KR20230104670A - 피부 병태의 치료를 위한 신규 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세균 발효로부터 생성된 상청액을 포함하는 피부 병태 개선을 위한 조성물에 관한 것으로, 상기 상청액은 발효 동안 박테리아에 의해 생성되는 적어도 3개의 대사산물을 포함하고, 여기에서 상기 적어도 3개의 대사산물은 숙신산, 2-하이드록시이소카프로산, 아젤라산 및/또는 살리실산 중 적어도 하나를 포함하되, 여기에서 숙신산, 2-하이드록시이소카프로산, 아젤라산 및/또는 살리실산 중 적어도 하나는 유산균의 발효에 의해 생성된다.
Description
본 발명은 피부 병태의 치료를 위한 조성물 및 이의 용도에 관한 것으로서, 특히 국소 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 미생물의 발효에 의해 생성되는 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 기능장애 마이크로바이옴을 조절하고, 피부 병태를 예방하거나, 피부 병태를 치료하는데 유용한 미생물 유래 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 미생물 대사산물을 포함하는 신규 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 1회의 발효로 적어도 3가지 기능성 대사산물을 생성하는 미생물에 의해 수득되는 신규 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 염증, 감염, 기능장애, 마이크로바이옴, 노화, 광손상 또는 흉터와 관련된 피부 병태를 예방 또는 치료하기 위한 조성물, 전술한 조성물의 용도 및 방법에 관한 것이다. 조성물은, 미생물의 발효에 의해 수득되는 기능성 대사산물, 특히 3개 이상의 기능성 대사산물을 생성하는 박테리아의 발효로부터의 상청액을 포함한다.
특히, 조성물은 기능성 대사산물을 생성하는 박테리아의 발효로부터의 정제되지 않은 상청액을 포함한다.
여러 피부 병태는 기능장애 마이크로바이옴, 감염, 염증, 손상 또는 임의의 이들의 조합을 유발하거나 이의 결과일 수 있다.
여드름은 염증성 구진, 농포, 낭종 및 비염증성 면포를 동반하는 피지선 이상이다. 이는 주로 청소년과 젊은 성인을 괴롭히며, 병원성 큐티박테리움 아크네스(Cutibacterium acnes)와 연관된다(Fitz-Gibbon 등, 2013, J. Invest. Dermatol. 133:2152-60. doi:10.1038/jid.2013.21). 장미증(Rosacea)은 혈관 반응이 높아지는 것을 특징으로 하는 안면 홍조 부위의 만성 질환이다. 이는 두드러진 간헐적 홍조로 시작하여 영구화되며, 모세 혈관 확장증으로 이어진다. 이후 구진 및 농포가 발생하지만 면포는 발생하지 않는다. 이는 30세 이상의 여성에서 가장 흔하게 발생한다. 구강 주위 피부염(Perioral dermatitis)은 주로 젊은 여성에서 발생하며 이는 홍반, 구진, 구진 소포 및 턱, 팔자 주름 및 윗입술의 간헐적 습진 플라크를 특징으로 한다. 여기에는 종종 가려움증과 작열감이 나타난다. 통상적인 치료법은 항생제 및 코르티코스테로이드로 이루어진다. 지루성 피부염은 조직병리학적 관점에서 습진성 피부병증으로서, 경계가 불분명한 인설 모양의 홍반 및 황색의 기름진 인설을 특징으로 한다. "비듬"은 두피에 국한된 이러한 병태의 경미한 형태이다. 이 질환은 두피, 눈썹, 미간, 부비강 및 턱 주름, 귀 및 후이성 고랑, 흉골 견갑전 영역, 음모 영역 및 둔부 주름과 같은 부위 중 어느 하나의 부위, 여러 부위, 또는 전부에서 발생할 수 있다. 타르, 황 또는 항생제가 함유된 코르티코스테로이드는 일부 경우 일시적인 조절을 제공한다.
건선은 각질형성세포 표피 통과 시간이 9배 증가하는 것을 특징으로 하는 흔한 만성 증식성 표피 질환이다. 이의 병변은 뚜렷한 경계가 있는 두터운 홍반성 플라크이며, 풍부한 백색 인편(scale)을 동반한다. 가장 일반적으로 연관되는 부위는 팔꿈치, 무릎, 두피, 생식기 및 둔부 주름이다. 이에 대한 요법은 국소 타르, 안트랄린 및 코르티코스테로이드로부터 전신 메토트렉세이트, 소랄렌 및 자외선 A 광, 자외선 B 광에 이르기까지 다양하다. 습진성 피부염은 다양한 질병의 최종 결과인 표피 해면질의 병리학적 상태이다. 여기에는 아토피성 피부염, 아토피 체질, 알레르기 및 자극성 접촉 반응, 광 알레르기 및 광 독성 반응, 약물 분출, 및 중증 천식이 포함된다. 발진 부위는 발생하는 질병에 따라 상이하다. 현재의 요법은 국소 및 전신 코르티코스테로이드 및 국소 타르로 이루어진다. 이러한 피부 병태와 관련된 감염 유기체는 다른 피부 부위로 퍼질 수 있으며, 다른 사람에게 전염될 수도 있고, 자연 피부 마이크로바이옴의 변화를 일으킴으로써 기능장애 마이크로바이옴을 유발하여 해당 질병을 더욱 악화시킬 수 있다. 현재의 요법은 국소 및 전신 항생제로 이루어진다.
이러한 병태에 대한 공통점은 효과적인 가벼운 치료법이 없다는 것이며, 대부분의 이용 가능한 치료법은 부정적인 부작용이 있는 호르몬 또는 항생제를 기반으로 하며, 종종 보다 많은 기능장애 마이크로바이옴을 초래하게 된다.
상업적으로 이용 가능한 많은 요법에도 불구하고, 특히 여드름, 장미증 및 습진은 치료적으로 어려운 상태로 남아 있으며, 많은 환자들이 여러 시도된 치료법에 반응하지 않아 많은 경우 치료를 예측할 수 없고 파악하기 어렵다.
이들은 본 발명이 국소적으로 적용될 때 효과적인 치료법이 되는 병태의 예이다.
미생물은 놀랍게도 발효 동안 대사산물, 박테리오신 및 유기산을 발효로부터의 상청액 중의 농도에서 원하는 미생물 억제량으로 생성할 것이며, 이는 단일 대사산물의 정제 없이 피부 병태를 예방 또는 치료하는데 유용하다는 것이 확인되었다. 따라서, 일부 유산균은, 피부 병태 치료에 적합한 상청액 중, 발효 동안 박테리오신, 젖산, 아세트산, 숙신산, 아젤라산, 살리실산, 인돌-3-젖산, 인돌-3-아세트산, 2-하이드록시부투르산, 2-하이드록시이소카프로산, N-아세틸 트립토판, 글리콜산, N-아세틸 글루타민 및/또는 N-아세틸아스파르트산을 포함하는 복수의 기능성 대사산물을 생성하는 것으로 확인되었다.
본 발명의 상청액은 피부 병태의 예방 또는 치료, 또는 기능장애 마이크로바이옴의 조절을 위한 치료 또는 피부 케어 조성물에서, 피부 케어 제품으로 직접 사용하거나, 피부 케어 제품으로 제형화하기에 적합한 것으로 관찰되었다.
본 발명의 미생물은, 피브릴린의 활성화 및 콜라겐 합성에 의해, 광범위한 항균 활성, 항염증 활성, 박리 효과, 보습 효과 또는 피부 탄력에 대한 기능적 효과를 제공하기에 충분한 발효에서, 기능성 대사산물을 발효시킬 수 있다. 미생물이 1회 발효에서 여러 기능성 대사산물을 생성할 수 있다는 사실을 확인한 것은 놀라운 일이었으며, 여기에서 해당 상청액은 단일 대사산물의 추가 정제 없이 국소 적용에 직접적으로 유용하다.
또한, 대사산물 사이의 상승 효과를 측정하여, 각 대사산물의 기능적 농도가 정제된 대사산물에 필요한 기능적 농도보다 낮아진다는 것은 놀라운 일이다.
본 발명에 특히 관련된 대사산물은, 박테리오신, 젖산, 아세트산, 숙신산, 아젤라산, 살리실산, 인돌-3-젖산, 인돌-3-아세트산, 2-하이드록시부투르산, 2-하이드록시이소카프로산, N-아세틸 트립토판, 글리콜산, N-아세틸 글루타민 및 N-아세틸아스파르트산이다.
박리 효과가 있는 젖산, 아세트산 및 글리콜산, 피부에 대한 각질 제거 효과, 항염증 활성이 있는 숙신산, 항여드름제로서 유용한 필링제로서의 살리실산, 여드름 및 장미증 치료를 위한 아젤라산이 있으나, 이들이 기능적 효과가 있는 수율로 발효 공정에 의해 생성될 수 있는지의 여부는 알려지지 않았다. 염증성 성분으로 알려진 인돌-3-락티드산 및 인돌-3-아세트산, 건성 피부와 습진용 보습제로 알려진 2-하이드록시부투르산, 주름을 감소시키는 N-아세틸 트립토판, 항산화제로서 콜라겐 생합성에 효과가 있는 N-아세틸 글루타민, 피브릴린과 콜라겐 합성을 활성화하고 노화 방지 성분 및 피부 탄력 개선에 유용한 것으로 알려진 N-아세틸아스파르트산(NAA)이 있다(Gillbro JM, Merinville E, Cattley K, Al-Bader T, Hagforsen E, Nilsson M, Mavon A.Int J Cosmet Sci. 2015 10월; 37 Suppl 1:41-6. doi: 10.1111/ics.12250.PMID: 26132508).
박테리오신 및 일부 유기산, 예를 들어, 젖산, 아세트산, 숙신산 및 2-하이드록시이소카프로산은 항균 활성으로 알려져 있다.
유기산의 항균 활성은 고농도 산에서 얻어지지만, 고농도 산은 피부에 심각한 손상을 일으킬 수 있기 때문에 포유류의 피부에 대해서는 사용이 제한된다.
본 발명은 활성 세포 물질 없이 발효에 의해 생성된 활성 성분을 갖는 상청액을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 피부 병태를 예방 또는 치료하기 위한 이러한 조성물의 용도를 제공한다. 대사산물이 단일 성분으로 사용되는 경우 필요한 농도에 비해, 피부 병태에 대한 효과가 해당 단일 대사산물의 훨씬 낮은 농도에서 얻어지기 때문에, 본 조성물은 상승 작용을 제공한다. 예를 들어, 아젤라산은 2 내지 20%(w/w) 사이의 높은 농도로 장미증에 사용되지만, 여러 대사산물로 구성된 조성물 중 아젤라산을 사용하는 경우, 이들 여러 대사산물 모두 상승 효과에 기여하기 때문에, 사용 농도를 크게 줄일 수 있으며, 또한 2%(w/w)를 초과하는 고농도에서 이러한 대사산물을 사용하는 동안 관찰할 수 있는 부작용 및 독성 또는 자극을 줄일 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 피부 병태에 효과적인 대사산물을 포함하는, 단리된 유산균으로부터의 상청액에 관한 것이다.
본 발명은 발효에 의해 생성된 활성 성분을 포함하는 상청액에 관한 것이다.
활성 성분은 기능성 산 및 박테리오신이다.
특히, 본 발명은 적어도 2개의 유기산 및 적어도 1개의 발효 부산물을 포함하는 상청액에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 목적은 상술한 종래 기술의 문제점을 해결하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태에서, 본 조성물은 보통 여드름, 장미증, 아토피성 피부염, 습진 또는 건선의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
본 발명의 일 양태에서, 본 조성물은 피부 노화, 광손상, 주름 또는 흉터의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
본 발명의 일 양태에서, 유기산은, 아젤라산, 2-하이드록시이소카프로산, 살리실산, 인돌-3-젖산, 2-하이드록시부투르산, N-아세틸아스파르트산, 숙신산 및 젖산으로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 활성 성분은 박테리오신이다.
따라서, 본 발명의 일 양태는 박테리오신 및 적어도 하나의 유기산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 일 양태는 플란타리신 및 적어도 하나의 유기산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 적어도 2개의 상이한 박테리오신이 조성물 중 존재한다.
본 발명의 조성물은, 적어도 박테리오신 및 유기산을 포함하되, 유기산은, 살리실산 및/또는 젖산 및/또는 2-하이드록시이소카프로산 및/또는 아젤라산 및/또는 숙신산 및/또는 인돌-3-젖산 및/또는 2-하이드록시부투르산 및/또는 N-아세틸아스파르트산 및/또는 인돌-3-아세트산이다.
본 발명의 다른 양태에서, 상청액은 하나의 유산균의 발효로부터 생성된 2개의 상이한 박테리오신을 포함하되, 유산균은 박테리오신을 생성하도록 유전자 변형되지 않는다.
또한 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 조성물은 피부 병태의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
이하에서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
정의
본 발명을 보다 상세히 논의하기에 앞서, 다음의 용어 및 관례가 우선적으로 정의된다:
용어 "피부 병태"는, 장미증, 보통 여드름(acne vulgaris), 구강 주위 피부염, 습진, 지루성 피부염, 건선 및 백선과 같은 피부병뿐만 아니라 병원성 박테리아, 효모, 진균 또는 진드기에 의해 유발되는 미생물 감염을 포함하는 부속기, 진피 및 표피의 염증과 관련된 병태를 포함하는 감염 또는 염증으로 인해 발생하는 병태를 의미한다.
용어 "박테리오신"은 미생물에 대해 활성이지만 생성 박테리아에 해를 끼치지 않는 박테리아에 의해 생성된 항균 펩티드 또는 단백질을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 박테리오신 또는 박테리오신 공급원은 대체적으로 화장품 또는 의약품으로서의 제형에 사용하기에 적합한 항균제를 포함한다. 특히 바람직한 항균제는 "란티바이오틱스" (즉, 란티오닌 및 베타-메틸 란티오닌을 함유하는 폴리펩티드)를 포함한다. 이러한 란티바이오틱스의 비제한적인 예는, 개별적이거나 이들의 임의의 조합으로 이루어진, 니신, 예컨대 니신 A 또는 니신 Z, 또는 니신 유사체 또는 관련 란티오닌 함유 펩티드, 예컨대 페디오신, 락토신, 락타신(예를 들어, 락티신 A, 락티신 B, 락타신 F), 카모신, 엔테로신, 플란타리신, 서브틸린, 에피더민, 신나마이신, 듀라마이신, 안코베닌, Pep 5 등이다. 본 발명에 유용한 다른 박테리오신은, 예를 들어, 락토코신(예를 들어, 락토코신 A, 락토코신 B, 락토코신 M), 류코코인, 헬베티칸, 애시도필루신, 카제이신 등을 개별적으로 또는 임의의 조합으로 포함한다.
용어 "플란타리신"은 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum)의 박테리오신을 의미하며, 플란타리신의 주요 유형은 플란타리신 A, 플란타리신 E, 플란타리신 F, 플란타리신 J, 플란타리신 K, 플란타리신 C, 플란타리신 D, 플란타리신 W, 플란타리신 T 및 플란타리신 S 을 포함한다. 뿐만 아니라, 다른 플란타리신, 예를 들어 플란타리신 35d, 플란타리신 MG, 플란타리신 423, 플란타리신 154, 플란타리신 149, 플란타리신 163, 플란타리신 LC74, 플란타리신 K25, 플란타리신 ST31, 플란타리신 SA6을 포함한다. 특히, 광범위한 스펙트럼의 플란타리신, 예컨대 플란타리신 F, 플란타리신 DL3, 플란타리신 ZJ008, 플란타리신 MG, 플란타리신 Q7, 플란타리신 KL-1Y, 플란타리신 163, 플란타리신 154을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "발효"는 젖산 발효, 즉 탄수화물을 효소적으로 분해하여 상당한 양의 젖산 및/또는 다른 유기산을 형성하는 것을 의미한다. 용어 "유산균"은 락토바실라(Lactobacillaceae)과, 에어로코카(Aerococcaceae)과, 비피도박테리아(Bifidobacteriaceae)과, 카르노박테리아(Carnobacteriaceae)과, 엔테로코카(Enterococcaceae)과, 류코노스토카(Leuconostocaceae)과 및 스트렙토코쿠스(Streptococcaceae)과로부터의 종을 포함한다. 이들은 비병원성으로 간주되며 일반적으로 위장 세균총을 개선하고 위장 증상을 치료하기 위해 프로바이오틱 박테리아로 사용된다.
용어 "상청액"은 유산균의 발효로부터의 발효액을 의미한다. 상청액은 발효 생성물, 발효액으로부터의 기질 및 세포 물질 모두를 포함하는 비정제물일 수 있다.
용어 "무세포 상청액"은 살아있는 세포가 제거된 상청액을 의미한다. 무세포 상청액(Cell Free Supernatant, CFS)은 1000마리 미만의 생존 가능한 CFU/ml를 포함한다. CFS는 죽은 세포로부터의 세포 물질을 포함할 수 있다.
"발효 부산물"은, 소르베이트, 프로피오네이트, 벤조에이트, 젖산, 아세테이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성원을 포함할 수 있고/있거나 페닐젖산, 3-하이드록시 페닐젖산, 4-하이드록시 페닐젖산, 3-하이드록시 프로판 알데히드, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, 과산화수소, 에탄올, 이산화탄소, 탄산, 프로판산, 부티르산, 고리형 디펩티드, 시클로(L-Phe-L-Pro), 시클로(L P-Traps-4-OH-L-Pro), 3-(R)-하이드록시데칸산, 3-하이드록시-5-cic 도데칸산, 3-(R)-하이드록시 도데칸산 및 3-(R)-히록시테트라데칸산을 포함하는 군으로부터 선택되는 박테리아 대사산물을 생성하는 적어도 하나의 항균 젖산을 포함한다. 발효 부산물은 또한 리포테코산, 테이콘산, 펩티도글리칸, 무신, 세포외 다당류 및 세포벽에 연관된 단백질을 포함하는 발효 미생물의 세포벽 물질일 수 있다.
본 교시의 또 다른 구현예에 따르면, 발효 부산물은 란티바이오틱 및/또는 비-란티바이오틱인 적어도 하나의 박테리오신을 포함한다. 본 교시의 또 다른 구현예에 따르면, 발효 부산물은, 니신 A, 니신 Z, 니신 Q, 니신 F, 니신 U, 니신 U2, 살리바르신 X, 락티신 J46, 락티신 481, 락티신 3147, 살리바르신 A, 살리바르신 A2, 살리바르신 A3, 살리바르신 A4, BHT-Aa, BHT Ab, 살리바르신 A5, 살리바르신 B, 스트렙틴, 살리바리신 Al, 스트렙틴, 스트렙토코신 A-FF22, 뮤타신 BNY266, 뮤타신 1140, 뮤타신 K8, 뮤타신 II, smbAB, 보비신 HJ50, 보비신 HC5, 마케도신, 류코신 C, 사카신 5X, 엔테로신 CRL35/문드티신, 아비신 A, 문드티신 I, 엔테로신 HF, 바바리신 A, 우베리신 A, 류코신 A, 메센테리신 Y105, 사카신 G, 커바신 A/사카신 A, 락토신 5, 시크톨리신, 엔테로신 A, 디베르신 V41, 디베르신 M35, 바바리신, 코아굴린, 페디오신 PA-1, 문드티신, 피시코신 CS526, 피시코신 126/Vla, 사카신, 피카르노박테리오신 BM1, 엔테로신 P, 피시코인 Vlb, 페노신 A, 박테리오신 31, 박테리오신 RC714, 히라신 JM79, 박테리오신 T8, 엔테로신 SE-K4, 카르노박테리오신 B2 및 플란타리신을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 박테리오신을 포함한다.
본 발명은 생존 가능한 및/또는 죽은(사멸된) 박테리아 균주로부터의 상청액에 관한 것으로서, 두 형태 모두 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 박테리아는 발효 후에 불활성화(사멸)된다.
사멸에 적합한 방법(예를 들어, 생물학적, 화학적 또는 물리적 사멸 방법)은 당업자에게 충분히 알려져 있다. 미생물의 사멸된 형태는 용해물 발효 조성물의 상청액 및 임의의 존재하는 대사산물을 포함할 수 있다.
용어 "사멸된" 또는 "죽은"은 세포 분열이 불가능하고 대사 활성이 없는 불활성화된 유산균에 관한 것이다. 사멸되거나 죽은 유산균은 온전하거나 손상된 세포막 및 세포벽을 가질 수 있다.
"용해물", "유도체", "유사체", "분획" 또는 "추출물"은 죽거나 사멸된 유산균으로부터 수득할 수 있다. 이러한 용해물, 분획, 유도체, 유사체 및 추출물은 병원성 박테리아와 결합 또는 공동 응집하여 병원체의 성장 및/또는 생물막 형성을 방지할 수 있는 특성을 갖는 것이 바람직하며, 여기에서 "용해물" 및 용어 "추출물"은, 특히 본 발명에 따른 미생물 세포의 수성 매질 중의 용액 또는 현탁액을 지칭하며, 이는, 예를 들어 거대분자, 예컨대 DNA, RNA, 단백질, 펩티드, 지질, 탄수화물 등 및 세포 이물질을 포함한다. 용해물은 바람직하게는 공동 응집을 위한 결합 수용체를 포함하는 세포벽 또는 세포벽 구성성분을 포함한다. 용해물의 제조 방법은 당업자에게 충분히 공지되어 있으며, 이는, 예를 들어, "프렌치 프레스" 또는 효소적 용해, 유리 비드 또는 철 비드를 사용하는 볼 밀의 사용을 포함한다. 세포는 효소적, 물리적 또는 화학적 방법으로 분해될 수 있다. 효소적 세포 용해의 예는 효소 칵테일 뿐만 아니라 개별 효소, 예를 들어, 프로테아제, 프로테이나제 K, 리파아제, 글리코시다아제를 포함할 수 있고; 화학적 용해는 이온 운반체, SDS와 같은 세제, 산 또는 염기에 의해 유도될 수 있으며; 또한, 물리적 방법은 프렌치 프레스, 삼투압, 온도 또는 열과 냉기를 번갈아 가며 사용하는 것과 같은 고압을 사용하여 구현될 수 있다. 추가적으로, 화학적, 물리적 및 효소적 방법은 조합될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물 및/또는 상청액은 포유류에서의 병원성 미생물 감염과 연관된 질병의 치료; 완화, 억제; 예방에 적합하다.
본 발명은 미생물에 의해 유발되는 피부 트러블을 조절하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 여드름 감염 환자의 피부 상에서 큐티박테리움 아크네스(Cutibacterium acnes)를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다" 또는 "억제"는 바람직하지 않은 박테리아와 같은 미생물의 사멸, 또는 상기 미생물의 성장 조절을 의미한다.
대상체의 치료 방법에 대한 화합물의 "치료적 유효량"은 (포유동물에게, 바람직하게는 인간에게) 원하는 투여 요법의 일부로서 투여될 때, 치료하고자 하는 장애 또는 병태, 또는 미용 목적에 대한 임상적으로 허용가능한 기준에 따라, 예를 들어, 임의의 의학적 치료에 적용할 수 있는 합리적인 이익 위험 비율로, 증상을 완화시키거나, 병태를 개선시키거나, 발병을 늦추는 제제 중의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 대상체의 상태를 개선시키거나 안정화시키는 방식으로 병태의 증상, 임상 징후 및 근본적인 병리를 역전시키거나, 감소시키거나, 정지시키는 것을 포함한다.
"약" 또는 "대략"과 같은 용어로 특징지어지는 본원 및 본 발명에서 주어진 범위의 모든 진술에서, 정확한 수치 범위가 표시될 필요가 없으며, "약" 또는 "대략"과 같은 표현, 또는 "대략"이지만, 그 대신 표시된 숫자와 관련하여 그 초과 또는 미만으로의 약간의 편차 또한 여전히 본 발명의 범위 내에 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
"포유동물"은 인간, 영장류, 가축, 스포츠 동물, 설치류 및 애완동물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 비-인간 동물 대상체의 비제한적인 예는, 설치류, 예컨대 마우스, 래트, 햄스터, 및 기니피그; 토끼; 개; 고양이; 양; 돼지; 새끼 돼지; 암돼지; 가금류; 칠면조; 육계; 밍크; 염소; 소; 말; 유인원 및 원숭이와 같은 인간이 아닌 영장류를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 교시는 생존가능한 미생물을 실질적으로 함유하지 않는 발효 조성물을 개시한다. 조성물은 죽은 세포를 포함하는 세포 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 조성물은 추가의 기능적 효과를 갖는 발효 및 세포 물질로부터의 상청액을 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 세포 물질은 피부 병원체와 공동 응집할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 세포 물질은 큐티박테리움 아크네스(Cutibacterium acnes) 또는 황색포도상구균과 함께 응집될 수 있다.
일부 구현예에서, 피부 병태는 여드름, 접촉성 피부염, 광선성 피부염, 미생물 감염에 의한 피부염, 습진, 또는 장미증이다. 바람직한 구현예에서, 피부 병태는 여드름이다. 일부 구현예에서, 피부는 안면, 두피, 목, 가슴, 또는 등의 피부이다. 바람직한 구현예에서, 피부는 안면의 피부이다.
국소 적용을 위한 조성물은 바람직하게는 에멀젼, 미스트, 페이스트; 탈크; 분말; 로션; 커스터드; 폼(foam); 크림; 오일, 세럼, 연고, 스프레이 또는 반고체 제형으로 제형화될 수 있다.
상청액의 바람직한 pH는 pH 2.5 내지 pH 7, 더욱 바람직하게는 pH 3 내지 pH 6, 보다 더 바람직하게는 pH 3 내지 pH 5.5일 것이다. 발효에 의해 생성된 산으로부터 생성된 낮은 pH의 상청액은 피부에 적용될 때 상승된 pH로 인해 피부 표면의 산성화를 일으킬 것이다. 건강한 피부는 pH가 약 4.5이며, 발효에 의해 생성된 대사산물은 또 다른 유익한 효과로서 피부의 건강한 pH를 유지하는 데 도움을 준다.
본 발명은 유산균이 더 이상 존재하지 않고 피부에 발효가 없더라도, 일부 종의 유산균이 피부 병원균의 성장을 억제하는 데 효과적인 양으로 상청액에서 박테리오신을 생성한다는 발견에 기초한다.
본 발명에 따르면, 바람직한 박테리오신-생성 젖산 박테리아는, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 존슨니(Lactobacillus johnsonii), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 사카로미세스 보울라디(Saccharomyces boulardii), 락토바실러스 살리바루스(Lactobacillus salivarus), 박테로이데스(Bacteroides) 종, 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium), 락토바실러스 델부르시키 종 불가리쿠스(Lactobacillus delbrucekii spp bulgaricus), 락토바실러스 셀리비오수스(Lactobacillus cellibiosus), 락토바실러스 쿠르바투스(Lactobacillus curvatus), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 비피도박테리움 비피둠(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 아돌레스센트(Bifidobacterium adolescsents), 비피도박테리움 애니말리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 써모필리움(Bifidobacterium thermophilium), 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 스트렙토코쿠스 크레모리스(Streptococcus cremoris), 스트렙토코쿠스 살리바리우스(Streptococcus salivarius), 스트렙토코쿠스 디아세틸락티스(Streptococcus diacetylactis), 스트렙토코쿠스 인터메디우스(Streptococcus intermedius), 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 스트렙토코쿠스 써모필러스(Streptococcus Thermophilus), 스트렙토코쿠스 살리바리우스 아종 써모필러스(Streptococcus salivarius subsp. Thermophilus), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 프로프리오니박테리아 프룬덴레이치(Proprionibacteria freundenreichii), 바실러스 코아귤란스(Bacillus coagulans)(L. 스포르게네스 (L. sporegenes)), 옥살로박터 포르마게네스(Oxalobacter formagenes), 비피도박테리움 비피두스(Bifidobacterium bifidus), 또는 류코노스톡 메센테로이드(Leuconostoc mesenteroides)이고, 보다 바람직하게는 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum)이다.
본 발명의 일 구현예에서, 바람직한 미생물은 단리된 야생형 유산균이다.
본 발명의 일 구현예에서, 바람직한 미생물은 본 발명의 대사산물을 1회의 발효로 생성할 수 있도록 조작된 유전자 변형 박테리아이다.
본 발명에 따르면, 바람직한 유산균은, 숙신산, 아젤라산, 살리실산, 2-하이드록시이소카프로산, 인돌-3-젖산, 인돌-3-아세트산, 2-하이드록시부투르산, N-아세틸 트립토판, 글리콜산, N-아세틸 글루타민 및/또는 N-아세틸아스파르트산 중 적어도 하나의 대사산물을, 발효 동안 상청액 중 적어도 0.5%(w/w)로 생성할 수 있는 L. 플란타룸(L. plantarum)이다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명에 따른 유산균, 특히 L. 플란타룸(L. plantarum)은, 숙신산, 아젤라산, 살리실산, 2-하이드록시이소카프로산, 인돌-3-젖산, 인돌-3-아세트산, 2-하이드록시부투르산, N-아세틸 트립토판, 글리콜산, N-아세틸 글루타민 및/또는 N-아세틸아스파르트산 중 적어도 하나, 바람직하게는, 적어도 2개, 보다 바람직하게는 적어도 3개, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 4개, 이보다 더 바람직하게는 적어도 5개의 대사산물을, 발효 동안 상청액 중, 적어도 0.05%(w/w), 예컨대 적어도 0.1%(w/w), 예를 들어, 적어도 0.25%(w/w), 예컨대 적어도 0.5%(w/w)로 생성할 수 있다. 바람직하게는, 언급된 양으로 생성된 대사산물은 숙신산, 아젤라산, 살리실산 및/또는 2-하이드록시이소카프로산을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물이 놀랍게도 피부 병태를 개선시킨다는 것을 발견하였다. 조성물은, 박테리아의 발효로부터 생성된 상청액을 포함하되, 상청액은 발효 동안 박테리아에 의해 생성되는 적어도 3개의 대사산물을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 적어도 3개의 대사산물은 숙신산, 2-하이드록시이소카프로산, 아젤라산 및/또는 살리실산 중 적어도 하나, 예컨대 적어도 2개의 대사산물을 포함할 수 있다; 즉, 적어도 3개의 대사산물은 숙신산, 2-하이드록시이소카프로산, 아젤라산 및 살리실산을 포함한다. 바람직하게는, 숙신산, 2-하이드록시이소카프로산, 아젤라산 및/또는 살리실산은/들은 유산균의 발효에 의해 생성된다.
상청액은 단일 발효 또는 여러 발효로부터 수득된 상청액의 혼합물로부터 생성될 수 있다.
상청액이 단일 발효로부터 제공되는 경우, 단일 발효는 다음의 대사산물 중 적어도 2개, 예컨대 대사산물 중 적어도 3개, 예를 들어 대사산물 중 적어도 4개, 예컨대 대사산물 중 적어도 5개, 예를 들어 대사산물 중 적어도 6개, 예컨대 대사산물 중 적어도 7개, 예를 들어 대사산물 중 적어도 8개를 포함하는 상청액을 생성할 수 있다: 젖산, 아세트산, 숙신산, 아젤라산, 살리실산, 인돌-3-젖산, 2-하이드록시이소카프로산, 인돌-3-아세트산, 2-하이드록시부투르산, N-아세틸 트립토판, 글리콜산, N-아세틸 글루타민 및 N-아세틸아스파르트산.
상청액은 다양한 발효로부터의 2개 이상의 상청액의 혼합물로부터 생성될 수 있다. 이 경우, 각각의 혼합된 상청액은 다음의 대사산물 중 하나 이상, 예컨대 대사산물 중 적어도 3개, 예를 들어 대사산물 중 적어도 4개, 예컨대 대사산물 중 적어도 5개, 예를 들어 대사산물 중 적어도 6개를 포함하는 상청액을 생성할 수 있다: 젖산, 아세트산, 숙신산, 아젤라산, 살리실산, 인돌-3-젖산, 2-하이드록시이소카프로산, 인돌-3-아세트산, 2-하이드록시부투르산, N-아세틸 트립토판, 글리콜산, N-아세틸 글루타민 및 N-아세틸아스파르트산. 바람직하게는, 혼합된 상청액은 동일한 대사산물을 포함하지 않을 수 있으며 다양한 대사산물을 동일한 농도로 포함하지 않을 수 있다.
박테리오신은 대체적으로 식품에서 병원성 및 부패성 미생물을 억제하는데 효과적인 것으로 알려져 있으며, 이는 예를 들어, 다음의 문헌에 개시되어 있다: Twomey, D. 등, Lantabiotics Produced by Lactic Acid Bacteria: Structure, Function and Applications, Antonie van Leeuwenhoek, 82:15-185, 2002, 및 Cleveland, J., 등, "Bacteriocins: Safe, Natural Antimicrobials for Food Preservation," Int'l J. Food Micro., 71 (2001) 1-20. 박테리오신은 대체적으로 세포질 막에 기공을 형성함으로써 민감한 세포 상에서 작용하는 것으로 이해된다. 이는 위에서 언급한 Twomey 등, 및 Cleveland 등의 문헌에 기술된 바와 같은, 양성자 원동력의 소멸과 글루타메이트 및 ATP와 같은 작은 세포내 분자의 방출로 이어진다. 이는 세포를 투과성으로 만들지만, 해당 세포는 여전히 이의 환경에서 생화학적 과정에 참여할 수 있다. 이러한 "누설된" 세포의 생성을 돕기 위한 계면활성제를 사용하는 세포 처리가 PCT 국제 공개 WO 01/47366 Al호에 개시된 바 있다. 이러한 활성은 일반적으로 정제된 박테리오신에 의해 또는 박테리오신 생성 박테리아와 병원성 및 부패성 미생물의 공동 성장에 의해 얻어진다.
본 발명에서, 적어도 하나의 2차 항균제는 박테리오신과 조합하여 상청액에 포함된다. 이러한 2차 항균제의 예는, 예를 들어, 금속 킬레이트제(예를 들어, 시트르산 등), 유기산, 단쇄 유리 지방산, 양성자 이온 운반체(예를 들어, 소르브산, 벤조산 등), 락토-항균제(예를 들어, 락토페린, 락토리피드 등), 모노글리세리드(예를 들어, 모노리놀레닌, 모노라우린 등), 홉산 등을 포함한다. 사용될 경우, 이들 2차 항균제는 대체로 약 0.01 내지 약 0.5%의 수준으로 존재한다. 유기산의 경우, 이의 CFS 중 농도는 약 0.5 내지 7%로 보다 높다.
특히 바람직한 조합은 박테리오신 및 유기산을 포함한다.
발효 부산물은 박테리오신, 플란타리신, 과산화수소, 리포테이콘산, 테이콘산, 염, 당단백질 및 산 뮤신을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성원을 포함할 수 있다.
본 교시의 일 구현예에 따르면, 발효 부산물은, 2-하이드록시이소카프로산, 페닐젖산, 3-하이드록시페닐젖산, 4-하이드록시페닐젖산, 3-하이드록시 프로판알데히드, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, 과산화수소, 에탄올, 아세트산, 이산화탄소, 탄산, 프로판산, 부티르산, 고리형 디펩티드, 시클로(L-Phe-L-Pro), 시클로(L P-Traps-4-OH-L-Pro), 3-(R)-하이드록시데칸산, 3-하이드록시-5-cic 도데칸산, 3-(R)-하이드록시 도데칸산, 및 3-(R)-하이드록시테트라데칸산을 포함하는 군으로부터 선택되는 박테리아 대사산물을 생성하는 적어도 하나의 항균 젖산을 포함한다.
본 교시의 다른 구현예에 따르면, 발효 부산물은 란티바이오틱(Class II) 또는 비-란티바이오틱(Class II)인 적어도 하나의 박테리오신을 포함한다. 본 교시의 또 다른 구현예에 따르면, 발효 부산물은, 플란타리신 A, 플란타리신 E, 플란타리신 F, 플란타리신 J, 플란타리신 K, 플란타리신 C, 플란타리신 D, 플란타리신 W, 플란타리신 T, 플란타리신 S, 플란타리신35d, 플란타리신 MG, 플란타리신 423, 플란타리신 154, 플란타리신 149, 플란타리신 163, 플란타리신 LC74, 플란타리신 K25, 플란타리신 ST31, 플란타리신 SA6을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 박테리오신을 포함한다. 특히, 광범위한 스펙트럼의 플란타리신, 예를 들어 플란타리신 F, 플란타리신 DL3, 플란타리신 ZJ008, 플란타리신 MG, 플란타리신 Q7, 플란타리신 KL-1Y, 플란타리신 163, 플란타리신 154, 니신 A, 니신 Z, 니신 Q, 니신 F, 니신 U, 니신 U2, 살리바르신 X, 락티신 J46, 락티신 481, 락티신 3147, 살리바르신 A, 살리바르신 A2, 살리바르신 A3, 살리바르신 A4, 살리바르신 A5, 살리바르신 B, 스트렙틴, 살리바리신 Al, 스트렙틴, 스트렙토코신 A-FF22, BHT-Aa, BHT Ab, 뮤타신 BNY266, 뮤타신 1140, 뮤타신 K8, 뮤타신 II, smbAB, 보비신 HJ50, 보비신 HC5, 마케도신, 플란타리신 W, 락토신 5, 시크톨리신, 엔테로신 A, 디베르신 V41, 디베르신 M35, 바바리신, 코아굴린, 페디오신 PA-1, 문드티신, 피시코신 CS526, 피시코신 126/Vla, 사카신 P, 류코신 C, 사카신 5X, 엔테로신 CRL35/문드티신, 아비신 A, 문드티신 I, 엔테로신 HF, 바바리신 A, 우베리신 A, 류코신 A, 메센테리신 Y105, 사카신 G, 플란타리신 423, 플란타리신 C 19, 커바신 A/사카신 A, 카르노박테리오신 BM1, 엔테로신 P, 피시코인 Vlb, 페노신 A, 박테리오신 31, 박테리오신 RC714, 히라신 JM79, 박테리오신 T8, 엔테로신, 또는 카르노박테리오신을 포함한다.
바람직한 일 구현예에서, CFS는 다음의 군으로부터 선택되는 적어도 2개의 플란타리신을 포함한다; 플란타리신 A, 플란타리신 E, 플란타리신 F, 플란타리신 J, 플란타리신 K, 플란타리신 C, 플란타리신 D, 플란타리신 W, 플란타리신 T, 플란타리신 S, 플란타리신35d, 플란타리신 MG, 플란타리신 423, 플란타리신 154, 플란타리신 149, 플란타리신 163, 플란타리신 LC74, 플란타리신 K25, 플란타리신 ST31, 플란타리신 SA6.
특히, 광범위한 스펙트럼의 플란타리신 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 플란타리신은 다음과 같다; 예컨대 플란타리신 F, 플란타리신 DL3, 플란타리신 ZJ008, 플란타리신 MG, 플란타리신 Q7, 플란타리신 KL-1Y, 플란타리신 163, 플란타리신 154.
일 구현예에서, 본 발명에서 사용되는 바람직한 박테리오신은 다음의 박테리아 중 하나의 발효로부터 유래된다; 바이셀라 비리데센스(Weissella viridescens) LB10G (DSM 32906), 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei) LB113R (DSM 32907), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) LB244R (DSM 32996), 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei) LB116R (DSM 32908), 락토바실러스 브레비스 LB152G(Lactobacillus brevis) (DSM 32995), 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei) LB28R (DSM 32994), 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium) LB276R (DSM 32997), 류코노스톡 메센테로이드(Leuconostoc mesenteroides) LB349R (DSM 33093), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) LB316R (DSM 33091), 락토바실러스 플란타룸 LB356R(Lactobacillus plantarum) (DSM 33094), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) LB312R (DSM 33098); 및/또는 이들의 임의의 조합.
본 발명에서 사용되는 바람직한 박테리오신은 플란타리신 F이다. 플란타리신 F는, 예를 들어 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) LB244R (DSM 32996) 및 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) LB356R (DSM33094)에 의해 생성된다.
기탁 세부정보
· 바이셀라 비리데센스 (Weissella viridescens) LB10G - 2018년 8월 28일 DSMZ, Inhoffenstraße 7B, 38124 Braunschweig, Germany에 수탁 번호 DSM 32906으로 기탁됨
· 락토바실러스 파라카세이 (Lactobacillus paracasei) LB113R - 2018년 8월 28일 DSMZ, Inhoffenstraße 7B, 38124 Braunschweig, Germany에 수탁 번호 DSM 32907로 기탁됨
· 락토바실러스 플란타룸 (Lactobacillus plantarum) LB244R - 2018년 12월 13일 DSMZ, Inhoffenstraße 7B, 38124 Braunschweig, Germany에 수탁 번호 DSM 32996으로 기탁됨
· 락토바실러스 파라카세이 (Lactobacillus paracasei) LB116R - 2018년 8월 28일 DSMZ, Inhoffenstraße 7B, 38124 Braunschweig, Germany에 수탁 번호 DSM 32908로 기탁됨
· 락토바실러스 브레비스 (Lactobacillus brevis) LB152G - 2018년 12월 13일 DSMZ, Inhoffenstraße 7B, 38124 Braunschweig, Germany에 수탁 번호 DSM 32995로 기탁됨
· 락토바실러스 파라카세이 (Lactobacillus paracasei) LB28R - 2018년 12월 13일 DSMZ, Inhoffenstraße 7B, 38124 Braunschweig, Germany에 수탁 번호 DSM 32994로 기탁됨
· 엔테로코커스 패시움 (Enterococcus faecium) LB276R - 2018년 12월 13일 DSMZ, Inhoffenstraße 7B, 38124 Braunschweig, Germany에 수탁 번호 DSM 32997로 기탁됨
· 류코노스톡 메센테로이드 (Leuconostoc mesenteriodes) LB349R - 2019년 4월 10일 DSMZ, Inhoffenstraße 7B, 38124 Braunschweig, Germany에 수탁 번호 DSM 33093으로 기탁됨
· 락토바실러스 플란타룸 (Lactobacillus plantarum) LB316R - 2019년 4월 10일 DSMZ, Inhoffenstraße 7B, 38124 Braunschweig, Germany에 수탁 번호 DSM 33091로 기탁됨
· 락토바실러스 플란타룸 (Lactobacillus plantarum) LB356R - 2019년 4월 10일 DSMZ, Inhoffenstraße 7B, 38124 Braunschweig, Germany에 수탁 번호 DSM 33094로 기탁됨
· 락토바실러스 플란타룸 (Lactobacillus plantarum) LB312R - 2019년 4월 10일 DSMZ, Inhoffenstraße 7B, 38124 Braunschweig, Germany에 수탁 번호 DSM 33098로 기탁됨
플란타리신과 같은 박테리오신을 포함하는 CFS를 제공하는 가장 용이한 방법은 발효 후 박테리오신을 포함하는 CFS를 건조시켜 분말 또는 농축된 슬러리를 제조하는 것이다.
고형분 물질은 발효 후 성장 배지로부터 여과 또는 원심분리에 의해 제거될 수 있다. 저분자량 화합물은 막 여과, 특히 역삼투에 의해 제거될 수 있다. 박테리오신은 단백질성 물질이며 침전 또는 역삼투와 같은 다른 공지된 기술에 의해 성장 배지로부터 분리될 수 있으며 순수한 형태로 건조될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, CFS는 농축된다.
농축은 여과, 침강, 원심분리, 진공, 디캔팅, 건조, 동결 건조, 분무 건조 및 증발을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 기술을 사용하여 발효 성장 배양물로부터 일정량의 유체 부분을 분리하는 것을 포함할 수 있다. 무세포 상청액을 제조하는 방법은 발효된 무세포 상청액을 건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
바람직한 일 구현예에서, CFS는 수분을 제거함으로써 농축된다.
바람직한 일 구현예에서, CFS는 수분을 제거함으로써 2배로 농축된다.
바람직한 일 구현예에서, CFS는 수분을 제거함으로써 3배로 농축된다.
바람직한 일 구현예에서, CFS는 수분을 제거함으로써 2배 촉과로 농축된다.
박테리오신은 1 내지 1,000,000 임의 단위(Arbitrary Unit, AU)의 박테리오신의 양으로 최종 제형에 사용되는 것이 바람직하다. 박테리오신의 AU는, 한천 플레이트 상에 지표 균주의 영역(lawn)과 함께 성장 억제의 명확한 영역을 생성하는, 배양 상청액의 최고 희석액의 5 마이크로리터로 일단 정의되었다.
유기산은 중량 기준 약 0.1 내지 20%의 농도로 최종 제제에 사용되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 중량 기준, 1 내지 5%의 젖산 및 1.5 내지 3%의 아세트산이 바람직하다. 유기산은 젖산, 아세트산, 말산, 주석산, 프로피온산 및 숙신산으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
숙신산, 살리실산, 아젤라산, 인돌-3-젖산, 인돌-3-아세트산, 2-하이드록시부투르산, N-아세틸 트립토판, 글리콜산, N-아세틸 글루타민 및 N-아세틸아스파르트산은, 최종 국소 조성물 중 0.001 내지 20%(w/w), 예컨대 0.005 내지 15%(w/w)의 범위, 예를 들어 0.0075 내지 10(w/w)의 범위, 예컨대 0.01 내지 5(w/w)의 범위, 예를 들어, 0.025 내지 2(w/w)의 범위, 예컨대 0.05 내지 1(w/w)의 범위, 예를 들어, 0.075 내지 0.5(w/w)의 범위, 예컨대 약 0.1%(w/w)의 농도로 사용되는 것이 바람직하다.
CFS 중 2-하이드록시이소카프로산의 농도는, 바람직하게는 5 μg/ml 초과, 보다 바람직하게는 10 μg/ml 초과, 더욱 바람직하게는 20 μg/ml 초과, 더 바람직하게는 30 μg/ml 초과, 더 바람직하게는 50 μg/ml 초과, 더 바람직하게는 75 μg/ml 초과, 더 바람직하게는 100 μg/ml 초과, 더욱 바람직하게는 125 μg/ml 초과, 보다 더 바람직하게는 150 μg/mL 초과, 보다 더 바람직하게는 175 μg/mL 초과, 더욱 더 바람직하게는 200 μg/mL 초과이다.
CFS 중 숙신산의 농도는, 바람직하게는 5 μg/ml 초과, 보다 바람직하게는 10 μg/ml 초과, 더욱 바람직하게는 20 μg/ml 초과, 더 바람직하게는 30 μg/ml 초과, 더 바람직하게는 50 μg/ml 초과, 더 바람직하게는 75 μg/ml 초과, 더 바람직하게는 100 μg/ml 초과, 더욱 바람직하게는 125 μg/ml 초과, 보다 더 바람직하게는 150 μg/mL 초과, 보다 더 바람직하게는 175 μg/mL 초과, 더욱 더 바람직하게는 200 μg/mL 초과, 더욱 더 바람직하게는 500 μg/mL 초과, 더욱 더 바람직하게는 1000 μg/mL 초과이다.
CFS 중 살리실산의 농도는, 바람직하게는 5 μg/ml 초과, 보다 바람직하게는 10 μg/ml 초과, 더욱 바람직하게는 20 μg/ml 초과, 더 바람직하게는 30 μg/ml 초과, 더 바람직하게는 50 μg/ml 초과, 더 바람직하게는 75 μg/ml 초과, 더 바람직하게는 100 μg/ml 초과, 더욱 바람직하게는 125 μg/ml 초과, 보다 더 바람직하게는 150 μg/mL 초과, 보다 더 바람직하게는 175 μg/mL 초과, 더욱 더 바람직하게는 200 μg/mL 초과, 더욱 더 바람직하게는 500 μg/mL 초과, 더욱 더 바람직하게는 1000 μg/mL 초과이다.
본 발명의 바람직한 구현예
박테리아의 발효로부터 생성된 상청액을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물로서, 상기 상청액은 발효 동안 상기 박테리아에 의해 생성되는 적어도 3개의 대사산물을 포함하는 조성물.
적어도 3개의 대사산물을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물로서, 상기 적어도 3개의 대사산물은, 박테리오신, 젖산, 아세트산, 숙신산, 아젤라산, 살리실산, 인돌-3-젖산, 인돌-3-아세트산, 2-하이드록시부투르산, N-아세틸 트립토판, 글리콜산, N-아세틸 글루타민 및 N-아세틸아스파르트산으로부터 선택되는 것인 조성물.
박테리아를 생성하는 박테리오신의 발효로부터 생성된 상청액을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물로서, 상기 박테리아는 다음의 대사산물 : 젖산, 아세트산, 숙신산, 아젤라산, 살리실산, 인돌-3-젖산, 인돌-3-아세트산, 2-하이드록시부투르산, N-아세틸 트립토판, 글리콜산, N-아세틸 글루타민 및 N-아세틸아스파르트산 중 적어도 2개를 생성하는 것인 조성물.
박테리아를 생성하는 박테리오신의 발효로부터 생성된 상청액을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물로서, 상기 박테리아는 다음의 대사산물: 숙신산, 아젤라산, 살리실산, 2-하이드록시이소카프로산, 인돌-3-젖산, 인돌-3-아세트산, 2-하이드록시부투르산, N-아세틸 트립토판, 글리콜산, N-아세틸 글루타민 및 N-아세틸아스파르트산 중 적어도 2개를 생성하는 것인 조성물.
다음의 대사산물: 숙신산, 아젤라산, 살리실산, 2-하이드록시이소카프로산, 인돌-3-젖산, 인돌-3-아세트산, 2-하이드록시부투르산, N-아세틸 트립토판, 글리콜산, N-아세틸 글루타민 또는 N-아세틸아스파르트산 중 적어도 2개를 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물로서, 상기 대사산물은 유산균의 발효에 의해 생성되는 것인 조성물.
인돌-3-젖산을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물로서, 상기 인돌-3-젖산은 유산균의 발효에 의해 생성되는 것인 조성물.
살리실산을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물로서, 상기 살리실산은 유산균의 발효에 의해 생성되는 것인 조성물.
2-하이드록시이소카프로산을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물로서, 상기 2-하이드록시이소카프로산은 유산균의 발효에 의해 생성되는 것인 조성물.
2-하이드록시부투르산을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물로서, 상기 2-하이드록시부투르산은 유산균의 발효에 의해 생성되는 것을 것인 조성물.
N-아세틸아스파르트산을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물로서, 상기 N-아세틸아스파르트산은 유산균의 발효에 의해 생성되는 것인 조성물.
아젤라산을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물로서, 상기 아젤라산은 유산균의 발효에 의해 생성되는 것인 조성물.
숙신산을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물로서, 상기 숙신산은 유산균의 발효에 의해 생성되는 것인 조성물.
인돌 3-아세트산을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물로서, 상기 인돌 3-아세트산은 유산균의 발효에 의해 생성되는 것인 조성물.
N-아세틸글루타민을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물로서, 상기 N-아세틸글루타민은 유산균의 발효에 의해 생성되는 것인 조성물.
유산균의 발효에 의해 생성된 아젤라산 및 인돌-3-젖산을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물.
유산균의 발효에 의해 생성된 아젤라산 및 살리실산을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물.
유산균의 발효에 의해 생성된 2-하이드록시이소카프로산 및 살리실산을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물.
전술한 조성물 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 발효 부산물을 추가로 포함하는 조성물.
전술한 조성물 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 젖산 및 하나 이상의 박테리오신을 포함하는 조성물.
박테리오신, 아젤라산, 살리실산, 인돌-3-젖산, 2-하이드록시부투르산 및 N-아세틸아스파르트산을 포함하는 조성물.
박테리오신, 2-하이드록시이소카프로산, 살리실산, 인돌-3-젖산, 2-하이드록시부투르산 및 N-아세틸아스파르트산을 포함하는 조성물.
전술한 조성물 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 단리된 유산균의 단일 발효에 의해 생성되는 것인 조성물.
전술한 조성물 중 어느 하나에 있어서, 과산화수소, 페닐젖산, 3-하이드록시페닐젖산, 4-하이드록시페닐젖산, 2-하이드록시이소카프로산, 3-하이드록시 프로판알데히드, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, 숙신산, 에탄올, 아세트산, 탄산, 프로판산, 부티르산, 고리형 디펩티드, 시클로(L-Phe-L-Pro), 시클로(L P-Traps-4-OH-L-Pro), 3-(R)-하이드록시데칸산, 3-하이드록시-5-cic 도데칸산, 3-(R)-하이드록시 도데칸산, 및 3-(R)-하이드록시테트라데칸산을 포함하는 군으로부터 선택되는 박테리아 대사산물 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 것인 조성물.
전술한 조성물 중 어느 하나에 있어서, 물, 발효 부산물, 유기산, 지방산, 성장 배지, 배양 에너지원, 완충 용액 및/또는 박테리아 세포 덩어리를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성원을 포함하는 부분을 추가로 포함하는 조성물.
전술한 조성물 중 어느 하나에 따른 조성물로서, 박테리아를 생성하는 박테리오신은, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 존슨니(Lactobacillus johnsonii), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 사카로미세스 보울라디(Saccharomyces boulardii), 락토바실러스 살리바루스(Lactobacillus salivarus), 박테로이데스(Bacteroides) 종, 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium), 락토바실러스 델부르시키 종 불가리쿠스(Lactobacillus delbrucekii spp bulgaricus), 락토바실러스 셀리비오수스(Lactobacillus cellibiosus), 락토바실러스 쿠르바투스(Lactobacillus curvatus), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 비피도박테리움 비피둠(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 아돌레스센트(Bifidobacterium adolescsents), 비피도박테리움 애니말리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 써모필리움(Bifidobacterium thermophilium), 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 스트렙토코쿠스 크레모리스(Streptococcus cremoris), 스트렙토코쿠스 살리바리우스(Streptococcus salivarius), 스트렙토코쿠스 디아세틸락티스(Streptococcus diacetylactis), 스트렙토코쿠스 인터메디우스(Streptococcus intermedius), 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 스트렙토코쿠스 써모필리스(Streptococcus thermophiles), 스트렙토코쿠스 살리바리우스 아종 써모필러스(Streptococcus salivarius subsp. Thermophilus), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 프로프리오니박테리아 프룬덴레이치(Proprionibacteria freundenreichii), 바실러스 코아귤란스(Bacillus coagulans)(L. 스포레게네스(L. sporegenes)), 옥살로박터 포르마게네스(Oxalobacter formagenes), 비피도박테리움 비피두스(Bifidobacterium bifidus), 및 류코노스톡 메센테로이드(Leuconostoc mesenteroides)를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
전술한 조성물 중 어느 하나에 있어서, 상기 박테리오신은 플란타리신인 조성물.
전술한 조성물 중 어느 하나에 따른 조성물을 포함하는, 포유동물에게 적합한 국소 제형.
전술한 조성물에 따른 국소 제형으로서, 상기 국소 제형은 에멀젼, 미스트, 페이스트; 활석; 분말; 로션; 커스터드; 폼; 크림; 오일, 세럼 또는 연고인 국소 제형.
전술한 조성물에 따른 국소 제형으로서, 상기 국소 제형은 화장품, 또는 의약품인 국소 제형.
피부 병태의 치료 또는 예방을 위한, 전술한 조성물 중 어느 하나에 따른 조성물의, 용도.
피부 병태의 치료 또는 예방을 위한, 전술한 조성물 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도로서, 상기 피부 병태는 염증성 또는 감염성 질환 또는 피부 손상 또는 기능장애 피부 마이크로바이옴인 용도.
피부 병태의 치료 또는 예방을 위한, 전술한 조성물 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도로서, 상기 피부 병태는 여드름, 장미증, 습진, 아토피성 피부염 및 건선으로부터 선택되는 것인 용도.
피부 병태의 치료 또는 예방을 위한, 전술한 조성물 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도로서, 상기 피부 병태는 광손상, 노화, 주름 및 흉터로부터 선택되는 것인 용도.
전술한 조성물 중 어느 하나에 따라 조성물을 제조하기 위한 방법.
본원에 인용된 모든 특허 및 비-특허 참고문헌은, 그 전체가 본원에 참고로서 포함된다.
본 발명은 다음의 비제한적인 실시예에서 보다 상세히 설명될 것이다.
실시예
실시예 1.
성장 억제를 oCelloscope(BioSense Solution, Denmark)를 이용한 조영상 현미경 및 이미지 분석으로 측정하였다. 선택된 병원체에 대한 무세포 상청액(CFS)의 억제 효과를 측정하고 다양한 유산균(LAB) 균주를 Fredborg 등의 문헌에 따라 이를 변형하여 시험하였다.(Fredborg, M., Andersen, K. R., Jørgensen, E., Droce, A., Olesen, T., Jensen, B. B. 등 (2013) 'Real-Time Optical Antimicrobial Susceptibility Testing', Journal of Clinical Microbiology, 51(7), pp. 2047-2053. doi: 10.1128/JCM.00440-13.). 병원성 시험 유기체의 하룻밤 배양물을 약 104 CFU/ml의 농도로 희석시켰다. LAB의 하룻밤 배양물(109 CFU/ml)을 0.2 μm 필터로 여과하여 모든 세포를 제거하였다. CFS를 75%, 50%, 25% 및 10%로 희석하였다. 희석된 병원체 세포 현탁액의 분취액 100 μL를 96웰 플레이트에서 희석되지 않거나 희석된 CFS 100 μL와 혼합하였다. 플레이트를 산소 투과 필름 커버(Sigma-Aldrich)로 밀봉하고 37℃에서 18시간 동안 oCelloScope 기기(BioSense Solution, Denmark)에서 배양하였다. 병원체 성장은 표면적의 세그멘테이션 및 추출(SESA)로 20분마다 측정되었다.
다음과 같은 시험 병원체/부패 미생물이 사용되었다:
황색포도상구균 MRSA USA300
항균 활성을 가진 다음의 유산균의 CFS를 시험하였다:
락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) LB244R (DSM 32996), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) LB316R (DSM 33091), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) LB356R (DSM 33094), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) LB312R (DSM 33098), 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei) LB116R (DSM 32908), 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei) LB113R (DSM 32907), 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei) LB28R (DSM 32994), 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium) LB276R (DSM 32997), 류코노스톡 메센테로이드(Leuconostoc mesenteroides) LB349R (DSM 33093), 바이셀라 비리데센스(Weissella viridescens) LB10G (DSM 32906) 및 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis) LB152G (DSM 32995).
최소 억제 농도(Minimum Inhibitory Concentration, MIC)는 각각의 병원체의 성장을 억제할 수 있는 CFS의 가장 희석된 농도로서 결정되었다(표 1).
| CFS의 MIC, 병원균의 성장을 억제할 수 있는 CFS의 최저 농도(% 희석)) | |
| LAB | 황색포도상구균 |
| LB244R | 10% |
| LB316R | 75% |
| LB356R | 10% |
| LB312R | 25% |
| LB113R | 25% |
| LB116R | 25% |
| LB276R | 25% |
| LB349R | 25% |
| LB10G | 10% |
| LB152G | 50% |
실시예 2.
대사체학은 3가지 상이한 배지 발효 상에서 수행되었다. 유산균을, 75℃에서 보리 또는 유청으로부터 1시간 동안의 탄수화물 물 추출을 기준으로, 다양한 성장 배지(1: 맥아 보리, 2: 밀, 3: 보리, 4: 보리 쇼트 추출 25분)에서 성장시키고, 오토클레이브로 멸균하고 여과하였다. 이들을 상이한 조건(1: 30℃에서 48시간, 2: 30℃에서 48시간 후 보존, 3: 30℃에서 48시간, pH 5.5로 조정됨)에서 발효시켰다. 상청액을 반-극성 대사산물 방법으로 분석하였다. 샘플 분석은 MS-Omics(
, Denmark)를 사용하여 다음과 같이 수행되었다.
샘플을 0.1% 포름산으로 10 mM 포름산암모늄에 10배 희석하였다.
LC-MS 방법
해당 분석은 고분해능 사중극자-오비트랩 질량분석기(Q ExactiveTM HF Hybrid Quadrupole-Orbitrap, Thermo Fisher Scientific)와 커플링된 UPLC 시스템(Vanquish, Thermo Fisher Scientific)을 사용하여 수행되었다. 전기분무 이온화 인터페이스를 이온화 공급원으로 사용하였다. 분석은 음이온화 및 양이온화 모드에서 수행하였다. 화합물 식별을 위해 MS/MS 모드에서 QC 샘플을 분석하였다. UPLC는 Catalin 등의 문헌(UPLC/MS Monitoring of Water-Soluble Vitamin Bs in Cell Culture Media in Minutes, Water Application note 2011, 720004042en)에 기술된 프로토콜의 소폭 수정된 버전을 사용하여 수행되었다.
데이터 처리
Compound Discoverer 3.1(ThermoFisher Scientific) 및 TraceFinder 4.1(ThermoFisher Scientific)을 사용하여 데이터를 처리하였다.
화합물 추출
하나의 화합물은 종종 하나 이상의 질량 트레이스에서 (예를 들어, 자연 발생 C13 동위 원소, 부가물 및/또는 단편으로 인해) 신호를 발생시키며, 따라서 화합물은 거의 항상 체류 시간은 같지만 질량이 상이한 둘 이상의 특징부로 표시된다. Compound Discoverer에 의해 수행되는 화합물 추출은 다음의 4 단계로 구성된다:
1)
우선적으로, 원시 데이터로부터 특징부를 추출한다.
2)
특징부 검출 후, 동일한 화합물에 속하는 특징부를 그룹화한다.
3)
이러한 추가 정보(예를 들어, 동위원소 패턴)는, 이에 이어지는 정확한 질량과 함께 분자식을 결정하는 데 사용된다.
4)
이어서, 각 화합물에 대해 수집된 총 정보는 다음 식별 단계에서 사용된다.
해당 분석은 Thermo Q Exactive HF MS에 커플링된 Thermo Scientific Vanquish LC를 사용하여 수행되었다. 전기분무 이온화 인터페이스를 이온화 공급원으로 사용하였다. 분석은 음이온화 및 양이온화 모드에서 수행하였다. UPLC는 Catalin 등의 문헌(UPLC/MS Monitoring of Water-Soluble Vitamin Bs in Cell Culture Media in Minutes, Water Application note 2011, 720004042en)에 기술된 프로토콜의 소폭 수정된 버전을 사용하여 수행되었다. Compound Discoverer 3.1(Thermo Scientific)을 사용하여 피크 면적을 추출하였다. 화합물의 식별은 다음의 4개 레벨에서 수행되었다; 레벨 1: 체류 시간(사내 인증 표준과 비교함), 정확한 질량(허용 편차 3ppm), 및 MS/MS 스펙트럼에 의한 식별, 레벨 2a: 체류 시간(사내 인증 표준과 비교함), 정확한 질량(허용 편차 3ppm). 레벨 2b: 정확한 질량(허용 편차 3ppm), 및 MS/MS 스펙트럼에 의한 식별, 레벨 3: 정확한 질량(허용 편차 3ppm)에 의한 식별.
샘플로부터 총 1606개의 화합물이 검출되었다. 여기에는 레벨 3에 대해 271개, 레벨 2b에 대해 103개, 레벨 2a에 대해 113개, 레벨 1에 대해 60개의 주석이 추가되었다.
젖산, 아세트산, 숙신산, 아젤라산, 살리실산, 인돌-3-젖산, 인돌-3-아세트산, 2-하이드록시부투르산, 2-하이드록시이소카프로산 및 N-아세틸아스파르트산은 모두 LB356R 및 LB244R의 두 균주에 대해 상당한 양으로 레벨 1에 주석이 추가되었다.
유기산은 LB356R 및 LB244R의 모든 발효에 대해 3%(w/w) 초과의 농도였다.
살리실산, 인돌-3-젖산, 2-하이드록시부투르산 및 N-아세틸아스파르트산은 도 1의 균주 LB356R에 대한 대조군과 관련하여 도시되었다. 4개의 상이한 기질이 발효에 사용되며, 균주 LB356R의 경우, 4개의 기능성 산이 4개의 기질 모두에서 상당한 양으로 생성되었다. 도 1에 표시된 샘플의 코딩은 다음과 같다:
도 1의 코드:
1
대조군(발효 이전의 성장 배지 1)
2
성장 배지 1, 발효 조건1
3
성장 배지 1, 발효 조건2
4
성장 배지 1, 발효 조건3
5
성장 배지 1, 발효 조건3
6
대조군(발효 이전의 성장 배지 2)
7
성장 배지 2, 발효 조건1
8
성장 배지 2, 발효 조건1
9
성장 배지 2, 발효 조건1
10
대조군(발효 이전의 성장 배지 3)
11
성장 배지 3, 발효 조건1
12
성장 배지 3, 발효 조건1
13
성장 배지 3, 발효 조건1
14
대조군(발효 이전의 성장 배지 4)
15
성장 배지 4, 발효 조건1
실시예 3.
2가지 가장 활동적인 균주의 박테리오신을 서열화로 확인하였다. Baseclear(Leiden, Netherlands)를 사용하여 전체 게놈을 서열화하고, Rapid Annotation Subsystem Technology(RAST) 서버 (http://rast.nmpdr.org/), 및 주석 프로그램 Bacteriocin Genome 마이닝 도구, BAGEL4(http://bagel4.molgenrug.nl/index.php)와 같은 서버를 사용하여 주석을 추가하여, 잠재적인 박테리오신 암호화 유전자 및 독성 또는 질병 암호화 유전자를 밝혔다. 이에 이어서, Baseclear을 사용하여 LB244R 및 LB356R의 게놈 서열에 주석을 달았다.
LB244R 및 LB356R 게놈 서열에서 박테리오신 생성에 연관되어 있는 여러 개의 유전자가 규명되었다(표 2).
| LAB | 식별된 박테리오신 |
| 락토바실러스 플란타룸 LB244R | 플란타리신 E 플란타리신 F 플란타리신 A 플란타리신 J 엔테로신 |
| 락토바실러스 플란타룸 LB356R | 플란타리신 E 플란타리신 F 플란타리신 A 플란타리신 N 플란타리신 J 플란타리신 K |
실시예 4:
박테리아 용해물은 3가지 다른 방법을 사용하여 생성되었다.
LAB 단리물(LB356R)은 37℃의 MRS 액체배지에서 밤새 성장하였다.
용해물 1: 15 ml의 밤새 배양물이 담긴 튜브를 얼음배치에 넣고 Q125 초음파처리기(QSonica)를 사용하여 30분 동안 초음파 처리하여 세포를 용해시켰다.
용해물 2: 15 ml의 밤새 배양물을 0.1 M HCl로 pH 3으로 조정하고, 섭씨 45도에서 2일 동안 배양하였다.
용해물 3: 15 ml의 밤새 배양물에 5% SDS(Sigma-Aldrich L3771)를 첨가하고 섭씨 -20도에서 1시간 동안 보관하고, 섭씨 50도에서 1시간 동안 배양하였다. -20도에서 +50도까지의 온도 변경 주기를 2×8시간 동안 수행하였다.
각 용해물 처리 후의 생존 세포에 대해 각 용해물을 평가하였다.
2가지 피부 병원체에 대해 유지된 활성에 대해 용해물을 평가하였다:
황색포도상구균 MRSA USA300(ATCC BAA-1717) 및 큐티박테리움 아크네스(Cutibacterium acnes)(ATCC ref HM-512)를 HM-512 또는 USA300을 약 104 CFU/ml로 접종한 BHI 중에서 각 용해물을 1:1로 공동 배양하여 성장 억제 활성을 시험하고, 이에 이어서 분광 광도계를 사용하여 OD(600 nm)를 측정함으로써 성장 및 성장 억제를 추적하였다. 3가지 용해물 모두에서 성장이 HM-512 및 USA300 둘 모두를 억제하는 것으로 나타났다.
실시예 5:
여드름 피부에 대한 평가 시험은 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) LB356R로부터의 상청액을 5% 상청액으로 포함하는 단순 물 희석액을 사용하여 수행하였다. 17세 소년의 왼쪽 어깨에 14일 동안 매일 1회 상청액으로 치료하였다. 여드름에 대한 실행 가능한 효과가 14일 후에 관찰되었다(도 2). 도 2a는 치료 전이고, 도 2b는 이의 14일 후이다.
Claims (15)
- 세균 발효로부터 생성된 상청액을 포함하는 피부 병태 개선을 위한 조성물로서, 상기 상청액은 발효 동안 박테리아에 의해 생성되는 적어도 3개의 대사산물을 포함하고, 여기에서 상기 적어도 3개의 대사산물은 숙신산, 2-하이드록시이소카프로산, 아젤라산 및/또는 살리실산 중 적어도 하나를 포함하되, 여기에서 숙신산, 2-하이드록시이소카프로산, 아젤라산 및/또는 살리실산 중 적어도 하나는 유산균의 발효에 의해 생성되는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 적어도 3개의 대사산물은, 박테리오신, 젖산, 아세트산, 숙신산, 아젤라산, 살리실산, 인돌-3-젖산, 인돌-3-아세트산, 2-하이드록시이소카프로산, 2-하이드록시부투르산, N-아세틸 트립토판, 글리콜산, N-아세틸 글루타민 및 N-아세틸아스파르트산으로부터 선택되는 것인 조성물. - 박테리아를 생산하는 박테리오신의 발효로부터 생산된 상청액을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물로서, 상기 박테리아는 다음의 대사산물: 젖산, 아세트산, 숙신산, 아젤라산, 살리실산, 인돌-3-젖산, 2-하이드록시이소카프로산, 인돌-3-아세트산, 2-하이드록시부투르산, N-아세틸 트립토판, 글리콜산, N-아세틸 글루타민 및 N-아세틸아스파르트산 중 적어도 2개를 생산하는 것인 조성물.
- 살리실산을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물로서, 상기 살리실산은 유산균의 발효에 의해 생성되는 것인 조성물.
- 숙신산을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물로서, 상기 숙신산은 유산균의 발효에 의해 생성되는 것인 조성물.
- 2-하이드록시이소카프로산을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물로서, 상기 2-하이드록시이소카프로산은 유산균의 발효에 의해 생성되는 것인 조성물.
- 아젤라산 및 살리실산을 포함하는 피부 병태의 개선을 위한 조성물로서, 상기 아젤라산 및 살리실산은 유산균의 발효에 의해 생성되는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
과산화수소, 페닐젖산, 3-하이드록시페닐젖산, 4-하이드록시페닐젖산, 3-하이드록시 프로판알데히드, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, 숙신산, 에탄올, 아세트산, 탄산, 프로판산, 부티르산, 고리형 디펩티드, 시클로(L-Phe-L-Pro), 시클로(L P-Traps-4-OH-L-Pro), 3-(R)-하이드록시데칸산, 3-하이드록시-5-cic 도데칸산, 3-(R)-하이드록시 도데칸산, 2-하이드록시이소카프로산, 및 3-(R)-하이드록시테트라데칸산을 포함하는 군으로부터 선택되는 박테리아 대사산물 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 조성물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 박테리아를 생산하는 박테리오신은, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 존슨니(Lactobacillus johnsonii), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 사카로미세스 보울라디(Saccharomyces boulardii), 락토바실러스 살리바루스(Lactobacillus salivarus), 박테로이데스(Bacteroides) 종, 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium), 락토바실러스 델부르시키 종 불가리쿠스(Lactobacillus delbrucekii spp bulgaricus), 락토바실러스 셀리비오수스(Lactobacillus cellibiosus), 락토바실러스 쿠르바투스(Lactobacillus curvatus), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 비피도박테리움 비피둠(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 아돌레스센트(Bifidobacterium adolescsents), 비피도박테리움 애니말리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 써모필리움(Bifidobacterium thermophilium), 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 스트렙토코쿠스 크레모리스(Streptococcus cremoris), 스트렙토코쿠스 살리바리우스(Streptococcus salivarius), 스트렙토코쿠스 디아세틸락티스(Streptococcus diacetylactis), 스트렙토코쿠스 인터메디우스(Streptococcus intermedius), 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 스트렙토코쿠스 써모필리스(Streptococcus thermophiles), 스트렙토코쿠스 살리바리우스 아종 써모필러스(Streptococcus salivarius subsp. Thermophilus), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 프로프리오니박테리아 프룬덴레이치(Proprionibacteria freundenreichii), 바실러스 코아귤란스(Bacillus coagulans)(L. 스포레게네스(L. sporegenes)), 옥살로박터 포르마게네스(Oxalobacter formagenes), 비피도박테리움 비피두스(Bifidobacterium bifidus), 및 류코노스톡 메센테로이드(Leuconostoc mesenteroides)를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 조성물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 국소 제형으로서, 상기 국소 제형은 화장품, 또는 의약품인 국소 제형.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 피부 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약품.
- 제11항에 있어서,
상기 피부 병태는 염증성 또는 감염성 질환 또는 피부 손상 또는 기능장애 피부 마이크로바이옴인 의약품. - 제11항에 있어서,
상기 피부 병태는 여드름, 장미증, 습진, 아토피성 피부염 및 건선으로부터 선택되는 것인 의약품. - 제11항에 있어서,
상기 피부 병태는 광손상, 노화, 주름 및 흉터로부터 선택되는 것인 의약품. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 단리된 유산균의 발효를 포함하는 방법.
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