KR20230110514A - 안구 장애의 치료를 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

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오메르 라파엘리
로버트 엠 버크
마크 글리슨
마크 리처드 스튜어트
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Abstract

마이봄샘 기능장애, 안검염, 건성안 질환 및 눈(들)의 전방 표면의 기타 염증성 및/또는 감염성 질환을 포함하는 안구 표면 장애의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법이 본원에 기술되어 있다. 상기 조성물 및 방법은 각질용해 활성, 및 항염증 또는 기타 바람직한 활성을 나타내는 각질용해 컨쥬게이트를 포함한다. 안검 마진 또는 주변 영역에 대한 상기 조성물의 국소 투여는 안구 표면 장애를 앓고 있는 환자에게 치료적 이점을 제공한다.

Description

안구 장애의 치료를 위한 화합물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 10월 21일자 출원된 미국 가출원 제63/094,791호의 이익을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있다.
레스타시스(Restasis)(0.05% 시클로스포린 A, Allergan)는 건성 각결막염(keratoconjunctivitis sicca)과 연관된 안구 염증으로 인해 눈물 생성이 억제되는 것으로 추정되는 환자에서 눈물 생성을 증가시키기 위해 FDA(Food and Drug Administration)에 의해 승인되었다. 자이드라(Xiidra)®(리피테그라스트 안과용 액제) 5%는 건성안 질환(DED: dry eye disease)의 징후 및 증상 치료에 권고된다.
본원의 특정 실시양태에서 화합물, 약학(예컨대, 안과용) 조성물, 및 치료 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 치료 방법은 안구 및/또는 안구 주위 징후 또는 이상의 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공되는 조성물 또는 화합물에 의해 또는 이를 사용하여 치료되는 안구 및/또는 안구 주위 징후 또는 이상은 다인성 병인 및/또는 상호작용을 갖는 징후 또는 이상이다. 특정 실시양태에서, 예컨대 눈 안 또는 눈 주위에(예컨대, 안구 표면(ocular surface), 안검(eyelid), 예컨대 안검 마진(eyelid margin) 또는 안검의 내부 표면 등에) 투여될 때 다기능성 효능을 갖는 화합물(및 이러한 화합물을 포함하는 조성물)이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, (예컨대, 눈 또는 피부의) 염증 또는 과각화증(hyperkeratosis)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 마이봄샘 기능장애(MGD: meibomian gland dysfunction)의 치료 방법을 수반한다.
현재 MGD의 치료에 유용한 승인된 약리학적 제제는 없다. 마이봄샘의 도관 상피의 각화항진으로부터의 말단 도관 폐색이 마이봄샘 기능장애(MGD) 뒤의 핵심적인 메커니즘이라는 인식은 MGD에 대한 유효한 치료가 도관 폐색의 해결 및 샘 내용물의 배출을 필요로 한다는 것을 입증하는 임상적 경험과 일치한다(Nichols et al, 2011; Lane et al, 2012; Blackie et al, 2015). 온찜질 및 열/기계 장치(예컨대, LipiFlow)는 말단 도관 폐색을 해결하기 위한 시도에서 마이봄샘의 내부 온도를 마이봄의 정상 융점(즉, 32℃ 내지 40℃) 위로 상승시키려는 시도에서 사용된다(Lane et al, 2012). 유감스럽게도, 온찜질은 융점이 >40℃일 수 있는 심하게 폐색된 샘에 대하여 이러한 이점을 달성할 수 없다. 마이봄샘의 각화형 폐색(keratinized obstruction)을 제거하기 위한 현재 기술은 또한 환자에게 상당히 고통스러운 물리적 제거 방법(예컨대, 괴사조직 제거 및 샘 탐침(gland probing))을 포함한다.
MGD 기간 이후, 마이봄샘 폐색이 분비샘에서 마이봄의 정체로 인한 샘(Knop, IOVS, 2011)의 추가의 악화, 샘 폐색으로 인한 기계적 압력, 및 응력, 및 세균 리파아제, 독성 매개체, 및/또는 염증성 매개체의 다운스트림 방출과 연관된 증가된 세균 성장을 포함하는 일련의 사건을 야기할 수 있기 때문에 안구 표면에서 다양한 단계의 염증성 또는 세균성 질환이 자주 관찰된다. 이러한 모든 요인은 샘이 방출할 수 있는 마이봄의 질 및/또는 양을 감소시키고, 결국 결막, 각막 및 안검 조직의 만성 기계적 외상을 야기할 수 있으며, 이는 추가의 조직 손상과 염증 매개체의 방출로 이어질 것이다. 따라서, MGD를 앓는 많은 환자들은 또한 충족되지 않은 의학적 요구가 있는 건성안 증후군 또는 안검염과 같은 동반이환 상태를 야기하는 이들의 결막, 각막, 눈물샘, 안검 또는 배상 세포에 영향을 미치는 염증성 질환을 갖는다.
예를 들어, 문헌은 용어 후방 안검염(posterior blepharitis) 및 MGD를 마치 동의어인 것처럼 사용하였지만, 이들 용어는 서로 대체 가능하지 않다. 후방 안검염은 후방 안검 마진의 염증 상태를 기술하며, 그 중 MGD는 하나의 가능한 원인일 수 있다. 초기 단계에서, MGD는 후방 안검염의 특징적인 임상 징후와 연관되지 않을 수 있다. 이 단계에서, 영향을 받은 개체는 증상이 있을 수 있지만, 대안적으로 무증상일 수 있고 상태가 잠재성(subclinical)으로 간주될 수 있다. MGD가 진행됨에 따라, 증상이 생길 수 있고 안검 마진 징후, 예컨대 마이봄 발현력(expressibility) 및 품질의 변화와 안검 마진 발적이 더 잘 보이게 될 수 있다. 이 시점에서 MGD 관련 후방 안검염이 존재한다고 말한다.
특정 실시양태에서, 각화증(예컨대, 안검 각화증(lid keratosis), 표면 안구 각화증(surface ocular keratosis), 및/또는 샘 차단(gland blockage) - 예컨대 MGD에서), 미생물 침윤/감염(예컨대, 세균 침윤/감염), 및/또는 염증(예컨대, 각화증과 연관된 염증 또는 각화증과 연관되지 않은 염증)과 연관된 안구(또는 피부과) 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 경우에, 피부 및/또는 눈(및/또는 주변 조직/피부)의 장애는 감별 진단하기 어렵고/거나 다중 병인을 갖는다. 예를 들어, 일부 경우에, (1) 염증 단독, (2) 각질 용해 활성과 연관된 염증, (3) 각질 용해 활성(예컨대, 각화증을 유도함) 및 미생물 침윤 둘 모두와 연관된 염증, (4) 염증 및/또는 미생물 침윤이 아닌 각질 용해 활성, 또는 다양한 기타 조합을 수반하는 안구 장애들을 구별하는 것은 어려울 수 있다. 일부 경우에, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 감별 진단(예컨대, 유사한 증상 점수 등으로 인해 어려울 수 있음)의 필요 없이 이러한 안구 및/또는 피부과 징후에 사용될 수 있다. 또한, 많은 안구 및/또는 피부과 장애는 염증, 미생물 침윤, 각질용해 활성, 또는 이의 다양한 조합과 같은 다중 병인을 수반한다. 그 결과, 다중 병인을 표적으로 하는 본원에 기재된 것과 같은 치료제는 예컨대 기저 상태(예컨대, 각질 용해 활성 및/또는 미생물 침윤) 및 염증 또는 건성 안과 같은 증상 둘 모두를 표적으로 하는 것에 의해 치료 효능을 제공하는 것에 유익하다.
이와 같이, 다인성 병인을 갖는 이상을 갖는 것과 같은 안구(예컨대, 안구 주위) 또는 피부과 장애의 치료를 위한 화합물, 조성물, 방법 및 제제가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 안구 장애는 비제한적인 예로서 표면 장애, 예컨대 MGD, 건성안 및 연관된 염증성 및 세균성 질환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이 본원에 제공된다:
.
일부 실시양태에서, R1은 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4 는 -La-R4x이고, 여기서 La는 결합, 알킬렌, 또는 헤테로알킬렌이며, R4x는 부재, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, RQ 는 -L'-D이다. 일부 실시양태에서, D는 각질용해제(예컨대, 또는 이의 라디칼)이다. 일부 실시양태에서, L'는 (예컨대, 가수분해 가능한) 링커이다.
일부 실시양태에서, L'는 하나 이상의 링커기를 포함하고, 각각의 링커기는 결합, 옥소, -O-, -S-, 할로, 임의로 치환된 알킬(알킬레닐), 임의로 치환된 헤테로알킬(헤테로알킬레닐), 디설피드, 에스테르, 및 아미드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, L'는 하나 이상의 링커기를 포함하며, 각각의 링커기는 독립적으로 임의로 치환된 알킬(알킬렌) 또는 임의로 치환된 헤테로알킬(헤테로알킬렌)이다. 일부 실시양태에서, L'는 하나 이상의 링커기를 포함하며, 각각의 링커기는 결합, -O-, -S-, 임의로 치환된 알킬(알킬레닐), 및 임의로 치환된 헤테로알킬(헤테로알킬레닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, L'는 하나 이상의 링커기를 포함하며, 각각의 링커기는 독립적으로 임의로 치환된 알킬(알킬렌) 또는 임의로 치환된 헤테로알킬(헤테로알킬렌)이다.
일부 실시양태에서, L'는 옥소 및 하나 이상의 알킬 및 헤테로알킬로 치환된 알킬(알킬렌)이다. 일부 실시양태에서, 알킬 또는 헤테로알킬은 하나 이상의 할로, 알킬, 또는 할로알킬로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬 또는 헤테로알킬은 하나 이상의 알킬 또는 할로알킬로 치환된다. 일부 실시양태에서, L'는 하나 이상의 링커기를 포함하며, 각각의 링커기는 결합, -O-, -S-, 할로, (C=O), -(C=O)알킬-, -(C=O)헤테로알킬-, -(C=O)O-, -(C=O)O알킬-, -(C=O)O헤테로알킬-, -(C=O)S-, -(C=O)S알킬-, -(C=O)S헤테로알킬-, 알킬렌, 또는 헤테로알킬렌으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알킬렌, 또는 헤테로알킬은 독립적으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, L'는 하나 이상의 링커기를 포함하며, 각각의 링커기는 결합, -O-, -S-, -(C=O)알킬-, -(C=O)헤테로알킬-, -(C=O)O알킬-, -(C=O)O헤테로알킬-, -(C=O)S알킬-, -(C=O)S헤테로알킬-, 알킬렌, 또는 헤테로알킬렌로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알킬렌, 또는 헤테로알킬은 독립적으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, L'는 하나 이상의 링커기를 포함하며, 각각의 링커기는 -O-, (C=O), -(C=O)알킬-, -(C=O)헤테로알킬-, -(C=O)O-, -(C=O)O알킬-, -(C=O)O헤테로알킬-, -(C=O)O알킬O-, -(C=O)O헤테로알킬O-, -(C=O)S-, -(C=O)S알킬-, -(C=O)S헤테로알킬-, 알킬렌, 및 헤테로알킬렌으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, L'는 -O-, -(C=O)알킬-,-(C=O)O-, -(C=O)O알킬-, 및/또는 -(C=O)O알킬O-를 포함한다. 일부 실시양태에서, L'는 하나 이상의 링커기를 포함하며, 각각의 링커기는 -O-, -(C=O)알킬-, -(C=O)헤테로알킬-, -(C=O)O알킬-, -(C=O)O헤테로알킬-, -(C=O)O알킬O-, -(C=O)O헤테로알킬O-, -(C=O)S알킬-, -(C=O)S헤테로알킬-, 알킬렌, 및 헤테로알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고. 일부 실시양태에서, L'는 -O-, -(C=O)알킬-, -(C=O)O알킬-, 및/또는-(C=O)O알킬O-를 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커는 하기 화학식 (A)의 구조를 포함한다:
식 중:
Qa는 결합, -O-, -S-, 또는 임의로 치환된 아미노이며;
각각의 G1 및 G2는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 헤테로알킬, 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 임의로 치환되며;
g는 1-20이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (A)의 링커를 하나 초과로 포함한다. 일부 실시양태에서, Qa는 결합 또는 -O-이다. 일부 실시양태에서, Qa는 -O-이고 각각의 G1 및 G2는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, Qa는 결합 또는 -O-이고 각각의 G1은 수소이고 각각의 G2는 독립적으로 알킬 또는 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, Qa는 결합 또는 -O-이고 각각의 G1은 수소이며 각각의 G2는 메틸이다. 일부 실시양태에서, Qa는 결합 또는 -O-이고 각각의 G1 및 G2는 수소이다. 일부 실시양태에서, Qa는 -O-이고, 각각의 G1은 수소이며, 각각의 G2는 메틸이다. 일부 실시양태에서, Qa는 -O-이고 각각의 G1 및 G2는 수소이다.
일부 실시양태에서, g는 1-20이다. 일부 실시양태에서, g는 1-10이다. 일부 실시양태에서, g는 1-5이다. 일부 실시양태에서, g는 2이다. 일부 실시양태에서, g는 1이다.
일부 실시양태에서, g는 1 또는 2이고, Qa는 결합이며 각각의 G1은 수소이고, 각각의 G2는 메틸이다. 일부 실시양태에서, g는 1 또는 2이며, Qa는 결합이고, 각각의 G1 및 G2는 수소이다. 일부 실시양태에서, g는 1 또는 2이며, Qa는 -O-이고, 각각의 G1은 수소이며, 각각의 G2는 메틸이다. 일부 실시양태에서, g는 1 또는 2이며, Qa는 -O-이고, 각각의 G1 및 G2는 수소이다.
일부 실시양태에서, 링커는 하나 이상의 결합, -O-, 메틸렌,
을 포함한다.
일부 실시양태에서, g는 1-20이다. 일부 실시양태에서, g는 1-10이다. 일부 실시양태에서, g는 1-8이다. 일부 실시양태에서, g는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
일부 실시양태에서, 링커는 하나 이상의
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커는 결합, 메틸렌, 을 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커는 를 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커는 를 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커는 이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 링커 또는 L은 본원에 제공된 분자의 나머지에 결합되어 케탈을 형성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 링커 또는 L은 본원에 제공된 분자의 나머지에 결합되어 에스테르를 형성한다.
일부 실시양태에서, D는 하나 이상의 각질용해기의 라디칼(예컨대, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 글리콜산(GA: glycolic acid)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA: thioglycolic acid)의 라디칼, 락트산(Lac: lactic acid)의 라디칼, 티오락트산(TLac: thiolactic acid)의 라디칼, 리포산(Lip: lipoic acid)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox:lipoic acid sulfoxide)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip: dihydrolipoic acid)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC: N-acetyl cysteine)의 라디칼, 시스테인(Cys: cysteine)의 라디칼, 글루타티온(GSH: glutathione)의 라디칼, 캅토프릴(Cap: captopril)의 라디칼, 및 부실라민(Buc: bucillamine)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)을 포함한다.
일부 실시양태에서, D는 하나 이상의 각질용해기의 라디칼을 포함하며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, D는 하나 이상의 각질용해기의 티올 라디칼을 포함하고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 티올 라디칼은 티오글리콜산(TGA)의 티올 라디칼, 티오락트산(TLac)의 티올 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 티올 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 티올 라디칼, 시스테인(Cys)의 티올 라디칼, 글루타티온(GSH)의 티올 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 티올 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 티올 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각질용해기의 (예컨대, 티올) 라디칼은 하나 이상의 각질용해기의 (예컨대, 티올) 라디칼을 포함하고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (예컨대, 티올) 라디칼은 [Lac-Lac]·, [Lac-NAC]·, [Cys-Cys]·, [diHLip-NAC-NAC]·, [diHLip-NAC]·, [diHLip-Cap-Cap]·, [diHLip-Cap]·, [diHLip-Cys-Cys]·, [diHLip-Cys]·, [diHLip-Lipox-Lipox]·, 및 [diHLip-Lipox]·로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, D는 (예컨대, 선형 또는 분지형) 비치환되거나 치환된 알콕시, (예컨대, 선형 또는 분지형) 비치환되거나 치환된 알킬, (예컨대, 선형 또는 분지형) 비치환되거나 치환된 헤테로알킬, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, D는 비치환된 알콕시이다. 일부 실시양태에서, D는 비치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, D는 하나 이상의 치환기로 치환되는 치환된 알킬이고, 각각의 치환기는 -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 (예컨대, 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 옥소, -OH, C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), -SH, 임의로 치환된(예컨대, 포화된) 헤테로시클로알킬(예컨대, 디티올라닐 또는 디티올라닐 옥시드), 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬(예컨대, -NH(C=O)C1-C4 알킬), 치환되거나 비치환된 (예컨대, 불포화된) 시클로알킬(예컨대, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨), 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 치환된 헤테로시클로알킬은 포화된 (예컨대, 디티올라닐, 디티올라닐 설폰, 또는 디티올라닐 옥시드)이다.
일부 실시양태에서, D는 하나 이상의 치환기로 치환되는 치환된 알킬이고, 각각의 치환기는 -OH, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시(예컨대, 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 옥소, -OH, C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), -SH, 임의로 치환된(포화된) 헤테로시클로알킬(예컨대, 디티올라닐 또는 디티올라닐 옥시드), 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬(예컨대, -NH(C=O)C1-C4 알킬), 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, D는 하나 이상의 치환기로 치환되는, 치환된(예컨대, 선형 또는 분지형) 알콕시이고, 각각의 치환기는 옥소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, C1-C4 알킬로 임의로 치환되는 1,3-디옥사닐), -OH (예컨대, 하나 이상의 -OH로 치환되는 치환된 분지형 알콕시), 치환된 불포화 시클로알킬(예컨대, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨), 및 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬(예컨대, 하나 이상의 -O(C=O)C1-C4 알킬로 치환되는 치환된 분지형 알콕시, 여기서 C1-C4 알킬은 (예컨대, -OH로) 임의로 더 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, D는 비치환되거나 치환된(예컨대, N-치환된) 헤테로시클로알킬이며, 임의로 치환된 알킬(예컨대, 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 옥소, C1-C6 알킬, 및 -SH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 치환된다.
일부 실시양태에서, D는 하기를 포함한다:
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일부 실시양태에서, D는 하기를 포함한다:
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일부 실시양태에서, D는 하기를 포함한다:
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일부 실시양태에서, D는 하기를 포함한다:
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일부 실시양태에서, D는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 하나 이상의 -C-O-C-를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, D는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 하나 이상의 에스테르, 하나 이상의 카르보네이트, 하나 이상의 아미드, 및/또는 하나 이상의 디설피드를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, D는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 하나의 카르보네이트를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, D는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 에스테르를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, D는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1개의 에스테르를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, D는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1개의 에스테르 및 1개의 카르보네이트를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, D는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 에스테르 및 1개의 아미드를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, D는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1개의 에스테르 및 1개의 아미드를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, D는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 아미드를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, D는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 디설피드를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, D는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 디설피드 및 1개의 에스테르를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, D는 (예컨대, 선형 또는 분지형) 비치환 또는 하나 이상의 치환기로 치환되는 치환된 헤테로알킬이고, 각각의 치환기는 티오알킬(예컨대, -CH2SH), 아미노, -COOH, -SH, C1-C4 알킬, 아세트아미드, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, COOH로 치환된 N-결합된 헤테로시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, D는 치환된 분지형 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, D는 하기를 포함한다:
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일부 실시양태에서, D는 하기를 포함한다: HOCH2-, HOCH(CH3)-, HO(CH2CH2O)4CH2-, HO(CH2CH2O)4CH2CH2-, HOCH2(C=O)O-, HOCH(CH3)(C=O)O-, HO(CH2CH2O)4CH2(C=O)O-, HO(CH2CH2O)4CH2CH2(C=O)O-, CH3O(C=O)O-, CH3CH2O(C=O)O-, (CH3)2CO(C=O)O-, (CH3)3CO(C=O)O-, CH3(C=O)O-, CH3CH2(C=O)O-, (CH3)2C(C=O)O-, (CH3)3C(C=O)O-, HOCH2(C=O)O-, HO(CH3)CH(C=O)O-, HO(CH3)CH(C=O)O(CH3)CH(C=O)O-, CH3(C=O)O(CH3)CH(C=O)O-, CH3O(C=O)O(CH3)CH(C=O)O-, CH3O(C=O)(CH3)CHO(C=O)O-, CH3CH2O(C=O)(CH3)CHO(C=O)O-, HOCH2(HOCH2)CHCH2O(C=O)O-, CH3(C=O)OCH2(CH3(C=O)OCH2)CHCH2O(C=O)O-, (CH3)3C(C=O)OCH2((CH3)3C(C=O)OCH2)CHCH2O(C=O)O-, HO(CH3)CH(C=O)OCH2(HO(CH3)CH(C=O)OCH2)CHCH2O(C=O)O-, HSCH2(C=O)O-, HS(CH3)CH(C=O)O-, HSCH2(NH2)CH(C=O)O-, HSCH2(CH3(C=O)NH)CH(C=O)O-, HOOC(NH2)CHCH2CH2(C=O)NH(HSCH2)CH(C=O)NHCH2(C=O)O-, -O(C=O)CH(NH2)CH2CH2(C=O)NHCH(CH2SH)(C=O)NHCH2COOH, HS(CH3)2C(C=O)NH(SHCH2)CH(C=O)O-, HOOC(NH2)CHCH2SSCH2CH(NH2)(C=O)O-, HSCH2(CH3(C=O)NH)CH(C=O)OCH(CH3)(C=O)O-,
또는
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일부 실시양태에서, D는 하기를 포함한다:
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일부 실시양태에서, D는 하기를 포함한다:
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일부 실시양태에서, D는 하기를 포함한다:
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일부 실시양태에서, D는 하기를 포함한다:
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일부 실시양태에서, D는 하기를 포함한다:
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일부 실시양태에서, D는 하기를 포함한다:
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일부 실시양태에서, D는 하기를 포함한다:
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일부 실시양태에서, D는 하기를 포함한다:
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일부 실시양태에서, D는 하기를 포함한다:
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일부 실시양태에서, D-L'은 하기이다:
일부 실시양태에서, D는 방출, 가수분해, 또는 다른 메커니즘 시에, (예컨대, 개체 또는 환자에게, 예컨대 안검 마진과 같은 눈 안에 또는 눈 주위에 투여되는 경우) 활성 각질용해제(예컨대, 카르복실산 및/또는 티올)를 대사하거나 또는 그렇지 않으면 생성하는 "각질용해제" 라디칼이다. 일부 경우에, 방출 시(예컨대, 가수분해 또는 다른 메커니즘에 의해), D는 복수의 활성 각질용해제를 생성한다. 일부 경우에, 활성 각질용해제는 하나 이상의 -SH, -OH, COOH(또는 COO-), 또는 디설피드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성 각질용해제는 카르복실산이다. 일부 실시양태에서, 활성 각질용해제는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 리포산, 피발산, 이소부티르산, 부티르산, 프로피온산, 포름산, 및 탄산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 활성 각질용해제는 티올이다. 일부 실시양태에서, 활성 각질용해제는 카르복실산이다.
일부 실시양태에서, 각질용해제의 하나 이상의 기(예컨대, 티올, 히드록시, 카르복실산, 아미드, 또는 아민)는 (예컨대, (예컨대, 옥소로 임의로 치환되는) 임의로 치환된 C1-C6 알킬로) 보호되거나 마스킹된다. 일부 실시양태에서, 각질용해제의 하나 이상의 티올은 아세틸로 보호되거나 마스킹된다. 일부 실시양태에서, 각질용해제의 하나 이상의 아민은 아세틸로 보호되거나 마스킹된다. 일부 실시양태에서, 각질용해제의 하나 이상의 카르복실산은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 t-부틸로 보호되거나 마스킹된다. 일부 실시양태에서, 각질용해제의 하나 이상의 카르복실산은 에틸로 보호되거나 마스킹된다.
일부 실시양태에서, La는 결합에 의해 D에 결합된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 L 또는 링커는 하나 이상의 치환되거나 비치환된 알콕시(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜(PEG))를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 L 또는 링커는 하기 화학식 (B)의 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
-(CH2CH2O)bX-.
일부 실시양태에서, X는 결합 또는 (C=O)이다. 일부 실시양태에서, X는 결합이다. 일부 실시양태에서, X는 (C=O)이다.
일부 실시양태에서, b는 1-20의 정수이다. 일부 실시양태에서, b는 1-10의 정수이다. 일부 실시양태에서, b는 1-5의 정수이다. 일부 실시양태에서, b는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 실시양태에서, b는 4이다. 일부 실시양태에서, b는 8이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 L 또는 링커는 화학식 (B)의 구조를 갖는 화합물에 결합된다. 일부 실시양태에서, 링커는 -O(C=O)(OCR8R9)z-이다. 일부 실시양태에서, 링커는 -O(C=O)OCH(CH3)-이다. 일부 실시 양태에서, 링커는 -CH(CH3)O(C=O)O-이고 화학식 (B)의 구조를 갖는 화합물에 결합된다.
일부 실시 양태에서, 링커는 -CH(CH3)O(C=O)O-이고 -(CH2CH2O)4(C=O)-에 결합된다. 일부 실시양태에서, 링커는 -CH(CH3)O(C=O)O-이고 -(CH2CH2O)4-에 결합된다. 일부 실시양태에서, 링커는 -CH(CH3)O(C=O)O-이고, -(CH2CH2O)8(C=O)-에 결합된다. 일부 실시양태에서, 링커는 -CH(CH3)O(C=O)O-이고, -(CH2CH2O)8-에 결합된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (B)의 구조를 갖는 화합물은 (예컨대, 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이) 본원에 제공된 각질용해제에 결합된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (B)의 구조를 갖는 화합물은 (예컨대, 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이) 본원에서 제공된 각질용해제의 적어도 일부에 결합되고 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 B의 구조를 갖는 화합물은 (예컨대, 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이) 본원에 제공된 임의의 R 또는 R'에 결합된다.
특정 경우에, 항염증 및/또는 항미생물 모이어티(예컨대, 본원에 제공된 임의의 화학식에서 R'를 뺀 구조를 가짐)와 각질용해 모이어티(예컨대, D의 구조로 표시되고/되거나 이 구조를 가짐)의 조합이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 이러한 모이어티는 결합인 링커에 의해 연결된 라디칼이며, 각질용해 모이어티는 가수분해되어 (1) 항염증제 및 (2) 하나 이상의 활성 각질용해제 둘 모두를 생성한다. 일부 실시양태에서, 이러한 모이어티는 가수분해가능한 링커에 의해 연결된 라디칼이고, 가수분해 가능한 링커는 (1) 항염증제 및 (2) 하나 이상의 활성 각질용해제가 방출되도록 가수분해 가능하다(예컨대, 생체 내에서, 예컨대 눈 및/또는 피부에 치료적(예컨대, 국소) 전달 후에).
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 제2 라디칼 (예컨대, 화학식 I (또는 본원에 제공된 임의의 다른 화학식)의 제2 라디칼)로 이량체화된 제1 라디칼(예컨대, 화학식 I(또는 본원에 제공된 임의의 다른 화학식)의 제1 라디칼)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I(또는 본원에 제공된 임의의 다른 화학식)의 각각의 라디칼은 이의 -SH 기를 통해 이량체화된다(예컨대, S-S 결합을 형성함).
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (I')의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이 본원에 제공된다:
식 중:
R1은 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 임의로 치환되며;
R2는 치환되거나 비치환된 알킬이고;
R4는 -La-R4x이며, 여기서 La는 결합, 알킬렌, 또는 헤테로알킬렌이고, R4x는 부재, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
R'는 적어도 하나의 옥소로 치환된 알킬 또는 적어도 하나의 옥소로 치환된 헤테로알킬이며, 알킬 또는 헤테로알킬은 임의로 더 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하기이다:
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일부 실시양태에서, R2는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 이소부틸이다.
일부 실시양태에서, La는 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, La는 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, R4x는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R4x는 치환되거나 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 임의로 치환된 알킬-아릴이다. 일부 실시양태에서, La는 알킬이고 R4x는 치환되거나 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, La는 알킬이고 R4x는 치환되거나 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, La는 알킬이고 R4x는 치환된 아릴(예컨대, 임의로 치환된 (예컨대, N-결합된) 헤테로시클로알킬로 치환되는 치환된 헤테로알킬로 치환됨)이다. 일부 실시양태에서, La는 알킬이고 R4x는 치환된 아릴이며, 아릴은 포름아미딜로 더 치환된 N-결합된 헤테로시클로알킬로 더 치환된 헤테로알킬로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 치환된 아릴이고, R2는 C1-C6 알킬이며, La는 알킬이고, R4x는 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, R4는 하기이다:
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일부 실시양태에서, R3는 치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3는 치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3는 임의로 치환된 (예컨대, N-결합된) 헤테로시클로알킬로 치환되는, 치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3는 포름아미딜로 치환된 N-결합된 헤테로시클로알킬로 치환되는, 치환된 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 하기이다:
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일부 실시양태에서, R1은 치환된 아릴이고, R2는 C1-C6 알킬이며, R3는 포름아미딜로 치환된 N-결합된 헤테로시클로알킬로 치환되는, 치환된 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 치환된 알킬이고, 알킬은 치환된 알콕시로 치환된다. 일부 실시양태에서, R'는 치환된 알킬이고, 알킬은 치환된 알콕시로 치환되며, 알콕시는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 각각의 치환기는 옥소, 히드록시, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 티올, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 아세트아미딜, 치환되거나 비치환된 (예컨대, 불포화된) 시클로알킬, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R'는 치환된 알킬이고, 알킬은 치환된 알콕시로 치환되고, 알콕시는 하나 이상의 치환기로 더 치환된 C1-C6 알콕시로 치환되며, 각각의 치환기는 옥소, 히드록시, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시 (예컨대, 히드록실로 임의로 치환됨), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R'는 치환된 알킬이며, 알킬은 치환된 알콕시로 치환되고, 알콕시는 옥소, 히드록시, C1-C4 알콕시, 및/또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환된 C1-C4 알콕시로 더 치환된 C1-C6 알콕시로 치환된다. 일부 실시양태에서, R'는 치환된 알킬이고, 알킬은 치환된 알콕시로 치환되며, 알콕시는 하나 이상의 메틸로 치환된 1,3-디옥산으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R'는 치환된 알킬이고, 알킬은 치환된 알콕시로 치환되며, 알콕시는 히드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬-아실로 더 치환된 C1-C6 알콕시로 치환된다. 일부 실시양태에서, R'는 치환된 알킬이고, 알킬은 치환된 알콕시로 치환되며, 알콕시는 치환된 불포화 시클로알킬(예컨대, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨)로 치환된다.
일부 실시양태에서, R'는 치환된 알킬이고, 알킬은 치환된 알콕시로 치환되며, 알콕시는 헤테로시클로알킬(예컨대, 디티올라닐 또는 디티올라닐 옥시드)로 치환된다. 일부 실시양태에서, R'는 치환된 알킬이고, 알킬은 치환된 알콕시로 치환되며, 알콕시는 디티올라닐 또는 디티올라닐 옥시드로 치환된다.
일부 실시양태에서, R'는 치환된 알킬이고, 알킬은 치환된 알콕시로 치환되며, 치환된 알콕시는 옥소 및 하나 이상의 다른 치환기로 치환되고, 서로 다른 치환기는 임의로 치환된 C1-C6 알콕시(예컨대, 하나 이상의 치환기로 치환되고, 각각의 치환기는 옥소, 히드록시, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시(예컨대, 옥소, 히드록시, C1-C4 알콕시, 및/또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, 하나 이상의 메틸로 치환된 1,3-디옥산), 히드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알킬-아실(예컨대, 아실은 히드록시로 임의로 치환됨)), 히드록시, 티올, 헤테로시클로알킬(예컨대, 디티올라닐 또는 디티올라닐 옥시드), 아세트아미드, 치환된 불포화 시클로알킬(예컨대, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨), 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, C1-C6 알콕시는 하나 이상의 치환기로 치환되며, 각각의 치환기는 옥소, 히드록시, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시(예컨대, 옥소, 히드록시, C1-C4 알콕시, 및/또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, 하나 이상의 메틸로 치환된 1,3-디옥산), 히드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알킬-아실(예컨대, 아실은 히드록시로 임의로 치환됨), 및 치환된 불포화 시클로알킬(예컨대, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 디티올라닐 또는 디티올라닐 옥시드이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 하나 이상의 -C-O-C-를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 하나 이상의 에스테르, 하나 이상의 카르보네이트, 하나 이상의 아미드, 및/또는 하나 이상의 디설피드를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 하나의 카르보네이트를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 에스테르를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1개의 에스테르를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1개의 에스테르 및 1개의 카르보네이트를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 에스테르 및 1개의 아미드를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1개의 에스테르 및 1개의 아미드를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 아미드를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 디설피드를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 디설피드 및 1개의 에스테르를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 치환된(예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이고, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 히드록시, 헤테로시클로알킬, 티올, 티오알킬, 아미노, 및 카르복실산으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R'는 치환된(예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이고, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 치환된 C1-C6 알킬로 치환되며, C1-C6알킬은 하나 이상의 치환기로 임의로 더 치환되는 헤테로알킬로 치환되며, 각각의 치환기는 히드록시, 카르복실산, 임의로 치환된 N-치환된 피롤리디닐(예컨대, 카르복실산으로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R'는 치환된(예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이고, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 헤테로시클로알킬로 치환된다. 일부 실시양태에서, R'는 치환된(예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이고, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 1,2-디티올란, 1,2-디티올란 옥시드, 임의로 치환된 디옥산(예컨대, 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환됨), (예컨대, N-치환된) 피롤리딘(예컨대, (예컨대, 옥소, 티올, 및 C1-C3 알킬로 더 치환된) 알킬로 치환됨), 또는 치환된(예컨대, N-결합된) 피롤리딘(예컨대, 카르복실산으로 치환됨)으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R'는 치환된 분지형 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 하기이다:
.
일부 실시양태에서, R'는 하기이다:
일부 실시양태에서, R'는 하기이다:
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이 본원에 제공된다:
.
일부 실시양태에서, L은 결합, -O(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)z-이다. 일부 실시양태에서, L은 결합, -O(C=O)O(CR8R9)z-, 또는 -(C=O)O(CR8R9)z-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 R8 및 R9은 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, z는 1-6이다. 일부 실시양태에서, R은 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬, 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, (예컨대, 옥소 및/또는 티올로 더 치환된) 알킬로 (N-) 치환됨)이다.
일부 실시양태에서, L은 결합이다. 일부 실시양태에서, L은 -(C=O)(OCR8R9)z-이다. 일부 실시양태에서 L은 -(C=O)(OCR8R9)z-이다. 일부 실시양태에서, z는 1-3이다. 일부 실시양태에서, z는 1이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H 또는 C1-C3-알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8은 H이고 각각의 R9은 C1-C3-알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8은 H이고 각각의 R9은 CH3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9은 H이다. 일부 실시양태에서, z는 1이고, R8은 H이며, R9은 H 또는 CH3이다.
일부 실시양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)-이다.
일부 실시양태에서, L은 -O(C=O)OCH(CH3)-이다.
일부 실시양태에서, R은 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬이고, (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (알킬) 치환기는 히드록시, 임의로 치환된 알콕시, 옥소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 티올, 아세트아미드, 치환된 불포화 시클로알킬(예컨대, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨) 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R은 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬이고, (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬은 옥소 및 히드록시 또는 옥소 및 C1-C3 알콕시로 치환되는, 치환된 알콕시로 치환된다. 일부 실시양태에서, R은 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬이고, (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬은 옥소, C1-C4 알킬, 및/또는 히드록시로 임의로 더 치환된 알콕시로 치환되는 치환된 알킬로 치환된다. 일부 실시양태에서, R은 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬이고, (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬은 디옥산(예컨대, 메틸로 임의로 치환된 1,3 디옥사닐), 디티올라닐, 또는 디티올라닐 옥시드로 치환되는 치환된 헤테로시클로알킬로 치환된다. 일부 실시양태에서, R은 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬이고, (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬은 치환된 불포화 시클로알킬(예컨대, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨)로 치환된다.
일부 실시양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)-이고 R은 하기이다:
일부 실시양태에서, R은 치환된(예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이고, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 히드록시, C1-C6 알콕시, 티오알킬, 아미노, 카르복실산, C1-C6 알킬, 아세트아미드, 티올, 옥소, 및 임의로 치환된(예컨대, N-결합된) 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R은 치환된(예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이고, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 카르복실산으로 치환되는 치환된(예컨대, N-결합된) 헤테로시클로알킬로 치환된다.
일부 실시양태에서, R은 치환된(예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이고, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 티오알킬, 아미노, 카르복실산, C1-C6 알킬, 아세트아미드, 티올, 옥소, 및 임의로 치환된(예컨대, N-결합된) 헤테로시클로알킬(예컨대, 카르복실산으로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R은 치환된 선형 헤테로알킬이고, 선형 헤테로알킬은 티오알킬, 아미노, 및 카르복실산으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R은 치환된 선형 헤테로알킬이고, 선형 헤테로알킬은 티오알킬, 티올, 및 C1-C4 알킬로 치환된다. 일부 실시양태에서, R은 치환된 분지형 헤테로알킬이고, 분지형 헤테로알킬은 하나 이상의 카르복실산으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R은 치환된 분지형 헤테로알킬이고, 분지형 헤테로알킬은 하나 이상의 C1-C4 알킬, 하나 이상의 옥소, 및 카르복실산으로 치환된 하나 이상의 N-결합된 피롤리딘으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R은 치환된 선형 헤테로알킬이고, 선형 헤테로알킬은 아미노 및 카르복실산으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R은 치환된 선형 헤테로알킬이고, 선형 헤테로알킬은 티오알킬로 치환된다. 일부 실시양태에서, R은 치환된 선형 헤테로알킬이고, 선형 헤테로알킬은 아세트아미드 및 카르복실산으로 치환된다.
일부 실시양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)- 이고 R은 하기이다:
또는
일부 실시양태에서, R은 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R은 옥소 및 티올로 더 치환된 알킬로 치환되는 N-치환된 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)-이고 R은 하기이다:
.
일부 실시양태에서, R은 비치환된 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 t-부틸)이다. 일부 실시양태에서, L은 -O(C=O)OCH(CH3)-이고, R은 비치환된 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 t-부틸)이다.
일부 실시양태서, 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 이외의 것이다:
.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이 본원에 제공된다:
.
일부 실시양태에서, L은 결합, -O(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)z-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 R8 및 R9은 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, z는 1-6이다.
일부 실시양태에서, Rx는 하기이다:
.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 -H 또는 -SR1c이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 2개의 R2a 및 R2b, R2c 및 R2d, 또는 R2e 및 R2f는 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, m은 1-10의 정수이다. 일부 실시양태에서, n 및 o는 각기 독립적으로 0-3의 정수이다.
일부 실시양태에서, L, R8, R9, 및 z는 각기 본원의 다른 곳에 기술되어 있다.
일부 실시양태에서, n 및 o는 각기 독립적으로 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, o은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 0이다. 일부 실시양태에서, n은 0이고 n은 1이다.
일부 실시양태에서, m은 3-5이다. 일부 실시양태에서, m은 4이다. 일부 실시양태에서, n은 0이고 m은 4이다. 일부 실시양태에서, n은 1이고 m은 4이다. 일부 실시양태에서, n은 0이고, n은 1이며, m은 4이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이며, 적어도 하나의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 H이다.
일부 실시양태에서, Rx는 하기이다:
.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 -H 또는 -SR1c이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬(예컨대, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬(예컨대, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이다.
일부 실시양태에서, R1a는 -H 또는 -SR1c이고 R1b는 -SR1c이거나, 또는 R1a는 -SR1c이고 R1b는 -H 또는 -SR1c이다. 일부 실시양태에서, R1a는 -H 또는 -SR1c이고 R1b 는 -SR1c이다. 일부 실시양태에서, R1a는 -H이고 R1b는 -SR1c이다. 일부 실시양태에서, R1a는 -SR1c이고 R1b는 -H 또는 -SR1c이다. 일부 실시양태에서, R1a는 -SR1c이고 R1b 는 -SR1c이다. 일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 -SR1c이다.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 라디칼(예컨대, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)을 포함한다.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 라디칼이고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 (티올) 라디칼을 포함하고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (티올) 라디칼은 티오글리콜산(TGA)의 (티올) 라디칼, 티오락트산(TLac)의 (티올) 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 (티올) 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 (티올) 라디칼, 시스테인(Cys)의 (티올) 라디칼, 글루타티온(GSH)의 (티올) 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 (티올) 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 (티올) 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 티올 라디칼이고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 티올 라디칼은 티오글리콜산(TGA)의 티올 라디칼, 티오락트산(TLac)의 티올 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 티올 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 티올 라디칼, 시스테인(Cys)의 티올 라디칼, 글루타티온(GSH)의 티올 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 티올 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 티올 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각질용해제의 (예컨대, 티올) 라디칼은 하나 이상의 각질용해기의 (예컨대, 티올) 라디칼을 포함하고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (예컨대, 티올) 라디칼은 [Lac-Lac]·, [Lac-NAC]·, [Cys-Cys]·, [diHLip-NAC-NAC]·, [diHLip-NAC]·, [diHLip-Cap-Cap]·, [diHLip-Cap]·, [diHLip-Cys-Cys]·, [diHLip-Cys]·, [diHLip-Lipox-Lipox]·, 및 [diHLip-Lipox]·로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각질용해기의 티올 라디칼은 분자의 나머지에 대한 R1a 및/또는 R1b 의 결합 지점이다. 일부 실시양태에서, R1a 및/또는 R1b(의 티올 라디칼)은 각기 독립적으로 분자의 나머지에 결합하여 디설피드 결합을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 -H 또는 하기이다:
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 동일하다. 일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 -SR1c이고 동일하다. 일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 상이하다. 일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 SR1c이고 상이하다.
일부 실시양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)-이고 Rx는 하기이다:
.
일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬 또는 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 (동일한) 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 (상이한) 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 (동일한) 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 (상이한) 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1c 중 하나는 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬이고 다른 하나는 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 동일하다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 상이하다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬이며, 치환된 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬(예컨대, -CH2SH), 아세트아미드(예컨대, -NH(C=O)CH3), 아미노, 옥소, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬은 하기이다:
.
일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬이며, 치환된 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬(예컨대, -CH2SH), 티올, 아세트아미드 (예컨대, -NH(C=O)CH3), 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R1c는 하기이다:
일부 실시양태에서, R1a, R1b, 및 각각의 R1c는 각기 독립적으로 카르복실산 또는 에스테르인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1a, R1b, 및 각각의 R1c는 각기 독립적으로 카르복실산(예컨대, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1a는 카르복실산(예컨대, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1b는 카르복실산(예컨대, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 카르복실산(예컨대, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1a, R1b, 및 각각의 R1c는 각기 독립적으로 에스테르 (예컨대, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1a는 에스테르 (예컨대, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1b는 에스테르 (예컨대, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 에스테르 (예컨대, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다.
일부 실시양태에서, R1a, R1b, 및/또는 R1c의 -(C=O)OH는 임의로 에스테르화된 (예컨대, -(C=O)OH 또는 -(C=O)O-C1-C4알킬)이다. 일부 실시양태에서, C1-C4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 t-부틸이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (Ic)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이 본원에 제공된다:
.
일부 실시양태에서, L은 결합, -O(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)z-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 R8 및 R9은 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, z는 1-6이다.
일부 실시양태에서, L, R8, R9, 및 z는 각기 본원의 다른 곳에 기술되어 있다.
일부 실시양태에서, Ry는 하기이다:
.
일부 실시양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, p는 1-10의 정수이다. 일부 실시양태에서, q는 1-3의 정수이다.
일부 실시양태에서, q는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, q는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 3-5의 정수이다. 일부 실시양태에서, p는 4이다. 일부 실시양태에서, q는 1이고 p는 4이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 H이다.
일부 실시양태에서, q는 1이고, p는 3-5의 정수이며, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시양태에서, q는 1 이고, p는 4이며, 각각의 R4a 및 R4b는 H이다.
일부 실시양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)-이고 Ry는 하기이다:
.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (Id)의 구조를 갖는 화합물이 본원에 제공된다:
.
일부 실시양태에서, L은 결합, -O(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)z-이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 R8 및 R9은 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, z는 1-6이다.
일부 실시양태에서, L, R8, R9, 및 z는 각기 본원의 다른 곳에 기술되어 있다.
일부 실시양태에서, Rz는 하기이다:
.
일부 실시양태에서, R5는 -SR1c이다. 일부 실시양태에서, R1c는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬(예컨대, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬(예컨대, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각기 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 2개 이상의 R10 및 R11은 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, s는 1-10의 정수이다.
일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각기 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 옥소로 임의로 치환된 C1-C3 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각기 독립적으로 H 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각기 독립적으로 H 또는 -(C=O)CH3이다. 일부 실시양태에서, R6는 H이고 R7은 H 또는 -(C=O)CH3이다. 일부 실시양태에서, R6는 H이고 R7은 -(C=O)CH3이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 H이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R10 및 R11은 H이다.
일부 실시양태에서, s는 1-3이다. 일부 실시양태에서, s는 1이다. 일부 실시양태에서, s는 1이고 R10 및 R11은 H이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 각질용해기의 라디칼(예컨대, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)을 포함한다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 각질용해기의 라디칼이고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 각질용해기의 (티올) 라디칼을 포함하고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (티올) 라디칼은 티오글리콜산(TGA)의 (티올) 라디칼, 티오락트산(TLac)의 (티올) 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 (티올) 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 (티올) 라디칼, 시스테인(Cys)의 (티올) 라디칼, 글루타티온(GSH)의 (티올) 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 (티올) 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 (티올) 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 각질용해기의 티올 라디칼이고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 티올 라디칼은 티오글리콜산(TGA)의 티올 라디칼, 티오락트산(TLac)의 티올 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 티올 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 티올 라디칼, 시스테인(Cys)의 티올 라디칼, 글루타티온(GSH)의 티올 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 티올 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 티올 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각질용해제의 (예컨대, 티올) 라디칼은 하나 이상의 각질용해기의 (예컨대, 티올) 라디칼을 포함하고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (예컨대, 티올) 라디칼은 [Lac-Lac]·, [Lac-NAC]·, [Cys-Cys]·, [diHLip-NAC-NAC]·, [diHLip-NAC]·, [diHLip-Cap-Cap]·, [diHLip-Cap]·, [diHLip-Cys-Cys]·, [diHLip-Cys]·, [diHLip-Lipox-Lipox]·, 및 [diHLip-Lipox]·로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각질용해기의 티올 라디칼은 분자의 나머지에 대한 R5의 결합 지점이다. 일부 실시양태에서, R5는 분자의 나머지에 결합하여 디설피드 결합을 형성한다.
일부 실시양태에서, R5는 하기이다:
또는 .
일부 실시양태에서, R5는 카르복실산 또는 에스테르인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R5는 카르복실산(예컨대, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R5는 에스테르(예컨대, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다.
일부 실시양태에서, R5의 -(C=O)OH는 임의로 에스테르화된다(예컨대, -(C=O)OH 또는 -(C=O)O-C1-C4알킬). 일부 실시양태에서, C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 t-부틸이다.
일부 실시양태에서, Rz는 하기이다:
.
일부 실시양태에서, R7은 H 또는 -(C=O)CH3이다. 일부 실시양태에서, R7은 H이다. 일부 실시양태에서,R7은 -(C=O)CH3이다.
일부 실시양태에서, R1c는 본원의 다른 곳에 기술되어 있다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이 본원에 제공된다:
.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 -H 또는 -SR1c이고, R1a 및 R1b 중 하나 또는 둘 모두는 -SR1c이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬(예컨대, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬(예컨대, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 2개의 R2a 및 R2b, R2c 및 R2d, 또는 R2e 및 R2f는 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, R3는 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, m은 1-10의 정수이다. 일부 실시양태에서, n 및 o는 각기 독립적으로 0-3의 정수이다.
일부 실시양태에서, n, m, o, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 각기 본원의 다른 곳에 기술되어 있다.
일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)은 하기 화학식 (IIc)의 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 -H 또는 -SR1c이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬(예컨대, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬(예컨대, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이다. 일부 실시양태에서, R3는 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 본원의 다른 곳에 기술되어 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)은 하기 화학식 (IId)의 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬(예컨대, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬(예컨대, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이다. 일부 실시양태에서, R3는 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1c는 본원의 다른 곳에 기술되어 있다.
일부 실시양태에서, R3는 H 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R3는 H이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이 본원에 제공된다:
.
일부 실시양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, p는 1-10의 정수이다. 일부 실시양태에서, q는 1-3의 정수이다. 일부 실시양태에서, R3는 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, q, p, R4a, 및 R4b는 각기 본원의 다른 곳에 기술되어 있다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIIc)의 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, R3는 H 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R3는 H이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 화합물의 설폭시드는 라세미체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 화합물의 설폭시드는 거울상 이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 화합물의 설폭시드는 (R) 또는 (S)인 입체화학을 갖는다.
일부 실시양태에서, 티올라닐 옥시드 고리 구조는 하나 이상의 치환기(예컨대, 각각의 치환기는 할로겐 또는 비치환되거나 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III) 중 어느 하나의 화합물(예컨대, 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 또는 표 3) 및 리포산을 포함하는 조성물(예컨대, 조성물의 적어도 50% 이상, 75% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상이 화학식 (III) 중 어느 하나의 화합물(예컨대, 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 또는 표 3)을 포함함)이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이 본원에 제공된다:
.
일부 실시양태에서, R5는 -SR1c이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬(예컨대, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬(예컨대, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각기 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, R3는 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, s는 1-10의 정수이다.
일부 실시양태에서, R1c, R3, R5, R6, R7, R10, R11, 및 s는 각기 본원의 다른 곳에 기술되어 있다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IVa)의 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, R7은 H 또는 -(C=O)CH3이다. 일부 실시양태에서, R7은 H이다. 일부 실시양태에서, R7은 -(C=O)CH3이다.
일부 실시양태에서, R1c, R3, 및 R7은 각기 본원의 다른 곳에 기술되어 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I'), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 표 1, 표 2, 표 3, 표 4와 같은 본원에 임의의 구조로 나타낸 화합물과 같은, 본원에 제공된 임의의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 안과 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 국소 안과 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 국소 안과 투여는 안검 마진과 같은 눈 안 및/또는 눈 주위의 투여이다. 일부 실시양태에서, 국소 안과 투여는 안구 표면 및 안검의 내부 표면에 대한 투여이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I'), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 중 어느 하나의 화합물과 같은 본원에 제공된 임의의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 화합물 또는 약학 조성물은 실질적으로 가수분해적으로 안정하다(예컨대, 완충 용액 또는 안과적으로 허용 가능한 수성 조성물과 같은 수성 조성물(예컨대, 용액)에서 안정하다). 일부 실시양태에서, 화합물 또는 약학 조성물은 수성 비히클에서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 약학 조성물은 수성 비히클에서 제제화되고 저장된다. 일부 경우에, 본원에 제공된 조성물 또는 제제는 수성 조성물에서 화학적으로 및/또는 물리적으로 안정하다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I'), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 하나 이상의 각질용해제(예컨대, R이 음의 전하 또는 H인 경우와 같은 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 표 2, 표 3, 또는 표 4의 라디칼의 유리 형태)로 환원되고/되거나 활성 약학 제제(예컨대, R이 음의 전하 또는 H인 경우와 같은 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I'), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 또는 표 1의 라디칼의 유리 형태)로 가수분해된다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 약학 조성물은 안구 공간에서 하나 이상의 각질용해제로 환원된다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 약학 조성물은 안구 공간에서 리덕타아제에 의해 하나 이상의 각질용해제로 환원된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I'), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 표 1 중 어느 하나의 화합물과 같은 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 활성 약학 제제(예컨대, R이 음의 전하 또는 H인 경우와 같은 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I'), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 또는 표 1의 라디칼의 유리 형태) 및 각질용해제로 가수분해된다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 약학 조성물은 안구 공간에서 활성 약학 제제 및 각질용해제로 가수분해된다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 약학 조성물은 안구 공간에서 에스테라아제에 의해 활성 약학 제제 및 각질용해제로 가수분해된다. 일부 실시양태에서, 활성 약학 제제는 항염증제이다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 (S)-3-(4-((4-카르바모일피페리딘-1-카르보닐)옥시)페닐)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)프로판산이다. 일부 실시양태에서, 각질용해제는 카르복실산이다. 일부 실시양태에서, 카르복실산은 아세트산, 글리콜산, 락트산, 리포산, 피발산, 이소부티르산, 부티르산, 프로피온산, 포름산, 및 탄산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 활성 각질용해제는 티올이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I'), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 중 어느 하나의 화합물과 같은 본원에 제공된 임의의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 화합물 또는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 소정량의 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I'), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 중 임의의 라디칼의 유리 형태 등(예컨대, 유리 형태가 라디칼이고, 여기서 R은 음의 전하 또는 H인 경우)을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 본원에 제공된 화합물 대 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I'), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 표 1, 표 2, 표 3, 표 4의 라디칼의 유리 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예컨대, R이 음의 전하 또는 H인 경우)의 (예컨대, 중량 또는 몰) 비가 약 1:99 내지 약 100:0인 것을 포함한다(예컨대, 라디칼의 유리 형태와 컨쥬게이트의 전체 양에 대한 라디칼의 유리 형태의 양은 0%(중량 또는 몰) 내지 99%이다). 일부 실시양태에서, 라디칼의 유리 형태의 상대량은 0% 내지 약 50%, 예컨대 0% 내지 약 20%, 0% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 5%, 5% 미만, 2.5% 미만, 2% 미만 등이다(백분율은 중량/중량 또는 몰/몰 백분율이다). 일부 경우에, 이러한 수성 조성물은 이의 라디칼의 유리 형태에 비해 화합물의 높은 농도를 유지하기 위해 사전 제조되거나 적용 시점에 제조된다. 일부 실시양태에서, 화합물의 이러한 농도는 수성 조성물에서(예컨대, 수성 조성물, 예컨대 HEPES 완충액에서, 예컨대 본원에 기술된 조건하에, 예컨대 표 5 및 6에서) 적어도 45분 동안 조성물에 존재한다. 실시예의 표 5 및 6은 본원에 제공된 조성물의 양호한 안정성을 예시하며 이러한 인용은 본원의 개시내용에 포함된다. 또한, 일부 경우에, 본원에 제공되는 화합물은 예컨대 개체에게 투여(예컨대, 안구(예컨대, 안구 주위) 또는 피부 투여)될 때 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I'), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 표 1, 표 2, 표 3, 또는 표 4의 화합물의 라디칼의 유리 형태(예컨대, R이 음의 전하 또는 H인 경우)를 방출한다. 보다 구체적인 경우에, 에스테라아제 및/또는 리덕타아제가 존재하는 위치에서 개체에게 투여될 때, 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I'), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 표 1, 표 2, 표 3, 표 4의 라디칼의 활성(유리) 형태(예컨대, R이 음의 전하 또는 H인 경우)(및, 각질용해제 및/또는 활성 각질용해제(들)를 더 생성하는 제제(예컨대, 이의 추가 가수분해 및/또는 환원에 의해))를 신속히 방출한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I'), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 중 어느 하나의 화합물과 같은, 본원에 제공된 임의의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 화합물 또는 약학 조성물이 본원에 제공되며, 예를 들어, 도 1에 도시된 바와 같은 각질용해 효과(예컨대, 디설피드(S-S) 결합을 환원) (예컨대, 본원에 제공된 임의의 환경에서)를 갖는다.
염증 및/또는 과각화증을 치료하는 방법이 본원의 일부 실시양태에서 제공되며, 이 방법은 (예컨대, 본원에 제공된 임의의 화학식 또는 표의) 본원에 제공된 임의의 화합물을 (예컨대, 치료학적 유효량으로) (예컨대, 이를 필요로 하는) 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염증 및/또는 과각화증은 눈, 안구주위 구조(예컨대, 안검), 및/또는 피부의 염증 및/또는 과각화증이다.
본원의 일부 실시양태에서 본원에 제공되는 임의의 화합물, 예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I'), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 표 1, 표 2, 표 3, 표 4와 같은 본원에서 임의의 구조로 나타낸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 피부과 또는 안과 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에서 피부과 또는 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 피부과 또는 안과 질환 또는 장애는 눈 또는 피부(예컨대, 안구 표면)의 염증 또는 과각화증이다. 일부 실시양태에서, 피부과 또는 안과 피부과 질환 또는 장애는 마이봄샘 기능장애(MGD), 건성안 질환(DED), 이식편 대 숙주 질환의 안구 증상(ocular manifestations of graft versus host disease), 봄철 각결막염(vernal keratoconjunctivitis), 아토피성 각결막염(atopic keratoconjunctivitis), 코넬리아 드 랑게 증후군(Cornelia de Lange Syndrome), 증발성 안질환(evaporative eye disease), 수분 결핍형 건성안(aqueous deficiency dry eye), 안검염, 및 지루성 안검염(seborrheic blepharitis)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 피부과 또는 안과 질환 또는 장애는 예를 들어, 마이봄샘 기능장애(MGD), 건성안 질환(DED), 이식편 대 숙주질환의 안구 증상, 봄철 각결막염, 아토피성 각결막염, 코넬리아 드 랑게 증후군, 증발성 안질환, 수분 결핍형 건성안, 안검염, 지루성 안검염, 또는 이의 임의의 조합과 같은 (예컨대, 눈 또는 피부의) 염증 또는 과각화증이다.
일부 실시양태에서 안과 질환 또는 장애는 건성 안, 안검 경계부 상피병증(LWE: lid wiper epitheliopathy), 콘택트 렌즈 불편감(CLD: contact lens discomfort), 콘택트 렌즈 불편감, 건성안 증후군, 증발성 건성안 증후군, 수분 결핍형 건성안 증후군, 안검염, 각막염, 마이봄샘 기능장애, 결막염, 눈물샘 장애(lacrimal gland disorder), 눈 전방 표면의 염증(inflammation of the anterior surface of the ey), 눈 전방 표면의 감염(infection of the anterior surface of the eye), 안검 감염(infection of the lid), 모낭충 안검 감염(demodex lid infestation), 안검 경계부 상피병증 및 눈 전방 표면의 자가면역 장애(autoimmune disorder of the anterior surface of the eye)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 안구(예컨대, 안구 주위) 또는 피부과 징후(예컨대, 각질용해 활성, 염증 및/또는 미생물 침윤과 연관됨)를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 본원에 제공된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, (예컨대, 본원에 제공된 방법에 사용된) 본원에 제공된 조성물은 본원에 제공된 화합물을 눈, 주변 조직, 또는 피부에서 치료적 유효량으로(예컨대, 각화증/각질용해 활성, 염증 및/또는 미생물 침윤을 치료하기에 효과적인 농도로) 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 (예컨대, 약학 및/또는 안과) 조성물은 본원에 제공된 화합물을 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량% 포함한다.
일부 실시양태에서, 안구 및/또는 피부 장애는 예를 들어 안검의 염증 상태(예컨대, 맥립종(다래끼), 안검염, 및 산립종(chalazion)), 안구 표면의 염증 상태(예컨대, 건성안 질환 및 전방 포도막염) 및 후방 눈의 염증 상태(예컨대, 후방 및 전체 포도막염), 안구 주위 샘의 이상(예컨대, 마이봄샘 기능장애(MGD)), 알레르기 유형 상태(예컨대, 습진, 아토피성 피부염, 국소 스테로이드 치료에 불응성인 아토피성 각결막염, 및 봄철 각결막염), 수술 합병증(예컨대, 각막 이식 거부, 각막 이식 후 녹내장(post-corneal transplant glaucoma), 수정체 각막 이식에 속발하는 백내장(cataract secondary to phakic corneal transplant), 각막 이식술 환자의 진균 감염(fungal infection in keratoplasty patient), 및 라식 후 건성안 및/또는 불량한 굴절 결과), 각막 이상(예컨대, 염증성 각막 궤양, 류마티스성 각막 궤양, 및 티게손의 표재성 점상 각막염(Thygeson´s superficial punctate keratitis)), 결막 이상(예컨대, 홍채모양체염(iridocyclitis), 목질 결막염(ligneous conjunctivitis)), 전신 치료로 인한 안구 합병증 및/또는 자가면역 질환(예컨대, 소관절 소아 류마티스성 관절염(pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis), 이식편 대 숙주 질환, 및 쇼그렌 증후군) 및/또는 눈 전방 표면의 감염성 질환(infectious disease of the anterior surface of the eye)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다인성 병인 및 상호작용을 갖는 안구 및 안구 주위 이상을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 본원에 제공된다.
본 발명의 새로운 특징 중 일부는 특히 첨부된 청구항에 설명되어 있다. 본 발명의 특징 및 장점에 대한 더 나은 이해는 본 발명의 원리가 이용되는 예시적인 실시양태를 설명하는 하기의 상세한 설명 및 첨부한 도면(또한 본원의 "도면" 및 "도")을 참조함으로써 얻어질 것이다:
도 1은 본원에 제공된 화합물에 대한 유리 티올 라디칼 형성을 도시한 것이다.
참조에 의한 통합
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허출원은 본원에서 확인되는 특정 목적을 위해 참조로 본원에 포함된다.
상세한 설명
특정한 정의
본원 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a", "and", 및 "the")는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시자를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "제제(agent)"에 대한 언급은 복수의 이러한 제제를 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 이의 등가물에 대한 언급을 포함하며, 기타 등등 마찬가지이다. 범위가 분자량과 같은 물리적 특성 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대해 본원에서 사용되는 경우, 범위 및 그 안의 특정 실시양태의 모든 조합 및 하위 조합이 포함되는 것으로 의도된다. 수 또는 수치 범위를 언급할 때 용어 "약"은 언급된 수 또는 수치 범위가 실험적 변동성 내(또는 통계적 실험 오차 내)의 근사치임을 의미하며, 따라서 수 또는 수치 범위는 명시된 수 또는 수치 범위의 1% 내지 15%로 변할 수 있다. 용어 "포함하는"(및 "포함한다" 또는 "갖는" 또는 "함유하는"과 같은 관련 용어)는 다른 특정 실시양태에서 예를 들어 본원에 기재된 물질의 임의의 조성, 조성물, 방법, 또는 공정 등의 실시양태가 기재된 특징으로 "구성" 또는 "본질적으로 구성"될 수 있다는 것을 배제하도록 의도하는 것은 아니다.
본원에 사용된 바의 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 만성 또는 급성 치료 시나리오에서 질환, 질환 상태, 또는 징후(예컨대, 오피오이드 중독과 같은 중독, 또는 통증)와 연관된 증상을 감소, 완화, 약화, 개선, 경감하거나 줄이는 것을 포함한다. 또한, 본원에 기재된 질환 또는 질환 상태의 치료는 이러한 질환, 질환 상태, 또는 징후의 치료를 위한 이러한 화합물 또는 조성물의 용도의 개시를 포함한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
"알킬"은 일반적으로 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 것(예컨대, C1-C15 알킬)과 같이 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 시클릭이 아닌 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 또는 시클릭 탄화수소(예컨대, 사슬) 라디칼을 지칭한다. 달리 명시하지 않는 한, 알킬은 포화 또는 불포화된다(예컨대, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 알케닐). 본원에 제공되는 "알킬"의 개시는 달리 명시되지 않는 한, 포화된 "알킬"의 독립적인 설명을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 알킬기는 일반적으로 1가이지만, 또한 2가일 수도 있다(이는 또한 본원에서 "알킬렌" 또는 "알킬레닐" 기로 기재될 수 있다). 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 13개의 탄소 원자(예컨대, C1-C13 알킬)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자(예컨대, C1-C8 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자(예컨대, C1-C5 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자(예컨대, C1-C4 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자(예컨대, C1-C3 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자(예컨대, C1-C2 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1개의 탄소 원자(예컨대, C1 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 15개의 탄소 원자(예컨대, C5-C15 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소 원자(예컨대, C5-C8 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 2 내지 5개의 탄소 원자(예컨대, C2-C5 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자(예컨대, C3-C5 알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(이소-프로필), 1-부틸 (n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸(tert-부틸), 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된다. 일반적으로, 알킬기는 각기 독립적으로 치환되거나 비치환된다. 본원에 제공되는 "알킬"의 각각의 설명은 달리 명시하지 않는 한, 불포화 "알킬" 기의 구체적이고 명백한 설명을 포함한다. 유사하게, 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는 한, 알킬기는 하기의 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 알킬, 플루오로알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된)카르보시클릴, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된)카르보시클릴알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된)아릴, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된)아르알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된)헤테로시클릴, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된)헤테로시클릴알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된)헤테로아릴, 또는 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된)헤테로아릴알킬이다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 사슬이다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자로만 구성되고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 "알킬" 기에 대해 기술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 일반적으로 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는 예컨대 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 것인 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬기, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, i- 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는 한, 알킬렌 사슬은 본원에서 알킬기에 대해 기술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 탄화수소 고리계으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 탄화수소 고리계는 수소와 5 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 여기서 고리계의 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화되어 있다, 즉, 이는 휘켈(Hueckel) 이론에 따라 시클릭, 비편재화된 (4n+2) π-전자계를 함유한다. 아릴 기가 유도되는 고리계는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는 한, (예컨대 "아르알킬"에서) "아릴" 또는 접두사 "아르(ar)-"는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 알킬, 플루오로알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 시클로알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 시클로알킬알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아릴, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아르알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로시클릴, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로시클릴알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴, 또는 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서 각각의 상기 치환기는 달리 지시되지 않는 한 비치환된다.
"아르알킬" 또는 "아릴-알킬"은 화학식 -Rc- 아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카르보시클릴" 또는 "시클로알킬"은 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교 고리계를 포함하는 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 안정한 비방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 카르보시클릴은 5내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 카르보시클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된다. 카르보시클릴 또는 시클로알킬은 포화(즉, 두 탄소 사이에 이중 또는 삼중 결합이 없는 단일 C-C 결합을 함유함) 또는 불포화(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유함)되어 있다. 포화된 시클로알킬의 예는 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 불포화된 카르보시클릴은 또한 "시클로알케닐"로도 지칭된다. 모노시클릭 시클로알케닐의 예는 예컨대, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 및 시클로옥테닐을 포함한다. 폴리시클릭 카르보시클릴 라디칼은 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐(즉, 비시클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는 한, 용어 "카르보시클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 카르보시클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 알킬, 플루오로알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 시클로알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 시클로알킬알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아릴, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아르알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된)헤테로시클릴, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로시클릴알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴, 또는 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴알킬이며, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, 여기서 각각의 상기 치환기는 달리 지시되지 않는 한 비치환된다.
"카르복실산", "COOH", 또는 "(C=O)OH"는 화학식 -COOH의 라디칼을 지칭한다. 본원에서 제공되는 "카르복실산", "COOH", 또는 "(C=O)OH"의 각각의 설명은 달리 명시하지지 않는 한, 에스테르화된 "카르복실산", "COOH", 또는 "(C=O)OH" 기(예컨대, 또는 이의 라디칼)의 구체적이고 명백한 설명을 포함한다. 일부 실시양태에서, 에스테르화된 카르복실산기(또는 이의 라디칼)은 (C=O)O-C1-C4알킬이고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, "카르복실산", "COOH", 또는 "(C=O)OH"는 COOH이다. 일부 실시양태에서, "카르복실산", "COOH", 또는 "(C=O)OH"는 (C=O)O-C1-C4알킬이다.
"카르보시클릴알킬"은 화학식 -Rc-카르보시클릴의 라디칼을 지칭하며 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 알킬렌 사슬 및 카르보시클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카르보시클릴알케닐"은 화학식 -Rc-카르보시클릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 사슬이다. 알케닐렌 사슬 및 카르보시클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카르보시클릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-카르보시클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 알킬렌 사슬 및 카르보시클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 브로모, 클로로, 또는 요오도 치환기를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어, 트리할로메틸, 디할로메틸, 할로메틸 등을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로알킬은 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등과 같은 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다(적절한 수의 치환기 또는 원자가를 가지며 - 예를 들어, -CH2-는 -NH- 또는 -O-로 대체될 수 있다). 예를 들어, 각각의 치환된 탄소 원자는 헤테로원자로 독립적으로 치환되며, 예컨대 여기서 탄소는 질소, 산소, 황, 또는 다른 적합한 헤테로원자로 치환된다. 일부 경우에, 각각의 치환된 탄소 원자는 산소, 질소(예컨대, -NH-, -N(알킬)-, 또는 -N(아릴)- 또는 본원에서 고려되는 또 다른 치환기를 가짐), 또는 황(예컨대, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-)로 독립적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지에 결합된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 헤테로알킬의 헤테로원자에서 분자의 나머지에 결합된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 C1-C18 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 C1-C12 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 C1-C4 헤테로알킬이다. 대표적인 헤테로알킬기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 -OCH2OMe, 또는 -CH2CH2OMe를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시, 알콕시알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 아미노알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클로알킬알킬을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는 한, 헤테로알킬기는 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로알킬렌"은 분자의 한 부분을 분자의 또 다른 부분에 연결하는 상기 정의된 2가 헤테로알킬기를 지칭한다. 달리 구체적으로 명시하지 않는 한, 헤테로알킬렌은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로시클릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3 내지 18원 비방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는 한, "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클로알킬"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는 한, 헤테로시클릴 라디칼은 융합되거나 가교된 고리계를 임의로 포함하는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계이다. 헤테로시클릴 라디칼에서 헤테로원자는 임의로 산화된다. 존재하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는 임의로 4차화된다. 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 헤테로시클릴 라디칼은 포화(즉, 단일 C-C 결합만을 함유함) 또는 불포화(예컨대, 고리계에서 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유함)된다. 일부 경우, 헤테로시클릴 라디칼은 포화(예컨대, 디티올라닐 또는 디티올라닐 옥시드)된다. 일부 경우, 헤테로시클릴 라디칼은 포화 및 치환(예컨대, 디티올라닐 옥시드)된다. 일부 경우, 헤테로시클릴 라디칼은 불포화된다. 헤테로시클릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 디티올라닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는 한, 용어 "헤테로시클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 상기 정의된 바의 헤테로시클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 알킬, 플루오로알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 시클로알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 시클로알킬알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아릴, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아르알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로시클릴, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로시클릴알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴, 또는 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서 각각의 상기 치환기는 달리 지시되지 않는 한 비치환된다.
"N-헤테로시클릴" 또는 "N-결합된 헤테로시클릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하고 분자의 나머지에 대한 헤테로시클릴 라디칼의 결합 지점이 헤테로시클릴 라디칼 내의 질소 원자를 통하는 것인 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 지칭한다. N-헤테로시클릴 라디칼은 헤테로시클릴 라디칼에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 N-헤테로시클릴 라디칼의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 및 이미다졸리디닐을 포함한다.
"C-헤테로시클릴" 또는 "C-결합된 헤테로시클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고 분자의 나머지에 대한 헤테로시클릴 라디칼의 결합 지점이 헤테로시클릴 라디칼 내의 탄소 원자를 통하는 것인 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 지칭한다. C-헤테로시클릴 라디칼은 헤테로시클릴 라디칼에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 C-헤테로시클릴 라디칼의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 2-모르폴리닐, 2- 또는 3- 또는 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 2- 또는 3-피롤리디닐 등을 포함한다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로시클릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로시클릴이 질소 함유 헤테로시클릴인 경우, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 결합된다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로시클릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로시클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로시클릴이 질소 함유 헤테로시클릴인 경우, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 결합된다. 헤테로시클릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로시클릴알콕시 라디칼의 헤테로시클릴부분은 헤테로시클릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 2 내지 17개의 탄소 원자와 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 18원 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 바의 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계이고, 여기서 고리계의 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화되어 있다, 즉 이것은 휘켈 이론에 따라 시클릭, 비편재화된 (4n+2) π-전자계를 함유한다. 헤테로아릴은 융합 또는 가교 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 헤테로원자(들)는 임의로 산화된다. 존재하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는 임의로 4차화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 헤테로아릴의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 시클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디히드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디히드로-5H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]프리디닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 상기 정의된 바의 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 알킬, 플루오로알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 시클로알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 시클로알킬알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아릴, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아르알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로시클릴, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로시클릴알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴, 또는 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서 각각의 상기 치환기는 달리 지시되지 않는 한 비치환된다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하고 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점이 헤테로아릴 라디칼의 질소 원자를 통하는 것인 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점이 헤테로아릴 라디칼의 탄소 원자를 통하는 것인 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴라디칼에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 결합된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 결합된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 개시된 화합물은, 일부 실시양태에서, 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의되는 기타 입체 이성질체 형태를 발생시킨다. 달리 명시하지 않는 한, 본원에 개시되는 화합물의 모든 입체 이성질체 형태는 본 개시에 의해 고려되는 것으로 의도된다. 본원에 기술되는 화합물이 알켄 이중 결합을 함유하는 경우, 그리고 달리 특정하지 않는 한, 본 개시는 E 및 Z 기하 이성질체(예컨대, 시스 또는 트랜스) 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태, 및 모든 호변 이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다. 용어 "기하 이성질체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성질체(예컨대, 시스 또는 트랜스)를 지칭한다. 용어 "위치 이성질체(positional isomer)"는 벤젠 고리 주위의 오르토-, 메타-, 및 파라 - 이성질체와 같은 중심 고리 주위의 구조 이성질체를 지칭한다.
일반적으로, 임의로 치환된 기는 각기 독립적으로 치환되거나 비치환된다. 본원에 제공되는 임의로 치환된 기의 각각의 설명은 달리 명시하지 않는 한, 비치환된 기 및 치환된 기(예컨대, 특정 실시양태에서 치환되고, 다른 특정 실시양태에서 비치환됨) 둘 모두의 독립적이고 명백한 설명을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 치환된 기는 하나 이상의 하기 치환기에 의해 치환될 수 있다: 할로, 시아노, 니트로 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 알킬, 플루오로알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 카르보시클릴, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 카르보시클릴알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아릴, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 아르알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로시클릴, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로시클릴알킬, (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴, 또는 (할로겐, 히드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된) 헤테로아릴알킬이다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 산 및 염기 부가염 둘 모두를 포함한다. 본원에 기재된 약리학적 제제 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염은 임의의 및 모든 약학적으로 적합한 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기술되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염 및 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염이다.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 아인산 등과 함께 형성되는 염을 지칭한다. 또한 유기산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등, 및 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함하는 유기산과 함께 형성된 염이 포함된다. 따라서 예시적인 염은 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트, 및 갈락투로네이트가 고려된다(예를 들어, 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)] 참조). 일부 실시양태에서, 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 당업자에게 친숙한 방법 및 기술에 따라 염을 생성함으로써 제조된다.
"약학적으로 허용 가능한 염기 부가염"은 생물학적 효과 및 유리산의 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 이러한 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조된다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민과 함께 형성된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 1차, 2차, 및 3차 아민의 염, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 문헌 [Berge et al., supra] 참조.
조성물
마이봄샘은 안검에 위치한 큰 피지샘이며, 피부와 달리 모발과 연관되어 있지않다. 마이봄샘은 수성 상의 증발에 대해 보호하는 눈물막의 지질층을 생성한다. 마이봄샘 오리피스는 안검 마진의 상피 쪽에 위치하며, 점막 쪽으로부터 수백 미크론 떨어져 있다. 샘은 상안검(upper eyelid) 및 하안검(lower eyelid) 둘 모두에 위치하며 더 많은 양의 샘이 상안검에 있다. 단일 마이봄샘은 긴 중심 도관 주위에 원형으로 배열되고 짧은 세관에 의해 연결되어 있는 분비 세엽의 클러스터로 구성된다. 중심 도관의 말단부는 자유 안검 마진을 덮고 내부 안검 경계 근처의 점막 피부 접합부 바로 전방에 있는 안검 마진의 후방부에서 오리피스로서 개방되는 짧은 배설 도관을 형성하는 표피의 내성장(ingrowth)에 의해 늘어서 있다. 지질로 구성된 유성 분비물은 분비 세엽 내에서 합성된다. 지질 분비물은 체온에 가까운 온도에서 액체이며 "마이봄(meibum)"으로 지칭되는 투명한 유체로서 안검 마진의 피부에 전달된다. 이는 상안검 및 하안검 마진에 얕은 저장소를 형성하고, 소량의 트리글리세리드, 트리아실글리세롤, 및 탄화수소와 함께 콜레스테롤, 왁스, 콜레스테릴 에스테르, 인지질의 복합 혼합물로 구성된다. 별개의 마이봄샘은 상안검 및 하안검에서 검판(tarsal plate)의 길이 전체에 걸쳐 평행하게 일렬로 배열된다. 샘의 범위는 대략 검판의 치수에 상응한다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "각화형 폐색(keratinized obstruction)"은 차단의 위치에 관계없이 마이봄샘의 차단을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 차단은 완전하지만, 다른 실시양태에서 차단은 부분적이다. 이러한 각화형 폐색은 차단 정도에 관계없이 마이봄샘 기능장애를 유발한다. 일부 실시양태에서, 각화형 폐색은 각화된 물질 및 지질로 구성된다. 일부 실시양태에서, 각화형 폐색은 마이봄샘 오리피스 및 배설 도관에서의 차단이다. 일부 실시양태에서, 각화형 폐색은 안검 마진 및 마이봄샘에서 상피의 각질화에 의해 야기된다. 특정 경우에, 각질 폐색은 줄기 세포의 이동 또는 비정상적인 분화에 의해 영향을 받는다. 일부 실시양태에서, 각화형 폐색은 안검 마진 및 눈물 막으로의 오일 전달 감소, 및 증가된 압력, 결과적인 팽창, 샘포 위축(acinar atrophy), 및 낮은 분비를 야기하는 마이봄샘 내부 정체를 초래한다. 특정 경우에, 마이봄샘의 각질화는 퇴행성 샘 팽창 및 위축을 야기한다.
안구 표면 질환은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 건성안 증후군(증발성 DES 및/또는 수분 결핍형 DES 포함), 안검염, 각막염, 마이봄샘 기능장애, 결막염, 눈물샘 장애, 콘택트 렌즈 관련 병태 및 눈의 전방 표면의 염증성, 감염성, 또는 자가면역 질환 또는 장애를 포함하는 질환 군이다. 본원에 사용되는 바의 용어 "마이봄샘 기능장애"는 말단 도관 폐색 또는 샘 분비의 질적 또는 양적 변화, 또는 둘 모두를 특징으로 하는 마이봄샘의 만성, 미만성 이상(diffuse abnormality)을 지칭한다. MGD는 눈물막의 변경, 눈 자극 증상, 염증, 또는 안구 표면 질환을 초래할 수 있다. MGD의 가장 두드러진 양상은 마이봄샘 오리피스와 말단 도관의 폐색 및 마이봄샘 분비의 변화이다.
일부 경우에, 마이봄샘 기능장애(MGD)는 말단 도관 폐색 및/또는 샘 분비의 질적/양적 변화를 특징으로 하는 마이봄샘의 만성 미만성 이상이다. 말단 도관 폐색은 도관 상피의 각화항진에 의해 야기된다(Nichols et al, Inv. Oph. & Vis. Sci. (2011); 52(4):1922-1929). 이러한 마이봄 품질 및 발현 둘 모두에서의 변경은 눈물 막의 변경, 눈 자극의 증상, 및 안구 표면 질환, 예컨대 증발성 건성 안을 초래할 수 있다. MGD의 주요 임상 결과는 증발성 건성안 증후군이며 대규모 인구 기반 연구(즉, Bankok Study and the Shihpai Eye Study)는 건성안 증상이 있는 환자의 60% 초과가 또한 MGD를 갖는 것으로 추정한다(Schaumberg et al, Investigative Ophthalmology and Visual Science. (2011); 52(4):1994-2005).
MGD는 건성안 증후군의 주요 원인이다. 건성안 증후군의 발생은 광범위하며 미국에서만 약 2천만명의 환자가 겪고 있다. 건성안 증후군은 불충분한 눈물 생성이나 눈 표면으로부터의 과도한 수분 증발로 인한 안구 표면의 장애이다. 눈물은 각막이 혈관을 함유하지 않고, 눈물에 의존하여 산소와 영양분을 공급하기 때문에 각막 건강에 중요하다. 눈물 및 눈물 막은 지질, 물, 및 점액으로 구성되어 있으며, 이들 중 어느 것이 파괴되면 건성 안을 야기할 수 있다. 각화형 폐색에 의해 야기된 바의 마이봄샘에서 흘러나오는 지질의 불충분한 양은 과도한 증발을 야기하여 건성안 증후군을 야기할 수 있다.
일부 실시양태에서, 변경된 마이봄샘 분비는 디지털 압력을 검판에 가하여 마이봄샘을 물리적으로 발현시킴으로써 검출된다. MGD가 없는 대상에서, 마이봄은 맑은 오일의 풀(pool)이다. MGD에서, 발현된 물질의 품질 및 발현능 둘 모두가 변경된다. 변경된 마이봄은 또한 마이봄 배설로도 알려져 있으며 변경된 분비와 각화형 상피 물질의 혼합물로 구성된다. MGD에서, 발현된 지질의 품질은 외관상 투명한 유체에서 입상 물질 및 고밀도의 불투명한 치약과 같은 물질을 함유하는 점성 유체로 변한다. 마이봄 오리피스는 안검의 표면 수준보다 높은 높이를 나타낼 수 있는데, 이는 플러깅(plugging) 또는 파우팅(pouting)으로 지칭되며, 이는 말단 도관의 폐색과 마이봄 지질 및 각화된 물질의 혼합물의 압출에 기인한다.
폐색성 MGD는 하기의 전부 또는 일부를 특징으로 한다: 1) 만성 안구 불쾌감, 2) 마이봄샘 오리피스 주위의 해부학적 이상(하기 중 하나 이상: 혈관 충혈, 피부점막 접합부의 전방 또는 후방 변위, 안검 마진의 불규칙성) 및 3) 마이봄샘의 폐색(슬릿 램프 생체 현미경에 의한 샘 오리피스의 폐색 소견(파우팅, 플러깅 또는 리지(ridge)), 중등도 디지털 압력에 의한 감소된 마이봄 발현).
MGD 증상을 평가하고 모니터링하는 현재 방법은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 환자 설문지, 마이봄샘 발현, 눈물 안정성 파괴 시간, 및 디지털 발현에 의해 보이는 바의 페이턴트 샘(patent gland) 수 결정을 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자의 증상은 환자에게 일련의 질문을 함으로써 평가된다. 설문지를 통해 안구 불편함과 연관된 증상의 범위를 평가할 수 있다. 일부 실시양태에서, 설문지는 SPEED 설문지이다. SPEED 설문지는 환자의 건성안 증상의 빈도와 중증도를 평가한다. 현재 날짜, 지난 72시간 및 지난 3개월에서의 증상 발생을 조사한다. SPEED 점수는 질문에 대한 환자의 답변을 기반으로 집계되어 환자 증상의 중증도 범위를 제공한다. SPEED 설문지는 하기와 같은 질문을 포함한다: 1) 어떤 건성안 증상을 경험하고 있으며, 언제 발생하는가? 2) 얼마의 빈도로 눈의 건조함, 껄끄러움, 또는 가려움을 경험하는가? 3) 얼마나 자주 눈의 통증 또는 자극을 경험하는가? 4) 얼마나 자주 눈의 작열감 또는 눈물을 흘리는 경험을 하는가? 5) 얼마나 자주 눈의 피로를 경험하는가? 및 6) 증상이 얼마나 심각한가?
마이봄샘 발현력은 마이봄샘 기능을 평가하기 위해 임의로 결정된다. 보통의 환자에서, 마이봄은 투명 내지 밝은 황색 오일이다. 마이봄은 샘에 디지털 압력이 가해지면 샘에서 배설된다. 마이봄샘 발현력의 변화는 MGD의 하나의 잠재적인 지표이다. 일부 실시양태에서, 발현 동안, 지질 부피 및 지질 양을 평가하는 것에 더하여, 발현 중에 가해지는 물리적 힘의 양을 정량화하는 것이 모니터링된다.
눈물 안정성 파괴 시간(TBUT: tear stability break up time)은 눈물 안정성에 대한 대리 마커이다. 눈물 막 불안정성은 건성안 및 MGD의 핵심 메카니즘이다. 낮은 TBUT는 지질층 손상 및 MGD의 가능성을 암시한다. TBUT는 눈 깜박임 후 눈물 막의 초기 파괴까지의 시간으로 정의된 바와 같이, 플루오레세인 파괴 시간을 조사함으로써 임의로 측정된다. 플루오레세인은 임의로 상업적으로 구입 가능한 플루오레세인 함침 스트립을 식염수로 적시는 것에 의해 적용되고, 하 원개(inferior fornix) 또는 안구 결막(bulbar conjuctiva)에 적용된다. 그 후 환자에게 여러 번 눈 깜박임 및 눈을 움직이도록 요청한다. 그 후 파괴는 슬릿 램프, 코발트 블루 필터, 및 빔 폭 4 mm로 분석된다. 환자는 눈 깜박임 지시를 받고, 마지막 눈 깜박임의 상승운동(upstroke)에서 첫번째 눈물 막 파괴 또는 건조 스팟 형성까지의 시간을 측정치로서 기록한다.
MGD 증상을 평가하기 위한 다른 방법은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 쉬르머 시험(Schirmer test), 안구 표면 염색, 안검 형태 분석(lid morphology analysis), 마이보그래피(meibography), 마이보메트리(meibometry), 간섭계(interferometry), 증발계(evaporimetry), 눈물 지질 조성 분석, 형광 광도계, 마이스코메트리(meiscometry), 삼투압 분석, 눈물막 역학 지수(indices of tear film dynamic), 증발 및 눈물 회전율(turnover)을 포함한다.
MGD에 대한 현재의 치료는 안검 온열요법(lid warming), 안검 마사지, 안검 위생, 안검 발현(lid expression) 및 마이봄샘 탐침(meibomian gland probing)을 포함한다. 약리학적 방법은 본원에 기술된 방법 이전에는 사용된 적이 없다.
안검 위생은 MGD의 주요 치료로 간주되며 세 가지 요소로 구성된다: 1) 열 적용, 2) 안검의 기계적 마사지 및 3) 안검 세정. 안검 온열요법 절차는 병리학적으로 변경된 마이봄 지질을 용융시켜 마이봄샘 분비를 개선한다. 온열요법은 온찜질 또는 장치에 의해 달성된다. 기계적 안검 위생에는 스크럽 사용, 기계적 발현 및 다양한 용액을 사용한 속눈썹과 안검 마진의 세정을 포함한다. 안검 마진은 임의로 또한 저알레르기성 막대 비누, 묽은 유아 샴푸 또는 상업용 안검 스크럽을 사용하여 세정된다. 마이봄샘의 물리적 발현은 진료실에서 수행되거나 가정에서 환자에 의해 수행된다. 기술은 안구에 대한 안검의 부드러운 마사지에서부터 서로에 대해 또는 안쪽 안검 표면 상의 강체와 바깥쪽 안검 표면 상의 손가락, 엄지 또는 강체(예컨대 유리 막대, 면봉, 또는 금속 패들) 사이에서의 안검의 강력한 압착까지 다양하다. 안쪽 안검 표면 상의 강체는 발현 동안 안검을 통해 전달되는 힘으로부터 안구를 보호하고 안정한 저항을 제공하여 샘에 가해지는 힘의 양을 증가시킨다.
안검 온열요법은 온열요법이 지질을 용융하지만, 각화된 물질의 움직임을 다루지 않기 때문에 제한된다. 또한, 안검 온열요법은 각막 왜곡으로 인한 일시적인 시력 저하를 유발한다. 기계적 안검 위생은 또한 폐색을 제거하기 위해 필요한 힘이 상당하여 환자에게 상당한 통증을 초래할 수 있기 때문에 제한된다. 기계적 안검 위생의 효과는 절차 동안 연관된 통증을 견딜 수 있는 환자의 능력에 의해 제한된다. MGD에 대한 다른 치료는 제한된다.
마이봄샘 발현에 의한 마이봄샘 폐색의 물리적 개방은 마이봄샘 분비 및 건성안 증상을 개선하기 위해 허용 가능한 방법이다. 또한 마이봄샘 관의 탐침이 폐색된 관을 개방하기 위해 사용되었다. 그러나 이러한 두 방법인 발현 및 탐침은 절차에 의해 유발된 통증, 샘 및 관 구조에 대한 가능한 물리적 손상 및 수일 및 수주로 추정되는 이들의 단명 효과에 의해 제한된다. 따라서, 마이봄샘 및 관에 해를 야기하지 않으며, 빈번한 내원에 대한 의존성을 감소시키고 마이봄의 분비를 개선할 것인 환자의 편안함을 개선하는 방법이 필요하다.
발명의 명칭이 "마이봄샘 기능장애의 치료를 위한 조성물 및 방법"인 미국 특허 제9,463,201호는 안과적으로 허용 가능한 담체 중에 치료적 유효량의 적어도 하나의 각질용해제의 국소 투여를 포함하는 마이봄샘 기능장애의 치료 방법을 기술하고 있다. 이 특허는 이황화셀레늄(SeS2)과 같은 무기 셀레늄(Se) 화합물 또는 엡셀렌(2-페닐-1,2-벤조셀레나졸-3-온)과 같은 유기셀레늄 화합물인 각질용해제를 포함한다. 이 제제는 MGD의 기저 원인을 치료할 것이지만, MGD에 대한 DEWS 보고서에서 기술된 바의 "추가" 염증성 질환은 치료하지 않는다.
MGD의 병인에서 염증의 역할은 논란의 여지가 있다. 용어 후방 안검염 및 MGD는 동의어가 아니다. 후방 안검염은 후방 안검 마진의 염증성 병태를 기술하며 다양한 원인이 있고, 그 중 MGD는 하나의 가능한 원인일 수 있다(Nichols et al 2011). 이의 초기 단계에서, MGD는 후방 안검염의 특징적인 임상 징후와 연관되어 있지 않다. MGD가 진행됨에 따라, MGD 관련 후방 안검염이 존재한다고 말한다. MGD 관련 후방 안검염은 마이봄샘 및 마이봄샘 오리피스에 영향을 미친다. MGD 관련 후방 안검염은 플로라 변화, 에스테라아제 및 리파아제 방출, 지질 변화, 및 안검 염증을 특징으로 한다. 마이봄샘 상피의 각화항진(샘 내벽의 두꺼워짐)은 폐색 및 마이봄샘 분비의 품질의 감소로 이어질 수 있고, MGD 관련 후방 안검염의 원인이 될 수 있다. MGD 관련 후방 안검염의 진단은 발현된 분비물의 변경된 품질을 나타내고/내거나 샘 기능의 손실(발현력 감소 또는 부재)에 의한 마이봄샘 발현을 포함한다. 마이봄샘 질환에 대한 TFOS 보고서에는 전방 안검염 및 악화된 염증성 안구 표면 질환이 국소, 안구 스테로이드에 의해 관리된 MGD에 대한 "추가" 질환임을 특별히 언급한다(Nichols et al 2011). 이들 "추가" 병태는 초기 내지 말기 MGD의 다양한 수준의 중증도에 존재할 수 있기 때문에, MGD의 주요 비염증성 병태생리학 및 이들 동반이환 병태와 연관된 염증 둘 모두를 표적화할 수 있는 치료 및/또는 치료의 조합이 필요하다.
MGD 관련 염증성 안질환은 안검염 관련 MGD와 상이한 메커니즘을 포함할 수 있다. MGD 관련 염증성 안질환은 염증이 생긴 조직에 대한 T 림프구의 활성화 및 이동을 수반하는 염증 캐스케이드를 특징으로 한다. T 림프구 침윤은 눈물샘 자극 및 사이토카인의 상향조절을 초래할 수 있다. MGD 관련 염증성 안질환에 수반될 수 있는 예시적인 사이토카인은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 인터류킨-1, 인터류킨-4, 인터류킨-6, 인터류킨-8, 인터페론 감마, 대식세포 염증 단백질 1 알파, 및 종양 괴사 인자 알파를 포함한다. 미토겐 활성화된 단백질 키나아제(MAPK: mitogen activated protein kinase) 경로를 포함하는 키나아제 경로는 또한 염증 캐스케이드에서 활성화된다. 염증 과정은 뮤신 생성 배상 세포(goblet cell)의 손실 및 안구 표면의 파괴를 초래하고, 이는 추가의 손상으로 이어질 수 있다.
건성각결막염(KCS: keratoconjunctivitis sicca)으로도 알려진 건성안 증후군은, 그의 초기 원인으로부터 점차적으로 단절되는 자가 지속성 질환으로 간주된다. 건성안 증후군은 안구 표면 및 안구주위 조직에서 염증과 연관이 있다. 염증은 결막 및 눈물샘을 포함하는 염증 조직에 대한 T 림프구의 활성화 및 이동을 특징으로 한다. 염증성 사이토카인, 케모카인, 및 매트릭스 메탈로프로테이나아제는 또한 증가되는 것으로 확인되었다.
건성안 질환의 동물 모델이 확립되고 검토되었다(Barabino, et al, (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004, 45:1641-1646)). 문헌[Barabino, et al,(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005, 46:2766-2771)]에는 정상 마우스를 제어된 환경 챔버에서 저습도 환경에 노출시키는 것이 눈물 분비, 배상 세포 밀도, 및 건성안 관련 안구 표면 징후의 획득에서 유의한 변경으로 이어지는 모델을 기술하고 있다. 그러나 어떠한 단일 동물 모델도 건성안 발병에 기여하는 면역, 내분비, 뉴런 및 환경 인자에 대하여 충분히 설명하지 못한다.
항염증제는 건성안 증후군을 포함하는 안구 표면 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 코르티코스테로이드는 건성안 질환에서 효과적인 항염증 요법이다. 예를 들어, 건성안 및 지연된 눈물 청소율을 갖는 64명의 환자의 4주, 이중맹검, 무작위 연구에서, 로테프레드놀 에타보네이트 0.5% 안과용 현탁액(로테맥스[바슈 앤드 롬(Bausch and Lomb), 뉴욕주 로체스터 소재]), QID는 일부 징후 및 증상의 개선에 있어 그의 비히클보다 더 효과적인 것으로 밝혀졌다(Pflugfelder et al, Am J Ophthalmol (2004); 138:444-57). 건성안 질환에 대한 TFOS 2007 보고서는 "미국 연방 규정에서, "등급 표지"를 받은 안구 코르티코스테로이드는 "...부종 및 염증의 바람직한 감소를 얻기 위하여 스테로이드 사용의 고유한 위험이 허용되는 경우, 눈꺼풀 및 안구 결막, 각막 및 전안부의 스테로이드 반응성 염증 병태, 예컨대, 알레르기성 결막염, 주사성 좌창, 표층 점상 각막염(superficial punctate keratitis), 대상포진 각막염(herpes zoster keratitis), 홍채염(iritis), 모양체염(cyclitis), 선택된 전염성 결막염"의 치료를 위해 지시된다. 일부 경우에, KCS는 스테로이드 반응성 염증 병태의 이러한 목록에 포함된다(Therapy Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop, 2007. Management and Therapy of Dry Eye Disease: Report of the Management and Therapy Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop(2007). 2007;5: 163-178)". US FDA는 이러한 결론에 동의하지 않지만, 단기 코스의 스테로이드, 특히 로테맥스(Lotemax)는 건성안 질환과 연관된 염증을 치료하기 위해 일반적으로 사용될 수 있다.
기타 항염증제는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)을 포함한다. NSAID는 아라키돈산으로부터의 프로스타글란딘 및 트롬복산의 합성에 관여하는 효소인 시클로옥시게나아제-1(COX-1) 및 시클로옥시게나아제-2(COX-2)를 포함하는 시클로옥시게나아제의 활성을 억제한다. 프로스타글란딘 및 트롬복산 신호전달은 염증 및 면역 조절에 관여한다. 일부 경우에, NSAID는 안구 표면에서 염증을 치료함으로써 건성안 질환을 치료하는데 사용된다.
건성안의 치료는 또한 눈물 액 및 뮤신 생성을 향상시키는 제제를 통해 달성된다. 예를 들어, P2Y2 수용체의 작용제는 눈물 액 및 뮤신 분비를 증가시키는 것으로 나타났다. 이 메커니즘은 세포 내 칼슘을 상승시키고 정단 막(apical membrane)에서 클로라이드 채널을 개방하는 P2Y2 신호전달을 수반하는 것으로 생각된다. P2Y2 수용체는 푸린성 수용체의 패밀리에 속하고, 이는 각각 푸린 뉴클레오시드와 푸린 및 피리미딘 뉴클레오티드에 의한 이들의 고유의 작용에 기초하여 P1 수용체 및 P2 수용체로 분류되었다. P2 수용체는 생리학적으로 하기의 두 유형으로 더 구별된다: P2X 수용체 및 P2Y 수용체. P2Y 수용체는 혈소판 응집, 면역, 지질 대사, 및 골 활성을 포함하는 다이버(diver) 신호전달에 관여한다. 몇몇 연구는 또한 망막, 모양체, 및 수정체를 포함하는 안구 조직에서 P2X 및 P2Y 수용체의 존재를 입증하였다. 이들 연구는 P2Y2 수용체가 안구 표면에 위치한 푸린성 수용체의 주요 하위유형인 것으로 보인다는 것을 나타낸다. P2Y2 수용체는 또한 히말라야 원숭이(rhesus macaque)의 결막 상피 배상 및 장액 세포 및 마이봄샘 세엽 및 도관 상피 세포에서 안구 조직에 위치한 것으로 입증되었다.
(S)-3-(4-((4- 카르바모일피페리딘 -1-카르보닐) 옥시 )페닐)-2-((S)-4- 메틸 -2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)프로판산
(S)-3-(4-((4-카르바모일피페리딘-1-카르보닐)옥시)페닐)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)프로판산은 C31H40N4O8의 분자식 및 596.7의 분자량을 갖는다. 구조식은 하기이다:
(S)-3-(4-((4-카르바모일피페리딘-1-카르보닐)옥시)페닐)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)프로판산은 뮤린 DS 모델에서 건성 안의 객관적 징후의 개선을 입증한 강력한 인테그린 a4 길항제(Ravensberg et al, Allergy (2006) 61, 1097-1103)이다. 강력한 인테그린 α4 길항제는 아마도 항원 제시 세포의 배출 림프절로의 이동을 방지함으로써 안구 표면 수준에서 국소적으로 작용하고 결과적으로 건성 안의 면역주기를 중단시키는 것으로 밝혀졌다(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (2015) 56(10), 5888-5895).
마이봄샘 기능장애의 비염증성 각질용해 차단 성분 및 수분 결핍형을 포함하는 염증 연관된 건성안 질환을 동시에 해결하는 화합물(예컨대, 각질용해 컨쥬게이트 및/또는 이중 작용제)이 본원에 기술된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 (예컨대, 숙련된 전문의 또는 의사에 의한) 급성 요법 또는 (예컨대, 환자의 손으로, 또는 대안적으로 숙련된 전문의 또는 의사에 의한) 만성 요법으로서 유용하다. 본원에서 제공된 화합물은 일부 실시양태에서, (예컨대, 실시예에 기술된 바와 같이) 본원에 기술된 검정 및 방법을 사용하여 시험된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 제제의 대사작용으로부터 수득된 1차 대사물질이 건성안 질환의 각질용해 및 염증 성분 둘 모두에 대하여 작동하기 때문에 당해 분야에서 상당한 진전을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이 본원에 제공된다:
식 중:
R1은 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 임의로 치환되며;
R2는 치환되거나 비치환된 알킬이고;
R4는 -La-R4x이며, 여기서 La는 결합, 알킬렌, 또는 헤테로알킬렌이고, R4x는 부재, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
RQ는 -L'-D이고, 여기서:
D는 각질용해제 (예컨대, 또는 이의 라디칼)이며;
L'는 (예컨대, 가수분해가능한) 링커이다.
일부 실시양태에서, La는 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, La는 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, R4x는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R4x는 치환되거나 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 임의로 치환된 알킬-아릴이다. 일부 실시양태에서, La는 알킬이고 R4x는 치환되거나 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, La는 알킬 이고 R4x는 치환되거나 비치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, La는 알킬이고 R4x는 치환된 아릴(예컨대, 치환된 헤테로알킬로 치환됨, 임의로 치환된(예컨대, N-결합된) 헤테로시클로알킬로 치환됨)이다. 일부 실시양태에서, La는 알킬이고 R4x는 치환된 아릴이며, 아릴은 포름아미딜로 더 치환된 N-결합된 헤테로시클로알킬로 더 치환된 헤테로알킬로 치환된다.
일부 실시양태에서 하기 화학식 (I-A)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이 본원에 제공된다:
식 중:
R1은 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 임의로 치환되며;
R2는 치환되거나 비치환된 알킬이고;
각각의 R3는 할로겐, -CN, -NO2, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 아민, 아미드, 에스테르, 카르복실산으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0-5이고;
RQ는 -L'-D이며, 여기서:
D는 각질용해제이고;
L'는 (예컨대, 가수분해 가능한) 링커이다.
일부 실시양태에서, L'는 하나 이상의 링커기를 포함하고, 여기서 각각의 링커기는 결합, -O-, -S-, 알킬(알킬레닐), 헤테로알킬(헤테로알킬레닐), 디설피드, 에스테르 및 카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각질용해제는 하나 이상의 기(예컨대, 각질용해기)를 포함하며, 각각의 기(예컨대, 각질용해기)는 티올, 디설피드, 셀레늄 (예컨대, 셀레니드, 디셀레니드), 및 카르복실산으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서 하기 화학식 (I-B)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이 본원에 제공된다:
식 중:
R1은 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 임의로 치환되며;
R2는 치환되거나 비치환된 알킬이고;
각각의 R3는 할로겐, -CN, -NO2, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 아민, 아미드, 에스테르, 카르복실산, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0-5이고;
Y는 O 또는 S이며;
RN은 적어도 하나의 옥소로 치환된 알킬 또는 적어도 하나의 옥소로 치환된 헤테로알킬이고, 알킬 또는 헤테로알킬은 임의로 더 치환된다.
일부 실시양태에서 하기 화학식 (I-C)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이 본원에 제공된다:
식 중
R1은 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 임의로 치환되며;
R2는 치환되거나 비치환된 알킬이고;
각각의 R3는 할로겐, -CN, -NO2, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 아민, 아미드, 에스테르, 카르복실산으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0-5이고;
RN은 적어도 하나의 옥소로 치환된 알킬 또는 적어도 하나의 옥소로 치환된 헤테로알킬이며, 알킬 또는 헤테로알킬은 임의로 더 치환된다.
일부 실시양태에서, (예컨대, RN의) 알킬 또는 헤테로알킬은 하나 이상의 치환기로 치환되고, 각각의 치환기는 알킬, 헤테로알킬, 히드록실, 티올, 티오에테르, 디설피드, 셀레노, 셀레놀, 셀레니드, 디셀레니드, 설폰, 아미드, 할로, 옥소, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 (예컨대, 알킬, 헤테로알킬, 히드록실, 티올, 티오에테르, 디설피드, 셀레놀, 셀레니드, 디셀레니드, 설폰, 아미드, 할로 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로) 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RN은 하기이다:
식 중:
Q는 -O- 또는 결합이고;
R12는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 또는 할로알킬이며;
R13은 알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, (예컨대, R13의) 알킬 또는 헤테로알킬은 하나 이상의 치환기로 치환되며, 각각의 치환기는 알킬, 헤테로알킬, 히드록실, 티올, 티오에테르, 디설피드, 셀레노, 셀레놀, 셀레니드, 디셀레니드, 설폰, 아미드, 에스테르, 카르복실산, 할로, 옥소, 헤테로시클릴, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로시클릴, 및 시클로알킬은 (예컨대, 알킬, 헤테로알킬, 히드록실, 티올, 티오에테르, 디설피드, 셀레놀, 설폰, 아미드, 에스테르 할로 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로) 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 알킬로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 이소부틸이다.
일부 실시양태에서, R3는 치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3는 치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3는 치환된 헤테로알킬이고, 임의로 치환된(예컨대, N-결합된) 헤테로시클로알킬로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3는 치환된 헤테로알킬이고, 포름아미딜로 치환된 N-결합된 헤테로시클로알킬로 치환된다.
일부 실시양태에서 하기 화학식 (I-D)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이 본원에 제공된다:
,
식 중:
R'는 치환된 알킬(예컨대, 적어도 하나의 옥소로 치환됨) 또는 치환되거나 비치환된 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 치환된 알킬이고, 알킬은 치환된 알콕시로 치환된다. 일부 실시양태에서, R'는 치환된 알킬이고, 알킬은 치환된 알콕시로 치환되며, 알콕시는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 각각의 치환기는 옥소, 히드록시, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 티올, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 아세트아미딜, 치환된 불포화 시클로알킬(예컨대, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨), 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R'는 치환된 알킬이고, 알킬은 치환된 알콕시로 치환되며, 알콕시는 하나 이상의 치환기로 더 치환된 C1-C6 알콕시로 치환되며, 각각의 치환기는 옥소, 히드록시, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시(예컨대, 히드록실로 임의로 치환됨), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R'는 치환된 알킬이고, 알킬은 치환된 알콕시로 치환되며, 알콕시는 옥소, 히드록시, C1-C4 알콕시, 및/또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환된 C1-C4 알콕시로 더 치환된 C1-C6 알콕시로 치환된다. 일부 실시양태에서, R'는 치환된 알킬이고, 알킬은 치환된 알콕시로 치환되며, 알콕시는 하나 이상의 메틸로 치환된 1,3-디옥산으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R'는 치환된 알킬이고, 알킬은 치환된 알콕시로 치환되며, 알콕시는 히드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬-아실로 더 치환된 C1-C6 알콕시로 치환된다.
일부 실시양태에서, R'는 치환된 알킬이고, 알킬은 치환된 알콕시로 치환되며, 알콕시는 치환된 불포화 시클로알킬(예컨대, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨)로 치환된다.
일부 실시양태에서, R'는 치환된 알킬이고, 알킬은 치환된 알콕시로 치환되며, 알콕시는 헤테로시클로알킬(예컨대, 디티올라닐 또는 디티올라닐 옥시드)로 치환된다. 일부 실시양태에서, R'는 치환된 알킬이고, 알킬은 치환된 알콕시로 치환되며, 알콕시는 디티올라닐 또는 디티올라닐 옥시드로 치환된다.
일부 실시양태에서, R'는 치환된 알킬이고, 알킬은 치환된 알콕시로 치환되며, 치환된 알콕시는 옥소 및 하나 이상의 다른 치환기로 치환되고, 각각의 다른 치환기는 임의로 치환된 C1-C6 알콕시(예컨대, 하나 이상의 치환기로 치환되고, 각각의 치환기는 옥소, 히드록시, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시(예컨대, 옥소, 히드록시, C1-C4 알콕시, 및/또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, 하나 이상의 메틸로 치환된 1,3-디옥산), 히드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알킬-아실(예컨대, 아실은 히드록시로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 히드록시, 티올, 헤테로시클로알킬(예컨대, 디티올라닐 또는 디티올라닐 옥시드), 아세트아미드, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, C1-C6 알콕시는 하나 이상의 치환기로 치환되며, 각각의 치환기는 옥소, 히드록시, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시(예컨대, 옥소, 히드록시, C1-C4 알콕시, 및/또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, 하나 이상의 메틸로 치환된 1,3-디옥산), 히드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알킬-아실(예컨대, 아실은 히드록시로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 디티올라닐 또는 디티올라닐 옥시드이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 하나 이상의 -C-O-C-를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 하나 이상의 에스테르, 하나 이상의 카르보네이트, 하나 이상의 아미드, 및/또는 하나 이상의 디설피드를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 하나의 카르보네이트를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 에스테르를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 하나의 에스테르를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 하나의 에스테르 및 하나의 카르보네이트를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 에스테르 및 1개의 아미드를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 하나의 에스테르 및 하나의 아미드를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 아미드를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 디설피드를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 (예컨대, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬 사슬 내에) 1 또는 2개의 디설피드 및 1개의 에스테르를 포함하는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 치환된(예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이고, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 아세트아미드, 히드록시, 헤테로시클로알킬, 티올, 티오알킬, 아미노, 및 카르복실산으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R'는 치환된 (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이고, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 치환된 C1-C6 알킬로 치환되며, C1-C6 알킬은 하나 이상의 다른 치환기로 임의로 더 치환되는 헤테로알킬로 치환되며, 각각의 다른 치환기는 히드록시, 카르복실산, 임의로 치환된 N-치환된 피롤리디닐(예컨대, 카르복실산으로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R'는 치환된(예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이며, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 아세트아미드 및 카르복실산으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R'는 치환된(예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이고, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 헤테로시클로알킬로 치환된다. 일부 실시양태에서, R'는 치환된(예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이며, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 1,2-디티올란, 1,2-디티올란 옥시드, 임의로 치환된 디옥산(예컨대, 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환됨), (예컨대, N-치환된) 피롤리딘 (예컨대, (예컨대, 옥소, 티올, 및 C1-C3 알킬로 더 치환된) 알킬로 치환됨), 또는 치환된(예컨대, N-결합된) 피롤리딘(예컨대, 카르복실산으로 치환됨)으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R'는 치환된 분지형 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R'는 하기이다:
일부 실시양태에서, R'는 하기이다:
일부 실시양태에서, R'는 하기이다:
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이 본원에서 제공된다:
식 중:
L은 결합, -O(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)z-이며;
각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 R8 및 R9은 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
z는 1-6이며;
R은 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬, 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, (예컨대, 옥소 및 티올로 더 치환된) 알킬로 (N-)치환됨)이다.
일부 실시양태에서, L은 결합이다. 일부 실시양태에서, L은 -(C=O)(OCR8R9)z-이다. 일부 실시양태에서, L은 -O(C=O)(OCR8R9)z-이다. 일부 실시양태에서, z는 1-3이다. 일부 실시양태에서, z는 1이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H 또는 C1-C3-알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8은 H이고 각각의 R9은 C1-C3-알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8은 H이고 각각의 R9은 CH3이다. 일부 실시양태에서, R8 및 R9은 H이다.
일부 실시양태에서, L은 -(C=O)OCH(CH3)-이다.
일부 실시양태에서, L은 -O(C=O)OCH(CH3)-이다.
일부 실시양태에서, R은 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬이고, (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (알킬) 치환기는 히드록시, 임의로 치환된 알콕시(예컨대, 옥소 및 히드록시 또는 옥소 및 C1-C3 알콕시로 임의로 치환됨), 옥소, 임의로 치환된 알킬(예컨대, 옥소, C1-C4 알킬, 및/또는 히드록시로 임의로 더 치환된 알콕시로 임의로 치환됨), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, 임의로 치환된 디옥산(예컨대, 메틸로 임의로 치환된 1,3 디옥사닐), 디티올라닐, 또는 디티올라닐 옥시드), 히드록시알킬, 티올, 아세트아미드, 치환된 불포화 시클로알킬(예컨대, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨), 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R은 하기이다:
일부 실시양태에서, R은 하기이다:
일부 실시양태에서, R은 치환된(예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이고, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 히드록시, C1-C6 알콕시, 티오알킬, 아미노, 카르복실산, C1-C6 알킬, 아세트아미드, 티올, 옥소, 및 임의로 치환된(예컨대, N-결합된) 헤테로시클로알킬(예컨대, 카르복실산으로 임의로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R은 하기이다:
일부 실시양태에서, R은 하기이다:
또는
일부 실시양태에서, R은 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, (예컨대, 옥소 및 티올로 더 치환된) 알킬로 N-치환됨)이다.
일부 실시양태에서, R은 하기이다:
일부 실시양태에서, R은 비치환된 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 t-부틸)이다. 일부 실시양태에서, L은 -O(C=O)OCH(CH3)-이고 R은 비치환된 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 t-부틸)이다.
일부 실시양태에서, R은 하기이다:
일부 실시양태에서, R은 하기이다:
일부 실시양태에서, R은 화합물 1에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 2에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 3에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 4에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 5에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 6에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 7에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 8에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 9에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 10에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 11에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 11A에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 12에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 12A에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 13에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 13A에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 14에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 15에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 16에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 17에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 18에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 19에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 20에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 24에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 25에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 26에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 27에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 28에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 29에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 30에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 31에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 32에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 33에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 34에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 35에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 36에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 37에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 38에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 39에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 40에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 41에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 42에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 46에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 47에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 48에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 49에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 60에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 61에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 62에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 63에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 64에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 65에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 66에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 67에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 68에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 69에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, R은 화합물 70에서 인용된 라디칼이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 이외의 것이다:
.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이 본원에서 제공된다:
식 중:
L은 결합, -O(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)z-이며;
각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 R8 및 R9은 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
z는 1-6이며;
Rx는 하기이다:
,
R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 -H 또는 -SR1c이고;
각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬(예컨대, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬(예컨대, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이며;
각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 R2a 및 R2b, R2c 및 R2d, 또는 R2e 및 R2f 중 임의의 하나는 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
m은 1-10의 정수이며;
n 및 o는 각기 독립적으로 0-3의 정수이다.
일부 실시양태에서, o는 0이다.
일부 실시양태에서, o는 0이고, Rx는 하기이다:
.
일부 실시양태에서, o는 0이고 n은 1이다.
일부 실시양태에서, o는 0이고, n은 1이며, Rx는 하기이다:
.
일부 실시양태에서, m은 3-5의 정수이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 H이다.
일부 실시양태에서, Rx는 하기이다:
,
식 중:
R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 -H 또는 -SR1c이고;
각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬(예컨대, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬(예컨대, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이다.
일부 실시양태에서, R1a는 -H 또는 -SR1c이고 R1b는 -SR1c이거나, 또는 R1a는 -SR1c이고 R1b는 -H 또는 -SR1c이다. 일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각각 -SR1c이다.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 라디칼(예컨대, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)을 포함한다.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 라디칼이며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 (티올) 라디칼을 포함하고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (티올) 라디칼은 티오글리콜산(TGA)의 (티올) 라디칼, 티오락트산(TLac)의 (티올) 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 (티올) 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 (티올) 라디칼, 시스테인(Cys)의 (티올) 라디칼, 글루타티온(GSH)의 (티올) 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 (티올) 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 (티올) 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 티올 라디칼이며, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 티올 라디칼은 티오글리콜산(TGA)의 티올 라디칼, 티오락트산(TLac)의 티올 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 티올 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 티올 라디칼, 시스테인(Cys)의 티올 라디칼, 글루타티온(GSH)의 티올 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 티올 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 티올 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각질용해제의 (예컨대, 티올) 라디칼은 하나 이상의 각질용해기의 (예컨대, 티올) 라디칼을 포함하고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (예컨대, 티올) 라디칼은 [Lac-Lac]·, [Lac-NAC]·, [Cys-Cys]·, [diHLip-NAC-NAC]·, [diHLip-NAC]·, [diHLip-Cap-Cap]·, [diHLip-Cap]·, [diHLip-Cys-Cys]·, [diHLip-Cys]·, [diHLip-Lipox-Lipox]·, 및 [diHLip-Lipox]·로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
달리 명시하지 않는 한, 라디칼(또는 ·)은 홀 전자(unpaired electron)를 갖는 분자이다. 일부 실시양태에서, 라디칼은 헤테로원자의 라디칼(예컨대, -O· -N· 또는 -S·)이다. 일부 실시양태에서, 라디칼(예컨대, 홀 전자를 갖는 분자)은 또 다른 분자의 또 다른 홀 전자와 쌍을 이루어 짝지은 전자(paired electron)를 형성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 각질용해제의 라디칼은 본원에 제공된 임의의 화합물과 쌍을 이룬다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 각질 용해제의 제1 라디칼은 본원에 제공된 각질 용해제의 제2 라디칼과 쌍을 이룬다.
일부 실시양태에서, 각질 용해기의 티올 라디칼은 분자의 나머지에 대한 R1a 및/또는 R1b의 결합 지점이다. 일부 실시양태에서, R1a 및/또는 R1b는 분자의 나머지 에 결합하여 디설피드 결합을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 -H 또는 하기이다:
또는 .
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 동일하다. 일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 상이하다.
일부 실시양태에서, Rx는 하기이다:
,
식 중:
각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬(예컨대, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬(예컨대, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬 또는 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬이며, 치환된 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬이며, 치환된 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R1a, R1b, 및 각각의 R1c는 각기 독립적으로 카르복실산 또는 에스테르인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1a, R1b, 및 각각의 R1c는 각기 독립적으로 카르복실산(예컨대, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1a는 카르복실산(예컨대, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1b는 카르복실산(예컨대, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 카르복실산(예컨대, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1a, R1b, 및 각각의 R1c는 각기 독립적으로 에스테르 (예컨대, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1a는 에스테르 (예컨대, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1b는 에스테르 (예컨대, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 에스테르 (예컨대, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다.
일부 실시양태에서, R1a, R1b, 및/또는 R1c의 -(C=O)OH는 임의로 에스테르화된 (예컨대, -(C=O)OH 또는 -(C=O)O-C1-C4알킬)이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (Ic)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이 본원에서 제공된다:
식 중:
L은 결합, -O(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)z-이며;
각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 R8 및 R9은 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
z는 1-6이며;
Ry는 하기이다:
,
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 치환되거나 비치환된 알킬이며;
p는 1-10의 정수이고;
q는 1-3의 정수이다.
일부 실시양태에서, q는 1이다.
일부 실시양태에서, p는 3-5의 정수이다. 일부 실시양태에서, p는 4이다. 일부 실시양태에서, q는 1이고 p는 4이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 H이다.
일부 실시양태에서, Ry는 하기이다:
.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (Id)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이 본원에서 제공된다:
식 중:
L은 결합, -O(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)z-이며;
각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 R8 및 R9은 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
z는 1-6이며;
Rz는 하기이다:
,
R5는 -SR1c이며;
R1c는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬(예컨대, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬(예컨대, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이고;
R6 및 R7은 각기 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로알킬이며;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 2개의 R10 및 R11은 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
s는 1-10의 정수이다.
일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각기 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 옥소로 임의로 치환된 C1-C3 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7 은 각기 독립적으로 H 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각기 독립적으로 H 또는 -(C=O)CH3이다. 일부 실시양태에서, R6는 H 이고 R7은 H 또는 -(C=O)CH3이다 일부 실시양태에서, R6는 H이고 R7은 -(C=O)CH3이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 H이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R10 및 R11은 H이다.
일부 실시양태에서, s는 1-3이다. 일부 실시양태에서, s는 1이다. 일부 실시양태에서, s는 1이고 R10 및 R11은 H이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 각질용해기의 라디칼(예컨대, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)을 포함한다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 각질용해기의 라디칼이고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 각질용해기의 (티올) 라디칼을 포함하고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (티올) 라디칼은 티오글리콜산(TGA)의 (티올) 라디칼, 티오락트산(TLac)의 (티올) 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 (티올) 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 (티올) 라디칼, 시스테인(Cys)의 (티올) 라디칼, 글루타티온(GSH)의 (티올) 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 (티올) 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 (티올) 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 각질용해기의 티올 라디칼이고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 티올 라디칼은 티오글리콜산(TGA)의 티올 라디칼, 티오락트산(TLac)의 티올 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 티올 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 티올 라디칼, 시스테인(Cys)의 티올 라디칼, 글루타티온(GSH)의 티올 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 티올 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 티올 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각질용해제의 (예컨대, 티올) 라디칼은 하나 이상의 각질용해기의 (예컨대, 티올) 라디칼을 포함하고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (예컨대, 티올) 라디칼은 [Lac-Lac]·, [Lac-NAC]·, [Cys-Cys]·, [diHLip-NAC-NAC]·, [diHLip-NAC]·, [diHLip-Cap-Cap]·, [diHLip-Cap]·, [diHLip-Cys-Cys]·, [diHLip-Cys]·, [diHLip-Lipox-Lipox]·, 및 [diHLip-Lipox]·로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각질용해기의 티올 라디칼은 분자의 나머지에 대한 R5의 결합 지점이다. 일부 실시양태에서, R5는 분자의 나머지에 결합하여 디설피드 결합을 형성한다.
일부 실시양태에서, R5는 하기이다:
또는 .
일부 실시양태에서, Rz는 하기이다:
.
일부 실시양태에서, R7은 H 또는 -(C=O)CH3이다. 일부 실시양태에서, R7은 H이다. 일부 실시양태에서,R7은 -(C=O)CH3이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬 또는 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬이며, 치환된 알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬이며, 치환된 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R5 및 각각의 R1c는 각기 독립적으로 카르복실산 또는 에스테르인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R5 및 각각의 R1c는 각기 독립적으로 카르복실산(예컨대, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R5 및 각각의 R1c는 각기 독립적으로 에스테르 (예컨대, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다.
일부 실시양태에서, R5 및/또는 R1c의 -(C=O)OH는 임의로 에스테르화된다(예컨대, -(C=O)OH 또는 -(C=O)O-C1-C4알킬). 일부 실시양태에서, C1-C4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 t-부틸이다.
일부 실시양태에서, 표 1에 제공된 구조를 갖는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 화합물 또는 입체 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이 본원에 제공된다:
식 중:
R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 -H 또는 -SR1c이며, R1a 및 R1b 중 하나 또는 둘 모두는 -SR1c이고;
각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬(예컨대, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬(예컨대, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이며;
각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 2개의 R2a 및 R2b, R2c 및 R2d, 또는 R2e 및 R2f는 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
R3는 H이거나 치환되거나 비치환된 알킬이며;
m은 1-10의 정수이고;
n 및 o는 각기 독립적으로 0-3의 정수이다.
일부 실시양태에서, o는 0이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIa)의 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, o는 0이고 n은 1이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIb)의 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, m은 3-5의 정수이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 H이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIc)의 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이다:
,
식 중:
R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 -H 또는 -SR1c이고;
각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬(예컨대, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬(예컨대, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이며;
R3는 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1a는 -H 또는 -SR1c이고 R1b는 -SR1c이거나, 또는 R1a는 -SR1c이고 R1b는 -H 또는 -SR1c이다. 일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 -SR1c이다.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 라디칼(예컨대, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)을 포함한다.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 라디칼이고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 (티올) 라디칼을 포함하고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (티올) 라디칼은 티오글리콜산(TGA)의 (티올) 라디칼, 티오락트산(TLac)의 (티올) 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 (티올) 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 (티올) 라디칼, 시스테인(Cys)의 (티올) 라디칼, 글루타티온(GSH)의 (티올) 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 (티올) 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 (티올) 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 티올 라디칼이고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 티올 라디칼은 티오글리콜산(TGA)의 티올 라디칼, 티오락트산(TLac)의 티올 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 티올 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 티올 라디칼, 시스테인(Cys)의 티올 라디칼, 글루타티온(GSH)의 티올 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 티올 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 티올 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각질용해제의 (예컨대, 티올) 라디칼은 하나 이상의 각질용해기의 (예컨대, 티올) 라디칼을 포함하고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (예컨대, 티올) 라디칼은 [Lac-Lac]·, [Lac-NAC]·, [Cys-Cys]·, [diHLip-NAC-NAC]·, [diHLip-NAC]·, [diHLip-Cap-Cap]·, [diHLip-Cap]·, [diHLip-Cys-Cys]·, [diHLip-Cys]·, [diHLip-Lipox-Lipox]·, 및 [diHLip-Lipox]·로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각질용해기의 티올 라디칼은 분자의 나머지에 대한 R1a 및/또는 R1b 의 결합 지점이다. 일부 실시양태에서, R1a 및/또는 R1b는 분자의 나머지에 결합하여 디설피드 결합을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 -H 또는 하기이다:
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 동일하다. 일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 상이하다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IId)의 구조를 갖거나 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이다:
,
식 중:
각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬(예컨대, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬(예컨대, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이며;
R3는 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬 또는 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬이며, 치환된 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬이고, 치환된 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 동일하다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 상이하다.
일부 실시양태에서, R3는 H 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R3는 H이다.
일부 실시양태에서, R1a, R1b, 및 각각의 R1c는 각기 독립적으로 카르복실산 또는 에스테르인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1a, R1b, 및 각각의 R1c는 각기 독립적으로 카르복실산(예컨대, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1a는 카르복실산(예컨대, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1b는 카르복실산(예컨대, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 카르복실산(예컨대, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1a, R1b, 및 각각의 R1c는 각기 독립적으로 에스테르 (예컨대, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1a는 에스테르 (예컨대, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1b는 에스테르 (예컨대, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 에스테르 (예컨대, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다.
일부 실시양태에서, R1a, R1b, 및/또는 R1c의 -(C=O)OH는 임의로 에스테르화된다 (예컨대, -(C=O)OH 또는 -(C=O)O-C1-C4알킬). 일부 실시양태에서, C1-C4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 t-부틸이다.
일부 실시양태에서, 표 2에 제공된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이 본원에 제공된다:
,
식 중,
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 치환되거나 비치환된 알킬이며;
p는 1-10의 정수이고;
q is 1-3의 정수이며;
R3는 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, q는 1이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIIa)의 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, p는 3-5의 정수이다. 일부 실시양태에서, p는 4이다. 일부 실시양태에서, q는 1이고 p는 4이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 H이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIIb)의 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIIc)의 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, R3는 H 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R3는 H이다.
일부 실시양태에서, 티올라닐 옥시드 고리 구조는 하나 이상의 치환기(예컨대, 각각의 치환기는 할로겐 또는 비치환되거나 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIId)의 구조를 갖는다:
.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 제공되는 ""의 각각의 설명은 하기의 구체적이고 명백한 설명을 포함한다:
.
일부 실시양태에서, 표 3에 제공된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III) 중 어느 하나의 화합물(예컨대, 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 또는 표 3) 및 리포산을 포함하는 조성물(예컨대, 조성물의 적어도 50% 이상, 75% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상이 화학식 (III) 중 어느 하나의 화합물(예컨대, 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 또는 표 3)을 포함함)이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (IV)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체)이 본원에 제공된다:
식 중:
R5는 -SR1c이고;
각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬(예컨대, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬(예컨대, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이며;
R6 및 R7은 각기 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로알킬이고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 2개의 R10 및 R11은 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하며;
R3는 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬이고;
s는 1-10의 정수이다.
일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각기 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 옥소로 임의로 치환된 C1-C3 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7 은 각기 독립적으로 H 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각기 독립적으로 H 또는 -(C=O)CH3이다. 일부 실시양태에서, R6는 H 이고 R7은 H 또는 -(C=O)CH3이다 일부 실시양태에서, R6는 H이고 R7은 -(C=O)CH3이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 H이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R10 및 R11은 H이다.
일부 실시양태에서, s는 1-3이다. 일부 실시양태에서, s는 1이다. 일부 실시양태에서, s는 1이고 R10 및 R11은 H이다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 각질용해기의 라디칼(예컨대, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)을 포함한다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 각질용해기의 라디칼이고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 각질용해기의 (티올) 라디칼을 포함하고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (티올) 라디칼은 티오글리콜산(TGA)의 (티올) 라디칼, 티오락트산(TLac)의 (티올) 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 (티올) 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 (티올) 라디칼, 시스테인(Cys)의 (티올) 라디칼, 글루타티온(GSH)의 (티올) 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 (티올) 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 (티올) 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 하나 이상의 각질용해기의 티올 라디칼이고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 티올 라디칼은 티오글리콜산(TGA)의 티올 라디칼, 티오락트산(TLac)의 티올 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 티올 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 티올 라디칼, 시스테인(Cys)의 티올 라디칼, 글루타티온(GSH)의 티올 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 티올 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 티올 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각질용해제의 (예컨대, 티올) 라디칼은 하나 이상의 각질용해기의 (예컨대, 티올) 라디칼을 포함하고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (예컨대, 티올) 라디칼은 [Lac-Lac]·, [Lac-NAC]·, [Cys-Cys]·, [diHLip-NAC-NAC]·, [diHLip-NAC]·, [diHLip-Cap-Cap]·, [diHLip-Cap]·, [diHLip-Cys-Cys]·, [diHLip-Cys]·, [diHLip-Lipox-Lipox]·, 및 [diHLip-Lipox]·로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각질용해기의 티올 라디칼은 분자의 나머지에 대한 R5의 결합 지점이다. 일부 실시양태에서, R5는 분자의 나머지에 결합하여 디설피드 결합을 형성한다.
일부 실시양태에서, R5는 하기이다:
또는 .
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IVa)의 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, R7은 H 또는 -(C=O)CH3이다. 일부 실시양태에서, R7은 H이다. 일부 실시양태에서, R7은 -(C=O)CH3이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬 또는 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬이며, 치환된 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1c는 독립적으로 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬이며, 치환된 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R3는 H 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R3는 H이다.
일부 실시양태에서, R5 및 각각의 R1c는 각기 독립적으로 카르복실산 또는 에스테르인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R5 및 각각의 R1c는 각기 독립적으로 카르복실산(예컨대, -(C=O)OH)인 하나 이상의 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R5 및 각각은 에스테르(예컨대, -(C=O)O-C1-C4알킬)인 하나 이상의 치환기를 포함한다.
일부 실시양태에서, R5 및/또는 R1c의 -(C=O)OH는 임의로 에스테르화된다(예컨대, -(C=O)OH 또는 -(C=O)O-C1-C4알킬). 일부 실시양태에서, C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 t-부틸이다.
본원의 일부 실시양태에서, 표 4에 제공된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본원에 기재된 반응에 사용된 화합물은 상업적으로 구입 가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌 또는 본 개시에 기재된 화합물로부터 출발하여 유기 합성 기술에 따라 제조된다. "상업적으로 구입 가능한 화학 물질"은 아크로스 오가닉스(Acros Organics, 펜실베이니아주 피츠버그 소재), 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical, 위스콘신주 밀워키 소재, 시그마 케미칼 앤 플루카(Sigma Chemical and Fluka) 포함), 아핀 케미칼스 엘티디.(Apin Chemicals Ltd., 영국 밀턴 파크 소재), 아보카도 리서치(Avocado Research, 영국 랭커셔 소재), 비디에이치 인코포레이티드(BDH Inc., 캐나다 토론토 소재), 바이오넷(Bionet, 영국 콘월 소재), 켐서비스 인코포레이티드(Chemservice Inc., 펜실베이니아주 웨스트 체스터 소재), 크레센트 케미칼 코포레이션(Crescent Chemical Co., 뉴욕주 하포그 소재), 이스트맨 오가닉 케미칼스(Eastman Organic Chemicals), 이스트맨 코닥 컴퍼니(Eastman Kodak Company, 뉴욕주 로체스터 소재), 피셔 사이언티픽 코포레이션(Fisher Scientific Co., 펜실베이니아주 피츠버그 소재), 휘손즈 케미칼스(Fisons Chemicals, 영국 레스터셔 소재), 프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific, 유타주 로건 소재), 아이씨엔 바이오메디칼스 인코포레이티드(ICN Biomedicals,Inc., 캘리포니아주 코스타 메사 소재), 키 오가닉스(Key Organics, 영국 콘월 소재), 랭커스터 신쎄시스(Lancaster Synthesis, 뉴햄프셔주 윈덤 소재), 메이브릿지 케미칼 코포레이션 엘티디.(Maybridge Chemical Co. Ltd., 영국 콘월 소재), 파리쉬 케미칼 코포레이션(Parish Chemical Co., 유타주 오렘 소재), 팔츠 앤 바우어 인코포레이션(Pfaltz & Bauer, Inc., 코네티컷주 워터베리 소재), 폴리오가닉스(Polyorganix, 텍사스주 휴스턴 소재), 피어스 케미칼 코포레이션(Pierce Chemical Co., 일리노이주 록퍼드 소재), 리에델 데 하엔 아게(Riedel de Haen AG, 독일 하노버 소재), 스펙트럼 퀄리티 프로덕트, 인코포레이션(Spectrum Quality Product, Inc., 뉴저지주 뉴 브런즈윅 소재), 티씨아이 어메리카(TCI America, 오리건주 포틀랜드 소재), 트랜스 월드 케미칼스, 인코포레이션(Trans World Chemicals, Inc., 메릴랜드주 록빌 소재), 및 와코 케미칼스 유에스에이 인코포레이션(Wako Chemicals USA, Inc., 버지니아주 리피먼드 소재)를 포함하는 표준 상업 공급처로부터 입수된다.
본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 설명하거나 제조를 기술하는 논문에 대한 참조를 제공하는 적절한 참고 서적 및 논문은 예를 들어 문헌 ["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H.0. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif 1972; T.L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 설명하거나 제조를 기술하는 논문에 대한 참조를 제공하는 추가의 적합한 참고 서적 및 논문은 예를 들어 문헌[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-2987 l -1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; 및 "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes]을 포함한다.
특정하고 유사한 반응물은 미국 화학 학회(American Chemical Society)의 케미컬 앱스트랙트 서비스(Chemical Abstract Service)에 의해 제조된 화학물질의 색인을 통해 임의로 식별되고, 이는 대부분의 공공 및 대학 도서관뿐만 아니라 온라인 데이터베이스를 통해서 이용 가능하다(더욱 상세한 내용은 워싱턴 D.C. 소재의 미국 화학 학회에 문의한다). 카탈로그에서 상업적으로 구입 가능할 수 없는 화학 물질은 맞춤형 화학 합성 업체에서 임의로 제조되며, 여기서 많은 표준 화학 물질 공급 업체(예컨대, 상기 열거된 업체)가 맞춤형 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 각질용해 컨쥬게이트의 약학 염의 제조 및 선택을 위한 참조는 문헌[P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I'), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 표 1, 표 2, 표 3, 또는 표 4와 같은 본원의 임의의 구조로 나타낸 화합물이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 예를 들어, 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기술된 바와 같이, 선택된 투여 경로 및 표준 약학 실무를 기반으로 선택된 약학적으로 적합한 또는 허용 가능한 담체(또한 본원에서 약학적으로 적합한 (또는 허용 가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한 (또는 허용 가능한) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한 (또는 허용 가능한) 담체로도 지칭됨)와 조합된다.
일부 실시양태에서 적어도 하나의 각질용해 컨쥬게이트를 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 담체(들)(또는 부형제(들))는 담체가 조성물의 다른 성분들과 상용성이고 조성물의 수용자(즉, 대상)에게 유해하지 않은 경우 허용되거나 적합하다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물(예컨대, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I'), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 표 1, 표 2, 표 3, 또는 표 4와 같은 본원의 임의의 구조로 나타낸 화합물)은 예를 들어 합성 방법의 단계들 중 하나 이상에서 생성된 미반응 중간체 또는 합성 부산물과 같은 다른 유기 소분자를 예를 들어 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
적합한 경구 제형은 예를 들어 정제, 환제, 사쉐(sachet), 또는 경질 또는 연질 젤라틴, 메틸셀룰로오스 또는 소화관에서 용이하게 용해되는 또 다른 적합한 물질의 캡슐을 포함한다. 일부 실시형태에서, 예를 들어, 약학 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 탄산마그네슘 등을 포함하는 적합한 무독성 고체 담체가 사용된다(예컨대, 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)] 참조).
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물(예컨대, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I'), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 표 1, 표 2, 표 3, 또는 표 4와 같은 본원에서 임의의 구조로 나타낸 화합물) 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 안과 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 국소 안과 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 국소 안과 투여는 안검 마진과 같은 눈 안 및/또는 눈 주위 투여이다. 일부 실시양태에서, 국소 안과 투여는 안구 표면 및 안검 내부 표면에의 투여이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 각질용해 컨쥬게이트(예컨대, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I'), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 표 1, 표 2, 표 3, 또는 표 4와 같은 본원에서 임의의 구조로 나타낸 화합물)는 눈에 국소 투여하기 위한 용액 또는 현탁액으로서 제제화된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 각질용해 컨쥬게이트(예컨대, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I'), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 표 1, 표 2, 표 3, 또는 표 4와 같은 본원에서 임의의 구조로 나타낸 화합물)는 주사 투여를 위해 제제화된다. 일부 경우에, 주사 제제는 수성 제제이다. 일부 경우에, 주사 제제는 비수성 제제이다. 일부 경우에, 주사 제제는 참깨유 등과 같은 오일 기재 제제이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 적어도 하나의 각질용해 컨쥬게이트를 포함하는 조성물의 용량은 환자(예컨대, 인간)의 상태, 즉, 일반 건강 상태, 연령, 및 기타 요인에 따라 상이하다.
본원의 일부 실시양태에서 제공된 약학 조성물은 치료(또는 예방)될 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량 및 적합한 기간 및 투여 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정한 형태, 및 투여 방법과 같은 요인에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료 및/또는 예방적 이점(예컨대, 보다 빈번한 완전 또는 부분 완화, 또는 더 긴 무병 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 감소와 같은 개선된 임상 결과)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정된다. 최적 용량은 환자의 체질량, 체중, 또는 혈액량에 의존한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기술된 국소 조성물은 약학적으로 적합한 또는 허용 가능한 담체(예컨대, 약학적으로 적합한 (또는 허용 가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 담체)와 조합된다. 예시적인 부형제는, 예를 들어, 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재되어 있다.
각질용해 컨쥬게이트를 이용하는 치료 방법
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I'), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (III), 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 화학식 (IV), 화학식 (IVa), 표 1, 표 2, 표 3, 또는 표 4와 같은 본원에서 임의의 구조로 나타낸 화합물과 같은 본원에 제공된 임의의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에서 제공된 임의의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 (예컨대, 약학) 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 피부과 또는 안과 질환 또는 장애의 치료가 필요한 환자에서 피부과 또는 안과 질환 또는 장애의 치료 방법이다. 본원에 제공된 일부 실시양태에서 약학 조성물은 국소 안과 투여에 적합한 용액 또는 현탁액의 형태이다. 일부 실시양태에서, 국소 안과 투여는 눈 안 및/또는 눈 주위, 예컨대 안검 마진에 대한 투여이다. 일부 실시형태에서, 국소 안과 투여는 안구 표면 및 안검에 대한 내부 표면의 투여이다. 일부 실시양태에서, 피부과 또는 안과 질환 또는 장애는 (예컨대, 눈 또는 피부의) 염증 또는 과각화증이다. 일부 실시양태에서, 피부과 또는 안과 질환 또는 장애는 눈 또는 피부(예컨대, 안구 표면)의 염증 또는 과각화증이다. 일부 실시양태에서, 피부과 또는 안과 피부과 질환 또는 장애는 마이봄샘 기능장애(MGD), 건성안 질환(DED), 이식편 대 숙주 질환의 안구 증상, 봄철 각결막염, 아토피성 각결막염, 코넬리아 드 랑게 증후군, 증발성 안질환, 수분 결핍형 건성안,　안검염, 및 지루성 안검염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 피부과 또는 안과 질환 또는 장애는 예를 들어, 마이봄샘 기능장애(MGD), 건성안 질환(DED), 이식편 대 숙주 질환의 안구 증상, 봄철 각결막염, 아토피성 각결막염, 코넬리아 드 랑게 증후군, 증발성 안질환, 수분 결핍형 건성안,　안검염, 지루성 안검염, 또는 이의 임의의 조합과 같은 (예컨대, 눈 또는 피부의) 염증 또는 과각화증이다.
일부 실시양태에서, 안과 질환 또는 장애는 건성 안, 안검 경계부 상피병증 (LWE), 콘택트 렌즈 불편감(CLD), 건성안 증후군, 증발성 건성안 증후군, 수분 결핍형 건성안 증후군, 안검염, 각막염, 마이봄샘 기능장애, 결막염, 눈물샘 장애, 콘택트 렌즈 관련 병태 및 눈 전방 표면의 염증, 눈 전방 표면의 감염, 및 눈 전방 표면의 자가면역 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
안구 표면 장애의 치료가 필요한 개인에게 각질용해 컨쥬게이트를 국소 투여하는 것을 포함하는 안구 표면 장애의 치료가 필요한 개인에서 안구 표면 장애의 치료 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 투여는 의료인의 지원하에 이루어진다(예컨대, 이 카테고리는 각질용해 컨쥬게이트의 급성 및 유지 사용 둘 모두를 포함한다). 급성 사용은, 일부 실시양태에서, 더 강한 각질용해 컨쥬게이트(제제의 농도 또는 제제의 고유 활성의 관점에서)를 필요로 한다. 유지 사용은, 일부 실시양태에서, 제제의 더 낮은 농도 또는 더 낮은 고유 활성을 갖는 제제의 사용을 허용한다. 유지 사용은, 일부 실시양태에서, 의료인을 정기적으로 방문하는 환자를 수반한다. 급성 사용 및 유지 사용 둘 모두는 임의로 눈 보호 디바이스 또는 장치의 사용을 수반한다. 일부 실시양태에서, 급성 사용은 의료인에 의해 수행되고, 유지 사용은 환자 또는 비의료인에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 의료인의 적극적 지원하에 이루어지는 것이 아니다(예컨대 오히려 환자가 각질용해 컨쥬게이트를 그/그녀 자신의 안검 마진에 적용하는 것을 수반한다). 일부 실시양태에서, 이러한 투여는 장기간에 걸쳐 이루어진다(예컨대, 이러한 환자 투여된 다중 투여 모드를 기술하는 한 가지 방식은 만성적 사용이다). 일부 실시양태에서, 각질용해 컨쥬게이트의 상이한 또는 제2 제제는 만성 또는 환자 투여된 사용을 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 상이한 또는 제2 제제는 각질용해 컨쥬게이트의 더 낮은 농도를 이용한다. 일부 실시양태에서, 제2 또는 상이한 제제는 제1 제제보다 더 낮은 활성을 갖는 각질용해 컨쥬게이트를 이용한다.
본 발명의 방법은 또한 마이봄샘에서 폐색의 물리적 제거(예컨대, 이어서 본원에서 제공된 각질용해 컨쥬게이트의 만성 및/또는 유지 투여)를 포함한다는 것이 이해되어야 한다.
안과용으로 허용 가능한 담체 중의 적어도 하나의 각질용해 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 환자에게 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 마이봄샘 기능장애의 치료가 필요한 환자에서 마이봄샘 기능장애의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 안과용으로 허용 가능한 담체 중의 적어도 하나의 각질용해 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 포함하는 조성물의 국소 투여는 개선된 마이봄 생성을 초래한다.
일부 실시양태에서, 안과용으로 허용 가능한 담체 중의 적어도 하나의 각질용해 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 포함하는 조성물의 국소 투여는 각화형 폐색이 경감될 때까지 이루어진다. 일부 실시양태에서, 안과용으로 허용 가능한 담체 중의 적어도 하나의 각질용해 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 포함하는 조성물의 국소 투여는 각화형 폐색의 경감 후 주기적으로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 안과용으로 허용 가능한 담체 중의 적어도 하나의 각질용해 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 포함하는 조성물의 국소 투여는 단일 투여이다. 일부 실시양태에서, 안과용으로 허용 가능한 담체 중의 적어도 하나의 각질용해 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 포함하는 조성물의 국소투여는 주기적 투여이다. 일부 실시양태에서, 안과용으로 허용 가능한 담체 중의 적어도 하나의 각질용해 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 포함하는 조성물의 국소 투여는 1일 1회 이루어진다. 일부 실시양태에서, 안과용으로 허용 가능한 담체 중의 적어도 하나의 각질용해 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 포함하는 조성물의 국소 투여는 1일 2회 이루어진다. 일부 실시양태에서, 안과용으로 허용 가능한 담체 중의 적어도 하나의 각질용해 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 포함하는 조성물의 국소 투여는 1일 2회 초과로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 안과용으로 허용 가능한 담체 중의 적어도 하나의 각질용해 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 포함하는 국소 투여용 조성물은 용액이다. 일부 실시양태에서, 안과용으로 허용 가능한 담체 중의 적어도 하나의 각질용해 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 포함하는 국소 투여용 조성물은 점안액으로서 국소 투여에 적합한 용액이다. 일부 실시양태에서, 안과용으로 허용 가능한 담체 중의 적어도 하나의 각질용해 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 포함하는 국소 투여용 조성물은 겔, 안구 삽입물, 스프레이, 또는 다른 국소 안구 전달 방법이다. 일부 실시양태에서, 안과용으로 허용 가능한 담체 중의 적어도 하나의 각질용해 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 포함하는 국소 투여용 조성물은 반고체이다. 일부 실시양태에서, 안과용으로 허용 가능한 담체 중의 적어도 하나의 각질용해 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 포함하는 국소 투여용 조성물은 균질하다. 일부 실시양태에서, 안과용으로 허용 가능한 담체 중의 적어도 하나의 각질용해 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 포함하는 국소 투여용 조성물은 분산액이다. 일부 실시양태에서, 안과용으로 허용 가능한 담체 중의 적어도 하나의 각질용해 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 포함하는 국소 투여용 조성물은 친수성이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여용 조성물은 안과용으로 허용 가능한 담체 및 유질 염기 중에 적어도 하나의 각질용해 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 국소 투여용 조성물은 안과용으로 허용 가능한 담체 및 적어도 하나의 안과용으로 허용 가능한 부형제 중에 적어도 하나의 각질용해 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 포함한다.
일부 실시양태에서 각질용해 컨쥬게이트를 포함하는 조성물의 국소 투여를 포함하는 MGD 치료가 필요한 환자에서 MGD 치료 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 각질용해 컨쥬게이트를 포함하는 조성물의 국소 투여는 주 1회 이루어진다. 일부 실시양태에서, 각질용해 컨쥬게이트를 포함하는 조성물의 국소 투여는 주 2회 이루어진다. 일부 실시양태에서, 각질용해 컨쥬게이트를 포함하는 조성물의 국소 투여는 격일마다 이루어진다. 일부 실시양태에서, 각질용해 컨쥬게이트를 포함하는 조성물의 국소 투여는 매일 이루어진다. 일부 실시양태에서, 각질용해 컨쥬게이트를 포함하는 조성물의 국소 투여는 1일 수회 이루어진다.
일부 실시양태에서, 방법은 급성 치료 시나리오에서 본원에 제공된 화합물 또는 제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 치료 경험이 없는 환자의 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 만성 치료 시나리오에서의 본원에 제공된 화합물 또는 제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 유지 요법 시나리오에서의 본원에 제공된 화합물 또는 제제를 투여하는 것을 포함한다. 급성 치료 시나리오에서, 각질용해 컨쥬게이트의 투여된 용량은 만성 치료 시나리오 또는 유지 요법 시나리오에서 이용되는 각질용해 컨쥬게이트의 투여된 용량보다 높을 수 있다. 급성 치료 시나리오에서, 각질용해 컨쥬게이트는 만성 치료 시나리오에서 이용된 각질용해 컨쥬게이트와 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 요법의 과정은 급성 치료 시나리오로 요법의 초기 단계에서 시작하고 나중에 만성 치료 시나리오 또는 유지 요법 시나리오로 전환된다. 일부 실시양태에서, 급성 치료 시나리오에서 투여된 마이봄샘 개방 약리학적 제제는 각질용해제 및/또는 각질형성제(keratoplastic agent)이고, 만성 치료 시나리오 또는 유지 요법 시나리오에서 투여된 약리학적 제제는 각질용해 컨쥬게이트이다.
일부 실시양태에서, 초기 치료는 예컨대 본원에 제공된 각질 용해 컨쥬게이트 중 하나의 보다 고농도 제제를 배치함으로써, 마이봄샘의 차단을 초기에 개방하기 위해 개체에게 (예컨대, 의사 또는 의료 종사자에 의해)투여된다. 더 높은 농도의 제제가 필요한 경우, 이의 적용은 안구 표면 또는 주변 조직의 자극 또는 파열의 영향을 최소화하기 위해 안구 차폐 또는 기타 활성을 필요로할 수 있다. 이러한 절차 후, 환자는 마이봄샘의 개통성을 유지하기 위해 안검 마진에 주기적으로 적용하도록 집으로 가져갈 각질용해 컨쥬게이트의 상이한 제제를 제공받을 수 있다. 이러한 적용은 제제 활성 및 제제의 치료 제품 프로파일에 따라 1일 2회, 1일 1회, 매주 또는 매달 이루어 질 수 있다.
본원에 기술된 치료 방법의 일부 실시양태에서 제공된 것은 조성물의 국소 투여의 위치이다. 일부 실시양태에서, 각질용해 컨쥬게이트를 포함하는 조성물은 눈에 자극이 일어나지 않도록 투여된다. 일부 실시양태에서, 각질용해 컨쥬게이트를 포함하는 조성물은 안검 마진에 투여된다.
본원에 제공된 치료 방법의 일부 실시양태는 눈에 제공되는 보호 요소의 사용으로 눈에 대한 자극을 피하는 것이다. 본원에 기술된 제제는 일반적으로 비자극성이지만, 일부 실시양태에서 (예컨대, 고농도의 제제 또는 민감한 눈에 사용할 때) 보호 요소는 환자에게 안전성 및 편안함의 부가적인 층을 제공한다. 일부 실시양태에서, 각질용해 컨쥬게이트를 포함하는 조성물은 눈에 대한 자극이 감소되도록 각막 및/또는 결막과 약리학적 제제의 접촉을 감소시키기 위해 눈 보호구(eye shield)가 눈에 놓인 상태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 눈 보호구는 콘택트 렌즈 또는 눈 덮개이다. 일부 실시양태에서, 눈 덮개는 자가 접착제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각질용해 컨쥬게이트를 포함하는 조성물은 눈에 대한 자극이 감소되도록 각막 및/또는 결막과 약리학적 제제의 접촉을 감소시키기 위해 안검이 안구로부터 멀리 당겨진 상태로 투여된다.
본 발명의 예시적인 실시예가 본원에서 나타내고 기술되었지만, 이러한 실시양태가 단지 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 이제 당업자에게 본 발명으로부터 벗어남이 없이 다수의 변형, 변경, 및 대체가 일어날 것이다. 본원에 기술된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있음을 이해하여야 한다. 이하의 청구항은 본 발명의 범위를 정의하고 이들 청구 범위 및 그 등가물 내의 방법 및 구조를 포함하도록 의도된다.
실시예
I. 화학 합성
용매, 시약 및 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 구입하였고, 달리 기술되지 않는 한, 입수한 그대로 사용하였다. 모든 반응은 달리 명시하지 않는 한, 실온에서 수행하였다. 출발 물질은 상업 공급처로부터 구입하거나, 또는 본원에 기술된 방법에 따라 또는 문헌 절차 또는 본 개시를 사용하여 합성하였다. (2S)-3-[4-(4-카르바모일피페리딘-1-카르보닐)옥시페닐]-2-[[(2S)-4-메틸-2-[[2-(2-메틸페녹시)아세틸]아미노]펜타노일]아미노]프로판산을 문헌 절차에 따라 제조하였다, 상세한 설명은 WO0037444 A1 참조.
약어
하기 약어는 실시예 및 실시예의 다른 부분에서 사용된다:
AcOH: 아세트산
CDCl3: 중수소화 클로로포름
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO-d6: 디메틸 설폭시드-d6
EtOAc: 에틸 아세테이트
h: 시간
H2O: 물
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
MeCN: 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
MgSO4: 황산마그네슘
min.: 분(들)
N2: 질소
NaHCO3: 중탄산나트륨
prep: 예비
Rt: 체류 시간
r.t.: 실온
sat.: 포화
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
wt: 중량
분석 방법:
방법 A: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) NX C18 5 μm, 150 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeOH + 0.1% 포름산; 40℃; %B: 0.0 min 5%, 0.5 min 5%, 7.5 min 95%, 10.0 min 95%, 10.1 min 5%, 13.0 min 5%; 1.5 mL/min.
방법 B: 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18 3.5 μm, 50 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeCN; 40℃; %B: 0.0 min 5%, 1.0 min 37.5%, 3.0 min 95%, 3.5 min 95%, 3.51 min 5%, 4.0 min 5%; 2.25 mL/min.
방법 C: 페노메넥스 제미니 NX C18 5 μm, 150 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeCN; 40℃; %B: 0.0 min 5%, 0.5 min 5%, 7.5 min 95%, 10.0 min 95%, 10.1 min 5%, 13.0 min 5%; 1.5 mL/min.
화학 합성예 1:
4-((2S)-3-(1-(( 이소프로폭시카르보닐 ) 옥시 ) 에톡시 )-2-((S)-4- 메틸 -2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)-3-옥소프로필)페닐 4- 카르바모일피페리딘 -1-카 르복실레이트
3-[4-(4-카르바모일피페리딘-1-카르보닐)옥시페닐]-2-[[(2S)-4-메틸-2-[[2-(2-메틸페녹시)아세틸]아미노]펜타노일]아미노]프로판산(80 mg, 0.134 mmol)을 무수 DMF(5.0 mL)에 용해시켰다. 1-클로로에틸 이소프로필 카르보네이트(50 μL, 0.327 mmol)를 첨가하고 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. DIPEA(80 μL, 0.459 mmol) 및 1-클로로에틸 이소프로필 카르보네이트(50 μL, 0.327 mmol)를 첨가하고 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(40 mL)와 sat. NaHCO3 (aq)(20 mL) 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 sat. 염수 용액(20 mL)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc → 20% 아세톤-EtOAc로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Biotage SP1; 10g SNAP 카트리지)로 정제하여 [4-[3-(1-이소프로폭시카르보닐옥시에톡시)-2-[[(2S)-4-메틸-2-[[2-(2-메틸페녹시)아세틸]아미노]펜타노일]아미노]-3-옥소-프로필]페닐] 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트(58 mg, 60%)를 회백색(off-white) 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt=8.36 min; [M+H]+ = 727.6.
화학 합성예 2:
1- 클로로에틸 2-( 트리틸옥시 )아세테이트
DCM(15 mL) 및 물(15 mL) 중의 1-클로로에틸 설포클로리데이트(309 mg, 1.73 mmol), 2-(트리틸옥시)아세트산(500 mg, 1.57 mmol) 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(53 mg, 0.157 mmol) 및 중탄산나트륨(528 mg, 6.28 mmol)의 혼합물을 r.t.에서 6h 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 상 분리기에 통과시키고, 여액을 진공에서 증발시켜 점성 오일을 수득하였다. 생성물을 이소헥산 → 40% EtOAc-이소헥산으로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제한 다음, 20% DCM-이소헥산 → 80% DCM-이소헥산으로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 더 정제하여 1-클로로에틸 2-(트리틸옥시)아세테이트를 무색 오일(170 mg, 28%)로서 수득하였다. LCMS (방법 B): Rt = 3.45 min; [M-C4H6ClO3]+ = 243.2. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.49(m, 6H), 7.24-7.34(m, 9H), 6.52(q, J = 5.8 Hz, 1H), 3.85(s, 2H), 1.73(d, J = 6.0 Hz, 3H).
4-((2S)-2-((S)-4- 메틸 -2-(2-(o- 톨릴옥시 ) 아세트아미도 ) 펜탄아미도 )-3-옥소-3-(1-(2-(트리틸옥시)아세톡시)에톡시)프로필)페닐 4- 카르바모일피페리딘 -1- 카르복실레이트
DMF(3.0 mL) 중의 (S)-3-(4-((4-카르바모일피페리딘-1-카르보닐)옥시)페닐)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)프로판산(100 mg, 0.168 mmol), 1-클로로에틸 2-(트리틸옥시)아세테이트(77 mg, 0.201 mmol), DIPEA(58 μL, 0.335 mmol)의 혼합물을 48 h 동안 50℃에서 질소 분위기하에 가열하였다. 혼합물을 r.t.에서 냉각시키고, EtOAc(30 mL)로 희석하고, sat. 수성 NaHCO3(30 mL), 물(30 mL) 및 sat. 염수 용액(30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 이소헥산 → EtOAc → 10% MeOH-EtOAc로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-((2S)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)-3-옥소-3-(1-(2-(트리틸옥시)아세톡시)에톡시)프로필)페닐 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일(19.3 mg, 12%)로서 수득하였다. LCMS (방법 B): Rt = 3.34 min; [M+NH4]+ = 958.5.
4-((2S)-3-(1-(2- 히드록시아세톡시 ) 에톡시 )-2-((S)-4- 메틸 -2-(2-(o- 톨릴옥시 )아세트아미도)펜탄아미도)-3-옥소프로필)페닐 4- 카르바모일피페리딘 -1- 카르복실레이트
DCM(2.0 mL) 중의 4-((2S)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)-3-옥소-3-(1-(2-(트리틸옥시)아세톡시)에톡시)프로필)페닐 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트(19 mg, 20.2 μmol) 용액에 트리에틸실란(3.3 μL, 20.5 μmol)에 이어 DCM(2.0 mL) 중의 TFA(0.2 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 r.t.에서 45 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, sat. 수성 NaHCO3(10 mL)로 세척하고, 상 분리기에 통과시키고, 여액을 진공에서 증발시키고 생성된 잔류물을 DMSO에 용해시키고 조 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 조합하고 진공에서 증발(동결건조)시켜 점착성 고체를 수득하였다. 잔류물을 1:1 MeCN-H2O에 용해시키고 용액을 동결시켰다(-78℃). 용매를 진공에서 증발(동결건조)시켜 4-((2S)-3-(1-(2-히드록시아세톡시)에톡시)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)-3-옥소프로필)페닐 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체(3.6 mg, 25%)로서 수득하였다. LCMS(방법 A): Rt = 7.84 min; [M+H]+ = 699.7.
화학 합성예 3:
1- 클로로에틸 (2R)-2-( 벤질옥시 ) 프로파노에이트
DCM(10 mL) 중의 (R)-2-(벤질옥시)프로판산(100 mg, 0.530 mmol) 및 1-클로로에틸 설퍼로클로리데이트(132 mg, 7.45 mmol) 용액에 물(10 mL) 중의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(18 mg, 0.0530 mmol) 및 중탄산나트륨(177 mg, 2.11 mmol) 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 상 분리기에 통과시키고 여액을 진공에서 증발시켜 1-클로로에틸 (2R)-2-(벤질옥시)프로파노에이트를 투명한 오일(100 mg, 78 %)로서 수득하였다. LCMS (방법 B): Rt = 2.91 min; [M+H]+ = 242.4.
4-((2S)-3-(1-(((R)-2-( 벤질옥시 ) 프로파노일 ) 옥시 ) 에톡시 )-2-((S)-4- 메틸 -2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)-3-옥소프로필)페닐 4- 카르바모일피페리딘 -1-카르복실레이트
DMF(10 mL) 중의 (S)-3-(4-((4-카르바모일피페리딘-1-카르보닐)옥시)페닐)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)프로판산(148 mg, 0.250 mmol), 1-클로로에틸 (2R)-2-(벤질옥시)프로파노에이트(50 mg, 0.206 mmol) 및 DIPEA (72 μL, 0.412 mmol)의 교반 용액을 60℃에서 24h 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 조 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여 4-((2S)-3-(1-(((R)-2-(벤질옥시)프로파노일)옥시)에톡시)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)-3-옥소프로필)페닐 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체(55 mg, 33%)로서 수득하였다. LCMS (방법 B): Rt = 2.98 min; [M+H]+ = 803.5.
4-((2S)-3-(1-(((R)-2- 히드록시프로파노일 ) 옥시 ) 에톡시 )-2-((S)-4- 메틸 -2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)-3-옥소프로필)페닐 4- 카르바모일피페리딘 -1-카르복실레이트
EtOAc(10 mL) 중의 4-((2S)-3-(1-(((R)-2-(벤질옥시)프로파노일)옥시)에톡시)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)-3-옥소프로필)페닐 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트(55　mg, 68.0 μmol) 및 암모늄 포르메이트(43.2 mg, 0.69 mmol)의 혼합물에 질소 분위기하에 탄소상 팔라듐(3 mg, 28 μmol, 5 중량%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하고 여액을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여 4-((2S)-3-(1-(((R)-2-히드록시프로파노일)옥시)에톡시)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)-3-옥소프로필)페닐 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체(33.8 mg, 69%)로서 수득하였다. LCMS (방법 A): Rt = 8.00 min; [M+H]+ = 713.7. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.08-7.17(m, 4H), 6.87-7.02(m, 4H), 6.76(t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.70-6.00(m, 2H), 4.76-4.84(m, 1H), 4.42-4.59(m, 4H), 4.27(q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.20(s, 2H), 2.95-3.17(m, 2H), 2.86(s, 1H), 2.30-2.37(m, 2H), 2.28(d, J = 3.7 Hz, 3H), 1.87(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.64-1.70(m, 4H), 1.58(q, J = 6.1 Hz, 2H), 1.52(d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.47(d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.39(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88(d, J = 4.1 Hz, 3H), 0.87(d, J = 4.1 Hz, 3H).
화학 합성예 4:
1- 클로로에틸 5-((R)-1,2- 디티올란 -3-일)펜타노에이트
r.t.에서 물(5 mL) 및 DCM(3 mL) 중의 리포산(166 mg, 0.788 mmol), 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(27 mg, 78.0 μmol) 및 중탄산나트륨(241 mg, 3.15 mmol)의 교반 혼합물에 DCM(2 mL) 중의 1-클로로에틸 설퍼로클로리데이트(200 mg, 1.12 mmol)의 용액을 5 min에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 r.t.에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (5 mL) 및 DCM(10 mL) 으로 희석하고 층을 분리하였다. 유기상을 sat. NaHCO3(aq)(2 x 10 mL) 및 sat. 염수 용액(10 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켜 1-클로로에틸 5-((R)-1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트(60 mg, 28%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.55(q, J = 5.8 Hz, 1H), 3.57(dt, J = 14.3, 6.3 Hz, 1H), 3.34-3.38(m, 1H), 3.07-3.22(m, 2H), 2.33 -2.51(m, 4H), 1.87-1.96(m, 1H), 1.75-1.79(m, 3H), 1.63-1.73(m, 6H), 1.40-1.62(m, 4H).
4-((2S)-3-(1-((5-((R)-1,2- 디티올란 -3-일) 펜타노일 ) 옥시 ) 에톡시 )-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)-3-옥소프로필)페닐 4- 카르바모일피페리딘 -1-카르복실레이트
(S)-3-(4-((4-카르바모일피페리딘-1-카르보닐)옥시)페닐)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)프로판산(55 mg, 92 μmol) 및 1-클로로에틸 5-((R)-1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트(60 mg, 0.225 mmol)를 무수 DMF(3.4 mL)에 용해시켰다. DIPEA(55 mL, 0.316 mmol)를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 18 h 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 잔류물을 EtOAc(20 mL) 및 sat. NaHCO3(aq)(15 mL)에 용해시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 sat. 염수 용액(15 mL)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 이소헥산 → EtOAc → 20% 아세톤-EtOAc로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 조 물질 형태로 수득하였다. 이 물질을 분취용 역상 HPLC로 더 정제하고 적절한 분획을 조합하고 용액을 동결(-78℃)하였다. 용매를 진공에서 증발(동결건조)시켜 4-((2S)-3-(1-((5-((R)-1,2-디티올란-3-일)펜타노일)옥시)에톡시)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)-3-옥소프로필)페닐 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트(2.1 mg, 3%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 C): Rt = 7.62 min; [M+H]+ = 829.5. 1H NMR(400 MHz, 아세톤- D6): δ 7.64(dd, J = 20.6, 7.8 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14-7.23(m, 4H), 7.02(q, J = 4.0 Hz, 2H), 6.83-6.91(m, 3H), 4.46-4.72(m, 4H), 4.22(s, 2H), 3.58-3.74(m, 1H), 2.91-3.19(m, 7H), 2.19-2.51(m, 10H), 1.84-1.90(m, 2H), 1.54-1.75(m, 7H), 1.28-1.56(m, 6H), 0.86-0.90(m, 6H).
화학 합성예 5:
5-((3R)-2- 옥시도 -1,2- 디티올란 -3-일)펜탄산 및 5-((3R)-1- 옥시도 -1,2-디티올란-3-일)펜탄산
리포산(350 mg, 1.70 mmol)을 아세톤(1.7 mL)에 용해시키고 과산화수소(0.35 mL, 3.39 mmol, 물 중 30 중량%)를 적가하였다. 혼합물을 r.t.에서 24h 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 대부분의 아세톤을 제거한 다음 물(1 0mL), sat. 염수 용액(5 mL) 및 EtOAc(10 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 sat. 염수 용액으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켜 5-((3R)-2-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜탄산 및 5-((3R)-1-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜탄산의 혼합물(376 mg, 98%)의 혼합물을 이성질체의 혼합물로서, 무색 오일로 수득하였다. LCMS (방법 A): Rt = 1.49 min; [M+H]+ = 223.2.
화학 합성예 6:
1- 클로로에틸 5-((3R)-2- 옥시도 -1,2- 디티올란 -3-일) 펜타노에이트 및 1- 클로로에틸 5-((3R)-1- 옥시도 -1,2- 디티올란 -3-일) 펜타노에이트
물(4.0 mL) 및 DCM(2.0 mL) 중의 5-((3R)-2-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜탄산 및 5-((3R)-1-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜탄산(130 mg, 0.585 mmol), 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(20 mg, 58.0 μmol) 및 중탄산나트륨(179 mg, 2.34 mmol)의 교반 혼합물에 DCM(2.0 mL) 중의 1-클로로에틸 설퍼로클로리데이트(148 mg, 0.829 mmol)의 용액을 r.t.에서 5 min에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 r.t.에서 20h 동안 교반하고, 상 분리기에 통과시키고 여액을 진공에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc에서 용해시키고 sat. NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켜 1-클로로에틸 5-((3R)-2-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트 및 1-클로로에틸 5-((3R)-1-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트의 혼합물(17 mg, 10%)을 이성질체 혼합물로서, 무색 오일로 수득하였다. LCMS (방법 B): Rt = 2.34 min; [M+H]+ = 285.1.
4-((2S)-2-((S)-4- 메틸 -2-(2-(o- 톨릴옥시 ) 아세트아미도 ) 펜탄아미도 )-3-(1-((5-((3R)-2-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜타노일)옥시)에톡시)-3-옥소프로필)페닐 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-((2S)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)-3-(1-((5-((3R)-1-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜타노일)옥시)에톡시)-3-옥소프로필)페닐 4- 카르바모일피페리딘 -1- 카르복실레이트
DMF(1.6 mL) 중의 (S)-3-(4-((4-카르바모일피페리딘-1-카르보닐)옥시)페닐)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)프로판산(25 mg, 42.0 μmol)의 용액에 1-클로로에틸 5-((3R)-2-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트 및 1-클로로에틸 5-((3R)-1-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜타노에이트(17 mg, 60 μmol) 및 DMF(1.6 mL)의 혼합물을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 48h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고 유기 상을 sat. NaHCO3 용액 및 sat. 염수 용액으로 연속적으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하고 적절한 분획을 조합하고 용매를 진공에서 증발시켜(동결건조) 4-((2S)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)-3-(1-((5-((3R)-2-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜타노일)옥시)에톡시)-3-옥소프로필)페닐 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-((2S)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)-3-(1-((5-((3R)-1-옥시도-1,2-디티올란-3-일)펜타노일)옥시)에톡시)-3-옥소프로필)페닐 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트의 혼합물(0.21 mg, 0.6 %)을 이성질체의 혼합물로서, 백색 고체로 수득하였다. LCMS (방법 B): Rt = 2.65 min; [M+H]+= 845.6.
화학 합성예 7 :
N-아세틸-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-S- 트리틸 -L-시스테인
무수 아세톤(50 mL) 중의 N-(tert-부톡시카르보닐)-S-트리틸-L-시스테인(2.50 g, 5.39 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기하에 0℃에서 대략 1분에 걸쳐 DIPEA(5.6 mL, 32.1 mmol)를 첨가하고, 이어서 내부 온도를 5-10℃로 유지하면서 10 min에 걸쳐 아세틸 클로라이드(0.77 mL, 10.8 mmol)를 첨가한다. 교반된 반응 혼합물을 r.t.로 2 h에 걸쳐 가온시키고 교반을 r.t.에서 5일 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물(400 mL)로 켄칭하고, 10분 동안 격렬하게 교반하고 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 물(150 mL), sat. 염수 용액(150 mL)으로 연속적으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공에서 실리카 상에서 증발시켰다. 조 생성물을 10% EtOAc-이소헥산(0.5% AcOH) → 30% EtOAc-이소헥산(0.5% AcOH)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 조합한 분획을 진공에서 약 100 mL로 농축하고, 물(100 mL) 및 sat. 염수 용액(100 mL)으로 연속적으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켜 N-아세틸-N-(tert-부톡시카르보닐)-S-트리틸-L-시스테인(1.44 g, 53 %)을 회백색 발포체/검으로서 수득하였다. LCMS (방법 B): Rt = 3.25 min; [M-H]- = 504.4. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.39(m, 6H), 7.18-7.30(m, 9H), 5.31(dd, J = 9.6, 5.0 Hz, 1H), 2.82(dd, J = 12.8, 5.0 Hz, 1H), 2.74(dd, J = 12.8, 9.6 Hz, 1H), 2.49(s, 3H), 1.41(s, 9H).
1- 클로로에틸 N-아세틸-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-S- 트리틸 -L- 시스테이네이트
물(35 mL) 및 DCM(25 mL) 중의 N-아세틸-N-(tert-부톡시카르보닐)-S-트리틸-L-시스테인(1.40 g, 2.77 mmol), 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(94 mg, 0.277 mmol) 및 중탄산나트륨(930 mg, 11.1 mmol)의 교반 혼합물에, DCM(10 mL) 중의 1-클로로에틸 설퍼로클로리데이트(694 mg, 3.88 mmol)의 용액을 r.t.에서 5 min에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 r.t.에서 18 h 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 상 분리기에 통과시키고, 여액을 진공에서 실리카 상에서 증발시켰다. 조 생성물을 이소헥산 → EtOAc로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1-클로로에틸 N-아세틸-N-(tert-부톡시카르보닐)-S-트리틸-L-시스테이네이트(665 mg, 42 %)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (방법 B): Rt = 3.65 min; [M+Na]+ = 590.1. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.47(m, 7H), 7.19-7.30(m, 8H, CHCl3와 중첩), 6.36-6.45(m, 1H), 5.24-5.39(m, 1H), 2.67-2.85(m, 2H), 2.52(dd, J = 14.7, 3.2 Hz, 3H), 1.66-1.76(m, 3H), 1.37-1.51(m, 9H).
4-(( 6R,12S )-5-아세틸-2,2,9- 트리메틸 -12-((S)-4- 메틸 -2-(2-(o- 톨릴옥시 ) 아세트아미도 )펜탄아미도)-4,7,11-트리옥소-6-((트리틸티오)메틸)-3,8,10-트리옥사-5-아자트리데칸-13-일)페닐 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트
무수 DMF(19 mL) 중의 (S)-3-(4-((4-카르바모일피페리딘-1-카르보닐)옥시)페닐)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)프로판산(310 mg, 0.520 mmol) 및 1-클로로에틸 N-아세틸-N-(tert-부톡시카르보닐)-S-트리틸-L-시스테이네이트(620 mg, 1.09 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(0.33 mL, 1.89 mmol)를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 18 h 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고 유기상을 sat. NaHCO3 용액 및 sat. 염수 용액으로 연속적으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 이소헥산 → 아세톤으로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-((6R,12S)-5-아세틸-2,2,9-트리메틸-12-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)-4,7,11-트리옥소-6-((트리틸티오)메틸)-3,8,10-트리옥사-5-아자트리데칸-13-일)페닐 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트(15 mg)를 황색 검으로 수득하였다. 이 물질은 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 B): Rt = 3.58 min; [M+H]+ = 1128.9.
4-((2S)-3-(1-((아세틸-L- 시스테이닐 ) 옥시 ) 에톡시 )-2-((S)-4- 메틸 -2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)-3-옥소프로필)페닐 4- 카르바모일피페리딘 -1-카르복실레이트
DCM(1.5 mL) 중의 4-((6R,12S)-5-아세틸-2,2,9-트리메틸-12-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)-4,7,11-트리옥소-6-((트리틸티오)메틸)-3,8,10-트리옥사-5-아자트리데칸-13-일)페닐 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트(17 mg, 15 μmol)의 용액에 DCM(0.5mL) 중의 트리에틸실란(12 μL, 75 μmol) 용액을 첨가하고 이어서 10% TFA-DCM(2.0 mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 18h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고 생성된 잔류물을 DMSO에 용해시키고 조 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 조합하고 용액을 동결시켰다(-78℃). 용매를 진공에서 증발(동결건조)시켜 4-((2S)-3-(1-((아세틸-L-시스테이닐)옥시)에톡시)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)-3-옥소프로필)페닐 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트(1.4 mg, 12%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 B): Rt = 2.43 min [M+H]+=786.5.
화학 합성예 8:
1- 클로로에틸 프로피오네이트
25 mL 플라스크를 질소 분위기하에 프로피오닐 클로라이드(1.5 mL, 17.2 mmol)로 충전하고 0℃로 냉각시켰다. 염화아연(0.25 mL, 0.172 mmol, THF 중 0.7 M)을 첨가한 다음 아세트알데히드(1.2 mL, 20.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이소헥산으로 세척하는 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 조 오일을 이소헥산(10 mL)에 재용해시키고 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL), 물(10 mL) 및 sat. 염수 용액으로 연속적으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켜 1-클로로에틸 프로피오네이트(1.13 g, 48%)를 오렌지색 오일로 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
4-((2S)-3-(1-( 이소부티릴옥시 ) 에톡시 )-2-((S)-4- 메틸 -2-(2-(o- 톨릴옥시 ) 아세트아미도 )펜탄아미도)-3-옥소프로필)페닐 4- 카르바모일피페리딘 -1- 카르복실레이 트
(S)-3-(4-((4-카르바모일피페리딘-1-카르보닐)옥시)페닐)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)프로판산(100 mg, 0.168 mmol) 및 DIPEA (100 μL, 0.574 mmol)를 무수 DMF(4.0 mL)에 용해시켰다. 1-클로로에틸 2-메틸프로파노에이트(40 μL, 0.251 mmol)를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)과 EtOAc(10 mL) 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 sat. NaHCO3 용액(2 x 10 mL) 및 sat. 염수 용액(10 mL)으로 연속적으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하고 적절한 분획을 조합하고 용액을 동결시켰다(-78℃). 용매를 진공에서 증발(동결건조)시켜 4-((2S)-3-(1-(이소부티릴옥시)에톡시)-2-((S)-4-메틸-2-(2-(o-톨릴옥시)아세트아미도)펜탄아미도)-3-옥소프로필)페닐 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트(18 mg, 15 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 C): Rt = 7.10 min; [M+H]+ = 711.5. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48-8.60(m, 1H), 7.85(q, J = 4.1 Hz, 1H), 7.09-7.30(m, 5H), 6.97-7.01(m, 2H), 6.64-6.88(m, 4H), 4.39-4.55(m, 4H), 4.03(d, J = 28.9 Hz, 2H), 2.86-3.04(m, 4H), 2.53(dd, J = 7.6, 5.3 Hz, 1H), 2.32(qd, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 2.18(d, J = 16.5 Hz, 3H), 1.75(d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.29-1.56(m, 8H), 1.05-1.08(m, 6H), 0.82-0.90(m, 6H).
하기 화합물을 유사한 방법을 통해 합성하였다:
본원에 제공된 다른 화합물(예컨대, 표 1 및 표 3에서)은 상기 제공된 실시예(예를 들어 3-[4-(4-카르바모일피페리딘-1-카르보닐)옥시페닐]-2-[[(2S)-4-메틸-2-[[2-(2-메틸페녹시)아세틸]아미노]펜타노일]아미노]프로판산으로부터 출발하는 것과 같은 화학 합성예 1, 또는 예를 들어 리포산으로부터 출발하는 것과 같은 화학 합성예 5)에 제공된 것과 유사한 방법에 따라 제조된다.
II. 생물학적 평가
실시예 1: 토끼 각막 균질액 안정성 검정(Rabbit Cornea Homogenate Stability Assay)
시험 화합물의 토끼 각막 균질액 안정성의 결정은 HPLC-MS 또는 UPLC-MS를 사용하여 수행하였다. 관찰된 임의의 가수분해가 에스테라아제 의존성 또는 비의존성으로 할당될 수 있도록 두 가지 농도의 토끼 각막 균질액(0.15 mg/ml 및 0.45 mg/ml 총 단백질)으로 검정을 수행하였다.
토끼 각막 균질화
각기 대략 50 mg의 3 내지 5개의 토끼 각막(예컨대 뉴질랜드 화이트(NZW: New Zealand Whites) 또는 더치 벨티드(DB: Dutch Belted))을 슬라이스로 썰고 작은(1-3 mm) 얇은 단편으로 줄어들 때까지 메스와 핀셋으로 긁었다. 이들을 대략 2 mL의 차가운 DPBS pH 7.4 완충액을 함유하는 유리 바이알로 옮겼다.
샘플을 얼음 위에서 간헐적으로 냉각시키고, 3분 동안 전단 균질화시킨 다음, 3 min 동안 13,000 g에서 원심분리하였다. 상청액을 바이알로 피펫팅하고, 총 단백질 농도를 280 nm에서 결정하였다. 샘플을 -78℃에서 저장하였다.
토끼 각막 에스테라아제 검정
방법 1
스톡 용액의 제조:
10 mM 화합물 스톡을 96 딥 웰(deep-well) 플레이트에서 100 μM로 희석하였다: 10 μl의 10 mM 화합물 스톡을 990 μl의 50 mM HEPES, pH 7.5 완충액에 첨가하였다. 화합물을 10 μM로 더 희석하였다: 100 μl의 100 μM 화합물을 900 μl의 50 mM HEPES, pH 7.5 완충액에 첨가하였다. 에스테라아제 균질액을 300 ng/μl 및 900 ng/μl로 희석하였다.
검정 조건:
가열기 쉐이커를 37℃로 설정하였다. 적합한 96 웰 플레이트(Run Plate)에, 300 또는 900 ng/μl 에스테라아제 균질액 75 μL를 각각의 필요한 웰에 피펫팅하였다(2 min, 5 min, 10 min, 20 min 및 45 min). 플레이트를 밀봉한 다음, 37℃에서 5 min 동안 가온하였다.
또 다른 96 웰 PCR 플레이트를 얼음 위에 놓았다(킬 플레이트). 이에 MeCN 100 μl를 각각의 웰에 첨가하고, 0 min, 2 min, 5 min, 10 min, 20 min 및 45 min으로 표지화하였다. 플레이트는 증발을 최소화하기 위하여 덮었다.
T=0 샘플의 경우에만, 차가운 MeCN 정지 용액 100 μL에 300 또는 900 ng/μL 에스테라아제 균질액 50 μL를 첨가한 후, 10 μM 화합물 용액 50 μL를 첨가하였다. 나머지 시점에 대하여, 10 μM 화합물 용액 75 μL를 T=45 min 열에 시작하여 T=2 min 열에 종료하는 런 플레이트(Run Plate)에 첨가하였다. 적절한 시점에서, 검정 혼합물 100 μL를 차가운 MeCN 100 μL를 함유하는 매칭 킬 플레이트 웰에 첨가하였다. 샘플을 LCMS(Waters Xevo TQ-S 또는 Micromass Ultima)로 실행 가능한 한 빨리 분석하였다.
방법 2
스톡 용액의 제조:
10 mM 화합물 DMSO 스톡을 유리 바이알에서 10 μM로 희석하였다: 10 μL의 10 mM 화합물 스톡을 9,990 μL DPBS, pH 7.4 완충액에 첨가하였다. 에스테라아제 균질액을 DPBS에서 300 ng/μL 및 900 ng/μL로 희석하였다.
검정 조건:
가열기 쉐이커를 37℃로 설정하였다. 적합한 96 웰 플레이트(런 플레이트)에, 300 또는 900 ng/μL 에스테라아제 균질액 70 μL를 2열로 피펫팅하여 화합물을 이중 분석하였다(0 min, 2 min, 5 min, 10 min, 20 min 및 45 min). 플레이트를 밀봉한 다음 37℃에서 5 min 동안 가온하였다.
2개의 96 딥 웰 플레이트를 얼음 위에 놓았다(킬 플레이트). 이에 990 μL의 50:50 MeCN-H2O를 필요한 열에 첨가하고, 0 min, 2 min, 5 min, 10 min, 20 min 및 45 min으로 표지화하였다. 플레이트는 증발을 최소화하기 위하여 덮었다.
런 플레이트의 양쪽 열에, 10 μM 화합물 용액 70 μL를 첨가하였다. 적절한 시점에서, 검정 혼합물 10 μL를 990 μL의 50:50 차가운 MeCN-H2O를 함유하는 매칭 킬 플레이트 웰에 첨가하였다. 샘플을 LCMS(Waters Xevo TQ-S)로 실행 가능한 한 빨리 분석하였다.
리포산 분석을 위한 검정 조건:
가열기 쉐이커를 37℃로 설정하였다. 적합한 96 웰 플레이트(런 플레이트)에, 300 또는 900 ng/μL 에스테라아제 균질액 80 μL를 2열로 피펫팅하여 화합물을 이중 분석하였다 (0 min, 2 min, 5 min, 10 min, 20 min 및 45 min). 플레이트를 밀봉한 다음 37℃에서 5 min 동안 가온하였다.
2개의 96 쉘로우 웰 플레이트(shallow-well plate)를 얼음 위에 놓았다(킬 플레이트). 이에 180 μL의 60:40 MeCN-H2O + 0.1% 아세트산을 필요한 열에 첨가하였다. 플레이트는 증발을 최소화하기 위하여 밀봉하였다.
런 플레이트의 양쪽 열에 10 μM 화합물 용액 80 μL을 첨가하였다. 적절한 시점에, 검정 혼합물 20 μL를 180 μL의 60:40 차가운 MeCN-H2O + 0.1% 아세트산을 함유하는 매칭 킬 플레이트 웰에 첨가하였다. 리포산 분석을 위해, 샘플을 LCMS(Waters Xevo TQ-S)로 실행 가능한 한 빨리 분석하였다. 모체 컨쥬게이트 및 모체 분석을 위해 샘플을 1/10로 더 희석하였다: 20 μL 상청액을 180 μL의 50:50 MeCN-H2O에 첨가하였다.
모체 컨쥬게이트, 모체 및 각질용해 농도를 적절한 표준 반응 곡선에 대해 결정하고, 모체 컨쥬게이트의 반감기(T1/2)는 로그 선형 플롯의 선형 영역에서 각각의 시점에서의 모체 컨쥬게이트의 피이크 면적 또는 측정된 농도를 사용하여 계산하였다.
실시예 화합물의 가수분해율
실시예 2: 수성 가수분해 안정성 검정
시험 화합물의 수성 안정성의 결정은 HPLC-MS 또는 UPLC-MS를 사용하여 수행하였다. 시험 화합물 10 mM 스톡 용액을 DMSO 중에서 제조하였다. 모체 컨쥬게이트의 반감기(T 1/2 )는 로그 선형 플롯의 선형 영역에서 각각의 시점에서의 모체 컨쥬게이트의 피이크 면적 또는 측정된 농도를 사용하여 계산하였다.
방법 1
DMSO 스톡 용액 10 μL를 50 mM HEPES pH 7.5 완충액 또는 1:1(v/v)의 아세토니트릴:물 990 μL에 용해시켜 100 μM 용액을 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 1%이었다. 용액을 실온에서 유지하고, 지체 없이 LCMS(Waters Xevo TQ-S 또는 Micromass Ultima)에 주입하였다. 추가의 주입을 적절한 시점에서 수행하였다.
방법 2
DMSO 스톡 용액 10 μL를 990μL의 DPBS pH 7.4 완충액에 용해시켜 100 μM 용액을 제조하였다. 100 μM 스톡 용액 75 μL을 225 μL의 DPBS에 용해시켜 추가로 희석하였다. 최종 DMSO 농도는 0.25%이었다. 용액을 37℃에서 유지하고, 지체 없이 LCMS(Waters Xevo XSQ-ToF)에 주입하였다. 추가의 주입을 적절한 시점에서 수행하였다.
모체 컨쥬게이트의 반감기(T 1/2 )를 로그 선형 플롯의 선형 영역에서 각각의 시점에서의 모체 컨쥬게이트의 피이크 면적을 사용하여 계산하였다.
실시예 3: 실험적 건성안 질환의 마우스 모델
암컷 C57BL/6 마우스(생후 6-8주) 또는 암컷 HEL BCR Tg 마우스(생후 6-8주)를 상업적으로 입수한다. 실험적 건성 안은 문헌 [Niederkorn, et al. (J. Immunol. 2006,176:3950-3957) 및 Dursun et al. (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002, 43:632-638)]에 기술된 바와 같이 유도한다. 간략하게, 마우스를 양측에 위치한 팬으로부터 일정한 기류를 갖고 실내 습도가 30% 내지 35%로 유지되는 천공된 케이지에서 데시케이팅 스트레스에 노출시킨다. 질환을 증가시키기 위하여 스코폴라민 히드로브로마이드(0.5 mg/0.2 mL; 시그마 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재)의 주사를 교대로 뒷 옆구리에 1일 3회(8:00 AM, 12:00 정오, 및 5:00 PM) 피하로 투여한다. 마우스를 3주 동안 건조화 스트레스에 노출시킨다. 미처리 대조군 마우스를 강제 공기에 노출되지 않는 50% 내지 75% 상대 습도의 스트레스가 없는 환경에서 유지한다. 시험 동물을 시험 화합물에 노출시키고, 후속적으로 눈물 샘플을 수득하여 시험 화합물의 안정성을 결정하고, 조직 샘플을 채취하여 전염증성 바이오마커의 존재를 결정한다.
실시예 4: 티올 검정
각질층(stratum corneum ) 제조
표피 단편을 옮기고 100 mL의 0.0005% 트립신(PBS에서 희석)을 함유하는 용기에서 25-37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 각질층 단편을 제거하고 페트리 접시(145 mm)에서 HPLC 등급의 물로 2회 세척하여 온전한 세포를 제거하였다. 접시 및/또는 단편을 진탕하여 거의 투명한 층을 생성하였다. 이어서 각질층을 페트리 접시(145mm)로 옮기고, 헥산으로 세척하고 진탕하여 지방을 제거하였다. 각각의 단편은 압지(absorbent paper)에 부드럽게 장착하였다. 각각의 단편을 에펜도르프 튜브로 옮기고 몇 분 동안 잔류 용매를 증발시켰다.
티올 검정
화합물(예컨대, 50 μL; 1 μM 내지 800 μM)을 실온에서 1-24시간 동안 단리된 각질층에 적용하였다. 단편은 피펫팅을 통해 화합물과 부드럽게 혼합하였다. 인큐베이션 후, 약 200 μL의 10 M 수산화나트륨을 첨가하고, 각질층이 붕괴될 때까지 연속 블렌딩(예컨대, 와류)과 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 약 200 μL의 10 M 염산을 첨가하여 pH를 정상화하고 샘플을 와류시켰다. 샘플은 실온에서 원심분리(예컨대, 16,000 x g에서 20 min 동안)하였다. 상청액(중간층)을 에펜도르프 튜브로 옮겼다. 유리 티올은 트리클로로아세트산(예컨대, 400 μL)을 첨가하여 단리 및 와류하였다. 튜브를 실온에서 원심분리(예컨대, 16,000 x g에서 10 min 동안)하였다. 상청액을 제거하고 엘만 시약 용액(예컨대, 220 μL)을 나머지 펠렛에 첨가하였다. 혼합 후, 각각의 튜브에 대하여 100 μL를 어두운 곳에서 96 웰 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 진탕하면서 실온에서 약 5분 동안 인큐베이션하였다. 412 nm에서의 광학 흡광도를 검출하고 기록하였다(예컨대, 도 1).
III. 약학 제형의 제조
실시예 1: 국소 안과용 용액
활성 성분은 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 0.1 내지 1.5% w/v 농도의 용액으로서 제제화한다.

Claims (54)

  1. 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체):
    ,
    식 중:
    L은 결합, -O(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)z-이며;
    각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 R8 및 R9은 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
    z는 1-6이며;
    R은 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬, 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, (예컨대, 옥소 및/또는 티올로 더 치환된) 알킬로 (N-) 치환됨)이다.
  2. 제1항에 있어서, L이 결합인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, L이 -(C=O)(OCR8R9)z- 또는 -O(C=O)(OCR8R9)z-인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, L이 -(C=O)(OCR8R9)z-인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, L이 -(C=O)OCH(CH3)-인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, L이 -O(C=O)(OCR8R9)z-인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, L이 -O(C=O)OCH(CH3)인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R이 비치환된 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 t-부틸)인 화합물.
  9. 제5항에 있어서, L이 -(C=O)OCH(CH3)-이고 R이 비치환된 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 t-부틸)인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, L이 -O(C=O)OCH(CH3)-이고 R이 비치환된 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 t-부틸)인 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R이 치환된(예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬이고, (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬은 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (알킬) 치환기는 히드록시, 임의로 치환된 알콕시(예컨대, 옥소 및 히드록시, 또는 옥소 및 C1-C3 알콕시로 임의로 치환됨), 옥소, 임의로 치환된 알킬(예컨대, 옥소, C1-C4 알킬, 및/또는 히드록시로 임의로 더 치환된 알콕시로 임의로 치환됨), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, 임의로 치환된 디옥산(예컨대, 메틸로 임의로 치환된 1,3 디옥사닐), 디티올라닐, 또는 디티올라닐 옥시드)), 히드록시알킬, 티올, 아세트아미드, 치환된 불포화 시클로알킬(예컨대, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 치환됨), 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R이 하기인 화합물:

    또는 .
  13. 제11항에 있어서, R이 또는 인 화합물.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R이 치환된(예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬이고, (예컨대, 선형 또는 분지형) 헤테로알킬은 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되며, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 히드록시, C1-C6 알콕시, 티오알킬, 아미노, 카르복실산, C1-C6 알킬, 아세트아미드, 티올, 옥소, 및 임의로 치환된(예컨대, N-결합된) 헤테로시클로알킬(예컨대, 카르복실산으로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R이 하기인 화합물:
    또는 .
  16. 제14항에 있어서, R이 또는 인 화합물.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R이 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, (예컨대, 옥소 및/또는 티올로 더 치환된) 알킬로 N-치환됨)인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R이 하기인 화합물:
    .
  19. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R이 하기인 화합물:

  20. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R이 또는 인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 이외의 화합물:
    .
  22. 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체):
    ,
    식 중:
    L은 결합, -O(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)z-이며;
    각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 R8 및 R9은 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
    z는 1-6이며;
    Rx는 하기이고:
    ,
    R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 -H 또는 -SR1c이고;
    각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬(예컨대, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬(예컨대, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이며;
    각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 R2a 및 R2b, R2c 및 R2d, 또는 R2e 및 R2f 중 임의의 하나는 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
    m은 1-10의 정수이며;
    n 및 o는 각기 독립적으로 0-3의 정수이다.
  23. 제22항에 있어서, 각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f가 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬인 화합물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f가 H인 화합물.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, o가 0이고, Rx가 인 화합물.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, o가 0이고, n이 1이며, Rx가 인 화합물.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, m이 3-5의 정수인 화합물.
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Rx가 하기인 화합물:
    ,
    식 중:
    R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 -H 또는 -SR1c이고;
    각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬(예컨대, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬(예컨대, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이다.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 -H 또는 -SR1c이고 R1b가 -SR1c이거나; 또는 R1a가 -SR1c이고 R1b가 -H 또는 -SR1c인 화합물.
  30. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R1b가 각기 -SR1c인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, Rx가 하기인 화합물:
    ,
    식 중:
    각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬(예컨대, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬(예컨대, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이다.
  32. 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R1b가 각기 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 라디칼(예컨대, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 라디칼은 글리콜산(GA)의 라디칼, 티오글리콜산(TGA)의 라디칼, 락트산(Lac)의 라디칼, 티오락트산(TLac)의 라디칼, 리포산(Lip)의 라디칼, 리포산 설폭시드(Lipox)의 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 라디칼, 시스테인(Cys)의 라디칼, 글루타티온(GSH)의 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)인 화합물.
  33. 제22항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R1b가 각기 독립적으로 하나 이상의 각질용해기의 (티올) 라디칼이고, 하나 이상의 각질용해기의 각각의 (티올) 라디칼은 티오글리콜산(TGA)의 (티올) 라디칼, 티오락트산(TLac)의 (티올) 라디칼, 디히드로리포산(diHLip)의 (티올) 라디칼, N-아세틸 시스테인(NAC)의 (티올) 라디칼, 시스테인(Cys)의 (티올) 라디칼, 글루타티온(GSH)의 (티올) 라디칼, 캅토프릴(Cap)의 (티올) 라디칼, 및 부실라민(Buc)의 (티올) 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 라디칼이 [Lac-Lac]·, [Lac-NAC]·, [Cys-Cys]·, [diHLip-NAC-NAC]·, [diHLip-NAC]·, [diHLip-Cap-Cap]·, [diHLip-Cap]·, [diHLip-Cys-Cys]·, [diHLip-Cys]·, [diHLip-Lipox-Lipox]·, [diHLip-Lipox]·, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 것인 화합물.
  35. 제22항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R1b가 각기 독립적으로 -H 또는 하기인 화합물:

    또는 .
  36. 제22항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Rx가 하기인 화합물:
    .
  37. 하기 화학식 (Ic)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체):
    ,
    식 중:
    L은 결합, -O(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)z-이며;
    각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 R8 및 R9은 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
    z는 1-6이며;
    Ry는 하기이고:
    ,
    각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 치환되거나 비치환된 알킬이며;
    p는 1-10의 정수이고;
    q는 1-3의 정수이다.
  38. 제37항에 있어서, q가 1인 화합물.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, q가 1이고 p가 3-5의 정수인 화합물.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4a 및 R4b가 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬인 화합물.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4a 및 R4b가 H인 화합물.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, Ry가 인 화합물.
  43. 하기 화학식 (Id)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체):
    ,
    식 중:
    L은 결합, -O(C=O)(OCR8R9)z-, 또는 -(C=O)(OCR8R9)z-이며;
    각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 R8 및 R9은 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
    z는 1-6이며;
    Rz는 하기이고:
    ,
    R5는 -SR1c이며;
    R1c는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬(예컨대, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬(예컨대, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이고;
    R6 및 R7은 각기 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로알킬이며;
    각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 2개의 R10 및 R11은 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
    s는 1-10의 정수이다.
  44. 제43항에 있어서, R6 및 R7이 각기 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬(예컨대, 옥소로 임의로 치환된 C1-C3 알킬)인 화합물.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, R6 및 R7이 H인 화합물.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10 및 R11이 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3할로알킬인 화합물.
  47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10 및 R11이 H인 화합물.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, s가 1-3인 화합물.
  49. 제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 하기인 화합물:

    .
  50. 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체):
    ,
    식 중:
    R1a 및 R1b는 각기 독립적으로 -H 또는 -SR1c이며, R1a 및 R1b 중 하나 또는 둘 모두는 -SR1c이고;
    각각의 R1c는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬(예컨대, 하나 이상의 (알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (알킬) 치환기는 카르복실산, -SH, 티오알킬, 아세트아미드, 아미노, 옥소, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(예컨대, -COOH로 치환된 N-결합된 피롤리디닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 또는 치환되거나 비치환된 (예컨대, 직쇄 또는 분지쇄) 헤테로알킬(예컨대, 하나 이상의 (헤테로알킬) 치환기로 치환되고, 각각의 (헤테로알킬) 치환기는 카르복실산, 아미노, 티오알킬, 티올, 아세트아미드, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이며;
    각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C5-시클로알킬이거나, 또는 2개의 R2a 및 R2b, R2c 및 R2d, 또는 R2e 및 R2f는 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C3-C5-시클로알킬을 형성하고;
    R3는 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬이며;
    m은 1-10의 정수이고;
    n 및 o는 각기 독립적으로 0-3의 정수이다.
  51. 제50항에 있어서, R1a 및 R1b가 각기 독립적으로 H 또는 하기인 화합물:

    .
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 하기 또는 이의 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의의 전술한 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물인 화합물:
    .
  53. 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예컨대, 또는 입체 이성질체):
    ,
    식 중,
    각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 치환되거나 비치환된 알킬이며;
    p는 1-10의 정수이고;
    q is 1-3의 정수이다.
  54. 제53항에 있어서, 하기 또는 이의 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의의 전술한 것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 화합물:
    .
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