KR20230077722A - Igsf8을 표적화하여 자가면역 질환 및 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Igsf8을 표적화하여 자가면역 질환 및 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20230077722A
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시하오 후
시아오레 리우
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지브이20 테라퓨틱스 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 IGSF8 및 그의 결합 리간드의 발현 및/또는 활성을 조정함으로써 암 및/또는 자가면역 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 인간 IGSF8에 특이적으로 결합하고 IGSF8-매개된 면역억제의 억제를 필요로 하는 대상체에서 이러한 억제 활성을 갖는 항체를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

Description

IGSF8을 표적화하여 자가면역 질환 및 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 참조
본 국제 특허 출원은 2020년 8월 10일에 출원된 국제 특허 출원 번호 PCT/CN2020/108129를 우선권 주장하며, 이의 모든 도면 및 서열을 포함한 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
IGSF8 (이뮤노글로불린 슈퍼패밀리 구성원 8, EWI-2, CD316 및 수많은 다른 가명으로도 또한 공지됨)은 이뮤노글로불린 단백질 슈퍼패밀리의 EWI 서브패밀리의 구성원인 613개-아미노산 (또는 65 kDa) 단백질을 코딩한다. 이러한 서브패밀리의 단백질은 모두 단일 막횡단 도메인, EWI (Glu-Trp-Ile)-모티프 (따라서 EWI 서브패밀리) 및 다양한 수의 이뮤노글로불린 도메인을 함유한다.
인간 및 뮤린 IGSF8 단백질 서열은 91% 동일하다. 두 종에서의 IGSF8 전사체는 사실상 시험된 모든 조직에서 발현되지만, IGSF8의 생물학적 기능에 대해서는 거의 알려져 있지 않다. IGSF8은 테트라스파닌 CD81 및 CD9와 특이적으로 및 직접적으로 상호작용하지만, 다른 테트라스파닌 또는 인테그린과는 상호작용하지 않는 것으로 보고되었고, 세포 이동 및 바이러스 감염을 포함한 특정 세포 기능에서 CD9 및 CD81의 역할을 조절하는 것으로 추측된다 (Stipp et al., J. Biol. Chem. 276(44):40545-40554, 2001). IGSF8은 또한 암 전이 억제자인 또 다른 테트라스파닌 KAI1/CD82와 직접적으로 상호작용하는 것으로 밝혀졌기 때문에 잠재적 종양 억제자로서 확인되었다. IGSF8은 암 세포 이동의 KAI1/CD82-매개된 억제에 중요하거나 또는 요구될 가능성이 있는 것으로 추측되었다 (Zhang et al., Cancer Res. 63(10):2665-2674, 2003). IGSF8은 또한 MOLT-4 T 백혈병 세포로부터의 인테그린 α4β1에 결합하는 것으로 밝혀졌고, 세포 표면 상의 α4β1-CD81 복합체의 IGSF8-의존성 재조직화가 인테그린-의존성 형태 및 운동성 기능에 대한 IGSF8 효과를 담당하는 것으로 시사되었다 (Kolesnikova et al., Blood 103(8):3013-3019, 2004). 마지막으로, IGSF8은 라미닌-5 상의 α3β1 인테그린-의존성 세포 기능을 조절하는 것으로 밝혀졌다 (Stipp et al., JCB 163(5):1167-1177, 2003).
체크포인트-기반 면역요법, 예컨대 항-CTLA-4 및 항-PD-1/PD-L1 항체의 사용으로부터 유래된 현저한 임상 이익이 많은 환자에서 주목되었지만, 이들 치료에 반응하지 않는 대다수의 암 환자가 여전히 존재한다. 연구자들은 이러한 T 세포-기반 면역요법이 이들 소위 "비-반응자"에서 효과적이지 않은 이유를 이해하려고 시도하고 있다.
종양은 주요 조직적합성 복합체 부류 I (MHC-I) 분자의 발현을 하향-조절함으로써 T 세포-매개된 면역을 피할 수 있다. 암 세포의 표면 상의 MHC-I 발현의 부분적 또는 완전한 상실이 특정 T 세포-기반 면역요법에 대한 획득 저항성의 주요 메카니즘인 것으로 입증되었다. 보다 중요하게, 항-PD-1/PD-L1 또는 CTLA4 면역요법에 대한 획득 저항성을 갖는 암 환자의 약 40%가 그의 암 세포 상에서 MHC-I 발현의 총체적 상실을 나타냈다. 이들 종양은 "면역-비활성(immune-cold)" 종양이며, 이는 불행하게도 암 환자에서 모든 종양의 70% 초과를 구성한다.
MHC-I-널 종양 세포는 적어도 이론상 T 세포에 의한 사멸을 완전히 회피할 수 있지만, 이들은 여전히 선천성 면역계의 자연 킬러 (NK) 세포에 의한 파괴에 감수성이다. 그러나, 종양 미세환경 (TME)에서, 아직 완전히 이해되지 않은 이유로, 대부분의 NK 세포는 불활성화되고, MHC-I 발현 없이는 암 세포를 특이적으로 인식하거나 사멸시킬 수 없다.
한편, 특정 면역-억제 수용체 (예를 들어, NKG2A, PD-1, LAG-3, TIGIT 및 TIM-3)는 이펙터 T/NK 세포 둘 다에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 이들 표적에 대해 생성된 일부 모노클로날 항체는 종양에서 NK 세포의 기능적 소진을 역전시킬 수 있었고, 이에 따라 NK 세포-기반 암 면역요법이 T 세포-기반 면역요법의 한계를 보완할 수 있다는 희망을 상승시켰다. 그러나, 종양 미세환경에서 NK 세포 활성을 억제할 수 있는 것으로 확인된 암 세포 상의 거의 모든 리간드는 HLA 리간드이며, 이는 한 개체에서 또 다른 비관련 개체까지 극도로 다양하여, 이러한 전략이 일반적으로 보다 큰 환자 집단에 적용가능하지 않을 수 있다는 의심을 제기한다. 한편, 암 세포 상의 매우 적은 비-HLA 리간드가 종양 미세환경에서 NK 세포 활성을 억제할 수 있는 것으로 확인되었다.
따라서, NK 세포-기반 암 면역요법을 용이하게 하기 위해서, 종양 미세환경에서 NK 세포-매개된 사멸을 회피하기 위해 암 세포에 의해 강제로 이용되었을 수 있는 NK 세포-억제 비-HLA 리간드 및 NK 세포의 억제를 차단할 수 있는 시약을 확인할 필요가 남아있다.
본 발명의 한 측면은 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 단리된 또는 재조합 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 상기 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 (VH) CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하는 VH 및 경쇄 가변 영역 (VL) CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 (a1) VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3은 각각 서열식별번호(SEQ ID NO): 714, 715 및 716의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지고; VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 각각 서열식별번호: 717, 718 및 719의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지거나; 또는 (a2) VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3은 각각 서열식별번호: 754, 755 및 756의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지고; VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 각각 서열식별번호: 757, 758 및 759의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지거나; 또는 (b1) VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3은 각각 서열식별번호: 720, 721 및 722의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지고; VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 각각 서열식별번호: 723, 724 및 725의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지거나; 또는 (b2) VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3은 각각 서열식별번호: 760, 761 및 762의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지고; VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 각각 서열식별번호: 763, 764 및 765의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지거나; 또는 (c) VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3은 표 D 및 표 G의 각각 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지고; VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 표 D 및 표 G의 각각 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지거나; 또는 (d) VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 표 D 및 표 G의 어느 하나의 항체의 각각 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지고; 임의로, 항체 및 그의 항원-결합 단편은 L1 항체 및 L2 항체의 것과 동일한 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 갖지 않는다 (예를 들어, 항체는 L1이 아니고 L2가 아니다).
특정 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (1) 표 D의 어느 하나의 항체의 각각 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3; 또는 (2) 표 G의 어느 하나의 항체의 각각 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 VH 및 VL을 포함하며, 여기서 (a) VH는 (i) 표 D (또는 표 G)에서의 어느 하나 이상의 항체의 상응하는 VH FR 서열(들)의 아미노산 서열(들), (ii) 표 D (또는 표 G)에서의 어느 하나 이상의 항체의 상응하는 VH FR 서열(들)에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열; 또는 (iii) 표 D (또는 표 G)에서의 어느 하나 이상의 항체의 상응하는 VH FR 서열(들)과 비교하여 최대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환, 결실 및/또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH FR1, VH FR2, VH FR3 및/또는 VH FR4를 포함하고/거나; (b) VL은 (i) 표 D (또는 표 G)에서의 어느 하나 이상의 항체의 상응하는 VL FR 서열(들)의 아미노산 서열(들), (ii) 표 D (또는 표 G)에서의 어느 하나 이상의 항체의 상응하는 VL FR 서열(들)에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열; 또는 (iii) 표 D (또는 표 G)에서의 어느 하나 이상의 항체의 상응하는 VL FR 서열(들)과 비교하여 최대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환, 결실 및/또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL FR1, VL FR2, VL FR3 및/또는 VL FR4를 포함한다.
일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 VH 및 VL을 포함하며, 여기서 (a1) VH는 각각 서열식별번호: 734, 735 및 736의 아미노산 서열을 포함하고; VL은 각각 서열식별번호: 737, 738 및 739의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (a2) VH는 각각 서열식별번호: 774, 775 및 776의 아미노산 서열을 포함하고; VL은 각각 서열식별번호: 777, 778 및 779의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (b1) VH는 각각 서열식별번호: 740, 741 및 742의 아미노산 서열을 포함하고; VL은 각각 서열식별번호: 743, 744 및 745의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (b2) VH는 각각 서열식별번호: 780, 781 및 782의 아미노산 서열을 포함하고; VL은 각각 서열식별번호: 783, 784 및 785의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (c) VH는 표 D 및 표 G의 어느 VH 서열의 아미노산 서열을 포함하고; VL은 표 D 및 표 G의 어느 VL 서열의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, VH 및 VL 서열은 표 D 및 표 G의 어느 하나의 항체의 각각 VH 및 VL 서열의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간-마우스 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, CDR-그라프팅된 항체 또는 재표면화 항체이다.
일부 실시양태에서, 상기 그의 항원-결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, 단일 쇄 Fv 또는 scFv, 디술피드 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, 인트라바디, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 단일-도메인 항체, DVD-Ig, Fcab, mAb2, (scFv)2 또는 scFv-Fc이다.
일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 불변 영역을 포함하며, 여기서 (a) 중쇄 불변 영역은 야생형 인간 IgG1, 인간 IgG2, 인간 IgG3, 인간 IgG4이거나; 또는 (b) 중쇄 불변 영역은 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC), 보체-의존성 세포독성 (CDC) 및/또는 항체-의존성 세포성 식세포작용 (ADCP)이 결핍된 Fc 도메인을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결핍성 Fc 도메인을 갖는 중쇄 불변 영역은 IgG1-L234A/L235A (IgG1-LALA), IgG1-L234A/L235A/P329G (IgG1-LALA-PG), IgG1-N297A/Q/G (IgG1-NA), IgG1-L235A/G237A/E318A (IgG1-AAA), IgG1-G236R/L328R (IgG1-RR), IgG1-S298G/T299A (IgG1-GA), IgG1-L234F/L235E/P331S (IgG1-FES), IgG1-L234F/L235E/D265A (IgG1-FEA), IgG4-L234A/L235A (IgG4-LALA), IgG4-S228P/L235E (IgG4-PE), IgG1-E233P/L234V/L235A/G236del/S267K, IgG2-H268Q/V309L/A30S/P331S (IgG2m4) 및 IgG2-V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S (IgG2c4d)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 2 nM 또는 1 nM 미만의 Kd로 IGSF8에 결합한다.
특정 측면에서, 본 발명은 IGSF8에의 결합에 대해 본 발명의 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 경쟁하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 IGSF8에 특이적인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 모노클로날 항체는 (1) 항체 C1-C39, 예컨대 C30-C39 중 어느 하나의 각각 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1 - CDR3에 대해 적어도 95% (예를 들어, 100%) 동일하거나 또는 그 안에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개 이하의 치환을 갖는 HCVR CDR1 - CDR3 서열을 포함하는 HCVR; 및 (2) 항체 C1-C39, 예컨대 C30-C39 중 어느 하나의 각각 경쇄 가변 영역 (LCVR) CDR1 - CDR3에 대해 적어도 95% (예를 들어, 100%) 동일하거나 또는 그 안에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개 이하의 치환을 갖는 LCVR CDR1 - CDR3 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
본 발명의 관련 측면은 IGSF8에의 결합에 대해 본 발명의 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 경쟁하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
또 다른 관련 측면에서, 본 발명은 IGSF8의 D1 ECD (또는 Ig-V 세트 도메인)에 특이적으로 결합하고, KIR3DL1/2에 대한 결합, 예컨대 KIR3DL1/2의 D2 도메인 (예를 들어, KIR3DL1/2의 S165, I171 및/또는 M186을 포함하는 에피토프)에 대한 결합을 억제하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
관련 측면에서, 본 발명은 엄격한 조건 하에 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보체와 혼성화하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 코딩된 본 발명의 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 발현시키기 위한, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 본 발명의 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 (i) 본 발명의 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 발현할 수 있는 본 발명의 숙주 세포를 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 발현하는 데 적합한 조건 하에 배양하는 단계; 및 (ii) 발현된 본 발명의 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 회수 / 단리 / 정제하는 단계를 포함하는, 본 발명의 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 생산하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 IGSF8과 KIR3DL1, KIR3DL2 및 KLRC1/D2 이종이량체로부터 선택된 IGSF8의 수용체 사이의 상호작용을 억제하는 것을 포함하는, 면역 반응의 조정을 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 조정하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 IGSF8과 KIR3DL1, KIR3DL2 및 KLRC1/D2 이종이량체로부터 선택된 IGSF8의 수용체 사이의 상호작용을 억제하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역요법의 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 IGSF8 (이뮤노 글로불린 슈퍼 패밀리 8) 조정제 (예를 들어, 길항제)를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 IGSF8과의 상호작용을 억제하는 KIR3DL1 길항제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 IGSF8과의 상호작용을 억제하는 KIR3DL2 길항제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 IGSF8과의 상호작용을 억제하는 KLRC1/D1 길항제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상체에서 암을 치료하기 위한, KIR3DL1, KIR3DL2 및 KLRC1/D2 이종이량체로부터 선택된 IGSF8의 수용체에 대한 IGSF8 결합을 억제하는 IGSF8 길항제, KIR3DL1 길항제, KIR3DL2 길항제 또는 KLRC1/D1 길항제의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 임의의 이전 방법 청구항에 사용하기 위한, KIR3DL1, KIR3DL2 및 KLRC1/D2 이종이량체로부터 선택된 IGSF8의 수용체에 대한 IGSF8 결합을 억제하는 IGSF8 길항제, KIR3DL1 길항제, KIR3DL2 길항제 또는 KLRC1/D1 길항제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 바람직하게는 T 세포 및/또는 NK 세포 활성화를 자극하는 것을 통해 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한, IGSF8에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 제2 치료제, 예컨대 체크포인트 억제제-매개된 면역 요법과의 조합을 통해 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한, IGSF8에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 적어도 1종의 항체, 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하는 장치 또는 키트로서, 상기 적어도 1종의 항체, 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편, 또는 상기 적어도 1종의 항체, 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하는 복합체를 검출하기 위한 표지를 임의로 포함하는 장치 또는 키트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 IGSF8 폴리펩티드 및 항체 Fc 영역을 포함하는 융합 단백질을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 융합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 융합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 코딩된 융합 단백질을 발현시키기 위한, 본 발명의 융합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 본 발명의 융합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 (i) 본 발명의 융합 단백질을 발현할 수 있는 본 발명의 숙주 세포를 상기 융합 단백질을 발현하는 데 적합한 조건 하에 배양하는 단계; 및 (ii) 발현된 융합 단백질을 회수 / 단리 / 정제하는 단계를 포함하는, 본 발명의 융합 단백질을 생산하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 1차 NK 세포 또는 T 세포를 본 발명의 융합 단백질과 접촉시키는 것을 포함하는, 1차 NK 세포 또는 T 세포의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 샘플 중 IGSF8 폴리펩티드를 본 발명의 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편은 검출가능한 표지에 의해 표지되거나 또는 검출가능한 표지에 부착될 수 있는 것인, 샘플 중 IGSF8 폴리펩티드의 존재 또는 수준을 검출하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 a) 제1 시점에 본 발명의 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 대상체로부터 수득된 샘플 중 IGSF8의 제1 수준을 검출하는 단계; b) 후속 시점에 단계 a)를 반복하여 IGSF8의 제2 수준을 수득하는 단계; 및 c) 각각 단계 a) 및 b)에서 검출된 IGSF8의 제1 및 제2 수준을 비교하여 대상체에서 장애의 진행을 모니터링하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 수준보다 더 높은 제2 수준은 질환이 진행되었다는 것을 나타내는 것인, 대상체에서 이상 (예를 들어, 정상보다 더 높은) IGSF8 발현과 연관된 장애의 진행을 모니터링하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 a) 본 발명의 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 대상체로부터 수득된 제1 샘플 중 IGSF8의 수준을 결정하는 단계; b) 본 발명의 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 우수한 임상 결과를 갖는 대조군 대상체로부터 수득된 제2 샘플 중 IGSF8의 수준을 결정하는 단계; 및 c) 제1 및 제2 샘플 중 IGSF8의 수준을 비교하는 단계를 포함하며; 여기서 제2 샘플 중 IGSF8의 수준과 비교하여 제1 샘플 중 IGSF8의 유의하게 더 높은 (예를 들어, >20%, >50% 또는 그 초과의 증가) 수준은 대상체가 더 불량한 임상 결과를 갖는다는 지표이고/거나, 여기서 제2 샘플 중 IGSF8의 수준과 비교하여 제1 샘플 중 IGSF8의 유의하게 더 낮은 (예를 들어, >20%, >50% 또는 그 초과의 감소) 수준은 대상체가 더 우수한 임상 결과를 갖는다는 지표인, 이상 (예를 들어, 정상보다 더 높은) IGSF8 발현과 연관된 장애를 앓고 있는 대상체의 임상 결과를 예측하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 a) 본 발명의 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 대상체에게 요법의 적어도 한 부분을 제공하기 전 대상체로부터 수득된 제1 샘플 중 IGSF8의 수준을 결정하는 단계, 및 b) 상기 요법의 부분의 제공 후 대상체로부터 수득된 제2 샘플에서 단계 a)를 반복하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 샘플에 비해 제2 샘플 중 IGSF8의 유의하게 더 낮은 (>20%, >50% 또는 그 초과의 감소) 수준은 요법이 대상체에서 장애를 억제하는 데 효과적이다는 지표이고/거나; 여기서 제1 샘플에 비해 제2 샘플 중 IGSF8의 실질적으로 동일하거나 더 높은 수준은 요법이 대상체에서 장애를 억제하는 데 효과적이지 않다는 지표인, 대상체에서 이상 (예를 들어, 정상보다 더 높은) IGSF8 발현과 연관된 장애에 대한 요법의 효능을 평가하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 a) 본 발명의 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 대상체로부터 수득된 제1 샘플 중 IGSF8의 수준을 결정하며, 여기서 제1 샘플은 소정량의 시험 화합물에 노출된 것인 단계; 및 b) 본 발명의 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 대상체로부터 수득된 제2 샘플 중 IGSF8의 수준을 결정하며, 여기서 제2 샘플은 시험 화합물에 노출되지 않은 것인 단계를 포함하며, 여기서 제2 샘플의 IGSF8의 수준에 비해 제1 샘플 중 IGSF8의 유의하게 더 낮은 (>20%, >50% 또는 그 초과의 감소) 수준은 시험 화합물의 양이 대상체에서 장애를 억제하는 데 효과적이다는 지표이고/거나, 여기서 제2 샘플의 IGSF8의 수준에 비해 제1 샘플 중 IGSF8의 실질적으로 동일한 수준은 시험 화합물의 양이 대상체에서 장애를 억제하는 데 효과적이지 않다는 지표인, 대상체에서 이상 (예를 들어, 정상보다 더 높은) IGSF8 발현과 연관된 장애를 억제하는 것에 대한 시험 화합물의 효능을 평가하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 후보 작용제 (예를 들어, 소분자, 펩티드, 압타머, 폴리뉴클레오티드 등)를, NK 세포 및 IGSF8을 발현하고 NK 세포-매개된 세포독성에 대해 저항성인 표적 세포의 공동-배양물과 접촉시키는 단계, 및 표적 세포에 대한 NK 세포-매개된 세포용해 활성을 촉진하는 후보 작용제를 확인하여, 후보 작용제를 IGSF8 길항제로서 확인하는 단계를 포함하는, 기능적 IGSF8 길항제를 스크리닝하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 후보 작용제 (예를 들어, 소분자, 펩티드, 압타머, 폴리뉴클레오티드 등)를 T-세포 활성화 신호 및 IGSF8의 존재 하에 Jurkat NFAT 리포터 세포와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 리포터 세포가 후보 작용제의 부재 하에 활성화되지 않고 후보 작용제의 존재 하에 활성화되는 경우에, 후보 작용제는 기능적 IGSF8 길항제로서 확인되는 것인, 기능적 IGSF8 길항제를 스크리닝하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 KIR3DL1/2-IGSF8 상호작용을 억제하여 NK 세포 활성화를 자극하는 것을 통해 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한, KIR3DL1/2에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 제2 치료제, 예컨대 체크포인트 억제제-매개된 면역 요법과 조합하여 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한, KIR3DL1/2에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 KIR3DL1/2, 바람직하게는 KIR3DL1/2의 ECD의 제2 / 중간 / D2 Ig-유사 도메인 또는 잔기 S165, I171 및/또는 M186을 포함하는 에피토프에 특이적인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 KIR3DL1/2에의 결합에 대해 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 경쟁하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 KIR3DL1/2의 중간 / D2 ECD에 특이적으로 결합하고 (예를 들어, 잔기 S165, I171 및/또는 M186을 포함하는 에피토프에 특이적으로 결합하고), KIR3DL1/2에 대한 IGSF8 결합을 억제하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 제공한다.
단지 실시예 또는 청구범위에만 기재된 실시양태를 포함한 본 발명의 어느 한 실시양태는, 명확하게 및 명백하게 배제되거나 부적절하지 않는 한, 본 발명의 어느 다른 하나 이상의 추가의 실시양태와 자유롭게 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 게놈-전반 자연 킬러 (NK) 세포 및 암 세포주 (결장직장암 세포주 Colo205) 공동-배양물 스크린의 결과를 보여주며, 이는 Colo205에서의 IGSF8 기능의 상실이 Colo205에 대한 자연 킬러 (NK) 세포 세포독성을 증진시킨다는 것을 입증한다. IGSF8 유전자는 그의 상실이 NK 세포에 의한 Colo205 세포 사멸을 감작화시킨 상위 2위 히트이다.
도 2a는 인간 Fc 대조군 또는 인간 IGSF8-hFc (인간 Fc 태그부착된 IGSF8)로 처리된 인간 공여자 2 및 인간 공여자 3으로부터의 1차 NK 세포의 용량 반응 곡선을 보여준다. Fc 대조군과 비교하여, NK 세포 생존율은 IGSF8-hFc의 농도가 증가함에 따라 유의하게 감소된다.
도 2b는 인간 Fc (hFc) 대조군 또는 인간 IGSF8-hFc (인간 Fc 태그부착된 IGSF8)로 처리된 인간 공여자 2로부터의 1차 T 세포의 용량 반응 곡선을 보여준다. hFc 대조군과 비교하여, T 세포 생존율은 IGSF8-hFc의 농도가 증가함에 따라 유의하게 감소된다.
도 2c는 용량-의존성 방식으로의 IGSF8-Fc 융합 단백질에 의한 NK 세포 생존율의 통계적으로 유의한 (p<0.005) 감소를 확인시켜 준다.
도 2d는 IGSF8-hFc 융합 단백질 또는 hFc 대조군 단백질로 처리된 NK 세포의 RNA-seq에서 하향-조절된 상위 5개의 풍부화된 KEGG 경로를 보여준다.
도 2e는 IGSF8-hFc 융합 단백질 또는 hFc 대조군 단백질로 처리된 NK 세포에서의 유전자의 상대 mRNA 발현을 보여준다.
도 2f는 1차 NK 세포 증식에 대한 IGSF8-hFc 융합 단백질의 효과를 보여준다.
도 2g는 1차 CD4+ T 세포 증식에 대한 IGSF8-hFc 융합 단백질의 효과를 보여준다.
도 2h는 1차 CD4+ T 세포 활성화에 대한 IGSF8-hFc 융합 단백질의 효과를 보여준다.
도 3a는 B16-F10 흑색종 세포에서의 CRISPR/Cas9-매개된 IGSF8 결실이 마우스 이종이식 모델 (군당 n = 8마리 마우스)에서 (mm3 단위의 종양 부피에 의해 측정 시) 이러한 종양 세포의 생체내 성장 능력을 유의하게 (p<0.0001) 감소시킨다는 것을 보여준다. sg IGSF8-1 및 -2는 IGSF8의 상이한 영역을 표적화하는 2종의 상이한 CRISPR/Cas9 sgRNA를 사용하여, B16-F10 종양 세포에서 IGSF8 유전자를 결실시킨 후, 이들 IGSF8-결실된 B16-F10 종양을 마우스 내로 주사한 2개의 실험군을 나타낸다. 대조군으로서, AAV 통합 부위 AAVS1은 AAVS1에 특이적인 sgRNA를 사용하여 대조군 B16-F10 종양 세포에서 유사하게 결실되었다.
도 3b는 IGSF8 결실 후 지연된 생체내 종양 성장이 유전자-결실된 B16-F10 흑색종 세포의 상대적인 시험관내 세포 성장 속도의 차이로 인한 것이 아님을 보여준다. IGSF8이 결실된 B16-F10 세포와 AAVS1이 결실된 B16-F10 세포 사이에 시험관내 세포 성장 속도에 있어서 통계적으로 유의한 차이는 없다.
도 4는 다양한 암 세포주에서의 CRISPR/Cas9-매개된 유전자 편집을 통한 IGSF8의 결실이 CXCL10 발현을 촉진한다는 것을 보여주며, 이는 AAVS1이 결실된 동일한 암 세포와 비교하여 CXCL10에 대한 상대 발현 배수 증가로서 측정되었다. H292 (NCI-H292)는 인간 점액표피양 폐 암종 세포주이고; A549는 인간 폐 암종 세포주이고; Colo205는 듀크스 유형 D 결장직장 선암종 세포주이고; N87은 인간 위 암종 세포주이고; A375는 인간 흑색종 세포주이다.
도 5a-5d는 CRISPR/Cas9-매개된 유전자 편집에 의한 AAVS1 또는 IGSF8의 결실 시, B16-F10 세포 (도 5a 및 5c) 및 종양 (도 5b 및 5d)에서의 다양한 유전자의 증진된 상대 발현을 보여준다. *: P<0.05; **: P<0.01; ***: P<0.001.
도 6a는 인간 암 세포주 (브로드 인스티튜트(Broad Institute) 암 세포주 백과사전(Cancer Cell Line Encyclopedia; CCLE)으로부터 얻은 날짜)에서의 IGSF8의 유전자 발현을 보여준다.
도 6b는 더 캔서 게놈 아틀라스(The Cancer Genome Atlas; TCGA) 코호트에서의 다양한 종양에서의 IGSF8의 통계적으로 유의하게 상승된 발현을 보여준다.
도 6c는 더 캔서 게놈 아틀라스 (TCGA) 코호트에서의 IGSF8의 임상 관련성을 보여준다. IGSF8의 보다 높은 발현은 상이한 암 유형에서의 보다 불량한 임상 결과와 연관된다.
도 7은 IGSF8 세포외 도메인에 대한 본 발명의 대표적인 재조합 항-IGSF8 항체의 결합 친화도 및 ELISA에 의해 측정된 그의 EC50 값을 보여준다.
도 8은 이펙터 세포로서 NK 세포 및 표적 세포로서 A431 암 세포를 사용하여, 본 발명의 대표적인 항-IGSF8 항체에 대한 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC) 검정 및 연관된 EC50 값을 보여준다.
도 9는 본 발명의 대표적인 항-IGSF8 항체 (10 μg/mL)로 처리된 Colo205 세포에 대한 인간 CXCL10 ELISA 검정을 보여준다.
도 10은 B16 동계 마우스에서의 종양 성장에 대한 본 발명의 대표적인 항-IGSF8 모노클로날 항체의 효과를 보여준다. B16-F10 세포를 야생형 (WT) C57BL/6 마우스 내로 피하로 주사하였다. 이어서, 마우스를 2 mg/kg 항-IGSF8 항체 또는 대조군 인간 IgG1로 총 4회 용량에 대해 제6일부터 3일마다 처리하였다. 데이터는 평균 ± S.E.M.으로서 제시된다 (군당 n = 8마리 마우스).
도 11은 항-IGSF8 항체 또는 대조군 인간 IgG1로 처리된 실험 마우스의 군 사이에 유의한 체중 차이가 없다는 것을 보여주는 선 그래프이다.
도 12는 동계 마우스에서 B16-F10 흑색종 종양 부피 증가를 감소시키는 데 있어서 대상 항-IGSF8 항체와 항-PD-1 항체 사이의 상승작용적 효과를 보여준다.
도 13a는 K562 세포와 공동-배양된 NK 세포의 세포용해 활성에 대한 IGSF8-hFc 융합 단백질의 효과를 보여준다.
도 13b는 NK-K562 공동-배양물 모델에서의 NK 세포의 퍼포린 생산에 대한 IGSF8-hFc 융합 단백질의 효과를 보여준다.
도 14는 K562 세포, IGSF8의 강제 발현을 갖는 K562 세포 또는 IGSF8 녹아웃 K562 세포와 공동-배양된 NK 세포의 세포용해 활성에 대한 효과를 보여준다. NK 세포는 2명의 상이한 공여자로부터의 것이었다.
도 15a는 IGSF8의 위상 도메인을 보여준다.
도 15b는 K562 세포와 공동-배양된 NK 세포의 세포용해 활성에 대한 IGSF8 단백질의 D1 및 D2-4 도메인의 효과를 보여준다.
도 16a는 NK 세포 상의 IGSF8의 수용체를 탈고아화(de-orphaning)하기 위한 CRISPR 스크린 전략의 개요를 보여준다.
도 16b는 CRISPR 스크린으로부터 선택된 상위 유전자의 도트 플롯을 보여준다.
도 17a는 KIR 수용체를 발현시키는 데 사용된 렌티바이러스 벡터의 코어 맵을 보여준다.
도 17b는 상이한 KIR 패밀리 단백질에 대한 비오틴-표지된 IGSF8의 결합을 보여준다.
도 17c는 KLRC1/D1 이종이량체 수용체를 발현시키는 데 사용된 2개의 렌티바이러스 벡터의 코어 맵을 보여준다.
도 17d는 각각의 단량체 단독이 아닌 KLRC1/D1 이종이량체만이 재조합 IGSF8-hFc 단백질에 결합한다는 것을 보여준다.
도 17e는 KIR3D1/2 또는 KLRC1/D1 수용체에 대한 IGSF8 결합이 IGSF8의 D1 (Ig-V 세트) ECD에 의해 매개된다는 것을 보여준다.
도 18a는 KIR3DL1/2의 위상 도메인, 뿐만 아니라 IGSF8에 대한 KIR3DL1/2의 결합 도메인을 좁히기 위해 사용된 개별 도메인 구축물을 보여준다.
도 18b는 KIR3DL1/2의 상이한 도메인에 대한 비오틴-표지된 IGSF8의 결합을 보여준다.
도 19a는 KIR 패밀리 단백질의 다중 서열 정렬 및 IGSF8 결합에 요구되는 3개의 잔기를 보여준다.
도 19b는 KIR3DL1의 결정 구조 및 IGSF8 결합에 요구되는 3개의 잔기를 보여준다.
도 20은 KIR3DL1/2의 상이한 돌연변이체에 대한 비오틴-표지된 IGSF8의 결합을 보여준다.
도 21은 인간 IGSF8의 강제 세포 표면-발현을 갖는 CT26 세포에 대한 IGSF8 모노클로날 항체 (mAb) B34, 1B4, 2B4, 1C2, 3F12, B46 및 B104의 결합 및 EC50 값을 보여준다. 이들 항체 중 적어도 몇몇 (예를 들어, 1B4, B46 및 B104)은 또한 CT26 세포 상에서 발현된 마우스 IGSF8에 결합한다 (데이터는 제시되지 않음).
도 22는 CT26 세포 상의 IGSF8의 D1 도메인에 대한 IGSF8 mAb의 결합을 보여준다.
도 23a는 항체 차단 검정의 두 실시양태의 다이어그램이다. 좌측 패널에서, 리간드 IGSF8을 발현하는 CT26 세포를 가용성 및 비오틴 표지된 수용체 (KIR3DL1/2) 및 항-IGSF8 mAb로 처리하고, 후속적으로 결합된 수용체를 PE-스트렙타비딘으로 검출한다. 우측 패널에서, IGSF8 리간드를 발현하는 MC38 세포를 KLR- 또는 KIR-수용체-발현 CT26 세포와 접촉시키며, MC38-CT26 세포/세포 접합체를 차단할 수 있는 항-IGSF8 항체는 FACS-검출가능한 접합체의 형성을 감소시킬 것이다.
도 23b는 선택된 항-IGSF8 항체에 의한 IGSF8-발현 MC38 세포와 KIR3DL2-발현 CT26 세포 사이의 세포-세포 접합체 형성의 차단을 보여준다.
도 23c는 항-IGSF8 항체에 의한 IGSF8-발현 MC38 세포와 KLRC1/D1 이종이량체-발현 CT26 세포 사이의 세포-세포 접합체 형성의 차단을 보여준다.
도 24a는 도 24b에서의 NK 세포 억제 검정의 다이어그램이다.
도 24b는 인간 1차 NK 세포에 의한 K562 세포 사멸의 IGSF8-매개된 억제가 항-IGSF8 mAb에 의해 역전될 수 있다는 것을 보여준다.
도 25a는 B16-F10 동계 모델을 사용한 생체내 항종양 효능을 보여준다.
도 25b는 항-IGSF8 mAb 또는 이소형-매칭된 IgG 대조군으로 처리된 개별 마우스의 반응을 보여준다.
도 26a는 LLC 동계 마우스 모델을 사용한 생체내 항종양 효능을 보여준다.
도 26b는 CT26 동계 마우스 모델을 사용한 생체내 항종양 효능을 보여준다.
도 27은 LLC 동계 마우스 모델에서 유전자의 상대 mRNA 발현을 보여준다.
도 28은 L1 및 L2 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 보여준다. IMGT 넘버링 스킴에 따른 CDR 서열은 박스표시된다. 밑줄표시된 서열은 CDR 영역뿐만 아니라 결합 친화도에 영향을 미칠 수 있는 이웃 프레임워크 영역 서열을 포함한다.
도 29는 L1 중쇄 CDR 내의 돌연변이체의 음성 선택의 히트맵을 보여준다. 회색 정사각형은 동일한 위치에서 L1 CDR 잔기의 원래 서열과 비교하여 결합을 감소시키는 아미노산 치환을 나타낸다. 회색 음영이 더 짙을수록, 원래 잔기와 비교하여 결합이 더 약하다.
도 30은 L1 중쇄 CDR 내의 돌연변이체의 양성 선택의 히트맵을 보여준다. 회색 정사각형은 동일한 위치에서의 L1 CDR 잔기의 원래 서열과 비교하여 결합을 증진 / 증가시키는 아미노산 치환을 나타낸다. 회색 음영이 더 짙을수록, 원래 잔기와 비교하여 결합이 더 강하다.
도 31은 L1 경쇄 CDR 내의 돌연변이체의 음성 선택의 히트맵을 보여준다.
도 32는 L1 경쇄 CDR 내의 돌연변이체의 양성 선택의 히트맵을 보여준다.
도 33은 L2 중쇄 CDR 내의 돌연변이체의 음성 선택의 히트맵을 보여준다.
도 34는 L2 중쇄 CDR 내의 돌연변이체의 양성 선택의 히트맵을 보여준다.
도 35는 L2 경쇄 CDR 내의 돌연변이체의 음성 선택의 히트맵을 보여준다.
도 36은 L2 경쇄 CDR 내의 돌연변이체의 양성 선택의 히트맵을 보여준다.
도 37a-37d는 CT26 세포의 표면 상에서 발현된 인간 (도 37a), 원숭이 (도 37b) 및 마우스 (도 37c) IGSF8에 대한 본 발명의 대표적인 L1 및 L2 항체의 결합 친화도 및 FACS에 의해 측정된 그의 EC50 값 (도 37d)을 보여준다.
도 38a는 FACS에 의해 측정된, NK 세포 상의 렌티바이러스-매개된 CRISPR/Cas9에 의한 KIR3DL2의 녹-다운을 보여준다. 도 38b는 인간 1차 NK 세포에 의한 K562 세포 사멸의 IGSF8-매개된 억제가 NK 세포 상의 KIR3DL2의 상실에 의해 역전될 수 있다는 것을 보여준다.
도 39는 FACS에 의해 대표적인 L1 및 L2 항체가 IGSF8과 KIR3DL2의 상호작용을 용량 의존성 방식으로 완전히 차단할 수 있다는 것을 보여준다.
도 40a-40d는 1차 NK 세포와 암 세포주 Jurkat (도 40a), SU-DHL2 (도 40b), LNCap (도 40c) 및 K562 (도 40d)의 공동-배양물 모델을 사용한 대표적인 L1 및 L2 항체의 시험관내 항종양 세포 효능을 보여준다. ****: P<0.0001.
도 41a-41b는 PBMC와 암 세포주 H1437 (도 41a) 및 SKBR3 (도 41b)의 공동-배양물 모델을 사용한 대표적인 L1 및 L2 항체의 시험관내 항종양 세포 효능을 보여준다. ****: P<0.0001.
도 42a-42b는 PBMC와 암 세포주 SW480 (도 42a) 및 H520 (도 42b)의 공동-배양물 모델을 사용한 대표적인 L1 및 L2 항체의 시험관내 항종양 세포 효능을 보여준다. 정상 인간 IgG1 또는 IgG1의 결핍성 돌연변이체 (IgG1-LALA)를 갖는 L1 또는 L2 항체의 효능을 비교하였다. **: P<0.01; ***: P<0.001; ****: P<0.0001.
도 43a는 B16-F10 동계 모델을 사용한 대표적인 L1 항체의 생체내 항종양 효능을 보여준다. 도 43b는 정상 인간 IgG1, IgG4를 갖는 L1 항체와 IgG1의 결핍성 돌연변이체 (IgG1-LALA)를 갖는 L1 항체 사이의 비교를 도시한다. **: P<0.01; ***: P<0.001; ****: P<0.0001.
도 44는 인간 정상 IgG1, IgG4 및 IgG1의 결핍성 돌연변이체 (IgG1-LALA)를 갖는 L1 항체에 의해 처리된 B16 종양에서의 이펙터 NK 및 T 세포의 마커 유전자의 발현을 보여준다. *: P<0.05 **: P<0.01.
1. 개관
이뮤노글로불린 슈퍼패밀리 구성원 8 (IGSF8) 유전자는 단일 막횡단 (TM) 도메인을 갖는 이뮤노글로불린 단백질 슈퍼패밀리의 구성원을 코딩한다. IGSF8은 세포외 Ig V-세트 도메인을 함유하며, 이는 T-세포 수용체, 예컨대 CD2, CD4, CD80 및 CD86, 뿐만 아니라 면역 체크포인트, 예컨대 PD1, LAG3, PDL1을 포함한 다양한 단백질 패밀리에서 발견된다. 인간에서, IGSF8은 정상 인간 조직에서의 대조군 수준과 비교할 때 선택된 암 환자로부터의 조직학적 조직에서 과다-발현되는 것으로 보인다.
본원에 기재된 본 발명은 부분적으로 IGSF8이 신규 암 치료 표적이고, 이에 따라 IGSF8의 길항제가 이러한 암을 치료하는 데 사용될 수 있다는 발견에 기초한다. 본원에 제시된 데이터는 IGSF8이 암 세포에서 고유하게 발현되고, 다수의 암 유형, 특히 흑색종, 자궁경부암, 비소세포 폐암, 결장직장암 및 다수의 다른 암에서 고도로 발현된다는 것을 입증한다. IGSF8은 T 및 NK (자연 킬러) 세포와 상호작용하여 NK 및 T 세포 증식을 방지하고/거나 NK 및 T 세포의 생존율을 감소시킨다. 한편, IGSF8 유전자를 녹아웃시키거나 또는 달리 IGSF8 기능을 불활성화시키는 것은 T 및 NK 세포에 의한 종양 침윤을 개선시키고, 생체내에서 그의 세포용해 활성을 증진시킨다.
보다 구체적으로, 본 발명은 부분적으로 IGSF8이 활성화된 NK 세포에 대한 신규 억제 리간드로서 이전에 인식되지 않았던 기능을 갖고, 암의 NK 세포-매개된 면역 감시를 조절하기 위한 면역 체크포인트로서의 역할을 한다는 발견에 기초한다. IGSF8 재조합 단백질은 활성화된 1차 NK 또는 T 세포의 증식 및 세포용해 활성을 억제한다. 다른 한편으로, (예컨대 항-IGSF8 모노클로날 항체에 의한) IGSF8 억제는 다수의 설치류 종양학적 동물 모델에서 생체내 효능을 유도한다.
부분적으로 IGSF8-매개된 NK 세포 기능의 억제에 기반한 본원에 기재된 본 발명은 MHC 부류 I (HLA)-기반 NK 세포 억제에 비해 유리하며, 이는 부분적으로 MHC I 분자가 비관련 개체들 사이에 고도로 다양한 반면, IGSF8은 상이한 개체들 사이에 비-다형성일 뿐만 아니라, 종들 사이에 큰 정도로 보존되어 (예컨대 인간과 실험 동물, 예컨대 마우스 사이에 높은 정도로 보존되어), 이에 따라 항-인간 IGSF8 모노클로날 항체를 포함한 항-IGSF8 작용제를 동물 (예를 들어, 마우스) 모델에 직접 시험하는 것을 가능하게 할 수 있다는 사실 때문이다.
본원에 기재된 본 발명은 추가로, 세포외 도메인으로서 D1 도메인만을 갖는 말단절단된 IGSF8이 NK 세포 억제에 충분한 반면, D1 도메인만을 갖지 않는 또 다른 말단절단된 IGSF8 단백질은 NK 세포에 대한 억제 기능을 완전히 상실하기 때문에, IGSF8이 그의 D1 도메인 - Ig V-세트 도메인을 통해 1차 NK 세포에 특이적으로 결합할 수 있다는 발견에 기초한다.
본원에 기재된 본 발명은 추가로, IGSF8이 NK 세포의 표면 상에서 발현되는 KIR 패밀리 수용체 - KIR3DL2 (및 보다 적은 정도로, KIR3DL1) - 에 특이적으로 결합하는 것을 통해 NK 세포에 결합한다는 발견에 기초한다. 종양이 MHC-I을 하향-조절함으로써 또는 PD-L1 리간드를 발현하여 T 세포 상의 PD1에 결합하여 T 세포 기능을 억제함으로써 T 세포-매개된 면역을 회피할 수 있는 것처럼, 종양은 유사하게 IGSF8을 상향-조절하여 NK 세포 상의 IGSF8에 특이적인 KIR 수용체 (예를 들어, KIR3DL1/2)에 결합함으로써 암의 NK 세포-매개된 면역 감시를 피할 수 있다.
본원에 기재된 본 발명은 추가로 IGSF8이 NK 세포의 표면 상에서 발현된 KLRC1 / KLRD1 이종이량체 수용체 (그러나 KLRC1 또는 KLRD1 단량체 단독은 아님)에 특이적으로 결합함으로써 NK 세포에 결합한다는 발견에 기초한다. 상기 논의된 바와 같이, 종양은 IGSF8을 상향조절하여 NK 세포 상의 IGSF8에 특이적인 KLRC1/D1 이종이량체 수용체에 결합함으로써 암의 NK 세포-매개된 면역 감시를 회피할 수 있다.
IGSF8이 다수의 유형의 종양에서 높은 수준으로 발현되는 것으로 밝혀졌기 때문에, 체크포인트 억제제로서 항-IGSF8 mAb를 사용하는 면역 요법은 체크포인트 억제제 치료에 반응하는 환자의 풀을 증가시킬 수 있다. 추가로, PD-1 요법에 대한 저항성이 발생한 종양을 갖는 환자는 대안적인 면역 회피 전략으로서 IGSF8을 또한 발현할 수 있고, IGSF8 차단은 PD-1 면역요법에 대한 저항성을 극복하기 위한 추가의 방안을 제공할 수 있다.
본원에 기재된 본 발명은 추가로, 본원의 동물 모델에 의해 입증된 바와 같이, 항-IGSF8 요법이 부분적으로 종양 미세환경에서 T 및 NK 세포 둘 다를 활성화시킴으로써 항-PD1/PD-L1 요법과 상승작용적으로 작용한다는 발견에 기초한다.
따라서, 본 발명은 IGSF8 (특히 그의 Ig V-세트 세포외 도메인)에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 및 그의 항원 결합 단편을 제공한다. 이러한 항체는 IGSF8의 하나 이상의 기능, 예컨대 NK 세포 표면 수용체 (예를 들어, KIR3DL1 또는 KIR3DL2 또는 KLRC1/D1)에 대한 IGSF8 결합을 억제할 수 있고, NK 세포 활성 및/또는 생존율의 IGSF8-매개된 억제를 역전시키거나 감소시킬 수 있다. 본 발명은 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산, 적합한 숙주 세포에서의 발현을 위한 이러한 핵산 코딩 서열을 보유하는 벡터, 뿐만 아니라 이러한 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 발현할 수 있는 숙주 세포를 배양함으로써 이러한 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 생산하는 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 진단, 예후 및 치료 목적을 위해 이러한 항체를 사용하는 방법을 추가로 제공한다.
다수의 항체가 IGSF8에 대해 생성되었으며, 이들 중 다수는 IGSF8 결합, 차단, IGSF8을 발현하는 암 세포에 대해 ADCC를 나타내는 것 및 NK 및/또는 T 세포에 의한 암 세포 사멸의 증진에 대해 검증되었다. 보다 중요하게, 본원에 제시된 데이터는 IGSF8 기능 및 PD-1/PD-L1 면역 체크포인트를 동시에 억제하는 것이 암의 생체내 마우스 모델 (흑색종)에서 상승작용적 효능을 유도하였다는 것을 보여주었다.
본원에 기재된 항체는 부분적으로 IGSF8에 대한 항체의 높은 결합 친화도를 특징으로 한다. 본원에 기재된 항체는 추가로 부분적으로 감소된 이펙터 기능을 갖는 항체의 특정 포맷이 완전한 이펙터 기능을 갖는 항체보다 더 우수한 항종양 효능을 나타낸다는 놀라운 발견에 기초한다.
본 발명은 또한 NK 세포 및/또는 T 세포 상의 IGSF8 수용체 중 1종, 예컨대 KIR3DL1 또는 KIR3DL2 또는 KLRC1/D1에 특이적으로 결합하여, 이들 수용체 중 1종 이상에 대한 IGSF8 결합에 의해 NK / T 세포 활성 및/또는 생존율의 IGSF8-매개된 억제를 역전시키거나 감소시키는 모노클로날 항체 및 그의 항원 결합 단편을 제공한다. KIR3DL1/2의 잔기 S165, I171 및/또는 M186에 대한 IGSF8 결합을 특이적으로 차단하는 항체를 포함한, KIR3DL2 또는 KIR3DL1에 특이적인 항체는, IGSF8 결합을 담당하는 KIR3DL1/2의 D2 세포외 도메인에 특이적일 수 있다. 이러한 항체는 KIR3DL1/2 및/또는 KLRC1/D1의 하나 이상의 기능, 예컨대 IGSF8 결합을 억제할 수 있고, NK 세포 활성 및/또는 생존율의 IGSF8-매개된 억제를 역전시키거나 감소시킨다. 본 발명은 KIR3DL1 또는 KIR3DL2 또는 KLRC1/D1에 대해 지시된 이러한 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산, 적합한 숙주 세포에서의 발현을 위한 이러한 핵산 코딩 서열을 보유하는 벡터, 뿐만 아니라 이러한 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 발현할 수 있는 숙주 세포를 배양함으로써 이러한 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 생산하는 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 진단, 예후 및 치료 목적을 위해 이러한 항체를 사용하는 방법을 추가로 제공한다.
따라서, 본원에 기재된 본 발명은 구체적으로, PD-1/PD-L1 면역 체크포인트를 표적화하는 임의적인 제2 치료제와 임의로 조합하여, IGSF8 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하고 / IGSF8 기능을 길항함으로써, NK/T 세포 상의 그의 수용체 (예를 들어, KIR3DL1 또는 KIR3DL2 또는 KLRC1/D1) 중 1종 이상과의 그의 상호작용을 파괴 / 길항하여 면역 반응을 조정하거나 또는 암을 치료하기 위한 방법 및 시약을 제공한다.
본 발명의 상세한 측면은 하기 다양한 섹션에서 추가로 및 개별적으로 기재된다. 그러나, 단지 실시예 또는 도면에만 기재된 실시양태 및 단지 하기 하나의 섹션 하에만 기재된 실시양태를 포함한 본 발명의 어느 한 실시양태는 본 발명의 임의의 다른 실시양태(들)와 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
2. 정의
용어 "항체"는 가장 넓은 의미에서 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체 및 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 항체 구조를 포괄한다. 용어 "항체"는 또한 넓게 중쇄의 상보성 결정 영역 (CDR) 1, CDR2 및 CDR3 및 경쇄의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 분자를 지칭할 수 있으며, 여기서 분자는 항원에 결합할 수 있다. 용어 "항체"는 또한 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체 및 다양한 종, 예컨대 마우스, 인간, 시노몰구스 원숭이 등의 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
그러나, 보다 좁은 의미에서, "항체"는 키메라 모노클로날 항체, 인간화 모노클로날 항체 및 인간 모노클로날 항체를 포함한 다양한 모노클로날 항체를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변 영역 (HCVR 또는 VH) 및 경쇄 가변 영역 (LCVR 또는 VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 (HC) 가변 영역 및 중쇄 불변 영역의 적어도 한 부분을 포함하는 적어도 1개의 중쇄 및 경쇄 (LC) 가변 영역 및 경쇄 불변 영역의 적어도 한 부분을 포함하는 적어도 1개의 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 각각의 중쇄가 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역의 적어도 한 부분을 포함하는 2개의 중쇄 및 각각의 경쇄가 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역의 적어도 한 부분을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
본원에 사용된 단일-쇄 Fv (scFv) 또는 예를 들어 모든 6개의 CDR (3개의 중쇄 CDR 및 3개의 경쇄 CDR)을 포함하는 단일 폴리펩티드 쇄를 포함하는 임의의 다른 항체는 중쇄 및 경쇄를 갖는 것으로 간주된다. 일부 이러한 실시양태에서, 중쇄는 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항체의 영역이고, 경쇄는 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체의 영역이다.
본원에 사용된 용어 "중쇄 가변 영역 (HCVR 또는 VH)"은 최소한 중쇄 CDR1 (CDR-H1 또는 VH-CDR1), 프레임워크 2 (HFR2 또는 VH-FR2), CDR2 (CDR-H2 또는 VH-CDR2), FR3 (HFR3 또는 VH-FR3) 및 CDR3 (CDR-H3 또는 VH-CDR3)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 영역은 또한 CDR-H1에 대해 N-말단인 FR1 (HFR1 또는 VH-FR1)의 적어도 한 부분 및/또는 CDR-H3에 대해 C-말단인 FR4 (HFR4 또는 VH-FR4)의 적어도 한 부분을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "중쇄 불변 영역"은 적어도 3개의 중쇄 불변 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함하는 영역을 지칭한다. 비제한적 예시적인 중쇄 불변 영역은 γ, δ 및 α를 포함한다. 비제한적 예시적인 중쇄 불변 영역은 또한 ε 및 μ를 포함한다. 각각의 중쇄 불변 영역은 항체 이소형에 상응한다. 예를 들어, γ 불변 영역을 포함하는 항체는 IgG 항체 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)이고, δ 불변 영역을 포함하는 항체는 IgD 항체이고, α 불변 영역을 포함하는 항체는 IgA 항체이고, ε 불변 영역을 포함하는 항체는 IgE 항체이고, μ 불변 영역을 포함하는 항체는 IgM 항체이다.
특정 이소형은 하위부류로 추가로 세분될 수 있다. 예를 들어, IgG 항체는 IgG1 (γ1 불변 영역 포함), IgG2 (γ2 불변 영역 포함), IgG3 (γ3 불변 영역 포함) 및 IgG4 (γ4 불변 영역 포함) 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않고; IgA 항체는 IgA1 (α1 불변 영역 포함) 및 IgA2 (α2 불변 영역 포함) 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않고; IgM 항체는 IgM1 (μ1 불변 영역 포함) 및 IgM2 (μ2 불변 영역 포함)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
중쇄 불변 영역은 분자의 C-말단에 결정화가능한 단편 (Fc) 도메인을 함유한다. Fc 영역의 주요 기능은 Fc 수용체 (FcR)로 불리는 세포 표면 수용체 및 보체계의 일부 단백질 (예를 들어 C1q)과의 상호작용을 통해 면역 이펙터 기능, 예컨대 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC), 보체-의존성 세포독성 (CDC) 및 항체-의존성 세포성 식세포작용 (ADCP)을 유발하는 것이다. 상이한 항체 이소형은 다양한 정도로 면역 이펙터 기능에 관여할 수 있으며, Fc 조작 전략이 또한 면역 이펙터 기능을 증진시키거나 감소시키는 데 사용되어 왔다.
본원에 사용된 용어 "중쇄"는 리더 서열을 갖거나 갖지 않는, 적어도 중쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 중쇄 불변 영역의 적어도 한 부분을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "전장 중쇄"는 리더 서열을 갖거나 갖지 않고 C-말단 리신을 갖거나 갖지 않는, 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "경쇄 가변 영역 (LCVR 또는 VL)"은 경쇄 CDR1 (CDR-L1 또는 VL-CDR1), 프레임워크 (FR) 2 (LFR2 또는 VL-FR2), CDR2 (CDR-L2 또는 VL-CDR2), FR3 (LFR3 또는 VL-FR3) 및 CDR3 (CDR-L3 또는 VL-CDR3)을 포함하는 영역을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 경쇄 가변 영역은 또한 FR1 (LFR1 또는 VL-FR1)의 적어도 한 부분 및/또는 FR4 (LFR4 또는 VL-FR4)의 적어도 한 부분을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "경쇄 불변 영역"은 경쇄 불변 도메인 CL을 포함하는 영역을 지칭한다. 비제한적 예시적인 경쇄 불변 영역은 λ 및 κ를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "경쇄"는 리더 서열을 갖거나 갖지 않는, 적어도 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 경쇄 불변 영역의 적어도 한 부분을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "전장 경쇄"는 리더 서열을 갖거나 갖지 않는, 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다.
용어 "항체 단편" 또는 (항체의) "항원 결합 부분"은 항원에 결합할 수 있는 단편, 예컨대 Fv, 단일-쇄 Fv (scFv), Fab, Fab' 및 (Fab')2를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
참조 항체와 "동일한 에피토프에 결합하는 항체"는 항체 경쟁 검정에 의해 결정될 수 있다. 이는 경쟁 검정에서 참조 항체의 그의 항원에 대한 결합을 50% 이상 차단하는 항체를 지칭하고, 반대로 참조 항체는 경쟁 검정에서 항체의 그의 항원에 대한 결합을 50% 이상 차단한다. 동일한 에피토프에 대해 경쟁하는 항체와 관련하여 사용될 때 용어 "경쟁하다"는 시험되는 항체가 참조 항체의 공통 항원에 대한 특이적 결합을 방지하거나 억제하는 검정에 의해 항체들 사이의 경쟁이 결정된다는 것을 의미한다.
수많은 유형의 경쟁적 결합 검정, 예를 들어 고체 상 직접 또는 간접 방사선면역검정 (RIA), 고체 상 직접 또는 간접 효소 면역검정 (EIA), 샌드위치 경쟁 검정 (예를 들어, 문헌 [Stahli et al., 1983, Methods in Enzymology 9:242-253] 참조); 고체 상 직접 비오틴-아비딘 EIA (예를 들어, 문헌 [Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619] 참조); 고체 상 직접 표지된 검정; 고체 상 직접 표지된 샌드위치 검정 (예를 들어, 문헌 [Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press] 참조); I125 표지를 사용하는 고체 상 직접 표지 RIA (예를 들어, 문헌 [Morel et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15] 참조); 고체 상 직접 비오틴-아비딘 EIA (예를 들어, 문헌 [Cheung, et al., 1990, Virology 176:546-552] 참조); 및 직접 표지된 RIA (Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol.)가 사용될 수 있다.
전형적으로, 이러한 검정은 비표지된 시험 항원 결합 단백질 및 표지된 참조 항체인 이들 중 어느 하나를 보유하는 고체 표면 또는 세포에 결합된 정제된 항원의 사용을 수반한다. 경쟁적 억제는 시험 항체의 존재 하에 고체 표면 또는 세포에 결합된 표지의 양을 결정함으로써 측정된다. 통상적으로 시험 항체는 과량으로 존재한다. 경쟁 검정에 의해 확인된 항체 (경쟁 항체)는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체 및 참조 항체에 의해 결합된 에피토프에 입체 장애를 일으키기에 충분히 근접한 인접한 에피토프에 결합하는 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쟁 항체가 과량으로 존재하는 경우에, 그것은 참조 항체의 공통 항원에 대한 특이적 결합을 적어도 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75%만큼 억제할 것이다. 일부 예에서, 결합은 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 97% 또는 그 초과만큼 억제된다.
용어 "항원"은 선택적 결합제, 예컨대 항체 또는 그의 면역 기능적 단편에 의해 결합될 수 있고, 추가적으로 그 항원에 결합할 수 있는 항체를 생산하기 위해 포유동물에서 사용될 수 있는 분자 또는 분자의 부분을 지칭한다. 항원은 항체와 상호작용할 수 있는 1개 이상의 에피토프를 보유할 수 있다.
용어 "에피토프"는 선택적 결합제, 예컨대 항체 또는 그의 단편에 의해 결합되는 항원 분자의 부분이다. 상기 용어는 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 결정기를 포함한다. 에피토프는 인접 또는 비-인접 (예를 들어, 폴리펩티드에서, 폴리펩티드 서열에서는 서로 인접하지 않지만 분자 맥락 내에서 항원 결합 단백질에 의해 결합되는 아미노산 잔기)할 수 있다. 일부 실시양태에서, 에피토프는 이들이 항체를 생성하는 데 사용된 에피토프와 유사한 3차원 구조를 포함하지만, 항체를 생성하는 데 사용된 에피토프에서 발견된 아미노산 잔기는 전혀 포함하지 않거나 또는 단지 일부만 포함한다는 점에서 모방체일 수 있다. 에피토프 결정기는 분자의 화학적 활성 표면 기, 예컨대 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 또는 술포닐 기를 포함할 수 있고, 특이적 3차원 구조적 특징 및/또는 특이적 전하 특징을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, "에피토프"는 이를 결정하는 데 사용된 방법에 의해 정의된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항체는 수소-중수소 교환 (HDX)에 의해 결정 시, 이들이 항원의 동일한 영역에 결합하는 경우에 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다.
특정 실시양태에서, 항체는 X선 결정학에 의해 결정 시, 이들이 항원의 동일한 영역에 결합하는 경우에 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다.
본원에 사용된 "키메라 항체"는 제1 종 (예컨대 마우스, 래트, 시노몰구스 원숭이 등)으로부터의 적어도 1개의 가변 영역 및 제2 종 (예컨대 인간, 시노몰구스 원숭이, 닭 등)으로부터의 적어도 1개의 불변 영역을 포함하는 항체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항체는 적어도 1개의 마우스 가변 영역 및 적어도 1개의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항체의 가변 영역 모두는 제1 종으로부터의 것이고, 키메라 항체의 불변 영역 모두는 제2 종으로부터의 것이다.
본원에 사용된 "인간화 항체"는 비-인간 가변 영역 (예컨대 마우스, 래트, 시노몰구스 원숭이, 닭 등)의 프레임워크 영역에서의 적어도 1개의 아미노산이 인간 가변 영역으로부터의 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체는 적어도 1개의 인간 불변 영역 또는 그의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체 단편은 Fab, scFv, (Fab')2 등이다.
본원에 사용된 "CDR-그라프팅된 항체"는 제1 (비-인간) 종의 1개 이상의 상보성 결정 영역 (CDR)이 제2 (인간) 종의 프레임워크 영역 (FR) 상에 그라프팅된 인간화 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 "인간 항체"는 인간에서 생산된 항체, 인간 이뮤노글로불린 유전자를 포함하는 비-인간 동물에서 생산된 항체, 예컨대 제노마우스(XENOMOUSE)® 및 시험관내 방법, 예컨대 항체 레퍼토리가 인간 이뮤노글로불린 서열에 기초한 것인 파지 디스플레이를 사용하여 선택된 항체를 지칭한다.
"숙주 세포"는 벡터 또는 단리된 폴리뉴클레오티드의 수용자일 수 있거나 또는 수용자가 된 세포를 지칭한다. 숙주 세포는 원핵 세포 또는 진핵 세포일 수 있다. 예시적인 진핵 세포는 포유동물 세포, 예컨대 영장류 또는 비-영장류 동물 세포; 진균 세포, 예컨대 효모; 식물 세포; 및 곤충 세포를 포함한다. 비제한적 예시적인 포유동물 세포는 NSO 세포, PER.C6® 세포 (크루셀(Crucell)) 및 293 및 CHO 세포 및 그의 유도체, 예컨대 각각 293-6E 및 DG44 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "단리된"은 전형적으로 자연에서 함께 발견되는 성분 중 적어도 일부로부터 분리되거나 또는 전형적으로 함께 생산되는 성분 중 적어도 일부로부터 분리된 분자를 지칭한다. 예를 들어, 폴리펩티드는 그것이 생산된 세포의 성분 중 적어도 일부로부터 분리된 경우에 "단리된" 것으로 지칭된다. 폴리펩티드가 발현 후에 세포에 의해 분비되는 경우에, 폴리펩티드를 함유하는 상청액을 그를 생산한 세포로부터 물리적으로 분리하는 것은 폴리펩티드를 "단리"하는 것으로 간주된다. 유사하게, 폴리뉴클레오티드는 그것이 전형적으로 자연에서 발견되는 보다 큰 폴리뉴클레오티드 (예컨대, 예를 들어 DNA 폴리뉴클레오티드의 경우에, 게놈 DNA 또는 미토콘드리아 DNA)의 일부가 아닐 때, 또는 예를 들어 RNA 폴리뉴클레오티드의 경우에는 그것이 생산된 세포의 성분 중 적어도 일부로부터 분리될 때 "단리된" 것으로 지칭된다. 따라서, 숙주 세포 내부의 벡터에 함유되어 있는 DNA 폴리뉴클레오티드는 그 폴리뉴클레오티드가 자연에서는 그 벡터에서 발견되지 않는 한, "단리된" 것으로 지칭될 수 있다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 포유동물, 예컨대 인간을 지칭하는 것으로 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 일부 실시양태에서, 설치류, 원숭이, 고양이, 개, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 포유동물 실험실 동물, 포유동물 농장 동물, 포유동물 스포츠 동물 및 포유동물 애완동물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 비-인간 포유동물을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 경우에, "대상체" 또는 "환자"는 질환 또는 장애에 대한 치료를 필요로 하는 (인간) 대상체 또는 환자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "샘플" 또는 "환자 샘플"은, 예를 들어 물리적, 생화학적, 화학적 및/또는 생리학적 특징에 기초하여 특징화 및/또는 확인될 세포성 및/또는 다른 분자 엔티티를 함유하는 관심 대상체로부터 수득되거나 유래된 물질을 지칭한다. 예를 들어, 어구 "질환 샘플" 및 그의 변형은 특징화될 세포성 및/또는 분자 엔티티를 함유할 것으로 예상되거나 함유하는 것으로 공지된 관심 대상체로부터 수득된 임의의 샘플을 지칭한다.
"조직 또는 세포 샘플"은 대상체 또는 환자의 조직으로부터 수득된 유사한 세포의 집합을 의미한다. 조직 또는 세포 샘플의 공급원은 신선한, 동결된 및/또는 보존된 기관 또는 조직 샘플 또는 생검 또는 흡인물로부터의 고체 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 구성성분; 체액, 예컨대 객담, 뇌 척수액, 양수, 복막액 또는 간질액; 대상체의 임신 또는 발생 중 임의의 시점으로부터의 세포일 수 있다. 조직 샘플은 또한 1차 또는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 임의로, 조직 또는 세포 샘플은 질환 조직/기관으로부터 수득된다. 조직 샘플은 자연에서는 조직과 자연적으로 혼합되지 않는 화합물, 예컨대 보존제, 항응고제, 완충제, 고정제, 영양소, 항생제 등을 함유할 수 있다.
본원에 사용된 "참조 샘플", "참조 세포" 또는 "참조 조직"은 본 발명의 방법 또는 조성물을 사용하여 확인되는 질환 또는 상태를 앓고 있지 않은 것으로 공지되거나 여겨지는 공급원으로부터 수득된 샘플, 세포 또는 조직을 지칭한다. 한 실시양태에서, 참조 샘플, 참조 세포 또는 참조 조직은 본 발명의 조성물 또는 방법을 사용하여 질환 또는 상태가 확인되는 동일한 대상체 또는 환자의 건강한 신체 일부로부터 수득된다. 한 실시양태에서, 참조 샘플, 참조 세포 또는 참조 조직은 본 발명의 조성물 또는 방법을 사용하여 질환 또는 상태가 확인되는 대상체 또는 환자가 아닌 적어도 1명의 개체의 건강한 신체 일부로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 참조 샘플, 참조 세포 또는 참조 조직은 질환 또는 상태가 발생하기 전 또는 질환 또는 상태의 보다 초기 단계에 있는 환자로부터 이전에 수득되었다.
"장애" 또는 "질환"은 본 발명의 1종 이상의 IGSF8 길항제를 사용한 치료로부터 이익을 얻을 임의의 상태이다. 이는 포유동물을 해당 장애에 취약하게 하는 병리학적 상태를 포함한 만성 및 급성 장애 또는 질환을 포함한다. 본원에서 치료될 장애의 비제한적 예는 암을 포함한다.
용어 "암"은 비정상적으로 높은 수준의 증식 및 성장을 나타내는 세포 군을 지칭하는 것으로 본원에 사용된다. 암은 양성 (양성 종양으로도 또한 지칭됨), 전암성 또는 악성일 수 있다. 암 세포는 고형 암 세포 (즉, 고형 종양을 형성함) 또는 백혈병성 암 세포일 수 있다. 용어 "암 성장"은 암의 크기 또는 정도의 상응하는 증가로 이어지는 암을 포함하는 세포 또는 세포들에 의한 증식 또는 성장을 지칭하는 것으로 본원에 사용된다.
"화학요법제"는 암의 치료에 유용할 수 있는 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN)® 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마ll 및 칼리케아미신 오메가ll (예를 들어, 문헌 [Agnew, Chem lntl. Ed. Engl, 33: 183-186 (1994)] 참조); 디네미신, 예컨대 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)® 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (JHS 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오레곤주 유진); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 탁솔(TAXOL)® 파클리탁셀 (브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스턴), 아브락산(ABRAXANE)® 파클리탁셀의 크레모포르-무함유, 알부민-조작된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 일리노이주 샤움버그) 및 탁소테레(TAXOTERE)® 도세탁셀 (롱-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니); 클로란부실; 겜자르(GEMZAR)® 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈(NAVELBINE)® 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸 (캄프토사르, CPT-11) (이리노테칸과 5-FU 및 류코보린의 치료 요법 포함); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 콤브레타스타틴; 류코보린 (LV); 옥살리플라틴, 예컨대 옥살리플라틴 치료 요법 (FOLFOX); 세포 증식을 감소시키는 PKC-알파, Raf, H-Ras, EGFR의 억제제 (예를 들어, 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA)®)) 및 VEGF-A의 억제제 및 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체.
추가의 비제한적 예시적인 화학요법제는 암에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 예를 들어 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX)® 타목시펜 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시 타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON)® 토레미펜; 부신에서의 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE)® 메게스트롤 아세테이트, 아로마신(AROMASIN)® 엑세메스탄, 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR)® 보로졸, 페마라(FEMARA)® 레트로졸 및 아리미덱스(ARIMIDEX)® 아나스트로졸; 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서의 유전자, 예를 들어 PKC-알파, Ralf 및 H-Ras의 발현을 억제하는 것; 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들어, 안지오자임(ANGIOZYME)® 리보자임) 및 HER2 발현 억제제; 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어 알로벡틴(ALLOVECTIN)® 백신, 류벡틴(LEUVECTIN)® 백신 및 박시드(VAXID)® 백신; 프로류킨(PROLEUKIN)® rIL-2; 루르토테칸(LURTOTECAN)® 토포이소머라제 1 억제제; 아바렐릭스(ABARELIX)® rmRH; 및 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
"항혈관신생제" 또는 "혈관신생 억제제"는 혈관신생, 혈관생성 또는 바람직하지 않은 혈관 투과성을 직접적으로 또는 간접적으로 억제하는 소분자량 물질, 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 억제 RNA (RNAi 또는 siRNA) 포함), 폴리펩티드, 단리된 단백질, 재조합 단백질, 항체 또는 그의 접합체 또는 융합 단백질을 지칭한다. 항혈관신생제는 혈관신생 인자 또는 그의 수용체에 결합하고 그의 혈관신생 활성을 차단하는 작용제를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 항혈관신생제는 혈관신생제에 대한 항체 또는 다른 길항제, 예를 들어 VEGF-A에 대한 항체 (예를 들어, 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®) 또는 VEGF-A 수용체 (예를 들어, KDR 수용체 또는 Flt-1 수용체)에 대한 항체, 항-PDGFR 억제제, 예컨대 글리벡(GLEEVEC)® (이마티닙 메실레이트), VEGF 수용체 신호전달을 차단하는 소분자 (예를 들어, PTK787/ZK2284, SU6668, 수텐트(SUTENT)®/SUl 1248 (수니티닙 말레이트), AMG706 또는 예를 들어 국제 특허 출원 WO 2004/113304에 기재된 것)이다. 항혈관신생제는 또한 천연 혈관신생 억제제, 예를 들어 안지오스타틴, 엔도스타틴 등을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Klagsbrun and D'Amore (1991) Annu. Rev. Physiol. 53:217-39; Streit and Detmar (2003) Oncogene 22:3172-3179 (예를 들어, 악성 흑색종에서의 항혈관신생 요법을 열거한 표 3); Ferrara & Alitalo (1999) Nature Medicine 5(12): 1359-1364; Tonini et al. (2003) Oncogene 22:6549-6556 (예를 들어, 공지된 항혈관신생 인자를 열거한 표 2); 및 Sato (2003) Int. J. Clin. Oncol. 8:200-206 (예를 들어, 임상 시험에 사용된 항혈관신생제를 열거한 표 1)]을 참조한다.
본원에 사용된 "성장 억제제"는 시험관내 또는 생체내에서 세포 (예컨대 VEGF를 발현하는 세포)의 성장을 억제하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 따라서, 성장 억제제는 S 기에서 세포 (예컨대 VEGF를 발현하는 세포)의 백분율을 유의하게 감소시키는 것일 수 있다. 성장 억제제의 예는 세포 주기 진행을 차단하는 작용제 (S 기 이외의 다른 시기에), 예컨대 G1 정지 및 M-기 정지를 유도하는 작용제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 전형적인 M-기 차단제는 빈카 (빈크리스틴 및 빈블라스틴), 탁산 및 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 에토포시드 및 블레오마이신을 포함한다. G1을 정지시키는 작용제, 예를 들어 DNA 알킬화제, 예컨대 타목시펜, 프레드니손, 다카르바진, 메클로레타민, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 ara-C는 또한 S-기 정지로 넘어간다. 추가의 정보는 문헌 [Mendelsohn and Israel, eds., The Molecular Basis of Cancer, Chapter 1, entitled "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs" by Murakami et al. (W.B. Saunders, Philadelphia, 1995), e.g., p. 13]에서 찾아볼 수 있다. 탁산 (파클리탁셀 및 도세탁셀)은 둘 다 주목에서 유래된 항암 약물이다. 유럽 주목으로부터 유래된 도세탁셀 (탁소테레®, 롱-프랑 로러)은 파클리탁셀 (탁솔®, 브리스톨-마이어스 스큅)의 반합성 유사체이다. 파클리탁셀 및 도세탁셀은 튜불린 이량체로부터의 미세관의 조립을 촉진하고, 탈중합을 방지함으로써 미세관을 안정화시키며, 이는 세포에서의 유사분열의 억제를 유발한다.
용어 "항신생물성 조성물"은 적어도 1종의 활성 치료제를 포함하는, 암을 치료하는 데 유용한 조성물을 지칭한다. 치료제의 예는, 예를 들어 화학요법제, 성장 억제제, 세포독성제, 방사선 요법에 사용되는 작용제, 항혈관신생제, 암 면역요법제 (면역-종양학 작용제로도 또한 지칭됨), 아폽토시스 작용제, 항튜불린제 및 암을 치료하기 위한 다른 작용제, 예컨대 항-HER-2 항체, 항-CD20 항체, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 길항제 (예를 들어, 티로신 키나제 억제제), HER1/EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙 (타르세바®), 혈소판 유래 성장 인자 억제제 (예를 들어, 글리벡® (이마티닙 메실레이트)), COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브), 인터페론, CTLA4 억제제 (예를 들어, 항-CTLA 항체 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®)), PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD1 항체, BMS-936558), PDL1 억제제 (예를 들어, 항-PDL1 항체, MPDL3280A), PDL2 억제제 (예를 들어, 항-PDL2 항체), VISTA 억제제 (예를 들어, 항-VISTA 항체), 시토카인, 하기 표적 ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-베타, BlyS, APRIL, BCMA, PD-1, PDL1, PDL2, CTLA4, VISTA 또는 VEGF 수용체(들) 중 1종 이상에 결합하는 길항제 (예를 들어, 중화 항체), TRAIL/Apo2, 및 다른 생물활성 및 유기 화학 작용제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 그의 조합이 또한 본 발명에 포함된다.
"치료"는 치유적 치료를 지칭하며, 예를 들어 여기서 목적은 표적화된 병리학적 상태 또는 장애를 둔화 (경감)시키는 것일 뿐만 아니라, 예를 들어 여기서 목적은 상태 또는 장애의 재발을 억제하는 것이다. "치료"는 인간을 포함한 포유동물에서 질환 (본원에서 "장애" 또는 "상태"로도 또한 지칭됨)에 대한 치료제의 임의의 투여 또는 적용을 포괄하고, 질환 또는 질환의 진행을 억제하는 것, 질환 또는 그의 진행을 억제 또는 둔화시키는 것, 그의 발생을 정지시키는 것, 질환을 부분적으로 또는 완전히 완화시키는 것, 질환의 1종 이상의 증상을 부분적으로 또는 완전히 완화시키는 것, 또는 상실, 누락 또는 결함성 기능을 회복 또는 복구시키는 것; 또는 비효율적인 과정을 자극하는 것을 포함한다. 용어 "치료"는 또한 임의의 표현형 특징의 중증도를 감소시키고/거나 그 특징의 발생률, 정도 또는 가능성을 감소시키는 것을 포함한다. 치료를 필요로 하는 대상체는 이미 장애를 갖는 대상체 뿐만 아니라 장애의 재발 위험이 있는 대상체 또는 장애의 재발이 방지 또는 둔화되어야 하는 대상체를 포함한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 약물의 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 필요한 투여량에서 및 필요한 기간 동안 목적하는 치료 또는 예방 결과를 달성하는 데 효과적인 양을 지칭한다. 본 발명의 IGSF8 길항제의 치료 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 도출하는 길항제의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 치료상 유익한 효과가 IGSF8 길항제의 임의의 독성 또는 유해한 효과를 능가하는 양을 포괄한다.
"예방 유효량"은 필요한 투여량에서 및 필요한 기간 동안 목적하는 예방 결과를 달성하는 데 효과적인 양을 지칭한다. 반드시는 아니지만 전형적으로, 예방 용량은 질환의 보다 초기 단계 전에 또는 보다 초기 단계에서 대상체에서 사용되기 때문에, 예방 유효량은 치료 유효량 미만일 것이다.
"제약상 허용되는 담체"는 대상체에게 투여하기 위한 "제약 조성물"을 함께 구성하는 치료제와 함께 사용하기 위한 관련 기술분야에서 통상적인 비-독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질, 제제화 보조제 또는 담체를 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비-독성이고, 제제의 다른 성분과 상용성이다. 제약상 허용되는 담체는 사용되는 제제에 적절하다. 예를 들어, 치료제가 경구로 투여되어야 하는 경우에, 담체는 겔 캡슐일 수 있다. 치료제가 피하로 투여되어야 하는 경우에, 담체는 이상적으로는 피부에 자극성이 아니고, 주사 부위 반응을 유발하지 않는다.
"제조 물품"은 적어도 1종의 시약, 예를 들어 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약 또는 본원에 기재된 바이오마커를 특이적으로 검출하기 위한 프로브를 포함하는 임의의 제조 물품 (예를 들어, 패키지 또는 용기) 또는 키트이다. 일부 실시양태에서, 제조 물품 또는 키트는 본원에 기재된 방법을 수행하기 위한 단위로서 판촉, 유통 또는 판매된다.
3. 암을 치료하는 방법
본원에 기재된 본 발명은 인간 및 다른 비-인간 포유동물, 예컨대 암의 동물 모델을 치료하는 방법에 사용하기 위한, IGSF8 및 그의 수용체 (예컨대 KIR3DL1/2, KLRC1/D1)에 대한 조정제, 예를 들어 길항제 (예를 들어, IGSF8에 특이적인 단리된 또는 재조합 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편)를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 IGSF8과 KIR3DL1, KIR3DL2 및 KLRC1/D2 이종이량체로부터 선택된 IGSF8의 수용체 사이의 상호작용을 억제하는 것을 포함하는, 면역 반응의 조정을 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 조정하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예컨대 본원에 기재된 것)을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 IGSF8과 KIR3DL1, KIR3DL2 및 KLRC1/D2 이종이량체로부터 선택된 IGSF8의 수용체 사이의 상호작용을 억제하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역요법의 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예컨대 본원에 기재된 것)을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 IGSF8, KIR3DL1/2 또는 KLRC1/D1 조정제 (예를 들어, 길항제, 예컨대 항체 또는 항원-결합 부분 / 단편)를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 IGSF8 (이뮤노 글로불린 슈퍼 패밀리 8) 조정제 (예를 들어, 길항제)를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 IGSF8과의 상호작용을 억제하는 KIR3DL1 길항제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 IGSF8과의 상호작용을 억제하는 KIR3DL2 길항제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 IGSF8과의 상호작용을 억제하는 KLRC1/D1 길항제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 암을 갖는 대상체에게 유효량의 본 발명의 IGSF8, KIR3DL1/2 또는 KLRC1/D1 조정제 (예를 들어, 길항제, 예컨대 항체 또는 항원-결합 부분 / 단편)를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 암을 치료하기 위한, 유효량의 본 발명의 IGSF8, KIR3DL1/2 또는 KLRC1/D1 조정제 (예를 들어, 길항제, 예컨대 항체 또는 항원-결합 부분 / 단편)의 용도가 제공된다.
암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병을 포함한, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편)로 치료될 수 있는 비제한적 예시적인 암이 본원에 제공된다. 이러한 암의 보다 특정한 비제한적 예는 흑색종, 자궁경부암, 편평 세포암, 소세포 폐암, 뇌하수체암, 식도암, 성상세포종, 연부 조직 육종, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 폐의 편평세포 암종, 복막암, 간세포성암, 위장암, 췌장암, 교모세포종, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 신암, 간암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 뇌암, 자궁내막암, 고환암, 담관암종, 담낭 암종, 위암, 흑색종 및 다양한 유형의 두경부암을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 IGSF8, KIR3DL1/2 또는 KLRC1/D1 조정제 (예를 들어, 길항제, 예컨대 항체 또는 항원-결합 부분 / 단편)를 사용하여 본 발명의 방법으로 치료가능한 암은 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 보다 특정한 비제한적 예는 편평 세포암, 소세포 폐암, 뇌하수체암, 식도암, 성상세포종, 연부 조직 육종, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 폐의 편평세포 암종, 복막암, 간세포성암, 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 신암, 간암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 뇌암, 자궁내막암, 고환암, 담관암종, 담낭 암종, 위암, 흑색종 및 다양한 유형의 두경부암을 포함한다.
추가의 치료가능한 암은 흑색종 (피부의 피부 흑색종 포함), 자궁경부암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 폐 선암종, 폐 편평 세포 암종), 결장직장암, 림프종 (B 세포 림프종 및 DLBCL 포함), 백혈병 (CLL 및 급성 골수성 백혈병 (AML) 포함), BLCA 종양, 유방암, 두경부 암종, 두경부 편평 세포 암종, PRAD, THCA 또는 UCEC, 갑상선암, 요로암, 자궁암, 식도암, 간암, 신경절암, 신암, 췌장암, 췌장관 암종, 난소암, 전립선암, 신경교종, 교모세포종, 신경모세포종, 흉선종, B-CLL 및 IGSF8에 대한 수용체를 발현하는 면역 세포로 침윤된 암을 포함한다.
특정 실시양태에서, 치료가능한 암은 폐암, 신암, 췌장암, 결장직장암, 급성 골수성 백혈병 (AML), 두경부 암종, 간암, 난소암, 전립선암 또는 자궁암이다.
일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암 또는 폐 편평 세포 암종이다.
일부 실시양태에서, 백혈병은 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다.
일부 실시양태에서, 유방암은 유방 침습성 암종이다.
일부 실시양태에서, 난소암은 난소 장액성 낭선암종이다.
일부 실시양태에서, 신장암은 신장 투명 신세포 암종이다.
일부 실시양태에서, 결장암은 결장 선암종이다.
일부 실시양태에서, 방광암은 방광 요로상피 암종이다.
일부 실시양태에서, 대상체에서의 암 세포 및/또는 종양 면역 침윤 세포는 IGSF8을 발현한다.
어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본 발명의 방법은 숙주 선천성 / 적응성 면역계의 이펙터 세포, 예컨대 NK 세포 및/또는 (CD8+) T 세포에 대해 발휘되는 숙주 선천성 및/또는 적응성 면역계의 IGSF8-매개된 억제의 적어도 부분적 완화에 기초할 수 있다. 이러한 억제는 IGSF8 결합 시 1종 이상의 IGSF8 수용체 (예컨대 KIR3DL1/2 및 KLRC1/D1)를 결속시킴으로써 수행될 수 있고, 이러한 억제는 숙주 선천성 / 적응성 면역계의 이펙터 (예를 들어, NK 세포 또는 T 세포) 상에서 발현된 이들 수용체에 대한 IGSF8 결합을 방해함으로써 적어도 부분적으로 완화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 IGSF8 수용체 (예컨대 KIR3DL1/2 및 KLRC1/D1) 중 1종을 과다발현하는 이들 표적 세포의 표면에 대한 항체에 기초하여 선천성 면역계 세포 (예를 들어, NK 세포)에 의한 표적 세포의 통상적인 ADCC- 또는 CDC-매개된 사멸에 의존하지 않을 수 있다 (그러나 반드시 배제하지는 않는다).
따라서, 일부 실시양태에서, 암은 IGSF8과 그의 수용체, 예컨대 KIR3DL1/2 및 KLRC1/D1 중 적어도 1종 사이의 결합을 억제함으로써 치료가능하다. 일부 실시양태에서, 암은 IGSF8을 발현한다. 예를 들어, IGSF8 발현을 갖는 도 6a, 6b 또는 6c에 기재된 임의의 암을 참조한다.
일부 실시양태에서, 암은 KIR3DL1/2의 발현 또는 과다발현을 특징으로 하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 피부 T-세포 림프종, 예컨대 세자리 증후군, CD30+ 피부 림프종 및 형질전환된 균상 식육종이 아니다.
일부 실시양태에서, 암은 KLRC1/D1의 발현 또는 과다발현을 특징으로 하지 않는다.
일부 실시양태에서, KIR3DL1 길항제는 항-KIR3DL1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편, KIR3DL1의 억제 펩티드, KIR3DL1을 표적화하는 핵산 (압타머, 안티센스 폴리뉴클레오티드, RNAi 시약, 예컨대 siRNA, miRNA, shRNA; 유형 2 CRISPR/Cas 이펙터 효소에 대한 가이드 RNA) 또는 KIR3DL1을 표적화하는 소분자 (예를 들어, M.W. <1000 Da 또는 <500 Da임)로부터 선택되고; 임의로, KIR3DL1 길항제는 항-KIR3DL1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편이다.
일부 실시양태에서, KIR3DL2 길항제는 항-KIR3DL2 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편, KIR3DL2의 억제 펩티드, KIR3DL2를 표적화하는 핵산 (압타머, 안티센스 폴리뉴클레오티드, RNAi 시약, 예컨대 siRNA, miRNA, shRNA; 유형 2 CRISPR/Cas 이펙터 효소에 대한 가이드 RNA) 또는 KIR3DL2를 표적화하는 소분자 (예를 들어, M.W. <1000 Da 또는 <500 Da임)로부터 선택되고; 임의로, KIR3DL2 길항제는 항-KIR3DL2 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편이다.
일부 실시양태에서, 항-KIR3DL1/2 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편, KIR3DL1/2에 대한 억제 펩티드, KIR3DL1/2를 표적화하는 핵산 또는 KIR3DL1/2를 표적화하는 소분자는 잔기 S165, I171 및/또는 M186을 포함하는 KIR3DL1/2의 에피토프에 결합하여, KIR3DL1/2의 D2 도메인에 대한 IGSF8 결합을 억제한다.
일부 실시양태에서, 항-KIR3DL1/2 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편은 KIR3DL1/2의 ECD의 중간 / D2 Ig-유사 도메인에 특이적으로 결합하고, 임의로, 항-KIR3DL1/2 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편은 잔기 S165, I171 및/또는 M186을 포함하는 에피토프에 특이적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, KLRC1/D1 길항제는 항-KLRC1/D1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편, KLRC1/D1의 억제 펩티드, KLRC1/D1을 표적화하는 핵산 (압타머, 안티센스 폴리뉴클레오티드, RNAi 시약, 예컨대 siRNA, miRNA, shRNA; 유형 2 CRISPR/Cas 이펙터 효소에 대한 가이드 RNA) 또는 KLRC1/D1을 표적화하는 소분자 (예를 들어, M.W. <1000 Da 또는 <500 Da임)로부터 선택되고; 임의로, KLRC1/D1 길항제는 항-KLRC1/D1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편이다.
일부 실시양태에서, IGSF8 길항제는 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편, IGSF8의 억제 펩티드, IGSF8을 표적화하는 핵산 (압타머, 안티센스 폴리뉴클레오티드, RNAi 시약, 예컨대 siRNA, miRNA, shRNA; 유형 2 CRISPR/Cas 이펙터 효소에 대한 가이드 RNA) 또는 IGSF8을 표적화하는 소분자 (예를 들어, M.W. <1000 Da 또는 <500 Da임)이고; 임의로, IGSF8 길항제는 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편이다.
일부 실시양태에서, IGSF8 길항제는 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항체는 키메라 항체, 인간화 항체 또는 인간 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IGSF8의 말단 Ig-V 세트 ECD 또는 D1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 KIR3DL1/2, 예컨대 KIR3DL1 및/또는 KIR3DL2의 중간 / D2 도메인, 예를 들어 KIR3DL1/2의 잔기 S165, I171 및/또는 M186을 포함하는 에피토프에 대한 IGSF8 결합을 억제한다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 부분 / 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, 단일 쇄 Fv 또는 scFv, 디술피드 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, 인트라바디, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 단일-도메인 항체, DVD-Ig, Fcab, mAb2, (scFv)2 또는 scFv-Fc이다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편은 본원에 기재된 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편 중 어느 하나이다 (IGSF8 길항제, 예를 들어 항-IGSF8 항체에 대한 섹션 참조).
일부 실시양태에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편)는 CXCL10, CXCL9, TNFα, CD8b, CD8a, Prf1, IFNγ, Gzma, Gzmb, CD274, PDCD1, PDCD1 Ig2, LAG3, Havcr2, Tigit 또는 CTLA4로 이루어진 군으로부터 선택된 시토카인 또는 표적 유전자의 발현, 분비를 촉진하거나 또는 달리 그의 활성을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 상기 시토카인 또는 상기 표적 유전자의 발현, 분비 또는 달리 증가된 활성은 종양 미세환경 내에서 발생한다.
일부 실시양태에서, 상기 시토카인 또는 상기 표적 유전자의 발현, 분비 또는 달리 증가된 활성은 종양 미세환경 내로의 면역 세포 (예를 들어, T 림프구 또는 NK 세포) 침윤으로 인한 것이다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 및/또는 항-KIR3DL1/2 및/또는 항-KLRC1/D1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편은 세포독성제에 접합된다. 세포독성제는 화학요법제, 생물학적 작용제, 독소 및 방사성 동위원소로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, IGSF8 길항제, KIR3DL1 길항제, KIR3DL2 길항제 또는 KLRC1/D1 길항제는 면역자극 분자이다.
일부 실시양태에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편), KIR3DL1 길항제, KIR3DL2 길항제 또는 KLRC1/D1 길항제는 T 세포 또는 NK 세포 활성화 및/또는 종양 미세환경 내로의 침윤을 자극한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 및/또는 항-KIR3DL1/2 및/또는 항-KLRC1/D1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편은 암에서 증식성 세포의 수를 감소시키고/거나 암의 종양의 부피 또는 크기를 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 및/또는 항-KIR3DL1/2 및/또는 항-KLRC1/D1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편은 제약상 허용되는 제제로 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, F(ab')2 단편)은 제2 치료제와 함께 투여된다 (본원에 참조로 포함된 조합 요법 섹션 참조).
일부 실시양태에서, 항-IGSF8, 항-KIR3DL1/2 또는 항-KLRC1/D1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 제2 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 T-세포 매개된 면역요법을 회복 또는 촉진하는 면역 체크포인트 억제제와 함께 투여된다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, TIGIT, TIM3, NKG2A, CD276, VTCN1, VISR 또는 HHLA2에 특이적인 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8, 항-KIR3DL1/2 또는 항-KLRC1/D1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 인간 항체이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-PD-1 항체, 예컨대 세미플리맙, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체, 예컨대 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, KN035 또는 CK-301이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1/PD-L1의 (비-항체) 펩티드 억제제, 예컨대 AUNP12; PD-L1의 소분자 억제제, 예컨대 CA-170, 또는 마크로시클릭 펩티드, 예컨대 BMS-986189이다.
특정 실시양태에서, 조합 요법은 암 또는 면역학적 상태를 치료하는 데 효과적인 치료 항체를 추가로 포함한다. 예시적인 치료 항체는 하기를 포함한다: 3F8, 8H9, 아바고보맙, 압식시맙, 아비투주맙, 아브레제키맙, 아브릴루맙, 악톡수맙, 아달리무맙, 아데카투무맙, 아두카누맙, 아파세비쿠맙, 아펠리모맙, 알라시주맙 페골, 알렘투주맙, 알리로쿠맙, 알투모맙 펜테테이트, 아마툭시맙, 아미반타맙, 아나투모맙 마페나톡스, 안데칼릭시맙, 아네투맙 라브탄신, 아니프롤루맙, 안루킨주맙, 아폴리주맙, 아프루투맙 익사도틴, 아르시투모맙, 아스크린바쿠맙, 아셀리주맙, 아테졸리주맙, 아티도르톡수맙, 아티누맙, 아토롤리무맙, 아벨루맙, 아진툭시주맙 베도틴, 바피뉴주맙, 바실릭시맙, 바비툭시맙, BCD-100, 벡투모맙, 베겔로맙, 벨란타맙 마포도틴, 벨리무맙, 베마리투주맙, 벤랄리주맙, 베를리마톡수맙, 베르메키맙, 베르산리맙, 베르틸리무맙, 베실레소맙, 베바시주맙, 베즐로톡수맙, 비시로맙, 비마그루맙, 비메키주맙, 비르타미맙, 비바투주맙, 블레셀루맙, 블리나투모맙, 블론투베트맙, 블로소주맙, 보코시주맙, 브라지쿠맙, 브렌툭시맙 베도틴, 브리아키누맙, 브로달루맙, 브롤루시주맙, 브론틱투주맙, 부로수맙, 카비랄리주맙, 카미단루맙 테시린, 캄렐리주맙, 카나키누맙, 칸투주맙 메르탄신, 칸투주맙 라브탄신, 카플라시주맙, 카프로맙, 카를루맙, 카로툭시맙, 카투막소맙, cBR-독소루비신 면역접합체, 세델리주맙, 세미플리맙, 세르구투주맙 아무날류킨, 세르톨리주맙 페골, 세트렐리맙, 세툭시맙, 시비사타맙, 시름투주맙, 시타투주맙 보가톡스, 식수투무맙, 클라자키주맙, 클레놀릭시맙, 클리바투주맙 테트락세탄, 코드리투주맙, 코페투주맙 펠리도틴, 콜툭시맙 라브탄신, 코나투무맙, 콘시주맙, 코스프로빅시맙, 크레네주맙, 크리잔리주맙, 크로테두맙, CR6261, 쿠사투주맙, 다세투주맙, 다클리주맙, 달로투주맙, 다피롤리주맙 페골, 다라투무맙, 덱트레쿠맙, 뎀시주맙, 데닌투주맙 마포도틴, 데노수맙, 데파툭시주맙 마포도틴, 데를로툭시맙 비오틴, 데투모맙, 데자미주맙, 디누툭시맙, 디리다부맙, 도마그로주맙, 도를리모맙 아리톡스, 도스탈리맙, 드로지투맙, DS-8201, 둘리고투주맙, 두필루맙, 두르발루맙, 두시기투맙, 두보르툭시주맙, 에크로멕시맙, 에쿨리주맙, 에도바코맙, 에드레콜로맙, 에팔리주맙, 에펀구맙, 엘델루맙, 엘레자누맙, 엘겜투맙, 엘로투주맙, 엘실리모맙, 에막투주맙, 에마팔루맙, 에미베투주맙, 에미시주맙, 에나포타맙 베도틴, 에나바투주맙, 엔포르투맙 베도틴, 엔리모맙 페골, 에노블리투주맙, 에노키주맙, 에노티쿠맙, 엔시툭시맙, 에피투모맙 시툭세탄, 에프라투주맙, 엡티네주맙, 에레누맙, 에를리주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 에티길리맙, 에트롤리주맙, 에비나쿠맙, 에볼로쿠맙, 엑스비비루맙, 파놀레소맙, 파랄리모맙, 파리시맙, 파를레투주맙, 파시누맙, FBTA05, 펠비주맙, 페자키누맙, 피바투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 피리부맙, 플란보투맙, 플레티쿠맙, 플로테투주맙, 폰톨리주맙, 포랄루맙, 포라비루맙, 프레마네주맙, 프레솔리무맙, 프로보시맙, 프루네베트맙, 풀라누맙, 푸툭시맙, 갈카네주맙, 갈릭시맙, 간코타맙, 가니투맙, 간테네루맙, 가티포투주맙, 가빌리모맙, 게디부맙, 겜투주맙 오조가미신, 게보키주맙, 길베트맙, 김실루맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙 베도틴, 골리무맙, 고밀릭시맙, 고수라네맙, 구셀쿠맙, 이아날루맙, 이발리주맙, IBI308, 이브리투모맙 티욱세탄, 이크루쿠맙, 이다루시주맙, 이파보투주맙, 이고보맙, 일라다투주맙 베도틴, IMAB363, 이말루맙, 이마프렐리맙, 임시로맙, 임가투주맙, 인클라쿠맙, 인다툭시맙 라브탄신, 인두사투맙 베도틴, 이네빌리주맙, 인플릭시맙, 인테투무맙, 이놀리모맙, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 이오맙-B, 이라투무맙, 이사툭시맙, 이스칼리맙, 이스티라투맙, 이톨리주맙, 익세키주맙, 켈릭시맙, 라베투주맙, 락노투주맙, 라디라투주맙 베도틴, 람팔리주맙, 라나델루맙, 란도그로주맙, 라프리툭시맙 엠탄신, 라르카빅시맙, 레브리키주맙, 레말레소맙, 렌달리주맙, 렌베르비맙, 렌질루맙, 레르델리무맙, 레론리맙, 레소파부맙, 레톨리주맙, 렉사투무맙, 리비비루맙, 리파스투주맙 베도틴, 리겔리주맙, 론카스툭시맙 테시린, 로사툭시주맙 베도틴, 릴로토맙 사테트락세탄, 린투주맙, 리릴루맙, 로델시주맙, 로키베트맙, 로르보투주맙 메르탄신, 루카투무맙, 룰리주맙 페골, 루밀릭시맙, 룸레투주맙, 루파르투맙, 루파르투맙 아마도틴, 루티키주맙, 마파투무맙, 마르게툭시맙, 마르스타시맙, 마슬리모맙, 마브릴리무맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 메텔리무맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미리키주맙, 미르베툭시맙 소라브탄신, 미투모맙, 모도툭시맙, 모가물리주맙, 모날리주맙, 모롤리무맙, 모수네투주맙, 모타비주맙, 목세투모맙 파수도톡스, 무로모납-CD3, 나콜로맙 타페나톡스, 나밀루맙, 나프투모맙 에스타페나톡스, 나라툭시맙 엠탄신, 나르나투맙, 나탈리주맙, 나비식시주맙, 나비부맙, 낙시타맙, 네바쿠맙, 네시투무맙, 네몰리주맙, NEOD001, 네렐리모맙, 네스바쿠맙, 네타키맙, 니모투주맙, 니르세비맙, 니볼루맙, 노페투모맙 메르펜탄, 오빌톡사시맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오크렐리주맙, 오둘리모맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 올레클루맙, 올렌달리주맙, 올로키주맙, 오말리주맙, 옴부르타맙, OMS721, 오나르투주맙, 온툭시주맙, 온바틸리맙, 오피시누맙, 오포르투주맙 모나톡스, 오레고보맙, 오르티쿠맙, 오텔릭시주맙, 오틸리맙, 오틀레르투주맙, 옥셀루맙, 오자네주맙, 오조랄리주맙, 파기박시맙, 팔리비주맙, 팜레블루맙, 파니투무맙, 판코맙, 파노바쿠맙, 파르사투주맙, 파스콜리주맙, 파소툭시주맙, 파테클리주맙, 파트리투맙, PDR001, 펨브롤리주맙, 펨투모맙, 페라키주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 피딜리주맙, 피나투주맙 베도틴, 핀투모맙, 플라쿨루맙, 프레잘루맙, 플로잘리주맙, 포갈리주맙, 폴라투주맙 베도틴, 포네주맙, 포르가빅시맙, 프라시네주맙, 프레잘리주맙, 프릴릭시맙, 프리톡사시맙, 프리투무맙, PRO 140, 퀼리주맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라피비루맙, 랄판시주맙, 라무시루맙, 라네베트맙, 라니비주맙, 락시바쿠맙, 라바갈리맙, 라불리주맙, 레파네주맙, 레가비루맙, REGN-EB, 렐라틀리맙, 렘톨루맙, 레슬리주맙, 릴로투무맙, 리누쿠맙, 리산키주맙, 리툭시맙, 리바바주맙 페골, 로바투무맙, Rmab, 롤레두맙, 로밀키맙, 로모소주맙, 론탈리주맙, 로스만투주맙, 로발피투주맙 테시린, 로벨리주맙, 로자놀릭시주맙, 루플리주맙, SA237, 사시투주맙 고비테칸, 사말리주맙, 삼로타맙 베도틴, 사릴루맙, 사트랄리주맙, 사투모맙 펜데티드, 세쿠키누맙, 셀리크렐루맙, 세리반투맙, 세톡사시맙, 세트루수맙, 세비루맙, 시브로투주맙, SGN-CD19A, SHP647, 시팔리무맙, 실툭시맙, 심투주맙, 시플리주맙, 시르트라투맙 베도틴, 시루쿠맙, 소피투주맙 베도틴, 솔라네주맙, 솔리토맙, 소넵시주맙, 손투주맙, 스파르탈리주맙, 스타물루맙, 술레소맙, 수프타부맙, 수팀리맙, 수비주맙, 수브라톡수맙, 타발루맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈라코투주맙, 탈리주맙, 탈퀘타맙, 탐투베트맙, 타네주맙, 타플리투모맙 팝톡스, 타렉스투맙, 타볼리맙, 테클리스타맙, 테피바주맙, 텔리모맙 아리톡스, 텔리소투주맙, 텔리소투주맙 베도틴, 테나투모맙, 테넬릭시맙, 테플리주맙, 테포디타맙, 테프로투무맙, 테시돌루맙, 테툴로맙, 테제펠루맙, TGN1412, 티불리주맙, 틸드라키주맙, 티가투주맙, 티미구투주맙, 티몰루맙, 티라골루맙, 티라고투맙, 티슬렐리주맙, 티소투맙 베도틴, TNX-650, 토실리주맙, 토무조툭시맙, 토랄리주맙, 토사톡수맙, 토시투모맙, 토베투맙, 트랄로키누맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 듀오카르마진, 트라스투주맙 엠탄신, TRBS07, 트레갈리주맙, 트레멜리무맙, 트레보그루맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투비루맙, 우블리툭시맙, 울로쿠플루맙, 우렐루맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 우토밀루맙, 바다스툭시맙 탈리린, 바날리맙, 반도르투주맙 베도틴, 반티크투맙, 바누시주맙, 바팔릭시맙, 바리사쿠맙, 바를리루맙, 바텔리주맙, 베돌리주맙, 벨투주맙, 베팔리모맙, 베센쿠맙, 비실리주맙, 보바릴리주맙, 볼로식시맙, 본레롤리주맙, 보프라텔리맙, 보르세투주맙 마포도틴, 보투무맙, 부나키주맙, 크센투주맙, XMAB-5574, 잘루투무맙, 자놀리무맙, 자툭시맙, 제노쿠투주맙, 지랄리무맙, 졸베툭시맙 (=IMAB362, 클라우딕시맙), 졸리모맙 아리톡스 또는 그의 조합.
특정 실시양태에서, 제2 치료제는 ADCC, ADCP 및/또는 CDC를 유도하는 데 효과적인 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암을 치료하기 위한 IGSF8 길항제는 IGSF8과 그의 리간드 사이의 상호작용을 억제하는 비-항체 단백질, 예컨대 가용성 버전의 IGSF8 단백질 또는 그의 부분 (예를 들어, Ig-V 세트 ECD)일 수 있으며, 임의로 융합 파트너를 추가로 포함하여 융합 분자 형태, 예컨대 (IgG1) Fc 융합체로 존재한다. 다양한 예시적인 IGSF8 길항제가 하기 섹션에서 보다 상세하게 기재된다.
일부 실시양태에서, 암을 치료하기 위한 KIR3DL1/2 길항제는 IGSF8과 KIR3DL1/2 사이의 상호작용을 억제하는 비-항체 단백질, 예컨대 가용성 버전의 KIR3DL1/2 단백질 또는 그의 부분 (예를 들어, ECD의 제2 Ig 도메인)일 수 있으며, 임의로 융합 파트너를 추가로 포함하여 융합 분자, 예컨대 (IgG1) Fc 융합체의 형태로 존재한다.
일부 실시양태에서, 암을 치료하기 위한 KLRC1/D1 길항제는 IGSF8과 KLRC1/D1 사이의 상호작용을 억제하는 비-항체 단백질, 예컨대 가용성 버전의 KLRC1/D1 단백질 또는 그의 부분 (예를 들어, ECD)일 수 있으며, 임의로 융합 파트너를 추가로 포함하여 융합 분자, 예컨대 (IgG1) Fc 융합체의 형태로 존재한다.
본원에 기재된 본 발명은 또한 인간 및 다른 비-인간 포유동물을 치료하는 방법에 사용하기 위한 KIR3DL1/2 또는 KLRC1/D1 길항제를 제공한다.
일부 실시양태에서, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 KIR3DL1/2 또는 KLRC1/D1 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, NK 세포를 KIR3DL1/2 또는 KLRC1/D1 길항제와 접촉시키거나 또는 NK 세포-매개된 면역요법을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 KIR3DL1/2 또는 KLRC1/D1 길항제를 투여하는 것을 포함하는, NK 세포를 활성화시키는 방법, 예컨대 NK 세포-매개된 면역요법 (암을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있음)을 활성화시키는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 암을 갖는 대상체에게 KIR3DL1/2 또는 KLRC1/D1 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 암을 치료하기 위한 KIR3DL1/2 또는 KLRC1/D1 길항제의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, 암은 IGSF8과 KIR3DL1/2 및/또는 KLRC1/D1 사이의 결합을 억제함으로써 치료가능하다. 일부 실시양태에서, 암은 IGSF8을 발현한다. 일부 실시양태에서, 암은 KIR3DL1/2의 발현 또는 과다발현을 특징으로 하지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 피부 T-세포 림프종, 예컨대 세자리 증후군, CD30+ 피부 림프종 및 형질전환된 균상 식육종이 아니다.
일부 실시양태에서, KIR3DL1/2 또는 KLRC1/D1 길항제는 항-KIR3DL1/2 또는 항-KLRC1/D1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, KIR3DL1/2 또는 KLRC1/D1 길항제는 KIR3DL1/2 또는 KLRC1/D1에 특이적으로 결합하고, KIR3DL1/2 또는 KLRC1/D1에 대한 IGSF8 결합을 억제하는 (예를 들어, NK 세포에서의 KIR3DL1/2-매개된 IFNγ 분비에 대한 IGSF8 결합을 적어도 약 20%, 40%, 50%, 60%, 80%, 90% 또는 그 초과로 억제하는) 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 항-KIR3DL1/2 또는 항-KLRC1/D1 항체는 인간 항체이다.
특정 실시양태에서, 항-KIR3DL1/2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 KIR3DL1/2의 D2 도메인에 특이적으로 결합하고, IGSF8 결합을 억제한다. 특정 실시양태에서, 항-KIR3DL1/2 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 KIR3DL1/2의 D2 도메인 내의 에피토프에 특이적으로 결합하고, KIR3DL1/2의 잔기 S165, I171 및/또는 M186에 대한 IGSF8 결합을 억제한다. 한 실시양태에서, 항-KIR3DL2 항체는 IPH4102가 아니다.
한 실시양태에서, KIR3DL1/2 길항제는 NK 세포 활성화, 증식 및/또는 생존율에 대한 KIR3DL1/2의 억제 기능을 촉발하지 않으면서 KIR3DL1/2에 대한 IGSF8의 결합, 예를 들어 KIR3DL1/2의 잔기 S165, I171 및/또는 M186에 대한 결합을 억제하는 IGSF8의 세포외 도메인 (ECD)이다.
한 실시양태에서, KIR3DL1/2 또는 KLRC1/D1 길항제는 KIR3DL1/2 또는 KLRC1/D1에 결합하고, NK 세포 활성화, 증식 및/또는 생존율에 대한 KIR3DL1/2의 억제 기능을 촉발하지 않으면서 IGSF8의 KIR3DL1/2 또는 KLRC1/D1에 대한 결합, 예를 들어 KIR3DL1/2의 잔기 S165, I171 및/또는 M186에 대한 결합을 억제하는 소분자이다.
한 실시양태에서, KIR3DL1/2 길항제는 CpG-올리고데옥시뉴클레오티드 (CpG-ODN)이며, 이는 KIR3DL1/2의 ECD 내의 제1 (또는 D1) Ig-유사 도메인에 대한 결합 시, 세포 표면으로부터의 KIR3DL1/2 하향-조정 및 엔도솜으로의 전위를 유발하여 CpG-ODN을 톨-유사 수용체 9에 전달하고, NK 세포 활성화를 유발한다.
관련 측면에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하기 위한, KIR3DL1, KIR3DL2 및 KLRC1/D2 이종이량체로부터 선택된 IGSF8의 수용체에 대한 IGSF8 결합을 억제하는 IGSF8 길항제, KIR3DL1 길항제, KIR3DL2 길항제 또는 KLRC1/D1 길항제의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 용도는 본원에 기재된 바와 같은 제2 치료제 중 어느 하나 이상과의 조합 사용을 위한 것이다.
본 발명의 관련 측면은 본원에 기재된 본 발명의 임의의 방법에 사용하기 위한, KIR3DL1, KIR3DL2 및 KLRC1/D2 이종이량체로부터 선택된 IGSF8의 수용체에 대한 IGSF8 결합을 억제하는 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편), KIR3DL1 길항제, KIR3DL2 길항제 또는 KLRC1/D1 길항제를 포함하는 조성물을 제공한다.
4. 투여 경로 및 담체
다양한 실시양태에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 피하로 또는 정맥내로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 경구, 동맥내, 비경구, 비강내, 근육내, 심장내, 뇌실내, 기관내, 협측, 직장, 복강내, 흡입, 피내, 국소, 경피 및 척수강내 또는 달리, 예를 들어 이식을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 경로에 의해 생체내 투여될 수 있다.
대상 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 관장제, 주사, 흡입제 및 에어로졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제제로 제제화될 수 있다.
일부 실시양태에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 유전자 요법을 사용하여 전달된다. 비제한적 예로서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 (예컨대 Cas9 및 sgRNA 또는 Cas12a 및 crRNA)을 코딩하는 핵산 분자는 금 마이크로입자 상에 코팅되고, 예를 들어 문헌 (예를 들어, 문헌 [Tang et al., Nature 356: 152-154 (1992)] 참조)에 기재된 바와 같이 입자 충격 장치 또는 "유전자 총"에 의해 피내로 전달될 수 있다.
다양한 실시양태에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제를 포함하는 조성물은 매우 다양한 제약상 허용되는 담체와 함께 제제로 제공된다 (예를 들어, 문헌 [Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000)] 참조). 비히클, 아주반트 및 희석제를 포함하는 다양한 제약상 허용되는 담체가 이용가능하다. 더욱이, 다양한 제약상 허용되는 보조 물질, 예컨대 pH 조정제 및 완충제, 장성 조정제, 안정화제, 습윤제 등이 또한 이용가능하다. 비제한적 예시적인 담체는 염수, 완충 염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올 및 그의 조합을 포함한다.
다양한 실시양태에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제를 포함하는 조성물은 이들 길항제를 수성 또는 비수성 용매, 예컨대 식물성 또는 다른 오일, 합성 지방족 산 글리세리드, 고급 지방족 산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 중에; 및 원하는 경우에, 통상적인 첨가제, 예컨대 가용화제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 보존제와 함께 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써, 피하 투여를 포함한 주사용으로 제제화될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 조성물은, 예를 들어 가압된 허용되는 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등을 사용하여 흡입용으로 제제화될 수 있다.
조성물은 또한 다양한 실시양태에서, 예컨대 생분해성 또는 비-생분해성 중합체를 사용한 지속 방출 마이크로캡슐로 제제화될 수 있다. 비제한적 예시적인 생분해성 제제는 폴리 락트산-글리콜산 (PLGA) 중합체를 포함한다. 비제한적 예시적인 비-생분해성 제제는 폴리글리세린 지방산 에스테르를 포함한다. 이러한 제제를 제조하는 특정 방법은, 예를 들어 EP 1125584 A1에 기재되어 있다.
IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제의 1회 이상의 용량을 각각 함유하는 1개 이상의 용기를 포함하는 제약 투여 팩이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 단위 투여량이 제공되며, 여기서 단위 투여량은 1종 이상의 추가의 작용제와 함께 또는 그 없이, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제를 포함하는 조성물의 미리 결정된 양을 함유한다. 일부 실시양태에서, 이러한 단위 투여량은 주사를 위한 단일-사용 사전충전 시린지로 공급된다. 다양한 실시양태에서, 단위 투여량에 함유된 조성물은 염수, 수크로스 등; 완충제, 예컨대 포스페이트 등을 포함할 수 있고/거나; 안정하고 효과적인 pH 범위 내에서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 일부 실시양태에서, 조성물은 적절한 액체, 예를 들어 멸균수의 첨가 시 재구성될 수 있는 동결건조된 분말로서 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 수크로스 및 아르기닌을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 단백질 응집을 억제하는 1종 이상의 물질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 헤파린 및/또는 프로테오글리칸을 포함한다.
제약 조성물은 특정 적응증의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 투여된다. 치료 유효량은 전형적으로 치료될 대상체의 체중, 그 또는 그녀의 신체 또는 건강 상태, 치료될 상태의 광범위성 또는 치료될 대상체의 연령에 좌우된다.
일부 실시양태에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 용량당 약 50 μg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 용량당 약 100 μg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 용량당 약 100 μg/kg 체중 내지 약 20 mg/kg 체중의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 용량당 약 0.5 mg/kg 체중 내지 약 20 mg/kg 체중의 범위의 양으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 용량당 약 10 mg 내지 약 1,000 mg의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 용량당 약 20 mg 내지 약 500 mg 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 용량당 약 20 mg 내지 약 300 mg 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 용량당 약 20 mg 내지 약 200 mg 범위의 양으로 투여될 수 있다.
IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제 조성물은 필요에 따라 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유효 용량의 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 대상체에게 1회 이상 투여된다. 다양한 실시양태에서, 유효 용량의 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 대상체에게 1개월 1회, 1개월 1회 미만, 예컨대, 예를 들어 2개월마다, 3개월마다 또는 6개월마다 투여된다. 다른 실시양태에서, 유효 용량의 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제는 1개월 1회 초과, 예컨대, 예를 들어 2주마다, 매주, 1주에 2회, 1주에 3회, 매일 또는 1일에 다수회 투여된다. 유효 용량의 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 대상체에게 적어도 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 유효 용량의 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 적어도 1개월, 적어도 6개월 또는 적어도 1년의 기간을 포함하여 다수회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 상태의 1종 이상의 증상을 완화시키기 위해 필요에 따라 대상체에게 투여된다.
5. 조합 요법
본 발명의 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제 (임의의 항체 및 그의 기능적 단편 포함)는 그를 필요로 하는 대상체에게 질환의 치료를 위한 다른 생물학적 활성 물질 또는 다른 치료 절차와 조합되어 투여될 수 있다. 예를 들어, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 단독으로 또는 다른 치료 방식과 함께 투여될 수 있다. 이들은 다른 치료 방식, 예컨대 방사선 요법 전에, 그와 실질적으로 동시에 또는 그 후에 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체에게 면역요법, 면역 체크포인트 억제제, 암 백신, 키메라 항원 수용체, 화학요법제, 방사선 요법, 항혈관신생제, 성장 억제제, 면역-종양학 작용제, 항신생물성 조성물, 수술 또는 그의 조합을 포함하는 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
암의 치료를 위해, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 항암제 중 1종 이상, 예컨대 면역 체크포인트 억제제, 화학요법제, 성장 억제제, 항혈관신생제 또는 항신생물성 조성물과 함께 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, TIGIT, TIM3, NKG2A, CD276, VTCN1, VISR 또는 HHLA2에 특이적인 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-PD-1 항체, 예컨대 세미플리맙, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체, 예컨대 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, KN035 또는 CK-301이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1/PD-L1의 (비-항체) 펩티드 억제제, 예컨대 AUNP12; PD-L1의 소분자 억제제, 예컨대 CA-170, 또는 마크로시클릭 펩티드, 예컨대 BMS-986189이다.
특정 실시양태에서, IGSF8에 특이적으로 결합하는 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) ("IGSF8-결합 길항제"), 예를 들어 IGSF8 길항제 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 면역계의 자극이 유익할 질환, 예를 들어 암 또는 감염성 질환을 갖는 대상체에게 제2 길항제, 예컨대 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 또는 PD-L1 경로의 억제제)와 함께 투여된다. 2종의 길항제는, 예를 들어 IGSF8 길항제와 면역-종양학 작용제의 조합에 대해 하기 기재된 바와 같이 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 체크포인트 조정제가 암 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 IGSF8 결합 길항제를 사용한 치료에 추가될 수 있다. 일부 실시양태에서, IGSF8 길항제는 IGSF8의 D1 (Ig-V 세트 도메인)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
특정 실시양태에서, KIR3DL1/2에 특이적으로 결합하는 KIR3DL1/2 길항제 ("KIR3DL1/2-결합 길항제"), 예를 들어 KIR3DL1/2 길항제 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 면역계의 자극이 유익할 질환, 예를 들어 암 또는 감염성 질환을 갖는 대상체에게 제2 길항제, 예컨대 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 또는 PD-L1 경로의 억제제)와 함께 투여된다. 2종의 길항제는, 예를 들어 KIR3DL1/2 길항제와 면역-종양학 작용제의 조합에 대해 하기 기재된 바와 같이 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 체크포인트 조정제가 암 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 KIR3DL1/2 결합 길항제를 사용한 치료에 추가될 수 있다. 일부 실시양태에서, KIR3DL1/2 길항제는 KIR3DL1/2의 D2 (중간 Ig-유사 도메인)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대 KIR3DL1/2의 S165, I171 및/또는 M186에 결합하거나 또는 S165, I171 및/또는 M186을 통해 IGSF8 결합을 억제하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
특정 실시양태에서, KLRC1/D1에 특이적으로 결합하는 KLRC1/D1 길항제 ("KLRC1/D1-결합 길항제"), 예를 들어 KLRC1/D1 길항제 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 면역계의 자극이 유익할 질환, 예를 들어 암 또는 감염성 질환을 갖는 대상체에게 제2 길항제, 예컨대 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 또는 PD-L1 경로의 억제제)와 함께 투여된다. 2종의 길항제는, 예를 들어 KLRC1/D1 길항제와 면역-종양학 작용제의 조합에 대해 하기 기재된 바와 같이 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 체크포인트 조정제가 암 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 KLRC1/D1 결합 길항제를 사용한 치료에 추가될 수 있다.
특정 실시양태에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 대상체, 예를 들어 암을 갖는 대상체에게 또 다른 치료와 함께 동시에 또는 연속적으로 투여된다. 예를 들어, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 방사선요법, 수술 또는 화학요법, 예를 들어 표적화된 화학요법 또는 면역요법 중 1종 이상과 함께 투여될 수 있다. 면역요법, 예를 들어 암 면역요법은 암 백신 및 면역-종양학 작용제를 포함한다.
IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는, 예를 들어 각각 IGSF8 또는 KIR/3DL1/2 또는 KLRC1/D1에 결합하는 단백질, 항체, 항체 단편 또는 소분자일 수 있다. IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 각각 IGSF8 또는 KIR3DL1/2 또는 KLRC1/D1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편일 수 있다.
특정 실시양태에서, 암을 갖는 대상체의 치료 방법은 암을 갖는 대상체에게 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제, 예를 들어 IGSF8 항체 및/또는 KIR3DL1/2 항체 및/또는 KLRC1/D1 항체 및 1종 이상의 면역-종양학 작용제, 예컨대 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
면역요법, 예를 들어 면역-종양학 작용제를 사용한 요법은 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극 및/또는 상향조절하는 데 효과적이다. 한 측면에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제와 면역-종양학 작용제 (예컨대 PD-1 억제제)의 투여는 암의 치료에서, 예를 들어 종양 성장을 억제하는 데 있어서 상승작용적 효과를 갖는다.
한 측면에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 면역-종양학 작용제의 투여 전에 순차적으로 투여된다. 한 측면에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 면역-종양학 작용제 (예컨대 PD-1 억제제)와 공동으로 투여된다. 또 다른 한 측면에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 면역-종양학 작용제 (예컨대 PD-1 억제제)의 투여 후에 순차적으로 투여된다.
2종의 작용제의 투여는, 예를 들어 30분, 60분, 90분, 120분, 3시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 3일, 5일, 7일 또는 1주 이상 떨어진 시간에 시작될 수 있거나, 또는 제2 작용제의 투여는 제1 작용제가 투여된 지, 예를 들어 30분, 60분, 90분, 120분, 3시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 3일, 5일, 7일 또는 1주 이상 후에 시작될 수 있다.
특정 측면에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제 및 면역-종양학 작용제 (예를 들어, PD-1 억제제)는 환자에게 동시에 투여되고, 예를 들어 동시에, 예를 들어 30 또는 60분의 기간에 걸쳐 주입된다. IGSF8 길항제는 면역-종양학 작용제 (예컨대 PD-1 억제제)와 공동-제제화될 수 있다.
면역-종양학 작용제는, 예를 들어 소분자 약물, 항체 또는 그의 단편 또는 다른 생물학적 분자 또는 소분자를 포함한다. 생물학적 면역-종양학 작용제의 예는 항체, 항체 단편, 백신 및 시토카인을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 특정 측면에서, 모노클로날 항체는 인간화 또는 인간 항체이다.
한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 면역 세포, 예를 들어 T 세포 상의 (i) 자극 (공동-자극 포함) 분자 (예를 들어, 수용체 또는 리간드)의 효능제 또는 (ii) 억제 (공동-억제 포함) 분자 (예를 들어, 수용체 또는 리간드)의 길항제이며, 이들 둘 다는 항원-특이적 T 세포 반응의 증폭을 유발한다. 특정 측면에서, 면역-종양학 작용제는 선천성 면역에 수반되는 세포, 예를 들어 NK 세포 상의 (i) 자극 (공동-자극 포함) 분자 (예를 들어, 수용체 또는 리간드)의 효능제 또는 (ii) 억제 (공동-억제 포함) 분자 (예를 들어, 수용체 또는 리간드)의 길항제이며, 여기서 면역-종양학 작용제는 선천성 면역을 증진시킨다. 이러한 면역-종양학 작용제는 종종 면역 체크포인트 조절제, 예를 들어 면역 체크포인트 억제제 또는 면역 체크포인트 자극제로 지칭된다.
특정 실시양태에서, 면역-종양학 작용제는 이뮤노글로불린 슈퍼 패밀리 (IgSF)의 구성원인 자극 또는 억제 분자를 표적화한다. 예를 들어, 면역-종양학 작용제는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 및 B7-H6을 포함하는 막-결합된 리간드의 B7 패밀리의 구성원 또는 B7 패밀리 구성원에 특이적으로 결합하는 공동-자극 또는 공동-억제 수용체를 표적화하는 (또는 그에 특이적으로 결합하는) 작용제일 수 있다. 면역-종양학 작용제는 막 결합된 리간드의 TNF 패밀리의 구성원 또는 그에 특이적으로 결합하는 공동-자극 또는 공동-억제 수용체, 예를 들어 TNF 수용체 패밀리 구성원을 표적화하는 작용제일 수 있다. 면역-종양학 작용제에 의해 표적화될 수 있는 예시적인 TNF 및 TNFR 패밀리 구성원은 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, GITR, GITRL, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fnl4, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTfiR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림프독소 α/TNPβ, TNFR2, TNFa, LTfiR, 림프독소 a 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY 및 NGFR을 포함한다. 암을 치료하기 위해 IGSF8 길항제 작용제와 조합되어 사용될 수 있는 면역-종양학 작용제는 IgSF 구성원, 예컨대 B7 패밀리 구성원, B7 수용체 패밀리 구성원, TNF 패밀리 구성원 또는 TNFR 패밀리 구성원을 표적화하는 작용제, 예를 들어 항체, 예컨대 상기 기재된 것일 수 있다.
한 측면에서, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제), 예컨대 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, B7-H3, B7-H4, 2B4, CD48, GARP, PDIH, LAIR1, TIM-1, TIM-4 및 PSGL-1의 길항제 및 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질, 예컨대 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, CD40L, DR3 및 CD28H의 효능제 중 1종 이상과 함께 투여된다.
한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 T 세포 활성화를 억제하는 시토카인 (예를 들어, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF 및 다른 면역억제 시토카인)을 억제하는 작용제 (즉, 그의 길항제)이거나, 또는 T 세포 활성화를 자극하고 면역 반응을 자극하는 시토카인, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21 및 IFNα의 효능제 (예를 들어, 시토카인 자체)이다.
면역계를 자극하기 위해, 예를 들어 암 및 감염성 질환의 치료를 위해 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제와 조합될 수 있는 다른 작용제는 NK 세포 상의 억제 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상의 활성화 수용체의 효능제를 포함한다. 예를 들어, 항-IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편)는 KIR의 길항제, 예컨대 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1에 대한 길항제와 조합될 수 있다.
조합 요법을 위한 또 다른 작용제는 CSF-IR 길항제, 예컨대 CSF-IR 길항제 항체, 예컨대 RG7155 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) 또는 FPA008 (WO11/140249; WO13/169264; WO14/036357)을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 대식세포 또는 단핵구를 억제 또는 고갈시키는 작용제를 포함한다.
면역-종양학 작용제는 또한 TGF-β 신호전달을 억제하는 작용제를 포함한다.
IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제와 조합될 수 있는 추가의 작용제는 종양 항원 제시를 증진시키는 작용제, 예를 들어 수지상 세포 백신, GM-CSF 분비 세포 백신, CpG 올리고뉴클레오티드 및 이미퀴모드 또는 종양 세포의 면역원성을 증진시키는 요법 (예를 들어, 안트라시클린)을 포함한다.
IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제와 조합될 수 있는 또 다른 요법은 Treg 세포를 고갈시키거나 차단하는 요법, 예를 들어 CD25에 특이적으로 결합하는 작용제를 포함한다.
IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제와 조합될 수 있는 또 다른 요법은 대사 효소, 예컨대 인돌아민 디옥시게나제 (IDO), 디옥시게나제, 아르기나제 또는 산화질소 신테타제를 억제하는 요법이다.
사용될 수 있는 작용제의 또 다른 부류는 아데노신의 형성을 억제하거나 또는 아데노신 A2A 수용체를 억제하는 작용제를 포함한다.
암을 치료하기 위해 IGSF8 길항제 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제와 조합될 수 있는 다른 요법은 T 세포 무반응 또는 소진을 역전/방지하는 요법 및 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 요법을 포함한다.
IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 서로 및/또는 1종 초과의 면역-종양학 작용제 (예컨대 면역 체크포인트 억제제)와 조합될 수 있고, 예를 들어 면역 경로의 다중 요소를 표적화하는 조합 접근법, 예컨대 하기 중 1종 이상과 조합될 수 있다: 종양 항원 제시를 증진시키는 요법 (예를 들어, 수지상 세포 백신, GM-CSF 분비 세포 백신, CpG 올리고뉴클레오티드, 이미퀴모드); 예를 들어 CTLA-4 및/또는 PD1/PD-L1/PD-L2 경로를 억제하고/거나 Treg 또는 다른 면역 억제 세포를 고갈 또는 차단함으로써 음성 면역 조절을 억제하는 요법; 예를 들어 CD-137, OX-40 및/또는 GITR 경로를 자극하고/거나 T 세포 이펙터 기능을 자극하는 효능제로 양성 면역 조절을 자극하는 요법; 항종양 T 세포의 빈도를 전신으로 증가시키는 요법; 예를 들어 CD25의 길항제 (예를 들어, 다클리주맙)를 사용하여 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해 Treg, 예컨대 종양 내 Treg를 고갈시키거나 억제하는 요법; 종양 내 억제자 골수 세포의 기능에 영향을 미치는 요법; 종양 세포의 면역원성을 증진시키는 요법 (예를 들어, 안트라시클린); 유전자 변형된 세포, 예를 들어 키메라 항원 수용체에 의해 변형된 세포를 포함한 입양 T 세포 또는 NK 세포 전달 (CAR-T 요법); 대사 효소, 예컨대 인돌아민 디옥시게나제 (IDO), 디옥시게나제, 아르기나제 또는 산화질소 신테타제를 억제하는 요법; T 세포 무반응 또는 소진을 역전/방지하는 요법; 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 요법; 면역 자극 시토카인의 투여 또는 면역 억제 시토카인의 차단.
예를 들어, IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제는 양성 공동자극 수용체를 라이게이션하는 1종 이상의 효능작용제; 억제 수용체를 통한 신호전달을 약화시키는 1종 이상의 길항제 (차단제), 예컨대 종양 미세환경 내의 별개의 면역 억제 경로를 극복하는 (예를 들어, PD-L1/PD-1/PD-L2 상호작용을 차단하는) 길항제; 항종양 면역 세포, 예컨대 T 세포의 빈도를 전신으로 증가시키거나, (예를 들어, CD25를 억제함으로써) Treg를 고갈시키거나 억제하는 1종 이상의 작용제; 대사 효소, 예컨대 IDO를 억제하는 1종 이상의 작용제; T 세포 무반응 또는 소진을 역전/방지하는 1종 이상의 작용제; 및 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 1종 이상의 작용제와 함께 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어 암 또는 감염성 질환을 갖는 대상체는 대상체에게 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제 및 면역-종양학 작용제를 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양학 작용제는 CTLA-4 길항제, 예컨대 길항작용 CTLA-4 항체이다. 적합한 CTLA-4 항체는, 예를 들어 예르보이 (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
한 실시양태에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어 암 또는 감염성 질환을 갖는 대상체는 대상체에게 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제 및 면역-종양학 작용제를 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양학 작용제는 PD-1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-1 항체이다. 적합한 PD-1 항체는, 예를 들어 옵디보(OPDIVO) (니볼루맙), 키트루다(KEYTRUDA) (펨브롤리주맙) 또는 MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493)을 포함한다. 면역-종양학 작용제는 또한 피딜리주맙 (CT-011)을 포함할 수 있다. PD-1 수용체를 표적화하는 또 다른 접근법은 AMP-224로 불리는, IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2 (B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질이다.
한 실시양태에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어 암 또는 감염성 질환을 갖는 대상체는 대상체에게 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제 및 면역-종양학 작용제를 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양학 작용제는 PD-L1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-L1 항체이다. 적합한 PD-L1 항체는, 예를 들어 MPDL3280A (RG7446; WO2010/077634), 두르발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (WO2007/005874), MSB0010718C (WO2013/79174) 또는 rHigM12B7을 포함한다.
한 실시양태에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어 암 또는 감염성 질환을 갖는 대상체는 대상체에게 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제 및 면역-종양학 작용제를 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양학 작용제는 LAG-3 길항제, 예컨대 길항작용 LAG-3 항체이다. 적합한 LAG3 항체는, 예를 들어 BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218) 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO08/132601, WO09/44273)을 포함한다.
한 실시양태에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어 암 또는 감염성 질환을 갖는 대상체는 대상체에게 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제 및 면역-종양학 작용제를 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양학 작용제는 CD137 (4-1BB) 효능제, 예컨대 효능작용 CD137 항체이다. 적합한 CD137 항체는, 예를 들어 우렐루맙 또는 PF-05082566 (WO12/32433)을 포함한다.
한 실시양태에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어 암 또는 감염성 질환을 갖는 대상체는 대상체에게 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제 및 면역-종양학 작용제를 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양학 작용제는 GITR 효능제, 예컨대 효능작용 GITR 항체이다. 적합한 GITR 항체는, 예를 들어 TRX-518 (WO06/105021, WO09/009116), MK-4166 (WO11/028683) 또는 WO2015/031667에 개시된 GITR 항체를 포함한다.
한 실시양태에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어 암 또는 감염성 질환을 갖는 대상체는 대상체에게 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제 및 면역-종양학 작용제를 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양학 작용제는 OX40 효능제, 예컨대 효능작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40 항체는, 예를 들어 MEDI-6383, MEDI-6469 또는 MOXR0916 (RG7888; WO06/029879)을 포함한다.
한 실시양태에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어 암 또는 감염성 질환을 갖는 대상체는 대상체에게 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제 및 면역-종양학 작용제를 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양학 작용제는 CD40 효능제, 예컨대 효능작용 CD40 항체이다. 특정 실시양태에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 길항제, 예컨대 길항작용 CD40 항체이다. 적합한 CD40 항체는, 예를 들어 루카투무맙 (HCD122), 다세투주맙 (SGN-40), CP-870,893 또는 Chi Lob 7/4를 포함한다.
한 실시양태에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어 암 또는 감염성 질환을 갖는 대상체는 대상체에게 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제 및 면역-종양학 작용제를 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양학 작용제는 CD27 효능제, 예컨대 효능작용 CD27 항체이다. 적합한 CD27 항체는, 예를 들어 바를리루맙 (CDX-1127)을 포함한다.
한 실시양태에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어 암 또는 감염성 질환을 갖는 대상체는 대상체에게 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제 및 면역-종양학 작용제를 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양학 작용제는 MGA271 (B7H3에 대한 것)이다 (WO11/109400).
한 실시양태에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어 암 또는 감염성 질환을 갖는 대상체는 대상체에게 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제 및 면역-종양학 작용제를 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양학 작용제는 KIR 길항제, 예컨대 리릴루맙이다.
한 실시양태에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어 암 또는 감염성 질환을 갖는 대상체는 대상체에게 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제 및 면역-종양학 작용제를 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양학 작용제는 IDO 길항제이다. 적합한 IDO 길항제는, 예를 들어 INCB-024360 (WO2006/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), 인독시모드, NLG-919 (WO09/73620, WO09/1156652, WO11/56652, WO12/142237) 또는 F001287을 포함한다.
한 실시양태에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어 암 또는 감염성 질환을 갖는 대상체는 대상체에게 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제 및 면역-종양학 작용제를 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양학 작용제는 톨-유사 수용체 효능제, 예를 들어 TLR2/4 효능제 (예를 들어, 바실루스 칼메트-게랭); TLR7 효능제 (예를 들어, 힐토놀 또는 이미퀴모드); TLR7/8 효능제 (예를 들어, 레시퀴모드); 또는 TLR9 효능제 (예를 들어, CpG7909)이다.
한 실시양태에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어 암 또는 감염성 질환을 갖는 대상체는 대상체에게 IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제 및 면역-종양학 작용제를 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양학 작용제는 TGF-β 억제제, 예를 들어 GC1008, LY2157299, TEW7197 또는 IMC-TR1이다.
IGSF8 길항제 (예를 들어, 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 및/또는 KIR3DL1/2 길항제 및/또는 KLRC1/D1 길항제와 조합될 수 있는 또 다른 요법은 치료 항체, 예컨대 암을 치료하는 데 효과적인 것이다. 예시적이지만 비제한적인 치료 항체는 하기를 포함한다: 3F8, 8H9, 아바고보맙, 압식시맙, 아비투주맙, 아브레제키맙, 아브릴루맙, 악톡수맙, 아달리무맙, 아데카투무맙, 아두카누맙, 아파세비쿠맙, 아펠리모맙, 알라시주맙 페골, 알렘투주맙, 알리로쿠맙, 알투모맙 펜테테이트, 아마툭시맙, 아미반타맙, 아나투모맙 마페나톡스, 안데칼릭시맙, 아네투맙 라브탄신, 아니프롤루맙, 안루킨주맙, 아폴리주맙, 아프루투맙 익사도틴, 아르시투모맙, 아스크린바쿠맙, 아셀리주맙, 아테졸리주맙, 아티도르톡수맙, 아티누맙, 아토롤리무맙, 아벨루맙, 아진툭시주맙 베도틴, 바피뉴주맙, 바실릭시맙, 바비툭시맙, BCD-100, 벡투모맙, 베겔로맙, 벨란타맙 마포도틴, 벨리무맙, 베마리투주맙, 벤랄리주맙, 베를리마톡수맙, 베르메키맙, 베르산리맙, 베르틸리무맙, 베실레소맙, 베바시주맙, 베즐로톡수맙, 비시로맙, 비마그루맙, 비메키주맙, 비르타미맙, 비바투주맙, 블레셀루맙, 블리나투모맙, 블론투베트맙, 블로소주맙, 보코시주맙, 브라지쿠맙, 브렌툭시맙 베도틴, 브리아키누맙, 브로달루맙, 브롤루시주맙, 브론틱투주맙, 부로수맙, 카비랄리주맙, 카미단루맙 테시린, 캄렐리주맙, 카나키누맙, 칸투주맙 메르탄신, 칸투주맙 라브탄신, 카플라시주맙, 카프로맙, 카를루맙, 카로툭시맙, 카투막소맙, cBR-독소루비신 면역접합체, 세델리주맙, 세미플리맙, 세르구투주맙 아무날류킨, 세르톨리주맙 페골, 세트렐리맙, 세툭시맙, 시비사타맙, 시름투주맙, 시타투주맙 보가톡스, 식수투무맙, 클라자키주맙, 클레놀릭시맙, 클리바투주맙 테트락세탄, 코드리투주맙, 코페투주맙 펠리도틴, 콜툭시맙 라브탄신, 코나투무맙, 콘시주맙, 코스프로빅시맙, 크레네주맙, 크리잔리주맙, 크로테두맙, CR6261, 쿠사투주맙, 다세투주맙, 다클리주맙, 달로투주맙, 다피롤리주맙 페골, 다라투무맙, 덱트레쿠맙, 뎀시주맙, 데닌투주맙 마포도틴, 데노수맙, 데파툭시주맙 마포도틴, 데를로툭시맙 비오틴, 데투모맙, 데자미주맙, 디누툭시맙, 디리다부맙, 도마그로주맙, 도를리모맙 아리톡스, 도스탈리맙, 드로지투맙, DS-8201, 둘리고투주맙, 두필루맙, 두르발루맙, 두시기투맙, 두보르툭시주맙, 에크로멕시맙, 에쿨리주맙, 에도바코맙, 에드레콜로맙, 에팔리주맙, 에펀구맙, 엘델루맙, 엘레자누맙, 엘겜투맙, 엘로투주맙, 엘실리모맙, 에막투주맙, 에마팔루맙, 에미베투주맙, 에미시주맙, 에나포타맙 베도틴, 에나바투주맙, 엔포르투맙 베도틴, 엔리모맙 페골, 에노블리투주맙, 에노키주맙, 에노티쿠맙, 엔시툭시맙, 에피투모맙 시툭세탄, 에프라투주맙, 엡티네주맙, 에레누맙, 에를리주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 에티길리맙, 에트롤리주맙, 에비나쿠맙, 에볼로쿠맙, 엑스비비루맙, 파놀레소맙, 파랄리모맙, 파리시맙, 파를레투주맙, 파시누맙, FBTA05, 펠비주맙, 페자키누맙, 피바투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 피리부맙, 플란보투맙, 플레티쿠맙, 플로테투주맙, 폰톨리주맙, 포랄루맙, 포라비루맙, 프레마네주맙, 프레솔리무맙, 프로보시맙, 프루네베트맙, 풀라누맙, 푸툭시맙, 갈카네주맙, 갈릭시맙, 간코타맙, 가니투맙, 간테네루맙, 가티포투주맙, 가빌리모맙, 게디부맙, 겜투주맙 오조가미신, 게보키주맙, 길베트맙, 김실루맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙 베도틴, 골리무맙, 고밀릭시맙, 고수라네맙, 구셀쿠맙, 이아날루맙, 이발리주맙, IBI308, 이브리투모맙 티욱세탄, 이크루쿠맙, 이다루시주맙, 이파보투주맙, 이고보맙, 일라다투주맙 베도틴, IMAB363, 이말루맙, 이마프렐리맙, 임시로맙, 임가투주맙, 인클라쿠맙, 인다툭시맙 라브탄신, 인두사투맙 베도틴, 이네빌리주맙, 인플릭시맙, 인테투무맙, 이놀리모맙, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 이오맙-B, 이라투무맙, 이사툭시맙, 이스칼리맙, 이스티라투맙, 이톨리주맙, 익세키주맙, 켈릭시맙, 라베투주맙, 락노투주맙, 라디라투주맙 베도틴, 람팔리주맙, 라나델루맙, 란도그로주맙, 라프리툭시맙 엠탄신, 라르카빅시맙, 레브리키주맙, 레말레소맙, 렌달리주맙, 렌베르비맙, 렌질루맙, 레르델리무맙, 레론리맙, 레소파부맙, 레톨리주맙, 렉사투무맙, 리비비루맙, 리파스투주맙 베도틴, 리겔리주맙, 론카스툭시맙 테시린, 로사툭시주맙 베도틴, 릴로토맙 사테트락세탄, 린투주맙, 리릴루맙, 로델시주맙, 로키베트맙, 로르보투주맙 메르탄신, 루카투무맙, 룰리주맙 페골, 루밀릭시맙, 룸레투주맙, 루파르투맙, 루파르투맙 아마도틴, 루티키주맙, 마파투무맙, 마르게툭시맙, 마르스타시맙, 마슬리모맙, 마브릴리무맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 메텔리무맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미리키주맙, 미르베툭시맙 소라브탄신, 미투모맙, 모도툭시맙, 모가물리주맙, 모날리주맙, 모롤리무맙, 모수네투주맙, 모타비주맙, 목세투모맙 파수도톡스, 무로모납-CD3, 나콜로맙 타페나톡스, 나밀루맙, 나프투모맙 에스타페나톡스, 나라툭시맙 엠탄신, 나르나투맙, 나탈리주맙, 나비식시주맙, 나비부맙, 낙시타맙, 네바쿠맙, 네시투무맙, 네몰리주맙, NEOD001, 네렐리모맙, 네스바쿠맙, 네타키맙, 니모투주맙, 니르세비맙, 니볼루맙, 노페투모맙 메르펜탄, 오빌톡사시맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오크렐리주맙, 오둘리모맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 올레클루맙, 올렌달리주맙, 올로키주맙, 오말리주맙, 옴부르타맙, OMS721, 오나르투주맙, 온툭시주맙, 온바틸리맙, 오피시누맙, 오포르투주맙 모나톡스, 오레고보맙, 오르티쿠맙, 오텔릭시주맙, 오틸리맙, 오틀레르투주맙, 옥셀루맙, 오자네주맙, 오조랄리주맙, 파기박시맙, 팔리비주맙, 팜레블루맙, 파니투무맙, 판코맙, 파노바쿠맙, 파르사투주맙, 파스콜리주맙, 파소툭시주맙, 파테클리주맙, 파트리투맙, PDR001, 펨브롤리주맙, 펨투모맙, 페라키주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 피딜리주맙, 피나투주맙 베도틴, 핀투모맙, 플라쿨루맙, 프레잘루맙, 플로잘리주맙, 포갈리주맙, 폴라투주맙 베도틴, 포네주맙, 포르가빅시맙, 프라시네주맙, 프레잘리주맙, 프릴릭시맙, 프리톡사시맙, 프리투무맙, PRO 140, 퀼리주맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라피비루맙, 랄판시주맙, 라무시루맙, 라네베트맙, 라니비주맙, 락시바쿠맙, 라바갈리맙, 라불리주맙, 레파네주맙, 레가비루맙, REGN-EB, 렐라틀리맙, 렘톨루맙, 레슬리주맙, 릴로투무맙, 리누쿠맙, 리산키주맙, 리툭시맙, 리바바주맙 페골, 로바투무맙, Rmab, 롤레두맙, 로밀키맙, 로모소주맙, 론탈리주맙, 로스만투주맙, 로발피투주맙 테시린, 로벨리주맙, 로자놀릭시주맙, 루플리주맙, SA237, 사시투주맙 고비테칸, 사말리주맙, 삼로타맙 베도틴, 사릴루맙, 사트랄리주맙, 사투모맙 펜데티드, 세쿠키누맙, 셀리크렐루맙, 세리반투맙, 세톡사시맙, 세트루수맙, 세비루맙, 시브로투주맙, SGN-CD19A, SHP647, 시팔리무맙, 실툭시맙, 심투주맙, 시플리주맙, 시르트라투맙 베도틴, 시루쿠맙, 소피투주맙 베도틴, 솔라네주맙, 솔리토맙, 소넵시주맙, 손투주맙, 스파르탈리주맙, 스타물루맙, 술레소맙, 수프타부맙, 수팀리맙, 수비주맙, 수브라톡수맙, 타발루맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈라코투주맙, 탈리주맙, 탈퀘타맙, 탐투베트맙, 타네주맙, 타플리투모맙 팝톡스, 타렉스투맙, 타볼리맙, 테클리스타맙, 테피바주맙, 텔리모맙 아리톡스, 텔리소투주맙, 텔리소투주맙 베도틴, 테나투모맙, 테넬릭시맙, 테플리주맙, 테포디타맙, 테프로투무맙, 테시돌루맙, 테툴로맙, 테제펠루맙, TGN1412, 티불리주맙, 틸드라키주맙, 티가투주맙, 티미구투주맙, 티몰루맙, 티라골루맙, 티라고투맙, 티슬렐리주맙, 티소투맙 베도틴, TNX-650, 토실리주맙, 토무조툭시맙, 토랄리주맙, 토사톡수맙, 토시투모맙, 토베투맙, 트랄로키누맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 듀오카르마진, 트라스투주맙 엠탄신, TRBS07, 트레갈리주맙, 트레멜리무맙, 트레보그루맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투비루맙, 우블리툭시맙, 울로쿠플루맙, 우렐루맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 우토밀루맙, 바다스툭시맙 탈리린, 바날리맙, 반도르투주맙 베도틴, 반티크투맙, 바누시주맙, 바팔릭시맙, 바리사쿠맙, 바를리루맙, 바텔리주맙, 베돌리주맙, 벨투주맙, 베팔리모맙, 베센쿠맙, 비실리주맙, 보바릴리주맙, 볼로식시맙, 본레롤리주맙, 보프라텔리맙, 보르세투주맙 마포도틴, 보투무맙, 부나키주맙, 크센투주맙, XMAB-5574, 잘루투무맙, 자놀리무맙, 자툭시맙, 제노쿠투주맙, 지랄리무맙, 졸베툭시맙 (=IMAB362, 클라우딕시맙), 졸리모맙 아리톡스 또는 그의 조합.
6. 예시적인 IGSF8 길항제
일부 실시양태에서, IGSF8 길항제는 IGSF8 항체이다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하기 위한 IGSF8 길항제는 IGSF8과 그의 리간드 사이의 상호작용을 억제하는 비-항체 단백질, 예컨대 가용성 IGSF8 또는 그의 부분 (예를 들어, ECD)일 수 있으며, 임의로 융합 파트너를 추가로 포함하여 융합 분자의 형태로 존재한다.
일부 실시양태에서, IGSF8 길항제는 IGSF8에 결합하는 KIR3DL1/2의 가용성 ECD, 예컨대 KIR3DL1/2의 D2 도메인 또는 그의 단편이며, 이는 임의로 융합 파트너, 예컨대 서열 태그 (예를 들어, His 태그, FLAG 태그 등)를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 IGSF8 길항제는 IGSF8에 결합할 수 있고, NK 세포 상의 KIR3DL1/2 수용체에 대한 그의 결합을 차단하여, 이에 따라 NK 세포 활성 및/또는 생존율의 IGSF8-매개된 하향-조절을 차단한다.
일부 실시양태에서, IGSF8 길항제는 IGSF8에 결합하는 KLRC1/D1의 가용성 ECD, 예컨대 KLRC1 또는 KLRD1의 ECD 또는 그의 단편이며, 이는 임의로 융합 파트너, 예컨대 서열 태그 (예를 들어, His 태그, FLAG 태그 등)를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 IGSF8 길항제는 IGSF8에 결합할 수 있고, NK 세포 상의 KLRC1/D1 수용체에 대한 그의 결합을 차단하여, 이에 따라 NK 세포 활성 및/또는 생존율의 IGSF8-매개된 하향-조절을 차단한다.
길항제는 다른 실시양태에서 또한 소분자 또는 소형 펩티드일 수 있다.
IGSF8 항체
본 발명의 한 측면은 IGSF8에 특이적인 모노클로날 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 모노클로날 항체는 IGSF8의 세포외 도메인 (ECD)에 특이적이다. 특정 실시양태에서, 모노클로날 항체는 IGSF8의 Ig-V 세트 세포외 도메인 (D1 도메인)에 특이적이다. 일부 실시양태에서, IGSF8 및 그의 리간드의 결합을 차단하는 항체가 제공된다. 특정 실시양태에서, 모노클로날 항체는 KIR3DL2 및/또는 KIR3DL1에 대한 IGSF8 결합을 억제하고, 예컨대 잔기 S165, I171 및/또는 M186에 대한 IGSF8 결합을 억제한다. 특정 실시양태에서, 모노클로날 항체는 KLRC1/D1에 대한 IGSF8 결합을 억제한다. 특정 실시양태에서, 모노클로날 항체는 교차-종 반응성을 가지며, 예를 들어 모노클로날 항체는 인간 및 마우스 IGSF8 둘 다에 결합한다. 특정 실시양태에서, 모노클로날 항체는 인간 IGSF8에 특이적이다. 일부 실시양태에서, IGSF8 항체는 IGSF8-매개된 신호전달을 억제한다. 특정 실시양태에서, 모노클로날 항체는 IGSF8에의 결합에 대해 본원에 개시된 항-IGSF8 항체 중 어느 하나와 경쟁한다. 특정 실시양태에서, 모노클로날 항체는 본원에 개시된 항-IGSF8 항체 중 어느 하나와 IGSF8 상의 동일한 에피토프에 결합한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 IGSF8 항체는 IGSF8, 예를 들어 인간 IGSF8에 대해 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들어 10-8 M 이하, 예를 들어 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (Kd)를 갖는다. 특정 실시양태에서, IGSF8 항체는 IGSF8, 예를 들어 인간 IGSF8에 대해 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들어 10-8 M 이하, 예를 들어 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (Kd)를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 특징을 갖는 IGSF8 항체는 IGSF8의 신호전달, 예를 들어 KIR3DL1/2 및/또는 KLRC1/D1을 통한 신호전달의 적어도 25%, 50%, 75%, 80%, 90% 또는 100%를 억제한다. 예를 들어, IGSF8에 결합 시 KIR3DL1/2 및/또는 KLRC1/D1 신호전달은 표준 기술, 예컨대 ELISA를 사용하여 분석될 수 있는 IFNγ 분비에 기초하여 NK 세포에서 검정될 수 있다. 일부 실시양태에서, IGSF8 항체는 NK 세포에서, 예컨대 도 2d에 기재된 신호전달 경로 (예를 들어, 세포 주기, DNA 복제 등) 또는 도 2e에 기재된 신호전달 경로 (예를 들어, PRF1, GZMB 또는 GZMA) 중 어느 하나에서 신호전달을 억제한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 IGSF8 항체는 실시예 7에 기재된 바와 같은 C1-C39 또는 C30-C39를 포함한 본원에 기재된 항체 중 어느 하나, 뿐만 아니라 실시예 24에 기재된 바와 같은 항체 L1-01 내지 L1-033 및 L2-01 내지 L2-010 (모두 본원에 참조로 포함됨), 뿐만 아니라 본 섹션에 기재된 항체 중 어느 것을 포함한다.
명백하게 나타내지 않는 한, 모든 항체 및 CDR 서열은 IMGT 넘버링 스킴에 기초하며, 예외로 C1-C29는 카바트 넘버링 스킴에 의해 주석이 달려있다 (한편 다른 것, 예컨대 C30-C39 및 L1/L2 유도체에 기초한 것은 IMGT 넘버링 스킴에 기초함). 추가로, C39 다음의 중쇄 단독 서열 컨센서스 / 모티프, 뿐만 아니라 CDR 영역 돌연변이체 분석에서의 CDR 서열 (L1/L2 유도체)은 또한 IMGT 넘버링 스킴에 기초한다.
고친화도 항-IGSF8 항체 C30-C39의 HCVR CDR1-3 서열을 질의 서열로서 사용하여, 수많은 유사한 CDR 서열이 독점적 인간 항체 라이브러리에서 확인되었으며, 이러한 작은 CDR 변이를 갖는 항체는 또한 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 본 발명의 항-IGSF8 항체이다.
유사하게, 고친화도 항-IGSF8 항체 C30-C39의 LCVR CDR1-3 서열을 질의 서열로서 사용하여, 수많은 유사한 CDR 서열이 독점적 인간 항체 라이브러리에서 확인되었으며, 이러한 작은 CDR 변이를 갖는 항체는 또한 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 본 발명의 항-IGSF8 항체이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 (a) 모노클로날 항체 C30 / B34의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1-3과 유사하고 이를 포괄하는, 각각 서열식별번호: 469, 470 및 471의 HCVR CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR; 및/또는 (b) 모노클로날 항체 C30 / B34의 경쇄 가변 영역 (LCVR) CDR1-3과 유사하고 이를 포괄하는, 각각 서열식별번호: 562, 563 및 564의 LCVR CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 LCVR을 포함한다.
서열식별번호: 469: G Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 A, 여기서 Xaa1 = F 또는 Y; Xaa2 = S 또는 T; Xaa3 = L, F 또는 I; Xaa4 = R, S 또는 I; Xaa5 = D 또는 S; 및 Xaa6 = Y 또는 S.
서열식별번호: 470: I Xaa1 GSGG Xaa2 T, 여기서 Xaa1 = S 또는 T, 및 Xaa2 = N 또는 S.
서열식별번호: 471: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8, 여기서 Xaa1 = E, A 또는 S, Xaa2 = R, L 또는 S, Xaa3 = W, A, Y, V, G 또는 S, Xaa4 = R, L 또는 S, Xaa5 = L, Y, P, T, I, N, K, H 또는 Q, Xaa6 = L, V, F, I, G, R 또는 H, Xaa7 = A, Y, V 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), 및 Xaa8 = Y, A, T, P, K, S 또는 Q.
서열식별번호: 562: Xaa1 Xaa2 Xaa3 H Xaa4 Y, 여기서 Xaa1 = K, Q, P 또는 H, Xaa2 = S, V, I 또는 R, Xaa3 = N, S, L, I 또는 M, Xaa4 = K, N 또는 T,
서열식별번호: 563: AAS, 및
서열식별번호: 564: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 P Xaa7 Xaa8, 여기서 Xaa1 = L, Q, K 또는 H, Xaa2 = L, Q, K 또는 H, Xaa3 = S, I 또는 R, Xaa4 = Y 또는 F, Xaa5 = P, N, S 또는 T, Xaa6 = P, N, S 또는 T, Xaa7 = L, I 또는 R, Xaa8 = P, N, S 또는 T.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 (a) 모노클로날 항체 C31 / B46의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1-3과 유사하고 이를 포괄하는, 각각 서열식별번호: 472, 473 및 474의 HCVR CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR; 및/또는 (b) 모노클로날 항체 C31 / B46의 경쇄 가변 영역 (LCVR) CDR1-3인, 각각 서열식별번호: 565, 566 및 567의 LCVR CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 LCVR을 포함한다.
서열식별번호 472: GFTFSTYG,
서열식별번호 473: IWDDGSYK, 및
서열식별번호: 474: A Xaa1 GYS Xaa2 S Xaa3 Xaa4 A Xaa5, 여기서 Xaa1 = V 또는 G, Xaa2 = D 또는 Y, Xaa3 = Y, D 또는 S, Xaa4 = R, L 또는 M, Xaa5 = L, I 또는 S.
서열식별번호 565: QGISTF,
서열식별번호: 566: AAS, 및
서열식별번호 567: QQTYSTQWT.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 (a) 모노클로날 항체 C32 / B104의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1-3과 유사하고 이를 포괄하는, 각각 서열식별번호: 475, 476 및 477의 HCVR CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR; 및/또는 (b) 모노클로날 항체 C32 / B104의 경쇄 가변 영역 (LCVR) CDR1-3인, 각각 서열식별번호: 568, 569 및 570의 LCVR CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 LCVR을 포함한다.
서열식별번호 475: GYTFTNDI,
서열식별번호 476: INAGYGNT, 및
서열식별번호: 477: ARGYYRSPTW Xaa1 D Xaa2, 여기서 Xaa1 = F 또는 I, 및 Xaa2 = W 또는 Y.
서열식별번호: 568: QSISSW,
서열식별번호 569: KAS, 및
서열식별번호 570: QQYGDYPYT.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 (a) 모노클로날 항체 C33 / 1C2의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1-3과 유사하고 이를 포괄하는, 각각 서열식별번호: 478, 479 및 480의 HCVR CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR; 및/또는 (b) 모노클로날 항체 C33 / 1C2의 경쇄 가변 영역 (LCVR) CDR1-3인, 각각 서열식별번호: 571, 572 및 573의 LCVR CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 LCVR을 포함한다.
서열식별번호 478: GFTFSTYG,
서열식별번호 479: IWDDGSYK, 및
서열식별번호: 480: ARD Xaa1 S Xaa2 W Xaa3 YAFD Xaa4, 여기서 Xaa1 = G 또는 C, Xaa2 = V 또는 G, Xaa3 = V 또는 G, 및 Xaa4 = L 또는 I.
서열식별번호: 571: Xaa1 D Xaa2 Xaa3 Xaa4 Y, 여기서 Xaa1 = K, Q, P 또는 H, Xaa2 = S, N, I 또는 L, Xaa3 = S, I 또는 R, Xaa4 = 임의의 산성 잔기 (D/E).
서열식별번호 572: DAA, 및
서열식별번호: 573: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9, 여기서 Xaa1 = L, Q, K 또는 H, Xaa2 = Q, K, H 또는 L, Xaa3 = Y, S, D 또는 F, Xaa4 = V, A 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa5 = S, I 또는 R, Xaa6 = L, F 또는 V, Xaa7 = H, P 또는 T, Xaa8 = Y, S, F 또는 D, Xaa9 = P, N, S 또는 T.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 (a) 모노클로날 항체 C34 / 1D7의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1-3과 유사하고 이를 포괄하는, 각각 서열식별번호: 481, 482 및 483의 HCVR CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR; 및/또는 (b) 모노클로날 항체 C34 / 1D7의 경쇄 가변 영역 (LCVR) CDR1-3과 유사하고 이를 포괄하는, 각각 서열식별번호: 574, 575 및 576의 LCVR CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 LCVR을 포함한다.
서열식별번호: 481: GFT Xaa1 Xaa2 S Xaa3 A, 여기서 Xaa1 = V 또는 F, Xaa2 = N 또는 S, 및 Xaa3 = F 또는 Y,
서열식별번호: 482: I Xaa1 GSGG Xaa2 T, 여기서 Xaa1 = S 또는 T, & Xaa2 = S 또는 G, 및
서열식별번호: 483: AR Xaa1 V Xaa2 GYGAF Xaa3 Xaa4, 여기서 Xaa1 = 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa2 = 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa3 = A 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), 및 Xaa4 = L 또는 I.
서열식별번호: 574: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Y, 여기서 Xaa1 = Q, P 또는 임의의 염기성 잔기 (R/H/K), Xaa2 = S, N 또는 T, Xaa3 = N, S, L, I 또는 M, Xaa4 = H, R, I 또는 S, Xaa5 = H, N, D, S, K, T 또는 I,
서열식별번호 575: GAS, 및
서열식별번호: 576: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9, 여기서 Xaa1 = H, Q, K, L 또는 P, Xaa2 = H, E, Q, K, L 또는 P, Xaa3 = N, A, S, T 또는 P, Xaa4 = Y, S, V, L 또는 F, Xaa5 = S, I 또는 R, Xaa6 = V, A 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa7 = A, Q, K, R, T 또는 P, Xaa8 = Y 또는 F, Xaa9 = P, N, S 또는 T.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 (a) 모노클로날 항체 C35 / 1B1의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1-3과 유사하고 이를 포괄하는, 각각 서열식별번호: 484, 485 및 486의 HCVR CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR; 및/또는 (b) 모노클로날 항체 C35 / 1B1의 경쇄 가변 영역 (LCVR) CDR1-3인, 각각 서열식별번호: 577, 578 및 579의 LCVR CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 LCVR을 포함한다.
서열식별번호: 484: GFTF Xaa1 Xaa2 Xaa3 A, 여기서 Xaa1 = R, N 또는 S, Xaa2 = D 또는 S, 및 Xaa3 = F 또는 Y,
서열식별번호: 485: I Xaa1 GSGG Xaa2 T, 여기서 Xaa1 = S 또는 T, & Xaa2 = N, S 또는 G,
서열식별번호: 486: A Xaa1 Xaa2 GWE Xaa3 RTPG Xaa4 Xaa5 D Xaa6, 여기서 Xaa1 = R 또는 S, Xaa2 = V 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa3 = V 또는 G, Xaa4 = D 또는 Y, Xaa5 = L, F 또는 I, 및 Xaa6 = D, Y, H 또는 S.
서열식별번호 577: HRIFSY,
서열식별번호 578: GAS, 및
서열식별번호 579: QQSFSDPYT.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 (a) 모노클로날 항체 C36 / 1B4'의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1-3과 유사하고 이를 포괄하는, 각각 서열식별번호: 487, 488 및 489의 HCVR CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR; 및/또는 (b) 모노클로날 항체 C36 / 1B4의 경쇄 가변 영역 (LCVR) CDR1-3과 유사하고 이를 포괄하는, 각각 서열식별번호: 580, 581 및 582의 LCVR CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 LCVR을 포함한다.
서열식별번호: 487: GFTFSS Xaa1 A, 여기서 Xaa1 = Y 또는 S,
서열식별번호 488: ITGSGGST, 및
서열식별번호: 489: AR Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 L Xaa5 Xaa6, 여기서 Xaa1 = D 또는 G, Xaa2 = R 또는 부재, Xaa3 = G 또는 C, Xaa4 = A, G 또는 S, Xaa5 = 임의의 산성 잔기 (D/E), 및 Xaa6 = L, Y, I 또는 V.
서열식별번호: 580: Xaa1 Xaa2 Xaa3 H Xaa4 Y, 여기서 Xaa1 = K, Q, P 또는 H, Xaa2 = S, V, I 또는 R, Xaa3 = N, S, L, I 또는 M, Xaa4 = K, N 또는 T,
서열식별번호: 581: SAS, 및
서열식별번호: 582: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 P Xaa7 Xaa8, 여기서 Xaa1 = L, Q, K 또는 H, Xaa2 = L, Q, K 또는 H, Xaa3 = S, I 또는 R, Xaa4 = Y 또는 F, Xaa5 = P, N, S 또는 T, Xaa6 = P, N, S 또는 T, Xaa7 = L, I 또는 R, Xaa8 = P, N, S 또는 T.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 (a) 모노클로날 항체 C37 / 3F12의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1-3과 유사하고 이를 포괄하는, 각각 서열식별번호: 490, 491 및 492의 HCVR CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 HCVR; 및/또는 (b) 모노클로날 항체 C37 / 3F12의 경쇄 가변 영역 (LCVR) CDR1-3과 유사하고 이를 포괄하는, 각각 서열식별번호: 583, 584 및 585의 LCVR CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 LCVR을 포함한다.
서열식별번호 490: GFTFSSYS,
서열식별번호: 491: ISSSSSYI,
서열식별번호: 492: Xaa1 R Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 D Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13, 여기서 Xaa1 = C 또는 G, Xaa2 = P 또는 Q, Xaa3 = Y 또는 D, Xaa4 = Y, A 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa5 = F 또는 L, Xaa6 = W 또는 L, Xaa7 = S, R 또는 I, Xaa8 = C, V 또는 G, Xaa9 = W, C 또는 L, Xaa10 = W, C 또는 G, Xaa11 = Y, F 또는 V, Xaa12 = D 또는 A, 및 Xaa13 = H, P 또는 T.
서열식별번호: 583: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6, 여기서 Xaa1 = Q, L, P 또는 임의의 염기성 잔기 (R/H/K), Xaa2 = D, S, G, R, T 또는 I, Xaa3 = N, S, L, V, T 또는 I, Xaa4 = H, N, S, G, R, T 또는 I, Xaa5 = N, A, S, E, T, P 또는 I, Xaa6 = Q, D, S 또는 Y,
서열식별번호: 584: DAS, 및
서열식별번호: 585: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10, 여기서 Xaa1 = N, E, Q, L, P 또는 임의의 염기성 잔기 (R/H/K), Xaa2 = N, E, Q, L, P 또는 임의의 염기성 잔기 (R/H/K), Xaa3 = S, G, R, T 또는 I, Xaa4 = Y, H, D, S 또는 F, Xaa5 = S, G, R, T, I 또는 M, Xaa6 = N, A, S, T, P 또는 I, Xaa7 = H, L, V, R 또는 I, Xaa8 = A, S, Q, T, P 또는 임의의 염기성 잔기 (R/H/K), Xaa9 = Y, H, N, S, F 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa10 = N, A, S, T 또는 P.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 (a) 모노클로날 항체 C38 / 2B4의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1-3과 유사하고 이를 포괄하는, 각각 서열식별번호: 493, 494 및 495의 HCVR CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR; 및/또는 (b) 모노클로날 항체 C38 / 2B4의 경쇄 가변 영역 (LCVR) CDR1-3과 유사하고 이를 포괄하는, 각각 서열식별번호: 586, 587 및 588의 LCVR CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 LCVR을 포함한다.
서열식별번호: 493: GFT Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 A, 여기서 Xaa1 = F 또는 C, Xaa2 = R, N 또는 S, Xaa3 = D 또는 S, 및 Xaa4 = F 또는 Y,
서열식별번호: 494: I Xaa1 GSGG Xaa2 T, 여기서 Xaa1 = S 또는 T, & Xaa2 = N, S 또는 G,
서열식별번호: 495: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15, 여기서 Xaa1 = E, A 또는 S, Xaa2 = R, S 또는 I, Xaa3 = V 또는 G, Xaa4 = A 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa5 = D, Y 또는 S, Xaa6 = Y 또는 S, Xaa7 = R, S 또는 I, Xaa8 = V, G 또는 C, Xaa9 = L, W, G 또는 C, Xaa10 = P, H 또는 T, Xaa11 = R, S 또는 I, Xaa12 = L, W, C, G 또는 R, Xaa13 = L, F, V 또는 C, Xaa14 = Y, D 또는 A, 및 Xaa15 = P, H, S 또는 T.
서열식별번호: 586: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6, 여기서 Xaa1 = Q, R 또는 L, Xaa2 = A, S, N 또는 T, Xaa3 = V, F 또는 L, Xaa4 = G 또는 D, Xaa5 = A, S, K, T 또는 P, Xaa6 = Y, L, V, F 또는 I,
서열식별번호: 587: GVS, 및
서열식별번호: 588: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 P Xaa7 Xaa8, 여기서 Xaa1 = K, Q, L 또는 H, Xaa2 = Q, K, H 또는 L, Xaa3 = S, I, T 또는 R, Xaa4 = N, H, D 또는 Q, Xaa5 = V, A 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa6 = A, G, V, L 또는 F, Xaa7 = G, R 또는 L, Xaa8 = K, S, P 또는 T.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 (a) 모노클로날 항체 C39 / 8G4의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1-3과 유사하고 이를 포괄하는, 각각 서열식별번호: 496, 497 및 498의 HCVR CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR; 및/또는 (b) 모노클로날 항체 C39 / 8G4의 경쇄 가변 영역 (LCVR) CDR1-3과 유사하고 이를 포괄하는, 각각 서열식별번호: 589, 590 및 591의 LCVR CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 LCVR을 포함한다.
서열식별번호 496: GFTFSSYA,
서열식별번호 497: ITGSGGST, 및
서열식별번호: 498: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 D Xaa7, 여기서 Xaa1 = A 또는 W, Xaa2 = F, P, R 또는 Y, Xaa3 = D, H, P 또는 S, Xaa4 = R 또는 S, Xaa5 = D, I 또는 N, Xaa6 = L 또는 P, 및 Xaa7 = S 또는 W.
서열식별번호: 589: Xaa1 Xaa2 Xaa3 H Xaa4 Y, 여기서 Xaa1 = K, Q, P 또는 H, Xaa2 = S, V, I 또는 R, Xaa3 = N, S, L, I 또는 M, Xaa4 = K, N 또는 T,
서열식별번호: 590: AAS, 및
서열식별번호: 591: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 P Xaa7 Xaa8, 여기서 Xaa1 = L, Q, K 또는 H, Xaa2 = L, Q, K 또는 H, Xaa3 = S, I 또는 R, Xaa4 = Y 또는 F, Xaa5 = P, N, S 또는 T, Xaa6 = P, N, S 또는 T, Xaa7 = L, I 또는 R, Xaa8 = P, N, S 또는 T.
하기 중쇄 단독 서열 컨센서스 / 모티프에서, CDR 서열은 또한 IMGT 넘버링 스킴에 기초한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 499, 500 및 501의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 499: GGTFSS Xaa1 G, 여기서 Xaa1 = Y, N 또는 D,
서열식별번호 500: IIPIFGTA, 및
서열식별번호: 501: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 S Xaa7 Xaa8, 여기서 Xaa1 = S, E 또는 A, Xaa2 = S, R 또는 I, Xaa3 = Y, A 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa4 = Y, S, F 또는 D, Xaa5 = S, C 또는 임의의 방향족 잔기 (F/Y/W), Xaa6 = Y, A 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa7 = C, V 또는 G, 및 Xaa8 = Y 또는 D.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 502, 503 및 504의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 502: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Y Xaa7, 여기서 Xaa1 = C, V 또는 G, Xaa2 = Y 또는 S, Xaa3 = P 또는 T, Xaa4 = Y, F, L 또는 I, Xaa5 = N 또는 T, Xaa6 = H, N 또는 K, 및 Xaa7 = Y 또는 S,
서열식별번호 503: INPYTGSA, 및
서열식별번호: 504: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14, 여기서 Xaa1 = S, E 또는 A, Xaa2 = S, R, K 또는 G, Xaa3 = H, N, A 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa4 = S, D, T 또는 A, Xaa5 = P, K 또는 T, Xaa6 = E, R, V 또는 G, Xaa7 = S, H, R 또는 L, Xaa8 = H, N, P, L 또는 Q, Xaa9 = Y, S 또는 D, Xaa10 = H, N, K, I 또는 T, Xaa11 = S, G, V, C 또는 A, Xaa12 = M, R, L 또는 I, Xaa13 = H, N, G, V, Y, A 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), 및 Xaa14 = I, V, F, L 또는 A.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 505, 506 및 507의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 505: GFT Xaa1 NSFA, 여기서 Xaa1 = C, F 또는 V,
서열식별번호: 506: ISGSGGGT, 및
서열식별번호: 507: Xaa1 Xaa2 D Xaa3 SP Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 SGA Xaa8 D Xaa9, 여기서 Xaa1 = E 또는 A, Xaa2 = N, K, T 또는 Q, Xaa3 = S, R 또는 L, Xaa4 = Y, S 또는 D, Xaa5 = Y 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa6 = F 또는 L, Xaa7 = W, L 또는 G, Xaa8 = F, L 또는 I, 및 Xaa9 = Y, S 또는 D.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 508, 509 및 510의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 508: Xaa1 FTF Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5, 여기서 Xaa1 = C 또는 G, Xaa2 = N, S 또는 R, Xaa3 = S, N 또는 D, Xaa4 = Y, S 또는 F, 및 Xaa5 = S 또는 A,
서열식별번호: 509: I Xaa1 GSGG Xaa2 T, 여기서 Xaa1 = S 또는 T, 및 Xaa2 = S, N, T 또는 G, 및
서열식별번호: 510: Xaa1 Xaa2 R Xaa3 Xaa4 Xaa5 F Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 D Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13, 여기서 Xaa1 = E 또는 A, Xaa2 = C 또는 G, Xaa3 = P 또는 Q, Xaa4 = Y 또는 D, Xaa5 = Y 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa6 = W, L 또는 G, Xaa7 = S, R 또는 I, Xaa8 = C, V 또는 G, Xaa9 = W, C 또는 G, Xaa10 = W, C 또는 G, Xaa11 = F, L 또는 V, Xaa12 = A 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), 및 Xaa13 = H, P 또는 T.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 511, 512 및 513의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 511: Xaa1 Xaa2 TF Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6, 여기서 Xaa1 = V 또는 G, Xaa2 = Y, F 또는 L, Xaa3 = N, S 또는 R, Xaa4 = S, N 또는 D, Xaa5 = Y, S 또는 F, 및 Xaa6 = S, D 또는 A,
서열식별번호: 512: I Xaa1 GS Xaa2 G Xaa3 T, 여기서 Xaa1 = S 또는 T, Xaa2 = S 또는 G, 및 Xaa3 = S, N, T 또는 G, 및
서열식별번호: 513: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 GM Xaa11 Xaa12, 여기서 Xaa1 = S, E 또는 A, Xaa2 = R, K 또는 T, Xaa3 = N 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa4 = D, T 또는 A, Xaa5 = K 또는 T, Xaa6 = E, R 또는 G, Xaa7 = H, R 또는 L, Xaa8 = H 또는 P, Xaa9 = Y 또는 D, Xaa10 = S, N, K, I, Y 또는 T, Xaa11 = Y, V 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), 및 Xaa12 = G, I 또는 V.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 514, 515 및 516의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 514: GYTL Xaa1 Xaa2 LS, 여기서 Xaa1 = S 또는 T, 및 Xaa2 = 임의의 산성 잔기 (D/E),
서열식별번호: 515: FDP Xaa1 Xaa2 Xaa3 E Xaa4, 여기서 Xaa1 = E 또는 Q, Xaa2 = 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa3 = N 또는 G, 및 Xaa4 = I 또는 T, 및
서열식별번호: 516: A Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Y Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Y Xaa11 G Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 DV, 여기서 Xaa1 = N, K 또는 T, Xaa2 = Y 또는 D, Xaa3 = L 또는 V, Xaa4 = W, V 또는 G, Xaa5 = Y, S 또는 D, Xaa6 = Y, S 또는 D, Xaa7 = Y 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa8 = S, R 또는 I, Xaa9 = S 또는 R, Xaa10 = V 또는 G, Xaa11 = Y, S 또는 D, Xaa12 = R 또는 L, Xaa13 = N 또는 T, Xaa14 = Y, S 또는 D, Xaa15 = V 또는 G, 및 Xaa16 = M 또는 I.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 517, 518 및 519의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 517: GYT Xaa1 T Xaa2 Y Xaa3, 여기서 Xaa1 = F 또는 L, Xaa2 = S, R 또는 N, 및 Xaa3 = S 또는 G,
서열식별번호: 518: Xaa1 S Xaa2 Xaa3 Xaa4 G Xaa5 T, 여기서 Xaa1 = I 또는 V, Xaa2 = T, F, V 또는 A, Xaa3 = Y 또는 N, Xaa4 = S 또는 N, 및 Xaa5 = N 또는 D, 및
서열식별번호: 519: Xaa1 K Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 D Xaa20, 여기서 Xaa1 = E 또는 A, Xaa2 = Y 또는 D, Xaa3 = F, L 또는 V, Xaa4 = V 또는 G, Xaa5 = Y 또는 D, Xaa6 = Y 또는 D, Xaa7 = Y, S 또는 D, Xaa8 = 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa9 = S 또는 R, Xaa10 = S, R 또는 N, Xaa11 = V 또는 G, Xaa12 = Y 또는 D, Xaa13 = Y, S 또는 D, Xaa14 = R 또는 G, Xaa15 = R 또는 L, Xaa16 = N 또는 T, Xaa17 = Y 또는 D, Xaa18 = S, C 또는 G, Xaa19 = M, L 또는 I, 및 Xaa20 = F, I 또는 V.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 520, 521 및 522의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 520: Xaa1 Xaa2 T Xaa3 Xaa4 D Y Xaa5, 여기서 Xaa1 = R 또는 G, Xaa2 = F 또는 L, Xaa3 = C, F 또는 V, Xaa4 = N 또는 D, 및 Xaa5 = S 또는 A,
서열식별번호: 521: I Xaa1 WNSG Xaa2 I, 여기서 Xaa1 = S 또는 T, 및 Xaa2 = S, H 또는 R, 및
서열식별번호: 522: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 F Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 D Xaa14, 여기서 Xaa15 = E 또는 A, Xaa16 = C 또는 G, Xaa17 = R 또는 L, Xaa18 = P 또는 Q, Xaa19 = Y 또는 D, Xaa20 = 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa21 = W 또는 G, Xaa22 = S 또는 R, Xaa23 = C 또는 G, Xaa24 = G, L, C 또는 임의의 방향족 잔기 (F/Y/W), Xaa25 = H 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa26 = W 또는 G, Xaa27 = C, F 또는 V, 및 Xaa28 = L 또는 P.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 523, 524 및 525의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 523: RFTFDDY Xaa1, 여기서 Xaa1 = S 또는 A,
서열식별번호: 524: ISWNSGRI, 및
서열식별번호: 525: ARYG Xaa1 P Xaa2 Xaa3 Xaa4 D Xaa5, 여기서 Xaa1 = Y 또는 D, Xaa2 = C, F 또는 V, Xaa3 = Y, S 또는 D, Xaa4 = C, F 또는 L, 및 Xaa5 = Y, S 또는 D.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 526, 527 및 528의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 526: Xaa1 Xaa2 Xaa3 F Xaa4 NY Xaa5, 여기서 Xaa1 = V 또는 G, Xaa2 = Y 또는 S, Xaa3 = Y 또는 S, Xaa4 = S 또는 R, 및 Xaa5 = W, C 또는 L,
서열식별번호: 527: IDPSNSYT, 및
서열식별번호: 528: A Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 D Xaa12, 여기서 Xaa1 = S 또는 R, Xaa2 = A 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa3 = R, L, I 또는 A, Xaa4 = K, T 또는 A, Xaa5 = A, T 또는 G, Xaa6 = S, C, R 또는 G, Xaa7 = R, H 또는 N, Xaa8 = Y, S 또는 D, Xaa9 = N, K 또는 부재, Y 또는 T, Xaa10 = C 또는 G, Xaa11 = M 또는 R, 및 Xaa12 = F, V 또는 G.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 529, 530 및 531의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 529: GFTF Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4, 여기서 Xaa1 = S 또는 N, Xaa2 = S 또는 N, Xaa3 = Y 또는 F, 및 Xaa4 = S 또는 A,
서열식별번호: 530: I Xaa1 Xaa2 S Xaa3 Xaa4 Xaa5 T, 여기서 Xaa1 = S, N 또는 T, Xaa2 = A 또는 G, Xaa3 = S 또는 G, Xaa4 = T 또는 G, 및 Xaa5 = S, R, T 또는 G, 및
서열식별번호: 531: A Xaa1 DLGY Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 GY Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 G Xaa12 Xaa13 V, 여기서 Xaa1 = K 또는 T, Xaa2 = Y 또는 D, Xaa3 = Y 또는 D, Xaa4 = 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa5 = S, R 또는 I, Xaa6 = S 또는 R, Xaa7 = Y 또는 S, Xaa8 = E, R 또는 G, Xaa9 = H 또는 R, Xaa10 = N, K 또는 T, Xaa11 = Y, S 또는 D, Xaa12 = M 또는 I, 및 Xaa13 = N 또는 D.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 532, 533 및 534의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 532: GFTF Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4, 여기서 Xaa1 = N, S 또는 R, Xaa2 = S 또는 D, Xaa3 = Y 또는 F, 및 Xaa4 = S 또는 A,
서열식별번호: 533: I Xaa1 Xaa2 S Xaa3 Xaa4 Xaa5 T, 여기서 Xaa1 = S, N 또는 T, Xaa2 = A 또는 G, Xaa3 = S 또는 G, Xaa4 = T 또는 G, 및 Xaa5 = S, N, G, R 또는 T, 및
서열식별번호: 534: A Xaa1 RG Xaa2 Y Xaa3 Xaa4 S Xaa5 Xaa6 Xaa7 YR Xaa8 Xaa9 R Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14, 여기서 Xaa1 = S 또는 R, Xaa2 = 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa3 = Y, S 또는 D, Xaa4 = S, T 또는 A, Xaa5 = E, V 또는 G, Xaa6 = S 또는 R, Xaa7 = Y 또는 S, Xaa8 = H 또는 P, Xaa9 = H 또는 R, Xaa10 = Y 또는 D, Xaa11 = C, D 또는 G, Xaa12 = M 또는 L, Xaa13 = N 또는 D, 및 Xaa14 = I 또는 V.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 535, 536 및 537의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 535: G Xaa1 Xaa2 FTRYG, 여기서 Xaa1 = Y 또는 S, & Xaa2 = N 또는 T,
서열식별번호: 536: ISTYSGNT, 및
서열식별번호: 537: Xaa1 R Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13, 여기서 Xaa1 = S 또는 A, Xaa2 = A, S 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), Xaa3 = R, L, I 또는 A, Xaa4 = S, T 또는 A, Xaa5 = S, A, T 또는 G, Xaa6 = G, R, V, D 또는 C, Xaa7 = Y, H, R 또는 Q, Xaa8 = Y, S 또는 D, Xaa9 = Y, N 또는 부재, Xaa10 = C, V 또는 G, Xaa11 = M 또는 I, Xaa12 = 임의의 산성 잔기 (D/E), 및 Xaa13 = I 또는 V.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 538, 539 및 540의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 538: G Xaa1 TFSTYG, 여기서 Xaa1 = F 또는 V,
서열식별번호: 539: IWDDGSYK, 및
서열식별번호: 540: A Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 D Xaa13, 여기서 Xaa1 = S, R 또는 I, Xaa2 = S 또는 A, Xaa3 = M 또는 R, Xaa4 = Y 또는 S, Xaa5 = P 또는 T, Xaa6 = M, R, L 또는 I, Xaa7 = S, D 또는 A, Xaa8 = R 또는 L, Xaa9 = R, L 또는 I, Xaa10 = W, V 또는 G, Xaa11 = W, C, L 또는 G, Xaa12 = F, L 또는 V, 및 Xaa13 = H, P 또는 T.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 541, 542 및 543의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 541: GFTF Xaa1 Xaa2 Xaa3 A, 여기서 Xaa1 = N, S 또는 R, Xaa2 = S 또는 D, 및 Xaa3 = Y 또는 F,
서열식별번호: 542: I Xaa1 Xaa2 SG Xaa3 Xaa4 T, 여기서 Xaa1 = S, N 또는 T, Xaa2 = A 또는 G, Xaa3 = T 또는 G, 및 Xaa4 = S, R, N 또는 G, 및
서열식별번호: 543: ARDS Xaa1 VAS Xaa2 GRG Xaa3 V Xaa4 H Xaa5 Xaa6 GM Xaa7 V, 여기서 Xaa1 = H, N 또는 T, Xaa2 = T, K 또는 Q, Xaa3 = V 또는 G, Xaa4 = Y 또는 D, Xaa5 = Y, S 또는 D, Xaa6 = H 또는 P, 및 Xaa7 = N 또는 D.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 544, 545 및 546의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 544: Xaa1 FTF Xaa2 Xaa3 Y Xaa4, 여기서 Xaa1 = R 또는 G, Xaa2 = N 또는 D, Xaa3 = Y 또는 D, 및 Xaa4 = S 또는 A,
서열식별번호: 545: ISWNSG Xaa1 I, 여기서 Xaa1 = S 또는 R, 및
서열식별번호: 546: A Xaa1 Xaa2 R Xaa3 Xaa4 D Xaa5, 여기서 Xaa1 = R 또는 L, Xaa2 = S, V 또는 G, Xaa3 = T, H, N 또는 Q, Xaa4 = R, L 또는 V, 및 Xaa5 = S, K, Y, Q, T 또는 A.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 547, 548 및 549의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 547: GYTFTNYY,
서열식별번호: 548: INPYTGSA, 및
서열식별번호: 549: ARDP Xaa1 G Xaa2 VNH Xaa3 Y Xaa4 Xaa5 D Xaa6, 여기서 Xaa1 = C, F, L 또는 V, Xaa2 = V 또는 G, Xaa3 = F 또는 L, Xaa4 = Y, S 또는 D, Xaa5 = M, R, L 또는 I, 및 Xaa6 = V 또는 G.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 550, 551 및 552의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 550: GGSFSGYY,
서열식별번호: 551: INHSGST, 및
서열식별번호: 552: Xaa1 Xaa2 P Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 ES Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 D Xaa13, 여기서 Xaa1 = E 또는 A, Xaa2 = M 또는 R, Xaa3 = Y, S 또는 D, Xaa4 = H, N 또는 T, Xaa5 = S 또는 R, Xaa6 = S 또는 A, Xaa7 = W, C 또는 L, Xaa8 = Y, S 또는 D, Xaa9 = Y, S 또는 D, Xaa10 = Y, S 또는 D, Xaa11 = V 또는 G, Xaa12 = M, R 또는 L, 및 Xaa13 = F 또는 V.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 553, 554 및 555의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 543: GYTFTNYY,
서열식별번호 554: INPYTGSA, 및
서열식별번호: 555: AR Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11, 여기서 Xaa1 = S, F, V 또는 A, Xaa2 = R, L 또는 I, Xaa3 = G 또는 A, Xaa4 = S, T 또는 A, Xaa5 = C, I 또는 G, Xaa6 = R 또는 L, Xaa7 = Y, S 또는 D, Xaa8 = C, D, V 또는 G, Xaa9 = M, R 또는 I, Xaa10 = N 또는 D, 및 Xaa11 = I 또는 V.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 556, 557 및 558의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 556: GFT Xaa1 NSFA, 여기서 Xaa1 = F 또는 V,
서열식별번호 557: ISGSGGGT, 및
서열식별번호: 558: A Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7, 여기서 Xaa1 = R 또는 L, Xaa2 = S, W 또는 G, Xaa3 = R 또는 L, Xaa4 = T, H, N 또는 Q, Xaa5 = G, R, I, V 또는 L, Xaa6 = 임의의 산성 잔기 (D/E), 및 Xaa7 = S, K 또는 T.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체는 IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하며, 여기서 상기 모노클로날 항체는 각각 서열식별번호: 559, 560 및 561의 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
서열식별번호: 559: G Xaa1 TFTRY Xaa2, 여기서 Xaa1 = Y 또는 S, & Xaa2 = C 또는 G,
서열식별번호 560: ISTYSGNT, 및
서열식별번호: 561: A Xaa1 G Xaa2 Xaa3 P Xaa4 R Xaa5 H Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10, 여기서 Xaa1 = R 또는 K, Xaa2 = W, V 또는 G, Xaa3 = R 또는 L, Xaa4 = Y, S 또는 D, Xaa5 = W, V 또는 G, Xaa6 = Y 또는 D, Xaa7 = C, D 또는 G, Xaa8 = M 또는 I, Xaa9 = N 또는 임의의 산성 잔기 (D/E), 및 Xaa10 = F, I 또는 V.
일부 실시양태에서, 본 발명은 IGSF8에 특이적인 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 모노클로날 항체는 (1) 항체 C1-C39, 예컨대 C30-C39 중 어느 하나의 각각 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1 - CDR3에 대해 적어도 95% (예를 들어, 100%) 동일하거나 또는 그 안에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개 이하의 치환을 갖는 HCVR CDR1 - CDR3 서열을 포함하는 HCVR; 및 (2) 상기 항체 C1-C39, 예컨대 C30-C39 중 어느 하나의 각각 경쇄 가변 영역 (LCVR) CDR1 - CDR3에 대해 적어도 95% (예를 들어, 100%) 동일하거나 또는 그 안에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개 이하의 치환을 갖는 LCVR CDR1 - CDR3 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항체 C1-C39 중 하나, 예컨대 C30-C39 중 어느 하나의 HCVR CDR1 - CDR3 및 LCVR CDR1 - CDR3을 갖는다.
일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (a) 항체 C1-C39, 예컨대 C30-C39 중 어느 하나의 HCVR 서열에 대해 적어도 95% (예를 들어, 100%) 동일한 HCVR 서열; 및/또는 (b) 항체 C1-C39, 예컨대 C30-C39 중 어느 하나의 LCVR 서열에 대해 적어도 95% (예를 들어, 100%) 동일한 LCVR 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항체 C1-C39 중 하나, 예컨대 C30-C39 중 어느 하나의 HCVR 및 LCVR을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 IGSF8에 특이적인 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 모노클로날 항체는 (1) 항체 C1-C39, 예컨대 C30-C39 중 어느 하나의 각각 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1 - CDR3과 비교하여 1, 2 또는 3개 이하의 잔기 치환을 갖는 HCVR CDR1 - CDR3 서열을 포함하는 HCVR; 및 (2) 상기 항체 C1-C39, 예컨대 C30-C39 중 어느 하나의 각각 경쇄 가변 영역 (LCVR) CDR1 - CDR3과 비교하여 1, 2 또는 3개 이하의 잔기 치환을 갖는 LCVR CDR1 - CDR3 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. CDR이 단지 5, 4 또는 3개의 잔기를 갖는 일부 실시양태에서, 보존된 치환 이외의 다른 치환은 허용되지 않는다 (예를 들어, 5, 4 또는 3개 이하의 잔기를 갖는 CDR에 1 또는 2개 이하의 보존적 치환을 가짐).
완전 CDR 영역 돌연변이유발 분석에 기초한 고친화도 IGSF8 항체
IGSF8 결합에 중요한 (또는 중요하지 않은) 주요 잔기를 확인하기 위해, 2종의 특이적 고친화도 항체를 추가의 CDR 영역 서열 분석을 위해 선택하여 각각의 CDR 영역 잔기, 뿐만 아니라 CDR 영역 주위의 프레임워크 영역 잔기의 상대적 중요성을 결정하였다. 구체적으로, 2종의 선도 항체 내의 각각의 존재하는 잔기를 개별적으로 19개의 다른 아미노산으로 대체하여 이러한 치환의 영향을 평가하기 위한 모든 가능한 돌연변이체를 생성하였으며, 각각의 치환의 결과는 도 29-36에 집합적으로 나타나 있다. 이 연구에 기초하여, 모든 허용되는 치환 (예를 들어, 항원 결합에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것) 뿐만 아니라 바람직한 치환 (예를 들어, 원래 서열과 비교하여 항원 결합을 증가시키는 것)을 나타내는 컨센서스 서열이 구축되고, 본원에 제시된다.
따라서, 본 개시내용은, 예를 들어 표 A1 및 A2에 기재된 바와 같은 항체 아미노산 서열에서 변형 치환될 수 있는 특정 아미노산 (가변 잔기 "X" 또는 "Xaa"를 사용하여 제시됨)을 제시하는, CDR 영역 서열 (및 일부 경우에, 주위 프레임워크 영역 서열, IMGT 넘버링 스킴에 기초함)에 대한 아미노산 컨센서스 서열을 포함한다. 명백하게 나타내지 않는 한, 모든 항체 및 CDR 서열은 IMGT 넘버링 스킴에 의해 주석이 달려있다.
항체의 동일한 VH 및/또는 VL 서열에서 나타날 수 있는 관련 CDR 서열은 동일한 열에서 함께 그룹화되어 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 각각 하나의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함할 수 있으며, 여기서 상기 VH CDR1-VH CDR3 및 VL CDR1-VL CDR3은 각각 서열식별번호: 714, 715, 716, 717, 718 및 719로 나타내어진다.
추가로, 각각의 Xi 위치 (여기서 i = 1, 2, 3, ...)에서의 아미노산은 각각의 컨센서스 서열에 명시된 바와 같은 아미노산의 선택된 하위세트일 수 있다. 각각의 Xi 위치에서 열거된 특정 아미노산 중 어느 하나 이상은 Xi 위치에 대해 허용가능한 값일 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 서열식별번호: 714에서, X2는 임의의 잔기, 예컨대 A, C, D, E, F, G, H, K, M, N, P, Q, R, T 또는 W일 수 있다. 일부 실시양태에서, X2는 A 또는 C, F 또는 G; M, N 또는 Q 등이다.
명백하게 나타내지 않는 한, 모든 항체 및 CDR 서열은 IMGT 넘버링 스킴에 의해 주석이 달려있다.
표 A1: CDR 및 FR 컨센서스 서열 - 결합을 감소시키지 않는 CDR 및 인접 FR 치환에 대한 것
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
특정 실시양태에서, 표 A1에서의 임의의 Xi 잔기 정의에서, "예를 들어" 다음의 잔기는 동일한 위치에서의 원래 잔기와 비교하여 증진된 결합을 갖는다. 이러한 증진된 결합을 갖는 항체 컨센서스 서열이 표 A2에 제공된다.
표 A2: CDR 및 FR 컨센서스 서열 - 결합을 증진시키는 CDR 및 FR 치환에 대한 것
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
따라서, 특정 실시양태에서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 714, 715, 716, 717, 718 및 719의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 720, 721, 722, 723, 724 및 725의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 754, 755, 756, 757, 758 및 759의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 760, 761, 762, 763, 764 및 765의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 734, 735 및 736의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VH; 및 서열식별번호: 737, 738 및 739의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VL을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 740, 741 및 742의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VH; 및 서열식별번호: 743, 744 및 745의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VL을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 774, 775 및 776의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VH; 및 서열식별번호: 777, 778 및 779의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VL을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 780, 781 및 782의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VH; 및 서열식별번호: 783, 784 및 785의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VL을 포함한다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하기를 포함한다:
(i) 아미노산 서열 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (서열식별번호: 714)을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VH CDR1, 여기서
X1은 A, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, T, V, W 또는 Y,
X2는 A, C, D, E, F, G, H, K, M, N, P, Q, R, T 또는 W,
X3은 A, C, D, E, F, G, H, K, L, M, P, Q, R, T, V, W 또는 Y,
X4는 A, C, D, E, F, G, H, K, M, N, P, Q, R, T 또는 W,
X5는 A, C, D, E, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, V 또는 W,
X6은 C, D, E, F, G, H, I, L, N, P, Q, T, V, W 또는 Y,
X7은 A, D, E, F, G, I, K, L, M, P, Q, R, S, T, V, W 또는 Y, 및
X8은 E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, T, W 또는 Y;
(ii) 아미노산 서열 X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (서열식별번호: 715)을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VH CDR2, 여기서
X3은 A, C, D, E, G, H, I, K, L, M, P, Q, R, W 또는 Y,
X4는 A, D, E, F, H, I, K, M, N, P, Q, R, T, V, W 또는 Y, 예를 들어 R,
X5는 C 또는 D,
X6은 A, D, E, F 또는 G, 예를 들어 G, E 또는 A, 가장 바람직하게는 G,
X7은 D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, T, W 또는 Y,
X8은 C, F, H, K, P, R, S, T, W 또는 Y, 예를 들어 K 또는 R, 가장 바람직하게는 K,
X9는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, P, Q, R, T, V, W 또는 Y, 및
X10은 A, C, D, F, G, H, I, K, L, P, Q, S, V, W 또는 Y;
(iii) 아미노산 서열 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13 (서열식별번호: 716)을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VH CDR3, 여기서
X1은 A, C, D, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, W 또는 Y,
X2는 A, C, D, E, F, H, L, M, N, P, Q, R, V, W 또는 Y,
X3은 C, D, F, I 또는 Q,
X4는 E, F, G, H, I, K, L, M, N, P 또는 Q,
X5는 A, D, E, F, H, I, K, L, M, P, Q, S, T, V, W 또는 Y,
X6은 A, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, T, W 또는 Y,
X7은 A, D, E, F, H, I, M, N, P, Q, S, T, V, W 또는 Y, 예를 들어 Y,
X8은 A, C, D, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, W 또는 Y,
X9는 A, E, G, I, K, L, M, P, Q, R, T, V, W 또는 Y,
X10은 A, C, E, F, H, I, K, L, M, N, Q 또는 R,
X11은 D, F, G, H, M, N, P, R, T 또는 W,
X12는 C, D, F, K, L, M, P, Q, R 또는 W, 예를 들어 R 또는 K, 및
X13은 G, H, I, K, M, P, Q, R, W 또는 Y;
(iv) 아미노산 서열 X4-X5-X6-X7-X8-X9 (서열식별번호: 717)를 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VL CDR1, 여기서
X4는 A, C, D, E, F, G, I, K, L, M, N, Q, S, T, V, W 또는 Y,
X5는 A, C, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, T, V 또는 W,
X6은 A, C, D, E, F, G, H, I, K, M, P, Q, R, V, W 또는 Y,
X7은 C, D, E, F, G, K, L, M, R, S, T, V, W 또는 Y, 예를 들어 E, G, K, M, T, V 또는 W,
X8은 C, D, E, F, G, H, I, L, M, P, Q, S, T, V, W 또는 Y, 예를 들어 D, F, G, L, M, P, Q, S, T, V, W 또는 Y, 및
X9는 A, C, F, G, H, I, Q, S, T, W 또는 Y, 예를 들어 A, C, G, Q, S, T 또는 W, 가장 바람직하게는 W;
(v) 아미노산 서열 X6-X7-X8 (서열식별번호: 718)을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VL CDR2, 여기서
X6은 A, C, D, F, G, H, N, R 또는 S, 예를 들어 A, G, H, N, R 또는 S, 가장 바람직하게는 G,
X7은 A, C, D, I, K, S 또는 T, 예를 들어 D, S 또는 T, 가장 바람직하게는 S, 및
X8은 A, C, D, E, F, H, I, N, P, S, T, V 또는 W, 예를 들어 A, D, E, F, H, N, P, T, V 또는 W, 가장 바람직하게는 P; 및
(vi) 아미노산 서열 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9 (서열식별번호: 719)를 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VL CDR3, 여기서
X1은 A, C, D, E, F, G, I, M, N, P, Q, S, T, V, W 또는 Y,
X2는 A, C, D, E, F, G, I, M, N, P, Q, S, T, V, W 또는 Y,
X3은 A, C, D, E, G, I, K, L, M, N, P, Q, R, T, V, W 또는 Y,
X4는 D, E, F, P, Q 또는 Y, 예를 들어 E, Q 또는 Y,
X5는 G, K, L, M, N, P, Q, R 또는 S, 예를 들어 G, R 또는 K,
X6은 C, D, E, F, H, I, L, M, N, P, Q, S, T, V 또는 Y, 예를 들어 D, E, L, M, N, Q, S, T 또는 V,
X7은 A, C, D, E, F, G, I, K, L, M, N, P, Q, R, V, W 또는 Y,
X8은 A, E, F, G, I, K, M, N, P, Q, R, T, V, W 또는 Y, 및
X9는 C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, T, V, W 또는 Y.
또 다른 예로서, 일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하기를 포함한다:
(i) 아미노산 서열 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (서열식별번호: 720)을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VH CDR1, 여기서
X1은 A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 또는 Y, 예를 들어 R,
X2는 A, C, D, E, F, G, H, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V 또는 W, 예를 들어 G,
X3은 A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, T, V, W 또는 Y,
X4는 A, C, D, E, F, G, H, I, K, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 또는 Y,
X5는 I, K, L, M, P, Q, V, W 또는 Y, 예를 들어 K,
X6은 F, G, H, I, K, L, M, P, Q, T, V, W 또는 Y,
X7은 A, C, D, E, F, G, H, I, K, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 또는 Y, 예를 들어 F, S 또는 N, 보다 바람직하게는 F, 및
X8은 A, C, D, E, F, H, K, L, M, N, P, Q, R, T 또는 V;
(ii) 아미노산 서열 X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9 (서열식별번호: 721)를 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VH CDR2, 여기서
X2는 A, C, D, E, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 또는 Y,
X3은 A, C, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, R, S, V 또는 Y,
X4는 C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S 또는 V,
X5는 A, C, F, H, K, L, M, P, Q, R, S, T, V 또는 W, 예를 들어 M,
X6은 A, C, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, R, V 또는 W, 예를 들어 F,
X7은 A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, T, V, W 또는 Y,
X8은 A, C, F, G, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 또는 Y, 예를 들어 G, N, R, S 또는 T, 보다 바람직하게는 G 또는 S, 및
X9는 C, D, E, F, G, H, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W 또는 Y;
(iii) 아미노산 서열 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15 (서열식별번호: 722)를 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VH CDR3, 여기서
X1은 A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 또는 Y,
X2는 F, G, H, I 또는 T,
X3은 A, C, D, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 또는 Y,
X4는 D, E, F, H, N, Q, R, S, T, V, W 또는 Y, 예를 들어 D,
X5는 A, H, I, L, M, N, Q 또는 Y,
X6은 A, C, D, F, G, H, K, M, N, P, Q, R, S, T, V 또는 Y,
X7은 A, C, E, F, H, K, M, N, P, Q, S, T, W 또는 Y,
X8은 A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V 또는 W,
X9는 A, C, D, E, F, H, I, K, L, N, Q, R, S, V, W 또는 Y,
X10은 A, C, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, V, W 또는 Y,
X11은 A, C, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W 또는 Y,
X12는 F, H, I, K, N, P, Q, R, V, W 또는 Y, 예를 들어 F 또는 Y,
X13은 A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, N, P, Q, R, S, T, V, W 또는 Y,
X14는 D, F, G, H, P, Q 또는 T, 예를 들어 T, 및
X15는 D, E, F, G, I, K, L, N, P, Q, R, S 또는 T;
(iv) 아미노산 서열 X4-X5-X6-X7-X8-X9 (서열식별번호: 723)를 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VL CDR1, 여기서
X4는 A, C, D, E, F, G, I, K, M, N, R, S, T, V, W 또는 Y, 예를 들어 E,
X5는 C, D, E, H, K, L, M, Q, T, W 또는 Y, 예를 들어 D,
X6은 A, C, D, E, F, G, H, K, M, N, P, Q, R, T, V, W 또는 Y,
X7은 C, E, G, I, L, M, P, Q, V, W 또는 Y,
X8은 C, M, P, Q, T 또는 W, 예를 들어 P, 및
X9는 A, C, E, F, G, I, K, L, M, N, P, Q, R, T, V 또는 Y, 예를 들어 Y;
(v) 아미노산 서열 X6-X7-X8 (서열식별번호: 724)을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VL CDR2, 여기서
X6은 C, H, I, L, M, N, P, Q, W 또는 Y, 예를 들어 H 또는 Q,
X7은 C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 또는 Y, 예를 들어 S, T 또는 V, 보다 바람직하게는 S 또는 T, 및
X8은 C, D, E, G, H, I, K, L, M, P, Q, R, S, W 또는 Y; 및
(vi) 아미노산 서열 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9 (서열식별번호: 725)를 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 VL CDR3, 여기서
X1은 C, D, F, G, I, K, M, N, P, Q, S, T, V, W 또는 Y,
X2는 A, C, D, F, G, I, L, M, N, P, Q, R, S, T, V 또는 W,
X3은 C, E, G, K, M, P, S, V 또는 W,
X4는 C, H, L, M, P, Q, R, V 또는 W, 예를 들어 P,
X5는 C, D, E, F, L, M, P, V 또는 W, 예를 들어 F,
X6은 A, C, E, G, H, K, M, N, P, Q, R, V 또는 W, 예를 들어 A, N, P, R 또는 W,
X7은 A, C, D, E, G, H, I, K, M, N, P, R, S, T, V, W 또는 Y,
X8은 A, C, D, E, G, K, M, N, P, Q, R, S 또는 W, 예를 들어 D, P, S 또는 W, 및
X9는 C, D, E, F, G, H, K, L, M, Q, R, T, V, W 또는 Y.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 상기 언급된 컨센서스 CDR 서열을 갖는 것)은 표 D 및 G에 열거된 항체 중 어느 하나의 적어도 1, 2 또는 3개 (예를 들어, 모든 3개)의 상응하는 VH CDR을 포함한다.
예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 D에 열거된 항체 중 어느 하나의 VH CDR1 서열과 동일한 VH CDR1 서열을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 D에 열거된 항체 중 어느 하나의 VH CDR2 서열과 동일한 VH CDR2 서열을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 D에 열거된 항체 중 어느 하나의 VH CDR3 서열과 동일한 VH CDR3 서열을 가질 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 D에 열거된 제1 항체 중 어느 하나의 VH CDR1 서열과 동일한 VH CDR1 서열; 및 표 D에 열거된 제2 항체 중 어느 하나의 VH CDR2 서열과 동일한 VH CDR2 서열을 가질 수 있으며, 여기서 제1 및 제2 항체는 동일하거나 상이하다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 D에 열거된 제1 항체 중 어느 하나의 VH CDR2 서열과 동일한 VH CDR1 서열; 및 표 D에 열거된 제2 항체 중 어느 하나의 VH CDR3 서열과 동일한 VH CDR3 서열을 가질 수 있으며, 여기서 제1 및 제2 항체는 동일하거나 상이하다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 D에 열거된 제1 항체 중 어느 하나의 VH CDR2 서열과 동일한 VH CDR2 서열; 및 표 D에 열거된 제2 항체 중 어느 하나의 VH CDR3 서열과 동일한 VH CDR3 서열을 가질 수 있으며, 여기서 제1 및 제2 항체는 동일하거나 상이하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 D에 열거된 제1 항체 중 어느 하나의 VH CDR1 서열과 동일한 VH CDR1 서열; 표 D에 열거된 제2 항체 중 어느 하나의 VH CDR2 서열과 동일한 VH CDR2 서열; 및 표 D에 열거된 제3 항체 중 어느 하나의 VH CDR3 서열과 동일한 VH CDR3 서열을 가질 수 있으며, 여기서 제1, 제2 및 제3 항체는 동일하거나 상이하다 (예를 들어, 동일한 항체로부터의 2개 및 또 다른 항체로부터의 1개 또는 상이한 항체로부터의 모든 3개).
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 상기 언급된 컨센서스 CDR 서열을 갖는 것)은 표 G에 열거된 항체 중 어느 하나의 적어도 1, 2 또는 3개 (예를 들어, 모든 3개)의 상응하는 VH CDR을 포함한다.
예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 G에 열거된 항체 중 어느 하나의 VH CDR1 서열과 동일한 VH CDR1 서열을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 G에 열거된 항체 중 어느 하나의 VH CDR2 서열과 동일한 VH CDR2 서열을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 G에 열거된 항체 중 어느 하나의 VH CDR3 서열과 동일한 VH CDR3 서열을 가질 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 G에 열거된 제1 항체 중 어느 하나의 VH CDR1 서열과 동일한 VH CDR1 서열; 및 표 G에 열거된 제2 항체 중 어느 하나의 VH CDR2 서열과 동일한 VH CDR2 서열을 가질 수 있으며, 여기서 제1 및 제2 항체는 동일하거나 상이하다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 G에 열거된 제1 항체 중 어느 하나의 VH CDR2 서열과 동일한 VH CDR1 서열; 및 표 G에 열거된 제2 항체 중 어느 하나의 VH CDR3 서열과 동일한 VH CDR3 서열을 가질 수 있으며, 여기서 제1 및 제2 항체는 동일하거나 상이하다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 G에 열거된 제1 항체 중 어느 하나의 VH CDR2 서열과 동일한 VH CDR2 서열; 및 표 G에 열거된 제2 항체 중 어느 하나의 VH CDR3 서열과 동일한 VH CDR3 서열을 가질 수 있으며, 여기서 제1 및 제2 항체는 동일하거나 상이하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 G에 열거된 제1 항체 중 어느 하나의 VH CDR1 서열과 동일한 VH CDR1 서열; 표 G에 열거된 제2 항체 중 어느 하나의 VH CDR2 서열과 동일한 VH CDR2 서열; 및 표 G에 열거된 제3 항체 중 어느 하나의 VH CDR3 서열과 동일한 VH CDR3 서열을 가질 수 있으며, 여기서 제1, 제2 및 제3 항체는 동일하거나 상이하다 (예를 들어, 동일한 항체로부터의 2개 및 또 다른 항체로부터의 1개 또는 상이한 항체로부터의 모든 3개).
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 상기 언급된 컨센서스 CDR 서열을 갖는 것)의 VH CDR1, VH CDR2 및/또는 VH CDR3은 각각 또는 집합적으로, 표 D에 열거된 항체 중 어느 하나의 상응하는 VH CDR1, VH CDR2 및/또는 VH CDR3의 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 상기 언급된 컨센서스 CDR 서열을 갖는 것)의 VH CDR1, VH CDR2 및/또는 VH CDR3은 각각 또는 집합적으로, 표 G에 열거된 항체 중 어느 하나의 상응하는 VH CDR1, VH CDR2 및/또는 VH CDR3의 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 상기 언급된 컨센서스 CDR 서열을 갖는 것)은 표 D에 열거된 항체 중 어느 하나의 적어도 1, 2 또는 3개 (예를 들어, 모든 3개)의 상응하는 VL CDR을 포함한다.
예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 D에 열거된 항체 중 어느 하나의 VL CDR1 서열과 동일한 VL CDR1 서열을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 D에 열거된 항체 중 어느 하나의 VL CDR2 서열과 동일한 VL CDR2 서열을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 D에 열거된 항체 중 어느 하나의 VL CDR3 서열과 동일한 VL CDR3 서열을 가질 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 D에 열거된 제1 항체 중 어느 하나의 VL CDR1 서열과 동일한 VL CDR1 서열; 및 표 D에 열거된 제2 항체 중 어느 하나의 VL CDR2 서열과 동일한 VL CDR2 서열을 가질 수 있으며, 여기서 제1 및 제2 항체는 동일하거나 상이하다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 D에 열거된 제1 항체 중 어느 하나의 VL CDR2 서열과 동일한 VL CDR1 서열; 및 표 D에 열거된 제2 항체 중 어느 하나의 VL CDR3 서열과 동일한 VL CDR3 서열을 가질 수 있으며, 여기서 제1 및 제2 항체는 동일하거나 상이하다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 D에 열거된 제1 항체 중 어느 하나의 VL CDR2 서열과 동일한 VL CDR2 서열; 및 표 D에 열거된 제2 항체 중 어느 하나의 VL CDR3 서열과 동일한 VL CDR3 서열을 가질 수 있으며, 여기서 제1 및 제2 항체는 동일하거나 상이하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 D에 열거된 제1 항체 중 어느 하나의 VL CDR1 서열과 동일한 VL CDR1 서열; 표 D에 열거된 제2 항체 중 어느 하나의 VL CDR2 서열과 동일한 VL CDR2 서열; 및 표 D에 열거된 제3 항체 중 어느 하나의 VL CDR3 서열과 동일한 VL CDR3 서열을 가질 수 있으며, 여기서 제1, 제2 및 제3 항체는 동일하거나 상이하다 (예를 들어, 동일한 항체로부터의 2개 및 또 다른 항체로부터의 1개 또는 상이한 항체로부터의 모든 3개).
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 상기 언급된 컨센서스 CDR 서열을 갖는 것)은 표 G에 열거된 항체 중 어느 하나의 적어도 1, 2 또는 3개 (예를 들어, 모든 3개)의 상응하는 VL CDR을 포함한다.
예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 G에 열거된 항체 중 어느 하나의 VL CDR1 서열과 동일한 VL CDR1 서열을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 G에 열거된 항체 중 어느 하나의 VL CDR2 서열과 동일한 VL CDR2 서열을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 G에 열거된 항체 중 어느 하나의 VL CDR3 서열과 동일한 VL CDR3 서열을 가질 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 G에 열거된 제1 항체 중 어느 하나의 VL CDR1 서열과 동일한 VL CDR1 서열; 및 표 G에 열거된 제2 항체 중 어느 하나의 VL CDR2 서열과 동일한 VL CDR2 서열을 가질 수 있으며, 여기서 제1 및 제2 항체는 동일하거나 상이하다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 G에 열거된 제1 항체 중 어느 하나의 VL CDR2 서열과 동일한 VL CDR1 서열; 및 표 G에 열거된 제2 항체 중 어느 하나의 VL CDR3 서열과 동일한 VL CDR3 서열을 가질 수 있으며, 여기서 제1 및 제2 항체는 동일하거나 상이하다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 G에 열거된 제1 항체 중 어느 하나의 VL CDR2 서열과 동일한 VL CDR2 서열; 및 표 G에 열거된 제2 항체 중 어느 하나의 VL CDR3 서열과 동일한 VL CDR3 서열을 가질 수 있으며, 여기서 제1 및 제2 항체는 동일하거나 상이하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 표 G에 열거된 제1 항체 중 어느 하나의 VL CDR1 서열과 동일한 VL CDR1 서열; 표 G에 열거된 제2 항체 중 어느 하나의 VL CDR2 서열과 동일한 VL CDR2 서열; 및 표 G에 열거된 제3 항체 중 어느 하나의 VL CDR3 서열과 동일한 VL CDR3 서열을 가질 수 있으며, 여기서 제1, 제2 및 제3 항체는 동일하거나 상이하다 (예를 들어, 동일한 항체로부터의 2개 및 또 다른 항체로부터의 1개 또는 상이한 항체로부터의 모든 3개).
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 상기 언급된 컨센서스 CDR 서열을 갖는 것)의 VL CDR1, VL CDR2 및/또는 VL CDR3은 각각 또는 집합적으로, 표 D에 열거된 항체 중 어느 하나의 상응하는 VL CDR1, VL CDR2 및/또는 VL CDR3의 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 상기 언급된 컨센서스 CDR 서열을 갖는 것)의 VL CDR1, VL CDR2 및/또는 VL CDR3은 각각 또는 집합적으로, 표 G에 열거된 항체 중 어느 하나의 상응하는 VL CDR1, VL CDR2 및/또는 VL CDR3의 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는다.
6개의 CDR 영역 서열에 의해 정의된 특정 항체에 관한 하기 임의의 실시양태에서, VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3은 각각의 언급된 서열식별번호의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지고, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 각각의 언급된 서열식별번호의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지는 것으로 명백하게 고려된다. 그러나, 단순성을 위해, 하기 기재는 단지 변환 어구 "포함하다(한다)"를 사용한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 611, 623 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 612, 623 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 611, 624 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 611, 625 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 613, 623 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 614, 623 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 615, 623 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 616, 623 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 611, 626 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 611, 627 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 617, 623 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 611, 628 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 611, 629 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 611, 630 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 618, 623 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 614, 625 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 614, 629 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 614, 625 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 619, 629 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 615, 625 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 614, 625 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 620, 625 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 614, 625 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 621, 635 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 620, 625 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 619, 625 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 622, 625 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 615, 625 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 614, 629 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 602 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 614, 628 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 603 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 614, 624 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 604 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 614, 625 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 601, 603 및 605의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 614, 625 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 643, 644 및 646의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 652, 653 및 655의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 643, 644 및 646의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 652, 654 및 655의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 643, 645 및 646의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 652, 653 및 655의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 643, 645 및 646의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 및 각각 서열식별번호: 652, 654 및 655의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
프레임워크 영역 (FR)
본 개시내용에 따른 항-IGSF 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 표 D 및/또는 표 G에 기재된 바와 같은 아미노산 서열의 프레임워크 영역 (FR) 또는 표 D 및/또는 표 G에 기재된 바와 같은 FR 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 서열 중 어느 것을 사용하여 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 표 D 또는 G에 열거된 항체 중 어느 하나의 상응하는 중쇄 프레임워크 영역의 중쇄 프레임워크 영역 1 (중쇄 가변 영역 (VH) FR1), 중쇄 프레임워크 영역 2 (VH FR2), 중쇄 프레임워크 영역 3 (VH FR3) 및/또는 중쇄 프레임워크 영역 4 (VH FR4), 또는 표 D 또는 표 G에 기재된 바와 같은 항체 중 어느 하나의 상응하는 VH FR 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 서열을 포함하는 VH FR1, VH FR2, VH FR3 및/또는 VH FR4 중 1, 2, 3개 또는 모두 (즉, 4개)를 포함하는 VH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 서열식별번호: 606, 647 또는 648, 또는 서열식별번호: 606, 647 또는 648과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열의 VH FR1을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 서열식별번호: 607, 649 또는 650, 또는 서열식별번호: 607, 649 또는 650과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열의 VH FR2를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 서열식별번호: 608 또는 651, 또는 서열식별번호: 608 또는 651과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열의 VH FR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 서열식별번호: 609 또는 610, 또는 서열식별번호: 609 또는 610과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열의 VH FR4를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 606, 607, 608 및/또는 609의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 606, 607, 608 및/또는 609와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열을 포함하는 VH FR1, VH FR2, VH FR3 및/또는 VH FR4 중 1, 2, 3개 또는 모두를 포함하는 VH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 606, 607, 608 및/또는 609의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 606, 607, 608 및/또는 610과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열을 포함하는 VH FR1, VH FR2, VH FR3 및/또는 VH FR4 중 1, 2, 3개 또는 모두를 포함하는 VH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 647, 649, 651 및/또는 610의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 647, 649, 651 및/또는 610과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열을 포함하는 VH FR1, VH FR2, VH FR3 및/또는 VH FR4 중 1, 2, 3개 또는 모두를 포함하는 VH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 648, 649, 651 및/또는 610의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 648, 649, 651 및/또는 610과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열을 포함하는 VH FR1, VH FR2, VH FR3 및/또는 VH FR4 중 1, 2, 3개 또는 모두를 포함하는 VH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 648, 650, 651 및/또는 610의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 648, 650, 651 및/또는 610과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열을 포함하는 VH FR1, VH FR2, VH FR3 및/또는 VH FR4 중 1, 2, 3개 또는 모두를 포함하는 VH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 표 D 또는 G에 열거된 항체 중 어느 하나의 상응하는 경쇄 프레임워크 영역의 경쇄 프레임워크 영역 1 (경쇄 가변 영역 (VL) FR1), 경쇄 프레임워크 영역 2 (VL FR2), 경쇄 프레임워크 영역 3 (VL FR3) 및/또는 경쇄 프레임워크 영역 4 (VL FR4), 또는 표 D 또는 표 G에 기재된 바와 같은 항체 중 어느 하나의 상응하는 VL FR 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 서열을 포함하는 VL FR1, VL FR2, VL FR3 및/또는 VL FR4 중 1, 2, 3개 또는 모두 (즉, 4개)를 포함하는 VL을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 서열식별번호: 632, 633, 656 또는 657, 또는 서열식별번호: 632, 633, 656 또는 657과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열의 VL FR1을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 서열식별번호: 634, 635, 636, 637, 658 또는 659, 또는 서열식별번호: 634, 635, 636, 637, 658 또는 659와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열의 VL FR2를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 서열식별번호: 638, 639, 640, 660, 661, 662 또는 663, 또는 서열식별번호: 638, 639, 640, 660, 661, 662 또는 663과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열의 VL FR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 서열식별번호: 641, 642, 664 또는 665, 또는 서열식별번호: 641, 642, 664 또는 665와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열의 VL FR4를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 632, 634, 638 및/또는 641의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 632, 634, 638 및/또는 641과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열을 포함하는 VL FR1, VL FR2, VL FR3 및/또는 VL FR4 중 1, 2, 3개 또는 모두를 포함하는 VL을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 633, 635, 639 및/또는 642의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 633, 635, 639 및/또는 642와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열을 포함하는 VL FR1, VL FR2, VL FR3 및/또는 VL FR4 중 1, 2, 3개 또는 모두를 포함하는 VL을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 632, 635, 639 및/또는 64247의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 632, 635, 639 및/또는 642와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열을 포함하는 VL FR1, VL FR2, VL FR3 및/또는 VL FR4 중 1, 2, 3개 또는 모두를 포함하는 VL을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 632, 636, 639 및/또는 642의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 632, 636, 639 및/또는 642와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열을 포함하는 VL FR1, VL FR2, VL FR3 및/또는 VL FR4 중 1, 2, 3개 또는 모두를 포함하는 VL을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 632, 637, 640 및/또는 642의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 632, 637, 639 및/또는 642와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열을 포함하는 VL FR1, VL FR2, VL FR3 및/또는 VL FR4 중 1, 2, 3개 또는 모두를 포함하는 VL을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 656, 658, 660 및/또는 664의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 656, 658, 660 및/또는 664와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열을 포함하는 VL FR1, VL FR2, VL FR3 및/또는 VL FR4 중 1, 2, 3개 또는 모두를 포함하는 VL을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 657, 659, 661 및/또는 665의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 657, 659, 661 및/또는 665와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열을 포함하는 VL FR1, VL FR2, VL FR3 및/또는 VL FR4 중 1, 2, 3개 또는 모두를 포함하는 VL을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 657, 659, 662 및/또는 665의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 657, 659, 662 및/또는 665와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열을 포함하는 VL FR1, VL FR2, VL FR3 및/또는 VL FR4 중 1, 2, 3개 또는 모두를 포함하는 VL을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-IGSF8 항체는 각각 서열식별번호: 657, 659, 663 및/또는 665의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 657, 659, 663 및/또는 665와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는) 아미노산 서열을 포함하는 VL FR1, VL FR2, VL FR3 및/또는 VL FR4 중 1, 2, 3개 또는 모두를 포함하는 VL을 갖는다.
일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간-마우스 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, CDR-그라프팅된 항체 또는 재표면화 항체이다.
일부 실시양태에서, 그의 항원-결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, 단일 쇄 Fv 또는 scFv, 디술피드 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, 인트라바디, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 단일-도메인 항체, DVD-Ig, Fcab, mAb2, (scFv)2 또는 scFv-Fc이다.
일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 2 nM 또는 1 nM 미만의 Kd로 IGSF8에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항체는 다수의 종으로부터의 IGSF8에 결합한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항체는 인간 IGSF8에 결합하고, 또한 마우스, 래트, 개, 기니 피그 및 시노몰구스 원숭이로부터 선택된 적어도 1종의 비-인간 포유동물로부터의 IGSF8에 결합한다.
일부 실시양태에서, 다중특이적 항체가 제공된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체가 제공된다. 비제한적 예시적인 이중특이적 항체는 제1 항원에 결합하는 중쇄/경쇄 조합을 포함하는 제1 아암 및 제2 항원에 결합하는 중쇄/경쇄 조합을 포함하는 제2 아암을 포함하는 항체를 포함한다. 추가의 비제한적 예시적인 다중특이적 항체는 이중 가변 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 IGSF8의 결합을 억제하는 제1 아암 및 예를 들어 CD3에 결합함으로써 T 세포를 자극하는 제2 아암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 아암은 IGSF8에 결합한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 본원에 기재된 본 발명의 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 경쟁하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편은 바람직하게는 5 nM, 2 nM 또는 1 nM 이하의 KD로 IGSF8의 D1 ECD (또는 Ig-V 세트 도메인)에 특이적으로 결합한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편은 KIR3DL1/2에 대한 IGSF8 결합을 억제한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편은 KIR3DL1/2의 D2 도메인, 예컨대 KIR3DL1/2의 S165, I171 및/또는 M186을 포함하는 에피토프에 대한 IGSF8 결합을 억제한다.
본 발명의 또 다른 측면은 IGSF8의 D1 ECD (또는 Ig-V 세트 도메인)에 특이적으로 결합하고, KIR3DL1/2에 대한 결합, 예컨대 KIR3DL1/2의 D2 도메인 (예를 들어, KIR3DL1/2의 S165, I171 및/또는 M186을 포함하는 에피토프)에 대한 결합을 억제하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 제공한다.
일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편은 5 nM, 2 nM 또는 1 nM 이하의 KD를 갖는다.
관련 측면에서, 본 발명은 또한 본 발명의 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 하기 별개의 섹션을 참조한다.
관련 측면에서, 본 발명은 또한 엄격한 조건 하에 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보체와 혼성화하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
관련 측면에서, 본 발명은 또한 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다. 하기 별개의 섹션을 참조한다.
관련 측면에서, 본 발명은 또한 코딩된 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 발현시키기 위한 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 본 발명의 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 하기 별개의 섹션을 참조한다.
관련 측면에서, 본 발명은 또한 (i) 본 발명의 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 발현할 수 있는 본 발명의 숙주 세포를 상기 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 발현하는 데 적합한 조건 하에 배양하는 단계; 및 (ii) 발현된 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 회수 / 단리 / 정제하는 단계를 포함하는, 본 발명의 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 생산하는 방법을 제공한다.
관련 측면에서, 본 발명은 또한 본 발명의 적어도 1종의 항체, 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하는 장치 또는 키트로서, 상기 적어도 1종의 항체, 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편 또는 상기 적어도 1종의 항체, 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하는 복합체를 검출하기 위한 표지를 임의로 포함하는 장치 또는 키트를 제공한다.
본 개시내용에 따른 항-IGSF8 항체는 본원에 제시된 임의의 항체 서열 (예를 들어, 가변 도메인 아미노산 서열, 가변 도메인 아미노산 서열 쌍, CDR 아미노산 서열, 가변 도메인 CDR 아미노산 서열 세트, 가변 도메인 CDR 아미노산 서열 세트 쌍 및/또는 프레임워크 영역 아미노산 서열)을 사용하여 제조될 수 있으며, 어느 것은, 예를 들어 모노클로날 항체, 다중특이적 항체, 키메라 항체, 항체 모방체, scFv 또는 항체 단편으로서 제조될 수 있다.
KIR3DL1/2 항체
본 발명의 한 측면은 KIR3DL1/2에 특이적인 모노클로날 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 모노클로날 항체는 KIR3DL1/2의 세포외 도메인 (ECD)에 특이적이다. 특정 실시양태에서, 모노클로날 항체는 IGSF8 결합을 담당하는 KIR3DL1/2의 제2 Ig-유사 세포외 도메인 (D2 도메인)에 특이적이다. 일부 실시양태에서, IGSF8에 대한 결합을 차단하는 항체가 제공된다. 특정 실시양태에서, 항-KIR3DL1/2 모노클로날 항체는 KIR3DL2 및/또는 KIR3DL1에 대한 IGSF8 결합을 억제하고, 예컨대 KIR3DL1/2의 잔기 S165, I171 및/또는 M186에 대한 IGSF8 결합을 억제한다.
특정 실시양태에서, 모노클로날 항체는 인간 KIR3DL1/2에 특이적이다. 일부 실시양태에서, 항-KIR3DL1/2 항체는 KIR3DL1/2를 통한 IGSF8-매개된 신호전달을 억제한다. 특정 실시양태에서, 모노클로날 항체는 IGSF8에의 결합에 대해 항-KIR3DL1/2 항체 중 어느 하나와 경쟁한다.
특정 실시양태에서, 항-KIR3DL1/2 항체는 인간-마우스 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, CDR-그라프팅된 항체 또는 재표면화 항체이다.
특정 실시양태에서, 그의 항원-결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, 단일 쇄 Fv 또는 scFv, 디술피드 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, 인트라바디, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 단일-도메인 항체, DVD-Ig, Fcab, mAb2, (scFv)2 또는 scFv-Fc이다.
특정 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 2 nM 또는 1 nM 미만의 Kd로 KIR3DL1/2에 결합한다.
관련 측면은 KIR3DL1/2에의 결합에 대해 본 발명의 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 경쟁하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편은 바람직하게는 5 nM, 2 nM 또는 1 nM 이하의 KD로 KIR3DL1/2의 제2 / 중간 / D2 ECD에 특이적으로 결합한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편은 KIR3DL1/2에 대한 IGSF8 결합을 억제한다.
본 발명의 또 다른 측면은 KIR3DL1/2의 중간 / D2 ECD에 특이적으로 결합하고 (예를 들어, 잔기 S165, I171 및/또는 M186을 포함하는 에피토프에 특이적으로 결합하고), KIR3DL1/2에 대한 IGSF8 결합을 억제하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편은 5 nM, 2 nM 또는 1 nM 이하의 KD를 갖는다.
7. 인간화 항체
일부 실시양태에서, IGSF8 항체는 인간화 항체이다. 인간화 항체는 치료 분자로서 유용하며, 이는 인간화 항체가 항체 치료제에 대한 면역 반응 및 치료제의 유효성 감소를 유발할 수 있는 비-인간 항체에 대한 인간 면역 반응 (예컨대 인간 항-마우스 항체 (HAMA) 반응)을 감소시키거나 제거하기 때문이다.
항체는 임의의 표준 방법에 의해 인간화될 수 있다. 비제한적 예시적인 인간화 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,761; 5,693,762; 6,180,370; 문헌 [Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332: 323-27 (1988); Verhoeyen et al., Science 239: 1534-36 (1988)]; 및 미국 공개 번호 US 2009/0136500에 기재된 방법을 포함한다. 모두 참조로 포함된다.
인간화 항체는 비-인간 가변 영역의 프레임워크 영역 내의 적어도 1개의 아미노산이 인간 프레임워크 영역 내의 상응하는 위치로부터의 아미노산으로 대체된 항체이다. 일부 실시양태에서, 비-인간 가변 영역의 프레임워크 영역 내의 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 15개 또는 적어도 20개의 아미노산이 1개 이상의 인간 프레임워크 영역 내의 1개 이상의 상응하는 위치로부터의 아미노산으로 대체된다.
일부 실시양태에서, 치환에 사용되는 상응하는 인간 아미노산 중 일부는 상이한 인간 이뮤노글로불린 유전자의 프레임워크 영역으로부터의 것이다. 즉, 일부 이러한 실시양태에서, 비-인간 아미노산 중 1개 이상은 제1 인간 항체의 인간 프레임워크 영역으로부터의 상응하는 아미노산으로 대체되거나 또는 제1 인간 이뮤노글로불린 유전자에 의해 코딩될 수 있고, 비-인간 아미노산 중 1개 이상은 제2 인간 항체의 인간 프레임워크 영역으로부터의 상응하는 아미노산으로 대체되거나 또는 제2 인간 이뮤노글로불린 유전자에 의해 코딩될 수 있고, 비-인간 아미노산 중 1개 이상은 제3 인간 항체의 인간 프레임워크 영역으로부터의 상응하는 아미노산으로 대체되거나 또는 제3 인간 이뮤노글로불린 유전자에 의해 코딩될 수 있는 것 등이다. 추가로, 일부 실시양태에서, 단일 프레임워크 영역, 예를 들어 FR2에서의 치환에 사용되는 상응하는 인간 아미노산 모두가 동일한 인간 프레임워크로부터의 것일 필요는 없다. 그러나, 일부 실시양태에서, 치환에 사용되는 상응하는 인간 아미노산 모두는 동일한 인간 항체로부터의 것이거나 또는 동일한 인간 이뮤노글로불린 유전자에 의해 코딩된다.
일부 실시양태에서, 항체는 1개 이상의 전체 프레임워크 영역을 상응하는 인간 프레임워크 영역으로 대체함으로써 인간화된다. 일부 실시양태에서, 대체되는 비-인간 프레임워크 영역에 대해 최고 수준의 상동성을 갖는 인간 프레임워크 영역이 선택된다. 일부 실시양태에서, 이러한 인간화 항체는 CDR-그라프팅된 항체이다.
일부 실시양태에서, CDR-그라프팅 후에, 1개 이상의 프레임워크 아미노산은 마우스 프레임워크 영역에서 상응하는 아미노산으로 다시 변화된다. 이러한 "복귀 돌연변이"는, 일부 실시양태에서, CDR 중 1개 이상의 구조에 기여하는 것으로 보이고/거나 항원 접촉에 수반될 수 있고/거나 항체의 전체 구조적 완전성에 수반되는 것으로 보이는 1개 이상의 마우스 프레임워크 아미노산을 보유하도록 이루어진다. 일부 실시양태에서, 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 1개 또는 0개의 복귀 돌연변이가 CDR 그라프팅 후 항체의 프레임워크 영역에 대해 이루어진다.
일부 실시양태에서, 인간화 항체는 또한 인간 중쇄 불변 영역 및/또는 인간 경쇄 불변 영역을 포함한다.
8. 키메라 항체
일부 실시양태에서, IGSF8 항체는 키메라 항체이다. 일부 실시양태에서, IGSF8 항체는 적어도 1개의 비-인간 가변 영역 및 적어도 1개의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, IGSF8 항체의 모든 가변 영역은 비-인간 가변 영역이고, IGSF8 항체의 모든 불변 영역은 인간 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 키메라 항체의 1개 이상의 가변 영역은 마우스 가변 영역이다. 키메라 항체의 인간 불변 영역은 비-인간 불변 영역과 동일한 이소형의 것일 필요는 없으며, 존재한다면, 대체된다. 키메라 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 4,816,567; 및 문헌 [Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-55 (1984)]에 논의되어 있다.
9. 인간 항체
일부 실시양태에서, IGSF8 항체는 인간 항체이다. 인간 항체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 비제한적 예시적인 방법은 인간 이뮤노글로불린 유전자좌를 포함하는 트랜스제닉 마우스에서 인간 항체를 제조하는 것을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551-55 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-8 (1993); onberg et al., Nature 368: 856-9 (1994)]; 및 미국 특허 번호 5,545,807; 6,713,610; 6,673,986; 6,162,963; 5,545,807; 6,300,129; 6,255,458; 5,877,397; 5,874,299; 및 5,545,806을 참조한다.
비제한적 예시적인 방법은 또한 파지 디스플레이 라이브러리를 사용하여 인간 항체를 제조하는 것을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Hoogenboom et al., J. Mol. Biol. 227: 381-8 (1992); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-97 (1991)]; 및 PCT 공개 번호 WO 99/10494를 참조한다.
인간 항체 불변 영역
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화, 키메라 또는 인간 항체는 1개 이상의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 중쇄 불변 영역은 IgA, IgG 및 IgD로부터 선택된 이소형의 것이다. 일부 실시양태에서, 인간 경쇄 불변 영역은 K 및 λ로부터 선택된 이소형의 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 IgG 불변 영역, 예를 들어 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 Fc 융합 파트너는, 예를 들어 IgG1 불변 영역에 C237S 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 IgG2 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, IgG2 불변 영역은 미국 특허 번호 6,900,292에 기재된 바와 같은 P331S 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 IgG4 불변 영역에 S241P 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Angal et al. Mol. Immunol. 30(1):105-108(1993)]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 IgG4 불변 영역 및 인간 κ 경쇄를 포함한다.
중쇄 불변 영역의 선택은 항체가 생체내에서 이펙터 기능을 가질 것인지 아닌지의 여부를 결정할 수 있다. 이러한 이펙터 기능은 일부 실시양태에서 항체-의존성 세포-매개된 세포독성 (ADCC), 보체-의존성 세포독성 (CDC) 및/또는 항체-의존성 세포성 식세포작용 (ADCP)을 포함하고, 항체가 결합된 세포의 사멸을 유발할 수 있다. 전형적으로, 인간 IgG1 또는 IgG3 중쇄를 포함하는 항체는 이펙터 기능을 갖는다.
일부 실시양태에서, 이펙터 기능은 바람직하지 않다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 이펙터 기능은 염증성 상태 및/또는 자가면역 장애의 치료에 바람직하지 않을 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 인간 IgG4 또는 IgG2 중쇄 불변 영역이 선택되거나 조작된다. 일부 실시양태에서, IgG4 불변 영역은 S241P 돌연변이를 포함한다.
일부 다른 실시양태에서, 이펙터 기능은 항체의 목적이 수용체와 리간드 사이의 상호작용을 차단하는 것이지만 표적 세포의 고갈을 원하지 않는 경우에는 바람직하지 않을 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 이펙터 기능이 결핍된 Fc를 갖는 중쇄 불변 영역이 선택되거나 조작된다. 감소된 이펙터 기능을 갖는 Fc 및 Fc에 대해 감소된 이펙터 기능을 부여하는 돌연변이의 비제한적 예는, 예를 들어 문헌 [Liu et al. Antibodies 9:64 (2020)]에 기재되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 부여하는 돌연변이는 C1q 결합 부위에서의 L234A/L235A 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 갖는 중쇄 불변 영역은 L234A/L235A 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1 또는 IgG4이며, 이는 또한 각각 IgG1-L234A/L235A (IgG1-LALA) 또는 IgG4-L234A/L235A (IgG4-LALA)로도 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 부여하는 돌연변이는 P329G 돌연변이이며, 이는 인간 IgG와 인간 FcγR 사이의 상호작용을 파괴할 수 있다. 일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 부여하는 돌연변이는 L234A/L235A/P329G이다. 일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 갖는 중쇄 불변 영역은 L234A/L235A/P329G 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1이며, 이는 또한 IgG1-L234A/L235A/P329G (IgG1-LALA-PG)로도 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 부여하는 돌연변이는 N297A, N297Q 또는 N297G 돌연변이이며, 이는 인간 IgG와 C1q와 FcγR 사이의 결합에 중요한 글리칸을 제거한다. 일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 갖는 중쇄 불변 영역은 N297A, N297Q 또는 N297G 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1이며, 이는 또한 IgG1-N297A/Q/G (IgG1-NA)로도 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 부여하는 돌연변이는 L235A/G237A/E318A 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 갖는 중쇄 불변 영역은 L235A/G237A/E318A 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1이며, 이는 또한 IgG1-L235A/G237A/E318A (IgG1-AAA)로도 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 부여하는 돌연변이는 G236R/L328R이며, 이는 다수의 FcγR에 대한 결합의 감소 또는 완전한 제거를 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 갖는 중쇄 불변 영역은 G236R/L328R 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1이며, 이는 또한 IgG1-G236R/L328R (IgG1-RR)로도 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 부여하는 돌연변이는 S298G/T299A 돌연변이이며, 이는 C1q 및 대부분의 FcγR에 대한 결합을 제거하거나 유의하게 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 갖는 중쇄 불변 영역은 S298G/T299A 돌연변이를 포함하는 IgG1이며, 이는 또한 IgG1-S298G/T299A (IgG1-GA)로도 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 부여하는 돌연변이는 L234F/L235E/P331S 돌연변이이며, 이는 저친화도 FcγR에 대한 감소된 결합 및 FcγRI에 대한 검출가능한 결합 부재를 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 갖는 중쇄 불변 영역은 L234F/L235E/P331S 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1이며, 이는 또한 IgG1-L234F/L235E/P331S (IgG1-FES)로도 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 부여하는 돌연변이는 L234F/L235E/D265A 돌연변이이며, 이는 Fc 영역의 강력한 침묵을 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 갖는 중쇄 불변 영역은 L234F/L235E/D265A 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1이며, 이는 또한 IgG1-L234F/L235E/D265A (IgG1-FEA)로도 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 부여하는 돌연변이는 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 돌연변이이며, 이는 다수의 FcγR에 대한 결합 부재를 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 갖는 중쇄 불변 영역은 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1이며, 이는 또한 IgG1-E233P/L234V/L235A/G236del/S267K로도 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 부여하는 돌연변이는 228P/L235E 돌연변이이며, 이는 인간 IgG4에서 F9ab) 아암 교환을 방지한다. 일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 갖는 중쇄 불변 영역은 228P/L235E 돌연변이를 포함하는 인간 IgG4이며, 이는 또한 IgG4-S228P/L235E (IgG4-PE)로도 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 부여하는 돌연변이는 H268Q/V309L/A30S/P331S 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 갖는 중쇄 불변 영역은 H268Q/V309L/A30S/P331S 돌연변이를 포함하는 인간 IgG2이며, 이는 또한 IgG2-H268Q/V309L/A30S/P331S (IgG2m4)로도 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 부여하는 돌연변이는 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 갖는 중쇄 불변 영역은 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S 돌연변이를 포함하는 인간 IgG2이며, 이는 또한 IgG2-V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S (IgG2c4d)로도 공지되어 있다.
본원에 기재된 임의의 항체는 임의의 적합한 방법에 의해 정제될 수 있다. 이러한 방법은 친화성 매트릭스 또는 소수성 상호작용 크로마토그래피의 사용을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 친화성 리간드는 항체가 결합하는 항원 및/또는 에피토프, 및 항체 불변 영역에 결합하는 리간드를 포함한다. 예를 들어, 단백질 A, 단백질 G, 단백질 A/G 또는 항체 친화성 칼럼이 불변 영역에 결합하고 항체를 정제하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 소수성 상호작용 크로마토그래피 (HIC), 예를 들어 부틸 또는 페닐 칼럼이 또한 일부 폴리펩티드를 정제하는 데 사용된다. 폴리펩티드를 정제하는 많은 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다.
대안적으로, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 무세포 시스템에서 생산된다. 비제한적 예시적인 무세포 시스템은, 예를 들어 문헌 [Sitaraman et al., Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009); Spirin, Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004); Endo et al., Biotechnol. Adv. 21: 695-713 (2003)]에 기재되어 있다.
10. 항체 특성
일부 실시양태에서, 대상 IGSF8 항체는 IGSF8에 결합하고, IGSF8-매개된 신호전달, 예컨대 도 4 및 5a-5d에 나타낸 바와 같은 하류 유전자의 상향- 또는 하향-조절을 억제한다. 일부 실시양태에서, IGSF8 항체는 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만 또는 1 nM 미만의 결합 친화도 (KD) 또는 EC50 값으로 IGSF8에 결합한다. 일부 실시양태에서, 비관련 비-IGSF8 단백질에 대한 IGSF8 항체의 결합의 정도는, 예를 들어 방사선면역검정 (RIA)에 의해 측정 시, IGSF8에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 일부 실시양태에서, IGSF8 항체는 상이한 종으로부터의 IGSF8 사이에 보존된 IGSF8의 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, IGSF8 항체는 humIGSF8에 결합하는 인간 또는 인간화 IGSF8 항체와 동일한 에피토프에 결합한다.
일부 실시양태에서, IGSF8 항체는 항체의 검출을 용이하게 하고/거나 항체가 결합하는 분자의 검출을 용이하게 하는 모이어티인 표지에 접합된다. 비제한적 예시적인 표지는 방사성동위원소, 형광 기, 효소 기, 화학발광 기, 비오틴, 에피토프 태그, 금속-결합 태그 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 의도된 적용에 따라 적합한 표지를 선택할 수 있다.
일부 실시양태에서, 표지는 시험관내에서 화학적 방법을 사용하여 항체에 접합된다. 비제한적 예시적인 화학적 접합 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 써모 사이언티픽 라이프 사이언시스 리서치 프로듀시스(Thermo Scientific Life Science Research Produces) (이전에 피어스(Pierce); 일리노이주 록포드), 프로자임(Prozyme) (캘리포니아주 헤이워드), SACRI 안티바디 서비시스(SACRI Antibody Services) (캐나다 캘거리), AbD 세로텍(AbD Serotec) (노스캐롤라이나주 롤리) 등으로부터 상업적으로 입수가능한 서비스, 방법 및/또는 시약을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표지가 폴리펩티드인 경우에, 표지는 적어도 1개의 항체 쇄를 갖는 동일한 발현 벡터로부터 발현되어 항체 쇄에 융합된 표지를 포함하는 폴리펩티드를 생산할 수 있다.
11. IGSF8 ECD, 융합체 및 소형 펩티드
일부 실시양태에서, IGSF8 길항제는 IGSF8 폴리펩티드, 예컨대 IGSF8의 그의 리간드에 대한 결합을 억제하는 전장 IGSF8 또는 그의 단편이다.
일부 실시양태에서, IGSF8 단편은 IGSF8 세포외 도메인 (ECD)이다. 일부 실시양태에서, IGSF8 단편은 전장 IGSF8 ECD이다. 특정 실시양태에서, ECD는 야생형 IGSF8 결합으로부터 유발되는 IGSF8 수용체, 예컨대 KIR3dL1/2의 기능을 억제하는 길항작용 폴리펩티드로서 기능한다. 그러나, 다른 실시양태에서, ECD는 그의 수용체, 예컨대 KIR3DL1/2 상에서 야생형 전장 IGSF8과 유사하게 기능하는 효능제 폴리펩티드로서 기능한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은, 예를 들어 유래 근원인 전장 IGSF8 ECD 아미노산 서열의 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%를 포함하는 IGSF8 ECD 단편을 제공한다. 일부 실시양태에서, IGSF8 ECD 단편은 IGSF8의 D1 (또는 가장 N-말단의 Ig-V 세트) 도메인을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 본 발명은, 예를 들어 유래 근원인 전장 IGSF8 ECD 또는 단편 (예를 들어, Ig-V 세트 D1 도메인)과의 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 포함하는 IGSF8 ECD 변이체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 변이체는 KIR3DL1/2에 결합하는 능력을 보유한다.
다른 실시양태에서, IGSF8 ECD는 비-인간 IGSF8 ECD로부터의 것이고, 전장, 단편 (예를 들어, D1 또는 Ig-V 세트 도메인) 또는 변이체 (예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖고 KIR3DL1/2에 결합하는 능력을 보유하는 것)일 수 있다.
관련 실시양태에서, 본 발명은 ECD의 D2-D4 Ig-유사 C2 도메인이 결여되어 있지만 ECD의 D1 Ig-V 세트 도메인은 보유하는 IGSF8 변이체를 제공한다. 이러한 변이체는 wt IGSF8의 기능, 예컨대 KIR3DL1/2에 결합하는 능력을 실질적으로 유지할 수 있다.
일부 실시양태에서, IGSF8 또는 IGSF8 단편 또는 IGSF8 변이체는 적어도 1개의 융합 파트너와 조합된다.
따라서, 일부 이러한 실시양태에서, 본 발명은 전장 IGSF8의 융합체, 예컨대 Ig Fc 영역과의 C-말단 융합체를 제공한다. 한 실시양태에서, Ig Fc 융합체는 인간 IgG1 Fc 융합체이다.
본 발명은 IGSF8 ECD 융합 분자를 형성하기 위한 전장 IGSF8 ECD 및 적어도 1개의 융합 파트너를 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 융합 분자의 IGSF8 ECD 부분은, 예를 들어 유래 근원인 전장 IGSF8 ECD 아미노산 서열 (예를 들어, D1 또는 Ig-V 세트 도메인)의 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%를 포함하는 IGSF8 ECD 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 융합 분자의 IGSF8 ECD 부분은, 예를 들어 유래 근원인 전장 IGSF8 ECD (또는 D1 또는 Ig-V 세트 도메인)과의 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 포함하는 IGSF8 ECD 변이체이며, 이는 KIR3DL1/2에 대한 결합을 유지한다.
다른 실시양태에서, IGSF8 성분은 비-인간 IGSF8로부터의 것이고, 전장, 단편 (예를 들어, ECD) 또는 변이체일 수 있다.
상기 임의의 융합 분자 실시양태에서, 융합 파트너는 이뮤노글로불린 Fc 분자, 예를 들어 인간 Fc 분자 (예를 들어, 인간 IgG1 Fc)를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 융합 파트너는 상이한 분자, 예컨대 알부민 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 1개 초과의 융합 파트너가 IGSF8 또는 그의 ECD에 부착될 수 있다. 일부 실시양태에서, 융합 파트너 (또는 파트너들)는 C-말단에 부착되는 반면, 다른 부착, 예컨대 아미노산 측쇄 또는 N-말단에의 부착이 또한 가능하다. IGSF8 또는 단편 (예를 들어, ECD) 또는 변이체에 대한 융합 파트너의 부착은 직접적일 수 있거나 (즉, 공유 결합에 의함) 또는 링커를 통해 간접적일 수 있다. 링커는, 예를 들어 융합 파트너를 ECD에 공유 또는 비공유 연결시키는 역할을 하는 적어도 1개의 개재 아미노산 또는 일부 다른 화학적 모이어티를 포함할 수 있다.
임의의 상기 실시양태에서, IGSF8 폴리펩티드는 신호 서열을 포함할 수 있거나 또는 성숙 형태, 즉 신호 서열을 포함하지 않는 형태일 수 있다. 신호 서열은 천연 IGSF8 분자로부터의 것일 수 있거나 또는 상이한 단백질, 예를 들어 세포 배양물에서 IGSF8 폴리펩티드의 발현을 증진시키도록 선택된 것으로부터의 신호 서열일 수 있다.
일부 실시양태에서, IGSF8 ECD는 하기 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00022
임의의 상기 경우에, IGSF8 ECD는 상기 아미노산 서열이 직접적으로 또는 링커, 예컨대 Fc, 알부민 또는 PEG를 통해 융합 파트너에 연결될 수 있도록 하는 융합 분자의 일부일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, IGSF8 ECD 융합 분자는 상기 서열 중 하나 플러스 이뮤노글로불린 Fc 서열 또는 인간 IgG1로부터의 Fc를 포함할 수 있다. IGSF8 ECD Fc 융합 분자는 Fc 아미노산 서열에 대한 IGSF8 ECD 아미노산 서열의 직접 부착에 의해 또는 링커 (개재 아미노산 또는 아미노산 서열 또는 또 다른 화학적 모이어티)를 통해 형성될 수 있다.
관련 측면에서, 본 발명은 NK 및/또는 T 세포를 본 발명의 IGSF8 폴리펩티드 또는 그의 융합체와 접촉시키는 것을 포함하는, NK 및/또는 T-세포 기능, 생존율 및/또는 활성화를 하향-조절하는 방법을 제공한다.
관련 측면에서, 본 발명은 NK 세포 및/또는 T 세포를 본 발명의 IGSF8 폴리펩티드 또는 그의 융합체와 접촉시키는 것을 포함하는, NK 세포 및/또는 T-세포 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 자가면역 질환 또는 과도한 염증 반응 (예를 들어, 만성 염증성 질환에서와 같음)을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 자가면역 질환은 과도한 NK 세포 및/또는 T 세포 기능 또는 활성화와 연관된다. 특정 실시양태에서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염 (RA), 당뇨병, 예컨대 제1형 당뇨병, 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 전신 경화증, 다발성 경화증, SLE, 쇼그렌병, 항인지질 증후군, 심상성 천포창, 척추관절병증, 궤양성 결장염, 포도막염 또는 크론병이다.
특정 실시양태에서, 만성 염증성 질환은 심혈관, 신경변성 질환, 당뇨병, 대사 증후군, 치주염 및 아테롬성동맥경화증을 포함한다.
특정 실시양태에서, IGSF8 폴리펩티드는 NK 및/또는 T 세포 증식, 생존율 및/또는 기능을 억제하는 IGSF8의 전장, ECD 또는 가용성 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, IGSF8의 ECD는 ECD의 Fc 융합체, 예컨대 KIR3DL1/2에 결합하는 IGSF8의 D1 (또는 Ig-V 세트) 도메인의 Fc 융합체를 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진다. 일부 실시양태에서, Fc는 인간 IgG1 Fc 융합체, 인간 IgG2 Fc 융합체, 인간 IgG3 Fc 융합체 또는 인간 IgG4 Fc 융합체이다. 일부 실시양태에서, Fc는 인간 IgG1 Fc 융합체이다. 융합은 IGSF8 또는 그의 단편의 C-말단에서 이루어질 수 있다.
일부 실시양태에서, IGSF8 길항제는 소분자 또는 펩티드, 예를 들어 소형 펩티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, IGSF8 길항제는 IGSF8 ECD 단편의 아미노산 서열을 포함하는 소형 펩티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, IGSF8 길항제는 KIR3DL1/2의 잔기 S165-M186을 포함하는 소형 펩티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, IGSF8 길항제는, 예를 들어 5-50, 3 내지 20, 예를 들어 3 내지 15 또는 3 내지 10개의 아미노산을 갖는 소형 펩티드이고, 이 펩티드는 선형 또는 원형일 수 있으며, IGSF8 단편, IGSF8 ECD 단편 또는 IGSF8 단편의 변이체 또는 IGSF8 ECD 단편을 포함하는 서열을 갖는다. 이러한 IGSF8의 변이체는 그것이 유래된 천연 단편 서열에 대해, 예를 들어 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99% 서열 동일성을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, IGSF8-유래 길항제 (예컨대 IGSF8 ECD 단편 또는 그의 유도체)는 KIR3DL1/2에 대한 IGSF8의 억제 기능을 촉발하지 않으면서 KIR3DL1/2에 결합하는 능력을 보유하여, 길항제가 IGSF8-매개된 KIR3DL1/2 기능의 우성 음성 억제제처럼 기능하도록 한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 임의의 폴리펩티드 (그의 항체 항원-결합 부분, IGSF8 폴리펩티드 및 그의 ECD 포함)는 합성되는 경우에 이종 신호 펩티드를 가질 수 있다. 일부 분비된 단백질이 다량으로 발현 및 분비되기 위해서는, 이종 단백질로부터의 신호 펩티드가 바람직할 수 있다. 이종 신호 펩티드를 사용하는 것은 신호 펩티드가 분비 과정 동안 ER에서 제거됨에 따라 생성된 성숙 폴리펩티드가 변경되지 않고 남아있을 수 있다는 점에서 유리할 수 있다. 일부 단백질의 발현 및 분비를 위해 이종 신호 펩티드의 부가가 요구될 수 있다.
비제한적 예시적인 신호 펩티드 서열은, 예를 들어 싱가포르 국립 대학교 생화학과에 의해 유지되는 온라인 신호 펩티드 데이터베이스에 기재되어 있다. 문헌 [Choo et al., BMC Bioinformatics, 6: 249 (2005)]; 및 PCT 공개 번호 WO 2006/081430을 참조한다.
12. KIR3DL1/2 ECD, 융합체 및 소형 펩티드
일부 실시양태에서, KIR3DL1/2 길항제는 KIR3DL1/2 폴리펩티드, 예컨대 KIR3DL1/2의 단편 또는 IGSF8에 대한 KIR3DL1/2의 결합을 억제하는 (예를 들어, IGSF8의 D1 또는 Ig-V 세트 도메인에 대한 KIR3DL1/2의 결합을 억제하는) IGSF8의 단편이다.
일부 실시양태에서, KIR3DL1/2 단편은 KIR3DL1/2 세포외 도메인 (ECD)이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은, 예를 들어 유래 근원인 전장 KIR3DL1/2 ECD 아미노산 서열의 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% 또는 적어도 95%를 포함하는 KIR3DL1/2 단편을 제공한다. 일부 실시양태에서, 단편은 IGSF8에 결합하는 KIR3DL1/2의 중간 (제2 또는 D2) Ig-유사 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, KIR3DL1/2 단편은 전장 KIR3DL1/2 ECD이다. 일부 실시양태에서, KIR3DL1/2 단편은 IGSF8에 결합하는 중간 (제2 또는 D2) Ig-유사 도메인을 포함하는 부분적 KIR3DL1/2 ECD이다. 일부 실시양태에서, KIR3DL1/2 단편은 IGSF8에 결합하는 KIR3DL1/2의 중간 (제2 또는 D2) Ig-유사 도메인을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진다. 일부 실시양태에서, KIR3DL1/2 단편은 IGSF8에 함께 결합하는 KIR3DL1/2의 제2 및 제3 (D2 및 D3) Ig-유사 도메인을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진다. 일부 실시양태에서, KIR3DL1/2 단편은 IGSF8에 결합하고 KIR3DL1/2에 대한 IGSF8 결합을 억제하는 KIR3DL1/2의 잔기 S165 및 M186을 포함하는 폴리펩티드 또는 에피토프를 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드 또는 에피토프는 약 25개의 잔기, 30개의 잔기, 35개의 잔기, 40개의 잔기, 45개의 잔기 또는 약 50개의 잔기이다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드 또는 에피토프는 독립적으로 S165에 대해 바로 N-말단, M186에 대해 바로 C-말단 또는 S165에 대해 바로 N-말단 및 M186에 대해 바로 C-말단 둘 다인 KIR3DL1/2의 약 1-20, 약 2-15, 약 3-10, 약 5-8, 약 2-7 또는 약 3-5개의 잔기를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은, 예를 들어 유래 근원인 전장 IGSF8 ECD 또는 단편 (예를 들어, Ig-V 세트 D1 도메인)과의 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 포함하는 KIR3DL1/2 ECD 변이체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 변이체는 KIR3DL1/2에 결합하는 능력을 보유한다.
다른 실시양태에서, KIR3DL1/2 ECD는 비-인간 KIR3DL1/2 ECD로부터의 것이고, 전장, 단편 (예를 들어, D2 또는 중간 Ig-유사 도메인) 또는 변이체 (예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖고 IGSF8에 결합하는 능력을 보유하는 것)일 수 있다.
관련 실시양태에서, 본 발명은 KIR3DL1/2의 ECD의 제1 또는 D Ig-유사 C2 도메인이 결여되어 있지만 ECD의 D2 Ig-유사 도메인은 보유하는 KIR3DL1/2 변이체를 제공한다. 이러한 변이체는 wt KIR3DL1/2의 기능, 예컨대 IGSF8에 결합하는 능력을 실질적으로 유지할 수 있다.
일부 실시양태에서, KIR3DL1/2 또는 단편 또는 변이체는 적어도 1개의 융합 파트너와 조합된다.
따라서, 일부 이러한 실시양태에서, 본 발명은 전장 KIR3DL1/2의 융합체, 예컨대 Ig Fc 영역과의 ECD C-말단 융합체를 제공한다. 한 실시양태에서, Ig Fc 융합체는 인간 IgG1 Fc 융합체이다.
상기 임의의 융합 분자 실시양태에서, 융합 파트너는 이뮤노글로불린 Fc 분자, 예를 들어 인간 Fc 분자 (예를 들어, 인간 IgG1 Fc)를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 융합 파트너는 상이한 분자, 예컨대 알부민 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 1개 초과의 융합 파트너가 KIR3DL1/2 또는 그의 ECD (예컨대 IGSF8에 결합하는 D2 도메인을 포함하는 ECD 단편)에 부착될 수 있다. 일부 실시양태에서, 융합 파트너 (또는 파트너들)는 C-말단에 부착되는 반면, 다른 부착, 예컨대 아미노산 측쇄 또는 N-말단에의 부착이 또한 가능하다. KIR3DL1/2 또는 단편 (예를 들어, ECD 또는 ECD의 D2) 또는 변이체에 대한 융합 파트너의 부착은 직접적일 수 있거나 (즉, 공유 결합에 의해) 또는 링커를 통해 간접적일 수 있다. 링커는, 예를 들어 융합 파트너를 ECD에 공유 또는 비공유 연결시키는 역할을 하는 적어도 1개의 개재 아미노산 또는 일부 다른 화학적 모이어티를 포함할 수 있다.
임의의 상기 실시양태에서, KIR3DL1/2 폴리펩티드는 신호 서열을 포함할 수 있거나 또는 성숙 형태, 즉 신호 서열을 포함하지 않는 형태일 수 있다. 신호 서열은 천연 KIR3DL1/2 분자로부터의 것일 수 있거나 또는 상이한 단백질, 예를 들어 세포 배양물에서 KIR3DL1/2 폴리펩티드 / 단편의 발현 및/또는 분비를 증진시키도록 선택된 것으로부터의 신호 서열일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단백질 태그가 풍부화 또는 정제를 용이하게 하기 위해 포함될 수 있다.
임의의 상기 경우에, KIR3DL1/2 ECD는 상기 아미노산 서열이 직접적으로 또는 링커, 예컨대 Fc, 알부민 또는 PEG를 통해 융합 파트너에 연결될 수 있도록 하는 융합 분자의 일부일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, ECD 융합 분자는 상기 서열 중 하나 플러스 이뮤노글로불린 Fc 서열 또는 인간 IgG1로부터의 Fc를 포함할 수 있다. ECD Fc 융합 분자는 Fc 아미노산 서열에 대한 KIR3DL1/2 ECD 아미노산 서열의 직접 부착에 의해 또는 링커 (개재 아미노산 또는 아미노산 서열 또는 또 다른 화학적 모이어티)를 통해 형성될 수 있다.
일부 실시양태에서, KIR3DL1/2 길항제는 소분자 또는 펩티드, 예를 들어 소형 펩티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, KIR3DL1/2 길항제는 KIR3DL1/2의 D2 도메인에 결합하고 IGSF8-KIR3DL1/2 상호작용을 억제하지만 NK 세포 상의 KIR3DL1/2의 억제 기능을 촉발하지 않는 (이는 NK 세포에 의한 IFNγ 분비에 의해 검정될 수 있음) IGSF8 ECD 단편의 아미노산 서열을 포함하는 소형 펩티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, KIR3DL1/2 길항제는, 예를 들어 5-50, 3 내지 20, 예를 들어 3 내지 15 또는 3 내지 10개의 아미노산을 갖는 소형 펩티드이고, 이 펩티드는 선형 또는 원형일 수 있고, IGSF8 단편, IGSF8 ECD 단편 또는 IGSF8 단편의 변이체 또는 IGSF8 ECD 단편을 포함하는 서열을 가지며, IGSF8-KIR3DL1/2 결합을 억제한다. 이러한 IGSF8의 변이체는 그것이 유래된 천연 단편 서열에 대해, 예를 들어 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99% 서열 동일성을 가질 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 임의의 폴리펩티드 (그의 항체 항원-결합 부분, 폴리펩티드 및 그의 ECD 포함)는 합성되는 경우에 이종 신호 펩티드를 가질 수 있다. 일부 분비된 단백질이 다량으로 발현 및 분비되기 위해서는, 이종 단백질로부터의 신호 펩티드가 바람직할 수 있다. 이종 신호 펩티드를 사용하는 것은 신호 펩티드가 분비 과정 동안 ER에서 제거됨에 따라 생성된 성숙 폴리펩티드가 변경되지 않고 남아있을 수 있다는 점에서 유리할 수 있다. 일부 단백질의 발현 및 분비를 위해 이종 신호 펩티드의 부가가 요구될 수 있다.
비제한적 예시적인 신호 펩티드 서열은, 예를 들어 싱가포르 국립 대학교 생화학과에 의해 유지되는 온라인 신호 펩티드 데이터베이스에 기재되어 있다. 문헌 [Choo et al., BMC Bioinformatics, 6: 249 (2005)]; 및 PCT 공개 번호 WO 2006/081430을 참조한다.
13. 번역-동시 및 번역후 변형
일부 실시양태에서, 폴리펩티드, 예컨대 IGSF8 및/또는 KIR3DL1/2 또는 그의 ECD는 번역 동안 또는 후에, 예를 들어 글리코실화, 시알릴화, 아세틸화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호기/차단기에 의한 유도체화, 단백질분해적 절단, 또는 항체 분자 또는 다른 세포 리간드에 대한 연결에 의해 차별적으로 변형된다. 브로민화시아노겐, 트립신, 키모트립신, 파파인, V8 프로테아제; NABH4; 아세틸화; 포르밀화; 산화; 환원; 및/또는 튜니카마이신의 존재 하의 대사 합성에 의한 특이적 화학적 절단을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 수많은 화학적 변형이 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 의해 포괄되는 추가의 번역후 변형은, 예를 들어 N-연결된 또는 O-연결된 탄수화물 쇄; N-말단 또는 C-말단 단부의 프로세싱; 아미노산 백본에 대한 화학적 모이어티의 부착; N-연결된 또는 O-연결된 탄수화물 쇄의 화학적 변형; 및 원핵 숙주 세포 발현의 결과로서의 N-말단 메티오닌 잔기의 부가 또는 결실을 포함한다.
14. IGSF8 길항제 및/또는 KIR3DL1/2 길항제를 코딩하는 핵산 분자
본 발명은 또한 본원에 기재된 항체, 예컨대 IGSF8 항체 및/또는 KIR3DL1/2 항체의 1개 이상의 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 핵산 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 핵산 분자는 본원에 기재된 항체의 중쇄 또는 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵산 분자는 본원에 기재된 항체의 중쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 둘 다를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 핵산 분자는 중쇄를 코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 제2 핵산 분자는 경쇄를 코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 이러한 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 1개의 핵산 분자로부터 또는 2개의 별개의 핵산 분자로부터 2개의 별개의 폴리펩티드로서 발현된다. 일부 실시양태에서, 예컨대 항체가 scFv인 경우에, 단일 폴리뉴클레오티드는 함께 연결된 중쇄 및 경쇄 둘 다를 포함하는 단일 폴리펩티드를 코딩한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 중쇄 또는 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는, 번역되는 경우에 중쇄 또는 경쇄의 N-말단에 위치하는 리더 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 상기 논의된 바와 같이, 리더 서열은 천연 중쇄 또는 경쇄 리더 서열일 수 있거나 또는 또 다른 이종 리더 서열일 수 있다.
다른 IGSF8 길항제 및/또는 KIR3DL1/2 길항제, 예컨대 IGSF8 ECD 분자 (예를 들어, KIR3DL1/2-결합 D1 Ig-V 세트 도메인) 또는 IGSF8 ECD 융합 분자를 포함하고 그의 단편 또는 변이체를 포함한 IGSF8의 단편 또는 변이체; 및 KIR3DL1/2 ECD 분자 (예를 들어, KIR3DL1/2의 중간 또는 D2 IGSF8-결합 Ig-유사 도메인) 또는 KIR3DL1/2 ECD 융합 분자를 포함하고 그의 단편 또는 변이체를 포함한 KIR3DL1/2의 단편 또는 변이체를 코딩하는 핵산이 또한 제공된다. 핵산 분자는 관련 기술분야에서 통상적인 재조합 DNA 기술을 사용하여 구축될 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산 분자는 선택된 숙주 세포에서의 발현에 적합한 발현 벡터이다.
15. 벡터
본원에 기재된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 제공된다. 이러한 벡터는 DNA 벡터, 파지 벡터, 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 벡터는 중쇄를 코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드 서열 및 경쇄를 코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 벡터로부터 2개의 별개의 폴리펩티드로서 발현된다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는, 예컨대, 예를 들어 항체가 scFv인 경우에 단일 폴리펩티드의 일부로서 발현된다.
일부 실시양태에서, 제1 벡터는 중쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 제2 벡터는 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 벡터 및 제2 벡터는 유사한 양 (예컨대 유사한 몰량 또는 유사한 질량)으로 숙주 세포 내로 형질감염된다. 일부 실시양태에서, 5:1 내지 1:5의 몰비 또는 질량비의 제1 벡터 및 제2 벡터가 숙주 세포 내로 형질감염된다. 일부 실시양태에서, 중쇄를 코딩하는 벡터 및 경쇄를 코딩하는 벡터에 대해 1:1 내지 1:5의 질량비가 사용된다. 일부 실시양태에서, 중쇄를 코딩하는 벡터 및 경쇄를 코딩하는 벡터에 대해 1:2의 질량비가 사용된다.
일부 실시양태에서, CHO 또는 CHO-유래 세포에서 또는 NSO 세포에서 폴리펩티드의 발현을 위해 최적화된 벡터가 선택된다. 예시적인 이러한 벡터는, 예를 들어 문헌 [Running Deer et al., Biotechnol. Prog. 20:880-889 (2004)]에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 인간을 포함한 동물에서의 IGSF8 길항제의 생체내 발현을 위한 벡터가 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드들의 발현은 조직-특이적 방식으로 기능하는 프로모터 또는 프로모터들의 제어 하에 있다. 예를 들어, 간-특이적 프로모터는, 예를 들어 PCT 공개 번호 WO 2006/076288에 기재되어 있다.
16. 숙주 세포
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄는 원핵 세포, 예컨대 박테리아 세포에서; 또는 진핵 세포, 예컨대 진균 세포 (예컨대 효모), 식물 세포, 곤충 세포 및 포유동물 세포에서 발현될 수 있다. 이러한 발현은, 예를 들어 관련 기술분야에 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다. 폴리펩티드를 발현하는 데 사용될 수 있는 예시적인 진핵 세포는 COS 세포, 예컨대 COS 7 세포; 293 세포, 예컨대 293-6E 세포; CHO 세포, 예컨대 CHO-S 및 DG44 세포; PER.C6® 세포 (크루셀); 및 NSO 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄는 효모에서 발현될 수 있다. 예를 들어, 미국 공개 번호 US 2006/0270045 A1을 참조한다. 일부 실시양태에서, 특정한 진핵 숙주 세포는 IGSF8 항체의 중쇄 및/또는 경쇄에 목적하는 번역후 변형을 만드는 그의 능력에 기초하여 선택된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, CHO 세포는 293 세포에서 생산된 동일한 폴리펩티드보다 더 높은 수준의 시알릴화를 갖는 폴리펩티드를 생산한다.
목적하는 숙주 세포 내로의 1개 이상의 핵산의 도입은 인산칼슘 형질감염, DEAE-덱스트란 매개된 형질감염, 양이온성 지질-매개된 형질감염, 전기천공, 형질도입, 감염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 비제한적 예시적인 방법이, 예를 들어 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 3rd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press (2001)]에 기재되어 있다. 핵산은 임의의 적합한 방법에 따라 목적하는 숙주 세포에서 일시적으로 또는 안정하게 형질감염될 수 있다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 폴리펩티드는 임의의 적합한 방법에 따라 폴리펩티드를 코딩하는 1개 이상의 핵산 분자로 조작되거나 형질감염된 동물에서 생체내 생산될 수 있다.
17. 검정, 진단, 예후 방법
관련 측면에서, 본 발명은 또한 후보 항-IGSF8 길항제 또는 후보 항-KIR3DL1/2 길항제 (예를 들어, 항체, 펩티드 단편 또는 소분자)를 IGSF8 폴리펩티드 및 KIR3DL1/2 폴리펩티드와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 IGSF8 폴리펩티드 및/또는 KIR3DL1/2 폴리펩티드는 검출가능한 신호에 의해 표지되고, 여기서 후보 항-IGSF8 길항제 또는 항-KIR3DL1/2 길항제에 의한 IGSF8-KIR3DL1/2 결합의 억제는 검출가능한 신호에서의 검출가능한 또는 측정가능한 변화를 유도하는 것인, IGSF8-KIR3DL1/2 결합을 억제하는 항-IGSF8 길항제 또는 항-KIR3DL1/2 길항제의 능력을 결정하기 위한 시험관내 검정 방법, 또는 IGSF8-KIR3DL1/2 결합을 억제하는 항-IGSF8 길항제 또는 항-KIR3DL1/2 길항제 (예컨대 소분자 또는 펩티드 길항제)를 확인하기 위한 스크리닝 방법을 제공한다.
관련 측면에서, 본 발명은 또한 후보 항-IGSF8 길항제 또는 후보 항-KLRC1/D1 길항제 (예를 들어, 항체, 펩티드 단편 또는 소분자)를 IGSF8 폴리펩티드 및 KLRC1/D1 폴리펩티드와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 IGSF8 폴리펩티드 및/또는 KLRC1/D1 폴리펩티드는 검출가능한 신호에 의해 표지되고, 여기서 후보 항-IGSF8 길항제 또는 항-KLRC1/D1 길항제에 의한 IGSF8-KLRC1/D1 결합의 억제는 검출가능한 신호에서의 검출가능한 또는 측정가능한 변화를 유도하는 것인, IGSF8-KLRC1/D1 결합을 억제하는 항-IGSF8 길항제 또는 항-KLRC1/D1 길항제의 능력을 결정하기 위한 시험관내 검정 방법, 또는 IGSF8-KLRC1/D1 결합을 억제하는 항-IGSF8 길항제 또는 항-KLRC1/D1 길항제 (예컨대 소분자 또는 펩티드 길항제)를 확인하기 위한 스크리닝 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, IGSF8 폴리펩티드는 KIR3DL1/2 결합을 담당하는 IGSF8의 D1 또는 Ig-V 세트 도메인을 포함하고, KIR3DL1/2 폴리펩티드는 KIR3DL1/2의 D2 (또는 중간) Ig-유사 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, IGSF8 폴리펩티드는 고체 지지체 상에 고정화되거나 또는 세포, 예컨대 MHC 부류 I (HLA) 수용체를 발현하지 않는 세포 상에서 발현된다. 예시적인 세포는 외인성 IGSF8을 안정하게 또는 유도적으로 발현하는 K562이며, 이는 벡터, 예컨대 IGSF8 폴리펩티드를 코딩하는 렌티바이러스 벡터에 의해 K562 세포 내로 형질도입될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 외인성 IGSF8을 발현하는 CT26 세포 (ATCC CRL-2638™ 무스 무스쿨루스(Mus musculus) 결장 암종)이다.
한 실시양태에서, KIR3DL1/2 폴리펩티드는 검출가능한 신호, 예컨대 비오틴에 의해 표지된다. 비오틴 표지는 스트렙타비딘 연결된 신호, 예컨대 PE-스트렙타비딘에 의해 검출될 수 있다.
대안적 실시양태에서, IGSF8 폴리펩티드 및 KIR3DL1/2 폴리펩티드는 형광 분자, 및 형광 분자와 억제자가 서로 매우 근접할 때 형광 방출을 억제하는 분자에 의해 표지될 수 있지만, 길항제가 IGSF8-KIR3DL1/2 결합을 억제하면 형광 신호가 생성된다.
관련 측면에서, 본 발명은 샘플 중 IGSF8 폴리펩티드를 본 발명의 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편은 검출가능한 표지에 의해 표지되거나 또는 검출가능한 표지에 부착될 수 있는 것인, 샘플 중 IGSF8 폴리펩티드의 존재 또는 수준을 검출하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 상기 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분 / 단편은 IGSF8 폴리펩티드와 복합체를 형성하고, 복합체는 효소 연결 면역흡착 검정 (ELISA), 방사선면역 검정 (RIA), 면역화학적 방법, 웨스턴 블롯 또는 세포내 유동 검정의 형태에서 검출된다.
관련 측면에서, 본 발명은 a) 제1 시점에 본 발명의 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 대상체로부터 수득된 샘플 중 IGSF8의 제1 수준을 검출하는 단계; b) 후속 시점에 단계 a)를 반복하여 IGSF8의 제2 수준을 수득하는 단계; 및 c) 각각 단계 a) 및 b)에서 검출된 IGSF8의 제1 및 제2 수준을 비교하여 대상체에서 장애의 진행을 모니터링하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 수준보다 더 높은 제2 수준은 질환이 진행되었다는 것을 나타내는 것인, 대상체에서 이상 (예를 들어, 정상보다 더 높은) IGSF8 발현과 연관된 장애의 진행을 모니터링하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 제1 시점과 후속 시점 사이에, 대상체는 장애를 호전시키기 위한 치료를 받았다.
관련 측면에서, 본 발명은 a) 본 발명의 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 대상체로부터 수득된 제1 샘플 중 IGSF8의 수준을 결정하는 단계; b) 본 발명의 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 우수한 임상 결과를 갖는 대조군 대상체로부터 수득된 제2 샘플 중 IGSF8의 수준을 결정하는 단계; 및 c) 제1 및 제2 샘플 중 IGSF8의 수준을 비교하는 단계를 포함하며; 여기서 제2 샘플 중 IGSF8의 수준과 비교하여 제1 샘플 중 IGSF8의 유의하게 더 높은 (예를 들어, >20%, >50% 또는 그 초과의 증가) 수준은 대상체가 더 불량한 임상 결과를 갖는다는 지표이고/거나, 여기서 제2 샘플 중 IGSF8의 수준과 비교하여 제1 샘플 중 IGSF8의 유의하게 더 낮은 (예를 들어, >20%, >50% 또는 그 초과의 감소) 수준은 대상체가 더 우수한 임상 결과를 갖는다는 지표인, 이상 (예를 들어, 정상보다 더 높은) IGSF8 발현과 연관된 장애를 앓고 있는 대상체의 임상 결과를 예측하는 방법을 제공한다.
관련 측면에서, 본 발명은 a) 본 발명의 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 대상체에게 요법의 적어도 한 부분을 제공하기 전 대상체로부터 수득된 제1 샘플 중 IGSF8의 수준을 결정하는 단계, 및 b) 상기 요법의 부분의 제공 후 대상체로부터 수득된 제2 샘플에서 단계 a)를 반복하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 샘플에 비해 제2 샘플 중 IGSF8의 유의하게 더 낮은 (>20%, >50% 또는 그 초과의 감소) 수준은 요법이 대상체에서 장애를 억제하는 데 효과적이다는 지표이고/거나; 여기서 제1 샘플에 비해 제2 샘플 중 IGSF8의 실질적으로 동일하거나 더 높은 수준은 요법이 대상체에서 장애를 억제하는 데 효과적이지 않다는 지표인, 대상체에서 이상 (예를 들어, 정상보다 더 높은) IGSF8 발현과 연관된 장애에 대한 요법의 효능을 평가하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 질환은 암이다.
관련 측면에서, 본 발명은 a) 본 발명의 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 대상체로부터 수득된 제1 샘플 중 IGSF8의 수준을 결정하며, 여기서 제1 샘플은 소정량의 시험 화합물에 노출된 것인 단계; 및 b) 본 발명의 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 대상체로부터 수득된 제2 샘플 중 IGSF8의 수준을 결정하며, 여기서 제2 샘플은 시험 화합물에 노출되지 않은 것인 단계를 포함하며, 여기서 제2 샘플의 IGSF8의 수준에 비해 제1 샘플 중 IGSF8의 유의하게 더 낮은 (>20%, >50% 또는 그 초과의 감소) 수준은 시험 화합물의 양이 대상체에서 장애를 억제하는 데 효과적이다는 지표이고/거나, 여기서 제2 샘플의 IGSF8의 수준에 비해 제1 샘플 중 IGSF8의 실질적으로 동일한 수준은 시험 화합물의 양이 대상체에서 장애를 억제하는 데 효과적이지 않다는 지표인, 대상체에서 이상 (예를 들어, 정상보다 더 높은) IGSF8 발현과 연관된 장애를 억제하는 것에 대한 시험 화합물의 효능을 평가하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 제1 및 제2 샘플은 대상체로부터 수득된 단일 샘플의 부분 또는 대상체로부터 수득된 풀링된 샘플의 부분이다.
특정 실시양태에서, 장애는 암이다.
특정 실시양태에서, 암은 폐암, 신암, 췌장암, 결장직장암, 급성 골수성 백혈병 (AML), 두경부 암종, 간암, 난소암, 전립선암, 자궁암, 신경교종, 교모세포종, 신경모세포종, 유방암, 췌장관 암종, 흉선종, B-CLL, 백혈병, B 세포 림프종 및 IGSF8에 대한 수용체 (예를 들어, KIR3DL1, KIR3DL2 및/또는 KLRC1/D1)를 발현하는 면역 세포 (예를 들어, T 세포 및/또는 NK 세포)로 침윤된 암이다.
특정 실시양태에서, 샘플은 대상체로부터 수득된 세포, 혈청, 종양주위 조직 및/또는 종양내 조직을 포함한다.
특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
관련 측면에서, 본 발명은 후보 작용제 (예를 들어, 소분자, 펩티드, 압타머, 폴리뉴클레오티드 등)를, NK 세포 및 IGSF8을 발현하고 NK 세포-매개된 세포독성에 대해 저항성인 표적 세포의 공동-배양물과 접촉시키는 단계, 및 표적 세포에 대한 NK 세포-매개된 세포용해 활성을 촉진하는 후보 작용제를 확인하여, 후보 작용제를 IGSF8 길항제로서 확인하는 단계를 포함하는, 기능적 IGSF8 길항제를 스크리닝하는 방법을 제공한다.
관련 측면에서, 본 발명은 후보 작용제 (예를 들어, 소분자, 펩티드, 압타머, 폴리뉴클레오티드 등)를 T-세포 활성화 신호 및 IGSF8의 존재 하에 Jurkat NFAT 리포터 세포와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 리포터 세포가 후보 작용제의 부재 하에 활성화되지 않고 후보 작용제의 존재 하에 활성화되는 경우에, 후보 작용제는 기능적 IGSF8 길항제로서 확인되는 것인, 기능적 IGSF8 길항제를 스크리닝하는 방법을 제공한다.
관련 측면에서, 본 발명은 KIR3DL1/2-IGSF8 상호작용을 억제하여 NK 세포 활성화를 자극하는 것을 통해 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한, KIR3DL1/2에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다.
관련 측면에서, 본 발명은 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 제2 치료제와의 조합을 통해 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한, KIR3DL1/2에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다.
실시예
실시예 1 Colo205 암 세포에서의 IGSF8의 상실은 Colo205 세포에 대한 자연 킬러 (NK) 세포 세포독성을 증진시킨다
이 실험은 IGSF8 활성 / 발현이 암 세포 (예를 들어, Colo205 결장직장암 세포)에 대한 NK 세포 세포독성을 음성적으로 조절하고, IGSF8 활성 / 발현의 상실이 NK 세포 세포독성을 증진시킨다는 것을 입증한다.
NK 세포 및 Colo205 암 세포를 사용한 게놈-전반 공동-배양물 스크린을 수행하여, Colo205 암 세포가 NK 세포에 의한 사멸을 회피하는 데 요구되거나 필수적인 유전자(들)를 결정하였다. 특히, Colo205 종양 세포를 전체-게놈 가이드 RNA (gRNA) Cas9 라이브러리로 형질도입한 다음, 전형적인 활성화된 표현형을 나타낸 1차 인간 NK 세포와 2회 연속 라운드의 밤샘 공동-배양에 적용하였다. 생성된 세포 집단을 서열분석하여, NK 세포에 의한 사멸에 대해 종양 세포를 감작화시킨 고갈된 gRNA를 확인하였다. 후속적으로 게놈-전반 CRISPR/Cas9 녹아웃 (MAGeCK) 소프트웨어의 모델-기반 분석을 사용하여 판독물을 카운팅하고, 처리 샘플과 비처리 (대조군) 샘플 사이의 유전자/gRNA 배수 변화, 선택 점수 및 통계적 분석을 수행하였다.
검정에서 시험된 각각의 유전자에 대해 선택 점수 및 gRNA 배수 변화를 포괄하는 볼케이노 도트 플롯을 생성하였으며, 이는 NK 세포와의 공동-배양 후 상위 고갈된 유전자를 보여준다. 항원 제시와 연관된 유전자 (예컨대 HLA-C, Tap1, Tap2 및 B2m)는 고갈된 경우에 종양 세포가 NK 세포에 의한 사멸에 가장 감수성이 되도록 하는 것으로 밝혀졌다. 추가적으로, IGSF8은 2개의 상위 히트 중 하나였으며, Colo205 세포에서의 이의 활성 / 발현의 상실은 NK 세포 세포독성을 증진시켰다. 결과가 도 1에 요약되어 있다.
실시예 2 IGSF8은 건강한 공여자로부터의 1차 자연 킬러 세포 및 1차 T 세포의 생존율을 감소시켰다
NK 세포 활성에 대한 IGSF8의 음성 영향을 추가로 입증하기 위해, 증가하는 농도의 인간 Fc 영역에 의해 태그부착된 재조합 인간 IGSF8 (IGSF8-hFc)을 2명의 건강한 공여자로부터 단리된 1차 인간 NK 세포와 함께 인큐베이션하고, IGSF8-hFc 농도에 대한 이들 1차 NK 세포의 생존율 (용량 반응 곡선)을 결정하였다.
상업용 음성/양성 단리 키트 (스템셀 테크놀로지스, 인크.(StemCell Technologies, Inc.))를 사용하여 건강한 공여자의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)로부터 1차 NK 또는 T 세포를 단리하였다. NK 또는 T 세포를 10% 태아 소 혈청 (FBS), 페니실린/스트렙토마이신, L-글루타민, 비-필수 아미노산, 피루브산나트륨, HEPES, 2-메르캅토에탄올 및 재조합 인간 IL-2 (1,000 IU/mL)로 보충된 RPMI 배지에서 배양하고, 5% CO2 하에 37℃에서 인큐베이션하였다. T 세포를 항-CD3 및 항-CD28 비드에 의해 1주 1회 활성화시켰다.
이어서, 1차 NK 또는 T 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고 (웰당 3,000개 세포), 18 내지 24시간 동안 배양한 후, IGSF8-hFc 융합 단백질 또는 음성 대조군으로서의 인간 Fc 단백질을 첨가하였다. 72시간 후 3개의 생물학적 복제물을 사용하여 세포 카운팅 키트 8 (CCK8) 방법에 의해 세포 생존율을 결정하였다.
도 2a에서의 데이터는 시험관내에서 IGSF8-hFc의 농도가 증가함에 따라 NK 세포 생존율이 감소되었다는 것을 보여준다. 한편, 동일한 검정에서 대조군으로서 사용된 인간 Fc는 NK 세포 생존율에 실질적으로 영향을 미치지 않았다. 이 데이터는 Colo205 암 세포 상의 IGSF8의 존재가, 가능하게는 적어도 부분적으로 NK 세포 생존율의 감소를 통해 NK 세포 기능을 억제하였다는 실시예 1에서의 관찰과 일치한다.
또한 공여자 2로부터 단리된 1차 T 림프구에 대해 유사한 결과를 얻었다. 도 2b를 참조한다.
이들 데이터는 IGSF8이 시험관내에서 1차 NK 세포 및 1차 T 세포 둘 다의 생존율을 감소시켰다는 것을 보여주었으며, 이는 IGSF8 활성을 길항하는 것을 사용하여 NK / T 세포 활성을 회복하거나 촉진하는 메카니즘을 시사한다. 한편, IGSF8 (그의 hFc 융합체 포함)은 과도한 T 세포 및/또는 NK 세포 활성이 유해한 질환의 치료, 예컨대 특정 자가면역 질환 또는 이식편-대-숙주 질환에서 T- 및/또는 NK 세포 활성을 억제하는 데 사용될 수 있다.
실시예 3 B16-F10 종양 세포에서의 CRISPR/Cas9-매개된 IGSF8 녹-아웃은 동계 종양 모델에서 생체내 종양 성장을 지연시킨다
숙주 면역계에 대한 종양-발현된 IGSF8의 음성 영향을 추가로 입증하기 위해, IGSF8 기능 / 발현을 갖거나 갖지 않는 (IGSF8 널) B16-F10 흑색종 세포를 야생형 (WT) 마우스에서 동계 종양으로서 성장하는 그의 능력에 대해 비교하였다. IGSF8 유전자를 IGSF8-특이적 단일 가이드 RNA (sgRNA) 서열을 사용한 CRISPR/Cas9-매개된 유전자 편집에 의해 결실 / 불활성화시켰다. IGSF8-불활성화된 B16-F10 암 세포주의 2종의 별개의 세포주, 즉 IGSF8의 상이한 영역이 표적화된 sg IGSF8-1 및 sg IGSF8-2를 확립하였다. IGSF8 발현의 하향-조절을 유동 세포측정법에 의해 확인하였다 (데이터는 제시되지 않음). 또한, 음성 대조군으로서, 아데노 연관 바이러스 통합 서열 AAVS1을 B16-F10 세포에서 CRISPR/Cas9-매개된 유전자 편집에 의해 유사하게 결실 / 불활성화시켰다 (sg AAVS1). 이어서, 각각 1백만개의 변경되지 않은 B16-F10 암 세포, sg IGSF8-1 세포, sg IGSF8-2 세포 및 sg AAVS1 세포를 제0일에 C57BL/6 마우스 (군당 8마리 마우스)에 이식하고, 각각의 마우스에서의 종양 부피를 측정하고, 2주에 걸쳐 표준 방법에 따라 계산하였다. 결과를 표준 편차와 함께 각각의 군에 대해 평균내고, 도 3a에 플롯팅하였다.
IGSF8 발현 / 기능의 부재는 이르게는 제11일에 종양 성장을 유의하게 지연시켰고 (p<0.05), 종양 부피의 차이는 제14일에 유의하였다는 것 (p<0.0001)이 분명하다. 이러한 생체내 결과는 IGSF8이 시험관내에서 NK 및 T 세포 생존율을 감소시켰다는 이전의 관찰과 일치한다.
흥미롭게도, IGSF8의 존재 또는 부재가 종양 성장 자체에는 분명하게 요구되지 않았다. 각각의 상기 시험 세포주에 대해 시험관내에서 측정 시 6일의 과정에 걸친 상대 종양 세포 성장 속도는 본질적으로 구별불가능하였다 (도 3b 참조).
이러한 결과는 또한, 625가지 유형의 암 세포주에 기초한 게놈-전반 CRISPR 스크린 (데이터는 뎁맵 포털(DepMap Portal)로부터 다운로드됨)에서 IGSF8의 평균 필수 점수가 단지 약간 음수이고 0에 매우 근접하였다 (약 -0.05)는 관찰 결과와 일치하며 (데이터는 제시되지 않음), 이는 IGSF8이 세포 성장에서 매우 경미한 (존재하는 경우) 직접적 역할을 한다는 것을 시사한다. 대조적으로, 원형 종양유전자, 예컨대 myc 및 세포 주기 유전자, 예컨대 CDK1은 둘 다 -1.0보다 훨씬 낮은 반면, 종양 억제 유전자 Tp53은 +0.2 평균 필수 점수를 가졌다 (데이터는 제시되지 않음).
종합하면, 이들 데이터는 종양 세포 상의 IGSF8의 부재가 종양 세포 자체의 성장 속도를 감소시키는 것을 통해서가 아니라, 가능성 있게는 숙주 면역계에 음성적으로 영향을 미치는 (예를 들어, 억제하는) 것을 통해 생체내 종양 세포 성장을 지연시켰다는 것을 강하게 시사한다.
실시예 4 TNFα 신호전달 경로는 IGSF8에 의해 음성적으로 조절된다
종양 세포에서의 IGSF8의 상실이 종양 세포로 하여금 면역 감시를 피하도록 하는 메카니즘을 확인하기 위해, 실시예 3에 기재된 바와 같이 IGSF8-널 및 AAVS1-대조군 B16-F10 흑색종 세포 둘 다에 대해 RNA-서열분석을 수행하였다.
중요하게, B16-F10 세포에서의 IGSF8의 고갈은 TNFα 신호전달 경로를 활성화시키고, 많은 면역-관련 시토카인의 유전자 발현을 증가시킨 것으로 밝혀졌다 (특히, CXCL10 및 CXCL9, 도 5a-5b 참조). CXCL10은 화학주성을 유도하고, 분화 및 백혈구의 증식을 촉진하고, 조직 혈관외유출을 유발하는 역할을 하는, CXC 케모카인 패밀리에 속하는 소형 시토카인이다. CXCL10은 IFN-γ에 반응하여 여러 세포 유형에 의해 분비된다.
CXCL9 및 CXCL10이 면역 세포 이동, 분화 및 활성화를 조절하여 종양 억제를 유도하는 것으로 공지되어 있기 때문에 (Tokunaga et al., Cancer Treat Rev. 63:40-47, 2018), 다른 인간 암 세포에서 CXCL10 발현에 대한 IGSF8의 효과를 조사하였다.
구체적으로, 6종의 상이한 인간 암 세포주에서 CRISPR/Cas9에 의해 IGSF8을 녹아웃시키고, 이들 IGSF8-널 및 AAVS1-대조군 인간 암 세포에 대해 RNA-서열분석을 수행하였다. 도 4는 다양한 시험된 종양 세포주에서의 CXCL10의 상대 발현이 무손상 IGSF8을 갖는 대응부 암 세포주와 비교하여 IGSF8 널 암 세포에서 증가하였으며, 때때로 거의 10배만큼 극적으로 증가하였다는 것을 보여준다. 시험된 암 세포주는 하기를 포함하였다: H292 (NCI-H292)는 인간 점액표피양 폐 암종 세포주이고; A549는 인간 폐 암종 세포주이고; Colo205는 듀크스 유형 D 결장직장 선암종 세포주이고; N87은 인간 위 암종 세포주이고; A375는 또 다른 인간 흑색종 세포주이다.
이들 데이터는 IGSF8이 다양한 암에서 CXCL10 발현의 보편적 음성 조절제일 수 있고, IGSF8의 결실 또는 불활성화가 CXCL10 발현을 촉진한다는 것을 시사한다.
실시예 5 IGSF8의 상실은 종양 미세환경 (TME)을 재프로그램화하여 NK 및 T 세포 활성을 개선시킨다
B16-F10 종양에서의 IGSF8의 불활성화가 종양 성장을 유의하게 감소시키는 메카니즘을 확인하기 위해 (도 3a 참조), IGSF8-널 및 AAVS1-대조군 B16-F10 세포를 C57BL6 마우스 내로 피하로 접종하였다. 종양이 약 1 내지 2 mm3로 성장하였을 때, 종양을 단리하고, 단리된 종양에 대해 RNA-서열분석을 수행하였다.
종양의 면역 세포용해 활성 (CYT)을 나타내는 유전자 (Gzmb, Prf1 등)는 IGSF8-널 종양에서 유의하게 상향-조절되었지만 (도 5b), IGSF8-널 세포에서는 그렇지 않은 것으로 밝혀졌다 (도 5a). 더욱이, IGSF8-널 종양에서의 CD8 유전자 (CD8a 및 CD8b) 발현이 또한 극적으로 증가되었으며 (도 5b) (IGSF8 널 세포에서는 그렇지 않음, 도 5a), 이는 IGSF8-널 종양 내로의 더 많은 CD8+ T 세포 침윤을 나타낸다.
이들 데이터는 B16-F10 종양에서의 IGSF8의 고갈이 종양 미세환경 (TME)을 재프로그램화하여, 가능하게는 CD8+ T 세포 침윤을 증가시킴으로써 종양 억제를 위한 생체내 면역 세포용해 활성을 개선시킨다는 것을 시사한다.
보다 중요하게, IGSF8의 상실은 잘 확립된 IO 표적 (PDCD1, CD274, LAG3, TIM3 또는 TIGIT)의 발현을 증가시켰으며 (도 5d), 이는 조합 요법으로 IGSF8 길항제를 PDCD1, CD274, Lag3, TIM3 또는 TIGIT의 길항제와 조합하는 것이 암 치료에 효과적이라는 것을 나타낸다. 하기를 참조한다.
실시예 6 IGSF8은 많은 암 유형에서 과다발현되었고, 불량한 임상 결과를 가져왔다
본 실시예는 IGSF8이 가능하게는 숙주 면역 반응을 회피하는 메카니즘으로서 다수의 암 세포에 의해 과다발현된다는 것을 입증한다.
도 6a는 브로드 인스티튜트 암 세포주 백과사전 (CCLE)으로부터의 데이터에 기초한 다수의 인간 암 세포주에서의 IGSF8의 유전자 발현을 보여준다. CCLE 데이터세트에서 가장 높은 IGSF8 발현을 갖는 상위 30종의 암 세포주가 하기에 열거된다.
추가로, 더 캔서 게놈 아틀라스 (TCGA) 데이터세트의 분석에 기초하여, IGSF8은 많은 유형의 암: BLCA: 방광암, BRCA: 유방암, HNSC: 두경부 편평 세포 암종, LUAD: 폐 선암종, LUSC: 폐 편평 세포 암종, PRAD: 전립선 선암종, SKCM: 피부의 피부 흑색종, THCA: 갑상선암, UCEC: 자궁체부 자궁내막 암종, READ: 직장 선암종, COAD: 결장 선암종에서 유의하게 과다발현되는 것으로 밝혀졌다 (도 6b).
Figure pct00023
IGSF8 발현의 임상 관련성이 또한 더 캔서 게놈 아틀라스 (TCGA)에 기초한 데이터에 의해 입증되었다. 구체적으로, 도 6c는 IGSF8의 보다 높은 발현이 상이한 암 유형에서의 보다 불량한 임상 결과와 연관된다는 것을 보여준다. 예를 들어, 흑색종에서, 높은 IGSF8 발현을 갖는 13명의 환자 ("상단")는 보다 낮은 IGSF8 발현을 갖는 304명의 환자 ("하단")보다 훨씬 더 불량한 생존 곡선을 가졌다. 차이는 통계적으로 유의하다 (p<0.0018).
자궁경부암, LUAD (폐 선암종), 림프종 (미만성 대 B 세포 림프종 또는 DLBCL 포함), LUSC (폐 편평 세포 암종), READ (직장 선암종), COAD (결장 선암종) 및 백혈병 (CLL 포함)에서 동일하게 관찰되었다.
따라서, 본 발명의 IGSF8 길항제, 예컨대 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IGSF8 과다발현을 갖는 암, 예컨대 상기 표에 열거된 암 및 도 6a-6c에 열거된 암을 치료할 수 있는 것으로 예상된다.
실시예 7 항-IGSF8 항체는 IGSF8 세포외 도메인 (ED)에 대해 나노몰 (nM) 친화도를 나타낸다
약 50종의 항-IGSF8 모노클로날 항체를 생산하였고, 이 중 12종인 항-IGSF8 C1 내지 C12를 ELISA를 사용한 친화도 결합 검정에서 시험하였으며, 모두 IGSF8의 세포외 도메인 (ED)에 대해 고친화도를 나타냈다. 도 7을 참조한다. 가장 강한 결합 친화도를 나타내는 항체는 약 중간- 내지 낮은-nM 범위의 EC50 값을 갖는다. C1-C4, C8 및 C11을 참조한다.
경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC) 가변 영역, CDR 영역, 프레임워크 영역 (FR) 및 불변 영역을 포함한 이들 대표적인 항체의 서열이 하기 표에 열거된다 (H = 중쇄; L = 경쇄; CDR-H1 내지 -H3: 3개의 중쇄 CDR 서열; CDR-L1 내지 -L3: 3개의 경쇄 CDR 서열; FR: 프레임워크 영역).
하기 항체 서열에서, HCVR 및 LCVR 서열이 나타나 있으며, 6개의 CDR 서열은 이중 밑줄표시되어 있다. 나머지 서열은 중쇄 및 경쇄 프레임워크 영역 HFR1-HFR4 및 LFR1 내지 LFR4이다. 따라서, 각각의 표는 하기 16개의 서열을 이 순서로 함유한다: CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, HFR1-HFR4, LFR1-LFR4, HCVR 및 LCVR (즉, 항체 C1에 대해 서열식별번호: 1-16, 항체 C2에 대해 서열식별번호: 17-32 등). 단순성을 위해, 이중 밑줄표시된 CDR 서열을 갖는 HCVR 및 LCVR 서열만이 제시된다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
하기 표에서, 단지 HCVR 및 LCVR 서열만 서열식별번호가 주어진다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
상기 모든 서열에서, HCVR (중쇄 가변 영역) 서열은 HFR1/CDR-H1/HFR2/CDR-H2/HFR3/CDR-H3/HFR4 (N에서 C 말단)의 개시된 서열 플러스 MHSSALLCCLVLLTGVRA (서열식별번호: 465)의 가장 N-말단의 신호 펩티드 서열에 기초하여 조립될 수 있다.
마찬가지로, LCVR (경쇄 가변 영역) 서열은 LFR1/CDR-L1/LFR2/CDR-L2/LFR3/CDR-L3/LFR4 (N에서 C 말단)의 개시된 서열 플러스 MHSSALLCCLVLLTGVRA (서열식별번호: 465)의 가장 N-말단의 신호 서열에 기초하여 조립될 수 있다.
하나의 인간 경쇄 불변 영역 서열이 하기에 제시된다:
Figure pct00037
인간 IgG1 중쇄 불변 영역 서열은 하기와 같이 제시된다:
Figure pct00038
본 출원에 기재된 생체내 검정을 위해, 인간 IgG1 항-IGSF8 항체만을 사용하였지만, 다른 Ig 불변 영역 (예컨대 IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM, IgD 불변 영역)을 갖는 다른 항-IGSF8 항체도 또한 고려되고, 본 발명의 범주 내에 있다.
실시예 8 항-IGSF8 항체는 강한 ADCC 효과를 나타낸다
이 실험은 본 발명의 항-IGSF8 항체가 이펙터 세포로서 NK 세포 및 표적 세포로서 A431 암 세포를 사용하여 강한 ADCC 효과를 나타낸다는 것을 입증한다.
여기서, ADCC (항체-의존성 세포-매개된 세포독성)는 항체가 표적 세포를 코팅함으로써 이들을 면역 세포에 의한 공격에 취약하게 하는 면역 반응을 나타낸다. 구체적으로, A431 암 세포 표면 상에서 발현된 IGSF8은 증가하는 농도의 항-IGSF8 항체에 의해 인식되고 결합되었다. 항-IGSF8 항체의 Fc 영역은 다시 NK 세포 상의 CD16 Fc 수용체에 의해 인식되었다. CD16 Fc 수용체의 가교는 용해 시냅스 내로의 탈과립화를 촉발한다. 그 결과, 표적화된 종양 세포는 아폽토시스를 통해 사멸되었다.
A431 세포를 RPMI 배지를 갖는 96-웰 플레이트에 시딩하고, 다양한 농도의 항-IGSF8 이소형과 함께 약 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 공여자로부터의 활성화된 1차 NK 세포를 A431 세포- 및 항체-함유 웰에 4,000개 세포/웰 (1:2.5의 표적:이펙터 비)로 첨가하고, 37℃에서 4시간 더 인큐베이션하였다. 세포 사멸을 락테이트 데히드로게나제 (LDH) 방출 검정에 의해 결정하였다.
용량-반응 곡선을 12종의 시험된 항체 C1-C12 각각에 대해 확립하고, 그의 EC50 값을 결정하였다.
모든 12종의 시험된 항-IGSF8 항체 (C1-C12)는 A431 암 세포에 대해 약 3-12 mM 범위의 ADCC EC50 값을 나타냈다.
실시예 9 항-IGSF8 항체는 CXCL10 발현을 자극한다
상기 도 4는 Colo205 암 세포에서 CRISPR/Cas9-매개된 유전자 편집을 사용하여 IGSF8을 불활성화시키는 것이 Colo205 세포에 의한 CXCL10의 거의 7-10배 증가된 발현 / 분비를 유발하였다는 것을 보여준다. 이 실험은 Colo205 암 세포를 본 발명의 항-IGSF8 항체 (10 μg/mL)와 함께 인큐베이션하는 것이 ELISA에 기초하여 유사하게 CXCL10 발현 / 분비를 유도할 수 있다는 것을 보여준다.
구체적으로, Colo205 암 세포를 96 웰 플레이트에 시딩하고 (웰당 4,000개 세포), RPMI 배지와 함께 12시간 동안 배양한 후, 시험 항체 중 하나를 5% CO2의 가습 분위기 하에 37℃에서 24시간 동안 5 μg/mL로 첨가하였다. 이어서, 표준 ELISA 검정을 위해 배지의 상청액을 수집하여, 상업용 CXCL10 ELISA 키트를 사용하여 배지 중 CXCL10의 역가 / 양을 결정하였다. 항체 C1-C4, C8 및 C10은 모두 Colo205 세포에 의해 비교적 높은 수준의 CXCL10 발현을 유도하였다.
실시예 10 항-IGSF8 항체는 생체내 효능을 나타냈다
도 3a-3b에서, CRISPR/Cas9-매개된 유전자 편집을 사용하여 IGSF8을 녹아웃시킨 것은 시험관내 종양 세포 성장 속도 자체에는 영향을 미치지 않으면서 마우스 이종이식 모델에서 생체내 B16-F10 흑색종 성장을 지연시킨 것으로 제시되었다.
이 실험에서, B16 동계 마우스 모델에서 종양 성장에 대한 본 발명의 대표적인 항-IGSF8 모노클로날 항체의 효과를 시험하였다. 특히, 1백만개의 B16-F10 흑색종 세포를 야생형 (WT) C57BL/6 마우스 내로 피하로 주사하였다. 이어서, 마우스를 2 mg/kg의 용량의 4종의 항-IGSF8 항체 (C1-C4) 중 1종 또는 대조군 인간 IgG1로 총 4회 용량에 대해 제6일부터 3일마다 꼬리 정맥 주사에 의해 처리하였다. 데이터는 평균 ± s.e.m.으로서 제시된다 (군당 n = 8마리 마우스).
야생형 숙주 마우스에서, 대상 항-IGSF8 모노클로날 항체는 B16-F10 흑색종 종양 성장을 유사하게 지연시켰고 (부피 증가), 이에 따라 IgG1 대조군과 비교한 차이는 적어도 C3 및 C4에 대해 약 18일 후에 통계적으로 유의해졌다 (p<0.005)는 것이 분명하다. 도 10을 참조한다.
흉선이 결여되어 성숙 T 림프구를 생산할 수 없지만 B 세포 및 강건한 NK 세포 반응을 갖는 누드 마우스 (Foxn1nu)에서 유사한 실험을 반복하였다. 대상 항-IGSF8 항체의 효과는 유사한 것으로 보였다. 제14일에, C2 항체의 효과는 통계적으로 유의하였고 (p<0.05), C4의 효과도 그러하였다 (p<0.005).
주목할 만하게, 상이한 군의 실험 마우스들 사이에 어떠한 유의한 체중 차이도 없는 것으로 보였으며 (도 11), 이러한 결과는 CRISPR/Cas9를 사용하여 IGSF8을 녹아웃시킨 것이 종양 세포 성장 속도 자체에 대한 인지가능한 효과가 없었다는 사실과 일치하였다.
실시예 11 항-IGSF8 항체 및 항-PD-1 항체에 의한 상승작용적 항종양 효과
이 실험은 본 발명의 항-IGSF8 모노클로날 항체 및 항-PD-1 항체가 동계 마우스 모델에서 생체내 B16-F10 흑색종 종양 성장을 억제하는 데 상승작용적 효과를 갖는다는 것을 입증한다.
특히, 1백만개의 B16-F10 흑색종 세포를 야생형 (WT) C57BL/6 마우스 내로 피하로 주사하였다. 이어서, 마우스를 꼬리 정맥 주사에 의해 다음 4종의 항체 또는 항체 조합 중 하나로 처리하였다: 2 mg/kg 용량의 IgG 대조군, 2 mg/kg 용량의 항-PD-1 항체, 2 mg/kg 용량의 항-IGSF8 항체 C3 또는 절반 용량 (1 mg/kg)의 항-PD-1 항체와 절반 용량 (1 mg/kg)의 항-IGSF8 항체의 조합. 총 4회 용량에 대해, 제1 용량을 제6일에 투여하고, 후속 용량을 3일마다 투여하였다. 데이터는 평균 ± s.e.m.으로서 제시된다 (군당 n = 8마리 마우스).
조합 요법이 조합의 각각의 성분에 대해 50% 용량 (1 mg/kg)으로 투여되었을 때 (1) 그 용량의 2배의 항-IGSF8 항체 C3 단독 (2 mg/kg) (p<0.01), (2) 그 용량의 2배의 상업용 항-PD-1 항체 (클론 29F.1A12, 바이오엑스셀(BioXcell)) 단독 (2 mg/kg) (p<0.005) 및 (3) IgG 대조군 (p<0.001)보다 통계적으로 유의하게 더 우수하였다는 점에서, 대상 항-IGSF8 항체 및 항-PD-1 항체가 생체내 흑색종 성장을 억제하는 데 상승작용적 효과를 나타냈다는 것이 분명하다.
이러한 놀라운 발견은 IGSF8 경로 및 PD-1 / PD-L1 면역 체크포인트를 동시에 억제하는 것이 생체내에서 종양 성장을 상승작용적으로 억제할 수 있다는 것을 강하게 시사한다.
실시예 12 면역 억제 유전자를 알아내기 위한 생체내 유전자 스크린
본 실시예는 면역요법으로 처리된 동물에서 생체내 성장하는 종양 세포의 "적합도(fitness)"를 증가 또는 감소시키는 유전자를 확인하기 위해 개발된 풀링된 유전자 스크리닝 접근법의 사용을 예시한다 (도 1a).
구체적으로, 마우스 흑색종 세포주 B16-F10에서 검출가능한 수준으로 발현된 관련 기능적 부류로부터의 약 1,000종의 유전자를 표적화하도록 렌티바이러스 벡터 (약 6,000종의 sgRNA를 코딩함)의 라이브러리를 생성하였다. CRISPR/Cas-매개된 녹-다운에 의해 하향-조절되는 경우에 종양 세포의 적합도 점수를 변화시키는 유전자를 확인하도록 스크리닝을 설계하였다.
유전자 편집이 일어나도록 하기 위한 B16-F10 종양 세포의 형질도입 및 시험관내 계대배양 후에, B16-F10 세포를 야생형 C57BL/6 마우스 내로 이식하고, 이어서 이를 인간 IgG1-Fc 단편 또는 항-PD1, 항-PD-L1 또는 항-CTLA4 모노클로날 항체로 처리하여 종양 세포에 면역-선택 압력을 적용하기에 충분한 적응성 면역 반응을 생성하였다. 병행하여, 라이브러리-형질도입된 B16-F10 세포를 시험관내에서 유지하였다.
14일 후, 종양 및 세포를 수집하였다. 이어서, 면역요법-처리된 마우스로부터 단리된 종양에서의 라이브러리 표현을 시험관내 유지된 세포의 것과 비교하였다. CRISPR에 의해 결실되었을 때 (마우스에서) 생체내 종양 세포 성장을 특이적으로 감소시켰지만 시험관내 세포 성장에는 영향을 미치지 않은 면역억제 유전자를 확인하였다.
IGSF8, 뿐만 아니라 3종의 널리 공지된 면역조정제 (CD47, PDL1 및 IFNGR1)는 IgG 또는 PD1, PDL1, CTLA4 차단으로 처리된 종양에서 현저하게 고갈되었다 (데이터는 제시되지 않음). 따라서, 본 실시예는 생체내 유전자 스크리닝이 암 세포에 면역 회피 특성을 부여하는 것으로 공지된 유전자를 알아냈다는 것을 입증한다.
실시예 13 IGSF8 인간 Fc 융합 단백질은 건강한 공여자로부터의 활성화된 1차 NK 또는 T 세포의 증식 및 세포용해 활성을 억제한다
상기 실시예 2는, 증가하는 농도의 인간 Fc 영역에 의해 태그부착된 재조합 인간 IGSF8 세포외 도메인 (IGSF8-hFc)이, 건강한 공여자로부터 단리된 1차 인간 NK 세포 또는 T 세포와 함께 인큐베이션되었을 때, IGSF8-hFc 농도에 걸쳐 이들 1차 NK 또는 T 세포의 생존율을 감소시켰다는 점 (용량 반응 곡선)에서, NK 또는 T 세포 활성에 대한 IGSF8의 음성 영향을 입증한다. 도 2a 및 2b를 참조한다.
여기서 유사한 실험을 반복하였다. 간략하게, 상업용 음성/양성 단리 키트 (스템셀 테크놀로지스, 인크.)를 사용하여 건강한 공여자의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)로부터 1차 NK 또는 T 세포를 단리하였다. NK 세포를 10% 태아 소 혈청 (FBS), 페니실린/스트렙토마이신, L-글루타민, 비-필수 아미노산, 피루브산나트륨, HEPES, 2-메르캅토에탄올, 피더 세포 (ARK 캄파니(ARK company), 항저우) 및 재조합 인간 IL-2 (1,000 IU/mL)로 보충된 RPMI 배지에서 배양하고, 활성화시키고, 5% CO2 하에 37℃에서 인큐베이션하였다. T 세포를 5% CO2 하에 37℃에서 인간 IL-2 (1,000 IU/mL)를 갖는 TexMACS 배지에서 배양하고, 항-CD3 및 항-CD28 mAb에 의해 1주 1회 활성화시켰다.
이어서, 1차 NK 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고 (웰당 약 3,000개 세포), 18 내지 24시간 동안 배양한 후, IGSF8-hFc 융합 단백질 (5 μg/mL) 또는 인간 Fc 단백질 (5 μg/mL, 음성 대조군으로서)을 첨가하였다. 72시간 후 3개의 생물학적 복제물을 사용하여 세포 카운팅 키트 8 (CCK8) 방법에 의해 세포 생존율을 결정하였다. 재조합 IGSF8 인간 Fc 융합 단백질의 2개의 생물학적 복제물 - IGSF8-hFc0601 및 IGSF8-hFc0604 -를 실험에 사용하였다. 결과는 다시 IGSF8-hFc 융합 단백질이 용량 의존성 방식으로 1차 NK 세포의 세포 증식을 통계적으로 유의하게 (p<0.005) 억제하였다는 것을 보여주었다. 도 2c를 참조한다.
IGSF8-hFc 융합 단백질이 NK 세포 활성을 억제하는 메카니즘을 추가로 이해하기 위해, 24시간 동안 hFc (5 μg/mL, 음성 대조군) 또는 IGSF8-hFc 단백질 (5 μg/mL)로 처리된 NK 세포에 대해 RNA-seq를 수행하였다. 이들 2개의 세포 군 사이의 차등 유전자 발현을 비교함으로써, 세포 주기 유전자 경로가 hFc 단백질로 처리된 NK 세포에 비해 IGSF8-hFc 단백질로 처리된 NK 세포에서 하향-조절된 가장 풍부화된 유전자 온톨로지 (GO) 용어로서 확인되었다 (도 2d). 그러나, 세포 사멸 유전자 경로는 IGSF8-hFc로 처리된 NK 세포에서 유의하게 하향 조절되지 않았다. IGSF8-hFc 융합 단백질 또는 hFc 대조군 단백질로 처리된 NK 세포에서의 유전자의 상대 mRNA 발현이 도 2e에 제시되었다. 이들 결과는 PBMC 세포에서의 세포 증식 검정 결과와 일치하였다 (IGSF8-hFc 융합 단백질이 분열 2 이후의 NK 세포 증식을 억제한 도 2f 참조).
한편, T 세포 증식 측정을 위해, CD4+ T 세포를 제조업체의 지침서에 따라 CFSE (써모)로 표지한 후, IGSF8-hFc 융합 단백질 (5 μg/mL) 또는 인간 Fc 단백질 (5 μg/mL, 음성 대조군으로서)을 첨가하고, T 세포를 추가로 24시간 동안 배양하였다. 데이터를 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. 흥미롭게도, CD4+ T 세포의 증식이 또한 IGSF8-hFc 처리에 의해 현저하게 억제되었다 (도 2g).
활성화된 NK 세포의 세포용해 활성을 나타내는 여러 유전자 (Gzmb, Prf1 등)의 활성이 RNA-seq에 의해 IGSF8-hFc로 처리된 NK 세포에서 상당히 감소된 것으로 밝혀졌기 때문에 (도 2e), NK 세포 세포용해 활성을 분석하여, IGSF8-hFc 처리가 이러한 활성에 영향을 미칠 수 있는지를 알아보았다.
NK 및 K562 세포의 세포 공동-배양물 모델을 사용하여, NK 세포의 세포용해 활성이 IGSF8-hFc 처리에 의해 극적으로 손상되는 것으로 발견되었으며 (도 13a), 이는 IGSF8-hFc 처리 시 NK 세포에서의 고갈된 퍼포린 발현에 기인한다 (도 13b)
추가로, CD69를 활성화 마커로서 사용하여, CD4+ T 세포 활성화가 IGSF8-hFc 처리에 의해 또한 강하게 억제되었다 (도 2h).
종합하면, 이들 데이터는 IGSF8-hFc 융합 단백질이 NK- 또는 T 세포-매개된 면역 반응의 억제자로서 기능하였다는 것을 강하게 시사하였다. 따라서, 융합 단백질은, 예컨대 자가면역 질환 또는 기관 이식의 급성 거부를 치료하는 데 있어서 바람직하지 않은 T- 및/또는 NK-세포 매개된 면역 반응을 하향-조절하는 치료제로서 유용할 수 있다.
실시예 14 활성화된 NK 및 T 세포에 대한 재조합 IGSF8의 증가된 결합
본 실시예는 NK 및 T 세포 둘 다가 IGSF8에 대한 수용체를 발현한다는 것을 입증한다.
이 실험에서, 8xHis 태그 (정제용) 및 AVI-태그 (비오틴 단백질 리가제 (진코포에이아(GeneCopoeia))에 의한 비오티닐화용)에 융합된 인간 IGSF8의 세포외 도메인으로 이루어진 융합 단백질을 발현하도록 벡터를 구축하였다. 이어서, 비오틴을 갖는 정제된 재조합 단백질을 사용하여, 유동 세포측정법 분석을 통해 NK/T 세포 상의 추정 IGSF8 수용체의 존재를 검출하였다.
태그부착된 재조합 IGSF8이 새로 단리된 인간 NK/T 세포에 약하게 결합하지만, 피더 세포 공동-배양에 의해 활성화된 CD56+ NK 세포의 약 40% 및 항-CD3 mAb에 의해 자극된 CD4+ T 세포의 약 20%가 양성으로 염색되었다 (FACS 데이터는 제시되지 않음).
이들 데이터는 활성화된 인간 NK 및 T 세포 둘 다가 IGSF8에 대한 추정 수용체(들)를 발현한다는 것을 보여주었다.
실시예 15 표적 세포 표면 상의 IGSF8의 발현이 1차 NK 세포의 세포용해 활성에 영향을 미친다
본 실시예는 표적 세포의 표면 상의 IGSF8의 발현이 NK 세포 사멸 활성을 조정할 수 있다는 것을 입증한다.
이 실험을 위해, NK 세포-K562 공동-배양물 모델을 사용하였으며, 여기서 MHC-I 결핍성 K562 세포주 - 공지된 NK-감수성 세포주 -를 NK 세포-매개된 사멸을 위한 표적 세포주로서 선택하였다. 구체적으로, 1차 NK 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고 (웰당 10,000개 세포), K562 세포와 E/T 비 = 5:1로 2시간 동안 공동-배양하였다. 사멸 세포를 7-AAD (바이오레전드)에 의해 염색한 후, 세포를 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. NK 세포 세포독성을 NK 세포독성 (%) = (7-AAD+%(사멸) NK 세포와 공동배양된 K562 세포) - (자발적으로 7-AAD+%(사멸) NK 세포와 공동배양되지 않은 K562 세포)에 의해 계산하였다.
첫째로, IGSF8-발현 구축물의 렌티바이러스 전달에 의한 K562 세포 상의 IGSF8 단백질의 강제 발현은 IGSF8-발현 K562 세포를 1차 NK 세포 사멸로부터 대부분 보호하였다. 도 14를 참조한다. 2명의 비관련 공여자로부터의 NK 세포를 이 실험에 사용하였다.
둘째로, K562 세포에서의 임의의 내인성 IGSF8 발현의 렌티바이러스-매개된 CRISPR/Cas9 녹다운에 의한 IGSF8 발현의 상실은 2명의 비관련 공여자로부터 수득된 1차 NK 세포에 대한 K562 세포의 감수성을 현저하게 증가시켰다 (도 14). 이러한 결과는 매우 강건하였고, 10명의 상이한 공여자로부터의 1차 NK 세포를 사용하였을 때 동일한 검정에서 일치하였다 (데이터는 제시되지 않음).
이들 데이터는 IGSF8이 NK 세포-매개된 면역 감시를 조절하는 신규하고 결정적인 체크포인트 유전자이고, 결핍성 MHC 부류 I을 갖는 암 세포 상의 IGSF8의 과다발현이 암의 NK 세포-매개된 면역 감시를 회피할 수 있다는 것을 시사하였다.
실시예 16 도메인 1은 NK 세포 면역을 억제하는 IGSF8의 주요 기능적 도메인이다
본 실시예는 IGSF8의 도메인 1 (그러나 다른 세포외 부분은 아님)이 NK 세포-매개된 사멸을 억제하는 데 결정적이라는 것을 입증한다.
IGSF8은 4개의 Ig-유사 위상 세포외 도메인을 갖는다. 하기 도메인 구성을 참조한다.
Figure pct00039
IGSF8의 2종의 말단절단된 버전을 구축하였으며, 하나 ("D1")는 제1 (최외측) 세포외 도메인 D1을 발현하고, 다른 것 ("D24")은 막횡단 도메인에 보다 가까운 나머지 3종 (D2-D4) 세포외 도메인을 발현하였다. 도 15a를 참조한다. 두 구축물을 실시예 14 및 15에서와 같이 공동-배양 실험에 사용하기 위해 K562 세포 상에서 강제 발현시켰다.
Ig V-세트 도메인을 함유하는 IGSF8의 제1 도메인 (D1)은 NK 세포 결합을 위한 주요 기능적 도메인인 것으로 입증된 한편 (도 15b), D1 도메인이 없는 말단절단된 IGSF8 단백질 (D24)은 NK 세포 면역에 대한 IGSF8의 억제 기능을 완전히 상실하였다 (도 15b).
이러한 데이터는 D1 도메인이 NK 세포 억제를 담당하는 주요 (유일한 것은 아님) 기능적 도메인이라는 것을 입증한다. 다양한 유형의 억제제 (예를 들어, 소분자, 항체, 펩티드 또는 핵산)에 의한 D1 도메인의 표적화는 NK 세포-기반 면역요법을 조정 (억제)할 수 있다.
실시예 17 KIR3DL1/2 및 KLRC1&D1 이종이량체는 NK 세포의 IGSF8 수용체이다
본 실시예는 KIR3DL1/2 및 KLRC1&D1 이종이량체가 NK 세포 상의 IGSF8 수용체이고, IGSF8-매개된 NK 세포 면역을 조정하기 위한 잠재적 약물 표적이라는 것을 입증한다.
실시예 14는 재조합 IGSF8 단백질이 활성화된 1차 NK 세포에 안정하게 결합할 수 있다는 것을 보여주었으며, 이는 NK 세포가 IGSF8에 대한 수용체(들)를 발현한다는 것을 시사한다.
IGSF8 수용체를 확인하기 위해, 건강한 공여자로부터 단리된 1차 NK 세포에서의 모든 인간 세포 표면 단백질에 대해 CRISPR 스크린을 수행하였다. 구체적으로, 렌티바이러스 CRISPR 라이브러리에 의한 세포 형질도입, 이어서 고처리량 gRNA 서열분석 후에, 형광-활성화 세포 분류 (FACS)를 사용하여 IGSF8 고- 또는 저-결합 세포를 단리하였다. 후속적으로 게놈-전반 CRISPR/Cas9 녹아웃 (MAGeCK) 소프트웨어의 모델-기반 분석을 사용하여 gRNA 판독물을 카운팅하고, IGSF8 고- 및 저-결합 세포 샘플 사이의 유전자/gRNA 배수 변화, 선택 점수 및 통계적 분석을 수행하였다. 도 16a를 참조한다.
상기 분석에 기초하여, KIR3DL2가 상위 히트로서 확인되었고, KIR3DL1, KLRC1은 또한 이상치 히트로서 나타났으며, 이는 NK 세포 상의 이들 유전자의 발현의 상실이 IGSF8 결합을 감소시켰다는 것을 나타낸다 (도 16b).
KIR3DL2 및 KIR3DL1은 둘 다 자연 킬러 (NK) 세포 및 소수의 T 세포의 형질 막 상에서 발현된 유형 I 막횡단 당단백질의 패밀리인 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR)에 속한다. KIR 패밀리 단백질을 코딩하는 적어도 15종의 유전자 및 2종의 위유전자는 인간 염색체 19q13.4 상의 백혈구 수용체 복합체 (LRC)의 150-kb 영역에 맵핑된다. KIR 수용체는 모든 유핵 세포 유형 상에서 발현된 주요 조직적합성 (MHC) 부류 I 분자와 상호작용함으로써 이들 세포의 사멸 기능을 조절하는 것으로 생각된다. 대부분의 KIR은, 그의 MHC 분자 인식이 KIR을 발현하는 NK 세포의 세포독성 활성의 억제를 유도한다는 점에서 억제성이다. 이들 억제 KIR은 1 또는 2개의 소위 ITIM 모티프를 갖는 비교적 더 긴 세포질 꼬리 (따라서 그의 유전자 명칭에 "L")를 갖는다. 단지 제한된 수의 KIR만이, 그의 MHC 분자 인식이 활성화 KIR을 발현하는 NK 세포의 세포독성 활성을 활성화시킨다는 점에서 활성화성이다. 이들 활성화 KIR은 ITIM 모티프가 없는 짧은 세포질 꼬리 (따라서 그의 유전자 명칭에 "S")를 갖는다. 활성화 KIR (aKIR)의 공통 특색은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)를 함유하는 신호전달 어댑터 단백질 KARAP/DAP12와의 회합을 가능하게 하는 하전된 잔기 (Lys)가 막횡단 영역 내에 존재한다는 것이다.
대안적 스플라이싱 변이체로서 NKG2A 또는 NKG2B로도 또한 공지된 KLRC1 (킬러 세포 렉틴-유사 수용체, 서브패밀리 C, 구성원 1)은 NK 세포에서 우선적으로 및 주로 발현되고 NK 세포 기능을 조절하는 데 연루된 막횡단 단백질의 패밀리 중 하나이며, 특이한 유형 II 막 배향 (세포외 C 말단) 및 C-유형 렉틴 도메인의 존재를 특징으로 한다. NKG2 유전자는 또한 T 세포에서 차등 조절된다. 이들 단백질의 제한된 분포 및 공지된 수용체 분자와의 그의 서열 유사성은 NK 세포에 대한 수용체로서의 그의 기능에 유익하다. KIR 수용체와 같이, NKG2A는 SHP1 또는 SHP2와 상호작용하는 2개의 ITIM을 갖는다. NKG2A는 전형적으로 모든 NK 세포의 약 절반 뿐만 아니라 CD8+ T 세포의 하위세트 상에서 발현된다. NKG2A는 또한 제한된 서열 가변성의 비전형적 MHC 분자인 HLA-E를 인식한다.
CD94로도 또한 공지된 KLRD1 (킬러 세포 렉틴-유사 수용체, 서브패밀리 D, 구성원 1)은 NK 세포주에서 0.8, 1.8 및 3.5 kb의 3개의 주요 전사체 및 5.5 kb의 부차 전사체로서 발현된다. KLRC1과 같이, KLRD1은 또한 외부 C 말단을 갖는 특이한 유형 II 막 단백질이다. 예측된 단백질은 C-유형 렉틴에 특징적인 여러 모티프를 갖는 147개-아미노산 세포외 도메인, 26개-아미노산 막횡단 도메인을 함유하고, 7개-아미노산 세포질 도메인을 제외하고는 본질적으로 시토졸 꼬리를 함유하지 않는다. CD94는 NKG2A (KLRC1)를 포함한 NKG2 패밀리 단백질과 낮은 서열 동일성 (27 - 32%)을 공유한다. 세포질 도메인의 사실상 부재는 KLRD1 / CD94가 IGSF8에 결합하기 위해 KLRC1과 이종이량체를 형성해야 한다는 발견과 일치한다. KLRD1은 NKG2A (KLRC1), NKG2C 및 NKG2E와 디술피드-결합된 이종이량체를 형성하는 것으로 밝혀졌다. 추가로, HLA-E 사량체는 자연 킬러 (NK) 세포 및 말초 혈액으로부터의 T 세포의 작은 하위세트에 결합하며, 이는 CD94/NKG2A (KLRD1/C1 이종이량체), CD94/NKG2B 및 CD94/NKG2C NK 세포 수용체에 대한 결합을 통해서일 수 있는 것으로 밝혀졌지만, HLA-E 사량체는 NK 세포 수용체 KIR의 이뮤노글로불린 패밀리에 결합하지 않는다.
KIR 수용체가 KIR 패밀리의 수용체 내에서 강한 상동성을 공유하기 때문에, IGSF8이 KIR3DL1/2에 특이적으로 결합한다는 것을 보여주기 위한 추가의 실험을 수행하였다.
이 실험을 위해, 상이한 인간 KIR 수용체 (KIR2DL1, KIR2DL2, KIR2DL3, KIR2DL4, KIR2DL5A, KIR2DL5B, KIR3DL1, KIR3DL2, KIR3DL3)를 먼저 thy1.1 태그를 함유하는 독점적 렌티바이러스 벡터 내로 클로닝하였다 (도 17a). 이어서, 마우스 CT26 세포를 이들 렌티바이러스 구축물에 의해 형질도입하고, IGSF8 결합을 비오틴-표지된 재조합 IGSF8 hFc 융합 단백질로 시험하였다. 상이한 CT26 세포에 대한 IGSF8 결합의 평균 형광 강도 (MFI)를 유동 세포측정법을 통해 항-thy1.1 mAb (바이오레전드)를 사용하여 CT26 세포 상의 상이한 KIR의 발현에 의해 정규화하였다.
실험 조건 하에 다른 KIR 수용체 (KIR2DL1, KIR2DL2, KIR2DL3, KIR2DL4, KIR2DL5A, KIR2DL5B, KIR3DL3)에 대한 결합이 없거나 또는 기껏해야 약한 결합이 관찰되었기 때문에, KIR3DL1- 및 KIR3DL2-발현 CT26 세포에 대한 IGSF8 결합의 선택성이 입증되었다 (도 17b).
다른 불활성화 KIR과 마찬가지로, KIR3DL1/2의 세포질 꼬리는 서열 "VTYAQL"로 구성된 ITIM 모티프를 함유하며, 이는 KIR3DL1/2가 암 면역요법을 위한 체크포인트 수용체 표적으로서의 역할을 할 수 있는 IGSF8에 대한 억제 수용체라는 것을 나타낸다.
KLRC1이 또한 이전 스크린으로부터 히트로서 나타났기 때문에, 이것이 또한 IGSF8에 대한 수용체라는 것을 확인하기 위해 추가의 실험을 수행하였다.
KLRC1은 또한 그의 세포내 도메인에 ITIM 모티프를 함유하고, 세포 표면 상에 KLRD1을 갖는 이종이량체의 일부로서 NK 또는 CD8+ T 세포의 억제 수용체인 것으로 공지되었다. 본원에 제공된 데이터는 IGSF8이 KLRC1 및 KLRD1에 의해 공동-형질감염된 세포에 특이적으로 결합하지만, KLRC1 또는 KLRD1 렌티바이러스 구축물 단독으로 형질도입된 세포에는 결합하지 않는다는 것을 입증한다 (도 17c & 17d). 구체적으로, 항원 (KIR 또는 KLR)을 과다발현하는 100,000개의 CT26 세포를 2% FBS를 함유하는 PBS 완충제로 세척하고, 얼음 상에서 100 μL IGSF8 재조합 단백질 또는 항체 (5 μg/mL)와 함께 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 세척 완충제로 2회 세척하고, 얼음 상에서 100 μL의 1:100 항-인간 Fc-PE 항체와 함께 15분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 세척 완충제로 2회 세척하고, FACS 분석기 (시토플렉스(CytoFlex), 베크만(Beckman)) 상에서 분석하였다. 이들 실험에서, 상이한 CT26 세포에 대한 IGSF8 결합의 평균 형광 강도 (MFI)를 유동 세포측정법을 통해 항-thy1.1 mAb를 사용하여 CT26 세포 상의 상이한 KLR의 발현에 의해 정규화하였다.
실시예 16에서의 데이터와 일치하게, IGSF8 단백질의 D1 도메인은 세포 표면 상의 KIR3DL1/2 및 KLRC1&D1 이종이량체 수용체에 특이적으로 결합하는 반면, D1 도메인이 없는 IGSF8 단백질은 이들 수용체에 결합할 수 없었다 (도 17e).
종합하면, 이들 데이터는 KIR3DL1/2 및 KLRC1&D1 이종이량체 수용체가 둘 다 NK 또는 T 세포 상의 IGSF8의 억제 수용체이고, IGSF8의 D1 도메인이 이들 수용체 상호작용을 매개하는 주요 도메인이라는 것을 보여주었다.
실시예 18 재조합 IGSF8은 KIR3DL1/2의 도메인 2에 특이적으로 결합한다
본 실시예는 KIR3DL1/2의 도메인 2가 IGSF8 결합에 결정적이라는 것을 입증한다.
IGSF8과 같이, KIR3DL1/2 수용체는 또한 여러 Ig-유사 C2 위상 세포외 도메인을 갖는다. 하기 도메인 구성을 참조한다.
Figure pct00040
도 18a에 제시된 바와 같이, KIR3DL1 및 KIR3DL2는 매우 유사한 위상 구조를 공유한다. 상이한 말단절단된 형태의 KIR3DL1/2 유전자를 클로닝하여 렌티바이러스 벡터 내로 구축하고 (도 17a 참조), 이어서 마우스 CT26 세포를 렌티바이러스로 형질도입하고, 비오틴-표지된 재조합 IGSF8 단백질과의 IGSF8 결합을 시험하였다. 상이한 CT26 세포에 대한 IGSF8 결합의 평균 형광 강도 (MFI)를 유동 세포측정법을 통해 상이한 CT26 세포 상의 thy1.1 태그의 발현에 의해 정규화하였다.
2개의 말단 KIR 도메인을 함유하는 D12 구축물에 대한 IGSF8의 결합이 전장 KIR3DL1/2 단백질의 것과 동일하였지만, IGSF8과 말단 D1/D3 도메인만을 함유하는 D1/D3 구축물 사이에는 결합이 관찰되지 않았기 때문에, KIR3DL1 및 KIR3DL2 단백질의 도메인 2 (D2)에 대한 IGSF8 결합의 선택성이 입증되었다 (도 18b).
이러한 데이터는 KIR3DL1/2의 중간 D2 도메인이 IGSF8에 의해 결합될 주요 (유일한 것은 아님) 기능적 도메인이라는 것을 나타낸다. 따라서, 다양한 유형의 억제제 (예를 들어, 소분자, 항체, 펩티드 또는 핵산)에 의한 KIR3DL1/2의 중간 D2 도메인의 표적화는 NK 세포-기반 면역요법을 조정 (억제)할 수 있다.
실시예 19 S165, I171 및 M186은 KIR3DL1/2 및 IGSF8 차단을 수행하기 위한 3개의 주요 아미노산이다
본 실시예는 KIR3DL1/2 내의 3개의 잔기가 IGSF8과의 상호작용에 중요한 역할을 하고, KIR3DL1/2에 대한 IGSF8 결합을 차단하는 억제제 (소분자, 항체, 펩티드 또는 핵산 등)를 설계하는 데 중요할 수 있다는 것을 입증한다.
KIR 수용체가 KIR 패밀리 내에서 강한 서열 상동성을 공유하지만, 실시예 17에서의 데이터는 IGSF8이 많은 KIR 수용체 중 2종 - KIR3DL1 및 KIR3DL2에만 선택적으로 결합한다는 것을 입증하며, 이는 특이적 KIR 수용체에 대한 IGSF8 결합이 KIR3DL1/2 내의 비-보존된 잔기에 의해 매개될 수 있다는 것을 시사한다.
따라서, KIR 단백질의 다중 서열 정렬을 수행하고, 결과를 도 19a에 제시하였다. 추가로, PDB 데이터베이스로부터 KIR3DL1 (3VH8) 단백질의 결정 구조를 얻었다 (도 19b). 이들 정보 및 결합에 대한 추가의 돌연변이 스크리닝에 기초하여, KIR3DL1/2에서 IGSF8 결합에 중요한 역할을 하는 3개의 중요한 아미노산 (S163, I171 및 M186)이 성공적으로 확인되었다. KIR3DL1/2 내의 모든 S165A, I171A 돌연변이 및 M186A 돌연변이 둘 다는 KIR3DL1/2 수용체에 대한 IGSF8 결합에 현저하게 영향을 미쳤다 (도 20).
이 데이터는 이들 3개의 잔기가 IGSF8 결합에 중요하고, KIR3DL1/2 및 IGSF8 상호작용을 차단하기 위한 억제제의 설계에 대한 키를 보유할 수 있다는 것을 예시한다.
실시예 20 항-IGSF8 모노클로날 항체 (mAb)의 특징화
부분적으로 인간 (B 세포 수용체) BCR 레퍼토리로부터 이용가능한 서열을 이용함으로써 상이한 표적에 대한 완전 인간 모노클로날 항체의 서열을 생성하는 독점적 컴퓨터-보조 설계 알고리즘을 사용하여 IGSF8에 대한 다수의 모노클로날 항체를 인 실리코 생성하였다. 이 기술은 표적 항원의 주어진 기능적 도메인에 대한 수많은 모노클로날 항체의 신속한 설계를 가능하게 한다. 예를 들어, 인간 IGSF8에 대한 100종 초과의 인간 모노클로날 항체를 이 방법에 의해 생성하였다. 이들 항체의 중쇄 및 경쇄의 서열을 수득한 후, 이들 서열에 기초한 모노클로날 항체를 CHO 세포를 사용하여 발현시키고, 비아코어 T100에 의한 표면 플라즈몬 공명 (SPR)을 사용하여 전장 IGSF8 또는 IGSF8의 D1 도메인에 대한 고친화도 결합제에 대해 추가로 스크리닝하였다. 50 nM 미만의 결합 친화도 (KD)를 갖는 항체를 선택하여, 형광-활성화 세포 분류 (FACS)에 의해 세포 표면 상에서 발현된 IGSF8에 결합하는 그의 능력에 대해 추가로 시험하였다. 세포 표면-발현된 표적 항원 (즉, 이 경우에 IGSF8)에 결합하는 능력은 비아코어에 의해 측정된 결합과 비교하여 더 진정한 결합의 지표이다.
세포-발현된 항원에 기초한 항체 결합 검정을 위해, 항원 (전장 IGSF8 또는 그의 D1 도메인)을 과다발현하는 100,000개의 세포를 2% FBS를 함유하는 PBS 완충제로 세척한 다음, 얼음 상에서 100 μL의 항체 또는 상이한 농도의 IgG와 함께 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 세척 완충제로 2회 세척하고, 얼음 상에서 100 μL의 1:100 항-인간 Fc-PE 항체와 함께 15분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 세척 완충제로 2회 세척하고, FACS 분석기 (시토플렉스, 베크만) 상에서 분석하였다.
시험된 100종 정도의 서열 중에서, 10종의 상이한 모노클로날 항체는 비아코어 T100 측정에 기초하여 50 nM 미만의 KD 값으로 D1 도메인 및 전장 IGSF8 둘 다에 결합할 수 있는 것으로 밝혀졌다 (표 1).
Figure pct00041
그러나, 비아코어 측정에 기초한 이들 고친화도 결합제 중 3종은 세포 표면-발현된 IGSF8에 대한 결합이 약하거나 또는 실질적으로 없었고, 따라서 추가의 기능적 분석으로부터 제거되었다.
나머지 7종의 항체는 CT26 세포 표면 상에서 발현된 인간 IGSF8 단백질에 대한 강한 (1-10 nM 수준) 결합을 갖는 것으로 나타났다. 보다 중요하게, 실시예 16에서의 데이터와 일치하게, 모든 이들 항-IGSF8 항체는 또한 IGSF8의 D1 도메인에 특이적으로 결합하는 것으로 나타났다 (도 21 및 22).
이어서, 이들 7종의 mAb가 KIR3DL1/2 또는 KLRC1&D1 이종이량체 수용체에 대한 IGSF8 결합을 차단하는지 여부를 시험하기 위해 경쟁 검정 (도 23a)을 설계하였다. 인간 IGSF8-발현 구축물의 렌티바이러스 전달에 의해 세포 표면 상에서 IGSF8 단백질이 강제 발현된 MC38 세포 (NIH로부터의 C57BL6 뮤린 결장 선암종 세포로부터 유래된 세포주)를 CFSE (카르복시플루오레세인 숙신이미딜 에스테르, 써모)로 표지하였다. KIR3DL1/2 또는 KLRC1&D1의 강제 발현을 갖는 CT26 세포를 셀트레이스 파 레드(CellTrace Far Red) (써모)로 표지하였다. 이어서, MC38 세포를 실온에서 약 1시간 동안 CT26 세포와 1:1 비로 혼합하였다. MC38 및 CT26 세포/세포 접합체의 형성을 유동 세포측정법에 의해 평가하였다.
이러한 분석에 기초하여, 1B4, 3F12, 2B4 및 B46 mAb는, MC38 및 CT26 세포/세포 접합체의 수가 현저하게 감소되었기 때문에, MC38 세포 상의 KIR3DL2에 대한 IGSF8 결합과 경쟁할 수 있는 것으로 밝혀졌다 (도 23b). 한편, 7종의 mAb 모두가 MC38 세포 상의 KLRC1&D1에 대한 IGSF8 결합을 차단할 수 있다 (도 23c). 이들 데이터는 IGSF8의 D1 도메인을 표적화하는 이들 mAb 모두가 NK 또는 T 세포 상의 그의 세포 표면 수용체에 대한 IGSF8의 결합을 기능적으로 차단한다는 것을 시사한다.
실시예 21 K562-NK 공동-배양물에서 B46 및 B104 mAb를 사용한 처리는 NK 세포 세포용해 활성을 회복시켰다
본 실시예는 항-IGSF8 모노클로날 항체가 IGSF8에 의해 억제된 NK 세포의 세포용해 활성을 회복시킬 수 있다는 것을 입증한다.
도 24a에 제시된 기능적 검정은 IGSF8 또는 KIR3DL1/2에 대한 기능적 분자를 추가로 스크리닝하기 위해 설계되었다. 실시예 4에서, 렌티바이러스 전달에 의한 K562 세포 상에서의 IGSF8의 강제 발현이 K562 세포를 1차 NK 세포-매개된 사멸로부터 대부분 보호한 것으로 나타났다. 여기서, IGSF8 발현에 의해 부여된 보호 효과는 이 공동-배양물 모델에서 항-IGSF8 mAb를 사용한 처리에 의해 역전되었다.
실험에서 IgG1-Fc 매개된 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC)의 혼동 요인을 배제하기 위해, 인간 IgG1의 ADCC 효과를 크게 상실한 것으로 공지된 N297A 돌연변이된 IgG1-Fc를 본 검정에 사용하였다. 도 24b에 제시된 바와 같이, B46 및 B104 mAb를 사용한 처리는 NK 세포의 세포용해 활성을 유의하게 회복시켰다.
실시예 22 B46 및 B104 mAb는 생체내 항종양 효능을 나타냈다
B46 및 B104 mAb는 둘 다 인간 뿐만 아니라 마우스 IGSF8에 결합할 수 있기 때문에, B16-F10 동계 마우스 모델을 사용하여 생체내에서 IGSF8-KIR3DL1/2 결합을 억제하는 그의 능력을 시험하였다.
특히, 약 1백만개의 B16-F10 흑색종 세포를 야생형 (WT) C57BL/6 마우스 내로 피하로 주사하였다. 이어서, 마우스의 3개의 군 (군당 n = 8마리 마우스)을 각각 약 4 mg/kg의 용량의 2종의 항-IGSF8 mAb 중 1종 및 1종의 이소형-매칭된 대조군 항체로, 총 4회 용량에 대해 종양 세포 접종 후 제7일부터 3일마다 꼬리 정맥 주사에 의해 처리하였다. 데이터는 평균 ± s.e.m.으로서 제시되었다.
도 25a에 제시된 바와 같이, B46 및 B104 mAb를 사용한 B16 종양의 처리는 이소형-매칭된 대조군과 비교하여 종양 성장을 유의하게 및 극적으로 감소시켰다. 보다 두드러지게, B46 mAb로 처리된 8마리 마우스 중 2마리가 처리 후에 검출가능한 종양 없이 완전 반응 (CR)을 달성하였다 (도 25b).
실시예 23 대표적인 마우스 모델에 대한 항-IGSF8 항체 및 항-PD-1 항체의 투여에 의한 상승작용적 항종양 효과
체크포인트 억제제는 선택된 인간 악성종양에 대해 널리 확립된 치료이다. 주요 연구 노력은 이 경로의 면역학적 활성을 증진시킬 수 있는 다른 치료를 찾기 위한 것이었다. 특징을 고려하여, IGSF8을 실시예 11에서의 T 세포-기반 면역요법제 - 항-PD-1 항체와의 조합에 대한 그의 잠재력에 대해 조사하였다. 그 실시예로부터의 결과는 항-IGSF8 모노클로날 항체 및 항-PD-1 항체가 동계 마우스 모델에서 생체내 B16-F10 흑색종 종양 성장을 억제하는 데 있어서 상승작용적 효과를 나타낸다는 것을 입증하였다.
본 실시예는 CT-26 (결장 암종) 및 LLC (루이스 폐 암종) 암 세포주 둘 다를 사용하여, IGSF8 모노클로날 항체와 항-PD-1 모노클로날 항체의 조합으로 인한 증진된 상승작용적 활성을 입증하는 추가의 증거를 제공한다 (도 26a & 26b).
구체적으로, 약 1백만개의 CT26 또는 LLC 세포를 야생형 (WT) C57BL/6 마우스 내로 피하로 주사하였다. 이어서, 마우스를 꼬리 정맥 주사에 의해 다음 4종의 항체 또는 항체 조합 중 하나로 처리하였다: 2 mg/kg 용량의 IgG 대조군, 2 mg/kg 용량의 항-PD-1 항체, 2 mg/kg 용량의 항-IGSF8 항체 B46 또는 절반 용량 (1 mg/kg)의 항-PD-1 항체와 절반 용량 (1 mg/kg)의 항-IGSF8 항체 B46의 조합. 총 4회 용량에 대해, 제1 용량을 종양 세포 접종 후 제6일에 투여하고, 후속 용량을 3일마다 투여하였다. 데이터는 평균 ± s.e.m.으로서 제시되었다 (군당 n = 8마리 마우스).
조합 요법이 조합의 각각의 성분에 대해 50% 용량 (1 mg/kg)으로 투여되었을 때 (1) 그 용량의 2배의 항-IGSF8 항체 B46 단독 (2 mg/kg) (p<0.01), (2) 그 용량의 2배의 상업용 항-PD-1 항체 (클론 29F.1A12, 바이오엑스셀) 단독 (2 mg/kg) (p<0.005) 및 (3) IgG 대조군 (p<0.001)보다 통계적으로 유의하게 우수하였다는 점에서, 항-IGSF8 항체와 항-PD-1 항체의 조합은 생체내 B16 흑색종 성장을 억제하는 데 있어서 상승작용적 효과를 나타냈다.
더욱이, 활성화된 NK 세포의 유전자 마커는 항-PD-1 mAb 또는 IgG 대조군으로 처리된 종양과 비교하여 항-IGSF8 B46 mAb로 처리된 LLC 종양에서 현저하게 증가되었으며 (도 27), 이는 항-IGSF8 B46 처리 시 LLC 종양에서 활성화된 NK 세포의 보다 많은 침윤이 존재한다는 것을 시사한다.
이들 데이터는 IGSF8의 상실 또는 억제가 종양 미세환경을 재프로그램화하고, 생체내에서 NK 세포-매개된 항종양 기능을 재활성화시켰다는 것을 나타낸 이전의 발견과 일치한다.
어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 이 메카니즘은 항-IGSF8 치료와 항-PD-1 치료의 조합에 의해 나타나는 상승작용적 항종양 효과에 관한 잠재적 이유를 설명하는 데 도움이 된다.
이들 결과는 IGSF8 길항제를 T 세포-기반 면역 체크포인트 억제 또는 표적 요법 기반 표적의 길항제와 조합하는 것이 다양한 암 치료에 효과적일 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 24 IGSF8 완전 인간 모노클로날 항체의 생성
부분적으로 인간 B 세포 수용체 (BCR) 레퍼토리로부터 이용가능한 서열을 이용함으로써 상이한 표적에 대한 완전 인간 모노클로날 항체의 서열을 생성하는 독점적 컴퓨터-보조 설계 알고리즘을 사용하여 IGSF8에 대한 다수의 모노클로날 항체를 인 실리코 생성하였다. 이 기술은 표적 항원의 주어진 기능적 도메인에 대한 수많은 모노클로날 항체의 신속한 설계를 가능하게 한다.
이러한 접근법을 사용하여, 인간 IGSF8에 대한 100종 초과의 인간 모노클로날 항체를 생성하였다. 이들 항체의 중쇄 및 경쇄의 서열을 인 실리코 수득한 후, 이들 서열에 기초한 모노클로날 항체를 CHO 세포를 사용하여 발현시키고, 비아코어 T100에 의한 표면 플라즈몬 공명 (SPR)을 사용하여 전장 IGSF8 또는 IGSF8의 D1 도메인에 대한 고친화도 결합제에 대해 추가로 스크리닝하였다. 50 nM 미만의 높은 결합 친화도 (KD)를 갖는 항체를 선택하여, 형광-활성화 세포 분류 (FACS)에 의해 세포 표면 상에서 발현된 IGSF8에 결합하는 그의 능력에 대해 추가로 시험하였다. 세포 표면-발현된 표적 항원 (즉, 이 경우에 IGSF8)에 결합하는 능력은 비아코어에 의해 측정된 결합과 비교하여 더 진정한 결합의 지표이다.
시험된 100종 정도의 서열 중에서, 2종의 항체 (L1, L2)를 추가의 조사를 위해 선택하였다. L1 및 L2의 서열은 각각 표 D에서 L1-01 및 표 G에서 L2-01 하에 열거된다.
실시예 25 Ab 중쇄 및 경쇄의 CDR을 표적화하는 돌연변이유발 연구
IGSF8 표적 항원에 대한 결합에 기여하는 항체 중쇄 및 경쇄의 CDR 영역 내의 아미노산을 연구하기 위해, L1 및 L2 항체로부터의 중쇄 및 경쇄의 CDR1, 2, 3 (실시예 24 참조)을 축중성 코돈 NNK를 사용하여 무작위화를 위해 선택하였다 (도 28).
먼저 각각의 CDR 영역을 표적화하는 6개의 서브-라이브러리를 생성하고, 이어서 2 라운드의 파지 디스플레이 스크리닝을 수행하였다. 파지 패닝 전 및 후의 라이브러리를 일루미나 고처리량 서열분석 플랫폼에 의해 추가로 평가하였다. IGSF8에 대한 결합에 영향을 미치는 각각의 돌연변이체의 양성 또는 음성 선택의 포괄적 분석을 위해, 중쇄 및 경쇄의 CDR의 각각의 위치 내의 각각의 돌연변이의 빈도의 배수 변화를 계산하고, 플롯팅하였다 (도 29-36). 각각의 CDR 영역 내의 각각의 잔기에 대해, 모든 19개의 가능한 돌연변이를 시험하였다는 것을 주목한다.
히트맵은 IGSF8에 대한 결합에 중요한 중쇄 및 경쇄의 CDR 내의 주요 위치, 예를 들어 L1-VH에서의 D53, D54, D99, G100G, A106, F107, D108 및 I109가 음성 선택에서 풍부화된다는 것을 보여주었으며, 이는 이 영역 내의 돌연변이체 / 이들 잔기가 항체 친화도를 감소시켰다는 것을 나타낸다. 도 29를 참조한다.
결합에 필수적인 것으로 결정된 돌연변이체 (상기 음성 선택에 기초함)의 추가의 검증을 위해, L1 항체에 대한 8개의 돌연변이체 및 L2 항체에 대한 10개의 돌연변이체를 CHO 세포에서의 추가의 발현을 위해 선택하고, IGSF8에 대한 그의 결합 친화도를 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의해 시험하였다. 표 1 및 3은 돌연변이체가 친화도를 감소시켰다는 것을 보여주었다.
L1 및 L2 항체의 친화도를 돌연변이체의 양성 선택에 기초하여 추가로 최적화하였다. L1의 32개의 서열 및 L2의 9개의 서열을 시험하였으며, 이들은 항체 친화도를 극적으로 증가시키는 것으로 확인되었다 (표 2 및 4).
IGSF8 재조합 단백질에 대한 L1 및 L2 항체의 결합 친화도를 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의해 결정하였다. 간략하게, 항-인간 Fab 항체를 카르복실-유도체화된 SPR 칩 표면 상에 고정화시키고, 항체를 생성된 표면 상에 5 μg/ml로 30초 동안 포획하였다. 이어서, 다양한 농도 (0 nM, 3.7 nM, 11.1 nM, 33.3 nM, 100 nM 및 300 nM)의 IGSF8-hFc 단백질을 표면 상에 유동시키고, 해리 단계 동안 항-IGSF8 항체에 결합하도록 하였다. 데이터를 1:1 결합 모델을 사용하여 피팅하였으며, 대표적인 결과가 표 1-4에 요약된다.
표 1. 친화도를 감소시키는 L1의 중쇄 또는 경쇄 상의 대표적인 돌연변이
Figure pct00042
표 2. 증가된 친화도를 갖는 L1로부터 유래된 항체
Figure pct00043
표 B: L1의 결합에 음성적으로 영향을 미치지 않는 L1 VH의 CDR 내의 허용가능한 아미노산 치환 (도 29 참조)
Figure pct00044
상기 표에서, "예를 들어" 다음의 잔기는 원래 잔기와 비교하여 결합을 증진시키는 잔기 변화이다.
표 C: L1의 결합에 음성적으로 영향을 미치지 않는 L1 VL의 CDR 내의 허용가능한 아미노산 치환 (도 31 참조)
Figure pct00045
상기 표에서, "예를 들어" 다음의 잔기는 원래 잔기와 비교하여 결합을 증진시키는 잔기 변화이다.
표 D: 증가된 친화도를 갖는 L1로부터 유래된 선택된 항체의 서열
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
표 3. 친화도를 감소시키는 L2의 중쇄 또는 경쇄 상의 대표적인 돌연변이
Figure pct00061
표 4. 증가된 친화도를 갖는 L2로부터 유래된 항체
Figure pct00062
표 E: L2의 결합에 음성적으로 영향을 미치지 않는 L2 VH의 CDR 내의 허용가능한 아미노산 치환 (도 33 참조)
Figure pct00063
Figure pct00064
상기 표에서, "예를 들어" 다음의 잔기는 원래 잔기와 비교하여 결합을 증진시키는 잔기 변화이다.
표 F: L2의 결합에 음성적으로 영향을 미치지 않는 L2 VL의 CDR 내의 허용가능한 아미노산 치환 (도 35 참조)
Figure pct00065
상기 표에서, "예를 들어" 다음의 잔기는 원래 잔기와 비교하여 결합을 증진시키는 잔기 변화이다.
표 G: 증가된 친화도를 갖는 L2로부터 유래된 선택된 항체의 서열
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
실시예 26 세포의 표면 상에서 발현된 IGSF8에 대한 모노클로날 항체 결합의 특징화
L1 및 L2 항체의 교차 반응성을 시험하기 위해, 렌티바이러스 전달에 의해 강제 인간, 시노몰구스 원숭이 또는 마우스 IGSF8 발현을 갖는 CT26 세포를 생성하였다. 세포-발현된 항원에 기초한 항체 결합 검정을 위해, 항원을 과다발현하는 100,000개의 세포를 2% FBS를 함유하는 PBS 완충제로 세척한 다음, 얼음 상에서 100 μL의 항체 또는 상이한 농도의 IgG와 함께 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 세척 완충제로 2회 세척하고, 얼음 상에서 100 μL의 1:100 항-인간 Fc-PE 항체와 함께 15분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 세척 완충제로 2회 세척하고, FACS 분석기 (시토플렉스, 베크만) 상에서 분석하였다. MFI를 항체 농도에 대해 플롯팅하였다. 비선형 회귀 곡선 피트를 사용하여 EC50 세포 결합 효력을 계산하였다. 도 37은 L1 항체가 이들 시험된 종 모두로부터의 IGSF8 항원과 교차 반응성을 가진 한편, L2 항체는 인간 및 원숭이 IGSF8과 교차-반응할 수 있지만, 마우스 항체와는 그렇지 않다는 것을 보여준다. L1 및 L2 항체의 원래 서열과 비교하여, 최적화된 버전 (L1-20 및 L1-10)을 무작위로 선택하였고, 이들은 현저하게 증가된 EC50 세포 결합 효력을 갖는 것으로 밝혀졌다 (표 5).
표 5. IGSF8에 대한 L1 및 L2 항체의 결합의 EC50
Figure pct00071
실시예 27 1차 NK 세포 세포독성의 IGSF8 억제는 KIR3DL2에 의해 매개된다
KIR3DL2는 NK 또는 T 세포 상의 IGSF8의 수용체인 것으로 밝혀졌다. 본 실시예는 IGSF8이 암 세포 상에서 발현되는 억제 리간드로서 작용하고, KIR3DL2에 결합함으로써 NK 또는 T 세포의 세포독성을 조절한다는 것을 입증한다.
이 실험을 위해, NK 세포-K562 공동-배양물 모델을 사용하였으며, 여기서 MHC-I 결핍성 K562 세포주 - 공지된 NK-감수성 세포주 -를 NK 세포-매개된 사멸을 위한 표적 세포주로서 선택하였다. 구체적으로, 1차 NK 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고 (웰당 10,000개 세포), K562 세포와 E/T 비 = 5:1로 2시간 동안 공동-배양하였다. 사멸 세포를 7-AAD (바이오레전드)에 의해 염색한 후, 세포를 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. NK 세포 세포독성을 NK 세포독성 (%) = (7-AAD+%(사멸) NK 세포와 공동배양된 K562 세포) - (자발적으로 7-AAD+%(사멸) NK 세포와 공동배양되지 않은 K562 세포)에 의해 계산하였다.
첫째로, IGSF8-발현 구축물의 렌티바이러스 전달에 의한 K562 세포 상의 IGSF8 단백질의 강제 발현은 IGSF8-발현 K562 세포를 1차 NK 세포 사멸로부터 대부분 보호하였다 (도 38b).
둘째로, 1차 NK 세포에서의 임의의 내인성 KIR3DL2 발현의 렌티바이러스-매개된 CRISPR/Cas9 녹다운에 의한 KIR3DL2 발현의 상실은 K562 및 K562-IGSF8 세포 둘 다의 감수성을 현저하게 증가시켰다. K562 및 K562-IGSF8 세포의 사멸 사이에는 차이가 없다 (도 38a-38b 참조).
이들 데이터는 KIR3DL2 녹아웃된 NK 세포의 세포독성이 IGSF8에 의해 억제될 수 없다는 것을 시사하며, 이는 IGSF8이 NK 세포독성을 매개하기 위한 KIR3DL2의 기능적 리간드라는 것을 나타낸다.
실시예 28 항체는 IGSF8과 KIR3DL2 사이의 상호작용을 차단한다
본 실시예는 대상 항-IGSF8 항체가 유동 세포측정법-기반 검정에 기초하여 IGSF8과 그의 리간드 KIR3DL2 사이의 상호작용을 차단할 수 있다는 것을 입증한다.
강제 이소성 / 외인성 인간 KIR3DL2 발현을 갖는 CT26 세포를 항체 L1-20, L2-10 및 이소형 대조군 항체의 존재 하에 비오티닐화 IGSF8-hFc 재조합 단백질 (1 μg/mL)과 함께 인큐베이션하였다. Ct26 세포에 대한 IGSF8-hFc-비오틴의 결합을 유동 세포측정법 분석에 의해 스트렙타비딘-PE를 사용하여 결정하였다 (도 39). 결과는 L1-20 및 L2-10 둘 다가 용량 의존성 방식으로 IGSF8과 KIR3DL2 사이의 상호작용을 완전히 차단할 수 있는 반면, 대조군은 효과가 없었다는 것을 보여주었다.
실시예 29 항-IGSF8 mAb는 상이한 암 세포의 NK 또는 PBMC 사멸을 증진시킨다
IGSF8이 많은 상이한 암 세포 유형 / 세포주 상에서 발현되는 것으로 밝혀졌기 때문에, 본 발명의 항체에 의한 IGSF8 차단이 상이한 암 세포에 대한 NK 또는 PBMC 세포독성을 증진시킬 수 있다는 것을 보여주기 위해 시험관내 NK 또는 PBMC 사멸 검정을 설계하였다.
사멸 세포의 7-AAD (바이오레전드) 염색과 조합된 암 세포의 카르복시플루오레세인 숙신이미딜 에스테르 (CFSE, 써모피셔 사이언티픽) 표지는 유동 세포측정법에 의해 시험관내 세포 사멸을 측정하는 신뢰할만한 방법이다. 간략하게, NK 세포 또는 PBMC를 U-바닥 96-웰 플레이트에서 CFSE-표지된 암 세포와 E/T 비=1:1 또는 5:1로 4시간 동안 공동배양하였다. 이어서, 각각의 샘플을 7-AAD와 혼합하고, FACS에 의해 분석하였다. 총 암 세포 중 7-AAD-양성 암 세포의 백분율에 의해 세포 용해를 계산하였다. NK 또는 PBMC의 부재 하의 자발적 암 세포 사멸은 5% 미만이었고, 이를 NK 또는 PBMC의 존재 하의 총 사멸로부터 차감하였다.
이 실험에서 IgG1-Fc 매개된 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC)의 혼동 요인을 배제하기 위해, 인간 IgG1의 ADCC 효과를 크게 상실한 것으로 이전에 밝혀진 L234A 및 L235A 돌연변이된 인간 IgG1 (IgG1-LALA)을 본 검정에 사용하였다. 도 40a-40d, 41a-41b 및 42a-42b에 제시된 바와 같이, L1-20 및 L2-10 mAb를 사용한 처리는 Jurkat (T 세포 백혈병), SU-DHL2 (대세포 림프종), LNCaP (전립선 암종), K562 (만성 골수 백혈병), H1437 (폐 선암종), SKBR3 (유방 선암종), SW480 (결장직장 선암종) 및 H520 (폐 편평 세포 암종)을 포함한 수많은 암 세포주에 대한 NK 또는 PBMC 세포독성을 현저하게 감작화시켰다.
결핍성 IgG1-매개된 ADCC를 갖는 항-IGSF8 모노클로날 항체가 암 세포에 대한 NK 또는 PBMC 세포독성을 여전히 증진시킬 수 있기 때문에, 정상 이펙터 기능 (예컨대 보체-의존성 세포독성 (CDC), 항체-의존성 세포-매개된 세포독성 (ADCC) 및 항체-의존성 세포성 식세포작용 (ADCP))을 갖는 IgG1의 야생형 불변 영역 서열을 갖는 대상 항-IGSF8 모노클로날 항체는 PBMC 세포독성을 유지할 수 있거나 또는 심지어 추가로 개선시킬 수 있을 것으로 예상되었다.
예상외로, 결핍성 IgG1 이펙터 기능을 갖된 항-IGSF8 모노클로날 항체 (예컨대 IgG1-LALA)와 비교하여, 정상 이펙터 기능을 갖는 항-IGSF8 모노클로날 항체는 2가지 유형의 암 세포주 SW480 및 H520에 대한 PBMC 세포독성을 유의하게 감소시킨 것으로 밝혀졌다 (도 42a-42b). 이들 데이터는 대상 항-IGSF8 항체를 사용한 암 치료가 이들 항체의 Fc 이펙터 기능과 독립적일 뿐만 아니라 결핍성 Fc의 존재로부터 이익을 얻는다는 것을 시사한다.
실시예 30 결핍성 IgG1을 갖는 항-IGSF8 mAb는 정상 IgG1 또는 IgG4를 갖는 mAb보다 더 우수한 생체내 항종양 효능을 나타냈다
결핍성 Fc 기능을 갖는 L1 및 L2 항체가 상이한 암 세포의 NK 또는 PBMC 사멸을 보다 잘 증진시키는 것으로 밝혀졌기 때문에 (실시예 29), 이들 항체의 생체내 효능을 현행 면역요법 (항-PD1/L1, 항-CTLA4 등)에 대해 저항성인 것으로 공지된 B16-F10 동계 마우스 모델에 의해 추가로 조사하였다.
특히, 약 1백만개의 B16-F10 흑색종 세포를 야생형 (WT) C57BL/6 마우스 내로 피하로 접종하였다. 이어서, 마우스의 4개의 군 (군당 n = 8마리의 마우스)을 각각 약 4 mg/kg의 용량의 인간 IgG1, IgG4 및 IgG1-LALA를 갖는 L1-10 항체 뿐만 아니라 1종의 IgG1 이소형 항체로, 총 4회 용량에 대해 종양 세포 접종 후 제7일부터 3일마다 꼬리 정맥 주사에 의해 처리하였다. 데이터는 평균 ± s.e.m.으로서 제시되었다.
도 43a에 제시된 바와 같이, L1-10-IgG1을 사용한 B16 종양의 처리는 이소형-매칭된 대조군과 비교하여 종양 성장을 유의하게 및 극적으로 감소시켰다. 그러나, 약한 ADCC를 갖지만 강한 ADCP 이펙터 기능을 갖는 것으로 공지된 L1-10-IgG4는 종양 성장을 감소시키는 보다 우수한 효능을 가졌다. L1-10-IgG4 군은 L1-10-IgG1 군보다 37.5% (3/8마리) 무종양 마우스를 가졌다. 보다 놀랍게도, 고갈된 ADCC 또는 ADCP 이펙터 기능을 갖는 L1-10-IgG1-LALA는 생체내에서 최상의 항종양 효능을 가졌다 (도 43b). L1-10-IgG1-LALA로 처리된 8마리의 마우스 중 4마리 (50%)는 처리 후에 검출가능한 종양 없이 완전 반응 (CR)을 달성하였다 (도 43a). 이들 데이터는 본 발명의 항-IGSF8 항체를 사용하여 암을 치료하는 것이 고갈된 ADCC 또는 ADCP 이펙터 기능을 갖는 결핍성 Fc의 존재로부터 이익을 얻는다는 것을 시사한다.
실시예 31 이펙터 Fc 기능을 갖는 항-IGSF8 mAb는 B16 종양 내로의 이펙터 NK 및 T 세포 침윤을 손상시켰다
결핍성 Fc 기능을 갖는 IGSF8 mAb를 사용한 B16-F10 종양의 처리가 정상 IgG1 및 IgG4를 갖는 IGSF8 mAb보다 더 우수한 효능을 갖는 메카니즘을 확인하기 위해 (실시예 30), 생체내 연구를 완료하였을 때, 상이한 IGSF8 mAb에 의해 처리된 B16 종양 (부문당 3개의 샘플)을 단리하고, 단리된 종양에 대해 RNA-서열분석을 수행하였다. TPM (백만개당 전사체) 점수를 DESeq2 (Genome Biology, 15, 550. doi: 10.1186/s13059-014-0550-8)에 의해 계산하였다.
RNA-seq 데이터에 기초하여, 이펙터 NK 세포를 나타내는 유전자 마커 (Klrk1, Klrb1b 및 Klra2) 및 이펙터 T 세포를 나타내는 유전자 마커 (CD8a 및 CD8b)가 대조군과 비교하여 상이한 IGSF8 mAb에 의해 처리된 종양에서 유의하게 상향-조절된 것으로 밝혀졌다 (도 44). 이들은 항-IGSF8 처리가 종양 미세환경 (TME)을 강하게 재프로그램화하여 NK 및 T 세포 침윤을 증가시켰다는 것을 시사한다. 더욱이, 이들 마커 유전자는 IgG1 및 IgG4를 갖는 mAb에 의해 처리된 군과 비교하여 결핍성 Fc를 갖는 IGSF8 mAb에 의해 처리된 군에서 현저하게 증가되며, 이는 정상 이펙터 Fc 기능을 갖는 항-IGSF8 mAb가 B16 종양 내로의 이펙터 NK 및 T 세포 침윤을 손상시켰다는 것을 나타낸다.
이들 데이터는 항-IGSF8 항체를 통해 암을 치료하는 것이 고갈된 ADCC, CDC 및 ADCP 이펙터 기능을 갖는 결핍성 Fc로부터 이익을 얻는 이유를 설명할 수 있다.
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/note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 722 Ala Phe Ala Asp Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Phe Ala Asp Asp 1 5 10 15 <210> 723 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "I" or "K" or "M" or "N" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="D" or "E" or "H" or "K" or "L" or "M" or "Q" or "T" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace="E" or "G" or "I" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> /replace="M" or "P" or "Q" or "T" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace="C" or "E" or "F" or "G" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "Y" <220> <221> SITE <222> (1)..(6) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 723 Ala Cys Ala Cys Cys Ala 1 5 <210> 724 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="H" or "I" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="D" or "E" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "W" or "Y" <220> <221> SITE <222> (1)..(3) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 724 Cys Cys Cys 1 <210> 725 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="D" or "F" or "G" or "I" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="C" or "D" or "F" or "G" or "I" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="E" or "G" or "K" or "M" or "P" or "S" or "V" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace="H" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "V" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "L" or "M" or "P" or "V" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace="C" or "E" or "G" or "H" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "V" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "G" or "H" or "I" or "K" or "M" or "N" or "P" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "G" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "K" or "L" or "M" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> SITE <222> (1)..(9) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 725 Cys Ala Cys Cys Cys Ala Ala Ala Cys 1 5 <210> 726 <400> 726 000 <210> 727 <400> 727 000 <210> 728 <400> 728 000 <210> 729 <400> 729 000 <210> 730 <400> 730 000 <210> 731 <400> 731 000 <210> 732 <400> 732 000 <210> 733 <400> 733 000 <210> 734 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "Q" or "R" or "S" or "V" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "L" or "N" or "P" or "Q" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "G" or "I" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace="F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "M" or "S" or "T" or "V" or "W" <220> <221> SITE <222> (1)..(10) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 734 Ala Ala Ala Ala Ala Cys Ala Glu Ala Ala 1 5 10 <210> 735 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="D" or "F" or "H" or "I" or "K" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "H" or "I" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace="D" <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "G" <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace="E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "T" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace="F" or "H" or "K" or "P" or "R" or "S" or "T" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "G" or "I" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> /replace="C" or "D" or 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VARIANT <222> (10)..(10) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> SITE <222> (1)..(11) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 737 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Cys Cys Ala Ala Ala 1 5 10 <210> 738 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "I" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "V" 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(1)..(9) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 739 Ala Ala Ala Asp Gly Cys Ala Ala Cys 1 5 <210> 740 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" 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preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 740 Ala Ala Ala Ala Ile Phe Ala Ala Ala Ala 1 5 10 <210> 741 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "H" or "K" or "L" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="C" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "V" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "Q" or "R" or "S" or "V" <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> /replace="C" or "F" or "H" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "S" 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<220> <221> SITE <222> (1)..(17) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 741 Ala Ala Ala Cys Ala Ala Ala Ala Cys Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 1 5 10 15 Ala <210> 742 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="G" or "H" or "I" or "T" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="C" or "D" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace="E" or "F" or "H" or "N" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> 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<222> (3)..(3) <223> /replace="E" or "G" or "K" or "M" or "P" or "S" or "V" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace="H" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "V" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "L" or "M" or "P" or "V" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace="C" or "E" or "G" or "H" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "V" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "G" or "H" or "I" or "K" or "M" or "N" or "P" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "G" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "K" or "L" or "M" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> SITE <222> (1)..(9) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations 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<220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace="C" or "D" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "S" or "T" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> /replace="E" or "G" or "I" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> /replace="C" or "E" or "F" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "Q" or "R" <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> /replace="F" or "G" or "H" or "M" or "N" or "P" or "R" or "T" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> /replace="K" <220> <221> VARIANT <222> (13)..(13) <223> /replace="H" or "I" or "K" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "W" or "Y" <220> <221> SITE <222> (1)..(13) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" 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embodiments" <400> 758 Ala Asp Ala 1 <210> 759 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "I" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "I" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "G" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace="Q" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> /replace="R" or "K" <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace="E" or "L" or "M" or "N" or "Q" or "S" or "T" or "V" <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or 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VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace="G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace="N" or "S" <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "H" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" <220> <221> SITE <222> (1)..(8) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 760 Arg Gly Ala Ala Lys Phe Phe Ala 1 5 <210> 761 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or 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substitutions and preferred embodiments" <400> 761 Ala Ala Cys Met Phe Ala Gly Cys 1 5 <210> 762 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="G" or "H" or "I" or "T" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="C" or "D" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> /replace="H" or "I" or "L" or "M" or "N" or "Q" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace="C" or "D" or "F" or "G" or "H" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace="C" or "E" or "F" or "H" or "K" or "M" or "N" 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"K" or "L" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" <220> <221> SITE <222> (1)..(15) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 762 Ala Phe Ala Asp Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Phe Ala Thr Asp 1 5 10 15 <210> 763 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace="E" or "G" or "I" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> SITE <222> (1)..(6) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 763 Glu Asp Ala Cys Pro Tyr 1 5 <210> 764 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="Q" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="T" or "V" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="D" or "E" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "W" or "Y" <220> <221> SITE <222> (1)..(3) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 764 His Ser Cys 1 <210> 765 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="D" or "F" or "G" or "I" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="C" or "D" or "F" 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772 <400> 772 000 <210> 773 <400> 773 000 <210> 774 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "Q" or "R" or "S" or "V" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace="D" or 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of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="C" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "Q" or "R" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="D" or "F" or "H" or "I" or "K" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> /replace="D" <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace="E" or "A" <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace="E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "T" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace="R" <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "G" or "I" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> /replace="C" or "D" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "P" or "Q" or "S" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> /replace="G" or "I" or "L" or "M" or "P" or "R" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> /replace="E" or "G" or "I" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (14)..(14) <223> /replace="D" or "F" or "I" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (15)..(15) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "H" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "S" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> /replace="C" or "D" or "F" or "G" or "H" or "K" or "L" or "M" or "S" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (18)..(18) <223> /replace="F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "S" or "T" or "W" or "Y" <220> <221> SITE <222> (1)..(18) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 775 Ala Cys Ala Arg Cys Gly Asp Lys Ala Ala Ala Ala Val Cys Ala Phe 1 5 10 15 Ala Glu <210> 776 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="C" or "D" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "Q" or "R" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "H" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="D" or "F" or "I" or "Q" <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace="F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace="E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace="C" or "D" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "S" or "T" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> /replace="E" or "G" or "I" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> /replace="C" or "E" or "F" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "Q" or "R" <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> /replace="F" or "G" or "H" or "M" or "N" or "P" or "R" or "T" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> /replace="K" <220> <221> VARIANT <222> (13)..(13) <223> /replace="H" or "I" or "K" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "W" or "Y" <220> <221> SITE <222> (1)..(13) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 776 Ala Ala Cys Glu Ala Ala Tyr Ala Ala Ala Asp Arg Gly 1 5 10 <210> 777 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "I" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="C" or "D" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "H" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "Q" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace="G" or "K" or "M" or "T" or "V" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace="F" or "G" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> /replace="C" or "G" or "Q" or "S" or "T" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> SITE <222> (1)..(11) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 777 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Glu Asp Ala Ala Ala 1 5 10 <210> 778 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="R" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "I" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "N" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace="C" or "E" or "H" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "K" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace="G" or "H" or "N" or "R" or "S" <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace="S" or "T" <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "H" or "N" or "P" or "T" or "V" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> /replace="Y" <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> /replace="E" or "F" or "H" or "I" or "M" or "N" or "P" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "L" or "M" or "N" or "Q" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> SITE <222> (1)..(12) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 778 Lys Ala Ala Ala Ala Ala Asp Ala Ile Phe Cys Cys 1 5 10 <210> 779 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "I" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "I" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "G" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace="Q" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> /replace="R" or "K" <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace="E" or "L" or "M" or "N" or "Q" or "S" or "T" or "V" <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace="E" or "F" or "G" or "I" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> SITE <222> (1)..(9) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 779 Ala Ala Ala Glu Gly Asp Ala Ala Cys 1 5 <210> 780 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace="G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace="N" or "S" <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "H" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "I" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> SITE <222> (1)..(10) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 780 Arg Gly Ala Ala Lys Phe Phe Ala Ala Ala 1 5 10 <210> 781 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="C" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "V" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "Q" or "R" or "S" or "V" <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace="K" or "N" or "R" or "S" or "T" <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> /replace="D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (13)..(13) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (15)..(15) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (16)..(16) <223> /replace="C" or "D" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> /replace="C" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> SITE <222> (1)..(17) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <220> <221> source <223> /note="See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments" <400> 781 Ala Ala Ala Cys Met Phe Ala Gly Cys Lys Ala Ala Ala Asn Ala Ala 1 5 10 15 Ala <210> 782 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> /replace="G" or "H" or "I" or "T" <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="C" or "D" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (5)..(5) <223> /replace="H" or "I" or "L" or "M" or "N" or "Q" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace="C" or "D" or "F" or "G" or "H" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "V" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace="C" or "E" or "F" or "H" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "S" or "T" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "S" or "T" or "V" or "W" <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "H" or "I" or "K" or "L" or "N" or "Q" or "R" or "S" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> /replace="C" or "E" or "F" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> /replace="Y" <220> <221> VARIANT <222> (13)..(13) <223> 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VARIANT <222> (3)..(3) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "I" or "K" or "L" or "M" or "N" or "Q" or "S" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "K" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "T" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace="E" or "G" or "I" or "L" or "M" or "P" or "Q" or "V" or "W" or "Y" <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> /replace="C" or "D" or "E" or "F" or "G" or "H" or "K" or "L" or "M" or "N" or "P" or "Q" or "R" or "S" or "T" or "W" or "Y" <220> <221> SITE <222> (1)..(11) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 783 Ala Ala Ala Glu Asp Ala Cys Pro Tyr Ala Gly 1 5 10 <210> 784 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <221> VARIANT <222> 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Synthetic peptide" <400> 793 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 1 5 10 <210> 794 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 794 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 20 25 30 <210> 795 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 795 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 796 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 796 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys 20 <210> 797 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" 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source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 815 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile His Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Lys Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 100 105 110 <210> 816 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 816 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser 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<210> 818 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 818 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Glu Tyr Ser Ser Gly Trp Pro Ser Trp Phe Asp Pro Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 819 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 819 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Arg Thr Val Gly Thr Phe 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Pro Pro Gln Ala Leu Ile 35 40 45 Leu Gly Val Ser Ile Leu Glu Gly Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ala Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Asp Val Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Leu Arg Arg Thr Val 100 105 110 <210> 820 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 820 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Thr Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Arg Asn Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 821 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 821 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile His Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Ile Gln Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val 35 40 45 Phe Ala Ala Ser Thr Leu Gln Arg Gly Val Pro Pro Arg Tyr Ser Gly 50 55 60 Arg Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg Arg Thr Val 100 105 110 <210> 822 <211> 176 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 822 Gln Asp Lys Pro Phe Leu Ser Ala Trp Pro Gly Thr Val Val Ser Glu 1 5 10 15 Gly Gln His Val Thr Leu Gln Cys Arg Ser Arg Leu Gly Phe Asn Glu 20 25 30 Phe Ser Leu Ser Lys Glu Asp Gly Met Pro Val Pro Glu Leu Tyr Asn 35 40 45 Arg Ile Phe Arg Asn Ser Phe Leu Met Gly Pro Val Thr Pro Ala His 50 55 60 Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Cys Ser Ser His Pro His Ser Pro Thr Gly 65 70 75 80 Trp Ser Ala Pro Ser Asn Pro Val Val Ile Met Val Thr Gly Val His 85 90 95 Arg Lys Pro Ser Leu Leu Ala His Pro Gly Pro Leu Val Lys Ser Gly 100 105 110 Glu Thr Val Ile Leu Gln Cys Trp Ser Asp Val Arg Phe Glu Arg Phe 115 120 125 Leu Leu His Arg Glu Gly Ile Thr Glu Asp Pro Leu Arg Leu Val Gly 130 135 140 Gln Leu His Asp Ala Gly Ser Gln Val Asn Tyr Ser Met Gly Pro Met 145 150 155 160 Thr Pro Ala Leu Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Phe Gly Ser Val Thr His 165 170 175 <210> 823 <211> 180 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 823 Leu Met Gly Gly Gln Asp Lys Pro Phe Leu Ser Ala Arg Pro Ser Thr 1 5 10 15 Val Val Pro Arg Gly Gly His Val Ala Leu Gln Cys His Tyr Arg Arg 20 25 30 Gly Phe Asn Asn Phe Met Leu Tyr Lys Glu Asp Arg Ser His Val Pro 35 40 45 Ile Phe His Gly Arg Ile Phe Gln Glu Ser Phe Ile Met Gly Pro Val 50 55 60 Thr Pro Ala His Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Arg Gly Ser Arg Pro His 65 70 75 80 Ser Leu Thr Gly Trp Ser Ala Pro Ser Asn Pro Leu Val Ile Met Val 85 90 95 Thr Gly Asn His Arg Lys Pro Ser Leu Leu Ala His Pro Gly Pro Leu 100 105 110 Leu Lys Ser Gly Glu Thr Val Ile Leu Gln Cys Trp Ser Asp Val Met 115 120 125 Phe Glu His Phe Phe Leu His Arg Glu Gly Ile Ser Glu Asp Pro Ser 130 135 140 Arg Leu Val Gly Gln Ile His Asp Gly Val Ser Lys Ala Asn Phe Ser 145 150 155 160 Ile Gly Pro Leu Met Pro Val Leu Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Gly 165 170 175 Ser Val Pro His 180 <210> 824 <211> 180 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 824 His Met Gly Gly Gln Asp Lys Pro Phe Leu Ser Ala Trp Pro Ser Ala 1 5 10 15 Val Val Pro Arg Gly Gly His Val Thr Leu Arg Cys His Tyr Arg His 20 25 30 Arg Phe Asn Asn Phe Met Leu Tyr Lys Glu Asp Arg Ile His Ile Pro 35 40 45 Ile Phe His Gly Arg Ile Phe Gln Glu Ser Phe Asn Met Ser Pro Val 50 55 60 Thr Thr Ala His Ala Gly Asn Tyr Thr Cys Arg Gly Ser His Pro His 65 70 75 80 Ser Pro Thr Gly Trp Ser Ala Pro Ser Asn Pro Val Val Ile Met Val 85 90 95 Thr Gly Asn His Arg Lys Pro Ser Leu Leu Ala His Pro Gly Pro Leu 100 105 110 Val Lys Ser Gly Glu Arg Val Ile Leu Gln Cys Trp Ser Asp Ile Met 115 120 125 Phe Glu His Phe Phe Leu His Lys Glu Gly Ile Ser Lys Asp Pro Ser 130 135 140 Arg Leu Val Gly Gln Ile His Asp Gly Val Ser Lys Ala Asn Phe Ser 145 150 155 160 Ile Gly Pro Met Met Leu Ala Leu Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Gly 165 170 175 Ser Val Thr His 180 <210> 825 <211> 85 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 825 His Glu Gly Val His Arg Lys Pro Ser Leu Leu Ala His Pro Gly Pro 1 5 10 15 Leu Val Lys Ser Glu Glu Thr Val Ile Leu Gln Cys Trp Ser Asp Val 20 25 30 Met Phe Glu His Phe Leu Leu His Arg Glu Gly Met Phe Asn Asp Thr 35 40 45 Leu Arg Leu Ile Gly Glu His His Asp Gly Val Ser Lys Ala Asn Phe 50 55 60 Ser Ile Ser Arg Met Thr Gln Asp Leu Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr 65 70 75 80 Gly Ser Val Thr His 85 <210> 826 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 826 Val Thr Tyr Ala Gln Leu 1 5

Claims (144)

  1. IGSF8에 특이적인 (예를 들어, IGSF8의 ECD의 Ig-V 세트 도메인 또는 D1 도메인에 특이적인) 단리된 또는 재조합 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서, 여기서 상기 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 (VH) CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하는 VH 및 경쇄 가변 영역 (VL) CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서
    (a1) VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3은 각각 서열식별번호: 714, 715 및 716의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지고; VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 각각 서열식별번호: 717, 718 및 719의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지거나; 또는
    (a2) VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3은 각각 서열식별번호: 754, 755 및 756의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지고; VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 각각 서열식별번호: 757, 758 및 759의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지거나; 또는
    (b1) VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3은 각각 서열식별번호: 720, 721 및 722의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지고; VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 각각 서열식별번호: 723, 724 및 725의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지거나; 또는
    (b2) VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3은 각각 서열식별번호: 760, 761 및 762의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지고; VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 각각 서열식별번호: 763, 764 및 765의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지거나; 또는
    (c) VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3은 표 D 및 표 G의 각각 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지고; VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 표 D 및 표 G의 각각 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지거나; 또는
    (d) VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 표 D 및 표 G의 어느 하나의 항체의 각각 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열의 아미노산 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지고;
    임의로, 항체 및 그의 항원-결합 단편은 L1 항체 및 L2 항체의 것과 동일한 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 갖지 않는 것인 (예를 들어, 항체는 L1이 아니고 L2가 아닌 것인)
    모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  2. 제1항에 있어서,
    (1) VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3이 표 D의 어느 하나의 항체의 각각 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
    (2) VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3이 표 G의 어느 하나의 항체의 각각 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열의 아미노산 서열을 포함하는 것인
    모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (a) VH가 (i) 표 D (또는 표 G)에서의 어느 하나 이상의 항체의 상응하는 VH FR 서열(들)의 아미노산 서열(들), (ii) 표 D (또는 표 G)에서의 어느 하나 이상의 항체의 상응하는 VH FR 서열(들)에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열; 또는 (iii) 표 D (또는 표 G)에서의 어느 하나 이상의 항체의 상응하는 VH FR 서열(들)과 비교하여 최대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환, 결실 및/또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH FR1, VH FR2, VH FR3 및/또는 VH FR4를 포함하고/거나;
    (b) VL이 (i) 표 D (또는 표 G)에서의 어느 하나 이상의 항체의 상응하는 VL FR 서열(들)의 아미노산 서열(들), (ii) 표 D (또는 표 G)에서의 어느 하나 이상의 항체의 상응하는 VL FR 서열(들)에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열; 또는 (iii) 표 D (또는 표 G)에서의 어느 하나 이상의 항체의 상응하는 VL FR 서열(들)과 비교하여 최대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환, 결실 및/또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL FR1, VL FR2, VL FR3 및/또는 VL FR4를 포함하는 것인
    모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (a1) VH가 각각 서열식별번호: 734, 735 및 736의 아미노산 서열을 포함하고; VL이 각각 서열식별번호: 737, 738 및 739의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
    (a2) VH가 각각 서열식별번호: 774, 775 및 776의 아미노산 서열을 포함하고; VL이 각각 서열식별번호: 777, 778 및 779의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
    (b1) VH가 각각 서열식별번호: 740, 741 및 742의 아미노산 서열을 포함하고; VL이 각각 서열식별번호: 743, 744 및 745의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
    (b2) VH가 각각 서열식별번호: 780, 781 및 782의 아미노산 서열을 포함하고; VL이 각각 서열식별번호: 783, 784 및 785의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
    (c) VH가 표 D 및 표 G의 어느 VH 서열의 아미노산 서열을 포함하고; VL이 표 D 및 표 G의 어느 VL 서열의 아미노산 서열을 포함하는 것인
    모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, VH 및 VL 서열이 표 D 및 표 G의 어느 하나의 항체의 각각 VH 및 VL 서열의 아미노산 서열을 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 인간-마우스 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, CDR-그라프팅된 항체 또는 재표면화 항체인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 그의 항원-결합 단편이 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, 단일 쇄 Fv 또는 scFv, 디술피드 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, 인트라바디, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 단일-도메인 항체, DVD-Ig, Fcab, mAb2, (scFv)2 또는 scFv-Fc인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 불변 영역을 포함하며, 여기서
    (a) 중쇄 불변 영역은 야생형 인간 IgG1, 인간 IgG2, 인간 IgG3, 인간 IgG4이거나; 또는
    (b) 중쇄 불변 영역은 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC), 보체-의존성 세포독성 (CDC) 및/또는 항체-의존성 세포성 식세포작용 (ADCP)이 결핍된 Fc 도메인을 갖는 것인
    모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  9. 제8항에 있어서, 결핍성 Fc 도메인을 갖는 중쇄 불변 영역이 IgG1-L234A/L235A (IgG1-LALA), IgG1-L234A/L235A/P329G (IgG1-LALA-PG), IgG1-N297A/Q/G (IgG1-NA), IgG1-L235A/G237A/E318A (IgG1-AAA), IgG1-G236R/L328R (IgG1-RR), IgG1-S298G/T299A (IgG1-GA), IgG1-L234F/L235E/P331S (IgG1-FES), IgG1-L234F/L235E/D265A (IgG1-FEA), IgG4-L234A/L235A (IgG4-LALA), IgG4-S228P/L235E (IgG4-PE), IgG1-E233P/L234V/L235A/G236del/S267K, IgG2-H268Q/V309L/A30S/P331S (IgG2m4) 및 IgG2-V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S (IgG2c4d)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 2 nM 또는 1 nM 미만의 Kd로 IGSF8에 결합하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  11. IGSF8에의 결합에 대해 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 경쟁하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편이 KIR3DL1/2에 대한 IGSF8 결합을 억제하는 것인 항체 또는 모노클로날 항체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드.
  14. 엄격한 조건 하에 제13항의 폴리뉴클레오티드와 또는 제13항의 폴리뉴클레오티드의 상보체와 혼성화하는 폴리뉴클레오티드.
  15. 제13항 또는 제14항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  16. 코딩된 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 발현시키기 위한, 제13항 또는 제14항의 폴리뉴클레오티드 또는 제15항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 생산하는 방법으로서,
    (i) 상기 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 발현할 수 있는 제15항의 숙주 세포를 상기 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 발현하는 데 적합한 조건 하에 배양하는 단계; 및 임의로
    (ii) 발현된 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 회수 / 단리 / 정제하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 면역 반응의 조정을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 면역 반응의 조정을 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 조정하는 방법.
  19. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 대상체에게 면역요법, 면역 체크포인트 억제제, 암 백신, 키메라 항원 수용체, 화학요법제, 방사선 요법, 항혈관신생제, 성장 억제제, 면역-종양학 작용제, 항신생물성 조성물, 수술 또는 그의 조합을 포함하는 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 세포독성제에 접합된 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 세포독성제가 화학요법제, 생물학적 작용제, 독소 및 방사성 동위원소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  23. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 암에서 증식성 세포의 수를 감소시키고/거나 암의 종양의 부피 또는 크기를 감소시키는 것인 방법.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 제약상 허용되는 제제로 투여되는 것인 방법.
  25. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 흑색종 (피부의 피부 흑색종 포함), 자궁경부암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 폐 선암종, 폐 편평 세포 암종), 결장직장암, 림프종 (B 세포 림프종 및 DLBCL 포함), 백혈병 (CLL 및 급성 골수성 백혈병 (AML) 포함), BLCA 종양, 유방암, 두경부 암종, 두경부 편평 세포 암종, PRAD, THCA 또는 UCEC, 갑상선암, 요로암, 자궁암, 식도암, 간암, 신경절암, 신암, 췌장암, 췌장관 암종, 난소암, 전립선암, 신경교종, 교모세포종, 신경모세포종, 흉선종, B-CLL 및 IGSF8에 대한 수용체를 발현하는 면역 세포로 침윤된 암인 방법.
  26. 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 폐암, 신암, 췌장암, 결장직장암, 급성 골수성 백혈병 (AML), 두경부 암종, 간암, 난소암, 전립선암 또는 자궁암인 방법.
  27. 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 암 세포 및/또는 종양 면역 침윤 세포가 IGSF8을 발현하는 것인 방법.
  28. 제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IGSF8 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 T 세포 및/또는 NK 세포 활성화 및/또는 종양 미세환경 내로의 침윤을 자극하는 것인 방법.
  29. 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, TIGIT, TIM3, NKG2A, CD276, VTCN1, VISR 또는 HHLA2에 특이적인 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 항-PD-1 항체, 예컨대 세미플리맙, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 항-PD-L1 항체, 예컨대 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, KN035 또는 CK-301인 방법.
  32. 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-1/PD-L1의 (비-항체) 펩티드 억제제, 예컨대 AUNP12; PD-L1의 소분자 억제제, 예컨대 CA-170, 또는 마크로시클릭 펩티드, 예컨대 BMS-986189인 방법.
  33. 제20항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료제가 암을 치료하는 데 효과적인 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편, 예컨대 3F8, 8H9, 아바고보맙, 압식시맙, 아비투주맙, 아브레제키맙, 아브릴루맙, 악톡수맙, 아달리무맙, 아데카투무맙, 아두카누맙, 아파세비쿠맙, 아펠리모맙, 알라시주맙 페골, 알렘투주맙, 알리로쿠맙, 알투모맙 펜테테이트, 아마툭시맙, 아미반타맙, 아나투모맙 마페나톡스, 안데칼릭시맙, 아네투맙 라브탄신, 아니프롤루맙, 안루킨주맙, 아폴리주맙, 아프루투맙 익사도틴, 아르시투모맙, 아스크린바쿠맙, 아셀리주맙, 아테졸리주맙, 아티도르톡수맙, 아티누맙, 아토롤리무맙, 아벨루맙, 아진툭시주맙 베도틴, 바피뉴주맙, 바실릭시맙, 바비툭시맙, BCD-100, 벡투모맙, 베겔로맙, 벨란타맙 마포도틴, 벨리무맙, 베마리투주맙, 벤랄리주맙, 베를리마톡수맙, 베르메키맙, 베르산리맙, 베르틸리무맙, 베실레소맙, 베바시주맙, 베즐로톡수맙, 비시로맙, 비마그루맙, 비메키주맙, 비르타미맙, 비바투주맙, 블레셀루맙, 블리나투모맙, 블론투베트맙, 블로소주맙, 보코시주맙, 브라지쿠맙, 브렌툭시맙 베도틴, 브리아키누맙, 브로달루맙, 브롤루시주맙, 브론틱투주맙, 부로수맙, 카비랄리주맙, 카미단루맙 테시린, 캄렐리주맙, 카나키누맙, 칸투주맙 메르탄신, 칸투주맙 라브탄신, 카플라시주맙, 카프로맙, 카를루맙, 카로툭시맙, 카투막소맙, cBR-독소루비신 면역접합체, 세델리주맙, 세미플리맙, 세르구투주맙 아무날류킨, 세르톨리주맙 페골, 세트렐리맙, 세툭시맙, 시비사타맙, 시름투주맙, 시타투주맙 보가톡스, 식수투무맙, 클라자키주맙, 클레놀릭시맙, 클리바투주맙 테트락세탄, 코드리투주맙, 코페투주맙 펠리도틴, 콜툭시맙 라브탄신, 코나투무맙, 콘시주맙, 코스프로빅시맙, 크레네주맙, 크리잔리주맙, 크로테두맙, CR6261, 쿠사투주맙, 다세투주맙, 다클리주맙, 달로투주맙, 다피롤리주맙 페골, 다라투무맙, 덱트레쿠맙, 뎀시주맙, 데닌투주맙 마포도틴, 데노수맙, 데파툭시주맙 마포도틴, 데를로툭시맙 비오틴, 데투모맙, 데자미주맙, 디누툭시맙, 디리다부맙, 도마그로주맙, 도를리모맙 아리톡스, 도스탈리맙, 드로지투맙, DS-8201, 둘리고투주맙, 두필루맙, 두르발루맙, 두시기투맙, 두보르툭시주맙, 에크로멕시맙, 에쿨리주맙, 에도바코맙, 에드레콜로맙, 에팔리주맙, 에펀구맙, 엘델루맙, 엘레자누맙, 엘겜투맙, 엘로투주맙, 엘실리모맙, 에막투주맙, 에마팔루맙, 에미베투주맙, 에미시주맙, 에나포타맙 베도틴, 에나바투주맙, 엔포르투맙 베도틴, 엔리모맙 페골, 에노블리투주맙, 에노키주맙, 에노티쿠맙, 엔시툭시맙, 에피투모맙 시툭세탄, 에프라투주맙, 엡티네주맙, 에레누맙, 에를리주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 에티길리맙, 에트롤리주맙, 에비나쿠맙, 에볼로쿠맙, 엑스비비루맙, 파놀레소맙, 파랄리모맙, 파리시맙, 파를레투주맙, 파시누맙, FBTA05, 펠비주맙, 페자키누맙, 피바투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 피리부맙, 플란보투맙, 플레티쿠맙, 플로테투주맙, 폰톨리주맙, 포랄루맙, 포라비루맙, 프레마네주맙, 프레솔리무맙, 프로보시맙, 프루네베트맙, 풀라누맙, 푸툭시맙, 갈카네주맙, 갈릭시맙, 간코타맙, 가니투맙, 간테네루맙, 가티포투주맙, 가빌리모맙, 게디부맙, 겜투주맙 오조가미신, 게보키주맙, 길베트맙, 김실루맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙 베도틴, 골리무맙, 고밀릭시맙, 고수라네맙, 구셀쿠맙, 이아날루맙, 이발리주맙, IBI308, 이브리투모맙 티욱세탄, 이크루쿠맙, 이다루시주맙, 이파보투주맙, 이고보맙, 일라다투주맙 베도틴, IMAB363, 이말루맙, 이마프렐리맙, 임시로맙, 임가투주맙, 인클라쿠맙, 인다툭시맙 라브탄신, 인두사투맙 베도틴, 이네빌리주맙, 인플릭시맙, 인테투무맙, 이놀리모맙, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 이오맙-B, 이라투무맙, 이사툭시맙, 이스칼리맙, 이스티라투맙, 이톨리주맙, 익세키주맙, 켈릭시맙, 라베투주맙, 락노투주맙, 라디라투주맙 베도틴, 람팔리주맙, 라나델루맙, 란도그로주맙, 라프리툭시맙 엠탄신, 라르카빅시맙, 레브리키주맙, 레말레소맙, 렌달리주맙, 렌베르비맙, 렌질루맙, 레르델리무맙, 레론리맙, 레소파부맙, 레톨리주맙, 렉사투무맙, 리비비루맙, 리파스투주맙 베도틴, 리겔리주맙, 론카스툭시맙 테시린, 로사툭시주맙 베도틴, 릴로토맙 사테트락세탄, 린투주맙, 리릴루맙, 로델시주맙, 로키베트맙, 로르보투주맙 메르탄신, 루카투무맙, 룰리주맙 페골, 루밀릭시맙, 룸레투주맙, 루파르투맙, 루파르투맙 아마도틴, 루티키주맙, 마파투무맙, 마르게툭시맙, 마르스타시맙, 마슬리모맙, 마브릴리무맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 메텔리무맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미리키주맙, 미르베툭시맙 소라브탄신, 미투모맙, 모도툭시맙, 모가물리주맙, 모날리주맙, 모롤리무맙, 모수네투주맙, 모타비주맙, 목세투모맙 파수도톡스, 무로모납-CD3, 나콜로맙 타페나톡스, 나밀루맙, 나프투모맙 에스타페나톡스, 나라툭시맙 엠탄신, 나르나투맙, 나탈리주맙, 나비식시주맙, 나비부맙, 낙시타맙, 네바쿠맙, 네시투무맙, 네몰리주맙, NEOD001, 네렐리모맙, 네스바쿠맙, 네타키맙, 니모투주맙, 니르세비맙, 니볼루맙, 노페투모맙 메르펜탄, 오빌톡사시맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오크렐리주맙, 오둘리모맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 올레클루맙, 올렌달리주맙, 올로키주맙, 오말리주맙, 옴부르타맙, OMS721, 오나르투주맙, 온툭시주맙, 온바틸리맙, 오피시누맙, 오포르투주맙 모나톡스, 오레고보맙, 오르티쿠맙, 오텔릭시주맙, 오틸리맙, 오틀레르투주맙, 옥셀루맙, 오자네주맙, 오조랄리주맙, 파기박시맙, 팔리비주맙, 팜레블루맙, 파니투무맙, 판코맙, 파노바쿠맙, 파르사투주맙, 파스콜리주맙, 파소툭시주맙, 파테클리주맙, 파트리투맙, PDR001, 펨브롤리주맙, 펨투모맙, 페라키주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 피딜리주맙, 피나투주맙 베도틴, 핀투모맙, 플라쿨루맙, 프레잘루맙, 플로잘리주맙, 포갈리주맙, 폴라투주맙 베도틴, 포네주맙, 포르가빅시맙, 프라시네주맙, 프레잘리주맙, 프릴릭시맙, 프리톡사시맙, 프리투무맙, PRO 140, 퀼리주맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라피비루맙, 랄판시주맙, 라무시루맙, 라네베트맙, 라니비주맙, 락시바쿠맙, 라바갈리맙, 라불리주맙, 레파네주맙, 레가비루맙, REGN-EB, 렐라틀리맙, 렘톨루맙, 레슬리주맙, 릴로투무맙, 리누쿠맙, 리산키주맙, 리툭시맙, 리바바주맙 페골, 로바투무맙, Rmab, 롤레두맙, 로밀키맙, 로모소주맙, 론탈리주맙, 로스만투주맙, 로발피투주맙 테시린, 로벨리주맙, 로자놀릭시주맙, 루플리주맙, SA237, 사시투주맙 고비테칸, 사말리주맙, 삼로타맙 베도틴, 사릴루맙, 사트랄리주맙, 사투모맙 펜데티드, 세쿠키누맙, 셀리크렐루맙, 세리반투맙, 세톡사시맙, 세트루수맙, 세비루맙, 시브로투주맙, SGN-CD19A, SHP647, 시팔리무맙, 실툭시맙, 심투주맙, 시플리주맙, 시르트라투맙 베도틴, 시루쿠맙, 소피투주맙 베도틴, 솔라네주맙, 솔리토맙, 소넵시주맙, 손투주맙, 스파르탈리주맙, 스타물루맙, 술레소맙, 수프타부맙, 수팀리맙, 수비주맙, 수브라톡수맙, 타발루맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈라코투주맙, 탈리주맙, 탈퀘타맙, 탐투베트맙, 타네주맙, 타플리투모맙 팝톡스, 타렉스투맙, 타볼리맙, 테클리스타맙, 테피바주맙, 텔리모맙 아리톡스, 텔리소투주맙, 텔리소투주맙 베도틴, 테나투모맙, 테넬릭시맙, 테플리주맙, 테포디타맙, 테프로투무맙, 테시돌루맙, 테툴로맙, 테제펠루맙, TGN1412, 티불리주맙, 틸드라키주맙, 티가투주맙, 티미구투주맙, 티몰루맙, 티라골루맙, 티라고투맙, 티슬렐리주맙, 티소투맙 베도틴, TNX-650, 토실리주맙, 토무조툭시맙, 토랄리주맙, 토사톡수맙, 토시투모맙, 토베투맙, 트랄로키누맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 듀오카르마진, 트라스투주맙 엠탄신, TRBS07, 트레갈리주맙, 트레멜리무맙, 트레보그루맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투비루맙, 우블리툭시맙, 울로쿠플루맙, 우렐루맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 우토밀루맙, 바다스툭시맙 탈리린, 바날리맙, 반도르투주맙 베도틴, 반티크투맙, 바누시주맙, 바팔릭시맙, 바리사쿠맙, 바를리루맙, 바텔리주맙, 베돌리주맙, 벨투주맙, 베팔리모맙, 베센쿠맙, 비실리주맙, 보바릴리주맙, 볼로식시맙, 본레롤리주맙, 보프라텔리맙, 보르세투주맙 마포도틴, 보투무맙, 부나키주맙, 크센투주맙, XMAB-5574, 잘루투무맙, 자놀리무맙, 자툭시맙, 제노쿠투주맙, 지랄리무맙, 졸베툭시맙 (=IMAB362, 클라우딕시맙), 졸리모맙 아리톡스 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  34. 제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료제가 ADCC, ADCP 및/또는 CDC를 유도하는 데 효과적인 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하는 것인 방법.
  35. 제19항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 암의 동물 모델인 방법.
  36. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 항체, 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하는 장치 또는 키트로서, 상기 적어도 1종의 항체, 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편, 또는 상기 적어도 1종의 항체, 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하는 복합체를 검출하기 위한 표지를 임의로 포함하는 장치 또는 키트.
  37. 샘플 중 IGSF8 폴리펩티드를 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편은 검출가능한 표지에 의해 표지되거나 또는 검출가능한 표지에 부착될 수 있는 것인, 샘플 중 IGSF8 폴리펩티드의 존재 또는 수준을 검출하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분 / 단편이 IGSF8 폴리펩티드와 복합체를 형성하고, 복합체가 효소 연결 면역흡착 검정 (ELISA), 방사선면역 검정 (RIA), 면역화학적 방법, 웨스턴 블롯 또는 세포내 유동 검정의 형태에서 검출되는 것인 방법.
  39. 대상체에서 이상 (예를 들어, 정상보다 더 높은) IGSF8 발현과 연관된 장애의 진행을 모니터링하는 방법으로서,
    a) 제1 시점에 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 대상체로부터 수득된 샘플 중 IGSF8의 제1 수준을 검출하는 단계;
    b) 후속 시점에 단계 a)를 반복하여 IGSF8의 제2 수준을 수득하는 단계; 및
    c) 각각 단계 a) 및 b)에서 검출된 IGSF8의 제1 및 제2 수준을 비교하여 대상체에서 장애의 진행을 모니터링하는 단계
    를 포함하며, 여기서 제1 수준보다 더 높은 제2 수준은 질환이 진행되었다는 것을 나타내는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 제1 시점과 후속 시점 사이에, 대상체가 장애를 호전시키기 위한 치료를 받은 것인 방법.
  41. 이상 (예를 들어, 정상보다 더 높은) IGSF8 발현과 연관된 장애를 앓고 있는 대상체의 임상 결과를 예측하는 방법으로서,
    a) 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 대상체로부터 수득된 제1 샘플 중 IGSF8의 수준을 결정하는 단계;
    b) 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 우수한 임상 결과를 갖는 대조군 대상체로부터 수득된 제2 샘플 중 IGSF8의 수준을 결정하는 단계; 및
    c) 제1 및 제2 샘플 중 IGSF8의 수준을 비교하는 단계
    를 포함하며, 여기서 제2 샘플 중 IGSF8의 수준과 비교하여 제1 샘플 중 IGSF8의 유의하게 더 높은 (예를 들어, >20%, >50% 또는 그 초과의 증가) 수준은 대상체가 더 불량한 임상 결과를 갖는다는 지표이고/거나,
    여기서 제2 샘플 중 IGSF8의 수준과 비교하여 제1 샘플 중 IGSF8의 유의하게 더 낮은 (예를 들어, >20%, >50% 또는 그 초과의 감소) 수준은 대상체가 더 우수한 임상 결과를 갖는다는 지표인 방법.
  42. 대상체에서 이상 (예를 들어, 정상보다 더 높은) IGSF8 발현과 연관된 장애에 대한 요법의 효능을 평가하는 방법으로서,
    a) 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 대상체에게 요법의 적어도 한 부분을 제공하기 전 대상체로부터 수득된 제1 샘플 중 IGSF8의 수준을 결정하는 단계, 및
    b) 상기 요법의 부분의 제공 후 대상체로부터 수득된 제2 샘플에서 단계 a)를 반복하는 단계
    를 포함하며, 여기서 제1 샘플에 비해 제2 샘플 중 IGSF8의 유의하게 더 낮은 (>20%, >50% 또는 그 초과의 감소) 수준은 요법이 대상체에서 장애를 억제하는 데 효과적이다는 지표이고/거나;
    여기서 제1 샘플에 비해 제2 샘플 중 IGSF8의 실질적으로 동일하거나 더 높은 수준은 요법이 대상체에서 장애를 억제하는 데 효과적이지 않다는 지표인 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 질환이 암인 방법.
  44. 대상체에서 이상 (예를 들어, 정상보다 더 높은) IGSF8 발현과 연관된 장애를 억제하는 것에 대한 시험 화합물의 효능을 평가하는 방법으로서,
    a) 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 대상체로부터 수득된 제1 샘플 중 IGSF8의 수준을 결정하며, 여기서 제1 샘플은 소정량의 시험 화합물에 노출된 것인 단계; 및
    b) 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 대상체로부터 수득된 제2 샘플 중 IGSF8의 수준을 결정하며, 여기서 제2 샘플은 시험 화합물에 노출되지 않은 것인 단계
    를 포함하며, 여기서 제2 샘플의 IGSF8의 수준에 비해 제1 샘플 중 IGSF8의 유의하게 더 낮은 (>20%, >50% 또는 그 초과의 감소) 수준은 시험 화합물의 양이 대상체에서 장애를 억제하는 데 효과적이다는 지표이고/거나,
    여기서 제2 샘플의 IGSF8의 수준에 비해 제1 샘플 중 IGSF8의 실질적으로 동일한 수준은 시험 화합물의 양이 대상체에서 장애를 억제하는 데 효과적이지 않다는 지표인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 제1 및 제2 샘플이 대상체로부터 수득된 단일 샘플의 부분 또는 대상체로부터 수득된 풀링된 샘플의 부분인 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 장애가 암인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 암이 폐암, 신암, 췌장암, 결장직장암, 급성 골수성 백혈병 (AML), 두경부 암종, 간암, 난소암, 전립선암, 자궁암, 신경교종, 교모세포종, 신경모세포종, 유방암, 췌장관 암종, 흉선종, B-CLL, 백혈병, B 세포 림프종 및 IGSF8에 대한 수용체 (예를 들어, KIR3DL1, KIR3DL2 및/또는 KLRC1/D1)를 발현하는 면역 세포 (예를 들어, T 세포 및/또는 NK 세포)로 침윤된 암인 방법.
  48. 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플이 대상체로부터 수득된 세포, 혈청, 종양주위 조직 및/또는 종양내 조직을 포함하는 것인 방법.
  49. 제39항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  50. IGSF8에 특이적인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서, 여기서 상기 모노클로날 항체는
    (1) 항체 C1-C39, 예컨대 C30-C39 중 어느 하나의 각각 중쇄 가변 영역 (HCVR) CDR1 - CDR3에 대해 적어도 95% (예를 들어, 100%) 동일하거나 또는 그 안에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개 이하의 치환을 갖는 HCVR CDR1 - CDR3 서열을 포함하는 HCVR; 및
    (2) 항체 C1-C39, 예컨대 C30-C39 중 어느 하나의 각각 경쇄 가변 영역 (LCVR) CDR1 - CDR3에 대해 적어도 95% (예를 들어, 100%) 동일하거나 또는 그 안에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개 이하의 치환을 갖는 LCVR CDR1 - CDR3 서열을 포함하는 LCVR
    을 포함하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  51. 제50항에 있어서,
    (a) 항체 C1-C39, 예컨대 C30-C39 중 어느 하나의 HCVR 서열에 대해 적어도 95% (예를 들어, 100%) 동일한 HCVR 서열; 및/또는
    (b) 항체 C1-C39, 예컨대 C30-C39 중 어느 하나의 LCVR 서열에 대해 적어도 95% (예를 들어, 100%) 동일한 LCVR 서열
    을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 인간-마우스 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, CDR-그라프팅된 항체 또는 재표면화 항체인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 그의 항원-결합 단편이 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, 단일 쇄 Fv 또는 scFv, 디술피드 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, 인트라바디, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 단일-도메인 항체, DVD-Ig, Fcab, mAb2, (scFv)2 또는 scFv-Fc인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  54. 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 2 nM 또는 1 nM 미만의 Kd로 IGSF8에 결합하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  55. IGSF8에의 결합에 대해 제50항 내지 제54항 중 어느 한 항의 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 경쟁하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  56. 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편이 바람직하게는 5 nM, 2 nM 또는 1 nM 이하의 KD로 IGSF8의 D1 ECD (또는 Ig-V 세트 도메인)에 특이적으로 결합하는 것인 항체 또는 모노클로날 항체.
  57. 제50항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편이 KIR3DL1/2에 대한 IGSF8 결합을 억제하는 것인 항체 또는 모노클로날 항체.
  58. 제50항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편이 KIR3DL1/2의 D2 도메인, 예컨대 KIR3DL1/2의 S165, I171 및/또는 M186을 포함하는 에피토프에 대한 IGSF8 결합을 억제하는 것인 항체 또는 모노클로날 항체.
  59. IGSF8의 D1 ECD (또는 Ig-V 세트 도메인)에 특이적으로 결합하고, KIR3DL1/2에 대한 결합, 예컨대 KIR3DL1/2의 D2 도메인 (예를 들어, KIR3DL1/2의 S165, I171 및/또는 M186을 포함하는 에피토프)에 대한 결합을 억제하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편.
  60. 제59항에 있어서, 5 nM, 2 nM 또는 1 nM 이하의 KD를 갖는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편.
  61. 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항의 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드.
  62. 엄격한 조건 하에 제61항의 폴리뉴클레오티드와 또는 제61항의 폴리뉴클레오티드의 상보체와 혼성화하는 폴리뉴클레오티드.
  63. 제61항 또는 제62항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  64. 코딩된 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 발현시키기 위한, 제61항 또는 제62항의 폴리뉴클레오티드 또는 제63항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  65. 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항의 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 생산하는 방법으로서,
    (i) 상기 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 발현할 수 있는 제64항의 숙주 세포를 상기 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 발현하는 데 적합한 조건 하에 배양하는 단계; 및
    (ii) 발현된 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 회수 / 단리 / 정제하는 단계를 포함하는 방법.
  66. IGSF8과 KIR3DL1, KIR3DL2 및 KLRC1/D2 이종이량체로부터 선택된 IGSF8의 수용체 사이의 상호작용을 억제하는 것을 포함하는, 면역 반응의 조정을 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 조정하는 방법.
  67. IGSF8과 KIR3DL1, KIR3DL2 및 KLRC1/D2 이종이량체로부터 선택된 IGSF8의 수용체 사이의 상호작용을 억제하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 면역요법의 방법.
  68. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 IGSF8 (이뮤노 글로불린 슈퍼 패밀리 8) 조정제 (예를 들어, 길항제)를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  69. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 IGSF8과의 상호작용을 억제하는 KIR3DL1 길항제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  70. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 IGSF8과의 상호작용을 억제하는 KIR3DL2 길항제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  71. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 IGSF8과의 상호작용을 억제하는 KLRC1/D1 길항제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  72. 제66항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 면역요법, 면역 체크포인트 억제제, 암 백신, 키메라 항원 수용체, 화학요법제, 방사선 요법, 항혈관신생제, 성장 억제제, 면역-종양학 작용제, 항신생물성 조성물, 수술 또는 그의 조합을 포함하는 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  73. 제66항 내지 제68항 및 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편, IGSF8의 억제 펩티드, IGSF8을 표적화하는 핵산 (압타머, 안티센스 폴리뉴클레오티드, RNAi 시약, 예컨대 siRNA, miRNA, shRNA; 유형 2 CRISPR/Cas 이펙터 효소에 대한 가이드 RNA) 또는 IGSF8을 표적화하는 소분자 (예를 들어, M.W. <1000 Da 또는 <500 Da임)로부터 선택된 IGSF8 길항제를 투여하는 것을 포함하며; 임의로, IGSF8 길항제가 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편인 방법.
  74. 제66항, 제67항, 제69항 및 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 항-KIR3DL1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편, KIR3DL1의 억제 펩티드, KIR3DL1을 표적화하는 핵산 (압타머, 안티센스 폴리뉴클레오티드, RNAi 시약, 예컨대 siRNA, miRNA, shRNA; 유형 2 CRISPR/Cas 이펙터 효소에 대한 가이드 RNA) 또는 KIR3DL1을 표적화하는 소분자 (예를 들어, M.W. <1000 Da 또는 <500 Da임)로부터 선택된 KIR3DL1 길항제를 투여하는 것을 포함하며; 임의로, KIR3DL1 길항제가 항-KIR3DL1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편인 방법.
  75. 제66항, 제67항, 제70항 및 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 항-KIR3DL2 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편, KIR3DL2의 억제 펩티드, KIR3DL2를 표적화하는 핵산 (압타머, 안티센스 폴리뉴클레오티드, RNAi 시약, 예컨대 siRNA, miRNA, shRNA; 유형 2 CRISPR/Cas 이펙터 효소에 대한 가이드 RNA) 또는 KIR3DL2를 표적화하는 소분자 (예를 들어, M.W. <1000 Da 또는 <500 Da임)로부터 선택된 KIR3DL2 길항제를 투여하는 것을 포함하며; 임의로, KIR3DL2 길항제가 항-KIR3DL2 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편인 방법.
  76. 제66항, 제67항, 제71항 및 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 항-KLRC1/D1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편, KLRC1/D1의 억제 펩티드, KLRC1/D1을 표적화하는 핵산 (압타머, 안티센스 폴리뉴클레오티드, RNAi 시약, 예컨대 siRNA, miRNA, shRNA; 유형 2 CRISPR/Cas 이펙터 효소에 대한 가이드 RNA) 또는 KLRC1/D1을 표적화하는 소분자 (예를 들어, M.W. <1000 Da 또는 <500 Da임)로부터 선택된 KLRC1/D1 길항제를 투여하는 것을 포함하며; 임의로, KLRC1/D1 길항제가 항-KLRC1/D1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편인 방법.
  77. 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 키메라 항체, 인간화 항체 또는 인간 항체인 방법.
  78. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 항원-결합 부분 / 단편이 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, 단일 쇄 Fv 또는 scFv, 디술피드 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, 인트라바디, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 단일-도메인 항체, DVD-Ig, Fcab, mAb2, (scFv)2 또는 scFv-Fc인 방법.
  79. 제73항, 제77항 및 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편이 IGSF8의 D1 (또는 Ig-V 세트 도메인)에 특이적으로 결합하는 것인 방법.
  80. 제73항, 제77항 및 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편이 KIR3DL1 및/또는 KIR3DL2에 대한 IGSF8 결합을 억제하는 것인 방법.
  81. 제73항, 제77항 및 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편이 KIR3DL1 및/또는 KIR3DL2의 중간 / D2 도메인에 대한 IGSF8 결합을 억제하는 것인 방법.
  82. 제73항, 제77항 및 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편이 KIR3DL1 및/또는 KIR3DL2의 S165, I171 및/또는 M186에 대한 IGSF8 결합을 억제하는 것인 방법.
  83. 제73항 및 제77항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편이 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편 중 어느 하나인 방법.
  84. 제74항, 제75항, 제77항 및 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 항-KIR3DL1/2 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편, KIR3DL1/2에 대한 억제 펩티드, KIR3DL1/2를 표적화하는 핵산 또는 KIR3DL1/2를 표적화하는 소분자가 잔기 S165, I171 및/또는 M186을 포함하는 KIR3DL1/2의 에피토프에 결합하여, KIR3DL1/2의 D2 도메인에 대한 IGSF8 결합을 억제하는 것인 방법.
  85. 제74항, 제75항, 제77항 및 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 항-KIR3DL1/2 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편이 KIR3DL1/2의 ECD의 중간 / D2 Ig-유사 도메인에 특이적으로 결합하고, 임의로, 항-KIR3DL1/2 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편이 잔기 S165, I171 및/또는 M186을 포함하는 에피토프에 특이적으로 결합하는 것인 방법.
  86. 제73항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IGSF8 및/또는 항-KIR3DL1/2 및/또는 항-KLRC1/D1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편이 세포독성제에 접합된 것인 방법.
  87. 제86항에 있어서, 세포독성제가 화학요법제, 생물학적 작용제, 독소 및 방사성 동위원소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  88. 제73항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IGSF8 및/또는 항-KIR3DL1/2 및/또는 항-KLRC1/D1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편이 암에서 증식성 세포의 수를 감소시키고/거나 암의 종양의 부피 또는 크기를 감소시키는 것인 방법.
  89. 제73항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IGSF8 및/또는 항-KIR3DL1/2 및/또는 항-KLRC1/D1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편이 제약상 허용되는 제제로 투여되는 것인 방법.
  90. 제67항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 흑색종 (피부의 피부 흑색종 포함), 자궁경부암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 폐 선암종, 폐 편평 세포 암종), 결장직장암, 림프종 (B 세포 림프종 및 DLBCL 포함), 백혈병 (CLL 및 급성 골수성 백혈병 (AML) 포함), BLCA 종양, 유방암, 두경부 암종, 두경부 편평 세포 암종, PRAD, THCA 또는 UCEC, 갑상선암, 요로암, 자궁암, 식도암, 간암, 신경절암, 신암, 췌장암, 췌장관 암종, 난소암, 전립선암, 신경교종, 교모세포종, 신경모세포종, 흉선종, B-CLL 및 IGSF8에 대한 수용체를 발현하는 면역 세포로 침윤된 암인 방법.
  91. 제67항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 폐암, 신암, 췌장암, 결장직장암, 급성 골수성 백혈병 (AML), 두경부 암종, 간암, 난소암, 전립선암 또는 자궁암인 방법.
  92. 제67항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 암 세포 및/또는 종양 면역 침윤 세포가 IGSF8을 발현하는 것인 방법.
  93. 제68항, 제72항, 제73항, 제77항 내지 제83항 및 제86항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, IGSF8 길항제가 CXCL10, CXCL9, TNFα, CD8b, CD8a, Prf1, IFNγ, Gzma, Gzmb, CD274, PDCD1, PDCD1 Ig2, LAG3, Havcr2, Tigit 또는 CTLA4로 이루어진 군으로부터 선택된 시토카인 또는 표적 유전자의 발현, 분비를 촉진하거나 또는 달리 그의 활성을 증가시키는 것인 방법.
  94. 제93항에 있어서, 상기 시토카인 또는 상기 표적 유전자의 발현, 분비 또는 달리 증가된 활성이 종양 미세환경 내에서 발생하는 것인 방법.
  95. 제93항 또는 제94항에 있어서, 상기 시토카인 또는 상기 표적 유전자의 발현, 분비 또는 달리 증가된 활성이 종양 미세환경 내로의 면역 세포 (예를 들어, T 림프구 또는 NK 세포) 침윤으로 인한 것인 방법.
  96. 제68항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IGSF8 길항제, 상기 KIR3DL1 길항제, 상기 KIR3DL2 길항제 또는 상기 KLRC1/D1 길항제가 면역자극 분자인 방법.
  97. 제96항에 있어서, 상기 IGSF8 길항제, 상기 KIR3DL1 길항제, 상기 KIR3DL2 길항제 또는 상기 KLRC1/D1 길항제가 T 세포 또는 NK 세포 활성화 및/또는 종양 미세환경 내로의 침윤을 자극하는 것인 방법.
  98. 제72항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, TIGIT, TIM3, NKG2A, CD276, VTCN1, VISR 또는 HHLA2에 특이적인 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  99. 제98항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 항-PD-1 항체, 예컨대 세미플리맙, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙인 방법.
  100. 제98항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 항-PD-L1 항체, 예컨대 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, KN035 또는 CK-301인 방법.
  101. 제72항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-1/PD-L1의 (비-항체) 펩티드 억제제, 예컨대 AUNP12; PD-L1의 소분자 억제제, 예컨대 CA-170, 또는 마크로시클릭 펩티드, 예컨대 BMS-986189인 방법.
  102. 제72항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료제가 암을 치료하는 데 효과적인 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편, 예컨대 3F8, 8H9, 아바고보맙, 압식시맙, 아비투주맙, 아브레제키맙, 아브릴루맙, 악톡수맙, 아달리무맙, 아데카투무맙, 아두카누맙, 아파세비쿠맙, 아펠리모맙, 알라시주맙 페골, 알렘투주맙, 알리로쿠맙, 알투모맙 펜테테이트, 아마툭시맙, 아미반타맙, 아나투모맙 마페나톡스, 안데칼릭시맙, 아네투맙 라브탄신, 아니프롤루맙, 안루킨주맙, 아폴리주맙, 아프루투맙 익사도틴, 아르시투모맙, 아스크린바쿠맙, 아셀리주맙, 아테졸리주맙, 아티도르톡수맙, 아티누맙, 아토롤리무맙, 아벨루맙, 아진툭시주맙 베도틴, 바피뉴주맙, 바실릭시맙, 바비툭시맙, BCD-100, 벡투모맙, 베겔로맙, 벨란타맙 마포도틴, 벨리무맙, 베마리투주맙, 벤랄리주맙, 베를리마톡수맙, 베르메키맙, 베르산리맙, 베르틸리무맙, 베실레소맙, 베바시주맙, 베즐로톡수맙, 비시로맙, 비마그루맙, 비메키주맙, 비르타미맙, 비바투주맙, 블레셀루맙, 블리나투모맙, 블론투베트맙, 블로소주맙, 보코시주맙, 브라지쿠맙, 브렌툭시맙 베도틴, 브리아키누맙, 브로달루맙, 브롤루시주맙, 브론틱투주맙, 부로수맙, 카비랄리주맙, 카미단루맙 테시린, 캄렐리주맙, 카나키누맙, 칸투주맙 메르탄신, 칸투주맙 라브탄신, 카플라시주맙, 카프로맙, 카를루맙, 카로툭시맙, 카투막소맙, cBR-독소루비신 면역접합체, 세델리주맙, 세미플리맙, 세르구투주맙 아무날류킨, 세르톨리주맙 페골, 세트렐리맙, 세툭시맙, 시비사타맙, 시름투주맙, 시타투주맙 보가톡스, 식수투무맙, 클라자키주맙, 클레놀릭시맙, 클리바투주맙 테트락세탄, 코드리투주맙, 코페투주맙 펠리도틴, 콜툭시맙 라브탄신, 코나투무맙, 콘시주맙, 코스프로빅시맙, 크레네주맙, 크리잔리주맙, 크로테두맙, CR6261, 쿠사투주맙, 다세투주맙, 다클리주맙, 달로투주맙, 다피롤리주맙 페골, 다라투무맙, 덱트레쿠맙, 뎀시주맙, 데닌투주맙 마포도틴, 데노수맙, 데파툭시주맙 마포도틴, 데를로툭시맙 비오틴, 데투모맙, 데자미주맙, 디누툭시맙, 디리다부맙, 도마그로주맙, 도를리모맙 아리톡스, 도스탈리맙, 드로지투맙, DS-8201, 둘리고투주맙, 두필루맙, 두르발루맙, 두시기투맙, 두보르툭시주맙, 에크로멕시맙, 에쿨리주맙, 에도바코맙, 에드레콜로맙, 에팔리주맙, 에펀구맙, 엘델루맙, 엘레자누맙, 엘겜투맙, 엘로투주맙, 엘실리모맙, 에막투주맙, 에마팔루맙, 에미베투주맙, 에미시주맙, 에나포타맙 베도틴, 에나바투주맙, 엔포르투맙 베도틴, 엔리모맙 페골, 에노블리투주맙, 에노키주맙, 에노티쿠맙, 엔시툭시맙, 에피투모맙 시툭세탄, 에프라투주맙, 엡티네주맙, 에레누맙, 에를리주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 에티길리맙, 에트롤리주맙, 에비나쿠맙, 에볼로쿠맙, 엑스비비루맙, 파놀레소맙, 파랄리모맙, 파리시맙, 파를레투주맙, 파시누맙, FBTA05, 펠비주맙, 페자키누맙, 피바투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 피리부맙, 플란보투맙, 플레티쿠맙, 플로테투주맙, 폰톨리주맙, 포랄루맙, 포라비루맙, 프레마네주맙, 프레솔리무맙, 프로보시맙, 프루네베트맙, 풀라누맙, 푸툭시맙, 갈카네주맙, 갈릭시맙, 간코타맙, 가니투맙, 간테네루맙, 가티포투주맙, 가빌리모맙, 게디부맙, 겜투주맙 오조가미신, 게보키주맙, 길베트맙, 김실루맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙 베도틴, 골리무맙, 고밀릭시맙, 고수라네맙, 구셀쿠맙, 이아날루맙, 이발리주맙, IBI308, 이브리투모맙 티욱세탄, 이크루쿠맙, 이다루시주맙, 이파보투주맙, 이고보맙, 일라다투주맙 베도틴, IMAB363, 이말루맙, 이마프렐리맙, 임시로맙, 임가투주맙, 인클라쿠맙, 인다툭시맙 라브탄신, 인두사투맙 베도틴, 이네빌리주맙, 인플릭시맙, 인테투무맙, 이놀리모맙, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 이오맙-B, 이라투무맙, 이사툭시맙, 이스칼리맙, 이스티라투맙, 이톨리주맙, 익세키주맙, 켈릭시맙, 라베투주맙, 락노투주맙, 라디라투주맙 베도틴, 람팔리주맙, 라나델루맙, 란도그로주맙, 라프리툭시맙 엠탄신, 라르카빅시맙, 레브리키주맙, 레말레소맙, 렌달리주맙, 렌베르비맙, 렌질루맙, 레르델리무맙, 레론리맙, 레소파부맙, 레톨리주맙, 렉사투무맙, 리비비루맙, 리파스투주맙 베도틴, 리겔리주맙, 론카스툭시맙 테시린, 로사툭시주맙 베도틴, 릴로토맙 사테트락세탄, 린투주맙, 리릴루맙, 로델시주맙, 로키베트맙, 로르보투주맙 메르탄신, 루카투무맙, 룰리주맙 페골, 루밀릭시맙, 룸레투주맙, 루파르투맙, 루파르투맙 아마도틴, 루티키주맙, 마파투무맙, 마르게툭시맙, 마르스타시맙, 마슬리모맙, 마브릴리무맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 메텔리무맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미리키주맙, 미르베툭시맙 소라브탄신, 미투모맙, 모도툭시맙, 모가물리주맙, 모날리주맙, 모롤리무맙, 모수네투주맙, 모타비주맙, 목세투모맙 파수도톡스, 무로모납-CD3, 나콜로맙 타페나톡스, 나밀루맙, 나프투모맙 에스타페나톡스, 나라툭시맙 엠탄신, 나르나투맙, 나탈리주맙, 나비식시주맙, 나비부맙, 낙시타맙, 네바쿠맙, 네시투무맙, 네몰리주맙, NEOD001, 네렐리모맙, 네스바쿠맙, 네타키맙, 니모투주맙, 니르세비맙, 니볼루맙, 노페투모맙 메르펜탄, 오빌톡사시맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오크렐리주맙, 오둘리모맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 올레클루맙, 올렌달리주맙, 올로키주맙, 오말리주맙, 옴부르타맙, OMS721, 오나르투주맙, 온툭시주맙, 온바틸리맙, 오피시누맙, 오포르투주맙 모나톡스, 오레고보맙, 오르티쿠맙, 오텔릭시주맙, 오틸리맙, 오틀레르투주맙, 옥셀루맙, 오자네주맙, 오조랄리주맙, 파기박시맙, 팔리비주맙, 팜레블루맙, 파니투무맙, 판코맙, 파노바쿠맙, 파르사투주맙, 파스콜리주맙, 파소툭시주맙, 파테클리주맙, 파트리투맙, PDR001, 펨브롤리주맙, 펨투모맙, 페라키주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 피딜리주맙, 피나투주맙 베도틴, 핀투모맙, 플라쿨루맙, 프레잘루맙, 플로잘리주맙, 포갈리주맙, 폴라투주맙 베도틴, 포네주맙, 포르가빅시맙, 프라시네주맙, 프레잘리주맙, 프릴릭시맙, 프리톡사시맙, 프리투무맙, PRO 140, 퀼리주맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라피비루맙, 랄판시주맙, 라무시루맙, 라네베트맙, 라니비주맙, 락시바쿠맙, 라바갈리맙, 라불리주맙, 레파네주맙, 레가비루맙, REGN-EB, 렐라틀리맙, 렘톨루맙, 레슬리주맙, 릴로투무맙, 리누쿠맙, 리산키주맙, 리툭시맙, 리바바주맙 페골, 로바투무맙, Rmab, 롤레두맙, 로밀키맙, 로모소주맙, 론탈리주맙, 로스만투주맙, 로발피투주맙 테시린, 로벨리주맙, 로자놀릭시주맙, 루플리주맙, SA237, 사시투주맙 고비테칸, 사말리주맙, 삼로타맙 베도틴, 사릴루맙, 사트랄리주맙, 사투모맙 펜데티드, 세쿠키누맙, 셀리크렐루맙, 세리반투맙, 세톡사시맙, 세트루수맙, 세비루맙, 시브로투주맙, SGN-CD19A, SHP647, 시팔리무맙, 실툭시맙, 심투주맙, 시플리주맙, 시르트라투맙 베도틴, 시루쿠맙, 소피투주맙 베도틴, 솔라네주맙, 솔리토맙, 소넵시주맙, 손투주맙, 스파르탈리주맙, 스타물루맙, 술레소맙, 수프타부맙, 수팀리맙, 수비주맙, 수브라톡수맙, 타발루맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈라코투주맙, 탈리주맙, 탈퀘타맙, 탐투베트맙, 타네주맙, 타플리투모맙 팝톡스, 타렉스투맙, 타볼리맙, 테클리스타맙, 테피바주맙, 텔리모맙 아리톡스, 텔리소투주맙, 텔리소투주맙 베도틴, 테나투모맙, 테넬릭시맙, 테플리주맙, 테포디타맙, 테프로투무맙, 테시돌루맙, 테툴로맙, 테제펠루맙, TGN1412, 티불리주맙, 틸드라키주맙, 티가투주맙, 티미구투주맙, 티몰루맙, 티라골루맙, 티라고투맙, 티슬렐리주맙, 티소투맙 베도틴, TNX-650, 토실리주맙, 토무조툭시맙, 토랄리주맙, 토사톡수맙, 토시투모맙, 토베투맙, 트랄로키누맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 듀오카르마진, 트라스투주맙 엠탄신, TRBS07, 트레갈리주맙, 트레멜리무맙, 트레보그루맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투비루맙, 우블리툭시맙, 울로쿠플루맙, 우렐루맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 우토밀루맙, 바다스툭시맙 탈리린, 바날리맙, 반도르투주맙 베도틴, 반티크투맙, 바누시주맙, 바팔릭시맙, 바리사쿠맙, 바를리루맙, 바텔리주맙, 베돌리주맙, 벨투주맙, 베팔리모맙, 베센쿠맙, 비실리주맙, 보바릴리주맙, 볼로식시맙, 본레롤리주맙, 보프라텔리맙, 보르세투주맙 마포도틴, 보투무맙, 부나키주맙, 크센투주맙, XMAB-5574, 잘루투무맙, 자놀리무맙, 자툭시맙, 제노쿠투주맙, 지랄리무맙, 졸베툭시맙 (=IMAB362, 클라우딕시맙), 졸리모맙 아리톡스 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  103. 제72항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료제가 ADCC 및/또는 CDC를 유도하는 데 효과적인 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하는 것인 방법.
  104. 제66항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 암의 동물 모델인 방법.
  105. 대상체에서 암을 치료하기 위한, KIR3DL1, KIR3DL2 및 KLRC1/D2 이종이량체로부터 선택된 IGSF8의 수용체에 대한 IGSF8 결합을 억제하는 IGSF8 길항제, KIR3DL1 길항제, KIR3DL2 길항제 또는 KLRC1/D1 길항제의 용도.
  106. 제105항에 있어서, 제72항 및 제98항 내지 제103항 중 어느 한 항의 제2 치료제와의 조합 사용을 위한 용도.
  107. 제66항 내지 제104항 중 어느 한 항에 사용하기 위한, KIR3DL1, KIR3DL2 및 KLRC1/D2 이종이량체로부터 선택된 IGSF8의 수용체에 대한 IGSF8 결합을 억제하는 IGSF8 길항제, KIR3DL1 길항제, KIR3DL2 길항제 또는 KLRC1/D1 길항제를 포함하는 조성물.
  108. 바람직하게는 T 세포 및/또는 NK 세포 활성화를 자극하는 것을 통해 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한, IGSF8에 특이적으로 결합하는 항체.
  109. 바람직하게는 제72항 및 제98항 내지 제103항 중 어느 한 항의 제2 치료제와의 조합을 통해 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한, IGSF8에 특이적으로 결합하는 항체.
  110. 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 항체, 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하는 장치 또는 키트로서, 상기 적어도 1종의 항체, 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편, 또는 상기 적어도 1종의 항체, 모노클로날 항체, 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 포함하는 복합체를 검출하기 위한 표지를 임의로 포함하는 장치 또는 키트.
  111. IGSF8 폴리펩티드 및 항체 Fc 영역을 포함하는 융합 단백질.
  112. 제111항에 있어서, IGSF8 폴리펩티드가 전장 IGSF8, IGSF8의 ECD 또는 IGSF8 ECD의 D1 (또는 Ig V-세트) 도메인인 융합 단백질.
  113. 제111항 또는 제112항에 있어서, 항체 Fc 영역이 IgG1 Fc 영역, 예컨대 인간 IgG1 Fc 영역인 융합 단백질.
  114. 제111항 내지 제113항 중 어느 한 항의 융합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드.
  115. 제114항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  116. 코딩된 융합 단백질을 발현시키기 위한, 제114항의 폴리뉴클레오티드 또는 제115항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  117. 제111항 내지 제113항 중 어느 한 항의 융합 단백질을 생산하는 방법으로서,
    (i) 상기 융합 단백질을 발현할 수 있는 제116항의 숙주 세포를 상기 융합 단백질을 발현하는 데 적합한 조건 하에 배양하는 단계; 및
    (ii) 발현된 융합 단백질을 회수 / 단리 / 정제하는 단계를 포함하는 방법.
  118. 1차 NK 세포 또는 T 세포를 제111항 내지 제113항 중 어느 한 항의 융합 단백질과 접촉시키는 것을 포함하는, 1차 NK 세포 또는 T 세포의 활성을 억제하는 방법.
  119. 샘플 중 IGSF8 폴리펩티드를 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편은 검출가능한 표지에 의해 표지되거나 또는 검출가능한 표지에 부착될 수 있는 것인, 샘플 중 IGSF8 폴리펩티드의 존재 또는 수준을 검출하는 방법.
  120. 제119항에 있어서, 상기 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 부분 / 단편이 IGSF8 폴리펩티드와 복합체를 형성하고, 복합체가 효소 연결 면역흡착 검정 (ELISA), 방사선면역 검정 (RIA), 면역화학적 방법, 웨스턴 블롯 또는 세포내 유동 검정의 형태에서 검출되는 것인 방법.
  121. 대상체에서 이상 (예를 들어, 정상보다 더 높은) IGSF8 발현과 연관된 장애의 진행을 모니터링하는 방법으로서,
    a) 제1 시점에 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 대상체로부터 수득된 샘플 중 IGSF8의 제1 수준을 검출하는 단계;
    b) 후속 시점에 단계 a)를 반복하여 IGSF8의 제2 수준을 수득하는 단계; 및
    c) 각각 단계 a) 및 b)에서 검출된 IGSF8의 제1 및 제2 수준을 비교하여 대상체에서 장애의 진행을 모니터링하는 단계
    를 포함하며, 여기서 제1 수준보다 더 높은 제2 수준은 질환이 진행되었다는 것을 나타내는 것인 방법.
  122. 제121항에 있어서, 제1 시점과 후속 시점 사이에, 대상체가 장애를 호전시키기 위한 치료를 받은 것인 방법.
  123. 이상 (예를 들어, 정상보다 더 높은) IGSF8 발현과 연관된 장애를 앓고 있는 대상체의 임상 결과를 예측하는 방법으로서,
    a) 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 대상체로부터 수득된 제1 샘플 중 IGSF8의 수준을 결정하는 단계;
    b) 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 우수한 임상 결과를 갖는 대조군 대상체로부터 수득된 제2 샘플 중 IGSF8의 수준을 결정하는 단계; 및
    c) 제1 및 제2 샘플 중 IGSF8의 수준을 비교하는 단계
    를 포함하며, 여기서 제2 샘플 중 IGSF8의 수준과 비교하여 제1 샘플 중 IGSF8의 유의하게 더 높은 (예를 들어, >20%, >50% 또는 그 초과의 증가) 수준은 대상체가 더 불량한 임상 결과를 갖는다는 지표이고/거나,
    여기서 제2 샘플 중 IGSF8의 수준과 비교하여 제1 샘플 중 IGSF8의 유의하게 더 낮은 (예를 들어, >20%, >50% 또는 그 초과의 감소) 수준은 대상체가 더 우수한 임상 결과를 갖는다는 지표인 방법.
  124. 대상체에서 이상 (예를 들어, 정상보다 더 높은) IGSF8 발현과 연관된 장애에 대한 요법의 효능을 평가하는 방법으로서,
    a) 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 대상체에게 요법의 적어도 한 부분을 제공하기 전 대상체로부터 수득된 제1 샘플 중 IGSF8의 수준을 결정하는 단계, 및
    b) 상기 요법의 부분의 제공 후 대상체로부터 수득된 제2 샘플에서 단계 a)를 반복하는 단계
    를 포함하며, 여기서 제1 샘플에 비해 제2 샘플 중 IGSF8의 유의하게 더 낮은 (>20%, >50% 또는 그 초과의 감소) 수준은 요법이 대상체에서 장애를 억제하는 데 효과적이다는 지표이고/거나;
    여기서 제1 샘플에 비해 제2 샘플 중 IGSF8의 실질적으로 동일하거나 더 높은 수준은 요법이 대상체에서 장애를 억제하는 데 효과적이지 않다는 지표인 방법.
  125. 제121항 또는 제122항에 있어서, 질환이 암인 방법.
  126. 대상체에서 이상 (예를 들어, 정상보다 더 높은) IGSF8 발현과 연관된 장애를 억제하는 것에 대한 시험 화합물의 효능을 평가하는 방법으로서,
    a) 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 대상체로부터 수득된 제1 샘플 중 IGSF8의 수준을 결정하며, 여기서 제1 샘플은 소정량의 시험 화합물에 노출된 것인 단계; 및
    b) 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 항체, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편을 사용하여, 대상체로부터 수득된 제2 샘플 중 IGSF8의 수준을 결정하며, 여기서 제2 샘플은 시험 화합물에 노출되지 않은 것인 단계
    를 포함하며, 여기서 제2 샘플의 IGSF8의 수준에 비해 제1 샘플 중 IGSF8의 유의하게 더 낮은 (>20%, >50% 또는 그 초과의 감소) 수준은 시험 화합물의 양이 대상체에서 장애를 억제하는 데 효과적이다는 지표이고/거나,
    여기서 제2 샘플의 IGSF8의 수준에 비해 제1 샘플 중 IGSF8의 실질적으로 동일한 수준은 시험 화합물의 양이 대상체에서 장애를 억제하는 데 효과적이지 않다는 지표인 방법.
  127. 제126항에 있어서, 제1 및 제2 샘플이 대상체로부터 수득된 단일 샘플의 부분 또는 대상체로부터 수득된 풀링된 샘플의 부분인 방법.
  128. 제119항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 암인 방법.
  129. 제128항에 있어서, 암이 폐암, 신암, 췌장암, 결장직장암, 급성 골수성 백혈병 (AML), 두경부 암종, 간암, 난소암, 전립선암, 자궁암, 신경교종, 교모세포종, 신경모세포종, 유방암, 췌장관 암종, 흉선종, B-CLL, 백혈병, B 세포 림프종 및 IGSF8에 대한 수용체 (예를 들어, KIR3DL1, KIR3DL2 및/또는 KLRC1/D1)를 발현하는 면역 세포 (예를 들어, T 세포 및/또는 NK 세포)로 침윤된 암인 방법.
  130. 제119항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플이 대상체로부터 수득된 세포, 혈청, 종양주위 조직 및/또는 종양내 조직을 포함하는 것인 방법.
  131. 제121항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  132. 후보 작용제 (예를 들어, 소분자, 펩티드, 압타머, 폴리뉴클레오티드 등)를, NK 세포 및 IGSF8을 발현하고 NK 세포-매개된 세포독성에 대해 저항성인 표적 세포의 공동-배양물과 접촉시키는 단계, 및 표적 세포에 대한 NK 세포-매개된 세포용해 활성을 촉진하는 후보 작용제를 확인하여, 후보 작용제를 IGSF8 길항제로서 확인하는 단계를 포함하는, 기능적 IGSF8 길항제를 스크리닝하는 방법.
  133. 후보 작용제 (예를 들어, 소분자, 펩티드, 압타머, 폴리뉴클레오티드 등)를 T-세포 활성화 신호 및 IGSF8의 존재 하에 Jurkat NFAT 리포터 세포와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 리포터 세포가 후보 작용제의 부재 하에 활성화되지 않고 후보 작용제의 존재 하에 활성화되는 경우에, 후보 작용제는 기능적 IGSF8 길항제로서 확인되는 것인, 기능적 IGSF8 길항제를 스크리닝하는 방법.
  134. KIR3DL1/2-IGSF8 상호작용을 억제하여 NK 세포 활성화를 자극함으로써 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한, KIR3DL1/2에 특이적으로 결합하는 항체.
  135. 바람직하게는 제72항 및 제98항 내지 제103항 중 어느 한 항의 제2 치료제와의 조합을 통해 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한, KIR3DL1/2에 특이적으로 결합하는 항체.
  136. KIR3DL1/2, 바람직하게는 KIR3DL1/2의 ECD의 제2 / 중간 / D2 Ig-유사 도메인 또는 잔기 S165, I171 및/또는 M186을 포함하는 에피토프에 특이적인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  137. 제136항에 있어서, 인간-마우스 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, CDR-그라프팅된 항체 또는 재표면화 항체인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  138. 제136항 또는 제137항에 있어서, 상기 그의 항원-결합 단편이 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, 단일 쇄 Fv 또는 scFv, 디술피드 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, 인트라바디, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 단일-도메인 항체, DVD-Ig, Fcab, mAb2, (scFv)2 또는 scFv-Fc인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  139. 제136항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 2 nM 또는 1 nM 미만의 Kd로 KIR3DL1/2에 결합하는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  140. KIR3DL1/2에의 결합에 대해 제136항 내지 제139항 중 어느 한 항의 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 경쟁하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  141. 제136항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편이 바람직하게는 5 nM, 2 nM 또는 1 nM 이하의 KD로 KIR3DL1/2의 제2 / 중간 / D2 ECD에 특이적으로 결합하는 것인 모노클로날 항체.
  142. 제136항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편이 KIR3DL1/2에 대한 IGSF8 결합을 억제하는 것인 모노클로날 항체.
  143. KIR3DL1/2의 중간 / D2 ECD에 특이적으로 결합하고 (예를 들어, 잔기 S165, I171 및/또는 M186을 포함하는 에피토프에 특이적으로 결합하고), KIR3DL1/2에 대한 IGSF8 결합을 억제하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편.
  144. 제143항에 있어서, 5 nM, 2 nM 또는 1 nM 이하의 KD를 갖는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분 / 단편.
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