JP6827954B2 - 3−(1h−ベンズイミダゾール−2−イル)−1h−ピリジン−2−オン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の調製のために使用することができるものを見出す目的を有していた。
本発明は、アクチビン受容体様キナーゼ(ALK−1;ALK−2、ALK−5)の活性を阻害する3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピリジン−2−オン誘導体に関する。本発明の化合物は、したがって疾患、例えばがんを処置するのに有用である。
ALK1インヒビターは、新血管形成を阻害する。ALK1インヒビターは、新血管形成を伴うすべての疾患、例えばがん、関節リウマチおよび眼の疾患に有用である。それらは、加齢黄斑変性および同様の眼の障害の処置のために有用である(WO 2013/04551)。
ALK1アンタゴニストで処置するためのがんを有する対象の応答性を評価するための方法は、WO 2014/055869 A1に記載されている。
・1
Derynck R,Akhurst RJ,Balmain A.TGF-β signaling in tumor suppression and cancer progression. Nat Genet 2001; 29: 117-29.
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Direct Link:
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すべての既知のALK1阻害剤はまた、ALK2阻害剤であり、逆もまた同様である。
本発明による化合物はまた、ALK1およびALK2の両方を阻害する。
他のベンズイミダゾリル誘導体化合物は、チロシンキナーゼモジュレーターとしてWO 2007/056155 A1に記載されている。ウイルス疾患の処置のための複素環式置換ベンゾフラン誘導体は、WO 2013/033901 A1に記載されている。血管新生関連障害を処置するためのALK1阻害剤としての他の複素環式化合物は、WO 2013/004551 A1に記載されている。
本発明は、式I
R1は、ArまたはHetを示し、
R2は、H、A、Hal、CN、NO2、OR4、COOR4、CO(R4)2、CONR4[C(R4)2]mN(R4)2、−[C(R4)2]nNR4COA、−[C(R4)2]nNR4CO[C(R4)2]nHet1、−[C(R4)2]nN(R4)2、−[C(R4)2]nHet1、O[C(R4)2]mN(R4)2、O[C(R4)2]mHet1、−NR4[C(R4)2]mN(R4)2または−NR4[C(R4)2]nHet1を示し、
R3は、H、A、HalまたはOR4を示し、
R4は、HまたはA’ を示し、
Aは、1〜7個のH原子がOH、F、Clおよび/もしくはBrによって置き換えられていてもよく、かつ/または1つもしくは2つのCH2基がO、NH、S、SO、SO2および/もしくはCH=CH基によって置き換えられていてもよい1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、
あるいは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
A’は、1〜4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Arは、フェニルまたはナフチルを示し、それは、非置換であるかまたはHal、A、[C(R4)2]nOR4および/もしくは[C(R4)2]nN(R4)2によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Het1は、ピペラジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、または[1,4]−ジアゼパニルを示し、それは、非置換であるかまたはA、OR4、N(R4)2、Halおよび/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換もしくは二置換されており、
nは、0、1、2または3を示し、
mは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
さらに、本発明は、式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明の化合物の塩、またいわゆるプロドラッグ化合物をも意味するものと解釈される。
加えて、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止または解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量をも包含する。
これらは、特に好ましくは立体異性の化合物の混合物である。
a)式II
で表される化合物を、
鈴木タイプカップリングにおいて、
式III
L−R1 III
式中、R1は、請求項1において示した意味を有し、
およびLは、ボロン酸またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と反応させて、
式IV
で表される化合物を得、
それを、その後鉱酸と反応させ、
あるいは
あるいは
c)ラジカルR2を、別のラジカルR2に、アミノ基をアシル化またはアルキル化することによって変換し、
ならびに/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
さらに、Aは、好ましくはCH2OCH3、CH2CH2OHまたはCH2CH2OCH3を示す。
A’は、アルキルを示し、これは、非分枝状(直鎖状)または分枝状であり、1、2、3または4個のC原子を有する。A’は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルを示す。
R3は、好ましくはHまたはOR4を示す。
R4は、好ましくはHまたはメチルを示す。
Wは、好ましくはCHを示す。
Hetは、好ましくはピリジル、キノリル、[1,8]−ナフチリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インドリル、ジヒドロ−インドリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル、フリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニルまたはフロ[3,2−b]ピリジニルを示し、それは、非置換であるかまたはAによって単置換されていてもよい。
Het1は、好ましくはピペラジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、または[1,4]−ジアゼパニルを示し、それは、非置換であるかまたはA、OR4および/もしくはN(R4)2によって単置換もしくは二置換されている。
式Iで表される化合物は、1つまたは2つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体の形態で存在し得る。式Iは、すべてのこれらの形態を包含する。
Ibにおいて、R3は、HまたはOR4を示し;
Icにおいて、R4は、Hまたはメチルを示し;
Ieにおいて、Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し;
Ifにおいて、A’は、1〜4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し;
Igにおいて、Arは、フェニルを示し、それは、Hal、A、[C(R4)2]nOR4および/または[C(R4)2]nN(R4)2によって単置換、二置換または三置換されており;
Iiにおいて、Het1は、ピペラジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、または[1,4]−ジアゼパニルを示し、それは、非置換であるかまたはA、OR4および/もしくはN(R4)2によって単置換もしくは二置換されており;
R2は、H、A、Hal、CN、OR4、COOR4、ONR4[C(R4)2]mN(R4)2、−[C(R4)2]nNR4COA、−[C(R4)2]nNR4CO[C(R4)2]nHet1、−[C(R4)2]nN(R4)2、−[C(R4)2]nHet1、O[C(R4)2]mHet1または−NR4[C(R4)2]nHet1を示し、
R3は、HまたはOR4を示し、
R4は、HまたはA’ を示し、
Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
A’は、Hまたはメチルを示し、
Arは、フェニルを示し、それは、Hal、A、[C(R4)2]nOR4および/または[C(R4)2]nN(R4)2によって単置換、二置換または三置換されており、
Het1は、ピペラジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、または[1,4]−ジアゼパニルを示し、それは、非置換であるかまたはA、OR4および/もしくはN(R4)2によって単置換もしくは二置換されており;
nは、0、1、2または3を示し、
mは、1、2、3または4を示す、
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
式IIIで表される化合物において、Lは、好ましくは
式Iで表される化合物を式Iで表される別の化合物に、例えばニトロ基をアミノ基に(例えばラネーニッケルまたはPd/炭素上での不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中での水素化によって)還元することにより変換することが、さらに可能である。
アルキル化をまた、還元アルキル化条件、例えばHCHOおよびNaBH3CNの使用の下で行うことができる。
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合は、その好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
さらに、式Iで表される化合物が同位体で標識されたその形態を含むことを、意図する。式Iで表される化合物の同位体で標識された形態は、化合物の1個または2個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)によって置き換えられているという事実とは別に、この化合物と同一である。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用に適合した医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与に適合した医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
(a)式Iで表される化合物ならびに/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
ならびに、溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性成分
を含む個別のアンプルを含んでもよい。
本化合物は、哺乳動物のための、特にヒトのための、がんの処置における、血管新生関連の眼の疾患、例えば加齢黄斑変性(AMD)、脈絡膜血管新生(CNV)、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫(DME)を処置するための医薬活性成分として好適である。
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関し、投与が、同時、連続的または少なくとも1種の他の活性薬剤の投与との交互である。
例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン;アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、TH−3024、VAL−0834;
例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;
例えばアムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン;アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)1、3;
例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、エリプチニウムアセタート(elliptinium acetate)、ボレロキシン;
例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン;フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel);
例えばアスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール;ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サパシタビン(sapacitabine)、テガフール2、3、トリメトレキサート;
例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン;アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン;
例えばアバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド1,3;
例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;ホルメスタン;
例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ;アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)4、カボザンチニブS−マラート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ(icotinib)4、ブパルリシブ(buparlisib)2、シパチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ(fedratinib)1、XL−6474;
例えばメトキサレン3;ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン;
例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3;カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)1,2,3、オナルツズマブ(onartuzumab)1,3、ラコツモマブ(racotumomab)1、タバルマブ(tabalumab)1,3、EMD−5257974、ニボルマブ1,3;
例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ2、インターフェロンアルファ2a3、インターフェロンアルファ2b2、3;セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組換えインターフェロンベータ−1a4;
例えばデニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)I123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト;シトレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム(99mTc)アルシツモマブ1,3、ビンタフォリド1,3;
例えばシプロイセル3;ビテスペン3、エメペピムト(emepepimut)−S3、oncoVAX4、リンドペピムト(rindopepimut)3、troVax4、MGN−16014、MGN−17034;
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット;セレコキシブ、シレンジチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トレドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)4、ピシバニール4、レオリシン(reolysin)4、レタスピマイシン塩酸塩1、3、トレバナニブ(trebananib)2,3、ビルリジン(virulizin)4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムコテル(immucothel)4、ベリノスタット(belinostat)3、MGN−17034;
1Prop. INN(提唱された国際一般的名称(Proposed International Nonproprietary Name))
2Rec. INN(推奨された国際一般的名称(Recommended International Nonproprietary names))
3USAN(米国一般名(United States Adopted Name))
4INNなし。
aq(水性)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、min.(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモーラー)、m.p.(融点)、eq(当量)、mL(ミリリットル)、L(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、AcOH(酢酸)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、c−hex(シクロヘキサン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチル−アミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC(1−(3−ジメチル−アミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド、ESI(エレクトロスプレーイオン化)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、HATU(ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、i−PrOH(2−プロパノール)、K2CO3(炭酸カリウム)、LC(液体クロマトグラフィー)、MeOH(メタノール)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、MS(質量分析)、MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)、NaHCO3(重炭酸ナトリウム)、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)、NMM(N−メチルモルホリン)、NMR(核磁気共鳴)、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、RT(室温)、Rt(保持時間)、SPE(固相抽出)、TBTU(2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、UV(紫外線)。
HPLC/MS:Agilent 1200 / 6100
溶離剤A:水+0.05%ギ酸
溶離剤B:アセトニトリル+0.04%ギ酸
カラム:Kinetex XB-C18;2.6μm;50−4.6mm
流量:2.5ml/min
勾配:0%→100% B:0.0→1.4min|100% B:1.4→2.0min
UV検出:220nm
MS検出:65〜800amu陽性
標的にされキナーゼのタンパク質配列および付随する情報は、公開で利用可能なデータベースhttp://www.uniprot.org/uniprot/に記載されており、ALK1についてwww.uniprot.org/uniprot/P37023、ALK2についてwww.uniprot.org/uniprot/Q04771およびALK5についてwww.uniprot.org/uniprot/P36897に記載されている。記載されている新規な阻害剤のIC50決定を、www.reactionbiology.com/webapps/site/KinaseDetail.aspxpage=Kinases&id=1およびwww.reactionbiology.com/webapps/site/Kinase_Assay_Protocol.aspxでの公共に開放されているアッセイ条件と共に、Reaction Biology Corp., Malvern, PA, USAで行った。さらに、それらは、Anastassiadis et al. Nat. Biotechnol. ; 29(11): 1039-1045. doi:10.1038/nbt.2017中で以前に特定された。
HUVEC細胞におけるALK1媒介SMAD1/5リン酸化の阻害剤の識別のためのin vitroでの細胞に基づいた免疫蛍光検査法:
ALK1は、リガンドのTGF−βスーパーファミリーのためのタイプI細胞表面受容体である。成体において、ALK1は、主として活性化された内皮細胞上で、例えば創傷治癒中に、または腫瘍血管新生において発現される。BMP9およびBMP10は、ALK1のための高いアフィニティーリガンドである。
アッセイにおける最終的なDMSO濃度は、0.5%であった。DMSOで処理したHUVEC細胞を、阻害剤対照(=−100%)として供した特許に記載されている参照阻害剤の10μMで処理した中性の対照(=0%)および細胞として供した。未加工のデータを、中性の、および阻害の参照に標準化した。アッセイを、用量応答(10種の化合物希釈、1nM〜30μM)として行った。
表1 式Iで表される数種の代表的な化合物のALK1、ALK2、ALK5(TGFβR1)およびSmad 1/5の阻害(IC50)
o−フェニレンジアミン誘導体:
tert−ブチル4−(3,4−ジアミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 4H), 3.53 - 3.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.40 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.85 - 2.72 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
5−モルホリン−4−イル−2−ニトロ−フェニルアミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.02-5.99 (m, 1H), 4.36 (br s, 2H), 3.98 (br s, 2H), 3.67 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.83 (t, J = 4.8 Hz, 4H).
5−モルホリン−4−イル−2−ニトロ−フェニルアミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.17 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 1.92 - 1.69 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
tert−ブチル4−(3,4−ジアミノフェニル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート
[1−(3,4−ジアミノ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.3 (m, 5H), 1.76 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
tert−ブチル4−[2−(5−ブロモ−2−メトキシ−3−ピリジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]ピペラジン−1−カルボキシレートの合成
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.62 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.33 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H).
2−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール
2−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−ピペリジン−1−イル−1H−ベンズイミダゾール
2−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, d-TFA) δ 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.96 (tt, J = 7.5, 3.5 Hz, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H).
{1−[2−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
5−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A1」)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1 ) δ 9.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 4H), 3.30 (t, J = 4.9 Hz, 4H).
3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−キノリン−4−イル−1H−ピリジン−2−オン(「A2」)
5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−[3,4’]ビピリジニル−6−オン(「A3」)
5−(4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−[3,4’]ビピリジニル−6−オン(「A5」)
5−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−[3,4’]ビピリジニル−6−オン(「A6」)
メチル2−[2−オキソ−5−(4−ピリジル)−1H−ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート(「A8」)
3−(6−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−キノリン−4−イル−1H−ピリジン−2−オン(「A9」)
5−(2−クロロ−5−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A11」)
5−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−[5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピリジン−2−オン(「A12」)
3−(6−ピペラジン−1−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−キノリン−4−イル−1H−ピリジン−2−オン(「A14」)
5−(1H−インドール−3−イル)−3−(6−ピペラジン−1−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A15」)
5−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−(5−ピペラジン−1−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A16」)
5−フロ[3,2−b]ピリジン−7−イル−3−(5−ピペラジン−1−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A18」)
5−(4−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−(5−ピペラジン−1−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A20」)
5−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−(5−ピペラジン−1−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピリジン−2−オン二塩酸塩(「A21」)
5−(2−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−(5−ピペラジン−1−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A23」)
5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−(5−ピペラジン−1−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピリジン−2−オンビストリフルオロ酢酸塩(「A25」)
3−[5−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−5−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−1H−ピリジン−2−オン二塩酸塩(「A26」)
5−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−[3,4’]ビピリジニル−6−オン(「A28」)
3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−5−キノリン−4−イル−1H−ピリジン−2−オン(「A29」)
3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A30」)
3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−5−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A32」)
5−(4−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピリジン−2−オン(「A34」)
5−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピリジン−2−オン(「A35」)
5−(2−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1H−ピリジン−2−オントリフルオロ酢酸塩(「A37」)
3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A39」)
3−[5−(ピリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A40」)
3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A41」)
3−(5−ピペリジン−1−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A43」)
5−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3−(5−ピペラジン−1−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A45」)
3−[6−(3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−5−(1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A46」)
3−(5−[1,4]ジアゼパン−1−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A47」)
5−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−3−(5−ピペラジン−1−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A48a」)
3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−5−(1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A50」)
3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A51」)
3−[6−(8−メチル−3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A53」)
“A55”:MS−ESI:[M+H]+ 360; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 1.95 (s, 3H).
“A57”: MS−ESI:[M+H]+ 431; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 9.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.45 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.29 (qd, J = 7.1, 1.4 Hz, 4H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
2−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−5−イル)−3H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド(「A58」)
3−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピリジン−2−オン(「A60」)
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解させた溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの式Iで表される活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
940mlの2回蒸留水中の1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの式Iで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性成分を60lの2回蒸留水に溶解させた溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (17)
- 式I
R1は、ArまたはHetを示し、
R2は、H、A、Hal、CN、NO2、OR4 、−[C(R4)2]nHet1、O[C(R4)2]mN(R4)2、O[C(R4)2]mHet1、−NR4[C(R4)2]mN(R4)2または−NR4[C(R4)2]nHet1を示し、
R3は、H、A、HalまたはOR4を示し、
R4は、HまたはA’ を示し、
Wは、CHまたはNを示し、
Aは、1〜7個のH原子がOH、F、Clおよび/もしくはBrによって置き換えられていてもよく、かつ/または1つもしくは2つのCH2基がO、NH、S、SO、SO2および/もしくはCH=CH基によって置き換えられていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、
あるいは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
A’は、1〜4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Arは、フェニルまたはナフチルを示し、それは、非置換であるかまたはHal、A、[C(R4)2]nOR4および/もしくは[C(R4)2]nN(R4)2によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Hetは、ピリジル、キノリル、[1,8]−ナフチリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インドリル、ジヒドロ−インドリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル、フリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニルまたはフロ[3,2−b]ピリジニルを示し、それは、非置換であるかまたはHal、A、[C(R4)2]nOR4および/もしくは[C(R4)2]nN(R4)2によって単置換もしくは二置換されていてもよく、
Het1は、ピペラジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、または[1,4]−ジアゼパニルを示し、それは、非置換であるかまたはA、OR4、N(R4)2、Halおよび/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換もしくは二置換されており、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2または3を示し、
mは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。 - R2が、H、A、Hal、CN、OR4 、−[C(R4)2]nHet1、O[C(R4)2]mHet1または−NR4[C(R4)2]nHet1を示す、
請求項1に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。 - R3が、HまたはOR4を示す、
請求項1または2に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。 - Wが、CHを示す、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。 - Aが、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示す、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。 - A’が、Hまたはメチルを示す、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。 - Arがフェニルを示し、それがHal、A、[C(R4)2]nOR4および/または[C(R4)2]nN(R4)2によって単置換、二置換または三置換されている、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。 - Hetが、ピリジル、キノリル、[1,8]−ナフチリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インドリル、ジヒドロ−インドリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル、フリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニルまたはフロ[3,2−b]ピリジニルを示し、それが非置換であるかまたはAによって単置換されていてもよい、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。 - Het1が、ピペラジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、または[1,4]−ジアゼパニルを示し、それが非置換であるかまたはA、OR4および/もしくはN(R4)2によって単置換もしくは二置換されている、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。 - R1が、ArまたはHetを示し、
R2が、H、A、Hal、CN、OR4 、−[C(R4)2]nHet1、O[C(R4)2]mHet1または−NR4[C(R4)2]nHet1を示し、
R3が、HまたはOR4を示し、
R4が、HまたはA’を示し、
Wが、CHを示し、
Aが、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
A’が、Hまたはメチルを示し、
Arが、フェニルを示し、それがHal、A、[C(R4)2]nOR4および/または[C(R4)2]nN(R4)2によって単置換、二置換または三置換されており、
Hetが、ピリジル、キノリル、[1,8]−ナフチリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インドリル、ジヒドロ−インドリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル、フリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニルまたはフロ[3,2−b]ピリジニルを示し、それが非置換であるかまたはAによって単置換されていてもよく、
Het1が、ピペラジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、または[1,4]−ジアゼパニルを示し、それが非置換であるかまたはA、OR4および/もしくはN(R4)2によって単置換もしくは二置換されており、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
nが、0、1、2または3を示し、
mが、1、2、3または4を示す、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
a)式II
で表される化合物を、
鈴木タイプカップリングにおいて、
式III
L−R1 III
式中、R1は、請求項1において示した意味を有し、
およびLは、ボロン酸またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と反応させて、
式IV
で表される化合物を得、
それを、その後鉱酸と反応させ、
あるいは
b)それを、その官能性誘導体の1種から、加溶媒分解剤または加水分解剤での処理によって遊離させ、
あるいは
c)ラジカルR2を、別のラジカルR2に、アミノ基をアシル化またはアルキル化することによって変換し、
ならびに/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換することを特徴とする、前記方法。 - 式Iで表される少なくとも1種の化合物、および/または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。
- がん、加齢黄斑変性(AMD)、脈絡膜血管新生(CNV)、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、フィブロジスプラシア・オッシフィカンス・プログレッシブ、炎症、血管新生関連障害および細菌感染の処置および/または防止のための、請求項1に記載の式Iで表される使用のための化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
- 頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍のがんの群から選択された疾患の処置および/または防止のための、請求項14に記載の使用のための化合物。
- 請求項1に記載の式Iで表される少なくとも1種の化合物、および/または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、および、少なくとも1つのさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
- (a)請求項1に記載の式Iで表される化合物、および/または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩および立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなる、キット。
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