JP2023540506A - 新規の塩、結晶および共結晶 - Google Patents

新規の塩、結晶および共結晶 Download PDF

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Abstract

本開示は、置換複素環縮合γカルボリンの塩および結晶形態、その製造法、その医薬組成物、および、例えば５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与するかまたは媒介する疾患または異常状態の治療における、その使用を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本国際特許出願は、２０２０年９月４日に出願された米国仮出願第６３／０７５,０１９号（記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）の優先権および利益を主張する。
分野
本開示は、置換複素環縮合γカルボリンのある種の新規の塩形態および結晶形態、その製造、その医薬組成物、ならびにその使用、例えば、５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与するかこれらによって媒介される疾患または異常状態の治療におけるその使用に関する。
精神病、特に統合失調症および統合失調感情障害は、世界中の人口の推定１～２％が罹患している。統合失調症は、前駆期、活動期および残遺期という３つの期から成る。前駆期は、不顕性（subclinical）徴候および症状が観察される初期段階である。これらの症状としては、通常の趣味への興味の喪失（loss of interest in usual pursuits）、友達および家族からの離脱、錯乱、集中力の問題、倦怠感（feeling of listlessness）および感情鈍麻を挙げることができる。活動期は、妄想、幻覚および疑い深さなどの陽性症状の増悪によって特徴付けられる。残遺期は、感情離脱、受動的な社会離脱、および常同思考などの陰性症状；ならびに能動的社会回避、不安、緊張、および身体的関心を包含する一般的な精神病理学的症状によって特徴付けられる。残遺期症状は、また、しばしば、うつ病、認知障害および不眠症を伴う。これらの残遺期症状（特に陰性症状）は、一括して、現在市場にて入手可能な多くの統合失調症治療薬によっては十分に処置されず、したがって、通常、処置後に活動期症状が鎮静した後に観られる。この疾病のこの期は、患者がより生産的で充実した生活に戻りたい時であるが、残遺陰性症状および認知機能障害は適切に処置されないので、このような機能への復帰を妨げる。精神病（例えば、統合失調症）の活動期または急性期症状だけではなく残遺期症状も処置し得る統合失調症治療薬が依然として緊急に必要とされている。加えて、これらの症状を処置し、ヒスタミンＨ１およびムスカリン性アセチルコリン受容体系とのオフターゲット相互作用によって引き起こされる望ましくない副作用がない医薬が必要とされている。
効果的な治療が非常に困難なままである他の中枢神経系の疾患および障害としては、アルツハイマー病などの認知症、ならびに不安、激越、攻撃性、認知機能障害、および記憶喪失などの根底にある認知症に関連するまたはそれによって引き起こされる症状が挙げられる。他の患者においては不安、激越および攻撃性を含む行動問題の治療に有効な薬物であっても、認知症患者においてはそのような問題の治療に有効でなく、これは根底にある病因の違いに起因すると思われる。
置換複素環縮合γカルボリンは、中枢神経系障害の治療における５－ＨＴ2受容体、特に５－ＨＴ2A受容体のアゴニストまたはアンタゴニストであることが知られている。これらの化合物は、米国特許第６,５４８,４９３号；米国特許第７,２３８,６９０号；米国特許第６,５５２,０１７号；米国特許第６,７１３,４７１号；米国特許第７,１８３,２８２号；米国再発行特許発明第３９６８０、および米国再発行特許発明第３９６７９に、肥満症、不安、うつ病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、頭部痛と関連する状態、社会恐怖症、胃腸管運動の機能障害のような胃腸障害、および肥満症などの５－ＨＴ2A受容体調節と関連する障害の治療に有用な新規化合物として記載されている。
国際公開第２００８／１１２２８０号および米国特許出願公開第２０１０／０１１３７８１号（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）には、置換複素環縮合γカルボリンの製造方法、ならびにこれらγカルボリンの、嗜癖行動および睡眠障害のような中枢神経系障害の制御および予防に有用なセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての使用が開示されている。
国際公開第２００９／１４５９００号および米国特許出願公開第２０１１／００７１０８０号（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）には、精神病とうつ病性障害の合併、ならびに精神病またはパーキンソン病患者における睡眠障害、うつ病性障害および／または気分障害の治療のための特定の置換複素環縮合γカルボリンの使用が開示されている。精神病および／またはうつ病と関連する障害に加えて、この文献は、ドパミンＤ2受容体に影響を及ぼさないかまたは最小限にしか影響を及ぼさず、それによりドパミンＤ2経路の副作用または慣用の鎮静催眠剤（例えば、ベンゾジアゼピン系薬剤）と関連する他の経路（例えば、ＧＡＢＡA受容体）の副作用（薬物依存、筋緊張低下、脱力感、頭痛、霞目、回転性めまい、悪心、嘔吐、心窩部苦悶、下痢、関節痛および胸痛の発症を包含するがこれらに限定されない）を伴わずに、睡眠障害の治療に有用な、５－ＨＴ2A受容体を選択的に拮抗するためのこれら化合物の低用量での使用を記載している。
国際公開第２０１５／０８５００４号および米国特許出願公開第２０１６／０３１０５０２（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）もまた、これらの化合物が、統合失調症の陰性症状などの残遺症状の治療に特に予想外に有効であることを開示している。
これらの化合物について、心的外傷後ストレス障害、衝動制御障害、間欠性爆発性障害、認知症および認知症に関連する障害、急性うつ病および急性不安を含むさらなる治療用途も同様に開示されている。国際公開第２０１３／１５５５０４号、米国特許出願公開第２０１５／００７２９６４号、国際公開第２０１３／１５５５０６号、米国特許出願公開第２０１５／００８０４０４号、国際公開第２０１９／１７８４８４号および米国特許出願公開第２０２１／００６００００９号（それぞれ、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）を参照。
国際公開第２００９／１１４１８１号および米国特許出願公開第２０１１／１１２１０５号（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）には、特定の置換複素環縮合γカルボリンのトルエンスルホン酸付加塩結晶、例えば４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(７Ｈ)－イル)－１－(４－フルオロフェニル)－１－ブタノンのトルエンスルホン酸付加塩の製造方法が記載されている。さらなる塩形態および共結晶形態が、国際公開第２０１７／１７２７８４号、米国特許出願公開第２０１９／０１１２３０９号、国際公開第２０１７／１７２８１１号、米国特許出願公開第２０１９／０１１２３１０号、国際公開第２０１９／０６７５９１号、米国特許出願公開第２０２０／２４７８０５号、国際公開第２０１９／２３６８８９号、および米国特許出願公開第２０２０／１０５７１００号（それぞれ、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に記載されている。
国際公開第２０１１／１３３２２４号および米国特許出願公開第２０１３／２０２６９２号には、改良された製剤、例えば、長時間放出型／制御放出型製剤のための置換複素環縮合γカルボリンのプロドラッグ／代謝物が記載されている。この出願は、４－フルオロフェニル－(４－ヒドロキシ)－ブチル基でＮ置換された複素環縮合γカルボリンが、４－フルオロフェニルブタノンを含有する複素環縮合γカルボリンと比べて高いセロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）選択性を有することが示されることを記載する。しかしながら、これらの化合物のヒドロキシ基は、血漿および脳内でケトンからまたケトンへと相互変換され、４－フルオロフェニルブタノン薬物のリザーバーとして供し得る。置換複素環縮合γカルボリンおよびそれらの使用は公知であるが、本発明者らは、驚くべきことに、インビトロ試験では活性が低い特定の置換複素環縮合γカルボリンが、血漿および脳内でこれら活性が低い化合物と非常に活性なケトン薬物との間で相互変換されることを見出した。本発明者らは、さらに、薬物動態プロファイルが改変され、例えば吸収および分布のメカニズムおよび／または速度が改変され、したがって、製剤の改良および／または体内での薬物の効果の期間の制御（例えば、持続放出または制御放出）に有用であり得る、特定の置換複素環縮合γカルボリンのプロドラッグを提供している。
国際公開第２０１３／１５５５０５号および米国特許出願公開第２０１５／００７９１７２号には、ヒドロキシル基を担持している炭素上にアルキル置換基を取り込み、その結果として、５－ＨＴ2A受容体と拮抗し、かつ、セロトニン再取り込み輸送体を阻害する化合物を得ることによる、ヒドロキシとケトンとの間でのインビボでの相互変換を遮断する化合物が記載されている。
上記文献に記載されている特に好ましい化合物は、１－(４－フルオロ－フェニル)－４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,７Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８－イル)－ブタン－１－オン（４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(７Ｈ)－イル)－１－(４－フルオロフェニル)－１－ブタノンと称されることもある）である。この化合物は、ＩＴＩ－００７としても、ルマテペロンとしても知られている。ルマテペロントシル酸塩は、現在、米国では商標名ＣＡＰＬＹＴＡ（登録商標）の下で統合失調症の治療薬として米国食品医薬品局（ＦＤＡ）より承認されている。また、双極性うつ病および認知症の治療におけるその有効性を評価するヒト臨床試験も実施中または実施済みである。ルマテペロンは以下の構造：
を有する。
ルマテペロンは、強力な５－ＨＴ2A受容体リガンド（Ｋi＝０.５ｎＭ）であり、ドパミン（ＤＡ）Ｄ２受容体に対して強い親和性（Ｋi＝３２ｎＭ）およびセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）に対して強い親和性（Ｋi＝６２ｎＭ）を有するが、抗精神病薬の認知的および代謝的副作用に関連する受容体（例えば、Ｈ１ヒスタミン性、５－ＨＴ２Ｃおよびムスカリン性）に対する結合はごくわずかである。
国際公開第２０１５／１５４０２５号および米国特許出願公開第２０１７／０１８３３５０号（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）には、ＣＹＰ ３Ａ４によって触媒されるＮ－脱メチル化、およびケトン還元酵素によって触媒されるケトン還元としてルマテペロンの代謝の主な代謝経路が記載されている。チトクロム酸化酵素によるＮ－脱アルキル化は、窒素原子に対してα位にある炭素原子のうち１個以上の初期酸化によって生じることが知られている。ケトン還元を触媒する酵素のファミリーは大きく、かつ、多様であり、そのメカニズムは、完全に解明されているというわけではない。これらの文献には、さらに、ケトンおよび／またはＮ－メチル置換基の代謝を部分的に制限することにより代謝分解を低減させることを目的とした一般的な重水素化複素環縮合γカルボリンが開示されている。
国際公開第２０１７／１６５８４３号および米国特許出願公開第２０１９／０２３１７８０号（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）には、さらに、特に強力で代謝分解を著しく低減させることが判明したルマテペロンの３つの特定の重水素化誘導体が記載されている。国際公開第２０１９／１８３５４６号および米国特許出願公開第２０２１／０００８０６５号（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）には、さらに、ルマテペロンのさらなる重水素化誘導体が記載されている。これらの重水素化化合物は、一般に、遊離塩基形態とトルエンスルホン酸付加塩形態の両方で合成可能であることが記載されている。これらの文献には、以下の具体的な化合物が例示されている：
上記に示されている化合物Ａである２,２－ｄ2－１－(４－フルオロフェニル)－４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(９Ｈ)－イル)ブタン－１－オンは、国際公開第２０１７／１６５８４３号において、遊離塩基形態で茶色の油として得られている。
重水素化ルマテペロン誘導体が固体結晶塩形態で存在することはこれまでに記載されていないため、それらの製剤の開発が困難であることが判明している。これらの化合物は、遊離塩基形態では、油または油状の粘着性固体であり、水だけでなく多くの有機溶媒にも難溶性である。これらの化合物の塩を調製することは、非常に困難であることが判明している。上記化合物Ｂ～Ｅのトシル酸塩以外に、これらの化合物の塩は特に開示されておらず、また、これらの化合物が安定な結晶性固体を形成することも示されていない。
したがって、ルマテペロンの重水素化誘導体の代替的な安定かつ薬学的に許容される塩、結晶および共結晶が必要とされている。
プリセット開示の重水素化化合物の新しい塩および多形体を見出すための努力の一環として、広範な塩スクリーニングを実施した。出発物質として遊離塩基の２,２－ｄ2－１－(４－フルオロフェニル)－４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(９Ｈ)－イル)ブタン－１－オン（化合物Ａ、以下、「ｄ2－ルマテペロン」とも記す）を使用して、様々な塩および共結晶を形成することが試みられた。出発点として、ルマテペロン（重水素化されていない）が次の塩および共結晶を形成することがわかっていることが観察された：シュウ酸塩、サイクラミン酸塩、４－アミノサリチル酸塩、ＨＣｌ塩、一トシル酸塩、二トシル酸塩、遊離塩基－ニコチンアミド共結晶、遊離塩基－イソニコチンアミド共結晶、トシル酸塩－リジン共結晶、およびトシル酸塩－ピペラジン共結晶。しかしながら、対応する非重水素化化合物ルマテペロンとは異なり、化合物Ａは４－アミノサリチル酸塩、遊離塩基ニコチンアミド共結晶、またはトシル酸塩－ピペラジン共結晶を形成しないことが予想外に判明した。また、シュウ酸塩結晶が形成されるものの、安定ではないことが判明した。さらにまた、サイクラミン酸塩の配位錯体が形成されたが、遊離塩基化合物とサイクラミン酸塩の比率は約１：１０であったため、従来の塩ではなかった。
その後、最初の取り組みが広げられて、様々な溶媒系で、様々な反応条件下で、さらなる酸および結晶共形成剤を用いた塩および共結晶形成を研究した。
広範囲に及ぶスクリーニングおよび実験の後、ｄ2－ルマプテロン（lumapterone）の以下の新規塩が発見され、特徴付けられ、再現性があり安定であることが判明した：シュウ酸塩、４－アミノサリチル酸塩およびサイクラミン酸塩。
したがって、本開示は、ルマテペロンの重水素化誘導体の新規な塩酸塩、トシル酸塩、遊離塩基－イソニコチンアミド共結晶およびトシル酸塩－リジン共結晶、ならびにそれらの製造方法および使用方法を提供する。
本発明の更なる適用可能な領域は、以下に提供される詳細な説明から明らかになるであろう。詳細な説明および具体例は、本発明の好ましい実施態様を示すものであるが、説明のみを目的としており、本発明の範囲を限定することを意図していないと理解すべきである。
本発明は、詳細な説明と添付の図面からより完全に理解される。
図１（ａ）は、ｄ2－ルマテペロン塩酸塩結晶、多形体１のＸ線粉末回折パターンを示し、図１（ｂ）は、ｄ2－ルマテペロン塩酸塩結晶、多形体２のＸ線粉末回折パターンを示す。
図２は、ｄ2－ルマテペロン一トシル酸塩結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。
図３は、ｄ2－ルマテペロン二トシル酸塩結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。
図４は、ｄ2－ルマテペロン遊離塩基－イソニコチンアミド共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。
図５は、ｄ2－ルマテペロントシル酸塩－リジン遊離塩基共結晶のＸ線粉末回折パターンを示す。
詳細な説明
好ましい実施態様の以下の説明は、本質的に単なる例示であり、本発明、その適用、または使用を制限することを決して意図するものではない。
全体を通して使用されているように、範囲は、その範囲内にある各々すべての値を説明するための省略表現として使用される。範囲内の任意の値を範囲の終端として選択することができる。さらに、本明細書で引用したすべての文献は、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。本開示における定義と引用した文献の定義に矛盾がある場合、本開示が支配する。
特に指定がない限り、本明細書および本明細書の他の場所で表現されるすべてのパーセンテージおよび量は、重量パーセントを指すと理解されるべきである。記載された量は、材料の活性重量（active weight）に基づくものである。
塩酸塩
第１の実施態様において、本発明は、塩酸塩形態のｄ2－ルマテペロン（塩１）を提供する。したがって、本発明は、以下のものを提供する：
１.１． 固体形態の、塩１。
１.２． 結晶形態、例えば、乾燥結晶形態の、塩１または１.１。
１.３． 他の形態を含まないか実質的に含まない、例えば、非晶質形態を、含まないかまたは実質的に含まない、例えば１０重量％未満、好ましくは約５重量％未満、より好ましくは約２重量％未満、さらに好ましくは約１重量％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１重量％未満しか含まない、均質な結晶形態の、塩１.２。
１.４． 例えば、有機溶媒中、例えばトルエン、酢酸エチル、ＣＰＭＥまたはそれらの混合物を含む有機溶媒中で、塩酸とｄ2－ルマテペロンの混合物から結晶化した場合の、結晶形態の塩１の上記のいずれかの形態（例えば、塩酸およびｄ2－ルマテペロンは約１：１のモル比であり、溶媒はトルエンまたはＣＰＭＥであり、ｄ2－ルマテペロンの濃度は少なくとも１５０ｇ／Ｌまたは少なくとも２００ｇ／Ｌであってもよい）。
１.５． 溶媒和物、例えば、酢酸エチル溶媒和物、ＣＰＭＥ溶媒和物またはトルエン溶媒和物である、塩１の上記のいずれかの形態。
１.６． 溶媒和物ではない、塩１の上記のいずれかの形態。
１.７． 水和物である、塩１の上記のいずれかの形態。
１.８． 水和物ではない、塩１の上記のいずれかの形態。
１.９． 塩酸とｄ2－ルマテペロン遊離塩基を約１：１のモル比で合わせることによって形成される、塩１の上記のいずれかの形態。
１.１０． ＤＳＣ分析が（Ａ）約１１１℃および約２９０℃での２つの吸熱事象を示す；例えば、ＤＳＣ／ＴＧＡ分析がＴ開始＝１０１.９℃、Ｔピーク＝１１０.９℃およびΔＥ＝－１８.４Ｊ／ｇの第１の吸熱事象ならびにＴ開始＝２７８.７℃、Ｔピーク＝２９０.０℃およびΔＥ＝－１４８.６Ｊ／ｇの第２の吸熱事象を示す；または（Ｂ）約１０８℃および約２９０℃の２つの吸熱事象を示す；例えば、ＤＳＣ／ＴＧＡ分析がＴ開始＝９３.６℃、Ｔピーク＝１０８.０℃およびΔＥ＝－３０.０Ｊ／ｇの第１の吸熱事象ならびにＴ開始＝２７７.５℃、Ｔピーク＝２８９.９℃およびΔＥ＝－１４６.３Ｊ／ｇの第２の吸熱事象を示す、塩１の上記のいずれかの形態。
１.１１． 例えば、試料の純度および装置の変動に起因する潜在的な変動、例えばＸ線波長の変動に起因する２θシフトを考慮して、下記の表のｄ間隔値および／または角度（２θ）値、例えばこれらの値のうちの少なくとも５つまたは少なくとも６つまたは少なくとも７つまたは少なくとも８つに対応する、例えば、少なくとも、少なくとも０.４、例えば少なくとも０.５、例えば少なくとも０.６の相対強度を有するこれらのピークを含む、例えば表（Ａ）のピーク９、１３、１５、２２、２３および２５または表（Ｂ）のピーク６、１０、１７、１８、２０および２１を含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、塩１の上記のいずれかの形態（例えば、該Ｘ線粉末回折パターンは、銅アノードおよびニッケルフィルターを有するＸ線回折計を使用して作成される）：
または
１.１２． 例えば、試料の純度および装置の変動に起因する潜在的な変動、例えばＸ線波長の変動に起因する２θシフトを考慮して、図１（ａ）または図１（ｂ）に対応するＸ線粉末回折パターン、例えば銅アノードおよびニッケルフィルターを有するＸ線回折計を使用して作成された図１（ａ）または図１（ｂ）に対応するＸ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、塩１の上記のいずれかの形態。
１.１３． 試料の純度および装置の変動に起因する潜在的な変動を考慮して、（Ａ）約５.２４、５.７１、１０.５１、１１.６８、１２.０４、１２.９５、１４.９８、１５.７６、１６.２４、１６.５０、１７.６６、１８.９４、１９.７１、２０.９７、２１.６０、２２.１５、２３.９１および２６.７０からなる群、または（Ｂ）５.１０、１０.４３、１１.３８、１１.９４、１３.０７、１４.９９、１６.１３、１９.５８、２１.４１、２２.２５、２３.９８、２４.５０および２６.６０からなる群から選択される角度（２θ）値を有する少なくとも５つまたは少なくとも６つまたは少なくとも７つまたは少なくとも８つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、塩１の上記のいずれかの形態（該Ｘ線粉末回折パターンは、銅アノードおよびニッケルフィルターを有するＸ線回折計を使用して作成される）。
１.１４． 試料の純度および装置の変動に起因する潜在的な変動を考慮して、（Ａ）約１６.８５、１５.４７、８.４１、７.５７、７.３４、６.８３、５.９１、５.６２、５.４６、５.３７、５.０２、４.６８、４.５０、４.２３、４.１１、４.０１、３.７２および３.３４からなる群、または（Ｂ）約１７.３３、８.４８、７.７７、７.４０、６.７７、５.９０、５.４９、４.５３、４.１５、３.９９、３.７１、３.６３および３.３５からなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つまたは少なくとも６つまたは少なくとも７つまたは少なくとも８つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、塩１の上記のいずれかの形態（該Ｘ線粉末回折パターンは、銅アノードおよびニッケルフィルターを有するＸ線回折計を使用して作成される）。
１.１５． １.１３および１.１４の群（Ａ）または１.１３および１.１４の群（Ｂ）において提供される角度（２θ）値および／またはｄ間隔値を有する少なくとも５つまたは少なくとも６つまたは少なくとも７つまたは少なくとも８つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、塩１の上記のいずれかの形態。
１.１６． 実施態様１.１１の表（Ａ）または（Ｂ）において提供される相対的な角度（２θ）値を有するＸ線粉末回折粉末（X-ray powder diffraction powder）を有する結晶の形態の、塩１の上記のいずれかの形態（該値は最大±０.２度シフトし、例えば、該値は実質的に一様に最大±０.２度シフトする）。
１.１７． 該塩が、ジアステレオマー過剰率が７０％を超える、好ましくは８０％を超える、より好ましくは９０％を超える、最も好ましくは９５％を超える、塩１の上記のいずれかの形態。
１.１８． 該塩が、構造の指示された重水素位置における重水素の取り込みが自然な取り込みを超える（すなわち、０.０１５６％を超える）、塩１の上記のいずれかの形態。
１.１９． 該塩が、構造の指示された重水素位置における重水素の取り込みが実質的に自然な取り込みを超える（例えば、０.１％を超える、または０.５％を超える、または１％を超える、または５％を超える）、塩１の上記のいずれかの形態。
１.２０． 該塩が、構造の指示された重水素化位置における重水素の取り込みが５０％を超える（すなわち、５０原子％Ｄを超える）、例えば、６０％を超える、または７０％を超える、または８０％を超える、または９０％を超える、または９５％を超える、または９６％を超える、または９７％を超える、または９８％を超える、または９９％を超える、塩１の上記のいずれかの形態。
１.２１． １.１～１.２０に記載の特徴の組み合わせを呈する、塩１の上記のいずれかの形態。
別の実施態様において、本発明は、塩１の製造方法であって、
（ａ）例えば、有機溶媒と一緒に、例えばトルエン、酢酸エチル、ＣＰＭＥ、またはそれらの混合物を含む有機溶媒と一緒に、遊離塩基ｄ2－ルマテペロンを塩酸と反応させること（例えば、塩酸およびｄ2－ルマテペロンは約１：１のモル比であり、溶媒はトルエンまたはＣＰＭＥであり、ｄ2－ルマテペロンの濃度は少なくとも１５０ｇ／Ｌまたは少なくとも２００ｇ／Ｌであってもよい）；および
（ｂ）こうして形成された塩酸塩を回収すること、例えば上記の塩１等のいずれかに従う塩酸塩を回収すること
を含む、方法（製造方法１）を提供する。
別の実施態様において、本発明は、遊離形態または塩形態のｄ2－ルマテペロンを精製する方法であって、ｄ2－ルマテペロンの粗溶液を塩酸と反応させること、および、こうして形成された塩酸塩を、例えば製造方法１に従って、回収することを含み、該塩酸塩をｄ2－ルマテペロン遊離塩基または別の塩形態に変換し戻すことを含んでいてもよい、方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ｄ2－ルマテペロンを単離および／または精製する方法における塩酸の使用を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはこれを伴って、活性成分として、塩１、例えば塩１.１～１.２１のいずれかを含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはこれを伴って、活性成分として、塩１、例えば、塩１.１～１.２１のいずれかを含む医薬組成物であって、塩１が、主に乾燥結晶形態であるか、または、完全にもしくは実質的に完全に乾燥結晶形態である、医薬組成物を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、ｄ2－ルマテペロンの長時間放出をもたらすための、注射用デポ剤形の、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはこれを伴って、活性成分として、塩１、例えば塩１.１～１.２１のいずれかを含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与するかまたは媒介する疾患または異常状態、例えば、肥満症、食欲不振症、過食症、うつ病（例えば、双極性うつ病または大うつ病性障害）、不安、精神病、統合失調症（特に、統合失調症の残遺症状および／または陰性症状）、片頭痛、強迫性障害、性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、睡眠障害、頭部痛に関連する状態、社会恐怖症、認知症（例えば、アルツハイマー病）、認知症に関連する（例えば、アルツハイマー病に関連する）症状または障害、急性不安、および急性うつ病から選択される障害の治療に用いるための、塩１、例えば塩１.１～１.２１のいずれか、または塩１、例えば塩１.１～１.２１のいずれかを含む医薬組成物を提供する。認知症（例えば、アルツハイマー病）に関連する特定の症状または障害としては、不安、激越、攻撃性、認知機能障害、および記憶障害が挙げられる。
別の実施態様において、本発明は、５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与するかまたは媒介する疾患または異常状態、例えば、肥満症、食欲不振症、過食症、うつ病（例えば、双極性うつ病または大うつ病性障害）、不安、精神病、統合失調症（特に、統合失調症の残遺症状および／または陰性症状）、片頭痛、強迫性障害、性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、睡眠障害、頭部痛に関連する状態、社会恐怖症、認知症、認知症に関連する障害、急性不安、および急性うつ病から選択される障害に罹患しているヒトの予防または治療のための方法であって、該予防または治療を必要とする患者に塩１等のいずれかの治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
一トシル酸塩
別の実施態様において、本発明は、一トシル酸塩形態のｄ2－ルマテペロン（塩２）を提供する。したがって、本発明は、以下のものを提供する：
２.１． 固体形態の、塩２。
２.２． 結晶形態、例えば乾燥結晶形態の、塩２または２.１。
２.３． 他の形態を含まないか実質的に含まない、例えば、非晶質形態を、含まないか実質的に含まない、例えば、１０重量％未満、好ましくは約５重量％未満、より好ましくは約２重量％未満、さらに好ましくは約１重量％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１重量％未満しか含まない、均質な結晶形態の、塩２.２。
２.４． 例えば、有機溶媒中、例えば２－ブタノンを含む有機溶媒中で、トルエンスルホン酸とｄ2－ルマテペロンの混合物から結晶化した場合の、結晶形態の塩２の上記のいずれかの形態（例えば、トルエンスルホン酸およびｄ2－ルマテペロンは約１：１のモル比であり、溶媒は２－ブタノンであり、ｄ2－ルマテペロンの濃度は少なくとも５０ｇ／Ｌまたは少なくとも６５ｇ／Ｌまたは少なくとも１００ｇ／Ｌである）。
２.５． 溶媒和物、例えば、２－ブタノン溶媒和物である、塩２の上記のいずれかの形態。
２.６． 溶媒和物ではない、塩２の上記のいずれかの形態。
２.７． 水和物である、塩２の上記のいずれかの形態。
２.８． 水和物ではない、塩２の上記のいずれかの形態。
２.９． トルエンスルホン酸とｄ2－ルマテペロン遊離塩基を約１：１のモル比で合わせることによって形成される、塩２の上記のいずれかの形態。
２.１０． ＤＳＣ分析が約１８１℃での１つの吸熱事象を示す；例えば、ＤＳＣ／ＴＧＡ分析がＴ開始＝１７９.２℃、Ｔピーク＝１８０.９℃およびΔＥ＝－７７.１Ｊ／ｇの吸熱事象を示す；ＤＳＣ分析がさらに約２７７℃での発熱事象を示してもよい；例えば、ＤＳＣ／ＴＧＡ分析がＴ開始＝２７７.１℃、Ｔピーク＝２８５.３℃およびΔＥ＝＋１５１.５Ｊ／ｇの発熱事象を示してもよい、塩２の上記のいずれかの形態。
２.１１． 例えば、試料の純度および装置の変動に起因する潜在的な変動、例えばＸ線波長の変動に起因する２θシフトを考慮して、下記の表からのｄ間隔値および／または角度（２θ）値、例えばこれらの値のうちの少なくとも５つまたは少なくとも６つまたは少なくとも７つまたは少なくとも８つに対応する、例えば、少なくとも、少なくとも０.３、例えば少なくとも０.３５、例えば少なくとも０.４の相対強度を有するこれらのピークを含む、例えばピーク３、６、１４、１９および２８を含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、塩２の上記のいずれかの形態（例えば、Ｘ線粉末回折パターンは、銅アノードおよびニッケルフィルターを有するＸ線回折計を使用して作成される）：
２.１２． 例えば、試料の純度および装置の変動に起因する潜在的な変動、例えばＸ線波長の変動に起因する２θシフトを考慮して、図２に対応するＸ線粉末回折パターン、例えば銅アノードおよびニッケルフィルターを有するＸ線回折計を使用して作成された図２に対応するＸ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、塩２の上記のいずれかの形態。
２.１３． 試料の純度および装置の変動に起因する潜在的な変動を考慮して、約５.６８、１１.３８、１２.１０、１３.３３、１５.８１、１６.０４、１６.４５、１７.０５、１８.１７、１９.００、１９.９５、２１.６７、２２.５９、２２.８１、２３.４８および２４.３１からなる群から選択される角度（２θ）値を有する少なくとも５つまたは少なくとも６つまたは少なくとも７つまたは少なくとも８つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、塩２の上記のいずれかの形態（Ｘ線粉末回折パターンは、銅アノードおよびニッケルフィルターを有するＸ線回折計を使用して作成される）。
２.１４． 試料の純度および装置の変動に起因する潜在的な変動を考慮して、約１５.５５、７.７７、７.３１、６.６４、５.６０、５.５２、５.３９、５.２０、４.８８、４.４５、４.１０、３.９３、３.８９、３.７９および３.６６からなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つまたは少なくとも６つまたは少なくとも７つまたは少なくとも８つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、塩２の上記のいずれかの形態（Ｘ線粉末回折パターンは、銅アノードおよびニッケルフィルターを有するＸ線回折計を使用して作成される）。
２.１５． ２.１３および２.１４において提供される角度（２θ）値および／またはｄ間隔値を有する少なくとも５つまたは少なくとも６つまたは少なくとも７つまたは少なくとも８つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、塩２の上記のいずれかの形態。
２.１６． 実施態様２.１１の表において提供される相対的な角度（２θ）値を有するＸ線粉末回折粉末（X-ray powder diffraction powder）を有する結晶の形態の、塩２の上記のいずれかの形態（該値は最大±０.２度シフトし、例えば、該値は実質的に一様に最大±０.２度シフトする）。
２.１７． 該塩が、ジアステレオマー過剰率が７０％を超える、好ましくは８０％を超える、より好ましくは９０％を超える、最も好ましくは９５％を超える、塩２の上記のいずれかの形態。
２.１８． 該塩が、構造の指示された重水素位置における重水素の取り込みが自然な取り込みを超える（すなわち、０.０１５６％を超える）、塩２の上記のいずれかの形態。
２.１９． 該塩が、構造の指示された重水素位置における重水素の取り込みが実質的に自然な取り込みを超える（例えば、０.１％を超える、または０.５％を超える、または１％を超える、または５％を超える）、塩２の上記のいずれかの形態。
２.２０． 該塩が、構造の指示された重水素化位置における重水素の取り込みが５０％を超える（すなわち、５０原子％Ｄを超える）、例えば、６０％を超える、または７０％を超える、または８０％を超える、または９０％を超える、または９５％を超える、または９６％を超える、または９７％を超える、または９８％を超える、または９９％を超える、塩２の上記のいずれかの形態。
２.２１． ２.１～２.２０に記載の特徴の組み合わせを呈する、塩２の上記のいずれかの形態。
別の実施態様において、本発明は、塩２の製造方法であって、
（ａ）例えば、有機溶媒と一緒に、例えば２－ブタノンを含む有機溶媒と一緒に、遊離塩基ｄ2－ルマテペロンをトルエンスルホン酸と反応させること（例えば、トルエンスルホン酸およびｄ2－ルマテペロン遊離塩基は約１：１のモル比であり、溶媒は２－ブタノンであり、ｄ2－ルマテペロンの濃度は少なくとも５０ｇ／Ｌまたは少なくとも６５ｇ／ｍＬは少なくとも１００ｇ／Ｌであってもよい）；
（ｂ）こうして形成された一トシル酸塩を回収すること、例えば上記の塩２等のいずれかに従う一トシル酸塩を回収すること
を含む、方法（製造方法２）を提供する。
別の実施態様において、本発明は、遊離形態または塩形態のｄ2－ルマテペロンを精製する方法であって、ｄ2－ルマテペロンの粗溶液とトルエンスルホン酸と反応させること、および、こうして形成されたトルエンスルホン酸塩を、例えば製造方法２に従って、回収することを含み、該トルエンスルホン酸塩をｄ2－ルマテペロン遊離塩基または別の塩形態に変換し戻すことを含んでいてもよい、方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ｄ2－ルマテペロンを単離および／または精製する方法におけるトルエンスルホン酸の使用であって、トルエンスルホン酸とｄ2－ルマテペロン遊離塩基のモル比が約１：１である、使用を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはこれを伴って、活性成分として、塩２、例えば塩２.１～２.２１のいずれかを含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはこれを伴って、活性成分として、塩２、例えば、塩２.１～２.２１のいずれかを含む医薬組成物であって、塩２が、主に乾燥結晶形態であるか、または、完全にもしくは実質的に完全に乾燥結晶形態である、医薬組成物を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、ｄ2－ルマテペロンの長時間放出をもたらすための、注射用デポ剤形の、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはこれを伴って、活性成分として、塩２、例えば塩２.１～２.２１のいずれかを含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与するかまたは媒介する疾患または異常状態、例えば、肥満症、食欲不振症、過食症、うつ病（例えば、双極性うつ病または大うつ病性障害）、不安、精神病、統合失調症（特に、統合失調症の残遺症状および／または陰性症状）、片頭痛、強迫性障害、性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、睡眠障害、頭部痛に関連する状態、社会恐怖症、認知症（例えば、アルツハイマー病）、認知症に関連する障害（例えば、アルツハイマー病）、急性不安、および急性うつ病から選択される障害の治療に用いるための、塩２、例えば塩２.１～２.２１のいずれか、または塩２、例えば塩２.１～２.２１のいずれかを含む医薬組成物を提供する。認知症（例えば、アルツハイマー病）に関連する特定の症状または障害としては、不安、激越、攻撃性、認知機能障害、および記憶障害が挙げられる。
別の実施態様において、本発明は、５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与するかまたは媒介する疾患または異常状態、例えば、肥満症、食欲不振症、過食症、うつ病（例えば、双極性うつ病または大うつ病性障害）、不安、精神病、統合失調症（特に、統合失調症の残遺症状および／または陰性症状）、片頭痛、強迫性障害、性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、睡眠障害、頭部痛に関連する状態、社会恐怖症、認知症、認知症に関連する障害、急性不安、および急性うつ病から選択される障害に罹患しているヒトの予防または治療のための方法であって、該予防または治療を必要とする患者に塩２等のいずれかの治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
二トシル酸塩
別の実施態様において、本発明は、二トシル酸塩形態のｄ2－ルマテペロン（塩３）を提供する。したがって、本発明は、以下のものを提供する：
３.１． 固体形態の、塩３。
３.２． 結晶形態、例えば乾燥結晶形態の、塩３または３.１。
３.３． 他の形態を含まないか実質的に含まない、例えば、非晶質形態を、含まないか実質的に含まない、例えば、１０重量％未満、好ましくは約５重量％未満、より好ましくは約２重量％未満、さらに好ましくは約１重量％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１重量％未満しか含まない、均質な結晶形態の、塩３.２。
３.４． 例えば、有機溶媒中、例えば２－ブタノンを含む有機溶媒中で、トルエンスルホン酸とｄ2－ルマテペロンの混合物から結晶化した場合の、結晶形態の塩３の上記のいずれかの形態（例えば、トルエンスルホン酸およびｄ2－ルマテペロンは約１：２のモル比であり、溶媒は２－ブタノンであり、ｄ2－ルマテペロンの濃度は少なくとも５０ｇ／Ｌまたは少なくとも６５ｇ／Ｌまたは少なくとも１００ｇ／Ｌである）。
３.５． 溶媒和物、例えば、２－ブタノン溶媒和物である、塩３の上記のいずれかの形態。
３.６． 溶媒和物ではない、塩３の上記のいずれかの形態。
３.７． 水和物である、塩３の上記のいずれかの形態。
３.８． 水和物ではない、塩３の上記のいずれかの形態。
３.９． トルエンスルホン酸とｄ2－ルマテペロン遊離塩基を２：１のモル比で合わせることによって形成される、塩３の上記のいずれかの形態。
３.１０． ＤＳＣ分析が約１８７℃での１つの吸熱事象を示す；例えば、ＤＳＣ／ＴＧＡ分析がＴ開始＝１８１.６℃、Ｔピーク＝１８６.６℃およびΔＥ＝－８４.４Ｊ／ｇの吸熱事象を示す；ＤＳＣ分析がさらに約２６１℃での発熱事象を示してもよい；例えば、ＤＳＣ／ＴＧＡ分析がＴ開始＝２３５.０℃、Ｔピーク＝２６１.１℃およびΔＥ＝＋３３１.５Ｊ／ｇの発熱事象を示してもよい、塩３の上記のいずれかの形態。
３.１１． 例えば、試料の純度および装置の変動に起因する潜在的な変動、例えばＸ線波長の変動に起因する２θシフトを考慮して、下記の表からのｄ間隔値および／または角度（２θ）値、例えばこれらの値のうちの少なくとも５つまたは少なくとも６つまたは少なくとも７つまたは少なくとも８つに対応する、例えば、少なくとも、少なくとも０.２、例えば少なくとも０.３、例えば少なくとも０.４の相対強度を有するこれらのピークを含む、例えばピーク１０、１３、１９および２０を含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、塩３の上記のいずれかの形態（例えば、Ｘ線粉末回折パターンは、銅アノードおよびニッケルフィルターを有するＸ線回折計を使用して作成される）：
３.１２． 例えば、試料の純度および装置の変動に起因する潜在的な変動、例えばＸ線波長の変動に起因する２θシフトを考慮して、図３に対応するＸ線粉末回折パターン、例えば銅アノードおよびニッケルフィルターを有するＸ線回折計を使用して作成された図３に対応するＸ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、塩３の上記のいずれかの形態。
３.１３． 試料の純度および装置の変動に起因する潜在的な変動を考慮して、約４.１５、１０.４０、１４.１６、１４.５１、１４.９１、１５.３８、１５.９０、１６.４７、１７.１０、１７.９４、１８.６８、２０.４０、２０.７３、２３.９７および２７.３４からなる群から選択される角度（２θ）値を有する少なくとも５つまたは少なくとも６つまたは少なくとも７つまたは少なくとも８つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、塩３の上記のいずれかの形態（Ｘ線粉末回折パターンは、銅アノードおよびニッケルフィルターを有するＸ線回折計を使用して作成される）。
３.１４． 試料の純度および装置の変動に起因する潜在的な変動を考慮して、約２１.２９、８.５０、６.２５、６.１０、５.９４、５.７６、５.５７、５.３８、５.１８、４.９４、４.７５、４.３５、４.２８、３.７１および３.２６からなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つまたは少なくとも６つまたは少なくとも７つまたは少なくとも８つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、塩３の上記のいずれかの形態（Ｘ線粉末回折パターンは、銅アノードおよびニッケルフィルターを有するＸ線回折計を使用して作成される）。
３.１５． ３.１３および３.１４において提供される角度（２θ）値および／またはｄ間隔値を有する少なくとも５つまたは少なくとも６つまたは少なくとも７つまたは少なくとも８つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、塩３の上記のいずれかの形態。
３.１６． 実施態様３.１１の表において提供される相対的な角度（２θ）値を有するＸ線粉末回折粉末（X-ray powder diffraction powder）を有する結晶の形態の、塩３の上記のいずれかの形態（該値は最大±０.２度シフトし、例えば、該値は実質的に一様に最大±０.２度シフトする）。
３.１７． 該塩が、ジアステレオマー過剰率が７０％を超える、好ましくは８０％を超える、より好ましくは９０％を超える、最も好ましくは９５％を超える、塩３の上記のいずれかの形態。
３.１８． 該塩が、構造の指示された重水素位置における重水素の取り込みが自然な取り込みを超える（すなわち、０.０１５６％を超える）、塩３の上記のいずれかの形態。
３.１９． 該塩が、構造の指示された重水素位置における重水素の取り込みが実質的に自然な取り込みを超える（例えば、０.１％を超える、または０.５％を超える、または１％を超える、または５％を超える）、塩３の上記のいずれかの形態。
３.２０． 該塩が、構造の指示された重水素化位置における重水素の取り込みが５０％を超える（すなわち、５０原子％Ｄを超える）、例えば、６０％を超える、または７０％を超える、または８０％を超える、または９０％を超える、または９５％を超える、または９６％を超える、または９７％を超える、または９８％を超える、または９９％を超える、塩３の上記のいずれかの形態。
３.２１． ３.１～３.２０に記載の特徴の組み合わせを呈する、塩３の上記のいずれかの形態。
別の実施態様において、本発明は、塩３の製造方法であって、
（ａ）例えば、有機溶媒と一緒に、例えば２－ブタノンを含む有機溶媒と一緒に、遊離塩基ｄ2－ルマテペロンをトルエンスルホン酸と反応させること（例えば、トルエンスルホン酸およびｄ2－ルマテペロン遊離塩基は約１：１または約２：１のモル比であり、溶媒は２－ブタノンであり、ｄ2－ルマテペロンの濃度は少なくとも５０ｇ／Ｌまたは少なくとも６５ｇ／ｍＬまたは少なくとも１００ｇ／Ｌであってもよい）；および
（ｂ）こうして形成された二トシル酸塩を回収すること、例えば上記の塩３等のいずれかに従う二トシル酸塩を回収すること
を含む、方法（製造方法３）を提供する。
別の実施態様において、本発明は、遊離形態または塩形態のｄ2－ルマテペロンを精製する方法であって、ｄ2－ルマテペロンの粗溶液とトルエンスルホン酸と反応させること、および、こうして形成された二トシル酸塩を、例えば製造方法３に従って、回収することを含み、該トルエンスルホン酸塩をｄ2－ルマテペロン遊離塩基または別の塩形態に変換し戻すことを含んでいてもよい、方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ｄ2－ルマテペロンを単離および／または精製する方法におけるトルエンスルホン酸の使用であって、トルエンスルホン酸とｄ2－ルマテペロン遊離塩基のモル比が約１：１または約２：１である、使用を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはこれを伴って、活性成分として、塩３、例えば塩３.１～３.２１のいずれかを含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはこれを伴って、活性成分として、塩３、例えば塩３.１～３.２１のいずれかを含む医薬組成物であって、塩３が、主に乾燥結晶形態であるか、または、完全にもしくは実質的に完全に乾燥結晶形態である、医薬組成物を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、ｄ2－ルマテペロンの長時間放出をもたらすための、注射用デポ剤形の、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはこれを伴って、活性成分として、塩３、例えば塩３.１～３.２１のいずれかを含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与するかまたは媒介する疾患または異常状態、例えば、肥満症、食欲不振症、過食症、うつ病（例えば、双極性うつ病または大うつ病性障害）、不安、精神病、統合失調症（特に、統合失調症の残遺症状および／または陰性症状）、片頭痛、強迫性障害、性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、睡眠障害、頭部痛に関連する状態、社会恐怖症、認知症（例えば、アルツハイマー病）、認知症に関連する障害（例えば、アルツハイマー病）、急性不安、および急性うつ病から選択される障害の治療に用いるための、塩３、例えば塩３.１～３.２１のいずれか、または塩３、例えば塩３.１～３.２１のいずれかを含む医薬組成物を提供する。認知症（例えば、アルツハイマー病）に関連する特定の症状または障害としては、不安、激越、攻撃性、認知機能障害、および記憶障害が挙げられる。
別の実施態様において、本発明は、５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与するかまたは媒介する疾患または異常状態、例えば、肥満症、食欲不振症、過食症、うつ病（例えば、双極性うつ病または大うつ病性障害）、不安、精神病、統合失調症（特に、統合失調症の残遺症状および／または陰性症状）、片頭痛、強迫性障害、性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、睡眠障害、頭部痛に関連する状態、社会恐怖症、認知症、認知症に関連する障害、急性不安、および急性うつ病から選択される障害に罹患しているヒトの予防または治療のための方法であって、該予防または治療を必要とする患者に塩３等のいずれかの治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
遊離塩基－イソニコチンアミド共結晶
別の実施態様において、本発明は、イソニコチンアミドとの共結晶の形態のｄ2－ルマテペロン遊離塩基（共結晶１）を提供する。したがって、本発明は、以下のものを提供する：
１.１． 固体形態の、共結晶１。
１.２． 結晶形態、例えば乾燥結晶形態の、共結晶１または１.１。
１.３． 他の形態を含まないか実質的に含まない、例えば、非晶質形態を、含まないか実質的に含まない、例えば、１０重量％未満、好ましくは約５重量％未満、より好ましくは約２重量％未満、さらに好ましくは約１重量％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１重量％未満しか含まない、均質な結晶形態の、共結晶１.２。
１.４． 例えば、有機溶媒中、例えばメタノールを含む有機溶媒中で、イソニコチンアミドとｄ2－ルマテペロン遊離塩基の混合物から結晶化した場合の、共結晶１の上記のいずれかの形態（例えば、イソニコチンアミドおよびｄ2－ルマテペロンは約１：１または１：２のモル比であり、溶媒はメタノールであり、ｄ2－ルマテペロンの濃度は少なくとも５０ｇ／Ｌまたは少なくとも１００ｇ／Ｌまたは少なくとも２００ｇ／Ｌであり、該共結晶はメタノールから結晶化されていてもよい）。
１.５． 溶媒和物、例えば、メタノール溶媒和物である、共結晶１の上記のいずれかの形態。
１.６． 溶媒和物ではない、共結晶１の上記のいずれかの形態。
１.７． 水和物である、共結晶１の上記のいずれかの形態。
１.８． 水和物ではない、共結晶１の上記のいずれかの形態。
１.９． イソニコチンアミドとｄ2－ルマテペロン遊離塩基を１：１または２：１のモル比で合わせることによって形成される、共結晶１の上記のいずれかの形態。
１.１０． ＤＳＣ分析が約１５１℃での１つの吸熱事象を示す；例えば、ＤＳＣ／ＴＧＡ分析がＴ開始＝１４３.２℃、Ｔピーク＝１５０.７℃およびΔＥ＝－５５.３Ｊ／ｇの吸熱事象を示す、共結晶１の上記のいずれかの形態。
１.１１． 例えば、試料の純度および装置の変動に起因する潜在的な変動、例えばＸ線波長の変動に起因する２θシフトを考慮して、下記の表からのｄ間隔値および／または角度（２θ）値、例えばこれらの値のうちの少なくとも５つまたは少なくとも６つまたは少なくとも７つまたは少なくとも８つに対応する、例えば、少なくとも、少なくとも０.５、例えば、少なくとも０.７、例えば、少なくとも０.９の相対強度を有するこれらのピークを含む、例えばピーク７を含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、共結晶１の上記のいずれかの形態（例えば、Ｘ線粉末回折パターンは、銅アノードおよびニッケルフィルターを有するＸ線回折計を使用して作成される）：
１.１２． 例えば、試料の純度および装置の変動に起因する潜在的な変動、例えばＸ線波長の変動に起因する２θシフトを考慮して、図４に対応するＸ線粉末回折パターン、例えば、銅アノードおよびニッケルフィルターを有するＸ線回折計を使用して作成された図４に対応するＸ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、共結晶１の上記のいずれかの形態。
１.１３． 試料の純度および装置の変動に起因する潜在的な変動を考慮して、少なくとも、約２２.９１の角度（２θ）値を有するピークを有する、Ｘ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、共結晶１の上記のいずれかの形態（Ｘ線粉末回折パターンは、銅アノードおよびニッケルフィルターを有するＸ線回折計を使用して作成され、該ピークは、唯一の主ピークであってもよい（例えば、その他のピークは相対強度が３.０％未満であってもよい））。
１.１４． 試料の純度および装置の変動に起因する潜在的な変動を考慮して、少なくとも、約３.８８のｄ間隔値を有するピークを有する、Ｘ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、共結晶１の上記のいずれかの形態（Ｘ線粉末回折パターンは、銅アノードおよびニッケルフィルターを有するＸ線回折計を使用して作成され、該ピークは、唯一の主ピークであってもよい（例えば、その他のピークは相対強度が３.０％未満であってもよい））。
１.１５． １.１３および１.１４において提供される角度（２θ）値および／またはｄ間隔値を有するピークのみを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、共結晶１の上記のいずれかの形態。
１.１６． 実施態様１.１１の表において提供される相対的な角度（２θ）値を有するＸ線粉末回折粉末（X-ray powder diffraction powder）を有する結晶の形態の、共結晶１の上記のいずれかの形態（該値は最大±０.２度シフトし、例えば、該値は実質的に一様に最大±０.２度シフトする）。
１.１７． 該共結晶が、ジアステレオマー過剰率が７０％を超える、好ましくは８０％を超える、より好ましくは９０％を超える、最も好ましくは９５％を超える、共結晶１の上記のいずれかの形態。
１.１８． 該共結晶が、構造の指示された重水素位置における重水素の取り込みが自然な取り込みを超える（すなわち、０.０１５６％を超える）、共結晶１の上記のいずれかの形態。
１.１９． 該共結晶が、構造の指示された重水素位置における重水素の取り込みが実質的に自然な取り込みを超える（例えば、０.１％を超える、または０.５％を超える、または１％を超える、または５％を超える）、共結晶１の上記のいずれかの形態。
１.２０． 該共結晶が、構造の指示された重水素化位置における重水素の取り込みが５０％を超える（すなわち、５０原子％Ｄを超える）、例えば、６０％を超える、または７０％を超える、または８０％を超える、または９０％を超える、または９５％を超える、または９６％を超える、または９７％を超える、または９８％を超える、または９９％を超える、共結晶１の上記のいずれかの形態。
１.２１． １.１～１.２０に記載の特徴の組み合わせを呈する、共結晶１の上記のいずれかの形態。
別の実施態様において、本発明は、共結晶１の製造方法であって、
（ａ）例えば、有機溶媒と一緒に、例えば２－ブタノンを含む有機溶媒と一緒に、遊離塩基ｄ2－ルマテペロンをイソニコチンアミドと合わせること（例えば、イソニコチンアミドおよびｄ2－ルマテペロン遊離塩基は約１：１または２：１のモル比であり、溶媒はメタノールであり、ｄ2－ルマテペロンの濃度は少なくとも５０ｇ／Ｌまたは少なくとも１００ｇ／ｍＬまたは少なくとも２００ｇ／Ｌであってもよい）；および
（ｂ）溶媒を除去すること、および、こうして形成された共結晶を回収すること、例えば、上記の共結晶１等のいずれかに従うイソニコチンアミド共結晶を回収すること
を含む、製造方法（製造方法４）を提供する。
別の実施態様において、本発明は、遊離形態または塩形態のｄ2－ルマテペロンを精製する方法であって、ｄ2－ルマテペロン遊離塩基をイソニコチンアミドと合わせること、およびこうして形成された共結晶を、例えば製造方法４に従って、回収することを含み、該共結晶をｄ2－ルマテペロン遊離塩基または別の塩形態に変換し戻すことを含んでいてもよい、方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ｄ2－ルマテペロンを単離および／または精製する方法におけるイソニコチンアミドの使用を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはこれを伴って、活性成分として、共結晶１、例えば共結晶１.１～１.２１のいずれかを含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはこれを伴って、活性成分として、共結晶１、例えば共結晶１.１～１.２１のいずれかを含む医薬組成物であって、該共結晶１が、主に乾燥結晶形態であるか、または、完全にもしくは実質的に完全に乾燥結晶形態である、医薬組成物を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、ｄ2－ルマテペロンの長時間放出をもたらすための、注射用デポ剤形の、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはこれを伴って、活性成分として、共結晶１、例えば共結晶１.１～１.２１のいずれかを含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与するかまたは媒介する疾患または異常状態、例えば、肥満症、食欲不振症、過食症、うつ病（例えば、双極性うつ病または大うつ病性障害）、不安、精神病、統合失調症（特に、統合失調症の残遺症状および／または陰性症状）、片頭痛、強迫性障害、性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、睡眠障害、頭部痛に関連する状態、社会恐怖症、認知症（例えば、アルツハイマー病）、認知症に関連する障害（例えば、アルツハイマー病）、急性不安、および急性うつ病から選択される障害の治療に用いるための、共結晶１、例えば共結晶１.１～１.２１のいずれか、または共結晶１、例えば共結晶１.１～１.２１のいずれかを含む医薬組成物を提供する。認知症（例えば、アルツハイマー病）に関連する特定の症状または障害としては、不安、激越、攻撃性、認知機能障害、および記憶障害が挙げられる。
別の実施態様において、本発明は、５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与するかまたは媒介する疾患または異常状態、例えば、肥満症、食欲不振症、過食症、うつ病（例えば、双極性うつ病または大うつ病性障害）、不安、精神病、統合失調症（特に、統合失調症の残遺症状および／または陰性症状）、片頭痛、強迫性障害、性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、睡眠障害、頭部痛に関連する状態、社会恐怖症、認知症、認知症に関連する障害、急性不安、および急性うつ病から選択される障害に罹患しているヒトの予防または治療のための方法であって、該予防または治療を必要とする患者に共結晶１等のいずれかの治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
トシル酸塩－リジン共結晶
別の実施態様において、本発明は、Ｌ－リジン遊離塩基の共結晶の形態のｄ2－ルマテペロントシル酸塩（共結晶２）を提供する。したがって、本発明は、以下のものを提供する：
２.１． 固体形態の、共結晶２。
２.２． 結晶形態、例えば乾燥結晶形態の、共結晶２または２.１。
２.３． 他の形態を含まないか実質的に含まない、例えば、非晶質形態を、含まないか実質的に含まない、例えば、１０重量％未満、好ましくは約５重量％未満、より好ましくは約２重量％未満、さらに好ましくは約１重量％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１重量％未満しか含まない、均質な結晶形態の、共結晶２.２。
２.４． 例えば、有機溶媒中、例えばメタノールを含む有機溶媒中で、Ｌ－リジン遊離塩基とｄ2－ルマテペロントシル酸塩（例えば、一トシル酸塩）の混合物から結晶化した場合の、共結晶２の上記のいずれかの形態（例えば、該リジン遊離塩基およびｄ2－ルマテペロンは約１：１のモル比であり、溶媒はメタノールであり、ｄ2－ルマテペロンの濃度は少なくとも５０ｇ／Ｌまたは少なくとも８０ｇ／Ｌであり、該共結晶はメタノールから結晶化されていてもよい）。
２.５． 溶媒和物、例えばメタノール溶媒和物である、共結晶２の上記のいずれかの形態。
２.６． 溶媒和物ではない、共結晶２の上記のいずれかの形態。
２.７． 水和物である、共結晶２の上記のいずれかの形態。
２.８． 水和物ではない、共結晶２の上記のいずれかの形態。
２.９． Ｌ－リジン遊離塩基とｄ2－ルマテペロントシル酸塩（例えば、一トシル酸塩）を１：１のモル比で合わせることによって形成される、共結晶２の上記のいずれかの形態。
２.１０． ＤＳＣ分析が約２０４℃および２２２℃での２つの吸熱事象を示す；例えば、ＤＳＣ／ＴＧＡ分析がＴ開始＝１９３.１℃、Ｔピーク＝２０３.１℃およびΔＥ＝－７２.２Ｊ／ｇの第１の吸熱事象、およびＴ開始＝１８８.８℃、Ｔピーク＝２２１.７℃およびΔＥ＝－１０９.３Ｊ／ｇの第２の吸熱事象を示す、共結晶２の上記のいずれかの形態。
２.１１． 例えば、試料の純度および装置の変動に起因する潜在的な変動、例えばＸ線波長の変動に起因する２θシフトを考慮して、下記の表からのｄ間隔値および／または角度（２θ）値、例えばこれらの値のうちの少なくとも５つまたは少なくとも６つまたは少なくとも７つまたは少なくとも８つに対応する、例えば、少なくとも、少なくとも０.２、例えば、少なくとも０.３、例えば、少なくとも０.４の相対強度を有するこれらのピークを含む、例えば、ピーク２、１１、１４および２０を含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、共結晶２の上記のいずれかの形態（例えば、Ｘ線粉末回折パターンは、銅アノードおよびニッケルフィルターを有するＸ線回折計を使用して作成される）：
２.１２． 例えば、試料の純度および装置の変動に起因する潜在的な変動、例えばＸ線波長の変動に起因する２θシフトを考慮して、図５に対応するＸ線粉末回折パターン、例えば、銅アノードおよびニッケルフィルターを有するＸ線回折計を使用して作成された図５に対応するＸ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、共結晶２の上記のいずれかの形態。
２.１３． 試料の純度および装置の変動に起因する潜在的な変動を考慮して、約９.５４、１１.５２、１４.９７、１５.４４、１８.１８、２０.００、２０.１８、２２.３９、２２.７１、２４.８６、２５.９１および３０.２１からなる群から選択される角度（２θ）値を有する少なくとも５つまたは少なくとも６つまたは少なくとも７つまたは少なくとも８つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、共結晶２の上記のいずれかの形態（Ｘ線粉末回折パターンは、銅アノードおよびニッケルフィルターを有するＸ線回折計を使用して作成される）。
２.１４． 試料の純度および装置の変動に起因する潜在的な変動を考慮して、約９.２７、７.６７、５.９１、５.７３、４.８７、４.４４、４.４０、３.９７、３.９１、３.５８、３.４４および２.９６からなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つまたは少なくとも６つまたは少なくとも７つまたは少なくとも８つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、共結晶２の上記のいずれかの形態（Ｘ線粉末回折パターンは、銅アノードおよびニッケルフィルターを有するＸ線回折計を使用して作成される）。
２.１５． ２.１３および２.１４において提供される角度（２θ）値および／またはｄ間隔値を有する少なくとも５つまたは少なくとも６つまたは少なくとも７つまたは少なくとも８つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶の形態の、共結晶２の上記のいずれかの形態。
２.１６． 実施態様２.１１の表において提供される相対的な角度（２θ）値を有するＸ線粉末回折粉末（X-ray powder diffraction powder）を有する結晶の形態の、共結晶２の上記のいずれかの形態（該値は最大±０.２度シフトし、例えば、該値は実質的に一様に最大±０.２度シフトする）。
２.１７． 該共結晶が、ジアステレオマー過剰率が７０％を超える、好ましくは８０％を超える、より好ましくは９０％を超える、最も好ましくは９５％を超える、共結晶２の上記のいずれかの形態。
２.１８． 該共結晶が、構造の指示された重水素位置における重水素の取り込みが自然な取り込みを超える（すなわち、０.０１５６％を超える）、共結晶２の上記のいずれかの形態。
２.１９． 該共結晶が、構造の指示された重水素位置における重水素の取り込みが実質的に自然な取り込みを超える（例えば、０.１％を超える、または０.５％を超える、または１％を超える、または５％を超える）、共結晶２の上記のいずれかの形態。
２.２０． 該共結晶が、構造の指示された重水素化位置における重水素の取り込みが５０％を超える（すなわち、５０原子％Ｄを超える）、例えば、６０％を超える、または７０％を超える、または８０％を超える、または９０％を超える、または９５％を超える、または９６％を超える、または９７％を超える、または９８％を超える、または９９％を超える、共結晶２の上記のいずれかの形態。
２.２１． ２.１～２.２０に記載の特徴の組み合わせを呈する、共結晶２の上記のいずれかの形態。
別の実施態様において、本発明は、共結晶２の製造方法であって、
（ａ）例えば、有機溶媒と一緒に、例えばメタノールを含む有機溶媒と一緒に、ｄ2－ルマテペロントシル酸塩（例えば、一トシル酸塩）をＬ－リジン遊離塩基と合わせること（例えば、ｄ2－ルマテペロントシル酸塩（例えば、一トシル酸塩）およびＬ－リジン遊離塩基は約１：１のモル比であり、溶媒はメタノールであり、ｄ2－ルマテペロンの濃度は少なくとも５０ｇ／Ｌまたは少なくとも８０ｇ／Ｌであってもよい）；および
（ｂ）溶媒を除去すること、および、こうして形成された共結晶を回収すること、例えば、上記の共結晶２等のいずれかに従うリジン共結晶を回収すること
を含む、方法（製造方法５）を提供する。
別の実施態様において、本発明は、遊離形態または塩形態のｄ2－ルマテペロンを精製する方法であって、ｄ2－ルマテペロントシル酸塩（例えば、一トシル酸塩）をＬ－リジン遊離塩基と合わせること、およびこうして形成された共結晶を、例えば製造方法５に従って、回収することを含み、共結晶をｄ2－ルマテペロン遊離塩基または別の塩形態に変換し戻すことを含んでいてもよい、方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ｄ2－ルマテペロンを単離および／または精製する方法におけるＬ－リジン遊離塩基の使用を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはこれを伴って、活性成分として、共結晶２、例えば共結晶２.１～２.２１のいずれかを含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはこれを伴って、活性成分として、共結晶２、例えば共結晶２.１～２.２１のいずれかを含む医薬組成物であって、該共結晶２が、主に乾燥結晶形態であるか、または、完全にもしくは実質的に完全に乾燥結晶形態である、医薬組成物を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、ｄ2－ルマテペロンの長時間放出をもたらすための、注射用デポ剤形の、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはこれを伴って、活性成分として、共結晶２、例えば共結晶２.１～２.２１のいずれかを含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与するかまたは媒介する疾患または異常状態、例えば、肥満症、食欲不振症、過食症、うつ病（例えば、双極性うつ病または大うつ病性障害）、不安、精神病、統合失調症（特に、統合失調症の残遺症状および／または陰性症状）、片頭痛、強迫性障害、性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、睡眠障害、頭部痛に関連する状態、社会恐怖症、認知症（例えば、アルツハイマー病）、認知症に関連する障害（例えば、アルツハイマー病）、急性不安、および急性うつ病から選択される障害の治療に用いるための、共結晶２、例えば共結晶２.１～２.２１のいずれか、または共結晶２、例えば共結晶２.１～２.２１のいずれかを含む医薬組成物を提供する。認知症（例えば、アルツハイマー病）に関連する特定の症状または障害としては、不安、激越、攻撃性、認知機能障害、および記憶障害が挙げられる。
別の実施態様において、本発明は、５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与するかまたは媒介する疾患または異常状態、例えば、肥満症、食欲不振症、過食症、うつ病（例えば、双極性うつ病または大うつ病性障害）、不安、精神病、統合失調症（特に、統合失調症の残遺症状および／または陰性症状）、片頭痛、強迫性障害、性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、睡眠障害、頭部痛に関連する状態、社会恐怖症、認知症、認知症に関連する障害、急性不安、および急性うつ病から選択される障害に罹患しているヒトの予防または治療のための方法であって、該予防または治療を必要とする患者に共結晶２等のいずれかの治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
他の塩および共結晶
別の実施態様において、本発明は、安定な塩または共結晶の形態の、
(１） １－(４－フルオロフェニル)－４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－(ｄ3－メチル)－２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(９Ｈ)－イル)ブタン－１－オン（ｄ3－ルマテペロン）、
(２） ２－２,－ｄ2－１－(４－フルオロフェニル)－４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－(ｄ3－メチル)－２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(９Ｈ)－イル)ブタン－１－オン（ｄ5－ルマテペロン）、
(３） １,１,２,２－ｄ4－１－(４－フルオロフェニル)－４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(９Ｈ)－イル)ブタン－１－オン（ｄ4－ルマテペロン）、または
(４） １,１,２,２－ｄ4－１－(４－フルオロフェニル)－４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－(ｄ3－メチル)－２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(９Ｈ)－イル)ブタン－１－オン（ｄ7－ルマテペロン）
（塩または共結晶４）を提供する。本発明は、さらに、以下のものを提供する：
４.１． 固体形態の、塩または共結晶４。
４.２． 結晶形態、例えば乾燥結晶形態の、塩または共結晶４。
４.３． 他の形態を含まないか実質的に含まない、例えば、非晶質形態を、含まないか実質的に含まない、例えば、１０重量％未満、好ましくは約５重量％未満、より好ましくは約２重量％未満、さらに好ましくは約１重量％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１重量％未満しか含まない、均質な結晶形態の、塩または共結晶４。
４.４． 該塩または共結晶が、塩酸塩、一トシル酸塩および二トシル酸塩からなる群から選択される塩である、塩または共結晶４;
４.５． 例えば、有機溶媒中、例えばメタノールを含む有機溶媒中で、塩酸またはトルエンスルホン酸と、ｄ3－ルマテペロン、ｄ5－ルマテペロン、ｄ4－ルマテペロンまたはｄ7－ルマテペロン、酢酸エチル、トルエン、ＣＰＭＥまたは２－ブタノンの混合物から結晶化した場合の、塩または共結晶４.４（例えば、該酸および重水素化ルマテペロンは約１：１または１：２のモル比であり、ｄ2－ルマテペロンの濃度は少なくとも５０ｇ／Ｌまたは少なくとも６５ｇ／Ｌまたは少なくとも１００ｇ／Ｌまたは少なくとも２００ｇ／Ｌである）。
４.６． 該塩または共結晶が遊離塩基－イソニコチンアミド共結晶、またはトシル酸塩－リジン共結晶である、塩または共結晶４。
４.７． 例えば、有機溶媒中、例えばメタノールを含む有機溶媒中で、リジン遊離塩基とｄ3－ルマテペロン、ｄ5－ルマテペロン、ｄ4－ルマテペロンまたはｄ7－ルマテペロン、遊離塩基またはトシル酸塩（例えば、一トシル酸塩）の混合物から結晶化した場合の、塩または共結晶４.６（例えば、リジン遊離塩基またはイソニコチンアミドおよび重水素化ルマテペロンは約１：１のモル比であり、溶媒はメタノールであり、重水素化ルマテペロンの濃度は少なくとも５０ｇ／Ｌまたは少なくとも６５ｇ／Ｌまたは少なくとも１００ｇ／Ｌまたは少なくとも２００ｇ／Ｌである）。
４.８． 溶媒和物である、塩または共結晶４の上記のいずれかの形態。
４.９． 溶媒和物ではない、塩または共結晶４の上記のいずれかの形態。
４.１０． 水和物である、塩または共結晶４の上記のいずれかの形態。
４.１１． 水和物ではない、塩または共結晶４の上記のいずれかの形態。
４.１２． 該塩または共結晶が、ジアステレオマー過剰率が７０％を超える、好ましくは８０％を超える、より好ましくは９０％を超える、最も好ましくは９５％を超える、塩または共結晶４の上記のいずれかの形態。
４.１３． 該塩または共結晶が、構造の指示された重水素位置における重水素の取り込みが自然な取り込みを超える（すなわち、０.０１５６％を超える）、塩または共結晶４の上記のいずれかの形態。
４.１４． 該塩または共結晶が、構造の指示された重水素位置における重水素の取り込みが実質的に自然な取り込みを超える（例えば、０.１％を超える、または０.５％を超える、または１％を超える、または５％を超える）、塩または共結晶４の上記のいずれかの形態。
４.１５． 該塩または共結晶が、構造の指示された重水素化位置における重水素の取り込みが５０％を超える（すなわち、５０原子％Ｄを超える）、例えば、６０％を超える、または７０％を超える、または８０％を超える、または９０％を超える、または９５％を超える、または９６％を超える、または９７％を超える、または９８％を超える、または９９％を超える、塩または共結晶４の上記のいずれかの形態。
４.１６． ４.１－４.１５に記載の特徴の組み合わせを呈する、塩または共結晶４の上記のいずれかの形態。
別の実施態様において、本発明は、塩または共結晶４の製造方法であって、
（ａ）例えば、有機溶媒と一緒に、例えば、メタノール、酢酸エチル、ＣＰＭＥ、トルエンまたは２－ブタノンを含む有機溶媒と一緒に、ｄ3－ルマテペロン、ｄ5－ルマテペロン、ｄ4－ルマテペロンまたはｄ7－ルマテペロン、遊離塩基またはトシル酸塩（例えば、一トシル酸塩）を、塩酸、トルエンスルホン酸、リジン遊離塩基（例えば、Ｌ－リジン）、またはイソニコチンアミドと反応させること（例えば、該酸または該共形成剤および該重水素化ルマテペロンは約１：１または２：１のモル比であり、重水素化ルマテペロンの濃度は少なくとも５０ｇ／Ｌまたは少なくとも６５ｇ／Ｌまたは少なくとも１００ｇ／Ｌまたは少なくとも２００ｇ／Ｌであってもよい）；および
（ｂ）こうして形成された塩または共結晶を回収すること、例えば、塩または共結晶４または４.１～４.１５のいずれかを回収すること
を含む、方法（製造方法６）を提供する。
別の実施態様において、本発明は、遊離形態または塩形態の、ｄ3－ルマテペロン、ｄ5－ルマテペロン、ｄ4－ルマテペロンまたはｄ7－ルマテペロンを精製する方法であって、重水素化ルマテペロンの粗溶液を塩酸、トルエンスルホン酸、リジン遊離塩基（例えば、Ｌ－リジン）またはイソニコチンアミドと反応させること、およびこうして形成された塩または共結晶を、例えば製造方法６に従って、回収することを含み、該塩または共結晶をｄ3－ルマテペロン、ｄ5－ルマテペロン、ｄ4－ルマテペロンまたはｄ7－ルマテペロン遊離塩基または別の塩形態に変換し戻すことを含んでいてもよい、方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ｄ3－ルマテペロン、ｄ5－ルマテペロン、ｄ4－ルマテペロンまたはｄ7－ルマテペロンを単離および／または精製する方法における塩酸、トルエンスルホン酸、リジン遊離塩基（例えば、Ｌ－リジン）またはイソニコチンアミドの使用であって、酸または共形成剤と重水素化ルマテペロン遊離塩基または塩のモル比が約１：１または２：１である、使用を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはこれを伴って、活性成分として、塩または共結晶４または４.１～４.１５のいずれかを含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはこれを伴って、活性成分として、塩または共結晶４または４.１～４.１５のいずれかを含む医薬組成物であって、塩または共結晶４が、主に乾燥結晶形態であるか、または、完全にもしくは実質的に完全に乾燥結晶形態である、医薬組成物を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、重水素化ルマテペロンの長時間放出をもたらすための、注射用デポ剤形の、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはこれを伴って、活性成分として、塩または共結晶４または４.１～４.１５のいずれかを含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与するかまたは媒介する疾患または異常状態、例えば、肥満症、食欲不振症、過食症、うつ病（例えば、双極性うつ病または大うつ病性障害）、不安、精神病、統合失調症（特に、統合失調症の残遺症状および／または陰性症状）、片頭痛、強迫性障害、性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、睡眠障害、頭部痛に関連する状態、社会恐怖症、認知症（例えば、アルツハイマー病）、認知症に関連する障害（例えば、アルツハイマー病）、急性不安、および急性うつ病から選択される障害の治療に用いるための、塩または共結晶４または４.１～４.１５のいずれか、または、塩または共結晶４または４.１～４.１５のいずれかを含む医薬組成物を提供する。認知症（例えば、アルツハイマー病）に関連する特定の症状または障害としては、不安、激越、攻撃性、認知機能障害、および記憶障害が挙げられる。
別の実施態様において、本発明は、５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与するかまたは媒介する疾患または異常状態、例えば、肥満症、食欲不振症、過食症、うつ病（例えば、双極性うつ病または大うつ病性障害）、不安、精神病、統合失調症（特に、統合失調症の残遺症状および／または陰性症状）、片頭痛、強迫性障害、性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、睡眠障害、頭部痛に関連する状態、社会恐怖症、認知症、認知症に関連する障害、急性不安、および急性うつ病から選択される障害に罹患しているヒトの予防または治療のための方法であって、該予防または治療を必要とする患者に塩または共結晶４または４.１～４.１５等のいずれかの治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
本明細書に記載のすべての塩および共結晶は、好ましくは、安定であり、これは、少なくとも１か月、例えば、少なくとも３か月、または少なくとも６か月、または少なくとも９か月の期間にわたって、（例えば、１Ｈ－ＮＭＲ、ＬＣＭＳによって示されるような）物理的および化学的同一性を保持することを意味する。
以下の装置および方法を、例示された塩形態の単離および特徴付けに使用する：
次の装置および方法を、例示共結晶形態の単離および特徴付けに使用する。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：Ｘ線粉末回折試験は、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ型Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ、装置＃１５４９／＃２３５３を使用して実施する。装置は、３０ｋＶ、１０ｍＡのＣｕアノード；サンプルステージ標準回転；Κβ－フィルター(０.５％Ｎｉ）による単色化を使用する。スリット：固定発散スリット１.０ｍｍ（＝０.６１°）、一次軸ソーラースリット２.５°、二次軸ソーラースリット２.５°。検出器：受容スリット５°検出器開口を備えた直線的検出器ＬＹＮＸＥＹＥ。標準サンプルホルダー（（５１０）シリコンウェーハに０．１ｍｍ腔）は、背景シグナルに最小寄与を有する。測定条件：走査範囲５～４５°２θ、サンプル回転５ｒｐｍ、０.５秒／ステップ、０.０１０°／ステップ、３.０ｍｍ検出器スリット；および全測定条件を装置制御ファイルに記録する。システム適性として、コランダムサンプルＡ２６－Ｂ２６－Ｓ（ＮＩＳＴ標準）を毎日測定する。データ回収に使用するソフトウェアはＤｉｆｆｒａｃ．Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２.０.２６である。データ分析はＤｉｆｆｒａｃ．Ｅｖａ ｖ１．４を使用して行う。背景補正または平滑化はパターンに適用しない。
同時熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）またはＴＧＡ／ＤＳＣ分析：ＴＧＡ／ＤＳＣ試験を、オートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ１ Ｓｔａｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ、装置＃１５４７を使用して、４０μｌのピンホールを開けたＡｌるつぼを使用して行う。測定条件：５分、３０.０℃、１０℃／分で３０.０～３５０.０℃、４０ｍｌ／分のＮ2流。装置制御およびデータ分析のためのソフトウェアはＳＴＡＲｅ ｖ１２.１０である。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣ試験は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ１ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ， 装置＃１５６４を使用して行う。サンプルをＡｌるつぼ（４０μｌ；穿刺）を使用して調製する。一般に１～８ｍｇサンプルを予め秤量したＡｌるつぼに載せ、３０℃に５分維持し、その後１０℃／分で３０℃から３５０℃まで加熱し、３５０℃で１分に維持する。４０ｍｌ／分の窒素パージをサンプル上に維持する。システム適性確認として、インジウムおよび亜鉛を対照として使用する。データ採取および評価に使用するソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１２.１０ ｂｕｉｌｄ ５９３７である。サーモグラムに補正は適用しない。
フーリエ変換赤外分光分析（ＦＴ－ＩＲ）：ＦＴ－ＩＲ試験を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｎｉｃｏｌｅｔ ｉＳ５０、装置＃ ３５７を使用して行う。全反射測定法（ＡＴＲ）技術をＫＢｒビームスピリッターと共に使用した。回収サンプルの実験設定は、４００ｃｍ-1～４０００ｃｍ-1の４解像度を用いて、１６走査数で使用する。データ回収および評価のためにソフトウェアＯＭＮＩＣ ｖｅｒｓｉｏｎ ９.２を使用する
熱重量分析（ＴＧＡ）と赤外分光法（ＴＧＡ－ＩＲ）：ＴＧＡ－ＩＲにおいて、オフガス処理した物質をトランスファーラインを介してガスセルに指向させ、そこで、赤外光がガスと相互作用する。ＴＧＡからの温度勾配および第一誘導体重量減少情報がＧｒａｍ－Ｓｃｈｍｉｄｔ（ＧＳ）プロファイルとして示される；ＧＳプロファイルは、本質的に初期状態に対するＩＲシグナルの総変化を示す。ほとんどの場合、ＧＳおよび誘導体重量減少は形が類似するが、２つの強度は異なり得る。このため、実験は互いに連結した２デバイスである。ＴＧＡ試験は、３４位置オートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ１ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ、装置＃１５４７を使用して行う。サンプルをＡｌるつぼ（１００μｌ；穿刺）を使用して調製する。一般に２０～５０ｍｇサンプルを予め秤量したＡｌるつぼに載せ、３０℃で５分維持し、その後１０℃／分で３０℃から３５０℃まで加熱する。４０ｍｌ／分の窒素パージをサンプル上に維持する。Ｎｉｃｏｌｅｔ ｉＳ５０のＴＧＡ－ＩＲモジュールをＴＧＡ／ＤＳＣ１と連結する。ＩＲ試験を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｎｉｃｏｌｅｔ ｉＳ５０、装置＃２３５７を使用して行う。回収シリーズの実験設定、プロファイルＧｒａｍ－Ｓｃｈｍｉｄｔを、４の解像度で１０の走査数で使用する。データ回収および評価のためにソフトウェアＯＭＮＩＣ ｖｅｒｓｉｏｎ ９.２を使用する
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：高速液体クロマトグラフィー分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＧ１３２２Ａ脱気装置＃１８９４Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＧ１３１１Ａクォータナリポンプ装置＃１８９５、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＧ１３１３Ａ ＡＬＳ装置＃１８９６、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＧ１３１８Ａカラム装置＃１８９７およびＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＧ１３１４Ａ ＶＷＤ装置＃１８９８を備えたＬＣ－３１／Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＧ１３７９Ｂ脱気装置＃２２５４、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＧ１３１１Ａクォータナリポンプ装置＃２２５５、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＧ１３６７Ａ ＷＰＡＬＳ装置＃１６５６、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＧ１３１６Ａカラム装置＃２２５７およびＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＧ１３１５Ｂ ＤＡＤ装置＃２２５８を備えたＬＣ－３４で行う。データをＬＣ ｓｙｓｔｅｍｓ Ｒｅｖ. Ｂ.０４.０２用Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ［９６］を使用して回収および評価する。溶液を次のとおり調製する：移動相Ａ：８００ｍｌのＭｉｌｌｉＱ水を１Ｌメスフラスコに入れる。１ｍｌのＴＦＡを入れ均質化する。ＭｉｌｌｉＱで印まで満たす；移動相Ｂ：８００ｍｌのアセトニトリルを１Ｌメスフラスコに入れる。１ｍｌのＴＦＡを入れ均質化する。アセトニトリルで印まで満たす；希釈剤：５０／５０ ＭｅＯＨ／ＡＣＮ。
以前の研究では、ルマテペロン（非重水素化）によって形成される塩結晶および共結晶は、シュウ酸塩、サイクラミン酸塩、４－アミノサリチル酸塩、ＨＣｌ塩（異なる形態）、一トシル酸塩、二トシル酸塩、遊離塩基－ニコチンアミド共結晶、遊離塩基－イソニコチンアミド共結晶、トシル酸塩－リジン共結晶、およびトシル酸塩－ピペラジン共結晶のみを含むことが判明した。これらの塩結晶は、９０種類の対イオン、ルマテペロン遊離塩基と選択した酸の様々な比率、６種類の溶媒を用いた塩のスクリーンを用いて行われた、４種類の結晶化方法（スラリー実験、冷却結晶化、蒸発および沈殿実験）を含む広範な実験の後に同定された。ルマテペロンの共結晶は、同様に、２６種類の共形成剤候補（糖アルコール、アミノ酸、および共結晶の可能性があると特定された他の化合物を含む）、ルマテペロンと共形成剤の様々な比率、様々な溶媒、および３種類の実験条件（溶液滴下、スラリー実験、および冷却結晶化実験）を含む広範な実験の後に同定された。
したがって、重水素化ルマテペロンも同様に、結晶性塩および共結晶を形成することは困難であろうと予想された。ルマテペロンとは異なり、ｄ2－ルマテペロンはシュウ酸と安定で再現性のある塩を形成することができなかった。その代わりに、シュウ酸塩が非常に乏しい収率で形成され、時間の経過とともに（３か月未満）黄色の粉末から粘着性のある茶色の固体に変化することが判明した。ＸＲＰＤにより、黄色の粉末は結晶性シュウ酸塩であったが、粘着性のある茶色の固体はそうでないことが確認された。サイクラミン酸を用いた同様の実験では、緑色と黄色の粉末が非常に低い収率で得られ、その分析からｄ2－ルマテペロンサイクラミン酸塩の形成は示唆されなかった。分析により、遊離塩基とサイクラミン酸塩の比率が約１：１０である配位複合体の形成が示唆された。結晶性４－アミノサリチル酸塩を形成する試みも、固体物質が得られなかったか、非晶質物質しか得られなかったため、失敗した。遊離塩基－ニコチンアミド共結晶またはトシル酸塩－ピペラジン共結晶を形成する試みも、同様に失敗した。前者の実験で得られた固体のＸＲＰＤはニコチンアミドのみを示した。後者の試みで得られた粉末はＸＲＰＤによると結晶であったが、ＮＭＲはトシル酸塩とピペラジンの比率が１：２０のものであることを示した。
したがって、ｄ2－ルマテペロンがルマテペロンと同じ結晶性塩および共結晶を形成しないことは予想外であった。これらの予想外の違いにより、ｄ2－ルマテペロンを用いてさらなる塩および共結晶スクリーニングを実施した。
実施例１： 塩酸塩結晶
ＣＰＭＥ溶媒中の塩化水素をｄ2－ルマテペロン遊離塩基の酢酸エチル、トルエンまたはＣＰＭＥ中溶液に、遊離塩基とＨＣｌのモル比１：１で添加した。次いで、該溶液を５０℃に加熱し、この温度で１時間維持し、室温に冷却した。該ＨＣｌ形成実験を以下の表にまとめる：
実験１－１、１－２および１－３は、１００ｍｇ／ｍＬのｄ2－ルマテペロン遊離塩基濃度で１００ｍｇスケールで行った。実験１－１（酢酸エチル）および実験１－２（トルエン）では透明な溶液が得られ、実験１－３（ＣＰＭＥ）では黄色がかった懸濁液が形成されたが、固体の収率は非常に低かった。そこで、実験１－４、１－５および１－６では、ｄ2－ルマテペロン遊離塩基の濃度を２００ｍｇ／ｍＬに増加させて、１００ｍｇスケールを用いた。実験１－４（酢酸エチル）ではなおも透明な溶液として生成され、実験１－５（トルエン）および１－６（ＣＰＭＥ）ではいずれも冷却すると黄色がかったスラリーを示し、単離するとオフホワイト色の粉末を示した。両方の固体は、示唆的な結晶パターンを示した。次いで、実験１－７（トルエン）および実験１－８（ＣＰＭＥ）として、これらの２つの実験を２００ｍｇ／ｍＬの濃度で６００ｍｇスケールで繰り返した。実験１－５および１－６で見られた結晶パターンと同じではない２つの新しい結晶パターンが観察された。ＴＧＡデータの分析は、それぞれ２.４重量％および２.６重量％の溶媒残留が記録されたことを示しており、これが結晶パターンの違いの原因になっている可能性がある。
実験１－７および１－８で得られた塩のＸＲＰＤパターンを、それぞれ図１（ａ）および図１（ｂ）に示す。ピークは、以下の表に表形式で特定される：
該塩酸塩は、ＤＳＣ／ＴＧＡ、ＨＰＬＣ、1Ｈ－ＮＭＲおよびＦＴ－ＩＲによっても分析されている。多形体１のＤＳＣ／ＴＧＡ分析（実験１－７）は、Ｔ開始＝１０１.９℃、Ｔピーク＝１１０.９℃およびΔＥ＝－１８.４Ｊ／ｇの第１の吸熱事象、およびＴ開始＝２７８.７℃、Ｔピーク＝２９０.０℃およびΔＥ＝－１４８.６Ｊ／ｇの第２の吸熱事象を示している。ＴＧＡは、２.４重量％の溶媒残留を示している。
多形体２のＤＳＣ／ＴＧＡ分析（実験１－８）は、Ｔ開始＝９３.６℃、Ｔピーク＝１０８.０℃およびΔＥ＝－３０.０Ｊ／ｇの第１の吸熱事象、およびＴ開始＝２７７.５℃、Ｔピーク＝２８９.９℃およびΔＥ＝－１４６.３Ｊ／ｇの第２の吸熱事象を示している。ＴＧＡは、２.６重量％の溶媒残留を示している。
ＨＰＬＣデータの分析は、両方の多形体について９８面積％の純度を示している。1Ｈ－ＮＭＲデータの分析は、遊離塩基と比較していくつかのシフトを示しており、どちらの場合も塩形成が確認されている。ＦＴ－ＩＲ分析は、化学構造を確認している。
実施例２： 一トシル酸塩結晶
ｐ－トルエンスルホン酸をｄ2－ルマテペロン遊離塩基の２－ブタノン中溶液に１：１のモル比で添加した。該溶液を５０℃に加熱し、この温度で１時間保持し、次いで、室温に冷却した。スケールアップ実験は、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＦＴ－ＩＲ、ＬＣおよび1Ｈ－ＮＭＲで分析した。結果を下表にまとめる：
実験２－１を１００ｍｇスケール（１００ｍｇ／ｍＬ）で実施し、緑色がかったスラリーが得られ、これを緑色がかった固体として単離した。ＸＲＰＤは、一トシル酸塩形成を示した（スペクトルは示していない）。この実験のスケールアップは、１０００ｍｇスケール（６６．７ｍｇ／ｍＬ）で実施した（実験２－２）。生成物をオフホワイト色の粉末として単離した。塩形成は1Ｈ－ＮＭＲによって確認されている。さらなる実験（実験２－３）は、５０ｍｇ／ｍＬの濃度で２０００ｍｇスケールで実施した。この材料をトシル酸塩共結晶形成実験に使用する。ｄ2－ルマテペロン遊離塩基、ｐ－トルエンスルホン酸および２－ブタノンの混合物を５０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、３時間後に沈殿が生じた。生成物をオフホワイト色の粉末として単離した。実験２－３からのＸＲＰＤを図２に示す。
図２に対応するピークリストを、以下に表形式で示す：
一トシル酸塩（実験２－２）は、ＤＳＣ／ＴＧＡおよびＨＰＬＣによっても分析されており、結果は表４にまとめられている。ＤＳＣ／ＴＧＡ分析は、Ｔ開始＝１７９.２℃、Ｔピーク＝１８０.９℃およびΔＥ＝－７７.１Ｊ／ｇの吸熱事象、およびＴ開始＝２７７.１℃、Ｔピーク＝２８５.３℃およびΔＥ＝＋１５１.５Ｊ／ｇの発熱事象を示している。ＨＰＬＣデータの分析は、９１面積％の純度を示している。1Ｈ－ＮＭＲデータの分析は、遊離塩基と比較してシフトを示しており、遊離塩基およびトルエンスルホン酸のどちらも１：１のモル比で存在しており、塩形成を確認している。
実施例３： 二トシル酸塩結晶
トルエンスルホン酸をｄ2－ルマテペロン遊離塩基の２－ブタノン中溶液に１：２のモル比で添加した。該溶液を５０℃に加熱し、この温度で１時間保持し、次いで、室温に冷却した。緑色がかった／茶色がかったスラリーを得、これをオフホワイト色の固体として単離した。該実験は５０ｍｇ／ｍＬの濃度で１０００ｍｇスケールで実施した。オフホワイト色の固体をＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＦＴ－ＩＲ、ＬＣおよび1Ｈ－ＮＭＲによって特徴付け、結果を以下の表にまとめる：
該塩のＸＲＰＤパターンを図３に示す。ピークは以下の表において表形式で同定される：
ＤＳＣ／ＴＧＡ分析は、Ｔ開始＝１８１.６℃、Ｔピーク＝１８６.６℃およびΔＥ＝－８４.４Ｊ／ｇの吸熱事象；およびＴ開始＝２３５.０℃、Ｔピーク＝２６１.１℃およびΔＥ＝＋３３１.５Ｊ／ｇの発熱事象を示している。ＨＰＬＣデータの分析は、９４面積％の純度を示している。1Ｈ－ＮＭＲデータの分析は、遊離塩基と比較してシフトを示しており、遊離塩基およびトルエンスルホン酸のどちらも１：２のモル比で存在しており、塩形成を確認している。
実施例４： 遊離塩基－イソニコチンアミド共結晶
ｄ2－ルマテペロン遊離塩基およびイソニコチンアミドをメタノール中にてｄ2－ルマテペロン遊離塩基の濃度１００ｍｇ／ｍｌで混合した（実験４－１）。透明な溶液が形成され、これを一夜振盪し、次いで、該溶液を蒸発乾固させ、粘着性油状固体を得た。該実験を、２００ｍｇ／ｍＬの濃度で、同様の手順を用いて繰り返し、粘着性の茶色の固体を得た（実験４－２）。該固体は、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＦＴ－ＩＲ、ＬＣおよび1Ｈ－ＮＭＲに基づいて遊離塩基－イソニコチンアミド共結晶と確認された。２００ｍｇ／ｍＬの濃度で、しかし、メタノールおよび水の５：２（ｖ／ｖ）混合物を使用して、第３の実験を行った。結果を以下の表にまとめる：
該塩（実験４－２）のＸＲＰＤパターンを図４に示す。ピークは以下の表において表形式で同定される：
ＤＳＣ／ＴＧＡ分析（実験４－２）は、Ｔ開始＝１４３.２℃、Ｔピーク＝１５０.７℃およびΔＥ＝－５５.３Ｊ／ｇの吸熱事象を示している。ＨＰＬＣデータの分析は、６４面積％の純度を示している。1Ｈ－ＮＭＲデータの分析は、遊離塩基およびイソニコチンアミドが１：２のモル比で存在していることを示しており、共結晶形成を確認している。
実施例５： トシル酸塩－リジン共結晶
ｄ2－ルマテペロン一トシル酸塩（実験２－３）およびＬ－リジン遊離塩基をメタノール中にて混合した。該溶液は一夜でゲルに戻り、さらにメタノールを添加して、スラリー化した。該生成物は黄色がかった粉末として単離され、これをＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＦＴ－ＩＲ、ＬＣおよび1Ｈ－ＮＭＲによって特徴付けた。結果を以下の表にまとめる：
該共結晶のＸＲＰＤパターンを図５に示す。ピークは以下の表において表形式で同定される：
ＤＳＣ／ＴＧＡ分析は、Ｔ開始＝１９３.１℃、Ｔピーク＝２０３.１℃およびΔＥ＝－７２.２Ｊ／ｇの第１の吸熱事象、およびＴ開始＝１８８.８℃、Ｔピーク＝２２１.７℃およびΔＥ＝－１０９.３Ｊ／ｇの第２の吸熱事象を示している。ＨＰＬＣデータの分析は、９３面積％の純度を示している。1Ｈ－ＮＭＲデータの分析は、ｄ2－ルマテペロン遊離塩基、トルエンスルホン酸およびリジンを示しており、共結晶形成を確認している。

Claims (14)

  1. 塩酸塩、一トシル酸塩または二トシル酸塩から選択される塩の形態の、またはｄ2－ルマテペロン遊離塩基とイソニコチンアミドとの共結晶の形態の、またはｄ2－ルマテペロントシル酸塩とリジン遊離塩基（例えば、Ｌ－リジン）との共結晶の形態の、２,２－ｄ2－１－(４－フルオロフェニル)－４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(９Ｈ)－イル)ブタン－１－オン（ｄ2－ルマテペロン）。
  2. 結晶形態の、請求項１に記載の塩または共結晶。
  3. 例えば図１（ａ）または１（ｂ）に実質的に対応するＸ線回折パターンを有する、塩酸塩結晶である、請求項２に記載の塩または共結晶。
  4. 例えば図２に実質的に対応するＸ線回折パターンを有する、一トシル酸塩結晶である、請求項２に記載の塩または共結晶。
  5. 例えば図３に実質的に対応するＸ線回折パターンを有する、二トシル酸塩結晶である、請求項２に記載の塩または共結晶。
  6. 例えば図４に実質的に対応するＸ線回折パターンを有する、ｄ2－ルマテペロン遊離塩基とイソニコチンアミドとの共結晶である、請求項２に記載の塩または共結晶。
  7. 例えば図５に実質的に対応するＸ線回折パターンを有する、ｄ2－ルマテペロン一トシル酸塩とリジン遊離塩基（例えば、Ｌ－リジン）との共結晶である、請求項２に記載の塩または共結晶。
  8. 本明細書に記載の塩１～１.２１、塩２～２.２１、または塩３～３.２１のいずれかから選択される、請求項１に記載の塩。
  9. 本明細書に記載の共結晶１～１.２１、または共結晶塩２～２.２１のいずれかから選択される、請求項１に記載の共結晶。
  10. 請求項１に記載の塩を製造する方法であって、
    （ａ）例えば有機溶媒と一緒に、遊離塩基ｄ2－ルマテペロンを塩酸およびトルエンスルホン酸から選択される酸と反応させること、および
    （ｂ）こうして形成された塩を回収すること
    を含む、方法。
  11. 請求項１に記載の共結晶を製造する方法であって、
    （ａ）例えば有機溶媒と一緒に、遊離塩基ｄ2－ルマテペロンをイソニコチンアミドと、またはｄ2－ルマテペロン一トシル酸塩をリジン遊離塩基（例えば、Ｌ－リジン）と合わせること、および
    （ｂ）こうして形成された塩を回収すること
    を含む、方法。
  12. 遊離形態または塩形態の２,２－ｄ2－１－(４－フルオロフェニル)－４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(９Ｈ)－イル)ブタン－１－オン（ｄ2－ルマテペロン）を精製する方法であって、ｄ2－ルマテペロンを塩酸およびトルエンスルホン酸から選択される酸と反応させること、または遊離塩基ｄ2－ルマテペロンをイソニコチンアミドと合わせることもしくはｄ2－ルマテペロン一トシル酸塩をリジン遊離塩基（例えば、Ｌ－リジン）と合わせること、およびこうして形成された塩または共結晶を回収することを含み、該塩または共結晶をｄ2－ルマテペロン遊離塩基または別の塩形態に変換し戻すことを含んでいてもよい、方法。
  13. ５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与するかまたは媒介する疾患または異常状態に罹患しているヒトの予防または治療のための方法であって、該ヒトに、請求項１～９のいずれかに記載の塩の有効量を投与することを含む、方法。
  14. 薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはこれを伴って、請求項１～９のいずれかに記載の塩を含む医薬組成物。
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