KR20230104121A - 신규의 염, 결정 및 공결정 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린의 염 및 결정 형태, 이의 제조, 이의 약제학적 조성물, 및 예를 들면 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT) 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호전달 경로를 수반하거나 이에 의해 매개되는 질환 또는 비정상 병태의 치료에서의 이의 용도를 제공한다.
Description
관련 출원의 상호 참조
이 국제 특허 출원은 2020년 9월 4일에 출원된 미국 가출원 제63/075,019호의 우선권 및 이익을 주장하고, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린의 소정의 신규의 염 및 결정 형태, 이의 제조, 이의 약제학적 조성물, 및 예를 들면 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT: serotonin transporter) 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호전달 경로를 수반하거나 이에 의해 매개되는 질환 또는 비정상 병태의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
정신증, 특히 조현병 및 분열정동형 장애는 세계적으로 집단의 추정된 1% 내지 2%에 영향을 미친다. 조현병은 전구기, 활성기 및 잔류기인 3개의 단계로 이루어진다. 전구기는 준임상 징후 및 증상이 관찰되는 초기 단계이다. 이 증상은 일반 활동의 관심 결여, 친구 및 가족 구성원으로부터의 단절, 혼동, 집중의 어려움, 노곤함 및 무관심의 느낌을 포함할 수 있다. 활성기는 망상, 환각 및 의심과 같은 양성 증상의 악화를 특징으로 한다. 잔류기는 감정적 위축, 수동적인 사회적 위축 및 정형화된 생각과 같은 음성 증상; 및 활동적인 사회적 회피, 불안, 긴장 및 신체 우려를 포함하는 일반적인 정신병리학적 증상을 특징으로 한다. 잔류기 증상은 또한 대개 우울증, 인지 기능장애 및 불면증을 동반한다. 종합적으로, 이 잔류기 증상(및 특히 음성 증상)은 시장에서 현재 이용 가능한 많은 항정신병 약물에 의해 잘 치료되지 않고, 따라서 활성기 증상이 치료 후 진정된 후에 보통 관찰된다. 이 병기는 환자가 더 생산적이고 충만한 삶으로 돌아가려고 할 때이지만, 잔류 음성 증상 및 인지 손상이 적절히 치료되지 않으므로, 이것은 이러한 기능으로 돌아가는 것을 좌절시킨다. 정신증, 예를 들면 조현병의 활성기 또는 급성기 증상뿐만 아니라 잔류기 증상도 또한 치료할 수 있는 항정신병제에 대한 긴급한 수요가 있다. 게다가, 히스타민 H1 및 무수카린성 아세틸콜린 수용체 시스템과의 오프-타깃 상호작용에 의해 야기된 원치 않는 부작용이 없는, 이 증상을 치료하기 위한, 약제에 대한 수요가 있다.
효과적으로 치료하기에 매우 어려운 다른 중추 신경계 질환 및 장애는 치매, 예컨대 알츠하이머병 및 기저하는 치매와 연관되거나 이것에 의해 야기된 증상, 예컨대 불안, 동요, 공격성, 인지 기능장애 및 기억 상실을 포함한다. 다른 환자에서 불안, 동요 및 공격성을 포함하는 행동 문제를 치료하는 데 효과적인 약물조차도 아마도 기저하는 병인학의 차이로 인해 치매 환자에서의 이러한 문제를 치료하는 데 효과적이지 않았다.
치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린은 중추 신경계 장애를 치료하는 데 있어서 5-HT2 수용체, 특히 5-HT2A 수용체의 작용제 또는 길항제인 것으로 공지되어 있다. 이 화합물은 5-HT2A 수용체 조절과 연관된 장애, 예컨대, 비만, 불안, 우울증, 정신증, 조현병, 수면 장애, 성적 장애, 편두통, 두부 통증과 연관된 병태, 사회 공포증, 위장 장애, 예컨대 위장관 이동의 기능 장애 및 비만의 치료에 유용한 신규의 화합물로서 미국 특허 제6,548,493호; 미국 특허 제7,238,690호; 미국 특허 제6,552,017호; 미국 특허 제6,713,471호; 미국 특허 제7,183,282호; U.S. RE39680호 및 U.S. RE39679호에 개시되어 있다.
전체가 본원에 참고로 포함된 WO 2008/112280호 및 US2010/0113781호는 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린의 제조 방법 및 중독 행동 및 수면 장애와 같은 중추 신경계 장애의 제어 및 예방에 유용한 세로토닌 효능제 및 길항제로서의 이 감마-카볼린의 용도를 개시한다.
전체가 본원에 참고로 포함된 WO/2009/145900호 및 US2011/0071080호는 정신증 또는 파킨슨병을 갖는 환자에서 정신증 및 우울 장애뿐만 아니라 수면 장애, 우울 장애 및/또는 기분 장애의 조합의 치료를 위한 특정한 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린의 용도를 개시한다. 정신증 및/또는 우울증과 연관된 장애 이외에, 이 참고문헌은 도파민 D2 수용체에 영향을 미치지 않거나 최소로 영향을 미치면서 5-HT2A 수용체를 선택적으로 길항시키기 위해, 그렇게 하여서 비제한적인 예로서 약물 의존성의 발생, 근육 저하, 약화, 두통, 흐린 시력, 현기증, 구역, 구토, 명치 불쾌감, 설사, 관절통 및 흉통을 포함하는, 도파민 D2 경로의 부작용 또는 종래의 진정-수면제(예를 들면, 벤조디아제핀)와 연관된 다른 경로(예를 들면, GABAA 수용체)의 부작용 없이 수면 장애의 치료에 유용한, 낮은 용량에서의 이 화합물의 용도를 개시한다.
전체가 본원에 참고로 포함된 WO 2015/085004호 및 US 2016/0310502호는 또한 이 화합물이 조현병의 음성 증상과 같은 잔류 증상을 치료하는 데 특히 그리고 예상치 못하게 효과적이라는 것을 개시한다.
외상후 스트레스 장애, 충동 억제 장애, 간헐적 폭발 장애, 치매 및 치매와 연관된 장애를 포함하는 추가 치료학적 용도가 이 화합물에 대해 또한 개시되었다. 각각이 전체가 본원에 참고로 포함된 WO 2013/155504호, US 2015/0072964호, WO 2013/155506호, US 2015/0080404호, WO 2019/178484호 및 US 2021/00600009호를 참조한다.
전체가 본원에 참고로 포함된 WO 2009/114181호 및 US2011/112105호는 특정한 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린의 톨루엔설폰산 부가염 결정, 예를 들면 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논의 톨루엔설폰산 부가염의 제조 방법을 개시한다. 추가 염 형태 및 공결정 형태는 각각이 전체가 본원에 참고로 포함된 WO 2017/172784호, US 2019/0112309호, WO 2017/172811호, US 2019/0112310호, WO 2019/067591호, US 2020/247805호, WO 2019/236889호 및 US 2020/1057100호에 개시되어 있다.
WO 2011/133224호 및 US2013/202692호는 개선된 제형, 예를 들면 연장/제어 방출 제형을 위한 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린의 프로드럭/대사물질을 개시한다. 본 출원은 4-플루오로페닐-(4-하이드록시)-부틸 모이어티로 N-치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린이 4-플루오로페닐부타논을 함유하는 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린에 비해 세로토닌 수송체(SERT)에 대한 높은 선택도를 갖는 것으로 나타났다는 것을 개시한다. 그러나, 이 화합물에서의 하이드록시 기는 혈장 및 뇌 내에서 케톤으로 그리고 케톤으로부터 상호전환되어서, 이것이 4-플루오로페닐부타논 약물에 대한 저장소로서 작용하게 한다. 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린 및 이의 용도가 공지되어 있지만, 본 발명자들은 특정한 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린이, 시험관내 시험에서 덜 활성이지만, 혈장 및 뇌 내에서 이 덜 활성인 화합물과 고도로 활성인 케톤 약물 사이에 상호전환된다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 본 발명자들은 변경된 약동학적 프로파일, 예를 들면 변경된 기전 및/또는 흡수율 및 분포율을 갖는 특정한 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린의 프로드럭을 추가로 제공하였고, 따라서 개선된 제형에 대해 그리고/또는 신체에서의 약물의 효과의 지속기간의 제어를 위해(예를 들면, 지속 방출 또는 제어 방출을 위해) 유용할 수 있다.
WO 2013/155505호 및 US 2015/0079172호는 하이드록실 기를 보유하는 탄소에서 알킬 치환기를 혼입하고, 따라서 5-HT2A 수용체를 길항시키고 또한 세로토닌 재흡수 수송체를 억제하는 화합물을 생성시킴으로써 하이드록시와 케톤 사이의 생체내 상호전환을 차단하는 화합물을 개시한다.
상기 언급된 참고문헌에 개시된 특히 바람직한 화합물은 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(때때로 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논이라고 칭함)이다. 이 화합물은 또한 ITI-007 및 루마테페론으로 공지되어 있다. 루마테페론 토실레이트는 브랜드명 CAPLYTA® 하에 조현병의 치료를 위해 미국에서 식품의약청에 의해 현재 허가되었다. 이것은 또한 양극성 우울증 및 치매의 치료에서 이의 유효성을 평가하는 인간 임상 연구 중에 있거나 연구 수행되었다. 루마테페론은 하기 구조를 갖는다:
루마테페론은 도파민(DA) D2 수용체(Ki = 32 nM) 및 세로토닌 수송체(SERT)(Ki = 62 nM)에 대한 강한 친화도를 갖지만 항정신병 약물의 인지 및 대사 부작용과 연관된 수용체(예를 들면, H1 히스타민성, 5-HT2C 및 무스카린성)에 대한 무시할 만한 결합을 갖는 강력한 5-HT2A 수용체 리간드(Ki = 0.5 nM)이다.
전체가 본원에 참고로 포함된 WO2015/154025호 및 US2017/0183350호는 CYP 3A4에 의해 촉매화된 N-탈메틸화 및 케톤 환원효소에 의해 촉매화된 케톤 환원으로서 루마테페론의 주요 대사 경로를 개시한다. 사이토크롬 산화효소 효소에 의한 N-탈알킬화는 질소 원자에 대해 알파인 탄소 원자 중 하나 이상의 초기 산화를 통해 발생하는 것으로 알려져 있다. 케톤 환원을 촉매화하는 효소의 패밀리는 크고 변하고, 그 기전은 절대적으로 설명되지 않았다. 이들 참고문헌은 케톤 및/또는 N-메틸 치환기의 대사를 부분적으로 제한함으로써 대사 분해를 감소시킬 목적을 위한 총칭의 중수소화된 헤테로사이클 융합된 감마 카볼린을 추가로 개시한다.
전체가 본원에 참고로 포함된 WO 2017/165843호 및 US 2019/0231780호는 특히 강력한 것으로 발견되고 상당히 감소된 대사 분해를 갖는 루마테페론의 3개의 특정한 중수소화된 유도체를 추가로 개시한다. 각각이 전체가 본원에 참고로 포함된 WO 2019/183546호 및 US 2021/0008065호는 루마테페론의 추가의 중수소화된 유도체를 추가로 개시한다. 이 중수소화된 화합물은 유리 염기 형태 및 톨루엔설폰산 부가염 형태 둘 다에서 합성에 일반적으로 수정 가능한 것으로 개시되어 있다. 하기 특정한 화합물은 이들 참고문헌에서 예시된다:
상기 도시된 화합물 A, 2,2-d 2-1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,7,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(9H)-일)부탄-1-온은 WO 2017/165843호에서 유리 염기 형태로 갈색 오일로서 얻어진다.
중수소화된 루마테페론 유도체에 대한 제형의 개발은 이것이 고체 결정 염 형태로 존재하는 것으로 이전에 개시되지 않았으므로 도전적인 것으로 입증되었다. 이 화합물은 유리 염기 형태에서 물뿐만 아니라 많은 유기 용매에서, 불량한 용해도를 갖는, 오일 또는 유성의 점착성 고체 중 어느 하나이다. 이 화합물의 염의 제조는 대단히 어려운 것으로 입증되었다. 상기 화합물 B 내지 화합물 E의 토실레이트 염 이외에 이 화합물의 다른 염은 구체적으로 개시되어 있지도 않고, 이 화합물이 안정한 결정질 고체를 형성한다는 것으로 나타나지도 않았다.
루마테페론의 중수소화된 유도체의 대안적인 안정한 그리고 약제학적으로 허용 가능한 염, 결정 및 공결정에 대한 수요가 따라서 있다.
본 개시내용의 중수소화된 화합물의 새로운 염 및 다형을 발견하려는 노력에서, 광범위한 염 스크린이 수행되었다. 다양한 염 및 공결정은 출발 재료로서 유리 염기의 2,2-d 2-1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,7,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(9H)-일)부탄-1-온(화합물 A, 이하 "d 2-루마테페론"이라고도 칭해짐)을 사용하여 형성되도록 시도되었다. 출발점으로서, (비중수소화된) 루마테페론이 하기 염 및 공결정을 형성하는 것으로 발견되었다는 것이 관찰되었다: 옥살레이트 염, 시클라메이트 염, 4-아미노살리실레이트 염, HCl 염, 모노-토실레이트 염, 비스-토실레이트 염, 유리 염기-니코틴아미드 공결정, 유리 염기-이소니코틴아미드 공결정, 토실레이트 염-리신 공결정 및 토실레이트 염-피페라진 공결정. 그러나, 화합물 A가 상응하는 비중수소화된 화합물 루마테페론과 달리 4-아미노살리실레이트 염, 유리 염기 니코틴아미드 공결정 또는 토실레이트 염-피페라진 공결정을 형성하지 않는다는 것이 예상치 못하게 발견되었다. 게다가, 옥살레이트 염 결정이 형성되지만, 이것이 안정하지 않은 것으로 발견되었다. 더욱이, 시클라메이트의 배위 착체가 형성되지만, 유리 염기 화합물 대 시클라메이트의 비가 약 1:10이므로 이것은 전통적인 염은 아니었다.
이후, 다양한 용매 시스템에서 및 다양한 반응 조건 하에 추가 산 및 결정 공동형성체(co-former)에 의한 염 및 공결정 형성을 연구하기 위해 초기 노력이 확대되었다.
광범위한 스크리닝 및 실험 후에, d 2 -루맙테론의 하기 신규의 염이 발견되었고 규명되었고 재현 가능하고 안정한 것으로 발견되었다: 옥살레이트, 4-아미노살리실레이트 및 시클라메이트.
본 개시내용은 따라서 루마테페론의 중수소화된 유도체의 신규의 하이드로클로라이드 염, 토실레이트 염, 유리 염기-이소니코틴아미드 공결정 및 토실레이트 염-리신 공결정을, 이를 제조하고 사용하는 방법과 함께, 제공한다.
본 발명의 이용 가능성의 추가의 분야는 이하에 제공된 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다. 본 발명의 바람직한 실시형태를 나타내면서 상세한 설명 및 특정 예가 오직 예시의 목적을 위해 의도되고 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 상세한 설명 및 동반된 도면으로부터 더 완전히 이해될 것이고, 여기서
도 1(a)는 d 2-루마테페론 하이드로클로라이드 염 결정인, 다형 1에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한다. 도 1(b)는 d 2-루마테페론 하이드로클로라이드 염 결정인, 다형 2에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 d 2-루마테페론 모노-토실레이트 염 결정에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 3은 d 2-루마테페론 비스-토실레이트 염 결정에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 4는 d 2-루마테페론 유리 염기-이소니코틴아미드 공결정에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 5는 d 2-루마테페론 토실레이트 염-리신 유리 염기 공결정에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 1(a)는 d 2-루마테페론 하이드로클로라이드 염 결정인, 다형 1에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한다. 도 1(b)는 d 2-루마테페론 하이드로클로라이드 염 결정인, 다형 2에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 d 2-루마테페론 모노-토실레이트 염 결정에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 3은 d 2-루마테페론 비스-토실레이트 염 결정에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 4는 d 2-루마테페론 유리 염기-이소니코틴아미드 공결정에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 5는 d 2-루마테페론 토실레이트 염-리신 유리 염기 공결정에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
바람직한 실시형태(들)의 하기 설명은 자연히 단지 예시적이고, 본 발명, 이의 분야 또는 용도를 제한하도록 어떠한 방식이든 의도되지 않는다.
도처에 사용된 것과 같이, 범위는 범위 내에 있는 각각의 값 및 모든 값을 기재하기 위해 축약형으로 사용된다. 범위 내의 임의의 값은 범위의 말단으로서 선택될 수 있다. 게다가, 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본 개시내용에서의 정의 및 인용된 참고문헌의 정의의 상충의 경우에, 본 개시내용이 지배한다.
달리 규정되지 않는 한, 본원에서 및 본 명세서에서 어딘가에 표현된 모든 백분율 및 양은 중량 백분율을 지칭하는 것으로서 이해되어야 한다. 주어진 양은 재료의 활성 중량에 기초한다.
하이드로클로라이드 염
제1 실시형태에서, 본 발명은 하이드로클로라이드 염 형태(염 1)의 d 2-루마테페론을 제공한다. 본 발명은 따라서 하기를 제공한다:
1.1.
고체 형태의 염 1.
1.2.
결정질 형태, 예를 들면 건조 결정질 형태의 염 1 또는 1.1.
1.3.
균질한 결정 형태, 다른 형태가 없거나 실질적으로 없는, 예를 들면 무정질 형태가 없거나 실질적으로 없는, 예를 들면 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 더 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 중량% 미만의 무정질 형태의 염 1.2.
1.4.
예를 들면, 톨루엔, 에틸 아세테이트, CPME, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 예를 들면, 유기 용매 중의 염산과 d 2-루마테페론의 혼합물로부터 결정화될 때 결정질 형태의 염 1의 임의의 상기의 형태로서, 예를 들면, 염산 및 d 2-루마테페론은 약 1:1의 몰비이고, 용매는 톨루엔 또는 CPME이고, 선택적으로 d 2-루마테페론의 농도는 적어도 150 g/ℓ 또는 적어도 200 g/ℓ인, 염 1의 임의의 상기의 형태.
1.5.
용매화물, 예를 들면 에틸 아세테이트, CPME 또는 톨루엔 용매화물인, 염 1의 임의의 상기의 형태.
1.6.
용매화물이 아닌, 염 1의 임의의 상기의 형태.
1.7.
수화물인, 염 1의 임의의 상기의 형태.
1.8.
수화물이 아닌, 염 1의 임의의 상기의 형태.
1.9.
약 1:1 몰비로 염산 및 d 2-루마테페론 유리 염기를 조합함으로써 형성된, 염 1의 임의의 상기의 형태.
1.10.
DSC 분석이 (A) 약 111℃ 및 약 290℃에서의 2개의 흡열 사건(예를 들면, DSC/TGA 분석은 T시작=101.9℃, T피크=110.9℃ 및 ΔE=-18.4 J/g에서의 제1 흡열 사건 및 T시작=278.7℃, T피크=290.0℃ 및 ΔE=-148.6 J/g에서의 제2 흡열 사건을 보여줌); 또는 (B) 약 108℃ 및 약 290℃에서의 2개의 흡열 사건(예를 들면, DSC/TGA 분석은 T시작=93.6℃, T피크=108.0℃ 및 ΔE=-30.0 J/g에서의 제1 흡열 사건 및 T시작=277.5℃, T피크=289.9℃ 및 ΔE=-146.3 J/g에서의 제2 흡열 사건을 보여줌)을 보여주는, 염 1의 임의의 상기의 형태.
1.11.
예를 들면, 샘플 순도 및 기기 변동으로 인한 잠재적인 변동, 예를 들면 X선 파장의 변동으로 인한 2θ 이동을 고려하여 하기 표의 d-간격 및/또는 각도(2θ) 값, 예를 들면 상기 값의 적어도 5개, 또는 적어도 6개, 또는 적어도 7개, 또는 적어도 8개에 상응하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의 염 1의 임의의 상기의 형태로서, 예를 들면 X선 분말 회절 패턴은 예를 들면 표 (A)의 피크 9, 13, 15, 22, 23 및 25 또는 표 (B)의 피크 6, 10, 17, 18, 20 및 21을 포함하는 예를 들면 적어도 0.4, 예를 들면 적어도 0.5, 예를 들면 적어도 0.6의 상대 강도를 갖는 피크를 적어도 포함하는 구리 애노드 및 니켈 필터를 갖는 X선 회절계를 사용하여 생성된, 염 1의 임의의 상기의 형태:
또는
1.12.
예를 들면, 샘플 순도 및 기기 변동으로 인한 잠재적인 변동, 예를 들면 X선 파장의 변동으로 인한 2θ 이동을 고려하여 도 1(a) 또는 도 1(b)에 상응하는 X선 분말 회절 패턴, 예를 들면 구리 애노드 및 니켈 필터를 갖는 X선 회절계를 사용하여 생성된 도 1(a) 또는 도 1(b)에 상응하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의, 염 1의 임의의 상기의 형태.
1.13.
샘플 순도 및 기기 변동으로 인한 잠재적인 변동을 고려하여 (A) 약 5.24, 5.71, 10.51, 11.68, 12.04, 12.95, 14.98, 15.76, 16.24, 16.50, 17.66, 18.94, 19.71, 20.97, 21.60, 22.15, 23.91 및 26.70, 또는 (B) 5.10, 10.43, 11.38, 11.94, 13.07, 14.99, 16.13, 19.58, 21.41, 22.25, 23.98, 24.50 및 26.60으로 이루어진 군으로부터 선택된 각도(2θ) 값을 갖는 적어도 5개, 또는 적어도 6개, 또는 적어도 7개, 또는 적어도 8개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의 염 1의 임의의 상기의 형태로서, X선 분말 회절 패턴은 구리 애노드 및 니켈 필터를 갖는 X선 회절계를 사용하여 생성된, 염 1의 임의의 상기의 형태.
1.14.
샘플 순도 및 기기 변동으로 인한 잠재적인 변동을 고려하여 (A) 약 16.85, 15.47, 8.41, 7.57, 7.34, 6.83, 5.91, 5.62, 5.46, 5.37, 5.02, 4.68, 4.50, 4.23, 4.11, 4.01, 3.72 및 3.34, 또는 (B) 약 17.33, 8.48, 7.77, 7.40, 6.77, 5.90, 5.49, 4.53, 4.15, 3.99, 3.71, 3.63 및 3.35로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 적어도 5개, 또는 적어도 6개, 또는 적어도 7개, 또는 적어도 8개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의 염 1의 임의의 상기의 형태로서, X선 분말 회절 패턴은 구리 애노드 및 니켈 필터를 갖는 X선 회절계를 사용하여 생성된, 염 1의 임의의 상기의 형태.
1.15.
1.13 및 1.14의 그룹 (A) 또는 1.13 및 1.14의 그룹 (B)에 제공된 것과 같은 각도(2θ) 값 및/또는 d-간격 값을 갖는 적어도 5개, 또는 적어도 6개, 또는 적어도 7개, 또는 적어도 8개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의, 염 1의 임의의 상기의 형태.
1.16.
실시형태 1.11의 표 (A) 또는 표 (B)에 제공된 것과 같은 상대 각도(2θ) 값을 갖는 X선 분말 회절 분말을 갖는 결정의 형태의 염 1의 임의의 상기의 형태로서, 그 값은 ± 0.2° 이하만큼 이동되고, 예를 들면 그 값은 ± 0.2° 이하만큼 실질적으로 균일하게 이동된, 염 1의 임의의 상기의 형태.
1.17.
염이 70% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 더 바람직하게는 90% 초과 및 가장 바람직하게는 95% 초과의 부분입체이성질체 과량을 갖는, 염 1의 임의의 상기의 형태.
1.18.
염이 구조의 표시된 중수소 위치에서 중수소의 자연 초과(즉, 0.0156% 초과)의 혼입을 갖는, 염 1의 임의의 상기의 형태.
1.19.
염이 구조의 표시된 중수소 위치에서 중수소의 실질적으로 자연 초과(예를 들면, 0.1% 초과, 또는 0.5% 초과, 또는 1% 초과, 또는 5% 초과)의 혼입을 갖는, 염 1의 임의의 상기의 형태.
1.20.
염이 구조의 표시된 중수소된 위치에서 중수소의 50% 초과(즉, 50 원자% D 초과), 예를 들면 60% 초과, 또는 70% 초과, 또는 80% 초과, 또는 90% 초과 또는 95% 초과, 또는 96% 초과, 또는 97% 초과, 또는 98% 초과 또는 99% 초과의 혼입을 갖는, 염 1의 임의의 상기의 형태.
1.21.
1.1 내지 1.20에 기재된 것과 같은 특징의 임의의 조합을 나타내는, 염 1의 임의의 상기의 형태.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 염 1의 제조를 위한 공정(공정 1)을 제공하고, 상기 공정은
(a)
예를 들면, 예를 들면, 톨루엔, 에틸 아세테이트, CPME, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 예를 들면, 유기 용매와 함께 유리 염기 d 2-루마테페론을 염산과 반응시키는 단계이되, 예를 들면, 염산 및 d 2-루마테페론 유리 염기는 약 1:1의 몰비이고, 용매는 톨루엔 또는 CPME이고, 선택적으로 d 2-루마테페론의 농도는 적어도 150 g/ℓ 또는 적어도 200 g/ℓ인 단계; 및
(b)
이렇게 형성된 하이드로클로라이드 염을 회수하는, 예를 들면 상기 염 1과 그 이하 중 어느 것에 따른 하이드로클로라이드 염을 회수하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 d 2-루마테페론을 정제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 d 2-루마테페론의 미정제 용액을 염산과 반응시키는 단계 및 예를 들면 공정 1에 따라 이렇게 형성된 하이드로클로라이드 염을 회수하는 단계 및 선택적으로 하이드로클로라이드 염을 다시 d 2-루마테페론 유리 염기 또는 또 다른 염 형태로 전환시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 d 2-루마테페론을 단리하고/하거나 정제하는 방법에서의 염산의 용도를 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 회합하여 활성 성분으로서 염 1, 예를 들면 염 1.1 내지 1.21 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 회합하여 활성 성분으로서 염 1, 예를 들면 염 1.1 내지 1.21 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 염 1은 주로 건조 결정질 형태로 있거나, 완전히 또는 실질적으로 완전히 건조 결정질 형태로 있는다.
특정한 실시형태에서, 본 발명은, d 2-루마테페론의 연장 방출을 제공하기 위해, 주사용 데포 형태의 형태의, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 회합하여 활성 성분으로서 염 1, 예를 들면 염 1.1 내지 1.21 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT) 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호전달 경로를 수반하거나 이에 의해 매개된 질환 또는 비정상 병태, 예를 들면 비만, 식욕부진, 폭식증, 우울증(예컨대, 양극성 우울증 또는 주요 우울 장애), 불안, 정신증, 조현병(특히 조현병의 잔류 증상 및/또는 음성 증상), 편두통, 강박 장애, 성적 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 수면 장애, 두부 통증과 연관된 병태, 사회 공포증, 치매(예를 들면, 알츠하이머병), 치매와 연관된(예를 들면, 알츠하이머병과 연관된) 증상 또는 장애, 급성 불안 및 급성 우울증으로부터 선택된 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 염 1, 예를 들면 염 1.1 내지 1.21 중 어느 것, 또는 염 1, 예를 들면 염 1.1 내지 1.21 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 치매(예를 들면, 알츠하이머병)와 연관된 특정한 증상 또는 장애는 불안, 동요, 공격성, 인지 기능장애 및 기억 손상을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 염 1과 그 이하 중 어느 것의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT) 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호전달 경로를 수반하거나 이에 의해 매개된 질환 또는 비정상 병태, 예를 들면 비만, 식욕부진, 폭식증, 우울증(예컨대, 양극성 우울증 또는 주요 우울 장애), 불안, 정신증, 조현병(특히 조현병의 잔류 증상 및/또는 음성 증상), 편두통, 강박 장애, 성적 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 수면 장애, 두부 통증과 연관된 병태, 사회 공포증, 치매, 치매와 연관된 장애, 급성 불안 및 급성 우울증으로부터 선택된 장애를 겪는 인간의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
모노-토실레이트 염
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 모노토실레이트 염 형태(염 2)의 d 2-루마테페론을 제공한다. 본 발명은 따라서 하기를 제공한다:
2.1.
고체 형태의 염 2.
2.2.
결정질 형태, 예를 들면 건조 결정질 형태의 염 2 또는 2.1.
2.3.
균질한 결정 형태, 다른 형태가 없거나 실질적으로 없는, 예를 들면 무정질 형태가 없거나 실질적으로 없는, 예를 들면 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 더 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 중량% 미만의 무정질 형태의 염 2.2.
2.4.
예를 들면, 2-부타논을 포함하는, 예를 들면, 유기 용매 중의 톨루엔설폰산과 d 2-루마테페론의 혼합물로부터 결정화될 때 결정질 형태의 염 2의 임의의 상기의 형태로서, 예를 들면, 톨루엔설폰산 및 d 2-루마테페론은 약 1:1의 몰비이고, 용매는 2-부타논이고, d 2-루마테페론의 농도는 적어도 50 g/ℓ, 또는 적어도 65 g/ℓ, 또는 적어도 100 g/ℓ인, 염 2의 임의의 상기의 형태.
2.5.
용매화물, 예를 들면 2-부타논 용매화물인, 염 2의 임의의 상기의 형태.
2.6.
용매화물이 아닌, 염 2의 임의의 상기의 형태.
2.7.
수화물인, 염 2의 임의의 상기의 형태.
2.8.
수화물이 아닌, 염 2의 임의의 상기의 형태.
2.9.
약 1:1 몰비로 톨루엔설폰산 및 d 2-루마테페론 유리 염기를 조합함으로써 형성된, 염 2의 임의의 상기의 형태.
2.10.
DSC 분석이 약 181℃에서의 1개의 흡열 사건을 보여주고; 예를 들면, DSC/TGA 분석이 T시작=179.2℃, T피크=180.9℃ 및 ΔE=-77.1 J/g에서의 흡열 사건을 보여주고; 선택적으로 DSC 분석이 추가로 약 277℃에서의 발열 사건을 보여주고; 예를 들면, DSC/TGA 분석이 T시작=277.1℃, T피크=285.3℃ 및 ΔE=+151.5 J/g에서의 발열 사건을 보여주는, 염 2의 임의의 상기의 형태.
2.11.
예를 들면, 샘플 순도 및 기기 변동으로 인한 잠재적인 변동, 예를 들면 X선 파장의 변동으로 인한 2θ 이동을 고려하여 하기 표로부터의 d-간격 및/또는 각도(2θ) 값, 예를 들면 상기 값의 적어도 5개, 또는 적어도 6개, 또는 적어도 7개, 또는 적어도 8개에 상응하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의 염 2의 임의의 상기의 형태로서, 예를 들면 X선 분말 회절 패턴은 예를 들면 피크 3, 6, 14, 19 및 28을 포함하는 예를 들면 적어도 0.3, 예를 들면 적어도 0.35, 예를 들면 적어도 0.4의 상대 강도를 갖는 피크를 적어도 포함하는 구리 애노드 및 니켈 필터를 갖는 X선 회절계를 사용하여 생성된, 염 2의 임의의 상기의 형태:
2.12.
예를 들면, 샘플 순도 및 기기 변동으로 인한 잠재적인 변동, 예를 들면 X선 파장의 변동으로 인한 2θ 이동을 고려하여 도 2에 상응하는 X선 분말 회절 패턴, 예를 들면 구리 애노드 및 니켈 필터를 갖는 X선 회절계를 사용하여 생성된 도 2에 상응하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의, 염 2의 임의의 상기의 형태.
2.13.
샘플 순도 및 기기 변동으로 인한 잠재적인 변동을 고려하여 약 5.68, 11.38, 12.10, 13.33, 15.81, 16.04, 16.45, 17.05, 18.17, 19.00, 19.95, 21.67, 22.59, 22.81, 23.48 및 24.31로 이루어진 군으로부터 선택된 각도(2θ) 값을 갖는 적어도 5개, 또는 적어도 6개, 또는 적어도 7개, 또는 적어도 8개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의 염 2의 임의의 상기의 형태로서, X선 분말 회절 패턴은 구리 애노드 및 니켈 필터를 갖는 X선 회절계를 사용하여 생성된, 염 2의 임의의 상기의 형태.
2.14.
샘플 순도 및 기기 변동으로 인한 잠재적인 변동을 고려하여 약 15.55, 7.77, 7.31, 6.64, 5.60, 5.52, 5.39, 5.20, 4.88, 4.45, 4.10, 3.93, 3.89, 3.79 및 3.66으로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 적어도 5개, 또는 적어도 6개, 또는 적어도 7개, 또는 적어도 8개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의 염 2의 임의의 상기의 형태로서, X선 분말 회절 패턴은 구리 애노드 및 니켈 필터를 갖는 X선 회절계를 사용하여 생성된, 염 2의 임의의 상기의 형태.
2.15.
2.13 및 2.14에 제공된 것과 같은 각도(2θ) 값 및/또는 d-간격 값을 갖는 적어도 5개, 또는 적어도 6개, 또는 적어도 7개, 또는 적어도 8개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의, 염 2의 임의의 상기의 형태.
2.16.
실시형태 2.11의 표에 제공된 것과 같은 상대 각도(2θ) 값을 갖는 X선 분말 회절 분말을 갖는 결정의 형태의 염 2의 임의의 상기의 형태로서, 그 값은 ± 0.2° 이하만큼 이동되고, 예를 들면 그 값은 ± 0.2° 이하만큼 실질적으로 균일하게 이동된, 염 2의 임의의 상기의 형태.
2.17.
염이 70% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 더 바람직하게는 90% 초과 및 가장 바람직하게는 95% 초과의 부분입체이성질체 과량을 갖는, 염 2의 임의의 상기의 형태.
2.18.
염이 구조의 표시된 중수소 위치에서 중수소의 자연 초과(즉, 0.0156% 초과)의 혼입을 갖는, 염 2의 임의의 상기의 형태.
2.19.
염이 구조의 표시된 중수소 위치에서 중수소의 실질적으로 자연 초과(예를 들면, 0.1% 초과, 또는 0.5% 초과, 또는 1% 초과, 또는 5% 초과)의 혼입을 갖는, 염 2의 임의의 상기의 형태.
2.20.
염이 구조의 표시된 중수소된 위치에서 중수소의 50% 초과(즉, 50 원자% D 초과), 예를 들면 60% 초과, 또는 70% 초과, 또는 80% 초과, 또는 90% 초과 또는 95% 초과, 또는 96% 초과, 또는 97% 초과, 또는 98% 초과 또는 99% 초과의 혼입을 갖는, 염 2의 임의의 상기의 형태.
2.21.
2.1 내지 2.20에 기재된 것과 같은 특징의 임의의 조합을 나타내는, 염 2의 임의의 상기의 형태.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 염 2의 제조를 위한 공정(공정 2)을 제공하고, 상기 공정은
(a)
예를 들면, 2-부타논을 포함하는, 예를 들면, 유기 용매와 함께 유리 염기 d 2-루마테페론을 톨루엔설폰산과 반응시키는 단계이되, 예를 들면, 톨루엔설폰산 및 d 2-루마테페론 유리 염기는 약 1:1의 몰비이고, 용매는 2-부타논이고, 선택적으로 d 2-루마테페론의 농도는 적어도 50 g/ℓ, 또는 적어도 65 g/mL, 또는 적어도 100 g/ℓ인 단계;
(b)
이렇게 형성된 모노-토실레이트 염을 회수하는, 예를 들면 상기 염 2와 그 이하 중 어느 것에 따른 모노-토실레이트 염을 회수하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 d 2-루마테페론을 정제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 d 2-루마테페론의 미정제 용액을 톨루엔설폰산과 반응시키는 단계 및 예를 들면 공정 2에 따라 이렇게 형성된 톨루엔설폰산 염을 회수하는 단계 및 선택적으로 톨루엔설폰산 염을 다시 d 2-루마테페론 유리 염기 또는 또 다른 염 형태로 전환시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 d 2-루마테페론을 단리하고/하거나 정제하는 방법에서의 톨루엔설폰산의 용도를 제공하고, 톨루엔설폰산 대 d 2-루마테페론 유리 염기의 몰비는 약 1:1이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 회합하여 활성 성분으로서 염 2, 예를 들면 염 2.1 내지 2.21 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 회합하여 활성 성분으로서 염 2, 예를 들면 염 2.1 내지 2.21 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 염 2는 주로 건조 결정질 형태로 있거나, 완전히 또는 실질적으로 완전히 건조 결정질 형태로 있는다.
특정한 실시형태에서, 본 발명은, d 2-루마테페론의 연장 방출을 제공하기 위해, 주사용 데포 형태의 형태의, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 회합하여 활성 성분으로서 염 2, 예를 들면 염 2.1 내지 2.21 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT) 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호전달 경로를 수반하거나 이에 의해 매개된 질환 또는 비정상 병태, 예를 들면 비만, 식욕부진, 폭식증, 우울증(예컨대, 양극성 우울증 또는 주요 우울 장애), 불안, 정신증, 조현병(특히 조현병의 잔류 증상 및/또는 음성 증상), 편두통, 강박 장애, 성적 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 수면 장애, 두부 통증과 연관된 병태, 사회 공포증, 치매(예를 들면, 알츠하이머병), 치매(예를 들면, 알츠하이머병)와 연관된 장애, 급성 불안 및 급성 우울증으로부터 선택된 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 염 2, 예를 들면 염 2.1 내지 2.21 중 어느 것, 또는 염 2, 예를 들면 염 2.1 내지 2.21 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 치매(예를 들면, 알츠하이머병)와 연관된 특정한 증상 또는 장애는 불안, 동요, 공격성, 인지 기능장애 및 기억 손상을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 염 2와 그 이하 중 어느 것의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT) 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호전달 경로를 수반하거나 이에 의해 매개된 질환 또는 비정상 병태, 예를 들면 비만, 식욕부진, 폭식증, 우울증(예컨대, 양극성 우울증 또는 주요 우울 장애), 불안, 정신증, 조현병(특히 조현병의 잔류 증상 및/또는 음성 증상), 편두통, 강박 장애, 성적 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 수면 장애, 두부 통증과 연관된 병태, 사회 공포증, 치매, 치매와 연관된 장애, 급성 불안 및 급성 우울증으로부터 선택된 장애를 겪는 인간의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
비스-토실레이트 염
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 비스-토실레이트 염 형태(염 3)의 d 2-루마테페론을 제공한다. 본 발명은 따라서 하기를 제공한다:
3.1.
고체 형태의 염 3.
3.2.
결정질 형태, 예를 들면 건조 결정질 형태의 염 3 또는 3.1.
3.3.
균질한 결정 형태, 다른 형태가 없거나 실질적으로 없는, 예를 들면 무정질 형태가 없거나 실질적으로 없는, 예를 들면 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 더 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 중량% 미만의 무정질 형태의 염 3.2.
3.4.
예를 들면, 2-부타논을 포함하는, 예를 들면, 유기 용매 중의 톨루엔설폰산과 d 2-루마테페론의 혼합물로부터 결정화될 때 결정질 형태의 염 3의 임의의 상기의 형태로서, 예를 들면, 톨루엔설폰산 및 d 2-루마테페론은 약 1:2의 몰비이고, 용매는 2-부타논이고, d 2-루마테페론의 농도는 적어도 50 g/ℓ, 또는 적어도 65 g/ℓ, 또는 적어도 100 g/ℓ인, 염 3의 임의의 상기의 형태.
3.5.
용매화물, 예를 들면 2-부타논 용매화물인, 염 3의 임의의 상기의 형태.
3.6.
용매화물이 아닌, 염 3의 임의의 상기의 형태.
3.7.
수화물인, 염 3의 임의의 상기의 형태.
3.8.
수화물이 아닌, 염 3의 임의의 상기의 형태.
3.9.
2:1 몰비로 톨루엔설폰산 및 d 2-루마테페론 유리 염기를 조합함으로써 형성된, 염 3의 임의의 상기의 형태.
3.10.
DSC 분석이 약 187℃에서의 1개의 흡열 사건을 보여주고; 예를 들면, DSC/TGA 분석이 T시작=181.6℃, T피크=186.6℃ 및 ΔE=-84.4 J/g에서의 흡열 사건을 보여주고; 선택적으로 DSC 분석이 추가로 약 261℃에서의 발열 사건을 보여주고; 예를 들면, DSC/TGA 분석이 T시작=235.0℃, T피크=261.1℃ 및 ΔE=+331.5 J/g에서의 발열 사건을 보여주는, 염 3의 임의의 상기의 형태.
3.11.
예를 들면, 샘플 순도 및 기기 변동으로 인한 잠재적인 변동, 예를 들면 X선 파장의 변동으로 인한 2θ 이동을 고려하여 하기 표로부터의 d-간격 및/또는 각도(2θ) 값, 예를 들면 상기 값의 적어도 5개, 또는 적어도 6개, 또는 적어도 7개, 또는 적어도 8개에 상응하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의 염 3의 임의의 상기의 형태로서, 예를 들면 X선 분말 회절 패턴은 예를 들면 피크 10, 13, 19 및 20을 포함하는 예를 들면 적어도 0.2, 예를 들면 적어도 0.3, 예를 들면 적어도 0.4의 상대 강도를 갖는 피크를 적어도 포함하는 구리 애노드 및 니켈 필터를 갖는 X선 회절계를 사용하여 생성된, 염 3의 임의의 상기의 형태:
3.12.
예를 들면, 샘플 순도 및 기기 변동으로 인한 잠재적인 변동, 예를 들면 X선 파장의 변동으로 인한 2θ 이동을 고려하여 도 3에 상응하는 X선 분말 회절 패턴, 예를 들면 구리 애노드 및 니켈 필터를 갖는 X선 회절계를 사용하여 생성된 도 3에 상응하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의, 염 3의 임의의 상기의 형태.
3.13.
샘플 순도 및 기기 변동으로 인한 잠재적인 변동을 고려하여 약 4.15, 10.40, 14.16, 14.51, 14.91, 15.38, 15.90, 16.47, 17.10, 17.94, 18.68, 20.40, 20.73, 23.97 및 27.34로 이루어진 군으로부터 선택된 각도(2θ) 값을 갖는 적어도 5개, 또는 적어도 6개, 또는 적어도 7개, 또는 적어도 8개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의 염 3의 임의의 상기의 형태로서, X선 분말 회절 패턴은 구리 애노드 및 니켈 필터를 갖는 X선 회절계를 사용하여 생성된, 염 3의 임의의 상기의 형태.
3.14.
샘플 순도 및 기기 변동으로 인한 잠재적인 변동을 고려하여 약 21.29, 8.50, 6.25, 6.10, 5.94, 5.76, 5.57, 5.38, 5.18, 4.94, 4.75, 4.35, 4.28, 3.71 및 3.26으로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 적어도 5개, 또는 적어도 6개, 또는 적어도 7개, 또는 적어도 8개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의 염 3의 임의의 상기의 형태로서, X선 분말 회절 패턴은 구리 애노드 및 니켈 필터를 갖는 X선 회절계를 사용하여 생성된, 염 3의 임의의 상기의 형태.
3.15.
3.13 및 3.14에 제공된 것과 같은 각도(2θ) 값 및/또는 d-간격 값을 갖는 적어도 5개, 또는 적어도 6개, 또는 적어도 7개, 또는 적어도 8개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의, 염 3의 임의의 상기의 형태.
3.16.
실시형태 3.11의 표에 제공된 것과 같은 상대 각도(2θ) 값을 갖는 X선 분말 회절 분말을 갖는 결정의 형태의 염 3의 임의의 상기의 형태로서, 그 값은 ± 0.2° 이하만큼 이동되고, 예를 들면 그 값은 ± 0.2° 이하만큼 실질적으로 균일하게 이동된, 염 3의 임의의 상기의 형태.
3.17.
염이 70% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 더 바람직하게는 90% 초과 및 가장 바람직하게는 95% 초과의 부분입체이성질체 과량을 갖는, 염 3의 임의의 상기의 형태.
3.18.
염이 구조의 표시된 중수소 위치에서 중수소의 자연 초과(즉, 0.0156% 초과)의 혼입을 갖는, 염 3의 임의의 상기의 형태.
3.19.
염이 구조의 표시된 중수소 위치에서 중수소의 실질적으로 자연 초과(예를 들면, 0.1% 초과, 또는 0.5% 초과, 또는 1% 초과, 또는 5% 초과)의 혼입을 갖는, 염 3의 임의의 상기의 형태.
3.20.
염이 구조의 표시된 중수소된 위치에서 중수소의 50% 초과(즉, 50 원자% D 초과), 예를 들면 60% 초과, 또는 70% 초과, 또는 80% 초과, 또는 90% 초과 또는 95% 초과, 또는 96% 초과, 또는 97% 초과, 또는 98% 초과 또는 99% 초과의 혼입을 갖는, 염 3의 임의의 상기의 형태.
3.21.
3.1 내지 3.20에 기재된 것과 같은 특징의 임의의 조합을 나타내는, 염 3의 임의의 상기의 형태.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 염 3의 제조를 위한 공정(공정 3)을 제공하고, 상기 공정은
(a)
예를 들면, 2-부타논을 포함하는, 예를 들면, 유기 용매와 함께 유리 염기 d 2-루마테페론을 톨루엔설폰산과 반응시키는 단계이되, 예를 들면, 톨루엔설폰산 및 d 2-루마테페론 유리 염기는 약 1:1 또는 약 2:1의 몰비이고, 용매는 2-부타논이고, 선택적으로 d 2-루마테페론의 농도는 적어도 50 g/ℓ, 또는 적어도 65 g/mL, 또는 적어도 100 g/ℓ인 단계; 및
(b)
이렇게 형성된 비스-토실레이트 염을 회수하는, 예를 들면 상기 염 3과 그 이하 중 어느 것에 따른 비스-토실레이트 염을 회수하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 d 2-루마테페론을 정제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 d 2-루마테페론의 미정제 용액을 톨루엔설폰산과 반응시키는 단계 및 예를 들면 공정 3에 따라 이렇게 형성된 비스-토실레이트 염을 회수하는 단계 및 선택적으로 톨루엔설폰산 염을 다시 d 2-루마테페론 유리 염기 또는 또 다른 염 형태로 전환시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 d 2-루마테페론을 단리하고/하거나 정제하는 방법에서의 톨루엔설폰산의 용도를 제공하고, 톨루엔설폰산 대 d 2-루마테페론 유리 염기의 몰비는 약 1:1 또는 약 2:1이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 회합하여 활성 성분으로서 염 3, 예를 들면 염 3.1 내지 3.21 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 회합하여 활성 성분으로서 염 3, 예를 들면 염 3.1 내지 3.21 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 염 3은 주로 건조 결정질 형태로 있거나, 완전히 또는 실질적으로 완전히 건조 결정질 형태로 있는다.
특정한 실시형태에서, 본 발명은, d 2-루마테페론의 연장 방출을 제공하기 위해, 주사용 데포 형태의 형태의, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 회합하여 활성 성분으로서 염 3, 예를 들면 염 3.1 내지 3.21 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT) 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호전달 경로를 수반하거나 이에 의해 매개된 질환 또는 비정상 병태, 예를 들면 비만, 식욕부진, 폭식증, 우울증(예컨대, 양극성 우울증 또는 주요 우울 장애), 불안, 정신증, 조현병(특히 조현병의 잔류 증상 및/또는 음성 증상), 편두통, 강박 장애, 성적 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 수면 장애, 두부 통증과 연관된 병태, 사회 공포증, 치매(예를 들면, 알츠하이머병), 치매(예를 들면, 알츠하이머병)와 연관된 장애, 급성 불안 및 급성 우울증으로부터 선택된 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 염 3, 예를 들면 염 3.1 내지 3.21 중 어느 것, 또는 염 3, 예를 들면 염 3.1 내지 3.21 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 치매(예를 들면, 알츠하이머병)와 연관된 특정한 증상 또는 장애는 불안, 동요, 공격성, 인지 기능장애 및 기억 손상을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 염 3과 그 이하 중 어느 것의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT) 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호전달 경로를 수반하거나 이에 의해 매개된 질환 또는 비정상 병태, 예를 들면 비만, 식욕부진, 폭식증, 우울증(예컨대, 양극성 우울증 또는 주요 우울 장애), 불안, 정신증, 조현병(특히 조현병의 잔류 증상 및/또는 음성 증상), 편두통, 강박 장애, 성적 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 수면 장애, 두부 통증과 연관된 병태, 사회 공포증, 치매, 치매와 연관된 장애, 급성 불안 및 급성 우울증으로부터 선택된 장애를 겪는 인간의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
유리 염기-이소니코틴아미드 공결정
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 이소니코틴아미드와의 공결정(공결정 1)의 형태의 d 2-루마테페론 유리 염기를 제공한다. 본 발명은 따라서 하기를 제공한다:
1.1.
고체 형태의 공결정 1.
1.2.
결정질 형태, 예를 들면 건조 결정질 형태의 공결정 1 또는 1.1.
1.3.
균질한 결정 형태, 다른 형태가 없거나 실질적으로 없는, 예를 들면 무정질 형태가 없거나 실질적으로 없는, 예를 들면 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 더 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 중량% 미만의 무정질 형태의 공결정 1.2.
1.4.
예를 들면, 메탄올을 포함하는, 예를 들면, 유기 용매 중의 이소니코틴아미드와 d 2-루마테페론 유리 염기의 혼합물로부터 결정화될 때 공결정 1의 임의의 상기의 형태로서, 예를 들면, 이소니코틴아미드 및 d 2-루마테페론은 약 1:1 또는 1:2의 몰비이고, 용매는 메탄올이고, d 2-루마테페론의 농도는 적어도 50 g/ℓ, 또는 적어도 100 g/ℓ, 또는 적어도 200 g/ℓ이고, 선택적으로 공결정은 메탄올로부터 결정화된, 공결정 1의 임의의 상기의 형태.
1.5.
용매화물, 예를 들면 메탄올 용매화물인, 공결정 1의 임의의 상기의 형태.
1.6.
용매화물이 아닌, 공결정 1의 임의의 상기의 형태.
1.7.
수화물인, 공결정 1의 임의의 상기의 형태.
1.8.
수화물이 아닌, 공결정 1의 임의의 상기의 형태.
1.9.
1:1 또는 2:1 몰비로 이소니코틴아미드 및 d 2-루마테페론 유리 염기를 조합함으로써 형성된, 공결정 1의 임의의 상기의 형태.
1.10.
DSC 분석이 약 151℃에서의 1개의 흡열 사건을 보여주고; 예를 들면, DSC/TGA 분석이 T시작=143.2℃, T피크=150.7℃ 및 ΔE=-55.3 J/g에서의 흡열 사건을 보여주는, 공결정 1의 임의의 상기의 형태.
1.11.
예를 들면, 샘플 순도 및 기기 변동으로 인한 잠재적인 변동, 예를 들면 X선 파장의 변동으로 인한 2θ 이동을 고려하여 하기 표로부터의 d-간격 및/또는 각도(2θ) 값, 예를 들면 상기 값의 적어도 5개, 또는 적어도 6개, 또는 적어도 7개, 또는 적어도 8개에 상응하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의 공결정 1의 임의의 상기의 형태로서, 예를 들면 X선 분말 회절 패턴은 예를 들면 피크 7을 포함하는 예를 들면 적어도 0.5, 예를 들면 적어도 0.7, 예를 들면 적어도 0.9의 상대 강도를 갖는 피크를 적어도 포함하는 구리 애노드 및 니켈 필터를 갖는 X선 회절계를 사용하여 생성된, 공결정 1의 임의의 상기의 형태:
1.12.
예를 들면, 샘플 순도 및 기기 변동으로 인한 잠재적인 변동, 예를 들면 X선 파장의 변동으로 인한 2θ 이동을 고려하여 도 4에 상응하는 X선 분말 회절 패턴, 예를 들면 구리 애노드 및 니켈 필터를 갖는 X선 회절계를 사용하여 생성된 도 4에 상응하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의, 공결정 1의 임의의 상기의 형태.
1.13.
샘플 순도 및 기기 변동으로 인한 잠재적인 변동을 고려하여 약 22.91의 각도(2θ) 값을 갖는 피크를 적어도 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의 공결정 1의 임의의 상기의 형태로서, X선 분말 회절 패턴은 구리 애노드 및 니켈 필터를 갖는 X선 회절계를 사용하여 생성되고, 선택적으로 상기 피크는 오직 주요 피크를 갖는(예를 들면, 모든 다른 피크는 3.0% 미만의 상대 강도를 가짐), 공결정 1의 임의의 상기의 형태.
1.14.
샘플 순도 및 기기 변동으로 인한 잠재적인 변동을 고려하여 약 3.88의 d-간격 값을 갖는 피크를 적어도 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의 공결정 1의 임의의 상기의 형태로서, X선 분말 회절 패턴은 구리 애노드 및 니켈 필터를 갖는 X선 회절계를 사용하여 생성되고, 선택적으로 상기 피크는 오직 주요 피크를 갖는(예를 들면, 모든 다른 피크는 3.0% 미만의 상대 강도를 가짐), 공결정 1의 임의의 상기의 형태.
1.15.
1.13 및 1.14에 제공된 것과 같은 각도(2θ) 값 및/또는 d-간격 값을 갖는 피크를 오직 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의, 공결정 1의 임의의 상기의 형태.
1.16.
실시형태 1.11의 표에 제공된 것과 같은 상대 각도(2θ) 값을 갖는 X선 분말 회절 분말을 갖는 결정의 형태의 공결정 1의 임의의 상기의 형태로서, 그 값은 ± 0.2° 이하만큼 이동되고, 예를 들면 그 값은 ± 0.2° 이하만큼 실질적으로 균일하게 이동된, 공결정 1의 임의의 상기의 형태.
1.17.
공결정이 70% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 더 바람직하게는 90% 초과 및 가장 바람직하게는 95% 초과의 부분입체이성질체 과량을 갖는, 공결정 1의 임의의 상기의 형태.
1.18.
공결정이 구조의 표시된 중수소 위치에서 중수소의 자연 초과(즉, 0.0156% 초과)의 혼입을 갖는, 공결정 1의 임의의 상기의 형태.
1.19.
공결정이 구조의 표시된 중수소 위치에서 중수소의 실질적으로 자연 초과(예를 들면, 0.1% 초과, 또는 0.5% 초과, 또는 1% 초과, 또는 5% 초과)의 혼입을 갖는, 공결정 1의 임의의 상기의 형태.
1.20.
공결정이 구조의 표시된 중수소된 위치에서 중수소의 50% 초과(즉, 50 원자% D 초과), 예를 들면 60% 초과, 또는 70% 초과, 또는 80% 초과, 또는 90% 초과 또는 95% 초과, 또는 96% 초과, 또는 97% 초과, 또는 98% 초과 또는 99% 초과의 혼입을 갖는, 공결정 1의 임의의 상기의 형태.
1.21.
1.1 내지 1.20에 기재된 것과 같은 특징의 임의의 조합을 나타내는, 공결정 1의 임의의 상기의 형태.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 공결정 1의 제조를 위한 공정(공정 4)을 제공하고, 상기 공정은
(a)
예를 들면, 2-부타논을 포함하는, 예를 들면, 유기 용매와 함께 유리 염기 d 2-루마테페론을 이소니코틴아미드와 조합하는 단계이되, 예를 들면, 이소니코틴아미드 및 d 2-루마테페론 유리 염기는 약 1:1 또는 2:1의 몰비이고, 용매는 메탄올이고, 선택적으로 d 2-루마테페론의 농도는 적어도 50 g/ℓ, 또는 적어도 100 g/mL, 또는 적어도 200 g/ℓ인 단계; 및
(b)
용매를 제거하고 이렇게 형성된 공결정을 회수하는, 예를 들면 상기 공결정 1과 그 이하 중 어느 것에 따른 이소니코틴아미드 공결정을 회수하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 d 2-루마테페론을 정제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 d 2-루마테페론 유리 염기를 이소니코틴아미드와 조합하는 단계 및 예를 들면 공정 4에 따라 이렇게 형성된 공결정을 회수하는 단계 및 선택적으로 공결정을 다시 d 2-루마테페론 유리 염기 또는 또 다른 염 형태로 전환시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 d 2-루마테페론을 단리하고/하거나 정제하는 방법에서의 이소니코틴아미드의 용도를 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 회합하여 활성 성분으로서 공결정 1, 예를 들면 공결정 1.1 내지 1.21 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 회합하여 활성 성분으로서 공결정 1, 예를 들면 공결정 1.1 내지 1.21 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 공결정 1은 주로 건조 결정질 형태로 있거나, 완전히 또는 실질적으로 완전히 건조 결정질 형태로 있는다.
특정한 실시형태에서, 본 발명은, d 2-루마테페론의 연장 방출을 제공하기 위해, 주사용 데포 형태의 형태의, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 회합하여 활성 성분으로서 공결정 1, 예를 들면 공결정 1.1 내지 1.21 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT) 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호전달 경로를 수반하거나 이에 의해 매개된 질환 또는 비정상 병태, 예를 들면 비만, 식욕부진, 폭식증, 우울증(예컨대, 양극성 우울증 또는 주요 우울 장애), 불안, 정신증, 조현병(특히 조현병의 잔류 증상 및/또는 음성 증상), 편두통, 강박 장애, 성적 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 수면 장애, 두부 통증과 연관된 병태, 사회 공포증, 치매(예를 들면, 알츠하이머병), 치매(예를 들면, 알츠하이머병)와 연관된 장애, 급성 불안 및 급성 우울증으로부터 선택된 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 공결정 1, 예를 들면 공결정 1.1 내지 1.21 중 어느 것, 또는 공결정 1, 예를 들면 공결정 1.1 내지 1.21 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 치매(예를 들면, 알츠하이머병)와 연관된 특정한 증상 또는 장애는 불안, 동요, 공격성, 인지 기능장애 및 기억 손상을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 공결정 1과 그 이하 중 어느 것의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT) 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호전달 경로를 수반하거나 이에 의해 매개된 질환 또는 비정상 병태, 예를 들면 비만, 식욕부진, 폭식증, 우울증(예컨대, 양극성 우울증 또는 주요 우울 장애), 불안, 정신증, 조현병(특히 조현병의 잔류 증상 및/또는 음성 증상), 편두통, 강박 장애, 성적 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 수면 장애, 두부 통증과 연관된 병태, 사회 공포증, 치매, 치매와 연관된 장애, 급성 불안 및 급성 우울증으로부터 선택된 장애를 겪는 인간의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
토실레이트-리신 공결정
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 L-리신 유리 염기와의 공결정(공결정 2)의 형태의 d 2-루마테페론 토실레이트를 제공한다. 본 발명은 따라서 하기를 제공한다:
2.1.
고체 형태의 공결정 2.
2.2.
결정질 형태, 예를 들면 건조 결정질 형태의 공결정 2 또는 2.1.
2.3.
균질한 결정 형태, 다른 형태가 없거나 실질적으로 없는, 예를 들면 무정질 형태가 없거나 실질적으로 없는, 예를 들면 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 더 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 중량% 미만의 무정질 형태의 공결정 2.2.
2.4.
예를 들면, 메탄올을 포함하는, 예를 들면, 유기 용매 중의 L-리신 유리 염기와 d 2-루마테페론 토실레이트(예를 들면, 모노-토실레이트)의 혼합물로부터 결정화될 때 공결정 2의 임의의 상기의 형태로서, 예를 들면, 리신 유리 염기 및 d 2-루마테페론은 약 1:1의 몰비이고, 용매는 메탄올이고, d 2-루마테페론의 농도는 적어도 50 g/ℓ, 또는 적어도 80 g/ℓ이고, 선택적으로 공결정은 메탄올로부터 결정화된, 공결정 2의 임의의 상기의 형태.
2.5.
용매화물, 예를 들면 메탄올 용매화물인, 공결정 2의 임의의 상기의 형태.
2.6.
용매화물이 아닌, 공결정 2의 임의의 상기의 형태.
2.7.
수화물인, 공결정 2의 임의의 상기의 형태.
2.8.
수화물이 아닌, 공결정 2의 임의의 상기의 형태.
2.9.
1:1 몰비로 L-리신 유리 염기 및 d 2-루마테페론 토실레이트(예를 들면, 모노-토실레이트)를 조합함으로써 형성된, 공결정 2의 임의의 상기의 형태.
2.10.
DSC 분석이 약 204℃ 및 222℃에서의 2개의 흡열 사건을 보여주고; 예를 들면, DSC/TGA 분석이 T시작=193.1℃, T피크=203.1℃ 및 ΔE=-72.2 J/g에서의 제1 흡열 사건 및 T시작=188.8℃, T피크=221.7℃ 및 ΔE=-109.3 J/g에서의 제2 흡열 사건을 보여주는, 공결정 2의 임의의 상기의 형태.
2.11.
예를 들면, 샘플 순도 및 기기 변동으로 인한 잠재적인 변동, 예를 들면 X선 파장의 변동으로 인한 2θ 이동을 고려하여 하기 표로부터의 d-간격 및/또는 각도(2θ) 값, 예를 들면 상기 값의 적어도 5개, 또는 적어도 6개, 또는 적어도 7개, 또는 적어도 8개에 상응하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의 공결정 2의 임의의 상기의 형태로서, 예를 들면 X선 분말 회절 패턴은 예를 들면 피크 2, 11, 14 및 20을 포함하는 예를 들면 적어도 0.2, 예를 들면 적어도 0.3, 예를 들면 적어도 0.4의 상대 강도를 갖는 피크를 적어도 포함하는 구리 애노드 및 니켈 필터를 갖는 X선 회절계를 사용하여 생성된, 공결정 2의 임의의 상기의 형태:
2.12.
예를 들면, 샘플 순도 및 기기 변동으로 인한 잠재적인 변동, 예를 들면 X선 파장의 변동으로 인한 2θ 이동을 고려하여 도 5에 상응하는 X선 분말 회절 패턴, 예를 들면 구리 애노드 및 니켈 필터를 갖는 X선 회절계를 사용하여 생성된 도 5에 상응하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의, 공결정 2의 임의의 상기의 형태.
2.13.
샘플 순도 및 기기 변동으로 인한 잠재적인 변동을 고려하여 약 9.54, 11.52, 14.97, 15.44, 18.18, 20.00, 20.18, 22.39, 22.71, 24.86, 25.91 및 30.21로 이루어진 군으로부터 선택된 각도(2θ) 값을 갖는 적어도 5개, 또는 적어도 6개, 또는 적어도 7개, 또는 적어도 8개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의 공결정 2의 임의의 상기의 형태로서, X선 분말 회절 패턴은 구리 애노드 및 니켈 필터를 갖는 X선 회절계를 사용하여 생성된, 공결정 2의 임의의 상기의 형태.
2.14.
샘플 순도 및 기기 변동으로 인한 잠재적인 변동을 고려하여 약 9.27, 7.67, 5.91, 5.73, 4.87, 4.44, 4.40, 3.97, 3.91, 3.58, 3.44 및 2.96으로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 적어도 5개, 또는 적어도 6개, 또는 적어도 7개, 또는 적어도 8개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의 공결정 2의 임의의 상기의 형태로서, X선 분말 회절 패턴은 구리 애노드 및 니켈 필터를 갖는 X선 회절계를 사용하여 생성된, 공결정 2의 임의의 상기의 형태.
2.15.
2.13 및 2.14에 제공된 것과 같은 각도(2θ) 값 및/또는 d-간격 값을 갖는 적어도 5개, 또는 적어도 6개, 또는 적어도 7개, 또는 적어도 8개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정의 형태의, 공결정 2의 임의의 상기의 형태.
2.16.
실시형태 2.11의 표에 제공된 것과 같은 상대 각도(2θ) 값을 갖는 X선 분말 회절 분말을 갖는 결정의 형태의 공결정 2의 임의의 상기의 형태로서, 그 값은 ± 0.2° 이하만큼 이동되고, 예를 들면 그 값은 ± 0.2° 이하만큼 실질적으로 균일하게 이동된, 공결정 2의 임의의 상기의 형태.
2.17.
공결정이 70% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 더 바람직하게는 90% 초과 및 가장 바람직하게는 95% 초과의 부분입체이성질체 과량을 갖는, 공결정 2의 임의의 상기의 형태.
2.18.
공결정이 구조의 표시된 중수소 위치에서 중수소의 자연 초과(즉, 0.0156% 초과)의 혼입을 갖는, 공결정 2의 임의의 상기의 형태.
2.19.
공결정이 구조의 표시된 중수소 위치에서 중수소의 실질적으로 자연 초과(예를 들면, 0.1% 초과, 또는 0.5% 초과, 또는 1% 초과, 또는 5% 초과)의 혼입을 갖는, 공결정 2의 임의의 상기의 형태.
2.20.
공결정이 구조의 표시된 중수소 위치에서 중수소의 50% 초과(즉, 50 원자% D 초과), 예를 들면 60% 초과, 또는 70% 초과, 또는 80% 초과, 또는 90% 초과 또는 95% 초과, 또는 96% 초과, 또는 97% 초과, 또는 98% 초과 또는 99% 초과의 혼입을 갖는, 공결정 2의 임의의 상기의 형태.
2.21.
2.1 내지 2.20에 기재된 것과 같은 특징의 임의의 조합을 나타내는, 공결정 2의 임의의 상기의 형태.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 공결정 2의 제조를 위한 공정(공정 5)을 제공하고, 상기 공정은
(a)
예를 들면, 메탄올을 포함하는, 예를 들면, 유기 용매와 함께 d 2-루마테페론 토실레이트(예를 들면, 모노-토실레이트)를 L-리신 유리 염기와 조합하는 단계이되; 예를 들면, d 2-루마테페론 토실레이트(예를 들면, 모노-토실레이트) 및 L-리신 유리 염기는 약 1:1의 몰비이고, 용매는 메탄올이고, 선택적으로 d 2-루마테페론의 농도는 적어도 50 g/ℓ, 또는 적어도 80 g/ℓ인 단계; 및
(b)
용매를 제거하고 이렇게 형성된 공결정을 회수하는, 예를 들면 상기 공결정 2와 그 이하 중 어느 것에 따른 리신 공결정을 회수하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 d 2-루마테페론을 정제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 d 2-루마테페론 토실레이트(예를 들면, 모노-토실레이트)를 L-리신 유리 염기와 조합하는 단계 및 예를 들면 공정 5에 따라 이렇게 형성된 공결정을 회수하는 단계 및 선택적으로 공결정을 다시 d 2-루마테페론 유리 염기 또는 또 다른 염 형태로 전환시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 d 2-루마테페론을 단리하고/하거나 정제하는 방법에서의 L-리신 유리 염기의 용도를 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 회합하여 활성 성분으로서 공결정 2, 예를 들면 공결정 2.1 내지 2.21 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 회합하여 활성 성분으로서 공결정 2, 예를 들면 공결정 2.1 내지 2.21 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 공결정 2는 주로 건조 결정질 형태로 있거나, 완전히 또는 실질적으로 완전히 건조 결정질 형태로 있는다.
특정한 실시형태에서, 본 발명은, d 2-루마테페론의 연장 방출을 제공하기 위해, 주사용 데포 형태의 형태의, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 회합하여 활성 성분으로서 공결정 2, 예를 들면 공결정 2.1 내지 2.21 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT) 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호전달 경로를 수반하거나 이에 의해 매개된 질환 또는 비정상 병태, 예를 들면 비만, 식욕부진, 폭식증, 우울증(예컨대, 양극성 우울증 또는 주요 우울 장애), 불안, 정신증, 조현병(특히 조현병의 잔류 증상 및/또는 음성 증상), 편두통, 강박 장애, 성적 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 수면 장애, 두부 통증과 연관된 병태, 사회 공포증, 치매(예를 들면, 알츠하이머병), 치매(예를 들면, 알츠하이머병)와 연관된 장애, 급성 불안 및 급성 우울증으로부터 선택된 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 공결정 2, 예를 들면 공결정 2.1 내지 2.21 중 어느 것, 또는 공결정 2, 예를 들면 공결정 2.1 내지 2.21 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 치매(예를 들면, 알츠하이머병)와 연관된 특정한 증상 또는 장애는 불안, 동요, 공격성, 인지 기능장애 및 기억 손상을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 공결정 2와 그 이하 중 어느 것의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT) 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호전달 경로를 수반하거나 이에 의해 매개된 질환 또는 비정상 병태, 예를 들면 비만, 식욕부진, 폭식증, 우울증(예컨대, 양극성 우울증 또는 주요 우울 장애), 불안, 정신증, 조현병(특히 조현병의 잔류 증상 및/또는 음성 증상), 편두통, 강박 장애, 성적 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 수면 장애, 두부 통증과 연관된 병태, 사회 공포증, 치매, 치매와 연관된 장애, 급성 불안 및 급성 우울증으로부터 선택된 장애를 겪는 인간의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
다른 염 및 공결정
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 안정한 염 또는 공결정(염 또는 공결정 4)의 형태의 하기를 제공한다:
(1)
1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-(d 3-메틸)-2,3,6b,7,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(9H)-일)부탄-1-온(d 3-루마테페론),
(2)
2-2,-d 2-1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-(d 3-메틸)-2,3,6b,7,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(9H)-일)부탄-1-온(d 5-루마테페론),
(3)
1,1,2,2-d 4-1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,7,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(9H)-일)부탄-1-온(d 4-루마테페론), 또는
(4)
1,1,2,2-d 4-1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-(d 3-메틸)-2,3,6b,7,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(9H)-일)부탄-1-온(d 7-루마테페론). 본 발명은 추가로 하기를 제공한다:
4.1.
고체 형태의 염 또는 공결정 4.
4.2.
결정질 형태, 예를 들면 건조 결정질 형태의 염 또는 공결정 4.
4.3.
균질한 결정 형태, 다른 형태가 없거나 실질적으로 없는, 예를 들면 무정질 형태가 없거나 실질적으로 없는, 예를 들면 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 더 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 중량% 미만의 무정질 형태의 염 또는 공결정 4.
4.4.
염 또는 공결정이 하이드로클로라이드 염, 모노-토실레이트 염 및 비스-토실레이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 염인, 염 또는 공결정 4.
4.5.
예를 들면, 메탄올, 에틸 아세테이트, 톨루엔, CPME 또는 2-부타논을 포함하는, 예를 들면, 유기 용매 중의 하이드로클로라이드 산 또는 톨루엔설폰산과 d 3-루마테페론, d 5-루마테페론, d 4-루마테페론 또는 d 7-루마테페론의 혼합물로부터 결정화될 때의 염 또는 공결정 4.4로서, 예를 들면, 산 및 중수소화된 루마테페론은 약 1:1 또는 1:2의 몰비이고, d 2-루마테페론의 농도는 적어도 50 g/ℓ, 또는 적어도 65 g/ℓ, 또는 적어도 100 g/ℓ, 또는 적어도 200 g/ℓ인, 염 또는 공결정 4.4.
4.6.
염 또는 공결정이 유리 염기-이소니코틴아미드 공결정 또는 토실레이트 염-리신 공결정인, 염 또는 공결정 4.
4.7.
예를 들면, 메탄올을 포함하는, 예를 들면, 유기 용매 중의 리신 유리 염기와 d 3-루마테페론, d 5-루마테페론, d 4-루마테페론 또는 d 7-루마테페론, 유리 염기 또는 토실레이트(예를 들면, 모노-토실레이트)의 혼합물로부터 결정화될 때의 염 또는 공결정 4.6으로서, 예를 들면, 리신 유리 염기 또는 이소니코틴아미드 및 중수소화된 루마테페론은 약 1:1의 몰비이고, 용매는 메탄올이고, 중수소화된 루마테페론의 농도는 적어도 50 g/ℓ, 또는 적어도 65 g/ℓ, 또는 적어도 100 g/ℓ, 또는 적어도 200 g/ℓ인, 염 또는 공결정 4.6.
4.8.
용매화물인, 염 또는 공결정 4의 임의의 상기의 형태.
4.9.
용매화물이 아닌, 염 또는 공결정 4의 임의의 상기의 형태.
4.10.
수화물인, 염 또는 공결정 4의 임의의 상기의 형태.
4.11.
수화물이 아닌, 염 또는 공결정 4의 임의의 상기의 형태.
4.12.
염 또는 공결정이 70% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 더 바람직하게는 90% 초과 및 가장 바람직하게는 95% 초과의 부분입체이성질체 과량을 갖는, 염 또는 공결정 4의 임의의 상기의 형태.
4.13.
염 또는 공결정이 구조의 표시된 중수소 위치에서 중수소의 자연 초과(즉, 0.0156% 초과)의 혼입을 갖는, 염 또는 공결정 4의 임의의 상기의 형태.
4.14.
염 또는 공결정이 구조의 표시된 중수소 위치에서 중수소의 실질적으로 자연 초과(예를 들면, 0.1% 초과, 또는 0.5% 초과, 또는 1% 초과, 또는 5% 초과)의 혼입을 갖는, 염 또는 공결정 4의 임의의 상기의 형태.
4.15.
염 또는 공결정이 구조의 표시된 중수소된 위치에서 중수소의 50% 초과(즉, 50 원자% D 초과), 예를 들면 60% 초과, 또는 70% 초과, 또는 80% 초과, 또는 90% 초과 또는 95% 초과, 또는 96% 초과, 또는 97% 초과, 또는 98% 초과 또는 99% 초과의 혼입을 갖는, 염 또는 공결정 4의 임의의 상기의 형태.
4.16.
4.1 내지 4.15에 기재된 것과 같은 특징의 임의의 조합을 나타내는, 염 또는 공결정 4의 임의의 상기의 형태.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 염 또는 공결정 4의 제조를 위한 공정(공정 6)을 제공하고, 상기 공정은
(a)
예를 들면, 메탄올, 에틸 아세테이트, CPME, 톨루엔 또는 2-부타논을 포함하는, 예를 들면, 유기 용매와 함께 d 3-루마테페론, d 5-루마테페론, d 4-루마테페론 또는 d 7-루마테페론, 유리 염기 또는 토실레이트(예를 들면, 모노-토실레이트)를 염산, 톨루엔설폰산, 리신 유리 염기(예를 들면, L-리신) 또는 이소니코틴아미드와 반응시키는 단계이되, 예를 들면, 산 또는 공동형성체 및 중수소화된 루마테페론은 약 1:1 또는 2:1의 몰비이고, 선택적으로 중수소화된 루마테페론의 농도는 적어도 50 g/ℓ, 또는 적어도 65 g/ℓ, 또는 적어도 100 g/ℓ, 또는 적어도 200 g/ℓ인 단계; 및
(b)
이렇게 형성된 염 또는 공결정을 회수하는, 예를 들면 염 또는 공결정 4 또는 4.1 내지 4.15 중 어느 것을 회수하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 d 3-루마테페론, d 5-루마테페론, d 4-루마테페론 또는 d 7-루마테페론을 정제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 중수소화된 루마테페론의 미정제 용액을 염산, 톨루엔설폰산, 리신 유리 염기(예를 들면, L-리신) 또는 이소니코틴아미드와 반응시키는 단계 및 예를 들면 공정 6에 따라 이렇게 형성된 염 또는 공결정을 회수하는 단계 및 선택적으로 염 또는 공결정을 다시 d 3-루마테페론, d 5-루마테페론, d 4-루마테페론 또는 d 7-루마테페론 유리 염기 또는 또 다른 염 형태로 전환시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 d 3-루마테페론, d 5-루마테페론, d 4-루마테페론 또는 d 7-루마테페론을 단리하고/하거나 정제하는 방법에서의 염산, 톨루엔설폰산, 리신 유리 염기(예를 들면, L-리신) 또는 이소니코틴아미드의 용도를 제공하고, 산 또는 공동형성체 대 중수소화된 루마테페론 유리 염기 또는 염의 몰비는 약 1:1 또는 2:1이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 회합하여 활성 성분으로서 염 또는 공결정 4 또는 4.1 내지 4.15 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 회합하여 활성 성분으로서 염 또는 공결정 4 또는 4.1 내지 4.15 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 염 또는 공결정 4는 주로 건조 결정질 형태로 있거나, 완전히 또는 실질적으로 완전히 건조 결정질 형태로 있는다.
특정한 실시형태에서, 본 발명은 중수소화된 루마테페론의 연장 방출을 제공하기 위해, 주사용 데포 형태의 형태의, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 회합하여 활성 성분으로서 염 또는 공결정 4 또는 4.1 내지 4.15 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT) 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호전달 경로를 수반하거나 이에 의해 매개된 질환 또는 비정상 병태, 예를 들면 비만, 식욕부진, 폭식증, 우울증(예컨대, 양극성 우울증 또는 주요 우울 장애), 불안, 정신증, 조현병(특히 조현병의 잔류 증상 및/또는 음성 증상), 편두통, 강박 장애, 성적 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 수면 장애, 두부 통증과 연관된 병태, 사회 공포증, 치매(예를 들면, 알츠하이머병), 치매(예를 들면, 알츠하이머병)와 연관된 장애, 급성 불안 및 급성 우울증으로부터 선택된 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 염 또는 공결정 4 또는 4.1 내지 4.15 중 어느 것, 또는 염 또는 공결정 4 또는 4.1 내지 4.15 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 치매(예를 들면, 알츠하이머병)와 연관된 특정한 증상 또는 장애는 불안, 동요, 공격성, 인지 기능장애 및 기억 손상을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 염 또는 공결정 4 또는 4.1 내지 4.15와 그 이하 중 어느 것의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT) 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호전달 경로를 수반하거나 이에 의해 매개된 질환 또는 비정상 병태, 예를 들면 비만, 식욕부진, 폭식증, 우울증(예컨대, 양극성 우울증 또는 주요 우울 장애), 불안, 정신증, 조현병(특히 조현병의 잔류 증상 및/또는 음성 증상), 편두통, 강박 장애, 성적 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 수면 장애, 두부 통증과 연관된 병태, 사회 공포증, 치매, 치매와 연관된 장애, 급성 불안 및 급성 우울증으로부터 선택된 장애를 겪는 인간의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
본원에 기재된 모든 염 및 공결정은 바람직하게는 안정하고, 이는 이들이 적어도 1개월, 예를 들면 적어도 3개월, 또는 적어도 6개월, 또는 적어도 9개월의 기간에 걸쳐 (예를 들면, 1H-NMR, LCMS에 의해 나타난 것처럼) 물리적 동일성 및 화학적 동일성을 보유한다는 것을 의미한다.
실시예
하기 장비 및 방법은 예시된 염 형태를 단리하고 규명하기 위해 사용된다:
X선 분말 회절(XRPD): X선 분말 회절 연구는 Bragg-Brentano 구성의 Bruker AXS D2 PHASER, 장비 #1549 / #2353을 사용하여 수행된다. 장비는 30 kV, 10 mA에서의 Cu 애노드; 샘플 단 표준 회전; Kβ-필터(0.5% Ni)에 의한 단색화를 이용한다. 슬릿: 고정된 발산 슬릿 1.0 mm(=0.61°), 1차 축 솔러(Soller) 슬릿 2.5°, 2차 축 솔러 슬릿 2.5°. 검출기: 수신 슬릿 5° 검출기 개구를 갖는 선형 검출기 LYNXEYE. 표준 샘플 홀더((510) 실리콘 웨이퍼에서 0.1 mm 공동)는 배경 신호에 대한 최소 기여를 갖는다. 측정 조건: 스캔 범위 5 내지 45° 2θ, 샘플 회전 5 rpm, 0.5초/단, 0.010°/단, 3.0 mm 검출기 슬릿; 그리고 모든 측정 조건은 기기 제어 파일에 기록된다. 시스템 적합성으로서, 커런덤 샘플 A26-B26-S(NIST 표준품)는 매일 측정된다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 Diffrac.Commander v2.0.26이다. 데이터 분석은 Diffrac.Eva v1.4를 사용하여 수행된다. 배경 보정 또는 평탄화는 패턴에 적용되지 않는다.
동시의 열무게분석(TGA) 및 시차 주사 열량법(DSC) 또는 TGA/DSC 분석: TGA/DSC 연구는 40 ㎕의 핀홀이 있는 Al-도가니를 사용하여 오토샘플러가 장착된 Mettler Toledo TGA/DSC1 Stare System, 장비 #1547을 사용하여 수행된다. 측정 조건: 5분 30.0℃, 10℃/분으로 30.0℃로부터 350.0℃, 40 ml/분의 N2 흐름. 기기 제어 및 데이터 분석에 사용된 소프트웨어는 STARe v12.10이다.
시차 주사 열량법(DSC): DSC 연구는 Mettler Toledo DSC1 STARe System, 장비 #1564를 사용하여 수행된다. 샘플은 Al 도가니(40 ㎕; 피어싱됨)를 사용하여 제조된다. 통상적으로, 1 내지 8 mg의 샘플은 예비 칭량된 Al 도가니로 로딩되고, 30℃에서 5분 동안 유지되고, 이후 이것은 10℃/분으로 30℃로부터 350℃로 가열되고, 350℃에서 1분 동안 유지된다. 40 ml/분의 질소 퍼지는 샘플에 걸쳐 유지된다. 시스템 적합성 확인으로서 인듐 및 아연은 기준품으로서 사용된다. 데이터 수집 및 평가에 사용된 소프트웨어는 STARe Software v12.10 빌드 5937이다. 온도기록도에 보정이 적용되지 않는다.
푸리에 변환 적외선 분광법(FT-IR): FT-IR 연구는 Thermo Scientific Nicolet iS50, 장비 # 2357을 사용하여 수행된다. 쇠감전반사(ATR: attenuated total reflectance) 기법은 KBr의 빔 스플리터에 의해 사용된다. 수집된 샘플의 실험 설정은 400 cm-1 내지 4000 cm-1의 4의 해상도로 스캔 16의 사용된 수이다. 소프트웨어 OMNIC 버전 9.2는 데이터 수집 및 평가에 사용된다.
열무게 분석(TGA)과 적외선 분광법(TGA-IR):
TGA-IR에서, 오프-개싱 재료는 적외선이 가스와 상호작용하는 가스 셀에 대한 이동선을 통해 지향된다. TGA로부터의 온도 상승 및 제1 도함수 중량 손실 정보는 Gram-Schmidt(GS) 프로파일로서 도시되고; GS 프로파일은 본질적으로 초기 상태에 대한 IR 신호의 전체 변화를 보여준다. 대부분의 경우에, GS 및 도함수 중량 손실은 2개의 강도가 상이할 수 있지만 형상이 유사할 것이다. 이 실험을 위해 2개의 장치는 서로에 커플링된다. TGA 연구는 34-위치 오토샘플러를 갖는 Mettler Toledo TGA/DSC1 STARe System, 장비 #1547을 사용하여 수행된다. 샘플은 Al 도가니(100 ㎕; 피어싱됨)를 사용하여 제조된다. 통상적으로, 20 내지 50 mg의 샘플은 예비 칭량된 Al 도가니로 로딩되고, 30℃에서 5분 동안 유지되고, 이후 이것은 10℃/분으로 30℃로부터 350℃로 가열된다. 40 ml/분의 질소 퍼지는 샘플에 걸쳐 유지된다. Nicolet iS50의 TGA-IR 모듈은 TGA/DSC1에 커플링된다. IR 연구는 Thermo Scientific Nicolet iS50, 장비 # 2357을 사용하여 수행되었다. 프로파일 Gram-Schmidt인 수집된 시리즈의 실험 설정은 4의 해상도로 스캔 10의 사용된 수이다. 소프트웨어 OMNIC 버전 9.2는 데이터 수집 및 평가에 사용된다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC): 고성능 액체 크로마토그래피 분석은 Agilent 1100 시리즈 G1322A 탈기장치 장비 #1894, Agilent 1100 시리즈 G1311A 4액 펌프 장비(quaternary pump) #1895, Agilent 1100 시리즈 G1313A ALS 장비 #1896, Agilent 1100 시리즈 G1318A 칼럼 장비 #1897 및 Agilent 1100 시리즈 G1314A VWD 장비 #1898이 장착된 LC-31 / Agilent 1200 시리즈 G1379B 탈기장치 장비 #2254, Agilent 1100 시리즈 G1311A 4액 펌프 장비 #2255, Agilent 1100 시리즈 G1367A WPALS 장비 #1656, Agilent 1100 시리즈 G1316A 칼럼 장비 #2257 및 Agilent 1100 시리즈 G1315B DAD 장비 #2258이 장착된 LC-34에서 수행된다. 데이터는 LC 시스템즈 Rev. B.04.02[96]에 대한 Agilent ChemStation을 사용하여 수집되고 평가된다. 용액은 하기와 같이 제조된다: 이동상 A: 800 ml의 MilliQ 물을 1 ℓ의 부피측정 플라스크에 첨가한다. 1 ml의 TFA를 첨가하고 균질화한다. MilliQ에 의해 마크까지 채운다; 이동상 B: 800 ml의 아세토니트릴을 1 ℓ의 부피측정 플라스크에 첨가한다. 1 ml의 TFA를 첨가하고 균질화한다. 아세토니트릴에 의해 마크까지 채운다; 희석제: 50/50 MeOH/ACN.
이전의 연구 동안, (비중수소화된) 루마테페론에 의해 형성된 염 결정 및 공결정은 옥살레이트 염, 시클라메이트 염, 4-아미노살리실레이트 염, HCl 염(상이한 형태), 모노-토실레이트 염, 비스-토실레이트 염, 유리 염기-니코틴아미드 공결정, 유리 염기-이소니코틴아미드 공결정, 토실레이트-리신 공결정 및 토실레이트-피페라진 공결정을 오직 포함하는 것으로 발견되었다. 염 결정은 90개의 상이한 반대 이온, 루마테페론 유리 염기와 선택된 산 사이의 다양한 비, 6개의 상이한 용매에 의한, 그리고 4개의 상이한 결정화 방법(슬러리 실험, 냉각 결정화, 증발 및 침전 실험)을 포함하는 염 스크린을 사용하여 수행된 광범위한 실험 후 확인되었다. 루마테페론 공결정은 26개의 후보자 공동형성체(공결정에 대한 가능성을 갖는 것으로 확인된 당 알코올, 아미노산 및 다른 화합물을 포함), 루마테페론과 공동형성체 사이의 다양한 비, 다양한 용매, 및 3개의 상이한 실험 조건(용액의 단계별 첨가, 슬러리 실험 및 냉각 결정화 실험)을 수반하는 광범위한 실험 후 유사하게 확인되었다.
따라서, 중수소화된 루마테페론이 결정질 염 및 공결정을 형성하기에 유사하게 어려울 것이라고 예상되었다. d 2-루마테페론은 루마테페론과 달리 옥살산에 의해 안정하고 재현 가능한 염을 형성하지 못했다. 대신에, 옥살레이트 염이 매우 불량한 수율로 형성되고, 시간에 걸쳐(3개월 미만) 이것이 황색 분말로부터 점착성 갈색 고체로 변하는 것으로 발견되었다. XRPD는 황색 분말이 결정질 옥살레이트 염인 반면, 점착성 갈색 고체는 아니라는 것을 확인시켜 주었다. 시클람산을 사용한 유사한 실험은 매우 낮은 수율로 녹색 및 황색 분말을 생성하였고, 이의 분석은 d 2-루마테페론 시클라메이트 염의 형성을 제시하지 않았다. 분석은 약 1:10의 유리 염기 대 시클라메이트의 비로 배위 착체의 형성을 제시하였다. 고체 재료가 얻어지지 않거나 오직 무정질 재료가 얻어지므로 결정질 4-아미노살리실레이트 염을 형성하려는 시도는 또한 실패하였다. 유리 염기-니코틴아미드 공결정 또는 토실레이트-피페라진 공결정을 형성하려는 시도는 또한 실패하였다. 이전의 실험에서 얻은 고체의 XRPD는 오직 니코틴아미드를 보여주었다. 마지막 시도로부터 얻은 분말은 XRPD에 의해 결정이었지만, NMR은 어떤 것이 토실레이트 염 대 피페라진의 1:20 비를 갖는다는 것을 나타냈다.
따라서, d 2-루마테페론이 루마테페론이 형성하는 것과 동일한 결정질 염 및 공결정을 형성하지 않을 것이라는 것은 예상치 못했다. 이 예상치 못한 차이로 인해, 추가 염 및 공결정 스크리닝은 d 2-루마테페론에 의해 수행되었다.
실시예 1: 하이드로클로라이드 염 결정
CPME 용매 중의 염화수소는 유리 염기 대 HCl의 1:1 몰비로 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 CPME 중의 d 2-루마테페론 유리 염기의 용액에 첨가되었다. 이후, 용액은 50℃로 가열되고, 이 온도에서 1시간 동안 유지되고, 실온으로 냉각되었다. HCl 형성 실험은 하기 표에 요약되어 있다:
실험 1-1, 실험 1-2 및 실험 1-3은 100 mg/mL의 d 2-루마테페론 유리 염기 농도로 100 mg 규모로 수행되었다. 실험 1-1(에틸 아세테이트) 및 실험 1-2(톨루엔)에 대해 투명한 용액이 얻어지고, 실험 1-3(CPME)에서 황색 현탁액이 형성되었지만, 고체의 수율은 매우 낮았다. 따라서, 실험 1-4, 실험 1-5 및 실험 1-6에서, 100 mg 규모가 사용되었고, d 2-루마테페론 유리 염기의 농도는 200 mg/mL로 증가되었다. 실험 1-4(에틸 아세테이트)는 여전히 투명한 용액으로서 제조되었고, 실험 1-5(톨루엔) 및 실험 1-6(CPME) 둘 다는 냉각 시 황색 슬러리를 보여주고 단리 시 미백색 분말을 보여주었다. 고체 둘 다는 제안적인 결정질 패턴을 보여주었다. 이후, 이 2개의 실험은 실험 1-7(톨루엔) 및 실험 1-8(CPME)로서 200 mg/mL의 농도로 600 mg 규모로 반복되었다. 실험 1-5 및 실험 1-6에서 보인 것과 동일하지 않은 2개의 새로운 결정질 패턴이 관찰되었다. TGA 데이터의 분석은 2.4 중량% 및 2.6 중량% 용매 잔량이 각각 기록된다는 것을 보여주어서, 가능하게는 결정질 패턴의 차이를 설명한다.
실험 1-7 및 실험 1-8에서 얻은 염에 대한 XRPD 패턴은 각각 도 1(a) 및 도 1(b)에 도시되어 있다. 피크는 하기 표에서 표 형식으로 확인된다:
하이드로클로라이드 염은 DSC/TGA, HPLC, 1H-NMR 및 FT-IR에 의해 또한 분석된다. 다형 1의 DSC/TGA 분석(실험 1-7)은 T시작=101.9℃, T피크=110.9℃ 및 ΔE=-18.4 J/g에서의 제1 흡열 사건 및 T시작=278.7℃, T피크=290.0℃ 및 ΔE=-148.6 J/g에서의 제2 흡열 사건을 보여준다. TGA는 2.4 중량% 용매 잔량을 나타낸다.
다형 2의 DSC/TGA 분석(실험 1-8)은 T시작=93.6℃, T피크=108.0℃ 및 ΔE=-30.0 J/g에서의 제1 흡열 사건 및 T시작=277.5℃, T피크=289.9℃ 및 ΔE=-146.3 J/g에서의 제2 흡열 사건을 보여준다. TGA는 2.6 중량% 용매 잔량을 나타낸다.
HPLC 데이터의 분석은 다형 둘 다에 대한 98-면적%의 순도를 보여준다. 1H-NMR 데이터의 분석은 유리 염기와 비교하여 약간의 이동을 보여주고, 이는 둘 다의 경우에서 염 형성을 확인시켜 준다. FT-IR 분석은 화학 구조를 확인시켜 준다.
실시예 2: 모노-토실레이트 염 결정
p-톨루엔설폰산은 2-부타논 중의 d 2-루마테페론 유리 염기의 용액에 1:1 몰비로 첨가되었다. 용액은 50℃로 가열되고, 이 온도에서 1시간 동안 유지되고, 실온으로 냉각되었다. 규모 확대 실험은 XRPD, TGA, DSC, FT-IR, LC 및 1H-NMR에 의해 분석되었다. 그 결과는 하기 표에 요약되어 있다.
실험 2-1은 100 mg 규모(100 mg/mL)로 수행되고, 녹색 슬러리가 얻어졌고, 이것은 녹색 고체로서 단리되었다. XRPD는 모노-토실레이트 염 형성을 보여주었다(스펙트럼 비도시). 이 실험의 규모 확대는 1000 mg 규모(66.7 mg/mL)로 수행되었다(실험 2-2). 생성물은 미백색 분말로서 단리되었다. 염 형성은 1H-NMR에 의해 확인된다. 추가 실험(실험 2-3)은 50 mg/mL의 농도로 2000 mg 규모로 수행되었다. 이 재료는 토실레이트 공결정 형성 실험에 사용된다. d 2-루마테페론 유리 염기, p-톨루엔설폰산과 2-부타논의 혼합물은 50℃로 1시간 동안 가열되고, 이후 실온으로 냉각되고, 3시간 후 침전이 발생했다. 생성물은 미백색 분말로서 단리되었다. 실험 2-3으로부터의 XRPD는 도 2에 도시되어 있다.
도 2에 상응하는 피크 목록은 표 형태로 하기에 도시되어 있다:
모노-토실레이트 염(실험 2-2)은 또한 DSC/TGA 및 HPLC에 의해 분석되고, 그 결과는 표 4에 요약되어 있다. DSC/TGA 분석은 T시작=179.2℃, T피크=180.9℃ 및 ΔE=-77.1 J/g에서의 흡열 사건; 및 T시작=277.1℃, T피크=285.3℃ 및 ΔE=+151.5 J/g에서의 발열 사건을 보여준다. HPLC 데이터의 분석은 91-면적%의 순도를 보여준다. 1H-NMR 데이터의 분석은 유리 염기와 비교된 이동을 보여주고, 유리 염기 및 톨루엔설폰산 둘 다는 1:1 몰비로 존재하고, 이는 염 형성을 확인시켜 준다.
실시예 3: 비스-토실레이트 염 결정
톨루엔설폰산은 2-부타논 중의 d 2-루마테페론 유리 염기의 용액에 1:2 몰비로 첨가되었다. 용액은 50℃로 가열되고, 이 온도에서 1시간 동안 유지되고, 이후 실온으로 냉각되었다. 녹색/갈색 슬러리가 얻어지고, 이것은 미백색 고체로서 단리되었다. 실험은 50 mg/mL의 농도로 1000 mg 규모로 수행되었다. 미백색 고체는 XRPD, DSC, TGA, FT-IR, LC 및 1H-NMR에 의해 규명되고, 그 결과는 하기 표에 요약되어 있다.
염에 대한 XRPD 패턴은 도 3에 도시되어 있다. 피크는 하기 표에서 표 형식으로 확인된다:
DSC/TGA 분석은 T시작=181.6℃, T피크=186.6℃ 및 ΔE=-84.4 J/g에서의 흡열 사건; 및 T시작=235.0℃, T피크=261.1℃ 및 ΔE=+331.5 J/g에서의 발열 사건을 보여준다. HPLC 데이터의 분석은 94-면적%의 순도를 보여준다. 1H-NMR 데이터의 분석은 유리 염기와 비교된 이동을 보여주고, 유리 염기 및 톨루엔설폰산 둘 다는 1:2 몰비로 존재하고, 이는 염 형성을 확인시켜 준다.
실시예 4: 유리 염기-이소니코틴아미드 공결정
d 2-루마테페론 유리 염기 및 이소니코틴아미드는 d 2-루마테페론 유리 염기의 100 mg/ml의 농도로 메탄올과 혼합되었다(실험 4-1). 투명한 용액이 형성되었고, 이는 밤새 진탕되고, 이후 용액은 증발 건조되고, 점착성 오일 고체가 얻어졌다. 실험은 200 mg/mL의 농도 및 유사한 절차를 사용하여 반복되어서, 점착성 갈색 고체가 생성되었다(실험 4-2). 고체는 XRPD, TGA, DSC, FT-IR, LC 및 1H-NMR에 기초하여 유리 염기-이소니코틴아미드 공결정으로서 확인되었다. 제3 실험은 200 mg/mL의 농도를 사용하여, 그러나 메탄올과 물의 5:2 v/v 혼합물에서 수행되었다. 그 결과는 하기 표에 요약되어 있다.
염에 대한 XRPD 패턴(실험 4-2)은 도 4에 도시되어 있다. 피크는 하기 표에서 표 형식으로 확인된다:
DSC/TGA 분석(실험 4-2)은 T시작=143.2℃, T피크=150.7℃ 및 ΔE=-55.3 J/g에서의 흡열 사건을 보여준다. HPLC 데이터의 분석은 64-면적%의 순도를 보여준다. 1H-NMR 데이터의 분석은 유리 염기 및 이소니코틴아미드가 1:2 몰비로 존재한다는 것을 보여주고, 이는 공결정 형성을 확인시켜 준다.
실시예 5: 토실레이트-리신 공결정
d 2-루마테페론 모노-토실레이트(실험 2-3) 및 L-리신 유리 염기는 메탄올 중에 혼합되었다. 용액은 밤새 겔로 변했고, 추가 메탄올은 슬러리를 생성하도록 첨가되었다. 생성물은 황색 분말로서 단리되었고, XRPD, DSC, TGA, FT-IR, LC 및 1H-NMR에 의해 규명되었다. 그 결과는 하기 표에 요약되어 있다.
결정에 대한 XRPD 패턴은 도 5에 도시되어 있다. 피크는 하기 표에서 표 형식으로 확인된다:
DSC/TGA 분석은 T시작=193.1℃, T피크=203.1℃ 및 ΔE=-72.2 J/g에서의 제1 흡열 사건 및 T시작=188.8℃, T피크=221.7℃ 및 ΔE=-109.3 J/g에서의 제2 흡열 사건을 보여준다. HPLC 데이터의 분석은 93-면적%의 순도를 보여준다. 1H-NMR 데이터의 분석은 d 2-루마테페론 유리 염기, 톨루엔설폰산 및 리신을 보여주고, 이는 공결정 형성을 확인시켜 준다.
Claims (14)
- 하이드로클로라이드, 모노-토실레이트 또는 비스-토실레이트 염으로부터 선택된 염의 형태의, 또는 d 2-루마테페론 유리 염기와 이소니코틴아미드 사이 또는 d 2-루마테페론 토실레이트와 리신 유리 염기(예를 들면, L-리신) 사이의 공결정의 형태의, 2,2-d 2-1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,7,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(9H)-일)부탄-1-온(d 2-루마테페론).
- 제1항에 있어서, 결정질 형태의, 염 또는 공결정.
- 제2항에 있어서, 예를 들면 도 1(a) 또는 도 1(b)에 실질적으로 상응하는 X선 회절 패턴을 갖는 하이드로클로라이드 염 결정인, 염 또는 공결정.
- 제2항에 있어서, 예를 들면 도 2에 실질적으로 상응하는 X선 회절 패턴을 갖는 모노-토실레이트 염 결정인, 염 또는 공결정.
- 제2항에 있어서, 예를 들면 도 3에 실질적으로 상응하는 X선 회절 패턴을 갖는 비스-토실레이트 염 결정인, 염 또는 공결정.
- 제2항에 있어서, 예를 들면 도 4에 실질적으로 상응하는 X선 회절 패턴을 갖는 d 2-루마테페론 유리 염기와 이소니코틴아미드 사이의 공결정인, 염 또는 공결정.
- 제2항에 있어서, 예를 들면 도 5에 실질적으로 상응하는 X선 회절 패턴을 갖는 d 2-루마테페론 모노-토실레이트와 리신 유리 염기(예를 들면, L-리신) 사이의 공결정인, 염 또는 공결정.
- 제1항에 있어서, 본원에 기재된 것과 같은 염 1 내지 1.21, 염 2 내지 2.21, 또는 염 3 내지 3.21 중 임의의 것으로부터 선택된 것인, 염.
- 제1항에 있어서, 본원에 기재된 것과 같은 공결정 1 내지 1.21, 또는 공결정 2 내지 2.21 중 임의의 것으로부터 선택된 것인, 공결정.
- 제1항에 따른 염을 제조하는 방법으로서,
(a) 예를 들면, 유기 용매와 함께 유리 염기 d 2-루마테페론을 염산 및 톨루엔설폰산으로부터 선택된 산과 반응시키는 단계, 및
(b) 이렇게 형성된 염을 회수하는 단계를 포함하는 것인, 방법. - 제1항에 따른 공결정을 제조하는 방법으로서,
(a) 예를 들면, 유기 용매와 함께 유리 염기 d 2-루마테페론을 이소니코틴아미드와 조합하거나, d 2-루마테페론 모노-토실레이트를 리신 유리 염기(예를 들면, L-리신)와 조합하는 단계, 및
(b) 이렇게 형성된 염을 회수하는 단계를 포함하는 것인, 방법. - 유리 형태 또는 염 형태의 2,2-d 2-1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,7,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(9H)-일)부탄-1-온(d 2-루마테페론)을 정제하는 방법으로서, d 2-루마테페론을 염산 및 톨루엔설폰산으로부터 선택된 산과 반응시키는 단계, 또는 유리 염기 d 2-루마테페론을 이소니코틴아미드와 조합하거나, d 2-루마테페론 모노-토실레이트를 리신 유리 염기(예를 들면, L-리신)와 조합하는 단계, 이렇게 형성된 염 또는 공결정을 회수하는 단계 및 선택적으로 염 또는 공결정을 다시 d 2-루마테페론 유리 염기 또는 또 다른 염 형태로 전환시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT) 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호전달 경로를 수반하거나 이에 의해 매개된 질환 또는 비정상 병태를 겪는 인간의 예방 또는 치료를 위한 방법으로서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 염의 유효량을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 또는 회합하여 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
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