KR20230083319A - 신규 화합물 및 망막 색소 상피와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에서 치료학적 활성 물질로서의 이들의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 망막 색소 상피와 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법:
(I)
상기 식에서,
X는 NH 또는 O이고, R11, R12 및 R13은 수소, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, A는 하기 화학식 (II)-(VII) 또는 (VIII)의 잔기로 구성된 군으로부터 선택된다:
"*"는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V, R2 VI, R3 VI, R4 VI 및 R5 VI는 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, R6은 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 식에서,
X는 NH 또는 O이고, R11, R12 및 R13은 수소, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, A는 하기 화학식 (II)-(VII) 또는 (VIII)의 잔기로 구성된 군으로부터 선택된다:
"*"는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V, R2 VI, R3 VI, R4 VI 및 R5 VI는 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, R6은 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
Description
본 발명은 신규 화합물 및 망막 색소 상피와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방, 및 특히 광수용기의 위축 또는 손실 및/또는 망막 신생혈관을 또한 유발할 수 있는, 망막 색소 상피의 위축, 변성 또는 사멸을 초래하는 질환의 치료 및/또는 예방에서 치료학적 활성 물질로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
망막 색소 상피(RPE)의 변성 및 사멸을 수반하는 질환의 중요한 계열은 황반 변성이다. 황반 변성은 브루흐(Bruch) 막, 맥락막, 신경 망막 및/또는 망막 색소 상피의 이상과 관련된 중심 시력의 점진적인 상실을 특징으로 한다. 황반은 대략 0.3 내지 0.5 cm의 직경을 갖는 망막의 중심 영역을 기술한다. 이의 고밀도 원뿔 때문에, 황반은 읽기, 운전 또는 얼굴 인식과 같은 활동에 대한 상세한 시력을 제공한다.
가장 널리 퍼진 형태의 황반 변성인 소위 연령-관련 황반 변성(AMD)은 시야의 중심 부분에서의 점진적인 시력 상실, 색각의 변화, 및 비정상적인 암순응 및 감수성과 관련이 있다. AMD는 선진국에서 개체의 약 2%에 영향을 미치는 비가역적 시력 상실의 주요 원인이다. AMD의 유병률은 연령에 따라 증가하고 이의 병인은 다인성이다.
질환 및 이의 진행에 대한 주요 기여인자 중에는 기능성 RPE 세포의 손실 및 이들의 기저막인 브루흐 막의 변화가 있다. RPE는 감광성 광수용기와 망막의 혈액 공급인 맥락막 사이에 있는 연속적인 세포 단층이다. RPE 세포는 에너지 및 성장 인자를 제공하고, 폐기물을 제거하고, 시각 주기의 필수 화합물을 재활용함으로써 고도의 대사성 광수용기에 영양 역할을 수행함에 따라, RPE의 손실은 궁극적으로 광수용기 장애 및 손실을 초래한다.
AMD의 두 가지 주요 임상 증상은 건성 또는 위축성 형태(이하, 건성 AMD로 지칭됨) 및 습성 또는 신생혈관 형태(이하, 습성 AMD로 지칭됨)로 기술되었다. 건성 AMD는 중심 망막 또는 황반의 위축성 세포 사멸과 관련이 있다. 이러한 건성 AMD 환자의 약 10-20%는 습성 또는 신생혈관 AMD로 공지된 제2 형태로 추가로 진행된다. 이러한 진행성 단계의 AMD에서, RPE의 위축(지도형 위축) 및/또는 맥락막 혈관으로부터 유래된 새로운 혈관의 발달(신생혈관화)은 추가로 광수용기의 사멸 및 중심 시력 상실을 초래한다. 읽기, 얼굴 인식, 및 많은 일상 업무 수행에 중요한 중심 시력의 이러한 상실은 본질적으로 주변 세계로부터 환자를 차단한다.
현재 건성 AMD 또는 지도형 위축(GA)으로 알려진 이의 진행된 형태에 대해 승인된 치료법이 존재하지 않으며, Lucentis®와 같은 항-VEGF 제제를 사용한 현재 요법에도 불구하고 많은 신생혈관 AMD 환자는 정식으로 맹인이 된다. 근본적인 RPE 손상으로 인한 건성 AMD의 시력 상실을 치료하기 위한 약리학적 접근법은 다양하지만, 이들은 모두 RPE 세포의 상실에 의해 야기된 손상을 역전시키기 보다는 초기에 손상을 야기하는 것으로 여겨지는 기전(예를 들어, 보체 시스템)을 조절하는 것에 관한 것이다. 조사 중인 대안적인 접근법은 유도된 다능성 줄기 세포 또는 성숙한 RPE 세포의 이식을 포함한다.
드루젠은 눈의 망막 색소 상피와 브루흐 막 사이에 축적되는 세포외 물질의 작은 황색 또는 백색 축적물이다. 드루젠의 존재는 연령-관련 황반 변성의 특징이다. 드루젠의 최근 연구는 조기 및 후기 형태의 AMD의 병인학에서 염증 및 다른 면역-매개 과정, 특히 보체 활성화에 대한 역할을 시사하였다. EP 2 302 076은 대체 보체 경로의 주요 억제제인 인자 H 단백질(HF1)이 드루젠 내에 축적되고, 망막 색소 상피에 의해 국소적으로 합성되어 환자에서 AMD의 증상을 감소시키기에 효과적인 양의 인자 H를 인코딩하는 유전자의 발현 및 변이체 인자 H의 양을 감소시키는 의약의 투여를 제공한다고 개시하고 있다.
US 9'815'819 B2는 AMD를 치료 또는 예방하는 방법으로서 대체 보체 경로의 활성화를 조절하고, 바람직하게는 억제하는 화합물에 관한 것이다.
WO 2015/138628은 항염증성 펩티드를 AMD 환자의 망막에 전달할 수 있고 이를 위해 최적화된 AAV 벡터 작제물에 관한 것이다.
AU 2019/226198은 이식에 적합한 RPE 세포의 실질적으로 정제된 배양물을 생산하는 방법을 개시한다.
CN 103656742는 AMD 환자의 망막에 이식하기 위한 기능화된 망막 색소 상피 세포 이식편의 제조 방법에 관한 것이다.
RU 2628697은 인공 막을 사용하지 않고 안내로 이식될 때 높은 생착률을 초래하지 않으면서 편리하고 안정적인 방식으로 망막 색소 상피 세포로부터 세포층을 생성하는 절차를 개시한다.
PCT/US19/68768은 망막 이영양증, 즉, 색소성 망막염에서 망막 줄기 및 전구 세포로부터 유래된 광수용기의 내인성 재생을 촉발시키기 위한 소분자의 적용을 기재하고 있다. 대조적으로, 본 발명은 포유동물 RPE 세포의 색소침착 및/또는 성장의 자극에 의한 RPE-관련 안구 질환의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.
습성 AMD의 경우, 혈관 내피 성장 인자(항-VEGF)의 효과를 길항하는 약물의 개발이 크게 진전되었다. 그러나, 이러한 치료는 RPE 층의 손상을 다루지 않으나, 단지 신생혈관형성을 억제한다. 또한, 이들은 치료적이지 않지만 질병의 현재 상태를 유지하는 데에만 효과적이다.
따라서, 본 발명의 문제는 RPE-관련 질환의 치료 및/또는 예방, 및 특히 AMD의 치료를 위한 치료제를 제공하는 것이다.
문제는 화학식 (I)의 화합물에 의해 해결된다. 추가의 바람직한 구체예는 종속항의 주제이다.
새로운 화학식 (I)의 화합물은 포유동물 RPE 세포의 착색 및/또는 성장을 자극하는 것으로 나타났다. 내인성 RPE 세포의 이러한 색소 침착 및/또는 성장의 자극은 망막의 제어된 복구 및 재생을 가능하게 한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물에 의해 새로운 건강한 RPE 세포를 내인성으로 생성함으로써 시력 상실을 예방하고/거나 시력을 회복시키는 것이 가능하다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 망막 색소 상피의 위축, 사멸 또는 변성을 유발하는 질환의 치료 및/또는 예방에서 치료적 활성 물질로서, 즉, 의약으로서 유용하다.
용어 "RPE 세포"는 이러한 맥락에서 눈의 추가 분화된 기능적 조직을 지지하거나 생성할 수 있는 임의의 형태의 증식성 및 비-증식성 망막 색소 상피 세포를 포함한다. RPE 세포는 매끄럽고 착색되며 육각형 모양이다. 건강하고 완전히 분화된 RPE 세포는 광-흡수 색소 멜라닌을 함유하는 멜라노솜을 형성한다. 따라서, 건강하고 기능적인 RPE 세포의 분화를 촉진하는 화합물은 색소침착의 존재로 이어진다.
용어 "포유류 RPE 세포의 성장"은 RPE 세포 증식의 제어된 촉진 및 상응하는 RPE 세포 수의 증가를 나타낸다.
용어 "예방"은 RPE-관련 질환, 특히 질환 발병 위험이 있는 대상체에서 시력 상실을 초래하는 황반 변성과 관련된 징후 및 증상의 예방 또는 감소를 지칭한다. 이러한 대상체에서 소인이 유지될 수 있지만, 질병의 징후 및/또는 증상은 발생하지 않거나 발달하는 데 현저하게 더 오래 걸린다. 추가로, 이는 또한 일단 질병이 발생하면 증상의 추가 악화의 예방을 포함한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 호변이성질체, 상응하는 거울상이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 NH 또는 O이고,
R11, R12 및 R13은 수소, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,
A는 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 또는 (VIII)의 잔기로 구성된 군으로부터 선택된다:
상기 식에서,
"*"는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고,
R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V, R2 VI, R3 VI, R4 VI 및 R5 VI는 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 화학식 (VI)의 잔기에서 R6은 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명에 따른 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성의 비독성 산 염 형태를 나타낸다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 (II), (III), (IV), (V)의 잔기의 고리 위치 *에서의 비대칭 중심, 또는 화학식 (VI)의 측쇄 상의 비대칭 중심은 하기 도시된 바와 같은 구성, 즉, 하기 화학식 (Ii)의 화합물을 가지며,
A는 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 잔기로 구성된 군으로부터 선택되며,
화학식 (VII)의 잔기의 경우, 본 발명에 따른 화합물에서 키랄 중심 **은 바람직하게는 하기 도시된 바와 같은 구성을 가지며,
X, R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V 및 R6은 상기와 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (II), (III), (IV) 또는 (V)의 잔기의 고리 위치 *에서의 비대칭 중심, 또는 화학식 (VI)의 측쇄 상의 비대칭 중심은 하기 도시된 바와 같은 구성, 즉, 화학식 (Iii)의 화합물을 가지며,
A는 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 잔기로 구성된 군으로부터 선택되며,
화학식 (VII)의 잔기의 경우, 본 발명에 따른 화합물에서 키랄 중심 **은 바람직하게는 하기 도시된 바와 같은 구성을 가지며,
X, R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V, R2 VI, R3 VI, R4 VI, R5 VI 및 R6은 상기와 동일한 정의를 갖는다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, 잔기 R11, R12 및 R13은 수소, 클로로 및 플루오로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는, R11, R12 및 R13 모두는 수소이거나, R11, R12 및 R13 중 하나만이 클로로 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되고 다른 잔기는 수소이다. 이는, 예를 들어, R11이 플루오로이고, R12 및 R13 둘 모두가 수소임을 의미한다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, X는 O이고, R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V, R2 VI, R3 VI, R4 VI, R5 VI 및 R6은 상기와 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, X는 NH이고, R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V, R2 VI, R3 VI, R4 VI, R5 VI 및 R6은 상기와 동일한 정의를 갖는다.
잔기 A는 바람직하게는, 비치환되거나 일치환된다. 용어 비치환되는은 R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V, R2 VI, R3 VI, R4 VI 및 R5 VI 모두가 수소임을 의미한다. 잔기 A가 일치환되는 경우, R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V, R2 VI, R3 VI, R4 VI 및 R5 VI 중 하나는 바람직하게는 플루오로 및 클로로로 구성된 군으로부터 선택되고, 다른 잔기는 수소이다. 용어 일치환된은 화학식 (VI)의 잔기에서 R6을 지칭하지 않는다. 따라서, 화학식 (VI)의 잔기에서 용어 일치환된은 R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV 중 하나가 수소와 상이하고, R6이 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸임을 의미한다.
화학식 (VI)의 잔기에서, R6은 바람직하게는 수소 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 가장 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 한 구체예는 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체에 관한 것이다
상기 식에서,
X, R11, R12, R13, R2, R3, R4 및 R5는 상기와 동일한 정의를 갖는다.
바람직하게는, 화학식 (Ia)의 화합물에서, 잔기 R11, R12 및 R13은 수소, 클로로 및 플루오로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는, R11, R12 및 R13 모두는 수소이거나, R11, R12 및 R13 중 하나만이 클로로 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되고 나머지 잔기는 수소이다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, X는 O이고, R2, R3, R4, R5는 상기와 동일한 정의를 가지며, 여기서 잔기 A는 바람직하게는 비치환되거나 일치환된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, X는 NH이고, R2, R3, R4, R5는 상기와 동일한 정의를 가지며, 여기서 잔기 A는 바람직하게는 비치환되거나 일치환된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체에 관한 것이다
상기 식에서,
X, R11, R12, R13, R2 I, R3 I, R4 I 및 R5 I는 상기와 동일한 정의를 갖는다.
바람직하게는, 화학식 (Ib)의 화합물에서, 잔기 R11, R12 및 R13은 수소, 클로로 및 플루오로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는, R11, R12 및 R13 모두는 수소이거나, R11, R12 및 R13 중 하나만이 클로로 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되고 나머지 잔기는 수소이다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, X는 O이고, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I는 상기와 동일한 정의를 가지며, 여기서 잔기 A는 바람직하게는 비치환되거나 일치환된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, X는 NH이고, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I는 상기와 동일한 정의를 가지며, 여기서 잔기 A는 바람직하게는 비치환되거나 일치환된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체에 관한 것이다:
상기 식에서,
X, R11, R12, R13, R2 II, R3 II, R4 II 및 R5 II는 상기와 동일한 정의를 갖는다.
바람직하게는, 화학식 (Ic)의 화합물에서, 잔기 R11, R12 및 R13은 수소, 클로로 및 플루오로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는, R11, R12 및 R13 모두는 수소이거나, R11, R12 및 R13 중 하나만이 클로로 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되고, 나머지 잔기는 수소이다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, X는 O이고, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II는 상기와 동일한 정의를 가지며, 여기서 잔기 A는 바람직하게는 비치환되거나 일치환된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, X는 NH이고, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II는 상기와 동일한 정의를 가지며, 여기서 잔기 A는 바람직하게는 비치환되거나 일치환된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (Id)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체에 관한 것이다:
상기 식에서,
X, R11, R12, R13, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III는 상기와 동일한 정의를 갖는다.
바람직하게는, 화학식 (Id)의 화합물에서, 잔기 R11, R12 및 R13은 수소, 클로로 및 플루오로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는, R11, R12 및 R13 모두는 수소이거나, R11, R12 및 R13 중 하나만이 클로로 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되고, 나머지 잔기는 수소이다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 (Id)의 화합물에서, X는 O이고, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III는 상기와 동일한 정의를 가지며, 여기서 잔기 A는 바람직하게는 비치환되거나 일치환된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (Id)의 화합물에서, X는 NH이고, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III는 상기와 동일한 정의를 가지며, 여기서 잔기 A는 바람직하게는 비치환되거나 일치환된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (Ie)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체에 관한 것이다:
상기 식에서,
X, R11, R12, R13, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV 및 R6은 상기와 동일한 정의를 갖는다.
바람직하게는, 화학식 (Ie)의 화합물에서, 잔기 R11, R12 및 R13은 수소, 클로로 및 플루오로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는, R11, R12 및 R13 모두는 수소이거나, R11, R12 및 R13 중 하나만이 클로로 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되고, 나머지 잔기는 수소이다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 (Ie)의 화합물에서, X는 O이고, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV 및 R6는 상기와 동일한 정의를 가지며, 여기서 잔기 A는 바람직하게는 비치환되거나 일치환된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (Ie)의 화합물에서, X는 NH이고, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV 및 R6는 상기와 동일한 정의를 가지며, 여기서 잔기 A는 바람직하게는 비치환되거나 일치환된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (If)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체에 관한 것이다:
상기 식에서,
X, R11, R12, R13, R2 V, R3 V, R4 V 및 R5 V는 상기와 동일한 정의를 갖는다.
바람직하게는, 화학식 (If)의 화합물에서, 잔기 R11, R12 및 R13은 수소, 클로로 및 플루오로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는, R11, R12 및 R13 모두는 수소이거나, R11, R12 및 R13 중 하나만이 클로로 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되고, 나머지 잔기는 수소이다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 (If)의 화합물에서, X는 O이고, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V는 상기와 동일한 정의를 가지며, 여기서 잔기 A는 바람직하게는 비치환되거나 일치환된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (If)의 화합물에서, X는 NH이고, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V는 상기와 동일한 정의를 가지며, 여기서 잔기 A는 바람직하게는 비치환되거나 일치환된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (Ig)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체에 관한 것이다:
상기 식에서,
X, R11, R12, R13,, R2 VI, R3 VI, R4 VI 및 R5 VI는 상기와 동일한 정의를 갖는다.
바람직하게는, 화학식 (Ig)의 화합물에서, 잔기 R11, R12 및 R13은 수소, 클로로 및 플루오로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는, R11, R12 및 R13 모두는 수소이거나, R11, R12 및 R13 중 하나만이 클로로 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되고, 나머지 잔기는 수소이다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 (Ig)의 화합물에서, X는 O이고, R2 VI, R3 VI, R4 VI 및 R5 VI는 상기와 동일한 정의를 가지며, 여기서 잔기 A는 바람직하게는 비치환되거나 일치환된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (Ig)의 화합물에서, X는 NH이고, R2 VI, R3 VI, R4 VI 및 R5 VI는 상기와 동일한 정의를 가지며, 여기서 잔기 A는 바람직하게는 비치환되거나 일치환된다.
바람직하게는, 하기 화학식 (Ia)의 화합물은 R11, R12, R13, R2, R3, R4 및 R5가 하기 표 1에 제시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
바람직하게는, 화학식 (Ib)의 화합물은 R11, R12, R13, R2 I, R3 I, R4 I 및 R5 I가 하기 표 2에 제시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
바람직하게는, 하기 화학식 (Ic)의 화합물은 X, R11, R12, R13, R2 II, R3 II, R4 II 및 R5 II가 하기 표 3에 제시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
바람직하게는, 하기 화학식 (Id)의 화합물은 X, R11, R12, R13, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III가 하기 표 4에 제시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
바람직하게는, 하기 화학식 (Ie)의 화합물은 R11, R12, R13, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV 및 R6이 하기 표 5에 제시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
바람직하게는, 하기 화학식 (If)의 화합물은 R11, R12, R13, R2 V, R3 V, R4 V 및 R5 V가 하기 표 6에 제시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
바람직하게는, 하기 화학식 (Ig)의 키랄 화합물은 R11, R12, R13, R2 VI, R3 VI, R4 VI 및 R5 VI가 하기 표 7에 제시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
본 발명에 따른 하기 화합물에 의해 특히 우수한 결과가 수득될 수 있었다:
C* = 대조군 실험(본 발명에 따른 화합물의 부재)
"키랄 HPLC 분리로부터 더 짧은 체류 시간을 갖는 거울상이성질체"라는 표현은 상응하는 키랄 분리 방법에 기재된 조건을 적용할 경우 거울상이성질체가 키랄 HPLC에서 첫 번째로 오는 것을 의미한다. 본 발명의 맥락에서, 더 짧은 체류 시간을 갖는 거울상이성질체는 또한 "제1 거울상이성질체"로 지칭되고, 더 긴 체류 시간을 갖는 것은 "제2 거울상이성질체"로 지칭된다.
이미 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물 및 본 발명에 따른 조성물은 RPE 세포의 증식 및/또는 분화를 자극한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 RPE-관련 질환, 특히 시력 상실을 초래하는 황반 변성 패밀리로부터의 RPE 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는, 질환은 망막 혈관신생 및/또는 광수용기의 사멸을 추가로 초래할 수 있는 망막 색소 상피의 위축, 변성 또는 사멸을 초래하는 질환이다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 RPE 세포의 증식 및/또는 분화를 유도함으로써 조기 연령-관련 황반 변성(AMD), 건성 AMD 및 지도형 위축(GA)은 물론 습성 AMD로 구성된 황반 변성 패밀리의 군으로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물로 인해, 내인성 RPE 세포를 회복 또는 재생시킴으로써 질병에 의해 야기된 RPE 세포 손상을 역전시킬 수 있을 뿐만 아니라, RPE 세포 기능 장애 및/또는 손상에 의해 초래된 시력 상실을 치료하는 것이 가능하다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 특히, 건성 연령-관련 황반 변성(건성 AMD) 및/또는 습성 연령-관련 황반 변성(습성 AMD)의 발병을 예방하고, 조기 AMD에서 습성 AMD 또는 지도형 위축(GA)을 포함하는 진행된 형태의 AMD로의 진행을 예방하고, GA의 진행을 늦추고/거나 예방하고, AMD로부터 시력 상실을 예방 또는 감소시키고, 기존의 조기 또는 진행된 건성 또는 습성 AMD로 인한 시력 상실을 개선하는데 사용될 수 있다. 이는 또한 신생혈관 AMD 환자의 치료 또는 신생혈관 AMD의 예방을 위해 항-VEGF 요법과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 또한 범맥락막위축, 베스트 질환, 상염색체 열성 베스트로핀병증(ARB), 뇌회형 위축, 노스캐롤라이나 황반 이상증, 중심 유륜 맥락막 이상증(CACD), 소르비 황반 이상증, 가족성 우성 드루젠, 표피 또는 기저 층 드루젠, 미숙아 망막병증, 근시 변성, 폴립 맥락막 혈관병증(PCV), 중심성 중증 망막병증, 혈관무늬병증, 망막 박리, 망막-투석, 보그트-고야나기-하라다병(VKH), 급성 후방 다초점 기원판 색소 상피병증(APMPPE), 지속성 플라코이드 황반병증(PPM) 무자비한 플라코이드 맥락망막병증(relentless placoid chorioretinopathy)(RPC), 포행성 맥락막염, 포행성-유사 맥락막염(다초점 포행성 맥락막염), 다발성 에반스 흰점 증후군(MEWDS) 또는 버드샷 포도막염(백반성 맥락망막염)으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 범맥락막위축의 치료에 특히 유용하다. 범맥락막위축은 일반적으로 남성에게 영향을 미치는 유전적 시력 장애로서, 어두운 곳에서 보기 어려움과 같은 증상을 초래하여 말초 시력의 진행성 상실, 이어서 터널 시력의 상실을 초래한다. 범맥락막위축은 눈의 모든 망막 층의 광범위한 손실을 수반할 수 있다. 이 장애는 일반적으로 색소성 망막 상피, 망막 및 맥락막의 소모(위축)와 함께 아동기에 시작된다. 본 발명에 따른 화합물로, 질환을 치료하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 맥락막 혈관신생 또는 혈관 누출을 유발하는 망막 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다. 상기 망막 질환은 바람직하게는 톡소포자충증, 개회충증, 풍진, 베체트병, 맥락막 혈관종, 외상, 맥락막 파열 및 특발성 망막염 - 혈관염 - 동맥류 및 신경망막염(IRVAN)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 교감신경 안염, 수술 후 염증 또는 비동맥성 허혈성 시신경병증과 같은 망막 염증 및 변성, 및 당뇨병, 낫적혈구병 또는 방사선 망막병증과 같은 전신 질환과 관련된 망막 변성을 초래하는 망막 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다.
추가 구체예에서, 본 발명은 망막 색소 상피와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 애쥬번트; 및 치료학적 활성 물질로서 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 호변이성질체, 상응하는 거울상이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체를 포함한다:
상기 식에서,
X는 NH 또는 O이고,
R11, R12 및 R13은 수소, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,
A는 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 또는 (VIII)의 잔기로 구성된 군으로부터 선택된다:
상기 식에서,
"*"는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고,
R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V, R2 VI, R3 VI, R4 VI 및 R5 VI는 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 화학식 (VI)의 잔기에서 R6은 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물 또는 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와 함께 환자에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 "환자"는 인간, 비인간 영장류, 래트, 마우스, 토끼, 산토끼, 개, 고양이, 말, 소 및 돼지와 같은 포유동물, 바람직하게는 인간을 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 애쥬번트; 및 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물을 포함한다. 가장 바람직하게는, 이는 표 1, 표 2, 표 3, 표 4, 표 5, 표 6 또는 표 7에 개시된 바와 같은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물을 포함한다. 표 8에 개시된 화합물이 특히 바람직하다.
바람직하게는, 이러한 약학적 조성물은 방출 제어된 특성을 제공한다. 본원에서 용어 "방출 제어된 약학적 조성물"은 본 발명의 화합물을 포함하고, 동일한 약물을 동일한 양으로 포함하는 상응하는 즉시 방출 조성물의 투여 후 일반적으로 경험되는 것보다 상기 투여 형태의 투여 후 약리학적 반응의 더 긴 지속시간을 제공하도록 제형화되는, 임의의 조성물 또는 투여 형태를 지칭한다. 제어 방출은 사용되는 매트릭스에 따라 최대 몇 개월까지 연장될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물의 방출은 최대 12개월의 기간에 걸쳐, 가장 바람직하게는 최대 6개월의 기간에 걸쳐, 이상적으로는 최대 3개월의 기간에 걸쳐 일어나고, 예를 들어, 1 내지 4주일 수 있다. 이러한 방출 제어된 제형은 환자의 편안함을 증가시키고 비용을 상당히 낮추게 한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 사용되는 매트릭스 물질은 소수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 이는 바람직하게는 비제한적으로, 폴리소르베이트, 폴리비닐 아세테이트 분산액, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트(저분자량, 중간 분자량 또는 고분자량), 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 및 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 왁스, 예컨대, 밀랍, 카르나우바 왁스, 파라핀 왁스, 미정질 왁스 및 오조케라이트; 지방 알콜, 예컨대, 세토스테아릴 알콜, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜 및 미리스틸 알콜, 및 지방산 에스테르, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트; 글리세롤 모노올레에이트, 아세틸화 모노글리세리드, 트리스테아린, 트리팔미틴, 세틸 에스테르 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 또는 수소화된 식물성 오일로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 눈으로의 국소 적용을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 경로를 통해 또는, 예를 들어, 유리체, 맥락막위, 망막하(광수용기) 또는 결막하 공간으로의 안내 주사; 눈을 둘러싼 조직으로의 삽입 또는 주사에 의해 국소적으로; 경구 경로를 통해 또는 피하, 정맥내 또는 근육내 주사에 의해 전신적으로; 또는 카테터 또는 임플란트를 통해 눈에 전달될 수 있다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 유리체내 또는 맥락막상 주사에 의해 전달된다. 유리체내 투여는 최소의 전신 노출로 눈에서 화합물의 고농도를 초래한다. 맥락막상 주사는 후방 조직에서 본 발명의 화합물의 더 높은 국소 농도를 허용할 수 있고, 이는 더 낮은 용량 또는 덜 빈번한 투여를 가능하게 한다. 국소 안과용 조성물의 예는 점안제, 연고, 겔, 용액 및 현탁액이다.
본 발명의 화합물은 질병의 발병 전에, 예를 들어, 눈 수술 동안, 병리학적 질병의 발병 직후, 또는 급성 또는 장기 질병의 발생 동안에 이의 발생을 예방하기 위해 투여될 수 있다.
의도된 투여 방식에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 임의의 약학적으로 허용되는 투여 형태, 예를 들어, 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하는 액체, 정제, 좌제, 알약, 캡슐, 분말 또는 기타 등등, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 투여 형태, 또는 연속 제어 투여를 위한 서방형 투여 형태로 혼입될 수 있다. 가장 바람직한 것은 액체이다.
액체의 약학적으로 투여가능한 투여 형태는, 예를 들어, 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 바람직하게는 담체, 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 히알루론산, 에탄올, DMSO 등 중의 본 발명의 화합물 및 선택적인 약학적 애쥬번트를 포함하여 용액 또는 현탁액을 형성하는 현탁액일 수 있다. 요망되는 경우, 투여될 약학적 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 비독성 보조 물질을 함유할 수 있다. 이러한 보조제의 전형적인 예는 소듐 아세테이트, 소듐 히알루로네이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 및 트리에탄올아민 올레에이트이다.
본 발명은 또한 화학식 (I), 바람직하게는 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체를 망막 질환을 치료하기에 효과적인 양으로 환자의 눈에 전달되도록 망막 질환을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, RPE-관련 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 및 (Ig)의 화합물은 상기에서 상세히 정의된다.
실험 섹션
세포 배양
캘리포니아 대학교(Santa Barbara)로부터 입수한 유도된 다능성 줄기 세포-유래 태아 RPE(iPSC-fRPE) 세포를 인간 태아 RPE 세포로부터 생성하고, 이를 분리하고 iPSC로 재프로그래밍한 다음, 세포 마커에 대해 분화 및 분류하여 RPE 전구체를 수집하였다. 바이알을 드라이 아이스 상에서 냉동시켜 수송하고 -80℃에 저장하였다.
표현형 스크린을 위해, iPSC-fRPE 세포를 해동하고, 2.2 g/L 중탄산나트륨, 0.25 mg/ml 타우린, 0.02 ug/ml 하이드로코르티손, 0.013 ug/ml 트리요오도 티로닌, 0.1 ug/ml 리포산, 1% MEM 비필수 아미노산, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 2% 뉴로컬트(Neurocult) SM1 보충물 및 1% N1 보충물이 보충된 1XMEM 용액을 함유하는 N1VA 배지를 갖는 Matrigel-코팅된 플라스크에서 배양하였다. 초기 배양의 경우, 티아조비빈을 인큐베이션의 처음 24시간 동안 2 μM로 배지에 첨가한 후, 배지를 5% CO2와 함께 37℃에서 추가 3일 인큐베이션을 위해 새로운 N1VA 배지로 교체하였다.
iPSC-fRPE 세포를 Matrigel-코팅된 96-웰 플레이트에서 웰 당 10,000개 세포의 밀도로 N1VA 배지와 플레이팅하고, 24h 동안 배양한 후 0.1% DMSO 중 5 μM의 최종 농도의 시험 화합물로 처리하였다. 각 시험 플레이트에 대한 내부 대조군은 (a) 음성 대조군으로서 0.1% DMSO 및 (b) 양성 대조군으로서 0.1% DMSO + 10 ng/ml 인간 재조합 bFGF(STEMCELL)였다.
RPE 색소침착을 촉진하는 화합물을 확인하기 위해, 세포를 32일의 기간 동안 유지하고 배지 교환 요법에 따라 시험 또는 대조군 화합물을 함유하는 배지로 처리하였다(도 1). 색소 침착 정도는 Cytation5 영상 판독기(BIOTEK)로 510 nm에서 광 흡광도를 측정함으로써 정량화되었다. 착색 값은 최종적으로 플레이트 내부 DMSO 대조군에 대해 보고된다.
RPE 세포의 증식을 평가하기 위해, 화합물-처리된 RPE 세포의 복제물을 5일에 고정시키고, Hoechst 33342로 염색하여 형광 현미경으로 생 세포 수를 결정하였다. 세포 수는 플레이트 내부 DMSO 대조군에 대해 보고된다.
도 1: RPE 화합물 스크리닝 요법의 개략도.
본 발명의 화합물의 제조
화학식 (I)의 화합물은 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에게 친숙한 변형과 함께 하기에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에서 사용되는 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나, 당 분야에 공지된 일상적인 방법, 예컨대, 표준 참고 문헌 예를 들어, "Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XlN" (Wiley-Interscience 공개됨, ISSN: 1934-4783)에 기술된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 방법 및 지지 실시예를 나타낸다. 이들은 어쨌든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
일반적인 방법 - 합성
방법 1:
반응식 1
상기 식에서, R11, R12, R13 및 A는 화학식 (I)에서 기술된 바와 같다. R7은 하이드록시 기이거나, R7은 붕소 원자와 함께 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 기를 형성한다.
일반식 (I)의 화합물(반응식 1)은 팔라듐 촉매, 예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기, 예컨대, 포타슘 카보네이트의 존재하에 또는 유기 합성 분야의 숙련된 화학자에게 공지된 다른 Suzuki-Miyaura 커플링 반응 조건의 존재 하에 일반식 (XII) 및 (XIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 일반식 (XII)의 화합물은 당업계에 숙련된 화학자에게 공지된 절차를 사용하여 일반식 (X)의 화합물을 일반식 (XI)의 카르복실산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 미정제 중간체는, 예를 들어, 아세트산과 같은 용매 중에서 가열하는 것과 같은 조건을 사용하여 최종적으로 탈수될 수 있다.
방법 2:
반응식 2:
상기 식에서, R11, R12, R13 및 A는 화학식 (I)에서 기술된 바와 같다.
일반식 (I)의 화합물(반응식 2)은 당업계에서 숙련된 화학자에게 공지된 절차를 사용하여 일반식 (XIV)의 화합물을 일반식 (XI)의 카르복실산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 미정제 중간체는, 예를 들어, 아세트산과 같은 용매 중에서 가열하는 것과 같은 조건을 사용하여 최종적으로 탈수될 수 있다.
방법 3:
반응식 3:
상기 식에서, R11, R12, R13은 화학식 (I)에서 기술된 바와 같다.
일반식 (XIV)의 화합물(반응식 3)은 당업계에 숙련된 화학자에게 공지된 절차를 사용하여 일반식 (XVIII)의 화합물에서 니트로 기의 환원에 의해 제조될 수 있다. 일반식 (XVIII)의 화합물은 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 1-((이소시아노메틸)설포닐)-4-메틸벤젠(XVII)과 같은 시약의 존재하에서 반응에 의해 일반식 (XVI)의 알데하이드로부터 제조될 수 있다. 일반식 (XVI)의 화합물은 실온에서 디클로로메탄과 같은 용매 중 일반식 (XV)의 화합물의 용액에서 암모니아를 버블링함으로써 제조될 수 있다.
방법 4:
반응식 4:
상기 식에서, R11, R12, R13 및 A는 화학식 (I)에서 기술된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물(반응식 2)은 산, 예컨대, 파라-톨루엔설폰산의 존재하에 고온에서 일반식 (XIV)의 화합물을 1,4-디옥산과 같은 용매 중의 일반식 (XIX)의 알데하이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
방법 5:
반응식 5
상기 식에서, R11, R12, R13 및 A는 화학식 (I)에서 기술된 바와 같다. R7은 하이드록시 기이거나, R7은 붕소 원자와 함께 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 기를 형성한다.
일반식 (I)의 화합물(반응식 1)은 팔라듐 촉매, 예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기, 예컨대, 포타슘 카보네이트 또는 유기 합성 분야의 숙련된 화학자에게 공지된 다른 Suzuki-Miyaura 커플링 반응 조건의 존재 하에 일반식 (XXII) 및 (XIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 일반식 (XXII)의 화합물은 포스포릴 클로라이드와 같은 탈수제의 존재 하에 화학식 (XXI)의 화합물을 처리함으로써 제조될 수 있다. 일반식 (XXI)의 화합물은 티오닐 클로라이드와 같은 시약을 사용하여 일반식 (XI)의 화합물을 상응하는 아실 클로라이드로 변환시키고 이들을 일반식 (XX)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
분석 방법
1 H NMR 스펙트럼은 300.0 K에서 5mm o.d. 튜브[Wilmad NMR 튜브(Sigma-Aldrich), 5mm Thin Wall, 7" Length]에서 DMSO-d 6 / CD3OD/ CDCl3 용액에 기록되었고, 1H에 의해 400 MHz에서 Bruker Avance NMRS-400에서 수집되었다. 화학적 이동(δ)은 CDCl3(CDCl3 = 7.26 ppm), DMSO-d 6 (DMSO-d 6 = 2.5 ppm), CD3OD(CD3OD = 3.3 ppm)에 대한 것이고 ppm으로 표현된다. CDCl3, DMSO-d 6 및 CD3OD의 화학적 이동은 테트라메틸실란(TMS, = 0.00 ppm)에 대한 것이며 ppm으로 표현된다.
분석용 HPLC
분석용 HPLC 방법 A:
이동상 A: 아세토니트릴, 0.1% 포름산; 이동상 B: 물(0.1% 포름산)을 사용하여 DAD＼ELSD와 Agilent LC＼MSD VL (G1956A), SL (G1956B) 질량 스펙트럼을 지닌 Agilent 1100 Series LC/MSD 시스템에서 3 ml/min의 유량으로 하기 구배: 0 min - 100% B; 0.01 min - 100% B; 1.5 min - 0% B; 1.8 min - 0% B; 1.81 min - 100% B로 작동되는 Zorbax SB-C18 컬럼(1.8 μm 4.6*15 mm, Rapid Resolution 카트리지 PN 821975-932).
분석용 HPLC 방법 B:
1.0 mL/분의 유량으로 실온에서 작동된 UPLC 컬럼 YMC Triart C18 (33x2.1 mm, 3 μm) 컬럼. 샘플을 이동상으로 용리하였다: 98% [물 중 10 mM 암모늄 아세테이트] 및 2% [아세토니트릴]을 0.75분 동안 유지한 다음, 1.0분 내에 90% [물 중 10 mM 암모늄 아세테이트] 및 10% [아세토니트릴]로, 추가로 2.0분 내에 2% [물 중 10 mM 암모늄 아세테이트] 및 98% [아세토니트릴]로 고정됨.
키랄 분석용 HPLC
키랄 분석 HPLC 방법 A: Chiralpak IA (250*4.6, 5 μm) 컬럼; 이동상으로서 Hexane-IPA-MeOH, 90-5-5; 유동 0.6 mL/min을 사용한 키랄 크로마토그래피.
분취용 HPLC
분취용 HPLC 방법 A: DAD 및 질량-검출기가 장착된 Agilent 1260 Infinity 시스템; Waters Sunfire C18 OBD Prep 컬럼, 100 A, 5 μm, 19 mm*100 mm와 SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100 A, 10 μm, 19 mm*10 mm; 30-85% 0-5 min H2O-메탄올, 유량 30 mL/분).
키랄 분리 방법
키랄 분리 방법 A: Chiralpak IA-II(250*20, 5 mkm) 컬럼을 사용한 키랄 크로마토그래피; 이동상으로서 헥산-IPA-MeOH, 80-10-10; 유량 12 mL/분.
키랄 분리 방법 B: SFC 키랄 크로마토그래피(Reflect C-아밀로스 A (250x30 mm) 5μ 컬럼, CO2-(MeOH 중 0.1% 암모니아), 이동상으로서 35%-65%, P = 110 bar, 유량 35 g/ 분, T = 35℃.
일반적인 합성 절차
합성 절차 A:
DMF(5 mL) 중 카르복실산(1.22 mmol)의 용액에 에틸비스(프로판-2-일)아민(1.44 mmol, 1.18 당량) 및 HATU(1.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 4-(1,3-옥사졸-5-일)벤젠-1,2-디아민(1.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고, aq. NaHCO3(2 x 20 ml) 및 염수(2 x 10 ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 아세트산(5 ml)에 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고, aq. NaHCO3를 염기성화시키고, 염수(10 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼으로서 SunFireC18 100*19 mm 5 μm(용리제로서 20-50% 0-5 분 물-MeCN) 및 30 ml/분의 유량을 사용하여 분취용-HPLC에 의해 정제하였다.
합성 절차 B:
알데하이드(1.43 mmol) 및 4-(1,3-옥사졸-5-일)벤젠-1,2-디아민(1.43 mmol)을 1,4-디옥산(5 ml)에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 4-메틸벤젠-1-설폰산(0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 증발 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
중간체의 합성
4-아미노-3-니트로벤즈알데하이드의 제조
디클로로메탄(1200mL) 중 4-플루오로-3-니트로벤즈알데하이드(50.0 g, 295.67 mmol)의 교반된 용액에 암모니아를 0℃에서 30분 동안 버블링시켰다. 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하고 농축시켜 4-아미노-3-니트로벤즈알데하이드(45.1 g, 271.47 mmol, 91.8% 수율)를 수득하였다.
2-니트로-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린의 제조
메탄올(800 ml) 중의 4-아미노-3-니트로벤즈알데하이드(45.1 g, 271.47 mmol)의 용액을 1-이소시아노메탄설포닐-4-메틸벤젠(79.5 g, 407.2 mmol) 및 탄산칼륨(39.39 g, 285.04 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 90분 동안 가열하였다. 이후, 냉각된 용액을 농축시키고 물(750 ml)로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(4*250 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-니트로-4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린(10.1 g, 49.23 mmol, 18.1% 수율)을 수득하였다.
4-(1,3-옥사졸-5-일)벤젠-1,2-디아민의 제조
Pd(OH)2(410.75 mg, 2.92 mmol)(20%w/w)를 THF(50 mL) 중의 2-니트로-5-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린(3.0 g, 14.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 대기 하에 실온 및 대기압에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과를 통해 제거하고, 용매를 증발시켜 4-(1,3-옥사졸-5-일)벤젠-1,2-디아민(2.1 g, 11.99 mmol, 82% 수율)을 제공하였다.
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[트리스(프로판-2-일)실릴]-1,3-옥사졸의 제조
60 ml의 건조 THF 중 2-[트리스(프로판-2-일)실릴]-1,3-옥사졸(2.07 g, 9.18 mmol)의 교반된 용액에, n-부틸리튬의 2.5 몰 용액(11.0 mmol, 4.4 mL, 1.2 eq.)을 -78℃에서 아르곤 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1h 동안 교반한 후, 10 ml의 THF 중의 트리스(프로판-2-일) 보레이트(3.45 g, 18.37 mmol, 4.21 ml, 2.0 당량)의 용액을 이 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2h 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 2,3-디메틸부탄-2,3-디올(1.09 g, 9.18 mmol) 및 아세트산(827.29 mg, 13.78 mmol, 800.0 μl, 1.5 당량)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 그 후, 현탁액을 증발시키고 잔류물을 물로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켜 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[트리스(프로판-2-일)실릴]-1,3-옥사졸 (3.0 g, 85.0% 순도, 7.26 mmol, 79% 수율)을 수득하였다.
N-(5-브로모-2-하이드록시페닐)크로만-3-카르복사미드의 제조
크로만-3-카르복실산(2 g, 11.23 mmol)을 SOCl2(2 mL, 28.09 mmol)에 용해시키고 질소 분위기 하에 실온에서 24h 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 질소 대기 하에 디클로로메탄(10 mL)으로 희석하고, 증발 공정을 2회 반복하였다. 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(6 mL) 중 2-아미노-4-브로모페놀(2.3 g, 12.36 mmol)을 피리딘(1mL, 12.36 mmol)과 함께 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 상기 언급된 새로 제조된 크로만-3-카르보닐 클로라이드(2)를 함유하는 제2 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 디클로로메탄(4 mL)을 첨가한 다음, 디클로로메탄 중 2-아미노-4-브로모페놀(1)을 함유하는 상기 혼합물을 첨가하였다. 합한 반응 혼합물을 실온에서 18h 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하였다. 합한 유기 부분을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 아민 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(5-브로모-2-하이드록시페닐)크로만-3-카르복사미드(3)(1.3 g, 33%)를 제공하였다.
5-브로모-2-(크로만-3-일)벤조[d]옥사졸의 제조
1,4-디옥산(2 mL) 중 N-(5-브로모-2-하이드록시페닐)크로만-3-카르복사미드(2.5 g, 7.18 mmol)의 교반된 용액에 POCl3(8 mL, 86.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉하고 110℃에서 2h 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-2-(크로만-3-일)벤조[d]옥사졸(800 mg, 33%)을 제공하였다.
화합물 (1): "제1" (R)-5-(2-(크로만-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥사졸
DMF(200 mL) 중의 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카복실산(5.0 g, 28.07 mmol)의 용액에 DIPEA(4.28 g, 33.13 mmol, 5.77 ml, 1.18 당량) 및 HATU(11.74 g, 30.88 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 4-(1,3-옥사졸-5-일)벤젠-1,2-디아민(5.41 g, 30.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석하고, aq. NaHCO3(2 x 80 mL) 및 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 추가 정제 없이, 수득된 미정제 생성물을 아세트산(100 mL)에 용해시키고 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 생성 용액을 진공하에 증발시키고, 에틸 아세테이트(250 ml)로 희석하고, aq. NaHCO3로 염기성화시키고, 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 정제하여 5-(2-(크로만-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥사졸을 수득하였다.
키랄 분리 방법 A를 사용한 5-(2-(크로만-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥사졸의 키랄 분리는 체류 시간 = 19.7분을 특징으로 하는 화합물 (1)(603. 3 mg)을 수득하였다.
[α]D 25 = -12.00 (c = 0.25, MeOH).
[M+H+] m/z: 318.2
1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 3.23 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 4.27 (t, 1H), 4.59 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.57 (s, 1H).
구조는 X-선에 의해 확인되었다.
화합물 (2): "제2" (S)-5-(2-(크로만-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥사졸
DMF(200 mL) 중의 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카복실산(5.0 g, 28.07 mmol)의 용액에 DIPEA(4.28 g, 33.13 mmol, 5.77 ml, 1.18 당량) 및 HATU(11.74 g, 30.88 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 4-(1,3-옥사졸-5-일)벤젠-1,2-디아민(5.41 g, 30.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석하고, aq. NaHCO3(2 x 80 mL) 및 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 추가 정제 없이, 수득된 미정제 생성물을 아세트산(100 mL)에 용해시키고 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 생성 용액을 진공하에 증발시키고, 에틸 아세테이트(250 ml)로 희석하고, aq. NaHCO3를 염기성화시키고, 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC 방법 A를 사용하여 정제하여 5-(2-(크로만-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥사졸을 수득하였다.
키랄 분리 방법 A를 사용한 5-(2-(크로만-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥사졸의 키랄 분리는 체류 시간 = 27.4분을 특징으로 하는 화합물 (2)(607.5 mg)을 수득하였다.
[α]D 25 = +13.56 (c = 0.25, MeOH).
[M+H+] m/z: 318.2
1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 3.25 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 4.27 (t, 1H), 4.59 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.63 (s, 1H).
화합물 (3): 2-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-일)-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1H-1,3-벤조디아졸
2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-카복실산(0.2g)을 합성 절차 A와 함께 사용하여 2-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-일)-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1H-1,3-벤조디아졸(63 mg, 14.0% 수율)을 제공하였다.
분취용 HPLC 방법 A. [M+H+] m/z: 304. 2; Rt = 2.35 min.
화합물 (4): 2-(7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1H-1,3-벤조디아졸
7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카복실산(0.2 g)을 합성 절차 A와 조합하여 사용하여 2-(7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1H-1,3-벤조디아졸(68 mg, 15.1% 수율)을 제공하였다.
분석용 HPLC 방법 A. [M+H+] m/z: 336.2; Rt = 2.35 min.
화합물 (5): 2-(6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1H-1,3-벤조디아졸
6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르보닐 클로라이드(0.17g)를 합성 절차 A와 조합하여 사용하여 2-(6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1H-1,3-벤조디아졸(70 mg, 15.8% 수율)을 제공하였다.
분취용 HPLC 방법 A. [M+H+] m/z: 352.0; Rt = 2.54.
화합물 (6): 2-(6,8-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1H-1,3-벤조디아졸
6,8-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카복실산(0.2 g)을 합성 절차 A와 조합하여 사용하여 2-(6,8-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1H-1,3-벤조디아졸(39 mg, 8.6% 수율)을 제공하였다.
분석용 HPLC 방법 A. [M+H+]m/z: 354.2; Rt = 2.47 min.
화합물 (7): 2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1H-1,3-벤조디아졸
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르브알데하이드(0.098 g)을 합성 절차 B와 함께 사용하여 2-(2,3-디하이드로-1-인덴-2-일)-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1H-1,3-벤조디아졸(30 mg, 10% 수율)을 제공하였다.
분석용 HPLC 방법 A. [M+H+]m/z: 302.2; Rt = 1.94 min.
화합물 (8): 2-(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)-7-플루오로-5-(1,3-옥사졸-5-일)-1H-1,3-벤조디아졸
단계 1: 6-브로모-2-(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)-4-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸
DMF (100 mL) 중 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (3.95 g, 22.17 mmol)의 용액에, 에틸비스(프로판-2-일)아민 (3.38 g, 26.16 mmol, 4.56 ml, 1.18 당량) 및 HATU(9.27 g, 24.39 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 5-브로모-3-플루오로벤젠-1,2-디아민(5.0 g, 24.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석하고, aq. NaHCO3(2 * 75 mL) 및 염수(2 * 50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 추가 정제 없이, 미정제 생성물을 아세트산(100 mL)에 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(250 ml)로 희석하고, aq. NaHCO3를 염기성화시키고, 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-2-(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)-4-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸(4.2 g, 12.1 mmol, 54.6% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 2-(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)-7-플루오로-5-2-[트리스(프로판-2-일)실릴]-1,3-옥사졸-5 -일-1H-1,3-벤조디아졸
40 mL의 건조 디메톡시에탄 및 13.5 mL의 물 중의 5-브로모-2-(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)-7-플루오로-1H-1,3-벤조디아졸(2.72 g, 7.83 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 하에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[트리스(프로판-2-일)실릴]-1,3-옥사졸 (5.5 g, 15.65 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (907.54 mg, 782.63 μmol) 및 포타슘 카르보네이트 (3.24 g, 23.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)-7-플루오로-5-2-[트리스(프로판-2-일)실릴]-1,3-옥사졸-5-일-1H-1,3-벤조디아졸 (2.9 g, 5.9 mmol, 75.4% 수율)을 수득하였다.
단계 (3): 2-(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)-4-플루오로-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1H-1,3-벤조디아졸
1.5 mL의 THF 중의 2-(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)-7-플루오로-5-2-[트리스(프로판-2-일)실릴]-1,3-옥사졸-5-일-1H-1,3-벤조디아졸(2.9 g, 5.9 mmol)의 교반된 용액에 THF 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(7.71 g, 29.49 mmol, 8.54 ml, 5.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 증발시키고, 물로 희석시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(이동상으로서 SiO2, CHCl3-MeCN)로 정제하여 2-(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)-4-플루오로-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1H-1,3-벤조디아졸 (1.3 g, 3.88 mmol, 65.7% 수율)을 수득하였다.
분석용 HPLC 방법 A. [M+H+] m/z: 336.2; Rt = 2.76 min.
화합물 (9): 2-(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)-4-플루오로-5-(1,3-옥사졸-5-일)-1H-1,3-벤조디아졸
4-브로모-3-플루오로벤젠-1,2-디아민(1g)을 화합물 12와 동일한 3 단계 합성 절차 및 몰비로 사용하여 6-클로로-2-(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)-5-(1,3-옥사졸-5-일)-1H-1,3-벤조디아졸 (54 mg)을 제공하였다.
분석용 HPLC 방법 A. [M+H+] m/z: 336.0; Rt = 2.66 min.
화합물 (10): "제2" 2-(크로만-3-일)-6-(옥사졸-5-일)벤조[d]옥사졸
1,4-디옥산 및 물(4:1)(15 mL)의 혼합물 중 6-브로모-2-(크로만-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 1.21 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 밀봉된 튜브에서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸(261 mg, 1.33 mmol) 및 Na2CO3(258 mg, 2.43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 탈기시킨 다음, PdCl2(dppf)-디클로로메탄 착물(99 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 6h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 라세미 5-(2-(크로만-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥사졸 170 mg, 46%)을 제공하였다.
키랄 분리 방법 B를 사용한 5-(2-(크로만-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥사졸의 키랄 분리는 체류 시간 = 11.3분을 특징으로 하는 "제2" 2-(크로만-3-일)-6 -(옥사졸-5-일)벤조[d]옥사졸(120 mg)을 생산하였다.
분석용 HPLC 방법 B. [M+H+] m/z: 319.2; Rt = 1.87 min.
화합물 (11): "제1" 2-(크로만-3-일)-6-(옥사졸-5-일)벤조[d]옥사졸
1,4-디옥산 및 물(4:1)(15 mL)의 혼합물 중 6-브로모-2-(크로만-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸(400 mg, 1.21 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 밀봉된 튜브에서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸(261 mg, 1.33 mmol) 및 Na2CO3(258 mg, 2.43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 탈기시킨 다음, PdCl2(dppf)-디클로로메탄 착물(99 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 6h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 라세미 5-(2-(크로만-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥사졸 170mg, 46%)을 제공하였다.
키랄 분리 방법 B를 사용한 5-(2-(크로만-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥사졸의 키랄 분리는 체류 시간 = 10.1분을 특징으로 하는 "제1" 2-(크로만-3-일)-6 -(옥사졸-5-일)벤조[d]옥사졸(102 mg)을 생산하였다.
분석용 HPLC 방법 B. [M+H+] m/z: 319.2; Rt = 1.87 min.
Claims (23)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체:
(I)
상기 식에서,
X는 NH 또는 O이고,
R11, R12 및 R13은 수소, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,
A는 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 또는 (VIII)의 잔기로 구성된 군으로부터 선택되고; ,
상기 식에서,
"*"는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고,
R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V, R2 VI, R3 VI, R4 VI 및 R5 VI는 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,
화학식 (VI)의 잔기에서 R6은 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 구성된 군으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 화학식 (II), (III), (IV) 및 (V)의 잔기의 고리 위치 * 또는 화학식 (VI)의 잔기의 측쇄의 비대칭 중심이 하기 도시된 바와 같은 구성을 가지며, 즉, 하기 화학식 (Ii)의 화합물을 가지며, X, R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV 및 R5 IV은 상기와 동일한 정의를 갖는, 화합물:
(Ii).
- 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 비대칭 중심 **이 하기 도시된 바와 같은 구성을 갖는, 화합물:
상기 식에서, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V 및 R6은 상기와 동일한 정의를 갖는다. - 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 화학식 (II), (III), (IV) 및 (V)의 잔기의 고리 위치 * 또는 화학식 (VI)의 잔기의 측쇄의 비대칭 중심이 하기 도시된 바와 같은 구성을 가지며, 즉, 하기 화학식 (Iii)의 화합물을 가지며, X, R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV 및 R5 IV은 상기와 동일한 정의를 갖는, 화합물:
(Iii).
- 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 비대칭 중심 **이 하기 도시된 바와 같은 구성을 갖는, 화합물:
상기 식에서, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V 및 R6은 상기와 동일한 정의를 갖는다. - 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 R11, R12 및 R13이 수소, 클로로 및 플루오로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 O인, 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 NH인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 잔기 A가 비치환되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, 잔기 A가 일치환되는, 화합물.
- 제10항에 있어서, 잔기 A가 일치환되며, R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V, R2 VI, R3 VI, R4 VI 및 R5 VI 중 하나는 클로로 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되고, 나머지 잔기는 수소인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 및 11로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 망막 색소 상피와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 활성 성분으로서의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체:
(I)
상기 식에서,
X는 NH 또는 O이고,
R11, R12 및 R13은 수소, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,
A는 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 또는 (VIII)의 잔기로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기 식에서,
"*"는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고,
R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V, R2 VI, R3 VI, R4 VI 및 R5 VI는 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,
화학식 (VI)의 잔기에서 R6은 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 구성된 군으로부터 선택된다. - 제13항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 및 11로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 제13항에 있어서, 망막 세포가 망막 색소 상피 세포의 증식 및/또는 분화를 통해 재생되는, 화합물.
- 제13항에 있어서, 망막 질환이 망막 색소 상피의 위축, 변성 또는 사멸을 초래하는 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제16항에 있어서, 망막 질환이 조기 연령-관련 황반 변성, 건성 연령-관련 황반 변성, 지도형 위축(GA) 및 습성 연령-관련 황반 변성으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제17항에 있어서, 망막 질환이 건성 연령-관련 황반 변성인, 화합물.
- 제13항에 있어서, 망막 질환이 범맥락막위축(choroideremia), 베스트 질환(Best disease), 상염색체 열성 베스트로핀병증(autosomal recessive bestrophinopathy)(ARB), 뇌회형 위축(gyrate atrophy), 노스캐롤라이나 황반 이상증(North Carolina macular dystrophy), 중심원형 맥락막 이상증(central areolar choroidal dystrophy)(CACD), 소르비 황반 이상증(Sorsby macular dystrophy), 가족성 우성 드루젠(familial dominant drusen), 표피 또는 기저 층 드루젠(cuticular or basal laminar drusen), 미숙아 망막병증(retinopathy of prematurity), 근시 변성(myopic degeneration), 폴립 맥락막 혈관병증(polypoidal choroidal vasculopathy)(PCV), 중심성 중증 망막병증(central serious retinopathy), 혈관무늬병증(angioid streaks), 망막 박리(retinal detachment), 망막 투석(retinal dialysis), 보그트-고야나기-하라다병(Vogt-Koyanagi-Harada)(VKH), 급성 후방 다초점 기원판 색소 상피병증(acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy)(APMPPE), 지속성 플라코이드 황반병증(persistent placoid maculopathy)(PPM), 무자비한 플라코이드 맥락망막병증(relentless placoid chorioretinopathy)(RPC), 포행성 맥락막염(serpiginous choroiditis), 포행성 유사 맥락막염(serpiginous-like choroiditis)(다초점 포행성 맥락막염(multifocal serpiginoid choroiditis)), 다발성 에반스 흰점 증후군(multiple evanescence white dot syndrome)(MEWDS) 또는 버드샷 포도막염(Birdshot uveitis)(백반성 맥락망막염(vitiliginous chorioretinitis)), 톡소포자충증(toxoplasmosis), 개회충증(toxocariasis), 풍진(rubella), 베체트병(Behcets disease), 맥락막 혈관종(choroidal hemangioma), 외상(trauma), 맥락막 파열(choroidal rupture), 특발성 망막염 - 혈관염 - 동맥류 및 신경망막염(idiopathic retinitis - vasculitis - aneurysms and neuroretinitis)(IRVAN), 교감신경 안염(sympathetic ophthalmia), 수술 후 염증(post-operative inflammation) 또는 비동맥성 허혈성 시신경병증(non-arteritic ischemic optic neuropathy) 뿐만 아니라 당뇨병, 낫적혈구병(sickle cell disease) 또는 방사선 망막병증(radiation retinopathy)과 같은 전신 질환과 관련된 망막 변성으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 치료학적 활성 물질로서 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미 혼합물, 상응하는 거울상이성질체 또는 적용 가능한 경우, 상응하는 부분입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 애쥬번트를 포함하는, 망막 색소 상피와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물:
(I)
상기 식에서,
X는 NH 또는 O이고,
R11, R12 및 R13은 수소, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,
A는 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 또는 (VIII)의 잔기로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기 식에서,
"*"는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고,
R2, R3, R4, R5, R2 I, R3 I, R4 I, R5 I, R2 II, R3 II, R4 II, R5 II, R2 III, R3 III, R4 III, R5 III, R2 IV, R3 IV, R4 IV, R5 IV, R2 V, R3 V, R4 V, R5 V, R2 VI, R3 VI, R4 VI 및 R5 VI는 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,
화학식 (VI)의 잔기에서 R6은 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 구성된 군으로부터 선택된다. - 제20항에 있어서, 약학적 제조물이 안내 주사, 바람직하게는 유리체내 또는 맥락막상 주사, 또는 국소 안과 적용에 적합한, 약학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 약학적 조성물이 제어 방출 특성을 제공하는, 약학적 조성물.
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