KR20230093297A - 2-[3-(｛1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1h-1,3-벤조디아졸-5-일｝술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올의 안정한 염 및 결정형 - Google Patents

2-[3-(｛1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1h-1,3-벤조디아졸-5-일｝술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올의 안정한 염 및 결정형 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 선택적인 CB2 수용체 작용제인, 화합물 A로 약칭하는, 2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올의 신규 염 및 결정형에 관한 것이다. 본 발명은 화합물 A의 염, 이의 결정형, 상기 염의 제조방법 및 이의 약학 조성물 및 이의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물 A의 염은 높은 수성 용해도, 우수한 결정화도, 높은 융점, 우수한 화학적 및 물리적 안정성 또는 비-조해성과 같은 우수한 약학적 제제 특성을 나타낸다.

Description

2-[3-(｛1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일｝술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올의 안정한 염 및 결정형
본 발명은 선택적인 CB2 수용체 작용제(CB2 receptor agonist)인 2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올의 신규 염 및 결정형에 관한 것이며, 여기에서 상기 화합물은 본 명세서 전체에서 화합물 A로 지칭될 수도 있다.
마리화나 유래의 칸나비노이드 (CB) 델타9-테트라히드로-칸나비놀(delta9-THC)과 같은 고전적인 칸나비노이드는 신체의 특정 칸나비노이드 수용체와의 상호작용을 통해 약리학적 효과를 제공한다. 칸나비노이드 수용체는 엔도칸나비노이드 시스템의 구성원이며, 식욕, 통증-감각, 기분 및 기억을 포함한 다양한 생리학적 과정에 관여할 뿐만 아니라({비특허문헌 1} Goutopoulos A. et al., Pharmacol. Ther. 2002, 95: 103-117; {비특허문헌 2} Wright, K. L. et al., Br. J. Pharmacol. 2008, 153: 263-270; 및 {비특허문헌 3} Aizpurua-Olaizola, O. et al., Drug Discovery Today 2017, 22: 105-110), 염증 및 면역 반응의 조절에 중요한 역할을 한다({비특허문헌 4} Tanaka M. et al., Front. Neurol. 2020, 11: 87). 이들 수용체들은 G 단백질-결합 수용체(GPCRs)의 로돕신 계열에 속한다. 현재 칸나비노이드 수용체 1(CB1) 및 칸나비노이드 수용체 2(CB2)로 지칭되는 두개의 알려진 서브타입이 있다({비특허문헌 5} Matsuda, L. A. et al., Nature 1990, 346: 561-564; Gerard, C. M. et al., Biochem. J. 1991, 279: 129-134). CB1은 중추신경계(CNS)의 뉴런에서 가장 풍부하게 발현되지만, 다양한 말초 조직 및 세포에서도 낮은 농도로 또한 존재한다({비특허문헌 5}). 대조적으로, CB2는, 배타적이지는 않지만, 비신경 조직, 예를 들어, 조혈 세포, 내피 세포, 조골 세포, 파골 세포, 내분비 췌장 및 암 세포주에서 우세하게 발현된다({비특허문헌 6} Munro, S. et al., Nature 1993, 365: 61-65 및 {비특허문헌 7} Pacher, P. et al., Pharmacol. Rev. 2006, 58: 389-462). CB2는 또한 뉴런이 아닌 미세아교세포(microglia)에서 주로 발견되는 뇌에 널리 분포되어 있다({비특허문헌 8} Cabral, G. A. et al., Br. J. Pharmacol. 2008, 153: 240-51). 이와 같이, CB1은 신체에 대한 칸나비노이드의 향정신성 효과(psychotropic effects)를 매개하는 것을 주로 담당하는 것으로 여겨지는 반면, CB2는 칸나비노이드 향정신활성(psychoactivity)과는 관련이 없으며 칸나비노이드-유도 면역 조절로 대표되는 대부분의 비-신경 효과를 주로 담당하는 것으로 여겨진다({비특허문헌 9} Howlett, A. C. et al., Pharmacol. Rev. 2002, 54: 161-202; 및 {비특허문헌 10} Chung, Y. C. et al., Exp. Mol. Med. 2016, 48: e205). CB2에 대한 높은 선택성은 칸나비노이드 구조로 나타나는 중추 부작용(central adverse events)을 피하면서 CB 수용체 작용제의 유익한 효과를 활용하는 방법을 제공할 수 있다고 여겨지기 때문에, 선택적인 CB2 수용체 작용제의 개발에 상당한 관심이 존재한다({비특허문헌 11} Expert Opin. Investig. Drugs 2007, 16: 951-965).
일반적으로, CB2 수용체 작용제는 다양한 치료 영역에서 다양한 적응증의 치료에 도움이 될 수 있으며, 만성 및 급성 통증(예를 들어, 염증성 통증, 통각수용성 통증, 신경병성 통증, 섬유근육통, 만성 요통, 내장 통증, 복합 부위 통증 증후군, 신경통); 통증 성분을 동반한 면역학적 및 염증성 장애(예를 들어, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 죽상동맥경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 천식, 알러지, 건선, 피부염, 계절성 알러지성 비염, 전신성 홍반성 루푸스); 과민성 대장 증후군(IBS), 위식도 역류 질환(GERD), 변비, 설사, 기능성 위장관 장애를 포함한 위장관 장애, 종양(예를 들어, 피부 T 세포 림프종, 췌장암); 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증과 같은 신경퇴행성 장애; 이종 병인의 섬유증 장애(전신 섬유증, 전신 경화증 혈관염 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증); 폐 장애(예를 들어, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 가역성 기도 폐쇄, 성인 호흡기 질환 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환 혹은 COPD), 및 당뇨병을 포함한 많은 대사 및 다중-병인성 장애, 녹내장, 연령 관련 황반변성, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 망막 정맥 폐색, 미숙아 망막병증, 안 허혈 증후군(ocular ischemic syndrome), 지도형 위축, 골다공증, 골량 조절, 사구체신염, 신장 허혈, 신염, 간염, 급성 간부전, 만성 동종이식 신병증, 당뇨병성 신병증, 간경화 또는 종양, 심근경색, 뇌허혈, 허혈-재관류 손상, 심부전, 뇌졸중, 심근허혈, 심근병증, 일과성 허혈 발작, 특발성 섬유화 폐포염, 기관지염, 열손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염, 발열, 정신질환, 정신병, 말라리아, 뇌염 및 급성 동종이식 거부를 포함한다({비특허문헌 12} Hohmann, A. G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 308: 446-453; {비특허문헌 13} Ibrahim, M. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2003, 100: 10529-10533; {비특허문헌 14} Mathison, R. et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142: 1247-1254; {비특허문헌 15} Pacher, P. et al., Prog. Lipid Res. 2011, 50: 193-211; {비특허문헌 16} Van Der Stelt, M. et al., J. Med. Chem. 2011, 54: 7350-7362; {비특허문헌 17} Guindon, J. et al., Br. J. Pharmacol. 2008, 153: 319-334; {비특허문헌 18} Kusakabe, K. et al., Bioorg. Med. Chem. 2013, 21: 3154-3163; {비특허문헌 19} Mukhopadhyay, P. et al., Free Radic. Biol. Med. 2010, 48: 457-467; {비특허문헌 20} Gruden, G. et al., Br. J. Pharmacol. 2015, 173: 1116-1127; {비특허문헌 21} Julien, B. et al., Gastroenterology 2005, 128; 742-755; {비특허문헌 22} Batkai, S. et al., FASEB J. 2007, 21: 1788-1800; {비특허문헌 23} Rajesh, M. et al., J. Leukoc. Biol. 2007, 82: 1382-1389; {비특허문헌 24} Horvath, B. et al., Br. J. Pharmacol. 2012, 165: 2462-2478; 및 {비특허문헌 25} Montecucco, F. et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 2009, 46: 612-620). 상기에 기술된 질병의 분류는 부록 표 A에 나와 있다.
따라서, 선택적인 CB2 수용체 작용제 활성을 갖는 소분자 화합물은 CB2 자극과 관련된 질병 상태를 치료하거나 예방하는 수단으로서 특히 바람직하다. 그러한 소분자 중 하나는 2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올이며, 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00001
2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올(화합물 A), 이의 제조방법, 및 CB2 수용체 활성에 의해 매개되는 상태 또는 질병의 치료를 위한 약제로서의 이의 용도는 {특허문헌 1} 미국 특허 제8,653,063호에 기술되어 있다. 화합물 A는 유리 염기 형태로 예시되어 있으며, 합성 방법은 실시예 23과 같은 실험 부분에 또한 기술되어 있다. 또한, 인간 CB1 및 CB2에 대한 시험관내 작용제 활성, 생체내 및 시험관내 약동력학 파라미터, 및 화합물 A의 생체내 효능은 {비특허문헌 26} Iwata, Y. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 236에 화합물 40으로서 기술되어 있다. 본 발명은, 약학적 투여 형태, 특히 경구용 고체 투여 형태로 사용하기 위한 개선된 특성을 입증한, 화합물 A의 신규 염 및 상기 염의 결정형 고체 형태에 관한 것이다.
화학 구조를 기반으로, 화합물이 어떤 조건하에서 결정화되는지 여부, 화합물의 결정형 고체 형태가 얼마나 많이 존재할 수 있는지, 또는 이들 형태 중 어떤 것의 고체-상태 구조를 어느 정도 확실하게 예측하는 것은 지금까지 가능하지 않았다. 결정화 비율 및 메커니즘에 영향을 미치는 많은 요인으로 인하여, 우수한 품질 및 안정한 결정을 얻는데 있어서 일관된 결과를 가능하게 하는 강력하고 재현가능한 방법을 확인하는 것은 길고 엄격한 최적화 과정을 필요로 한다. 어떤 결정형 약물의 핵심적인 특성은 그러한 물질의 다형성 거동이다. 일반적으로, 약학적 화합물의 상이한 고체 형태에 의해 나타나는 상이한 물리적 특성은 저장, 압축성, 밀도(제제화 및 제품 제조에서 중요) 및 용출 속도(생체이용률을 결정하는데 있어서 중요)와 같은 중요한 약학적 파라미터에 영향을 미칠 수 있다. 안정성 차이는 화학적 반응성의 변화(예를 들어, 특정 다형체를 포함하는 제제가 상이한 다형체를 포함하는 제제보다 더 빠르게 변색될 수 있도록 하는, 상이한 가수분해 또는 산화), 기계적 변화(예를 들어, 동역학적으로 선호되는 결정 형태는 열역학적으로 더 안정한 결정 형태로 전환되기 때문에 정제가 저장시 부서질 수 있다), 또는 둘 다(예를 들어, 어떤 다형체의 정제는 높은 습도에서 더 분해되기 쉬울 수 있다)로부터 발생할 수 있다. 다형체 간의 용해도 차이는 극단적인 상황에서 효능이 부족한 결정 형태로의 전환을 야기할 수 있다. 또한, 결정형의 물리적 특성은 또한 약학적 공정에서 중요할 수 있다. 예를 들어, 특정 결정형은, 다른 결정 형태에 비해, 용매화물을 더 쉽게 형성할 수 있거나 혹은 여과 및 불순물 없이 세척하기가 더 어려울 수 있다(즉, 입자 형상 및 크기 분포는 하나의 결정형과 다른 형태들 간에 상이할 수 있다). 이러한 다양한 특성은 사실을 발견하기 전에 예측하거나 예상하는 것이 거의 불가능하다.
일반적으로, 의약품의 이상적인 물리적 형태는 선험적으로 정의될 수 없으며, 이는 상이한 물리적 형태가 상이한 이점을 제공하기 때문이다. 따라서, 다양한 제제에 사용될 수 있는 다양한 독특한 약물 형태, 예를 들어 염, 다형체, 비-결정 형태를 찾는 것이 중요하다. 특정 제제, 투여 경로 또는 치료 적용을 위한 약물 형태의 선택은, 특정 적용에 근거한 상이한 정도의 우선순위 또는 허용 파라미터와 함께, 다양한 특성의 고려를 필요로 한다. 구체적으로, 정제 및 캡슐제을 포함한 고형 경구 투여 형태에 사용되는 약물 형태는 충분히 안정해야 하고, 고체 제조 공정 동안 이의 결정 다형체 형태를 유지해야 하며, 정상적인 보관 수명 동안 분해되지 않아야 한다. 또한, 저융점 형태는 상이한 제조 단계에서 약물의 용융으로 인하여 삼출물, 얼룩과 같은 제제 문제가 발생할 수 있어 바람직하지 않은 것으로 여겨진다. 일반적인 고형 제제 개발과 관련하여, 융점은 80℃ 이하이어서는 않되며, 바람직하게는 120℃를 초과해야 한다({비특허문헌 27} Stefan Balbach, Pharmaceutical evaluation of early development candidates "the 100 mg-approach", International Journal of Pharmaceutics 275 (2004) 1-12).
동일한 화합물의 상이한 결정형 고체 형태는 융점, 용해도, 용출 속도, 흡습성, 분말 흐름성, 기계적 특성, 화학적 안정성 및 물리적 안정성과 같은 상이한 고체-상태 특성을 갖는 경우가 많다. 이들 고체-상태 특성은 여과, 건조, 제형 제조 단위 작업에서 이점을 제공할 수 있으며, 궁극적으로 DMPK 및 효능 파라미터 측면에서 생체 내 성능을 향상시킬 수 있다. 따라서, 일단 동일한 화합물의 상이한 결정형 고체 형태가 확인된 경우, 임의의 주어진 세트의 가공 및 제조 조건하에서 최적의 결정형 고체 형태뿐만 아니라 각 결정형 고체 형태의 상이한 고체-상태 특성이 결정될 수 있다. 그러나, 화합물의 제한된 결정형 고체 형태만이 활성 약학 성분(APIs)으로서 사용하기에 적합하다. 따라서, 원하는 특성을 갖는 형태를 동정하는 것은 필수적이지만, 약물 개발에서 시간이 많이 소요되고 어려운 요소이기도 하다.
분자의 다형체는 선험적으로 완전히 예측될 수 없는 많은 방법으로 얻어질 수 있으며, 따라서 혁신 및 결과적으로 발명의 독창성의 중요한 요소를 구성할 수 있다. 그러한 방법은 용융 재결정화, 용융 냉각, 용매 재결정화, 탈용매화, 급속 증발, 급속 냉각, 서냉(slow cooling), 증기 확산 및 승화를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 다형체는 시차 주사 열량계(DSC), 열중량분석(TGA), X-선 분말 회절(XRPD), 단결정 X-선 회절, 고체 상태 핵 자기 공명(NMR), 적외선(IR) 분광법, 라만 분광법 및 핫-스테이지 광학 현미경법(hot-stage optical microscopy)과 같은, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 공지의 기술을 사용하여 검출, 동정, 분류 및 특성분석될 수 있다.
{특허문헌 1} 미국 특허 제8,653,063호
{비특허문헌 1} Goutopoulos A. et al., Pharmacol. Ther. 2002, 95: 103-117 {비특허문헌 2} Wright, K. L. et al., Br. J. Pharmacol. 2008, 153: 263-270 {비특허문헌 3} Aizpurua-Olaizola, O. et al., Drug Discovery Today 2017, 22: 105-110 {비특허문헌 4} Tanaka M. et al., Front. Neurol. 2020, 11: 87 {비특허문헌 5} Matsuda, L. A. et al., Nature 1990, 346: 561-564; Gerard, C. M. et al., Biochem. J. 1991, 279: 129-134 {비특허문헌 6} Munro, S. et al., Nature 1993, 365: 61-65 {비특허문헌 7} Pacher, P. et al., Pharmacol. Rev. 2006, 58: 389-462 {비특허문헌 8} Cabral, G. A. et al., Br. J. Pharmacol. 2008, 153: 240-51 {비특허문헌 9} Howlett, A. C. et al., Pharmacol. Rev. 2002, 54: 161-202 {비특허문헌 10} Chung, Y. C. et al., Exp. Mol. Med. 2016, 48: e205 {비특허문헌 11} Expert Opin. Investig. Drugs 2007, 16: 951-965 {비특허문헌 12} Hohmann, A. G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 308: 446-453 {비특허문헌 13} Ibrahim, M. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2003, 100: 10529-10533 {비특허문헌 14} Mathison, R. et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142: 1247-1254 {비특허문헌 15} Pacher, P. et al., Prog. Lipid Res. 2011, 50: 193-211 {비특허문헌 16} Van Der Stelt, M. et al., J. Med. Chem. 2011, 54: 7350-7362 {비특허문헌 17} Guindon, J. et al., Br. J. Pharmacol. 2008, 153: 319-334 {비특허문헌 18} Kusakabe, K. et al., Bioorg. Med. Chem. 2013, 21: 3154-3163 {비특허문헌 19} Mukhopadhyay, P. et al., Free Radic. Biol. Med. 2010, 48: 457-467 {비특허문헌 20} Gruden, G. et al., Br. J. Pharmacol. 2015, 173: 1116-1127 {비특허문헌 21} Julien, B. et al., Gastroenterology 2005, 128; 742-755 {비특허문헌 22} Batkai, S. et al., FASEB J. 2007, 21: 1788-1800 {비특허문헌 23} Rajesh, M. et al., J. Leukoc. Biol. 2007, 82: 1382-1389 {비특허문헌 24} Horvath, B. et al., Br. J. Pharmacol. 2012, 165: 2462-2478 {비특허문헌 25} Montecucco, F. et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 2009, 46: 612-620 {비특허문헌 26} Iwata, Y. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25: 236-240 {비특허문헌 27} Stefan Balbach, Pharmaceutical evaluation of early development candidates "the 100 mg-approach", International Journal of Pharmaceutics 275 (2004) 1-12
발명의 요약
기술적 과제
화합물 A는 특허문헌 1 및 비특허문헌 26에 강력한 선택적인 CB2 수용체 작용제로 개시되어 있으며, 통증(즉, 만성 부위 통증 증후군, 삼차 신경통(trigeminal neuralgias) 및 기타 신경통) 및 염증, 및 또한 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD) 및 대장염과 같은 위장관(GI) 장애의 치료 또는 완화에 유용하다.
특허문헌 1 및 비특허문헌 26에 기술되어 있는 이전에 알려진 제조방법은 화합물 A의 유리 염기를 그리스(grease) 또는 고체로서 생성하였으며, 이는 결정형이 아니고, 약물 개발 및 제제화에 적합하지 않다.
따라서, 본 발명은 안정하고 효과적인 약학 조성물, 특히 고체 투여 형태를 가능하게 할 수 있는 화합물 A의 약학적으로 허용가능한 형태 및/또는 화합물 A의 염을 동정하고 제조하는 것을 목적으로 한다. 만족되어야 하는 중요한 기준은 무엇보다도 선택된 염이 결정형이어야 하고, 비-조해성(non-deliquescent)이어야 하며, 고체-상태 안정성 및 특성을 가져야 하고, 적절한 융점을 갖고, 허용가능한 용해도 특성을 가져야 한다는 것이다.
과제의 해결 수단
따라서, 본 발명은:
[1] 2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올과 산의 염으로서, 상기 산이 염산(HCl), 말레산, 및 메탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염.
[2] [1]에 있어서, 상기 산이 염산(HCl)인 것을 특징으로 하는 염.
[3] 2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올의 염산염의 결정형.
[4] [2]에 따른 2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올의 염산염으로서, 상기 염이 결정형 형태 패턴 2이고, 상기 패턴 2가
(i) 5.9, 6.6, 8.9, 11.8, 13.2, 14.5, 15.6, 16.0, 17.4, 18.3, 19.5, 20.2, 22.0, 26.6, 및 27.0° 2-세타 ± 0.2° 2-세타에서, 2-세타의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절(XRPD) 패턴;
(ii) 도 1-1(도 A)로 나타낸 패턴과 실질적으로 일치하는 XRPD 패턴
중 적어도 하나를 특징으로 하는 염산염.
[5] [2] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 시차 주사 열량계(DSC)에서 온셋 191℃에서 또는 열중량/시차열분석(TG/DTA)에서 온셋 192℃에서 용융 흡열을 갖는 것을 특징으로 하는 염산염.
[6] [3]에 따른 2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올의 염산염으로서, 상기 염의 패턴 2가 상기 염의 중량에 대하여 적어도 90 중량%인 것을 특징으로 하는 염산염.
[7] [2]에 따른 2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올의 염산염으로서, 상기 염이 결정형 형태 패턴 1이고, 상기 패턴 1이
(i) 6.6, 13.2, 15.6, 16.0, 17.2, 17.4, 17.9, 18.9, 20.1, 22.1, 23.4, 26.6, 및 27.0° 2-세타 ± 0.2° 2-세타에서, 2-세타의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절(XRPD) 패턴;
(ii) 실질적으로 도 1-4(도 D)로 나타낸 패턴에 따른 XRPD 패턴
중 적어도 하나를 특징으로 하는 염산염.
[8] [7]에 있어서, 시차 주사 열량계(DSC)에서 온셋 192℃에서 또는 열중량/시차열분석(TG/DTA)에서 온셋 200℃에서 용융 흡열을 갖는 것을 특징으로 하는 염산염.
[9] 청구항 제5항에 따른 2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올의 염산염으로서, 상기 염의 패턴 1이 상기 염의 중량에 대하여 적어도 90 중량%인 것을 특징으로 하는 염산염.
[10] [1]에 따른 염을 포함하는 약학 조성물.
[11] 통증, 염증성 통증, 통각수용성 통증, 신경병성 통증, 섬유근육통, 만성 통증, 내장통, 편두통, 군집성 두통, 암 관련 통증, 복합 부위 통증 증후군, 신경통(예를 들어, 삼차 신경통), 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 간질, 당뇨병 신경병증, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 다발신경병증, 정신 질환, 정신병, 자폐 스펙트럼 장애, 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염, 크론병, 위식도 역류 질환(GERD), 변비, 설사, 기능성 위장관 장애, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 죽상동맥경화증, 건선성 관절염 질환, 척추염, 천식, 알러지, 건선, 피부염, 계절성 알러지성 비염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 급성 동종이식 거부반응, 치은염, 뇌염, 피부 T 세포 림프종, 췌장암, 전신성 섬유증, 전신성 경화증(SSc), 혈관염 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 켈로이드, 비후성 반흔, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 가역성 기도 폐쇄, 성인 호흡기 질환 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 섬유화 폐포염, 기관지염, 녹내장, 연령-관련 황반변성(AMD) 및 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 망막 정맥 폐색, 미숙아 망막병증, 안 허혈 증후군, 사구체신염, 신장 허혈, 신장염, 당뇨병성 신병증, 만성 동종이식 신병증, 간염, 급성 간부전, 간경화증, 비알코올성 지방간염(NASH), 심근경색, 뇌허혈, 허혈-재관류 손상, 심부전, 뇌졸중, 심근허혈, 심근병증, 일과성 허혈 발작, 당뇨병, 골다공증, 골량 조절, 비알코올성 지방간(NAFL), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 불안, 자폐 스펙트럼 장애, 우울증, 불면증/수면 장애, 강박 장애(OCD), 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 투렛 증후군, 말라리아, 및 발열로부터 선택된 질병 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 방법으로서, [1]에 따른 염의 유효량을 상기 질병 또는 상태를 앓고 있는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
[12] [11]에 있어서, 상기 질병이 통증인 것을 특징으로 하는 방법.
[13] [11]에 있어서, 상기 질병이 염증인 것을 특징으로 하는 방법.
[14] [11]에 있어서, 상기 질병이 과민성 대장 증후군(IBS)인 것을 특징으로 하는 방법.
[15] [11]에 있어서, 상기 질병이 염증성 장 질환(IBD)인 것을 특징으로 하는 방법.
[16] [11]에 있어서, 상기 질병이 대장염인 것을 특징으로 하는 방법.
[17] 2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올을 적절한 용매에 용해시키는 것을 포함하는, 2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올의 HCl 염을 제조하는 방법.
[18] [17]에 있어서, 상기 적절한 용매가 아세톤, 아세토니트릴, 1-부탄올, 시클로헥산, 디클로로메탄, 디이소프로필 에테르, 디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭사이드, 디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 헵탄, 이소프로필 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메탄올, 2-프로판올, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 물, 및 이들 용매의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법
을 제공한다.
모든 상기 사항을 고려하여, 화합물 A 및/또는 화합물 A의 염에 대한 포괄적이고 주의깊은 연구는 화합물 A의 특정 염이 전술한 요구 사항을 충족하고 또한 대응하는 유리 염기 또는 다른 염에 비하여 고체 투여 형태를 제조하는 능력과 관련하여 이점을 갖는다는 새롭고 예상치 못한 발견으로 이어졌다. 특히, 화합물 A의 염산염(HCl 염)의 신규하고 또한 "본질적으로 순수한" (여기에서 95 중량% 순도 이상을 의미한다) 결정형의 다형체 형태는 API로서 가장 우수한 특성을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 최종 생성물은 98 중량% 순도 및 최적으로는 99 중량% 순도 이상이다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 A:
Figure pct00002
및 산을 포함하는 염에 관한 것이며, 상기 산은 아세트산, L-아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 구연산, 에탄-1,2-디술폰산(에디실산(edisilic acid), EDSA), 푸마르산, 2,5-디히드록시벤조산(겐티스산(gentisic acid)), D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 히푸르산(hippuric acid), 염산(HCl), L-락트산, 말레산, L-말산(L-malic acid), 메탄술폰산(MSA), 인산, p-톨루엔술폰산(p-TSA), 숙신산, 황산(H2SO4) 및 L-타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 상기 산은 아세트산, 에탄-1,2-디술폰산(에디실산, EDSA), 푸마르산, 글루타르산, 글리콜산, 염산(HCl), L-락트산, 말레산, 메탄술폰산(MSA), 숙신산, 및 황산(H2SO4)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 구현예에서, 상기 산은 글리콜산, 염산(HCl), L-락트산, 말레산, 및 메탄술폰산(MSA)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 염은 염산(HCl) 염, 말레산 염, 또는 메탄술폰산(MSA) 염이다. 화합물 A의 염산(HCl) 염은 화합물 A의 하나 이상의 질소 원자를 양성자화(protonating)함으로써 형성될 수 있다고 생각된다. 일 구현예에서, 화합물 A의 디메틸아미노 기(-NMe2)의 질소 원자를 양성자화(-NHMe2 +)하여 염을 형성한다.
바람직한 일 구현에에서, 화합물 A의 염산(HCl) 염은 하기 식으로 표시된다:
Figure pct00003
화합물 A의 HCl(염산) 염
다른 구현예에서, 본 발명은 화합물 A의 본질적으로 순수한 결정성 염산염 다형체 형태 패턴 2를 제공하며, 5.9, 6.6, 8.9, 11.8, 13.2, 14.5, 15.6, 16.0, 17.4, 18.3, 19.5, 20.2, 22.0, 26.6, 및 27.0° 2-세타의 대략 특징적인 피크 위치를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 본 발명에 있어서, 대략 특징적인 피크는 약 ± 0.2° 2-세타 이하의 편차를 가지게 된다는 것으로 의도된다. 패턴 2의 XRPD 패턴은 도 1-1(도 A)로 나타낸 패턴과 유사하다. 화합물 A의 염산염 다형체 형태 패턴 2는 또한 약 191℃에서 흡열 열 이벤트(endothermic thermal event)를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC)를 추가의 특징으로 한다. 패턴 2의 DSC 패턴은 도 1-2(도 B)로 나타낸 패턴과 유사하다. 화합물 A의 염산염 특히 다형체 형태 패턴 2는 약 192℃에서 흡열 열 이벤트를 나타내는 열중량/시차열분석(TG/DTA)을 추가의 특징으로 한다. 패턴 2의 TG/DTA 패턴은 도 1-3(도 C)으로 나타낸 패턴과 유사하다. 화합물 A의 염산염의 결정형 다형체, 다형체 형태 패턴 2는 약학적 제제를 제조하는데 있어서 사용하기에 적합한 화합물 A의 재현가능한 형태를 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 화합물 A의 본질적으로 순수한 결정성 염산염 다형체 형태 패턴 1을 제공하며, 6.6, 13.2, 15.6, 16.0, 17.2, 17.4, 17.9, 18.9, 20.1, 22.1, 23.4, 26.6, 및 27.0° 2-세타 ± 0.2° 2-세타의 대략 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 패턴 1의 XRPD 패턴은 도 1-4(도 D)로 나타낸 패턴이다. 화합물 A의 염산염 다형체 형태 패턴 1은 약 200℃에서 흡열 열 이벤트를 나타내는 TG/DTA를 추가의 특징으로 한다. 화합물 A의 염산염 다형체 형태 패턴 1은 약 192℃에서 흡열 열 이벤트를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC)를 추가의 특징으로 한다. 패턴 1의 DSC 패턴은 도 1-5(도 E)로 나타낸 패턴과 유사하다. 패턴 1의 TG/DTA 패턴은 도 1-6(도 F)으로 나타낸 패턴과 유사하다. 화합물 A의 염산염의 결정형 다형체, 특히 다형체 형태 패턴 1은 또한 약학적 제제를 제조하는데 있어서 사용하기에 적합한 화합물 A의 재현가능한 형태를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화합물 A의 본질적으로 순수한 결정성 염산염 다형체 형태 패턴 3 및 다형체 형태 패턴 4를 제공한다. 이들 결정형은 화합물 A의 염산염 다형체 형태 패턴 2 및 다형체 형태 패턴 1로 추가로 가공될 수 있는 합성 중간체로만 간주되는 것은 아니며, 이들 또한 동일한 치료 특성을 갖는다는 것이 이해될 것이다. 그러나, 화합물 A의 염산염 다형체 형태 패턴 3 및 다형체 형태 패턴 4는 약학적 제제를 제조하는데 있어서 사용하기에 다형체 형태 패턴 2 및 다형체 형태 패턴 1 만큼 적합하지는 않으며, 이는 주로 다형체 형태 패턴 3 및 다형체 형태 패턴 4가 다형체 형태 패턴 2 및 다형체 형태 패턴 1에 비해 덜 안정하기 때문이다. 화합물 A의 염산염 다형체 형태 패턴 3 및 다형체 형태 패턴 4는 표 1-1에 상세히 기재된 바와 같은 PXRD를 특징으로 한다:
[표 1-1]
Figure pct00004
추가의 구현예에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 결정형 다형체 형태, 다형체 형태 패턴 2 또는 다형체 형태 패턴 1을 갖는 화합물 A의 염산염의 치료학적 유효량을 포함하는, 포유동물에서 CB2 수용체 활성에 의해 매개되는 상태 또는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 추가의 구현예에서, 본 발명은 선택적인 CB2 수용체 작용제를 사용하여 장애 또는 상태를 치료하는 방법, 특히 치유적, 예방적 또는 경감적 치료를 위한 방법으로서, 화합물 A의 염산염 다형체 형태 패턴 2 및 다형체 형태 패턴 1의 치료학적 유효량을 상기 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
대안적인 구현예에서, 본 발명은 결정형 다형체 형태, 특히 다형체 형태 패턴 2 또는 다형체 형태 패턴 1을 갖는 화합물 A의 염산염을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 화합물 A를 용매 또는 용매 혼합물에 현탁시키고, HCl(염산 또는 염화수소 기체)을 화합물 A와 접촉시켜 혼합물을 제공하고, 상기 혼합물을 가열하고, 상기 혼합물을 냉각하고, 염산염을 단리하는 것을 전형적으로 포함한다.
도 1-1(도 A)은 화합물 A의 염산염(HCl 염) 다형체 형태 패턴 2의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공한다.
도 1-2(도 B)는 화합물 A의 염산염(HCl 염) 다형체 형태 패턴 2의 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 제공한다.
도 1-3(도 C)은 화합물 A의 염산염(HCl 염) 다형체 형태 패턴 2의 열중량/시차열분석(TG/DTA) 패턴을 제공한다.
도 1-4(도 D)는 화합물 A의 염산염(HCl 염) 다형체 형태 패턴 1의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공한다.
도 1-5(도 E)는 화합물 A의 염산염(HCl 염) 다형체 형태 패턴 1의 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 제공한다.
도 1-6(도 F)는 화합물 A의 염산염(HCl 염) 다형체 형태 패턴 1의 열중량/시차열분석(TG/DTA) 패턴을 제공한다.
도 1-7(도 G)은 화합물 A의 염산염(HCl 염) 다형체 형태 패턴 3의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공한다.
도 1-8(도 H)은 화합물 A의 염산염(HCl 염) 다형체 형태 패턴 4의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공한다.
도 2-1은 AAT-730(롯트 번호 33-13)의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 2-2는 30-300℃에서 분당 10℃로 분석한 AAT-730에 대한 TG/DTA 써모그램을 제공한다.
도 2-3은 30-150℃에서 분당 10℃로 분석한 AAT-730에 대한 DSC 써모그램을 제공한다.
도 2-4는 AAT-730의 1H NMR 스펙트럼(CD3OD에서 분석)을 제공한다.
도 2-5는 AAT-730의 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6에서 분석)을 제공한다.
도 2-6은 AAT-730의 현미경 사진(photomicrograph)을 제공한다.
도 2-7은 상승된 상대 습도 및 온도 스트레스 후 AAT-730 유리 염기 샘플의 XRPD 분석을 제공한다.
도 2-8은 25℃/60% RH에서 1주일 후 AAT-730 유리 염기의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 2-9는 40℃/75% RH에서 1주일 후 AAT-730 유리 염기의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 2-10은 70℃/75% RH에서 1주일 후 AAT-730 유리 염기의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 3-1은 AAT-730 패턴 A 물질의 XRPD 추적(XRPD trace)을 제공한다.
도 3-2는 30 내지 300℃에서 분당 10℃로 분석한 AAT-730 패턴 A의 TG/DTA 써모그램을 제공한다.
도 3-3은 AAT-730 패턴 B 물질의 XRPD 추적을 제공한다.
도 3-4는 30 내지 300℃에서 분당 10℃로 분석한 AAT-730 패턴 B 고체의 TG/DTA 써모그램을 제공한다.
도 3-5는 패턴 B 물질의 열 스트레스를 설명하는 XRPD 오버레이(XRPD overlay)를 제공한다.
도 3-6은 AAT-730 패턴 C 물질의 XRPD 추적을 제공한다.
도 3-7은 30 내지 300℃에서 분당 10℃로 분석한 AAT-730 패턴 C 고체의 TG/DTA 써모그램을 제공한다.
도 3-8은 CD3OD에서 분석한 AAT-730 패턴 C 물질의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 3-9는 패턴 D + A 혼합물(상단) 및 패턴 A(하단)의 XRPD 추적을 제공한다.
도 4-1은 AAT-730 로트 번호 33-13의 XRPD 디프랙토그램(상단) 및 유성 밀링(planetary milling) 후의 전형적인 디프랙토그램(하단)을 제공한다.
도 4-2는 가능한 AAT-730 아세테이트의 XRPD 디프랙토그램을 제공한다.
도 4-3은 가능한 AAT-730 아세테이트의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 4-4는 AAT-730 EDSA 염의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 4-5는 예상되는(suspected) AAT-730 EDSA 염의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 4-6은 가능한 AAT-730 EDSA 염의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 4-7은 가능한 AAT-730 EDSA 염의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 4-8은 예상되는 AAT-730 푸마레이트의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 4-9는 예상되는 AAT-730 푸마레이트의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 4-10은 예상되는 AAT-730 글루타레이트의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 4-11은 AAT-730 글루타레이트의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 4-12는 30 내지 300℃에서 분당 10℃로 분석한 예상되는 AAT-730 글루타레이트의 TG/DTA 써모그램을 제공한다.
도 4-13은 예상되는 AAT-730 글리콜레이트의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 4-14는 예상되는 AAT-730 글리콜레이트의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 4-15는 30 내지 300℃에서 분당 10℃로 분석한 예상되는 AAT-730 글리콜레이트의 TG/DTA 써모그램을 제공한다.
도 4-16은 예상되는 AAT-730 염산염의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 4-17은 예상되는 AAT-730 염산염의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 4-18은 30 내지 300℃에서 분당 10℃로 분석한 예상되는 AAT-730 염산염의 TG/DTA 써모그램을 제공한다.
도 4-19는 예상되는 AAT-730 염산염(2 mol. eq.의 HCl)의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 4-20은 예상되는 AAT-730 염산염(2 mol. eq.의 HCl)의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 4-21은 30 내지 300℃에서 분당 10℃로 분석한 예상되는 AAT-730 염산염의 TG/DTA 써모그램을 제공한다.
도 4-22는 예상되는 AAT-730 L-락테이트의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 4-23은 예상되는 AAT-730 L-락테이트의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 4-24는 30 내지 300℃에서 분당 10℃로 분석한 예상되는 AAT-730 L-락테이트의 TG/DTA 써모그램을 제공한다.
도 4-25는 예상되는 AAT-730 말리에이트의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 4-26은 예상되는 AAT-730 말리에이트의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 4-27은 30 내지 300℃에서 분당 10℃로 분석한 예상되는 AAT-730 말리에이트의 TG/DTA 써모그램을 제공한다.
도 4-28은 예상되는 AAT-730 MSA 염의 XRPD 디프랙토그램을 제공한다.
도 4-29는 예상되는 AAT-730 MSA 염의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 4-30은 30 내지 300℃에서 분당 10℃로 분석한 AAT-730 MSA 염의 TG/DTA 분석을 제공한다.
도 4-31은 예상되는 AAT-730 MSA 염의 XRPD 디프랙토그램을 제공한다.
도 4-32은 예상되는 AAT-730 MSA 염의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 4-33은 예상되는 AAT-730 숙시네이트의 XRPD 디프랙토그램을 제공한다.
도 4-34는 예상되는 AAT-730 숙시네이트의 1H NMR 분석을 제공한다.
도 4-35는 예상되는 AAT-730 술페이트의 XRPD 디프랙토그램을 제공한다.
도 4-36은 예상되는 AAT-730 술페이트의 1H NMR 분석을 제공한다.
도 4-37은 예상되는 AAT-730 술페이트(패턴 B)의 XRPD 디프랙토그램을 제공한다.
도 5-1은 AAT-730 염산염 패턴 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 5-2는 30 내지 300℃에서 분당 10℃로 분석한 AAT-730 염산염 패턴 A에 대한 TG/DTA 써모그램을 제공한다.
도 5-3은 30 내지 300℃에서 분당 10℃로 분석한 AAT-730 염산염 패턴 A에 대한 DSC 써모그램을 제공한다.
도 5-4는 AAT-730 염산염의 1H NMR 스펙트럼(CD3OD에서 분석)을 제공한다.
도 5-5는 AAT-730 염산염의 현미경 사진을 제공한다.
도 5-6은 스트레스 후 AAT-730 염산염의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 5-7은 25℃/60% RH에서 스트레스 후 AAT-730 염산염의 1H NMR 분석을 제공한다.
도 5-8은 40℃/75% RH에서 스트레스 후 AAT-730 염산염의 1H NMR 분석을 제공한다.
도 5-9는 70℃/75% RH에서 스트레스 후 AAT-730 염산염의 1H NMR 분석을 제공한다.
도 5-10은 AAT-730 말리에이트의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 5-11은 30 내지 300℃에서 분당 10℃로 분석한 AAT-730 말리에이트의 TG/DTA 써모그램을 제공한다.
도 5-12는 30 내지 300℃에서 분당 10℃로 분석한 AAT-730 말리에이트의 DSC 써모그램을 제공한다.
도 5-13은 예상되는 AAT-730 말리에이트의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 5-14는 AAT-730 말리에이트의 현미경 사진을 제공한다.
도 5-15는 스트레스 후 AAT-730 말리에이트에 대한 XRPD 패턴을 제공한다.
도 5-16은 25℃/60% RH에서 7일 동안 스트레스 후 AAT-730 말리에이트의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 5-17은 40℃/75% RH에서 7일 동안 스트레스 후 AAT-730 말리에이트의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 6-1은 증발에 의해 제조된 무정형 물질의 XRPD를 제공한다.
도 6-2는 AAT-730 염산염 패턴 1의 XRPD 추적을 제공한다.
도 6-3은 CD3OD에서 분석된 AAT-730 염산염 패턴 1의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 6-4는 30 내지 300℃에서 10℃/분으로 분석한 AAT-730 염산염 패턴 1에 대한 TG/DTA 써모그램을 제공한다.
도 6-5는 AAT-730 염산염 패턴 2의 XRPD 추적을 제공한다.
도 6-6은 CD3OD에서 분석한 AAT-730 염산염 패턴 2의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 6-7은 30 내지 300℃에서 10℃/분으로 분석한 AAT-730 염산염 패턴 2의 TG/DTA 써모그램을 제공한다.
도 6-8은 AAT-730 염산염 패턴 1(상단)과 패턴 2(하단)의 XRPD 비교를 제공한다.
도 6-9는 AAT-730 염산염 패턴 3의 XRPD 추적을 제공한다.
도 6-10은 CD3OD에서 분석한 AAT-730 염산염 패턴 3의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 6-11은 30 내지 300℃에서 10℃/분으로 분석한 AAT-730 염산염 패턴 3의 TG/DTA 써모그램을 제공한다.
도 6-12는 AAT-730 염산염 패턴 4의 XRPD 추적을 제공한다.
도 6-13은 상호전환 슬러리 실험의 XRPD 추적을 제공한다.
도 6-14는 수분 활성도 실험의 XRPD 추적을 제공한다.
도 6-15는 AAT-730 염산염 패턴 2의 DSC 써모그램을 제공한다(사용된 샘플은 다형체 스크리닝으로부터의 조합된 샘플이었다).
도 6-16은 습도 스트레스 샘플의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 6-17은 CD3OD에서 분석된 AAT-730 염산염 패턴 2(25℃/60% RH 스트레스 후)의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 6-18은 CD3OD에서 분석된 AAT-730 염산염 패턴 2(40℃/75% RH 스트레스 후)의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 6-19는 CD3OD에서 분석된 AAT-730 염산염 패턴 2(70℃/75% RH 스트레스 후)의 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 7은 AAT-730 염산염 패턴 2의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 8은 CB2 수용체와 관련된 질병의 분류를 제공하는 부록 표 A를 제공한다.
특허문헌 1 및 비특허문헌 26은 강력하고 선택적인 CB2 수용체 작용제로서 일련의 5-술포닐벤즈이미다졸을 기술하고 있다. 화합물 A의 유리 염기는 구체적으로 비결정형 형태(그리스 또는 저-융점 고체)로 기재되어 있으며, 약학 조성물, 특히 고체 투여 형태의 제조에 부적합하다. 따라서, 본 발명자들은, 표준 온도 및 압력(STP) 및 습도에서 조해하지 않고, 결정화도, 화학적 및 물리적 안정성 측면에서 우수한 특성을 나타내는 염을 동정하고, 견고하고 일관되게 단리할 수 있는지 여부를 확립하기 위해 혁신적이고 독창적인 접근 방식을 식별하기로 했다.
다양한 유형의 염(예를 들어, 염산염(HCl 염), 말리에이트 및 메실레이트)을 생성함으로써, 본 발명자들은 특히 화합물 A의 HCl 염(염산염)이 우수한 결정화도, 순도, 높은 융점, 우수한 화학적 및 물리적 안정성, 비-조해성, 및 높은 수성 용해도를 나타낸다는 것을 발견하는데 성공하였다. 본 발명의 화합물 A의 염산염은 포유동물에서 CB2 수용체 매개 질병의 치료에 유용하다.
정의
본 발명은 본 명세서에 포함된 본 발명의 구현예 및 실시예에 대한 하기 상세한 설명을 참조함으로써 더 쉽게 이해될 수 있다. 또한, 본 명세서에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어는 관련 기술 분야에 공지된 전통적인 의미로 주어진다는 것이 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수형 관사("a", "an") 및 정관사("the")는 달리 나타내지 않는 한 복수 참조를 포함한다. 예를 들어, "a" 치환기는 하나 이상의 치환기들을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, "치료하다(treat)" 또는 "치료하는(treating)"이라는 용어는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 경감시키거나, 진행을 억제하거나, 예방하는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 "치료(treatment)"라는 용어는 달리 나타내지 않는 한 바로 위에 정의된 바와 같이 "치료하는" 행위를 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, "예방(preventing")"이라는 용어는 이를 필요로 하는 환자의 예방적 치료를 의미한다. 예방적 치료는 질병을 앓을 위험이 있는 개체에게 적절한 용량의 치료제를 제공함으로써 질환의 발병을 실질적으로 방지하는 것에 의해 달성될 수 있다. 인간 의약에 있어서 "예방(preventing)"과 "억제(suppressing)"를 구별하는 것이 항상 가능한 것은 아니라는 점이 이해되어야 하며, 이는 궁극적인 유도 사건 또는 사건들이 알려지지 않았거나 잠재적일 수 있기 때문이거나 혹은 환자가 사건 또는 사건들이 발생한 후까지 잘 확인되지 않기 때문이다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "예방(prophylaxis)"은 본원에서 정의된 "예방(preventing)"을 포함하는 "치료(treatment)"의 요소로 의도된다.
용어 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 본 명세서에 정의된 바와 같이 치료를 필요로 하는 개체에게 투여될 때 치료 효과를 제공하기에 충분한, 전형적으로 약학 조성물로서 전달되는, 본 발명의 염의 양을 의미한다. 치료학적 유효량은 개체 및 치료되는 질병 상태, 개체의 체중 및 연령, 질병 상태의 중증도, 선택된 특정 화합물, 따라야 하는 투여 요법, 투여 시기, 투여 방법 등에 따라 달라지게 되며, 이들 모두는 본 기술분야의 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "상태(condition)"는 본 발명의 화합물, 염, 조성물 및 방법이 사용되는 질병 상태를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "약(about)"은 본 기술분야의 당업자가 고려할 때 평균의 허용된 표준 오차 내에 속하는 값, 예를 들어 평균의 ± 20%, 바람직하게는 ± 10%, 더욱 바람직하게는 ± 5%를 갖는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "대략(approximate to)"이라는 용어는 특정 방법에 대해 전형적인 가변성이 고려된다는 것을 의미한다. 예를 들어, X-선 회절 피크 위치와 관련하여, "대략"이라는 용어는 피크 위치 및 강도의 전형적인 가변성이 고려된다는 것을 의미한다. 본 기술분야의 당업자는 피크 위치(2-세타)가 전형적으로 ± 0.2°만큼 약간의 가변성을 보이게 된다는 것을 이해할 것이다. 또한, 본 기술분야의 당업자는 상대 피크 강도가 결정화도, 바람직한 배향, 제조된 샘플 표면 및 당업자에게 알려져 있는 기타의 인자로 인한 가변성뿐만 아니라 장치간(inter-apparatus) 가변성을 나타내게 되며, 또한 단지 정성적인 측정치(qualitative measures)로서 취해져야 한다는 것을 인식할 것이다. 유사하게, DSC 또는 TG/DTA 측정에서 실제 측정된 온셋 및 피크 온도에 있어서 일정 정도의 가변성, 전형적으로는 ± 1% 만큼의 가변성이 존재하며, 이는 가열 속도, 결정 형상 및 순도, 및 측정 파라미터의 수에 의존한다. NMR 화학적 이동(TMS에서의 ppm) 값은 전형적으로 ± 0.2 ppm 정도의 가변성을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "결정형(crystalline)" 또는 "결정(crystal)"이라는 용어는 분자 또는 외부 면(external face planes)의 규칙적으로 반복되는 배열을 갖는 것을 의미한다. 결정형 형태 또는 결정 형태는 열역학적 안정성, 물리적 파라미터, X-선 구조 및 제조 방법과 관련하여 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "다형체(polymorph)"는 다른 결정형 형태와 구별되지만 동일한 화학식을 공유하는 물질의 결정형 형태를 의미한다.
본원에 기술된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소(들) 없이 적절하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원의 각 경우에 있어서 용어 "포함하는(comprising)", "본질적으로 구성된(consisting essentially of)" 및 "구성된(consisting of)"은 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수 있다.
약학 조성물
본 발명의 약학 조성물은 CB2 수용체 활성에 의해 매개되는 상태 또는 질병을 앓고 있는 개체를 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 상태 또는 질환은 예를 들어, 통증, 염증성 통증, 통각수용성 통증, 신경병성 통증, 섬유근육통, 만성 통증, 내장통, 편두통, 군집성 두통, 암 관련 통증, 복합 부위 통증 증후군, 신경통(예를 들어, 삼차 신경통), 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 간질, 당뇨병 신경병증, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 다발신경병증, 정신 질환, 정신병, 자폐 스펙트럼 장애, 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염, 크론병, 위식도 역류 질환(GERD), 변비, 설사, 기능성 위장관 장애, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 죽상동맥경화증, 건선성 관절염 질환, 척추염, 천식, 알러지, 건선, 피부염, 계절성 알러지성 비염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 급성 동종이식 거부반응, 치은염, 뇌염, 피부 T 세포 림프종, 췌장암, 전신성 섬유증, 전신성 경화증(SSc), 혈관염 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 켈로이드, 비후성 반흔, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 가역성 기도 폐쇄, 성인 호흡기 질환 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 섬유화 폐포염, 기관지염, 녹내장, 연령-관련 황반변성(AMD) 및 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 망막 정맥 폐색, 미숙아 망막병증, 안 허혈 증후군, 사구체신염, 신장 허혈, 신장염, 당뇨병성 신병증, 만성 동종이식 신병증, 간염, 급성 간부전, 간경화증, 비알코올성 지방간염(NASH), 심근경색, 뇌허혈, 허혈-재관류 손상, 심부전, 뇌졸중, 심근허혈, 심근병증, 일과성 허혈 발작, 당뇨병, 골다공증, 골량 조절, 비알코올성 지방간(NAFL), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 불안, 자폐 스펙트럼 장애, 우울증, 불면증/수면 장애, 강박 장애(OCD), 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 투렛 증후군, 말라리아, 및 발열을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제 또는 담체 및 치료학적으로 허용가능한 양의 화합물 A의 염을 포함하며, 상기 염은 아세트산염, L-아스코르브산염, L-아스파르트산염, 벤젠술폰산염, 구연산염, 에탄-1,2-디술폰산(에디실산, EDSA)염, 푸마르산염, 2,5-디히드록시벤조산(겐티스산)염, D-글루콘산염, D-글루쿠론산염, L-글루탐산염, 글루타르산염, 글리콜산염, 히푸르산염(hippuric acid salt), 염산(HCl)염, L-락트산염, 말레산염, L-말산(L-malic acid)염, 메탄술폰산(MSA)염, 인산염, p-톨루엔술폰산(p-TSA)염, 숙신산염, 황산(H2SO4)염, 및 L-타르타르산염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 첨가제, 희석제 또는 담체 및 치료학적으로 허용가능한 양의 화합물 A의 염을 포함하며, 상기 염은 염산염, 말레산염, 및 메탄술폰산(MSA)염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 첨가제, 희석제 또는 담체 및 치료학적으로 허용가능한 양의 결정형 다형체 형태를 갖는 화합물 A의 HCl 염, 예를 들어 다형체 형태 패턴 2 또는 다형체 형태 패턴 1을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 의도된 투여 경로 및 표준 약학적 실시와 관련하여 선택된 적합한 약학적 첨가제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여되게 된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은, 즉시, 지연 또는 제어 방출 적용을 위해 적합한, 선택적으로 향미의 및/또는 유색의 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 과립제, 엘릭서제, 용액제 또는 현탁액의 형태로 경구투여될 수 있다. 화합물은 또한 전신적으로; 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 의해; 좌약으로서 직장 투여에 의해; 또는 에어로졸 또는 흡입되는 미분화(micronized) 분말 또는 나노입자로서 흡입에 의해 투여될 수 있다. 국소 투여는 연고, 크림, 겔, 액상 용액 또는 에멀젼 좌약으로서 달성될 수 있다.
이러한 정제는 미결정 셀룰로오스, 락토오즈, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 제2인산칼슘 또는 글라이신과 같은 첨가제, 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 전분글리콜산나트륨, 크로스카르멜로스 소듐 또는 특정 복합 실리케이트와 같은 붕해제, 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 수크로오즈, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 과립 결합제를 함유할 수 있다. 추가적으로, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 또는 탈크와 같은 활택제가 포함될 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물이 또한 젤라틴 캡슐에 충진제로서 사용될 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 첨가제는 락토오즈, 전분, 셀룰로오스, 유당(milk sugar) 또는 고분자량 폴리에틸렌글리콜을 포함한다. 수성 현탁제 및/또는 엘릭서제의 경우, 화합물을 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료와, 유화제 및/또는 현탁화제와, 또한 물, 에탄올, 프로필렌글리콜 또는 글리세린 또는 이들의 조합과 같은 희석제와 조합할 수 있다.
화합물은 또한 비경구적으로, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 흉골내, 두개내(intracranially), 근육내 또는 피하로 투여될 수 있거나, 주입 기술에 의해 투여될 수 있다. 이는 다른 성분, 예를 들어 용액을 혈액과 등장액으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코오즈를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 가장 우수하게 사용된다. 필요한 경우, 수성 용액은 바람직하게는 pH 3 내지 9로 적절하게 완충될 수 있다. 무균 조건하에서 적합한 비경구 제제의 제조는 본 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 표준 약학 기술에 의해 쉽게 달성된다.
인간 환자에 대한 경구 및 비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물의 1일 투여량 수준은 일반적으로 0.01 내지 20 mg/kg(단일 또는 분할 투여량으로)일 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물의 정제, 캡슐제 또는 환제는 단회 또는 적절하게는 한 번에 2회 이상 투여하기 위하여, 0.5 내지 500 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 어떠한 경우에도 의사는 개별 환자에게 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 것이며, 이는 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 수 있다. 상기 투여량은 평균 사례의 예이다. 물론, 더 높거나 더 낮은 투여량 범위가 필요한 개별 사례가 있을 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있으며, 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 히드로플루오로알칸, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(노르플루란, HFA-134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(아파플루란, HFC-227ea), 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스를 사용하여, 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기(nebuliser)로부터 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제제의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양(metered amount)을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기는 예를 들어 에탄올과 추진제의 혼합물을 용매로서 사용하여 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있으며, 이는 윤활제, 예를 들어 소르비탄 트리올레이트를 추가로 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기(insufflator)에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로 제조됨)는 상기 화합물 및 락토오즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
에어로졸 또는 건조 분말 제제는 바람직하게는 환자에게 전달하기 위해 각각의 계량된 양(metered amount) 또는 '퍼프(puff)'가 25 ㎍ 내지 50 mg의 본 발명의 화합물을 함유하도록 조정된다. 에어로졸을 사용한 전체 1일 투여량은 100 ㎍ 내지 100 mg의 범위이며, 이는 단회 투여량으로 또는 더 일반적으로는 하루에 걸쳐 분할하여 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 좌제 또는 페서리(pessary)의 형태로 투여될 수 있거나 또는 로션, 용액, 크림, 연고 또는 산포제(dusting powder)의 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 화합물은 또한 예를 들어 피부 패치에 의해 경피적으로 투여될 수 있거나 또는 안구 경로에 의해 투여될 수 있다.
안구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은, 선택적으로 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 조합하여, 등장성 및 pH-조정된 멸균 식염수 중 미분화된 현탁액으로, 또는 바람직하게는 등장성 및 pH-조정된 멸균 식염수 중 용액으로서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 이는 바셀린과 같은 연고로 제제화될 수 있다.
피부에 국소 적용하기 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어 다음 중 하나 이상과의 혼합물에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 연고로서 제제화될 수 있다: 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스, 또는 물. 대안적으로, 이는 예를 들어 다음 중 하나 이상의 혼합물에 현탁되거나 용해된 적합한 로션 또는 크림으로서 제제화될 수 있다: 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올, 또는 물.
본 발명에 따른 특히 바람직한 조성물은 정제, 캡슐제, 환제, 분말 또는 과립과 같은 통상의, 제어 방출, 및 신속 분산 투여 형태를 포함하며, 이들 모두는 본 발명의 다형체 형태를 사용하여 통상적인 수단에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
마지막으로, 본 발명은 또한 CB2 수용체의 작용제가 작용하는 의학적 질병 또는 상태의 치료적, 예방적 또는 경감적 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 A의 염 다형체 형태의 용도를 제공하며, 또한 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 A의 염 다형체 형태의 투여를 포함하는 CB2 수용체의 작용제가 작용하는 질병 또는 의학적 상태의 치료적, 예방적 또는 경감적 치료 방법을 제공하며, 여기에서 상기 염은 아세트산염, L-아스코르브산염, L-아스파르트산염, 벤젠술폰산염, 구연산염, 에탄-1,2-디술폰산(에디실산, EDSA)염, 푸마르산염, 2,5-디히드록시벤조산(겐티스산)염, D-글루콘산염, D-글루쿠론산염, L-글루탐산염, 글루타르산염, 글리콜산염, 히푸르산염(hippuric acid salt), 염산(HCl)염, L-락트산염, 말레산염, L-말산염, 메탄술폰산(MSA)염, 인산염, p-톨루엔술폰산(p-TSA)염, 숙신산염, 황산(H2SO4)염, 및 L-타르타르산염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 상기 염은 염산염, 말레산염, 및 메탄술폰산(MSA)염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 염은 CB2 수용체의 작용제가 작용하는 의학적 질병 또는 상태의 치료적, 예방적 또는 경감적 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 A의 염산염 다형체 형태이며, 또한 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 A의 염산염 다형체 형태의 투여를 포함하는 CB2 수용체의 작용제가 작용하는 의학적 질병 또는 상태의 치료적, 예방적 또는 경감적 치료 방법을 위한 본 발명의 화합물 A의 염산염 다형체 형태이다.
이러한 질병 또는 상태는 통증, 염증성 통증, 통각수용성 통증, 신경병성 통증, 섬유근육통, 만성 통증, 내장통, 편두통, 군집성 두통, 암 관련 통증, 복합 부위 통증 증후군, 신경통(예를 들어, 삼차 신경통), 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 간질, 당뇨병 신경병증, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 다발신경병증, 정신 질환, 정신병, 자폐 스펙트럼 장애, 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염, 크론병, 위식도 역류 질환(GERD), 변비, 설사, 기능성 위장관 장애, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 죽상동맥경화증, 건선성 관절염 질환, 척추염, 천식, 알러지, 건선, 피부염, 계절성 알러지성 비염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 급성 동종이식 거부반응, 치은염, 뇌염, 피부 T 세포 림프종, 췌장암, 전신성 섬유증, 전신성 경화증(SSc), 혈관염 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 켈로이드, 비후성 반흔, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 가역성 기도 폐쇄, 성인 호흡기 질환 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 섬유화 폐포염, 기관지염, 녹내장, 연령-관련 황반변성(AMD) 및 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 망막 정맥 폐색, 미숙아 망막병증, 안 허혈 증후군, 사구체신염, 신장 허혈, 신장염, 당뇨병성 신병증, 만성 동종이식 신병증, 간염, 급성 간부전, 간경화증, 비알코올성 지방간염(NASH), 심근경색, 뇌허혈, 허혈-재관류 손상, 심부전, 뇌졸중, 심근허혈, 심근병증, 일과성 허혈 발작, 당뇨병, 골다공증, 골량 조절, 비알코올성 지방간(NAFL), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 불안, 자폐 스펙트럼 장애, 우울증, 불면증/수면 장애, 강박 장애(OCD), 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 투렛 증후군, 말라리아, 및 발열을 포함한다.
조합 치료
본 발명의 염은 또한 다른 약리학적 활성 화합물 또는 두개 이상의 다른 약리학적 활성 화합물들과 선택적으로 조합될 수 있다. 예를 들어, 상기에서 정의된 바와 같은 본 발명의 염은 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 약물과 조합하여 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다:
아세트아미노펜; 및 NSAIDs와 같은 같은 진통제 화합물. 예를 들어 아스피린, 콜린 및 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 셀레콕시브, 디클로페낙 칼륨 또는 소듐, 디플루니살, 에토돌락, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 마그네슘 살리실레이트, 메클로페나메이트 소듐, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 날트렉손, 나프록센, 나프록센 소듐, 옥사프로진, 피록시캄, 살살레이트, 소듐 살리실레이트, 술린닥, 톨메틴 소듐 또는 발데콕시브;
위장관 항염증제, 예를 들어 5-아미노살리실레이트(5-ASA), 메살라민, 설파살라진 및 베돌리주맙(vedolizumab);
면역억제제, 예를 들어 아자티오프린(azathioprine);
퓨린 길항제, 예를 들어 6-메르캅토퓨린;
경구 코르티코스테로이드 치료제, 예를 들어 프레드니손, 부데소니드 또는 동등한 스테로이드;
항염증제, 예를 들어 항-TNF-α 제, 예를 들어 인플릭시맙(infliximab), 아달리무맙(adalimumab), 우스테키누맙(ustekinumab) 및 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol);
프로바이오틱스(probiotics), 예를 들어 컬처렐(Culturelle), 사카로마이세스 보울라디(Saccharomyces boulardii);
크론병 치료에 사용되는 항생제, 예를 들어 시프로플록사신 및 메트로니다졸;
지사제, 예를 들어 로페라미드 및 아트로핀 함유 디페녹실레이트;
및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
본 발명은 CB2 수용체 활성에 의해 매개되는 상태 또는 질병의 치료적, 예방적 또는 경감적 치료에서 동시의, 개별적인 또는 순차적인 사용을 위한, 화합물 A의 염 및 하나 이상의 상기에서 열거된 치료제를 포함하는 조합물로 확장된다. 상기 상태 또는 질병은 통증, 염증성 통증, 통각수용성 통증, 신경병성 통증, 섬유근육통, 만성 통증, 내장통, 편두통, 군집성 두통, 암 관련 통증, 복합 부위 통증 증후군, 신경통(예를 들어, 삼차 신경통), 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 간질, 당뇨병 신경병증, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 다발신경병증, 정신 질환, 정신병, 자폐 스펙트럼 장애, 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염, 크론병, 위식도 역류 질환(GERD), 변비, 설사, 기능성 위장관 장애, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 죽상동맥경화증, 건선성 관절염 질환, 척추염, 천식, 알러지, 건선, 피부염, 계절성 알러지성 비염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 급성 동종이식 거부반응, 치은염, 뇌염, 피부 T 세포 림프종, 췌장암, 전신성 섬유증, 전신성 경화증(SSc), 혈관염 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 켈로이드, 비후성 반흔, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 가역성 기도 폐쇄, 성인 호흡기 질환 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 섬유화 폐포염, 기관지염, 녹내장, 연령-관련 황반변성(AMD) 및 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 망막 정맥 폐색, 미숙아 망막병증, 안 허혈 증후군, 사구체신염, 신장 허혈, 신장염, 당뇨병성 신병증, 만성 동종이식 신병증, 간염, 급성 간부전, 간경화증, 비알코올성 지방간염(NASH), 심근경색, 뇌허혈, 허혈-재관류 손상, 심부전, 뇌졸중, 심근허혈, 심근병증, 일과성 허혈 발작, 당뇨병, 골다공증, 골량 조절, 비알코올성 지방간(NAFL), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 불안, 자폐 스펙트럼 장애, 우울증, 불면증/수면 장애, 강박 장애(OCD), 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 투렛 증후군, 말라리아, 및 발열을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 CB2 수용체 활성에 의해 매개되는 상태 또는 질병은 예를 들어 통증 및 염증, 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD) 및 대장염과 같은 위장관(GI) 장애이다. 바람직한 구현예에서, 화합물 A의 염은 아세트산염, L-아스코르브산염, L-아스파르트산염, 벤젠술폰산염, 구연산염, 에탄-1,2-디술폰산(에디실산, EDSA)염, 푸마르산염, 2,5-디히드록시벤조산(겐티스산)염, D-글루콘산염, D-글루쿠론산염, L-글루탐산염, 글루타르산염, 글리콜산염, 히푸르산염(hippuric acid salt), 염산(HCl)염, L-락트산염, 말레산염, L-말산염, 메탄술폰산(MSA)염, 인산염, p-톨루엔술폰산(p-TSA)염, 숙신산염, 황산(H2SO4)염, 및 L-타르타르산염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 상기 염은 염산염, 말레산염, 및 메탄술폰산(MSA)염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 상기 염은 염산염, 말레산염, 및 메탄술폰산(MSA)염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 화합물 A의 염은 염산염이다.
제조방법
본 발명은 또한 화합물 A의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다. 일반적으로, 상기 방법은 (a) 화합물 A의 유리 염기를 단일 용매 또는 용매들의 혼합물에 현탁시키는 단계; (b) HCl(염산 또는 염화수소 가스), 말레산, 또는 메탄술폰산을 화합물 A와 접촉시켜 혼합물을 제공하는 단계; (c) 혼합물을 20℃ 내지 100℃의 온도로 가열하는 단계; (d) 혼합물을 -20℃ 내지 40℃의 온도로 냉각하는 단계; 및 (e) 염을 단리하는 단계를 포함한다.
염을 제조하는 방법의 일부 구현예에서, 혼합물을 냉각하고, 용액으로부터 염을 침전시킨다.
염을 제조하는 방법의 일부 구현예에서, 혼합물을 가열하고 환류시킨 후, 냉각시킨다.
염을 제조하는 방법의 일부 구현예에서, 상기 단리 단계는 혼합물을 여과하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 염을 제조하는 방법에 사용되는 용매는 물과 혼화성인 유기용매이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 염을 제조하는 방법에 사용되는 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 1-부탄올, 시클로헥산, 디클로로메탄, 디이소프로필 에테르, 디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭사이드, 디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 헵탄, 이소프로필 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메탄올, 2-프로판올, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 물, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
동역학적으로 선호되는 결정형 형태를 갖는 화합물 A의 염은 적절한 조건 하에서 열역학적으로 더 안정한 결정형 형태로 전환되게 된다.
화합물 A는 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 236 (비특허문헌 26)에 화합물 40으로서 기술되어 있는 절차에 따라 그램 규모(< 100 g)로 제조될 수 있다. 더 작은 규모의 제조가 또한 미국 특허 제8,653,063호(특허문헌 1)에 실시예 23으로 제시되어 있다.
실시예
참고예 및 실시예를 참조하여 본 발명을 이하에서 더욱 상세하게 설명하지만, 이는 제한적인 것으로 해석되어서는 안되며, 단지 전형적인 예이다.
약어
다음 약어가 실시예에서 사용된다.
AAT-730: 2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올(화합물 A)
μL: 마이크로리터
μM: 마이크로몰
1H NMR: 양성자 핵 자기 공명 분광법
ACN: 아세토니트릴
API: 활성 약학 성분, 즉, AAT-730
aq.: 수성
Aw: 수분 활성도(water activity)
DCM: 디클로로메탄
DIPE: 디이소프로필 에테르
DMAc: N,N-디메틸아세트아미드
DMSO: 디메틸 술폭사이드
DMSO-d6: 디메틸 술폭사이드-d6
DSC: 시차 주사 열량계
EDSA: 에탄-1,2-디술폰산
eq.: 당량
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
evap: 증발
g: 그램
H2SO4: 황산
HCl: 염산
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
IPA: 이소프로필 알코올, 2-프로판올
i-PrOAc: 이소프로필 아세테이트
IR: 적외선
KF: 칼 피셔(karl fischer)
kg: 킬로그램
L: 리터
M: 몰(molar)
MEK: 메틸 에틸 케톤
MeOH: 메탄올
MeOH-d4: 메탄올-d4 (CD3OD)
mg: 밀리그램
MHz: 메가헤르츠(megahertz)
MIBK: 메틸 이소부틸 케톤
min: 분(minute)
mL: 밀리리터
mm: 밀리미터
MSA: 메탄술폰산
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
N/A: 사용 불가(not available)
N2: 질소
No.: 수(number)
pH: 수소의 힘(power of hydrogen), 수소의 포텐셜(potential of hydrogen), 수소-이온 지수(hydrogen-ion exponent)
pKa: 산 해리 상수(acid dissociation constant), 산도(acidity constant)
PO: 바람직한 배향(preferred orientation)
pptn: 침전(precipitation)
PS: 피크 이동(peak shifting)
PSD: 위치 감지 검출기(position sensitive detector)
PTFE: 폴리테트라플루오로에틸렌
p-TSA: p-톨루엔술폰산
RH: 상대 습도
rpm: 분당 회전수(revolutions per minute)
T, Temp: 온도
TFA: 테트라플루오로아세트산
TG/DTA: 열 중량 시차 열 분석(thermogravimetric differential thermal analysis)
TGA: 열 중량 분석(thermal gravimetric analysis)
THF: 테트라히드로푸란
UV: 자외선
XRPD: X-선 분말 회절
실험적 기술
X-선 분말 회절(XRPD)
XRPD 분석은 Cu X-선 튜브 및 Pixcel 검출기 시스템이 장착된 Panalytical Xpert Pro 디프랙토미터를 사용하여 수행하였다. 등온 샘플을 전송 모드에서 분석하고 저밀도 폴리에틸렌 필름 사이에 보관하였다. 기본(default) XRPD 프로그램을 사용하였다(범위 3-40° 2세타, 단계 크기 0.013°, 카운팅 시간 22초, 실행 시간 최대 5분). XRPD 패턴은 HighScore Plus 2.2c 소프트웨어를 사용하여 정렬하였다.
시차주사열량계(DSC)
DSC 분석은 Perkin Elmer Jade Differential Scanning Calorimeter에서 수행하였다. 정확하게 무게를 잰 샘플을 주름진(crimped) 알루미늄 팬에 넣었다. 각 샘플을 질소 하에서 10℃/분의 속도로 최대 150℃까지 가열하였다. 온도는 가장 가까운 0.01도까지 전이 온셋(transition onset)에 보고하였다. 이 보고서 내의 DSC 추적은 융합의 델타 H(ΔH)를 계산하는 자동화된 피크 통합(automated peak integrations)을 포함할 수 있음을 주의. 유사한 온도에서 복수의 열 이벤트(thermal events)가 관찰되는 경우, 이러한 Delta H 값은 심각한 오류이기 쉽다.
열중량 시차열 분석(TG/DTA)
열중량 분석은 Mettler Toledo TGA/DSC1 STARe 기기에서 수행하였다. 분석 저울의 알루미늄 샘플 팬에서 샘플의 무게를 정확하게 측정하고, TG 가열로에 삽입하였다. 열 흐름 신호는 30℃에서 1분 동안 안정화시킨 후, 10℃/분의 속도로 질소 스트림에서 300℃로 가열하였다.
1H 핵 자기 공명 분광법(1H NMR)
1H NMR 분석은 CD3OD (MeOH-d4) 또는 DMSO-d6에서 Bruker 400 또는 500 MHz 기기에서 수행하였다. 기기 파라미터는 관련 스펙트럼 플롯에 나열되어 있다.
광학 및 핫 스테이지(hot stage) 현미경분석
현미경 분석은, Olympus BX51 입체현미경을 사용하여, 교차편광 및 1차 적색 보정판으로 수행하였다. 대물 렌즈 배율이 x10인 ColorView IIIu 디지털 카메라와 SynchronizIR basic V5.0 이미징 소프트웨어를 사용하여 현미경 사진 이미지를 캡처하였다. Linkam 핫 스테이지 액세서리(Linkam hot stage accessory)를 사용하여 핫 스테이지 현미경 분석을 수행하였다. 개별 샘플에 필요한 경우, 선택한 램프 속도, 최종 온도 및 간격 유지 시간(interval hold times)을 포함한 사전 설정 온도 프로그램을 사용하여 고체 샘플을 가열하였다.
수분 함량에 대한 체적 칼 피셔(KF) 분석
체적 KF 분석은 Mettler Toledo V30 KF 적정기를 사용하여 수행하였다. 계량된 양의 고체 샘플을 KF 셀에 직접 추가하였다. 용액을 교반한 다음, 표준 KF 시약 적정제에 대한 자동 적정에 의해 샘플의 수분 함량을 결정하였다.
참고예, AAT-730(화합물 A)의 제조
2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올(AAT-730)은 비특허문헌 25(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25: 236-240)에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 고체 반응 생성물은 하기 분취용(preparative) HPLC 절차에 의해 추가로 정제하였다.
고체(22.8 g)를 물(460 mL) 중 0.1% TFA를 함유하는 10% ACN에 용해시키고, ODS 실리카(Daiso SP-120-40/60 ODS-B, 110 Х 1000 mm, 10 L 체적, OSAKA SODA CO.,LTD., 오사카, 일본)를 사용하여, 유속 200 mL/min에서 0.1% TFA/ACN 시스템(9%에서 15%까지의 ACN 상승 모드)을 사용한 구배 용리 및 220 nm에서의 UV 검출에 의해 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물(24 L)을 증발시켜 30℃하에서 ACN을 제거하였다. 이후, 농축된 수성 혼합물에 0.5% aq. 암모니아(2 L) 및 클로로포름(1 L)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 클로로포름(1 L)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실온에서 밤새 감압 건조하여 12.4 g의 AAT-730(롯트 번호 033-190725-1)을 무색 오일로서 얻었다.
생성물(12.4 g)을 이소프로필 아세테이트(15 mL) 및 n-헵탄(30 mL)의 혼합물로부터 재결정하여 10.79 g의 AAT-730(롯트 번호 33-13)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 1, AAT-730(화합물 A)의 유리 염기 형태
AAT-730의 유리 염기 형태는 XRPD, 편광 현미경, TG/DTA, DSC 및 1H NMR로 특성분석하였다. 상승된 상대 습도 조건 범위에서 7일 동안 안정성을 또한 시험하였다. AAT-730 유리 염기의 용해도를 다양한 용매 시스템에서 평가하였다.
실시예 1-1, AAT-730(화합물 A)의 특성분석
AAT-730에 대해 얻어진 XRPD 패턴을 도 2-1에 나타낸다. XRPD 패턴은 결정형 물질을 나타낸다.
열중량/시차열분석(TG/DTA)을 수행하여 AAT-730의 열 프로파일 및 관련 % 중량 변화를 결정하였다(도 2-2).
0.05%의 중량 손실이 30℃ 내지 225℃에서 기록되었으며, 이는 최소 수분 또는 용매 함량을 시사하며, AAT-730이 무수물임을 나타낸다. 약 250℃ 이상의 온도에서의 두 번째 중량 손실은 물질의 분해(decomposition)의 개시에 해당할 수 있다. 온셋 온도 102.23℃에서 용융 흡열이 관찰되었다.
10℃/분에서 AAT-730에 대해 얻어진 DSC 써모그램을 도 2-3에 나타내며, 용융 온셋은 100.67℃이다.
분석된 AAT-730의 1H NMR 스펙트럼(도 2-4 및 도 2-5)은 분자 구조와 일치하였고 용매는 검출되지 않았다.
AAT-730의 편광 현미경분석은 물질이 다양한 입자 크기 분포의 결정형 입자로 구성되어 있음을 보여주었다. 결정상(crystal habit)은 광학현미경 사진(도 2-6)에 나타낸 바와 같이 라스(laths)로 보인다.
AAT-730 유리 염기는 표 1-2에 나타낸 바와 같이 상승된 상대 습도 및 온도에서 스트레스를 받았다. 스트레스 후 샘플의 XRPD 분석(도 2-7)은 40℃/75% RH 및 70℃/75% RH에서 수화물로의 형태 변화를 나타내었다. 물질은 25℃/60% RH에서 무수물로 남아 있었다. 1H NMR 분석(도 2-8, 도 2-9 및 도 2-10)는 변화를 나타내지 않았다.
[표 1-2]
습도 스트레스 실험의 표
Figure pct00005
특성분석으로부터의 결론
1) XRPD 분석은 AAT-730이 결정형 물질임을 나타내었고, 편광 현미경 분석은은 이와 일치하였다.
2) TG/DTA 데이터는 30-225℃에서 무시할 수 있는 무게 손실을 보였고, 이는 최소 수분 또는 잔류 용매 함량을 시사하며, AAT-730이 250℃까지 열적으로 안정함을 나타낸다.
3) DSC에 의한 열 속도 연구는 100.7℃의 용융 온셋을 나타내었다.
4) 1H NMR 분광법은 분자 구조와 일치하였고, 용매는 검출되지 않았다.
5) 상승된 상대 습도 및 온도 스트레스 후 AAT-730 유리 염기 샘플의 XRPD 및 1H NMR 분석은 무수물이 40℃/75% RH 및 70℃/75% RH에서 수화물로 전환되었음을 시사하였다.
실시예 1-2, 용해도 평가
시험 용매의 분취량을 주위 온도에서 정확하게 무게를 잰 AAT-730 샘플(최대 25 mg)에 첨가하였다. 분취량 부피는 전형적으로 20-200 μL이었다. 시험 물질의 완전한 용해를 육안 검사로 결정하였다. 용해도는 완전한 용해를 제공하기 위해 사용된 총 용매를 기반으로 이들 실험으로부터 평가되었다. 실제 용해도는 너무 큰 용매 분취량을 사용하거나 혹은 느린 용해 속도 때문에 계산된 것보다 클 수 있음에 유의해야 한다.
용매의 마지막 분취량을 첨가한 후(전형적으로 용매의 최대 40 부피) 용해가 발생하지 않은 경우, 샘플에 대하여 Clarity 결정화 스테이션(Clarity crystallization station)에서 다음과 같은 온도 순환 체제의 2 사이클을 수행하였다:
0.5℃/분으로 20℃로부터 용매 끓는점의 3℃ 이내(또는 100℃ 중 더 낮은 온도)까지 가열.
0.2℃/분으로 20℃까지 냉각.
교반 속도 800 rpm.
샘플 바이알의 적외선(IR) 투과 데이터로부터, IR의 완전한 투과 지점 및 IR에 의한 탁도의 개시로서 용해 및 침전 현상을 각각 기록하였다.
(참고: IR 프로브는 전체적으로 올바르게 작동하지 않았으며; MIBK의 용해 온도를 제공하지 않았다.)
침전 가능성을 최대화하기 위해 최소 18시간 동안 주위 온도에서 샘플을 유지하였다. 회수가능한 고체는 XRPD로 분석하였다. AAT-730의 용해도 값은 범위로 표시하였으며, 가장 가까운 정수로 반올림하였다.
AAT-730(화합물 A)의 예상 용해도
AAT-730의 용해도는 분취량 첨가 방법을 사용하여 20가지 용매 시스템에서 평가하였다. 이들은 4가지 수성/유기 혼합물을 조성에 포함하였다. AAT-730은 주위 온도에서 11가지 용매와 4가지 수성 혼합물에서 >25 mg/mL의 용해도를 가졌다. 얻어진 용해도 데이터를 표 1-3에 나타낸다. AAT-730은 대략 367-514 mg/mL의 수성 용해도를 가졌다.
[표 1-3]
20℃에서 AAT-730의 용해도 평가
Figure pct00006
용매 스크리닝으로부터의 결론
AAT-730은 시험된 15가지 용매 및 수성 혼합물에서 25 mg/mL 이상의 용해도를 가졌다. 그것은 대략 367-514 mg/mL의 수성 용해도를 가졌다.
실시예 2, AAT-730(화합물 A) 유리 염기의 다형체 스크리닝
AAT-730 유리 염기의 다형체 환경(polymorphic landscape)을 조사하기 위한 목적으로, AAT-730 유리 염기에서 초점을 맞춘 다형체 스크리닝을 수행하였다. 접근 방식은, 개발 및 제제화 과정에서 사용되는 가공 조건 및 용매를 모방하도록 설계된, 광범위하고 다양한 핵 생성 조건하에서 고체를 생성시키는 것이었다. 본 연구에 사용된 출발 물질은 AAT-730(롯트 번호 33-13)이었다.
결정화 실험으로부터의 모든 고체는 XRPD에 의해 분석하였으며, 얻어지는 패턴을 출발 물질에 의해 나타난 것과 비교하였다. 새로운 XRPD 패턴은 발견 순서에 따라 알파벳 설명자를 할당하였다(패턴 A, 패턴 B 등). 충분한 물질을 이용할 수 있는 경우, 새로운 XRPD 패턴을 갖는 고체에 대하여 추가 분석(예를 들어, 1H NMR 또는 TGA)을 수행하여 다형체, 용매화물, 수화물, 분해물 또는 이들의 혼합물로서 새로운 패턴의 임시 할당할 수 있도록 하였다.
실시예 2의 다형체 스크리닝 방법
방법 2-1, 저속 증발
AAT-730 용액을 각각의 용매에서 제조하고, 0.2μm PTFE 필터를 통해 여과하였다. 여과된 용액을 천공(perforated) 알루미늄 호일로 덮인 바이알에서 주위 온도의 흄 후드에서 증발시켰다. 끓는점이 높은 용매(끓는점 >100℃)는 질소 흐름하에서 증발시켰다. 생성된 고체를 XRPD로 분석하였다.
방법 2-2, 충돌 침전(Crash precipitation)
AAT-730(20 mg)을 용매(100-400 μL)에 용해시키고, 주위 온도에서 반용매(2.5-10 부피)를 함유하는 바이알에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 경우에 따라 오일이 생성되었고, 샘플을 최대 40℃까지 가열하고/하거나 추가의 반용매를 첨가하였다. 밤새 침전이 관찰되지 않은 경우 샘플을 5℃로 냉각하여 침전을 촉진시켰다.
방법 2-3, 슬러리 실험
용해되지 않은 고체가 원하는 온도(5, 20 또는 40℃)에서 남을 때까지 충분한 AAT-730(롯트 번호 33-13 또는 이전 실험으로부터의 겔)을 주어진 용매에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 슬러리를 선택된 온도에서 유지하고, 4-7일 동안 또는 겔의 경우 약 2시간 동안 마그네틱 교반에 의해 교반하였다. 고체를 원심분리에 의해 단리하고, 공기 건조시킨 다음 XRPD로 분석하였다.
방법 2-4, 서냉(Slow cooling)
AAT-730(롯트 번호 33-13, 최대 20 mg) 및 용매(100-1000 μL)를 바이알에 첨가하고 교반하여 60℃에서 거의 포화된 용액을 형성시켰다(용매를 분취량으로 첨가함). 용액을 교반하지 않고 0.2℃/분으로 최종 온도 5℃까지 냉각하였다. 고체를 침전시킨 실험은 여과하고 공기 건조시킨 다음 XRPD로 분석하였다.
방법 2-5, 증기 스트레스
실시예 2-1에 기술된 바와 같이 용융 퀀치(melt quench)에 의해 대략 20 mg의 무정형 AAT-730을 제조하였다. 각각의 바이알을 500 μL의 선택된 용매를 함유하는 더 큰 밀봉 용기 내부에 밀봉하지 않은 상태로 두었다. 최대 7일 후, 샘플을 제거하고 XRPD로 분석하였다.
방법 2-6, 습도 스트레스
실시예 2-1에 기술된 바와 같이 용융 퀀치에 의해 대략 20 mg의 무정형 AAT-730을 제조하였다. 각각의 바이알을 7일 동안 하기 상대 습도 챔버(과포화 염 용액에 의해 제어되는 상대 습도 조건을 갖는 밀봉된 캐비닛) 내부에 밀봉하지 않은 상태로 둔 다음 XRPD로 분석하였다:
챔버 1 - 23% RH
챔버 2 - 59% RH
챔버 3 - 76% RH
챔버 4 - 98% RH
방법 2-7, 온도 순환
시험 용매(100 μL)를 주위 온도에서 AAT-730 샘플(최대 20 mg)에 첨가하고, 하기 온도 프로그램의 10 사이클을 Clarity 결정화 스테이션을 사용하여 수행하였다:
1℃/분으로 20℃로부터 60-80℃로 가열(용매의 끓는점에 따라 상이함)
1℃/분으로 20℃까지 냉각
교반 속도 - 600 rpm
방법 2-8, 페이스트의 초음파 처리
AAT-730(최대 20 mg)을 선택된 용매 10 μL와 함께 바이알에 첨가하여 페이스트를 형성시켰다. 펄스 프로그램(3 사이클 - 30초 켜짐 및 30초 꺼짐)을 사용하여 Cole-Parmer 130 Watt 초음파 프로세서를 사용하여 혼합물을 50% 강도로 초음파 처리(sonicated)하였다. 고체가 주위 온도에서 용해되는 경우, 샘플을 캡핑하지 않은 채로 두어 증발시켰다. 이들 실험으로부터 회수한 젖은 페이스트를 XRPD를 사용하여 분석하였다.
방법 2-9, 열 스트레스
대략 20 mg의 다양한 형태의 AAT-730을 바이알에 첨가하고, 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 다양한 시간 동안 40, 60 또는 80℃의 히터 블록에 넣은 다음, XRPD로 분석하였다.
방법 2-10, 증기 확산
AAT-730의 용액을 제조하고, 반용매의 분취량을 함유하는 더 큰 바이알 내부에 밀봉하지 않은 상태로 바이알을 두었다. 더 큰 바이알을 밀봉하고 주위 조건하에서 최대 7일 동안 그대로 두었다. 고체를 원심분리에 의해 단리하고, 공기 건조시킨 다음 XRPD로 분석하였다. 용액을 함유하는 바이알에 시클로헥산(500 μL)을 첨가하고, 이들을 16시간 동안 교반한 다음, 고체를 단리하고 XRPD로 분석하였다.
실시예 2-1, 무정형 AAT-730의 생성(화합물 A, 용융 퀀치)
무정형 AAT-730은 스크리닝을 위해 용융 퀀치(melt quench)로부터 생성시켰다. AAT-730(20 mg)을 HPLC 바이알에 첨가하고, N2로 플러싱하였다. 이것을 최대 5분 동안 120℃로 가열하고, 액체 질소/아세톤 혼합물에 신속하게 담가 무정형 AAT-730을 형성시켰다. 생성된 무정형 물질을 현미경으로 육안으로 확인하였다.
실시예 2-2, 저속 증발
방법 2-1에 기술된 바와 같이 AAT-730 용액의 저속 증발을 수행하였다. 그 결과를 표 2-1에 나타낸다. 네 번의 증발 실험으로부터 고체를 단리하였다. 패턴 A 물질은 DCM 및 EtOAc로부터 단리되었고, 패턴 C 물질은 아세톤으로부터 단리되었다. 패턴 B 물질은 물로부터 단리되었으나, 약간의 무정형 성분이 나타났다. 다른 모든 실험은 겔을 제공하였으며, 시클로헥산에서 슬러리화되었다(표 2-3). 고유한 물질을 추가로 특성분석하고, 실시예 2-11 내지 2-14에서 추가로 논의한다.
[표 2-1]
저속 증발 실험으로부터의 스크리닝 결과
Figure pct00007
PO = 바람직한 배향(preferred orientation)
실시예 2-3, 충돌 침전 실험
충돌 침전 실험은 방법 2-2에서 설명된 바와 같이 수행하였다. 용매와 화학적으로 다양한 반용매를 선택하였고, 그 결과를 표 2-2에 나타낸다. 4개의 경우, 침전이 관찰되지 않았다. 고체를 생성한 실험은 XRPD에 의해 패턴 A, 패턴 B 및 패턴 C 물질로 확인되었으며, 이들은 실시예 2-11 내지 2-14에서 추가로 논의된다.
[표 2-2]
반용매를 사용한 포화 AAT-730 용액의 침전
Figure pct00008
실시예 2-4, 슬러리 실험
방법 2-3에 설명된 바와 같이, 5-7일 동안 다양한 용매 중의 AAT-730의 현탁액을 5, 20 및 40℃에서 유지시킨 다음, 단리하고 XRPD로 분석하였다(표 2-3). 패턴 B 및 패턴 C 물질이 용매 및 온도 범위에서 순수한 형태로 단리되었으며, 패턴 B + C도 또한 몇 가지 실험에서 단리되었다. 고유한 형태인 패턴 D가 시클로헥산에서 겔의 리사이클링(recycling)으로부터 단리되었으나, 패턴 A 물질과의 혼합물로 단리되었다. 이 혼합물에 대한 추가 분석은 수행하지 않았다.
[표 2-3]
슬러리 실험으로부터의 스크리닝 결과
Figure pct00009
실시예 2-5, 서냉
과포화의 느린 증가는 보다 안정한 형태의 핵 생성을 허용한다. 주위 온도 이하의(sub-ambient) 최종 온도는 또한 공장 규모에서 냉각 결정화 동안 전형적으로 접근되는 온도에서 안정한 용매화물을 프로브(probe)한다. 방법 2-4에 설명된 바와 같이 실험을 수행하였다. 표 2-4는 서냉 실험으로부터의 스크리닝 결과를 보여준다. 패턴 C 물질이 대부분의 실험으로부터 단리되었다. 바람직한 배향을 갖는 패턴 C + A의 혼합물을 EtOAc로부터 단리하였다. MIBK를 사용한 실험에서는 결정화가 관찰되지 않았다.
[표 2-4]
서냉 실험으로부터의 스크리닝 결과
Figure pct00010
PO= 바람직한 배향(preferred orientation)
실시예 2-6, 증기 및 습도 스트레스
방법 2-5 및 방법 2-6에 설명된 바와 같이, 용융 퀀치로부터 생성된 X-선 무정형 물질을 용매 증기에 포화된 공기 및 다양한 조절된 습도 조건에 최대 7일 동안 노출시킨 다음, XRPD로 분석하였다. 그 결과를 표 2-5에 나타낸다. 무정형 물질은 긴 범위 질서(long range order)를 잃었기 때문에 높은 에너지 상태에 있다. 증기에 대한 노출은 고체를 가소화시켜 제한된 분자 이동성을 허용하므로 준안정한(metastable) 용매화물 및 수화물을 생성하는 우수한 방법이다. 여러 가지 형태의 혼합물이 이들 실험으로부터 단리되었다(패턴 A+B, A+C 및 B+C). 상 순수한(Phase pure) 패턴 C 물질이 이들 스트레스 실험의 대부분에서 단리되었다. 패턴 B 물질은 98% 상대 습도에서의 스트레스(stressing)로부터 단리되었다. 패턴 A 물질은 세 가지 실험에서 단리되었으나, 시클로헥산에서의 스트레스로부터 약간의 무정형 함량이 존재하고, MTBE에서의 스트레스로부터 피크 이동이 존재하며, 톨루엔에서의 스트레스로부터 추가 피크가 존재하였다.
[표 2-5]
증기 스트레스 및 습도 실험으로부터의 결과
Figure pct00011
PO = 바람직한 배향, PS = 피크 이동(peak shifting)
실시예 2-7, 온도 순환
방법 2-7에 요약된 온도 순환 프로그램에 샘플을 적용하였으며, 그 결과를 표 2-6에 나타낸다. 패턴 C 물질이 대부분의 실험에서 단리되었다. 패턴 A + C의 혼합물이 순환 IPA로부터 단리되었다.
[표 2-6]
온도 순환 실험으로부터의 스크리닝 결과
Figure pct00012
실시예 2-8, 초음파 처리
방법 2-8에 설명된 바와 같이 초음파 처리 실험을 수행하였다. 그 결과를 표 2-7에 나타낸다. 대부분의 실험은 패턴 C 물질을 생성하였다. 패턴 B 물질은 물을 사용한 실험에서 단리되었다. 형태들의 혼합물, 즉 패턴 A + C는 MTBE를 사용한 실험에서 단리되었다. 네 가지 실험으로부터 용액이 단리되었으며, 이들 샘플에 대해서는 더 이상 작업을 수행하지 않았다.
[표 2-7]
초음파 처리 실험으로부터의 스크리닝 결과
Figure pct00013
실시예 2-9, 열 스트레스
방법 2-9에 설명된 바와 같이, AAT-730은 밀폐된 바이알에서 며칠 동안 40 또는 60℃에서 열 스트레스를 받았으며 XRPD로 분석하였다. 그 결과를 표 2-8에 나타낸다. AAT-730(롯트 번호 33-13), 패턴 A(스크리닝 동안 단리됨) 및 패턴 B는 테스트된 온도에서 스트레스에 대하여 물리적으로 불안정하였다. 패턴 C는 40℃에서 스트레스에 대하여 물리적으로 안정하게 유지되었다. 패턴 B 물질도 80℃에서 스트레스를 받았다.
[표 2-8]
열 스트레스 실험으로부터의 스크리닝 결과
Figure pct00014
실시예 2-10, 증기 확산
방법 2-10에 설명된 바와 같이 증기 확산 실험을 수행하였다. 그 결과를 표 2-9에 나타낸다. 새로운 패턴은 단리되지 않았다.
[표 2-9]
증기 확산 실험으로부터의 스크리닝 결과
Figure pct00015
다형체 스크리닝의 결론
약 100개의 실험을 용매 및 반용매 기반 기술을 사용하여 수행하였다. 4개의 결정형 고체(표 2-10)가, AAT-730(롯트 번호 33-13)을 포함한, 이 연구 동안 관찰되었다. AAT-730의 용융 퀀치로부터 무정형 물질이 또한 생성되었다.
[표 2-10]
이 연구 동안 관찰된 물리적 형태의 요약
Figure pct00016
실시예 2-11, AAT-730(화합물 A) 패턴 A의 제조 및 특성분석
AAT-730 패턴 A 물질은 표 2-11에 나타낸 바와 같이 다양한 스크리닝 실험으로부터 단리되었다. 패턴 A 물질은 결정형 고체이며 XRPD 디프랙토그램을 도 3-1에 나타낸다. TG/DTA 분석(도 3-2)은 패턴 A 물질이 최대 99.5℃의 용융 온셋을 갖는 무수물임을 시사한다. 40℃에서 열 스트레스를 받은 패턴 A 물질은 패턴 A + 패턴 C의 혼합물을 제공하였으며, 이는 패턴 A가 열적으로 불안정하고 패턴 C로 변환됨을 시사한다.
[표 2-11]
패턴 A 고체를 생성한 스크리닝 실험
Figure pct00017
PS = 피크 이동(peak shifting)
실시예 2-12, AAT-730(화합물 A) 패턴 B의 제조 및 특성분석
AAT-730 패턴 B 물질은 표 2-12에 나타낸 바와 같이 다양한 용매와 기술을 사용한 다양한 실험에서 단리되었다. XRPD 추적(trace)을 도 3-3에 나타내며 물질은 결정형이었다. TG/DTA(도 3-4)는 약 40 및 120℃ 사이에서 최대 1몰의 물에 해당하는 최대 4.2 %w/w의 중량 손실을 나타내었으며, 이는 패턴 B가 1수화물임을 시사한다. 패턴 B 물질은 40 및 60℃에서 스트레스에 대해 물리적으로 불안정하였으며, 도 3-5에 나타낸 바와 같이 각각 패턴 C 및 패턴 A로 변환되었다.
[표 2-12]
패턴 B 고체를 생성한 스크리닝 실험
Figure pct00018
실시예 2-13, AAT-730(화합물 A) 패턴 C의 제조 및 특성분석
AAT-730 패턴 C 물질은 표 2-13에 나타낸 바와 같이 다양한 용매와 기술을 사용하여 다양한 실험으로부터 단리되었다. XRPD 추적(trace)을 도 3-6에 나타내며, 물질은 결정형이었다. 패턴 C 고체는 1H NMR(도 3-8) 및 TG/DTA(도 3-7) 분석으로 분석하였다. TG/DTA 분석은 약 30 및 200℃ 사이에서 최대 0.4%의 중량 손실을 나타냈으며 이는 소량의 잔류 용매로 인한 것일 수 있다. 1H NMR 스펙트럼은 분자 구조와 일치하였으며, 소량의 시클로헥산이 스펙트럼에 존재하며 이는 패턴 C 물질이 패턴 A 물질과 융점이 매우 유사한 무수물임을 시사한다. TG/DTA에 의해 결정된 패턴 C 물질의 용융 온셋은 최대 100.8℃이다.
[표 2-13]
패턴 C 고체를 생성한 스크리닝 실험
Figure pct00019
PO = 바람직한 배향(preferred orientation)
실시예 2-14, AAT-730(화합물 A) 패턴 D의 제조 및 특성분석
패턴 D 물질은 패턴 A와의 혼합물로서 시클로헥산에서 하나의 슬러리 실험(40℃)으로부터 단리되었다. 디프랙토그램을 도 3-9에 나타내며 결정형이었다. 패턴 D가 혼합물로 단리되었으므로, 추가 분석은 수행하지 않았다.
결론
1) XRPD 분석은 AAT-730(롯트 번호 33-13)이 패턴 A 및 패턴 C의 두 가지 결정형 형태의 혼합물이었음을 나타냈다.
2) 용매 및 반용매 기반 기술을 사용하여 약 100개의 실험을 수행하였다. AAT-730(롯트 번호 33-13)을 포함하여 4개의 결정형 XRPD 패턴(표 2-10)이 이 연구 동안 관찰되었다. 무정형 물질이 또한 AAT-730의 용융 퀀치에서 생성되었다.
3) 패턴 A 및 C 물질은 유사한 융점을 갖는 결정형 무수물인 것으로 보인다. 패턴 C는 AAT-730(롯트 번호 33-13)으로 시작한 대부분의 슬러리 실험에서 분리되었으므로, 이들 형태 중 가장 안정한 것으로 보인다.
4) AAT-730 패턴 B 물질은 패턴 A 또는 패턴 C 물질로 가열하면 탈수되는 1수화물이다.
실시예 3, 염 스크리닝
본 연구에 사용된 출발 물질은 AAT-730(롯트 번호 33-13)이었다. 표 3-1은 염 스크리닝에 사용되는 물질 및 시약에 대한 세부 사항을 나타낸다. 목록은 다음 요소에 근거하여 선택되었다.
pKa - AAT-730은 7.1 및 2.1의 pKa 값을 가지며, 반대이온(counterions)은 염 형성을 위하여 >2 pKa 단위의 pKa 차이로 선택하였다.
약학적으로 허용가능한 산, 일반적으로 클래스 1(Class 1)이지만 일부 클래스 2 염 형성제들도 포함시켰으며, 이들은 우수한 염 특성을 제공할 수 있고 이전에 시판 의약품에 사용된 바 있다.
스크리닝 단계에서, 반대이온의 특성이 염의 특성에 영향을 미치므로 다양한 종류의 반대이온: 무기산, 카르복실산, 방향족산, 모노, 디 및 트리-산, 다양한 탄소 사슬 길이, 환산(cyclic acids), 키랄 및 비키랄산을 선택하였다.
일반적으로 저분자량 반대이온이 바람직하지만, 이 경우 분자량 증가는 API의 낮은 융점으로 인해 이점이 될 수 있다.
[표 3-1]
스크리닝에 사용된 산의 세부 사항
Figure pct00020
*ADI: 일일 섭취 허용량(Acceptable Daily Intake), GRAS: 일반적으로 안전하다고 인정됨(Generally Recognized As Safe)
염 스크리닝 접근 방식은 24가지 산을 사용한 침전 실험으로부터 염을 생성시키고, 상승된 상대 습도에 대한 염의 안정성을 시험하는 것이었다. TG/DTA 분석을 임의의 안정한 염에 대하여 수행하여 융점을 결정하였다.
염 형성 실험으로부터의 모든 고체를 XRPD에 의해 분석하였으며, 얻어진 패턴을 출발 물질에 의해 나타난 것과 비교하였다. 충분한 물질을 사용할 수 있는 경우, 새로운 XRPD 패턴을 갖는 고체에 대해 추가 분석(예를 들어, 1H NMR 또는 TGA)을 수행하여 염으로서 새로운 패턴을 잠정 지정하였다.
실시예 3의 염 스크리닝 방법
1:1, 1:0.5 및 1:2 화학양론(AAT-730의 유리 염기:염 형성제)으로 최대 30 mg의 규모로 실험을 수행하였다. 선택된 용매 중 유리 염기의 용액을 염 형성제의 용액에 첨가하거나, 염이 용매에 용해되지 않는 경우 염 형성제의 슬러리에 첨가하였다. 침전된 고체를 회수하고 XRPD 분석으로 분석하여 고체가 결정형인지를 결정하였다.
방법 3-1, THF 중의 AAT-730(화합물 A) 스톡 용액(stock solution)의 제조
AAT-730(1.059 g)을 5 mL 용량 플라스크에 첨가하고, THF에 용해시키고 THF로 부피까지 희석하였다. 스톡 용액의 농도는 최대 1 M이었다.
방법 3-2, THF/물 중의 AAT-730(화합물 A)의 스톡 용액의 제조
AAT-730(1.058 g)을 5 mL 용량 플라스크에 첨가하고, THF/물(9/1)에 용해시키고 THF/물(9/1)로 부피까지 희석하였다. 스톡 용액의 농도는 최대 1 M이었다.
방법 3-3, 침전 실험
필요한 산(1몰 당량)을 각 HPLC 바이알에 첨가하고, API 스톡 용액(API 30 mg을 함유)을 첨가하였다. 혼합물을 최대 16시간 동안 300 rpm(주위 온도)에서 교반하였다. 침전된 고체는 원심분리에 의해 단리하고, 용매를 따라내고, 고체를 여과지의 얇은 스트립(thin strips of filter paper)으로 건조시킨 후, XRPD로 분석하였다. 용액은 증발 건조시키고, 고체를 XRPD로 분석하였다. 겔은 분쇄하거나 MTBE에서 온도 순환시켰다.
방법 3-4, 슬러리/침전 실험
API(30 mg), 산 공-형성제(acid co-former)(1 mol. eq.) 및 에탄올(300 μL)을 HPLC 바이알에 첨가하고 40℃에서 최대 16시간 동안 교반하였다. 고체는 원심분리에 의해 회수하고, 용매를 따라내고, 여과지의 얇은 스트립으로 건조시킨 후, XRPD로 분석하였다. 용액은 증발 건조시켰다.
방법 3-5, MTBE 또는 EtOAc에서 겔의 분쇄
스크리닝 실험으로부터 단리된 겔을 MTBE 또는 EtOAc에서 분쇄하여 침전을 유도하였다. MTBE 또는 EtOAc(200 μL)를 겔에 첨가하고 40℃에서 최대 3시간 동안 교반한 후, 주위 온도로 냉각하고, 최대 48시간 동안 교반하였다. 고체는 원심분리에 의해 단리하고, 용매를 따라내고, 고체를 여과지의 얇은 스트립으로 건조시킨 후, XRPD로 분석하였다. 용액은 증발 건조시켰다.
방법 3-6, MTBE에서 겔의 온도 순환
스크리닝 실험에서 단리된 겔은 다음 프로그램에 따라 MTBE에서 온도 순환시켰다.
0.2℃/분으로 20℃에서 40℃로 가열.
0.1℃/분으로 20℃까지 냉각.
교반 속도 400 rpm.
고체는 원심분리에 의해 회수하고, 용매를 따라내고, 고체를 여과지의 얇은 스트립으로 건조시킨 후, XRPD로 분석하였다.
방법 3-7, 유성 밀링(Planetary Milling)
AAT-730(최대 30 mg), 산 공-형성제(acid co-former)(1 mol. eq.) 및 이소프로필 아세테이트(i-PrOAc, 20 μL)를 3개의 스틸 밀링 볼을 갖는 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 프리취 풀베리세트 5 유성 분쇄기(Fritsch Pulverisette 5 planetary mill)를 사용하여 내용물을 분쇄하였다(400 rpm에서 20분 분쇄 및 20분 정지를 30회 반복). 생성된 물질을 XRPD를 사용하여 분석하였다.
방법 3-8, 가능한 염의 습도 스트레스
예상되는 염의 샘플을 HPLC 바이알에 첨가하였다(충분한 물질이 이용 가능한 경우 중량을 기록하였다). 샘플을 40℃에서 RH 챔버에 놓았다. 챔버의 상대 습도는 과포화 염 용액에 의해 제어되었다. 1주 후에 샘플을 제거하고 조해성(deliquescence)을 기록하였다.
방법 3-9, 수성 용해도
주위 온도에서 AAT-730의 정확히 무게를 잰 샘플(최대 5 mg)에 물의 분취량을 첨가하였다. 분취량은 전형적으로 10-20 μL이었다. 시험 물질의 완전한 용해는 육안 검사로 결정하였다. 완전한 용해를 제공하기 위해 사용된 총 용매를 기반으로 이들 실험으로부터 용해도를 평가하였다.
실시예 3-1, THF에서의 침전 실험
방법 3-3에 기술된 바와 같이 THF에서의 침전 실험을 수행하였고, 그 결과를 표 3-2에 나타낸다. 대부분의 실험은 증발 후 겔을 생성하였다. 시트르산, L-말산 및 L-타르타르산을 사용한 실험에서 단리된 고체/겔은 XRPD에 의해 무정형이었다. 이들 샘플을 MTBE에서 분쇄하여 결정화를 유도하려고 시도하였다(방법 3-5 및 실시예 3-3). L-아스파르트산 및 L-글루탐산을 사용한 실험으로부터 단리된 고체는 산 공-형성제로 구성되었고 염 형성은 발생하지 않았다. 새로운 XRPD 패턴을 나타내는 고체는 푸마르산, EDSA, 말레산 및 MSA를 사용한 실험에서 단리되었으며, 이들은 가능한 염이다. 이들 고체를 추가로 분석하였고 실시예 3.8 내지 3.18에서 논의한다.
[표 3-2]
THF에서 염 형성 실험으로부터의 결과
Figure pct00021
* 이들은 초기에 고체를 함유하는 것으로 보였지만, XRPD 샘플 준비 시 겔인 것으로 확인되었다.
실시예 3-2, THF/물에서의 침전 실험
THF/물에서의 침전 실험을 방법 3-3에 설명된 바와 같이 수행하였으며, 그 결과를 표 3-3에 나타낸다. 거의 모든 스크리닝 실험에서 겔이 단리되었으며, 이는 물의 존재에 기인한 것일 수 있다. 염 형성이 발생할 수 있기 때문에 이들 겔을 MTBE에서 온도 순환시켜 결정화를 유도하려고 시도하였다(방법 3-6 및 실시예 3-4).
새로운 XRPD 패턴을 나타내는 고체들이 L-락트산, 말레산, MSA 및 숙신산을 사용한 실험에서 단리되었으며 이들은 가능한 염이다. 이들은 추가로 분석되었고 실시예 3.8 내지 3.18에서 논의된다.
[표 3-3]
THF에서 염 형성 실험으로부터의 결과
Figure pct00022
실시예 3-3, MTBE에서 겔의 분쇄
THF에서 침전 실험으로부터 단리된 겔을 방법 3-5에 기술된 바와 같이 MTBE에서 분쇄하고 그 결과를 표 3-4에 나타낸다. 글루타르산, L-락트산, 황산 및 L-타르타르산으로부터 고체가 단리되었으며, 이들을 XRPD 분석으로 분석하였다. 결정형 XRPD 패턴을 나타내는 고체를 추가로 분석하였다(실시예 3.8 내지 3.18). 겔 또는 무정형 고체가 나머지 실험으로부터 단리되었으며 이들은 쉽게 결정화될 수 없었기 때문에 이 프로젝트 내에서 추가 규모 증대 및 특성분석에 유용할 것으로 예상되지 않았다.
[표 3-4]
THF에서 단리된 겔의 온도 순환으로부터의 스크리닝 결과
Figure pct00023
실시예 3-4, 겔의 온도 순환
THF/물에서의 스크리닝 실험으로부터 단리된 겔은 방법 3-6에 나타낸 바와 같이 MTBE에서 온도 순환시켰으며, 그 결과를 표 3-5에 나타낸다. 새로운 결정형 XRPD 패턴을 갖는 고체를 추가로 분석하였고 이를 실시예 3.8 내지 3.18에 나타낸다. L-아스파르트산 또는 L-글루탐산을 사용한 염 형성은 발생하지 않았다. 겔 또는 무정형 고체가 나머지 실험에서 단리되었으며, 이들은 쉽게 결정화될 수 없었기 때문에 이 프로젝트 내에서 추가 규모 증대 및 특성분석에 유용할 것으로 예상되지 않았다.
[표 3-5]
THF/물로부터 단리된 겔의 온도 순환으로부터의 스크리닝 결과
Figure pct00024
실시예 3-5, 에탄올 또는 디옥산에서의 스크리닝 실험
스크리닝 실험을 방법 3-3에 기술된 바와 같이 EtOH 또는 디옥산에서 수행하였으며, 그 결과를 표 3-6 및 표 3-7에 나타낸다. 이들 실험은 THF 또는 THF/물에서의 침전 반응으로부터 결정형 염 형성을 야기하지 않은 산 공-형성제를 사용하여 수행하였다(실시예 3-1 및 실시예 3-2). 디옥산은 설폰산을 사용한 실험을 위해 사용하였다. AAT-730의 가능한 글리콜레이트, HCl 염 및 L-락테이트 염이 단리되었다. 겔을 생성한 실험은 EtOAc에서 분쇄되었고 그 결과를 표 3-8에 나타내며, 아세테이트 및 숙시네이트 염이 단리되었다. 단리된 것으로 예상되는 염은 실시예 3.8 내지 3.18에서 추가로 분석된다.
[표 3-6]
EtOH에서 염 형성 실험으로부터의 결과
Figure pct00025
* XRPD 분석에 불충분한 샘플
[표 3-7]
디옥산에서 염 형성 실험으로부터의 결과
Figure pct00026
[표 3-8]
EtOAc에서 겔의 분쇄로부터의 결과
Figure pct00027
실시예 3-6, 유성 밀링(Planetary milling)
유성 밀을 사용하여 스크리닝 실험을 수행하였으며(방법 3-7), 그 결과를 표 3-9에 나타낸다. 이 방법은 소량의 용매만 사용하기 때문에 겔 형성을 제거하도록 시도하기 위해 선택되었다. 염 형성은 이 기술에 의해 관찰되지 않았으며, 디프랙토그램(도 4-1)에서 피크 넓어짐(peak broadening)이 나타났으므로, 밀링은 AAT-730이 약간 무질서하게 되도록 야기하는 것으로 보인다.
[표 3-9]
유성 밀링에 의한 스크리닝으로부터의 결과
Figure pct00028
실시예 3-7, 변경된 화학양론을 사용한 실험
산 공형성제 중 일부는 헤미염 또는 비스염을 형성하기에 적합한 pKa 값을 가졌으며, 이러한 산을 사용하여 실험을 수행하였다. 사용된 몰 당량을 표 3-10에 나타낸다. EDSA 0.5 몰 당량을 사용한 실험으로부터 결정형 고체가 단리되었으나, 이들은 유리 염기의 다형체로 구성되어 있는 것으로 보였고 염 형성은 EDSA 0.5 몰 당량에서 발생하지 않았다. EDSA 2 몰 당량으로 형성된 EDSA 염은 모노-EDSA 염과 동일한 XRPD 패턴을 갖는 고체를 생성하였다. 2개의 상이한 결정형 염이 HCl과의 반응으로부터 단리되었으며, 이들은 모노 및 비스-HCl 염일 수 있지만, 화학양론은 1H NMR에 의해 결정될 수 없다. MSA를 사용한 염 형성은 비스-MSA 염을 생성하였으며, 이는 실시예 3-16에서 논의된다. 글루타르산을 사용하여 단리된 염은 글루타르산의 1 몰 당량을 사용하여 단리된 염과 동일한 XRPD 패턴을 가지며, 모노-글루타레이트 염이다(실시예 3-17). 황산의 2 몰 당량을 사용한 실험으로부터 고체가 단리되었으며, 이것은 술페이트일 수 있다.
[표 3-10]
대체 화학양론을 사용한 스크리닝 실험
Figure pct00029
* IS = XRPD 분석에 불충분한 샘플
** AAT-730 HCl 염 패턴 A의 XRPD 패턴은 실시예 5 및 6에서 패턴 1로 지칭된다.
염 스크리닝의 결론
1) 약 175개의 염 스크리닝 실험을 수행하였다. 표 3-11에 열거된 바와 같이 11개의 상이한 염 형성제로부터 14개의 가능한 염을 단리하였다.
2) 40℃/75% RH에서 1주일 동안 스트레스를 가하고 조해성을 육안으로 확인하였다. 충분한 물질이 이용가능한 경우 1H NMR, TGA 및 수성 용해도에 의한 추가 분석을 수행하였다.
[표 3-11]
이 연구 동안 관찰된 염의 요약
Figure pct00030
실시예 3-8, AAT-730(화합물 A) 아세테이트의 특성분석
AAT-730의 가능한 아세테이트(아세트산 염)는 THF/물에서 AAT-730과 아세트산의 반응으로부터 단리된 겔의 MTBE에서의 분쇄 후 또는 에탄올에서의 반응 후 EtOAc에서의 분쇄로부터 단리되었다. 고체를 XRPD(도 4-2) 및 1H NMR 분석(도 4-3)에 의해 분석하였으며, XRPD 분석에 의해 결정형인 것으로 나타났다. 1H NMR 스펙트럼은 상기 물질이 비-화학양론적 염임을 시사하였다. 염은 40℃/75% RH에서 스트레스를 가했을 때 최대 18% w/w 증가하였다.
실시예 3-9, AAT-730(화합물 A) EDSA 염의 특성분석
AAT-730 모노-EDSA 염은 THF에서 AAT-730 및 EDSA(1 또는 2 몰 당량)의 침전 반응으로부터 단리되었다. 고체를 단리하고 XRPD로 분석하였다(도 4-4). 샘플은 약했지만, 물질은 결정형이었다. 1H NMR 분석(도 4-5)은 API:산의 1:1 비율임을 확인해 주었다. 염은 40℃/75% RH에서 스트레스를 가했을 때 조해되었다(deliquesced).
EtOH에서 AAT-730과 EDSA(0.5 몰 당량)의 반응으로부터 단리된 고체는 새로운 XRPD 패턴을 갖는 고체를 생성하였다(도 4-6). 이것을 AAT-730 EDSA 패턴 C로 명명하였다. 1H NMR(도 4-7) 분석은 염 형성이 발생되지 않았을 수 있음을 시사하였다.
실시예 3-10, AAT-730 푸마레이트의 특성분석
THF에서 AAT-730과 푸마르산의 반응으로부터 침전된 고체. 고체의 XRPD 분석은 이들이 새로운 XRPD 패턴을 갖는 결정형임을 나타내었다(도 4-8). 물질을 1H NMR 분석으로 분석하였으며(도 4-9), 이는 모노-푸마레이트의 형성을 시사하였다. 상기 물질은 40℃/75% RH에서 7일 동안 스트레스를 받았으며, 고체는 조해되었다.
실시예 3-11, AAT-730(화합물 A) 글루타레이트의 특성분석
AAT-730 글루타레이트(글루타르산 염)는 THF 및 THF/물에서 AAT-730 및 글루타르산의 스크리닝 실험으로부터 단리되었다. 겔은 1 몰 당량의 산을 사용한 실험으로부터 단리되었으며, 이들은 MTBE에서 분쇄/온도 순환시킴으로써 XRPD에 의해 결정형인 고체를 생성하였다(도 4-10). 1H NMR에 의한 분석(도 4-11)은 모노-글루타레이트의 형성을 나타내었다(최대 5.4 %w/w의 MTBE도 또한 나타남). 대략적인 수성 용해도는 163-245 mg/mL이었다. 염의 TG/DTA는 3개의 흡열 현상을 나타내었으며, 이는 물질의 용융 또는 가열 시 용매 또는 산의 손실에 기인한 것일 수 있다(도 4-12).
실시예 3-12, AAT-730(화합물 A) 글리콜레이트의 특성분석
예상되는 염을 EtOH에서 AAT-730과 글리콜산의 스크리닝 실험으로부터 단리하여 XRPD 분석으로 분석하였다(도 4-13). 고체는 결정형이었고, 이것을 1H NMR 분석에 의해 분석하였으며(도 4-14), 이는 모노-글리콜레이트의 형성을 시사하였다.
TG/DTA 분석(도 4-15)은 30 및 160℃ 사이에서 약간의 중량 감소를 나타내었고, 이는 잔류 용매에 기인한 것일 수 있다. 최대 133℃의 온셋에서의 흡열은 아마도 물질의 용융에 기인한 것일 것이다. 상기 물질은 40℃/75% RH에서 1주일 동안 스트레스에 대하여 물리적으로 안정하였다.
실시예 3-13, AAT-730(화합물 A) HCl 염 패턴 A의 특성분석
예상되는 HCl 염이 에탄올에서 AAT-730 및 HCl(1 몰 당량)의 침전 실험으로부터 단리되었다. 상기 고체를 XRPD(도 4-16), TG/DTA(도 4-18) 및 1H NMR(도 4-17) 분석으로 분석하였다. XRPD 디프랙토그램은 결정형 고체와 일치하였고, TG/DTA는 최대 184℃의 온셋에서 가능한 용융 흡열을 나타내었다. 중량 손실이 관찰되지 않았으며, 이는 무수 물질을 시사한다. 최대 234℃의 온셋에서의 두 번째 흡열은 다른 결정형 형태의 용융에 기인하는 것일 수 있다. 1H NMR 스펙트럼은 염 형성과 일치하는 피크 이동을 나타내며, 고체는 40℃/75% RH에서 스트레스에 대해 안정하였다. 예상되는 염의 용해도는 약 164-205 mg/mL이었다.
두 번째 가능한 HCl 염(AAT-730 HCl 염 패턴 B)은 에탄올에서 2몰의 HCl을 사용한 AAT-730의 스크리닝 실험으로부터 단리되었다. 이것은 1:2 염(API:산)일 수 있지만 화학양론은 1H NMR 분석으로 결정될 수 없다(도 4-20). XRPD 분석(도 4-19)은 상기 물질이 약간의 무정형 함량을 갖는 결정형임을 나타내었으며, 1H NMR 분석은 염 형성과 일치하는 피크 이동을 나타내었다. TG/DTA 분석은 온셋 161.6℃에서 흡열을 나타내었고, 2차 흡열에 이어 곧바로 발열이 나타났다(도 4-21). 상기 고체는 40℃/75% RH에서 1주일 동안 스트레스에 대해 안정하였다.
실시예 3-14, AAT-730(화합물 A) L-락테이트의 특성분석
AAT-730 L-락테이트(L-락트산염)은 에탄올 또는 THF/물에서 AAT-730 및 L-락트산(1 몰 당량)의 침전 실험으로부터 단리되었다. XRPD 분석(도 4-22)은 상기 물질이 결정형 고체로 구성되었음을 나타내었다. 1H NMR 분석(도 4-23)은 모노-락테이트 염의 형성을 시사하였다. TG/DTA 써모그램(도 4-24)은 최대 117℃에서 가능한 용융 온셋과 잔류 용매로 인한 30 및 150℃ 사이의 최소 중량 손실을 나타내었다. 이 물질은 물에서 약 320-640 mg/mL의 용해도를 가졌고 40℃/75% RH에서 1주 동안 스트레스에 대해 안정하였다.
실시예 3-15, AAT-730(화합물 A) 말리에이트의 특성분석
예상되는 AAT-730 말리에이트(말레산염)는 THF 및 THF/물에서의 침전 실험으로부터 단리되었다. 상기 고체는 XRPD 분석(도 4-25)에 의해 결정형이었으며 1H NMR 분석(도 4-26)은 모노-말리에이트의 형성을 시사하였다. TG/DTA(도 4-27)는 최대 153℃의 온셋에서 가능한 용융 흡열을 나타내었다. 써모그램에서 관찰된 중량 손실은 잔류 THF에 기인한 것일 수 있으며, 이는 또한 1H NMR 스펙트럼에서도 나타났다. 상기 염은 약 280-560 mg/mL의 수성 용해도를 가졌고 40℃/75% RH에서 1주 동안 스트레스에 대하여 안정하였다.
실시예 3-16, AAT-730(화합물 A) MSA 염의 특성분석
예상되는 AAT-730 MSA 염이 THF 및 THF/물에서의 침전 실험으로부터 단리되었다. 상기 고체는 XRPD 분석(도 4-28)에 의해 결정형이었고 1H NMR 분석(도 4-29)은 AAT-730의 모노-MSA 염의 형성을 시사하였다. TG/DTA 분석(도 4-30)은 30 및 150℃ 사이에서 최소한의 중량 손실을 나타내었으며, 이는 무수 형태임을 시사한다. 가능한 용융 흡열은 최대 155℃의 온셋에서 관찰되었다. 용융 직후 발열은 재결정화 또는 분해에 기인한 것일 수 있다. 상기 염은 물에서 약 228-260 mg/mL의 용해도를 가졌고 40℃/75% RH에서 1주 동안 스트레스에 대하여 안정하였다.
두 번째 가능한 MSA 염은 THF에서 2몰의 MSA를 사용한 AAT-730의 스크리닝 실험에서 단리되었다. 1H NMR 분석(도 4-32)은 이것이 1:2 염(API:산)일 수 있음을 시사한다. 이 물질은 XRPD 분석(도 4-31)에 의해 결정형이었고 40℃/75% RH에서 스트레스를 가했을 때 조해되었다.
실시예 3-17, AAT-730(화합물 A) 숙시네이트의 특성분석
AAT-730의 숙시네이트(숙신산염)는 THF/물 또는 에탄올에서 염 형성 실험으로부터 겔을 형성한 다음 MTBE 또는 EtOAc에서 분쇄되어 고체를 형성함으로써 단리되었으며, 이는 XRPD 분석에 의해 결정형이었다(도 4-33). 1H NMR 분석(도 4-34)은 모노-숙시네이트의 형성을 시사하였으며, 이는 40℃/75% RH에서 스트레스를 가했을 때 조해되었다.
실시예 3-18, AAT-730(화합물 A) 술페이트의 특성 분석
AAT-730 술페이트는, 증발시켜 겔을 생성하는, THF에서의 염 형성 실험으로부터 단리되었다. 겔을 MTBE에서 분쇄하여 염을 고체로서 생성하였으며, 이 고체는 XRPD 분석에 의해 결정형이었다(도 4-35). 1H NMR 스펙트럼에서 피크 이동이 관찰되었으므로, 1H NMR 분석은 염의 형성을 시사하였다(도 4-36). 화학양론은 1H NMR 분석으로 결정될 수 없었고, 상기 고체는 40℃/75% RH에서 스트레스를 가했을 때 조해되지 않았다.
2 몰 당량의 H2SO4를 사용한 스크리닝 실험으로부터 또 다른 가능한 술페이트가 단리되었으며, XRPD로 분석하였다(도 4-37). 이는 40℃/75% RH에서 스트레스를 가했을 때 조해되었다.
실시예 4, AAT-730(화합물 A) HCl 염 및 말리에이트
AAT-730의 HCl 염 및 말리에이트(말레산염)의 제조는 250 mg까지 규모 확대(scaled up)시켰다. 두 염은 모두 XRPD, DSC, TG/DTA, 1H NMR 및 현미경을 포함한 다양한 기술을 사용하여 특성분석하였다. 안정성은 또한 7일 동안 상승된 상대 습도 조건 범위에서 시험되었다. AAT-730 HCl 염 패턴 A의 용해도를 다양한 용매 시스템에서 평가하였다.
방법 4-1, 용해도 평가 방법
시험 용매의 분취량을 주위 온도에서 정확하게 칭량된 AAT-730 HCl 염 샘플(최대 20 mg)에 첨가하였다. 분취량은 전형적으로 25-100 μL이었다. 시험 물질의 완전한 용해는 육안 검사로 결정하였다. 완전한 용해를 제공하기 위해 사용된 총 용매를 기반으로 이들 실험으로부터 용해도를 평가하였다. 너무 큰 용매 분취량의 사용 또는 느린 용해 속도로 인하여 실제 용해도는 계산된 것보다 클 수 있음에 유의해야 한다.
용매의 마지막 분취량을 첨가한 후(전형적으로 최대 50 부피의 용매) 용해가 발생하지 않은 경우, 샘플은 Clarity 결정화 스테이션에서 하기 온도 순환 방식의 2 사이클을 거쳤다:
0.5℃/분으로 20℃로부터 용매 끓는점의 3℃ 이내(또는 100℃ 중 더 낮은 온도)까지 가열.
0.2℃/분으로 20℃까지 냉각.
교반 속도 600 rpm.
샘플 바이알의 적외선(IR) 투과 데이터로부터, IR의 완전한 투과 지점 및 IR에 의한 탁도의 온셋으로서 용해 및 침전 현상을 각각 기록하였다.
샘플을 주위 온도에서 18시간 동안 유지하여 침전 가능성을 최대화하였다. 회수가능한 고체를 XRPD로 분석하였다. AAT-730 HCl 염에 대한 용해도 값은 범위로서 표현되었고, 가장 가까운 정수로 반올림하였다. 이 데이터로부터, 용매를 하기 방식으로 그룹화하여 스크리닝 실험을 가이드하였다:
용매(A): AAT-730 HCl 염은 주위 온도에서 50 부피 이하(20 mg/mL 이상)에 용해될 수 있다.
가열 시 용해(B): AAT-730 HCl 염은 주위 온도에서 50 부피에서 용해되지 않았지만 더 높은 온도에서 용해되었다. 이러한 용매는 냉각 결정화를 위하여 가능한 용매로 간주될 수 있다.
반용매(C): AAT-730 HCl 염은 연구된 모든 온도에서 50 부피에서 용해될 수 없었다.
실시예 4-1, AAT-730(화합물 A) HCl 염 패턴 A의 제조
AAT-730(250 mg) 및 THF(1.25 mL)를 바이알에서 교반하고, 디옥산 중의 HCl 용액(4 M, 177.5 μL)을 적가하였다. 이것을 최대 16시간 동안 400 rpm에서 교반하였다. 표면에 겔이 형성되었고, 추가 분량의 THF(1 mL)를 첨가하였다. 크러스트(crust)를 피펫으로 부수고, 혼합물이 즉시 흐려지고 두꺼운 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 원심분리하고 상청액을 제거하였다. THF(최대 1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 원심분리하고, 용매를 따라내었다. 이것을 반복하고, 고체를 밤새 N2 하에서 건조시켜 생성물을 백색 고체로 얻었다(185 mg, 68% 수율).
실시예 4-2, AAT-730(화합물 A) HCl 염 패턴 A의 특성분석
AAT-730 HCl 염 패턴 A는 THF에서 AAT-730 및 HCl(1 몰 당량)의 침전 실험으로부터 최대 185 mg 규모로 제조하였다. 고체를 특성분석하였으며, 그 결과를 아래에 상세히 기술한다. XRPD 디프랙토그램(도 5-1)은 결정형 고체와 일치하였고 앞서 제조된 AAT-730 HCl 염 패턴 A 물질과 동일한 형태로 구성되었다.
열중량/시차열분석(TG/DTA)을 수행하여 AAT-730 HCl 염 패턴 A의 열 프로파일 및 관련 % 중량 변화를 결정하였다(도 5-2). TG/DTA 데이터는 최대 200℃의 온셋에서 용융 흡열을 나타내었다. 최대 0.25% w/w의 중량 손실이 약 30 및 190℃에서 관찰되었으며, 이는 소량의 잔류 용매를 갖는 무수 물질을 시사한다. 최대 212℃의 온셋에서 발열은 다른 형태로의 결정화 또는 분해에 기인한 것일 수 있다.
10℃/분으로 AAT-730 HCl 염 패턴 A에 대하여 얻어진 DSC 써모그램을 도 5-3에 나타나며, 용융 온셋은 192.46℃이다.
CD3OD에서 분석한 AAT-730 HCl 염 패턴 A의 1H NMR 스펙트럼(도 5-4)은 분자 구조와 일치하였고, 소량의 잔류 THF가 스펙트럼에서 관찰되었다. 이는 TG/DTA 데이터와 일치한다.
AAT-730 HCl 염 패턴 A 고체의 편광 현미경 분석(도 5-5)은 물질이 미세한 침상 입자로 구성되어 있고 약간의 응집(aggregation) 및/또는 응괴(agglomeration)가 관찰됨을 나타내었다.
핫-스테이지 현미경 분석은 린캄 핫-스테이지 액세서리(Linkam hot-stage accessory)를 사용하여 수행하였으며, 현미경 사진을 표 4-1에 나타낸다. 물질은 약 190℃까지 가열해도 거의 변하지 않고 남아있다. 190℃와 200℃ 사이에서 고체가 용융되기 시작하면서 벌크 밀도의 일부 변화가 관찰될 수 있다. 벌크 밀도는 210℃에서 더 감소했고, 물질은 220℃에서 완전히 액화되었다
[표 4-1]
AAT-730 HCl 염 패턴 A의 핫-스테이지 현미경 사진
Figure pct00031
실시예 4-3, AAT-730(화합물 A) HCl 염의 습도 스트레스
AAT-730 HCl 염 샘플을 HPLC 바이알에 첨가하였다. 바이알을 표 4-2에 나타낸 바와 같이 뚜껑을 덮지 않은 상태로 RH 챔버에 넣었다.
챔버의 상대 습도는 과포화 염 용액에 의해 제어되었다. 1주일 후에 샘플을 제거하고 XRPD 패턴을 얻었다.
AAT-730 HCl 염(최대 20 mg)을 상기에서 기술한 바와 같이 각각의 습도 챔버에 첨가하였다. 스트레스 후 샘플의 XRPD 패턴을 도 5-6에 나타낸다. 스트레스 후 샘플의 1H NMR 분석(도 5-7, 도 5-8 및 도 5-9)은 변화를 나타내지 않았다.
[표 4-2]
습도 스트레스 실험의 표
Figure pct00032
실시예 4-4, AAT-730(화합물 A) HCl 염의 수성 평형 용해도
AAT-730 HCl 염(50 mg)을 바이알에 첨가하고 물(100 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였으며, 30분 후에 걸쭉한(thick) 현탁액이 형성되었다. 미세한 현탁액이 형성될 때까지 추가 분취량(20 μL)의 물을 첨가하였다. 이를 25℃에서 밤새 교반하고 여과하여 투명한 용액을 얻었다. 용액을 칭량하고 일정한 중량으로 증발시켜 용해도를 측정하였다.
상기 방법에 따라 AAT-730 HCl 염의 용해도를 측정하였고, 용해도는 pH 6.6 내지 7.0의 물에서 약 220 mg/mL이었다.
실시예 4-5, AAT-730(화합물 A) HCl 염의 예상 용해도
AAT-730 HCl 염의 용해도를 분취량 첨가 방법을 사용하여 10가지 용매 시스템에서 평가하였다. 이들은 4개의 수성/유기 혼합물을 포함하였다. 화합물은 주위 온도에서 2개의 수성 혼합물에서 >20 mg/mL의 용해도를 가졌다. 얻어진 용해도 데이터를 표 4-3에 나타낸다. 최대 50 부피에서 용해를 나타내지 않은 실험은 방법 4-1에 설명된 바와 같이 온도 순환시켰다. 이 데이터와 용해도 스크리닝으로부터, 스크리닝 실험의 범위를 정의하기 위해 표 4-4에 요약된 세 그룹으로 용매를 분류하였다.
AAT-730 HCl 염의 용해도를 분취량 첨가에 의해 평가하였으며, DMSO/물 및 EtOH/물에서 20 mg/mL 이상의 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌다.
[표 4-3]
20℃에서 AAT-730 HCl 염의 용해도 평가
Figure pct00033
[표 4-4]
범주로 분류된 용매 시스템
Figure pct00034
실시예 4-6, 염화물 함량의 측정
AAT-730 HCl 염(6 mg)을 바이알에 첨가하고 물(1 mL)을 첨가하였다. 염화물 시험 스트립을 가하고, 용액을 스트립 위로 이동하도록 하였다. 그 수준을 기록하고 염화물 함량을 계산하였다.
위의 방법에 따르면 스트립은 2.8로 읽었으며 이는 393 ppm의 염화물 함량에 해당한다. 모노-HCl 염의 이론적 농도는 428 ppm이었다. 이러한 결과는 AAT-730 패턴 A가 모노-HCl 염(모노-염산염)임을 시사한다.
AAT-730 HCl 염의 특성분석으로부터의 결론
1) XRPD 분석은 AAT-730 HCl이 결정형 물질임을 나타내었고 편광 현미경 분석은 이것과 일치하였다.
2) TG/DTA 데이터는 30-190℃에서 0.25%의 중량 손실을 나타내었으며, 이는 최소 수분 또는 잔류 용매 함량을 시사하며 AAT-730 HCl 염은 220℃까지 열적으로 안정하게 남아있음을 나타낸다.
3) DSC에 의한 열 속도 연구는 192.46℃의 용융 온셋을 나타내었다.
4) 1H NMR 분광법은 분자 구조와 일치하였고 소량의 잔류 THF가 검출되었다.
5) AAT-730 HCl 염은 25℃/60% RH, 40℃/75% RH 및 70℃/75% RH에서 7일 동안 스트레스를 받았다. 6) 스트레스 후 샘플을 XRPD 및 1H NMR 분석으로 분석하였다. 모든 샘플에서 물리적 형태의 변화가 관찰되지 않았으며 1H NMR은 화학적으로 안정함을 시사하였다.
7) AAT-730 HCl 염 패턴 1의 용해도를 분취량 첨가에 의해 평가하였으며, DMSO/물 및 EtOH/물에서 20 mg/mL 이상의 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌다. AAT-730 HCl 염은 pH 6.6 내지 7.0의 물에서 최대 약 220 mg/mL의 용해도를 가졌다.
8) 염화물 분석은 AAT-730 HCl 패턴 A가 모노-HCl 염임을 시사한다.
실시예 4-7, AAT-730(화합물 A) 말리에이트의 제조
AAT-730(250 mg) 및 THF(1.25 mL)를 바이알에서 교반하고, THF (500 μL) 중의 말레산(69 mg) 용액을 적가하였다. 이것을 최대 16시간 동안 400 rpm에서 교반하였다. 두꺼운 백색 침전물이 즉시 형성되었고, 추가 분량의 THF(1 mL)를 첨가하여 교반을 도왔다. 혼합물을 원심분리하고 상청액을 제거하였다. THF(최대 1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 원심분리하고, 용매를 따라내었다. 이것을 반복하고, 고체를 밤새 N2 하에서 건조시켜 생성물을 백색 고체로 얻었다(198.7 mg, 62% 수율).
실시예 4-8, AAT-730(화합물 A) 말리에이트의 특성분석
AAT-730 말리에이트는 실시예 4-7에 기술된 바와 같이 THF에서의 침전 실험으로부터 단리하였다. 고체를 하기에 기술된 바와 같이 특성분석하였다. 고체는 XRPD 분석에 의해 결정형이었으며(도 5-10), 스크리닝 실험에서 앞서 단리된 원하는 형태로 구성되었다.
KF 분석은 기술된 바와 같이 수행하였으며, 말리에이트는 0.77 %w/w의 수분 함량을 가졌다. 말리에이트는 수화물이 아니다.
열중량/시차열분석(TG/DTA)을 수행하여 AAT-730 말리에이트의 열 프로파일 및 관련 % 중량 변화를 결정하였다(도 5-11). TG/DTA 데이터는 최대 138℃의 온셋에서 용융 흡열을 나타내었다. 최대 1.8 %w/w의 중량 손실이 약 30 및 130℃ 사이에서 관찰되었으며, 이는 아마도 잔류 용매 또는 수분에 기인한 것일 것이다. 최대 179℃의 온셋에서의 두 번째 흡열은 다른 형태의 용융에 기인한 것일 수 있다. 약 130 및 175℃ 사이에서 최대 5.45 %w/w의 중량 손실은 135℃에서 열 분해되는 말레산의 손실에 기인한 것일 수 있다.
10℃/분으로 AAT-730 말리에이트에 대하여 얻어진 DSC 써모그램을 도 5-12에 나타내며 용융 온셋은 132.91℃이다. 추가 열 현상, 즉 최대 167℃의 온셋에서의 발열 및 최대 184℃의 온셋에서의 다른 흡열이 관찰된다. 발열은 다른 형태의 재결정화 및 후속 용융에 기인한 것일 수 있다. 이는 핫-스테이지 현미경 이미지와 일치한다(표 4-4).
1H NMR 분석은 CD3OD에서 수행하였으며 그 스펙트럼을 도 5-13에 나타낸다. 그것은 모노-말리에이트의 형성을 시사한다. 잔류용매가 스펙트럼에 검출된다.
AAT-730 말리에이트의 현미경 사진을 도 5-14에 나타내며, 물질은 작고 불규칙한 입자로 구성되어 있다. 응집 및/또는 응괴가 또한 관찰된다.
핫-스테이이 현미경 분석은 린캄 핫-스테이지 액세서리(Linkam hot-stage accessory)를 사용하여 수행하였으며, 현미경 사진을 표 4-5에 나타낸다. 물질은 110℃까지 가열해도 거의 변하지 않고 남아있다. 110℃와 130℃ 사이에서 고체가 용융되기 시작하면서 벌크 밀도의 일부 변화가 관찰될 수 있다. 140℃에서 물질은 액화되었으며 약간의 재결정화가 관찰된다. 150℃ 및 180℃ 사이에서 추가 재결정화가 관찰되고 물질은 190℃에서 액화되었다.
[표 4-5]
AAT-730 말리에이트의 핫-스테이지 현미경 사진
Figure pct00035
실시예 4-9, AAT-730(화합물 A) 말리에이트(말레산염)의 습도 스트레스
AAT-730 말리에이트 샘플을 HPLC 바이알에 첨가하였다. 바이알을 표 4-6에 나타낸 바와 같이 뚜껑을 덮지 않은 상태로 RH 챔버에 넣었다.
챔버의 상대 습도는 과포화 염 용액에 의해 제어되었다. 1주일 후에 샘플을 제거하고 XRPD 패턴을 얻었다.
AAT-730 말리에이트(최대 20 mg)를 상기에 기술된 바와 같이 각각의 습도 챔버에 가하였다. 스트레스 후 샘플의 XRPD 패턴을 도 5-15에 나타낸다. 70℃/75% RH에서 물질이 조해되었다. 샘플의 XRPD 디프랙토그램은 물리적 형태의 변화를 시사하고, 스트레스 후 샘플의 1H NMR 분석은 말레산과 API의 비율이 변화되었음을 나타낸다(도 5-16 및 도 5-17). 이러한 결과는 AAT-730 말리에이트가 상승된 상대 습도에서 스트레스에 불안정하고 추가 개발에 적합하지 않음을 시사한다.
[표 4-6]
습도 스트레스 실험의 표
Figure pct00036
실시예 4-10, AAT-730(화합물 A) 말리에이트의 시도된 수성 평형 용해도
AAT-730 말리에이트(50 mg)를 바이알에 넣고 물(100 μL)을 첨가하였다. 투명한 용액이 생성되었고 추가 분량의 AAT-730 말리에이트(20 mg)를 첨가하였다. 이것은 즉시 용해되었다.
AAT-730 말리에이트는 pH 6 내지 7의 물에서 >700 mg/mL의 용해도를 가졌다.
AAT-730(화합물 A) 말리에이트의 특성분석으로부터의 결론
1) XRPD 분석은 AAT-730 말리에이트가 결정형 물질임을 나타내었고 편광 현미경 분석은 이것과 일치하였다.
2) TG/DTA 데이터는 30-130℃에서 1.8%의 중량 손실을 나타내었으며, 이는 약간의 잔류 용매 함량을 시사한다. 최대 130℃에서 추가의 중량 손실이 관찰되었으며 AAT-730 말리에이트가 열적으로 불안정할 수 있음을 나타낸다.
3) DSC에 의한 열 속도 연구는 132.91℃의 용융 온셋을 나타내었다.
4) 1H NMR 분광법은 분자 구조와 일치하였고 모노-말리에이트의 형성을 시사하였다. 잔류 THF가 검출되었다.
5) AAT-730 말리에이트 염은 25℃/60% RH, 40℃/75% RH 및 70℃/75% RH에서 7일 동안 스트레스를 받았다. 스트레스 후 샘플을 XRPD 및 1H NMR 분석으로 분석하였다. XRPD 분석에 의해 모든 샘플에서 물리적 형태의 변화가 관찰되었으며, 1H NMR 분석에서도 AAT-730 말리에이트가 스트레스에 불안정함을 시사하였다.
6) AAT-730 말리에이트 염은 pH 6 내지 7의 물에서 >700 mg/mL 의 용해도를 가졌다.
실시예 5, AAT-730(화합물 A) HCl 염의 다형체 스크리닝
AAT-730 HCl 염에 대해 초점을 맞춘 다형체 스크리닝을 수행되었으며, 그 목적은 AAT-730 HCl 염의 다형체들(polymorphic landscape)을 조사하는 것이었다. 접근 방식은, 개발 및 제제화 과정에서 사용되는 가공 조건 및 용매를 모방하도록 설계된, 광범위하고 다양한 핵 생성 조건하에서 고체를 생성하는 것이었다.
AAT-730 HCl 염 패턴 A의 XRPD 패턴은 이하 패턴 1로 지칭된다.
결정화 실험으로부터의 모든 고체를 XRPD에 의해 분석하였으며, 얻어진 패턴을 출발 물질에 의해 나타난 것과 비교하였다. 새로운 XRPD 패턴은 발견 순서에 따라 설명자(패턴 2, 패턴 3 등)를 할당하였다. 충분한 물질을 이용할 수 있는 경우, 새로운 XRPD 패턴을 갖는 고체에 대해 추가 분석(예를 들어, 1H NMR 또는 TGA)을 수행하여 새로운 패턴을 다형체, 용매화물, 수화물, 분해물 또는 이들의 혼합물로 임시 할당할 수 있도록 하였다. 본 연구에 사용된 출발 물질은 실시예 5-1에서 제조된 AAT-730 HCl 염이었다.
실시예 5의 다형체 스크리닝 방법
방법 5-1, 온도 순환
시험 용매(1 mL)를 주위 온도에서 AAT-730 HCl 염(최대 20 mg)의 샘플에 첨가하고, 하기 온도 프로그램의 15 사이클을 Clarity 결정화 스테이션을 사용하여 수행하였다:
0.5℃/분으로 5℃로부터 60℃로 가열(용매의 끓는점에 따라 상이함)
0.5℃/분으로 5℃까지 냉각
교반 속도 - 300 rpm
방법 5-2, 저속 증발
AAT-730 HCl 염의 용액을 각각의 용매에서 제조하고, 천공(perforated) 알루미늄 호일로 덮인 바이알에서 주위 온도의 흄 후드에서 증발시켰다. 2주 후, 여전히 용액인 샘플은 질소 기류하에서 증발시켰다. 생성된 고체를 XRPD로 분석하였다.
방법 5-3, 충돌 침전
AAT-730 HCl(최대 20 mg) 염을 물(100 μL)에 용해시키고 교반하면서 반용매(1 mL)로 여과하였다. 침전을 야기하지 않은 실험은 최대 7일 동안 냉장고에 넣은 다음 뚜껑을 열고 고체가 관찰될 때까지 주위 온도에서 흄 후드에서 증발시켰다. 생성된 고체를 XRPD로 분석하였다.
방법 5-4, 서냉
60℃에서 용해될 때까지 충분한 용매를 AAT-730 HCl 염(20 mg)에 첨가하였다. 용액을 교반하면서 0.2℃/분으로 최종 온도 5℃로 냉각하고, 고체를 원심분리에 의해 회수하고 공기 건조시킨 다음 XRPD로 분석하였다.
방법 5-5, 슬러리 실험
용해되지 않은 고체가 원하는 온도(5, 20, 40 및 50℃)에서 남을 때까지 충분한 AAT-730 HCl 염을 주어진 용매에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 슬러리를 선택된 온도에서 유지하고, 5 내지 7일 동안 마그네틱 교반에 의해 교반하였다. 고체를 원심분리에 의해 단리하고, 공기 건조시킨 다음 XRPD로 분석하였다.
방법 5-6, 페이스트의 초음파 처리
AAT-730 HCl 염(최대 20 mg)을 선택된 용매 80 μL와 함께 바이알에 첨가하여 페이스트를 형성시켰다. 펄스 프로그램을 사용하여 Cole-Parmer 130 Watt 초음파 프로세서를 사용하여 혼합물을 70% 강도로 초음파 처리(sonicated)하였다. 고체가 주위 온도에서 용해되는 경우, 샘플을 캡핑하지 않은 채로 두어 증발시켰다. 이들 실험으로부터 회수한 젖은 페이스트를 XRPD를 사용하여 분석하였다.
방법 5-7, 결정형 증기 스트레스
약 20 mg의 결정형 AAT-730 HCl 염을 바이알에 첨가하고, 선택된 용매 1 mL를 함유하는 더 큰 밀봉된 용기 내부에 밀봉하지 않은 상태로 두었다. 7일 후, 샘플을 제거하고 XRPD로 분석하였다.
방법 5-8, 무정형 증기 스트레스
N2의 일정한 스트림하에서 수성 용액으로부터 AAT-730 HCl 염의 증발로부터 무정형 AAT-730 HCl 염을 생성시켰다. 생성된 고체를 선택된 용매 1 mL를 함유하는 더 큰 밀봉된 용기 내부에 밀봉되지 않은 상태로 두었다. 7일 후, 샘플을 제거하고 XRPD로 분석하였다.
방법 5-9, 습도 스트레스
약 20 mg의 패턴 1 AAT-730 HCl 염을 3개의 개별 바이알에 첨가하고, 7일 동안 하기 상대 습도 챔버(과포화 염 용액에 의해 제어되는 상대 습도 조건을 갖는 밀봉된 캐비닛) 내부에 밀봉하지 않은 상태로 둔 다음 XRPD로 분석하였다:
챔버 1 - 23% RH
챔버 2 - 76% RH
챔버 3 - 98% RH
방법 5-10, 유성 밀링(Planetary milling)
약 20 mg의 AAT-730 HCl 염을 스틸 밀링 볼을 갖는 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 프리취 풀베리세트 5 유성 분쇄기(Fritsch Pulverisette 5 planetary mill) 및 다음 사이클을 사용하여 내용물을 분쇄하였다:
400 rpm의 회전 속도로 60분 동안 밀링.
15분간 휴식.
총 시간 18시간
용매(30 μL)를 첨가하고 다음 사이클을 사용하여 내용물을 다시 분쇄하였다.
400 rpm의 회전 속도로 60분 동안 밀링.
15분간 휴식.
총 시간 18시간
실시예 5-1, AAT-730(화합물 A) HCl 염 패턴 1의 제조
AAT-730(2 g) 및 THF(10 mL)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 교반하였다. 10분 후까지 용해가 완료되지 않았고, THF의 추가량(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 용해시키고 디옥산 중의 HCl(4 M, 1.5 mL)을 적가하였다. 상부에 크러스트가 형성되었고 이것을 피펫으로 부수었다. 검볼(Gumball) 형성이 확인되었고 추가량(3 mL)의 THF를 첨가하고 혼합물을 교반하여 고체를 부수었다. 고체를 여과에 의해 단리하고, THF(3 mL)로 세척하고, 부쳐 펀넬(Buchner funnel)에서 공기 건조시켰다. 고체를 바이알로 옮기고 N2의 흐름하에서 일정한 중량으로 건조시켜 백색 고체로서 염을 수득하였다(2.128 g, 최대 98% 수율).
실시예 5-2, 무정형 AAT-730(화합물 A) HCl 염의 생성
동결 건조
AAT-730 HCl 염(25 mg)을 물(1 mL)에 용해시키고, 0.45 μm 필터를 통해 HPLC 바이알로 여과하였다. 이를 액체 질소에서 동결시키고 진공(0.08 밀리바)에서 18시간 동안 동결건조시켰다. 무정형 물질은 얻어지지 않았다.
용융 퀀치(melt quench)
AAT-730 HCl 염(최대 20 mg)을 HPLC 바이알에 첨가하고, N2로 플러싱하였다. 이것을 200℃로 가열하고 얼음/물 수조에 신속하게 담갔다. 분해된 암갈색 고체가 형성되었다. AAT-730 HCl 염(최대 20 mg)을 HPLC 바이알에 첨가하고 N2로 플러싱하였다. 이것을 180℃까지 가열하고 얼음/물 수조에 신속하게 담갔다. 분해된 갈색 고체가 형성되었다.
증발
AAT-730 HCl 염(최대 20 mg)을 HPLC 바이알에 첨가하고, 물(1 mL)을 첨가하여 용액을 형성시켰다. 이것을 질소 흐름하에서 증발시켜 무정형 물질을 얻었다.
실시예 5-3, 온도 순환
샘플을 방법 5-1에 요약된 온도 순환 프로그램에 적용하였으며, 그 결과를 표 5-1에 나타낸다. 패턴 1 또는 패턴 2 물질이 스크리닝 실험으로부터 단리되었고 실시예 5-12 및 실시예 5-13에서 추가로 논의된다.
[표 5-1]
온도 순환 실험으로부터의 스크리닝 결과
Figure pct00037
실시예 5-4, 저속 증발
방법 5-2에 기술된 바와 같이 AAT-730 HCl 염 용액의 저속 증발을 수행하였으며, 그 결과를 표 5-2에 나타낸다. 패턴 4가 EtOH/물 증발로부터 단리되었고 이 물질은 더 이상 특성분석하지 않았지만 실시예 5-16에 기술된 바와 같이 상호전환(interconversion) 및 수분 활성도 실험에 포함시켰다. 무정형 물질이 물에서의 증발로부터 단리되었으며, 이 방법을 사용하여 증기 스트레스를 위한 무정형 물질을 제조하였다.
[표 5-2]
바이알에서의 증발로부터의 스크리닝 결과
Figure pct00038
실시예 5-5, 충돌 침전
충돌 침전 실험은 방법 5-3에 설명된 바와 같이 수행하였으며, 그 결과를 표 5-3에 나타낸다. 단리된 대부분의 고체는 무정형 물질을 함유하였다. 패턴 3 및 4가 단리되었으며, 이들은 실시예 5-14 및 실시예 5-15에서 논의된다.
[표 5-3]
충돌 침전 실험으로부터의 스크리닝 결과
Figure pct00039
실시예 5-6, 서냉
과포화의 느린 증가는 보다 안정한 형태가 핵 생성하는 것을 허용한다. 주위 온도 이하의(sub-ambient) 최종 온도는 또한 공장 규모에서 냉각 결정화 동안 전형적으로 접근되는 온도에서 안정한 용매화물을 프로브(probe)한다. 표 5-4는 서냉 실험으로부터의 스크리닝 결과를 나타내며 패턴 1 물질이 모든 실험에서 단리되었다.
[표 5-4]
서냉 실험으로부터의 스크리닝 결과
Figure pct00040
실시예 5-7, 슬러리 실험
다양한 용매 중의 AAT-730 HCl 염 패턴 1의 현탁액을 5-7일 동안 5℃, 20℃ 및 50℃에서 유지시킨 다음, 단리하고 XRPD에 의해 분석하였다(표 5-5). 패턴 1 또는 2 물질이 각각의 실험에서 단리되었다. 패턴 1은 대부분의 실험으로부터 5℃에서 단리되었다. 패턴 1 또는 2가 단리된 수성 용매를 제외하고, 패턴 2 고체가 슬러리 실험으로부터 20 및 50℃에서 단리되었다.
[표 5-5]
슬러리 실험으로부터의 스크리닝 결과
Figure pct00041
실시예 5-8, 페이스트의 초음파 처리
초음파 처리 실험을 방법 5-6에 설명된 바와 같이 수행하였으며, 그 결과를 표 5-6에 나타낸다. 패턴 2 고체가 대부분의 스크리닝 실험으로부터 단리되었으며 이들은 실시예 5-13에서 논의된다. 패턴 1 물질이 수성 용매 및 MeOH에서 초음파 처리 실험으로부터 단리되었다.
[표 5-6]
초음파 처리 실험으로부터의 스크리닝 결과
Figure pct00042
실시예 5-9, 증기 및 습도 스트레스
물에서의 증발로부터 생성된 X-선 무정형 물질을 용매 증기에 포화된 공기에 노출시킨 후 XRPD로 분석하였다. 무정형 물질은 긴 범위의 질서를 잃었으므로, 높은 에너지 상태에 있다. 증기에 대한 노출은 고체를 가소화시켜 제한된 분자 이동성을 허용하므로 준안정한(metastable) 용매화물 및 수화물을 생성하는 우수한 방법이다. 모든 실험에서 무정형 물질이 패턴 1 물질로 결정화되었다. 이는 무정형 물질에 존재하는 잔류 수분에 의해 도움을 받을 수 있다. 추가의 증기 및 습도 스트레스 실험은 패턴 1 물질을 사용하여 설정되었으며, 그 결과를 모두 표 5-7에 나타낸다. 거의 모든 경우에 있어서, 패턴 1 물질은 증기 스트레스에 따라 패턴 2로 변환되었다. 패턴 1 고체는 75% RH 이하에서 스트레스를 가했을 때 패턴 2로 변환되었지만, 98% RH에서는 패턴 1로 유지되었다.
[표 5-7]
증기 스트레스 및 습도 실험으로부터의 결과
Figure pct00043
실시예 5-10, 유성 밀링(Planetary milling)
유성 밀링 실험을 방법 5-10에 설명된 바와 같이 수행하였으며, 그 결과를 표 5-8에 나타낸다. 패턴 1이 대부분의 이들 실험으로부터 단리되었다.
[표 5-8]
유성 밀링 실험으로부터의 스크리닝 결과
Figure pct00044
다형체 스크리닝으로부터의 결론
1) 용매 및 반용매 기반 기술을 사용하여 약 100개의 실험을 수행하였다. 2) 이 연구 동안 4개의 결정형 XRPD 패턴(표 5-9)이 관찰되었다. 무정형 물질이 물 중의 AAT-730 HCl 염 용액의 증발로부터 또한 생성되었다.
[표 5-9]
이 연구 동안 관찰된 물리적 형태의 요약
Figure pct00045
실시예 5-11, AAT-730(화합물 A) HCl 염 무정형 형태의 제조 및 특성분석
X-선 무정형 AAT-730 HCl 염은 N2의 일정한 스트림하에서 AAT-730 HCl 염의 수성 용액의 증발로부터 생성시켰다. XRPD 분석은 X-선 무정형 물질을 나타내는 할로(halo) 패턴을 나타냈다(도 6-1).
무정형 물질의 물리적 안정성을 선택된 유기 증기에 대한 노출에 의해 평가하였으며, 물질은 유기 증기 스트레스하에서 패턴 1 물질로 결정화되었다.
실시예 5-12, AAT-730(화합물 A) HCl 염 패턴 1의 제조 및 특성분석
AAT-730 HCl 염 패턴 1은 염 형성 반응으로부터 단리되었으며, 다형체 스크리닝 통하여 자주 단리되었다(표 5-10). XRPD 분석은 물질이 결정형임을 나타내었다(도 6-2). 염 스크리닝으로부터 단리된 샘플에 대하여 수행된 양성자 NMR 분석은 화합물의 분자구조와 일치하였으며, 잔류용매는 검출되지 않았다(도 6-3). TG/DTA 데이터는 최대 200℃의 온셋에서 용융 흡열을 나타내었다(도 6-4). 최대 0.25 %w/w의 중량 손실이 약 30 및 190℃ 사이에서 관찰되었고 이는 소량의 잔류 용매/물을 갖는 무수 물질을 시사하며, 상호전환 및 수분 활성도 실험은 이에 동의하지 않으며 이는 패턴 1이 수화물임을 시사한다(실시예 5-16). 최대 212℃의 온셋에서의 발열은 다른 형태로의 결정화 또는 분해에 기인한 것일 수 있다.
[표 5-10]
패턴 1 물질을 생성한 스크리닝 실험
Figure pct00046
실시예 5-13, AAT-730(화합물 A) HCl 염 패턴 2의 제조 및 특성분석
AAT-730 HCl 염 패턴 2는 다수의 스크리닝 실험으로부터 단리되었다(표 5-11). XRPD 분석은 물질이 결정형임을 나타내었다(도 6-5). 양성자 NMR 분석(도 6-6)은 화합물의 분자구조와 일치하였으며, 잔류용매는 검출되지 않았다. AAT-730 HCl 염 패턴 2에 대하여 수행된 TG/DTA 분석(도 6-7)은 최대 192℃의 온셋에서 용융 흡열을 나타냈다. 최대 0.85 %w/w의 중량 손실이 약 30 및 180℃ 사이에서 관찰되었으며, 이는 소량의 잔류 용매/물을 갖는 무수 물질을 시사한다. AAT-730 HCl 염 패턴 1과 패턴 2의 XRPD 비교를 도 6-8에 나타낸다.
[표 5-11]
패턴 2 물질을 생성한 스크리닝 실험
Figure pct00047
실시예 5-14, AAT-730(화합물 A) HCl 염 패턴 3의 제조 및 특성분석
AAT-730 HCl 염 패턴 3 물질은 표 5-12에 나타낸 실험으로부터 단리되었다. XRPD 분석(도 6-9)은 물질이 결정형인 것으로 나타났다. 물/IPA 충돌 침전 실험으로부터 단리된 샘플의 양성자 NMR 분석 결과(도 6-10)는 화합물의 분자 구조와 일치하였으며, IPA(최대 7.6 %w/w)가 검출되었다. AAT-730 HCl 염 패턴 3의 동일한 샘플에 대하여 수행된 TG/DTA는 약 30 및 145℃ 사이에서 최대 2.7 %w/w의 중량 손실을 나타내었으며 또한 약 145 및 180℃ 사이에서 3.6 %의 추가 중량 손실을 나타냈다(도 6-11). 중량 손실은 IPA 및/또는 물의 손실에 기인한 것일 수 있으며, 화합물이 용매화물/수화물일 수 있음을 시사한다. 다른 패턴 3 고체는 수화물 또는 등구조의(isostructural) 용매화물일 수 있다.
[표 5-12]
패턴 3 고체를 생성한 실험
Figure pct00048
실시예 5-15, AAT-730(화합물 A) HCl 염 패턴 4의 제조 및 특성분석
AAT-730 HCl 염 패턴 4는 표 5-13에 나타낸 스크리닝 실험으로부터 단리되었다. XRPD 디프랙토그램을 도 6-12에 나타내며 결정형 물질과 일치한다. 패턴 4 고체는 물질의 양이 매우 적기 때문에 더 이상 분석하지 않았지만 수화물일 수 있다. 그러나 이는 상호전환 실험에 포함시켰다(실시예 5-16).
[표 5-13]
패턴 4 물질을 생성한 스크리닝 실험
Figure pct00049
실시예 5-16, 가장 안정한 형태의 결정
주어진 온도에서 열역학적으로 가장 안정한 형태를 결정하는 가장 강력한 방법은 포화 용액에서 관찰된 모든 형태의 현탁을 포함하며, 이는 시스템이 가장 낮은 자유 에너지 형태로 자연적으로 끌리기 때문이다. 용매 매개 변환에 있어서, 모든 형태의 시드(seeds)가 존재하며 상호전환에 대한 활성화 에너지 장벽이 없다. 이 기술은 형태 사이에서 '실제(true)' 전이 온도 및 열역학적 관계를 식별하는데 사용된다.
AAT-730(화합물 A) HCl 염의 상호전환 슬러리
패턴 2 AAT-730 HCl 염의 포화 슬러리를 THF에서 제조하고 밤새 교반하였다. 슬러리를 패턴 1, 2, 3 및 4 AAT-730 HCl 염으로 시딩하고 최대 10일 동안 교반한 후, 단리하고 XRPD로 분석하였다(도 6-13). 그 결과를 표 5-14에 나타내며, 패턴 2 물질이 5 내지 50℃의 온도 범위에서 무수 용매 중에서 가장 안정한 형태임을 시사한다.
[표 5-14]
상호전환 슬러리 실험으로부터의 결과
Figure pct00050
AAT-730 (화합물 A) HCl 염의 수분 활성도 실험
수분 활성도 실험을 수행하여 용매의 수분 활성도가 어떤 형태가 단리되는지에 영향을 미치는지를 결정하였다. 그 결과를 표 5-15 및 도 6-14에 나타낸다. 최대 0.2의 Aw에서 패턴 2가 가장 안정한 형태이었다. 혼합물은 최대 0.4의 Aw에서 단리되었으며 이는 임계 수분 활성도에 근접할 수 있다. 0.6 이상의 Aw에서, 패턴 1이 더 안정한 형태이었다. 이러한 결과는 패턴 1의 형성이 수분 활성도에 의해 영향을 받기 때문에 패턴 1은 수화물일 수 있음을 시사한다.
[표 5-15]
수분 활성도 실험으로부터의 결과
Figure pct00051
실시예 5-17, AAT-730(화합물 A) HCl 염 패턴 2의 추가 특성분석
AAT-730 HCl 염 패턴 2는 DSC 및 습도 스트레스를 추가로 특징으로 한다. 수성 용해도을 또한 분취량 첨가에 의해 결정하였다.
10℃/분에서 AAT-730 HCl 염 패턴 2에 대하여 얻어진 DSC 써모그램을 도 6-15에 나타내며, 온셋 190.84℃에서 용융 흡열을 나타내고 이는 TG/DTA 데이터와 일치한다.
AAT-730 HCl 염 패턴 2는 표 5-16에 나타낸 바와 같이 7일 동안 다양한 상대 습도 조건에서 스트레스를 받았다. 염을 HPLC 바이알에 첨가하고 뚜껑을 덮지 않은 상태로 표 5-16에 나타낸 상대 습도 조건에 넣었다. 물질은 시험된 조건하에서 패턴 2로 유지되었다(도 6-16). 스트레스 후 샘플의 1H NMR 분석(도 6-17, 도 6-18 및 도 6-19)은 변화를 나타내지 않았다.
[표 5-16]
RH 스크리닝 실험으로부터의 결과
Figure pct00052
수성 용해도는 분취량 첨가에 의해 방법 4-1에 기술된 바와 같이 결정하였다. 물에서 AAT-730 HCl 염 패턴 2의 용해도는 pH 6-7에서 197-263 mg/mL이었다.
결론
1) 4개의 새로운 고체가 스크리닝 실험으로부터 단리되었다. XRPD 디프랙토그램은 모두 매우 유사하며, 이는 고체가 모두 매우 유사한 결정 구조를 가지고 있음을 시사한다.
2) 5, 25 및 50℃에서 건조 용매 중의 상호전환 슬러리는 패턴 2 물질을 생성하였으며, 이는 패턴 2 물질이 5 및 50℃ 사이에서 건조 용매에서 안정한 형태임을 시사한다.
3) 수분 활성도 실험은 0.6 이상의 Aw에서 AAT-730 패턴 1을 생성하였다. 패턴 2는 최대 0.2 Aw 및 최대 0.4 Aw에서 안정하였으며, 임계 수분 활성도가 최대 0.4임을 시사하는 혼합물이 단리되었다.
4) AAT-730 HCl 염 패턴 2는 190.84℃의 용융 온셋을 갖는 결정성 무수물이었다.
5) AAT-730 HCl 염 패턴 2는 25℃/60% RH, 40℃/75% RH 및 70℃/75% RH에서 7일 동안 스트레스를 받았다. 스트레스 후 샘플을 XRPD 및 1H NMR 분석으로 분석하였다. 모든 샘플에서 물리적 형태의 변화가 관찰되지 않았으며 1H NMR은 샘플들이 화학적으로 안정함을 시사하였다.
6) AAT-730 HCl 염 패턴 2의 용해도는 197-263 mg/mL(pH 6-7)이었다.
실시예 6, AAT-730(화합물 A) HCl 염 패턴 2의 단리
AAT-730(2 g) 및 THF(10 mL)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 교반하였다. 10분까지 용해가 완료되지 않았고, THF의 추가량(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 용해시키고, 디옥산 중의 HCl(4 M, 1.5 mL)을 적가하였다. 상부에 크러스트가 형성되었고, 이것을 피펫으로 부수었다. 검볼(Gumball) 형성이 확인되었고 추가량(3 mL)의 THF를 첨가하고, 혼합물을 교반하여 고체를 부수었다. 고체를 여과에 의해 단리하고, THF(3 mL)로 세척하고, 뷰처 펀넬(Buchner funnel)에서 공기 건조시켰다. 고체를 바이알로 옮기고 N2의 흐름하에서 일정한 중량으로 건조시켜 백색 고체로서 염을 수득하였다(2.128 g, 최대 98% 수율). XRPD 분석은 AAT-730 HCl 염 패턴 1의 형성을 확인해 주었다.
AAT-730 HCl 염 패턴 1을 THF(10-20 부피)에 첨가하고, 20℃에서 5일 동안 교반하였다(5 내지 50℃의 온도도 적합함). 샘플을 단리하고 공기 건조시킨 다음 XRPD로 분석하였다(도 7). AAT-730 HCl 염 패턴 2가 단리되었다. 패턴 2 물질은 슬러리를 시딩함으로써 더 빨리 제조될 수 있다.

Claims (18)

  1. 2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올과 산의 염으로서, 상기 산이 염산(HCl), 말레산, 및 메탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 산이 염산(HCl)인 것을 특징으로 하는 염.
  3. 2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올의 염산염의 결정형.
  4. 제2항에 따른 2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올의 염산염으로서, 상기 염이 결정형 형태 패턴 2이고, 상기 패턴 2가
    (i) 5.9, 6.6, 8.9, 11.8, 13.2, 14.5, 15.6, 16.0, 17.4, 18.3, 19.5, 20.2, 22.0, 26.6, 및 27.0° 2-세타 ± 0.2° 2-세타에서, 2-세타의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절(XRPD) 패턴;
    (ii) 도 1-1(도 A)로 나타낸 패턴과 실질적으로 일치하는 XRPD 패턴
    중 적어도 하나를 특징으로 하는 염산염.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량계(DSC)에서 온셋 191℃에서 또는 열중량/시차열분석(TG/DTA)에서 온셋 192℃에서 용융 흡열을 갖는 것을 특징으로 하는 염산염.
  6. 제3항에 따른 2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올의 염산염으로서, 상기 염의 패턴 2가 상기 염의 중량에 대하여 적어도 90 중량%인 것을 특징으로 하는 염산염.
  7. 제2항에 따른 2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올의 염산염으로서, 상기 염이 결정형 형태 패턴 1이고, 상기 패턴 1이
    (i) 6.6, 13.2, 15.6, 16.0, 17.2, 17.4, 17.9, 18.9, 20.1, 22.1, 23.4, 26.6, 및 27.0° 2-세타 ± 0.2° 2-세타에서, 2-세타의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절(XRPD) 패턴;
    (ii) 실질적으로 도 1-4(도 D)로 나타낸 패턴에 따른 XRPD 패턴
    중 적어도 하나를 특징으로 하는 염산염.
  8. 제7항에 있어서, 시차 주사 열량계(DSC)에서 온셋 192℃에서 또는 열중량/시차열분석(TG/DTA)에서 온셋 200℃에서 용융 흡열을 갖는 것을 특징으로 하는 염산염.
  9. 제5항에 따른 2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올의 염산염으로서, 상기 염의 패턴 1이 상기 염의 중량에 대하여 적어도 90 중량%인 것을 특징으로 하는 염산염.
  10. 제1항에 따른 염을 포함하는 약학 조성물.
  11. 통증, 염증성 통증, 통각수용성 통증, 신경병성 통증, 섬유근육통, 만성 통증, 내장통, 편두통, 군집성 두통, 암 관련 통증, 복합 부위 통증 증후군, 신경통(예를 들어, 삼차 신경통), 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 간질, 당뇨병 신경병증, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 다발신경병증, 정신 질환, 정신병, 자폐 스펙트럼 장애, 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염, 크론병, 위식도 역류 질환(GERD), 변비, 설사, 기능성 위장관 장애, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 죽상동맥경화증, 건선성 관절염 질환, 척추염, 천식, 알러지, 건선, 피부염, 계절성 알러지성 비염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 급성 동종이식 거부반응, 치은염, 뇌염, 피부 T 세포 림프종, 췌장암, 전신성 섬유증, 전신성 경화증(SSc), 혈관염 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 켈로이드, 비후성 반흔, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 가역성 기도 폐쇄, 성인 호흡기 질환 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 섬유화 폐포염, 기관지염, 녹내장, 연령-관련 황반변성(AMD) 및 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 망막 정맥 폐색, 미숙아 망막병증, 안 허혈 증후군, 사구체신염, 신장 허혈, 신장염, 당뇨병성 신병증, 만성 동종이식 신병증, 간염, 급성 간부전, 간경화증, 비알코올성 지방간염(NASH), 심근경색, 뇌허혈, 허혈-재관류 손상, 심부전, 뇌졸중, 심근허혈, 심근병증, 일과성 허혈 발작, 당뇨병, 골다공증, 골량 조절, 비알코올성 지방간(NAFL), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 불안, 자폐 스펙트럼 장애, 우울증, 불면증/수면 장애, 강박 장애(OCD), 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 투렛 증후군, 말라리아, 및 발열로부터 선택된 질병 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 방법으로서, 제1항에 따른 염의 유효량을 상기 질병 또는 상태를 앓고 있는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 질병이 통증인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 질병이 염증인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 질병이 과민성 대장 증후군(IBS)인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 질병이 염증성 장 질환(IBD)인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 질병이 대장염인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올을 적절한 용매에 용해시키는 것을 포함하는, 2-[3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}술포닐)아제티딘-1-일]에탄-1-올의 HCl 염을 제조하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 적절한 용매가 아세톤, 아세토니트릴, 1-부탄올, 시클로헥산, 디클로로메탄, 디이소프로필 에테르, 디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭사이드, 디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 헵탄, 이소프로필 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메탄올, 2-프로판올, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 물, 및 이들 용매의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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