具有本文考虑的另一取代基)或硫(例如，-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-)取代。在一些实施方案中，杂烷基在该杂烷基的碳原子处连接至分子的其余部分。在一些实施方案中，杂烷基在该杂烷基的杂原子处连接至分子的其余部分。在一些实施方案中，杂烷基为C1-C18杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基为C1-C12杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基为C1-C4杂烷基。代表性的杂烷基基团包括但不限于-OCH2OMe或-CH2CH2OMe。在一些实施方案中，杂烷基包括如本文所定义的烷氧基、烷氧基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、氨基烷基、杂环烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基。除非说明书中另有明确说明，否则杂烷基基团如以上针对烷基基团所述任选地被取代。
“杂亚烷基”是指将分子的一部分与分子的另一部分连接的如上定义的二价杂烷基。除非另有明确说明，否则杂亚烷基如以上针对烷基基团所述任选地被取代。
“杂环基”是指包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3至18元非芳族环自由基。除非说明书中另有具体说明，否则“杂环基”和“杂环烷基”在本文中可互换使用。除非说明书中另有具体说明，否则杂环基自由基是单环、双环、三环或四环环系，其任选地包括稠合环系或桥接环系。杂环基自由基中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在的话)任选地被季铵化。杂环基自由基是部分饱和的或完全饱和的。杂环基自由基是饱和的(即仅含有单个C-C键)或不饱和的(例如，在环系中含有一个或多个双键或三键)。在一些情况下，杂环基自由基是饱和的(例如，二硫杂环戊烷基或二硫杂环戊烷基氧化物)。在一些情况下，杂环基自由基是饱和的和被取代的(例如，二硫杂环戊烷基氧化物)。在一些情况下，杂环基自由基是不饱和的。杂环基通过环中的任何原子被连接至分子的其余部分。此类杂环基自由基的实例包括但不限于二硫杂环戊烷基、二氧戊环基(dioxolanyl)、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“杂环基”意指包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上定义的杂环基自由基：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的碳环基、任选地取代的碳环基烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa((其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2((其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中上述取代基中的每一个为未取代的，除非另有说明。
“N-杂环基”或“N-连接的杂环基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂环基自由基，并且其中该杂环基自由基与分子的其余部分的连接点是通过该杂环基自由基中的氮原子。N-杂环基自由基如上文针对杂环基自由基所述任选地被取代。此类N-杂环基自由基的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。
“C-杂环基”或“C-连接的杂环基”是指含有至少一个杂原子的如上定义的杂环基自由基，并且其中该杂环基自由基与分子的其余部分的连接点是通过该杂环基自由基中的碳原子。C-杂环基自由基如上文针对杂环基自由基所述任选地被取代。此类C-杂环基自由基的实例包括但不限于2-吗啉基、2-哌啶基或3-哌啶基或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基等。
“杂环基烷基”是指式–Rc-杂环基的自由基，其中Rc为如上定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮的杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处连接至烷基自由基。杂环基烷基自由基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷基自由基的杂环基部分如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。
“杂环基烷氧基”是指式–O-Rc-杂环基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮的杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处连接至烷基自由基。杂环基烷氧基自由基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷氧基自由基的杂环基部分如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。
“杂芳基”是指由包含2至17个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的3至18元芳环自由基衍生的基团。如本文所用的，杂芳基自由基是单环、双环、三环或四环环系，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，它根据休克尔理论含有环状、离域的(4n+2)π-电子体系。杂芳基包括稠合环系或桥接环系。杂芳基自由基中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在的话)任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任何原子与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚二烯基(dioxepinyl)、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基(benzofuranonyl)、苯并噻吩基(苯硫基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和苯硫基(即噻吩基)。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“杂芳基”意指包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上定义的杂芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的碳环基、任选地取代的碳环基烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa((其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2((其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中上述取代基中的每一个为未取代的，除非另有说明。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基自由基，并且其中该杂芳基自由基与分子的其余部分的连接点是通过该杂芳基自由基中的氮原子。N-杂芳基自由基如上文针对杂芳基自由基所述任选地被取代。
“C-杂芳基”是指如上定义的杂芳基，并且其中该杂芳基自由基与分子的其余部分的连接点是通过该杂芳基自由基中的碳原子。C-杂芳基自由基如上文针对杂芳基自由基所述任选地被取代。
“杂芳基烷基”是指式–Rc-杂芳基的自由基，其中Rc为如上定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在该氮原子处与烷基自由基连接。杂芳基烷基自由基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂芳基烷基自由基的杂芳基部分如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
“杂芳基烷氧基”是指式–O-Rc-杂芳基的通过氧原子键合的自由基，其中Rc为如上定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在该氮原子处与烷基连接。杂芳基烷氧基自由基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂芳基烷氧基自由基的杂芳基部分如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，因此产生了对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。除非另有说明，否则本公开旨在考虑本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，并且除非另有说明，否则本公开旨在包括E几何异构体和Z几何异构体两者(例如，顺式或反式)。同样，还旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E几何异构体或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，如围绕苯环的邻位异构体、间位异构体和对位异构体。
通常，任选地取代的基团各自独立地被取代或未被取代。除非另有说明，否则本文提供的任选地取代的基团的每次引述包括对未取代的基团和取代的基团(例如，在某些实施方案中被取代，而在某些其他实施方案中未被取代)的独立和明确引述。除非另有说明，否则取代的基团可以被以下取代基中的一个或多个取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa((其中t为1或2)、-S(O)tORa((其中t为1或2)、-S(O)tRa((其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2((其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。本文所述的药物剂中的任何一种的药学上可接受的盐旨在涵盖任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述化合物的示例性的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其不是生物学上或其他方面不期望的，并且其是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。还包括用如下有机酸形成的盐：诸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如，乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还预期氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M.等人，“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。在一些实施方案中，碱性化合物的酸加成盐通过按照熟练技术人员熟悉的方法和技术使其游离碱形式与足够量的所需酸接触以产生盐而制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其不是生物学上或其他方面不期望的。这些盐通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。衍生自有机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于下列的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺和碱性离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，同上。
组合物
睑板腺是位于眼睑中的大型皮脂腺，并且与皮肤不同，与毛发不相关。睑板腺产生泪膜的脂质层，其保护泪膜免于水相的蒸发。睑板腺孔口位于睑缘的上皮侧，并且可距离粘膜侧为几百微米。腺体位于上眼睑和下眼睑两者上，在上眼睑上具有更多量的腺体。单个睑板腺由成簇的在长的中央导管周围呈圆形排列并且通过短的小导管与中央导管连接的分泌腺泡构成。中央导管的末端部分内衬有向内生长的上皮，该上皮覆盖自由睑缘并形成短的排泄导管，该排泄导管在睑缘的后部、恰好在内部眼睑边界附近的粘膜皮肤接合处前方开口为孔口。由脂质构成的油性分泌物在分泌腺泡内合成。脂质分泌物在接近于体温时为液体，并且作为澄清流体(称为“睑脂”)被递送到睑缘的皮肤。它在上睑缘和下睑缘上形成浅储器，并且由胆固醇、蜡、胆固醇酯、磷脂以及少量甘油三酯、三酰基甘油和烃的复杂混合物组成。单独的睑板腺在上眼睑和下眼睑中平行排列，并且在整个睑板长度上单排排列。腺体的范围大致对应于睑板的尺寸。
如本文所用的术语“角质化的阻塞”是指睑板腺的堵塞，不论堵塞的位置如何。在一些实施方案中，堵塞是完全的，而在其他实施方案中，堵塞是部分的。不论堵塞的程度如何，这样的角质化的阻塞均导致睑板腺功能障碍。在一些实施方案中，角质化的阻塞由角质化的材料和脂质构成。在一些实施方案中，角质化的阻塞是在睑板腺孔口和排泄导管处的堵塞。在一些实施方案中，角质化的阻塞由睑缘和睑板腺处上皮的角质化引起。在某些情况下，角质化的阻塞受到干细胞的迁移或异常分化的影响。在一些实施方案中，角质化的阻塞导致油向睑缘和泪膜的递送减少，以及在睑板腺内的瘀积，引起压力增加、导致扩张、腺泡萎缩和低分泌。在某些情况下，睑板腺的角质化引起退行性腺体扩张和萎缩。
眼表疾病是一组疾病，包括但不限于干眼综合征(包括蒸发过强型DES和/或水液缺乏型DES)、睑缘炎、角膜炎、睑板腺功能病症、结膜炎、泪腺病症、隐形眼镜相关病况以及眼睛前表面的炎性、感染性或自身免疫性疾病或病症。如本文所用的术语“睑板腺功能障碍”是指睑板腺的慢性、弥漫性异常，其特征在于末端导管阻塞或腺分泌的性质或量变化，或两者。MGD可导致泪膜的改变、眼睛刺激症状、炎症或眼表疾病。MGD的最突出的方面是睑板腺孔口和末端导管的阻塞以及睑板腺分泌物的改变。
在一些情况下，睑板腺功能障碍(MGD)是睑板腺的慢性、弥漫性异常，其特征可以在于末端导管阻塞和/或腺分泌的性质/量变化。末端导管阻塞是由导管上皮的过度角化引起的(Nichols等人,Inv.Oph.&Vis.Sci.(2011)；52(4):1922-1929)。睑脂性质和挤压两者的这些改变可以导致泪膜的改变、眼睛刺激症状和眼表疾病，如蒸发过强型干眼。MGD的主要临床后果是蒸发过强型干眼综合征，并且基于大量群体的研究(即Bankok Study和Shihpai Eye Study)估计，超过60％的患有干眼综合征的患者也患有MGD(Schaumberg等人,Investigative Ophthalmology and Visual Science.(2011)；52(4):1994-2005)。
MGD是干眼综合征的主要病因。干眼综合征的发生是广泛的，并且仅在美国就影响了约2000万名患者。干眼综合征是由眼泪产生不足或水分从眼睛的表面过度蒸发引起的眼表的病症。眼泪对于角膜健康至关重要，因为角膜不包含血管，而是依赖于眼泪来供应氧气和营养物。眼泪和泪膜由脂质、水和粘液构成，并且这些中的任何一种的破坏都可能引起干眼。如由角质化的阻塞引起的从睑板腺流出的脂质的量不足可引起过度蒸发，从而导致干眼综合征。
在一些实施方案中，通过经由向睑板施加手指压力而物理地挤压睑板腺来检测改变的睑板腺分泌。在未患MGD的对象中，睑脂为一滩清澈的油。在MGD中，所挤出的材料的性质和挤压性两者都发生改变。改变的睑脂还被称为睑板排泄物，并由改变的分泌物和角质化的上皮材料的混合物构成。在MGD中，所挤出的脂质的性质在外观上从清澈流体变成含有微肿物质和稠密不透明的牙膏样材料的粘性流体。睑板孔口可以显现出高于眼睑的表面水平的升高，其被称为填塞或凸起，并且是由末端导管的阻塞以及睑板脂质和角质化的材料的混合物的挤出而引起的。
阻塞性MGD的特征在于以下中的所有或一些：1)慢性眼部不适，2)睑板腺孔口周围的解剖学异常(其为以下中的一种或多种：血管充血、粘膜皮肤连接(mucocutaneousjunction)的前移位或后移位、睑缘的不规则性)，以及3)睑板腺阻塞(通过裂隙灯生物显微镜检查发现腺孔阻塞(凸起、填塞或脊状突起)，适度的手指压力下睑脂挤压降低)。
目前用于评估和监测MGD症状的方法包括但不限于患者问卷、睑板腺挤压、眼泪稳定性破裂时间以及确定如通过手指挤压可见的通畅(patent)腺体的数目。
在一些实施方案中，通过询问患者一系列问题来评估患者的症状。问卷允许评估与眼部不适相关联的一系列症状。在一些实施方案中，问卷为SPEED问卷。SPEED问卷评估患者的干眼综合征的频率和严重程度。它检查在当天、过去72小时和过去三个月的症状的发生。基于患者对问题的回答计算SPEED评分，以给出患者症状的严重程度的范围。SPEED问卷包括诸如下列问题：1)你正在经历什么干眼症状，以及它们何时发生？2)你多久经历一次眼睛的干燥、砂砾感或刺痒感？3)你多久经历一次眼睛的酸痛或刺激？4)你多久经历一次眼睛的灼热感或流泪？5)你多久经历一次眼睛疲劳？以及6)这些症状有多严重？
任选地确定睑板腺的挤压性，以评估睑板腺功能。在正常患者中，睑脂为清澈至浅黄色的油。当在腺体上施加手指压力时，睑脂从腺体排出。睑板腺挤压性的变化是MGD的一个潜在指标。在一些实施方案中，在挤压期间，除了评估脂质体积和脂质量外，还对在挤压期间施加的物理力的量的定量进行监测。
眼泪稳定性破裂时间(TBUT)是眼泪稳定性的替代标志。泪膜不稳定性是干眼和MGD中的核心机制。低TBUT暗示着脂质层损害和MGD的可能性。任选地，通过检查荧光素破裂时间来测量TBUT，荧光素破裂时间被定义为在眨眼之后到泪膜的初次破裂的时间。任选地，通过用盐水润湿可商购获得的荧光素浸渍条带来施加荧光素，并施加于下穹或球结膜。然后让患者眨眼数次并转动眼睛。然后用裂隙灯、钴蓝色滤光器和4mm的波束宽度来分析破裂。指示患者眨眼，并记录从最后一次眨眼的向上运动到首次泪膜破裂或干斑形成的时间作为测量值。
用于评估MGD症状的其他方法包括但不限于Schirmer测试、眼表染色、眼睑形态学分析、睑板腺成像(meibography)、睑板腺测定(meibometry)、干涉测定法、蒸发测定法、泪液脂质组成分析、荧光光度测定法、流线型测量法、摩尔渗透压浓度分析、泪膜动力学指数、蒸发和泪液更新(tear turnover)。
目前用于MGD的治疗包括眼睑加温、眼睑按摩、眼睑保健、眼睑挤压和睑板腺探通(meibomian gland probing)。在本文所述的药物学方法之前，还没有使用过药物学方法。
眼睑保健被认为是MGD的主要治疗方法，并且由三个部分组成：1)施加热量，2)眼睑的机械按摩，以及3)清洁眼睑。眼睑加温程序通过融化病理上改变的睑板脂质改善睑板腺分泌。通过温热的敷布或装置来实现加温。机械眼睑保健包括使用擦拭、机械挤压和用多种眼睫毛和睑缘溶液清洁。任选地，还用低变应原性条皂、稀的婴儿洗发液或商品眼睑擦拭物清洁睑缘。睑板腺的物理挤压在医师的诊室中进行或由患者在家中进行。该技术从朝眼球轻柔按摩眼睑到有力地将眼睑相互推挤或在眼睑内表面上的刚性物体与手指、拇指或眼睑外表面上的刚性物体(如玻璃棒、棉签或金属桨)之间推挤而变化。在挤压期间，眼睑内表面上的刚性物体保护眼球免受通过眼睑传递的力的伤害，并且提供稳定的抵抗力，以增加施加于腺体的力的大小。
眼睑加温受到限制，因为加温使脂质融化，但不能应对角质化的材料的移动。此外，由于角膜变形，眼睑加温引起短暂的视觉退化。机械眼睑保健也受到限制，因为去除阻塞所需的力可能较大，导致患者的疼痛明显。机械眼睑保健的有效性受到该程序期间患者忍受相关疼痛的能力的限制。其他用于MGD的治疗也受到限制。
通过睑板腺挤压进行的睑板腺阻塞的物理疏通是改善睑板腺分泌和干眼综合征的可接受的方法。另外，睑板腺管道的探通已经用于疏通阻塞的管道。然而，这两种方法(挤压和探通)均受到由该程序引起的疼痛、对腺体和管道结构的可能的物理损害以及它们的短暂效果(估计为数天和数周)的限制。因此，需要改善患者的舒适性的方法，其不会对睑板腺和管道造成伤害，这将降低对频繁就诊的依赖性并改善睑脂的分泌。
标题为“Compositions and methods for the treatment of meibomian glanddysfunction”的专利US 9,463,201描述了一种用于治疗睑板腺功能障碍的方法，其涉及局部施用在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解剂。该专利包括角质溶解剂，该角质溶解剂是无机硒(Se)化合物，如二硫化硒(SeS2)或有机硒化合物，如Ebselen((2-苯基-1,2-苯并硒唑-3-酮)。这种剂将治疗MGD的根本原因，但不能治疗如DEWS关于MGD的报告所描述的“附加(plus)”炎性疾病。
炎症在MGD的病因学中的作用是有争议的。术语后睑缘炎和MGD不是同义词。后睑缘炎描述了睑后缘的炎性病况，并且具有多种原因，其中MGD可以是一种可能的原因(Nichols等人，2011)。在其最早分期，MGD与后睑缘炎特有的临床指征无关联。随着MGD的进展，可以认为存在MGD相关的后睑缘炎。MGD相关的后睑缘炎影响睑板腺和睑板腺孔口。MGD相关的后睑缘炎的特征在于菌群变化、酯酶和脂肪酶释放、脂质变化和眼睑炎症。睑板腺上皮的角化过度(腺体内衬的增厚)可能导致阻塞和睑板腺分泌物量的减少，并且可能导致MGD相关的后睑缘炎。MGD相关的后睑缘炎的诊断包括睑板腺挤压，显示挤出的分泌物的性质改变，和/或腺体功能的缺失(挤压性降低或缺失)。TFOS关于睑板腺疾病的报告特别指出，前睑缘炎和加重的炎性眼表疾病是MGD的“附加”疾病，其通过局部眼部类固醇来控制(Nichols等人，2011)。由于这些“附加”病况可能从早期到晚期MGD以各种水平的严重程度存在，因此需要可以针对MGD的潜在非炎性病理生理学和与这些合并症病况相关联的炎症的治疗和/或治疗的组合。
MGD相关的炎性眼睛疾病可能包括与睑缘炎相关的MGD不同的机制。MGD相关的炎性眼睛疾病的特征在于涉及T淋巴细胞激活和迁移至发炎组织的炎性级联。T淋巴细胞浸润可能导致泪腺刺激和细胞因子上调。可能与MGD相关的炎性眼睛疾病有关的示例性细胞因子包括但不限于白介素-1、白介素-4、白介素-6、白介素-8、干扰素γ、巨噬细胞炎性蛋白1α和肿瘤坏死因子α。包括促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径在内的激酶途径也在炎性级联中被激活。炎性过程导致产生粘蛋白的杯形细胞的损失和眼表的破坏，其可导致进一步的损伤。
干眼综合征，也被称为干燥性角结膜炎(KCS)，被认为是一种自我维持性疾病，其逐渐与其最初的原因脱离。干眼综合征与眼表和眼周组织处的炎症相关联。炎症的特征在于T淋巴细胞的激活和迁移到发炎组织，包括结膜和泪腺中的发炎组织。炎性细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶也被确定为正在增加。
已经建立并综述了干眼病的动物模型(Barabino等人(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2004,45:1641-1646))。Barabino等人(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2005,46:2766–2771)描述了一种模型，其中正常小鼠暴露于受控环境室中的低湿度环境导致泪液分泌、杯形细胞密度和干眼症相关的眼表指征的获得的显著改变。然而，没有单一动物模型能够充分地解释导致干眼症发病机理的免疫、内分泌、神经元和环境因素。
抗炎剂可以用来治疗眼表疾病或病症，包括干眼综合征。皮质类固醇是干眼病的有效抗炎疗法。例如，在64名患有干眼症和泪液清除延迟的患者的4周双盲随机化研究中，发现依碳酸氯替泼诺(loteprednol etabonate)0.5％眼用混悬液(Lotemax[Bausch andLomb,Rochester,NY])，QID，在改善一些体征和症状方面比其媒介物更有效(Pflugfelder等人,Am J Ophthalmol(2004)；138:444-57)。TFOS 2007年关于干眼病的报告甚至得出以下结论，“在美国联邦法规中，当接受类固醇使用的内在危害以获得水肿和炎症的适当减少时，获得“类别标签”的眼用皮质类固醇适用于治疗“……眼睑和球结膜、角膜和眼球前段的类固醇响应性炎性病况，如变应性结膜炎、酒渣鼻、表层点状角膜炎、带状疱疹性角膜炎、虹膜炎、睫状体炎、选择的感染性结膜炎。”在一些情况下，KCS被包括在类固醇响应性炎性病况的这一列表中(Therapy Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop,2007.Management and Therapy of Dry Eye Disease:Report of the Management andTherapy Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop(2007).2007；5:163-178)。”虽然美国FDA不同意这一结论，但短疗程类固醇，尤其是露达舒(Lotemax)，可以用来治疗与干眼病相关联的炎症。
其他抗炎剂包括非甾体抗炎药(NSAID)。NSAID抑制包括环加氧酶-1(COX-1)和环加氧酶-2(COX-2)在内的环加氧酶的活性，它们是参与从花生四烯酸合成前列腺素和血栓烷的酶。前列腺素和血栓烷信号传导参与炎症和免疫调节。在一些情况下，NSAID用于通过治疗眼表处的炎症来治疗干眼病。
干眼的治疗还通过增强泪液和粘蛋白产生的剂来完成。例如，P2Y2受体的激动剂已经被证明增加泪液和粘蛋白的分泌。该机制被认为涉及P2Y2信号传导以提高细胞内钙并打开顶端膜中的氯离子通道。P2Y2受体属于嘌呤能受体家族，基于它们分别被嘌呤核苷以及嘌呤和嘧啶核苷酸的天然激动作用，将其分类为P1受体和P2受体。P2受体在生理学上被进一步分为两种类型：P2X受体和P2Y受体。P2Y受体参与驱动信号传导，包括血小板聚集、免疫、脂质代谢和骨骼活动。多项研究还已经表明，包括视网膜、睫状体和晶状体在内的眼组织中存在P2X受体和P2Y受体。这些研究表明，P2Y2受体似乎是位于眼表的嘌呤能受体的主要亚型。也已证明，P2Y2受体位于恒河猴的结膜上皮杯形细胞和浆液细胞以及睑板腺腺泡和导管上皮细胞的眼组织中。
阿奇霉素
阿奇霉素是一种具有15元环的大环内酯抗生素。它的化学名称为(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基α-L-核糖-吡喃己糖苷)氧基]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-b-D-木糖-吡喃己糖苷]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮，具有749的分子量，并且经验化学式为C38H72N2O12。结构式为：
阿奇霉素通过与敏感微生物的50S核糖体亚基结合并干扰微生物蛋白质合成而起作用。在局部眼用场合中，阿奇霉素被配制成包含苯扎氯铵的pH 6.3的1％溶液。阿奇霉素适用于治疗由以下微生物的敏感分离株引起的细菌性结膜炎：流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、金黄色葡萄球菌、缓症链球菌群(Streptococcus mitis group)或肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)。关于阿奇霉素眼用溶液的另外的信息可以在例如，US 6,239,113、6,569,443或7,056,893中找到。
本文描述了同时解决睑板腺功能障碍的非炎性角质溶解阻塞组分和包括水液缺乏在内的炎症相关干眼病的化合物(例如，角质溶解缀合物和/或双重作用剂)。在一些实施方案中，本文提供的化合物可用作急性疗法(例如，由经训练的专家或医生进行)或慢性疗法(例如，由患者负责，或者可替代地由经训练的专家或医生进行)。在一些实施方案中，使用本文所述的测定和方法(例如，如实施例中所述)来测试本文提供的化合物。在一些实施方案中，本文提供的化合物代表了本领域的显著进步，因为从剂的代谢中获得的一级代谢物可有效对抗干眼病的角质溶解和炎症组分两者。
在本文的一些实施方案中提供了一种具有式(I)的结构的化合物：
其中，
每个RQ独立地为H、RN、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的杂烷基，其中至少一个RQ为RN；
RN为D-La-；
D为角质溶解剂；并且
La为连接体，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有由以下表示的结构：
在一些实施方案中，本文提供了一种具有式(I-A)的结构的化合物：
其中，
R’为D-La-；
D为角质溶解剂；并且
La为连接体，
或其立体异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，La包括一个或多个连接基团，每个连接基团独立地选自键、-O-、-S-、烷基(亚烷基)、杂烷基(杂亚烷基)、二硫化物、酯和羰基(>C＝O)。在一些实施方案中，角质溶解剂包含基团(例如，角质溶解基团，如赋予角质溶解活性的基团)中的一个或多个基团，每个基团(例如，角质溶解基团)独立地选自硫醇、二硫化物、硒(例如，硒化物、二硒化物)、羧酸或可以被代谢为羧酸的基团。
在一些实施方案中，R’为被至少一个氧代取代的烷基或杂烷基，并且进一步任选地被取代。
在一些实施方案中，R’为：
其中：
z为1-6；
R8和R9各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基；并且
R12为H、烷基、芳基或杂烷基，该烷基、芳基或杂烷基任选地被取代，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R12的烷基或杂烷基被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、羟基、硫醇、硫醚、二硫化物、硒基、硒醇、砜、酰胺、卤代、氧代、杂环基和环烷基，其中杂环基和环烷基任选地被取代(例如，被一个或多个选自烷基、杂烷基、羟基、硫醇、硫醚、二硫化物、硒醇、砜、酰胺、卤素和氧代的取代基取代)。
在一些实施方案中，z在本文别处描述。
在一些实施方案中，R8和R9各自在本文别处描述。
在一些实施方案中，本文提供了一种具有式(Ia’)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，或立体异构体)，其中，
L为键、-(C＝O)(OCR8R9)z-或-(C＝O)(OCR8R9)zO-；
R8和R9各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基；
z为1-6；
X不存在或为-O-；并且
R为取代的烷基、取代的杂烷基或取代的杂环烷基，
其中取代的烷基被一个或多个烷基取代基取代，至少一个烷基取代基独立地选自取代或未取代的环烷基和取代的杂环烷基，并且取代的杂烷基被一个或多个杂烷基取代基取代，至少一个杂烷基取代基独立地选自-COOH、取代的杂环烷基和硫代烷基，取代的烷基或取代的杂烷基进一步任选地被取代。
在一些实施方案中，本文提供了一种具有式(Ia)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，或立体异构体)，其中，
L为键、-(C＝O)(OCR8R9)z-或-(C＝O)(OCR8R9)zO-；
R8和R9各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基；
z为1-6；
X不存在或为-O-；并且
R为取代的(例如，直链或支链)烷基、取代的(例如，直链或支链)杂烷基或取代的杂环烷基(例如，(N-)被烷基取代(例如，烷基进一步被氧代和硫醇取代))，取代的烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，至少一个(烷基)取代基独立地选自-SH、取代或未取代的(例如，不饱和的)环烷基和二硫杂环戊烷基氧化物，或者取代的杂烷基被一个或多个(杂烷基)取代基取代，至少一个(杂烷基)取代基独立地选自-SH、-COOH和硫代烷基，取代的烷基、取代的杂烷基或取代的杂环烷基进一步任选地被取代。
在一些实施方案中，L为键。在一些实施方案中，L为-(C＝O)(OCR8R9)z-或-(C＝O)(OCR8R9)zO-。在一些实施方案中，L为-(C＝O)(OCR8R9)z-。在一些实施方案中，L为-(C＝O)(OCR8R9)zO-。在一些实施方案中，z为1-3。在一些实施方案中，z为1。在一些实施方案中，R8和R9各自独立地为H或C1-C3-烷基。在一些实施方案中，每个R8为H，并且每个R9为C1-C3-烷基。在一些实施方案中，每个R8为H，并且每个R9为CH3。在一些实施方案中，R8和R9为H。在一些实施方案中，L为-(C＝O)OCH(CH3)-。在一些实施方案中，L为-(C＝O)OCH(CH3)O-。
在一些实施方案中，X不存在。在一些实施方案中，X为-O-。
在一些实施方案中，L为-(C＝O)OCH(CH3)-或-(C＝O)OCH(CH3)O-并且X不存在或为-O-。
在一些实施方案中，L为-(C＝O)OCH(CH3)-并且X不存在。
在一些实施方案中，L为-(C＝O)OCH(CH3)-并且X为-O-。
在一些实施方案中，L为键并且X不存在。
在一些实施方案中，R为取代的(例如，直链或支链)烷基，该(例如，直链或支链)烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羟基、任选地取代的烷氧基(例如，任选地被氧代和羟基或氧代和C1-C3烷氧基取代)、氧代、任选地取代的烷基(例如，任选地烷氧基取代，所述烷氧基进一步任选地被氧代、C1-C4烷基和/或羟基取代)、任选地取代的杂环烷基(例如，任选地取代的二噁烷(例如，任选地被甲基取代的1,3-二噁烷基)、二硫杂环戊烷基或二硫杂环戊烷基氧化物)、羟烷基、硫醇、乙酰胺、取代的不饱和环烷基(例如，被一个或多个C1-C4烷基取代)和氨基。
在一些实施方案中，R为取代的(例如，直链或支链)烷基，该(例如，直链或支链)烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自硫醇、氨基、乙酰胺、取代的不饱和环烷基(例如，被一个或多个C1-C4烷基取代)和取代的杂环烷基(例如，二硫杂环戊烷基氧化物)。
在一些实施方案中，R为取代的烷基，该烷基被取代的杂环烷基取代。
在一些实施方案中，R为取代的烷基。在一些实施方案中，R为取代的烷基，其中取代的烷基被一个或多个烷基取代基取代，至少一个烷基取代基独立地选自取代或未取代的环烷基和取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R为取代的烷基，该烷基被取代的杂环烷基取代。在一些实施方案中，R为取代的烷基，该烷基被1,2-二硫杂环戊烷基氧化物取代。在一些实施方案中，R为取代的烷基，该烷基被取代的C5-C15杂环烷基(例如，在杂环烷基环内具有一个或多个二硫化物和一个或多个酰胺的C12杂环烷基)取代，所述取代的C5-C15杂环烷基被一个或多个取代基取代，至少一个取代基独立地选自C1-C3烷基、氧代和-COOH。在一些实施方案中，取代的烷基进一步任选地被取代。
在一些实施方案中，L为键，X不存在，并且R为取代的(例如，直链或支链)烷基，该(例如，直链或支链)烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自硫醇、氨基、乙酰胺、取代的不饱和环烷基(例如，被一个或多个C1-C4烷基取代)和取代的杂环烷基(例如，二硫杂环戊烷基氧化物)。
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
其中：
R4a和R4b各自独立地为H、卤素或取代或未取代的烷基；
p为1-10的整数；并且
q为1-3的整数。
在一些实施方案中，q为1，并且p为3-5的整数。
在一些实施方案中，R4a和R4b各自为H。
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为包含一个或多个-C-O-C((例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R为包含一个或多个酯、一个或多个碳酸酯、一个或多个酰胺和/或一个或多个二硫化物(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R为包含一个或多个酯、一个或多个酰胺和/或一个或多个二硫化物(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R为包含一个碳酸酯(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R为包含一个或两个酯(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R为包含一个酯(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R为包含一个酯和一个碳酸酯(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R为包含一个或两个酯和一个酰胺(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R为包含一个酯和一个酰胺(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R为包含一个或两个酰胺(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R为包含一个或两个二硫化物(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R为含有一个二硫化物(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R为包含一个或两个二硫化物和一个酯(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代的或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R为含有一个或两个二硫化物和一个酰胺(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，R为取代的(例如，直链或支链)杂烷基，该(例如，直链或支链)杂烷基被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自任选地取代的C1-C6烷基、乙酰胺、羟基、杂环烷基、硫醇、硫代烷基、氨基和羧酸。
在一些实施方案中，R为取代的(例如，直链或支链)杂烷基，该(例如，直链或支链)杂烷基被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自硫代烷基、氨基、羧酸、C1-C6烷基、乙酰胺、硫醇、氧代和任选地取代的(例如，N-连接的)杂环烷基(例如，任选地被羧酸取代)。
在一些实施方案中，R为取代的(例如，直链或支链)杂烷基，该(例如，直链或支链)杂烷基被取代的C1-C6烷基取代，被杂烷基取代的C1-C6烷基进一步任选地被一个或多个另外的取代基取代，每个另外的取代基独立地选自羟基、羧酸、任选地取代的N-取代的吡咯烷基(例如，任选地被羧酸取代)。
在一些实施方案中，R为取代的(例如，直链或支链)杂烷基，该(例如，直链或支链)杂烷基被杂环烷基取代。在一些实施方案中，R为取代的(例如，直链或支链)杂烷基，该(例如，直链或支链)杂烷基被1,2-二硫杂环戊烷、1,2-二硫杂环戊烷氧化物、任选地取代的二噁烷(例如，任选地被一个或多个C1-C6烷基取代)、(例如，N-取代的)吡咯烷(例如，被烷基取代(例如，进一步被氧代、硫醇和C1-C3烷基取代))、或取代的(例如，N-连接的)吡咯烷(例如，被羧酸取代)取代。
在一些实施方案中，R为取代的(例如，直链或支链)杂烷基，该(例如，直链或支链)杂烷基被乙酰胺和羧酸取代。
在一些实施方案中，R为取代的杂烷基，该杂烷基被-COOH、-CH2SH和/或任选地取代的N-连接的杂环烷基取代，并且进一步被一个或多个其他取代基取代，每个取代基独立地选自乙酰胺、氨基、C1-C6烷基、硫醇和氧代。
在一些实施方案中，R为在杂烷基链内包含两个二硫键的取代的杂烷基，该杂烷基被-COOH或取代的N-连接的杂环烷基取代，并且进一步被一个或多个其他取代基取代，每个取代基独立地选自乙酰胺和C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R为在杂烷基链内包含一个二硫键的取代的杂烷基，该杂烷基被乙酰胺、-COOH和-SH取代。
在一些实施方案中，L为键，X不存在，并且R为取代的(例如，直链或支链)杂烷基，该(例如，直链或支链)杂烷基被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自硫代烷基、氨基、羧酸、C1-C6烷基、乙酰胺、硫醇、氧代和任选地取代的(例如，N-连接的)杂环烷基(例如，任选地被羧酸取代)。
在一些实施方案中，R为：
其中：
R5为-SR1c；
R1c为：
取代的烷基或取代的杂烷基，
其中烷基被一个或多个烷基取代基取代，每个烷基取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代和任选地取代的杂环烷基，并且杂烷基被一个或多个杂烷基取代基取代，每个杂烷基取代基独立地选自氧代、羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基；
R6和R7各自独立地为H、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的杂烷基；
R10和R11各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R10和R11两者与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基；并且
s为1-10的整数。
在一些实施方案中，R6、R7、R10和R11各自为H，并且s为1-3。
在一些实施方案中，R1c为被羧酸取代的杂烷基。
在一些实施方案中，R1c为被一个或多个烷基取代基取代的烷基，每个烷基取代基独立地选自羧酸和乙酰胺。
在一些实施方案中，R5为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为取代的支链杂烷基。在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R-X-L为：
在一些实施方案中，R-X-L为：
在一些实施方案中，R-X-L为：
在一些实施方案中，R为取代的杂环烷基(例如，N-被烷基取代((例如，烷基进一步被氧代和硫醇取代))。
在一些实施方案中，R为N-被烷基取代的杂环烷基，该烷基进一步被氧代和/或硫醇取代。
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R包含一个或多个角质溶解基团的自由基(例如，一个或多个角质溶解基团的每个自由基独立地选自乙醇酸(GA)的自由基、硫代乙醇酸(TGA)的自由基、乳酸(Lac)的自由基、硫代乳酸(TLac)的自由基、硫辛酸(Lip)的自由基、硫辛酸亚砜(Lipox)的自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的自由基、半胱氨酸(Cys)的自由基、谷胱甘肽(GSH)的自由基、卡托普利(Cap)的自由基和布西拉明(Buc)的自由基)。
在一些实施方案中，R包含一个或多个角质溶解基团的自由基，一个或多个角质溶解基团的每个自由基独立地选自乙醇酸(GA)的自由基、硫代乙醇酸(TGA)的自由基、乳酸(Lac)的自由基、硫代乳酸(TLac)的自由基、硫辛酸(Lip)的自由基、硫辛酸亚砜(Lipox)的自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的自由基、半胱氨酸(Cys)的自由基、谷胱甘肽(GSH)的自由基、卡托普利(Cap)的自由基和布西拉明(Buc)的自由基。
在一些实施方案中，R包含一个或多个角质溶解基团的硫醇自由基，一个或多个角质溶解基团的每个硫醇自由基独立地选自硫代乙醇酸(TGA)的硫醇自由基、硫代乳酸(TLac)的硫醇自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的硫醇自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的硫醇自由基、半胱氨酸(Cys)的硫醇自由基、谷胱甘肽(GSH)的硫醇自由基、卡托普利(Cap)的硫醇自由基和布西拉明(Buc)的硫醇自由基。
在一些实施方案中，角质溶解剂的(例如，硫醇)自由基包含一个或多个角质溶解基团的(例如，硫醇)自由基，一个或多个角质溶解基团的每个(例如，硫醇)自由基独立地选自[Lac-Lac]·、[Lac-NAC]·、[Cys-Cys]·、[diHLip-NAC-NAC]·、[diHLip-NAC]·、[diHLip-Cap-Cap]·、[diHLip-Cap]·、[diHLip-Cys-Cys]·、[diHLip-Cys]·、[diHLip-Lipox-Lipox]·和[diHLip-Lipox]·。
在一些实施方案中，角质溶解剂的(例如，硫醇)自由基包含一个或多个角质溶解基团的(例如，硫醇)自由基，一个或多个角质溶解基团的每个(例如，硫醇)自由基独立地选自[Lac-Lac]·、[Cys-Cys]·、[diHLip-NAC-NAC]·、[diHLip-NAC]·、[diHLip-Cap-Cap]·、[diHLip-Cap]·、[diHLip-Cys-Cys]·、[diHLip-Cys]·、[diHLip-Lipox-Lipox]·和[diHLip-Lipox]·。
除非另有说明，否则自由基(或·)是具有不成对电子的分子。在一些实施方案中，自由基是杂原子的自由基(例如，-O·、-N·或-S·)。在一些实施方案中，自由基(例如，具有不成对电子的分子)与另一分子的另一不成对电子配对以形成成对电子。在一些实施方案中，本文提供的角质溶解剂的自由基与本文提供的任何化合物配对。在一些实施方案中，本文提供的角质溶解剂的第一自由基与本文提供的角质溶解剂的第二自由基配对。
在一些实施方案中，角质溶解基团的自由基是R与分子的其余部分的连接点。在一些实施方案中，R的(硫醇自由基)各自独立地连接至分子的其余部分以形成二硫键。
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为：
在一些实施方案中，R为化合物1中所述的自由基。在一些实施方案中，R为化合物2中所述的自由基。在一些实施方案中，R为化合物3中所述的自由基。在一些实施方案中，R为化合物4中所述的自由基。在一些实施方案中，R为化合物5中所述的自由基。在一些实施方案中，R为化合物6中所述的自由基。在一些实施方案中，R为化合物7中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物8中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物9中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物10中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物11中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物12中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物13中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物14中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物15中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物16中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物17中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物18中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物19中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物20中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物24中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物25中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物26中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物28中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物29中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物31中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物32中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物33中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物34中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物35中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物36中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物37中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物38中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物40中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物41中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物42中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物43中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物44中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物45中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物46中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物47中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物48中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物49中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物50中所述的自由基。
在一些实施方案中，R为化合物51中所述的自由基。
在一些实施方案中，化合物不是具有以下结构的化合物：
在本文的一些实施方案中提供了一种具有式(Ib)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，或立体异构体)，其中：
L为键、-(C＝O)(OCR8R9)z-或-(C＝O)(OCR8R9)zO-；
R8和R9各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基；
z为1-6；
X不存在或为-O-；并且
Rx为：
R1a和R1b各自独立地为-H或-SR1c；
每个R1c独立地为取代或未取代的(例如，直链或支链)烷基(例如，被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代、任选地取代的杂环烷基(例如，被-COOH取代的N-连接的吡咯烷基))或取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基(例如，被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基)；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R2a和R2b、R2c和R2d或R2e和R2f中的两者与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基；m为1-10的整数；并且
n和o各自独立地为0-3的整数。
在本文的一些实施方案中提供了一种具有式(Ib)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，或立体异构体)，其中：
L为键、-(C＝O)(OCR8R9)z-或-(C＝O)(OCR8R9)zO-；
R8和R9各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基；
z为1-6；
X不存在或为-O-；并且
Rx为：
R1a和R1b各自独立地为-H或-SR1c；
每个R1c独立地为取代或未取代的(例如，直链或支链)烷基(例如，被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代、任选地取代的杂环烷基(例如，被-COOH取代的N-连接的吡咯烷基))或取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基(例如，被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基)；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R2a和R2b、R2c和R2d或R2e和R2f中的两者与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基；m为1-10的整数；并且
n和o各自独立地为1-3的整数。
在一些实施方案中，o为0。
在一些实施方案中，o为0，并且Rx为：
在一些实施方案中，o为0并且n为2。
在一些实施方案中，o为0，n为2，并且Rx为：
在一些实施方案中，o为0并且n为1。
在一些实施方案中，o为0，n为1，并且Rx为：
在一些实施方案中，m为3-5的整数。
在一些实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地为H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自为H。
在一些实施方案中，Rx为：
其中：
R1a和R1b各自独立地为-H或-SR1c；并且
每个R1c独立地为取代或未取代的(例如，直链或支链)烷基(例如，被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代、任选地取代的杂环烷基(例如，被-COOH取代的N-连接的吡咯烷基))或取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基(例如，被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基)。
在一些实施方案中，Rx为：
其中：
R1a和R1b各自独立地为-H或-SR1c；并且
每个R1c独立地为取代或未取代的(例如，直链或支链)烷基(例如，被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代、任选地取代的杂环烷基(例如，被-COOH取代的N-连接的吡咯烷基))或取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基(例如，被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基)。
在一些实施方案中，R1a为-H或-SR1c，并且R1b为-SR1c，或者R1a为-SR1c，并且R1b为-H或-SR1c。在一些实施方案中，R1a和R1b各自为-SR1c。
在一些实施方案中，R1a和R1b各自独立地包含一个或多个角质溶解基团的自由基(例如，一个或多个角质溶解基团的每个自由基独立地选自乙醇酸(GA)的自由基、硫代乙醇酸(TGA)的自由基、乳酸(Lac)的自由基、硫代乳酸(TLac)的自由基、硫辛酸(Lip)的自由基、硫辛酸亚砜(Lipox)的自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的自由基、半胱氨酸(Cys)的自由基、谷胱甘肽(GSH)的自由基、卡托普利(Cap)的自由基和布西拉明((Buc)的自由基)。
在一些实施方案中，R1a和R1b各自独立地为一个或多个角质溶解基团的自由基，一个或多个角质溶解基团的每个自由基独立地选自乙醇酸(GA)的自由基、硫代乙醇酸(TGA)的自由基、乳酸(Lac)的自由基、硫代乳酸(TLac)的自由基、硫辛酸(Lip)的自由基、硫辛酸亚砜(Lipox)的自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的自由基、半胱氨酸(Cys)的自由基、谷胱甘肽(GSH)的自由基、卡托普利(Cap)的自由基和布西拉明(Buc)的自由基。
在一些实施方案中，R1a和R1b各自独立地包含一个或多个角质溶解基团的(硫醇)自由基，一个或多个角质溶解基团的每个(硫醇)自由基独立地选自硫代乙醇酸(TGA)的(硫醇)自由基、硫代乳酸(TLac)的(硫醇)自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的(硫醇)自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的(硫醇)自由基、半胱氨酸(Cys)的(硫醇)自由基、谷胱甘肽(GSH)的(硫醇)自由基、卡托普利(Cap)的(硫醇)自由基和布西拉明(Buc)的(硫醇)自由基。
在一些实施方案中，R1a和R1b各自独立地为一个或多个角质溶解基团的硫醇自由基，一个或多个角质溶解基团的每个硫醇自由基独立地选自硫代乙醇酸(TGA)的硫醇自由基、硫代乳酸(TLac)的硫醇自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的硫醇自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的硫醇自由基、半胱氨酸(Cys)的硫醇自由基、谷胱甘肽(GSH)的硫醇自由基、卡托普利(Cap)的硫醇自由基和布西拉明((Buc)的硫醇自由基。
在一些实施方案中，角质溶解剂的(例如，硫醇)自由基包含一个或多个角质溶解基团的(例如，硫醇)自由基，一个或多个角质溶解基团的每个(例如，硫醇)自由基独立地选自[Lac-Lac]·、[Lac-NAC]·、[Cys-Cys]·、[diHLip-NAC-NAC]·、[diHLip-NAC]·、[diHLip-Cap-Cap]·、[diHLip-Cap]·、[diHLip-Cys-Cys]·、[diHLip-Cys]·、[diHLip-Lipox-Lipox]·和[diHLip-Lipox]·。
除非另有说明，否则自由基(或·)是具有不成对电子的分子。在一些实施方案中，自由基是杂原子的自由基(例如，-O·、-N·或-S·)。在一些实施方案中，自由基(例如，具有不成对电子的分子)与另一分子的另一不成对电子配对以形成成对电子。在一些实施方案中，本文提供的角质溶解剂的自由基与本文提供的任何化合物配对。在一些实施方案中，本文提供的角质溶解剂的第一自由基与本文提供的角质溶解剂的第二自由基配对。
在一些实施方案中，角质溶解基团的硫醇自由基是R1a和/或R1b与分子的其余部分的连接点。在一些实施方案中，R1a和/或R1b连接至分子的其余部分以形成二硫键。
在一些实施方案中，R1a和R1b各自独立地为-H或：
在一些实施方案中，R1a和R1b是相同的。在一些实施方案中，R1a和R1b是不同的。
在一些实施方案中，Rx为：
其中：
每个R1c独立地为取代或未取代的(例如，直链或支链)烷基(例如，被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代、任选地取代的杂环烷基(例如，被-COOH取代的N-连接的吡咯烷基))或取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基(例如，被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基)。
在一些实施方案中，Rx为：
其中：
每个R1c独立地为取代或未取代的(例如，直链或支链)烷基(例如，被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代、任选地取代的杂环烷基(例如，被-COOH取代的N-连接的吡咯烷基))或取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基(例如，被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基)。
在一些实施方案中，每个R1c独立地为取代或未取代的(例如，直链或支链)烷基或取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。在一些实施方案中，每个R1c独立地为取代的(例如，直链或支链)烷基或取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，每个R1c独立地为取代的(例如，直链或支链)烷基，该取代的烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代和任选地取代的杂环烷基(例如，被-COOH取代的N-连接的吡咯烷基)。
在一些实施方案中，每个R1c独立地为取代的(例如，直链或支链)杂烷基，该取代的杂烷基被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R1a、R1b和每个R1c各自独立地包含一个或多个为羧酸或酯的取代基。在一些实施方案中，R1a、R1b和每个R1c各自独立地包含一个或多个为羧酸的取代基(例如，-(C＝O)OH)。在一些实施方案中，R1a包含一个或多个为羧酸的取代基(例如，-(C＝O)OH)。在一些实施方案中，R1b包含一个或多个为羧酸的取代基(例如，-(C＝O)OH)。在一些实施方案中，每个R1c独立地包含一个或多个为羧酸的取代基(例如，-(C＝O)OH)。在一些实施方案中，R1a、R1b和每个R1c各自独立地包含一个或多个为酯的取代基(例如，-(C＝O)O-C1-C4烷基)。在一些实施方案中，R1a包含一个或多个为酯的取代基(例如，-(C＝O)O-C1-C4烷基)。在一些实施方案中，R1b包含一个或多个为酯的取代基(例如，-(C＝O)O-C1-C4烷基)。在一些实施方案中，每个R1c独立地包含一个或多个为酯的取代基(例如，-(C＝O)O-C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，R1a、R1b和/或R1c的-(C＝O)OH任选地被酯化(例如，-(C＝O)OH或-(C＝O)O-C1-C4烷基)。在一些实施方案中，C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。
在本文的一些实施方案中提供了一种具有式(Ic)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，或立体异构体)，其中：
L为键、-(C＝O)(OCR8R9)z-或-(C＝O)(OCR8R9)zO-；
R8和R9各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基；
z为1-6；
X不存在或为-O-；并且
Ry为：
R4a和R4b各自独立地为H、卤素或取代或未取代的烷基；
p为1-10的整数；并且
q为1-3的整数。
在一些实施方案中，q为1。
在一些实施方案中，p为3-5的整数。在一些实施方案中，p为4。在一些实施方案中，q为1，并且p为4。
在一些实施方案中，q为1，并且p为3-5的整数。
在一些实施方案中，R4a和R4b各自独立地为H或取代或未取代的烷基。在一些实施方案中，R4a和R4b各自独立地为H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，R4a和R4b各自为H。
在一些实施方案中，Ry为：
在一些实施方案中，本文提供的任何化合物的亚砜是外消旋的。在一些实施方案中，本文提供的任何化合物的亚砜是对映异构体。在一些实施方案中，本文提供的任何化合物的亚砜具有(R)或(S)的立体化学。
在一些实施方案中，本文提供了一种具有式(Id)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，或立体异构体)，其中：
L为键、-(C＝O)(OCR8R9)z-或-(C＝O)(OCR8R9)zO-；
R8和R9各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基；
z为1-6；
X不存在或为-O-；并且
Rz为：
R5为-SR1c；
R1c为取代或未取代的(例如，直链或支链)烷基(例如，被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代、任选地取代的杂环烷基(例如，被-COOH取代的N-连接的吡咯烷基))或取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基(例如，被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基)；R6和R7各自独立地为H、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的杂烷基；
R10和R11各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R10和R11两者与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基；并且
s为1-10的整数。
在一些实施方案中，R6和R7各自独立地为H或取代或未取代的烷基(例如，任选地被氧代取代的C1-C3烷基)。在一些实施方案中，R6和R7各自独立地为H或任选地被氧代取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R6和R7各自独立地为H或-(C＝O)CH3。在一些实施方案中，R6为H，并且R7为H或-(C＝O)CH3。在一些实施方案中，R6为H，并且R7为-(C＝O)CH3。在一些实施方案中，R6和R7为H。
在一些实施方案中，R10和R11各自独立地为H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，R10和R11各自为H。
在一些实施方案中，s为1-3。在一些实施方案中，s为1。在一些实施方案中，s为1，并且R10和R11为H。
在一些实施方案中，R6、R7、R10和R11各自为H，并且s为1-3。
在一些实施方案中，R1c为取代的烷基或取代的杂烷基。
在一些实施方案中，R1c为被羧酸取代的杂烷基。
在一些实施方案中，R1c为被一个或多个烷基取代基取代的烷基，每个烷基取代基独立地选自羧酸和乙酰胺。
在一些实施方案中，R1c为取代的杂烷基，该杂烷基被一个或多个杂烷基取代基取代，每个杂烷基取代基独立地选自氧代、羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1c为被羧酸取代的杂烷基。
在一些实施方案中，R1c为取代的杂烷基，该杂烷基被-COOH和氧代取代。在一些实施方案中，R1c为取代的杂烷基，该杂烷基被氧代和乙酰胺取代。在一些实施方案中，R1c为取代的杂烷基，该杂烷基被C1-C3烷基、氧代和取代的N-连接的杂环烷基取代。在一些实施方案中，R1c为取代的杂烷基，该杂烷基被-COOH、C1-C3烷基、氧代和硫醇取代。
在一些实施方案中，R5包含一个或多个角质溶解基团的自由基(例如，一个或多个角质溶解基团的每个自由基独立地选自乙醇酸(GA)的自由基、硫代乙醇酸(TGA)的自由基、乳酸(Lac)的自由基、硫代乳酸(TLac)的自由基、硫辛酸(Lip)的自由基、硫辛酸亚砜(Lipox)的自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的自由基、半胱氨酸(Cys)的自由基、谷胱甘肽(GSH)的自由基、卡托普利(Cap)的自由基和布西拉明(Buc)的自由基)。
在一些实施方案中，R5为一个或多个角质溶解基团的自由基，一个或多个角质溶解基团的每个自由基独立地选自乙醇酸(GA)的自由基、硫代乙醇酸(TGA)的自由基、乳酸(Lac)的自由基、硫代乳酸(TLac)的自由基、硫辛酸(Lip)的自由基、硫辛酸亚砜(Lipox)的自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的自由基、半胱氨酸(Cys)的自由基、谷胱甘肽(GSH)的自由基、卡托普利(Cap)的自由基和布西拉明(Buc)的自由基。
在一些实施方案中，R5包含一个或多个角质溶解基团的(硫醇)自由基，一个或多个角质溶解基团的每个(硫醇)自由基独立地选自硫代乙醇酸(TGA)的(硫醇)自由基、硫代乳酸(TLac)的(硫醇)自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的(硫醇)自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的(硫醇)自由基、半胱氨酸(Cys)的(硫醇)自由基、谷胱甘肽(GSH)的(硫醇)自由基、卡托普利(Cap)的(硫醇)自由基和布西拉明(Buc)的(硫醇)自由基。
在一些实施方案中，R5为一个或多个角质溶解基团的硫醇自由基，一个或多个角质溶解基团的每个硫醇自由基独立地选自硫代乙醇酸(TGA)的硫醇自由基、硫代乳酸(TLac)的硫醇自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的硫醇自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的硫醇自由基、半胱氨酸(Cys)的硫醇自由基、谷胱甘肽(GSH)的硫醇自由基、卡托普利(Cap)的硫醇自由基和布西拉明(Buc)的硫醇自由基。
在一些实施方案中，角质溶解剂的(例如，硫醇)自由基包含一个或多个角质溶解基团的(例如，硫醇)自由基，一个或多个角质溶解基团的每个(例如，硫醇)自由基独立地选自[Lac-Lac]·、[Lac-NAC]·、[Cys-Cys]·、[diHLip-NAC-NAC]·、[diHLip-NAC]·、[diHLip-Cap-Cap]·、[diHLip-Cap]·、[diHLip-Cys-Cys]·、[diHLip-Cys]·、[diHLip-Lipox-Lipox]·和[diHLip-Lipox]·。
在一些实施方案中，角质溶解基团的硫醇自由基是R5与分子的其余部分的连接点。在一些实施方案中，R5连接至分子的其余部分以形成二硫键。
在一些实施方案中，R5为：
在一些实施方案中，Rz为：
在一些实施方案中，R7为H或-(C＝O)CH3。在一些实施方案中，R7为H。在一些实施方案中，R7为-(C＝O)CH3。
在一些实施方案中，每个R1c独立地为取代或未取代的(例如，直链或支链)烷基或取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。在一些实施方案中，每个R1c独立地为取代的(例如，直链或支链)烷基或取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
在一些实施方案中，每个R1c独立地为取代的(例如，直链或支链)烷基，该取代的烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代和任选地取代的杂环烷基(例如，被-COOH取代的N-连接的吡咯烷基)。
在一些实施方案中，每个R1c独立地为取代的(例如，直链或支链)杂烷基，该取代的杂烷基被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R5和每个R1c各自独立地包含一个或多个为羧酸或酯的取代基。在一些实施方案中，R5和每个R1c各自独立地包含一个或多个为羧酸的取代基(例如，-(C＝O)OH)。在一些实施方案中，R5和每个R1c各自独立地包含一个或多个为酯的取代基(例如，-(C＝O)O-C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，R5和/或R1c的-(C＝O)OH任选地被酯化(例如，-(C＝O)OH或-(C＝O)O-C1-C4烷基)。在一些实施方案中，C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。
在本文的一些实施方案中提供了具有表1中提供的结构的化合物、其立体异构体或该化合物或立体异构体的药学上可接受的盐。
表1
除非另有说明，否则本文中提供的的每次引述包括以下的具体和明确引述：
本文所述的反应中使用的化合物是根据有机合成技术从可商购获得的化学品和/或化学文献或本公开中所述的化合物开始制备的。“可商购获得的化学品”从标准商业来源获得，这些标准商业来源包括Acros Organics((Pittsburgh,PA)、Aldrich Chemical((Milwaukee,WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company((Rochester,NY)、Fisher Scientific Co.((Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.((Costa Mesa,CA)、KeyOrganics((Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge ChemicalCo.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.((Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.((NewBrunswick,NJ)、TCI America((Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.((Rockville,MD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)。
详述可用于制备本文所述的化合物的反应物的合成或对描述该制备的文章提供参考的合适的参考书和论文包括例如，“Synthetic Organic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,“Organic Functional Group Preparations”,第2版,Academic Press,New York,1983；H.0.House,“Modern Synthetic Reactions”,第2版,W.A.Benjamin,Inc.,Menlo Park,Calif 1972；T.L.Gilchrist,“HeterocyclicChemistry”,第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,“Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”,第4版,Wiley-Interscience,NewYork,1992。详述可用于制备本文所述的化合物的反应物的合成或对描述该制备的文章提供参考的另外的合适的参考书和论文包括例如,Fuhrhop,J.和Penzlin G.“OrganicSynthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,第二次修订增补版(1994)JohnWiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,An IntermediateText”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:AGuide to Functional GroupPreparations”第2版,(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”第4版,(1992)John Wiley&Sons,,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编辑)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-2987l-1；Patai,S.“Patai’s 1992Guide to the Chemistry ofFunctional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”第7版,(2000)John Wiley&Sons,,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”第2版,(1993)Wiley-Interscience,,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials andIntermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷；以及“Chemistry of Functional Groups”John Wiley&Sons,73卷。
特定的和类似的反应物任选地通过由美国化学学会(American ChemicalSociety)的化学文摘服务(Chemical Abstract Service)制作的已知化学品索引来确定，该索引可从大多数公共图书馆和大学图书馆以及通过在线数据库(关于更多的细节，联系美国化学学会，Washington,D.C.)获得。目录中的不可商购获得的化学品任选地由定制化学合成公司制备，其中许多标准化学品供应公司(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。本文所述的角质溶解缀合物的药物盐的制备和选择的参考文献为P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
在一些实施方案中，本文提供的化合物是由式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或表1中的任一者表示的化合物。在一些实施方案中，本文提供的化合物以纯化学品的形式施用。在其他实施方案中，本文提供的化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文也被称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，所述载体是基于选择的施用途径和标准药学实践而选择的，例如，如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy((Gennaro，第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中所述。
在本文的一些实施方案中提供了一种药物组合物，包含至少一种角质溶解缀合物以及一种或多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其他成分相容并且对组合物的接受者(即对象)无害，则载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
在一些实施方案中，本文提供的化合物(例如，如由式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或表1中的任一者表示的化合物)基本上是纯的，因为其含有少于例如，约5％、或少于约1％、或少于约0.1％的其他有机小分子，如，在例如合成方法的一个或多个步骤中产生的未反应的中间体或合成副产物。
合适的口服剂型包括，例如，片剂、丸剂、肿剂，或硬或软明胶、甲基纤维素或在消化道中易于溶解的另一合适材料的胶肿。在一些实施方案中，使用合适的无毒固体载体，包括例如，药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。(参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy((Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。
在本文提供的一些实施方案中为一种药物组合物，包含本文提供的化合物(例如，如由式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或表1中的任一者表示的化合物)和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物适合于眼用施用。在一些实施方案中，药物组合物适合于局部眼用施用。在一些实施方案中，局部眼用施用是在眼睛中和/或在眼睛周围施用，如施用到眼睑边缘。在一些实施方案中，局部眼用施用是向眼表施用和向眼睑的内表面施用。
在一些实施方案中，本文提供的角质溶解缀合物(如由式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或表1中的任一者表示的化合物)被配制成溶液或悬浮液，用于向眼睛局部施用。
在一些实施方案中，本文提供的角质溶解缀合物(如由式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或表1中的任一者表示的化合物)被配制用于通过注射施用。在一些情况下，注射制剂是水性制剂。在一些情况下，注射制剂是非水性制剂。在一些情况下，注射制剂是油基制剂，如芝麻油等。
在一些实施方案中，包含如本文提供的至少一种角质溶解缀合物的组合物的剂量根据患者(例如，人)的病况(即一般健康状态、年龄和其他因素)而不同。
在本文的一些实施方案中提供的药物组合物以适于待治疗(或预防)的疾病的方式被施用。适当的剂量和合适的施用持续时间和频率将由诸如患者的病况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式和施用方法等因素决定。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总体存活期，或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。通常使用实验模型和/或临床试验来确定最佳剂量。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
在其他实施方案中，本文所述的局部组合物与药学上合适的或可接受的载体(例如，药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合。示例性的赋形剂描述于，例如，Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。
使用角质溶解缀合物的治疗方法
在一些实施方案中，本文提供了一种在有此需求的患者中治疗皮肤科或眼科疾病或病症的方法，包括向所述患者施用本文提供的任何化合物或其药学上可接受的盐，或包含本文提供的任何化合物或其药学上可接受的盐的(例如，药物)组合物，如，由式(I)、式(I-A)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或表1中的任一者表示的化合物。在本文提供的一些实施方案中，药物组合物为适于局部眼用施用的溶液或悬浮液的形式。在一些实施方案中，局部眼用施用是在眼睛中和/或在眼睛周围施用，例如，施用到眼睑边缘。在一些实施方案中，局部眼用施用是向眼表施用和眼睑的内表面施用。
在一些实施方案中，皮肤科或眼科疾病或病症为炎症或角化过度(例如，眼睛或皮肤的炎症或角化过度)。在一些实施方案中，皮肤科或眼科疾病或病症是眼睛或皮肤(例如，眼表)的炎症或角化过度。在一些实施方案中，皮肤科或眼科疾病或病症选自睑板腺功能障碍(MGD)、干眼病(DED)、移植物抗宿主病的眼部表现、春季角结膜炎、特应性角结膜炎、德朗热综合征、蒸发过强型干眼症、水液缺乏型干眼、睑缘炎和脂溢性睑缘炎。在一些实施方案中，皮肤科或眼科疾病或病症是炎症或角化过度(例如，眼睛或皮肤的炎症或角化过度)，如例如，睑板腺功能障碍(MGD)、干眼病(DED)、移植物抗宿主病的眼部表现、春季角结膜炎、特应性角结膜炎、德朗热综合征、蒸发过强型干眼症、水液缺乏型干眼、睑缘炎、脂溢性睑缘炎或其任何组合。
在一些实施方案中，眼科疾病或病症选自干眼症、眼睑刷上皮病变(LWE)、隐形眼镜不适(CLD)、干眼综合征、蒸发过强型干眼综合征、水液缺乏型干眼综合征、睑缘炎、角膜炎、睑板腺功能病症、结膜炎、泪腺病症、隐形眼镜相关病况以及眼睛前表面炎症、眼睛前表面感染和眼睛前表面的自身免疫性病症。
本文提供了一种用于在有此需求的个体中治疗眼表病症的方法，包括向有此需求的个体局部施用角质溶解缀合物。在一些实施方案中，在保健提供者的帮助下进行施用(例如，这一类别包括角质溶解缀合物的急性使用和维持使用两者)。在一些实施方案中，急性应用需要更强的角质溶解缀合物(就剂的浓度或剂的固有活性而言)。在一些实施方案中，维持使用允许使用较低浓度的剂，或具有较低固有活性的剂。在一些实施方案中，维持使用涉及患者对健康护理提供者的例行访问。急性使用和维持使用两者都任选地涉及使用护眼装置或设备。在一些实施方案中，急性使用由健康护理提供者执行，而维持使用由患者或非健康护理提供者执行。在一些实施方案中，施用不是在健康护理提供者的积极帮助下进行的(例如，而是涉及患者将角质溶解缀合物施用到他/她自己的眼睑边缘)。在一些实施方案中，这种施用在延长的时间段内发生(例如，描述这种患者施用的多次施用模式的一种方式是作为慢性使用)。在一些实施方案中，角质溶解缀合物的不同的制剂或第二制剂用于慢性或患者施用的用途。在一些实施方案中，不同的制剂或第二制剂使用较低浓度的角质溶解缀合物。在一些实施方案中，第二制剂或不同的制剂使用比第一制剂活性低的角质溶解缀合物。
应当理解，本发明的方法还包括物理去除睑板腺中的阻塞(例如，随后慢性和/或维持施用本文提供的角质溶解缀合物)。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于在有此需求的患者中治疗睑板腺功能障碍的方法，包括向该患者局部施用包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的组合物。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的组合物的局部施用导致睑脂产生增强。
在一些实施方案中，进行包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的组合物的局部施用，直到角质化的阻塞被减轻。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的组合物的局部施用在角质化的阻塞减轻后周期性地进行。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的组合物的局部施用为单次施用。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的组合物的局部施用为周期性施用。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的组合物的局部施用每天进行一次。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的组合物的局部施用每天进行两次。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的组合物的局部施用每天进行超过两次。
在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的用于局部施用的组合物为溶液。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的用于局部施用的组合物为适合于作为滴眼剂局部施用的溶液。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的用于局部施用的组合物为凝胶、眼部膜剂、喷雾剂或其他局部眼部递送方法。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的用于局部施用的组合物为半固体。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的用于局部施用的组合物是均质的。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的用于局部施用的组合物为分散体。在一些实施方案中，包含在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物的用于局部施用的组合物是亲水性的。在一些实施方案中，用于局部施用的组合物包含在眼科上可接受的载体和油质基质中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物。在一些实施方案中，用于局部施用的组合物包含在眼科上可接受的载体和至少一种眼科可接受的赋形剂中的治疗有效量的至少一种角质溶解缀合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于在有此需求的患者中治疗MGD的方法，包括局部施用包含角质溶解缀合物的组合物。在一些实施方案中，包含角质溶解缀合物的组合物的局部施用每周进行一次。在一些实施方案中，包含角质溶解缀合物的组合物的局部施用每周进行两次。在一些实施方案中，包含角质溶解缀合物的组合物的局部施用每隔一天进行一次。在一些实施方案中，包含角质溶解缀合物的组合物的局部施用每天进行一次。在一些实施方案中，包含角质溶解缀合物的组合物的局部施用每天进行数次。
在一些实施方案中，该方法包括在急性治疗场景中施用本文提供的化合物或制剂。在一些实施方案中，该方法包括对未接受治疗的患者进行治疗。在一些实施方案中，该方法包括在慢性治疗场景中施用本文提供的化合物或制剂。在一些实施方案中，该方法包括在维持疗法场景中施用本文提供的化合物或制剂。在急性治疗场景中，角质溶解缀合物的施用剂量可以高于在慢性治疗场景或维持疗法场景中使用的角质溶解缀合物的施用剂量。在急性治疗场景中，角质溶解缀合物可以不同于在慢性治疗场景中使用的角质溶解缀合物。在一些实施方案中，疗程在初始疗法阶段以急性治疗场景开始，随后过渡为慢性治疗场景或维持疗法场景。在一些实施方案中，在急性治疗场景中施用的睑板腺疏通药物剂为角质溶解剂和/或角质塑化剂，并且在慢性治疗场景或维持疗法场景中施用的药物剂为角质溶解缀合物。
在一些实施方案中，对个体施用初始治疗(例如，由医师或医疗保健专业人员施用)，以初始疏通睑板腺的堵塞，例如，通过放置本文提供的角质溶解缀合物中的一种的更高浓度的制剂。在需要较高浓度制剂的情况下，其应用可能需要眼部防护或其他活动以使眼表或周围组织的刺激或破坏的影响最小化。在这种程序后，可以给予患者带回家的角质溶解缀合物的不同制剂，以便定期施加于睑缘以维持睑板腺的通畅。根据制剂活性和制剂的治疗结果概况，这种施加可以每天两次、每天一次、每周一次或每月一次进行。
在本文所述的治疗方法的一些实施方案中，提供了组合物的局部施用位置。在一些实施方案中，施用包含角质溶解缀合物的组合物，使得不会对眼睛产生刺激。在一些实施方案中，将包含角质溶解缀合物的组合物施用于眼睑边缘。
在本文提供的治疗方法的一些实施方案中，使用为眼睛提供的保护性元件来避免对眼睛的刺激。虽然本文所述的制剂通常为非刺激性的，但在一些实施方案中(例如，高浓度的剂或当用于敏感的眼睛时)，保护性元件为患者提供了附加的安全层和舒适性。在一些实施方案中，施用包含角质溶解缀合物的组合物的同时，将眼睛防护物放置在眼睛上，以减少药物剂与角膜和/或结膜的接触，从而减少对眼睛的刺激。在一些实施方案中，眼睛防护物是隐形眼镜或眼睛遮盖物。在一些实施方案中，眼睛遮盖物包括自粘附物。在一个实施方案中，施用包含角质溶解缀合物的组合物的同时将眼睑拉离眼球，以减少药物剂与角膜和/或结膜的接触，从而减少对眼睛的刺激。
虽然本文已经示出和描述了本发明的示例性实施方案，但对本领域技术人员而言将显而易见的是，此类实施方案仅通过实例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将会想到许多变化、改变和替换。应该理解，在实施本发明时，可以采用本文描述的本发明的实施方案的各种替代方案。所附权利要求旨在限定本发明的范围，并且由此覆盖这些权利要求及其等同物的范围内的方法和结构。
实施例
I.化学合成
溶剂、试剂和起始材料购自商业供应商并且如收到原样使用，除非另有说明。除非另有说明，所有反应均在室温下进行。起始材料购自商业来源或根据本文描述的方法或使用文献程序或本公开内容合成。
缩写
以下缩写用于实施例和描述的其他部分：
AcOH：乙酸
CDCl3：氘代氯仿
COMU：(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐
CV：柱体积
DBU：1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
D2O：氧化氘
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-D6：氘代二甲基亚砜
DPBS：Dulbecco磷酸盐缓冲盐水
EtOAc：乙酸乙酯
h：小时
HCl：盐酸
LCMS：液相色谱-质谱法
M：摩尔
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
MgSO4：硫酸镁
mins：分钟
N2：氮气
Na2SO4：硫酸钠
NH4Cl：氯化铵
r.t.：室温
Rt：保留时间
s：秒
sat.：饱和的TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
vac：真空
分析方法：
方法A：Waters Sunfire C18 3.5μm，50x 4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeCN；45℃；％B：0.0min 5％2.25mL/min，1.0min 37.5％2.2mL/min，3.0min 95％2.2mL/min，3.5min 95％2.3mL/min，3.51min 0％2.3mL/min，4.0min 0％2.25mL/min。
方法B：Waters Sunfire C18 5μm，100x 4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeCN+0.1％甲酸；45℃；％B：0.0min 5％，0.50min 5％，7.5min 95％，10.0min 95％，10.1min 5％，13.0min 5％；1.5mL/min。
方法C：Phenomenex Luna C18(2)3μm，50x 4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeOH+0.1％甲酸；45℃；％B：0.0min 5％2.25mL/min，1.0min 37.5％2.2mL/min，3.0min 95％2.2mL/min，3.5min95％2.3mL/min，3.51min 5％2.3mL/min，4.0min 5％2.25mL/min。
方法D：Waters Sunfire C18 3.5μm，50x 4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeCN；45℃；％B：0.0min 5％2.25mL/min，1.0min 20％2.2mL/min，3.0min 50％2.2mL/min，3.25min95％2.2mL/min，3.50min 95％2.3mL/min，3.51min 100％2.30mL/min，4.0min 100％2.25mL/min。
方法E：Phenomenex Gemini NX C18 5μm，150x4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeOH；40℃；％B：0.0min 5％，0.5min 5％，7.5min 95％，10.0min 95％，10.1min 5％，13.0min5％；1.5mL/min。
方法F：Waters CSH C18 1.7μm，100x2.1mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeCN；45℃；％B：0.05min 5％0.35mL/min，5.00min 95％0.35mL/min，6.60min 5％0.35mL/min.8.00min结束。
化学合成实施例1：
方法1：
步骤1：2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸甲酯
向在无水DMF(14mL)中的乙醇酸甲酯(0.77mL，10.0mmol)的搅拌的溶液中加入咪唑(803mg，11.8mmol)和叔丁基氯二苯基硅烷(3.12mL，12.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。在真空中蒸发溶剂，并将残余物用DCM稀释并用冰冷的水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，并在真空中蒸发溶剂，以得到粗产物，该粗产物通过快速色谱法纯化(BiotageSP1；100g SNAP柱体)，用异己烷→10％EtOAc-异己烷洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(3.26g，99％)。LCMS(方法A)：Rt＝3.50min；[M+Na]+＝351.2。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.69(m,4H),7.37-7.43(m,6H),4.24(s,2H),3.68(s,3H),1.09(t,J＝3.0Hz,9H)。
步骤2：2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸
向在THF((2.75mL)和水(0.92mL)中的甲基2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)(1.00g，3.04mmol)的搅拌的溶液中加入0.75M氢氧化锂(水溶液)(4.06mL，3.05mmol)，并将混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用Et2O((3x 20mL)提取。用5MHCl(水溶液)将水相酸化为pH3，并用EtOAc(3x 20mL)提取溶液。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(Biotage SP1；25g SNAP柱体)，用异己烷→EtOAc洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物((0.65g，68％)。LCMS((方法A)：Rt＝2.77min；[M-H]-＝313.3。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.66(m,4H),7.39-7.47(m,6H),4.22(s,2H),1.08-1.12(m,9H)。
步骤3：(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸酯
向在甲苯(15mL)中的2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸(97mg，0.308mmol)和阿奇霉素二水合物(291mg，0.370mmol)的室温溶液中加入TEA(155μL，1.11mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(286mg，2.34mmol)和2,4,6-三氯苯甲酰氯(162μL，1.05mmol)。将混合物在室温下搅拌121小时。将所得的混合物用DCM((10mL)、饱和NaHCO3(水溶液)((10mL)和H2O((10mL)稀释，并分离各层。用DCM((3x 10mL)提取水相。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(Biotage SP1；10g SNAP柱体)，用4:1异己烷-丙酮(1％TEA)→丙酮(1％TEA)洗脱，并进一步通过快速色谱法(Biotage SP1；10gSNAP柱体)纯化，用异己烷→丙酮(1％TEA)洗脱。然后通过反相制备型HPLC纯化粗产物。合并含有期望的产物的级分(fraction)，用DCM稀释，并用饱和NaHCO3((水溶液)中和。分离有机层，并用DCM提取水相。将合并的有机物用饱和盐水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中蒸发，以得到呈无色胶状物的标题化合物((40mg，12％)。LCMS(方法A)：Rt＝1.72min；[M+H]+＝1046.0。
步骤4：(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基2-羟基乙酸酯
在N2下，向在无水THF((1.0mL)中的(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸酯(40mg，0.0383mmol)的搅拌的溶液中加入在THF中的1M四丁基氟化铵水合物(115μL，0.115mmol)。将反应在室温下搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭，并用EtOAc提取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，并分离各层。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(Biotage SP1；10g SNAP柱体)，用异己烷(2％TEA)→丙酮(2％TEA)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(12mg，39％)。LCMS(方法B)：Rt＝3.04min；[M+H]+＝807.9。方法2：
(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基(S)-2-羟基丙酸酯
该反应使用流动装置进行：将在DCM((10mL)中的L-(+)-乳酸(0.24mL，3.18mmol)和DIPEA(0.67mL，3.82mmol)的溶液(流速：2.0mL/min)和在DCM(6mL)中的三光气(0.15g，0.510mmol)的溶液(流速：1.2mL/min)在室温下用注射泵引入到T形混合器1中。在室温下，使所得的混合物通过反应管1((内径：0.8mm，长度：54mm，容积：27mL，反应时间：0.5s)。将所得的混合物和在DCM(10mL)中的阿奇霉素二水合物(1.00g，1.27mmol)的溶液(流速：2.0mL/min)在室温下引入到T形混合器2中。在室温下，使所得的混合物通过反应管2((内径：0.8mm，长度：742mm，容积：373μL，反应时间：4.3s)。在55s之后，收集所得的混合物，用DCM(25mL)稀释，并用饱和NH4Cl((水溶液)((8x 30mL)洗涤。将合并的有机物用饱和盐水溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空下蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(Biotage SP1；25g Sfar柱体)，用8:2异己烷-丙酮(1％TEA)→丙酮(1％TEA)洗脱，以得到呈白色固体的(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基(S)-2-羟基丙酸酯((227mg，22％)。LCMS(方法D)：Rt＝1.73min；[M+H]+＝821.6。
化学合成实施例2：
方法A：
(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基5-((3R)-2-氧桥(oxido)-1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸酯和(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基5-((3R)-1-氧桥-1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸酯
将(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基5-((R)-1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸酯(1.50g，1.60mmol)在30℃下在黑暗(真空烘箱)中在真空下储存持续2周的时间段。在此期间，形成了大约10％的各种亚砜异构体。粗材料通过快速色谱法纯化(Biotage SP1；25g SNAP柱体)，用异己烷→3:1异己烷-丙酮((1％TEA)→丙酮洗脱，以得到呈白色固体的(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基5-((3R)-2-氧桥-1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸酯和(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基5-((3R)-1-氧桥-1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸酯(103mg，3％)。LCMS((方法A)：Rt＝1.60min；[M+H]+＝953.7。方法B：
(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基5-((3R)-2-氧桥-1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸酯和(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基5-((3R)-1-氧桥-1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸酯
将5-((3R)-1-氧桥-1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸和5-((3R)-2-氧桥-1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸(0.73g，3.27mmol)、阿奇霉素(1.87g，2.50mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸酯(3.74g，8.74mmol)的混合物溶解在无水DCM(25mL)中。加入DIPEA((2.5mL，14.3mmol)，并将混合物在30℃下搅拌20h。将混合物用DCM(40mL)稀释，并将溶液依次用饱和NH4Cl(水溶液)(2x 60mL)和饱和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化，用异己烷(1％TEA)→3:1异己烷-丙酮(1％TEA)洗脱，以得到呈粘性橙色油状物的标题产物(1.45g，58％)。LCMS((方法A)：Rt＝2.14min；[M+H]+＝953.6。
化学合成实施例3：
步骤1：(R)-2,2-二甲基噻唑烷-4-羧酸
将在无水丙酮(50mL)中的L-半胱氨酸(2.00g，16.0mmol)的悬浮液在氮气的气氛下在回流下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土柱体过滤，浓缩至其原始体积的约50％，然后在室温下静置。在4小时之后，倾析母液。固体进一步用丙酮(10mL)洗涤，然后在真空中干燥，以得到呈白色固体的(R)-2,2-二甲基噻唑烷-4-羧酸(2.29g，89％)。LCMS(方法A)：Rt＝0.53mins；[M+H]+＝162.1。1H-NMR(400MHz,D2O)δ4.47(dd,J＝8.0,7.3Hz,1H),3.50(dd,J＝12.1,8.0Hz,1H),3.35(dd,J＝12.4,7.3Hz,1H),1.70(s,3H),1.69(3s,3H)。
步骤2：(R)-3-乙酰基-2,2-二甲基噻唑烷-4-羧酸
将(R)-2,2-二甲基噻唑烷-4-羧酸(500mg，3.10mmol)溶解在丙酮(30mL)中。一次性加入乙酸酐(0.60mL，6.20mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。一次性加入DBU(0.93mL，6.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用饱和NH4Cl((水溶液)((50mL)和EtOAc(30mL)稀释，并且分离各层。用EtOAc(2x 30mL)提取水相，并且将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂。水相用2M HCl酸化，并且溶液用EtOAc(3x30mL)提取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂。获得呈白色固体的(R)-3-乙酰基-2,2-二甲基噻唑烷-4-羧酸(350mg，56％)。LCMS((方法E)：Rt＝5.70min；[M-H]-＝204.3。1H-NMR(400MHz,丙酮-D6)δ11.52(br s,1H),5.09(dd,J＝6.0,0.9Hz,1H),3.41(dd,J＝11.9,6.0Hz,1H),3.30(dd,J＝11.9,1.4Hz,1H),2.02(s,3H),1.83(s,3H),1.79(s,3H)。
步骤3：(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基(R)-3-乙酰基-2,2-二甲基噻唑烷-4-羧酸酯
将(R)-3-乙酰基-2,2-二甲基噻唑烷-4-羧酸(100mg，0.490mmol)、阿奇霉素(380mg，0.490mmol)和COMU((737mg，1.72mmol)溶解在无水THF((10mL)中。加入DIPEA((0.50mL，2.95mmol)，并将混合物在N2下在室温下搅拌18小时。将混合物用EtOAc((50mL)稀释，并且将溶液用饱和NH4Cl(水溶液)(3x 20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(Biotage SP1；25g Sfar柱体)，用异己烷→3:1异己烷-丙酮(1％TEA)洗脱。获得呈白色固体的(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基(R)-3-乙酰基-2,2-二甲基噻唑烷-4-羧酸酯(250mg，54％)。LCMS(方法E)：Rt＝5.43min；[M+H]+＝934.9。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.07(d,J＝4.8Hz,1H),4.74(dd,J＝10.5,7.3Hz,1H),4.68(td,J＝6.2,2.4Hz,1H),4.58(d,J＝7.3Hz,1H),4.26(q,J＝2.3Hz,1H),4.11-4.21(m,1H),4.00-4.07(m,1H),3.63-3.70(m,2H),3.49-3.54(m,1H),3.30-3.38(m,3H),3.22-3.26(m,1H),3.05(t,J＝9.8Hz,1H),2.84(s,1H),2.62-2.79(m,2H),2.48-2.57(m,1H),2.33(d,J＝15.6Hz,3H),2.23-2.29(m,1H),2.20(d,J＝10.1Hz,4H),2.12(d,J＝10.1Hz,1H),1.87-2.06(m,6H),1.85(d,J＝6.9Hz,2H),1.35-1.75(m,4H),1.29-1.34(m,4H),1.25(t,J＝5.7Hz,4H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H),1.13-1.16(m,1H),1.06-1.10(m,4H),0.85-0.94(m,6H)。
化学合成实施例4：
步骤1：3-乙酰基-2-甲基噻唑烷-4-羧酸
在N2的气氛下，向在无水丙酮(30mL)中的2-甲基-1,3-噻唑烷-4-羧酸(300mg，2.04mmol)的溶液中加入乙酸酐(0.39mL，4.08mmol)，然后加入DBU(0.61mL，4.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17小时。加入水(30mL)，并将混合物搅拌10分钟。将混合物用EtOAc(2x 30mL)提取，并且将合并的有机物用饱和盐水溶液(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂，以得到呈黄色油状物的3-乙酰基-2-甲基噻唑烷-4-羧酸(212mg，55％)。LCMS(方法C)：Rt＝1.27,1.31min；[M+H]+＝无明显的质量离子。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(br s,2H),5.08-5.41(m,1H),4.70-4.90(m,1H),3.02-3.49(m,2H),2.00-2.18(m,3H),1.48-1.69(m,3H)。
步骤2：(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基3-乙酰基-2-甲基噻唑烷-4-羧酸酯
将3-乙酰基-2-甲基-噻唑烷-4-羧酸(50mg，0.264mmol)、阿奇霉素(204mg，0.264mmol)和COMU(396mg，0.925mmol)溶解在无水THF((20mL)中。加入DIPEA((0.28mL，1.59mmol)，并将混合物在N2下在室温下搅拌18小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NH4Cl(水溶液)(3x 20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并且粗产物通过快速色谱法纯化(Biotage SP1；25g Sfar柱体)，用异己烷→3:1异己烷-丙酮(1％TEA)洗脱，以得到呈灰白色固体的(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基3-乙酰基-2-甲基噻唑烷-4-羧酸酯(104mg，43％)。LCMS(方法C)：Rt＝1.96min；[M+H]+＝920.7。
化学合成实施例5：
步骤1：(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-S-(叔丁基)-L-半胱氨酸酯
将阿奇霉素(1.88g，2.50mmol)、COMU(3.75g，8.76mmol)和DIPEA((2.60mL，15.0mmol)溶解在无水DCM((50mL)中。加入N-Fmoc-(R)-2-氨基-3-(叔丁基)丙酸(1.00g，2.50mmol)，并将混合物在30℃下搅拌20小时。将溶液用DCM(10mL)稀释，并将溶液用饱和NH4Cl(水溶液)(2x 30mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(Biotage Isolera four；50g Sfar柱体)，用95:5异己烷-丙酮(1％TEA)→65:35异己烷-丙酮(1％TEA)洗脱，以得到呈黄色油状物的(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-S-(叔丁基)-L-半胱氨酸酯(1.35g，45％)。LCMS((方法A)：Rt＝2.02min；[M+H]+＝1131.3。
步骤2：(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基S-(叔丁基)-L-半胱氨酸酯
将(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-S-(叔丁基)-L-半胱氨酸酯(1.35g，1.19mmol)溶解在DMF((20mL)中。加入哌啶(5.00mL，50.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌90分钟。在真空中蒸发溶剂，然后在真空烘箱中在40℃下干燥16小时。获得呈黄色固体的粗(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基S-(叔丁基)-L-半胱氨酸酯(3.14g)，其不被进一步纯化。LCMS(方法A)：Rt＝1.57min；[M+H]+＝909.0。
步骤3：(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基N-乙酰基-S-(叔丁基)-L-半胱氨酸酯
将粗(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基S-(叔丁基)-L-半胱氨酸酯(1.00g)溶解在无水丙酮(18mL)中。一次性加入DBU(0.160mL，1.10mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。在2分钟内逐滴加入乙酸酐(0.100mL，1.10mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。在真空中蒸发溶剂，并将残余物用EtOAc(25mL)和饱和NH4Cl(水溶液)(25mL)稀释。将混合物在室温下搅拌10分钟，并且分离各层。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(Biotage Isolera four；50g Sfar柱体)，用9:1异己烷-丙酮(1％TEA)→6:4异己烷-丙酮(1％TEA)洗脱，以得到呈白色固体的(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基N-乙酰基-S-(叔丁基)-L-半胱氨酸酯(650mg，56％)。LCMS(方法A)：Rt＝1.60min；[M+H]+＝950.8。
步骤4：(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基N-乙酰基-S-((2-硝基苯基)硫代)-L-半胱氨酸酯
将2-硝基苯磺酰氯((40.5mg，0.210mmol)悬浮在无水乙酸((4.20mL)中，并且加入(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基N-乙酰基-S-(叔丁基)-L-半胱氨酸酯((200-400mg，0.210-0.420mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟。溶剂在真空中蒸发，以得到呈橙色油状物的粗(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基N-乙酰基-S-((2-硝基苯基)硫代)-L-半胱氨酸酯(180-375mg)。未尝试纯化。LCMS((方法A)：Rt＝1.62min；[M+H]+＝1047.7。
步骤5：(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基乙酰基-L-半胱氨酸酯
方法1：向在丙酮((1mL)中的硫代乙醇酸((10.0μL，0.0900mmol)的溶液中加入粗(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基N-乙酰基-S-((2-硝基苯基)硫基)-L-半胱氨酸酯(180mg，0.0300mmol)和DIPEA(10μL，0.0573mmol)。将所得的悬浮液在室温下搅拌1小时。溶剂在真空中蒸发。粗产物通过快速色谱法纯化(Biotage Isolera Four；10g SNAP柱体)，用9:1异己烷-丙酮(1％TEA)→6:4异己烷-丙酮(1％TEA)洗脱，以得到呈黄色固体的(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基乙酰基-L-半胱氨酸酯(5.0mg，2％)。LCMS(方法A)：Rt＝1.53min；[M+H]+＝894.7。
方法2：向在无水丙酮((10mL)中的硫代乙醇酸((82.0μL，1.18mmol)的溶液中加入(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基N-乙酰基-S-((2-硝基苯基)硫基)-L-半胱氨酸酯((375mg，0.358mmol)和TEA((110μL，0.789mmol)。在真空中蒸发溶剂，并且通过反相制备型HPLC纯化所得的橙色油状物。立即向每个含有纯化的纯目标材料的级分中加入水(10mL)、DCM(10mL)和乙酸钾(0.300g)，并将各层分离。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并且合并滤液。在真空中蒸发溶剂，以得到呈白色固体的(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基乙酰基-L-半胱氨酸酯((79mg，21％)。LCMS(方法A)：Rt＝1.54min；[M+H]+＝894.6。
化学合成实施例6:
步骤1：((R)-2-甲基-3-(三(4-甲氧基苯基)-l4-硫烷基)丙酰基)-L-脯氨酸
将卡托普利(0.500g，2.30mmol)溶解在DCM((8mL)中，并在N2下加入4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基氯(0.850g，2.30mmol)。逐滴加入TEA((0.430mL，3.06mmol)，并将溶液在室温下搅拌1.5小时，加入水(5mL)，并且分离分层(相分离器)。水相用饱和NH4Cl(水溶液)(15mL)稀释并用DCM((15mL)提取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(Biotage Isolera Four；25g Sfar柱体)，用DCM→95:5DCM-MeOH洗脱，以得到呈橙色固体的((R)-2-甲基-3-(三(4-甲氧基苯基)-l4-硫烷基)丙酰基)-L-脯氨酸(1.03g，88％)。LCMS((方法A)：Rt＝2.95min；[M-H]-＝548.7。
步骤2：(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基((R)-2-甲基-3-(三(4-甲氧基苯基)-l4-硫烷基)丙酰基)-L-脯氨酸酯
将阿奇霉素(681mg，0.910mmol)、COMU((1.36g，3.18mmol)和DIPEA(0.950mL，5.46mmol)溶解在无水DCM(45mL)中。加入((R)-2-甲基-3-(三(4-甲氧基苯基)-l4-硫烷基)丙酰基)-L-脯氨酸(500mg，0.910mmol)，并将混合物在室温下搅拌5天。将混合物用DCM((25mL)稀释，并将溶液用饱和NH4Cl(水溶液)(2x 30mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(Biotage Isolera Four；25g Sfar柱体)，用95:5异己烷-丙酮(1％TEA)→60:40异己烷-丙酮(1％TEA)洗脱，以得到呈橙色固体的(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基((R)-2-甲基-3-(三(4-甲氧基苯基)-l4-硫烷基)丙酰基)-L-脯氨酸酯(960mg，60％)。LCMS((方法A)：Rt＝2.06min；[M+H]+＝1280.9。
步骤3：(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基((R)-3-巯基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨酸酯
将(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基((R)-2-甲基-3-(三(4-甲氧基苯基)-l4-硫烷基)丙酰基)-L-脯氨酸酯(960mg，0.570mmol)和三乙基硅烷(0.270mL，1.71mmol)溶解在无水DCM((25mL)中。加入氯乙酸(3.95g，41.8mmol)，并将混合物在室温下搅拌14小时。将混合物在0℃下用DCM(20mL)、水(25mL)和三乙胺(5mL)稀释。有机相用在水(25mL)中的稀释的三乙胺洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(Biotage Isolera Four；25g SFar柱体)，用95:5异己烷-丙酮(1％TEA)→60:40异己烷-丙酮(1％TEA)洗脱，以得到呈白色固体的(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基((R)-3-巯基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨酸酯((31mg，6％)。LCMS((方法A)：Rt＝2.30min；[M+H]+＝948.8。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.06(d,J＝4.8Hz,1H),4.55-4.75(m,1H),4.43(d,J＝7.3Hz,1H),3.95-4.36(m,3H),3.66(t,J＝6.6Hz,2H),3.51(dd,J＝15.3,6.2Hz,1H),3.28-3.37(m,4H),3.15-3.28(m,1H),3.02(t,J＝10.1Hz,1H),2.53-2.85(m,4H),2.38-2.53(m,2H),2.24-2.38(m,9H),1.40-2.23(m,13H),1.01-1.39(m,33H),0.79-0.95(m,9H)。
化学合成实施例7:
[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基]-6-甲基-四氢吡喃-3-基](2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酸酯
将阿奇霉素(500mg，0.668mmol)、COMU((1.00g，2.34mmol)和DIPEA(0.700mL，4.02mmol)溶解在无水DCM(15mL)中。加入视黄酸(全反式)(201mg，0.668mmol)，并将混合物在30℃下搅拌20小时。将混合物用DCM((15mL)稀释，并用饱和NH4Cl(水溶液)((2x 15mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(BiotageIsolera Four；25g Sfar柱体)，用95:5异己烷-丙酮(1％TEA)→60:40异己烷-丙酮(1％TEA)洗脱，并通过快速色谱法进一步纯化(Biotage Isolera Four；10g Sfar柱体)，用95:5异己烷-丙酮(1％TEA)→70:30异己烷-丙酮(1％TEA)洗脱，以得到呈黄色固体的[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基]-6-甲基-四氢吡喃-3-基](2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酸酯(25mg，4％)。LCMS((方法A)：Rt＝2.30min；[M+H]+＝1032.0。
化学合成实施例8：
步骤1：N-乙酰基-S-(吡啶-2-基硫基)-L-半胱氨酸
将2,2’-联吡啶基二硫化物(1.10g，4.90mmol)和N-乙酰基-L-半胱氨酸(400mg，2.45mmol)溶解在1:1H2O-MeOH(6.8mL)中。将溶液在室温下搅拌16小时。在真空中蒸发溶剂，并将粗产物通过快速色谱法纯化，用DCM→75:25DCM-MeOH洗脱，以得到呈黄色油状物的N-乙酰基-S-(吡啶-2-基硫基)-L-半胱氨酸(386mg，55％)。LCMS((方法A)：Rt＝1.60min；[M+H]+＝273.2。
步骤2：S-(((R)-2-乙酰胺基-3-(((2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-3-氧代丙基)硫基)-N-乙酰基-L-半胱氨酸
向在氯仿(2.0mL)中的N-乙酰基-S-(吡啶-2-基硫基)-L-半胱氨酸(15.2mg，0.0600mmol)的溶液中加入TEA((10μL，0.060mmol)和(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基乙酰基-L-半胱氨酸酯((25.0mg，0.030mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。在真空中蒸发溶剂，并将粗产物通过反相制备型HPLC纯化。将含有产物的级分冷冻(-78℃)，并在真空中蒸发溶剂(冷冻干燥)，以得到呈白色固体的S-(((R)-2-乙酰胺基-3-(((2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-3-氧代丙基)硫基)-N-乙酰基-L-半胱氨酸(10mg，34％)。LCMS(方法A)：Rt＝2.20min；[M+H]+＝1055.9。
化学合成实施例9：
步骤1：N-乙酰基-L-半胱氨酸乙酯
将N-乙酰基-L-半胱氨酸(470mg，2.88mmol)溶解在乙醇(15mL)中，并用N2将反应混合物脱气，然后冷却至0℃。滴加亚硫酰氯(210μL，2.88mmol)，并将反应混合物温热至室温，并在此温度下搅拌4小时。在真空中蒸发溶剂，并将混合物用水和EtOAc稀释。分离各层，并且用EtOAc((3x 10mL)提取水相。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(Biotage Isolera Four，100g KPSil柱)，用75:25异己烷-EtOAc→15:85异己烷-EtOAc洗脱，以得到呈淡黄色油状物的N-乙酰基-L-半胱氨酸乙酯，其在延长干燥(真空烘箱)后结晶，以得到呈白色固体的标题化合物(180mg，33％)。1H-NMR(400MHz,CHCl3)δ6.47(d,J＝5.7Hz,1H),4.79-4.85(m,1H),4.16-4.28(m,2H),2.78-3.22(m,2H),2.03(s,3H),1.17-1.36(m,4H)。
步骤2：N-乙酰基-S-(吡啶-2-基硫基)-L-半胱氨酸乙酯
将2,2’-联吡啶基二硫化物(1.98g，4.90mmol)和(2R)-2-乙酰氨基-3-硫烷基-丙酸乙酯(0.195g，1.02mmol)溶解在1:1水-MeOH((6.8mL)的混合物中。将溶液在室温下搅拌16小时。在真空中蒸发溶剂，并且通过反相制备型HPLC纯化粗产物。在减压下浓缩含有产物的级分，以得到呈无色油状物的N-乙酰基-S-(吡啶-2-基硫基)-L-半胱氨酸乙酯(135mg，43％)。LCMS(方法A)：Rt＝1.96min；[M+H]+＝301.1。
步骤3：(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基S-(((R)-2-乙酰胺基-3-乙氧基-3-氧代丙基)硫基)-N-乙酰基-L-半胱氨酸酯
向在氯仿(2.0mL)中的N-乙酰基-S-(吡啶-2-基硫基)-L-半胱氨酸乙酯(15.0mg，0.050mmol)的溶液中加入TEA(10μL，0.060mmol)和(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基乙酰基-L-半胱氨酸酯(15.0mg，0.0168mmol)。将混合物在室温下搅拌28小时。在真空中蒸发溶剂，以得到呈黄色油状物的粗产物，其通过反相制备型HPLC纯化。向含有期望的产物的每个级分中加入DCM(10mL)和乙酸钾(0.50g)。分离各层，并将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂，以得到呈白色固体的(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基S-(((R)-2-乙酰胺基-3-乙氧基-3-氧代丙基)硫基)-N-乙酰基-L-半胱氨酸酯((3.5mg，19％)。LCMS((方法A)：Rt.＝1.57min；[M+H]+＝1083.9。
化学合成实施例10：
(2R,2'R)-3,3'-(((R)-8-(((2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-8-氧代辛烷-1,3二基)双(二硫烷二基))双(2-乙酰胺基丙酸)
将(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基5-((3R)-2-氧桥-1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸酯和(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基5-((3R)-1-氧桥-1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸酯(80.0mg，0.0600mmol)的混合物溶解在THF(15mL)中。加入N-乙酰基-L-半胱氨酸(41.1mg，0.250mmol)，并将混合物在N2下在室温下搅拌48小时。在真空中蒸发溶剂，并将粗产物通过反相制备型HPLC纯化。将含有期望的产物的级分合并，并使溶液通过捕获释放柱体(BiotageNH2；1g)，用MeCN((2CV)洗涤。使洗涤液通过第二捕获释放柱体((BiotageNH2；1g)，用MeCN((2CV)洗涤。然后用95:5MeCN-AcOH(2CV)洗脱两个柱，并且合并溶液，冷冻(-78℃)并在真空中蒸发溶剂(冷冻干燥)，以得到呈白色固体的(2'S)-((2R,2'R)-3,3'-(((R)-8-(((2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-8-氧代辛烷-1,3二基)双(二硫烷二基))双(2-乙酰胺基丙酸)((14mg，15％)。LCMS((方法A)：Rt＝1.66min；[M+H]+＝1262.2。
化学合成实施例11：
(2'S)-((2R,2'R)-3,3'-(((R)-8-(((2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-8-氧代辛烷-1,3二基)双(二硫烷二基))双(2-甲基丙酰基))二-L-脯氨酸
将(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基5-((3R)-2-氧桥-1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸酯和(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基5-((3R)-1-氧桥-1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸酯(80.0mg，0.0629mmol)的混合物溶解在无水THF((15mL)中。加入卡托普利(82mg，0.378mmol)，并将混合物在室温下搅拌两周。在真空中蒸发溶剂，并通过反相制备型HPLC纯化粗产物。将含有期望的产物的级分合并，并使溶液通过捕获释放柱体(Biotage Isolute NH2；1g)，用MeCN(2CV)洗涤，并用95:5MeCN-AcOH((2CV)洗脱产物。将洗脱液冷冻(-78℃)并在真空中蒸发溶剂(冷冻干燥)，以得到呈白色固体的(2'S)-((2R,2'R)-3,3'-(((R)-8-(((2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-8-氧代辛烷-1,3二基)双(二硫烷二基))双(2-甲基丙酰基))二-L-脯氨酸(15.0mg，17％)。LCMS((方法A)：Rt＝1.93min；[M+H]+＝1369.8。
化学合成实施例12：
(2R,2'R)-3,3'-(((R)-8-(((2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-8-氧代辛烷-1,3二基)双(二硫烷二基))双(2-(2-巯基-2-甲基丙酰胺基)丙酸)
将(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基5-((3R)-2-氧桥-1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸酯和(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基5-((3R)-1-氧桥-1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸酯(80.0mg，0.0629mmol)的混合物溶解在无水THF((15mL)中。加入布西拉明(70.3mg，0.315mmol)，并将混合物在室温下搅拌一周。在真空中蒸发溶剂，并通过反相制备型HPLC纯化粗产物。将含有所需产物的级分合并，并使溶液通过捕获释放柱体(Biotage Isolute NH2；1g)，用MeCN(2CV)洗涤，并用95:5MeCN-AcOH(2CV)洗脱产物。将溶液冷冻(-78℃)，并在真空中蒸发溶剂(冷冻干燥)，以得到呈白色固体的(2R,2'R)-3,3'-(((R)-8-(((2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-8-氧代辛烷-1,3二基)双(二硫烷二基))双(2-(2-巯基-2-甲基丙酰胺基)丙酸)((5.0mg，17％)。LCMS((方法F)：Rt＝5.02min；[(M+H)/2]+＝690.7。LCMS(方法A)：Rt＝2.00min；[M+H]+＝1379.8。
化学合成实施例13：
(4S,10R)-10-(5-(((2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-5-氧代戊基)-7,7-二甲基-6-氧代-1,2,8,9-四硫杂-5-氮杂环十二烷-4-羧酸和(4S,12S)-12-(5-(((2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-5-氧代戊基)-7,7-二甲基-6-氧代-1,2,8,9-四硫杂-5-氮杂环十二烷-4-羧酸
将(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基5-((3R)-2-氧桥-1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸酯和(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基5-((3R)-1-氧桥-1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸酯(80.0mg，0.0629mmol)的混合物溶解在无水THF((15mL)中。加入布西拉明(70.3mg，0.315mmol)，并将混合物在室温下搅拌一周。在真空中蒸发溶剂，并通过反相制备型HPLC纯化粗产物。使含有所需产物的级分通过捕获释放柱体(Biotage Isolute NH2；1g)，用MeCN((2CV)洗涤，并用95:5MeCN-AcOH((2CV)洗脱产物。将溶液冷冻(-78℃)并在真空中蒸发溶剂(冷冻干燥)，以得到呈白色固体的标题化合物(7.0mg，1.5％)。LCMS((方法E)：Rt＝4.81min。[(M+H)/2]+＝580.1。LCMS(方法A)Rt＝1.90min；[M+H]+＝1158.7。
本文中(例如，在表1中)提供的化合物根据与为化学合成实施例中的任一个(例如，如上文的化学合成实施例1)提供的类似工艺，例如，如从阿奇霉素二水合物开始制备。
II.生物学评价
实施例1：兔角膜匀浆稳定性测定
使用HPLC-MS确定测试化合物的兔角膜匀浆稳定性。测定在两种浓度的兔角膜匀浆(0.15mg/ml和0.45mg/ml总蛋白)下进行，使得观察到的任何水解都可以归为酯酶依赖性或非酯酶依赖性的。
兔角膜均化
将各自约50mg的五个兔角膜(例如，New Zealand Whites)进行切片，并用手术刀和镊子刮擦，直到缩小至小(1-3mm)薄片。将它们转移到配衡的小瓶中并准确称重，然后用10倍体积的PBS水溶液(pH7.4)稀释。
样本在冰上间歇冷却，并剪切均化3分钟，然后以3000rpm离心3min。将上清液移液到小瓶中，并在280nm处确定总蛋白质浓度。将样本储存在-78℃。
兔角膜酯酶测定
储备溶液的制备：
在96深孔板中将10mM化合物储备液稀释至100μM：将10μl的10mM化合物储备液加入到990μl的50mM HEPES，pH7.5缓冲液中。将化合物进一步稀释至10μM：将100μl的100μM化合物加入到900μl的50mM HEPES，pH7.5缓冲液中。将酯酶匀浆稀释至300ng/μl和900ng/μl。
测定条件：
将加热器摇床设定为37℃。在合适的96孔板(运行板(Run Plate))中，将75μl的300ng/μl或900ng/μl酯酶匀浆移液到每个所需的孔中(2min、5min、10min、20min和45min)。将板密封，然后在37℃下温热5min。
将另一个96孔PCR板置于冰上(杀灭板(Kill Plate))。向每个孔中加入100μl的MeCN，标记为0min、2min、5min、10min、20min和45min。盖上板以使蒸发最小化。
仅对于T＝0样本，向100μl冷MeCN终止溶液中加入50μl的300ng/μl或900ng/μl酯酶匀浆，然后加入50μl的10μM化合物溶液。对于其余的时间点，从T＝45min行开始到T＝2min行结束，将75μl的10μM化合物溶液加入到运行板中。在适当的时间点，将100μl的测定混合物加入到含有100μl的冷MeCN的匹配杀灭板孔中。尽可能快地通过LCMS(Waters XevoTQ-S或Micromass Ultima)分析样本。
母体缀合物和母体浓度针对适当的标准响应曲线来确定，并且母体缀合物的半衰期(T1/2)使用在对数-线性图的线性区域中每个时间点的母体缀合物的峰面积来计算。
实施例2：水性水解稳定性测定
使用HPLC-MS进行测试化合物的水性稳定性的测定。在DMSO中制备测试化合物10mM储备溶液。将10μl的DMSO储备溶液溶解在990μl的50mM HEPES pH 7.5缓冲液或1:1(v/v)乙腈:水中，以制成100μM溶液。最终DMSO浓度为1％。将溶液保持在室温，并立即注入到LCMS(Waters Xevo TQ-S或Micromass Ultima)中。在适当的时间点进行额外的注入。
母体缀合物的半衰期(T1/2)使用在对数-线性图的线性区域中每个时间点的母体缀合物的峰面积来计算。
表2
A：活性药物成分(API)形成百分比<30％；B：API形成百分比30-90％；C：API形成百分比>90％。
实施例3：水性水解稳定性测定
具有慢水解速率的化合物
使用UPLC-MS进行测试化合物的水性稳定性的测定。在干燥的DMSO或DMF中制备测试化合物10mM储备溶液。将10μL的DMSO或DMF储备溶液溶解在990μL的DPBS pH 7.4缓冲液中，以制成100μM溶液。该溶液“原样”使用或立即用DPBS进一步稀释至25μM。最终DMSO浓度为≤1％。将溶液立即放入保持在37℃的自动进样器中，并立即注入到UPLCMS((WatersXevo TQ-S或G2-XS)中。在适当的时间点进行额外的注入。母体化合物的半衰期由MS响应确定。
具有快(<5分钟)水解速率的化合物
使用UPLC-MS进行测试化合物的水性稳定性的测定。在干燥的DMSO或DMF中制备测试化合物10mM储备溶液。用150μL的干燥的DMSO或DMF(视情况而定)将50μL的DMSO或DMF储备溶液进一步稀释至2.5mM。将10μL的2.5mM DMSO或DMF储备溶液溶解在990μL的DPBS pH7.4缓冲液中，以制成25μM溶液。最终DMSO浓度为1％。将溶液立即放入保持在37℃的自动进样器中，并立即注入到UPLCMS((Waters Xevo TQ-S或G2-XS)中。在适当的时间点进行额外的注入。母体化合物的半衰期由MS响应确定。
表3
A：活性药物成分(API)形成百分比<30％；B：API形成百分比30-90％；C：API形成百分比>90％。
实施例4：实验性干眼病的小鼠模型
雌性C57BL/6小鼠(6-8周龄)或雌性HEL BCR Tg小鼠(6-8周龄)是商业获得的。如Niederkorn等人((J.Immunol.2006,176:3950–3957)和Dursun等人(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2002,43:632–638)所述诱发实验性干眼。简言之，将小鼠在穿孔的笼子中暴露于干燥应激，其中由位于两侧的风扇提供恒定气流，并且房间湿度保持在30％至35％。每天3次(上午8:00、中午12:00和下午5:00)皮下施用氢溴酸东莨菪碱((0.5mg/0.2mL；Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)的注射，交替在后腹进行以加剧疾病。将小鼠暴露于干燥应激持续3周。将未经处理的对照小鼠保持在相对湿度为50％至75％的非应激环境中，不暴露于强制通风中。将测试动物暴露于测试化合物，随后获取泪液样本以确定测试化合物的稳定性，并采集组织样本以确定促炎性生物标志物的存在。
III.药物剂型的制备
实施例1：用于局部眼科用途的溶液
活性成分是表1的化合物或其药学上可接受的盐，并且被配制成浓度为0.1-1.5％w/v的溶液。

Claims (77)

1.一种具有式(Ia)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，或立体异构体)，
其中，
L为键、-(C＝O)(OCR8R9)z-或-(C＝O)(OCR8R9)zO-；
R8和R9各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基；
z为1-6；
X不存在或为-O-；并且
R为取代的(例如，直链或支链)烷基、取代的(例如，直链或支链)杂烷基或取代的杂环烷基(例如，(N-)被烷基取代(例如，烷基进一步被氧代和/或硫醇取代))，所述取代的烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，至少一个(烷基)取代基独立地选自-SH、取代或未取代的(例如，不饱和的)环烷基和二硫杂环戊烷基氧化物，或者所述取代的杂烷基被一个或多个(杂烷基)取代基取代，至少一个(杂烷基)取代基独立地选自-SH、-COOH和硫代烷基，所述取代的烷基、取代的杂烷基或取代的杂环烷基进一步任选地被取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中L为键。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中L为-(C＝O)(OCR8R9)z-或-(C＝O)(OCR8R9)zO-。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中L为-(C＝O)OCH(CH3)-或-(C＝O)OCH(CH3)O-。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中X不存在。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中X为-O-。
7.根据权利要求3-6中任一项所述的化合物，其中L为-(C＝O)OCH(CH3)-或-(C＝O)OCH(CH3)O-，并且X不存在或为-O-。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中L为键，并且X不存在。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R为取代的(例如，直链或支链)烷基，所述(例如，直链或支链)烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自硫醇、氨基、乙酰胺、取代的不饱和环烷基(例如，被一个或多个C1-C4烷基取代)和取代的杂环烷基(例如，二硫杂环戊烷基氧化物)。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中：L为键，X不存在，并且R为取代的(例如，直链或支链)烷基，所述(例如，直链或支链)烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自硫醇、氨基、乙酰胺、取代的不饱和环烷基(例如，被一个或多个C1-C4烷基取代)和取代的杂环烷基(例如，二硫杂环戊烷基氧化物)。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R为：
12.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R为包含一个或多个酯、一个或多个酰胺和/或一个或多个二硫化物(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R为包含一个酯(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
14.根据权利要求12-13中任一项所述的化合物，其中R为包含一个或两个酰胺(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的化合物，其中R为包含一个或两个二硫化物(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
16.根据权利要求12-15中任一项所述的化合物，其中R为含有一个二硫化物(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
17.根据权利要求12-16中任一项所述的化合物，其中R为含有一个或两个二硫化物和/或一个酰胺(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。
18.根据权利要求12-17中任一项所述的化合物，其中R为取代的(例如，直链或支链)杂烷基，所述(例如，直链或支链)杂烷基被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自硫代烷基、氨基、羧酸、C1-C6烷基、硫醇、氧代和任选地取代的(例如，N-连接的)杂环烷基(例如，任选地被羧酸取代)。
19.根据权利要求12-18中任一项所述的化合物，其中：L为键，X不存在，并且R为取代的(例如，直链或支链)杂烷基，所述(例如，直链或支链)杂烷基被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自硫代烷基、氨基、羧酸、C1-C6烷基、乙酰胺、硫醇、氧代和任选地取代的(例如，N-连接的)杂环烷基(例如，任选地被羧酸取代)。
20.根据权利要求12-19中任一项所述的化合物，其中R为：
21.根据权利要求12-20中任一项所述的化合物，其中R为取代的支链杂烷基。
22.根据权利要求12-21中任一项所述的化合物，其中R-X-L为：
23.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R为取代的杂环烷基(例如，N-被烷基取代(例如，烷基进一步被氧代和/或硫醇取代))。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R为：
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R包含一个或多个角质溶解基团的自由基(例如，所述一个或多个角质溶解基团的每个自由基独立地选自乙醇酸(GA)的自由基、硫代乙醇酸(TGA)的自由基、乳酸(Lac)的自由基、硫代乳酸(TLac)的自由基、硫辛酸(Lip)的自由基、硫辛酸亚砜(Lipox)的自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的自由基、半胱氨酸(Cys)的自由基、谷胱甘肽(GSH)的自由基、卡托普利(Cap)的自由基和布西拉明(Buc)的自由基)。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R包含一个或多个角质溶解基团的(硫醇)自由基，所述一个或多个角质溶解基团的每个(硫醇)自由基独立地选自硫代乙醇酸(TGA)的(硫醇)自由基、硫代乳酸(TLac)的(硫醇)自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的(硫醇)自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的(硫醇)自由基、半胱氨酸(Cys)的(硫醇)自由基、谷胱甘肽(GSH)的(硫醇)自由基、卡托普利(Cap)的(硫醇)自由基和布西拉明(Buc)的(硫醇)自由基。
27.根据权利要求25-26中任一项所述的化合物，其中所述自由基包含一个或多个Lac-Lac、Cys-Cys、diHLip-NAC-NAC、diHLip-NAC、diHLip-Cap-Cap、diHLip-Cap、diHLip-Cys-Cys、diHLip-Cys、diHLip-Lipox-Lipox或diHLip-Lipox或其任何组合。
28.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R为：
29.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，条件是所述化合物不是具有以下结构的化合物：
30.一种具有式(Ib)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，或立体异构体)，
其中：
L为键、-(C＝O)(OCR8R9)z-或-(C＝O)(OCR8R9)zO-；
R8和R9各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基；
z为1-6；
X不存在或为-O-；并且
Rx为：
R1a和R1b各自独立地为-H或-SR1c；
每个R1c独立地为取代或未取代的(例如，直链或支链)烷基(例如，被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代和任选地取代的杂环烷基(例如，被-COOH取代的N-连接的吡咯烷基))或取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基(例如，被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基)；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R2a和R2b、R2c和R2d或R2e和R2f中两者与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基；
m为1-10的整数；并且
n和o各自独立地为0-3的整数。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地为H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
32.根据权利要求30-31中任一项所述的化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自为H。
33.根据权利要求30-32中任一项所述的化合物，其中：o为0，并且Rx为：
34.根据权利要求30-33中任一项所述的化合物，其中：o为0，n为2，并且Rx为：
35.根据权利要求30-34中任一项所述的化合物，其中m为3-5的整数。
36.根据权利要求30-35中任一项所述的化合物，其中Rx为：
其中：
R1a和R1b各自独立地为-H或-SR1c；并且
每个R1c独立地为取代或未取代的(例如，直链或支链)烷基(例如，被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代、任选地取代的杂环烷基(例如，被-COOH取代的N-连接的吡咯烷基))，或取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基(例如，被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基)。
37.根据权利要求30-36中任一项所述的化合物，其中：R1a为-H或-SR1c并且R1b为-SR1c；或者R1a为-SR1c并且R1b为-H或-SR1c。
38.根据权利要求30-37中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b各自为-SR1c。
39.根据权利要求30-38中任一项所述的化合物，其中Rx为：
其中：
每个R1c独立地为取代或未取代的(例如，直链或支链)烷基(例如，被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代和任选地取代的杂环烷基(例如，被-COOH取代的N-连接的吡咯烷基))，或取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基(例如，被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基)。
40.根据权利要求30-39中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地为一个或多个角质溶解基团的自由基(例如，所述一个或多个角质溶解基团的每个自由基独立地选自乙醇酸(GA)的自由基、硫代乙醇酸(TGA)的自由基、乳酸(Lac)的自由基、硫代乳酸(TLac)的自由基、硫辛酸(Lip)的自由基、硫辛酸亚砜(Lipox)的自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的自由基、半胱氨酸(Cys)的自由基、谷胱甘肽(GSH)的自由基、卡托普利(Cap)的自由基和布西拉明(Buc)的自由基)。
41.根据权利要求30-40中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地为一个或多个角质溶解基团的(硫醇)自由基，所述一个或多个角质溶解基团的每个(硫醇)自由基独立地选自硫代乙醇酸(TGA)的(硫醇)自由基、硫代乳酸(TLac)的(硫醇)自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的(硫醇)自由基、N-乙酰半胱氨酸(NAC)的(硫醇)自由基、半胱氨酸(Cys)的(硫醇)自由基、谷胱甘肽(GSH)的(硫醇)自由基、卡托普利(Cap)的(硫醇)自由基和布西拉明(Buc)的(硫醇)自由基。
42.根据权利要求40-41中任一项所述的化合物，其中所述自由基包括[Lac-Lac]·、[Lac-NAC]·、[Cys-Cys]·、[diHLip-NAC-NAC]·、[diHLip-NAC]·、[diHLip-Cap-Cap]·、[diHLip-Cap]·、[diHLip-Cys-Cys]·、[diHLip-Cys]·、[diHLip-Lipox-Lipox]·或[diHLip-Lipox]·或其任何组合。
43.根据权利要求30-42中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地为-H或：
44.根据权利要求30-43中任一项所述的化合物，其中Rx为：
45.一种具有式(Ic)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，或立体异构体)，
其中：
L为键、-(C＝O)(OCR8R9)z-或-(C＝O)(OCR8R9)zO-；
R8和R9各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基；
z为1-6；
X不存在或为-O-；并且
Ry为：
R4a和R4b各自独立地为H、卤素或取代或未取代的烷基；
p为1-10的整数；并且
q为1-3的整数。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中q为1。
47.根据权利要求45-46中任一项所述的化合物，其中q为1并且p为3-5的整数。
48.根据权利要求45-47中任一项所述的化合物，其中R4a和R4b各自独立地为H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
49.根据权利要求45-48中任一项所述的化合物，其中R4a和R4b各自为H。
50.根据权利要求45-49中任一项所述的化合物，其中Ry为：
51.一种具有式(Id)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，或立体异构体)，
其中：
L为键、-(C＝O)(OCR8R9)z-或-(C＝O)(OCR8R9)zO-；
R8和R9各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基；
z为1-6；
X不存在或为-O-；并且
Rz为：
R5为-SR1c；
R1c为取代或未取代的(例如，直链或支链)烷基(例如，被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代和任选地取代的杂环烷基(例如，被-COOH取代的N-连接的吡咯烷基))，或取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基(例如，被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基)；
R6和R7各自独立地为H、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的杂烷基；
R10和R11各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R10和R11两者与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基；并且
s为1-10的整数。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中R6和R7各自独立地为H或取代或未取代的烷基(例如，任选地被氧代取代的C1-C3烷基)。
53.根据权利要求51-52中任一项所述的化合物，其中R6和R7各自为H。
54.根据权利要求51-53中任一项所述的化合物，其中R10和R11各自独立地为H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
55.根据权利要求51-54中任一项所述的化合物，其中R10和R11各自独立地为H。
56.根据权利要求51-55中任一项所述的化合物，其中s为1-3。
57.根据权利要求51-56中任一项所述的化合物，其中R5为：
58.一种具有由式(Ia’)表示的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中，
L为键、-(C＝O)(OCR8R9)z-或-(C＝O)(OCR8R9)zO-；
R8和R9各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基；
z为1-6；
X不存在或为-O-；并且
R为取代的烷基、取代的杂烷基或取代的杂环烷基，
其中所述取代的烷基被一个或多个烷基取代基取代，至少一个烷基取代基独立地选自取代或未取代的环烷基和取代的杂环烷基，并且所述取代的杂烷基被一个或多个杂烷基取代基取代，至少一个杂烷基取代基独立地选自-COOH、取代的杂环烷基和硫代烷基，所述取代的烷基或取代的杂烷基进一步任选地被取代。
59.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R为取代的烷基，所述烷基被取代的杂环烷基取代。
60.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R为在杂烷基链内包含一个或多个酯、酰胺或二硫键的取代的杂烷基。
61.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R为取代的杂烷基，所述杂烷基被-COOH、-CH2SH和/或任选地取代的N-连接的杂环烷基取代，并且进一步被一个或多个其他取代基取代，每个取代基独立地选自乙酰胺、氨基、C1-C6烷基、硫醇和氧代。
62.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R为在杂烷基链内包含两个二硫键的取代的杂烷基，所述杂烷基被-COOH或取代的N-连接的杂环烷基取代，并且进一步被一个或多个其他取代基取代，每个取代基独立地选自乙酰胺和C1-C6烷基。
63.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R为在杂烷基链中包含一个二硫键的取代的杂烷基，所述杂烷基被乙酰胺、-COOH和-SH取代。
64.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R为N-被烷基取代的杂环烷基，所述烷基进一步被氧代和/或硫醇取代。
65.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R为：
其中：
R4a和R4b各自独立地为H、卤素或取代或未取代的烷基；
p为1-10的整数；并且
q为1-3的整数。
66.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中q为1，并且p为3-5的整数。
67.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4a和R4b各自为H。
68.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R为：
69.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R为：
其中：
R5为-SR1c；
R1c为：
取代的烷基或取代的杂烷基，
其中所述烷基被一个或多个烷基取代基取代，每个烷基取代基独立地选自羧酸、-SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代和任选地取代的杂环烷基，并且所述杂烷基被一个或多个杂烷基取代基取代，每个杂烷基取代基独立地选自氧代、羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1-C3烷基；
R6和R7各自独立地为H、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的杂烷基；
R10和R11各自独立地为H、卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C5-环烷基，或者R10和R11两者与它们所连接的原子一起形成C3-C5-环烷基；并且
s为1-10的整数。
70.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6、R7、R10和R11各自为H，并且s为1-3。
71.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1c为被羧酸取代的杂烷基。
72.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1c为被一个或多个烷基取代基取代的烷基，每个烷基取代基独立地选自羧酸和乙酰胺。
73.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5为：
74.一种药物组合物，包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
75.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物适合于局部眼用施用。
76.一种在个体中治疗皮肤或眼部疾病或病症的方法，包括向所述个体施用根据前述权利要求中任一项所述的化合物。
77.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述皮肤或眼部疾病或病症与角化病、微生物浸润、微生物感染、炎症或其任何组合相关联。
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