TW202023551A - 作為布魯頓氏酪胺酸激酶(btk)之可逆抑制劑的稠合咪唑并吡啶 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於可用作BTK抑制劑之稠合咪唑并吡啶化合物及其醫藥上可接受之組合物。
Description
本發明係關於可用作布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase，BTK)之抑制劑的稠合咪唑并吡啶化合物。本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥上可接受之組合物及使用該等組合物治療各種病症之方法。
蛋白激酶構成最大人類酶家族中之一者，且藉由將磷酸酯基團添加至蛋白質來調控許多不同信號傳導過程(T. Hunter, Cell 1987 50:823-829)。具體而言，酪胺酸激酶使酪胺酸殘基之酚部分上之蛋白質磷酸化。酪胺酸激酶家族包括控制細胞生長、遷移及分化之成員。異常激酶活性與多種人類疾病有關，包括癌症、自體免疫及發炎性疾病。由於蛋白激酶係細胞信號傳導之關鍵調控劑中之一者，因此其提供利用小分子激酶抑制劑調節細胞功能之靶標，且因此成為良好的藥物靶標。除治療激酶介導之疾病過程以外，激酶活性之選擇性及有效抑制劑亦可用於研究細胞信號傳導過程及鑑別具有治療意義之其他細胞靶標。
有充分證據表明，B細胞在自體免疫及/或發炎性疾病之發病機制中起關鍵作用。消耗B細胞之基於蛋白質的治療劑(例如瑞圖宣(Rituxan))有效對抗諸如類風濕性關節炎等自體抗體驅動之發炎性疾病(Rastetter等人，Annu Rev Med 2004 55:477)。因此，在B細胞活化中起作用的蛋白激酶之抑制劑應為針對B細胞介導之疾病病理(例如自體抗體產生)之可用治療劑。
經由B細胞受體(BCR)之信號傳導控制一系列B細胞反應，包括增殖及分化成產生成熟抗體之細胞。BCR係B細胞活性之關鍵調控點，且異常信號傳導可能引起B細胞增殖失調並形成導致多種自體免疫及/或發炎性疾病之致病性自體抗體。布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)係非BCR相關激酶，其靠近膜且緊接在BCR下游。已顯示，缺乏BTK會阻斷BCR信號傳導，且因此抑制BTK可係阻斷B細胞介導之疾病過程之可用治療方法。此外，已報導BTK在細胞凋亡中起作用(Islam及Smith，Immunol. Rev. 2000 178:49)，且因此BTK抑制劑將可用於治療某些B細胞淋巴瘤及白血病(Feldhahn等人，J. Exp. Med. 2005 201:1837)。
BTK係酪胺酸激酶之Tec家族之成員，且已顯示其為早期B細胞發育及成熟B細胞活化及存活之關鍵調控劑(Khan等人，Immunity 1995 3:283；Ellmeier等人，J. Exp. Med. 2000 192:1611)。人類中BTK之突變導致病狀X-連鎖無γ球蛋白血症(XLA) (綜述於Rosen等人，New Eng. J. Med. 1995 333:431及Lindvall等人，Immunol. Rev. 2005 203:200中)。在BCR刺激之後，該等患者免疫力受損且顯示B細胞之成熟受損、免疫球蛋白及外周B細胞含量降低、T細胞非依賴性免疫反應減少以及鈣動員減弱。
BTK缺陷型小鼠模型亦已提供BTK在自體免疫及發炎性疾病中之作用之證據。在全身性紅斑狼瘡(SLE)之臨床前鼠類模型中，BTK缺陷型小鼠顯示疾病進展之顯著改善。另外，BTK缺陷型小鼠對膠原誘發之關節炎具有抗性(Jansson及Holmdahl，Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459)。選擇性BTK抑制劑在小鼠關節炎模型中已展現劑量依賴性效能(Z. Pan等人，Chem. Med Chem. 2007 2:58-61)。
BTK亦由除B細胞以外的可能參與疾病過程之細胞表現。BTK係骨髓細胞中Fc-γ信號傳導之關鍵組分。舉例而言，BTK由肥胖細胞表現，且BTK缺陷型骨髓源肥胖細胞展現抗原誘導之脫粒受損(Iwaki等人，J. Biol. Chem. 2005 280:40261)。此顯示BTK可用於治療諸如過敏及氣喘等病理性肥胖細胞反應。此外，來自XLA患者之單核球(其中不存在BTK活性)顯示在刺激後TNF α產生減少(Horwood等人，J Exp Med 197:1603, 2003)。因此，TNF α介導之發炎可由小分子BTK抑制劑調節。
現已發現，本發明之化合物及其醫藥上可接受之組合物有效作為BTK之抑制劑。此等化合物具有通式I
：
或其互變異構物或醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥，其中X、Y、環Z、R1
、Ra
、n及p中之每一者係如本文實施例中所定義及闡述。
本發明之化合物及其醫藥上可接受之組合物可用於治療與BTK相關之多種疾病、病症或病狀。此等疾病、病症或病狀包括本文中所闡述之彼等。
1.
本發明化合物之一般闡述
在某些態樣中，本發明提供BTK之抑制劑。在一些實施例中，此等化合物包括本文所闡述各式之彼等化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一變量係如本文所定義及闡述。 2. 化合物及定義
本發明之化合物包括上文所概述之彼等，且進一步由本文所揭示之類別、亞類及物質予以說明。除非另有指示，否則如本文所使用，以下定義應適用。出於本發明之目的，根據元素週期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版來鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原則闡述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March’s Advanced Organic Chemistry」，第5版，編輯：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001中，其全部內容均係以引用的方式併入本文中。
如本文所使用，術語「脂肪族」或「脂肪族基團」意指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(即，無支鏈)或具支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但並非芳香族之單環烴或二環烴(本文中亦稱為「碳環」、「脂環族」或「環烷基」)，其具有與分子其餘部分之單連接點。除非另外指定，否則脂肪族基團含有1至6個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基團含有1至5個脂肪族碳原子。在其他實施例中，脂肪族基團含有1至4個脂肪族碳原子。在其他實施例中，脂肪族基團含有1至3個脂肪族碳原子，且在其他實施例中，脂肪族基團含有1至2個脂肪族碳原子。在一些實施例中，「脂環族」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但並非芳香族之單環C3
-C6
烴，其具有與分子其餘部分之單連接點。例示性脂肪族基團係經取代或未經取代之直鏈或具支鏈C1
-C8
烷基、C2
-C8
烯基、C2
-C8
炔基及其雜合物，例如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
術語「低碳數烷基」係指C1-4
直鏈或具支鏈烷基。例示性低碳數烷基係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
術語「低碳數鹵代烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C1-4
直鏈或具支鏈烷基。
術語「雜原子」意指氧、硫、氮或磷中之一或多者(包括氮、硫或磷之任一氧化形式；任一鹼性氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如3,4-二氫-2H
-吡咯基中)、NH (如吡咯啶基中)或NR+
(如N-取代之吡咯啶基中))。
如本文所使用，術語「不飽和」意指部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所使用，術語「二價C1-8
(或C1-6
)飽和或不飽和之直鏈或具支鏈烴鏈」係指如本文中所定義為直鏈或具支鏈之二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」係聚亞甲基，即-(CH2
)n
-，其中n係正整數，較佳1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈係其中一或多個亞甲基氫原子經取代基替代之聚亞甲基。適宜取代基包括下文針對經取代之脂肪族基團所闡述之彼等。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈係含有至少一個雙鍵之聚亞甲基，其中一或多個氫原子經取代基替代。適宜取代基包括下文針對經取代之脂肪族基團所闡述之彼等。
術語「鹵素」意指F、Cl、Br或I。
單獨使用或作為較大部分之一部分(如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳基氧基烷基」中)使用之術語「芳基」係指具有總計5至14個環成員之單環及二環系統，其中系統中之至少一個環係芳香族且其中系統中之每一環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指芳香族環系統。例示性芳基係苯基、聯苯、萘基、蒽基及諸如此類，其視情況包括一或多個取代基。如其在本文中所用，術語「芳基」範圍內亦包括其中芳香族環與一或多個非芳香族環稠合之基團，例如二氫茚基、酞醯亞胺基、萘醯亞胺基、菲啶基或四氫萘基及諸如此類。
單獨使用或作為較大部分之一部分(例如，「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)使用之術語「雜芳基」及「雜芳-」係指具有5至10個環原子、較佳地5、6或9個環原子之基團；其具有6、10或14個以環狀陣列共用之π電子，且除碳原子以外亦具有1至5個雜原子。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任一氧化形式以及鹼性氮之任一四級銨化形式。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基及蝶啶基。如本文所使用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳香族環與一或多個芳基、脂環族或雜環基環稠合之基團，其中連接基團或連接點位於雜芳香族環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-
喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基視情況為單環或二環。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳香族」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所使用，術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環」可互換使用，且係指穩定5員至7員單環或7員至10員二環雜環部分，其係飽和的或部分不飽和的且除碳原子以外亦具有一或多個、較佳1至4個如上文所定義之雜原子。在關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代氮。作為實例，在具有0至3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮係N (如在3,4-二氫-2H-
吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或+
NR (如在N
-取代之吡咯啶基中)。
雜環可在產生穩定結構之任一雜原子或碳原子處連接至其側基，且任一環原子可視情況經取代。此等飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、六氫吡啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、六氫吡嗪基、二噁烷基、二氧雜環戊基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、嗎啉基及奎寧環基。術語「雜環」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基環」、「雜環基(heterocyclic group)」、「雜環部分」及「雜環基團」在本文中可互換使用，且亦包括其中雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或脂環族環稠合之基團，例如二氫吲哚基、3H-
吲哚基、𠳭烷基、菲啶基或四氫喹啉基，其中連接基團或連接點位於雜環基環上。雜環基視情況為單環或二環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所使用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文所闡述，本發明之某些化合物含有「視情況經取代」之部分。一般而言，不論前面是否有術語「視情況」，術語「經取代」均意指指定部分之一或多個氫經適宜取代基替代。「經取代」適用於一或多個結構中顯式或隱式氫(例如
係指至少
；且
係指至少
或
)。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團在該基團之每一可取代位置處具有適宜取代基，且在任一給定結構中之一個以上之位置經一個以上選自指定基團之取代基取代時，在每個位置處之取代基係相同或不同的。由本發明設想之取代基組合較佳係使得形成穩定或化學可行化合物之彼等。如本文所使用，術語「穩定」係指如下化合物：在出於本文所揭示之一或多個目的而經受容許其產生、檢測及在某些實施例中其回收、純化及使用之條件時，其並不發生實質性變化。
「視情況經取代」基團之可取代碳原子上之適宜單價取代基獨立地係氘；鹵素；-(CH2
)0-4
R°；-(CH2
)0-4
OR°；-O(CH2
)0-4
R°；-O-(CH2
)0-4
C(O)OR°；-(CH2
)0-4
CH(OR°)2
；-(CH2
)0-4
SR°；-(CH2
)0-4
Ph，其視情況經R°取代；-(CH2
)0-4
O(CH2
)0-1
Ph，其視情況經R°取代；-CH=CHPh，其視情況經R°取代；-(CH2
)0-4
O(CH2
)0-1
-吡啶基，其視情況經R°取代；-NO2
；-CN；-N3
；-(CH2
)0-4
N(R°)2
；-(CH2
)0-4
N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2
)0-4
N(R°)C(O)NR°2
；-N(R°)C(S)NR°2
；-(CH2
)0-4
N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2
；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2
)0-4
C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2
)0-4
C(O)OR°；-(CH2
)0-4
C(O)SR°；-(CH2
)0-4
C(O)OSiR°3
；-(CH2
)0-4
OC(O)R°；-OC(O)(CH2
)0-4
SR°；SC(S)SR°；-(CH2
)0-4
SC(O)R°；-(CH2
)0-4
C(O)NR°2
；-C(S)NR°2
；-C(S)SR°；-SC(S)SR°；-(CH2
)0-4
OC(O)NR°2
；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2
C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2
)0-4
SSR°；-
(CH2
)0-4
S(O)2
R°；-(CH2
)0-4
S(O)2
OR°；-(CH2
)0-4
OS(O)2
R°；-S(O)2
NR°2
；-(CH2
)0-4
S(O)R°；-N(R°)S(O)2
NR°2
；-N(R°)S(O)2
R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2
；-P(O)2
R°；-P(O)R°2
；-OP(O)R°2
；-OP(O)(OR°)2
；SiR°3
；-(C1-4
直鏈或具支鏈伸烷基)O-N(R°)2
；或-(C1-4
直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°)2
，其中每一R°視情況如下文所定義經取代且獨立地係氫、C1-6
脂肪族、-CH2
Ph、-O(CH2
)0-1
Ph、-CH2
-(5員至6員雜芳基環)或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管具有上文定義，但兩個獨立出現之R°與其中間原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或二環，其視情況如下文所定義經取代。
R° (或兩個獨立出現之R°與其中間原子一起形成之環)上之適宜單價取代基獨立地係氘、鹵素、-(CH2
)0-2
Rl
、-(鹵基Rl
)、-(CH2
)0-2
OH、-(CH2
)0-2
ORl
、-(CH2
)0-2
CH(ORl
)2
、-O(鹵基Rl
)、-CN、-N3
、-(CH2
)0-2
C(O)Rl
、-(CH2
)0-2
C(O)OH、-(CH2
)0-2
C(O)ORl
、-(CH2
)0-2
SRl
、-(CH2
)0-2
SH、-(CH2
)0-2
NH2
、-(CH2
)0-2
NHRl
、-(CH2
)0-2
NRl 2
、-NO2
、-SiRl 3
、-OSiRl 3
、-C(O)SRl
、-(C1-4
直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)ORl
或-SSRl
，其中每一Rl
未經取代或在前面為「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C1-4
脂肪族、-CH2
Ph、-O(CH2
)0-1
Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上之適宜二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」基團之飽和碳原子上之適宜二價取代基包括以下基團：=O、=S、=NNR* 2
、=NNHC(O)R*
、=NNHC(O)OR*
、=NNHS(O)2
R*
、=NR*
、=NOR*
、-O(C(R* 2
))2-3
O-或-S(C(R* 2
))2-3
S-，其中每一獨立出現之R*
係選自氫、如下文所定義經取代之C1-6
脂肪族或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代」基團之鄰位可取代碳之適宜二價取代基包括：-O(CR* 2
)2-3
O-，其中每一獨立出現之R*
係選自氫、如下文所定義視情況經取代之C1-6
脂肪族或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R*
之脂肪族基團上之適宜取代基包括鹵素、-Rl
、-(鹵基Rl
)、-OH、-ORl
、-O(鹵基Rl
)、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl
、-NH2
、-NHRl
、-NRl 2
或-NO2
，其中每一Rl
未經取代或在前面為「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地係C1-4
脂肪族、-CH2
Ph、-O(CH2
)0-1
Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」基團之可取代氮上之適宜取代基包括-R†
、-NR† 2
、-C(O)R†
、-C(O)OR†
、-C(O)C(O)R†
、-C(O)CH2
C(O)R†
、-S(O)2
R†
、‑S(O)2
NR† 2
、-C(S)NR† 2
、-C(NH)NR† 2
或-N(R†
)S(O)2
R†
；其中每一R†
獨立地係氫、如下文所定義視情況經取代之C1-6
脂肪族、未經取代之-OPh或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管具有上文定義，但兩個獨立出現之R†
與其中間原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或二環。
R†
之脂肪族基團上之適宜取代基獨立地係鹵素、-Rl
、-(鹵基Rl
)、-OH、-ORl
、-O(鹵基Rl
)、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl
、-NH2
、-NHRl
、-NRl 2
或-NO2
，其中每一Rl
未經取代或在前面為「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地係C1-4
脂肪族、-CH2
Ph、-O(CH2
)0-1
Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
在某些實施例中，如本文所使用之術語「視情況經取代」、「視情況經取代之烷基」、「視情況經取代之烯基」、「視情況經取代之炔基」、「視情況經取代之碳環」、「視情況經取代之芳基」、「視情況經取代之雜芳基」、「視情況經取代之雜環」及任何其他視情況經取代之基團係指藉由用典型取代基獨立地替代其上之一個、兩個或三個或更多個氫原子而經取代或未經取代之基團，該等典型取代基包括(但不限於)：
-F、-Cl、-Br、-I、氘，
-OH、經保護之羥基、烷氧基、側氧基、硫側氧基，
-NO2
、-CN、CF3
、N3
，
-NH2
、經保護之胺基、-NH烷基、-NH烯基、-NH炔基、-NH 環烷基、-NH -芳基、-NH -雜芳基、-NH -雜環、-二烷基胺基、-二芳基胺基、-二雜芳基胺基，
-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O- 環烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環，
-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-碳環基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環基，
-CONH2
、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-碳環基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環基，
-OCO2
-烷基、-OCO2
-烯基、-OCO2
-炔基、-OCO2
-碳環基、-OCO2
-芳基、-OCO2
-雜芳基、-OCO2
-雜環基、-OCONH2
、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH-碳環基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環基，
-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-碳環基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環基、-NHCO2
-烷基、-NHCO2
-烯基、-NHCO2
-炔基、-NHCO2
-碳環基、-NHCO2
-芳基、-NHCO2
-雜芳基、-NHCO2
-雜環基、-NHC(O)NH2
、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-碳環基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環基、NHC(S)NH2
、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-碳環基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環基、-NHC(NH)NH2
、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH- -烯基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-碳環基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-碳環基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環基，
-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-碳環基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環基，
-S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-碳環基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環基-SO2
NH2
、-SO2
NH-烷基、-SO2
NH-烯基、-SO2
NH-炔基、-SO2
NH-碳環基、-SO2
NH-芳基、-SO2
NH-雜芳基、-SO2
NH-雜環基，
-NHSO2
-烷基、-NHSO2
-烯基、-NHSO2
-炔基、-NHSO2
-碳環基、-NHSO2
-芳基、-NHSO2
-雜芳基、-NHSO2
-雜環基，
-CH2
NH2
、-CH2
SO2
CH3
，
-單烷基矽基、-二烷基矽基或-三烷基矽基，
-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環烷基、-環烷基、-碳環、-雜環、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-碳環基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環基或甲硫基甲基。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應及諸如此類且與合理益處/風險比相稱之彼等鹽。醫藥上可接受之鹽為業內所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在以引用方式併入本文中之J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細地闡述醫藥上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包括衍生自適宜無機及有機酸及鹼之彼等。醫藥上可接受之無毒酸加成鹽之實例係胺基與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或藉由使用業內所用之其他方法(例如離子交換)所形成之鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+
(C1-4
烷基)4
鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及諸如此類。在適當時，其他醫藥上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及胺陽離子，其係使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根等相對離子來形成。
除非另外陳述，否則本文中所繪示之結構亦意欲包括結構之所有異構(例如鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構形))形式；例如，每一不對稱中心之R及S構形、Z及E雙鍵異構物以及Z及E構形異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構、非鏡像異構及幾何(構形)混合物係在本發明之範圍內。除非另外陳述，否則本發明化合物之所有互變異構形式均在本發明之範圍內。
如本文所使用，術語「互變異構物」意指化合物之兩種或更多種異構物中之每一者，其以平衡方式一起存在且容易地藉由分子內原子或基團之遷移而互換。互變異構物係有機化合物之構造異構物，其容易地藉由稱為互變異構化之化學反應相互轉化。此反應通常引起氫原子或質子形態遷移，伴隨單鍵及毗鄰雙鍵切換。舉例而言，參見
及
。
另外，除非另外陳述，否則本文中所繪示之結構亦意欲包括僅在一或多個同位素富集原子存在時不同之化合物。舉例而言，具有包括用氘或氚替代氫或用13
C或14
C富集碳替代碳之本發明結構之化合物係在本發明之範圍內。在一些實施例中，基團包含一或多個氘原子。
此外，式I化合物意欲包括其同位素標記形式。除化合物之一或多個原子經一或多個原子質量或質量數不同於通常天然存在之原子質量或質量數之原子替代之事實以外，式I化合物之同位素標記形式與此化合物相同。易於商業購得且可藉由熟知方法納入至式I化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如分別為2
H、3
H、13
C、14
C、15
N、18
O、17
O、31
P、32
P、35
S、18
F及36
Cl。含有以上所提及同位素中之一或多者及/或其他原子之其他同位素之式I化合物、其前藥或式I化合物或其前藥之醫藥上可接受之鹽意欲為本發明之一部分。經同位素標記之式I化合物可以多種有益方式使用。舉例而言，其中納入(例如)放射性同位素(例如3
H或14
C)之經同位素標記之式I化合物適於藥劑及/或受質組織分佈分析。該等放射性同位素(即氚(3
H)及碳-14 (14
C))由於製備簡單且可檢測性優良而尤佳。將較重同位素(例如氘(2
H))納入至式I化合物中可由於此經同位素標記之化合物之較高代謝穩定性而具有治療優勢。較高代謝穩定性直接轉變為延長之活體內半衰期或較低之劑量，此在大多數情況下將代表本發明之較佳實施例。經同位素標記之式I化合物通常可藉由實施本文中之合成方案及相關說明、實例部分及製備部分中所揭示之程序，用易於獲得之經同位素標記之反應物替代未經同位素標記之反應物來製備。
出於藉助一級動力學同位素效應操縱化合物之氧化代謝之目的，亦可向式I化合物中納入氘(2
H)。一級動力學同位素效應係由於同位素核之交換所致化學反應速率之變化，而同位素核之交換係由此同位素交換之後共價鍵形成所需基態能量之變化所引起。較重同位素之交換通常導致化學鍵之基態能量降低且由此引起限制速率之鍵斷裂速率降低。若在鞍點區域中或在其附近沿多產物反應之坐標發生鍵斷裂，則可實質上改變產物分佈比。關於解釋：若氘在不可交換之位置處鍵結至碳原子，則kM
/kD
= 2-7之速率差係典型的。若此速率差成功地適於易於氧化之式I化合物，則此化合物之活體內特徵可顯著經修飾且可改良藥物動力學性質。
在發現並開發治療劑時，熟習此項技術者能夠在保留合意之活體外性質的同時最佳化藥物動力學參數。合理地假定，許多藥物動力學特徵較差之化合物易於氧化代謝。目前可用之活體外肝微粒體分析提供關於此類型之氧化代謝過程之有價值的資訊，此進而允許合理設計經由抵抗此氧化代謝而具有改良穩定性之式I之氘化化合物。藉此獲得式I化合物之藥物動力學特徵之顯著改良，且該等改良可針對活體內半衰期(t/2)、最大治療效應下之濃度(Cmax
)、劑量反應曲線下面積(AUC)及F增加以及針對降低之清除率、劑量及材料成本定量地表示。
下文意欲說明上文：製備對氧化代謝具有多個潛在攻擊位點(例如苄基氫原子及鍵結至氮原子之氫原子)之式I化合物作為一系列類似物，其中各種氫原子組合經氘原子替代，以使一些、大部分或所有該等氫原子經氘原子替代。半衰期測定使得能夠有利且精確地測定改良對氧化代謝之抗性之改良程度之程度。以此方式，確定由於此類型之氘-氫交換，母體化合物之半衰期可延長高達100%。
式I化合物中之氘-氫交換亦可用於達成起始化合物之代謝物譜之有利修飾，以減少或消除不期望之毒性代謝物。舉例而言，若經由氧化性碳-氫(C-H)鍵斷裂產生毒性代謝物，則可合理地假定，氘化類似物將顯著減少或消除不期望代謝物之產生，即使特定氧化並非決定速率之步驟。關於氘-氫交換之現有技術之其他資訊可參見(例如) Hanzlik等人，J. Org. Chem.55
, 3992-3997, 1990、Reider等人，J. Org. Chem.52
, 3326-3334, 1987、Foster，Adv.Drug Res.14
, 1-40, 1985、Gillette等人，Biochemistry33
(10) 2927-2937, 1994及Jarman等人，Carcinogenesis16
(4), 683-688, 1993。
如本文所使用，術語「調節劑」定義為以可量測之親和力結合及/或抑制靶標之化合物。在某些實施例中，調節劑之IC50
及/或結合常數小於約50 μM、小於約5 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM或小於約10 nM。
如本文所使用，術語「可量測之親和力」及「可量測地抑制」意指在包含本發明化合物或其組合物及BTK之樣品與在不存在該化合物或其組合物下包含BTK之等同樣品之間BTK活性之可量測變化。
本發明所設想之取代基與變量之組合僅為可形成穩定化合物之彼等。如本文所使用，術語「穩定」係指化合物具有足以容許製造之穩定性且在足夠長的時間段內維持化合物之完整性以用於本文所詳述之目的(例如，治療性或預防性投與個體)。
本文變量之任何定義中對化學基團列表之列舉包括該變量作為任何單一基團或所列示基團之組合之定義。對本文變量之實施例之列舉包括該實施例作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分之組合。 3. 例示性化合物之闡述
根據一個態樣，本發明提供式I
化合物，
或其互變異構物或醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥，其中：
X係C(R)2
或O；
Y係-O-、-S-、-SO2
-、-SO-、-C(O)-、-CO2
-、-C(O)N(R2
)-、-NR2
C(O)-、-NR2
C(O)N(R)-、-NR2
SO2
-或-N(R2
)-；
R1
係C5-10
芳基、3員至8員飽和或部分不飽和碳環、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基環；其各自視情況經取代；
環Z係C5-10
芳基、3員至8員飽和或部分不飽和碳環、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基環；其各自視情況經取代；
每一Ra
獨立地係-R、鹵素、-OR、-SR、-CN、-NO2
、-SO2
R、-SOR、-C(O)R、-CO2
R、-C(O)N(R)2
、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2
、-NRSO2
R或-N(R)2
；或兩個Ra
基團與其各自所連接之原子一起形成C5-10
芳基、3員至8員飽和或部分不飽和碳環、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基環；其各自視情況經取代；
每一R獨立地係氫、C1-6
脂肪族、C5-10
芳基、3員至8員飽和或部分不飽和碳環、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基環；其各自視情況經取代；或
同一原子上之兩個R基團與其所連接之原子一起形成C5-10
芳基、3員至8員飽和或部分不飽和碳環、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基環；10員至15員稠合芳基環；6員至15員飽和或部分不飽和稠合碳環；10員至15員稠合雜芳基環；或6員至15員飽和或部分不飽和稠合雜環；其各自視情況經取代；
n係0、1或2；且
p係0、1、2或3。
在某些實施例中，X係CH2
。在某些實施例中，X係O。
在某些實施例中，X係CH2
且n係1。
在某些實施例中，X係CH2
且n係2。
在某些實施例中，X係O且n係1。
在某些實施例中，X係O且n係2。
在某些實施例中，Y係-C(O)-、-CO2
-、-C(O)N(R2
)-、-NR2
C(O)-、-NR2
C(O)N(R)-、-NR2
SO2
-或-N(R2
)-。
在某些實施例中，Y係-C(O)N(R2
)-、-NR2
C(O)-、-NR2
C(O)N(R)-或-NR2
SO2
。
在某些實施例中，Y係-NR2
C(O)-。
在某些實施例中，Y係-C(O)N(R2
)-。
在某些實施例中，R1
係具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之3員至7員雜環；或R1
係具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5員至6員單環雜芳基環。
在某些實施例中，R1
係具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之3員至7員雜環。
在某些實施例中，R1
係具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5員至6員單環雜芳基環。
在某些實施例中，R1
係吖㖕基、2H,
6H
-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b
]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、嘧啶基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、六氫吡啶-酮、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、吡咯啶基、吡咯啉基、2H
-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫吡啶、四氫吡喃、6H
-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧雜環丁基或氮雜環丁基；其各自視情況經取代。
在某些實施例中，R1
係咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、異噁唑基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H
-吡咯基、吡咯基、氧雜環丁基或氮雜環丁基；其各自視情況經取代。
在某些實施例中，R1
係選自：
在某些實施例中，環Z係3員至8員飽和或部分不飽和碳環或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基環；其各自視情況經取代。
在某些實施例中，環Z係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基或異噻唑基；其各自視情況經取代。
在某些實施例中，環Z係環丙基、咪唑基、吡唑基或吡啶基；其各自視情況經取代。
在某些實施例中，環Z係
或
。
在某些實施例中，環Z係
在某些實施例中，X、Y、環Z、R1
、Ra
、n及p中之每一者係如上文所定義且單獨或組合地闡述於上文及本文實施例、類別及亞類中。
在某些實施例中，本發明提供式II
化合物，
或其醫藥上可接受之鹽，其中環Z、R1
、Ra
及p中之每一者係如上文所定義且單獨或組合地闡述於上文及本文實施例、類別及亞類中。
在某些實施例中，本發明提供式III
化合物，
或其醫藥上可接受之鹽，其中環Z、R1
、Ra
及p中之每一者係如上文所定義且單獨或組合地闡述於上文及本文實施例、類別及亞類中。
在某些實施例中，本發明提供式IV
化合物，
或其醫藥上可接受之鹽，其中環Z、R1
、Ra
及p中之每一者係如上文所定義且單獨或組合地闡述於上文及本文實施例、類別及亞類中。
在某些實施例中，本發明提供選自表1之化合物：表 1 
在一些實施例中，本發明提供選自上文所繪示彼等之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
各種結構繪示可顯示無連接基團、自由基、電荷或相對離子之雜原子。熟習此項技術者知曉此等繪示意欲指示雜原子連接至氫(例如
應理解為係
)。
在某些實施例中，本發明之化合物係根據下文實例中所提供之方案來合成。 4. 用途、調配物及投與 醫藥上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供包含本發明化合物或其醫藥上可接受之衍生物及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑之組合物。本發明組合物中化合物之量使得有效可量測地抑制生物樣品或患者中之BTK或其突變體。在某些實施例中，本發明組合物中化合物之量使得有效可量測地抑制生物樣品或患者中之BTK或其突變體。在某些實施例中，本發明之組合物經調配用於投與需要此組合物之患者。
如本文所使用，術語「患者」或「個體」意指動物，較佳係哺乳動物，且最佳係人類。
術語「醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。本發明之組合物中所使用之醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油脂混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥上可接受之衍生物」意指本發明化合物之任何無毒性鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物，其在投與接受者後能夠直接或間接地提供本發明之化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物。
本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧劑、經局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入型藥盒投與。如本文所使用，術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，經口、腹膜腔內或靜脈內投與該等組合物。本發明組合物之無菌可注射形式包括水性或油性懸浮液。該等懸浮液係根據業內已知之技術使用適宜分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為1,3-丁二醇中之溶液。所採用之可接受之媒劑及溶劑尤其為水、林格氏溶液(Ringer’s solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，照慣例採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。
出於此目的，所採用之任何溫和不揮發性油包括合成甘油單酯或甘油二酯。如同醫藥上可接受之天然油類(例如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化形式)，脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)亦可用於製備可注射物。該等油溶液或懸浮液亦含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或類似分散劑，其通常用於調配包括乳液及懸浮液在內之醫藥上可接受之劑型。出於調配目的，亦使用其他常用之表面活性劑，例如Tween、Span及通常用於製造醫藥上可接受之固體、液體或其他劑型之其他乳化劑或生物利用度增強劑。
本發明之醫藥上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與。例示性經口劑型係膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在供口服使用之錠劑之情形下，通常使用之載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與而言，可用之稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。在口服使用需要水性懸浮液時，可將活性成分與乳化劑及懸浮劑合併。若期望，則亦視情況添加某些甜味劑、矯味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥上可接受之組合物可以用於經直腸投與之栓劑形式投與。該等組合物可藉由將藥劑與適宜非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥上可接受之組合物亦以局部方式投與，尤其在治療靶包括可藉由局部施加易於達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或下腸道之疾病)時。易於製備用於該等區域或器官中之每一者之適宜局部調配物。
可以直腸栓劑調配物(參見上文)或適宜灌腸調配物來實現下腸道之局部施加。亦使用局部經皮貼片。
對於局部施加，將所提供之醫藥上可接受之組合物調配於含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的適宜軟膏劑中。用於局部投與本發明化合物之例示性載劑係礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，可將所提供之醫藥上可接受之組合物調配於含有懸浮或溶解於一或多種醫藥上可接受之載劑中之活性組分的適宜洗劑或乳霜中。適宜載劑包括(但不限於)礦物油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。
本發明之醫藥上可接受之組合物可視情況藉由經鼻氣溶膠或吸入來投與。此等組合物係根據醫藥調配領域中所熟知之技術來製備且製備為鹽水溶液，其採用苯甲醇或其他適宜防腐劑、吸收促進劑(用以增強生物利用度)、碳氟化合物及/或其他習用增溶劑或分散劑。
最佳地，本發明之醫藥上可接受之組合物經調配用於經口投與。此等調配物可與或不與食物一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本發明之醫藥上可接受之組合物係與食物一起投與。
視情況與載劑材料組合以產生呈單一劑型之組合物之本發明化合物之量將端視所治療主體、特定投與模式而變化。較佳地，所提供之組合物應經調配以使得可向接受該等組合物之患者投與介於0.01 mg/kg體重/天至100 mg/kg體重/天之間的劑量之化合物。
亦應理解，用於任一特定患者之具體劑量及治療方案將取決於多種因素，包括所採用具體化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、排泄速率、藥物組合及治療醫師之判斷以及所治療特定疾病之嚴重程度。組合物中本發明化合物之量亦將取決於組合物中之特定化合物。 化合物及醫藥上可接受之組合物之用途
在某些實施例中，本發明提供用於抑制患者中或生物樣品中之BTK或其突變體之方法，其包含向該患者投與本發明之化合物或使該生物樣品與本發明之化合物接觸之步驟。
在某些實施例中，本發明係關於本發明之化合物及/或其生理上可接受之鹽之用途，其用於調節或抑制BTK酶。術語「調節」表示BTK介導之信號轉導中之任何變化，其係基於特定發明性化合物之作用，該等化合物能夠以使得識別、結合及活化成為可能之方式與BTK靶標相互作用。該等化合物之特徵在於對BTK之此一高親和力，此確保BTK之可靠結合。在某些實施例中，該等物質對BTK之選擇性高度優於大多數其他激酶，以保證與單一BTK靶標之排他性及定向識別。在本發明之背景中，術語「識別」(而不限於其)係指特定化合物與靶標之間的任一類型之相互作用，具體而言共價或非共價結合或締合，例如共價鍵、疏水性/親水性相互作用、凡得瓦力(van der Waals force)、離子對、氫鍵、配體-受體(酶-抑制劑)相互作用及諸如此類。此締合亦可涵蓋諸如肽、蛋白質或核苷酸序列等其他分子之存在。本發明蛋白質/配體(酶-抑制劑)-相互作用之特徵在於高親和力、高選擇性及與其他靶標分子之交叉反應性極小或甚至缺乏交叉反應性，以排除對所治療個體之不健康及有害之影響。
在某些實施例中，本發明係關於用於抑制BTK酶之方法，其係在使得該BTK酶得以抑制之條件下利用至少一種本發明之式(I)化合物及/或其生理上可接受之鹽來實施。在某些實施例中，系統係細胞系統。在其他實施例中，系統係活體外轉譯，其係基於無活細胞之蛋白質合成。細胞系統定義為任何個體，條件係該個體包含細胞。因此，細胞系統可選自以下之群：單細胞、細胞培養物、組織、器官及動物。在某些實施例中，用於調節BTK酶之方法係在活體外實施。當用於抑制BTK之方法中時，本說明書中關於式(I)化合物(包括其任何實施例)之先前教示係有效且適用的，而不限於式(I)化合物及其鹽。
具有BTK突變之患者深遠地阻斷B細胞發育，從而導致幾乎完全不存在成熟B淋巴球及漿細胞，Ig含量嚴重降低且深遠地抑制回憶性抗原之體液反應(綜述於Vihinen等人，Frontiers in Bioscience 5: d917-928中)。缺乏BTK之小鼠之外周B細胞數量亦降低且IgM及IgG3之血清含量顯著減少。小鼠中之BTK缺失對由抗IgM誘導之B細胞增殖具有深遠效應，且抑制對胸腺非依賴性II型抗原之免疫反應(Ellmeier等人，J Exp Med 192: 1611-1623 (2000))。BTK亦經由高親和力IgE受體(Fc ε RI)在肥胖細胞活化中起至關重要之作用。在Fc ε RI交聯後，BTK缺陷型鼠類肥胖細胞之脫粒降低且促炎性細胞介素之產生減少(Kawakami等人，Journal of Leukocyte Biology 65: 286-290)。
所提供化合物係BTK抑制劑且由此可用於治療一或多種與BTK活性相關之病症。因此，在一些實施例中，本發明提供用於治療BTK介導之病症之方法，其包含向有需要之患者投與本發明之化合物或其醫藥上可接受之組合物之步驟。
如本文所使用，本文所用之術語「BTK介導」之病症或病狀意指BTK或其突變體已知發揮一定作用之任一疾病或其他有害病狀。因此，本發明之另一實施例係關於治療一或多種BTK或其突變體已知發揮一定作用之疾病或減輕其嚴重程度。具體而言，本發明係關於治療選自增殖性病症或自體免疫病症之疾病或病狀或減輕其嚴重程度之方法，其中該方法包含向有需要之患者投與本發明之化合物或組合物。
在一些實施例中，本發明提供用於治療一或多種與BTK相關之疾病及病狀或減輕其嚴重程度之方法。在一些實施例中，該疾病或病狀係自體免疫疾病，例如發炎性腸病、關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE或狼瘡)、狼瘡性腎炎、血管炎、特發性血小板減少紫斑症(ITP)、類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、史迪爾氏病(Still's disease)、幼年型關節炎、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷氏病(Graves' disease)、自體免疫性甲狀腺炎、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、多發性硬化(MS)、全身性硬化、萊姆神經疏螺旋體病(Lyme neuroborreliosis)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、急性瀰漫性腦脊髓炎、艾迪森氏病(Addison's disease)、斜眼性眼陣攣-肌陣攣症候群、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群、再生不良性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫性胃炎、惡性貧血、乳糜瀉、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、特發性血小板減少紫斑症、視神經炎、硬皮症、原發性膽汁性肝硬化、瑞特氏症候群(Reiter's syndrome)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎、溫抗體型自體免疫溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis)、牛皮癬、全身性脫髪症、貝賽特氏病(Behcet's disease)、慢性疲勞、自主神經障礙、膜性腎小球腎病變、子宮內膜異位症、間質性膀胱炎、尋常天疱瘡、大疱性類天疱瘡、神經性肌強直、硬皮症或陰唇痛症。在某些實施例中，該疾病或病狀係全身性紅斑狼瘡(SLE或狼瘡)或狼瘡性腎炎。在某些實施例中，該疾病或病狀係RA。在某些實施例中，該疾病或病狀係MS。
在一些實施例中，該疾病或病狀係過度增殖性疾病或免疫介導之疾病，包括對移植器官或組織之排斥及獲得性免疫缺失症候群(AIDS，亦稱為HIV)。
在一些實施例中，本發明提供用於治療一或多種與BTK相關之疾病及病狀或減輕其嚴重程度之方法，其中該疾病或病狀係選自異種免疫病狀或疾病，其包括(但不限於)移植物抗宿主病、移植、輸血、過敏反應、過敏(例如對植物花粉、膠乳、藥物、食物、昆蟲毒物、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼(cockroach calyx)過敏)、I型過敏症、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎及異位性皮膚炎。
在一些實施例中，本發明提供用於治療一或多種與BTK相關之疾病及病狀或減輕其嚴重程度之方法，其中該疾病或病狀係選自發炎性疾病，例如氣喘、闌尾炎、異位性皮膚炎、氣喘、過敏、眼瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植物排斥、結腸炎、結膜炎、克隆氏病(Crohn's disease)、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上踝炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨-舒二氏紫斑症(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病變、間質性肺病、喉炎、乳房炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎、肺炎、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、陰道炎、血管炎或外陰炎。
在一些實施例中，本發明提供用於治療一或多種與BTK相關之疾病及病狀或減輕其嚴重程度之方法，其中該疾病或病狀係癌症。在一個實施例中，癌症係B細胞增殖性病症，例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞幼淋巴球性白血病、淋巴質漿細胞淋巴瘤/瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、脾臟邊緣帶淋巴瘤、多發性骨髓瘤(亦稱為漿細胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤、漿細胞瘤、結節外邊緣帶B細胞淋巴瘤、結節邊緣帶B細胞淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或淋巴瘤樣肉芽腫病。在一些實施例中，癌症係乳癌、前列腺癌或肥大細胞之癌症(例如肥大細胞瘤、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤、全身性肥大細胞增多症)。在一個實施例中，癌症係骨癌。在另一實施例中，癌症具有其他原發性起源且轉移至骨。在某些實施例中，癌症係結腸直腸癌或胰臟癌。
在一些實施例中，本發明提供用於治療一或多種與BTK相關之疾病或病狀或減輕其嚴重程度之方法，該一或多種疾病或病狀包括骨及關節之疾病，包括(但不限於)類風濕性關節炎、血清陰性脊椎關節病變(包括關節黏連性脊椎炎、牛皮癬性關節炎及瑞特氏病)、貝賽特氏病、薛格連氏症候群、全身性硬化、骨質疏鬆症、骨癌及骨轉移。
在一些實施例中，本發明提供用於治療一或多種與BTK相關之疾病及病狀或減輕其嚴重程度之方法，其中該疾病或病狀係選自血栓栓塞性病症或心血管病症，例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈分流術後再閉塞、主動脈冠狀動脈分流術後再狹窄、中風、短暫缺血、外周動脈阻塞性病症、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。在某些實施例中，本發明提供抗血栓劑，此乃因Btk亦參與血小板活化。
在一些實施例中，本發明提供用於治療一或多種與BTK相關之疾病及病狀或減輕其嚴重程度之方法，該一或多種疾病及病狀包括感染性及非感染性發炎性事件及自體免疫及其他發炎性疾病。該等自體免疫及發炎性疾病、病症及症候群包括發炎性骨盆疾病、尿道炎、皮膚曬傷、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、齒齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、無γ球蛋白血症、牛皮癬、過敏、克隆氏病、腸易激症候群、潰瘍性結腸炎、薛格連氏病、組織移植物排斥、移植器官之超急性排斥、氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自體免疫性多腺疾病(亦稱為自體免疫性多腺症候群)、自體免疫性脫髪、惡性貧血、腎小球性腎炎、皮肌炎、多發性硬化、硬皮病(scleroderma)、血管炎、自體免疫溶血性及血小板減少性狀態、古巴士德氏症候群、動脈粥樣硬化、艾迪森氏病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、糖尿病、敗血性休克、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少紫斑症、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、異位性皮膚炎、退化性關節疾病、白斑病、自體免疫性腦垂腺低能症、格林-巴利症候群、貝賽特氏病、硬皮病(scleraderma)、蕈樣肉芽腫病、急性發炎性反應(例如急性呼吸窘迫症候群及局部缺血/再灌注損傷)及格雷氏病。在某些實施例中，糖尿病係I型糖尿病。
在一些實施例中，本發明提供用於治療一或多種與BTK相關之疾病及病狀或減輕其嚴重程度之方法，該一或多種疾病及病狀係選自類風濕性關節炎、多發性硬化、B細胞慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、毛細胞白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨癌、骨轉移、骨質疏鬆症、糖尿病(例如I型糖尿病)、刺激性腸症候群、克隆氏病、狼瘡及腎移植。
本發明之另一目標係提供用於治療由BTK活性引起、介導及/或傳播之疾病之方法，其中向需要此治療之哺乳動物投與至少一種本發明之式(I)化合物及/或其生理上可接受之鹽。在某些實施例中，本發明提供用於治療狼瘡之方法，其中向需要此治療之哺乳動物投與至少一種本發明之式(I)化合物及/或其生理上可接受之鹽。在某些實施例中，該化合物係以如上文所定義之有效量投與。在某些實施例中，治療係經口投與。
本發明之方法可在活體外或活體內實施。無論在研究過程中抑或在臨床應用中，特定細胞對利用本發明化合物之治療之敏感性可尤其藉由活體外測試來測定。通常，將細胞培養物與各種濃度之本發明化合物合併達一段時間，該一段時間足以容許活性劑抑制BTK活性，其通常介於約1小時與1週之間。可使用來自生檢樣品或細胞系之經培養細胞來實施活體外處理。
宿主或患者可屬任何哺乳動物物種，例如靈長類動物物種，具體而言人類；齧齒類動物，包括小鼠、大鼠及倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。動物模型對於實驗研究具有意義，此提供人類疾病之治療模型。
為鑑別信號轉導路徑且為檢測各種信號轉導路徑之間的相互作用，許多科學家已開發出適宜模型或模型系統，例如細胞培養模型及轉基因動物模型。為確定信號轉導級聯中之某些階段，可利用相互作用化合物來調節信號。本發明之化合物亦可用作用於測試動物及/或細胞培養模型中或本申請案中所提及之臨床疾病中之BTK依賴性信號轉導路徑之試劑。
此外，本說明書中關於使用式(I)化合物及其衍生物產生用於預防性或治療性地治療及/或監測之藥劑的後續教示視為有效且適用的，而在方便的情況下並不限於使用該化合物用於抑制BTK活性。
本發明亦係關於式(I)化合物及/或其生理上可接受之鹽之用途，其用於預防性或治療性地治療及/或監測由BTK活性引起、介導及/或傳播之疾病。此外，本發明係關於式(I)化合物及/或其生理上可接受之鹽之用途，其用於產生用於預防性或治療性地治療及/或監測由BTK活性引起、介導及/或傳播之疾病之藥劑。在某些實施例中，本發明提供式I化合物或其生理上可接受之鹽之用途，其用於產生用於預防性或治療性地治療BTK介導之病症之藥劑。
此外，式(I)化合物及/或其生理上可接受之鹽可用作用於製備其他藥劑活性成分之中間體。較佳地以非化學方式來製備藥劑，例如藉由將活性成分與至少一種固體、流體及/或半流體載劑或賦形劑且視情況連同單一或多種其他活性物質一起組合於適當劑型中來實施。
本發明之另一目標係用於預防性或治療性地治療及/或監測由BTK活性引起、介導及/或傳播之疾病的本發明之式(I)化合物及/或其生理上可接受之鹽。本發明之另一較佳目標涉及用於預防性或治療性地治療及/或監測狼瘡的本發明之式(I)化合物及/或其生理上可接受之鹽。本說明書中關於式(I)化合物之先前教示、包括其任何較佳實施例係有效且適用的，而不限於用於預防性或治療性地治療及/或監測狼瘡之式(I)化合物及其鹽。
本發明之式(I)化合物可在疾病發作之前或之後投與一次或若干次以用作療法。上文所提及之本發明用途之化合物及醫藥產品尤其用於治療性治療。治療相關效應在一定程度上減輕病症之一或多種症狀，或部分或完全地使與疾病或病理狀況相關或引起該疾病或病理狀況之一或多個生理或生化參數恢復正常。監測視為一種治療，條件係以不同間隔投與化合物以(例如)增強反應且完全消除疾病之病原體及/或症狀。可施加相同化合物或不同化合物。本發明之方法亦可用於降低發生病症之可能性或甚至預先預防與BTK活性相關之病症之起始或治療出現及持續之症狀。
在本發明之意義上，若個體具有上文所提及之生理或病理狀況之任何前兆病狀(precondition)(例如家族性傾向、遺傳缺陷或先前已遭受之疾病)，則預防性治療係明智的。
此外，本發明係關於包含至少一種本發明之化合物及/或其醫藥上可用之衍生物、鹽、溶劑合物及立體異構物(包括其所有比率之混合物)之藥劑。在某些實施例中，本發明係關於包含至少一種本發明之化合物及/或其生理上可接受之鹽之藥劑。
本發明意義上之「藥劑」係醫藥領域中之任何藥劑，其包含一或多種式(I)化合物或其製劑(例如醫藥組合物或醫藥調配物)，且可以可至少暫時地建立患者總體病狀或生物體之特定區域病狀之致病性改變之方式用於對患有與BTK活性相關之疾病之患者的預防、療法、隨訪或後續照護中。
在各個實施例中，活性成分可單獨投與或與其他治療組合投與。協同效應可藉由在醫藥組合物中使用一種以上化合物來達成，即將式(I)化合物與作為活性成分之至少另一藥劑組合，該另一藥劑為另一式(I)化合物或具有不同結構骨架之化合物。可同時或依序使用活性成分。
本文包括其中將本文所提供之至少一種化學實體與抗發炎劑組合投與之治療方法。抗發炎劑包括(但不限於) NSAID、非特異性及COX-2特異性環加氧酶抑制劑、金化合物、皮質類固醇、胺甲喋呤、腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑及免疫抑制劑。
NSAID之實例包括(但不限於)布洛芬(ibuprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、萘普生(naproxen)及萘普生鈉、雙氯芬酸(diclofenac)、雙氯芬酸鈉與米索前列醇(misoprostol)之組合、舒林酸(sulindac)、奧沙普秦(oxaprozin)、二氟尼柳(diflunisal)、吡羅昔康(piroxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮鈉(sodium nabumetone)、磺胺塞拉金(sulfasalazine)、妥美汀鈉(tolmetin sodium)及羥基氯喹。NSAID之實例亦包括COX-2特異性抑制劑，例如塞來昔布(celecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、羅美昔布(lumiracoxib)及/或依託昔布(etoricoxib)。
在一些實施例中，抗發炎劑係柳酸鹽。柳酸鹽包括(但不限於)乙醯基柳酸或阿斯匹林(aspirin)、柳酸鈉及膽鹼以及柳酸鎂。
抗發炎劑亦可係皮質類固醇。舉例而言，皮質類固醇可係可體松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、普賴蘇濃、普賴蘇濃磷酸鈉或普賴松(prednisone)。
在其他實施例中，抗發炎劑係金化合物，例如硫代蘋果酸金鈉或金諾芬(auranofin)。
本發明亦包括其中抗發炎劑係代謝抑制劑之實施例，該代謝抑制劑係例如二氫葉酸還原酶抑制劑(例如胺甲喋呤)或二氫乳清酸去氫酶抑制劑(例如來氟米特(leflunomide))。
本發明之其他實施例係關於其中至少一種抗發炎性化合物係抗單株抗體(例如依庫珠單抗(eculizumab)或培克珠單抗(pexelizumab))、TNF拮抗劑(例如依那西普(entanercept)，或英利昔單抗(infliximab)，其係抗TNF α單株抗體)之組合。
本發明之其他實施例係關於其中至少一種活性劑係免疫抑制劑化合物之組合，該免疫抑制劑化合物係例如選自胺甲喋呤、來氟米特、環孢素、他克莫司(tacrolimus)、硫唑嘌呤及嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)之免疫抑制劑化合物。
表現BTK之B細胞及B細胞前體與B細胞惡性病之病理學有關，包括(但不限於) B細胞淋巴瘤、淋巴瘤(包括霍奇金氏及非霍奇金氏淋巴瘤)、毛細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性及急性骨髓性白血病以及慢性及急性淋巴球性白血病。
已顯示，BTK係B譜系淋巴樣細胞中Fas/APO-1 (CD-95)死亡誘導信號傳導複合物(DISC)之抑制劑。白血病/淋巴瘤細胞之命運可取決於由DISC活化之半胱天冬酶的相對促細胞凋亡效應與涉及BTK及/或其受質之上游抗細胞凋亡調控機制之間的平衡(Vassilev等人，J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656)。
亦已發現，BTK抑制劑可用作化療增敏劑，且因此可與其他化學治療藥物(尤其誘導細胞凋亡之藥物)組合使用。可與化療增敏性BTK抑制劑組合使用之其他化學治療藥物之實例包括拓撲異構酶I抑制劑(喜樹鹼(camptothecin)或托泊替康(topotecan))、拓撲異構酶II抑制劑(例如道諾黴素(daunomycin)及依託泊苷(etoposide))、烷基化劑(例如環磷醯胺、美法侖(melphalan)及BCNU)、針對微管蛋白之藥劑(例如紫杉醇及長春鹼(vinblastine))及生物劑(例如抗體，例如抗CD20抗體、IDEC 8、免疫毒素及細胞介素)。
所揭示之式I化合物可與其他已知治療劑(包括抗癌劑)組合投與。如本文所使用，術語「抗癌劑」係指出於治療癌症之目的投與患有癌症之患者的任何藥劑。
上文所定義之抗癌治療可作為單一療法施用或除本文所揭示之式I化合物以外亦可涉及習用手術或放射療法或醫學療法。此醫學療法(例如化學療法或靶向療法)可包括以下抗腫瘤藥劑中之一或多者，但較佳一者：烷基化劑 ：
例如六甲蜜胺(altretamine)、苯達莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、甲川氯(chlormethine)、環磷醯胺、達卡巴嗪(dacarbazine)、異環磷醯胺、英丙舒凡(improsulfan)、對甲苯磺酸鹽(tosilate)、洛莫司汀(lomustine)、美法侖、二溴甘露醇、二溴衛矛醇、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、曲奧舒凡(treosulfan)、雙氯乙基甲胺(mechloretamine)、卡巴醌(carboquone)；阿帕茲醌(apaziquone)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺、帕利伐米(palifosfamide)、哌泊溴烷(pipobroman)、曲磷胺(trofosfamide)、烏拉莫司汀(uramustine)、TH-3024
、VAL-0834
；鉑化合物 ：
例如卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、依他鉑(eptaplatin)、米鉑水合物(miriplatine hydrate)、奧利沙鉑(oxaliplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、吡鉑(picoplatin)、沙鉑(satraplatin)； DNA 改變劑：
例如胺柔比星(amrubicin)、比生群(bisantrene)、地西他濱(decitabine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、丙卡巴肼(procarbazine)、曲貝替定(trabectedin)、氯法拉濱(clofarabine)；安吖啶(amsacrine)、伯斯坦尼辛(brostallicin)、匹杉瓊(pixantrone)、拉羅莫司汀(laromustine)1,3
； 拓撲異構酶抑制劑：
例如依託泊苷、伊立替康(irinotecan)、雷佐生(razoxane)、索布佐生(sobuzoxane)、替尼泊苷(teniposide)、托泊替康；胺萘非特(amonafide)、貝洛替康(belotecan)、依利醋銨(elliptinium acetate)、伏利拉辛(voreloxin)；微管調節劑 ：
例如卡巴他賽(cabazitaxel)、多西他賽(docetaxel)、埃雷布林(eribulin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、長春鹼、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)；福他布林(fosbretabulin)、特西他塞(tesetaxel)；抗代謝物 ：
例如天門冬醯胺酶3
、阿紮胞苷(azacitidine)、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、阿糖胞苷(cytarabine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶、吉西他濱(gemcitabine)、巰嘌呤、胺甲喋呤、奈拉濱(nelarabine)、培美曲塞(pemetrexed)、普拉曲沙(pralatrexate)、硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、卡莫氟(carmofur)；去氧氟尿苷、艾西拉濱(elacytarabine)、雷替曲塞(raltitrexed)、沙帕他濱(sapacitabine)、替加氟(tegafur)2,3
、三甲曲沙(trimetrexate)；抗癌抗生素 ：
例如博來黴素(bleomycin)、放線菌素D (dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、左旋咪唑(levamisole)、米替福新(miltefosine)、絲裂黴素C (mitomycin C)、羅米地新(romidepsin)、鏈脲菌素(streptozocin)、戊柔比星(valrubicin)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)、柔紅黴素(daunurobicin)、普卡黴素(plicamycin)；阿柔比星(aclarubicin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)；激素 / 拮抗劑 ：
例如阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、比卡魯胺(bicalutamide)、布舍瑞林(buserelin)、卡普睪酮(calusterone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、地加瑞克(degarelix)、地塞米松、雌二醇、氟可龍(fluocortolone)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、氟維司群(fulvestrant)、戈舍瑞林(goserelin)、組胺瑞林(histrelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、甲地孕酮(megestrol)、米托坦(mitotane)、那法瑞林(nafarelin)、諾龍(nandrolone)、尼魯米特(nilutamide)、奧曲肽(octreotide)、普賴蘇濃、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)、促甲狀腺素α (thyrotropin alfa)、托瑞米芬(toremifene)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、已烯雌酚(diethylstilbestrol)；阿考比芬(acolbifene)、達那唑(danazol)、地洛瑞林(deslorelin)、環硫雄醇(epitiostanol)、奧替羅奈(orteronel)、恩雜魯胺(enzalutamide)1,3
；芳香酶抑制劑 ：
例如胺魯米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、法曲唑(fadrozole)、來曲唑(letrozole)、睪內酯(testolactone)；福美坦(formestane)；小分子激酶抑制劑 ：
例如克唑替尼(crizotinib)、達沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格菲尼(regorafenib)、魯索替尼(ruxolitinib)、索拉菲尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、凡德他尼(vandetanib)、威羅菲尼(vemurafenib)、伯舒替尼(bosutinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿西替尼(axitinib)；阿法替尼(afatinib)、阿立塞替(alisertib)、達拉菲尼(dabrafenib)、達可替尼(dacomitinib)、地那西布(dinaciclib)、多韋替尼(dovitinib)、恩紮妥林(enzastaurin)、尼達尼布(nintedanib)、樂伐替尼(lenvatinib)、利尼伐尼(linifanib)、林西替尼(linsitinib)、馬賽替尼(masitinib)、米哚妥林(midostaurin)、莫替沙尼(motesanib)、來那替尼(neratinib)、奧安替尼(orantinib)、哌立福辛(perifosine)、普納替尼(ponatinib)、拉多替尼(radotinib)、利格色替(rigosertib)、替吡法尼(tipifarnib)、提瓦替尼(tivantinib)、替肟紮尼(tivozanib)、曲美替尼(trametinib)、派嗎色替(pimasertib)、丙胺酸布立尼布(brivanib alaninate)、西地尼布(cediranib)、阿帕替尼(apatinib)4
、S-蘋果酸卡博替尼(cabozantinib S-malate)1,3
、依魯替尼(ibrutinib)1,3
、埃克替尼(icotinib)4
、布帕裡斯(buparlisib)2
、西帕替尼(cipatinib)4
、考比替尼(cobimetinib)1,3
、艾代拉裡斯(idelalisib)1,3
、非卓替尼(fedratinib)1
、XL-6474
；光敏劑 ：
例如甲氧沙林(methoxsalen)3
；卟吩姆鈉(porfimer sodium)、他拉泊芬(talaporfin)、替莫泊芬(temoporfin)；抗體 ：
例如阿倫單抗(alemtuzumab)、貝索單抗(besilesomab)、本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin)、西妥昔單抗(cetuximab)、地諾單抗(denosumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)2,3
；卡妥索單抗(catumaxomab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、法利珠單抗(farletuzumab)、莫加珠單抗(mogamulizumab)、奈昔木單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、奧濱妥珠單抗(obinutuzumab)、奧卡妥珠單抗(ocaratuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、利妥木單抗(rilotumumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、托珠單抗(tocilizumab)、紮魯木單抗(zalutumumab)、紮木單抗(zanolimumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、達洛珠單抗(dalotuzumab)1,2,3
、昂妥珠單抗(onartuzumab)1,3
、拉妥木單(racotumomab)1
、他巴魯單抗(tabalumab)1,3
、EMD-5257974
、尼沃魯單抗(nivolumab)1,3
；細胞介素 ：
例如阿地介白素(aldesleukin)、干擾素α2
、干擾素α2a3
、干擾素α2b2,3
；西莫介白素(celmoleukin)、他索那敏(tasonermin)、替西介白素(teceleukin)、奧普瑞介白素(oprelvekin)1,3
、重組干擾素β-1a4
；藥物偶聯物 ：
例如地尼介白素2 (denileukin diftitox)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、碘苄胍I123 (iobenguane I123)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲妥珠單抗艾坦辛(trastuzumab emtansine)、雌氮芥(estramustine)、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、阿柏西普(aflibercept)；貝辛介白素(cintredekin besudotox)、依度曲肽(edotreotide)、伊珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、他那莫單抗(naptumomab estafenatox)、莫奧珠單抗(oportuzumab monatox)、鎝(99mTc)阿西莫單抗(arcitumomab)1,3
、韋他福利德(vintafolide)1,3
；疫苗 ：
例如西普魯塞(sipuleucel)3
；維特斯朋(vitespen)3
、依美匹特-S (emepepimut-S)3
、oncoVAX4
、林德匹特(rindopepimut)3
、troVax4
、MGN-16014
、MGN-17034
；及雜項 ：
阿利維A酸(alitretinoin)、貝沙羅汀(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、依維莫司(everolimus)、伊班膦酸(ibandronic acid)、咪喹莫特(imiquimod)、雷利竇邁(lenalidomide)、香菇多醣、甲酪胺酸、米伐木肽(mifamurtide)、帕米膦酸(pamidronic acid)、培門冬酶(pegaspargase)、噴司他汀(pentostatin)、西普魯塞3
、西左非蘭(sizofiran)、他米巴羅汀(tamibarotene)、替西羅莫司(temsirolimus)、沙利竇邁(thalidomide)、維A酸(tretinoin)、維莫德吉(vismodegib)、唑來膦酸(zoledronic acid)、伏立諾他(vorinostat)；塞來昔布(celecoxib)、西侖吉肽(cilengitide)、恩替諾特(entinostat)、依他硝唑(etanidazole)、更特匹(ganetespib)、伊曲諾昔(idronoxil)、依尼帕尼(iniparib)、伊沙佐米(ixazomib)、氯尼達明(lonidamine)、尼莫拉唑(nimorazole)、帕比司他(panobinostat)、培瑞維A酸(peretinoin)、普利肽新(plitidepsin)、泊馬竇邁(pomalidomide)、丙考達唑(procodazol)、雷達羅莫司(ridaforolimus)、他喹莫德(tasquinimod)、替樂曲司坦(telotristat)、胸腺法新(thymalfasin)、替拉紮明(tirapazamine)、托多司他(tosedostat)、曲貝德生(trabedersen)、烏苯美司(ubenimex)、伐司樸達(valspodar)、今又生(gendicine)4
、溶鏈菌素(picibanil)4
、瑞利星(reolysin)4
、鹽酸瑞他黴素(retaspimycin hydrochloride)1,3
、曲班那尼(trebananib)2,3
、維魯利秦(virulizin)4
、卡非佐米(carfilzomib)1,3
、內皮抑素4
、伊木可塞(immucothel)4
、貝林司他(belinostat)3
、MGN-17034
。
(1
Prop. INN (提出之國際非專利名稱)；2
Rec. INN (推薦之國際非專利名稱)；3
USAN (美國採用之名稱)；4
無INN)。
在另一態樣中，本發明提供由以下之獨立包裝組成之套組：有效量之本發明之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物及立體異構物(包括其所有比率之混合物)以及視情況有效量之另一活性成分。該套組包含適宜容器，例如盒、個別瓶、袋或安瓿。該套組可(例如)包含獨立安瓿，其各自含有有效量之本發明之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物及立體異構物(包括其所有比率之混合物)以及有效量之呈溶解或凍乾形式之另一活性成分。
如本文所使用，術語「治療(treatment、treat及treating)」係指逆轉、減弱、延遲如本文所闡述之疾病或病症或其一或多種症狀之發作或抑制其進展。在一些實施例中，在已發生一或多種症狀之後投與治療。在其他實施例中，在不存在症狀下投與治療。舉例而言，在症狀發作之前(例如鑒於症狀史及/或鑒於遺傳或其他易感性因素)向易感個體投與治療。亦可在症狀已消退後繼續治療以(例如)預防或延遲其復發。
使用有效治療或減輕上文所提供病症之嚴重程度之任一量及任一投與途徑來投與根據本發明方法之化合物及組合物。端視個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重程度、特定藥劑、其投與模式及諸如此類，所需確切量將隨個體而變化。本發明之化合物較佳調配為劑量單位形式以便於投與及統一劑量。如本文所使用之表述「劑量單位形式」係指適於欲治療患者之藥劑之物理離散單元。然而，應理解，本發明之化合物及組合物之總日用量將由主治醫師在合理的醫學判斷範圍內決定。任一特定患者或生物體之具體有效劑量量將取決於多種因素，包括所治療之病症及病症之嚴重程度；所採用具體化合物之活性；所採用之具體組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所採用具體化合物之投與時間、投與途徑及排泄速率；治療持續時間；與所採用之具體化合物組合或同時使用之藥物；及醫藥技術中熟知之類似因素。
端視所治療感染之嚴重程度，本發明之醫藥上可接受之組合物可以以下方式投與人類及其他動物：經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜腔內、局部(如藉由粉末、軟膏劑或滴劑)、經頰(以經口或經鼻噴霧劑形式)或諸如此類。在某些實施例中，以約0.01 mg/kg個體體重/天至約100 mg/kg個體體重/天且較佳地約1 mg/kg個體體重/天至約50 mg/kg個體體重/天之劑量量每天一或多次經口或非經腸投與本發明之化合物以獲得期望治療效應。
用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型亦視情況含有業內常用之惰性稀釋劑(例如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及去水山梨醇之脂肪酸酯以及其混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。
可注射製劑(例如無菌可注射水性或油性懸浮液)係根據已知技術使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦係於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如作為於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑尤其為水、林格氏溶液U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。另外，照慣例採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。另外，在可注射製劑中使用諸如油酸等脂肪酸。
可注射調配物可藉由(例如)經由細菌截留過濾器過濾或藉由納入滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑呈無菌固體組合物形式且可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長本發明化合物之效應，通常期望減緩來自皮下或肌內注射之化合物之吸收。此係藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶型材料之液體懸浮液來完成。因此，化合物之吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率進而可取決於晶體大小及結晶形式。或者，非經腸投與化合物之延遲吸收係藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來完成。藉由在生物可降解聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯)中形成化合物之微囊基質來製備可注射之儲積形式。端視化合物對聚合物之比率及所採用特定聚合物之性質，可控制化合物之釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。儲積可注射調配物亦係藉由將化合物包裹入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明之化合物與適宜無刺激性賦形劑或載劑(例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，且因此在直腸或陰道腔內融化並釋放活性化合物。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在此等固體劑型中，活性化合物係與至少一種醫藥上可接受之惰性賦形劑或載劑(例如，檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下各項混合：a) 填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b) 黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c) 保濕劑，例如甘油，d) 崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e) 溶液阻滯劑，例如石蠟，f) 吸收促進劑，例如四級銨化合物，g) 潤濕劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，h) 吸收劑，例如高嶺土(kaolin)及膨潤土，及i) 潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，劑型亦視情況包含緩衝劑。
在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中亦採用相似類型之固體組合物作為填充劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備有包衣及包殼，例如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅或優先在腸道之某一部分中釋放活性成分之組合物。可使用之包埋用組合物之實例包括聚合物質及蠟。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中亦採用相似類型之固體組合物作為填充劑。
活性化合物亦可呈具有一或多種如上文所述賦形劑之微囊封形式。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備有包衣及包殼，例如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在此等固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。此等劑型除惰性稀釋劑以外亦可如同通常實踐一般包含其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑(例如硬脂酸鎂及微晶纖維素)。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，該等劑型亦視情況包含緩衝劑。其視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅或優先在腸道之某一部分中釋放活性成分之組合物。可使用之包埋用組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏劑、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。在無菌條件下將活性組分與醫藥上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋在本發明之範圍內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有提供化合物至身體之受控遞送之額外優點。此等劑型可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製得。亦可使用吸收促進劑以增加化合物穿過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
根據一個實施例，本發明係關於抑制生物樣品中之BTK活性之方法，其包含使該生物樣品與本發明之化合物或包含該化合物之組合物接觸之步驟。
根據另一實施例，本發明係關於以正性方式抑制生物樣品中之BTK或其突變體之方法，其包含使該生物樣品與本發明之化合物或包含該化合物之組合物接觸之步驟。
本發明之化合物在活體外可用作用於理解BTK之生物作用之獨特工具，包括對認為影響BTK之產生及BTK之相互作用及受其影響之許多因素之評估。本發明化合物亦可用於開發與BTK相互作用之其他化合物，此乃因本發明化合物提供有助於該開發之重要結構-活性關係(SAR)資訊。結合至BTK之本發明化合物可用作用於檢測活細胞、固定細胞、生物流體、組織勻漿、經純化之天然生物材料等中之BTK之試劑。舉例而言，藉由標記此等化合物，可鑑別表現BTK之細胞。另外，基於其結合BTK之能力，本發明之化合物可用於原位染色、FACS (螢光活化細胞分選)、十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE)、ELISA (酶聯免疫吸附分析)等、酶純化或用於純化在可滲透化處理細胞內部表現BTK之細胞。本發明之化合物亦可用作用於各種醫學研究及診斷用途之市售研究試劑。此等用途可包括(但不限於)：用作量化候選BTK抑制劑在多種功能分析中之活性之校正標準；在隨機化合物篩選中用作阻斷試劑，即在尋找新的BTK配體家族時，該等化合物可用於阻斷本發明所主張之BTK化合物之回收；用於與BTK酶共結晶，即本發明之化合物將容許形成與BTK結合之化合物之晶體，從而使得能夠藉由x射線結晶學確定酶/化合物結構；其他研究及診斷性應用，其中BTK較佳經活化或此活化可便捷地針對已知量之BTK抑制劑進行校準等；作為用於測定細胞中BTK之表現之探針用於分析中；及開發用於檢測與BTK結合配體結合至相同位點之化合物之分析。
本發明之化合物可自身及/或與身體量測組合應用以用於診斷治療有效性。對於使得健康狀態直接且立即改良之廣譜療法而言，含有該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物以治療BTK介導之病狀係有前景之新穎方法，無論係在人類中抑或在動物中。本發明之可經口生物利用且具有活性之新穎化學實體改良患者之便利性及醫師之順從性。
式(I)化合物、其鹽、同分異構物、互變異構物、鏡像異構形式、非鏡像異構物、外消旋物、衍生物、前藥及/或代謝物之特徵在於高特異性及穩定性、低製造成本及處置便捷性。該等特徵形成可再現作用(其中包括缺乏交叉反應性)及與靶結構之可靠且安全相互作用之基礎。
如本文所使用，術語「生物樣品」包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；自哺乳動物獲得之活檢材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。
調節生物樣品中之BTK或其突變體活性可用於熟習此項技術者已知之多種目的。此等目的之實例包括(但不限於)輸血、器官移植、生物標本儲存及生物學分析。例示 一般條件及分析方法
如下文實例中所繪示，在某些例示性實施例中，根據以下一般程序來製備化合物。應瞭解，儘管一般方法繪示本發明之某些化合物之合成，但以下一般方法及熟習此項技術者已知之其他方法可適用於如本文所闡述之所有化合物及該等化合物各自之亞類及種類。
在對製程、方案及實例之以下闡述中所使用之符號及慣例與當代科學文獻(例如Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry)中所使用之彼等一致。
除非另外指示，否則所有溫度均係以℃(攝氏度)表示。除非另外註明，否則所有反應均係在室溫下進行。本發明之所有化合物均係藉由本發明者所開發之製程來合成。
在Bruker Avance III 400 MHz上記錄1
H-NMR光譜。化學位移係以百萬分率(ppm，δ單位)表示。偶合常數之單位為赫茲(Hz)。裂分圖案描述明顯多重性，且指定為s (單峰)、d (雙峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)或br (寬峰)。
使用大氣壓化學離子化(APCI)或電噴霧離子化(ESI)，在Waters Acquity UPLC/MS系統上獲得質譜。管柱：XBridge C8，3.5 µm，4.6 × 50 mm；溶劑A：水+ 0.1% FA；溶劑B：ACN；流速：0.8 ml/min；梯度：15%-95% B，經1.2分鐘。
使用來自Agilent technologies之Agilent 1100系列HPLC，使用XBridge管柱(C8, 3.5 µm, 4.6 × 50 mm)獲得HPLC數據。溶劑A：水+ 0.1% TFA；溶劑B：ACN；流速：2 ml/min；梯度：0 min：5% B，8 min：100% B，8.1 min：100% B，8.5 min：5% B，10 min 5% B。
使用Biotage Initiator微波合成器，使用業內已知之標準方案來進行微波反應。
如下為本申請案中可能出現之一些縮寫：
| Aq. | 水性 |
| BBFO | 寬帶氟觀察 |
| BrettPhos | 2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯 |
| δ | 化學位移 |
| d | 氘或雙重峰 |
| dd | 雙重峰之雙重峰 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DIPEA | 二異丙基乙胺 |
| DMF | 二甲基甲醯胺 |
| DMSO | 二甲基亞碸 |
| dppf | 1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵 |
| eq. | 當量 |
| ES | 電噴霧 |
| h | 小時 |
| 1 H | 質子 |
| HPLC | 高效液相層析 |
| IR | 紅外 |
| J | 偶合常數 |
| K | 開爾文(kelvin) |
| LC | 液相層析法 |
| m | 多重峰或間位 |
| M | 分子離子 |
| Me | 甲基 |
| MHz | 百萬赫 |
| min | 分鐘 |
| mL | 毫升 |
| MS | 質譜法 |
| m/z | 質荷比 |
| N | 當量濃度(當量/公升) |
| NMR | 核磁共振 |
| Pet | 石油 |
| RBF | 圓底燒瓶 |
| RT | 室溫 |
| RuPhos | 2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯 |
| s | 單峰 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| THF | 四氫呋喃 |
| TLC | 薄層層析 |
| UFLC | 超快速液相層析 |
| UV | 紫外 |
| V | 體積 |
| VT | 可變溫度 |
下文實例中所利用之化合物編號對應於上文所陳述之化合物編號。方案 1 
實例 1 
(4E)-5-(3- 溴苯基 ) 戊 -4- 烯酸 ( 步驟 1) ：
於利用惰性氮氣氛吹掃且維持之250-mL圓底燒瓶中，在0℃下向(3-羧基丙基)三苯基溴化鏻(23.26 g, 51.5 mmol, 1.00 equiv)於DMSO (200 mL)中之溶液添加氫化鈉(60%於油中，5.4 g, 135.0 mmol, 2.63 equiv )。將所得混合物在25℃下攪拌1 h，且然後分批添加3-溴苯甲醛(10 g, 51.4 mmol, 1.00 equiv)。使反應混合物升溫至30℃且再攪拌16 h。當反應完成時，藉由添加水(200 mL)使其淬滅，且利用鹽酸溶液(2 N)將所得混合物之pH值調整至約1。然後用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取混合物，且將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。在矽膠管柱中利用於石油醚中之乙酸乙酯(10%至80%梯度)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(4E)-5-(3-溴苯基)戊-4-烯酸(13.8 g, 90%)。MS:m/z
= 253.1 [M-H]-
5-(3- 溴苯基 ) 戊酸 ( 步驟 2) ：
於500-mL圓底燒瓶中，在氮氣氛下向(4E)-5-(3-溴苯基)戊-4-烯酸(16.2 g, 63.5 mmol, 1.00 equiv)及AcOH (2 mL, 34.9 mmol, 0.82 equiv)於乙酸乙酯(200 mL)中之溶液添加Pd/C (10%, 6 g)。將反應燒瓶抽真空並用氫吹掃。使用氫氣囊在氫氣氛下使反應混合物在室溫下氫化16小時。在反應完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且將濾液在減壓下濃縮，得到呈淺棕色油狀物之5-(3-溴苯基)戊酸(16 g, 99%)。
2- 溴 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 酮 ( 步驟 3) ：
於250-mL圓底燒瓶中，將5-(3-溴苯基)戊酸(5.4 g, 21.0 mol, 1 equiv)於多磷酸(60 mL)中之混合物在130℃下攪拌過夜。在反應完成後，使反應混合物冷卻至0℃，且藉由緩慢添加飽和NaHCO3
溶液來淬滅。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物，且將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱利用於石油醚中之乙酸乙酯(1%至10%梯度)進行溶析來純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(3 g, 53.8%)。m/z
= 238.9 [M+H]+
2- 溴 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 胺 ( 步驟 4) ：
於利用惰性氮氣氛吹掃且維持之250-mL圓底燒瓶中，將2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(2.7 g, 11.3 mol, 1 equiv)、NH4
OAc (17.46 g, 226.5 mmol, 20.0 equiv)及NaBH3
CN (3.6 g, 57.3 mmol, 5.07 equiv)在室溫下混合於i-PrOH (60 mL)中。將所得混合物在80℃下攪拌過夜。當反應完成時，藉由添加NaOH溶液(1 N, 100 mL)使其淬滅，且用DCM (3 × 100 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀物之2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-胺(2.7 g, 90%)。m/z
= 240.0 [M+H]+
N-[2- 溴 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 ( 步驟 5) ：
於250-mL圓底燒瓶中，在0℃下向2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-胺(3 g, 11.2 mmol, 1 equiv)及TEA (1.27 g, 11.3 mmol, 1.00 equiv)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液添加(Boc)2
O (2.74 g, 11.3 mmol, 1.0 equiv)。將所得溶液在25℃下攪拌16 h。當反應完成時，藉由添加水(10 mL)使其淬滅，且用二氯甲烷(3 × 20 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。在矽膠管柱中利用於石油醚中之二氯甲烷(5%至50%梯度)進行溶析來純化殘餘物，得到呈棕色固體之N-[2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.5 g, 58.8%)。MS:m/z
= 284.0 [M+H-56]-
N-[2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 ( 步驟 6) ：
在室溫下於利用惰性氮氣氛吹掃且維持之250-mL圓底燒瓶中，向N-[2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.25 g, 6.6 mol, 1 equiv)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.8 g, 10.5 mmol, 1.58 equiv)於二噁烷(40 mL)中之攪拌溶液添加Pd(dppf)Cl2
CH2
Cl2
(0.60 g, 0.73 mmol, 1.58 equiv)及KOAc (1.45 g, 14.0 mmol, 2.12 equiv)。將所得混合物在100℃下攪拌2 h。在反應完成後，過濾反應混合物以去除不溶性固體且將濾液在減壓下濃縮，產生呈黑色油狀物之N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.84 g，粗製物)。MS:m/z
= 388.0 [M+H]+
。
N-[2-(2- 胺基 -3- 硝基吡啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 ( 步驟 7) ：
在室溫下於利用惰性氮氣氛吹掃且維持之250-mL圓底燒瓶中，向N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.56 g, 6.60 mol, 1 equiv)及4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(1.27 g, 6.95 mol, 1.05 equiv)於二噁烷(30 mL)及水(3 mL)中之溶液添加Pd(PPh3
)2
Cl2
(0.52 g, 0.70 mmol, 0.11 equiv)及Na2
CO3
(2.34 g, 20.97 mmol, 3.18 equiv)。將所得混合物在100℃下攪拌16 h。在反應完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱利用於石油醚中之乙酸乙酯(5%至30%梯度)進行溶析來純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之N-[2-(2-胺基-3-硝基吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]胺基甲酸第三丁基酯(3.5 g, 93.2%)。MS:m/z
= 399.1 [M+H]+
。
N-[2-(2,3- 二胺基吡啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 ( 步驟 8) ：
在氮氣氛下向N-[2-(2-胺基-3-硝基吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]胺基甲酸第三丁基酯(5 g, 11.29 mol, 1 equiv, 90%)於200 mL MeOH中之溶液添加Pd/C (10%, 2.5 g)。使用氫氣囊在氫氣氛下使混合物在室溫下氫化16小時，經由矽藻土墊過濾並在減壓下濃縮，產生呈棕色油狀物之N-[2-(2,3-二胺基吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]胺基甲酸第三丁基酯(4.6 g, 77.38%)。MS:m/z
= 369.1 [M+H]+
。
N-(2-[2-[3,5- 二甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ( 步驟 9) ：
在室溫下於利用惰性氮氣氛吹掃且維持之250-mL圓底燒瓶中，向N-[2-(2,3-二胺基吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.73 g, 7.4 mmol, 1 equiv)及3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(1.23 g, 7.0 mmol, 0.95 equiv)於DMF (75 mL)中之攪拌溶液添加4-甲苯-1-磺酸(0.18 g, 0.99 mmol, 0.13 equiv)。將所得混合物在100℃下攪拌16 h。在反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱利用於DCM中之甲醇(1%至10%梯度)進行溶析來純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之N-(2-[2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺基甲酸第三丁基酯(2.16 g, 56.6%)。MS:m/z
= 515.1 [M+H]+
。
2-[2-[3,5- 二甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 胺 ( 步驟 10) ：
在室溫下，將N-(2-[2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)胺基甲酸第三丁基酯(4.8 g, 8.14 mmol, 1 equiv)添加至HCl於MeOH中之溶液(4 M, 40 mL, 160 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，且然後在減壓下濃縮。藉由反相急速層析利用於水中之MeOH (在60 min內10%至50%梯度)進行溶析來純化殘餘物，得到呈棕色固體之2-[2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-胺(2.5 g, 66.68%)。MS:m/z
= 415.6 [M+H]+
。
3- 第三丁基 -N-[(5R)-2-[2-[3,5- 二甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 ]-1,2,4- 噁二唑 -5- 甲醯胺 ( 步驟 11) ：
在室溫下於100-mL圓底燒瓶中，向12-[2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-胺(1.8 g, 4.3 mmol, 1 equiv)及TEA (2.44 g, 22.9 mmol, 5.28 equiv)於MeOH (30 mL)中之溶液添加3-第三丁基-1,2,4-噁二唑-5-甲酸甲基酯(4.0 g, 21.7 mmol, 5.00 equiv)。將所得溶液在50℃下攪拌16 h。當反應完成時，藉由添加水(20 mL)使其淬滅，且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。首先在矽膠管柱中利用於石油醚中之乙酸乙酯(10%至90%梯度)進行溶析來純化殘餘物，得到呈兩種鏡像異構物之混合物形式之產物，藉由手性HPLC利用以下條件對其進行進一步分離及純化：管柱，CHIRALPAK IC-33×100 mm 3 um；移動相，甲醇(含有20 mM NH3
.H2
O)；檢測器，220/254 nm。獲得呈白色固體之3-第三丁基-N-[(5R)-2-[2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(549.3 mg, 49.7%)。
HPLC：98.9%純度。MS:m/z
= 567.4 [M+H]+
。1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6
, ppm): δ 12.78 (s, 1 H), 9.99 (d,J
= 8.1 Hz, 1 H), 8.31-8.25 (m, 2 H), 8.18 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 7.53 (d,J
= 5.3 Hz, 1 H), 7.38 (d,J
= 8.1 Hz, 1 H), 5.32-5.27 (m, 1 H), 4.60-4.56 (m, 1 H), 2.99-2.98 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 1.98-1.81 (m, 6 H), 1.42-1.40 (m, 15 H)。方案 2 
實例 2 
3,5- 二甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醛 ( 步驟 1) ：
在室溫下於500-mL圓底燒瓶中，向3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(8 g, 58.00 mmol, 1.00 equiv)及2-碘丙烷(14.17 g, 75.02 mmol, 1.29 equiv)於MeCN (160 mL)中之溶液添加Cs2
CO3
(27.17 g, 75.05 mmol, 1.29 equiv)。將所得溶液在50℃下攪拌過夜。在反應完成後，過濾反應混合物以去除不溶性固體且將濾液在減壓下濃縮。在矽膠管柱中利用於石油醚中之乙酸乙酯(5%至25%梯度)進行溶析來純化殘餘物，產生呈淺黃色固體之3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(9.5 g, 89%)。MS:m/z
= 167.0 [M+H]+
4-[5- 胺基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ] 吡啶 -2,3- 二胺 ( 步驟 2) ：
在室溫下，將N-[2-(2,3-二胺基吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.0 g, 2.44 mmol, 1 equiv)添加至HCl於MeOH中之溶液(4 M, 10 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，產生呈棕色油狀物之4-[5-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基]吡啶-2,3-二胺HCl鹽(720 mg，粗製物) MS:m/z
= 269.0 [M+H]+
。
N-[2-(2,3- 二胺基吡啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 ]-3-(1- 甲基環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 甲醯胺 ( 步驟 3) ：
在室溫下於50-mL圓底燒瓶中，向4-[5-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基]吡啶-2,3-二胺HCl鹽(700 mg，約2.35 mmol，1 equiv)及TEA (1.20 g, 11.75 mmol, 5.02 equiv)於MeOH (10 mL)中之溶液添加3-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸甲基酯(1.28 g, 7.05 mmol, 3.01 equiv)。將所得溶液在50℃下攪拌16 h。當反應完成時，藉由添加水(20 mL)使其淬滅，且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。在矽膠管柱中利用於二氯甲烷中之甲醇(5%至10%梯度)進行溶析來純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之N-[2-(2,3-二胺基吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-3-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(1.0 g，87%，2步)。MS:m/z
= 419.2 [M+H]+
N-[(5S)-2-[2-[3,5- 二甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 ]-3-(1- 甲基環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 甲醯胺 ( 步驟 4)
在室溫下於50-mL圓底燒瓶中，向N-[2-(2,3-二胺基吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-3-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(1 g, 2.15 mmol, 1 equiv)及3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(398 mg, 2.15 mmol, 1.00 equiv)於DMF (10.0 mL)中之溶液添加對甲苯磺酸(41 mg, 0.21 mmol, 0.10 equiv)。將所得溶液在100℃下攪拌16 h。在反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，且首先藉由製備型HPLC利用以下條件來純化殘餘物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 um；移動相，於水中之ACN (含有10 mM NH4
HCO3
及0.1% NH3
.H2
O)，在8 min內50%至62%梯度；檢測器，uv 220/254 nm。所獲得之產物係兩種鏡像異構物之外消旋混合物，藉由手性HPLC使用以下條件對其進行進一步分離及純化：管柱，(R,R)Whelk-O 1, 21.1×250 mm, 5 um；移動相，己烷/DCM (3:1)及EtOH (含有8 mM NH3
.H2
O)，在16 min內等梯度50% EtOH；檢測器，UV，254 nm。獲得呈白色固體之N-[(5S)-2-[2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-3-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(92 mg, 67.6%)。HPLC：99.2%純度。MS:m/z
= 565.2 [M+H]+
。1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6
, ppm): δ 12.76 (br s, 1 H), 9.90 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 8.29 (d,J
= 5.2 Hz, 1 H), 8.22 (d,J
= 1.9 Hz, 1 H), 8.17 (d,J
= 7.9 Hz, 1 H), 7.51 (d,J
= 5.3 Hz, 1 H), 7.33 (d,J
= 8.1 Hz, 1 H), 5.28 - 5.23 (m, 1 H), 4.59 - 4.55 (m, 1 H), 2.96 - 2.90 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 1.97 - 1.94 (m, 3 H), 1.84 - 1.80 (m, 2 H), 1.52 (s, 3 H), 1.39 - 1.30 (m, 7 H), 1.26 - 1.24 (m, 2 H), 1.03 - 1.00 (m, 2 H)。方案 3 
實例 3 
N-[2-[2-(1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 ( 步驟 1) ：
在室溫下於100-mL圓底燒瓶中，向N-[2-(2,3-二胺基吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]胺基甲酸第三丁基酯(2 g, 4.89 mmol, 1.00 equiv)及1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛(670 mg, 5.13 mmol, 1.05 equiv)於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中之溶液添加對甲苯磺酸4-甲苯-1-磺酸(93 mg, 0.54 mmol, 0.11 equiv)。將所得溶液在120℃下攪拌2 h。在反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮。在矽膠管柱中利用於二氯甲烷中之甲醇(5%至10%梯度)進行溶析來純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之N-[2-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.1 g, 48%)。MS:m/z
= 473.3 [M+H]+
。
2-[2-(1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 胺 HCl 鹽 ( 步驟 2) ：
在室溫下，將N-[2-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.1 g, 2.09 mmol, 1.00 equiv)添加至HCl於MeOH中之溶液(4 M, 10 mL, 40 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，產生呈棕色油狀物之2-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-胺HCl鹽(800 mg，粗製物)。MS:m/z
= 373.2 [M+H]+
。
5- 第三丁基 -N-[2-[2-(1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 ]-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲醯胺 ( 步驟 3) ：
在室溫下於50-mL圓底燒瓶中，向2-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-胺HCl鹽(800 mg，約1.93 mmol，1.00 equiv)及TEA (1.52 g, 15.02 mmol, 7.77 equiv)於甲醇(15 mL)中之溶液添加5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸甲基酯(2 g, 9.77 mmol, 5.05 equiv)。將所得溶液在50℃下攪拌2 h。當反應完成時，藉由添加水(20 mL)使其淬滅，且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件來純化殘餘物：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 um；移動相，於水中之ACN (含有10 mM NH4
HCO3
及0.1% NH3
.H2
O)，在8 min內25%至49%梯度；檢測器，UV 254 nm。獲得呈灰白色固體之5-第三丁基-N-[2-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(250 mg, 25%)。
HPLC：96.5%純度。MS:m/z
= 525.3 [M+H]+
。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
, ppm): δ 13.39 (br s, 1 H), 9.91 (d,J
= 8.1 Hz, 1 H), 8.30 (d,J
= 5.2 Hz, 1 H), 8.20 (dd,J
= 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 8.07 (d,J
= 1.9 Hz, 1 H), 7.49 (d,J
= 5.2 Hz, 1 H), 7.40 (d,J
= 8.1 Hz, 1 H), 6.80 - 6.74 (m, 1 H), 5.35 - 5.23 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.03 - 2.97 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.03 - 1.97 (m, 4 H), 1.91 - 1.78 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H)。方案 4 
實例 4 
N-(6-[2-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ( 步驟 1) ：
於30-mL小瓶中，將N-[6-(2,3-二胺基吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(300 mg, 0.76 mmol, 1.00 equiv)及1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(120 mg, 0.78 mmol, 1.03 equiv)在室溫下混合於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中。將所得溶液在80℃下攪拌過夜。在反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮。藉由急速層析利用於DCM中之甲醇(1%至10%梯度)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色固體之N-(6-[2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(220 mg, 40%)。MS:m/z
= 473.4 [M+H]+
。
6-[2-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 胺 HCl 鹽 ( 步驟 2) ：
在室溫下，將N-(6-[2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(220 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv)添加至HCl於MeOH中之溶液(4 M, 5 mL, 20 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。在反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，產生呈黃色固體之6-[2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-胺HCl鹽(180 mg，粗製物)。MS:m/z
= 373.2 [M+H]+
。
3- 第三丁基 -N-(6-[2-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 甲醯胺 ( 步驟 3) ：
於50-mL圓底燒瓶中，在25℃下向6-[2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-胺HCl鹽(180 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv)及TEA (120 mg, 1.42 mmol, 3.93 equiv)於甲醇(4 mL)中之溶液添加3-第三丁基-1,2,4-噁二唑-5-甲酸甲基酯(225 mg, 1.47 mmol, 4.04 equiv)。將所得溶液在25℃下攪拌過夜。當反應完成時，藉由添加水(20 mL)使其淬滅，且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件來純化殘餘物：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，19 ×150 mm 5 um；移動相，於水中之乙腈(含有10 mM NH4
HCO3
及0.1% NH3
.H2
O)，在10 min內45%至65%梯度；檢測器，UV 254 nm。獲得呈白色固體之3-第三丁基-N-(6-[2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(45 mg，24.6%，2步)。HPLC：97.8%純度。MS:m/z
= 525.2 [M+H]+
。1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6
, ppm): δ 13.26 (br s, 1 H), 9.77 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.27-8.04 (m, 3 H), 7.46-7.33 (m, 2 H), 5.30 - 5.24 (m, 1 H), 4.61 (p,J
= 6.6 Hz, 1 H), 2.93-2.87 (m, 2 H), 2.05 - 1.99 (m, 3 H), 1.85 - 1.79 (m, 1 H), 1.47 (d,J
= 6.6 Hz, 6 H), 1.36 (s, 9 H)。方案 5 
實例 5 
3- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醛 ( 步驟 1) ：
於250-mL圓底燒瓶中，在0℃下向3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(2.2 g, 18.98 mmol, 1.00 equiv)於DMF (40 mL)中之溶液添加氫化鈉(60%於油中，1.2 g, 30.0 mmol, 1.58 equiv)。將混合物在室溫下攪拌1 h，且然後添加4-溴四氫吡喃(4 g, 23.03 mmol, 1.21 equiv)。然後將反應混合物在120℃下攪拌過夜。當反應完成時，藉由添加水(20 mL)使其淬滅，且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由反相急速層析利用於水中之MeOH (在60 min內10%至40%梯度)進行溶析來純化殘餘物，產生呈黃色油狀物之3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醛及5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醛之混合物(1.2 g, 1:1, 33%)。MS:m/z
= 195.2 [M+H]+
4-[7- 溴 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲基 -1-( 噁烷 -4- 基 )-1H- 吡唑 ( 步驟 2) ：
在室溫下於25-mL圓底燒瓶中，向4-溴吡啶-2,3-二胺(500 mg, 2.53 mmol, 1.00 equiv, 95%)及3-甲基-1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-4-甲醛(520 mg，呈與其他區域異構物之1:1混合物形式，總計2.54 mmol，1.01 equiv)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液添加對甲苯磺酸(46 mg, 0.25 mmol, 0.10 equiv)。將所得混合物在100℃下攪拌3天。在反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，且藉由反相急速層析利用於二氯甲烷中之甲醇(5%至10%梯度)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之期望單一區域異構物4-[7-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-3-甲基-1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑(200 mg, 21%)。MS:m/z
= 362.0 [M+H]+
。
N-(6-[2-[3- 甲基 -1-( 噁烷 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ( 步驟 3) ：
在室溫下於利用惰性氮氣氛吹掃且維持之50-mL微波小瓶中，向N-[6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.48 mmol, 1.00 equiv)及4-[7-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-3-甲基-1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑(160 mg, 0.40 mmol, 0.82 equiv)於二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之攪拌混合物添加Pd(dppf)Cl2
.CH2
Cl2
(37 mg, 0.04 mmol, 0.09 equiv)及Cs2
CO3
(578 mg, 1.69 mmol, 3.50 equiv)。利用微波將反應混合物在110℃下輻照4 h。使該混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱利用於DCM中之甲醇(1%至10%梯度)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色固體之N-(6-[2-[3-甲基-1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(250 mg , 88%)。MS:m/z
= 529.3 [M+H]+
6-[2-[3- 甲基 -1-( 噁烷 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 胺 HCl 鹽 ( 步驟 4) ：
將N-(6-[2-[3-甲基-1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(250 mg, 0.43 mmol, 1.00 equiv)及於MeOH中之HCl (4 M, 5 mL, 200 mmol)之溶液在室溫下攪拌16 h。在反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，產生呈黃色固體之6-[2-[3-甲基-1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-胺HCl鹽(200 mg，粗製物)。MS:m/z
= 429.2[M+H]+
。
3- 第三丁基 -N-(6-[2-[3- 甲基 -1-( 噁烷 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 甲醯胺 ( 步驟 5) ：
在室溫下於25-mL圓底燒瓶中，向6-[2-[3-甲基-1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(200 mg，約0.43 mmol，1.00 equiv)及TEA (283 mg, 2.66 mmol, 6.18 equiv)於甲醇(10 mL)中之溶液添加3-第三丁基-1,2,4-噁二唑-5-甲酸甲基酯(500 mg, 2.58 mmol, 6 equiv)。將所得溶液在50℃下攪拌16 h。當反應完成時，藉由添加水(20 mL)使其淬滅，且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件來純化粗產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 um；移動相，於水中之ACN (含有10 mM NH4
HCO3
及0.1% NH3
.H2
O)，在9 min內49%至66%梯度；檢測器，UV 254 nm。獲得呈灰白色固體之3-第三丁基-N-(6-[2-[3-甲基-1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(120 mg，43.6%，2步)。HPLC：99.2%純度。MS:m/z
= 581.4 [M+H]+
。1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6
, ppm): δ 13.11 (br s, 1H), 9.76 (d,J
= 9.0 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.34(s, 1 H), 8.26 (d,J
= 4.5 Hz, 1 H), 8.15 (d,J
= 7.8 Hz, 1 H), 7.49 (d,J
= 4.8 Hz, 1 H), 7.38 (d,J
= 8.1 Hz, 1 H), 5.30-5.25 (m, , 1 H), 4.42-4.39 (m, 1 H), 4.01 - 3.98 (m, 2 H), 3.54-3.46 (m, 2 H), 2.89- 2.79 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.04-1.88 (m, 8 H), 1.36 (s, 9 H)。方案 6 
實例 6 
N-[2-[2-( 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 ( 步驟 1) ：
在室溫下於利用惰性氮氣氛吹掃且維持之100-mL圓底燒瓶中，向N-[2-(2,3-二胺基吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.3 g, 3.18 mmol, 1.00 equiv)及1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-甲醛(488 mg, 3.36 mmol, 1.06 equiv)於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之溶液添加4-甲苯-1-磺酸(61 mg, 0.35 mmol, 0.11 equiv)。將所得混合物在100℃下攪拌4天。在反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱利用於DCM中之甲醇(1%至10%梯度)進行溶析來純化殘餘物，得到呈棕色固體之N-[2-[2-(三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.6 g, 39%)。MS:m/z
= 487.4 [M+H]+
。
2-[2-( 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 胺 ( 步驟 2) ：
在室溫下，將N-[2-[2-(三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]胺基甲酸第三丁基酯(590 mg, 1.09 mmol, 1.00 equiv)添加至HCl於MeOH中之溶液(4 M, 5 mL, 20 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。在反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，產生呈黃色固體之N-[2-[2-(三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]胺基甲酸第三丁基酯HCl鹽(400 mg，粗製物)。MS:m/z
= 387.1 [M+H]+
。
3- 第三丁基 -N-[2-[2-( 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -5- 基 ]-1,2,4- 噁二唑 -5- 甲醯胺 ( 步驟 3) ：
在室溫下於25-mL圓底燒瓶中，向2-[2-(三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-胺(440 mg，約1.02 mmol，1.00 equiv)及TEA (576 mg, 5.69 mmol, 5.56 equiv))於甲醇(5 mL)中之溶液添加3-第三丁基-1,2,4-噁二唑-5-甲酸甲基酯(1.05 g, 5.13 mmol, 5.01 equiv)。將所得溶液在50℃下攪拌16 h。當反應完成時，藉由添加水(20 mL)使其淬滅，且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件來純化粗產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5um；移動相，於水中之ACN (含有10 mM NH4
HCO3
及0.1% NH3
.H2
O)，在10 min內50%至53%梯度；檢測器，uv 254 nm。獲得呈淺棕色固體之3-第三丁基-N-[2-[2-(三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺。HPLC：97.5%純度。MS:m/z
= 539.4 [M+H]+
。1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6
, ppm): δ 12.78 (br s, 1 H), 9.98 (d,J
= 7.8 Hz, 1 H), 8.28 (d,J
= 5.2 Hz, 1 H), 8.26 (d,J
= 1.9 Hz, 1 H), 8.17 (dd,J
= 8.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.53 (d,J
= 5.2 Hz, 1 H), 7.36 (d,J
= 8.1 Hz, 1 H), 5.32 - 5.23 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.98-2.96 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 1.97-1.83 (m, 6 H), 1.42 (s, 9 H)。方案 7 
實例 7 
6- 溴 -1,2,3,4- 四氫萘 -1- 胺 1-( 噁烷 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醛 ( 步驟 1) ：
在室溫下於利用惰性氮氣氛吹掃且維持之250-mL圓底燒瓶中，向6-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-酮(4.5 g, 19.99 mmol, 1.00 equiv)於2-丙醇(55 mL)中之懸浮液依序添加NaBH3
CN (6.3 g, 100.25 mmol, 5.01 equiv)及乙酸銨(30.6 g, 396.98 mmol, 19.86 equiv)。然後將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後加熱至回流並在回流下攪拌過夜。然後使反應混合物冷卻至室溫且傾倒至冷H2
O (500 ml)中。利用氫氧化鈉溶液(1 N)將所得混合物之pH值調整至12，且用DCM (3 × 30 mL)萃取該混合物。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，產生呈黃色油狀物之6-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(4.5 g，粗製物)。MS:m/z
= 226.0 [M+H]+
N-(6- 溴 -1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ( 步驟 3) ：
在0℃下於50-mL圓底燒瓶中，向6-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(4.34 g, 19.17 mmol, 1.00 equiv)及TEA (3.07 g, 30.33 mmol, 1.58 equiv)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液添加(Boc)2
O (6.65 g, 30.47 mmol, 1.59 equiv)。將所得溶液在25℃下攪拌16 h。在反應完成後，藉由添加水(10 mL)使其淬滅，且用二氯甲烷(3 × 20 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。在矽膠管柱中利用於石油醚中之二氯甲烷(5%至20%梯度)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色油狀物之N-(6-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(6.2 g，95%，2步)。MS:m/z
= 269.9 [M+H-56]-
N-[6-( 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 ( 步驟 3) ：
在室溫下於利用惰性氮氣氛吹掃且維持之100-mL圓底燒瓶中，向N-(6-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(6.20 g, 17.10 mmol, 1.00 equiv)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.21 g, 20.52 mmol, 1.20 equiv)於1,4-二噁烷(62 mL)中之溶液添加KOAc (3.71 g, 34.02 mmol, 1.99 equiv)、Pd(dppf)Cl2
.CH2
Cl2
(1552.03 mg, 1.71 mmol, 0.10 equiv)。將所得混合物在110℃下攪拌16 h。在反應完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱利用於石油醚中之乙酸乙酯(5%至20%梯度)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色固體之N-[6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(5.2 g, 81%)。MS:m/z
= 396.1 [M+H]+
。
N-[6-(2- 胺基 -3- 硝基吡啶 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 ( 步驟 4) ：
(以下反應以4個相等批次進行，但合併以用於純化)在室溫下於利用惰性氮氣氛吹掃且維持之四個50-mL微波小瓶中之每一者中，將4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(479.7 mg, 2.76 mmol, 0.80 equiv)、N-[6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.50 g, 3.46 mmol, 1.00 equiv)、碳酸氫鈉(580.6 mg, 6.91 mmol, 2.00 equiv)及Pd(dppf)Cl2
.CH2
Cl2
(313.56 mg, 0.35 mmol, 0.10 equiv)混合於四氫呋喃(15.00 mL)中且添加水(1.50 mL)。在N2
下利用微波將反應混合物在80℃下輻照30 min。然後藉由添加20 mL水使反應淬滅。使混合物冷卻至室溫。將反應混合物在減壓下濃縮。將四批反應之殘餘物合併且藉由矽膠管柱利用於DCM中之甲醇(1%至10%梯度)進行溶析來純化，得到呈黃色固體之N-[6-(2-胺基-3-硝基吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(3.5 g, 75%)。MS:m/z
= 385.1 [M+H]+
N-[6-(2,3- 二胺基吡啶 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 ( 步驟 5) ：
在室溫下於250-mL圓底燒瓶中，向N-[6-(2-胺基-3-硝基吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(3.50 g, 7.74 mmol, 1.00 equiv)於乙醇(26 mL)及水(13 mL)中之溶液添加鐵粉(4.32 g, 77.36 mmol, 10.00 equiv)及NH4
Cl (8.28 g, 154.79 mmol, 20.00 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌1 h。在反應完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且將濾液在減壓下濃縮。用水(100 mL)稀釋殘餘物且用二氯甲烷(3 × 200 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之N-[6-(2,3-二胺基吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.8 g, 92%)。MS:m/z
= 355.1 [M+H]+
N-(6-[2-[5- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ( 步驟 6) ：
在室溫下於20-mL小瓶中，向N-[6-(2,3-二胺基吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(1 g, 2.54 mmol, 1.00 equiv)於N,N-二甲基甲醯胺(11 mL)中之溶液添加5-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(433.68 mg，呈與其他區域異構物之1:1混合物形式，總計2.56 mmol，1.01 equiv)。將所得混合物在100℃下攪拌3天。在反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮且純化殘餘物。藉由矽膠管柱利用於DCM中之甲醇(1%至10%梯度)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色固體之期望單一區域異構物N-(6-[2-[5-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(350 mg, 29%)。MS:m/z
= 487.2 [M+H]+
6-[2-[5- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 胺 HCl 鹽 ( 步驟 7) ：
將N-(6-[2-[5-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(180 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq)及於MeOH中之HCl (5 mL, 4 M)之溶液在室溫下攪拌16 h。在反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，產生呈黃色固體之6-[2-[5-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-胺HCl鹽，其不經進一步純化即用於下一步驟中(150 mg，粗製物)。MS:m/z
= 387.1 [M+H]+
。
3- 第三丁基 -N-(6-[2-[5- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 甲醯胺 ( 步驟 8) ：
在室溫下於100-mL小瓶中，向6-[2-[5-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-胺HCl鹽(150 mg，約0.33 mmol，1.00 equiv)及TEA (180 mg, 1.78 mmol, 5.30 equiv)於甲醇(3 mL)中之溶液添加3-第三丁基-1,2,4-噁二唑-5-甲酸甲基酯(357 mg, 1.74 mmol, 5.27 equiv)。將所得溶液在50℃下攪拌2天。當反應完成時，藉由添加水(20 mL)使其淬滅，且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件來純化粗產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 um；移動相，於水中之ACN (含有10 mM NH4
HCO3
及0.1% NH3
.H2
O)，在10 min內55%至67%梯度；檢測器，UV 254 nm。獲得呈白色固體之3-第三丁基-N-(6-[2-[5-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(100 mg，56%，2步)。HPLC：100%純度。MS:m/z
= 539.2 [M+H]+
。1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6
, ppm): δ 13.19 (br s, 1 H), 9.77 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 8.28 - 8.25 (m, 2 H), 8.16 - 8.11 (m, 2 H), 7.48 (d,J
= 5.2 Hz, 1 H), 7.38 (d,J
= 8.2 Hz, 1 H), 5.28-5.27 (m, 1 H), 4.66-4.62 (m, 1 H), 2.91 - 2.85 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.06 - 1.95 (m, 3 H), 1.84 - 1.82 (m, 1 H ),1.43 - 1.36 (m, 15 H)。方案 8 
實例 8 
7- 溴 -2-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 ( 步驟 1)
向具有攪拌棒之反應小瓶中添加2,3-二胺基-4-溴吡啶(1.10 g; 5.85 mmol; 1.00 eq.)、1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-甲酸(0.99 g; 6.44 mmol; 1.10 eq.)及多磷酸(5.34 ml)之混合物。將反應混合物在130℃下加熱過夜。在攪拌下將冰添加至小瓶中直至獲得澄清棕色溶液為止。將溶液轉移至250 mL燒瓶中並用一些水進行沖洗(約25 mL)且冷卻至室溫。添加NaOH (21.06 g; 263.26 mmol; 45.00 eq.)固體以將反應混合物中和至pH 8。逐份添加氫氧化鈉，以使得水溶液之溫度不會超過50℃。於冰浴中將所得懸浮液攪拌30 min，然後藉由過濾收集沈澱物，用水(2×20 mL)洗滌，且在高真空下在35℃下乾燥過夜，產生967 mg (54%)標題化合物。LC/MS: 306 (M+H)。
{2-[2-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 胺基甲酸第三丁基酯 ( 步驟 2) 。
於具有攪拌棒之微波小瓶中添加7-溴-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(360.00 mg; 1.18 mmol; 1.00 eq.)、[2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基]-胺基甲酸第三丁基酯(500.97 mg; 1.29 mmol; 1.10 eq.)、碳酸鈉(373.88 mg; 3.53 mmol; 3.00 eq.)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)與二氯甲烷之複合物(144.04 mg; 0.18 mmol; 0.15 eq.)。將小瓶密封，然後抽真空/回填N2 (3×)。經由注射器添加EtOH (5.40 ml; 15.00 V)及水(0.54 ml; 1.50 V)，且再次將小瓶抽真空/回填N2 (3×)。將混合物於80℃加熱塊中攪拌過夜。3小時後，LCMS-5指示反應完成。用DCM (10 mL)稀釋反應；經由矽藻土塞過濾；且在SiO2上濃縮。經由急速層析(Biotage)進行純化：25 g管柱，使用50% EA/ Hex等梯度持續5 min，然後經10 min斜升至100% EA。在100% EA等梯度下運行10 min，且然後以25 mL/min之流速經10 min斜降至0%-10% MeOH/ EA。產物在約5% MeOH/ EA下開始溶析。將產物部分合併並濃縮，產生513 mg (90%)呈橙色固體泡沫狀物之標題化合物。LCMS: 487 (M+H)。
2-[2-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基胺鹽酸鹽 ( 步驟 3)
於具有磁力攪拌棒之圓底燒瓶中，將{2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-胺基甲酸第三丁基酯(510.00 mg; 0.94 mmol; 1.00 eq.)溶解於無水甲醇(7.65 ml; 15.00 V)中。然後將於二乙醚中之2.0 M鹽酸(4.72 ml; 9.43 mmol; 10.00 eq.)添加至攪拌溶液。將反應在室溫下攪拌過夜。將反應用Et2O (50 mL)稀釋，且所得懸浮液快速變為油狀物。濃縮至乾燥且在高真空下放置過夜。假定標題化合物之產率為100%。LCMS: 387 (M+H)。
5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {2-[2-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺 ( 步驟 4)
於具有磁力攪拌棒之反應小瓶中，將2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽(3) (466.12 mg; 0.94 mmol; 1.00 eq.)、5-第三丁基-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(319.91 mg; 1.88 mmol; 2.00 eq.)、DIPEA (0.82 ml; 4.70 mmol; 5.00 eq.)、DCM (9.32 ml; 20.00 V)及DMF (0.60 ml)之攪拌溶液用2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(1.40 ml; 2.35 mmol; 2.50 eq.)處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮，再溶解於EA (75 mL)及水(50 mL)中。分離各層，且將EA層用水(2×30 mL)及鹽水(1×30 mL)洗滌；乾燥(Na2SO4)；過濾；且在KPNH二氧化矽上濃縮。經由急速層析(Biotage)進行純化：28 g KPNH管柱，使用50% EA/ Hex等梯度持續5 min，然後以30 mL/min之流速經5 min斜升至100% EA。產生59 mg (11%)呈白色固體之標題化合物。LCMS: 539 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.75 (s, 1H), 9.54 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d,J
= 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd,J
= 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d,J
= 5.3 Hz, 1H), 7.35 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t,J
= 8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.98 (d,J
= 9.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.97 (d,J
= 12.1 Hz, 3H), 1.83 (q,J
= 9.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.41 - 1.30 (m, 1H)。實例 9 
5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(R)-2-[2-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺：
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生18 mg (31%)標題化合物。LCMS: 539 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.75 (s, 1H), 9.54 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d,J
= 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd,J
= 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d,J
= 5.3 Hz, 1H), 7.35 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t,J
= 8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.98 (d,J
= 9.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.97 (d,J
= 12.1 Hz, 3H), 1.83 (q,J
= 9.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.41 - 1.30 (m, 1H)。實例 10 
5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(S)-2-[2-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺：
期望化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生19 mg (32%)標題化合物。LCMS: 539 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.75 (s, 1H), 9.54 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d,J
= 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd,J
= 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d,J
= 5.3 Hz, 1H), 7.35 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t,J
= 8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.98 (d,J
= 9.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.97 (d,J
= 12.1 Hz, 3H), 1.83 (q,J
= 9.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.41 - 1.30 (m, 1H)。實例 11 
5-(1- 甲基 - 環丙基 )-[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {2-[2-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺：
於具有磁力攪拌棒之反應小瓶中，將2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽(3) (466.12 mg; 0.94 mmol; 1.00 eq.)、5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(316.12 mg; 1.88 mmol; 2.00 eq.)、DIPEA (818.66 µl; 4.70 mmol; 5.00 eq.)、DCM (9.32 ml; 20.00 V)及DMF (0.96 ml)之攪拌溶液用2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(1.40 ml; 2.35 mmol; 2.50 eq.)處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用DCM (50 mL)稀釋反應，且用水(1×50 mL)及鹽水(1×25 mL)洗滌。然後將有機層乾燥(Na2SO4)；過濾；並濃縮。將粗製物溶解於DMSO (3 mL)中，且經由製備型HPLC進行純化(Interchim P4250；30 × 150 mm C-18管柱；0.1% NH4OH改質之移動相(A =水，B= ACN)；梯度20%-70% B，經20 min)。將產物部分合併且凍乾過夜，提供420 mg (83%)呈白色固體之標題化合物。LCMS: 537 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.75 (s, 1H), 9.48 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d,J
= 1.9 Hz, 1H), 8.15 (dd,J
= 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t,J
= 8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.97 (d,J
= 10.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.96 (d,J
= 11.0 Hz, 3H), 1.82 (q,J
= 9.6 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.42 (q,J
= 4.1 Hz, 2H), 1.36 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 1.19 (q,J
= 4.2 Hz, 2H)。實例 12 
5-(1- 甲基 - 環丙基 )-[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(R)-2-[2-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生150 mg (38%)標題化合物。LCMS: 537 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.75 (s, 1H), 9.48 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d,J
= 1.9 Hz, 1H), 8.15 (dd,J
= 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t,J
= 8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.97 (d,J
= 10.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.96 (d,J
= 11.0 Hz, 3H), 1.82 (q,J
= 9.6 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.42 (q,J
= 4.1 Hz, 2H), 1.36 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 1.19 (q,J
= 4.2 Hz, 2H)。實例 13 
5-(1- 甲基 - 環丙基 )-[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(S)-2-[2-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生152 mg (38%)標題化合物。LCMS: 537 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.75 (s, 1H), 9.48 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d,J
= 1.9 Hz, 1H), 8.15 (dd,J
= 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t,J
= 8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.97 (d,J
= 10.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.96 (d,J
= 11.0 Hz, 3H), 1.82 (q,J
= 9.6 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.42 (q,J
= 4.1 Hz, 2H), 1.36 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 1.19 (q,J
= 4.2 Hz, 2H)。方案 9 
實例 14 
{8-[2-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-2,3,4,5- 四氫 - 苯并 [b] 氧呯 -5- 基 }- 胺基甲酸第三丁基酯 ( 步驟 1)
於具有攪拌棒之微波小瓶中添加7-溴-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(440.00 mg; 1.15 mmol; 1.00 eq.)、[8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧呯-5-基]-胺基甲酸第三丁基酯(492.34 mg; 1.26 mmol; 1.10 eq.)、碳酸鈉(365.57 mg; 3.45 mmol; 3.00 eq.)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)與二氯甲烷之複合物(140.84 mg; 0.17 mmol; 0.15 eq.)。將小瓶密封，然後抽真空/回填N2 (3×)。經由注射器添加EtOH (8.80 ml; 20.00 V)及水(0.88 ml; 2.00 V)，且再次將小瓶抽真空/回填N2 (3×)。將混合物於80℃加熱塊中攪拌過夜。將反應內容物濃縮至KP-NH矽膠之樣品上。然後將樣品裝載至50 g KP-NH管柱上，且以於己烷中之50%至100% EtOAc運行Biotage。將純淨部分合併並濃縮，獲得呈黃色固體之標題化合物。LC/MS: 489 (M+H)。
8-[2-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-2,3,4,5- 四氫 - 苯并 [b] 氧呯 -5- 基胺鹽酸鹽 ( 步驟 2)
於具有磁力攪拌棒之反應小瓶中，將{8-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧呯-5-基}-胺基甲酸第三丁基酯(350.00 mg; 0.72 mmol; 1.00 eq.)溶解於無水甲醇(5.25 ml; 15.00 V)及於二噁烷中之4.0 M鹽酸(2.69 ml; 10.75 mmol; 15.00 eq.)中。將金色均質反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用Et2O (約25 mL)稀釋且在室溫下攪拌30 min。然後過濾反應懸浮液，且用Et2O (2×10 mL)沖洗固體。將固體在高真空下乾燥過夜，提供308 mg (86%)呈白色固體之標題化合物。LCMS: 389 (M+H)。
步驟 3 5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {8-[2-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-2,3,4,5- 四氫 - 苯并 [b] 氧呯 -5- 基 }- 醯胺 ( 步驟 3) ：
於具有磁力攪拌棒之反應小瓶中，將8-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧呯-5-基胺鹽酸鹽(3) (150.00 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.)、5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(102.54 mg; 0.60 mmol; 2.00 eq.)、DIPEA (262.40 µl; 1.51 mmol; 5.00 eq.)、DCM (3.00 ml; 20.00 V)及DMF (0.75 ml)之攪拌溶液用2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(448.40 µl; 0.75 mmol; 2.50 eq.)處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用DCM (50 mL)稀釋反應，且用水(1×50 mL)及鹽水(1×25 mL)洗滌。然後將有機層乾燥(Na2SO4)；過濾；並濃縮。溶解於DMSO (4 mL)中且經由製備型HPLC進行純化(Interchim P4250；30 × 250 mm C-18管柱；0.1% NH4OH改質之移動相(A =水，B= ACN)；梯度25%-75% B，經20 min)。將產物部分合併，冷凍，且凍乾過夜。產生132 mg (81%)呈白色固體之標題化合物。LCMS: 541 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 9.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 8H)。實例 15 
5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(R)-8-[2-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-2,3,4,5- 四氫 - 苯并 [b] 氧呯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生55 mg (46%)標題化合物。LCMS: 541 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 9.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 8H)。實例 16 
5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(S)-8-[2-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-2,3,4,5- 四氫 - 苯并 [b] 氧呯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生56 mg (46%)標題化合物。LCMS: 541 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 9.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 8H)。實例 17 
5- 第三丁基 -[1,3,4] 噁二唑 -2- 甲酸 {8-[2-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-2,3,4,5- 四氫 - 苯并 [b] 氧呯 -5- 基 }- 醯胺。
於具有磁力攪拌棒之反應小瓶中，將8-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧呯-5-基胺鹽酸鹽(3) (150.00 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.)、5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸(102.54 mg; 0.60 mmol; 2.00 eq.)、DIPEA (262.40 µl; 1.51 mmol; 5.00 eq.)、DCM (3.00 ml; 20.00 V)及DMF (0.75 ml)之攪拌溶液用2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(448.40 µl; 0.75 mmol; 2.50 eq.)處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用DCM (50 mL)稀釋反應，且用水(1×50 mL)及鹽水(1×25 mL)洗滌。然後將有機層乾燥(Na2SO4)；過濾；並濃縮。溶解於DMSO (4 mL)中且經由製備型HPLC進行純化(Interchim P4250；30 × 250 mm C-18管柱；0.1% NH4OH改質之移動相(A =水，B= ACN)；梯度25%-75% B，經20 min)。將產物部分合併，冷凍，且凍乾過夜。產生33 mg (20%)呈白色固體之標題化合物。LCMS: 541 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.42 (s, 1H), 9.77 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.96 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 5.32 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 4.66 (p,J
= 6.7 Hz, 1H), 4.36 (d,J
= 12.1 Hz, 1H), 3.79 (t,J
= 9.8 Hz, 1H), 2.03 (s, 4H), 1.52 (d,J
= 6.7 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H)。實例 18 
5- 第三丁基 -[1,3,4] 噁二唑 -2- 甲酸 {(R)-8-[2-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-2,3,4,5- 四氫 - 苯并 [b] 氧呯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生11 mg (41%)標題化合物。LCMS: 541 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.42 (s, 1H), 9.77 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.96 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 5.32 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 4.66 (p,J
= 6.7 Hz, 1H), 4.36 (d,J
= 12.1 Hz, 1H), 3.79 (t,J
= 9.8 Hz, 1H), 2.03 (s, 4H), 1.52 (d,J
= 6.7 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H)。實例 19 
5- 第三丁基 -[1,3,4] 噁二唑 -2- 甲酸 {(S)-8-[2-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-2,3,4,5- 四氫 - 苯并 [b] 氧呯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生10 mg (37%)標題化合物。LCMS: 541 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.42 (s, 1H), 9.77 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.96 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 5.32 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 4.66 (p,J
= 6.7 Hz, 1H), 4.36 (d,J
= 12.1 Hz, 1H), 3.79 (t,J
= 9.8 Hz, 1H), 2.03 (s, 4H), 1.52 (d,J
= 6.7 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H)。方案 10 
實例 20 
7- 溴 -2-(1- 異丙基 -5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 ( 步驟 1)
於具有攪拌棒之250 mL RBF中添加4-溴-吡啶-2,3-二胺(5.000 g; 26.592 mmol; 1.00 eq.)、1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(4.920 g; 29.251 mmol; 1.10eq.)及多磷酸(11.905 ml)。將燒瓶在120℃下加熱過夜。冷卻至50℃。向反應添加碎冰，且逐份添加NaOH (47.862 g; 1196.649 mmol; 45.00 eq.)。將內容物傾倒至分液漏斗中，且添加300 mL EtOAc。用2× 300 mL EtOAc萃取水層。然後用200 mL鹽水洗滌合併之有機層且經Na2SO4乾燥。將固體在高真空下乾燥過夜，提供3.80 g (45%)呈棕色結晶固體之標題化合物。LCMS: 320 (M+H)。
{2-[2-(1- 異丙基 -5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 胺基甲酸第三丁基酯 ( 步驟 2)
於具有攪拌棒之微波小瓶中添加7-溴-2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.26 g; 3.94 mmol; 1.00 eq.)、[2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基]-胺基甲酸第三丁基酯(1.68 g; 4.33 mmol; 1.10 eq.)、碳酸鈉(1.25 g; 11.81 mmol; 3.00 eq.)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)與二氯甲烷之複合物(482.05 mg; 0.59 mmol; 0.15 eq.)。將小瓶密封，然後抽真空/回填N2 (3×)。經由注射器添加EtOH (12.60 ml; 10.00 V)及水(1.26 ml; 1.00 V)，且再次將小瓶抽真空/回填N2 (3×)。將混合物於80℃加熱塊中攪拌過夜。用DCM (10 mL)稀釋反應；經由矽藻土塞過濾並在KPNH二氧化矽上濃縮。經由急速層析(Biotage)進行純化：50 g KPNH管柱，使用50% EA/ Hex等梯度持續5 min，然後以50 mL/ min經20 min斜升至100% EA。將產物部分合併並濃縮，提供1.52g (75%)呈桃色固體之標題化合物。LCMS: 501 (M+H)。
2-[2-(1- 異丙基 -5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基胺鹽酸鹽 (3) ( 步驟 3)
於具有磁力攪拌棒之圓底燒瓶中，將{2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-胺基甲酸第三丁基酯(1.60 g; 3.20 mmol; 1.00 eq.)溶解於無水甲醇(8.00 ml; 5.00 V)及於二乙醚中之2.0 M鹽酸(15.98 ml; 31.96 mmol; 10.00 eq.)中。將反應在室溫下攪拌過夜。將反應用Et2O (100 mL)稀釋並攪拌1小時。過濾所得懸浮液且用Et2
O (2×25 mL)洗滌固體。將固體在高真空下乾燥，產生1.47 g (90%)呈桃色固體之標題化合物。LCMS: 401 (M+H)。
5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {2-[2-(1- 異丙基 -5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺 ( 步驟 4)
於具有磁力攪拌棒之反應小瓶中，將2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺(212.28 mg; 0.53 mmol; 1.00 eq.)、5-第三丁基-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(180.38 mg; 1.06 mmol; 2.00 eq.)、DIPEA (0.28 ml; 1.59 mmol; 3.00 eq.)、DCM (4.25 ml; 20.00 V)及DMF (0.60 ml)之攪拌溶液用2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(0.79 ml; 1.33 mmol; 2.50 eq.)處理。將乳狀反應混合物在室溫下攪拌過夜。用DCM (75 mL)及水(75 mL)稀釋該混合物。將混合物在分液漏斗中振盪且分離各層。用DCM (1×25 mL)萃取水層，且將合併之DCM層用鹽水(1×50 mL)洗滌；乾燥(Na2SO4)；過濾；並濃縮。經由急速層析(Biotage)在55 g KPNH管柱上進行純化且使用100% DCM等梯度持續2 min，然後以50 mL/min之流速經20 min斜降至10% MeOH/ DCM來溶析產物。將產物部分濃縮且在高真空下乾燥，產生50 mg (17%)呈淺黃色固體之標題化合物。LCMS: 553 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 9.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.35 - 8.06 (m, 4H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.98 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.82 (p, J = 10.3, 9.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 7H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。實例 21 
5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(R)-2-[2-(1- 異丙基 -5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生17 mg (39%)標題化合物。LCMS: 553 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 9.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.35 - 8.06 (m, 4H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.98 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.82 (p, J = 10.3, 9.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 7H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。實例 22 
5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(S)-2-[2-(1- 異丙基 -5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生16 mg (36%)標題化合物。LCMS: 553 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 9.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.35 - 8.06 (m, 4H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.98 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.82 (p, J = 10.3, 9.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 7H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。實例 23 
5-(1- 甲基 - 環丙基 )-[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {2-[2-(1- 異丙基 -5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
於具有磁力攪拌棒之反應小瓶中，將2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽(3) (364.00 mg; 0.71 mmol; 1.00 eq.)、5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(240.07 mg; 1.43 mmol; 2.00 eq.)、DIPEA (621.71 µl; 3.57 mmol; 5.00 eq.)、DCM (7.28 ml; 20.00 V)及DMF (0.75 ml)之攪拌溶液用2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(1.06 ml; 1.78 mmol; 2.50 eq.)處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用DCM (50 mL)稀釋反應，且用水(1×50 mL)及鹽水(1×25 mL)洗滌。然後將有機層乾燥(Na2
SO4
)；過濾；並濃縮。溶解於DMSO (2 mL)中且經由製備型HPLC進行純化(Interchim P4250；30 × 150 mm C-18管柱；0.1% NH4OH改質之移動相(A =水，B= ACN)；梯度30%-80% B，經20 min)。將產物部分合併且凍乾過夜，提供110 mg (28%)呈白色固體之標題化合物。LCMS: 551 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 9.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.17 (s, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.96 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 1.81 (p, J = 11.5, 10.6 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 9H), 1.19 (q, J = 4.3 Hz, 2H)。實例 24 
5-(1- 甲基 - 環丙基 )-[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(R)-2-[2-(1- 異丙基 -5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺：
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生36 mg (36%)標題化合物。LCMS: 551 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 9.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.17 (s, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.96 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 1.81 (p, J = 11.5, 10.6 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 9H), 1.19 (q, J = 4.3 Hz, 2H)。實例 25 
5-(1- 甲基 - 環丙基 )-[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(S)-2-[2-(1- 異丙基 -5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生32 mg (32%)標題化合物。LCMS: 551 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 9.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.17 (s, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.96 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 1.81 (p, J = 11.5, 10.6 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 9H), 1.19 (q, J = 4.3 Hz, 2H)。實例 26 
3-(1- 甲基 - 環丙基 )-[1,2,4] 噁二唑 -5- 甲酸 {2-[2-(1- 異丙基 -5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
於具有磁力攪拌棒之圓底燒瓶中，將2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽(3) (330.00 mg; 0.65 mmol; 1.00 eq.)、3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸(870.59 mg; 5.18 mmol; 8.00 eq.)、DIPEA (563.64 µl; 3.24 mmol; 5.00 eq.)、DCM (25.00 ml; 75.76 V)及DMF (3.00 ml; 9.09 V)之攪拌溶液用2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(0.96 ml; 1.62 mmol; 2.50 eq.)經由注射器經5 min逐滴處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用DCM (50 mL)稀釋反應，且用水(1×50 mL)及鹽水(1×25 mL)洗滌。然後將有機層乾燥(Na2SO4)；過濾；並濃縮。溶解於DMSO (3 mL)中；經由注射器式過濾器過濾；且經由製備型HPLC進行純化(Interchim P4250；30 × 250 mm C-18管柱；0.1% NH4OH改質之移動相(A =水，B= ACN)；梯度30%-80% B，經20 min)。將產物部分合併且凍乾過夜，產生225 mg (63%)呈白色固體之標題化合物。LCMS: 551 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 9.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.81 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.25 (dt, J = 4.2, 2.0 Hz, 2H), 1.06 - 0.98 (m, 2H)。實例 27 
3-(1- 甲基 - 環丙基 )-[1,2,4] 噁二唑 -5- 甲酸 {(R)-2-[2-(1- 異丙基 -5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺
。標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生96 mg (44%)標題化合物。LCMS: 551 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 9.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.81 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.25 (dt, J = 4.2, 2.0 Hz, 2H), 1.06 - 0.98 (m, 2H)。實例 28 
3-(1- 甲基 - 環丙基 )-[1,2,4] 噁二唑 -5- 甲酸 {(S)-2-[2-(1- 異丙基 -5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生100 mg (46%)標題化合物。LCMS: 551 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 9.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.81 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.25 (dt, J = 4.2, 2.0 Hz, 2H), 1.06 - 0.98 (m, 2H)。方案 11 
實例 29 
7- 溴 -2-(1- 異丙基 -3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 ( 步驟 1)
向具有攪拌棒之50 mL RBF中添加2,3-二胺基-4-溴吡啶(2850.00 mg; 15.16 mmol; 1.00 eq.)、1-異丙基-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸(3038.21 mg; 16.67 mmol; 1.10 eq.)及多磷酸(13.59 ml)之混合物。將反應混合物在130℃下加熱過夜。在攪拌下將冰添加至小瓶中直至獲得澄清棕色溶液為止。將溶液轉移至1000 mL燒瓶中且用水稀釋至500 mL。添加NaOH (27.2 g; 682.09 mmol; 45.00 eq.)以將反應混合物中和至pH 8。逐份添加氫氧化鈉，以使得水溶液之溫度不會超過50℃。產物在pH=7-8 (石蕊試紙)下沈澱。藉由過濾收集沈澱物，用H2
O (3×50 mL)洗滌，且在真空下乾燥。將化合物裝載至矽藻土上，且藉由Biotage層析(100 g KP-NH; 75 mL/min; 50-100% EtOAc/hex 15 col. vol.)進行純化。將清潔產物部分濃縮且乾燥過夜，得到2.67 g (48%)呈褐色固體之標題化合物。LCMS: 334 (M+H)。
{2-[2-(1- 異丙基 -3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 胺基甲酸第三丁基酯 ( 步驟 2)
於具有攪拌棒之微波小瓶中添加7-溴-2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(750.00 mg; 2.24 mmol; 1.00 eq.)、[2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基]-胺基甲酸第三丁基酯(956.09 mg; 2.47 mmol; 1.10 eq.)、碳酸鈉(713.53 mg; 6.73 mmol; 3.00 eq.)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)與二氯甲烷之複合物(274.89 mg; 0.34 mmol; 0.15 eq.)。將小瓶密封，然後抽真空/回填N2 (3×)。經由注射器添加EtOH (11.25 ml; 15.00 V)及水(1.13 ml; 1.50 V)，且再次將小瓶抽真空/回填N2 (3×)。將混合物於80℃加熱塊中攪拌過夜。將反應用EA (15 mL)稀釋；經由矽藻土塞過濾；並濃縮。經由急速層析(Biotage)進行純化：50 g SiO2管柱，使用20% EA/ Hex等梯度持續3 min，然後以100 mL/ min經10 min斜升至70% EA。將產物部分合併，濃縮，且在高真空下乾燥，得到793 mg (69%)呈桃色固體泡沫狀物之標題化合物。LCMS: 515 (M+H)。
2-[2-(1- 異丙基 -3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基胺鹽酸鹽 ( 步驟 3)
於具有磁力攪拌棒之圓底燒瓶中，將{2-[2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-胺基甲酸第三丁基酯(793.00 mg; 1.39 mmol; 1.00 eq.)溶解於無水甲醇(11.90 ml; 15.00 V)中。然後將於二乙醚中之2.0 M鹽酸(6.93 ml; 13.87 mmol; 10.00 eq.)添加至攪拌溶液。將反應在室溫下攪拌過夜。將反應用Et2O (50 mL)稀釋，且將所得白色懸浮液攪拌30 min。將固體過濾且在高真空下乾燥，得到726 mg (99.9%)呈灰白色固體之標題化合物。LCMS: 415 (M+H)。
5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {2-[2-(1- 異丙基 -3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺 ( 步驟 4)
：於具有磁力攪拌棒之反應小瓶中，將2-[2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽(3) (364.00 mg; 0.69 mmol; 1.00 eq.)、5-第三丁基-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(236.45 mg; 1.39 mmol; 2.00 eq.)、DIPEA (605.07 µl; 3.47 mmol; 5.00 eq.)、DCM (7.28 ml; 20.00 V)及DMF (0.75 ml)之攪拌溶液用2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(1.03 ml; 1.74 mmol; 2.50 eq.)處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用DCM (25 mL)稀釋反應，且用水(1×25 mL)及鹽水(1×25 mL)洗滌。然後將有機層乾燥(Na2
SO4
)；過濾；並濃縮。溶解於DMSO (3 mL)中且經由製備型HPLC進行純化：Interchim P4250；30 × 150 mm C-18管柱；0.1% NH4OH改質之移動相(A =水，B= ACN)；梯度30%-80% B，經15 min。將產物部分合併且凍乾過夜，得到275 mg (70%)呈白色固體之標題化合物。LCMS: 567 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.57 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.83 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 7H)。實例 30 
5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(R)-2-[2-(1- 異丙基 -3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生105 mg (40%)標題化合物。LCMS: 567 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.57 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.83 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 7H)。實例 31 
5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(S)-2-[2-(1- 異丙基 -3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生110 mg (42%)標題化合物。LCMS: 567 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.57 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.83 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 7H)。實例 32 
5-(1- 甲基 - 環丙基 )-[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {2-[2-(1- 異丙基 -3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺
。於具有磁力攪拌棒之反應小瓶中，將2-[2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽(3) (364.00 mg; 0.69 mmol; 1.00 eq.)、5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(233.65 mg; 1.39 mmol; 2.00 eq.)、DIPEA (605.07 µl; 3.47 mmol; 5.00 eq.)、DCM (7.28 ml; 20.00 V)及DMF (0.75 ml)之攪拌溶液用2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(1.03 ml; 1.74 mmol; 2.50 eq.)處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用DCM (25 mL)稀釋反應，且用水(1×25 mL)及鹽水(1×25 mL)洗滌。然後將有機層乾燥(Na2
SO4
)；過濾；並濃縮。溶解於DMSO (3 mL)中且經由製備型HPLC進行純化：Interchim P4250；30 × 150 mm C-18管柱；0.1% NH4OH改質之移動相(A =水，B= ACN)；梯度35%-80% B，經15 min。將產物部分合併且凍乾過夜，提供245 mg (63%)呈白色固體之標題化合物。LCMS: 565 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 9.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.58 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.96 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.46 - 1.30 (m, 9H), 1.22 - 1.14 (m, 2H)。實例 33 
5-(1- 甲基 - 環丙基 )-[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(R)-2-[2-(1- 異丙基 -3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生93 mg (40%)標題化合物。LCMS: 565 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 9.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.58 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.96 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.46 - 1.30 (m, 9H), 1.22 - 1.14 (m, 2H)。實例 34 
5-(1- 甲基 - 環丙基 )-[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(S)-2-[2-(1- 異丙基 -3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生63 mg (27%)標題化合物。LCMS: 565 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 9.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.58 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.96 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.46 - 1.30 (m, 9H), 1.22 - 1.14 (m, 2H)。實例 35 
3-(1- 甲基 - 環丙基 )-[1,2,4] 噁二唑 -5- 甲酸 {2-[2-(1- 異丙基 -3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
將2-[2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽(3) (300.00 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.)添加至含有EtOH (4.00 mL)及TEA (399.05 µl; 2.86 mmol; 5.00 eq.)之反應小瓶。然後向攪拌溶液中添加溶解於EtOH (0.5 mL)中之3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸乙基酯(337.04 mg; 1.72 mmol; 3.00 eq.)。將反應置於N2氣氛下，且然後將反應於預加熱之75℃加熱塊中攪拌過夜。將反應濃縮且經由急速層析(Biotage)進行純化：55 g KPNH管柱，使用50%-100% EA/ Hex經5 min，然後以50 mL/min之流速等梯度100% EA。將產物部分合併，濃縮，且在高真空下放置過夜，提供179 mg (55%)呈灰白色泡沫狀固體之標題化合物。LCMS: 565 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.57 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.81 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 7H), 1.25 (dt, J = 4.1, 1.8 Hz, 2H), 1.04 - 0.98 (m, 2H)。實例 36 
3-(1- 甲基 - 環丙基 )-[1,2,4] 噁二唑 -5- 甲酸 {(S)-2-[2-(1- 異丙基 -3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生60 mg (35%)標題化合物。LCMS: 565 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.57 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.81 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 7H), 1.25 (dt, J = 4.1, 1.8 Hz, 2H), 1.04 - 0.98 (m, 2H)。方案 12 
實例 37 
7- 溴 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 ( 步驟 1)
向具有攪拌棒之500 mL RBF中添加4-溴-吡啶-2,3-二胺(35.00 g; 186.15 mmol; 1.00 eq.)、1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸(25.82 g; 204.76 mmol; 1.10 eq.)及多磷酸(160.00 ml)之混合物。將反應混合物在130℃下加熱過夜。在攪拌下將冰添加至小瓶中直至獲得澄清棕色溶液為止。將溶液轉移至2 L燒瓶中，且然後添加氯化銨(19914.21 mg; 372.29 mmol; 2.00 eq.)及NaOH (335036.70 mg; 8376.55 mmol; 45.00 eq.)以將反應混合物中和至pH 7。逐份添加氫氧化鈉，以使得水溶液之溫度不會超過50℃ (藉由不時添加冰丸來冷卻)。產物在pH=7下沈澱。將懸浮液於冰箱中在4℃下冷卻過夜。藉由過濾收集沈澱物，用H2
O (3×100 mL)洗滌，且在高真空下乾燥，得到44.5 g (82%)呈棕色固體之標題化合物。LCMS: 278 (M+H)。
{8-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-2,3,4,5- 四氫 - 苯并 [b] 氧呯 -5- 基 }- 胺基甲酸第三丁基酯 ( 步驟 2)
於具有攪拌棒之微波小瓶中添加7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(275.00 mg; 0.79 mmol; 1.00 eq.)、[8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧呯-5-基]-胺基甲酸第三丁基酯(400.34 mg; 1.03 mmol; 1.30 eq.)、碳酸鈉(251.53 mg; 2.37 mmol; 3.00 eq.)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)與二氯甲烷之複合物(96.90 mg; 0.12 mmol; 0.15 eq.)。將小瓶密封，然後抽真空/回填N2 (3×)。經由注射器添加EtOH (5.50 ml; 20.00 V)及水(0.55 ml; 2.00 V)，且再次將小瓶抽真空/回填N2 (3×)。將混合物於80℃加熱塊中攪拌過夜。用DCM (10 mL)稀釋反應；經由矽藻土塞過濾；且在KPNH二氧化矽上濃縮。經由急速層析(Biotage)進行純化：28 g KPNH管柱，使用50%-100% EA/ Hex經5 min，之後運行0%-10% MeOH/ EA之斜降以溶析產物。將產物部分合併，濃縮，且在高真空下放置過夜，得到330 mg (91%)呈黃色固體之標題化合物。LCMS: 461 (M+H)。
8-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-2,3,4,5- 四氫 - 苯并 [b] 氧呯 -5- 基胺鹽酸鹽 ( 步驟 3)
於具有磁力攪拌棒之反應小瓶中，將{8-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧呯-5-基}-胺基甲酸第三丁基酯(330.00 mg; 0.72 mmol; 1.00 eq.)溶解於無水甲醇(5.00 ml; 123.43 mmol; 15.15 V)中。然後將於二噁烷中之4.0 M鹽酸(5.00 ml; 10.00 mmol; 13.96 eq.)添加至攪拌溶液。將反應在室溫下攪拌30 min。將反應濃縮為深黃色固體且在高真空下放置過夜。LCMS: 361 (M+H)。
5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {8-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-2,3,4,5- 四氫 - 苯并 [b] 氧呯 -5- 基 }- 醯胺 ( 步驟 4)
於具有磁力攪拌棒之反應小瓶中，將8-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧呯-5-基胺鹽酸鹽(3) (169.13 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.)、5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(122.52 mg; 0.72 mmol; 2.00 eq.)、DIPEA (313.53 µl; 1.80 mmol; 5.00 eq.)、DCM (3.38 ml; 20.00 V)及DMF (0.96 ml)之攪拌溶液用2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(0.54 ml; 0.90 mmol; 2.50 eq.)處理。將反應混合物(pH 9)在室溫下攪拌90 min。用DCM (25 mL)稀釋反應，且用水(1×20 mL)及鹽水(1×20 mL)洗滌。然後將有機層乾燥(Na2
SO4
)；過濾；並濃縮。溶解於DMSO (3 mL)中且經由製備型HPLC進行純化(Interchim P4250；30 × 150 mm C-18管柱；0.1% NH4OH改質之移動相(A =水，B= ACN)；梯度20%-80% B，經15 min)。將產物部分合併且凍乾過夜，得到140 mg (76%)呈白色固體之標題化合物。LCMS: 513 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1H), 9.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 2.02 (s, 4H), 1.46 (s, 9H)。實例 38 
3- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -5- 甲酸 {8-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-2,3,4,5- 四氫 - 苯并 [b] 氧呯 -5- 基 }- 醯胺。
於具有磁力攪拌棒之反應小瓶中，將8-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧呯-5-基胺鹽酸鹽(3) (169.13 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.)、3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸(122.52 mg; 0.72 mmol; 2.00 eq.)、DIPEA (313.53 µl; 1.80 mmol; 5.00 eq.)、DCM (3.38 ml; 20.00 V)及DMF (0.96 ml)之攪拌溶液用2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(0.54 ml; 0.90 mmol; 2.50 eq.)處理。將反應混合物(pH 9)在室溫下攪拌90 min。用DCM (25 mL)稀釋反應，且用水(1×20 mL)及鹽水(1×20 mL)洗滌。然後將有機層乾燥(Na2
SO4
)；過濾；並濃縮。溶解於DMSO (3 mL)中且經由製備型HPLC進行純化(Interchim P4250；30 × 150 mm C-18管柱；0.1% NH4
OH改質之移動相(A =水，B= ACN)；梯度20%-80% B，經15 min)。將產物部分合併且凍乾過夜，得到100 (54%)呈白色固體之標題化合物。LCMS: 513 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H), 9.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.04 (s, 4H), 1.40 (s, 9H)。實例 39 
5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {2-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
於具有磁力攪拌棒之反應小瓶中添加2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽(3) (168.00 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.)、5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(122.22 mg; 0.72 mmol; 2.00 eq.)、DCM (3.36 ml; 20.00 V)、DMF (0.96 ml)及DIPEA (625.51 µl; 3.59 mmol; 10.00 eq.)。約10 min後，固體尚未完全溶解，添加額外之DMF (3 mL)。然後將懸浮液用2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(0.53 ml; 0.90 mmol; 2.50 eq.)處理。將反應混合物(pH 10)在室溫下攪拌90 min。用DCM (25 mL)稀釋反應，且用水(1×20 mL)及鹽水(1×20 mL)洗滌。然後將有機層乾燥(Na2
SO4
)；過濾；並濃縮。溶解於DMSO (3 mL)中且經由製備型HPLC進行純化(Interchim P4250)；30 × 150 mm C-18管柱；0.1% NH4OH改質之移動相(A =水，B= ACN)；梯度30%-80% B，經18 min。將產物部分合併且凍乾過夜，得到110 mg (59%)呈白色固體之標題化合物。LCMS: 511 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 1.84 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H)。實例 40 
5-(1- 甲基 - 環丙基 )-[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {2-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
於具有磁力攪拌棒之反應小瓶中，將2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽(3) (168.00 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.)、5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(120.77 mg; 0.72 mmol; 2.00 eq.)、DIPEA (625.51 µl; 3.59 mmol; 10.00 eq.)及DMF (4.00 ml)之攪拌溶液用2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(0.53 ml; 0.90 mmol; 2.50 eq.)處理。將反應混合物(pH 10)在室溫下攪拌1小時。用DCM (25 mL)稀釋反應，且用水(1×20 mL)及鹽水(1×20 mL)洗滌。然後將有機層乾燥(Na2
SO4
)；過濾；並濃縮。溶解於DMSO (3 mL)中且經由製備型HPLC進行純化(Interchim P4250)；30 × 150 mm C-18管柱；0.1% NH4
OH改質之移動相(A =水，B= ACN)；梯度30%-80% B，經18 min。將產物部分合併且凍乾過夜，得到96 mg (51%)呈白色固體之標題化合物。LCMS: 509 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.99 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.43 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 1H), 1.23 - 1.16 (m, 2H)。實例 41 
5-(1- 甲基 - 環丙基 )- 異噁唑 -3- 甲酸 {2-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
於具有磁力攪拌棒之反應小瓶中，將2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽(3) (168.00 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.)、5-(1-甲基-環丙基)-異噁唑-3-甲酸(120.06 mg; 0.72 mmol; 2.00 eq.)、DIPEA (625.51 µl; 3.59 mmol; 10.00 eq.)及DMF (4.00 ml)之攪拌溶液用2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(0.53 ml; 0.90 mmol; 2.50 eq.)處理。將反應混合物(pH 10)在室溫下攪拌1小時。用DCM (25 mL)稀釋反應，且用水(1×20 mL)及鹽水(1×20 mL)洗滌。然後將有機層乾燥(Na2
SO4
)；過濾；並濃縮。溶解於DMSO (3 mL)中且經由製備型HPLC進行純化(Interchim P4250)；30 × 150 mm C-18管柱；0.1% NH4
OH改質之移動相(A =水，B= ACN)；梯度30%-80% B，經18 min。將產物部分合併且凍乾過夜，得到145 mg (80%)呈白色固體之標題化合物。LCMS: 508 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.27 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.98 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 1.81 (dt, J = 20.6, 10.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.34 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 1.19 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.02 - 0.95 (m, 2H)。實例 42 
5- 第三丁基 -[1,3,4] 噁二唑 -2- 甲酸 {2-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
於具有磁力攪拌棒之反應小瓶中，將2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽(3) (168.00 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.)、5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸(122.22 mg; 0.72 mmol; 2.00 eq.)、DIPEA (625.51 µl; 3.59 mmol; 10.00 eq.)及DMF (4.00 ml)之攪拌溶液用2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(0.53 ml; 0.90 mmol; 2.50 eq.)處理。將反應混合物(pH 10)在室溫下攪拌1小時。用DCM (25 mL)稀釋反應，且用水(1×20 mL)及鹽水(1×20 mL)洗滌。然後將有機層乾燥(Na2
SO4
)；過濾；並濃縮。溶解於DMSO (3 mL)中且經由製備型HPLC進行純化(Interchim P4250)；30 × 150 mm C-18管柱；0.1% NH4
OH改質之移動相(A =水，B= ACN)；梯度30%-80% B，經18 min。將產物部分合併且凍乾過夜，得到130 mg (70%)呈白色固體之標題化合物。LCMS: 511 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 9.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (s, 1H)。實例 43 
3- 第三丁氧基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸 {2-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
於具有磁力攪拌棒之反應小瓶中，添加2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽(3) (190.00 mg; 0.41 mmol; 1.00 eq.)，之後添加DMF (4.00 ml; 51.88 mmol; 21.05 V)及乙基-二異丙基-胺(403.77 µl; 2.44 mmol; 6.00 eq.)。然後向攪拌溶液中添加二-咪唑-1-基-甲酮(98.78 mg; 0.61 mmol; 1.50 eq.)。在室溫下攪拌2 h後，添加3-第三丁氧基-氮雜環丁烷鹽酸鹽(80.74 mg; 0.49 mmol; 1.20 eq.)，且將反應攪拌過夜。將反應部分地濃縮，且然後直接經由製備型HPLC進行純化(Interchim P4250)；30 × 150 mm C-18管柱；0.1%甲酸改質之移動相(A =水，B= ACN)；梯度20%-75% B，以60 mL/min經20 min)。將產物部分合併且凍乾過夜，得到142 mg (67%)呈白色固體之標題化合物。LCMS: 514 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 11.6, 6.6, 5.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (ddd, J = 17.3, 8.6, 5.0 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.79 (q, J = 11.7, 9.2 Hz, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.43 - 1.26 (m, 1H), 1.15 (s, 9H)。實例 44 
3- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -5- 甲酸 {(R)-8-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-2,3,4,5- 四氫 - 苯并 [b] 氧呯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生28 mg (30%)標題化合物。LCMS: 513 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, J = 23.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.04 (s, 4H), 1.40 (s, 9H)。實例 45 
3- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -5- 甲酸 {(S)-8-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-2,3,4,5- 四氫 - 苯并 [b] 氧呯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生29 mg (31%)標題化合物。LCMS: 513 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, J = 23.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.04 (s, 4H), 1.40 (s, 9H)。實例 46 
5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(R)-8-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-2,3,4,5- 四氫 - 苯并 [b] 氧呯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生36 mg (27%)標題化合物。LCMS: 513 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 23.1 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.33 (q, J = 6.7, 6.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (dd, J = 11.9, 7.9 Hz, 1H), 2.02 (s, 4H), 1.46 (s, 9H)。實例 47 
5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(S)-8-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-2,3,4,5- 四氫 - 苯并 [b] 氧呯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生33 mg (25%)標題化合物。LCMS: 513 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 23.1 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.33 (q, J = 6.7, 6.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (dd, J = 11.9, 7.9 Hz, 1H), 2.02 (s, 4H), 1.46 (s, 9H)。實例 48 
5- 第三丁基 -[1,3,4] 噁二唑 -2- 甲酸 {(R)-2-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生36 mg (30%)標題化合物。LCMS: 511 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.84 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。實例 49 
5- 第三丁基 -[1,3,4] 噁二唑 -2- 甲酸 {(S)-2-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生42 mg (34%)標題化合物。LCMS: 511 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.84 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。實例 50 
3- 第三丁氧基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸 {(R)-2-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生44 mg (33%)標題化合物。LCMS: 514 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 74.9 Hz, 3H), 7.38 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 16.4, 7.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (ddd, J = 17.0, 8.6, 5.1 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H)。實例 51 
3- 第三丁氧基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸 {(R)-2-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生44 mg (33%)標題化合物。LCMS: 514 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 74.9 Hz, 3H), 7.38 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 16.4, 7.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (ddd, J = 17.0, 8.6, 5.1 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H)。實例 52 
5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(R)-2-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生41 mg (40%)標題化合物。LCMS: 511 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 1.84 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H)。實例 53 
5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(S)-2-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺 。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生39 mg (38%)標題化合物。LCMS: 511 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 1.84 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H)。實例 54 
5-(1- 甲基 - 環丙基 )-[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(R)-2-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生38 mg (41%)標題化合物。LCMS: 509 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.99 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.43 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 1H), 1.23 - 1.16 (m, 2H)。實例 55 
5-(1- 甲基 - 環丙基 )-[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(S)-2-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生31 mg (34%)標題化合物。LCMS: 509 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.99 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.43 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 1H), 1.23 - 1.16 (m, 2H)。實例 56 
5-(1- 甲基 - 環丙基 )- 異噁唑 -3- 甲酸 {(R)-2-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生59 mg (43%)標題化合物。LCMS: 508 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.27 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.98 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 1.81 (dt, J = 20.6, 10.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.34 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 1.19 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.02 - 0.95 (m, 2H)。實例 57 
5-(1- 甲基 - 環丙基 )- 異噁唑 -3- 甲酸 {(S)-2-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生59 mg (43%)標題化合物。LCMS: 508 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.27 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.98 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 1.81 (dt, J = 20.6, 10.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.34 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 1.19 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.02 - 0.95 (m, 2H)。實例 58 
5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {2-[2-(1- 異丙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
於具有磁力攪拌棒之反應小瓶中，將2-[2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽(3) (160.00 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.)、5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(106.79 mg; 0.63 mmol; 2.00 eq.)、DIPEA (273.28 µl; 1.57 mmol; 5.00 eq.)、DCM (3.20 ml; 20.00 V)及DMF (0.50 ml)之攪拌溶液用2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(466.98 µl; 0.78 mmol; 2.50 eq.)處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用DCM (50 mL)稀釋反應，且用水(1×50 mL)及鹽水(1×25 mL)洗滌。然後將有機層乾燥(Na2
SO4
)；過濾；並濃縮。溶解於DMSO (2 mL)中且經由製備型HPLC進行純化(Interchim P4250)；30 × 250 mm C-18管柱；0.1% NH4
OH改質之移動相(A =水，B= ACN)；梯度35%-65% B，經20 min。將產物部分合併且凍乾，得到149 mg (86%)呈白色固體之標題化合物。LCMS: 553 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.83 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 3.1 Hz, 16H), 1.38 (s, 1H)。實例 59 
3-(1- 甲基 - 環丙基 )-[1,2,4] 噁二唑 -5- 甲酸 {(R)-2-[2-(1- 異丙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生30 mg (37%)標題化合物。LCMS: 551 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.81 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.36 (s, 1H), 1.25 (dt, J = 4.1, 1.9 Hz, 2H), 1.08 - 0.96 (m, 2H)。實例 60 
3-(1- 甲基 - 環丙基 )-[1,2,4] 噁二唑 -5- 甲酸 {(S)-2-[2-(1- 異丙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生28 mg (34%)標題化合物。LCMS: 551 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.81 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.36 (s, 1H), 1.25 (dt, J = 4.1, 1.9 Hz, 2H), 1.08 - 0.96 (m, 2H)。實例 61 
5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(R)-2-[2-(1- 異丙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生48 mg (34%)標題化合物。LCMS: 553 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.83 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 3.1 Hz, 16H), 1.38 (s, 1H)。實例 62 
5- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -3- 甲酸 {(S)-2-[2-(1- 異丙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生50 mg (36%)標題化合物。LCMS: 553 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.83 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 3.1 Hz, 16H), 1.38 (s, 1H)。實例 63 
3- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -5- 甲酸 {(R)-2-[2-(1- 異丙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生22 mg (33%)標題化合物。LCMS: 553 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.00 (d, J = 20.4 Hz, 3H), 1.84 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (d, J = 9.7 Hz, 1H)。實例 64 
3- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -5- 甲酸 {(R)-2-[2-(1- 異丙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生21 mg (32%)標題化合物。LCMS: 553 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.00 (d, J = 20.4 Hz, 3H), 1.84 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (d, J = 9.7 Hz, 1H)。實例 65 
3- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -5- 甲酸 {(R)-2-[2-(5- 乙基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生6 mg (27%)標題化合物。LCMS: 539 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H), 9.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.00 (d, J = 22.5 Hz, 3H), 1.85 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。實例 66 
3- 第三丁基 -[1,2,4] 噁二唑 -5- 甲酸 {(S)-2-[2-(5- 乙基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并環庚烯 -5- 基 }- 醯胺。
標題化合物係經由手性SFC，使用ChiralPak AD-H 21 × 250 mm及於CO2
中之30% 2-丙醇+ 0.5% DMEA之移動相來獲得。產生6 mg (27%)標題化合物。LCMS: 539 (M+H)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H), 9.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.00 (d, J = 22.5 Hz, 3H), 1.85 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
IAP融合類似物之方法在例示表1中。
方法A：
方法B：
方法C：
方法D
實例表1。
| 實例編號及IUPAC名稱 | 結構 | 製備方法 | 起始材料 | ||||||||
| 實例67 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{6-[2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 方法C | 7-溴-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 | ||||||||
| LCMS: 511 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 13.13 (s, 1H), 9.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.42 - 8.21 (m, 3H), 8.15 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.30 (m, 2H), 5.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.89 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.20 - 1.71 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例68 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{6-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 方法C | 7-溴-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 | ||||||||
| LCMS: 525 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 12.76 (s, 1H), 9.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.22 (m, 2H), 8.22 - 8.03 (m, 1H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 - 5.14 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.13 - 1.68 (m, 3H), 1.37 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例69 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-環丙基}-醯胺 |  | 方法A | 2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺 | ||||||||
| LCMS: 524 (M+H)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 43.1 Hz, 3H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 62.3, 13.7 Hz, 4H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 | |||||||||||
| 實例70 5-第三丁基-N-{2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基}-1,2-噁唑-3-甲醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺 | ||||||||
| LCMS: 538 (M+H)。NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.75 (s, 1H), 9.54 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.91-8.13 (m, 2H), 7.52 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.96 (d,J = 9.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.96 (d,J = 12.1 Hz, 3H), 1.83 (q,J = 9.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例71 5-第三丁基-N-[(5S)-2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,2-噁唑-3-甲醯胺 |  | 手性SFC | 5-第三丁基-N-{2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基}-1,2-噁唑-3-甲醯胺 | ||||||||
| LCMS: 538 (M+H)。NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.75 (s, 1H), 9.54 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.91-8.13 (m, 2H), 7.52 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.96 (d,J = 9.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.97 (d,J = 12.1 Hz, 3H), 1.83 (q,J = 9.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例72 5-第三丁基-N-[(5R)-2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,2-噁唑-3-甲醯胺 |  | 手性SFC | 5-第三丁基-N-{2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基}-1,2-噁唑-3-甲醯胺 | ||||||||
| LCMS: 538 (M+H)。NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.75 (s, 1H), 9.54 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.91-8.13 (m, 2H), 7.52 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.96 (d,J = 9.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.96 (d,J = 12.1 Hz, 3H), 1.83 (q,J = 9.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例73 3-第三丁基-N-[(1S)-6-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 |  | 手性SFC | 3-第三丁基-N-[6-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 | ||||||||
| LCMS: 525 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 12.76 (s, 1H), 9.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.22 (m, 2H), 8.22 - 8.03 (m, 1H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 - 5.14 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.13 - 1.68 (m, 3H), 1.37 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例74 3-第三丁基-N-[(1R)-6-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 |  | 手性SFC | 3-第三丁基-N-[6-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 | ||||||||
| LCMS: 525 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 12.76 (s, 1H), 9.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.22 (m, 2H), 8.22 - 8.03 (m, 1H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 - 5.14 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.13 - 1.68 (m, 3H), 1.37 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例75 3-第三丁基-N-[(1R)-6-[2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 |  | 手性SFC | 手性SFC 3-第三丁基-N-6-[2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 | ||||||||
| MS: 523 (M+H)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 13.26 (br s, 1 H), 9.77 (d,J = 8.7 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.27-8.04 (m, 3 H), 7.46-7.33 (m, 2 H), 5.30 - 5.24 (m, 1 H), 4.61 (p,J = 6.6 Hz, 1 H), 2.93-2.87 (m, 2 H), 2.05 - 1.99 (m, 3 H), 1.85 - 1.79 (m, 1 H), 1.47 (d,J = 6.6 Hz, 6 H), 2.11 - 1.36 (m, 4 H)。 | |||||||||||
| 實例76 3-第三丁基-N-[(1S)-6-[2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 |  | 手性SFC | 手性SFC 3-第三丁基-N-6-[2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 | ||||||||
| MS: 523 (M+H)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 13.22 (br s, 1 H), 9.77 (d,J = 8.7 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.27-8.04 (m, 3 H), 7.46-7.33 (m, 2 H), 5.29 - 5.23 (m, 1 H), 4.61 (p,J = 6.6 Hz, 1 H), 2.93-2.87 (m, 2 H), 2.05 - 1.99 (m, 3 H), 1.85 - 1.78 (m, 1 H), 1.46 (d,J = 6.6 Hz, 6 H), 2.11 - 1.36 (m, 4 H)。 | |||||||||||
| 實例77 5-第三丁基-N-[(5S)-2-{2-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺 |  | 手性SFC | 5-第三丁基-N-[-2-{2-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 553。HPLC: 3.74 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 9.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 - 8.13 (m, 3H), 7.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.98 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 1.83 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例78 5-第三丁基-N-[(5R)-2-{2-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺 |  | 手性SFC | 5-第三丁基-N-[-2-{2-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 553。HPLC: 3.74 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 9.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 - 8.13 (m, 3H), 7.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.98 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 1.83 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.42 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例79 5-第三丁基-N-[(5R)-2-{2-[5-甲基-1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺 |  | 手性SFC | 5-第三丁基-N-[2-{2-[5-甲基-1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 595。HPLC: 3.17 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (br.s, 1H), 9.90 (m, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.14 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 5.33(s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.0 (2H),3.50 (t, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.0 (m, 5H), 1.88 (m, 4H), 1.25 (m, 9H)。 | |||||||||||
| 實例80 5-第三丁基-N-[(5S)-2-{2-[5-甲基-1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺 |  | 手性SFC | 5-第三丁基-N-[2-{2-[5-甲基-1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 595。HPLC: 3.17 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (br.s, 1H), 9.90 (m, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.14 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 5.33(s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.0 (2H),3.50 (t, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.0 (m, 5H), 1.88 (m, 4H), 1.25 (m, 9H)。 | |||||||||||
| 實例81 3-第三丁基-N-[(5S)-2-{2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 |  | 手性SFC | 3-第三丁基-N-[2-{2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 581。HPLC: 4.0 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 9.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 - 7.96 (m, 4H), 7.42 (dd, J = 32.9, 6.7 Hz, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.62 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.12 - 1.77 (m, 6H), 1.49 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 1.7 Hz, 6H)。 | |||||||||||
| 實例82 3-第三丁基-N-[(5R)-2-{2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 |  | 手性SFC | 3-第三丁基-N-[2-{2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 581。HPLC: 4.0 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 9.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 - 7.96 (m, 4H), 7.42 (dd, J = 32.9, 6.7 Hz, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.62 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.12 - 1.77 (m, 6H), 1.49 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 6H), 1.41 (d, J = 1.7 Hz, 6H)。 | |||||||||||
| 實例83 3-第三丁基-N-{2-[2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基}-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 |  | 方法D | 3-第三丁基-N-[2-{2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 536。HPLC: 4.0 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 (d, J = 56.8 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 3.86 (dt, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 52.1 Hz, 5H), 1.42 (s, 9H), 1.26 - 0.86 (m, 4H)。 | |||||||||||
| 實例84 5-第三丁基-N-(2-{2-[5-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 553。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 35.5 Hz, 3H), 7.56 - 7.34 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.75 - 4.55 (m, 1H), 3.07-2.65 (m, 5H), 2.10 - 1.73 (m, 4H), 1.42 (m, 15H), 1.25 - 1.02 (m, 2H)。 | |||||||||||
| 實例85 3-第三丁基-N-{2-[2-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基}-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 538。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) d 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.05 (d, J = 16.5 Hz, 4H), 1.87 (s, 2H), 1.49 (d, J = 19.2 Hz, 12H)。 | |||||||||||
| 實例86 5-第三丁基-N-(2-{2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 567。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.76 (s, 1H), 9.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 3H), 7.58 - 7.30 (m, 3H), 5.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.42 (m, 1H), 3.31 (s, 9H), 2.97 (s, 3H), 2.69 - 2.32 (m, 10H), 1.90 (d, J = 56.1 Hz, 4H), 1.53 - 1.29 (m, 15H)。 | |||||||||||
| 實例87 5-第三丁基-N-[(5R)-2-{2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺 |  | 手性SFC | 5-第三丁基-N-(2-{2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 567。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.76 (s, 1H), 9.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 3H), 7.58 - 7.30 (m, 3H), 5.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.42 (m, 1H), 3.31 (s, 9H), 2.97 (s, 3H), 2.69 - 2.32 (m, 10H), 1.90 (d, J = 56.1 Hz, 4H), 1.53 - 1.26 (m, 15H)。 | |||||||||||
| 實例88 5-第三丁基-N-[(5S)-2-{2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺 |  | 手性SFC | 5-第三丁基-N-(2-{2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 567。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.76 (s, 1H), 9.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 3H), 7.58 - 7.30 (m, 3H), 5.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.42 (m, 1H), 3.31 (s, 9H), 2.97 (s, 3H), 2.69 - 2.32 (m, 10H), 1.90 (d, J = 56.1 Hz, 4H), 1.53 - 1.29 (m, 15H)。 | |||||||||||
| 實例89 5-第三丁基-N-[(5S)-2-[2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺 |  | 手性SFC | 5-第三丁基-N-[2-[2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 539。HPLC: 4.18 (97%) min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (d, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.23(m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.02 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.47 (m, 10H), 1.25 (m, 3H), 0.99 (d, 2H)。 | |||||||||||
| 實例90 5-第三丁基-N-[(5R)-2-[2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺 |  | 手性SFC | 5-第三丁基-N-[2-[2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 539。HPLC: 4.18 (97%) min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (d, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.23(m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.47 (m, 10H), 1.23 (m, 3H), 1.00 (d, 2H)。 | |||||||||||
| 實例91 5-第三丁基-N-(2-{2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2-噁唑-3-甲醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 538。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) d 8.49 - 7.89 (m, 6H), 7.58-7.33 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.61 (s, 0H), 3.07 (s, 1H), 2.16-1.83 (m, 4H), 1.77-1.51 (m, 4H), 1.41 (s, 15H)。 | |||||||||||
| 實例92 5-第三丁基-N-[(5R)-2-{2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,2-噁唑-3-甲醯胺 |  | 手性SFC | 手性SFC 5-第三丁基-N-[2-{2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,2-噁唑-3-甲醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 538。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 10.11 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.10 - 8.92 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.33-8.12 (m, 3H), 6.09 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 5.51 - 5.34 (m, 1H), 4.38-4.07 (m, 2H), 2.90-2.53 (m, 6H), 2.29 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 2.18 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例93 5-第三丁基-N-[(5S)-2-{2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,2-噁唑-3-甲醯胺 |  | 手性SFC | 手性SFC 5-第三丁基-N-[2-{2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,2-噁唑-3-甲醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 538。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 10.11 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.10 - 8.92 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.33-8.12 (m, 3H), 6.09 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 5.51 - 5.34 (m, 1H), 4.38-4.07 (m, 2H), 2.90-2.53 (m, 6H), 2.29 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 2.18 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例94 5-第三丁基-N-{2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基}-1,2-噁唑-3-甲醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 538。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.55 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.65 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.49 - 2.17 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 6H), 1.39 - 0.97 (m, 4H), 0.65 - 0.50 (m, 12H)。 | |||||||||||
| 實例95 3-第三丁基-N-[(1S)-6-{2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 |  | 手性SFC | 3-第三丁基-N-[6-{2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 553。HPLC: 3.69 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.31 - 8.05 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 2.89 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.99 (m, 4H), 1.34 (m, 6H), 1.27 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例96 3-第三丁基-N-[(1R)-6-{2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 |  | 手性SFC | 3-第三丁基-N-[{2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 553。HPLC: 3.69 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.31 - 8.05 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 2.90 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.0 (m, 4H), 1.32 (m, 6H), 1.29 (s, 9H) | |||||||||||
| 實例97 3-第三丁基-N-{2-[2-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基}-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 539。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 11.48 (s, 1H), 8.53 - 8.39 (m, 1H), 8.15 - 8.01 (m, 2H), 7.64 - 7.38 (m, 3H), 7.28 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.46 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 4.33-4.15 (m, 2H), 3.33-3.03 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21-1.75 (m, 6H), 1.60 - 1.30 (m, 12H)。 | |||||||||||
| 實例98 N-[(5R)-2-{2-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-甲醯胺 |  | 手性SFC | N-[2-{2-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-甲醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 565。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.29 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 3.18 - 2.93 (m, 2H), 2.81 (d,J = 10.6 Hz, 5H), 2.69 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.19 - 1.77 (m, 10H), 1.51 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。 | |||||||||||
| 實例99 N-[(5R)-2-{2-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-甲醯胺 |  | 手性SFC | N-[2-{2-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-甲醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 565。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.29 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 3.19 - 2.92 (m, 2H), 2.80 (d,J = 10.6 Hz, 5H), 2.68 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.19 - 1.76 (m, 10H), 1.50 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。 | |||||||||||
| 實例100 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(R)-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | SFC | |||||||||
| LC/MS: (M+H) 497。HPLC: 3.28 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (br.s, 1H), 9.87 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27(m, 1H), 8.12 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.02 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.40 (s, 9H) | |||||||||||
| 實例101 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸(6-{2-[1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 方法C | 7-溴-2-[1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶及3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 567。HPLC: 3.44 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04-8.21 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.0 (m, 7H), 1.37 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例102 1-第三丁基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸((R)-6-{2-[1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | SFC | |||||||||
| LC/MS: (M+H) 566。HPLC: 3.04 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (m, 3H), 7.5 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.0 (m, 6H), 1.75 (m, 1H), 1.68 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例103 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 方法C | -(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-醯胺及7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 495。HPLC: 2.99 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.0 (m, 4H), 1.5(s, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.0 (s, 2H)。 | |||||||||||
| 實例104 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸{6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 方法C | 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-醯胺及7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 497。HPLC: 2.93 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67(m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.0 (m, 4H), 1.41(s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例105 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸{6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 方法B | 2-{2-[1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 581。HPLC: 4.0 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (br.s, 1H), 9.99 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.0-8.25 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 5.30(s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.0 (2H), 3.49 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.1 (m, 9H), 1.19(s, 10H)。 | |||||||||||
| 實例106 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 581。HPLC: 4.0 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 9.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 - 7.96 (m, 4H), 7.42 (dd, J = 32.9, 6.7 Hz, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.62 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.12 - 1.77 (m, 6H), 1.49 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 1.7 Hz, 10H)。 | |||||||||||
| 實例107 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{6-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 方法C | 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-醯胺及7-溴-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 511。HPLC: 3.55 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.08-8.26 (m,2H), 7.37 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.0 (m, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.37 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例108 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{6-[2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 方法C | 丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-醯胺及7-溴-2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 525。HPLC: 3.77 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.08-8.24 (m,2H), 7.40 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.0 (m, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (s, 3H)。 | |||||||||||
| 實例109 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 511。HPLC: 3.54 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.5 (s, 1H), 10 (s, 1H), 8.08-8.24 (m,3H), 7.90 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.0 (s, 2H), 2.0 (m, 5H), 1.23 (s, 10H)。 | |||||||||||
| 實例110 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 方法A | 2-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 525。HPLC: 3.65 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.08-8.24 (m,3H), 7.50 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.0 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.0 (m, 5H), 1.23 (s, 10H)。 | |||||||||||
| 實例111 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{6-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 方法C | 7-溴-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶及3-第三丁基-N-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 511。HPLC: 3.52 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.04 (m,2H), 7.49 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.0 (m, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.20 (s, 9H) | |||||||||||
| 實例112 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 方法C | 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-醯胺及7-溴-2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 539。HPLC: 3.89 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.04 (m,2H), 7.49 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.0 (m, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.25 (m, 6H), 1.20 (s, 9H) | |||||||||||
| 實例113 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(S)-6-[2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | SFC分離 | |||||||||
| LC/MS: (M+H) 539。HPLC: 4.18 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (d, 1H), 8.43 (m, 2H), 8.27(m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.5 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.02 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.51 (m, 6H), 1.33 (s, 9H) | |||||||||||
| 實例114 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(R)-6-[2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | SFC分離 | |||||||||
| LC/MS: (M+H) 539。HPLC: 4.18 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (d, 1H), 8.43 (m, 2H), 8.27(m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.5 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.02 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.51 (m, 6H), 1.33 (s, 9H) | |||||||||||
| 實例115 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸((S)-6-{2-[3-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | SFC分離 | |||||||||
| LC/MS: (M+H) 581。HPLC: 3.55 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 9.75 (m, 1H), 8.31 - 8.05 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.0(m, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.0 (m, 8H), 1.36 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例116 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸{2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 539。HPLC: 3.07 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (m, 1H), 8.0-8.25 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.42(m, 1H), 5.30(s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.5 (m, 6H), 2.0 (m, 5H), 1.19(s, 10H)。 | |||||||||||
| 實例117 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 551。HPLC: 3.74 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.5 (m, 1H), 8.0-8.45(m, 3H), 7.5(m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.26(m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.0 (m, 5H), 1.5 (m, 12H), 1.24 (s, 2H)。 | |||||||||||
| 實例118 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸{2-[2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 553。HPLC: 3.74 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 9.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 - 8.13 (m, 3H), 7.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.98 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 1.83 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.43 (s, 10H)。 | |||||||||||
| 實例119 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(S)-6-[2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | SFC | |||||||||
| LC/MS: (M+H) 525。HPLC: 3.62 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (m, 1H), 8.49 - 8.05 (m, 4H), 7.44 (m, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.0 (m, 4H), 1.50 (m, 6H), 1.36 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例120 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸(2-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基)-醯胺 |  | 方法B | 2-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 595。HPLC: 3.17 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (br.s, 1H), 9.90 (m, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.14 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 5.33(s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.0 (2H),3.50 (t, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.0 (m, 5H), 1.88 (m, 4H), 1.25 (m, 10H)。 | |||||||||||
| 實例121 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸{(R)-2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | SFC | |||||||||
| LC/MS: (M+H) 539。HPLC: 3.07 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (m, 1H), 8.0-8.25 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.42(m, 1H), 5.30(s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.5 (m, 6H), 2.0 (m, 5H), 1.19(s, 10H)。 | |||||||||||
| 實例122 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸{(S)-2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | SFC | |||||||||
| LC/MS: (M+H) 539。HPLC: 3.07 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (m, 1H), 8.0-8.25 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.42(m, 1H), 5.30(s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.5 (m, 6H), 2.0 (m, 5H), 1.19(s, 10H)。 | |||||||||||
| 實例123 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(R)-2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | ||||||||||
| LC/MS: (M+H) 537。HPLC: 3.33 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (m, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.50 - 7.24 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.0 (m, 5H), 1.52 (s, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 3H), 1.02 (m, 2H)。若干個質子峰與溶劑峰重疊。 | |||||||||||
| 實例124 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(R)-6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | SFC | |||||||||
| LC/MS: (M+H) 539。HPLC: 4.22 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.74 (m, 3H), 2.0 (m, 4H), 1.52 (m, 6H), 1.46 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例125 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(S)-6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | SFC | |||||||||
| LC/MS: (M+H) 539。HPLC: 4.22 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.74 (m, 3H), 2.0 (m, 4H), 1.52 (m, 6H), 1.46 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例126 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(S)-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | SFC | |||||||||
| LC/MS: (M+H) 497。HPLC: 3.28 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (br.s, 1H), 9.87 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27(m, 1H), 8.12 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.02 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.40 (s, 9H) | |||||||||||
| 實例127 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 方法C | 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-醯胺及7-溴-2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 581。HPLC: 3.53 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.31 - 8.05 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.90 (m, 5H), 2.0 (m, 5H), 1.85 (m, 3H), 1.43 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例128 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 537。HPLC: 3.33 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (m, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.50 - 7.24 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.0 (m, 5H), 1.52 (s, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 3H), 1.02 (m, 2H)。若干個質子峰與溶劑峰重疊。 | |||||||||||
| 實例129 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 方法B | 6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 497。HPLC: 3.28 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (br.s, 1H), 9.87 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27(m, 1H), 8.12 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.02 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.40 (s, 9H) | |||||||||||
| 實例130 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{6-[2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 方法C | 7-溴-2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶及3-第三丁基-N-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 539。HPLC: 4.18 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (d, 1H), 8.43 (m, 2H), 8.27(m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.5 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.02 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.51 (m, 6H), 1.33 (s, 9H) | |||||||||||
| 實例131 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸{2-[2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 539。HPLC: 4.18 (97%) min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (d, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.23(m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.02 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.47 (m, 10H), 1.25 (m, 3H), 0.99 (d, 2H)。 | |||||||||||
| 實例132 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 539。HPLC: 4.18 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 9.98 (m, 1H), 8.10-8.43 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.0 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.5 (m, 6H), 1.48 (m, 10H)。 | |||||||||||
| 實例133 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 539。HPLC: 3.86 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (bs, 1H), 9.98 (m, 1H), 8.0-8.4 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.0 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.48 (m, 10H), 1.16 (m, 3H)。 | |||||||||||
| 實例134 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 551。HPLC: 3.52 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (bs, 1H), 9.50 (m, 1H), 8.0-8.4 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.0 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (m, 9H) | |||||||||||
| 實例135 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 551。HPLC: 3.67 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (m, 1H), 9.50 (m, 1H), 8.0-8.4 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.0 (m, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (m, 7H), 1.25 (m, 2H), 1.0 (m, 2H) | |||||||||||
| 實例136 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 553。HPLC: 4.35 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (br.s, 1H), 10.01 (m, 1H), 8.0-8.4 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.0 (m, 5H), 3H), 1.48 (m, 16H) | |||||||||||
| 實例137 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸((R)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | SFC | |||||||||
| LC/MS: (M+H) 581。HPLC: 3.53 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.31 - 8.05 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.90 (m, 5H), 2.0 (m, 5H), 1.85 (m, 3H), 1.43 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例138 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸((S)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | SFC | |||||||||
| LC/MS: (M+H) 581。HPLC: 3.53 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.31 - 8.05 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.90 (m, 5H), 2.0 (m, 5H), 1.85 (m, 3H), 1.43 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例139 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{6-[2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 方法C | 7-溴-2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶及3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 553。HPLC: 3.69 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.31 - 8.05 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 2.90 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.0 (m, 4H), 1.32 (m, 6H), 1.29 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例140 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸(6-{2-[3,5-二甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 方法C | 7-溴-2-[3,5-二甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶及3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 595。HPLC: 3.92 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (brs, 1H), 9.70 (m, 1H), 8.31 - 8.05 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.90 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.0 (m, 5H), 1.81(m, 3H), 1.29 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例141 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(S)-2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | SFC | |||||||||
| LC/MS: (M+H) 539。HPLC: 3.38 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (brs, 1H), 9.70 (m, 1H), 8.31 - 8.05 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.90 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.0 (m, 5H), 1.81(m, 3H), 1.29 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例142 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(R)-2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | SFC | |||||||||
| LC/MS: (M+H) 539。HPLC: 3.38 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (brs, 1H), 9.70 (m, 1H), 8.31 - 8.05 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.90 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.0 (m, 5H), 1.81(m, 3H), 1.29 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例143 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 537。HPLC: 3.33 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75(m, 1H), 9.89 (m, 1H), 8.35 - 8.05 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 5.27 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.5 (m, 6H), 2.0 (m, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.30 (m, 3H), 1.0 (m, 2H)。 | |||||||||||
| 實例144 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 方法B | 2-[2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基胺鹽酸鹽 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 567。HPLC: 4.3 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 10.0 (m, 1H), 8.31 - 8.05 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.0 (m, 5H), 1.47 (s, 16H)。 | |||||||||||
| 實例145 3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸{6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 方法C | 4-{7-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-5-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑 | ||||||||
| LCMS: 542 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 8.24 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.45 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.82 (s, 5H), 1.94 (s, 3H), 1.74 (s, 2H), 1.42 (d,J = 6.6 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例146 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 方法C | 7-溴-2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 | ||||||||
| LCMS: 537 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.67 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.31 - 8.21 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.64 (p,J = 6.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (d,J = 6.5 Hz, 5H), 1.18 (q,J = 3.7 Hz, 2H), 0.97 (q,J = 4.0 Hz, 2H)。 | |||||||||||
| 實例147 3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 方法C | 7-溴-2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 | ||||||||
| LCMS: 584 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.00 (td,J = 12.1, 10.4, 6.2 Hz, 3H), 3.59 (dt,J = 8.7, 4.5 Hz, 2H), 3.51 (dd,J = 12.9, 10.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.94 (q,J = 5.3 Hz, 2H), 1.84 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 1.74 (q,J = 11.4, 10.2 Hz, 2H), 1.12 (s, 7H), 1.08 - 1.01 (m, 1H)。 | |||||||||||
| 實例148 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 方法C | 7-溴-2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 | ||||||||
| LCMS: 579 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 9.67 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.24 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.52 (td,J = 11.1, 5.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 2H), 3.51 (dd,J = 12.8, 10.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.15 - 1.89 (m, 5H), 1.84 (d,J = 12.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 1.01 - 0.91 (m, 2H)。 | |||||||||||
| 實例149 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 方法C | 4-{7-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-5-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑 | ||||||||
| LCMS: 539 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.29 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (p,J = 6.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.42 (d,J = 6.9 Hz, 15H)。 | |||||||||||
| 實例150 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 方法C | 7-溴-2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 | ||||||||
| LCMS: 581 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 9.30 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.28 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.53 (td,J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 3H), 3.51 (dd,J = 12.9, 10.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.07 (qd,J = 11.9, 11.5, 4.2 Hz, 4H), 1.88 - 1.76 (m, 3H), 1.42 (s, 8H), 1.16 (q,J = 7.3 Hz, 1H)。 | |||||||||||
| 實例151 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 方法C | 7-溴-2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 | ||||||||
| LCMS: 579 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H), 9.25 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.99 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 3.50 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H，與H2O峰重疊), 2.85 (s, 4H), 2.15 - 1.73 (m, 7H), 1.54 (s, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.16 (s, 2H)。 | |||||||||||
| 實例152 3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸{(S)-6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 手性分離 | 3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸{6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 542 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 8.24 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.45 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.82 (s, 5H), 1.94 (s, 3H), 1.74 (s, 2H), 1.42 (d,J = 6.6 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例153 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸{(R)-2-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 手性分離 | 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸{2-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 525。HPLC: 3.65 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (brs, 1H), 10.0(s, 1H), 8.24-8.05 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.26(m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.0 (m, 5H), 1.46 (m, 10H)。 | |||||||||||
| 實例154 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸((R)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 手性分離 | 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 579 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 9.67 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.24 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.52 (td,J = 11.1, 5.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 2H), 3.51 (dd,J = 12.8, 10.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.15 - 1.89 (m, 5H), 1.84 (d,J = 12.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 1.01 - 0.91 (m, 2H)。 | |||||||||||
| 實例155 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸((S)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 手性分離 | 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 579 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 9.67 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.24 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.52 (td,J = 11.1, 5.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 2H), 3.51 (dd,J = 12.8, 10.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.15 - 1.89 (m, 5H), 1.84 (d,J = 12.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 1.01 - 0.91 (m, 2H)。 | |||||||||||
| 實例156 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸((R)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 手性分離 | 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 581 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 9.30 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.28 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.53 (td,J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 3H), 3.51 (dd,J = 12.9, 10.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.07 (qd,J = 11.9, 11.5, 4.2 Hz, 4H), 1.88 - 1.76 (m, 3H), 1.42 (s, 8H), 1.16 (q,J = 7.3 Hz, 1H)。 | |||||||||||
| 實例157 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸((S)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 手性分離 | 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 581 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 9.30 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.28 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.53 (td,J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 3H), 3.51 (dd,J = 12.9, 10.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.07 (qd,J = 11.9, 11.5, 4.2 Hz, 4H), 1.88 - 1.76 (m, 3H), 1.42 (s, 8H), 1.16 (q,J = 7.3 Hz, 1H)。 | |||||||||||
| 實例158 3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸((R)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 手性分離 | 3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 584 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.00 (td,J = 12.1, 10.4, 6.2 Hz, 3H), 3.59 (dt,J = 8.7, 4.5 Hz, 2H), 3.51 (dd,J = 12.9, 10.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.94 (q,J = 5.3 Hz, 2H), 1.84 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 1.74 (q,J = 11.4, 10.2 Hz, 2H), 1.12 (s, 7H), 1.08 - 1.01 (m, 1H)。 | |||||||||||
| 實例159 3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸((S)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 手性分離 | 3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 584 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.00 (td,J = 12.1, 10.4, 6.2 Hz, 3H), 3.59 (dt,J = 8.7, 4.5 Hz, 2H), 3.51 (dd,J = 12.9, 10.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.94 (q,J = 5.3 Hz, 2H), 1.84 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 1.74 (q,J = 11.4, 10.2 Hz, 2H), 1.12 (s, 7H), 1.08 - 1.01 (m, 1H)。 | |||||||||||
| 實例160 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(R)-2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 手性分離 | 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 553。HPLC: 4.35 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (br.s, 1H), 10.01 (m, 1H), 8.0-8.4 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.0 (m, 5H), 3H), 1.48 (m, 16H) | |||||||||||
| 實例161 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(R)-2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 手性分離 | 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 553。HPLC: 4.35 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (br.s, 1H), 10.01 (m, 1H), 8.0-8.4 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.0 (m, 5H), 3H), 1.48 (m, 16H) | |||||||||||
| 實例162 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸((R)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 手性分離 | 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 579 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H), 9.25 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.99 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 3.50 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H，與H2O峰重疊), 2.85 (s, 4H), 2.15 - 1.73 (m, 7H), 1.54 (s, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.16 (s, 2H)。 | |||||||||||
| 實例163 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸((S)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 手性分離 | 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 579 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H), 9.25 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.99 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 3.50 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H，與H2O峰重疊), 2.85 (s, 4H), 2.15 - 1.73 (m, 7H), 1.54 (s, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.16 (s, 2H)。 | |||||||||||
| 實例164 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{(R)-6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 手性分離 | 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 539 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.29 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (p,J = 6.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.42 (d,J = 6.9 Hz, 15H)。 | |||||||||||
| 實例165 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{(S)-6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 手性分離 | 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 539 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.29 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (p,J = 6.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.42 (d,J = 6.9 Hz, 15H)。 | |||||||||||
| 實例166 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(R)-6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 手性分離 | 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 537 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.67 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.31 - 8.21 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.64 (p,J = 6.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (d,J = 6.5 Hz, 5H), 1.18 (q,J = 3.7 Hz, 2H), 0.97 (q,J = 4.0 Hz, 2H)。 | |||||||||||
| 實例167 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(S)-6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 手性分離 | 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 537 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.67 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.31 - 8.21 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.64 (p,J = 6.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (d,J = 6.5 Hz, 5H), 1.18 (q,J = 3.7 Hz, 2H), 0.97 (q,J = 4.0 Hz, 2H)。 | |||||||||||
| 實例168 3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸{6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 方法C | 4-{7-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-5-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑 | ||||||||
| LCMS: 542 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 8.24 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.45 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.82 (s, 5H), 1.94 (s, 3H), 1.74 (s, 2H), 1.42 (d,J = 6.6 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例169 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 方法C | 7-溴-2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 | ||||||||
| LCMS: 537 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.67 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.31 - 8.21 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.64 (p,J = 6.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (d,J = 6.5 Hz, 5H), 1.18 (q,J = 3.7 Hz, 2H), 0.97 (q,J = 4.0 Hz, 2H)。 | |||||||||||
| 實例170 3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 方法C | 7-溴-2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 | ||||||||
| LCMS: 584 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.00 (td,J = 12.1, 10.4, 6.2 Hz, 3H), 3.59 (dt,J = 8.7, 4.5 Hz, 2H), 3.51 (dd,J = 12.9, 10.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.94 (q,J = 5.3 Hz, 2H), 1.84 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 1.74 (q,J = 11.4, 10.2 Hz, 2H), 1.12 (s, 7H), 1.08 - 1.01 (m, 1H)。 | |||||||||||
| 實例171 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 方法C | 7-溴-2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 | ||||||||
| LCMS: 579 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 9.67 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.24 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.52 (td,J = 11.1, 5.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 2H), 3.51 (dd,J = 2.8, 10.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.15 - 1.89 (m, 5H), 1.84 (d,J = 12.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 1.01 - 0.91 (m, 2H)。 | |||||||||||
| 實例172 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 方法C | 4-{7-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-5-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑 | ||||||||
| LCMS: 539 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.29 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (p,J = 6.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.42 (d,J = 6.9 Hz, 15H)。 | |||||||||||
| 實例173 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 方法C | 7-溴-2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 | ||||||||
| LCMS: 581 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 9.30 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.28 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.53 (td,J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 3H), 3.51 (dd,J = 12.9, 10.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.07 (qd,J = 11.9, 11.5, 4.2 Hz, 4H), 1.88 - 1.76 (m, 3H), 1.42 (s, 8H), 1.16 (q,J = 7.3 Hz, 1H)。 | |||||||||||
| 實例174 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 方法C | 7-溴-2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 | ||||||||
| LCMS: 579 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H), 9.25 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.99 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 3.50 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H，與H2O峰重疊), 2.85 (s, 4H), 2.15 - 1.73 (m, 7H), 1.54 (s, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.16 (s, 2H)。 | |||||||||||
| 實例175 3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸{(S)-6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 手性分離 | 3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸{6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 542 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 8.24 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.45 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.82 (s, 5H), 1.94 (s, 3H), 1.74 (s, 2H), 1.42 (d,J = 6.6 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H)。 | |||||||||||
| 實例176 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸{(R)-2-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 手性分離 | 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸{2-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 525。HPLC: 3.65 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (brs, 1H), 10.0(s, 1H), 8.24-8.05 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.0 (m, 5H), 1.46 (m, 10H)。 | |||||||||||
| 實例177 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸((R)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 手性分離 | 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 579 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 9.67 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.24 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.52 (td,J = 11.1, 5.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 2H), 3.51 (dd,J = 12.8, 10.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.15 - 1.89 (m, 5H), 1.84 (d,J = 12.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 1.01 - 0.91 (m, 2H)。 | |||||||||||
| 實例178 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸((S)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 手性分離 | 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 579 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 9.67 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.24 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.52 (td,J = 11.1, 5.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 2H), 3.51 (dd,J = 12.8, 10.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.15 - 1.89 (m, 5H), 1.84 (d,J = 12.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 1.01 - 0.91 (m, 2H)。 | |||||||||||
| 實例179 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸((R)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 手性分離 | 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 581 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 9.30 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.28 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.53 (td,J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 3H), 3.51 (dd,J = 12.9, 10.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.07 (qd,J = 11.9, 11.5, 4.2 Hz, 4H), 1.88 - 1.76 (m, 3H), 1.42 (s, 8H), 1.16 (q,J = 7.3 Hz, 1H)。 | |||||||||||
| 實例180 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸((S)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 手性分離 | 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 581 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 9.30 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.28 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.53 (td,J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 3H), 3.51 (dd,J = 12.9, 10.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.07 (qd,J = 11.9, 11.5, 4.2 Hz, 4H), 1.88 - 1.76 (m, 3H), 1.42 (s, 8H), 1.16 (q,J = 7.3 Hz, 1H)。 | |||||||||||
| 實例181 3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸((R)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 手性分離 | 3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 584 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.00 (td,J = 12.1, 10.4, 6.2 Hz, 3H), 3.59 (dt,J = 8.7, 4.5 Hz, 2H), 3.51 (dd,J = 12.9, 10.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.94 (q,J = 5.3 Hz, 2H), 1.84 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 1.74 (q,J = 11.4, 10.2 Hz, 2H), 1.12 (s, 7H), 1.08 - 1.01 (m, 1H)。 | |||||||||||
| 實例182 3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸((S)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 手性分離 | 3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 584 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.00 (td,J = 12.1, 10.4, 6.2 Hz, 3H), 3.59 (dt,J = 8.7, 4.5 Hz, 2H), 3.51 (dd,J = 12.9, 10.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.94 (q,J = 5.3 Hz, 2H), 1.84 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 1.74 (q,J = 11.4, 10.2 Hz, 2H), 1.12 (s, 7H), 1.08 - 1.01 (m, 1H)。 | |||||||||||
| 實例183 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(R)-2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 手性分離 | 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 553。HPLC: 4.35 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (br.s, 1H), 10.01 (m, 1H), 8.0-8.4 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.0 (m, 5H), 3H), 1.48 (m, 16H) | |||||||||||
| 實例184 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(S)-2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 |  | 手性分離 | 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺 | ||||||||
| LC/MS: (M+H) 553。HPLC: 4.35 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (br.s, 1H), 10.01 (m, 1H), 8.0-8.4 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.0 (m, 5H), 3H), 1.48 (m, 16H) | |||||||||||
| 實例185 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸((R)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 手性分離 | 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 579 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H), 9.25 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.99 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 3.50 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H，與H2O峰重疊), 2.85 (s, 4H), 2.15 - 1.73 (m, 7H), 1.54 (s, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.16 (s, 2H)。 | |||||||||||
| 實例186 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸((S)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 |  | 手性分離 | 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 579 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H), 9.25 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.99 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 3.50 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H，與H2O峰重疊), 2.85 (s, 4H), 2.15 - 1.73 (m, 7H), 1.54 (s, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.16 (s, 2H)。 | |||||||||||
| 實例187 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{(R)-6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 手性分離 | 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 539 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.29 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (p,J = 6.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.42 (d,J = 6.9 Hz, 15H)。 | |||||||||||
| 實例188 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{(S)-6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 手性分離 | 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 539 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.29 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (p,J = 6.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.42 (d,J = 6.9 Hz, 15H)。 | |||||||||||
| 實例189 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(R)-6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 手性分離 | 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 537 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.67 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.31 - 8.21 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.64 (p,J = 6.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (d,J = 6.5 Hz, 5H), 1.18 (q,J = 3.7 Hz, 2H), 0.97 (q,J = 4.0 Hz, 2H)。 | |||||||||||
| 實例190 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(S)-6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 |  | 手性分離 | 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺 | ||||||||
| LCMS: 537 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.67 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.31 - 8.21 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.64 (p,J = 6.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (d,J = 6.5 Hz, 5H), 1.18 (q,J = 3.7 Hz, 2H), 0.97 (q,J = 4.0 Hz, 2H)。 | |||||||||||
分析 1 ： BTK IC50 酶分析
下文闡述用於量測化合物針對BTK酶之固有功效之微流體晶片外遷移率變動激酶分析。使用此方案分析本發明之實施例所描述之化合物，且將來自其之數據記錄於表2中標記為「時間依賴性BTK酶分析IC50
」之行內。於由25 mM MgCl2、0.015% Brij-35 (30%)、100 mM Hepes (pH 7.5)及10 mM DTT組成之激酶反應緩衝液中製備來自CarnaBio USA, Inc., Natick, MA之全長人類BTK (08-080)之2.5×儲備液、1.6× ATP及適當kinKDR肽受質(FITC-AHA-EEPLYWSFPAKKK-NH2)。將5 uL酶緩衝液及7.5 uL ATP/kinKDR肽受質混合物添加至含有125 nL於100% DMSO中製備的連續稀釋化合物之Matrix (編號115304) 384孔無菌聚丙烯板(Thermo Fisher Scientific, Hudson, NH)，且在27C下培育90 min.。在培育期後，藉由添加60 uL終止緩衝液終止反應，該終止緩衝液由100 mM Hepes (pH 7.5)、0.015% Brij-35 (30%)、0.277% 3號塗覆試劑(Caliper Life Sciences, Mountain View, CA)、5% DMSO組成。在-2 PSI、-3000 V/-700 V下於來自Caliper Life Sciences, PerkinElmer Company (Hopkinton, MA)之LabChip 3000讀板儀中監測終止的反應，且藉由晶片外遷移率變動分析量測活性，該分析量測受質與源自肽磷酸化之產物之間的電荷/質量差。藉由在GeneData Screener (Basel, Switzerland)中繪製log [抑制劑]對活性%來確定IC50及效能。
分析 2 ： PBMC IC50 細胞分析
Btk在抗IgM刺激之後對於介導B細胞抗原受體(BCR)之信號傳導至關重要。基於此原理，建立基於細胞之功能性分析來測定化合物在新鮮分離之人類外周血單核細胞(PBMC)中抑制抗IgM誘導之CD69表現(一個下游BCR信號傳導事件)之功效。在該分析中，將90 µl含有2.5× 105
個細胞之PBMC懸浮液用10 µl各種濃度之測試化合物預處理1小時，且然後與每孔5 µl之420 µg/ml affiniPure F(ab´)2
片段山羊抗人類IgM Fc片段(Dianova，目錄號：109-006-129)一起培育過夜(大約16-18小時)。培育後，洗滌細胞且利用APC標記之小鼠抗人類CD69 (BD Biosciences；純系：FN50)、PerCP-Cy5.5標記之小鼠抗人類CD19 (BD Biosciences；純系：SJ25C1)及FITC標記之小鼠抗人類CD3 (BD Biosciences；純系：HIT3a)進行免疫染色，且經固定以用於對CD19陽性細胞(B細胞)上之CD69表現進行流式細胞分析。將表現CD69之CD19陽性細胞百分比對測試化合物之濃度作圖以獲得濃度反應曲線，且計算IC50
值作為測試化合物在該分析中之功效之量度。
分析 3 ：時間依賴性人類全血 IC50 分析
使用人類全血分析來分析本發明之實施例所描述之化合物。在下文標記為「時間依賴性人類全血BTK酶分析IC50」之行內記錄來自其之數據。實例 191. 生物學數據
分析1：Btk酶IC50分析
分析2：Btk PBMC IC50分析
分析3：人類全血IC50分析
結果在下表中給出。
A：IC50 ＜ 1 nM
B：IC50 =1 nM -10 nM
C：IC50 =10 nM -100 nM
D：IC50 ＞100 nM
實例 192. 醫藥製劑
| 實例 | 分析A (IC50 ) | 分析B (IC50 ) | 分析C (IC50 ) |
| 82 | A | A | - |
| 78 | A | B | B |
| 79 | A | B | B |
| 153 | A | B | B |
| 37 | A | B | - |
| 121 | A | B | C |
| 85 | A | B | - |
| 20 | A | B | - |
| 75 | A | B | - |
| 12 | A | B | B |
| 24 | A | B | B |
| 52 | A | B | - |
| 89 | A | B | B |
| 155 | A | B | C |
| 10 | A | B | - |
| 49 | A | B | - |
| 79 | A | B | C |
| 30 | A | B | - |
| 38 | A | B | - |
| 92 | A | B | C |
| 51 | A | B | - |
| 42 | A | B | - |
| 46 | A | B | - |
| 16 | A | B | - |
| 45 | A | B | - |
| 40 | A | B | - |
| 163 | A | B | - |
| 33 | A | B | B |
| 83 | A | B | B |
| 74 | A | B | C |
| 119 | A | B | C |
| 123 | A | B | B |
| 149 | A | B | C |
| 8 | A | B | - |
| 160 | A | B | B |
| 54 | A | B | - |
| 61 | A | B | - |
| 86 | A | B | C |
| 41 | A | B | - |
| 115 | A | B | B |
| 23 | A | B | - |
| 39 | A | A | - |
| 21 | A | B | - |
| 32 | A | B | - |
| 84 | A | B | - |
| 11 | A | B | C |
| 43 | A | B | - |
| 56 | A | B | B |
| 97 | A | - | - |
| 124 | A | C | C |
| 131 | A | B | C |
| 143 | A | B | C |
| 1 | A | B | C |
| 3 | A | B | B |
| 27 | A | B | - |
| 127 | A | C | - |
| 142 | A | B | B |
| 72 | A | B | C |
| 91 | A | B | B |
| 63 | A | B | - |
| 109 | A | A | - |
| 107 | A | C | C |
| 165 | A | B | C |
| 14 | A | C | - |
| 119 | A | B | - |
| 87 | A | B | - |
| 59 | A | B | - |
| 106 | A | B | - |
| 151 | A | B | - |
| 167 | A | C | B |
| 2 | A | B | B |
| 108 | A | C | C |
| 110 | A | B | - |
| 157 | A | B | B |
| 6 | A | B | - |
| 29 | A | B | - |
| 150 | A | B | B |
| 133 | A | B | B |
| 137 | A | C | B |
| 120 | A | B | B |
| 118 | A | B | B |
| 148 | A | C | C |
| 69 | A | B | - |
| 58 | A | B | - |
| 100 | A | B | - |
| 96 | A | B | B |
| 135 | A | B | B |
| 67 | A | C | - |
| 114 | A | B | C |
| 105 | A | B | - |
| 162 | A | B | - |
| 35 | A | B | - |
| 134 | A | B | B |
| 140 | A | C | D |
| 19 | A | B | - |
| 144 | A | B | C |
| 115 | A | B | D |
| 136 | A | B | C |
| 145 | A | C | - |
| 117 | A | B | - |
| 147 | A | B | - |
| 156 | A | B | - |
| 139 | B | B | - |
| 138 | B | B | D |
| 125 | B | B | D |
| 100 | B | B | - |
| 113 | B | B | C |
| 146 | B | B | - |
| 101 | B | B | - |
| 126 | B | B | - |
| 111 | B | B | D |
| 116 | B | B | C |
| 26 | B | B | C |
| 102 | B | C | - |
| 124 | B | B | C |
| 164 | B | B | D |
| 95 | B | B | - |
| 73 | B | B | - |
| 98 | B | - | - |
| 154 | B | C | - |
| 158 | B | B | - |
| 132 | B | B | B |
| 112 | B | C | - |
| 70 | B | B | C |
| 152 | B | B | - |
| 17 | B | C | - |
| 166 | B | C | - |
| 68 | B | C | - |
| 47 | B | C | - |
| 104 | B | C | - |
| 44 | B | C | - |
| 22 | B | C | - |
| 62 | B | C | - |
| 159 | B | D | - |
| 81 | B | C | C |
| 31 | B | C | - |
| 25 | B | C | - |
| 34 | B | D | - |
| 71 | B | C | - |
| 90 | B | C | - |
| 77 | B | C | - |
| 53 | B | C | - |
| 64 | B | C | - |
| 122 | B | D | - |
| 60 | B | C | - |
| 93 | B | - | - |
| 13 | B | C | - |
| 36 | B | D | - |
| 80 | B | D | - |
| 57 | B | D | - |
| 48 | B | D | - |
| 55 | B | C | - |
| 88 | B | D | - |
| 15 | B | D | - |
| 50 | B | D | - |
| 161 | B | D | - |
| 141 | C | D | - |
| 9 | D | - | - |
| 18 | D | D | - |
| 28 | D | D | - |
| 99 | D | - | - |
(A) 注射小瓶：使用2 N鹽酸將100 g本發明之活性成分及5 g磷酸氫二鈉於3 l重蒸餾水中之溶液調整至pH 6.5，無菌過濾，轉移至注射小瓶中，在無菌條件下凍乾且在無菌條件下密封。每一注射小瓶含有5 mg活性成分。
(B) 栓劑：使20 g本發明之活性成分與100 g大豆卵磷脂及1400 g可可脂之混合物融化，傾倒至模具中且使其冷卻。每一栓劑含有20 mg活性成分。
(C) 溶液：自1 g本發明之活性成分、9.38 g NaH2
PO4
∙ 2 H2
O、28.48 g Na2
HPO4
∙ 12 H2
O及0.1 g苯紮氯銨於940 ml重蒸餾水中製備溶液。將pH調整至6.8，且將該溶液補足至1 l並藉由輻照滅菌。此溶液可以滴眼劑之形式使用。
(D) 軟膏劑：在無菌條件下將500 mg本發明之活性成分與99.5 g凡士林(Vaseline)混合。
(E) 錠劑：將1 kg本發明之活性成分、4 kg乳糖、1.2 kg馬鈴薯澱粉、0.2 kg滑石及0.1 kg硬脂酸鎂之混合物以習用方式壓製以得到錠劑，此壓製方式使得每一錠劑含有10 mg活性成分。
(F) 包衣錠劑：類似於實例E壓製錠劑且隨後利用蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石、黃蓍膠及染料之包衣以習用方式進行包覆。
(G) 膠囊：將2 kg本發明之活性成分以習用方式引入至硬質明膠膠囊中，此引入方式使得每一膠囊含有20 mg活性成分。
(H) 安瓿：將1 kg本發明之活性成分於60 l重蒸餾水中之溶液進行無菌過濾，轉移至安瓿中，在無菌條件下凍乾且在無菌條件下密封。每一安瓿含有10 mg活性成分。
(I) 吸入噴霧：將14 g本發明之活性成分溶解於10 l等滲NaCl溶液中，且將溶液轉移至具有幫浦機構之市售噴霧容器中。可將該溶液噴霧至口或鼻中。一次噴霧射出(約0.1 ml)對應於約0.14 mg之劑量。
雖然本文闡述本發明之多個實施例，但顯而易見，可改變基本實例以提供利用本發明之化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範圍係由隨附申請專利範圍而非以實例方式所代表之具體實施例來界定。
Claims (21)
- 一種式I 化合物，或其互變異構物或醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥，其中： X係C(R)2 或O； Y係-O-、-S-、-SO2 -、-SO-、-C(O)-、-CO2 -、-C(O)N(R2 )-、-NR2 C(O)-、-NR2 C(O)N(R)-、-NR2 SO2 -或-N(R2 )-； R1 係C5-10 芳基、3員至8員飽和或部分不飽和碳環、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基環；其各自視情況經取代； 環Z係C5-10 芳基、3員至8員飽和或部分不飽和碳環、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基環；其各自視情況經取代； 每一Ra 獨立地係-R、鹵素、-OR、-SR、-CN、-NO2 、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRSO2 R或-N(R)2 ；或兩個Ra 基團與其各自所連接之原子一起形成C5-10 芳基、3員至8員飽和或部分不飽和碳環、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基環；其各自視情況經取代； 每一R獨立地係氫、C1-6 脂肪族、C5-10 芳基、3員至8員飽和或部分不飽和碳環、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基環；其各自視情況經取代；或 同一原子上之兩個R基團與其所連接之原子一起形成C5-10 芳基、3員至8員飽和或部分不飽和碳環、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基環；10員至15員稠合芳基環；6員至15員飽和或部分不飽和稠合碳環；10員至15員稠合雜芳基環；或6員至15員飽和或部分不飽和稠合雜環；其各自視情況經取代； n係0、1或2；且 p係0、1、2或3。
- 如請求項1之化合物，其中X係CH2 。
- 如請求項1之化合物，其中X係O。
- 如任一前述請求項之化合物，其中Y係-C(O)N(R2 )-、-NR2 C(O)-、-NR2 C(O)N(R)-或-NR2 SO2 。
- 如任一前述請求項之化合物，其中R1 係具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之3員至7員雜環；或R1 係具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5員至6員單環雜芳基環。
- 如任一前述請求項之化合物，其中R1 係吖㖕基、2H, 6H -1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b ]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、嘧啶基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、六氫吡啶-酮、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、吡咯啶基、吡咯啉基、2H -吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫吡啶、四氫吡喃、6H -1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧雜環丁基或氮雜環丁基；其各自視情況經取代。
- 如任一前述請求項之化合物，其中R1 係選自：
- 如任一前述請求項之化合物，其中環Z係3員至8員飽和或部分不飽和碳環或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基環；其各自視情況經取代。
- 如任一前述請求項之化合物，其中環Z係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基或異噻唑基；其各自視情況經取代。
- 如任一前述請求項之化合物，其中環Z係或
。
- 如任一前述請求項之化合物，其中環Z係
- 如請求項1之化合物，其具有式II ，或其互變異構物或醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥。
- 如請求項1之化合物，其具有式III ，或其互變異構物或醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥。
- 如請求項1之化合物，其具有式IV ，或其互變異構物或醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥。
- 如請求項1之化合物，其選自表1。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物係以下化合物中之一者： 3-第三丁基-N-[(5R)-2-{2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(82)、 5-第三丁基-N-[(5R)-2-{2-[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(78)、 5-第三丁基-N-[(5R)-2-{2-[5-甲基-1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(79)、 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸{(R)-2-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(153)、 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{8-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧呯-5-基}-醯胺(37)、 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸{(R)-2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(121)、 3-第三丁基-N-{2-[2-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基}-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(85)、 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(20)、 3-第三丁基-N-[(1R)-6-[2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(75)、 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{(R)-2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(12)、 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{(R)-2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(24)、 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{(R)-2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(52)、 5-第三丁基-N-[(5S)-2-[2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(89)、 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸((S)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺(155)、 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{(S)-2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(10)、 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸{(S)-2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(49)、 5-第三丁基-N-[(5R)-2-{2-[5-甲基-1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(79) 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{(R)-2-[2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(30)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{8-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧呯-5-基}-醯胺(38)、 5-第三丁基-N-[(5R)-2-{2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,2-噁唑-3-甲醯胺(92)、 3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸{(R)-2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(51)、 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸{2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(42)、 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{(R)-8-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧呯-5-基}-醯胺(46)、 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{(S)-8-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧呯-5-基}-醯胺(16)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(S)-8-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧呯-5-基}-醯胺(45)、 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(40)、 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸((S)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺(163)、 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{(R)-2-[2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(33)、 3-第三丁基-N-{2-[2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基}-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(83)、 3-第三丁基-N-[(1R)-6-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(74)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(S)-6-[2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺(119)、 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(R)-2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(123)、 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺(149)、 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(8)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(R)-2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(160)、 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{(R)-2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(54)、 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{(R)-2-[2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(61)、 5-第三丁基-N-(2-{2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(86)、 5-(1-甲基-環丙基)-異噁唑-3-甲酸{2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(41)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸((S)-6-{2-[3-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺(115)、 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(23)、 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(39)、 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{(R)-2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(21)、 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{2-[2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(32)、 5-第三丁基-N-(2-{2-[5-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(84)、 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(11)、 3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸{2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(43)、 5-(1-甲基-環丙基)-異噁唑-3-甲酸{(R)-2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(56)、 3-第三丁基-N-{2-[2-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基}-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(97)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(R)-6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺(124)、 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸{2-[2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(131)、 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(143)、 3-第三丁基-N-[(5R)-2-[2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(1)、 5-第三丁基-N-[2-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(3)、 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(R)-2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(27)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺(127)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(R)-2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(142)、 5-第三丁基-N-[(5R)-2-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,2-噁唑-3-甲醯胺(72)、 5-第三丁基-N-(2-{2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)-1,2-噁唑-3-甲醯胺(91)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(R)-2-[2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(63)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(109)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{6-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺(107)、 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{(S)-6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺(165)、 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{8-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧呯-5-基}-醯胺(14)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(S)-6-[2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺(119)、 5-第三丁基-N-[(5R)-2-{2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(87)、 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(R)-2-[2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(59)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(106)、 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺(151)、 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(S)-6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺(167)、 N-[(5S)-2-[2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-3-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(2)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{6-[2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺(108)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(110)、 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸((S)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺(157)、 3-第三丁基-N-[2-[2-(三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(6)、 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{2-[2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(29)、 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺(150)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(133)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸((R)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺(137)、 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸(2-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基)-醯胺(120) 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸{2-[2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(118)、 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺(148) 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-環丙基}-醯胺(69)、 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸{2-[2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(58)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(R)-6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺(100)、 3-第三丁基-N-[(1R)-6-{2-[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(96)、 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(135)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{6-[2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺(67)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{(R)-6-[2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺(114)、 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸{6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺(105)、 5-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸((R)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺(162)、 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(35)、 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(134)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸(6-{2-[3,5-二甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺(140)、 5-第三丁基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酸{(S)-8-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧呯-5-基}-醯胺(19)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(144)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸((S)-6-{2-[3-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺(115)、 3-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(136)、 3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸{6-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺(145)、 3-(1-甲基-環丙基)-[1,2,4]噁二唑-5-甲酸{2-[2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}-醯胺(117)、 3-第三丁氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸(6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺(147)、 5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-甲酸((R)-6-{2-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺(156)。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥上可接受之佐劑、載劑或媒劑。
- 一種用於抑制生物樣品中之BTK或其突變體活性之方法，其包含使該生物樣品與如請求項1之化合物或其生理上可接受之鹽接觸之步驟。
- 一種如請求項1之化合物之用途，其用於製造用於治療有需要患者的BTK介導之病症之藥劑。
- 如請求項19之用途，其中該病症係選自發炎性骨盆疾病、尿道炎、皮膚曬傷、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、齒齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、無γ球蛋白血症、牛皮癬、過敏、克隆氏病(Crohn's disease)、腸易激症候群、潰瘍性結腸炎、薛格連氏病(Sjogren's disease)、組織移植物排斥、移植器官之超急性排斥、氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自體免疫性多腺疾病(自體免疫性多腺症候群)、自體免疫性脫髮、惡性貧血、腎小球性腎炎、皮肌炎、多發性硬化、硬皮病(scleroderma)、血管炎、自體免疫溶血性及血小板減少性狀態、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、動脈粥樣硬化、艾迪森氏病(Addison's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、糖尿病、敗血性休克、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少紫斑症、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、異位性皮膚炎、退化性關節疾病、白斑病、自體免疫性腦垂腺低能症、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、貝賽特氏病(Behcet's disease)、硬皮病(scleraderma)、蕈樣肉芽腫病、急性發炎性反應、急性呼吸窘迫症候群、局部缺血/再灌注損傷及格雷氏病(Graves' disease)。
- 一種如請求項1之化合物或其生理上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療個體之狼瘡之藥劑。
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