JP2023537131A - Ｉｇｓｆ８を標的化することによる自己免疫疾患および癌を治療するための組成物および方法 - Google Patents

Ｉｇｓｆ８を標的化することによる自己免疫疾患および癌を治療するための組成物および方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＩＧＳＦ８およびその結合リガンドの発現および／または活性をモジュレートすることによって癌、および／または自己免疫疾患を処置するための方法および組成物を提供する。医薬組成物は、これらに限定されないが、ヒトＩＧＳＦ８と特異的に結合し、それを必要とする対象におけるＩＧＳＦ８によって媒介される免疫抑制を阻害する活性を有する抗体を含む。医薬組成物は、ヒトＩＧＳＦ８に特異的に結合し、それを必要とする対象においてＩＧＳＦ８媒介免疫抑制を阻害する活性を有する抗体を含み得るが、これに限定されない。

Description

本国際特許出願は、２０２０年８月１０日に出願された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１０８１２９の優先権を主張し、全ての図面および配列を含むその内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
ＩＧＳＦ８（Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ Ｍｅｍｂｅｒ ８、ＥＷＩ－２、ＣＤ３１６、および多数の他の別名としても知られている）は、免疫グロブリンタンパクスーパーファミリーのＥＷＩサブファミリーのメンバーである６１３アミノ酸（または６５ｋＤａ）タンパク質をコードしている。このサブファミリーは、膜貫通ドメイン、ＥＷＩ（Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｉｌｅ）モチーフ（したがってＥＷＩサブファミリー）、および可変数の免疫グロブリンドメインを含む。
ヒトとマウスのＩＧＳＦ８タンパク質の配列は９１％一致している。２つの種におけるＩＧＳＦ８転写物は、試験したほとんど全ての組織で発現しているが、ＩＧＳＦ８の生物学的機能についてはほとんど分かっていない。ＩＧＳＦ８は、テトラスパニンＣＤ８１およびＣＤ９と特異的に直接相互作用するが、他のテトラスパニンまたはインテグリンとは特異的に直接相互作用しないことが報告されており、細胞移動およびウイルス感染等の特定の細胞機能においてＣＤ９およびＣＤ８１の役割を制御することが推測されている（Ｓｔｉｐｐら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（４４）：４０５４５～４０５５４、２００１）。また、ＩＧＳＦ８は、癌転移抑制因子である、他のテトラスパニンＫＡＩ１／ＣＤ８２と直接相互作用することが見出されているため、癌抑制因子としての可能性も特定されている。ＩＧＳＦ８は、ＫＡＩ１／ＣＤ８２が媒介する癌細胞の移動抑制に重要であるか、または必要である可能性が高いと推測されている（Ｚｈａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３（１０）：２６６５～２６７４、２００３）。ＩＧＳＦ８はまた、ＭＯＬＴ－４ Ｔ白血病細胞からインテグリンα４β１に結合することが見出されており、細胞表面上のα４β１－ＣＤ８１複合体のＩＧＳＦ８依存性の再編成が、インテグリン依存性の形態および運動機能に対するＩＧＳＦ８効果に関係していると示唆されている（Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖａら、Ｂｌｏｏｄ １０３（８）：３０１３～３０１９、２００４）。最後に、ＩＧＳＦ８は、ラミニン－５上のα３β１インテグリン依存性細胞機能を制御することが見出されている（Ｓｔｉｐｐら、ＪＣＢ １６３（５）：１１６７～１１７７、２００３）。
例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体および抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体を使用したチェックポイントベースの免疫療法は、多くの患者で顕著な臨床効果が認められているが、これらの治療に応答しない癌患者が依然として大多数を占めている。研究者は、このようなＴ細胞ベースの免疫療法が、これらのいわゆる「ノンレスポンダー」に有効でない理由を理解しようとしている。
腫瘍は主要組織適合性複合体クラスＩ（ＭＨＣ－Ｉ）分子の発現を下方制御することによって、Ｔ細胞媒介性免疫を回避することができる。癌細胞表面のＭＨＣ－Ｉ発現の部分的または完全な喪失は、特定のＴ細胞ベースの免疫療法に対する獲得耐性の主要な機構であることが実証されている。さらに重要なことに、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１またはＣＴＬＡ４免疫療法に耐性を獲得した癌患者の約４０％が、癌細胞上のＭＨＣ－Ｉ発現の完全な喪失を示した。これらの腫瘍は「免疫不活性」腫瘍であり、不幸なことに癌患者の全腫瘍の７０％超を構成している。
ＭＨＣ－Ｉ欠損腫瘍細胞は、少なくとも理論的にはＴ細胞による殺滅を完全に回避することができるが、自然免疫系のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞による破壊を受ける可能性は依然として残されている。しかし、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）では、まだ十分に解明されていない理由により、ほとんどのＮＫ細胞は不活性化されており、ＭＨＣ－Ｉを発現しない癌細胞を特異的に認識し殺滅することはできない。
一方、特定の免疫抑制受容体（例えば、ＮＫＧ２Ａ、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３、ＴＩＧＩＴ、およびＴＩＭ－３）は、エフェクターＴ／ＮＫ細胞の両方に発現することが判明している。これらの標的に対するモノクローナル抗体のいくつかは、腫瘍内のＮＫ細胞の機能枯渇を逆転させることができるため、ＮＫ細胞ベースの癌免疫療法がＴ細胞ベースの免疫療法の限界を補完し得ると期待されている。しかし、腫瘍微小環境においてＮＫ細胞活性を抑制することができると特定された癌細胞上のリガンドのほとんど全てはＨＬＡリガンドであり、これらは個人と他の関連のない個人間で極めて多様であるため、この戦略がより大きな患者集団に一般的に適用できないのではないかという疑念が生じている。一方、腫瘍微小環境においてＮＫ細胞活性を抑制することができる癌細胞上の非ＨＬＡリガンドは、ほとんど特定されていない。
したがって、ＮＫ細胞ベースの癌免疫療法を促進するために、腫瘍微小環境におけるＮＫ細胞媒介性の殺滅を回避するために癌細胞に乗っ取られた可能性のあるＮＫ細胞抑制性の非ＨＬＡリガンド、およびＮＫ細胞の抑制を遮断し得る試薬を特定する必要性が残っている。
本発明の一態様は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）単離された、もしくは組換えモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片であって、前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、（ａ１）ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７１４、７１５および７１６のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなり；ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７１７、７１８および７１９のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるか；または（ａ２）ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７５４、７５５および７５６のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなり；ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７５７、７５８および７５９のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるか；または（ｂ１）ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７２０、７２１および７２２のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなり；ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７２３、７２４および７２５のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるか；または（ｂ２）ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７６０、７６１および７６２のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなり；ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７６３、７６４および７６５のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるか；または（ｃ）ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３は、それぞれ表Ｄおよび表ＧのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３配列のいずれかのアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなり；ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３は、それぞれ表Ｄおよび表ＧのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３配列のいずれかのアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるか；または（ｄ）ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３は、それぞれ表Ｄおよび表Ｇのいずれか１つの抗体のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３配列のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなり、必要に応じて、抗体およびその抗原結合性断片は、Ｌ１抗体の同じＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３配列を有さず、Ｌ２抗体のそれら配列を有さない（例えば、抗体は、Ｌ１ではなく、Ｌ２でもない）、モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
特定の実施形態において、モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片は、（１）表Ｄのいずれか１つの抗体の、それぞれＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３配列のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３；または（２）表Ｇのいずれか１つの抗体の、それぞれＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３配列のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片は、ＶＨおよびＶＬを含み、（ａ）ＶＨは、（ｉ）表Ｄ（または表Ｇ）におけるいずれか１つまたは複数の抗体の対応するＶＨ ＦＲ配列のアミノ酸配列、（ｉｉ）表Ｄ（または表Ｇ）におけるいずれか１つまたは複数の抗体の対応するＶＨ ＦＲ配列と、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列；または（ｉｉｉ）表Ｄ（または表Ｇ）におけるいずれか１つまたは複数の抗体の対応するＶＨ ＦＲ配列と比較して、最大で１、２、３、４、または５個の置換、欠失、および／または付加を有するアミノ酸配列を含むＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、および／またはＶＨ ＦＲ４を含み；および／または（ｂ）ＶＬは、（ｉ）表Ｄ（または表Ｇ）におけるいずれか１つまたは複数の抗体のアミノ酸配列の対応するＶＬ ＦＲ配列、（ｉｉ）表Ｄ（または表Ｇ）におけるいずれか１つまたは複数の抗体の対応するＶＬ ＦＲ配列と、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列；または（ｉｉｉ）表Ｄ（または表Ｇ）におけるいずれか１つまたは複数の抗体の対応するＶＬ ＦＲ配列と比較して、最大で１、２、３、４、または５個の置換、欠失、および／または付加を有するアミノ酸配列を含むＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３、および／またはＶＬ ＦＲ４を含む。
一部の実施形態において、モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片は、ＶＨおよびＶＬを含み、（ａ１）ＶＨは、それぞれ配列番号７３４、７３５および７３６のアミノ酸配列を含み；ＶＬは、それぞれ配列番号７３７、７３８および７３９のアミノ酸配列を含むか；または（ａ２）ＶＨは、それぞれ配列番号７７４、７７５および７７６のアミノ酸配列を含み；ＶＬは、それぞれ配列番号７７７、７７８および７７９のアミノ酸配列を含むか；または（ｂ１）ＶＨは、それぞれ配列番号７４０、７４１および７４２のアミノ酸配列を含み；ＶＬは、それぞれ配列番号７４３、７４４および７４５のアミノ酸配列を含むか；または（ｂ２）ＶＨは、それぞれ配列番号７８０、７８１および７８２のアミノ酸配列を含み；ＶＬは、それぞれ配列番号７８３、７８４および７８５のアミノ酸配列を含むか；または（ｃ）ＶＨは、表Ｄおよび表ＧのいずれかのＶＨ配列のアミノ酸配列を含み；ＶＬは、表Ｄおよび表ＧのいずれかのＶＬ配列のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態において、ＶＨおよびＶＬ配列は、それぞれ表Ｄおよび表Ｇのいずれか１つの抗体のＶＨおよびＶＬ配列のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態において、モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト－マウスキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、ＣＤＲグラフト抗体、または再表面化抗体である。
一部の実施形態において、前記その抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、単鎖ＦｖもしくはｓｃＦｖ、ジスルフィド連結されたＦｖ、Ｖ－ＮＡＲドメイン、ＩｇＮａｒ、イントラボディ、ＩｇＧΔＣＨ２、ミニボディ、Ｆ（ａｂ’）３、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、ＤＶＤ－Ｉｇ、Ｆｃａｂ、ｍＡｂ２、（ｓｃＦｖ）２、またはｓｃＦｖ－Ｆｃである。
一部の実施形態において、モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片は、重鎖定常領域を含み、（ａ）重鎖定常領域が、野生型ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ３、ヒトＩｇＧ４であるか；または（ｂ）重鎖定常領域が、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）および／または抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）に欠損があるＦｃドメインを有する。
一部の実施形態において、欠損Ｆｃドメインを有する重鎖定常領域は、ＩｇＧ１－Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ（ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ）、ＩｇＧ１－Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３２９Ｇ（ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＰＧ）、ＩｇＧ１－Ｎ２９７Ａ／Ｑ／Ｇ（ＩｇＧ１－ＮＡ）、ＩｇＧ１－Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｅ３１８Ａ（ＩｇＧ１－ＡＡＡ）、ＩｇＧ１－Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ（ＩｇＧ１－ＲＲ）、ＩｇＧ１－Ｓ２９８Ｇ／Ｔ２９９Ａ（ＩｇＧ１－ＧＡ）、ＩｇＧ１－Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｐ３３１Ｓ（ＩｇＧ１－ＦＥＳ）、ＩｇＧ１－Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ（ＩｇＧ１－ＦＥＡ）、ＩｇＧ４－Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ（ＩｇＧ４－ＬＡＬＡ）、ＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ／Ｌ２３５Ｅ（ＩｇＧ４－ＰＥ）、ＩｇＧ１－Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ、ＩｇＧ２－Ｈ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ（ＩｇＧ２ｍ４）およびＩｇＧ２－Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ（ＩｇＧ２ｃ４ｄ）からなる群から選択される。
一部の実施形態において、前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片は、約２５ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＫｄでＩＧＳＦ８と結合する。
特定の態様において、本発明は、ＩＧＳＦ８への結合に関して、本発明のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と競合するモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
本発明の別の態様は、ＩＧＳＦ８に特異的なモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片であって、モノクローナル抗体は、（１）抗体Ｃ１～Ｃ３９、例えばＣ３０～Ｃ３９のいずれか１つの、それぞれＨＣＶＲ ＣＤＲ１～ＣＤＲ３と少なくとも９５％（例えば、１００％）同一な、またはそれにおいて最大で１、２、３、４、５、６、７、８、または９個の置換を有するＨＣＶＲ ＣＤＲ１～ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）；および（２）抗体Ｃ１～Ｃ３９、例えばＣ３０～Ｃ３９のいずれか１つの、それぞれＬＣＶＲ ＣＤＲ１～ＣＤＲ３と少なくとも９５％（例えば、１００％）同一な、またはそれにおいて最大で１、２、３、４、５、６、７、８、または９個の置換を有するＬＣＶＲ ＣＤＲ１～ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
本発明の関連する態様は、ＩＧＳＦ８への結合に関して、本発明のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と競合するモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
さらに別の関連する態様において、本発明は、ＩＧＳＦ８のＤ１ ＥＣＤ（またはＩｇ－Ｖセットドメイン）と特異的に結合し、ＫＩＲ３ＤＬ１／２への結合、例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１／２のＤ２ドメイン（例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１／２のＳ１６５、Ｉ１７１、および／またはＭ１８６を含むエピトープ）への結合を阻害するモノクローナル抗体またはその抗原結合性部位／断片を提供する。
本発明の別の態様は、本発明のモノクローナル抗体をコードするポリヌクレオチド、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を提供する。
関連する態様において、本発明は、ストリンジェントな条件下で、本発明のポリヌクレオチドまたはその相補物とハイブリダイズするポリヌクレオチドを提供する。
本発明の別の態様は、本発明のポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。
本発明の別の態様は、本発明のコードされたモノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を発現させるための、本発明のポリヌクレオチド、または本発明のベクターを含む宿主細胞を提供する。
本発明の別の態様は、本発明のモノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、または本発明のその抗原結合性部位／断片を生産する方法であって、（ｉ）モノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を発現させるのに好適な条件下で、本発明のモノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を発現することが可能な本発明の宿主細胞を培養する工程；および（ｉｉ）本発明の発現されたモノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を回収／単離／精製する工程を含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、それを必要とする対象における免疫応答をモジュレートする方法であって、ＩＧＳＦ８と、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、およびＫＬＲＣ１／Ｄ２ヘテロ二量体から選択されるＩＧＳＦ８の受容体との相互作用を阻害する工程を含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、それを必要とする対象における癌を処置するための免疫療法の方法であって、ＩＧＳＦ８と、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、およびＫＬＲＣ１／Ｄ２ヘテロ二量体から選択されるＩＧＳＦ８の受容体との相互作用を阻害する工程を含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、それを必要とする対象における癌を処置する方法であって、治療有効量のＩＧＳＦ８（免疫グロブリンスーパーファミリー８）モジュレーター（例えば、アンタゴニスト）を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、それを必要とする対象における癌を処置する方法であって、治療有効量の、ＩＧＳＦ８との相互作用を阻害するＫＩＲ３ＤＬ１アンタゴニストを対象に投与する工程を含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、それを必要とする対象における癌を処置する方法であって、治療有効量の、ＩＧＳＦ８との相互作用を阻害するＫＩＲ３ＤＬ２アンタゴニストを対象に投与する工程を含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、それを必要とする対象における癌を処置する方法であって、治療有効量の、ＩＧＳＦ８との相互作用を阻害するＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストを対象に投与する工程を含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、対象における癌を処置するための、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、およびＫＬＲＣ１／Ｄ２ヘテロ二量体から選択されるＩＧＳＦ８の受容体へのＩＧＳＦ８の結合を阻害する、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト、ＫＩＲ３ＤＬ１アンタゴニスト、ＫＩＲ３ＤＬ２アンタゴニスト、またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストの使用を提供する。
本発明の別の態様は、前記の方法の請求項のいずれかにおける使用のための、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、およびＫＬＲＣ１／Ｄ２ヘテロ二量体から選択されるＩＧＳＦ８の受容体へのＩＧＳＦ８の結合を阻害する、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト、ＫＩＲ３ＤＬ１アンタゴニスト、ＫＩＲ３ＤＬ２アンタゴニスト、またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストを含む組成物を提供する。
本発明の他の態様は、好ましくはＴ細胞および／またはＮＫ細胞の活性化を刺激することによる、癌を治療する方法における使用のための、ＩＧＳＦ８に特異的に結合する抗体を提供する。
本発明の別の態様は、癌を処置する方法における使用のための、好ましくは本明細書に記載される第２の治療剤、例えばチェックポイント阻害剤によって媒介される免疫療法剤との組合せを介して癌を処置する方法における使用のための、ＩＧＳＦ８と特異的に結合する抗体を提供する。
本発明の別の態様は、少なくとも１種の本発明の抗体、モノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を含むデバイスまたはキットであって、必要に応じて、少なくとも１種の前記抗体、モノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、もしくはその抗原結合性部位／断片、または少なくとも１種の前記抗体、モノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、もしくはその抗原結合性部位／断片を含む複合体を検出するための標識を含むデバイスまたはキットを提供する。
本発明の別の態様は、ＩＧＳＦ８ポリペプチドと、抗体のＦｃ領域とを含む融合タンパク質を提供する。
本発明の別の態様は、本発明の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを提供する。
本発明の別の態様は、本発明の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。
本発明の別の態様は、コードされた融合タンパク質を発現させるための、本発明の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド、または本発明の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含むベクターを含む宿主細胞を提供する。
本発明の別の態様は、本発明の融合タンパク質を生産する方法であって、（ｉ）前記融合タンパク質を発現させるのに好適な条件下で、前記融合タンパク質を発現することが可能な本発明の宿主細胞を培養する工程；および（ｉｉ）発現された融合タンパク質を回収／単離／精製する工程を含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、初代ＮＫ細胞またはＴ細胞の活性を抑制する方法であって、前記初代ＮＫ細胞または前記Ｔ細胞を、本発明の融合タンパク質と接触させる工程を含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、試料中のＩＧＳＦ８ポリペプチドの存在またはレベルを検出する方法であって、試料中のＩＧＳＦ８ポリペプチドを、本発明の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片と接触させる工程を含み、前記抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片は、検出可能な標識によって標識されているか、または検出可能な標識に付着されていてもよい、方法を提供する。
本発明の別の態様は、対象における異常な（例えば、正常より高い）ＩＧＳＦ８発現に関連する障害の進行をモニターするための方法であって、ａ）対象から得られた試料において、第１の時点で、本発明の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片を使用してＩＧＳＦ８の第１のレベルを検出する工程；ｂ）後続の時点で、工程ａ）を繰り返して、ＩＧＳＦ８の第２のレベルを得る工程；およびｃ）それぞれ工程ａ）およびｂ）で検出されたＩＧＳＦ８の第１および第２のレベルを比較して、対象における障害の進行をモニターする工程を含み、第２のレベルが第１のレベルより高いことは、疾患が進行したことを示す、方法を提供する。
本発明の別の態様は、異常な（例えば、正常より高い）ＩＧＳＦ８発現に関連する障害を患う対象の臨床転帰を予測するための方法であって、ａ）本発明の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片を使用して、対象から得られた第１の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルを決定する工程；ｂ）本発明の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片を使用して、優れた臨床転帰を有する対照対象から得られた第２の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルを決定する工程；およびｃ）第１および第２の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルを比較する工程を含み；第２の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルと比較して、第１の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルがより有意に高いこと（例えば、＞２０％、＞５０％またはそれより高い増加）は、対象がより劣った臨床転帰を有することの指標であるか、および／または、第２の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルと比較して、第１の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルがより有意に低いこと（例えば、＞２０％、＞５０％またはそれより大きい減少）は、対象がより優れた臨床転帰を有することの指標である、方法を提供する。
本発明の別の態様は、対象における異常な（例えば、正常より高い）ＩＧＳＦ８発現に関連する障害のための療法の有効性を評価する方法であって、ａ）対象に療法の少なくとも一部を提供する前に、対象から得られた第１の試料において、本発明の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片を使用して、ＩＧＳＦ８のレベルを決定する工程、およびｂ）前記療法の一部の提供に続いて、対象から得られた第２の試料において工程ａ）を繰り返す工程を含み、第１の試料と比べて第２の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルがより有意に低いこと（＞２０％、＞５０％またはそれより大きい減少）は、療法が対象における障害を阻害することに関して有効であることの指標であるか；および／または、第１の試料と比べて第２の試料における実質的に同一な、またはより高いＩＧＳＦ８のレベルは、療法が対象における障害を阻害することに関して有効ではないことの指標である、方法を提供する。
本発明の別の態様は、対象における異常な（例えば、正常より高い）ＩＧＳＦ８発現に関連する障害を阻害するための試験化合物の有効性を評価する方法であって、ａ）対象から得られた第１の試料において、本発明の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片を使用して、ＩＧＳＦ８のレベルを決定する工程であって、第１の試料は、ある量の試験化合物に曝露された、工程；およびｂ）本発明の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片を使用して、対象から得られた第２の試料において、ＩＧＳＦ８のレベルを決定する工程であって、第２の試料は、試験化合物に曝露されたことがない、工程を含み、第１の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルが第２の試料のレベルと比べてより有意に低いこと（＞２０％、＞５０％またはそれより大きい減少）は、試験化合物の量が対象における障害を阻害することに関して有効であることの指標であるか、および／または、第１の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルが第２の試料のレベルと比べて実質的に同一であることは、試験化合物の量が対象における障害を阻害することに関して有効ではないことの指標である、方法を提供する。
本発明の別の態様は、機能的なＩＧＳＦ８アンタゴニストのためのスクリーニング方法であって、候補薬剤（例えば、小分子、ペプチド、アプタマー、ポリヌクレオチドなど）を、ＮＫ細胞と、ＩＧＳＦ８を発現し、ＮＫ細胞媒介細胞傷害に耐性である標的細胞との共培養物と接触させる工程、および標的細胞に対するＮＫ細胞によって媒介される細胞溶解活性を促進する候補薬剤を同定し、それによって候補薬剤を、ＩＧＳＦ８アンタゴニストとして同定する工程を含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、機能的なＩＧＳＦ８アンタゴニストのためのスクリーニング方法であって、Ｔ細胞活性化シグナルおよびＩＧＳＦ８の存在下で、候補薬剤（例えば、小分子、ペプチド、アプタマー、ポリヌクレオチドなど）を、Ｊｕｒｋａｔ ＮＦＡＴレポーター細胞と接触させる工程を含み、レポーター細胞が、候補薬剤の非存在下で活性化されず、候補薬剤の存在下で活性化される場合、その候補薬剤は機能的なＩＧＳＦ８アンタゴニストとして同定される、方法を提供する。
本発明の別の態様は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２－ＩＧＳＦ８の相互作用を阻害し、それによってＮＫ細胞活性化を刺激することによる、癌を処置する方法における使用のための、ＫＩＲ３ＤＬ１／２と特異的に結合する抗体を提供する。
本発明の別の態様は、癌を処置する方法における使用のための、好ましくは本明細書に記載される発明の第２の治療剤、例えばチェックポイント阻害剤によって媒介される免疫療法剤との組合せを介して癌を処置する方法における使用のための、ＫＩＲ３ＤＬ１／２と特異的に結合する抗体を提供する。
本発明の別の態様は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２に特異的な、好ましくはＫＩＲ３ＤＬ１／２のＥＣＤの第２／中間／Ｄ２ Ｉｇ様ドメイン、または残基Ｓ１６５、Ｉ１７１、および／もしくはＭ１８６を含むエピトープに特異的なモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
本発明の別の態様は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２への結合に関して、モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と競合するモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
本発明の別の態様は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２の中間／Ｄ２ ＥＣＤと特異的に結合する（例えば、残基Ｓ１６５、Ｉ１７１、および／またはＭ１８６を含むエピトープと特異的に結合する）モノクローナル抗体またはその抗原結合性部位／断片であって、ＫＩＲ３ＤＬ１／２へのＩＧＳＦ８の結合を阻害する、モノクローナル抗体またはその抗原結合性部位／断片を提供する。
実施例または特許請求の範囲にのみ記載された実施形態を含む本発明のいずれか１つの実施形態は、明示的および明確に除外されない限り、または不適切でない限り、本発明の他のいずれか１つまたは複数の追加の実施形態と自由に組み合わせることができることが理解されるものとする。
ゲノムワイドなナチュラルキラー（ＮＫ）細胞および癌細胞株（大腸癌細胞株Ｃｏｌｏ２０５）の共培養スクリーニングの結果を示し、Ｃｏｌｏ２０５のＩＧＳＦ８機能喪失がＣｏｌｏ２０５に対するナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の細胞障害性を増強することを示している。ＩＧＳＦ８遺伝子は、その喪失がＮＫ細胞によってＣｏｌｏ２０５細胞死滅を感作するトップ２ヒットである。 図２Ａは、ヒトＦｃ対照、またはヒトＩＧＳＦ８－ｈＦｃ（ヒトＦｃタグ付きＩＧＳＦ８）で処理したヒトドナー２およびヒトドナー３由来の初代ＮＫ細胞の用量反応曲線を示す。Ｆｃ対照と比較して、ＮＫ細胞の生存率は、ＩＧＳＦ８－ｈＦｃの濃度が増加するにつれて、有意に減少する。 図２Ｂは、ヒトＦｃ（ｈＦｃ）対照、またはヒトＩＧＳＦ８－ｈＦｃ（ヒトＦｃタグ付きＩＧＳＦ８）で処理したヒトドナー２由来の初代Ｔ細胞の用量反応曲線を示す。ｈＦｃ対照と比較して、Ｔ細胞の生存率は、ＩＧＳＦ８－ｈＦｃの濃度が増加するにつれて、有意に減少する。 用量依存的なＩＧＳＦ８－Ｆｃ融合タンパク質によるＮＫ細胞生存率の統計的に有意な（ｐ＜０．００５）低下を確認する。 ＩＧＳＦ８－ｈＦｃ融合タンパク質またはｈＦｃ対照タンパク質で処理したＮＫ細胞のＲＮＡ－ｓｅｑにおいて下方制御された上位５つの濃縮ＫＥＧＧ経路を示す。 ＩＧＳＦ８－ｈＦｃ融合タンパク質またはｈＦｃ対照タンパク質で処理したＮＫ細胞における遺伝子の相対的ｍＲＮＡ発現を示す。 初代ＮＫ細胞増殖に対するＩＧＳＦ８－ｈＦｃ融合タンパク質の効果を示す。 初代ＣＤ４＋Ｔ細胞増殖に対するＩＧＳＦ８－ｈＦｃ融合タンパク質の効果を示す。 初代ＣＤ４＋Ｔ細胞活性化に対するＩＧＳＦ８－ｈＦｃ融合タンパク質の効果を示す。 図３Ａは、Ｂ１６－Ｆ１０黒色腫細胞におけるＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９媒介ＩＧＳＦ８欠失が、マウスゼノグラフモデル（１群当たりｎ＝８マウス）において、このような腫瘍細胞がインビボで増殖する能力を有意に（ｍｍ３での腫瘍体積によって測定）低下させることを示す。ｓｇＩＧＳＦ８－１および－２は、これらのＩＧＳＦ８欠失Ｂ１６－Ｆ１０腫瘍をマウスに注入する前に、ＩＧＳＦ８の異なる領域を標的とする２つの異なるＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ ｓｇＲＮＡを用いて、Ｂ１６－Ｆ１０腫瘍細胞においてＩＧＳＦ８遺伝子を欠失させた、２つの実験グループを表す。対照として、ＡＡＶ統合部位ＡＡＶＳ１は、ＡＡＶＳ１に特異的なｓｇＲＮＡを用いて、対照Ｂ１６－Ｆ１０腫瘍細胞において同様に欠失された。 図３Ｂは、ＩＧＳＦ８欠失後のインビボでの腫瘍成長の遅れが、遺伝子欠失したＢ１６－Ｆ１０黒色腫細胞の相対的なインビトロ細胞成長速度の差に起因しないことを示す。ＩＧＳＦ８を欠失させたＢ１６－Ｆ１０細胞と、ＡＡＶＳ１を欠失したＢ１６－Ｆ１０細胞との間には、インビトロでの細胞増殖率において統計的に有意な差はない。 ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９媒介遺伝子編集によるＩＧＳＦ８の種々の癌細胞株における欠失がＣＸＣＬ１０の発現を促進することを示し、これはＡＡＶＳ１を欠失させた同じ癌細胞と比較した、ＣＸＣＬ１０の相対発現倍数増加として測定された。Ｈ２９２（ＮＣＩ－Ｈ２９２）はヒト粘表皮肺癌細胞株であり、Ａ５４９はヒト肺癌細胞株であり、Ｃｏｌｏ２０５はＤｕｋｅｓのＤ型大腸腺癌細胞株であり、Ｎ８７はヒト胃癌細胞株であり、Ａ３７５はヒト黒色腫細胞株である。 ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９媒介遺伝子編集によるＡＡＶＳ１またはＩＧＳＦ８の欠失時の、Ｂ１６－Ｆ１０細胞（図５Ａおよび５Ｃ）および腫瘍（図５Ｂおよび５Ｄ）における種々の遺伝子の相対的発現の増強を示す。＊：Ｐ＜０．０５；＊＊：Ｐ＜０．０１；＊＊＊：Ｐ＜０．００１． ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９媒介遺伝子編集によるＡＡＶＳ１またはＩＧＳＦ８の欠失時の、Ｂ１６－Ｆ１０細胞（図５Ａおよび５Ｃ）および腫瘍（図５Ｂおよび５Ｄ）における種々の遺伝子の相対的発現の増強を示す。＊：Ｐ＜０．０５；＊＊：Ｐ＜０．０１；＊＊＊：Ｐ＜０．００１． ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９媒介遺伝子編集によるＡＡＶＳ１またはＩＧＳＦ８の欠失時の、Ｂ１６－Ｆ１０細胞（図５Ａおよび５Ｃ）および腫瘍（図５Ｂおよび５Ｄ）における種々の遺伝子の相対的発現の増強を示す。＊：Ｐ＜０．０５；＊＊：Ｐ＜０．０１；＊＊＊：Ｐ＜０．００１． ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９媒介遺伝子編集によるＡＡＶＳ１またはＩＧＳＦ８の欠失時の、Ｂ１６－Ｆ１０細胞（図５Ａおよび５Ｃ）および腫瘍（図５Ｂおよび５Ｄ）における種々の遺伝子の相対的発現の増強を示す。＊：Ｐ＜０．０５；＊＊：Ｐ＜０．０１；＊＊＊：Ｐ＜０．００１． ヒト癌細胞株におけるＩＧＳＦ８の遺伝子発現を示す（Ｂｒｏａｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（ＣＣＬＥ）から取得した日付）。 Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）コホートにおける種々の腫瘍のＩＧＳＦ８の統計的に有意に上昇した発現を示す。 Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）コホートにおけるＩＧＳＦ８の臨床的関連性を示す。ＩＧＳＦ８発現が高い程、異なる癌種における、関連する臨床的転帰はより悪い。 ＩＧＳＦ８細胞外ドメインに対する本発明の代表的な組換え抗ＩＧＳＦ８抗体の結合親和性、およびＥＬＩＳＡによって測定されたそのＥＣ５０値を示す。 エフェクター細胞としてＮＫ細胞、および標的細胞としてＡ４３１癌細胞を用いた、本発明の代表的な抗ＩＧＳＦ８抗体の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）アッセイおよび関連するＥＣ５０値を示す。 本発明の代表的な抗ＩＧＳＦ８抗体（１０μｇ／ｍＬ）で処理したＣｏｌｏ２０５細胞のヒトＣＸＣＬ１０ ＥＬＩＳＡアッセイを示す。 Ｂ１６同質遺伝子マウスにおける腫瘍成長に対する本発明の代表的な抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体の効果を示す。Ｂ１６－Ｆ１０細胞を、野生型（ＷＴ）Ｃ５７ＢＬ／６マウスに皮下注射した。その後、マウスを６日目から２ｍｇ／ｋｇの抗ＩＧＳＦ８抗体または対照のヒトＩｇＧ１で、３日ごとに、合計４回投与した。データは、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍで示す（１群当たりｎ＝８マウス）。 抗ＩＧＳＦ８抗体、または対照ヒトＩｇＧ１で処理した実験マウスの群間で有意な体重差がないことを示す線グラフである。 同質遺伝子マウスにおけるＢ１６－Ｆ１０黒色腫腫瘍体積増加の減少における、対象の抗ＩＧＳＦ８抗体と抗ＰＤ－１抗体との間の相乗効果を示す。 Ｋ５６２細胞と共培養したＮＫ細胞の細胞溶解活性に対するＩＧＳＦ８－ｈＦｃ融合タンパク質の影響を示す。 ＮＫ－Ｋ５６２共培養モデルにおけるＮＫ細胞のパーフォリン産生に対するＩＧＳＦ８－ｈＦｃ融合タンパク質の影響を示す。 Ｋ５６２細胞、ＩＧＳＦ８を強制発現させたＫ５６２細胞、またはＩＧＳＦ８ノックアウトＫ５６２細胞と共培養したＮＫ細胞の細胞溶解活性に対する影響を示す。ＮＫ細胞は、２人の異なるドナー由来のものであった。 ＩＧＳＦ８のトポロジカルドメインを示す。 Ｋ５６２細胞と共培養したＮＫ細胞の細胞溶解活性に対するＩＧＳＦ８タンパク質のＤ１およびＤ２－４ドメインの影響を示す。 ＮＫ細胞上のＩＧＳＦ８の受容体を脱オーファン化するためのＣＲＩＳＰＲスクリーニング戦略の概要を示す。 ＣＲＩＳＰＲスクリーニングからの上位選択遺伝子のドットプロットを示す。 ＫＩＲ受容体を発現させるために使用されるレンチウイルスベクターのコアマップを示す。 異なるＫＩＲファミリータンパク質へのビオチン標識ＩＧＳＦ８の結合を示す。 ＫＬＲＣ１／Ｄ１ヘテロダイマー受容体を発現させるために使用される２つのレンチウイルスベクターのコアマップを示す。 各単量体単独ではなく、ＫＬＲＣ１／Ｄ１ヘテロ二量体のみが組換えＩＧＳＦ８－ｈＦｃタンパク質に結合することを示す。 ＫＩＲ３Ｄ１／２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１受容体へのＩＧＳＦ８の結合が、ＩＧＳＦ８のＤ１（Ｉｇ－Ｖセット）ＥＣＤによって媒介されることを示す。 ＫＩＲ３ＤＬ１／２のトポロジカルドメイン、ならびにＩＧＳＦ８に対するＫＩＲ３ＤＬ１／２の結合ドメインを絞り込むために使用した個々のドメイン構築物を示す。 ＫＩＲ３ＤＬ１／２の異なるドメインに対するビオチン標識ＩＧＳＦ８の結合を示す。 ＫＩＲファミリータンパク質の多重配列アライメント、およびＩＧＳＦ８結合に必要な３つの残基を示す。 ＫＩＲ３ＤＬ１の結晶構造、およびＩＧＳＦ８結合に必要とされる３つの残基を示す。 ＫＩＲ３ＤＬ１／２の異なる変異体に対するビオチン標識ＩＧＳＦ８の結合を示す。 ヒトＩＧＳＦ８を強制的に細胞表面に発現させたＣＴ２６細胞に対するＩＧＳＦ８モノクローナル抗体（ｍＡｂ）Ｂ３４、１Ｂ４、２Ｂ４、１Ｃ２、３Ｆ１２、Ｂ４６、およびＢ１０４の結合およびＥＣ５０値を示す。これらの抗体の少なくとも少数（例えば、１Ｂ４、Ｂ４６、およびＢ１０４）は、ＣＴ２６細胞上に発現したマウスＩＧＳＦ８にも結合する（データは示さない）。 ＣＴ２６細胞上のＩＧＳＦ８のＤ１ドメインに対するＩＧＳＦ８ ｍＡｂの結合を示す。 抗体ブロッキングアッセイの２つの実施形態の図である。左部パネルでは、リガンドＩＧＳＦ８を発現するＣＴ２６細胞を、可溶性のビオチン標識した受容体（ＫＩＲ３ＤＬ１／２）および抗ＩＧＳＦ８ ｍＡｂで処理し、その後、結合した受容体をＰＥ－ストレプトアビジンで検出する。右部パネルでは、ＩＧＳＦ８リガンドを発現するＭＣ３８細胞をＫＬＲ－またはＫＩＲ－受容体発現ＣＴ２６細胞と接触させ、ＭＣ３８－ＣＴ２６細胞／細胞コンジュゲートを遮断することができる抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＦＡＣＳ検出可能コンジュゲートの形成を低減する。 選択した抗ＩＧＳＦ８抗体による、ＩＧＳＦ８発現ＭＣ３８細胞とＫＩＲ３ＤＬ２発現ＣＴ２６細胞との間の細胞－細胞コンジュゲート形成の遮断を示す。 抗ＩＧＳＦ８抗体による、ＩＧＳＦ８発現ＭＣ３８細胞とＫＬＲＣ１／Ｄ１ヘテロ二量体発現ＣＴ２６細胞との間の細胞－細胞コンジュゲート形成の遮断を示す。 図２４Ａは、図２４ＢのＮＫ細胞抑制アッセイの図である。 図２４Ｂは、ヒト初代ＮＫ細胞によるＫ５６２細胞の殺滅のＩＧＳＦ８媒介性の抑制が、抗ＩＧＳＦ８ ｍＡｂによって逆転し得ることを示している。 図２５Ａは、Ｂ１６－Ｆ１０同系モデルを用いたｉｎ ｖｉｖｏの抗腫瘍有効性を示す。図２５Ｂは、抗ＩＧＳＦ８ ｍＡｂまたはアイソタイプ適合ＩｇＧ対照で処置した個々のマウスの応答を示す。 図２６Ａは、ＬＬＣ同系マウスモデルを用いたｉｎ ｖｉｖｏの抗腫瘍有効性を示す。図２６Ｂは、ＣＴ２６同系マウスモデルを用いたｉｎ ｖｉｖｏの抗腫瘍有効性を示す。 ＬＬＣ同系マウスモデルにおける遺伝子の相対的ｍＲＮＡ発現を示す。 Ｌ１抗体およびＬ２抗体の重鎖および軽鎖の可変領域のアミノ酸配列を示す。ＩＭＧＴ番号付けスキームに従ったＣＤＲ配列はボックス内にある。下線を付した配列はＣＤＲ領域ならびに結合親和性に影響を与え得る隣接フレームワーク領域配列を含む。 Ｌ１重鎖ＣＤＲ内の変異体の陰性選択のヒートマップを示す。灰色の四角形は、同じ位置のＬ１ ＣＤＲ残基の元の配列と比較して、結合を低下させるアミノ酸置換を表す。灰色の陰が濃いほど、元の残基と比較して結合が弱くなる。 Ｌ１重鎖ＣＤＲ内の変異体の陽性選択のヒートマップを示す。灰色の四角形は、同じ位置のＬ１ ＣＤＲ残基の元の配列と比較して、結合を増強／増加させるアミノ酸置換を表す。灰色の陰が濃いほど、元の残基と比較して結合が強くなる。 Ｌ１軽鎖ＣＤＲ内の変異体の陰性選択のヒートマップを示す。 Ｌ１軽鎖ＣＤＲ内の変異体の陽性選択のヒートマップを示す。 Ｌ２重鎖ＣＤＲ内の変異体の陰性選択のヒートマップを示す。 Ｌ２重鎖ＣＤＲ内の変異体の陽性選択のヒートマップを示す。 Ｌ２軽鎖ＣＤＲ内の変異体の陰性選択のヒートマップを示す。 Ｌ２軽鎖ＣＤＲ内の変異体の陽性選択のヒートマップを示す。 図３７Ａ～３７Ｄは、ＣＴ２６細胞の表面に発現するヒト（図３７Ａ）、サル（図３７Ｂ）およびマウス（図３７Ｃ）ＩＧＳＦ８に対する本発明の代表的なＬ１抗体およびＬ２抗体の結合親和性、ならびにＦＡＣＳで測定されるそのＥＣ５０値（図３７Ｄ）を示す。 図３７Ａ～３７Ｄは、ＣＴ２６細胞の表面に発現するヒト（図３７Ａ）、サル（図３７Ｂ）およびマウス（図３７Ｃ）ＩＧＳＦ８に対する本発明の代表的なＬ１抗体およびＬ２抗体の結合親和性、ならびにＦＡＣＳで測定されるそのＥＣ５０値（図３７Ｄ）を示す。 図３８Ａは、ＦＡＣＳによって測定された、ＮＫ細胞におけるレンチウイルス媒介性ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９によるＫＩＲ３ＤＬ２のノックダウンを示す。図３８Ｂは、ヒト初代ＮＫ細胞によるＫ５６２細胞殺滅のＩＧＳＦ８媒介性の抑制が、ＮＫ細胞上のＫＩＲ３ＤＬ２の喪失によって逆転し得ることを示す。 代表的なＬ１およびＬ２抗体が、用量依存的にＩＧＳＦ８とＫＩＲ３ＤＬ２との相互作用を完全に遮断できることをＦＡＣＳによって示す。 図４０Ａ～４０Ｄは、初代ＮＫ細胞と癌細胞株Ｊｕｒｋａｔ（図４０Ａ）、ＳＵ－ＤＨＬ２（図４０Ｂ）、ＬＮＣａｐ（図４０Ｃ）およびＫ５６２（図４０Ｄ）の共培養モデルを用いた代表的なＬ１抗体およびＬ２抗体のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗腫瘍細胞有効性を示す。＊＊＊＊：Ｐ＜０．０００１。 図４０Ａ～４０Ｄは、初代ＮＫ細胞と癌細胞株Ｊｕｒｋａｔ（図４０Ａ）、ＳＵ－ＤＨＬ２（図４０Ｂ）、ＬＮＣａｐ（図４０Ｃ）およびＫ５６２（図４０Ｄ）の共培養モデルを用いた代表的なＬ１抗体およびＬ２抗体のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗腫瘍細胞有効性を示す。＊＊＊＊：Ｐ＜０．０００１。 図４０Ａ～４０Ｄは、初代ＮＫ細胞と癌細胞株Ｊｕｒｋａｔ（図４０Ａ）、ＳＵ－ＤＨＬ２（図４０Ｂ）、ＬＮＣａｐ（図４０Ｃ）およびＫ５６２（図４０Ｄ）の共培養モデルを用いた代表的なＬ１抗体およびＬ２抗体のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗腫瘍細胞有効性を示す。＊＊＊＊：Ｐ＜０．０００１。 図４０Ａ～４０Ｄは、初代ＮＫ細胞と癌細胞株Ｊｕｒｋａｔ（図４０Ａ）、ＳＵ－ＤＨＬ２（図４０Ｂ）、ＬＮＣａｐ（図４０Ｃ）およびＫ５６２（図４０Ｄ）の共培養モデルを用いた代表的なＬ１抗体およびＬ２抗体のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗腫瘍細胞有効性を示す。＊＊＊＊：Ｐ＜０．０００１。 図４１Ａ～４１Ｂは、ＰＢＭＣと癌細胞株Ｈ１４３７（図４１Ａ）およびＳＫＢＲ３（図４１Ｂ）の共培養モデルを用いた代表的なＬ１抗体およびＬ２抗体のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗腫瘍細胞有効性を示す。＊＊＊＊：Ｐ＜０．０００１。 図４２Ａ～４２Ｂは、ＰＢＭＣと癌細胞株ＳＷ４８０（図４２Ａ）およびＨ５２０（図４２Ｂ）の共培養モデルを用いた、代表的なＬ１抗体およびＬ２抗体のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗腫瘍細胞有効性を示す。正常ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ１の欠損変異体（ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ）を有するＬ１抗体またはＬ２抗体の有効性を比較した。＊＊：Ｐ＜０．０１；＊＊＊：Ｐ＜０．００１；＊＊＊＊：Ｐ＜０．０００１。 図４３Ａは、Ｂ１６－Ｆ１０同系モデルを用いた代表的なＬ１抗体のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示す。 図４３Ｂは、正常ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ４と、ＩｇＧ１の欠損変異体（ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ）とを有するＬ１抗体間の比較を示す。＊＊：Ｐ＜０．０１；＊＊＊： Ｐ＜０．００１；＊＊＊＊：Ｐ＜０．０００１。 ヒト正常ＩｇＧ１、ＩｇＧ４、およびＩｇＧ１の欠損変異体（ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ）を有するＬ１抗体で処理したＢ１６腫瘍におけるエフェクターＮＫおよびＴ細胞のマーカー遺伝子の発現を示す。＊：Ｐ＜０．０５ ＊＊：Ｐ＜０．０１。
１．概要
免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー８（ＩＧＳＦ８）遺伝子は、単一の膜貫通（ＴＭ）ドメインを有する、免疫グロブリンたんぱく質スーパーファミリーのメンバーをコードする。ＩＧＳＦ８は、細胞外Ｉｇ Ｖ－セットドメインを含み、これは、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ８０、およびＣＤ８６等のＴ細胞受容体ならびにＰＤ１、ＬＡＧ３、ＰＤＬ１等の免疫チェックポイントを含む、多様なタンパク質ファミリーに見られる。ヒトでは、ＩＧＳＦ８は、正常ヒト組織における対照レベルと比較して、選択された癌患者の組織学的組織において過剰発現していると考えられる。
本明細書に記載の発明は、ＩＧＳＦ８が新規の癌治療標的であり、したがってＩＧＳＦ８のアンタゴニストがそのような癌を治療するために使用できるという知見に部分的に基づいている。本明細書に示すデータは、ＩＧＳＦ８が癌細胞で特異的に発現し、複数種の癌、特に黒色腫、子宮頸癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、および他の多くの癌で高度に発現することを示す。ＩＧＳＦ８は、Ｔ細胞およびＮＫ（ナチュラルキラー）細胞と相互作用し、ＮＫ細胞およびＴ細胞の増殖を阻害、および／またはＮＫ細胞およびＴ細胞の生存を低下させる。一方、ＩＧＳＦ８遺伝子をノックアウトするか、または代わりにＩＧＳＦ８の機能を不活性化することは、Ｔ細胞およびＮＫ細胞による腫瘍浸潤を改善し、インビボでの細胞溶解活性を増強させる。
より具体的には、本発明は、ＩＧＳＦ８が活性化ＮＫ細胞の新規阻害リガンドとしてこれまで認識されていなかった機能を有し、ＮＫ細胞媒介性の癌の免疫監視を制御する免疫チェックポイントとして機能するという知見に部分的に基づいている。ＩＧＳＦ８組換えタンパク質は、活性化初代ＮＫ細胞またはＴ細胞の増殖および細胞溶解活性を抑制する。一方、ＩＧＳＦ８阻害（抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体等による）は、複数の齧歯類腫瘍学的動物モデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏの有効性をもたらす。
ＩＧＳＦ８媒介性のＮＫ細胞機能の阻害に部分的に基づく本明細書に記載の発明は、ＭＨＣクラスＩ（ＨＬＡ）ベースのＮＫ細胞阻害よりも好都合であるが、これは、一部には、ＭＨＣ Ｉ分子が関連のない個体間で非常に多様である一方で、ＩＧＳＦ８は異なる個体間で非多型であるだけではなく、種を越えて高度に保存されている（例えば、ヒトとマウスのような実験動物との間で高度に保存されている）ため、抗ヒトＩＧＳＦ８モノクローナル抗体を含む抗ＩＧＳＦ８剤を直接的に動物（例えばマウス）モデルで試験することができることによる。
本明細書に記載の発明は、さらに、細胞外ドメインとしてＤ１ドメインのみを有する切断型ＩＧＳＦ８はＮＫ細胞抑制に十分であり、一方Ｄ１ドメインのみを持たない他の切断型ＩＧＳＦ８タンパク質はＮＫ細胞の抑制機能を完全に喪失しているので、ＩＧＳＦ８がそのＤ１ドメイン－Ｉｇ Ｖセットドメインを介して初代ＮＫ細胞に特異的に結合することができるという知見に基づくものである。
さらに、本明細書に記載の発明は、ＩＧＳＦ８が、ＮＫ細胞の表面に発現するＫＩＲファミリー受容体ＫＩＲ３ＤＬ２（およびより少ない程度でＫＩＲ３ＤＬ１）に特異的に結合することによってＮＫ細胞に結合するという知見に基づく。腫瘍が、ＭＨＣ－Ｉを下方制御する、またはＰＤ－Ｌ１リガンドを発現させてＴ細胞上のＰＤ１に結合することによってＴ細胞機能を阻害することによってＴ細胞媒介性免疫を回避することができるように、腫瘍は、同様に、ＮＫ細胞上のＩＧＳＦ８に対する特異的なＫＩＲ受容体（例えばＫＩＲ３ＤＬ１／２）に結合することによって、ＩＧＳＦ８を上方制御してＮＫ細胞媒介性の癌に対する免疫監視を回避し得る。
本明細書に記載の発明は、さらに、ＩＧＳＦ８が、ＮＫ細胞の表面に発現するＫＬＲＣ１／ＫＬＲＤ１ヘテロ二量体受容体（ＫＬＲＣ１またはＫＬＲＤ１単量体単独ではない）に特異的に結合することによってＮＫ細胞に結合するという知見に基づく。上述したように、腫瘍は、ＮＫ細胞上のＩＧＳＦ８に特異的なＫＬＲＣ１／Ｄ１ヘテロ二量体受容体に結合することにより、ＩＧＳＦ８を上方制御してＮＫ細胞媒介性の癌の免疫監視を回避し得る。
ＩＧＳＦ８は複数の種類の腫瘍で高いレベルで発現していることが分かっているため、チェックポイント阻害剤として抗ＩＧＳＦ８ ｍＡｂを用いた免疫療法は、チェックポイント阻害剤治療に応答する患者のプールを増加させることができる。さらに、ＰＤ－ｌ療法に耐性を獲得した腫瘍を有する患者は、代替免疫回避戦略としてＩＧＳＦ８も発現している可能性があり、ＩＧＳＦ８遮断は、ＰＤ－ｌ免疫療法に対する耐性を克服するための追加の道を提供し得る。
本明細書に記載の発明は、さらに、本明細書の動物モデルによって実証されるように、抗ＩＧＳＦ８療法が、部分的には腫瘍微小環境におけるＴ細胞およびＮＫ細胞の両方を活性化することによって、抗ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１療法と相乗的に作用するという知見に基づいている。
したがって、本発明は、ＩＧＳＦ８（特にそのＩｇ Ｖ－セット細胞外ドメイン）に特異的に結合するモノクローナル抗体、およびその抗原結合性断片を提供する。そのような抗体は、ＮＫ細胞表面受容体（例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１またはＫＩＲ３ＤＬ２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１）へのＩＧＳＦ８の結合等のＩＧＳＦ８の１つまたは複数の機能を阻害してもよく、ＮＫ細胞活性および／または生存率のＩＧＳＦ８媒介性阻害を逆転または低減する。本発明はさらに、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片をコードする核酸、適当な宿主細胞で発現するためのこのような核酸コード配列を有するベクター、ならびにこのような抗体またはその抗原結合性断片を発現できる宿主細胞を培養することにより、そのような抗体またはその抗原結合性断片を産生する方法を提供する。本発明はさらに、そのような抗体を診断、予後予測、および治療の目的で使用する方法を提供する。
ＩＧＳＦ８に対する抗体は複数作製されており、その多くはＩＧＳＦ８との結合、遮断が検証されており、ＩＧＳＦ８を発現している癌細胞に対するＡＤＣＣおよびＮＫおよび／またはＴ細胞による癌細胞殺滅の増強を示している。さらに重要なことに、本明細書に示されたデータは、ＩＧＳＦ８機能およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイントを同時に阻害することが、癌（黒色腫）のインビボマウスモデルにおいて相乗効果をもたらすことを示した。
本明細書に記載される抗体は、ＩＧＳＦ８に対する抗体の高い結合親和性によって部分的に特徴付けられる。本明細書に記載される抗体はさらに、エフェクター機能が低下した抗体の特定のフォーマットが、完全なエフェクター機能を有する抗体よりも優れた抗腫瘍有効性を示すという驚くべき発見に部分的に基づいている。
本発明はまた、ＮＫ細胞および／またはＴ細胞上のＩＧＳＦ８受容体、例えばＫＩＲ３ＤＬ１またはＫＩＲ３ＤＬ２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１の１つに特異的に結合し、ＩＧＳＦ８がこれらの受容体の１つまたは複数に結合することによってＮＫ／Ｔ細胞活性および／または生存率の阻害を逆転または低減するモノクローナル抗体およびその抗原結合性断片を提供する。ＫＩＲ３ＤＬ２またはＫＩＲ３ＤＬ１に特異的な抗体は、ＩＧＳＦ８結合を担うＫＩＲ３ＤＬ１／２のＤ２細胞外ドメインに特異的であってもよく、ＫＩＲ３ＤＬ１／２の残基Ｓ１６５、Ｉ１７１、および／またはＭ１８６へのＩＧＳＦ８結合を特異的に遮断する抗体を含む。そのような抗体は、ＩＧＳＦ８結合等のＫＩＲ３ＤＬ１／２および／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１の１つまたは複数の機能を阻害してもよく、ＮＫ細胞活性および／または生存率のＩＧＳＦ８媒介性阻害を逆転または減少させる。本発明はさらに、ＫＩＲ３ＤＬ１またはＫＩＲ３ＤＬ２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１に対するそのような抗体またはその抗原結合性断片をコードする核酸、適当な宿主細胞で発現するためのそのような核酸コード配列を有するベクター、ならびにそのような抗体またはその抗原結合性断片を発現できる宿主細胞を培養することによって、そのような抗体または抗原結合性断片を産生する方法を提供する。本発明はさらに、そのような抗体を診断、予後予測、および治療の目的で使用する方法を提供する。
したがって、本明細書に記載の発明は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイントを標的とする任意の第２の治療剤との任意の組合せで、ＩＧＳＦ８活性を調節（例えば阻害）／ＩＧＳＦ８機能に拮抗する、ＮＫ／Ｔ細胞上の受容体の１つまたは複数（例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１またはＫＩＲ３ＤＬ２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１）との相互作用を妨害／拮抗することにより、免疫応答を調節する、または癌を治療する方法および試薬を特に提供する。
本発明の詳細な態様は、以下の種々のセクションでさらに個別に説明される。しかしながら、実施例または図面にのみ記載される実施形態、および以下の１つのセクションの下でのみ記載される実施形態を含む本発明の任意の１つの実施形態は、本発明の任意の他の実施形態（複数可）と組み合わせることができることは理解されるべきである。
２．定義
用語「抗体」は、最も広義には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、および多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）を含むがこれらに限定されない、種々の抗体構造を包含する。また、用語「抗体」は、広義には、重鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３とを含み、抗原に結合することができる分子を指す場合もある。また、用語「抗体」は、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、およびマウス、ヒト、カニクイザル等の種々の種の抗体も含むが、これに限定されない。
ただし、より狭義には、「抗体」は、キメラモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、およびヒトモノクローナル抗体を含む種々のモノクローナル抗体を指す。
いくつかの実施形態において、抗体は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲまたはＶＨ）と軽鎖可変領域（ＬＣＶＲまたはＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、重鎖可変領域と重鎖定常領域の少なくとも一部を含む少なくとも１つの重鎖（ＨＣ）を含み、および軽鎖可変領域および軽鎖定常領域の少なくとも一部を含む少なくとも１つの軽鎖（ＬＣ）を含む。いくつかの実施形態において、抗体は２つの重鎖を含み、各重鎖は重鎖可変領域と重鎖定常領域の少なくとも一部、および２つの軽鎖を含み、ここで、各軽鎖は軽鎖可変領域および軽鎖定常領域の少なくとも一部を含む。
本明細書中で使用される、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、または例えば６つのＣＤＲ（３つの重鎖ＣＤＲおよび３つの軽鎖ＣＤＲ）全てを含むポリペプチド一本鎖を含む他の任意の抗体は、重鎖および軽鎖を有すると見なされる。いくつかのこのような実施形態において、重鎖は、３つの重鎖ＣＤＲを含む抗体の領域であり、軽鎖は、３つの軽鎖ＣＤＲを含む抗体の領域である。
本明細書中で使用される用語「重鎖可変領域（ＨＣＶＲまたはＶＨ）」は、少なくとも、重鎖ＣＤＲ１（ＣＤＲ－Ｈ１またはＶＨ－ＣＤＲ１）、フレームワーク２（ＨＦＲ２またはＶＨ－ＦＲ２）、ＣＤＲ２（ＣＤＲ－Ｈ２またはＶＨ－ＣＤＲ２）、ＦＲ３（ＨＦＲ３またはＶＨ－ＦＲ３）、およびＣＤＲ３（ＣＤＲ－Ｈ３またはＶＨ－ＣＤＲ３）を指す。また、いくつかの実施形態において、重鎖可変領域は、ＣＤＲ－Ｈ１に対してＮ末端であるＦＲ１（ＨＦＲ１またはＶＨ－ＦＲ１）の少なくとも一部、および／またはＣＤＲ－Ｈ３に対してＣ末端であるＦＲ４（ＨＦＲ４またはＶＨ－ＦＲ４）の少なくとも一部を含む。
本明細書中で使用される用語「重鎖定常領域」は、少なくとも３つの重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む領域を指す。非限定的な例示的重鎖定常領域は、γ、δ、およびαを含む。非限定的な例示的重鎖定常領域は、ε、およびμも含む。各重定常領域は、抗体のアイソタイプに対応する。例えば、γ定常領域を含む抗体はＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）であり、δ定常領域を含む抗体はＩｇＤ抗体であり、α定常領域を含む抗体はＩｇＡ抗体であり、ε定常領域を含む抗体はＩｇＥ抗体であり、およびμ定常領域を含む抗体はＩｇＭ抗体である。
特定のアイソタイプは、さらにサブクラスに細分化し得る。例えば、ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧｌ（γ１定常領域を含む）、ＩｇＧ２（γ２定常領域を含む）、ＩｇＧ３（γ３定常領域を含む）、およびＩｇＧ４（γ４定常領域を含む）抗体が含むが、これらに限定されず、ＩｇＡ抗体は、ＩｇＡｌ（α１定常領域を含む）抗体、およびＩｇＡ２（α２定常領域を含む）抗体を含むが、これらに限定されず、およびＩｇＭ抗体は、ＩｇＭ１（μ１定常領域を含む）抗体およびＩｇＭ２（μ２定常領域を含む）抗体を含むが、これらに限定されない。
重鎖定常領域は、分子のＣ末端にＦｃ（Ｆｒａｇｍｅｎｔ Ｃｒｙｓｔａｌｉｚａｔｂｌｅ）ドメインを含む。Ｆｃ領域の主要な機能は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）と呼ばれる細胞表面の受容体および補体系のいくつかのタンパク質（例えば、Ｃ１ｑ）との相互作用を介して、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、および抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）等の免疫エフェクター機能を誘発することである。抗体のアイソタイプが異なれば、免疫エフェクター機能への関与の程度も異なっていてもよく、Ｆｃ操作戦略も免疫エフェクター機能を増強または低減するために採用されてきた。
本明細書中で使用される用語「重鎖」は、少なくとも重鎖可変領域を含み、リーダー配列を有するかまたは有さないポリペプチドを指す。いくつかの実施形態において、重鎖は重鎖定常領域の少なくとも一部を含む。本明細書中で使用される用語「全長重鎖」は、重鎖可変領域および重鎖定常領域を含み、リーダー配列を有するかまたは有さない、ならびにＣ末端リジンを有するかまたは有さないポリペプチドを指す。
本明細書中で使用される用語「軽鎖可変領域（ＬＣＶＲまたはＶＬ）」は、軽鎖ＣＤＲ１（ＣＤＲ－Ｌ１またはＶＬ－ＣＤＲ１）、フレームワーク（ＦＲ）２（ＬＦＲ２またはＶＬ－ＦＲ２）、ＣＤＲ２（ＣＤＲ－Ｌ２またはＶＬ－ＣＤＲ２）、ＦＲ３（ＬＦＲ３またはＶＬ－ＦＲ３）およびＣＤＲ３（ＣＤＲ－Ｌ３またはＶＬ－ＣＤＲ３）を含む領域を指す。いくつかの実施形態において、軽鎖可変領域はまた、ＦＲ１（ＬＦＲ１またはＶＬ－ＦＲ１）の少なくとも一部および／またはＦＲ４（ＬＦＲ４またはＶＬ－ＦＲ４）の少なくとも一部を含む。
本明細書中で使用される用語「軽鎖定常領域」は、軽鎖定常ドメインＣＬを含む領域を指す。非限定的な例示的軽鎖定常領域は、λおよびκを含む。
本明細書中で使用される「軽鎖」は、少なくとも軽鎖可変領域を含み、リーダー配列を有する、または有さないポリペプチドを指す。いくつかの実施形態において、軽鎖は軽鎖定常領域の少なくとも一部を含む。本明細書中で使用される用語「全長軽鎖」は、軽鎖可変領域および軽鎖定常領域を含み、リーダー配列を有する、または有さないポリペプチドを指す。
用語（抗体の）「抗体断片」または「抗原結合断片」は、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、および（Ｆａｂ’）２等の抗原結合が可能な断片を含むが、これらに限定されない。
参照抗体として「同一エピトープに結合する抗体」は、抗体競合アッセイによって決定し得る。これは、競合アッセイにおいて参照抗体とその抗原との結合を５０％以上遮断する抗体を指し、逆に、参照抗体は、競合アッセイにおいて抗体とその抗原との結合を５０％以上遮断する。同一エピトープに対して競合する抗体の文脈で使用される場合の用語「競合」は、抗体間の競合が、試験される抗体が共通の抗原への参照抗体の特異的結合を防止または阻害する、アッセイによって決定されることを意味する。
多数の種類の競合結合アッセイ、例えば、固相直接または間接ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、固相直接または間接酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（例えば、Ｓｔａｈｌｉら、１９８３、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ９：２４２～２５３）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば、Ｋｉｒｋｌａｎｄら、１９８６、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４～３６１９）；固相直接標識アッセイ；固相直接標識サンドイッチアッセイ（例えば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、１９８８、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ参照）；Ｉ１２５標識を用いる固相直接標識ＲＩＡ（例えば、Ｍｏｒｅｌら、１９８８、Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：７～１５参照）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば、Ｃｈｕｎｇら、１９９０、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １７６：５４６～５５２参照）；および直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒら、１９９０、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）が使用され得る。
典型的には、このようなアッセイは、固体表面またはこれらのいずれかを有する細胞に結合した精製抗原、非標識試験抗原結合タンパク質および標識参照抗体の使用を伴う。競合阻害は、試験抗体の存在下で固体表面または細胞に結合した標識の量を決定することによって測定される。通常、試験抗体は過剰に存在する。競合アッセイによって特定される抗体（競合抗体）は、参照抗体と同一のエピトープに結合する抗体と、参照抗体によって結合するエピトープに十分に近接して立体障害が起こるように隣接エピトープに結合する抗体を含む。いくつかの実施形態において、競合抗体が過剰に存在する場合、共通抗原に対する参照抗体の特異的結合を少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％または７５％阻害することになる。いくつかの例において、結合は少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％以上阻害される。
用語「抗原」は、抗体またはその免疫学的機能的断片等の選択的結合剤の結合を受けることが可能であり、さらに、哺乳動物において、その抗原に結合することができる抗体を産生するために使用することが可能である分子または分子の一部を指す。抗原は、抗体と相互作用することができる１つまたは複数のエピトープを有していてもよい。
用語「エピトープ」は、抗体またはその断片等の選択的結合剤の結合を受ける抗原分子の部分である。本用語は、抗体と特異的に結合することができる任意の決定基を含む。エピトープは、連続したものであってもまたは非連続のものであってもよい（例えば、ポリペプチドでは、ポリペプチド配列内で互いに連続しないが、分子の文脈内では抗原結合タンパク質の結合を受けるアミノ酸残基）。いくつかの実施形態において、エピトープは、抗体を生成するために使用されるエピトープに類似した三次元構造を含むが、抗体を生成するために使用されるそのエピトープに見られるアミノ酸残基を全く含まないか一部しか含んでいないという点で模倣的であり得る。エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル基またはスルホニル基等の化学的に活性な表面基を含んでいてもよく、特定の三次元構造特性、および／または特定の電荷特性を有していてもよい。
いくつかの実施形態において、「エピトープ」は、それを決定するために使用される方法によって定義される。例えば、いくつかの実施形態において、水素－重水素交換（ＨＤＸ）により決定された抗原の同じ領域に結合する場合、抗体は参照抗体と同一のエピトープに結合する。
特定の実施形態において、Ｘ線結晶構造解析により決定される抗原の同一の領域に結合する場合、抗体は参照抗体と同一のエピトープに結合する。
本明細書中で使用される「キメラ抗体」は、第１の種（例えば、マウス、ラット、カニクイザル等）由来の少なくとも１つの可変領域と、第２の種（例えば、ヒト、カニクイザル、ニワトリ等）由来の少なくとも１つの定常領域とを含む抗体を指す。いくつかの実施形態において、キメラ抗体は、少なくとも１つのマウス可変領域と少なくとも１つのヒト定常領域とを含む。いくつかの実施形態において、キメラ抗体の可変領域は全てが第１の種由来であり、キメラ抗体の定常領域は全てが第２の種由来である。
本明細書中で使用される「ヒト化抗体」は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、カニクイザル、ニワトリ等）のフレームワーク領域の少なくとも１つのアミノ酸が、ヒト可変領域由来の対応するアミノ酸に置き換えられた抗体を指す。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は少なくとも１つのヒト定常領域またはその断片を含む。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体断片は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、（Ｆａｂ’）２等である。
本明細書中で使用される「ＣＤＲ－グラフト化抗体」は、第１の種（非ヒト）の１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）が第２の種（ヒト）のフレームワーク領域（ＦＲ）にグラフト化されたヒト化抗体を指す。
本明細書中で使用される「ヒト抗体」は、ヒトで産生される抗体、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（登録商標）等のヒト免疫グロブリン遺伝子を持つ非ヒト動物で産生される抗体、およびファージディスプレイ等のインビトロ方法を用いて選択された抗体を指し、ここで抗体レパートリーはヒト免疫グロブリン配列に基づいている。
「宿主細胞」は、ベクターまたは単離されたポリヌクレオチドのレシピエントである可能性のある細胞、またはレシピエントであったことのある細胞を指す。宿主細胞は、原核細胞または真核細胞であってよい。例示的な真核細胞は、霊長類または非霊長類動物細胞等の哺乳動物細胞；酵母等の真菌細胞；植物細胞；および昆虫細胞が挙げられる。非限定的な例示的哺乳動物細胞は、ＮＳＯ細胞、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞（Ｃｒｕｃｅｌｌ）、および２９３およびＣＨＯ細胞、ならびにその誘導体、例えばそれぞれ２９３－６ＥおよびＤＧ４４細胞を含むが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される用語「単離された」は、それが自然界で通常見られる構成要素の少なくとも一部から分離された、またはそれが通常産生される構成要素の少なくとも一部から分離された分子を指す。例えば、ポリペプチドは、それが産生された細胞の構成要素の少なくとも一部から分離された際、「単離された」と称する。ポリペプチドが発現後、細胞から分泌される場合、ポリペプチドを含む上清を、それを産生した細胞から物理的に分離することは、ポリペプチドを「分離」することと考えられる。同様に、ポリヌクレオチドは、それが自然界に通常見られる大きなポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡポリヌクレオチドの場合には、ゲノムＤＮＡまたはミトコンドリアＤＮＡ等）の一部ではない場合、または例えば、ＲＮＡポリヌクレオチドの場合には、それが産生された細胞の構成要素の少なくとも一部から分離されている場合に「分離された」と称する。したがって、宿主細胞内のベクターに含まれるＤＮＡポリヌクレオチドは、そのポリヌクレオチドが自然界でそのベクターに見出されない限り、「分離された」と称されることがある。
本明細書において、用語「対象」および「患者」は、ヒト等の哺乳動物を指すために互換的に使用される。いくつかの実施形態において、他の非ヒト哺乳動物、例えば非限定的には、齧歯類、類人猿、ネコ科、イヌ科、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、哺乳動物実験動物、哺乳動物農場動物、哺乳動物スポーツ動物、および哺乳動物ペットを治療する方法も提供される。いくつかの例において、「対象」または「患者」は、疾患または障害の治療を必要とする（ヒトの）対象または患者を指す。
本明細書中で使用される用語「対象」または「患者対象」という用語は、物理的、生化学的、化学的および／または生理学的特性に基づいて特徴付けおよび／または特定されるべき細胞および／または他の分子実体を含む、目的の対象から得られるまたは由来する物質を指す。例えば、「疾患試料」という句およびその変形は、特徴付けされるべき細胞および／または分子実体を含むことが予想される、または知られている対象から得られた任意の試料を指す。
「組織または細胞試料」は、対象または患者の組織から得られた類似の細胞の集合体を意味する。組織または細胞試料の供給源は、新鮮、凍結および／または保存された臓器または組織試料または生検または吸引物等の固体組織；血液または任意の血液成分；痰、脳脊髄液、羊水、腹膜液または間質液等の体液；対象の妊娠または発症における任意の時期の細胞であってよい。組織試料はまた、初代細胞または培養細胞または細胞株であってもよい。任意選択で、組織または細胞試料は、疾患組織／臓器から得られる。組織試料は、保存剤、抗凝固剤、緩衝剤、固定剤、栄養剤、または抗生物質等、自然界では組織と混在しない化合物を含み得る。
本明細書中で使用される「参照試料」、「参照細胞」、または「参照組織」は、本発明の方法または組成物が特定に使用される疾患または状態に罹患していないことが知られている、またはそう考えられている供給源から得られた試料、細胞または組織を指す。一実施形態において、参照試料、参照細胞または参照組織は、本発明の組成物または方法を用いて疾患または状態を特定しようとしている同一の対象または患者の身体の健康な部分から得られる。一実施形態において、参照試料、参照細胞または参照組織は、本発明の組成物または方法を用いて疾患または状態を同定しようとしている対象または患者ではない少なくとも１人の個人の身体の健康な部分から得られる。いくつかの実施形態において、参照試料、参照細胞または参照組織は、疾患または状態を発症する前、または疾患または状態のより早い段階で、患者から以前に得られたものである。
「障害」または「疾患」は、１つまたは複数の本発明のＩＧＳＦ８アンタゴニストによる治療から利益を得ることであろう任意の状態である。これは、問題の障害に哺乳動物を素因付けるそれらの病理学的状態を含む慢性および急性の障害または疾患を含む。本明細書において治療されるべき障害の非限定的な例は、癌を含む。
本明細書において、用語「癌」は、異常に高いレベルの増殖および成長を示す細胞群を指すために使用される。癌は、良性（良性腫瘍とも呼ばれる）、前悪性、または悪性であってもよい。癌細胞は、固形癌細胞（すなわち、固形腫瘍を形成する）であっても、または白血病癌細胞であってもよい。本明細書において、用語「癌成長」は、癌のサイズまたは程度における対応する増加をもたらす、癌を含む細胞による増殖または成長を指す。
「化学療法剤」は、癌の治療に有用であり得る化合物である。化学療法剤の例としては、チオテパ、およびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤、ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファン等のアルキルスルホネート、ベンゾドパ、カルボコン、メチュアドパ、およびウレドパ等のアジリジン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロールメラミン等のエチレンイミンおよびメチルメラミン、アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）、カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）、エレウテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン、スポンジスタチン、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン等のニトロソレア、エネディイン抗生物質等の抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアミンガモールおよびカリケアミンオメガモール（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ ｌｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ、３３．１８３～１８６（１９９４）参照）、ダイネミシンＡを含むダイネミシン、クロドロネート等のビスホスホネート、エスペラミシン、ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連するクロモプロテインエネディイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノミシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の抗代謝物、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体、カルスステロン、プロピオン酸ドロモスタノン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗アドレナリン、フロリン酸等の葉酸補充剤、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン；ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキサート、デフォファミン、デメコルシン、ダイアジコン、エルホミチン、酢酸エリプチニウム、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンチナン、ロニダイニン、メイタンシンおよびアンサミトシン等のメイタンシノイド、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）多糖体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン。トリコテセン（特にＴ－２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアンギジン）、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン。ガシトシン、アラビノサイド（「Ａｒａ－Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）クレモホール非含有、パクリタキセルのアルブミン工学的ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドキセタキセル（Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）、クロランブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）ゲムシタビン、６－チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン等のプラチナ類似体、ビンブラスチン、プラチナ、エトポシド（ＶＰ－１６）、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、ＣＰＴ－１１）（イリノテカンと５－ＦＵおよびロイコボリンとの治療レジメンを含む）、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸等のレチノイド、カペシタビン、コンブレタスタチン、ロイコボリン（ＬＶ）、オキサリプラチン治療レジメン（ＦＯＬＦＯＸ）を含むオキサリプラチン、細胞増殖を軽減するＰＫＣ－α、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、ＥＧＦＲの阻害剤（例えばエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）））およびＶＥＧＦ－Ａ、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる非限定的な例示的化学療法剤としては、癌に対するホルモン作用を調節または阻害する作用を有する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）トレミフェン、副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、ホルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾールおよび抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、およびゴセレリンならびにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣ－α、ＲａｌｆおよびＨ－Ｒａｓ等の異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの、ＶＥＧＦ発現阻害剤等のリボザイム（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）リボザイム）、およびＨＥＲ２発現阻害剤、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン等のワクチン、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ、および上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。
「抗血管新生剤」または「血管新生阻害剤」は、直接的または間接的のいずれかで血管新生、脈管形成、または望ましくない血管透過性を阻害する低分子量物質、ポリヌクレオチド（例えば、阻害ＲＮＡ（ＲＮＡｉまたはｓｉＲＮＡ）を含む）、ポリペプチド、単離されたタンパク質、組換えタンパク質、抗体またはそのコンジュゲートもしくは融合タンパク質を指す。抗血管新生剤は、血管新生因子またはその受容体の血管新生活性に結合して遮断する剤が含まれることが理解されるべきである。例えば、抗血管新生剤は、血管新生剤に対する抗体または他のアンタゴニスト、例えば、ＶＥＧＦ－Ａに対する抗体（例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）））またはＶＥＧＦ－Ａ受容体（例えば、ＫＤＲ受容体またはＦｌｔ－１受容体）に対する抗体、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）等の抗ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達を遮断する低分子（例えば、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２８４、ＳＵ６６６８、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）／ＳＵｌ１２４８（スニチニブマレート）、ＡＭＧ７０６、または例えば国際特許出願、国際公開第２００４／１１３３０４号に記載されたもの）である。抗血管新生剤には、ネイティブな血管新生阻害剤、例えば、アンジオスタチン、エンドスタチン等も含まれる。例えば、ＫｌａｇｓｂｒｕｎおよびＤ’Ａｍｏｒｅ（１９９１）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５３：２１７～３９；Ｓｔｒｅｉｔ ａｎｄ Ｄｅｔｍａｒ（２００３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２２：３１７２～３１７９（例えば、悪性黒色腫における抗血管新生療法を記載した表３）；Ｆｅｒｒａｒａ ＆ Ａｌｉｔａｌｏ（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５（１２）：１３５９～１３６４；Ｔｏｎｉｎｉら（２００３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２２：６５４９～６５５６（例えば、公知の抗血管新生因子を記載した表２）；および、Ｓａｔｏ（２００３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８：２００～２０６（例えば、臨床試験で使用される血管新生剤を記載した表１）を参照されたい。
本明細書中で使用される「増殖阻害剤」は、インビトロまたはインビボにおいて細胞（例えば、ＶＥＧＦを発現している細胞）の増殖を阻害する化合物または組成物を指す。したがって、増殖阻害剤の例は、Ｓ期の細胞（例えば、ＶＥＧＦを発現している細胞）の割合を著しく減少させるものであってもよい。増殖阻害剤の例としては、細胞周期の進行を（Ｓ期以外の場所で）遮断する剤、例えば、Ｇ１停止およびＭ期停止を誘導する剤が挙げられるが、これらに限定されない。古典的なＭ期遮断剤としては、ビンカス（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、タキサン、およびドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、およびブレオマイシン等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤等が挙げられる。Ｇ１を停止させるこれらの薬剤は、Ｓ期停止、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、およびａｒａ－Ｃ等のＤＮＡアルキル化剤にも波及している。さらなる情報は、ＭｕｒａｋａｍｉらによるＭｅｎｄｅｌｓｏｈｎおよびＩｓｒａｅｌ編、Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、Ｃｈａｐｔｅｒ １、Ｔｉｔｌｅ「Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｅｓ，ａｎｄ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｒｕｇｓ」（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、１９９５）例えば１３頁に見出すことができる。タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセル）は、いずれもイチイの木に由来する抗癌剤である。ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）はヨーロッパイチイの木に由来し、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）の半合成類似体である。パクリタキセルおよびドセタキセルは、チューブリン二量体からの微小管の集合を促進し、脱重合を防止して微小管を安定化させ、その結果、細胞における有糸分裂を阻害する。
用語「抗新生物性組成物」は、少なくとも１つの活性治療剤を含む、癌の治療に有用な組成物を指す。治療剤の例としては、例えば、化学療法剤、増殖阻害剤、細胞障害剤、放射線療法に用いられる薬剤、抗血管新生剤、癌免疫治療剤（免疫腫瘍学薬剤とも称する）、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、および癌を治療するための他の剤、例えば、抗ＨＥＲ－２抗体、抗ＣＤ２０抗体、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）アンタゴニスト（例えばチロシンキナーゼ阻害剤）、ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）））、血小板由来成長因子阻害剤（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（メシル酸イマチニブ））、ＣＯＸ２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、インターフェロン、ＣＴＬＡ４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ抗体イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）））、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤｌ抗体、ＢＭＳ－９３６５５８）、ＰＤＬ１阻害剤（例えば、抗ＰＤＬｌ抗体、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＰＤＬ２阻害剤（例えば、抗ＰＤＬ２抗体）、ＶＩＳＴＡ阻害剤（例えば、抗ＶＩＳＴＡ抗体）、サイトカイン、以下の標的ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＰＤＧＦＲ－β、ＢｌｙＳ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＰＤ－１、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＣＴＬＡ４、ＶＩＳＴＡ、またはＶＥＧＦ受容体、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２のうちの１つまたは複数に結合するアンタゴニスト（例えば中和抗体）、および他の生物活性剤および有機化学剤等が挙げられるが、これらに限定されない。また、その組合せも本発明に含まれる。
「治療」は、治療的な治療を指し、ここで、例えば、目的は、標的となる状態または障害を遅延化させる（軽減する）ことであり、ならびに、目的は状態または障害の再発を阻害することである。「治療」は、ヒトを含む哺乳動物における疾患（本明細書では「障害」または「状態」とも呼ばれる）に対する治療薬の任意の投与または適用を網羅し、疾患またはその進行を抑制または遅らせること、その発症を阻止すること、疾患を部分的または完全に緩和すること、疾患の１つまたは複数の症状を部分的または完全に緩和すること、または、喪失、欠損または欠陥機能を回復または修復すること、または非効率な過程を刺激することを含む。用語「治療」はまた、任意の表現型特性の重症度を低減すること、および／またはその特性の発生率、程度、もしくは可能性を低減することを含む。治療を必要とする者は、既に障害を有する者ならびに障害の再発のリスクがある者、または障害の再発を防止または減速させるべき者を含む。
用語「有効量」または「治療上有効量」は、対象における疾患または障害の治療に有効な薬剤の量を指す。いくつかの実施形態において、有効量は、所望の治療または予防上の結果を得るために必要な用量および期間を指す。本発明のＩＧＳＦ８アンタゴニストの治療上有効量は、個体の病状、年齢、性別、体重などの要因、および個体において所望の反応を引き出すアンタゴニストの能力に応じて変化し得る。治療上有効量は、ＩＧＳＦ８アンタゴニストの任意の障害性または有害な効果が、治療上有益な効果に優る量を包含する。
「予防上有効量」は、所望の予防上の結果を達成するために必要な用量および期間において有効な量を指す。必ずしもそうではないが、一般的に、予防的な用量は、疾患の前または早期段階の対象に使用されるため、予防上有効量は、治療上有効量より少ないであろう。
「薬学的に許容される担体」は、対象への投与のための「医薬組成物」を共に構成する治療剤と共に使用するための、当技術分野で慣用されている非毒性の固体、半固体、または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料、製剤補助剤、または担体を指す。薬学的に許容される担体は、使用される用量および濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、製剤の他の成分と適合性がある。薬学的に許容される担体は、使用される製剤に適切である。例えば、治療剤が経口投与される場合、担体はゲルカプセルであってもよい。治療剤が皮下投与される場合、担体は理想的には皮膚に対して刺激性がなく、注射部位反応を引き起こさないものである。
「製造品」は、少なくとも１つの試薬、例えば、疾患または障害の治療のための医薬、または本明細書に記載するバイオマーカーを特異的に検出するためのプローブを含む任意の製造品（例えば、パッケージまたは容器）またはキットである。いくつかの実施形態において、製造品またはキットは、本明細書に記載された方法を実施するためのユニットとして宣伝、配布、または販売される。
３．癌を治療する方法
本明細書に記載の発明は、ヒトおよび他の非ヒト哺乳動物、例えば癌の動物モデルを治療する方法において使用するための、ＩＧＳＦ８（例えば、ＩＧＳＦ８に特異的な単離されたまたは組換えモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）およびその受容体（例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１／２、ＫＬＲＣ１／Ｄ１）に対するモジュレーター、例えば、アンタゴニストを提供する。
一態様では、本発明は、それを必要とする対象における免疫応答を調節する方法であって、ＩＧＳＦ８と、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、およびＫＬＲＣ１／Ｄ２ヘテロ二量体から選択されるＩＧＳＦ８の受容体との間の相互作用を阻害する工程を含む方法を提供する。特定の実施形態において、前記方法は、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片（本明細書に記載のもの等）を対象に投与する工程を含む。
他の態様において、本発明は、それを必要とする対象における癌を治療するための免疫療法の方法であって、ＩＧＳＦ８と、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、およびＫＬＲＣ１／Ｄ２ヘテロ二量体から選択されるＩＧＳＦ８の受容体との間の相互作用を阻害する工程を含む方法を提供する。特定の実施形態において、前記方法は、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片（本明細書に記載のもの等）を対象に投与する工程を含む。
さらに別の態様において、本発明は、それを必要とする対象における癌を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の本発明のＩＧＳＦ８、ＫＩＲ３ＤＬ１／２、またはＫＬＲＣ１／Ｄ１のモジュレーター（例えば、抗体またはその抗原結合性部分／断片等のアンタゴニスト）を投与する工程を含む方法を提供する。
具体的には、本発明は、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、治療有効量のＩＧＳＦ８（免疫グロブリンスーパーファミリー８）モジュレーター（例えば、アンタゴニスト）を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
本発明はまた、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、ＩＧＳＦ８との相互作用を阻害する治療有効量のＫＩＲ３ＤＬ１アンタゴニストを対象に投与する工程を含む方法を提供する。
本発明はさらに、それを必要とする対象における癌を治療する方法であって、ＩＧＳＦ８との相互作用を阻害する治療有効量のＫＩＲ３ＤＬ２アンタゴニストを対象に投与する工程を含む方法を提供する。
本発明はさらに、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、ＩＧＳＦ８との相互作用を阻害する治療有効量のＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストを対象に投与する工程を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、癌を治療する方法であって、治療を必要とする癌を有する対象に、有効量の本発明のＩＧＳＦ８、ＫＩＲ３ＤＬ１／２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１モジュレーター（例えば、アンタゴニスト、例えば抗体または抗原結合性部分／断片）を投与する工程を含む方法が提供される。
いくつかの実施形態において、癌を治療するための、有効量の本発明のＩＧＳＦ８、ＫＩＲ３ＤＬ１／２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１モジュレーター（例えば、抗体またはその抗原結合性部分／断片等のアンタゴニスト）の使用が提供される。
ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗－ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）で治療され得る非限定的な例示的な癌が本明細書で提供され、癌腫、リンパ腫、胚芽腫、肉腫、および白血病が含まれる。このような癌のより特定の非限定的な例は、黒色腫、子宮頸癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、下垂体癌、食道癌、星細胞腫、軟組織肉腫、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌、膵臓癌、膠芽腫、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、大腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、脳癌、子宮内膜癌、精巣癌、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、黒色腫、各種頭頸部癌が含まれる。
特定の実施形態において、本発明のＩＧＳＦ８、ＫＩＲ３ＤＬ１／２、またはＫＬＲＣ１／Ｄ１モジュレーター（例えば、抗体または抗原結合性部分／断片等のアンタゴニスト）を用いた、本発明の方法で治療可能な癌としては癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な非限定的な例としては、扁平上皮癌、小細胞肺癌、下垂体癌、食道癌、星細胞腫、軟組織肉腫、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化器癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、大腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、脳癌、子宮内膜癌、精巣癌、胆管細胞癌、胆嚢癌、胃癌、黒色腫、および種々の頭頸部癌が挙げられる。
追加の治療可能な癌としては、黒色腫（皮膚の皮膚黒色腫を含む）、子宮頸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌）、大腸癌、リンパ腫（Ｂ細胞リンパ腫およびＤＬＢＣＬを含む）、白血病（ＣＬＬおよび急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）、ＢＬＣＡ腫瘍、乳癌、頭頸部癌腫、頭頸部扁平上皮癌、ＰＲＡＤ、ＴＨＣＡ、またはＵＣＥＣ、甲状腺癌、尿路癌、子宮癌、食道癌、肝臓癌、または神経節癌、腎臓癌、膵臓癌、膵管癌、卵巣癌、前立腺癌、神経膠腫、膠芽腫、神経芽腫、胸腺腫、Ｂ－ＣＬＬ、およびＩＧＳＦ８に対する受容体を発現する免疫細胞が浸潤した癌が挙げられる。
特定の実施形態において、治療可能な癌は、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、大腸癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、頭頸部癌腫、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、または子宮癌である。
いくつかの実施形態において、肺癌は非小細胞肺癌または肺扁平上皮癌である。
いくつかの実施形態において、白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。
いくつかの実施形態において、乳癌は乳房浸潤癌である。
いくつかの実施形態において、卵巣癌は卵巣漿液性嚢胞腺癌である。
いくつかの実施形態において、腎臓癌は腎明細胞癌である。
いくつかの実施形態において、結腸癌は大腸腺癌である。
いくつかの実施形態において、膀胱癌は膀胱尿路上皮癌である。
いくつかの実施形態において、対象における癌細胞および／または腫瘍免疫浸潤細胞は、ＩＧＳＦ８を発現する。
特定の理論に束縛されることを望むものではないが、本発明の方法は、ＮＫ細胞および／または（ＣＤ８＋）Ｔ細胞等の宿主自然免疫系／適応免疫系のエフェクター細胞に及ぼされる、ＩＧＳＦ８媒介性の宿主自然免疫系／適応免疫系の阻害を少なくとも部分的に緩和することに基づいてもよい。このような阻害は、ＩＧＳＦ８結合時に１つまたは複数のＩＧＳＦ８受容体（例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１／２およびＫＬＲＣ１／Ｄ１）と会合することによってもたらされてもよく、このような阻害は、宿主自然免疫系／適応免疫系のエフェクター（例えばＮＫ細胞またはＴ細胞）上に発現するこれらの受容体へのＩＧＳＦ８結合を阻害することによって少なくとも部分的に緩和し得る。したがって、本発明の方法は、ＩＧＳＦ８受容体（ＫＩＲ３ＤＬ１／２およびＫＬＲＣ１／Ｄ１等）の１つを過剰発現するこれらの標的細胞の表面上の抗体に基づく自然免疫系細胞（例えば、ＮＫ細胞）による標的細胞の従来のＡＤＣＣ－またはＣＤＣ－媒介性の殺滅に依存しない（しかし必ずしも排除されない）場合がある。
したがって、いくつかの実施形態において、癌は、ＩＧＳＦ８と、ＫＩＲ３ＤＬ１／２およびＫＬＲＣ１／Ｄ１等のその受容体の少なくとも１つとの間の結合を阻害することによって治療可能である。いくつかの実施形態において、癌はＩＧＳＦ８を発現する。例えば、ＩＧＳＦ８発現を示す図６Ａ、図６Ｂまたは図６Ｃに記載された任意の癌を参照のこと。
いくつかの実施形態において、癌は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２の発現または過剰発現によって特徴付けられるものではない。いくつかの実施形態において、癌は、セザリー症候群、ＣＤ３０＋皮膚リンパ腫、および形質転換菌状息肉症等の皮膚Ｔ細胞リンパ腫でない。
いくつかの実施形態において、癌は、ＫＬＲＣ１／Ｄ１の発現または過剰発現によって特徴付けられるものではない。
いくつかの実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１アンタゴニストは、抗ＫＩＲ３ＤＬ１抗体またはその抗原結合性部分／断片、ＫＩＲ３ＤＬ１の阻害性ペプチド、ＫＩＲ３ＤＬ１を標的とする核酸（アプタマー、アンチセンスポリヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ等のＲＮＡｉ試薬；タイプ２のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓエフェクター酵素のガイドＲＮＡ）、またはＫＩＲ３ＤＬ１を標的とする低分子（例えば、分子量＜１０００Ｄａまたは＜５００Ｄａ）から選択され；必要に応じて、ＫＩＲ３ＤＬ１アンタゴニストは、抗ＫＩＲ３ＤＬ１抗体またはその抗原結合性部分／断片である。
いくつかの実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ２アンタゴニストは、抗ＫＩＲ３ＤＬ２抗体またはその抗原結合性部分／断片、ＫＩＲ３ＤＬ２の阻害性ペプチド、ＫＩＲ３ＤＬ２を標的とする核酸（アプタマー、アンチセンスポリヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ等のＲＮＡｉ試薬；タイプ２のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓエフェクター酵素のガイドＲＮＡ）、またはＫＩＲ３ＤＬ２を標的とする低分子（例えば、分子量＜１０００Ｄａまたは＜５００Ｄａ）から選択され；必要に応じて、ＫＩＲ３ＤＬ２アンタゴニストは、抗ＫＩＲ３ＤＬ２抗体またはその抗原結合性部分／断片である。
いくつかの実施形態において、抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２抗体またはその抗原結合性部分／断片、ＫＩＲ３ＤＬ１／２に対する阻害性ペプチド、ＫＩＲ３ＤＬ１／２を標的とする核酸、またはＫＩＲ３ＤＬ１／２を標的とする低分子は、残基Ｓ１６５、Ｉ１７１、および／またはＭ１８６を含むＫＩＲ３ＤＬ１／２のエピトープに結合し、それによってＫＩＲ３ＤＬ１／２のＤ２ドメインへのＩＧＳＦ８結合が阻害される。
いくつかの実施形態において、抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２抗体またはその抗原結合性部分／断片は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２のＥＣＤの中間／Ｄ２ Ｉｇ様ドメインに特異的に結合し、必要に応じて、抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２抗体またはその抗原結合性部分／断片は、残基Ｓ１６５、Ｉ１７１、および／またはＭ１８６を含むエピトープに特異的に結合する。
いくつかの実施形態において、ＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、抗ＫＬＲＣ１／Ｄ１抗体またはその抗原結合性部分／断片、ＫＬＲＣ１／Ｄ１の阻害性ペプチド、ＫＬＲＣ１／Ｄ１を標的とする核酸（アプタマー、アンチセンスポリヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ等のＲＮＡｉ試薬；タイプ２のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓエフェクター酵素のガイドＲＮＡ）、またはＫＬＲＣ１／Ｄ１を標的とする低分子（例えば、分子量＜１０００Ｄａまたは＜５００Ｄａ）から選択され；必要に応じて、ＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、抗ＫＬＲＣ１／Ｄ１抗体またはその抗原結合性部分／断片である。
いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニストは、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性部分／断片、ＩＧＳＦ８の阻害性ペプチド、ＩＧＳＦ８を標的とする核酸（アプタマー、アンチセンスポリヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ等のＲＮＡｉ試薬；タイプ２のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓエフェクター酵素のガイドＲＮＡ）、またはＩＧＳＦ８を標的とする低分子（例えば、分子量＜１０００Ｄａまたは＜５００Ｄａ）から選択され；必要に応じて、ＩＧＳＦ８アンタゴニストは、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性部分／断片である。
いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニストは、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片から選択される。いくつかの実施形態において、抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片は、ＩＧＳＦ８の末端Ｉｇ－ＶセットＥＣＤまたはＤ１に結合する。いくつかの実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２、例えばＫＩＲ３ＤＬ１および／またはＫＩＲ３ＤＬ２の中間／Ｄ２ドメイン、例えばＫＩＲ３ＤＬ１／２の残基Ｓ１６５、Ｉ１７１、および／またはＭ１８６を含むエピトープへのＩＧＳＦ８の結合を阻害する。
いくつかの実施形態において、抗原結合性部分／断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、一本鎖ＦｖまたはｓｃＦｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、Ｖ－ＮＡＲドメイン、ＩｇＮａｒ、イントラボディ、ＩｇＧΔＣＨ２、ミニボディ、Ｆ（ａｂ’）３、テトラボディ、トリアボディ、ディアボディ、単一ドメイン抗体、ＤＶＤ－Ｉｇ、Ｆｃａｂ、ｍＡｂ２、（ｓｃＦｖ）２またはｓｃＦｖ－ＦＣである。
いくつかの実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性部分／断片は、本明細書に記載されるモノクローナル抗体、またはその抗原結合性部分／断片のいずれか１つである（ＩＧＳＦ８アンタゴニスト、例えば抗ＩＧＳＦ８抗体の項を参照のこと）。
いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）は、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＴＮＦα、ＣＤ８ｂ、ＣＤ８ａ、Ｐｒｆ１、ＩＦＮγ、Ｇｚｍａ、Ｇｚｍｂ、ＣＤ２７４、ＰＤＣＤ１、ＰＤＣＤ１ Ｉｇ２、ＬＡＧ３、Ｈａｖｃｒ２、Ｔｉｇｉｔ、またはＣＴＬＡ４からなる群から選択されるサイトカインまたは標的遺伝子の発現、分泌を促進するか、または他の方法で活性を増加させる。
いくつかの実施形態において、前記サイトカインまたは前記標的遺伝子の発現、分泌、またはその他の活性の増加は、腫瘍微小環境内で起こる。
いくつかの実施形態において、前記サイトカインまたは前記標的遺伝子の発現、分泌、または他の活性の増加は、免疫細胞（例えば、Ｔリンパ球またはＮＫ細胞）の腫瘍微小環境への浸潤に起因する。
いくつかの実施形態において、抗ＩＧＳＦ８および／または抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２および／または抗ＫＬＲＣ１／Ｄ１抗体またはその抗原結合性部分／断片は、細胞傷害性剤にコンジュゲートされる。細胞傷害性剤は、化学療法剤、生物学的剤、毒素、および放射性同位体からなる群から選択し得る。
いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト、ＫＩＲ３ＤＬ１アンタゴニスト、ＫＩＲ３ＤＬ２アンタゴニスト、またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、免疫刺激性分子である。
いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）、ＫＩＲ３ＤＬ１アンタゴニスト、ＫＩＲ３ＤＬ２アンタゴニスト、またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、Ｔ細胞またはＮＫ細胞の活性化および／または腫瘍微小環境への浸潤を刺激する。
いくつかの実施形態において、抗ＩＧＳＦ８および／または抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２および／または抗ＫＬＲＣ１／Ｄ１抗体またはその抗原結合性部分／断片は、癌の増殖細胞の数を減少させ、および／または癌の腫瘍の体積またはサイズを低下させる。
いくつかの実施形態において、抗ＩＧＳＦ８および／または抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２および／または抗ＫＬＲＣ１／Ｄ１抗体もしくはその抗原結合性部分／断片は、薬学的に許容される製剤で投与される。
いくつかの実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片（例えば、Ｆ（ａｂ’）２断片）は、第２の治療剤（参照により本明細書に組み込まれる組合せ療法の項を参照）と共に投与される。
いくつかの実施形態において、抗ＩＧＳＦ８、抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２、または抗ＫＬＲＣ１／Ｄ１抗体もしくはその抗原結合性断片は、第２の免疫チェックポイント阻害剤、例えばＴ細胞媒介性免疫療法を回復または促進する免疫チェックポイント阻害剤と共に投与される。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ３、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ２７６、ＶＴＣＮ１、ＶＩＳＲまたはＨＨＬＡ２に特異的な抗体またはその抗原結合性断片である。
いくつかの実施形態において、抗ＩＧＳＦ８、抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２、または抗ＫＬＲＣ１／Ｄ１抗体もしくはその抗原結合性断片は、抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合性断片、抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくはその抗原結合性断片、および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体もしくはその抗原結合性断片と共に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、ヒト抗体である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、セミプリマブ、ニボルマブ、またはペムブロリズマブ等の抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ＫＮ０３５、またはＣＫ－３０１等の抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＡＵＮＰ１２等のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の（非抗体）ペプチド阻害剤；ＣＡ－１７０等のＰＤ－Ｌ１の低分子阻害剤、またはＢＭＳ－９８６１８９等の大環状ペプチドである。
特定の実施形態において、組合せ療法は、癌または免疫学的状態を治療するのに有効な治療用抗体をさらに含む。例示的な治療用抗体としては、以下が含まれる：３Ｆ８、８Ｈ９、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ、アブレゼキマブ、アブリルマブ、アクトキスマブ、アダリムマブ、アデカツムマブ、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アラシズマブペゴル、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブペンテテート、アマツキシマブ、アミバンタマブ、アナツモマブマフェナトクス、アンデカリキシマブ、アネツマブラブタンシン、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アプルツマブイキサドチン、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチドルトクスマブ、アチヌマブ、アトロリムマブ、アベルマブ、アジンツキシズマブベドチン、バピネオズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ＢＣＤ－１００、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベランタマブマホドチン、ベリムマブ、ベマリツズマブ、ベンラリズマブ、ベルリマトクスマブ、ベルメキマブ、ベルサンリマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ビルタミマブ、ビバツズマブ、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カミダンルマブテシリン、カムレリズマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブラブタンシン、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマキソマブ、ｃＢＲ－ドキソルビシンイムノコンジュゲート、セデリズマブ、セミプリマブ、セルグツズマブアムナロイキン、セルトリズマブペゴル、セトレリマブ、セツキシマブ、シビサタマブ、シルムツズマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コドリツズマブ、コフェツズマブペリドチン、コルツキシマブラブタンシン、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、ＣＲ６２６１、クサツズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブペゴル、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デニンツズマブマホドチン、デノスマブ、デパツキシズマブマホドチン、デルロツキシマブビオチン、デツモマブ、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、ドマグロズマブ、ドルリモマブアリトクス、ドスタルリマブ、ドロジツマブ、ＤＳ－８２０１、ドゥリゴツズマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、ドゥシギツマブ、ドゥボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エファングマブ、エルデルマブ、エレザヌマブ、エルゲムツマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エマパルマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナポタマブベドチン、エナバツズマブ、エンホルツマブベドチン、エンリモマブペゴル、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマクソマブ、エタラシズマブ、エチギリマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファリシマブ、ファーレツズマブ、ファシヌマブ、ＦＢＴＡ０５、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィバツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ、フランボツマブ、フレチクマブ、フロテツズマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フロボシマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガンコタマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲジブマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ジルベトマブ、ジムシルマブ、ジレンツキシマブ、グレンバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、ゴスラネマブ、グセルクマブ、ラナルマブ、イバリズマブ、ＩＢＩ３０８、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ、イラダツズマブベドチン、ＩＭＡＢ３６３、イマルマブ、イマプレリマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インデュサツマブベドチン、イネビリズマブ、インフリキシマブ、インテツムマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、Ｉｏｍａｂ－Ｂ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イスカリマブ、イスチラツマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、ラクノツズマブ、ラジラツズマブベドチン、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラプリツキシマブエムタンシン、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンダリズマブ、レンベルビマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レロンリマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リファスツズマブベドチン、リゲリズマブ、ロンカスツキシマブテシリン、ロサツキシズマブベドチン、リロトマブサテトラキセタン、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルリズマブペゴル、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ、ルパルツマブ、ルパルツマブアマドチン、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルジェツキシマブ、マルスタシマブ、マスリモマブ、マブリリムマブ、マツズマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミリキズマブ、ミルベツキシマブソラブタンシン、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリムマブ、モスネツズマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトクス、ムロモナブ－ＣＤ３、ナコロマブタフェナトクス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナラツキシマブエムタンシン、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ、ナキシタマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ＮＥＯＤ００１、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ネタキマブ、ニモツズマブ、ニルセビマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オドゥリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オムブルタマブ、ＯＭＳ７２１、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オンバチリマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オチリマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パンコマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、パーツズマブ、パキセリズマブ、ピディリズマブ、ピナツズマブベドチン、ピンツモマブ、プラクルマブ、プレザルマブ、プロザリズマブ、ポガリズマブ、ポラツズマブベドチン、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プラシネズマブ、プレザリズマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、キリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、ラバガリマブ、ラブリズマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、ＲＥＧＮ－ＥＢ、レラトリマブ、レムトルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リヌクマブ、リサンキズマブ、リツキシマブ、リババズマブペゴル、ロバツムマブ、Ｒｍａｂ、ロレヅマブ、ロミルキマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロバルピツズマブテシリン、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、ＳＡ２３７、サシツズマブゴビテカン、サマリズマブ、サムロタマブベドチン、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブペンデチド、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ、セトルスマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、ＳＨＰ６４７、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルトラツマブベドチン、シルクマブ、ソフィツズマブベドチン、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スパルタリズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スプタブマブ、スチムリマブ、スビズマブ、スブラトクスマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タラコツズマブ、タリズマブ、タルケタマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトクス、タレクスツマブ、タボリマブ、テクリスタマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトクス、テリソツズマブ、テリソツズマブベドチン、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テポジタマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テツロマブ、テゼペルマブ、ＴＧＮ１４１２、チブリズマブ、チルドラキズマブ、ティガツズマブ、チミグツズマブ、チモルマブ、チラゴルマブ、チラゴツマブ、チスレリズマブ、チソツマブベドチン、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトクスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブデュオカルマジン、トラスツズマブエムタンシン、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バダスツキシマブタリリン、バナリマブ、バンドルツズマブベドチン、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビジリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボプラテリマブ、ボルセツズマブマホドチン、ボツムマブ、ブナキズマブ、キセンツズマブ、ＸＭＡＢ－５５７４、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ゼノクツズマブ、ジラリムマブ、ゾルベツキシマブ、（＝ＩＭＡＢ３６２、クラウジキシマブ）、ゾリモマブアリトックス、またはそれらの組合せ。
特定の実施形態において、第２の治療剤は、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、および／またはＣＤＣを誘導するのに有効な抗体またはその抗原結合性部分／断片を含む。
いくつかの実施形態において、癌を治療するためのＩＧＳＦ８アンタゴニストは、非抗体タンパク質、例えば、ＩＧＳＦ８とそのリガンドとの間の相互作用を阻害するＩＧＳＦ８タンパク質またはその一部（例えば、Ｉｇ－ＶセットＥＣＤ）の可溶性バージョンであってもよく、必要に応じて融合パートナーをさらに含み、（ＩｇＧ１）Ｆｃ融合等の融合分子の形態である。様々な例示的なＩＧＳＦ８アンタゴニストは、以下の項でより詳細に説明される。
いくつかの実施形態において、癌を治療するためのＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストは、非抗体タンパク質、例えば、ＩＧＳＦ８とＫＩＲ３ＤＬ１／２との間の相互作用を阻害するＫＩＲ３ＤＬ１／２タンパク質またはその一部（例えば、ＥＣＤの第２のＩｇドメイン）の可溶性バージョンであってもよく、必要に応じて融合パートナーをさらに含み、（ＩｇＧ１）Ｆｃ融合等の融合分子の形態である。
いくつかの実施形態において、癌を治療するためのＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、非抗体タンパク質、例えば、ＩＧＳＦ８とＫＬＲＣ１／Ｄ１との間の相互作用を阻害するＫＬＲＣ１／Ｄ１タンパク質またはその一部（例えば、ＥＣＤ）の可溶性バージョンであってもよく、必要に応じて融合パートナーをさらに含み、（ＩｇＧ１）Ｆｃ融合等の融合分子の形態である。
本明細書に記載の発明は、ヒトおよび他の非ヒト哺乳類を治療する方法において使用するためのＫＩＲ３ＤＬ１／２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストも提供する。
いくつかの実施形態において、癌を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要とする対象に有効量のＫＩＲ３ＤＬ１／２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストを投与する工程を含む方法が提供される。
いくつかの実施形態において、ＮＫ細胞を活性化する方法、例えば、ＮＫ細胞媒介性免疫療法（これは、癌を治療または予防するのに有用であり得る）を活性化する方法であって、ＮＫ細胞をＫＩＲ３ＤＬ１／２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストと接触させる、または有効量のＫＩＲ３ＤＬ１／２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストを、そのようなＮＫ細胞媒介性免疫療法を必要としている対象に対して投与する工程を含む方法が提供される。
いくつかの実施形態において、癌を治療する方法であって、癌を有する対象にＫＩＲ３ＤＬ１／２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストを投与する工程を含む方法が提供される。
いくつかの実施形態において、癌を治療するためのＫＩＲ３ＤＬ１／２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストの使用が提供される。
いくつかの実施形態において、癌は、ＩＧＳＦ８とＫＩＲ３ＤＬ１／２および／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１との間の結合を阻害することによって治療可能である。いくつかの実施形態において、癌は、ＩＧＳＦ８を発現する。いくつかの実施形態において、癌は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２の発現または過剰発現によって特徴付けられない。いくつかの実施形態において、癌は、セザリー症候群、ＣＤ３０＋皮膚リンパ腫、および形質転換型菌状息肉症等の皮膚Ｔ細胞リンパ腫ではない。
いくつかの実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１／２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２または抗ＫＬＲＣ１／Ｄ１抗体、またはその抗原結合性断片である。一実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１／２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、ＫＩＲ３ＤＬ１／２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１に特異的に結合し、ＫＩＲ３ＤＬ１／２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１へのＩＧＳＦ８結合を阻害する（例えば、ＮＫ細胞におけるＫＩＲ３ＤＬ１／２媒介性のＩＦＮγ分泌を少なくとも約２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％またはそれ以上で阻害する）抗体またはその抗体結合性断片である。一実施形態において、抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２または抗ＫＬＲＣ１／Ｄ１抗体は、ヒト抗体である。
特定の実施形態において、抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２抗体またはその抗原結合性断片は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２のＤ２ドメインに特異的に結合し、ＩＧＳＦ８結合を阻害する。特定の実施形態において、抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２抗体またはその抗原結合性断片は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２のＤ２ドメイン内のエピトープに特異的に結合し、ＫＩＲ３ＤＬ１／２の残基Ｓ１６５、Ｉ１７１、および／またはＭ１８６へのＩＧＳＦ８結合を阻害する。一実施形態において、抗ＫＩＲ３ＤＬ２抗体は、ＩＰＨ４１０２ではない。
一実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストは、ＮＫ細胞の活性化、増殖、および／または生存率に対するＫＩＲ３ＤＬ１／２の阻害性機能を引き起こすことなく、ＩＧＳＦ８のＫＩＲ３ＤＬ１／２への結合、例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１／２の残基Ｓ１６５、Ｉ１７１および／またはＭ１８６への結合を阻害するＩＧＳＦ８の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）である。
一実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１／２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、ＮＫ細胞活性化、増殖および／または生存率に対するＫＩＲ３ＤＬ１／２の阻害性機能を引き起こすことなく、ＫＩＲ３ＤＬ１／２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１に結合し、ＩＧＳＦ８のＫＩＲ３ＤＬ１／２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１への結合、例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１／２の残基Ｓ１６５、Ｉ１７１、および／またはＭ１８６への結合を阻害する低分子である。
一実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストは、ＣｐＧ－オリゴデオキシヌクレオチド（ＣｐＧ－ＯＤＮ）であり、これは、ＫＩＲ３ＤＬ１／２のＥＣＤの第１（またはＤ１）のＩｇ様ドメインに結合すると、細胞表面からのＫＩＲ３ＤＬ１／２の下方調節およびエンドソームへの移行を引き起こしてＣｐＧ－ＯＤＮをＴｏｌｌ様受容体９に送達し、ＮＫ細胞を活性化させる。
関連する態様において、本発明は、対象における癌を治療するための、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、およびＫＬＲＣ１／Ｄ２ヘテロ二量体から選択されるＩＧＳＦ８の受容体へのＩＧＳＦ８結合を阻害するＩＧＳＦ８アンタゴニスト、ＫＩＲ３ＤＬ１アンタゴニスト、ＫＩＲ３ＤＬ２アンタゴニスト、またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストの使用を提供する。
特定の実施形態において、使用は、本明細書に記載の第２の治療剤のいずれか１つまたは複数との組合せ使用のためである。
本発明の関連する態様は、本明細書に記載のいずれかの本発明の方法において使用するための、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）、ＫＩＲ３ＤＬ１アンタゴニスト、ＫＩＲ３ＤＬ２アンタゴニスト、またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストを含む組成物であって、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、およびＫＬＲＣ１／Ｄ２ヘテロ二量体から選択されるＩＧＳＦ８の受容体へのＩＧＳＦ８の結合を阻害する、組成物を提供する。
４．投与経路および担体
種々の実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗－ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、皮下または静脈内に投与することができる。
いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗－ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、経口、動脈内、非経口、鼻腔内、筋肉内、心臓内、脳室内、気管内、頬部、直腸、腹腔内、吸入による、皮内、局所、経皮、および髄腔内、またはそれ以外の方法で、例えば移植による等、種々の経路によってｉｎ ｖｉｖｏで投与することができるが、これらに限定されない。
対象組成物は、固体、半固体、液体、または気体の形態で製剤化することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、浣腸剤、注射、吸入剤、およびエアロゾルを含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、遺伝子療法を使用して送達される。非限定的な例として、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１をコードする核酸分子（例えばＣａｓ９およびｓｇＲＮＡ、またはＣａｓ１２ａおよびｃｒＲＮＡ）を、金マイクロパーティクル上にコーティングし、例えば、文献に記載されたように（例えば、Ｔａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ ３５６：１５２～１５４（１９９２）を参照）、粒子衝撃デバイス、または「ジーンガン」によって皮内に送達してもよい。
様々な実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストを含む組成物は、様々な薬学的に許容される担体との配合物の形態で提供される（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｗｉｔｈ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ：Ｄｒｕｇｆａｃｔｓ Ｐｌｕｓ、第２０版（２００３）；Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００４）；Ｋｉｂｂｅら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第３版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０００）を参照）。ビヒクル、アジュバント、および希釈剤を含む種々の薬学的に許容される担体が利用可能である。さらに、ｐＨ調整剤および緩衝剤、張力調整剤、安定化剤、湿潤剤等の薬学的に許容される種々の補助物質も利用可能である。非限定的な例示的担体としては、生理食塩水、緩衝生理食塩水、ブドウ糖、水、グリセロール、エタノール、およびその組合せが挙げられる。
様々な実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストを含む組成物は、皮下投与などの注射のために、水性または非水性溶媒、例えば植物性油または他の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステル、またはプロピレングリコール中に、必要に応じて、従来の添加剤、例えば可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および保存剤と共に、それを溶解、懸濁、または乳化させることによって製剤化されてもよい。
種々の実施形態において、組成物は、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、および窒素等の加圧許容噴霧剤を用いて、吸入用に製剤化されてもよい。
組成物はまた、種々の実施形態において、生分解性または非生分解性ポリマーを用いて、徐放性マイクロカプセルに製剤化することもできる。非定常的な例示的生分解性製剤は、ポリ乳酸－グリコール酸（ＰＬＧＡ）ポリマーを含む。非限定的な例示的非生分解性製剤は、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む。このような配合物を作製する特定の方法は、例えば、ＥＰ１１２５５８４Ａ１に記載されている。
それぞれ、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストの１つまたは複数の用量を含有する１つまたは複数の容器を含む医薬投薬パックも提供される。一部の実施形態において、単位投薬量が提供され、単位投薬量は、１つまたは複数の追加の薬剤と共に、またはそれを含まずに、予め決定された量の、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストを含む組成物を含有する。いくつかの実施形態において、このような単位用量は、注射用の単回使用事前充填シリンジで供給される。種々の実施形態において、単位用量に含まれる組成物は、生理食塩水、またはスクロース等、リン酸塩等の緩衝剤および／または安定かつ有効なｐＨ範囲内で製剤化されてもよい。あるいは、いくつかの実施形態において、組成物は、適切な液体、例えば、滅菌水を添加すると再構成され得る凍結乾燥粉末として提供され得る。いくつかの実施形態において、組成物は、スクロースおよびアルギニンを含むがこれらに限定されない、タンパク質凝集を阻害する１つまたは複数の物質を含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、ヘパリンおよび／またはプロテオグリカンを含む。
医薬組成物は、特定の適応症の治療または予防のために有効量で投与される。治療上有効量は、典型的には、治療される対象の体重、その身体的または健康状態、治療される状態の拡張性、または治療される対象の年齢に依存する。
一部の実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、１用量当たり約５０μｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲量で投与してもよい。一部の実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、１用量当たり約１００μｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲量で投与してもよい。一部の実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、１用量当たり約１００μｇ／ｋｇ体重～約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲量で投与してもよい。一部の実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、１用量当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重～約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲量で投与してもよい。
一部の実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、１用量当たり約１０ｍｇ～約１，０００ｍｇの範囲量で投与してもよい。一部の実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、１用量当たり約２０ｍｇ～約５００ｍｇの範囲量で投与してもよい。一部の実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、１用量当たり約２０ｍｇ～約３００ｍｇの範囲量で投与してもよい。一部の実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、１用量当たり約２０ｍｇ～約２００ｍｇの範囲量で投与してもよい。
ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニスト組成物は、必要に応じて対象に投与してもよい。一部の実施形態において、有効量のＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、１回または複数回、対象に投与される。様々な実施形態において、有効量のＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、月１回、月１回未満、例えば、２カ月に１回、３カ月に１回、または６カ月に１回などで対象に投与される。他の実施形態において、有効量のＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストは、月１回より多く、例えば、２週間に１回、週１回、週２回、週３回、１日１回、または１日複数回などで投与される。有効量のＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、少なくとも１回、対象に投与される。一部の実施形態において、有効量のＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、少なくとも１カ月、少なくとも６カ月、または少なくとも１年などの期間中に、複数回投与してもよい。一部の実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、条件の１つまたは複数の症状を軽減するために、要求に応じて対象に投与される。
５．併用療法
本発明のＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、あらゆる抗体およびそれらの機能的な断片を含み、これらは、疾患の処置のための他の生物学的に活性な物質または他の処置手順と組み合わせて、それを必要とする対象に投与してもよい。例えば、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、単独で投与してもよいし、または他の処置様式と共に投与してもよい。これらは、他の処置様式、例えば放射線療法の前に、それと実質的に同時に、またはその後に提供してもよい。
一部の実施形態において、本発明の方法は、免疫療法剤、免疫チェックポイント阻害剤、癌ワクチン、キメラ抗原受容体、化学療法剤、放射線療法剤、抗血管新生剤、増殖阻害剤、免疫腫瘍学薬剤、抗新生物性組成物、外科手術、またはそれらの組合せを含む有効量の第２の治療剤を対象に投与する工程を含んでいてもよい。
癌を処置するために、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、抗癌剤、例えば免疫チェックポイント阻害剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤または抗新生物性組成物の１つまたは複数と併用して投与してもよい。
一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ３、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ２７６、ＶＴＣＮ１、ＶＩＳＲまたはＨＨＬＡ２に特異的な抗体またはその抗原結合性断片である。
一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、例えばセミプリマブ、ニボルマブ、またはペンブロリズマブである。
一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えばアベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ＫＮ０３５、またはＣＫ－３０１である。
一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の（非抗体）ペプチド阻害剤、例えばＡＵＮＰ１２；ＰＤ－Ｌ１の小分子阻害剤、例えばＣＡ－１７０、または大環状ペプチド、例えばＢＭＳ－９８６１８９である。
特定の実施形態において、ＩＧＳＦ８に特異的に結合するＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）（「ＩＧＳＦ８結合アンタゴニスト」）、例えばＩＧＳＦ８アンタゴニストまたはその抗原結合断片は、第２の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１経路の阻害剤）と共に、免疫系の刺激が有益である疾患、例えば、癌または感染性疾患を有する対象に投与される。２つのアンタゴニストは、例えば、ＩＧＳＦ８アンタゴニストと免疫腫瘍学薬剤との組合せについて以下に記載するように、同時にまたは連続して投与することができる。癌または感染性疾患の治療のために、ＩＧＳＦ８結合アンタゴニストによる治療に、１つまたは複数のさらなる治療剤、例えばチェックポイントモジュレーターを加えてもよい。一部の実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニストは、ＩＧＳＦ８のＤ１（Ｉｇ－Ｖセットドメイン）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片である。
特定の実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストは、ＫＩＲ３ＤＬ１／２に特異的に結合し（「ＫＩＲ３ＤＬ１／２に結合するアンタゴニスト」）、例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、免疫系の刺激が有益と予想される疾患、例えば癌または感染性疾患を有する対象に、第２のアンタゴニスト、例えば免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１経路の阻害剤）と共に投与される。２つのアンタゴニストは、同時に投与してもよいし、または連続的に投与してもよく、例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストと、免疫腫瘍学薬剤（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）との組合せに関して後述する通り投与してもよい。癌または感染性疾患を処置するためのＫＩＲ３ＤＬ１／２結合アンタゴニストでの処置に、１つまたは複数の追加の治療剤、例えば、チェックポイントモジュレーターが追加されてもよい。一部の実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストは、ＫＩＲ３ＤＬ１／２のＤ２（中間のＩｇ様ドメイン）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片、例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１／２のＳ１６５、Ｉ１７１、および／またはＭ１８６に結合するか、またはＳ１６５、Ｉ１７１、および／またはＭ１８６を介したＩＧＳＦ８結合を阻害する抗体または抗原結合性断片である。
特定の実施形態において、ＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、ＫＬＲＣ１／Ｄ１（「ＫＬＲＣ１／Ｄ１に結合するアンタゴニスト」）に特異的に結合し、例えば、ＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニスト抗体またはその抗原結合性断片は、免疫系の刺激が有益と予想される疾患、例えば癌または感染性疾患を有する対象に、第２のアンタゴニスト、例えば免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１経路の阻害剤）と共に投与される。２つのアンタゴニストは、と同時に投与してもよいし、または連続的に投与してもよく、例えば、ＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストと免疫腫瘍学薬剤との組合せに関して後述する通り投与してもよい。１つまたは複数の追加の治療剤、例えば、チェックポイントモジュレーターが、癌または感染性疾患を処置するためのＫＬＲＣ１／Ｄ１結合アンタゴニストでの処置に追加されてもよい。
特定の実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、別の処置と、同時または連続的のいずれかで、対象に、例えば癌を有する対象に投与される。例えば、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、放射線療法、外科手術、または化学療法、例えば、標的化化学療法もしくは免疫療法の１つまたは複数と共に投与してもよい。免疫療法、例えば、癌免疫療法としては、癌ワクチンおよび免疫腫瘍学薬剤が挙げられる。
ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、例えば、それぞれＩＧＳＦ８またはＫＩＲ／３ＤＬ１／２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１に結合する、タンパク質、抗体、抗体断片または小分子であり得る。ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、それぞれＩＧＳＦ８またはＫＩＲ３ＤＬ１／２またはＫＬＲＣ１／Ｄ１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片であり得る。
特定の実施形態において、癌を有する対象の処置方法は、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニスト、例えば、ＩＧＳＦ８抗体および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２抗体および／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１抗体、ならびに１つまたは複数の免疫腫瘍学薬剤、例えば免疫チェックポイント阻害剤を、癌を有する対象に投与する工程を含む。
免疫療法、例えば、免疫腫瘍学薬剤を用いた療法は、対象における免疫応答を強化する、刺激する、および／または上方調節するのに効果的である。一態様において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストを、免疫腫瘍学薬剤（例えばＰＤ－１阻害剤）と共に投与することは、癌の処置において、例えば、腫瘍増殖を阻害することにおいて共働的な作用を有する。
一態様において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、免疫腫瘍学薬剤の投与の前に、逐次的に投与される。一態様において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、免疫腫瘍学薬剤（例えばＰＤ－１阻害剤）と同時に投与される。さらなる一態様において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、免疫腫瘍学薬剤（例えばＰＤ－１阻害剤）の投与の後に逐次的に投与される。
２つの剤の投与は、例えば３０分間、６０分間、９０分間、１２０分間、３時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日間、５日間、７日間、または１または複数週間の間隔で開始してよく、または第２の剤の投与は、第１の剤が投与されてから、例えば、３０分間、６０分間、９０分間、１２０分間、３時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日間、５日間、７日間、または１または複数週間後に開始してもよい。
特定の態様において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストおよび免疫腫瘍学薬剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤）は、患者に同時に投与され、例えば３０または６０分間にわたり、例えば同時に注入される。ＩＧＳＦ８アンタゴニストは、免疫腫瘍学薬剤（例えばＰＤ－１阻害剤）と共に共製剤化し得る。
免疫腫瘍学薬剤としては、例えば、低分子薬剤、抗体もしくはその断片、または他の生物学的もしくは小分子が挙げられる。生物学的免疫腫瘍学薬剤の例としては、非限定的であるが、抗体、抗体断片、ワクチンおよびサイトカインが挙げられる。一態様において、抗体はモノクローナル抗体である。特定の態様において、モノクローナル抗体はヒト化抗体またはヒト抗体である。
一態様において、免疫腫瘍学薬剤は、免疫細胞、例えばＴ細胞上の（ｉ）刺激（共刺激を含む）分子（例えば、受容体またはリガンド）のアゴニストまたは（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）分子（例えば、受容体またはリガンド）のアンタゴニストであり、これらはいずれも抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。特定の態様において、免疫腫瘍学薬剤は、自然免疫に関わる細胞上の（ｉ）刺激（共刺激を含む）分子（例えば、受容体またはリガンド）のアゴニストまたは（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）分子（例えば、受容体またはリガンド）のアンタゴニストであり、ここで、免疫腫瘍学薬剤は自然免疫を増強する。このような免疫腫瘍学薬剤はしばしば免疫チェックポイント調節因子、例えば免疫チェックポイント阻害剤または免疫チェックポイント刺激因子と称する。
特定の実施形態において、免疫腫瘍学薬剤は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである刺激または阻害分子を標的とする。例えば、免疫腫瘍学薬剤は、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５およびＢ７－Ｈ６を含む、膜結合リガンドのＢ７ファミリーのメンバーまたはＢ７ファミリーメンバーに特異的に結合する共刺激もしくは共阻害受容体を標的とする（またはそこに特異的に結合する）。免疫腫瘍学薬剤は、膜結合リガンドのＴＮＦファミリーのメンバーまたはそこに特異的に結合する共刺激もしくは共阻害受容体を標的とする剤であり得る。免疫腫瘍学薬剤が標的とし得る例示的なＴＮＦおよびＴＮＦＲファミリーメンバーとしては、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎｌ４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴｆｉＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ΤΝΡβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦａ、ＬＴｆｉＲ、リンホトキシンａ １β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹおよびＮＧＦＲが挙げられる。癌を治療するためにＩＧＳＦ８アンタゴニストと組み合わせて使用し得る免疫腫瘍学薬剤は、例えば、ＩｇＳＦメンバー、例えばＢ７ファミリーメンバー、Ｂ７受容体ファミリーメンバー、ＴＮＦファミリーメンバーまたはＴＮＦＲファミリーメンバー、例えば上記を標的とする抗体である。
一態様において、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、例えばＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤＩＨ、ＬＡＩＲｌ、ＴＩＭ－１、ＴＩＭ－４、およびＰＳＧＬ－１、ならびに（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えばＢ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈの１つまたは複数と共に投与される。
一態様において、免疫腫瘍学薬剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えばＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦおよび他の免疫抑制サイトカイン）を阻害する剤（すなわち、そのアンタゴニスト）であるか、またはＴ細胞活性化を刺激する、および免疫応答を刺激するサイトカイン、例えばＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１およびＩＦＮαのアゴニスト（例えばサイトカイン自体）である。
免疫系を刺激するために、例えば、癌および感染性疾患の処置のために、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストと組み合わせることができる他の薬剤としては、ＮＫ細胞上の阻害性受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞上の活性化受容体のアゴニストが挙げられる。例えば、抗ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）は、ＫＩＲのアンタゴニスト、例えばＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニスト、および／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１に対するアンタゴニストと組み合わせることができる。
組合せ療法のためのさらなる他の剤としては、マクロファージまたは単球を阻害するかまたは枯渇させる剤、非限定的な例としてはＣＳＦ－ＩＲアンタゴニスト、例えばＣＳＦ－ＩＲアンタゴニスト抗体、例えばＲＧ７１５５（国際公開第１／７００２４号、国際公開第１１／１０７５５３号、国際公開第１１／１３１４０７号、国際公開第１３／８７６９９号、国際公開第１３／１１９７１６号、国際公開第１３／１３２０４４号）またはＦＰＡ００８（国際公開第ｌ１／１４０２４９号、国際公開第１３１６９２６４号、国際公開第１４／０３６３５７号）が挙げられる。
免疫腫瘍学薬剤としてはまた、ＴＧＦ－βシグナル伝達を阻害する剤が挙げられる。
ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストと組み合わせてもよい追加の薬剤としては、腫瘍抗原提示を強化する薬剤、例えば、樹状細胞ワクチン、ＧＭ－ＣＳＦを分泌する細胞ワクチン、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、およびイミキモド、または腫瘍細胞の免疫原性を強化する療法剤（例えば、アントラサイクリン）が挙げられる。
ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストと組み合わせてもよいさらに他の療法としては、Ｔｒｅｇ細胞を枯渇させるかまたはブロックする療法剤、例えば、ＣＤ２５に特異的に結合する薬剤が挙げられる。
ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストと組み合わせてもよい別の療法は、インドールアミンジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、ジオキシゲナーゼ、アルギナーゼ、または一酸化窒素合成酵素などの代謝酵素を阻害する療法剤である。
使用し得る他のクラスの剤としては、アデノシンの形成を阻害するか、またはアデノシンＡ２Ａ受容体を阻害する剤が挙げられる。
癌を処置するための、ＩＧＳＦ８アンタゴニストおよび／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストと組み合わせてもよい他の療法としては、Ｔ細胞アネルギーまたは枯渇を逆転／防止する療法、ならびに腫瘍部位において自然免疫の活性化および／または炎症を引き起こす療法が挙げられる。
ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、互いに組み合わせてもよいし、および／または１種より多くの免疫腫瘍学薬剤（例えば免疫チェックポイント阻害剤）と組み合わせてもよく、例えば、以下の１つまたは複数などの免疫経路の複数のエレメントを標的化するコンビナトリアルアプローチと組み合わせてもよい：腫瘍抗原提示を強化する療法剤（例えば、樹状細胞ワクチン、ＧＭ－ＣＳＦを分泌する細胞ワクチン、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、イミキモド）；例えば、ＣＴＬＡ－４および／もしくはＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－Ｌ２経路を阻害することおよび／またはＴｒｅｇもしくは他の免疫抑制細胞を枯渇させるかもしくはそれをブロックすることによって、陰性免疫調節を阻害する療法；陽性免疫調節を刺激する療法剤、例えば、ＣＤ－１３７、ＯＸ－４０および／またはＧＩＴＲ経路を刺激するか、および／またはＴ細胞エフェクター機能を刺激するアゴニストと併用される陽性免疫調節を刺激する療法剤；抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増加させる療法剤；例えば、ＣＤ２５のアンタゴニスト（例えば、ダクリズマブ）を使用して、またはｅｘ ｖｉｖｏにおける抗ＣＤ２５ビーズの枯渇によって、Ｔｒｅｇ、例えば腫瘍中のＴｒｅｇを枯渇させるかまたは阻害する療法剤；腫瘍における抑制性骨髄性細胞の機能に影響を与える療法剤；腫瘍細胞の免疫原性を強化する療法剤（例えば、アントラサイクリン）；養子Ｔ細胞またはＮＫ細胞の移動、例えば遺伝子改変された細胞、例えば、キメラ抗原受容体によって改変された細胞（CAR-T療法）など；インドールアミンジオキシゲナーゼ（IDO）、ジオキシゲナーゼ、アルギナーゼまたは一酸化窒素合成酵素などの代謝酵素を阻害する療法；Ｔ細胞アネルギーまたは枯渇を逆転／防止する療法剤；腫瘍部位において自然免疫の活性化および／または炎症を引き起こす療法剤；免疫刺激性サイトカインの投与または免疫抑制性サイトカインのブロック。
例えば、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、陽性共刺激受容体を連結する１つまたは複数のアゴニスト剤；阻害性受容体を介してシグナル伝達を弱める１つまたは複数のアンタゴニスト（ブロッキング剤）、例えば腫瘍微小環境内の別個の免疫抑制経路に打ち勝つ（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ２相互作用をブロックする）アンタゴニスト；抗腫瘍免疫細胞、例えばＴ細胞の頻度を全身的に増加させる、Ｔｒｅｇを枯渇させるかまたは阻害する（例えば、ＣＤ２５を阻害することによって）１つまたは複数の薬剤；ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する１つまたは複数の薬剤；Ｔ細胞のアネルギーまたは枯渇を逆転／防止させる１つまたは複数の薬剤；および腫瘍部位において自然免疫の活性化および／または炎症を引き起こす１つまたは複数の薬剤と共に使用することができる。
一実施形態において、免疫系の刺激によって利益を得る可能性がある疾患、例えば、癌または感染性疾患を有する対象は、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストおよび免疫腫瘍学薬剤の対象への投与によって処置され、免疫腫瘍学薬剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、例えばアンタゴニストＣＴＬＡ－４抗体である。好適なＣＴＬＡ－４抗体としては、例えば、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブが挙げられる。
一実施形態において、免疫系の刺激によって利益を得る可能性がある疾患、例えば、癌または感染性疾患を有する対象は、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニスト、および免疫腫瘍学薬剤の対象への投与によって処置され、免疫腫瘍学薬剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、例えばアンタゴニストＰＤ－１抗体である。好適なＰＤ－１抗体としては、例えば、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペンブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）が挙げられる。また、免疫腫瘍学薬剤は、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）を含んでもよい。ＰＤ－１受容体を標的とする他のアプローチは、ＩｇＧｌのＦｃ部分に融合させたＰＤ－Ｌ２の細胞外ドメイン（Ｂ７－ＤＣ）から構成された組合せタンパク質であり、これはＡＭＰ－２２４と称する。
一実施形態において、免疫系の刺激により利益を得る可能性のある疾患、例えば癌または感染性疾患を有する対象は、ＩＧＳＦ８ アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニスト、および免疫腫瘍学薬剤の対象への投与によって治療され、ここで、免疫腫瘍学薬剤は、ＰＤ－Ｌ１ アンタゴニスト、例えば、アンタゴニスト性ＰＤ－Ｌ１抗体である。適切なＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；国際公開第２０１０／０７７６３４号）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（国際公開第２００７／００５８７４号）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（国際公開第２０１３／７９１７４号）またはｒＨｉｇＭ１２Ｂ７が挙げられる。
一実施形態において、免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えば、癌または感染性疾患を有する対象は、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニスト、および免疫腫瘍学薬剤の対象への投与によって治療され、ここで、免疫腫瘍学薬剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニスト、例えば、アンタゴニスト性ＬＡＧ－３抗体である。適切なＬＡＧ３抗体としては、例えば、ＢＭＳ－９８６０１６（国際公開第１０／１９５７０号、国際公開第１４／０８２１８号）、またはＩＭＰ－７３１もしくはＩＭＰ－３２１（国際公開第０８／１３２６０１号、国際公開第０９／４４２７３号）が挙げられる。
一実施形態において、免疫系の刺激により利益を得ることができる疾患、例えば、癌または感染性疾患を有する対象は、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニスト、および免疫腫瘍学薬剤の対象への投与によって治療され、ここで、免疫腫瘍学薬剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニスト、例えば、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。適切なＣＤ１３７抗体としては、例えば、ウレルマブまたはＰＦ－０５０８２５６６（国際公開第１２／３２４３３号）が挙げられる。
一実施形態において、免疫系の刺激から利益を得ることができる疾患、例えば癌または感染性疾患を有する対象は、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニスト、および免疫腫瘍学薬剤の対象への投与によって治療され、ここで、免疫腫瘍学薬剤は、ＧＩＴＲアゴニスト、例えばアゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。適切なＧＩＴＲ抗体としては、例えば、ＴＲＸ－５１８（国際公開第０６／１０５０２１号、国際公開第０９／００９１１６号）、ＭＫ－４１６６（国際公開第１１／０２８６８３号）または国際公開第２０１５／０３１６６７号に開示されるＧＩＴＲ抗体が挙げられる。
一実施形態において、免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えば、癌または感染性疾患を有する対象は、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニスト、および免疫腫瘍学薬剤の対象への投与によって治療され、ここで、免疫腫瘍学薬剤は、ＯＸ４０アゴニスト、例えばアゴニスト性ＯＸ４０抗体である。適切なＯＸ４０抗体としては、例えば、ＭＥＤＩ－６３８３、ＭＥＤＩ－６４６９またはＭＯＸＲ０９１６（ＲＧ７８８８；国際公開第０６／０２９８７９号）が挙げられる。
一実施形態において、免疫系の刺激により利益を得ることができる疾患、例えば、癌または感染性疾患を有する対象は、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニスト、および免疫腫瘍学薬剤の対象への投与によって治療され、ここで、免疫腫瘍学薬剤は、ＣＤ４０アゴニスト、例えば、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。特定の実施形態において、免疫腫瘍学薬剤は、ＣＤ４０アンタゴニスト、例えばアンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。適切なＣＤ４０抗体としては、例えば、ルカツムマブ（ＨＣＤ１２２）、ダセツズマブ（ＳＧＮ－４０）、ＣＰ－８７０，８９３またはチロブ７／４が挙げられる。
一実施形態において、免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えば癌または感染性疾患を有する対象は、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニスト、および免疫腫瘍学薬剤の対象への投与によって治療され、ここで、免疫腫瘍学薬剤は、ＣＤ２７アゴニスト、例えば、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。適切なＣＤ２７抗体としては、例えば、バリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）が挙げられる。
一実施形態において、免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患。例えば癌または感染性疾患を有する対象は、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニスト、および免疫腫瘍学薬剤の対象への投与によって治療され、ここで、免疫腫瘍学薬剤はＭＧＡ２７１（～Ｂ７Ｈ３）（国際公開第１１／１０９４００号）である。
一実施形態において、免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えば癌または感染性疾患を有する対象は、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニスト、および免疫腫瘍学薬剤の対象への投与によって治療され、ここで、免疫腫瘍学薬剤は、ＫＩＲアンタゴニスト、例えば、リリルマブである。
一実施形態において、免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えば癌または感染性疾患を有する対象は、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニスト、および免疫腫瘍学薬剤の対象への投与によって治療され、ここで、免疫腫瘍学薬剤は、ＩＤＯアンタゴニストである。適切なＩＤＯアンタゴニストとしては、例えば、ＩＮＣＢ－０２４３６０（国際公開第２００６／１２２１５０号、国際公開第０７／７５５９８号、国際公開第０８／３６６５３号、国際公開第０８／３６６４２号）、インドキシモド、ＮＬＧ－９１９（国際公開第０９／７３６２０号、国際公開第０９／１１５６６５２号、国際公開第ｌ１／５６６５２号、国際公開第１２／１４２２３７号）またはＦ００１２８７が挙げられる。
一実施形態において、免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えば癌または感染性疾患を有する対象は、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニスト、および免疫腫瘍学薬剤の対象への投与によって治療され、ここで、免疫腫瘍学薬剤は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、例えばＴＬＲ２／４アゴニスト（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）、ＴＬＲ７アゴニスト（例えば、ＨｉｌｔｏｎｏｌまたはＩｍｉｑｕｉｍｏｄ）、ＴＬＲ７／８アゴニスト（例えば、Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、またはＴＬＲ９アゴニスト（例えばＣｐＧ７９０９）である。
一実施形態において、免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えば癌または感染性疾患を有する対象は、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニスト、および免疫腫瘍学薬剤の対象への投与によって治療され、ここで、免疫腫瘍学薬剤は、ＴＧＦ－β阻害剤、例えばＧＣ１００８、ＬＹ２１５７２９９、ＴＥＷ７１９７またはＩＭＣ－ＴＲ１である。
ＩＧＳＦ８アンタゴニスト（例えば、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片）および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストと組み合わせてもよい別の療法は、治療抗体、例えば癌を処置するのに有効な治療抗体である。例示的な、ただし非限定的な治療抗体としては、３Ｆ８、８Ｈ９、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ、アブレゼキマブ、アブリルマブ、アクトキスマブ、アダリムマブ、アデカツムマブ、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アラシズマブペゴル、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブペンテテート、アマツキシマブ、アミバンタマブ、アナツモマブマフェナトクス、アンデカリキシマブ、アネツマブラブタンシン、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アプルツマブイキサドチン、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチドルトクスマブ、アチヌマブ、アトロリムマブ、アベルマブ、アジンツキシズマブベドチン、バピネオズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ＢＣＤ－１００、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベランタマブマホドチン、ベリムマブ、ベマリツズマブ、ベンラリズマブ、ベルリマトクスマブ、ベルメキマブ、ベルサンリマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ビルタミマブ、ビバツズマブ、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カミダンルマブテシリン、カムレリズマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブラブタンシン、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマキソマブ、ｃＢＲ－ドキソルビシンイムノコンジュゲート、セデリズマブ、セミプリマブ、セルグツズマブアムナロイキン、セルトリズマブペゴル、セトレリマブ、セツキシマブ、シビサタマブ、シルムツズマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コドリツズマブ、コフェツズマブペリドチン、コルツキシマブラブタンシン、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、ＣＲ６２６１、クサツズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブペゴル、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デニンツズマブマホドチン、デノスマブ、デパツキシズマブマホドチン、デルロツキシマブビオチン、デツモマブ、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、ドマグロズマブ、ドルリモマブアリトクス、ドスタルリマブ、ドロジツマブ、ＤＳ－８２０１、ドゥリゴツズマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、ドゥシギツマブ、ドゥボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エファングマブ、エルデルマブ、エレザヌマブ、エルゲムツマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エマパルマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナポタマブベドチン、エナバツズマブ、エンホルツマブベドチン、エンリモマブペゴル、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマクソマブ、エタラシズマブ、エチギリマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファリシマブ、ファーレツズマブ、ファシヌマブ、ＦＢＴＡ０５、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィバツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ、フランボツマブ、フレチクマブ、フロテツズマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フロボシマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガンコタマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲジブマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ジルベトマブ、ジムシルマブ、ジレンツキシマブ、グレンバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、ゴスラネマブ、グセルクマブ、ラナルマブ、イバリズマブ、ＩＢＩ３０８、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ、イラダツズマブベドチン、ＩＭＡＢ３６３、イマルマブ、イマプレリマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インデュサツマブベドチン、イネビリズマブ、インフリキシマブ、インテツムマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、Ｉｏｍａｂ－Ｂ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イスカリマブ、イスチラツマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、ラクノツズマブ、ラジラツズマブベドチン、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラプリツキシマブエムタンシン、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンダリズマブ、レンベルビマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レロンリマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リファスツズマブベドチン、リゲリズマブ、ロンカスツキシマブテシリン、ロサツキシズマブベドチン、リロトマブサテトラキセタン、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルリズマブペゴル、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ、ルパルツマブ、ルパルツマブアマドチン、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルジェツキシマブ、マルスタシマブ、マスリモマブ、マブリリムマブ、マツズマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミリキズマブ、ミルベツキシマブソラブタンシン、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリムマブ、モスネツズマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトクス、ムロモナブ－ＣＤ３、ナコロマブタフェナトクス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナラツキシマブエムタンシン、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ、ナキシタマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ＮＥＯＤ００１、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ネタキマブ、ニモツズマブ、ニルセビマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オドゥリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オムブルタマブ、ＯＭＳ７２１、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オンバチリマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オチリマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パンコマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、パーツズマブ、パキセリズマブ、ピディリズマブ、ピナツズマブベドチン、ピンツモマブ、プラクルマブ、プレザルマブ、プロザリズマブ、ポガリズマブ、ポラツズマブベドチン、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プラシネズマブ、プレザリズマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、キリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、ラバガリマブ、ラブリズマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、ＲＥＧＮ－ＥＢ、レラトリマブ、レムトルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リヌクマブ、リサンキズマブ、リツキシマブ、リバブズマブペゴル、ロバツムマブ、Ｒｍａｂ、ロレヅマブ、ロミルキマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロバルピツズマブテシリン、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、ＳＡ２３７、サシツズマブゴビテカン、サマリズマブ、サムロタマブベドチン、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブペンデチド、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ、セトルスマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、ＳＨＰ６４７、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルトラツマブベドチン、シルクマブ、ソフィツズマブベドチン、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スパルタリズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スプタブマブ、スチムリマブ、スビズマブ、スブラトクスマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タラコツズマブ、タリズマブ、タルケタマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトクス、タレクスツマブ、タボリマブ、テクリスタマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトクス、テリソツズマブ、テリソツズマブベドチン、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テポジタマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テツロマブ、テゼペルマブ、ＴＧＮ１４１２、チブリズマブ、チルドラキズマブ、ティガツズマブ、チミグツズマブ、チモルマブ、チラゴルマブ、チラゴツマブ、チスレリズマブ、チソツマブベドチン、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトクスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブデュオカルマジン、トラスツズマブエムタンシン、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バダスツキシマブタリリン、バナリマブ、バンドルツズマブベドチン、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビジリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボプラテリマブ、ボルセツズマブマホドチン、ボツムマブ、ブナキズマブ、キセンツズマブ、ＸＭＡＢ－５５７４、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ゼノクツズマブ、ジラリムマブ、ゾルベツキシマブ、（＝ＩＭＡＢ３６２、クラウジキシマブ）、ゾリモマブアリトックス、またはそれらの組合せが挙げられる。
６．例示的ＩＧＳＦ８アンタゴニスト
いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニストとは、ＩＧＳＦ８抗体である。いくつかの実施形態において、癌を治療するためのＩＧＳＦ８アンタゴニストとは、非抗体タンパク質、例えば、ＩＧＳＦ８とそのリガンドとの間の相互作用を阻害する可溶性ＩＧＳＦ８またはその一部（例えば、ＥＣＤ）であってよく、任意でさらに融合パートナーを融合分子の形態で含む。
一部の実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニストは、ＩＧＳＦ８に結合する、ＫＩＲ３ＤＬ１／２の可溶性ＥＣＤ、例えばＫＩＲ３ＤＬ１／２のＤ２ドメインまたはその断片であり、これらは、必要に応じて、融合パートナー、例えば配列タグ（例えば、Ｈｉｓタグ、ＦＬＡＧタグなど）をさらに含んでいてもよい。このようなＩＧＳＦ８アンタゴニストは、ＩＧＳＦ８に結合し、それがＮＫ細胞上のＫＩＲ３ＤＬ１／２受容体に結合することをブロックすることができ、したがって、ＮＫ細胞活性および／または生存可能性のＩＧＳＦ８によって媒介される下方調節をブロックすることができる。
一部の実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニストは、ＩＧＳＦ８に結合する、ＫＬＲＣ１／Ｄ１の可溶性ＥＣＤ、例えばＫＬＲＣ１もしくはＫＬＲＤ１のＥＣＤ、またはその断片であり、これらは、必要に応じて、融合パートナー、例えば配列タグ（例えば、Ｈｉｓタグ、ＦＬＡＧタグなど）をさらに含んでいてもよい。このようなＩＧＳＦ８アンタゴニストは、ＩＧＳＦ８に結合し、それがＮＫ細胞上のＫＬＲＣ１／Ｄ１受容体に結合することをブロックすることができ、したがって、ＮＫ細胞活性および／または生存可能性のＩＧＳＦ８によって媒介される下方調節をブロックすることができる。
他の実施形態において、アンタゴニストはまた、小分子または小さいペプチドであってもよい。
ＩＧＳＦ８抗体
本発明の一態様は、ＩＧＳＦ８に特異的なモノクローナル抗体を提供する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ＩＧＳＦ８の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に特異的である。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ＩＧＳＦ８のＩｇ－Ｖセット細胞外ドメイン（Ｄ１ドメイン）に特異的である。一部の実施形態において、ＩＧＳＦ８およびそのリガンドの結合をブロックする抗体が提供される。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ＫＩＲ３ＤＬ２および／またはＫＩＲ３ＤＬ１へのＩＧＳＦ８の結合を阻害し、例えば、残基Ｓ１６５、Ｉ１７１、および／またはＭ１８６へのＩＧＳＦ８の結合を阻害する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ＫＬＲＣ１／Ｄ１へのＩＧＳＦ８の結合を阻害する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、異種間の反応性を有し、例えば、モノクローナル抗体は、ヒトおよびマウスＩＧＳＦ８の両方と結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒトＩＧＳＦ８に特異的である。一部の実施形態において、ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８によって媒介されるシグナル伝達を阻害する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ＩＧＳＦ８への結合に関して、本明細書で開示された抗ＩＧＳＦ８抗体のいずれか１つと競合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、本明細書で開示された抗ＩＧＳＦ８抗体のいずれか１つと同じＩＧＳＦ８上のエピトープと結合する。
一部の実施形態において、本発明のＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に対して、例えばヒトＩＧＳＦ８に対して、≦１μΜ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（例えば１０－８Ｍまたはそれ未満、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施形態において、ＩＧＳＦ８抗体は、解離定数（Ｋｄ）が、ＩＧＳＦ８について、例えば、ヒトＩＧＳＦ８について≦１μΜ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）である。
一部の実施形態において、本明細書で提供される特徴のいずれかを有するＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８のシグナル伝達の、例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１／２および／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１を介したシグナル伝達の、少なくとも２５％、５０％、７５％、８０％、９０％または１００％を阻害する。例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１／２および／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１シグナル伝達は、ＩＧＳＦ８に結合すると、ＮＫ細胞において、ＩＦＮγ分泌に基づきアッセイでき、このような分泌は、ＥＬＩＳＡなどの標準的な技術を使用して分析することができる。一部の実施形態において、ＩＧＳＦ８抗体は、ＮＫ細胞における、例えば、図２Ｄ（例えば、細胞周期、ＤＮＡ複製など）または図２Ｅ（例えば、ＰＲＦ１、ＧＺＭＢ、またはＧＺＭＡ）に記載されるシグナル伝達経路のいずれか１つにおけるシグナル伝達を阻害する。
一部の実施形態において、本発明のＩＧＳＦ８抗体としては、本明細書に記載される抗体、例えば実施例７に記載されるＣ１～Ｃ３９、またはＣ３０～Ｃ３９など、加えて実施例２４に記載される抗体Ｌ１－０１～Ｌ１－０３３、およびＬ２－０１～Ｌ２－０１０（全ての参照により本明細書に組み入れられる）のいずれか１つ、加えてこのセクションに記載される抗体のいずれかが挙げられる。
明示的に示されない限り、全ての抗体およびＣＤＲ配列はＩＭＧＴ番号付けスキームに基づき、ただしＣ１～Ｃ２９はＫａｂａｔ番号付けスキームによって注釈が付けられる（一方で、その他、例えばＣ３０～Ｃ３９およびＬ１／Ｌ２誘導体に基づくものは、ＩＭＧＴ番号付けスキームに基づく）。加えて、Ｃ３９後の重鎖のみの配列コンセンサス／モチーフ、加えて、ＣＤＲ領域突然変異分析におけるＣＤＲ配列（Ｌ１／Ｌ２誘導体）も、ＩＭＧＴ番号付けスキームに基づく。
クエリー配列として高親和性抗ＩＧＳＦ８抗体Ｃ３０～Ｃ３９のＨＣＶＲ ＣＤＲ１～３配列を使用して、多数の類似したＣＤＲ配列が、権利化されているヒト抗体ライブラリーにおいて同定され、このような小さいＣＤＲのバリエーションを有する抗体も、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体である。
同様に、クエリー配列として高親和性抗ＩＧＳＦ８抗体Ｃ３０～Ｃ３９のＬＣＶＲ ＣＤＲ１～３配列を使用して、多数の類似したＣＤＲ配列が、権利化されているヒト抗体ライブラリーにおいて同定され、このような小さいＣＤＲのバリエーションを有する抗体も、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体である。
したがって、一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、（ａ）それぞれ配列番号４６９、４７０および４７１のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）であって、モノクローナル抗体Ｃ３０／Ｂ３４のＨＣＶＲ ＣＤＲ１～３に類似しており、それを包含する、ＨＣＶＲ；ならびに／または（ｂ）それぞれ配列番号５６２、５６３および５６４のＬＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）であって、モノクローナル抗体Ｃ３０／Ｂ３４のＬＣＶＲ ＣＤＲ１～３に類似しており、それを包含する、ＬＣＶＲを含む。
配列番号４６９：Ｇ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ａ、式中、Ｘａａ１＝ＦまたはＹ；Ｘａａ２＝ＳまたはＴ；Ｘａａ３＝Ｌ、ＦまたはＩ；Ｘａａ４＝Ｒ、ＳまたはＩ；Ｘａａ５＝ＤまたはＳ；およびＸａａ６＝ＹまたはＳ。
配列番号４７０：Ｉ Ｘａａ１ ＧＳＧＧ Ｘａａ２ Ｔ、式中、Ｘａａ１＝ＳまたはＴ、およびＸａａ２＝ＮまたはＳ。
配列番号４７１：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８、式中、Ｘａａ１＝Ｅ、ＡまたはＳ、Ｘａａ２＝Ｒ、ＬまたはＳ、Ｘａａ３＝Ｗ、Ａ、Ｙ、Ｖ、ＧまたはＳ、Ｘａａ４＝Ｒ、ＬまたはＳ、Ｘａａ５＝Ｌ、Ｙ、Ｐ、Ｔ、Ｉ、Ｎ、Ｋ、ＨまたはＱ、Ｘａａ６＝Ｌ、Ｖ、Ｆ、Ｉ、Ｇ、ＲまたはＨ、Ｘａａ７＝Ａ、Ｙ、Ｖまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、およびＸａａ８＝Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｐ、Ｋ、ＳまたはＱ。
配列番号５６２：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｈ Ｘａａ４ Ｙ、式中、Ｘａａ１＝Ｋ、Ｑ、ＰまたはＨ、Ｘａａ２＝Ｓ、Ｖ、ＩまたはＲ、Ｘａａ３＝Ｎ、Ｓ、Ｌ、ＩまたはＭ、Ｘａａ４＝Ｋ、ＮまたはＴ、
配列番号５６３：ＡＡＳ、および、
配列番号５６４：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｐ Ｘａａ７ Ｘａａ８、式中、Ｘａａ１＝Ｌ、Ｑ、ＫまたはＨ、Ｘａａ２＝Ｌ、Ｑ、ＫまたはＨ、Ｘａａ３＝Ｓ、ＩまたはＲ、Ｘａａ４＝ＹまたはＦ、Ｘａａ５＝Ｐ、Ｎ、ＳまたはＴ、Ｘａａ６＝Ｐ、Ｎ、ＳまたはＴ、Ｘａａ７＝Ｌ、ＩまたはＲ、Ｘａａ８＝Ｐ、Ｎ、ＳまたはＴ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、（ａ）それぞれ配列番号４７２、４７３および４７４のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）であって、モノクローナル抗体Ｃ３１／Ｂ４６のＨＣＶＲ ＣＤＲ１～３に類似しており、それを包含する、ＨＣＶＲ；ならびに／または（ｂ）それぞれ配列番号５６５、５６６および５６７のＬＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）であって、モノクローナル抗体Ｃ３１／Ｂ４６のＬＣＶＲ ＣＤＲ１～３である、ＬＣＶＲを含む。
配列番号４７２：ＧＦＴＦＳＴＹＧ、
配列番号４７３：ＩＷＤＤＧＳＹＫ、および、
配列番号４７４：Ａ Ｘａａ１ ＧＹＳ Ｘａａ２ Ｓ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ａ Ｘａａ５、式中、Ｘａａ１＝ＶまたはＧ、Ｘａａ２＝ＤまたはＹ、Ｘａａ３＝Ｙ、ＤまたはＳ、Ｘａａ４＝Ｒ、ＬまたはＭ、Ｘａａ５＝Ｌ、ＩまたはＳ。
配列番号５６５：ＱＧＩＳＴＦ、
配列番号５６６：ＡＡＳ、および、
配列番号５６７：ＱＱＴＹＳＴＱＷＴ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、（ａ）それぞれ配列番号４７５、４７６および４７７のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）であって、モノクローナル抗体Ｃ３２／Ｂ１０４のＨＣＶＲ ＣＤＲ１～３に類似しており、それを包含する、ＨＣＶＲ；ならびに／または（ｂ）それぞれ配列番号５６８、５６９および５７０のＬＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）であって、モノクローナル抗体Ｃ３２／Ｂ１０４のＬＣＶＲ ＣＤＲ１～３である、ＬＣＶＲを含む。
配列番号４７５：ＧＹＴＦＴＮＤＩ、
配列番号４７６：ＩＮＡＧＹＧＮＴ、および、
配列番号４７７：ＡＲＧＹＹＲＳＰＴＷ Ｘａａ１ Ｄ Ｘａａ２、式中、Ｘａａ１＝ＦまたはＩ、およびＸａａ２＝ＷまたはＹ。
配列番号５６８：ＱＳＩＳＳＷ、
配列番号５６９：ＫＡＳ、および、
配列番号５７０：ＱＱＹＧＤＹＰＹＴ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、（ａ）それぞれ配列番号４７８、４７９および４８０のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）であって、モノクローナル抗体Ｃ３３／１Ｃ２のＨＣＶＲ ＣＤＲ１～３に類似しており、それを包含する、ＨＣＶＲ；ならびに／または（ｂ）それぞれ配列番号５７１、５７２および５７３のＬＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）であって、モノクローナル抗体Ｃ３３／１Ｃ２のＬＣＶＲ ＣＤＲ１～３である、ＬＣＶＲを含む。
配列番号４７８：ＧＦＴＦＳＴＹＧ、
配列番号４７９：ＩＷＤＤＧＳＹＫ、および、
配列番号４８０：ＡＲＤ Ｘａａ１ Ｓ Ｘａａ２ Ｗ Ｘａａ３ ＹＡＦＤ Ｘａａ４、式中、Ｘａａ１＝ＧまたはＣ、Ｘａａ２＝ＶまたはＧ、Ｘａａ３＝ＶまたはＧ、およびＸａａ４＝ＬまたはＩ。
配列番号５７１：Ｘａａ１ Ｄ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｙ、式中、Ｘａａ１＝Ｋ、Ｑ、ＰまたはＨ、Ｘａａ２＝Ｓ、Ｎ、ＩまたはＬ、Ｘａａ３＝Ｓ、ＩまたはＲ、Ｘａａ４＝いずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）。
配列番号５７２：ＤＡＡ、および、
配列番号５７３：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９、式中、Ｘａａ１＝Ｌ、Ｑ、ＫまたはＨ、Ｘａａ２＝Ｑ、Ｋ、ＨまたはＬ、Ｘａａ３＝Ｙ、Ｓ、ＤまたはＦ、Ｘａａ４＝Ｖ、Ａまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ５＝Ｓ、ＩまたはＲ、Ｘａａ６＝Ｌ、ＦまたはＶ、Ｘａａ７＝Ｈ、ＰまたはＴ、Ｘａａ８＝Ｙ、Ｓ、ＦまたはＤ、Ｘａａ９＝Ｐ、Ｎ、ＳまたはＴ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、（ａ）それぞれ配列番号４８１、４８２および４８３のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）であって、モノクローナル抗体Ｃ３４／１Ｄ７のＨＣＶＲ ＣＤＲ１～３に類似しており、それを包含する、ＨＣＶＲ；ならびに／または（ｂ）それぞれ配列番号５７４、５７５および５７６のＬＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）であって、モノクローナル抗体Ｃ３４／１Ｄ７のＬＣＶＲ ＣＤＲ１～３に類似しており、それを包含する、ＬＣＶＲを含む。
配列番号４８１：ＧＦＴ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｓ Ｘａａ３ Ａ、式中、Ｘａａ１＝ＶまたはＦ、Ｘａａ２＝ＮまたはＳ、およびＸａａ３＝ＦまたはＹ、
配列番号４８２：Ｉ Ｘａａ１ ＧＳＧＧ Ｘａａ２ Ｔ、式中、Ｘａａ１＝ＳまたはＴ、およびＸａａ２＝ＳまたはＧ、および、
配列番号４８３：ＡＲ Ｘａａ１ Ｖ Ｘａａ２ ＧＹＧＡＦ Ｘａａ３ Ｘａａ４、式中、Ｘａａ１＝いずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ２＝いずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ３＝Ａまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、およびＸａａ４＝ＬまたはＩ。
配列番号５７４：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｙ、式中、Ｘａａ１＝Ｑ、Ｐまたはいずれかの塩基性残基（Ｒ／Ｈ／Ｋ）、Ｘａａ２＝Ｓ、ＮまたはＴ、Ｘａａ３＝Ｎ、Ｓ、Ｌ、ＩまたはＭ、Ｘａａ４＝Ｈ、Ｒ、ＩまたはＳ、Ｘａａ５＝Ｈ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｋ、ＴまたはＩ、
配列番号５７５：ＧＡＳ、および、
配列番号５７６：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９、式中、Ｘａａ１＝Ｈ、Ｑ、Ｋ、ＬまたはＰ、Ｘａａ２＝Ｈ、Ｅ、Ｑ、Ｋ、ＬまたはＰ、Ｘａａ３＝Ｎ、Ａ、Ｓ、ＴまたはＰ、Ｘａａ４＝Ｙ、Ｓ、Ｖ、ＬまたはＦ、Ｘａａ５＝Ｓ、ＩまたはＲ、Ｘａａ６＝Ｖ、Ａまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ７＝Ａ、Ｑ、Ｋ、Ｒ、ＴまたはＰ、Ｘａａ８＝ＹまたはＦ、Ｘａａ９＝Ｐ、Ｎ、ＳまたはＴ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、（ａ）それぞれ配列番号４８４、４８５および４８６のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）であって、モノクローナル抗体Ｃ３５／１Ｂ１のＨＣＶＲ ＣＤＲ１～３に類似しており、それを包含する、ＨＣＶＲ；ならびに／または（ｂ）それぞれ配列番号５７７、５７８および５７９のＬＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）であって、モノクローナル抗体Ｃ３５／１Ｂ１のＬＣＶＲ ＣＤＲ１～３である、ＬＣＶＲを含む。
配列番号４８４：ＧＦＴＦ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ａ、式中、Ｘａａ１＝Ｒ、ＮまたはＳ、Ｘａａ２＝ＤまたはＳ、およびＸａａ３＝ＦまたはＹ、
配列番号４８５：Ｉ Ｘａａ１ ＧＳＧＧ Ｘａａ２ Ｔ、式中、Ｘａａ１＝ＳまたはＴ、＆Ｘａａ２＝Ｎ、ＳまたはＧ、
配列番号４８６：Ａ Ｘａａ１ Ｘａａ２ ＧＷＥ Ｘａａ３ ＲＴＰＧ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｄ Ｘａａ６、式中、Ｘａａ１＝ＲまたはＳ、Ｘａａ２＝Ｖまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ３＝ＶまたはＧ、Ｘａａ４＝ＤまたはＹ、Ｘａａ５＝Ｌ、ＦまたはＩ、およびＸａａ６＝Ｄ、Ｙ、ＨまたはＳ。
配列番号５７７：ＨＲＩＦＳＹ、
配列番号５７８：ＧＡＳ、および、
配列番号５７９：ＱＱＳＦＳＤＰＹＴ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、（ａ）それぞれ配列番号４８７、４８８および４８９のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）であって、モノクローナル抗体Ｃ３６／１Ｂ４’のＨＣＶＲ ＣＤＲ１～３に類似しており、それを包含する、ＨＣＶＲならびに／または（ｂ）それぞれ配列番号５８０、５８１および５８２のＬＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）であって、モノクローナル抗体Ｃ３６／１Ｂ４のＬＣＶＲ ＣＤＲ１～３に類似しており、それを包含する、ＬＣＶＲを含む。
配列番号４８７：ＧＦＴＦＳＳ Ｘａａ１ Ａ、式中、Ｘａａ１＝ＹまたはＳ、
配列番号４８８：ＩＴＧＳＧＧＳＴ、および、
配列番号４８９：ＡＲ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｌ Ｘａａ５ Ｘａａ６、式中、Ｘａａ１＝ＤまたはＧ、Ｘａａ２＝Ｒまたは非存在、Ｘａａ３＝ＧまたはＣ、Ｘａａ４＝Ａ、ＧまたはＳ、Ｘａａ５＝いずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、およびＸａａ６＝Ｌ、Ｙ、ＩまたはＶ。
配列番号５８０：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｈ Ｘａａ４ Ｙ、式中、Ｘａａ１＝Ｋ、Ｑ、ＰまたはＨ、Ｘａａ２＝Ｓ、Ｖ、ＩまたはＲ、Ｘａａ３＝Ｎ、Ｓ、Ｌ、ＩまたはＭ、Ｘａａ４＝Ｋ、ＮまたはＴ、
配列番号５８１：ＳＡＳ、および、
配列番号５８２：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｐ Ｘａａ７ Ｘａａ８、式中、Ｘａａ１＝Ｌ、Ｑ、ＫまたはＨ、Ｘａａ２＝Ｌ、Ｑ、ＫまたはＨ、Ｘａａ３＝Ｓ、ＩまたはＲ、Ｘａａ４＝ＹまたはＦ、Ｘａａ５＝Ｐ、Ｎ、ＳまたはＴ、Ｘａａ６＝Ｐ、Ｎ、ＳまたはＴ、Ｘａａ７＝Ｌ、ＩまたはＲ、Ｘａａ８＝Ｐ、Ｎ、ＳまたはＴ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、（ａ）それぞれ配列番号４９０、４９１および４９２のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）であって、モノクローナル抗体Ｃ３７／３Ｆ１２のＨＣＶＲ ＣＤＲ１～３に類似しており、それを包含する、ＨＣＶＲ；ならびに／または（ｂ）それぞれ配列番号５８３、５８４および５８５のＬＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）であって、モノクローナル抗体Ｃ３７／３Ｆ１２のＬＣＶＲ ＣＤＲ１～３に類似しており、それを包含する、ＬＣＶＲを含む。
配列番号４９０：ＧＦＴＦＳＳＹＳ、
配列番号４９１：ＩＳＳＳＳＳＹＩ、
配列番号４９２：Ｘａａ１ ＲＸａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｄ Ｘａａ１０ Ｘａａ１１ Ｘａａ１２ Ｘａａ１３、式中、Ｘａａ１＝ＣまたはＧ、Ｘａａ２＝ＰまたはＱ、Ｘａａ３＝ＹまたはＤ、Ｘａａ４＝Ｙ、Ａまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ５＝ＦまたはＬ、Ｘａａ６＝ＷまたはＬ、Ｘａａ７＝Ｓ、ＲまたはＩ、Ｘａａ８＝Ｃ、ＶまたはＧ、Ｘａａ９＝Ｗ、ＣまたはＬ、Ｘａａ１０＝Ｗ、ＣまたはＧ、Ｘａａ１１＝Ｙ、ＦまたはＶ、Ｘａａ１２＝ＤまたはＡ、およびＸａａ１３＝Ｈ、ＰまたはＴ。
配列番号５８３：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６、式中、Ｘａａ１＝Ｑ、Ｌ、Ｐまたはいずれかの塩基性残基（Ｒ／Ｈ／Ｋ）、Ｘａａ２＝Ｄ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、ＴまたはＩ、Ｘａａ３＝Ｎ、Ｓ、Ｌ、Ｖ、ＴまたはＩ、Ｘａａ４＝Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、ＴまたはＩ、Ｘａａ５＝Ｎ、Ａ、Ｓ、Ｅ、Ｔ、ＰまたはＩ、Ｘａａ６＝Ｑ、Ｄ、ＳまたはＹ、
配列番号５８４：ＤＡＳ、および、
配列番号５８５：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１０、式中、Ｘａａ１＝Ｎ、Ｅ、Ｑ、Ｌ、Ｐまたはいずれかの塩基性残基（Ｒ／Ｈ／Ｋ）、Ｘａａ２＝Ｎ、Ｅ、Ｑ、Ｌ、Ｐまたはいずれかの塩基性残基（Ｒ／Ｈ／Ｋ）、Ｘａａ３＝Ｓ、Ｇ、Ｒ、ＴまたはＩ、Ｘａａ４＝Ｙ、Ｈ、Ｄ、ＳまたはＦ、Ｘａａ５＝Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｔ、ＩまたはＭ、Ｘａａ６＝Ｎ、Ａ、Ｓ、Ｔ、ＰまたはＩ、Ｘａａ７＝Ｈ、Ｌ、Ｖ、ＲまたはＩ、Ｘａａ８＝Ａ、Ｓ、Ｑ、Ｔ、Ｐまたはいずれかの塩基性残基（Ｒ／Ｈ／Ｋ）、Ｘａａ９＝Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ｆまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ１０＝Ｎ、Ａ、Ｓ、ＴまたはＰ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、（ａ）それぞれ配列番号４９３、４９４および４９５のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）であって、モノクローナル抗体Ｃ３８／２Ｂ４のＨＣＶＲ ＣＤＲ１～３に類似しており、それを包含する、ＨＣＶＲ；ならびに／または（ｂ）それぞれ配列番号５８６、５８７および５８８のＬＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）であって、モノクローナル抗体Ｃ３８／２Ｂ４のＬＣＶＲ ＣＤＲ１～３に類似しており、それを包含する、ＬＣＶＲを含む。
配列番号４９３：ＧＦＴ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ａ、式中、Ｘａａ１＝ＦまたはＣ、Ｘａａ２＝Ｒ、ＮまたはＳ、Ｘａａ３＝ＤまたはＳ、およびＸａａ４＝ＦまたはＹ、
配列番号４９４：Ｉ Ｘａａ１ ＧＳＧＧ Ｘａａ２ Ｔ、式中、Ｘａａ１＝ＳまたはＴ、およびＸａａ２＝Ｎ、ＳまたはＧ、
配列番号４９５：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１０ Ｘａａ１１ Ｘａａ１２ Ｘａａ１３ Ｘａａ１４ Ｘａａ１５、式中、Ｘａａ１＝Ｅ、ＡまたはＳ、Ｘａａ２＝Ｒ、ＳまたはＩ、Ｘａａ３＝ＶまたはＧ、Ｘａａ４＝Ａまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ５＝Ｄ、ＹまたはＳ、Ｘａａ６＝ＹまたはＳ、Ｘａａ７＝Ｒ、ＳまたはＩ、Ｘａａ８＝Ｖ、ＧまたはＣ、Ｘａａ９＝Ｌ、Ｗ、ＧまたはＣ、Ｘａａ１０＝Ｐ、ＨまたはＴ、Ｘａａ１１＝Ｒ、ＳまたはＩ、Ｘａａ１２＝Ｌ、Ｗ、Ｃ、ＧまたはＲ、Ｘａａ１３＝Ｌ、Ｆ、ＶまたはＣ、Ｘａａ１４＝Ｙ、ＤまたはＡ、およびＸａａ１５＝Ｐ、Ｈ、ＳまたはＴ。
配列番号５８６：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６、式中、Ｘａａ１＝Ｑ、ＲまたはＬ、Ｘａａ２＝Ａ、Ｓ、ＮまたはＴ、Ｘａａ３＝Ｖ、ＦまたはＬ、Ｘａａ４＝ＧまたはＤ、Ｘａａ５＝Ａ、Ｓ、Ｋ、ＴまたはＰ、Ｘａａ６＝Ｙ、Ｌ、Ｖ、ＦまたはＩ、
配列番号５８７：ＧＶＳ、および
配列番号５８８：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｐ Ｘａａ７ Ｘａａ８、式中、Ｘａａ１＝Ｋ、Ｑ、ＬまたはＨ、Ｘａａ２＝Ｑ、Ｋ、ＨまたはＬ、Ｘａａ３＝Ｓ、Ｉ、ＴまたはＲ、Ｘａａ４＝Ｎ、Ｈ、ＤまたはＱ、Ｘａａ５＝Ｖ、Ａまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ６＝Ａ、Ｇ、Ｖ、ＬまたはＦ、Ｘａａ７＝Ｇ、ＲまたはＬ、Ｘａａ８＝Ｋ、Ｓ、ＰまたはＴ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、（ａ）それぞれ配列番号４９６、４９７および４９８のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）であって、モノクローナル抗体Ｃ３９／８Ｇ４のＨＣＶＲ ＣＤＲ１～３に類似しており、それを包含する、ＨＣＶＲ；ならびに／または（ｂ）それぞれ配列番号５８９、５９０および５９１のＬＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）であって、モノクローナル抗体Ｃ３９／８Ｇ４のＬＣＶＲ ＣＤＲ１～３に類似しており、それを包含する、ＬＣＶＲを含む。
配列番号４９６：ＧＦＴＦＳＳＹＡ、
配列番号４９７：ＩＴＧＳＧＧＳＴ、および、
配列番号４９８：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｄ Ｘａａ７、式中、Ｘａａ１＝ＡまたはＷ、Ｘａａ２＝Ｆ、Ｐ、ＲまたはＹ、Ｘａａ３＝Ｄ、Ｈ、ＰまたはＳ、Ｘａａ４＝ＲまたはＳ、Ｘａａ５＝Ｄ、ＩまたはＮ、Ｘａａ６＝ＬまたはＰ、およびＸａａ７＝ＳまたはＷ。
配列番号５８９：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｈ Ｘａａ４ Ｙ、式中、Ｘａａ１＝Ｋ、Ｑ、ＰまたはＨ、Ｘａａ２＝Ｓ、Ｖ、ＩまたはＲ、Ｘａａ３＝Ｎ、Ｓ、Ｌ、ＩまたはＭ、Ｘａａ４＝Ｋ、ＮまたはＴ、
配列番号５９０：ＡＡＳ、および、
配列番号５９１：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｐ Ｘａａ７ Ｘａａ８、式中、Ｘａａ１＝Ｌ、Ｑ、ＫまたはＨ、Ｘａａ２＝Ｌ、Ｑ、ＫまたはＨ、Ｘａａ３＝Ｓ、ＩまたはＲ、Ｘａａ４＝ＹまたはＦ、Ｘａａ５＝Ｐ、Ｎ、ＳまたはＴ、Ｘａａ６＝Ｐ、Ｎ、ＳまたはＴ、Ｘａａ７＝Ｌ、ＩまたはＲ、Ｘａａ８＝Ｐ、Ｎ、ＳまたはＴ。
以下の重鎖のみの配列コンセンサス／モチーフでは、ＣＤＲ配列もＩＭＧＴ番号付けスキームに基づく。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号４９９、５００および５０１のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号４９９：ＧＧＴＦＳＳ Ｘａａ１ Ｇ、式中、Ｘａａ１＝Ｙ、ＮまたはＤ、
配列番号５００：ＩＩＰＩＦＧＴＡ、および、
配列番号５０１：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｓ Ｘａａ７ Ｘａａ８、式中、Ｘａａ１＝Ｓ、ＥまたはＡ、Ｘａａ２＝Ｓ、ＲまたはＩ、Ｘａａ３＝Ｙ、Ａまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ４＝Ｙ、Ｓ、ＦまたはＤ、Ｘａａ５＝Ｓ、Ｃまたはあらゆる芳香族残基（Ｆ／Ｙ／Ｗ）、Ｘａａ６＝Ｙ、Ａまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ７＝Ｃ、ＶまたはＧ、およびＸａａ８＝ＹまたはＤ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号５０２、５０３および５０４のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号５０２：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｙ Ｘａａ７、式中、Ｘａａ１＝Ｃ、ＶまたはＧ、Ｘａａ２＝ＹまたはＳ、Ｘａａ３＝ＰまたはＴ、Ｘａａ４＝Ｙ、Ｆ、ＬまたはＩ、Ｘａａ５＝ＮまたはＴ、Ｘａａ６＝Ｈ、ＮまたはＫ、およびＸａａ７＝ＹまたはＳ、
配列番号５０３：ＩＮＰＹＴＧＳＡ、および、
配列番号５０４：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１０ Ｘａａ１１ Ｘａａ１２ Ｘａａ１３ Ｘａａ１４、式中、Ｘａａ１＝Ｓ、ＥまたはＡ、Ｘａａ２＝Ｓ、Ｒ、ＫまたはＧ、Ｘａａ３＝Ｈ、Ｎ、Ａまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ４＝Ｓ、Ｄ、ＴまたはＡ、Ｘａａ５＝Ｐ、ＫまたはＴ、Ｘａａ６＝Ｅ、Ｒ、ＶまたはＧ、Ｘａａ７＝Ｓ、Ｈ、ＲまたはＬ、Ｘａａ８＝Ｈ、Ｎ、Ｐ、ＬまたはＱ、Ｘａａ９＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ１０＝Ｈ、Ｎ、Ｋ、ＩまたはＴ、Ｘａａ１１＝Ｓ、Ｇ、Ｖ、ＣまたはＡ、Ｘａａ１２＝Ｍ、Ｒ、ＬまたはＩ、Ｘａａ１３＝Ｈ、Ｎ、Ｇ、Ｖ、Ｙ、Ａまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、およびＸａａ１４＝Ｉ、Ｖ、Ｆ、ＬまたはＡ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号５０５、５０６および５０７のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号５０５：ＧＦＴ Ｘａａ１ ＮＳＦＡ、式中、Ｘａａ１＝Ｃ、ＦまたはＶ、
配列番号５０６：ＩＳＧＳＧＧＧＴ、および、
配列番号５０７：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｄ Ｘａａ３ ＳＰ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ ＳＧＡ Ｘａａ８ Ｄ Ｘａａ９、式中、Ｘａａ１＝ＥまたはＡ、Ｘａａ２＝Ｎ、Ｋ、ＴまたはＱ、Ｘａａ３＝Ｓ、ＲまたはＬ、Ｘａａ４＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ５＝Ｙまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ６＝ＦまたはＬ、Ｘａａ７＝Ｗ、ＬまたはＧ、Ｘａａ８＝Ｆ、ＬまたはＩ、およびＸａａ９＝Ｙ、ＳまたはＤ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号５０８、５０９および５１０のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号５０８：Ｘａａ１ ＦＴＦ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５、式中、Ｘａａ１＝ＣまたはＧ、Ｘａａ２＝Ｎ、ＳまたはＲ、Ｘａａ３＝Ｓ、ＮまたはＤ、Ｘａａ４＝Ｙ、ＳまたはＦ、およびＸａａ５＝ＳまたはＡ、
配列番号５０９：Ｉ Ｘａａ１ ＧＳＧＧ Ｘａａ２ Ｔ、式中、Ｘａａ１＝ＳまたはＴ、および、Ｘａａ２＝Ｓ、Ｎ、ＴまたはＧ、および、
配列番号５１０：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｒ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｆ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｄ Ｘａａ１０ Ｘａａ１１ Ｘａａ１２ Ｘａａ１３、式中、Ｘａａ１＝ＥまたはＡ、Ｘａａ２＝ＣまたはＧ、Ｘａａ３＝ＰまたはＱ、Ｘａａ４＝ＹまたはＤ、Ｘａａ５＝Ｙまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ６＝Ｗ、ＬまたはＧ、Ｘａａ７＝Ｓ、ＲまたはＩ、Ｘａａ８＝Ｃ、ＶまたはＧ、Ｘａａ９＝Ｗ、ＣまたはＧ、Ｘａａ１０＝Ｗ、ＣまたはＧ、Ｘａａ１１＝Ｆ、ＬまたはＶ、Ｘａａ１２＝Ａまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、およびＸａａ１３＝Ｈ、ＰまたはＴ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号５１１、５１２および５１３のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号５１１：Ｘａａ１ Ｘａａ２ ＴＦ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６、式中、Ｘａａ１＝ＶまたはＧ、Ｘａａ２＝Ｙ、ＦまたはＬ、Ｘａａ３＝Ｎ、ＳまたはＲ、Ｘａａ４＝Ｓ、ＮまたはＤ、Ｘａａ５＝Ｙ、ＳまたはＦ、およびＸａａ６＝Ｓ、ＤまたはＡ、
配列番号５１２：Ｉ Ｘａａ１ ＧＳ Ｘａａ２ Ｇ Ｘａａ３ Ｔ、式中、Ｘａａ１＝ＳまたはＴ、Ｘａａ２＝ＳまたはＧ、およびＸａａ３＝Ｓ、Ｎ、ＴまたはＧ、および、
配列番号５１３：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１０ ＧＭ Ｘａａ１１ Ｘａａ１２、式中、Ｘａａ１＝Ｓ、ＥまたはＡ、Ｘａａ２＝Ｒ、ＫまたはＴ、Ｘａａ３＝Ｎまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ４＝Ｄ、ＴまたはＡ、Ｘａａ５＝ＫまたはＴ、Ｘａａ６＝Ｅ、ＲまたはＧ、Ｘａａ７＝Ｈ、ＲまたはＬ、Ｘａａ８＝ＨまたはＰ、Ｘａａ９＝ＹまたはＤ、Ｘａａ１０＝Ｓ、Ｎ、Ｋ、Ｉ、ＹまたはＴ、Ｘａａ１１＝Ｙ、Ｖまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、およびＸａａ１２＝Ｇ、ＩまたはＶ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号５１４、５１５および５１６のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号５１４：ＧＹＴＬ Ｘａａ１ Ｘａａ２ ＬＳ、式中、Ｘａａ１＝ＳまたはＴ、およびＸａａ２＝いずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、
配列番号５１５：ＦＤＰ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｅ Ｘａａ４、式中、Ｘａａ１＝ＥまたはＱ、Ｘａａ２＝いずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ３＝ＮまたはＧ、およびＸａａ４＝ＩまたはＴ、および、
配列番号５１６：Ａ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｙ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１０ Ｙ Ｘａａ１１ Ｇ Ｘａａ１２ Ｘａａ１３ Ｘａａ１４ Ｘａａ１５ Ｘａａ１６ ＤＶ、式中、Ｘａａ１＝Ｎ、ＫまたはＴ、Ｘａａ２＝ＹまたはＤ、Ｘａａ３＝ＬまたはＶ、Ｘａａ４＝Ｗ、ＶまたはＧ、Ｘａａ５＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ６＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ７＝Ｙまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ８＝Ｓ、ＲまたはＩ、Ｘａａ９＝ＳまたはＲ、Ｘａａ１０＝ＶまたはＧ、Ｘａａ１１＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ１２＝ＲまたはＬ、Ｘａａ１３＝ＮまたはＴ、Ｘａａ１４＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ１５＝ＶまたはＧ、およびＸａａ１６＝ＭまたはＩ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号５１７、５１８および５１９のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号５１７：ＧＹＴ Ｘａａ１ Ｔ Ｘａａ２ Ｙ Ｘａａ３、式中、Ｘａａ１＝ＦまたはＬ、Ｘａａ２＝Ｓ、ＲまたはＮ、およびＸａａ３＝ＳまたはＧ、
配列番号５１８：Ｘａａ１ Ｓ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｇ Ｘａａ５ Ｔ、式中、Ｘａａ１＝ＩまたはＶ、Ｘａａ２＝Ｔ、Ｆ、ＶまたはＡ、Ｘａａ３＝ＹまたはＮ、Ｘａａ４＝ＳまたはＮ、およびＸａａ５＝ＮまたはＤ、および、
配列番号５１９：Ｘａａ１ Ｋ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１０ Ｘａａ１１ Ｘａａ１２ Ｘａａ１３ Ｘａａ１４ Ｘａａ１５ Ｘａａ１６ Ｘａａ１７ Ｘａａ１８ Ｘａａ１９ Ｄ Ｘａａ２０、式中、Ｘａａ１＝ＥまたはＡ、Ｘａａ２＝ＹまたはＤ、Ｘａａ３＝Ｆ、ＬまたはＶ、Ｘａａ４＝ＶまたはＧ、Ｘａａ５＝ＹまたはＤ、Ｘａａ６＝ＹまたはＤ、Ｘａａ７＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ８＝いずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ９＝ＳまたはＲ、Ｘａａ１０＝Ｓ、ＲまたはＮ、Ｘａａ１１＝ＶまたはＧ、Ｘａａ１２＝ＹまたはＤ、Ｘａａ１３＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ１４＝ＲまたはＧ、Ｘａａ１５＝ＲまたはＬ、Ｘａａ１６＝ＮまたはＴ、Ｘａａ１７＝ＹまたはＤ、Ｘａａ１８＝Ｓ、ＣまたはＧ、Ｘａａ１９＝Ｍ、ＬまたはＩ、およびＸａａ２０＝Ｆ、ＩまたはＶ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号５２０、５２１および５２２のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号５２０：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｔ Ｘａａ３ Ｘａａ４ ＤＹＸａａ５、式中、Ｘａａ１＝ＲまたはＧ、Ｘａａ２＝ＦまたはＬ、Ｘａａ３＝Ｃ、ＦまたはＶ、Ｘａａ４＝ＮまたはＤ、およびＸａａ５＝ＳまたはＡ、
配列番号５２１：Ｉ Ｘａａ１ ＷＮＳＧ Ｘａａ２ Ｉ、式中、Ｘａａ１＝ＳまたはＴ、およびＸａａ２＝Ｓ、ＨまたはＲ、および、
配列番号５２２：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｆ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１０ Ｘａａ１１ Ｘａａ１２ Ｘａａ１３ Ｄ Ｘａａ１４、式中、Ｘａａ１５＝ＥまたはＡ、Ｘａａ１６＝ＣまたはＧ、Ｘａａ１７＝ＲまたはＬ、Ｘａａ１８＝ＰまたはＱ、Ｘａａ１９＝ＹまたはＤ、Ｘａａ２０＝いずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ２１＝ＷまたはＧ、Ｘａａ２２＝ＳまたはＲ、Ｘａａ２３＝ＣまたはＧ、Ｘａａ２４＝Ｇ、Ｌ、Ｃまたはあらゆる芳香族残基（Ｆ／Ｙ／Ｗ）、Ｘａａ２５＝Ｈまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ２６＝ＷまたはＧ、Ｘａａ２７＝Ｃ、ＦまたはＶ、およびＸａａ２８＝ＬまたはＰ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号５２３、５２４および５２５のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号５２３：ＲＦＴＦＤＤＹ Ｘａａ１、式中、Ｘａａ１＝ＳまたはＡ、
配列番号５２４：ＩＳＷＮＳＧＲＩ、および、
配列番号５２５：ＡＲＹＧ Ｘａａ１ Ｐ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｄ Ｘａａ５、式中、Ｘａａ１＝ＹまたはＤ、Ｘａａ２＝Ｃ、ＦまたはＶ、Ｘａａ３＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ４＝Ｃ、ＦまたはＬ、およびＸａａ５＝Ｙ、ＳまたはＤ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号５２６、５２７および５２８のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号５２６：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｆ Ｘａａ４ ＮＹ Ｘａａ５、式中、Ｘａａ１＝ＶまたはＧ、Ｘａａ２＝ＹまたはＳ、Ｘａａ３＝ＹまたはＳ、Ｘａａ４＝ＳまたはＲ、およびＸａａ５＝Ｗ、ＣまたはＬ、
配列番号５２７：ＩＤＰＳＮＳＹＴ、および、
配列番号５２８：Ａ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１０ Ｘａａ１１ Ｄ Ｘａａ１２、式中、Ｘａａ１＝ＳまたはＲ、Ｘａａ２＝Ａまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ３＝Ｒ、Ｌ、ＩまたはＡ、Ｘａａ４＝Ｋ、ＴまたはＡ、Ｘａａ５＝Ａ、ＴまたはＧ、Ｘａａ６＝Ｓ、Ｃ、ＲまたはＧ、Ｘａａ７＝Ｒ、ＨまたはＮ、Ｘａａ８＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ９＝Ｎ、Ｋ、または非存在、ＹまたはＴ、Ｘａａ１０＝ＣまたはＧ、Ｘａａ１１＝ＭまたはＲ、およびＸａａ１２＝Ｆ、ＶまたはＧ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号５２９、５３０および５３１のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号５２９：ＧＦＴＦ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４、式中、Ｘａａ１＝ＳまたはＮ、Ｘａａ２＝ＳまたはＮ、Ｘａａ３＝ＹまたはＦ、およびＸａａ４＝ＳまたはＡ、
配列番号５３０：Ｉ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｓ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｔ、式中、Ｘａａ１＝Ｓ、ＮまたはＴ、Ｘａａ２＝ＡまたはＧ、Ｘａａ３＝ＳまたはＧ、Ｘａａ４＝ＴまたはＧ、およびＸａａ５＝Ｓ、Ｒ、ＴまたはＧ、および、
配列番号５３１：Ａ Ｘａａ１ ＤＬＧＹ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ ＧＹ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１０ Ｘａａ１１ Ｇ Ｘａａ１２ Ｘａａ１３ Ｖ、式中、Ｘａａ１＝ＫまたはＴ、Ｘａａ２＝ＹまたはＤ、Ｘａａ３＝ＹまたはＤ、Ｘａａ４＝いずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ５＝Ｓ、ＲまたはＩ、Ｘａａ６＝ＳまたはＲ、Ｘａａ７＝ＹまたはＳ、Ｘａａ８＝Ｅ、ＲまたはＧ、Ｘａａ９＝ＨまたはＲ、Ｘａａ１０＝Ｎ、ＫまたはＴ、Ｘａａ１１＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ１２＝ＭまたはＩ、およびＸａａ１３＝ＮまたはＤ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号５３２、５３３および５３４のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号５３２：ＧＦＴＦ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４、式中、Ｘａａ１＝Ｎ、ＳまたはＲ、Ｘａａ２＝ＳまたはＤ、Ｘａａ３＝ＹまたはＦ、およびＸａａ４＝ＳまたはＡ、
配列番号５３３：Ｉ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｓ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｔ、式中、Ｘａａ１＝Ｓ、ＮまたはＴ、Ｘａａ２＝ＡまたはＧ、Ｘａａ３＝ＳまたはＧ、Ｘａａ４＝ＴまたはＧ、およびＸａａ５＝Ｓ、Ｎ、Ｇ、ＲまたはＴ、および、
配列番号５３４：Ａ Ｘａａ１ ＲＧ Ｘａａ２ Ｙ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｓ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ ＹＲ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｒ Ｘａａ１０ Ｘａａ１１ Ｘａａ１２ Ｘａａ１３ Ｘａａ１４、式中、Ｘａａ１＝ＳまたはＲ、Ｘａａ２＝いずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ３＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ４＝Ｓ、ＴまたはＡ、Ｘａａ５＝Ｅ、ＶまたはＧ、Ｘａａ６＝ＳまたはＲ、Ｘａａ７＝ＹまたはＳ、Ｘａａ８＝ＨまたはＰ、Ｘａａ９＝ＨまたはＲ、Ｘａａ１０＝ＹまたはＤ、Ｘａａ１１＝Ｃ、ＤまたはＧ、Ｘａａ１２＝ＭまたはＬ、Ｘａａ１３＝ＮまたはＤ、およびＸａａ１４＝ＩまたはＶ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号５３５、５３６および５３７のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号５３５：Ｇ Ｘａａ１ Ｘａａ２ ＦＴＲＹＧ、式中、Ｘａａ１＝ＹまたはＳ、およびＸａａ２＝ＮまたはＴ、
配列番号５３６：ＩＳＴＹＳＧＮＴ、および、
配列番号５３７：Ｘａａ１ Ｒ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１０ Ｘａａ１１ Ｘａａ１２ Ｘａａ１３、式中、Ｘａａ１＝ＳまたはＡ、Ｘａａ２＝Ａ、Ｓまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、Ｘａａ３＝Ｒ、Ｌ、ＩまたはＡ、Ｘａａ４＝Ｓ、ＴまたはＡ、Ｘａａ５＝Ｓ、Ａ、ＴまたはＧ、Ｘａａ６＝Ｇ、Ｒ、Ｖ、ＤまたはＣ、Ｘａａ７＝Ｙ、Ｈ、ＲまたはＱ、Ｘａａ８＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ９＝Ｙ、Ｎまたは非存在、Ｘａａ１０＝Ｃ、ＶまたはＧ、Ｘａａ１１＝ＭまたはＩ、Ｘａａ１２＝いずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、およびＸａａ１３＝ＩまたはＶ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号５３８、５３９および５４０のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号５３８：Ｇ Ｘａａ１ ＴＦＳＴＹＧ、式中、Ｘａａ１＝ＦまたはＶ、
配列番号５３９：ＩＷＤＤＧＳＹＫ、および、
配列番号５４０：Ａ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１０ Ｘａａ１１ Ｘａａ１２ Ｄ Ｘａａ１３、式中、Ｘａａ１＝Ｓ、ＲまたはＩ、Ｘａａ２＝ＳまたはＡ、Ｘａａ３＝ＭまたはＲ、Ｘａａ４＝ＹまたはＳ、Ｘａａ５＝ＰまたはＴ、Ｘａａ６＝Ｍ、Ｒ、ＬまたはＩ、Ｘａａ７＝Ｓ、ＤまたはＡ、Ｘａａ８＝ＲまたはＬ、Ｘａａ９＝Ｒ、ＬまたはＩ、Ｘａａ１０＝Ｗ、ＶまたはＧ、Ｘａａ１１＝Ｗ、Ｃ、ＬまたはＧ、Ｘａａ１２＝Ｆ、ＬまたはＶ、およびＸａａ１３＝Ｈ、ＰまたはＴ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号５４１、５４２および５４３のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号５４１：ＧＦＴＦ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ａ、式中、Ｘａａ１＝Ｎ、ＳまたはＲ、Ｘａａ２＝ＳまたはＤ、およびＸａａ３＝ＹまたはＦ、
配列番号５４２：Ｉ Ｘａａ１ Ｘａａ２ ＳＧ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｔ、式中、Ｘａａ１＝Ｓ、ＮまたはＴ、Ｘａａ２＝ＡまたはＧ、Ｘａａ３＝ＴまたはＧ、およびＸａａ４＝Ｓ、Ｒ、ＮまたはＧ、および、
配列番号５４３：ＡＲＤＳ Ｘａａ１ ＶＡＳ Ｘａａ２ ＧＲＧ Ｘａａ３ Ｖ Ｘａａ４ Ｈ Ｘａａ５ Ｘａａ６ ＧＭ Ｘａａ７ Ｖ、式中、Ｘａａ１＝Ｈ、ＮまたはＴ、Ｘａａ２＝Ｔ、ＫまたはＱ、Ｘａａ３＝ＶまたはＧ、Ｘａａ４＝ＹまたはＤ、Ｘａａ５＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ６＝ＨまたはＰ、およびＸａａ７＝ＮまたはＤ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号５４４、５４５および５４６のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号５４４：Ｘａａ１ ＦＴＦ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｙ Ｘａａ４、式中、Ｘａａ１＝ＲまたはＧ、Ｘａａ２＝ＮまたはＤ、Ｘａａ３＝ＹまたはＤ、およびＸａａ４＝ＳまたはＡ、
配列番号５４５：ＩＳＷＮＳＧ Ｘａａ１ Ｉ、式中、Ｘａａ１＝ＳまたはＲ、および、
配列番号５４６：Ａ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｒ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｄ Ｘａａ５、式中、Ｘａａ１＝ＲまたはＬ、Ｘａａ２＝Ｓ、ＶまたはＧ、Ｘａａ３＝Ｔ、Ｈ、ＮまたはＱ、Ｘａａ４＝Ｒ、ＬまたはＶ、およびＸａａ５＝Ｓ、Ｋ、Ｙ、Ｑ、ＴまたはＡ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号５４７、５４８および５４９のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号５４７：ＧＹＴＦＴＮＹＹ、
配列番号５４８：ＩＮＰＹＴＧＳＡ、および、
配列番号５４９：ＡＲＤＰ Ｘａａ１ Ｇ Ｘａａ２ ＶＮＨ Ｘａａ３ Ｙ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｄ Ｘａａ６、式中、Ｘａａ１＝Ｃ、Ｆ、ＬまたはＶ、Ｘａａ２＝ＶまたはＧ、Ｘａａ３＝ＦまたはＬ、Ｘａａ４＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ５＝Ｍ、Ｒ、ＬまたはＩ、およびＸａａ６＝ＶまたはＧ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号５５０、５５１および５５２のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号５５０：ＧＧＳＦＳＧＹＹ、
配列番号５５１：ＩＮＨＳＧＳＴ、および、
配列番号５５２：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｐ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ ＥＳ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１０ Ｘａａ１１ Ｘａａ１２ Ｄ Ｘａａ１３、式中、Ｘａａ１＝ＥまたはＡ、Ｘａａ２＝ＭまたはＲ、Ｘａａ３＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ４＝Ｈ、ＮまたはＴ、Ｘａａ５＝ＳまたはＲ、Ｘａａ６＝ＳまたはＡ、Ｘａａ７＝Ｗ、ＣまたはＬ、Ｘａａ８＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ９＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ１０＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ１１＝ＶまたはＧ、Ｘａａ１２＝Ｍ、ＲまたはＬ、およびＸａａ１３＝ＦまたはＶ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号５５３、５５４および５５５のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号５４３：ＧＹＴＦＴＮＹＹ、
配列番号５５４：ＩＮＰＹＴＧＳＡ、および、
配列番号５５５：ＡＲ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１０ Ｘａａ１１、式中、Ｘａａ１＝Ｓ、Ｆ、ＶまたはＡ、Ｘａａ２＝Ｒ、ＬまたはＩ、Ｘａａ３＝ＧまたはＡ、Ｘａａ４＝Ｓ、ＴまたはＡ、Ｘａａ５＝Ｃ、ＩまたはＧ、Ｘａａ６＝ＲまたはＬ、Ｘａａ７＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ８＝Ｃ、Ｄ、ＶまたはＧ、Ｘａａ９＝Ｍ、ＲまたはＩ、Ｘａａ１０＝ＮまたはＤ、およびＸａａ１１＝ＩまたはＶ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号５５６、５５７および５５８のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号５５６：ＧＦＴ Ｘａａ１ ＮＳＦＡ、式中、Ｘａａ１＝ＦまたはＶ、
配列番号５５７：ＩＳＧＳＧＧＧＴ、および、
配列番号５５８：Ａ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７、式中、Ｘａａ１＝ＲまたはＬ、Ｘａａ２＝Ｓ、ＷまたはＧ、Ｘａａ３＝ＲまたはＬ、Ｘａａ４＝Ｔ、Ｈ、ＮまたはＱ、Ｘａａ５＝Ｇ、Ｒ、Ｉ、ＶまたはＬ、Ｘａａ６＝いずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、およびＸａａ７＝Ｓ、ＫまたはＴ。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）モノクローナル抗体または抗原結合性部位／それらの断片を含み、前記モノクローナル抗体は、それぞれ配列番号５５９、５６０および５６１のＨＣＶＲ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
配列番号５５９：Ｇ Ｘａａ１ ＴＦＴＲＹ Ｘａａ２、式中、Ｘａａ１＝ＹまたはＳ、＆Ｘａａ２＝ＣまたはＧ、
配列番号５６０：ＩＳＴＹＳＧＮＴ、および、
配列番号５６１：Ａ Ｘａａ１ Ｇ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｐ Ｘａａ４ Ｒ Ｘａａ５ Ｈ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１０、式中、Ｘａａ１＝ＲまたはＫ、Ｘａａ２＝Ｗ、ＶまたはＧ、Ｘａａ３＝ＲまたはＬ、Ｘａａ４＝Ｙ、ＳまたはＤ、Ｘａａ５＝Ｗ、ＶまたはＧ、Ｘａａ６＝ＹまたはＤ、Ｘａａ７＝Ｃ、ＤまたはＧ、Ｘａａ８＝ＭまたはＩ、Ｘａａ９＝Ｎまたはいずれかの酸性残基（Ｄ／Ｅ）、およびＸａａ１０＝Ｆ、ＩまたはＶ。
一部の実施形態において、本発明は、ＩＧＳＦ８に特異的な抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片であって、モノクローナル抗体は、（１）抗体Ｃ１～Ｃ３９、例えばＣ３０～Ｃ３９のいずれか１つの、それぞれＨＣＶＲ ＣＤＲ１～ＣＤＲ３と少なくとも９５％（例えば、１００％）同一な、またはそれにおいて最大で１、２、３、４、５、６、７、８、または９個の置換を有するＨＣＶＲ ＣＤＲ１～ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）；および、（２）前記抗体Ｃ１～Ｃ３９、例えばＣ３０～Ｃ３９のいずれか１つの、それぞれＬＣＶＲ ＣＤＲ１～ＣＤＲ３と少なくとも９５％（例えば、１００％）同一な、またはそれにおいて最大で１、２、３、４、５、６、７、８、または９個の置換を有するＬＣＶＲ ＣＤＲ１～ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を提供する。特定の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片は、抗体Ｃ１～Ｃ３９の１つ、例えばＣ３０～Ｃ３９のいずれか１つのＨＣＶＲ ＣＤＲ１～ＣＤＲ３およびＬＣＶＲ ＣＤＲ１～ＣＤＲ３を有する。
一部の実施形態において、モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）抗体Ｃ１～Ｃ３９、例えばＣ３０～Ｃ３９のいずれか１つのＨＣＶＲ配列と少なくとも９５％（例えば、１００％）同一なＨＣＶＲ配列；および／または、（ｂ）抗体Ｃ１～Ｃ３９、例えばＣ３０～Ｃ３９のいずれか１つのＬＣＶＲ配列と少なくとも９５％（例えば、１００％）同一なＬＣＶＲ配列を含む。特定の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片は、抗体Ｃ１～Ｃ３９の１つ、例えばＣ３０～Ｃ３９のいずれか１つのＨＣＶＲおよびＬＣＶＲを有する。
一部の実施形態において、本発明は、ＩＧＳＦ８に特異的な抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片であって、（１）抗体Ｃ１～Ｃ３９、例えばＣ３０～Ｃ３９のいずれか１つの、それぞれＨＣＶＲ ＣＤＲ１～ＣＤＲ３と比較して最大で１、２、または３個の残基の置換を有するＨＣＶＲ ＣＤＲ１～ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）；および、（２）前記抗体Ｃ１～Ｃ３９、例えばＣ３０～Ｃ３９のいずれか１つの、それぞれＬＣＶＲ ＣＤＲ１～ＣＤＲ３と比較して最大で１、２、または３個の残基の置換を有するＬＣＶＲ ＣＤＲ１～ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、モノクローナル抗体を提供する。一部の実施形態において、ＣＤＲが５、４、または３個の残基のみを有する場合、保存された置換以外の置換は許容されない（例えば、５、４、または３個以下の残基を有するＣＤＲ中に、最大１または２個の保存的置換を有する）。
網羅的なＣＤＲ領域変異誘発分析に基づく高親和性ＩＧＳＦ８抗体
各ＣＤＲ領域残基の相対的な重要性、加えてＣＤＲ領域を取り囲むフレームワーク領域残基を決定するために、ＩＧＳＦ８結合に重要な主要な残基を同定するために（または重要ではないとして同定するために）、２つの特異的な高親和性抗体を、さらなるＣＤＲ領域配列分析のために選択した。具体的には、２つのリード抗体中のそれぞれの現存する残基を、個々に１９個の他のアミノ酸で置き換えて、あらゆる考えられる突然変異体を生成し、このような置換の影響を評価した。図２９～３６に、各置換の結果をまとめて提示する。この研究に基づいて、全ての許容できる置換（例えば、抗原結合に実質的に影響を与えないもの）に加えて好ましい置換（例えば、元の配列と比較して抗原結合を増加させるもの）を象徴するコンセンサス配列を構築し、それらを本明細書で示す。
したがって、本発明の開示は、ＣＤＲ領域配列のための（一部の場合において、ＩＭＧＴ番号付けスキームに基づきフレームワーク領域配列を取り囲む）アミノ酸コンセンサス配列であって、例えば表Ａ１およびＡ２に記載されたような、抗体アミノ酸配列において修飾、置換されてもよい具体的なアミノ酸（変数「Ｘ」または「Ｘａａ」を使用して示される）を示す配列を含む。明示的に示されない限り、全ての抗体およびＣＤＲ配列は、ＩＭＧＴ番号付けスキームによって注釈が付けられる。
抗体の同じＶＨおよび／またはＶＬ配列に出現する可能性がある関連のＣＤＲ配列は、同列中に一緒にグループ分けされる。例えば、本発明の抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３のいずれか１つを含んでいてもよく、ここで前記ＶＨ ＣＤＲ１－ＶＨ ＣＤＲ３およびＶＬ ＣＤＲ１－ＶＬ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７１４、７１５、７１６、７１７、７１８および７１９によって表される。
さらに、各Ｘｉ位におけるアミノ酸（式中、ｉ＝１、２、３、～）は、各コンセンサス配列で特定された通り、アミノ酸の選択されたサブセットであり得る。各Ｘｉ位における列挙された具体的なアミノ酸のいずれか１つまたは複数は、そのＸｉ位において許容される値であり得ることが予期される。例えば、配列番号７１４において、Ｘ２は、どのような残基であってもよく、例えばＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、またはＷであってもよい。一部の実施形態において、Ｘ２は、ＡまたはＣ、ＦまたはＧ；Ｍ、Ｎ、またはＱなどである。
明示的に示されない限り、全ての抗体およびＣＤＲ配列は、ＩＭＧＴ番号付けスキームによって注釈が付けられる。
Figure 2023537131000001
Figure 2023537131000002
Figure 2023537131000003
Figure 2023537131000004
Figure 2023537131000005
Figure 2023537131000006
Figure 2023537131000007
Figure 2023537131000008
Figure 2023537131000009
Figure 2023537131000010
Figure 2023537131000011
Figure 2023537131000012
特定の実施形態において、表Ａ１に記載のＸｉ残基の定義のいずれかにおいて、「例えば」の後の残基は、元の残基と比較して、同じ位置に強化された結合を有する。表Ａ２に、このような強化された結合を有する抗体コンセンサス配列を提供する。
Figure 2023537131000013
Figure 2023537131000014
Figure 2023537131000015
Figure 2023537131000016
Figure 2023537131000017
Figure 2023537131000018
Figure 2023537131000019
Figure 2023537131000020
したがって、特定の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号７１４、７１５、７１６、７１７、７１８、および７１９のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
特定の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、および７２５のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
特定の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号７５４、７５５、７５６、７５７、７５８、および７５９のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
特定の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ配列番号７６０、７６１、７６２、７６３、７６４、および７６５のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
特定の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ、配列番号７３４、７３５および７３６のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＨ；および配列番号７３７、７３８および７３９のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＬを含む。
特定の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ、配列番号７４０、７４１および７４２のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＨ；および配列番号７４３、７４４および７４５のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＬを含む。
特定の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ、配列番号７７４、７７５および７７６のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＨ；および配列番号７７７、７７８および７７９のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＬを含む。
特定の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ、配列番号７８０、７８１および７８２のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＨ；および配列番号７８３、７８４および７８５のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＬを含む。
例えば、一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片は、
（ｉ）アミノ酸配列Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８（配列番号７１４）を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＨ ＣＤＲ１（式中、
Ｘ１は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、ＴまたはＷであり、
Ｘ３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ４は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、ＴまたはＷであり、
Ｘ５は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、ＶまたはＷであり、
Ｘ６は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ８は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、ＷまたはＹである）；
（ｉｉ）アミノ酸配列Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０（配列番号７１５）を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＨ ＣＤＲ２（式中、
Ｘ３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、ＷまたはＹであり、
Ｘ４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、例えば、Ｒであり、
Ｘ５は、ＣまたはＤであり、
Ｘ６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧであり、例えば、Ｇ、Ｅ、またはＡであり、最も好ましくはＧであり、
Ｘ７は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｔ、ＷまたはＹであり、
Ｘ８は、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、ＷまたはＹであり、例えば、ＫまたはＲであり、最も好ましくはＫであり、
Ｘ９は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ１０は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、ＷまたはＹである）；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３（配列番号７１６）を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＨ ＣＤＲ３（式中、
Ｘ１は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、ＷまたはＹであり、
Ｘ２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ３は、Ｃ、Ｄ、Ｆ、ＩまたはＱであり、
Ｘ４は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＰまたはＱであり、
Ｘ５は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ６は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、ＷまたはＹであり、
Ｘ７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、例えば、Ｙであり、
Ｘ８は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、ＷまたはＹであり、
Ｘ９は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ１０は、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱまたはＲであり、
Ｘ１１は、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、ＴまたはＷであり、
Ｘ１２は、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、ＲまたはＷであり、例えば、ＲまたはＫであり、
Ｘ１３は、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、ＷまたはＹである）；
（ｉｖ）アミノ酸配列Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９（配列番号７１７）を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＬ ＣＤＲ１（式中、
Ｘ４は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ５は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、ＶまたはＷであり、
Ｘ６は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ７は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、例えば、Ｅ、Ｇ、Ｋ、Ｍ、Ｔ、Ｖ、またはＷであり、
Ｘ８は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、例えば、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり、
Ｘ９は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、ＷまたはＹであり、例えば、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、またはＷであり、最も好ましくはＷである）；
（ｖ）アミノ酸配列Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８（配列番号７１８）を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＬ ＣＤＲ２（式中、
Ｘ６は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｎ、ＲまたはＳであり、例えば、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｎ、ＲまたはＳであり、最も好ましくはＧであり、
Ｘ７は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｉ、Ｋ、ＳまたはＴであり、例えば、Ｄ、Ｓ、またはＴであり、最も好ましくはＳであり、
Ｘ８は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、ＶまたはＷであり、例えば、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｔ、Ｖ、またはＷであり、最も好ましくはＰである）
（ｖｉ）アミノ酸配列Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９（配列番号７１９）を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＬ ＣＤＲ３（式中、
Ｘ１は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｐ、ＱまたはＹであり、例えば、Ｅ、Ｑ、またはＹであり、
Ｘ５は、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、ＲまたはＳであり、例えば、Ｇ、ＲまたはＫであり、
Ｘ６は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、ＶまたはＹであり、例えば、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、またはＶであり、
Ｘ７は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ８は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ９は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹである）
を含む。
別の例として、一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片は、
（ｉ）アミノ酸配列Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８（配列番号７２０）を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＨ ＣＤＲ１（式中、
Ｘ１は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、例えば、Ｒであり、
Ｘ２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、ＶまたはＷであり、例えば、Ｇであり、
Ｘ３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ４は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ５は、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｖ、ＷまたはＹであり、例えば、Ｋであり、
Ｘ６は、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ７は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、例えば、Ｆ、ＳまたはＮであり、より好ましくはＦであり、
Ｘ８は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、ＴまたはＶである）；
（ｉｉ）アミノ酸配列Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９（配列番号７２１）を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＨ ＣＤＲ２（式中、
Ｘ２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ３は、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、ＶまたはＹであり、
Ｘ４は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、ＳまたはＶであり、
Ｘ５は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、ＶまたはＷであり、例えば、Ｍであり、
Ｘ６は、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、ＶまたはＷであり、例えば、Ｆであり、
Ｘ７は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ８は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、例えば、Ｇ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、またはＴであり、より好ましくはＧまたはＳであり、
Ｘ９は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹである）；
（ｉｉｉ）アミノ酸配列Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５（配列番号７２２）を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＨ ＣＤＲ３（式中、
Ｘ１は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ２は、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩまたはＴであり、
Ｘ３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、例えば、Ｄであり、
Ｘ５は、Ａ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱまたはＹであり、
Ｘ６は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、ＶまたはＹであり、
Ｘ７は、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、ＷまたはＹであり、
Ｘ８は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、ＶまたはＷであり、
Ｘ９は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ１０は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ１１は、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、ＷまたはＹであり、例えば、ＦまたはＹであり、
Ｘ１３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ１４は、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｐ、ＱまたはＴであり、例えば、Ｔであり、
Ｘ１５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、ＳまたはＴである）；
（ｉｖ）アミノ酸配列Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９（配列番号７２３）を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＬ ＣＤＲ１（式中、
Ｘ４は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、例えば、Ｅであり、
Ｘ５は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、ＷまたはＹであり、例えば、Ｄであり、
Ｘ６は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ７は、Ｃ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ８は、Ｃ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、ＴまたはＷであり、例えば、Ｐであり、
Ｘ９は、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、ＶまたはＹであり、例えば、Ｙである）；
（ｖ）アミノ酸配列Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８（配列番号７２４）を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＬ ＣＤＲ２（式中、
Ｘ６は、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、ＷまたはＹであり、例えば、ＨまたはＱであり、
Ｘ７は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、例えば、Ｓ、Ｔ、またはＶであり、より好ましくはＳまたはＴであり、
Ｘ８は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、ＷまたはＹである）；および
（ｖｉ）アミノ酸配列Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９（配列番号７２５）を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるＶＬ ＣＤＲ３（式中、
Ｘ１は、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、ＶまたはＷである、
Ｘ３は、Ｃ、Ｅ、Ｇ、Ｋ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、ＶまたはＷである、
Ｘ４は、Ｃ、Ｈ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、ＶまたはＷであり、例えば、Ｐであり、
Ｘ５は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、ＶまたはＷであり、例えば、Ｆであり、
Ｘ６は、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、ＶまたはＷであり、例えば、Ａ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、またはＷであり、
Ｘ７は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹであり、
Ｘ８は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、ＳまたはＷであり、例えば、Ｄ、Ｐ、Ｓ、またはＷであり、
Ｘ９は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷまたはＹである）
を含む。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片（例えば、上述したコンセンサスＣＤＲ配列を有するもの）は、表ＤおよびＧに列挙された抗体のいずれか１つの、少なくとも１、２、または３つの（例えば、３つ全ての）対応するＶＨ ＣＤＲを含む。
例えば、一実施形態において、本発明の抗体は、表Ｄに列挙された抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ１配列に同一なＶＨ ＣＤＲ１配列を有していてもよい。一実施形態において、本発明の抗体は、表Ｄに列挙された抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ２配列に同一なＶＨ ＣＤＲ２配列を有していてもよい。一実施形態において、本発明の抗体は、表Ｄに列挙された抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ３配列に同一なＶＨ ＣＤＲ３配列を有していてもよい。
別の実施形態において、本発明の抗体は、表Ｄに列挙された第１の抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ１配列に同一なＶＨ ＣＤＲ１配列；および表Ｄに列挙された第２の抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ２配列に同一なＶＨ ＣＤＲ２配列を有していてもよく、第１および第２の抗体は、同一であるか、または異なる。別の実施形態において、本発明の抗体は、表Ｄに列挙された第１の抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ２配列に同一なＶＨ ＣＤＲ１配列；および表Ｄに列挙された第２の抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ３配列に同一なＶＨ ＣＤＲ３配列を有していてもよく、第１および第２の抗体は、同一であるか、または異なる。別の実施形態において、本発明の抗体は、表Ｄに列挙された第１の抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ２配列に同一なＶＨ ＣＤＲ２配列；および表Ｄに列挙された第２の抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ３配列に同一なＶＨ ＣＤＲ３配列を有していてもよく、第１および第２の抗体は、同一であるか、または異なる。
さらに別の実施形態において、本発明の抗体は、表Ｄに列挙された第１の抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ１配列に同一なＶＨ ＣＤＲ１配列；表Ｄに列挙された第２の抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ２配列に同一なＶＨ ＣＤＲ２配列；および表Ｄに列挙された第３の抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ３配列に同一なＶＨ ＣＤＲ３配列を有していてもよく、第１、第２、および第３の抗体は、同一であるか、または異なる（例えば、２つが同じ抗体由来であり、１つが別の抗体由来であるか、または３つ全てが異なる抗体由来である）。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片（例えば、上述したコンセンサスＣＤＲ配列を有するもの）は、表Ｇに列挙された抗体のいずれか１つの少なくとも１、２、または３つの（例えば、３つ全ての）対応するＶＨ ＣＤＲを含む。
例えば、一実施形態において、本発明の抗体は、表Ｇに列挙された抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ１配列に同一なＶＨ ＣＤＲ１配列を有していてもよい。一実施形態において、本発明の抗体は、表Ｇに列挙された抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ２配列に同一なＶＨ ＣＤＲ２配列を有していてもよい。一実施形態において、本発明の抗体は、表Ｇに列挙された抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ３配列に同一なＶＨ ＣＤＲ３配列を有していてもよい。
別の実施形態において、本発明の抗体は、表Ｇに列挙された第１の抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ１配列に同一なＶＨ ＣＤＲ１配列；および表Ｇに列挙された第２の抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ２配列に同一なＶＨ ＣＤＲ２配列を有していてもよく、第１および第２の抗体は、同一であるか、または異なる。別の実施形態において、本発明の抗体は、表Ｇに列挙された第１の抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ２配列に同一なＶＨ ＣＤＲ１配列；および表Ｇに列挙された第２の抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ３配列に同一なＶＨ ＣＤＲ３配列を有していてもよく、第１および第２の抗体は、同一であるか、または異なる。別の実施形態において、本発明の抗体は、表Ｇに列挙された第１の抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ２配列に同一なＶＨ ＣＤＲ２配列；および表Ｇに列挙された第２の抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ３配列に同一なＶＨ ＣＤＲ３配列を有していてもよく、第１および第２の抗体は、同一であるか、または異なる。
さらに別の実施形態において、本発明の抗体は、表Ｇに列挙された第１の抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ１配列に同一なＶＨ ＣＤＲ１配列；表Ｇに列挙された第２の抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ２配列に同一なＶＨ ＣＤＲ２配列；および表Ｇに列挙された第３の抗体のいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ３配列に同一なＶＨ ＣＤＲ３配列を有していてもよく、第１、第２、および第３の抗体は、同一であるか、または異なる（例えば、２つが同じ抗体由来であり、１つが別の抗体由来であるか、または３つ全てが異なる抗体由来である）。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片（例えば、上述したコンセンサスＣＤＲ配列を有するもの）のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、および／またはＶＨ ＣＤＲ３は、それぞれ、または集合的に、表Ｄに列挙された抗体のいずれか１つの対応するＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、および／またはＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列と比べて、１、２、３、４、５、またはそれより多くの変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片（例えば、上述したコンセンサスＣＤＲ配列を有するもの）のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、および／またはＶＨ ＣＤＲ３は、それぞれ、または集合的に、表Ｇに列挙された抗体のいずれか１つの対応するＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、および／またはＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列と比べて、１、２、３、４、５、またはそれより多くの変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片（例えば、上述したコンセンサスＣＤＲ配列を有するもの）は、表Ｄに列挙された抗体のいずれか１つの少なくとも１、２、または３つの（例えば、３つ全ての）対応するＶＬ ＣＤＲを含む。
例えば、一実施形態において、本発明の抗体は、表Ｄに列挙された抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ１配列に同一なＶＬ ＣＤＲ１配列を有していてもよい。一実施形態において、本発明の抗体は、表Ｄに列挙された抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ２配列に同一なＶＬ ＣＤＲ２配列を有していてもよい。一実施形態において、本発明の抗体は、表Ｄに列挙された抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ３配列に同一なＶＬ ＣＤＲ３配列を有していてもよい。
別の実施形態において、本発明の抗体は、表Ｄに列挙された第１の抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ１配列に同一なＶＬ ＣＤＲ１配列；および表Ｄに列挙された第２の抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ２配列に同一なＶＬ ＣＤＲ２配列を有していてもよく、第１および第２の抗体は、同一であるか、または異なる。別の実施形態において、本発明の抗体は、表Ｄに列挙された第１の抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ２配列に同一なＶＬ ＣＤＲ１配列；および表Ｄに列挙された第２の抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ３配列に同一なＶＬ ＣＤＲ３配列を有していてもよく、第１および第２の抗体は、同一であるか、または異なる。別の実施形態において、本発明の抗体は、表Ｄに列挙された第１の抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ２配列に同一なＶＬ ＣＤＲ２配列；および表Ｄに列挙された第２の抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ３配列に同一なＶＬ ＣＤＲ３配列を有していてもよく、第１および第２の抗体は、同一であるか、または異なる。
さらに別の実施形態において、本発明の抗体は、表Ｄに列挙された第１の抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ１配列に同一なＶＬ ＣＤＲ１配列；表Ｄに列挙された第２の抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ２配列に同一なＶＬ ＣＤＲ２配列；および表Ｄに列挙された第３の抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ３配列に同一なＶＬ ＣＤＲ３配列を有していてもよく、第１、第２、および第３の抗体は、同一であるか、または異なる（例えば、２つが同じ抗体由来であり、１つが別の抗体由来であるか、または３つ全てが異なる抗体由来である）。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片（例えば、上述したコンセンサスＣＤＲ配列を有するもの）は、表Ｇに列挙された抗体のいずれか１つの少なくとも１、２、または３つの（例えば、３つ全ての）対応するＶＬ ＣＤＲを含む。
例えば、一実施形態において、本発明の抗体は、表Ｇに列挙された抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ１配列に同一なＶＬ ＣＤＲ１配列を有していてもよい。一実施形態において、本発明の抗体は、表Ｇに列挙された抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ２配列に同一なＶＬ ＣＤＲ２配列を有していてもよい。一実施形態において、本発明の抗体は、表Ｇに列挙された抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ３配列に同一なＶＬ ＣＤＲ３配列を有していてもよい。
別の実施形態において、本発明の抗体は、表Ｇに列挙された第１の抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ１配列に同一なＶＬ ＣＤＲ１配列；および表Ｇに列挙された第２の抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ２配列に同一なＶＬ ＣＤＲ２配列を有していてもよく、第１および第２の抗体は、同一であるか、または異なる。別の実施形態において、本発明の抗体は、表Ｇに列挙された第１の抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ２配列に同一なＶＬ ＣＤＲ１配列；および表Ｇに列挙された第２の抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ３配列に同一なＶＬ ＣＤＲ３配列を有していてもよく、第１および第２の抗体は、同一であるか、または異なる。別の実施形態において、本発明の抗体は、表Ｇに列挙された第１の抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ２配列に同一なＶＬ ＣＤＲ２配列；および表Ｇに列挙された第２の抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ３配列に同一なＶＬ ＣＤＲ３配列を有していてもよく、第１および第２の抗体は、同一であるか、または異なる。
さらに別の実施形態において、本発明の抗体は、表Ｇに列挙された第１の抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ１配列に同一なＶＬ ＣＤＲ１配列；表Ｇに列挙された第２の抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ２配列に同一なＶＬ ＣＤＲ２配列；および表Ｇに列挙された第３の抗体のいずれか１つのＶＬ ＣＤＲ３配列に同一なＶＬ ＣＤＲ３配列を有していてもよく、第１、第２、および第３の抗体は、同一であるか、または異なる（例えば、２つが同じ抗体由来であり、１つが別の抗体由来であるか、または３つ全てが異なる抗体由来である）。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片（例えば、上述したコンセンサスＣＤＲ配列を有するもの）のＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３は、それぞれ、または集合的に、表Ｄに列挙された抗体のいずれか１つの対応するＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列と比べて、１、２、３、４、５、またはそれより多くの変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
一部の実施形態において、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片（例えば、上述したコンセンサスＣＤＲ配列を有するもの）のＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３は、それぞれ、または集合的に、表Ｇに列挙された抗体のいずれか１つの対応するＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列と比べて、１、２、３、４、５、またはそれより多くの変化、例えば、アミノ酸置換、挿入、または欠失を有する。
６つのＣＤＲ領域配列によって定義された具体的な抗体に関する以下の実施形態のいずれかにおいて、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３は、それぞれの列挙された配列番号のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、それからなり、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３は、それぞれの列挙された配列番号のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、それからなることが明示的に予期されるが、簡単にするために、以下の記載のみ移行句「含む」を使用する。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１１、６２３および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１２、６２３および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１１、６２４および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１１、６２５および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１３、６２３および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１４、６２３および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１５、６２３および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１６、６２３および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１１、６２６および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１１、６２７および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１７、６２３および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１１、６２８および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１１、６２９および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１１、６３０および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１８、６２３および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１４、６２５および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１４、６２９および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１４、６２５および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１９、６２９および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１５、６２５および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１４、６２５および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６２０、６２５および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１４、６２５および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６２１、６３５および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６２０、６２５および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１９、６２５および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６２２、６２５および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１５、６２５および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１４、６２９および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０２および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１４、６２８および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０３および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１４、６２４および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０４および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１４、６２５および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０１、６０３および６０５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６１４、６２５および６３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６４３、６４４および６４６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６５２、６５３および６５５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６４３、６４４および６４６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６５２、６５４および６５５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６４３、６４５および６４６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６５２、６５３および６５５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６４３、６４５および６４６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３、ならびにそれぞれ配列番号６５２、６５４および６５５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む。
フレームワーク領域（ＦＲ）
本発明の開示による抗ＩＧＳＦ抗体またはその抗原結合性断片は、表Ｄおよび／もしくは表Ｇに記載されるアミノ酸配列のフレームワーク領域（ＦＲ）、または表Ｄおよび／もしくは表Ｇに記載されるＦＲのアミノ酸配列と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）配列のいずれかを使用して調製することができる。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片は、表ＤまたはＧに列挙された抗体のいずれか１つの対応する重鎖フレームワーク領域の、重鎖フレームワーク領域１（ＶＨ ＦＲ１）、重鎖フレームワーク領域２（ＶＨ ＦＲ２）、重鎖フレームワーク領域３（ＶＨ ＦＲ３）、および／もしくは重鎖フレームワーク領域４（ＶＨ ＦＲ４）の１、２、３つ、もしくは全て（すなわち、４つ）、または表Ｄまたは表Ｇに記載の抗体のいずれか１つの対応するＶＨ ＦＲアミノ酸配列と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を有する）配列を含むＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３および／もしくはＶＨ ＦＲ４を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を有する。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、配列番号６０６、６４７もしくは６４８のＶＨ ＦＲ１、または配列番号６０６、６４７もしくは６４８と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、配列番号６０７、６４９もしくは６５０のＶＨ ＦＲ２、または配列番号６０７、６４９もしくは６５０と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、配列番号６０８もしくは６５１のＶＨ ＦＲ３、または配列番号６０８もしくは６５１と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、配列番号６０９もしくは６１０のＶＨ ＦＲ４、または配列番号６０９もしくは６１０と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０６、６０７、６０８および／もしくは６０９のアミノ酸配列、または配列番号６０６、６０７、６０８、および／もしくは６０９と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含む、ＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３および／またはＶＨ ＦＲ４の１、２、３つ、または全てを含むＶＨを有する。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６０６、６０７、６０８および／もしくは６０９のアミノ酸配列、または配列番号６０６、６０７、６０８、および／もしくは６１０と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含む、ＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３および／またはＶＨ ＦＲ４の１、２、３つ、または全てを含むＶＨを有する。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６４７、６４９、６５１および／もしくは６１０のアミノ酸配列、または配列番号６４７、６４９、６５１および／または６１０と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含む、ＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３および／またはＶＨ ＦＲ４の１、２、３つ、または全てを含むＶＨを有する。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６４８、６４９、６５１および／もしくは６１０のアミノ酸配列、または配列番号６４８、６４９、６５１および／または６１０と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含む、ＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３および／またはＶＨ ＦＲ４の１、２、３つ、または全てを含むＶＨを有する。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６４８、６５０、６５１および／もしくは６１０のアミノ酸配列、または配列番号６４８、６５０、６５１および／または６１０と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含む、ＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３および／またはＶＨ ＦＲ４の１、２、３つ、または全てを含むＶＨを有する。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性断片は、表ＤまたはＧに列挙された抗体のいずれか１つの対応する軽鎖フレームワーク領域の、軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬ ＦＲ１）、軽鎖フレームワーク領域２（ＶＬ ＦＲ２）、軽鎖フレームワーク領域３（ＶＬ ＦＲ３）、および／もしくは軽鎖フレームワーク領域４（ＶＬ ＦＲ４）、または表Ｄまたは表Ｇに記載の抗体のいずれか１つの対応するＶＬ ＦＲアミノ酸配列と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）配列を含むＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３および／またはＶＬ ＦＲ４の１、２、３つ、または全て（すなわち、４つ）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を有する。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、配列番号６３２、６３３、６５６もしくは６５７、または配列番号６３２、６３３、６５６または６５７と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列のＶＬ ＦＲ１を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、配列番号６３４、６３５、６３６、６３７、６５８もしくは６５９、または配列番号６３４、６３５、６３６、６３７、６５８または６５９と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列のＶＬ ＦＲ２を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、配列番号６３８、６３９、６４０、６６０、６６１、６６２もしくは６６３、または配列番号６３８、６３９、６４０、６６０、６６１、６６２または６６３と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列のＶＬ ＦＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、配列番号６４１、６４２、６６４もしくは６６５、または配列番号６４１、６４２、６６４または６６５と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列のＶＬ ＦＲ４を含む。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６３２、６３４、６３８および／もしくは６４１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３および／またはＶＬ ＦＲ４、または配列番号６３２、６３４、６３８および／または６４１と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列の１、２、３つ、または全てを含むＶＬを有する。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６３３、６３５、６３９および／もしくは６４２のアミノ酸配列、または配列番号６３３、６３５、６３９および／または６４２と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含むＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３および／またはＶＬ ＦＲ４の１、２、３つ、または全てを含むＶＬを有する。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６３２、６３５、６３９および／もしくは６４２４７のアミノ酸配列、または配列番号６３２、６３５、６３９および／または６４２と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含むＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３および／またはＶＬ ＦＲ４の１、２、３つ、または全てを含むＶＬを有する。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６３２、６３６、６３９および／もしくは６４２のアミノ酸配列、または配列番号６３２、６３６、６３９および／または６４２と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含むＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３および／またはＶＬ ＦＲ４の１、２、３つ、または全てを含むＶＬを有する。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６３２、６３７、６４０および／もしくは６４２のアミノ酸配列、または配列番号６３２、６３７、６３９および／または６４２と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含むＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３および／またはＶＬ ＦＲ４の１、２、３つ、または全てを含むＶＬを有する。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６５６、６５８、６６０および／もしくは６６４のアミノ酸配列、または配列番号６５６、６５８、６６０および／または６６４と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含むＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３および／またはＶＬ ＦＲ４の１、２、３つ、または全てを含むＶＬを有する。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６５７、６５９、６６１および／もしくは６６５のアミノ酸配列、または配列番号６５７、６５９、６６１および／または６６５と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含むＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３および／またはＶＬ ＦＲ４の１、２、３つ、または全てを含むＶＬを有する。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６５７、６５９、６６２および／もしくは６６５のアミノ酸配列、または配列番号６５７、６５９、６６２および／または６６５と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含むＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３および／またはＶＬ ＦＲ４の１、２、３つ、または全てを含むＶＬを有する。
一部の実施形態において、抗ＩＧＳＦ８抗体は、それぞれ配列番号６５７、６５９、６６３および／もしくは６６５のアミノ酸配列、または配列番号６５７、６５９、６６３および／または６６５と実質的に同一な（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含むＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３および／またはＶＬ ＦＲ４の１、２、３つ、または全てを含むＶＬを有する。
いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ヒト－マウスキメラ抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲグラフト化抗体、または再表面化抗体である。
いくつかの実施形態において、その抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、単鎖ＦｖまたはｓｃＦｖ、ジスルフィド連結Ｆｖ、Ｖ－ＮＡＲドメイン、ＩｇＮａｒ、イントラボディ、ＩｇＧΔＣＨ２、ミニボディ、Ｆ（ａｂ’）３、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、ＤＶＤ－Ｉｇ、Ｆｃａｂ、ｍＡｂ２、（ｓｃＦｖ）２、またはｓｃＦｖ－ＦＣである。
いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、約２５ｎＭ、２０ｎＭ、１５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、２ｎＭ、または１ｎＭ未満のＫｄでＩＧＳＦ８と結合する。
いくつかの実施形態において、抗体は複数の生物種由来のＩＧＳＦ８に結合する。例えば、いくつかの実施形態において、抗体はヒトＩＧＳＦ８に結合し、また、マウス、ラット、イヌ、モルモット、およびカニクイザルから選択される少なくとも１つの非ヒト哺乳動物のＩＧＳＦ８に結合する。
いくつかの実施形態において、多選択性抗体が提供される。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体が提供される。非限定的な例示的二重特異性抗体は、第１の抗原と結合する重鎖／軽鎖の組合せを含む第１のアームと、第２の抗原と結合する重鎖／軽鎖の組合せを含む第２のアームとを含む抗体を含む。さらなる非限定的な例示的多特異性抗体は、二重可変ドメイン抗体である。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＩＧＳＦ８の結合を阻害する第１のアームと、例えばＣＤ３と結合することによりＴ細胞を刺激する第２のアームとを含む。
本発明の他の態様は、上記の本発明のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と競合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片を提供する。
特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性部位／断片は、好ましくは５ｎＭ以下、２ｎＭ以下、または１ｎＭ以下のＫＤで、ＩＧＳＦ８のＤ１ ＥＣＤ（またはＩｇ－Ｖセットドメイン）と特異的に結合する。
特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性部位／断片は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２へのＩＧＳＦ８の結合を阻害する。
特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性部位／断片は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２のＤ２ドメインへの、例えばＫＩＲ３ＤＬ１／２のＳ１６５、Ｉ１７１、および／またはＭ１８６を含むエピトープへのＩＧＳＦ８の結合を阻害する。
本発明の別の態様は、ＩＧＳＦ８のＤ１ ＥＣＤ（またはＩｇ－Ｖセットドメイン）と特異的に結合し、ＫＩＲ３ＤＬ１／２への結合、例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１／２のＤ２ドメイン（例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１／２のＳ１６５、Ｉ１７１、および／またはＭ１８６を含むエピトープ）への結合を阻害するモノクローナル抗体またはその抗原結合性部位／断片を提供する。
一部の実施形態において、モノクローナル抗体またはその抗原結合性部位／断片は、５ｎＭ以下、２ｎＭ以下、または１ｎＭ以下のＫＤを有する。
関連する態様において、本発明はまた、本発明のモノクローナル抗体をコードするポリヌクレオチド、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片も提供する。以下の別のセクションを参照されたい。
関連する態様において、本発明はまた、ストリンジェントな条件下で、本発明のポリヌクレオチド、またはその相補物とハイブリダイズするポリヌクレオチドも提供する。
関連する態様において、本発明はまた、本発明のポリヌクレオチドを含むベクターも提供する。以下の別のセクションを参照されたい。
関連する態様において、本発明はまた、コードされたモノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を発現させるための、本発明のポリヌクレオチド、または本発明のベクターを含む宿主細胞も提供する。以下の別のセクションを参照されたい。
関連する態様において、本発明はまた、本発明のモノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を生産する方法であって、（ｉ）前記モノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を発現させるのに好適な条件下で、前記モノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を発現することが可能な本発明の宿主細胞を培養する工程；および（ｉｉ）発現されたモノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を回収／単離／精製する工程を含む方法も提供する。
関連する態様において、本発明はまた、少なくとも１種の本発明の抗体、モノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を含むデバイスまたはキットであって、必要に応じて、少なくとも１種の前記抗体、モノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、もしくはその抗原結合性部位／断片、または少なくとも１種の前記抗体、モノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、もしくはその抗原結合性部位／断片を含む複合体を検出するための標識を含むデバイスまたはキットも提供する。
本発明の開示による抗ＩＧＳＦ８抗体は、本明細書で示される抗体配列（例えば、可変ドメインアミノ酸配列、可変ドメインアミノ酸配列対、ＣＤＲアミノ酸配列、可変ドメインＣＤＲアミノ酸配列セット、可変ドメインＣＤＲアミノ酸配列セット対、および／またはフレームワーク領域アミノ酸配列）のいずれかを使用して調製でき、いずれも、例えば、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、キメラ抗体、抗体ミメティック、ｓｃＦｖ、または抗体断片として調製することができる。
ＫＩＲ３ＤＬ１／２抗体
本発明の一態様は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２に特異的なモノクローナル抗体を提供する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に特異的である。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ＩＧＳＦ８結合に関与するＫＩＲ３ＤＬ１／２の第２のＩｇ様細胞外ドメイン（Ｄ２ドメイン）に特異的である。一部の実施形態において、ＩＧＳＦ８への結合をブロックする抗体が提供される。特定の実施形態において、抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２モノクローナル抗体は、ＫＩＲ３ＤＬ２および／またはＫＩＲ３ＤＬ１へのＩＧＳＦ８の結合を阻害し、例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１／２の残基Ｓ１６５、Ｉ１７１、および／またはＭ１８６へのＩＧＳＦ８の結合を阻害する。
特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒトＫＩＲ３ＤＬ１／２に特異的である。一部の実施形態において、抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２抗体は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２を介してＩＧＳＦ８によって媒介されるシグナル伝達を阻害する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ＩＧＳＦ８への結合に関して、抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２抗体のいずれか１つと競合する。
特定の実施形態において、抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２抗体は、ヒト－マウスキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、ＣＤＲグラフト抗体、または再表面化抗体である。
特定の実施形態において、その抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、単鎖ＦｖもしくはｓｃＦｖ、ジスルフィド連結されたＦｖ、Ｖ－ＮＡＲドメイン、ＩｇＮａｒ、イントラボディ、ＩｇＧΔＣＨ２、ミニボディ、Ｆ（ａｂ’）３、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、ＤＶＤ－Ｉｇ、Ｆｃａｂ、ｍＡｂ２、（ｓｃＦｖ）２、またはｓｃＦｖ－Ｆｃである。
特定の実施形態において、モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片は、約２５ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＫｄでＫＩＲ３ＤＬ１／２と結合する。
関連する態様は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２への結合に関して、本発明のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と競合するモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性部位／断片は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２の第２／中間／Ｄ２ ＥＣＤと、好ましくは５ｎＭ以下、２ｎＭ以下、または１ｎＭ以下のＫＤで特異的に結合する。
特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性部位／断片は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２へのＩＧＳＦ８の結合を阻害する。
本発明の別の態様は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２の中間／Ｄ２ ＥＣＤと特異的に結合する（例えば、残基Ｓ１６５、Ｉ１７１、および／またはＭ１８６を含むエピトープと特異的に結合する）モノクローナル抗体またはその抗原結合性部位／断片であって、ＫＩＲ３ＤＬ１／２へのＩＧＳＦ８の結合を阻害する、モノクローナル抗体またはその抗原結合性部位／断片を提供する。
特定の実施形態において、モノクローナル抗体またはその抗原結合性部位／断片は、５ｎＭ以下、２ｎＭ以下、または１ｎＭ以下のＫＤを有する。
７．ヒト化抗体
いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８抗体はヒト化抗体である。ヒト化抗体は、抗体治療剤に対する免疫応答が生じ、治療薬の有効性が低下させ得る、非ヒト抗体に対するヒトの免疫応答（例えばヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答）を低減または排除するために、治療用分子として有用である。
抗体は、標準的な方法によってヒト化し得る。ヒト化の非限定的な例示的方法には、例えば、米国特許第５，５３０，１０１号；第５，５８５，０８９号；第５，６９３，７６１号；第５，６９３，７６２号；第６，１８０，３７０号；Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２～５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３～２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４～３６（１９８８）；および米国特許公開第２００９／０１３６５００号に記載の方法が含まれ、これらは全て参照により組み込まれる。
ヒト化抗体は、非ヒト可変領域のフレームワーク領域の少なくとも１つのアミノ酸が、ヒトフレームワーク領域の対応する位置のアミノ酸に置換されている抗体である。いくつかの実施形態において、非ヒト可変領域のフレームワーク領域の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１５、または少なくとも２０のアミノ酸が、１つまたは複数のヒトフレームワーク領域の１つまたは複数の対応する位置からのアミノ酸に置換されている。
いくつかの実施形態において、置換に使用される対応するヒトアミノ酸のいくつかは、異なるヒト免疫グロブリン遺伝子のフレームワーク領域由来である。すなわち、いくつかのそのような実施形態において、非ヒトアミノ酸の１つまたは複数は、第１のヒト抗体のヒトフレームワーク領域由来の、または第１のヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされる対応するアミノ酸で置換されてもよく、非ヒトアミノ酸の１つまたは複数は、第２のヒト抗体のヒトフレームワーク領域由来の、または第２のヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされる対応するアミノ酸で置換されていてもよく、非ヒトアミノ酸の１つまたは複数は、第３のヒト抗体のヒトフレームワーク領域由来の、または第３のヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされる対応するアミノ酸で置換されていてもよい。さらに、いくつかの実施形態において、単一のフレームワーク領域、例えば、ＦＲ２において置換のために使用される対応するヒトアミノ酸の全てが、同一のヒトフレームワーク由来のものである必要はない。しかし、いくつかの実施形態において、置換に使用される対応するヒトアミノ酸の全てが同一ヒト抗体由来であるか、または同一のヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされている。
いくつかの実施形態において、１つまたは複数のフレームワーク領域全体を対応するヒトフレームワーク領域で置換することにより、抗体がヒト化される。いくつかの実施形態において、置換される非ヒトフレームワーク領域に対して最も高いレベルの相同性を有するヒトフレームワーク領域が選択される。いくつかの実施形態において、このようなヒト化抗体はＣＤＲグラフト化抗体である。
いくつかの実施形態において、ＣＤＲグラフト化に続いて、１つまたは複数のフレームワークアミノ酸がマウスフレームワーク領域で対応するアミノ酸に戻される。このような「戻し変異」は、いくつかの実施形態において、１つまたは複数のＣＤＲの構造に寄与すると思われる、および／または抗原接触に関与し得る、および／または抗体の全体的な構造的統合性に関与すると思われる、１つまたは複数のマウスフレームワークアミノ酸を保持するために行われる。いくつかの実施形態において、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、２以下、１、または０の変異が、ＣＤＲグラフト化後の抗体のフレームワーク領域になされる。
いくつかの実施形態において、ヒト化抗体はまた、ヒト重鎖定常領域および／またはヒト軽鎖定常領域を含む。
８．キメラ抗体
いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８抗体はキメラ抗体である。いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８抗体は、少なくとも１つの非ヒト可変領域と少なくとも１つのヒト定常領域を含む。いくつかのこのような実施形態において、ＩＧＳＦ８抗体の全ての可変領域は、非ヒト可変領域であり、ＩＧＳＦ８抗体の全ての定常領域は、ヒト定常領域である。いくつかの実施形態において、キメラ抗体の１つまたは複数の可変領域はマウス可変領域である。キメラ抗体のヒト定常領域は、もしあれば、置換する非ヒト定常領域と同じアイソタイプである必要はない。キメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；およびＭｏｒｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１～５５（１９８４）に記載されている。
９．ヒト抗体
いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８抗体はヒト抗体である。ヒト抗体は、任意の適切な方法によって作製し得る。非定常的な例示的方法には、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含むトランスジェニックマウスでヒト抗体を作製することが含まれる。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１～５５（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５～８（１９９３）；ｏｎｂｅｒｇら、Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６～９（１９９４）；および米国特許第５，５４５，８０７号；第６，７１３，６１０号；第６，６７３，９８６号；第６，１６２，９６３号；第５，５４５，８０７号；第６，３００，１２９号；第６，２５５，４５８号；第５，８７７，３９７号；第５，８７４，２９９号；および第５，５４５，８０６号を参照されたい。
非限定的な例示的方法は、ファージディスプレイライブラリーを用いてヒト抗体を作製することも含む。例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１～８（１９９２）；Ｍａｒｋｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１～９７（１９９１）；およびＰＣＴ公開、国際公開第９９／１０４９４号を参照されたい。
ヒト抗体定常領域
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のヒト化、キメラ、またはヒト抗体は、１つまたは複数のヒト定数領域を含む。いくつかの実施形態において、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、およびＩｇＤから選択されるアイソタイプである。いくつかの実施形態において、ヒト軽鎖定常領域は、Ｋおよびλから選択されるアイソタイプである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧ定数領域、例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはＦｃ融合パートナーは、例えばＩｇＧ１定常領域におけるＣ２３７Ｓ変異を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧ２重鎖定常領域を含む。いくつかのこのような実施形態において、ＩｇＧ２定常領域は、米国特許第６，９００，２９２号に記載されているような、Ｐ３３１Ｓ変異を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。いくつかのこのような実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域にＳ２４１Ｐ変異を含む。例えば、Ａｎｇａｌら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０（１）：１０５～１０８（１９９３）を参照されたい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域およびヒトκ軽鎖を含む。
重鎖定常領域の選択によって、抗体がｉｎ ｖｉｖｏでエフェクター機能を有するか否かを決定することができる。いくつかの実施形態において、このようなエフェクター機能は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）および／または抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ），を含み、抗体が結合している細胞の殺滅をもたらすことができる。典型的には、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ３重鎖を含む抗体は、エフェクター機能を有する。
いくつかの実施形態において、エフェクター機能は望ましいものではない。例えば、いくつかの実施形態において、エフェクター機能は、炎症性状態および／または自己免疫疾患の治療において望ましくない場合がある。いくつかのこのような実施形態において、ヒトＩｇＧ４またはＩｇＧ２重鎖定常領域が選択されるか、または操作される。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ４定常領域は、Ｓ２４１Ｐ変異を含む。
いくつかの他の実施形態において、抗体の目的が受容体とリガンドとの相互作用を遮断することであるが、標的細胞の枯渇が望ましくない場合、エフェクター機能は望ましくないかもしれない。いくつかのそのような実施形態において、エフェクター機能が欠損したＦｃを有する重鎖定常領域が選択または操作される。エフェクター機能が低下したＦｃおよびＦｃに低減したエフェクター機能を付与する変異の非限定的な例は、例えば、Ｌｉｕら、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ９：６４（２０２０）に記載されており、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、低減したエフェクター機能を付与する変異は、Ｃ１ｑ結合部位のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ変異である。いくつかの実施形態において、エフェクター機能が低減した重鎖定常領域は、それぞれＩｇＧ１－Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ（ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ）またはＩｇＧ４－Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ（ＩｇＧ４－ＬＡＬＡ）としても知られる、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ変異を含むヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
いくつかの実施形態において、低減したエフェクター機能を付与する変異は、ヒトＩｇＧとヒトＦｃγＲとの間の相互作用を妨害することができるＰ３２９Ｇ変異である。いくつかの実施形態において、低減したエフェクター機能を付与する変異は、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３２９Ｇである。いくつかの実施形態において、エフェクター機能が低減した重鎖定常領域は、ＩｇＧ１－Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３２９Ｇ（ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＰＧ）としても知られる、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３２９Ｇ変異を含むヒトＩｇＧ１である。
いくつかの実施形態において、低減したエフェクター機能を付与する変異は、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７ＱまたはＮ２９７Ｇ変異であり、これはヒトＩｇＧとＣ１ｑおよびＦｃγＲとの間の結合の中心となるグリカンを除去する。いくつかの実施形態において、エフェクター機能が低減した重鎖定常領域は、ＩｇＧ１－Ｎ２９７Ａ／Ｑ／Ｇ（ＩｇＧ１－ＮＡ）としても知られるＮ２９７Ａ、Ｎ２９７ＱまたはＮ２９７Ｇ変異を含むヒトＩｇＧ１である。
いくつかの実施形態において、低減したエフェクター機能を付与する変異は、Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｅ３１８Ａ変異である。いくつかの実施形態において、エフェクター機能が低減した重鎖定常領域は、ＩｇＧ１－Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｅ３１８Ａ（ＩｇＧ１－ＡＡＡ）としても知られる、Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｅ３１８Ａ変異を含むヒトＩｇＧ１である。
いくつかの実施形態において、低減したエフェクター機能を付与する変異は、複数のＦｃγＲへの結合の減少または完全な消失をもたらし得るＧ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒである。いくつかの実施形態において、エフェクター機能が低減した重鎖定常領域は、ＩｇＧ１－Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ（ＩｇＧ１－ＲＲ）としても知られるＧ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ変異を含むヒトＩｇＧ１である。
いくつかの実施形態において、低減したエフェクター機能を付与する変異は、Ｃ１ｑおよびほとんどのＦｃγＲへの結合を消失させるかまたは著しく低減させ得るＳ２９８Ｇ／Ｔ２９９Ａ変異である。いくつかの実施形態において、エフェクター機能が低減した重鎖定常領域は、ＩｇＧ１－Ｓ２９８Ｇ／Ｔ２９９Ａ（ＩｇＧ１－ＧＡ）としても知られる、Ｓ２９８Ｇ／Ｔ２９９Ａ変異を含むＩｇＧ１である。
いくつかの実施形態において、低減したエフェクター機能を付与する変異は、低親和性ＦｃγＲへの結合の低減およびＦｃγＲＩへの結合が検出できないことをもたらし得るＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｐ３３１Ｓ変異である。いくつかの実施形態において、エフェクター機能が低減した重鎖定常領域は、ＩｇＧ１－Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｐ３３１Ｓ（ＩｇＧ１－ＦＥＳ）としても知られる、Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｐ３３１Ｓ変異を含むヒトＩｇＧ１である。
いくつかの実施形態において、低減したエフェクター機能を付与する変異は、Ｆｃ領域の強力なサイレンシングをもたらし得るＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ変異である。いくつかの実施形態において、エフェクター機能が低減した重鎖定常領域は、ＩｇＧ１－Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ（ＩｇＧ１－ＦＥＡ）としても知られる、Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ変異を含むヒトＩｇＧ１である。
いくつかの実施形態において、低減したエフェクター機能を付与する変異は、複数のＦｃγＲへの結合がないことをもたらし得るＥ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ変異である。いくつかの実施形態において、エフェクター機能が低減した重鎖定常領域は、ＩｇＧ１－－Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋとしても知られる、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ変異を含むヒトＩｇＧ１である。
いくつかの実施形態において、低減したエフェクター機能を付与する変異は、ヒトＩｇＧ４におけるＦ９ａｂ）アーム交換を防止する２２８Ｐ／Ｌ２３５Ｅ変異である。いくつかの実施形態において、エフェクター機能が低減した重鎖定常領域は、ＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ／Ｌ２３５Ｅ（ＩｇＧ４－ＰＥ）としても知られる、２２８Ｐ／Ｌ２３５Ｅ変異を含むヒトＩｇＧ４である。
いくつかの実施形態において、低減したエフェクター機能を付与する変異は、Ｈ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ変異である。いくつかの実施形態において、エフェクター機能が低減した重鎖定常領域は、ＩｇＧ２－Ｈ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ（ＩｇＧ２ｍ４）としても知られる、Ｈ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ変異を含むヒトＩｇＧ２である。
いくつかの実施形態において、低減したエフェクター機能を付与する変異は、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ変異である。いくつかの実施形態において、エフェクター機能が低減した重鎖定常領域は、ＩｇＧ２－Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ（ＩｇＧ２ｃ４ｄ）としても知られる、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ変異を含むヒトＩｇＧ２である。
本明細書に記載される任意の抗体は、任意の適切な方法によって精製することができる。このような方法は、親和性マトリックスまたは疎水性相互作用クロマトグラフィーの使用を含むが、これらに限定されるものではない。適切な親和性リガンドは、抗体が結合する抗原および／またはエピトープ、ならびに抗体定常領域に結合するリガンドを含む。例えば、プロテインＡ、プロテインＧ、プロテインＡ／Ｇ、または抗体親和性カラムを使用して定常領域を結合させ、抗体を精製することができる。
いくつかの実施形態において、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、例えば、ブチルまたはフェニルカラムも、いくつかのポリペプチドの精製に使用されている。ポリペプチドを精製する多くの方法は、当技術分野で知られている。
あるいは、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、無細胞系で産生される。非限定的な例示的無細胞系は、例えば、Ｓｉｔａｒａｍａｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４９８：２２９～４４（２００９）；Ｓｐｒｉｎ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２２：５３８～４５（２００４）；Ｅｎｄｏら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｄｖ．２１：６９５～７１３（２００３）に記載されている。
１０．抗体の特性
いくつかの実施形態において、対象のＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８に結合し、ＩＧＳＦ８媒介シグナル伝達、例えば図４および５Ａ～５Ｄに示されるような下流遺伝子の上方制御または下方制御を阻害する。いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８抗体は、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満の結合親和性（ＫＤ）またはＥＣ５０値でＩＧＳＦ８に結合する。いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８抗体と無関係の非ＩＧＳＦ８タンパク質との結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）により測定したＩＧＳＦ８への抗体の結合の約１０％未満である。いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８抗体は、異なる生物種由来のＩＧＳＦ８間で保存されているＩＧＳＦ８のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８抗体はｈｕｍＩＧＳＦ８と結合するヒトまたはヒト化ＩＧＳＦ８抗体と同一のエピトープに結合する。
いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８抗体は、抗体の検出を容易にする、および／または抗体が結合する分子の検出を容易にする部分である標識と結合している。非限定的な例示的標識としては、放射性同位体、蛍光基、酵素基、化学発光基、ビオチン、エピトープタグ、金属結合タグ等が挙げられるが、これらに限定されない。当技術分野の当業者は、意図する用途に応じて適切な標識を選択することができる。
いくつかの実施形態において、インビトロで化学的方法を用いて標識が抗体にコンジュゲートされる。コンジュゲーションの非限定的な例示的化学的方法は当技術分野で知られており、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｅｓ（旧Ｐｉｅｒｃｅ；Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）、Ｐｒｏｚｙｍｅ（Ｈａｙｗａｒｄ、ＣＡ）、ＳＡＣＲＩ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｃａｌｇａｒｙ、カナダ）、ＡｂＤ Ｓｅｒｏｔｅｃ（Ｒａｌｅｉｇｈ、ＮＣ）等から市販のサービス、方法および／または試薬を含む。いくつかの実施形態において、標識がポリペプチドである場合、少なくとも１つの抗体鎖と同一の発現ベクターから標識が発現し、抗体鎖に融合した標識を含むポリペプチドを産生することができる。
１１．ＩＧＳＦ８ ＥＣＤ、融合、および低ペプチド
いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニストは、全長ＩＧＳＦ８またはＩＧＳＦ８のそのリガンドへの結合を阻害するその断片等のＩＧＳＦ８ポリペプチドである。
いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８断片は、ＩＧＳＦ８細胞外ドメイン（ＥＣＤ）である。いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８断片は、全長ＩＧＳＦ８ ＥＣＤである。特定の実施形態において、ＥＣＤは、野生型ＩＧＳＦ８結合から生じるＫＩＲ３ｄＬ１／２等のＩＧＳＦ８受容体の機能を阻害する拮抗性ポリペプチドとして機能する。しかし、他の実施形態では、ＥＣＤは、ＫＩＲ３ＤＬ１／２等のその受容体上で野生型全長ＩＧＳＦ８と同様に機能するアゴニストポリペプチドとして機能する。
いくつかの実施形態において、本発明は、例えば、それが由来する全長ＩＧＳＦ８ ＥＣＤアミノ酸配列の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％を含む、ＩＧＳＦ８ ＥＣＤ断片を提供する。いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８ ＥＣＤ断片は、ＩＧＳＦ８のＤ１（または、ほとんどのＮ末端Ｉｇ－Ｖセット）ドメインを含む、これから本質的になる、またはこれからなる。
いくつかの実施形態において、本発明は、例えば、それが由来する全長ＩＧＳＦ８ ＥＣＤまたは断片（例えばＩｇ－ＶセットＤ１ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の配列同一性を含む、ＩＧＳＦ８ ＥＣＤバリアントを提供する。いくつかの実施形態において、バリアントは、ＫＩＲ３ＤＬ１／２を結合する能力を保持する。
他の実施形態において、ＩＧＳＦ８ ＥＣＤは、非ヒトＩＧＳＦ８ ＥＣＤ由来であり、全長、断片（例えば、Ｄ１またはＩｇ－Ｖセットドメイン）、またはバリアント（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有し、ＫＩＲ３ＤＬ１／２を結合する能力を保持するもの）のいずれかであってよい。
関連する実施形態において、本発明は、ＥＣＤのＤ２－Ｄ４ Ｉｇ様Ｃ２ドメインを欠くが、ＥＣＤのＤ１ Ｉｇ－Ｖセットドメインを保持するＩＧＳＦ８バリアントを提供する。そのようなバリアントは、ＫＩＲ３ＤＬ１／２結合能等の、ｗｔ ＩＧＳＦ８の機能を実質的に維持し得る。
いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８またはＩＧＳＦ８断片またはＩＧＳＦ８バリアントは、少なくとも１つの融合のパートナーと組み合わされる。
したがって、いくつかのそのような実施形態において、本発明は、Ｉｇ Ｆｃ領域との、Ｃ末端融合等の全長ＩＧＳＦ８の融合体を提供する。一実施形態において、Ｉｇ Ｆｃ融合体は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ融合体である。
本発明は、ＩＧＳＦ８ ＥＣＤ融合分子を形成する、全長ＩＧＳＦ８ ＥＣＤおよび少なくとも１つの融合パートナーをさらに提供する。いくつかの実施形態において、融合分子のＩＧＳＦ８ ＥＣＤ部分は、例えば、それが由来する全長ＩＧＳＦ８ ＥＣＤアミノ酸配列（例えば、Ｄ１またはＩｇ－Ｖセットドメイン）の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％を含むＩＧＳＦ８ ＥＣＤ断片を含む。いくつかの実施形態において、融合分子のＩＧＳＦ８ ＥＣＤ部分は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２への結合を維持する、例えば、それが由来する全長ＩＧＳＦ８ ＥＣＤ（またはＤ１またはＩｇ－Ｖセットドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する、ＩＧＳＦ８ ＥＣＤバリアントである。
他の実施形態において、ＩＧＳＦ８構成要素は、非ヒトＩＧＳＦ８由来であり、全長、断片（例えば、ＥＣＤ）、またはバリアントであり得る。
上記の融合分子の実施形態のいずれかにおいて（例えば、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）、融合パートナーは、免疫グロブリンＦｃ分子、例えば、ヒトＦｃ分子を含み得る。他の実施形態において、融合パートナーは、アルブミンまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の異なる分子であってもよい。いくつかの実施形態において、１つを超える融合パートナーがＩＧＳＦ８またはそのＥＣＤに結合している場合がある。いくつかの実施形態において、融合パートナー（または複数のパートナー）はＣ末端に結合されるが、アミノ酸側鎖上またはＮ末端等、他の結合も可能である。ＩＧＳＦ８または断片（例えば、ＥＣＤ）またはバリアントへの融合パートナーの結合は、直接的（すなわち、共有結合による）またはリンカーを介した間接的であり得る。リンカーは、例えば、少なくとも１つの介在アミノ酸または他の化学部分を含んでいてもよく、これは共有結合または非共有結合のいずれかによって融合パートナーをＥＣＤに連結する役割を果たす。
上記の実施形態のいずれかにおいて、ＩＧＳＦ８ポリペプチドは、シグナル配列を含むか、または成熟形態、すなわち、シグナル配列を含まない形態のいずれかであり得る。シグナル配列は、ネイティブなＩＧＳＦ８分子由来であっても、または他のタンパク質からのシグナル配列、例えば、細胞培養におけるＩＧＳＦ８ポリペプチドの発現を増強するために選択されたものであってもよい。
いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８ ＥＣＤは以下の配列を含み得る：
Figure 2023537131000021
上記のいずれの場合においても、ＩＧＳＦ８ ＥＣＤは、上記のアミノ酸配列が直接的に、またはＦｃ、アルブミン、またはＰＥＧ等のリンカーを介して融合パートナーに結合されるような融合分子の一部であってもよい。例えば、いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８ ＥＣＤ融合分子は、上記の配列の１つと免疫グロブリンＦｃ配列、またはヒトＩｇＧ１由来のＦｃを含み得る。ＩＧＳＦ８ ＥＣＤ Ｆｃ融合分子は、ＩＧＳＦ８ ＥＣＤアミノ酸配列のＦｃアミノ酸配列への直接結合によって、またはリンカー（介在アミノ酸もしくはアミノ酸配列または他の化学部分のいずれか）を介して形成され得る。
関連する態様において、本発明は、ＮＫおよび／またはＴ細胞の機能、生存率、および／または活性化を下方制御する方法であって、ＮＫおよび／またはＴ細胞を本発明のＩＧＳＦ８ポリペプチド、またはその融合体と接触させる工程を含む方法を提供する。
関連する態様において、本発明は、ＮＫ細胞および／またはＴ細胞の活性化によって媒介される自己免疫疾患または過剰な炎症応答（例えば、慢性炎症性疾患におけるように）等の疾患または状態を治療する方法であって、ＮＫ細胞および／またはＴ細胞を本発明のＩＧＳＦ８ポリペプチド、またはその融合体と接触させる工程を含む方法を提供する。
特定の実施形態において、自己免疫疾患は、過剰なＮＫ細胞および／またはＴ細胞の機能または活性化に関連している。特定の実施形態において、自己免疫疾患は、関節リウマチ（ＲＡ）、１型糖尿病等の糖尿病、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、全身性硬化症、多発性硬化症、ＳＬＥ、シェーグレン病、抗リン脂質症候群、尋常性天フィガス、脊椎関節症、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、またはクローン病である。
特定の実施形態において、慢性炎症性疾患は、心血管、神経変性疾患、糖尿病、メタボリックシンドローム、歯周炎、およびアテローム性動脈硬化症を含む。
特定の実施形態において、ＩＧＳＦ８ポリペプチドは、ＩＧＳＦ８の全長、ＥＣＤ、または可溶性断片を含み、これは、ＮＫおよび／またはＴ細胞の増殖、生存率、および／または機能を阻害する。いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８のＥＣＤは、ＫＩＲ３ＤＬ１／２に結合するＩＧＳＦ８のＤ１（またはＩｇ－Ｖセット）ドメインのＦｃ融合体等のＥＣＤのＦｃ融合体を含む、これから本質的になる、またはこれからなる。いくつかの実施形態において、Ｆｃは、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ融合体、ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ融合体、ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ融合体、またはヒトＩｇＧ４ Ｆｃ融合体である。いくつかの実施形態において、Ｆｃは、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ融合体である。融合体は、ＩＧＳＦ８またはその断片のＣ末端にあってもよい。
いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニストは、低分子またはペプチド、例えば、低分子ペプチドであり得る。いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニストは、ＩＧＳＦ８ ＥＣＤ断片のアミノ酸配列を含む低分子ペプチドであり得る。いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニストは、ＫＩＲ３ＤＬ１／２の残基Ｓ１６５～Ｍ１８６を含む小ペプチドであってもよい。いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８アンタゴニストは、例えば、５～５０、３～２０、例えば、３～１５または３～１０のアミノ酸を有する小さなペプチドであり、このペプチドは、ＩＧＳＦ８断片、ＩＧＳＦ８ ＥＣＤ断片、またはＩＧＳＦ８断片、もしくはＩＧＳＦ８ ＥＣＤ断片のバリアントを含む配列を有する、直鎖または環状であってよい。ＩＧＳＦ８のそのようなバリアントは、例えば、それが由来するネイティブの断片配列に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％の配列同一性を有し得る。特定の実施形態では、ＩＧＳＦ８由来のアンタゴニスト（ＩＧＳＦ８ ＥＣＤ断片またはその誘導体等）は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２に対するＩＧＳＦ８の阻害性機能を引き起こすことなくＫＩＲ３ＤＬ１／２への結合能を保持し、アンタゴニストが、ＩＧＳＦ８媒介性ＫＩＲ３ＤＬ１／２の機能に対する支配的な陰性阻害剤のように機能するようになっている。
特定の実施形態において、抗体その抗原結合断片、ＩＧＳＦ８ポリペプチドおよびそのＥＣＤを含む任意の本発明のポリペプチドは、合成時に異種性シグナルペプチドを有し得る。いくつかの分泌タンパク質が大量に発現および分泌されるためには、異種性タンパク質由来のシグナルペプチドが望ましい場合がある。異種性シグナルペプチドを使用することは、シグナルペプチドが分泌プロセス中にＥＲで除去されるため、得られる成熟ポリペプチドが変化せずに残るという点で好都合であり得る。異種性シグナルペプチドの付加は、いくつかのタンパク質の発現および分泌に必要とされる場合がある。
非限定的な例示的シグナルペプチドの配列は、例えば、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｉｎｇａｐｏｒｅによって維持されているオンラインのシグナルペプチドデータベースに記載されている。Ｃｈｏｏら、ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ、６：２４９（２００５）；およびＰＣＴ公開、国際公開第２００６／０８１４３０号を参照されたい。
１２．ＫＩＲ３ＤＬ１／２ ＥＣＤ、融合体、および小ペプチド
いくつかの実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストは、ＫＩＲ３ＤＬ１／２ポリペプチド、例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１／２の断片またはＩＧＳＦ８へのＫＩＲ３ＤＬ１／２の結合を阻害する（例えば、ＩＧＳＦ８のＤ１またはＩｇ－ＶセットドメインへのＫＩＲ３ＤＬ１／２の結合を阻害する）ＩＧＳＦ８の断片である。
いくつかの実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１／２断片は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２細胞外ドメイン（ＥＣＤ）である。いくつかの実施形態において、本発明は、例えば、それが由来する全長ＫＩＲ３ＤＬ１／２ ＥＣＤアミノ酸配列の少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、または少なくとも９５％を含むＫＩＲ３ＤＬ１／２断片を提供する。いくつかの実施形態において、断片は、ＩＧＳＦ８と結合するＫＩＲ３ＤＬ１／２の中間（第２、またはＤ２）Ｉｇ様ドメインを含む。
いくつかの実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１／２断片は、全長ＫＩＲ３ＤＬ１／２ ＥＣＤである。いくつかの実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１／２断片は、ＩＧＳＦ８と結合する中間（第２、またはＤ２）Ｉｇ様ドメインを含む部分的なＫＩＲ３ＤＬ１／２ ＥＣＤである。いくつかの実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１／２断片は、ＩＧＳＦ８と結合するＫＩＲ３ＤＬ１／２の中間（第２、またはＤ２）Ｉｇ様ドメインを含む、これから本質的になる、またはこれからなる。いくつかの実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１／２断片は、一緒になってＩＧＳＦ８と結合するＫＩＲ３ＤＬ１／２の第２および第３（Ｄ２およびＤ３）Ｉｇ様ドメインを含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなる。いくつかの実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１／２断片は、ＩＧＳＦ８と結合し、ＫＩＲ３ＤＬ１／２へのＩＧＳＦ８結合を阻害する、ＫＩＲ３ＤＬ１／２の残基Ｓ１６５およびＭ１８６を含むポリペプチドまたはエピトープを含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなる。いくつかの実施形態において、ポリペプチドまたはエピトープは、約２５残基、３０残基、３５残基、４０残基、４５残基、または約５０残基である。いくつかの実施形態において、ポリペプチドまたはエピトープは、独立して、Ｓ１６５のすぐＮ末端、Ｍ１８６のすぐＣ末端、またはＳ１６５のすぐＮ末端およびＭ１８６のすぐＣ末端の両方のＫＩＲ３ＤＬ１／２の約１～２０、約２～１５、約３～１０、約５～８、約２～７、または約３～５残基を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、例えば、全長のＩＧＳＦ８ ＥＣＤまたはそれが由来する断片（例えば、Ｉｇ－ＶセットＤ１ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を含むＫＩＲ３ＤＬ１／２ ＥＣＤバリアントを提供する。いくつかの実施形態において、バリアントは、ＫＩＲ３ＤＬ１／２への結合能を保持する。
他の実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１／２ ＥＣＤは、非ヒトＫＩＲ３ＤＬ１／２ ＥＣＤ由来であり、全長、断片（例えば、Ｄ２または中間Ｉｇ様ドメイン）、またはバリアント（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％配列同一性を有し、ＩＧＳＦ８との結合能を保持するもの）のいずれかであり得る。
関連する実施形態において、本発明は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２のＥＣＤの第１またはＤ Ｉｇ様Ｃ２ドメインを欠くが、ＥＣＤのＤ２ Ｉｇ様ドメインを保持するＫＩＲ３ＤＬ１／２バリアントを提供する。そのようなバリアントは、ＩＧＳＦ８への結合能等のｗｔ ＫＩＲ３ＤＬ１／２の機能を実質的に維持し得る。
いくつかの実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１／２または断片もしくはバリアントは、少なくとも１つの融合パートナーと組み合わされる。
したがって、いくつかのそのような実施形態において、本発明は、Ｉｇ Ｆｃ領域とのＥＣＤ Ｃ末端融合体等の全長ＫＩＲ３ＤＬ１／２の融合体を提供する。一実施形態において、Ｉｇ Ｆｃ融合体は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ融合体である。
上記の融合分子の実施形態のいずれかにおいて、融合パートナーは、免疫グロブリンＦｃ分子、例えば、ヒトＦｃ分子（例えば、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含み得る。他の実施形態において、融合パートナーは、アルブミンまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の異なる分子であってもよい。いくつかの実施形態において、１つを超える融合パートナーがＫＩＲ３ＤＬ１／２またはそのＥＣＤ（例えば、ＩＧＳＦ８に結合するＤ２ドメインを含むＥＣＤ断片）に結合されてもよい。いくつかの実施形態において、融合パートナー（または複数のパートナー）はＥＣＤのＣ末端に結合されるが、アミノ酸側鎖上またはＮ末端等、他の結合も可能である。ＫＩＲ３ＤＬ１／２または断片（例えば、ＥＣＤまたはＥＣＤのＤ２）またはバリアントへの融合パートナーの結合は、直接的（すなわち、共有結合による）またはリンカーを介した間接的なものであってもよい。リンカーは、例えば、少なくとも１つの介在アミノ酸または他の化学部分を含んでいてもよく、これは共有結合または非共有結合のいずれかによって融合パートナーをＥＣＤに連結する役割を果たす。
上記の実施形態のいずれかにおいて、ＫＩＲ３ＤＬ１／２ポリペプチドは、シグナル配列を含むか、または成熟形態、すなわち、シグナル配列を含まない形態のいずれかであり得る。シグナル配列は、ネイティブなＫＩＲ３ＤＬ１／２分子由来であっても、または他のタンパク質からのシグナル配列、例えば、細胞培養におけるＫＩＲ３ＤＬ１／２ポリペプチド／断片の発現および／または分泌を増強するために選択されたものであってもよい。いくつかの実施形態において、濃縮または精製を容易にするために、タンパク質タグが含まれる場合がある。
上記のいずれの場合においても、ＫＩＲ３ＤＬ１／２ ＥＣＤは、上記のアミノ酸配列が直接的に、またはＦｃ、アルブミン、またはＰＥＧ等のリンカーを介して融合パートナーに結合されるような融合分子の一部であってもよい。例えば、いくつかの実施形態において、ＥＣＤ融合分子は、上記の配列の１つと免疫グロブリンＦｃ配列、またはヒトＩｇＧ１由来のＦｃを含み得る。ＥＣＤ Ｆｃ融合分子は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２ ＥＣＤアミノ酸配列のＦｃアミノ酸配列への直接結合によって、またはリンカー（介在アミノ酸もしくはアミノ酸配列または他の化学部分のいずれか）を介して形成され得る。
いくつかの実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストは、低分子またはペプチド、例えば、小ペプチドであり得る。いくつかの実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストは、ＫＩＲ３ＤＬ１／２のＤ２ドメインに結合し、ＩＧＳＦ８－ＫＩＲ３ＤＬ１／２相互作用を阻害するが、ＮＫ細胞上でＫＩＲ３ＤＬ１／２の阻害機能を引き起こさない（ＮＫ細胞によるＩＦＮγ分泌によって定量し得る）ＩＧＳＦ８ ＥＣＤ断片のアミノ酸配列を含む小ペプチドであり得る。
いくつかの実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストは、例えば、５～５０、３～２０、例えば３～１５または３～１０のアミノ酸を有する小ペプチドであり、このペプチドは、ＩＧＳＦ８－ＫＩＲ３ＤＬ１／２結合を阻害する、ＩＧＳＦ８断片、ＩＧＳＦ８ ＥＣＤ断片、またはＩＧＳＦ８断片、もしくはＩＧＳＦ８ ＥＣＤ断片のバリアントを含む配列を有する、線形または環状であってよい。このようなＩＧＳＦ８のバリアントは、例えば、それが由来するネイティブな断片配列に対して、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％の配列同一性を有していてもよい。
特定の実施形態において、抗体その抗原結合断片、ポリペプチドおよびそのＥＣＤを含む任意の本発明のポリペプチドは、合成時に異種性シグナルペプチドを有し得る。いくつかの分泌タンパク質が大量に発現および分泌されるためには、異種性タンパク質由来のシグナルペプチドが望ましい場合がある。異種性シグナルペプチドを使用することは、シグナルペプチドが分泌プロセス中にＥＲで除去されるため、得られる成熟ポリペプチドが変化せずに残るという点で好都合であり得る。異種性シグナルペプチドの付加は、いくつかのタンパク質の発現および分泌に必要とされる場合がある。
非限定的な例示的シグナルペプチドの配列は、例えば、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｉｎｇａｐｏｒｅによって維持されているオンラインのシグナルペプチドデータベースに記載されている。Ｃｈｏｏら、ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ、６：２４９（２００５）；およびＰＣＴ公開、国際公開第２００６／０８１４３０号を参照されたい。
１３．共翻訳修飾および翻訳後修飾
いくつかの実施形態において、ＩＧＳＦ８および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２またはそのＥＣＤ等のポリペプチドは、翻訳中または翻訳後に、例えばグリコシル化、シアリル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、公知の保護／遮断基による誘導体化、タンパク質分解切断、または抗体分子もしくは他の細胞リガンドへの結合によって、異なる形で修飾される。多数の化学修飾はいずれも、公知の技術によって実施されてもよく、例えば、臭化シアノゲン、トリプシン、キモトリプシン、パパイン、Ｖ８プロテアーゼによる特異的な化学切断、ＮＡＢＨ４、アセチル化、ホルミル化、酸化、還元、および／またはツニカマイシン存在下の代謝性合成が含まれるが、これらに限定されない。
本発明によって包含されるさらなる翻訳後修飾としては、例えば、Ｎ－結合型またはＯ－結合型糖鎖、Ｎ末端またはＣ末端のプロセシング、アミノ酸骨格への化学部分の結合、Ｎ－結合型またはＯ－結合型糖鎖の化学修飾、および原核生物宿主細胞発現の結果としてＮ末端のメチオニン残基の付加または欠失が挙げられる。
１４．ＩＧＳＦ８アンタゴニストおよび／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストをコードする核酸分子
本発明はまた、ＩＧＳＦ８抗体および／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２抗体等の本明細書に記載の抗体の１つまたは複数の鎖をコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子を提供する。いくつかの実施形態において、核酸分子は、本明細書に記載される抗体の重鎖または軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、核酸分子は、本明細書に記載される抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチドおよび軽鎖をコードするポリヌクレオチドの両方を含む。いくつかの実施形態において、第１の核酸分子は、重鎖をコードする第１のポリヌクレオチドを含み、第２の核酸分子は、軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチドを含む。
いくつかのこのような実施形態において、重鎖および軽鎖は、１つの核酸分子、または２つの別々の核酸分子から、２つの別々のポリペプチドとして発現される。いくつかの実施形態において、例えば、抗体がｓｃＦｖである場合、単一のポリヌクレオチドは、共に連結された重鎖および軽鎖の両方を含む単一ポリペプチドをコードする。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体の重鎖または軽鎖をコードするポリヌクレオチドは、翻訳時に重鎖または軽鎖のＮ末端に位置するリーダー配列をコードするヌクレオチド配列を含む。上述したように、リーダー配列は、ネイティブな重鎖または軽鎖リーダー配列であってもよく、または別の異種性リーダー配列であってもよい。
他のＩＧＳＦ８アンタゴニストおよび／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストをコードする核酸も提供され、例えば、ＩＧＳＦ８ ＥＣＤ分子（例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１／２－結合Ｄ１ Ｉｇ－Ｖセットドメイン）、またはＩＧＳＦ８ ＥＣＤ融合分子を含むＩＧＳＦ８の断片またはバリアント、ならびにＫＩＲ３ＤＬ１／２ ＥＣＤ 分子（例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１／２の中間またはＤ２ ＩＧＳＦ８－結合Ｉｇ－様ドメイン）を含むＫＩＲ３ＤＬ１／２の断片またはバリアント、またはＫＩＲ３ＤＬ１／２ ＥＣＤ融合分子およびその断片またはバリアントが含まれる。核酸分子は、当技術分野において慣用的な組換えＤＮＡ技術を使用して構築し得る。いくつかの実施形態において、核酸分子は、選択された宿主細胞における発現に適している発現ベクターである。
１５．ベクター
本明細書に記載される抗体の重鎖および／または軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。このようなベクターは、ＤＮＡベクター、ファージベクター、ウイルスベクター、レトロウイルスベクター等を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態において、ベクターは、重鎖をコードする第１のポリヌクレオチド配列と軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチド配列とを含む。いくつかの実施形態において、重鎖および軽鎖は、２つの別々のポリペプチドとしてベクターから発現される。いくつかの実施形態において、重鎖および軽鎖は、例えば、抗体がｓｃＦｖである場合単一のポリペプチドの一部として発現される。
いくつかの実施形態において、第１のベクターは、重鎖をコードするポリヌクレオチドを含み、第２のベクターは、軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１のベクターと第２のベクターは同量（例えば、同モル量または同質量）で宿主細胞にトランスフェクトされる。いくつかの実施形態において、第１ベクターと第２ベクターはモル比または質量比が５：１～１：５で宿主細胞に導入される。いくつかの実施形態において、重鎖をコードするベクターと軽鎖をコードするベクターについて、質量比１：１～１：５が使用される。いくつかの実施形態において、重鎖をコードするベクターと軽鎖をコードするベクターについて質量比１：２が使用される。
いくつかの実施形態において、ＣＨＯ細胞またはＣＨＯ由来の細胞、あるいはＮＳＯ細胞におけるポリペプチドの発現に最適化されたベクターが選択される。例示的なこのようなベクターは、例えば、Ｒｕｎｎｉｎｇ Ｄｅｅｒら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．２０：８８０～８８９（２００４）に記載されている。いくつかの実施形態において、ベクターは、ヒトを含む動物におけるＩＧＳＦ８アンタゴニストのインビボ発現のために選択される。いくつかのこのような実施形態において、ポリペプチドまたは複数のポリペプチドの発現は、組織特異的に機能するプロモーターまたは複数のプロモーターの制御下にある。例えば、肝臓特異的プロモーターは、例えば、ＰＣＴ公開、国際公開第２００６／０７６２８８号に記載されている。
１６．宿主細胞
種々の実施形態において、本明細書に記載の抗体の重鎖および／または軽鎖は、細菌細胞等の原核生物細胞、または真菌細胞（例えば、酵母）、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞等の真核生物細胞で発現させることができる。このような発現は、例えば、当技術分野で既知の手順に従って実施され得る。ポリペプチドを発現するために使用され得る例示的な真核生物細胞としては、ＣＯＳ７細胞を含むＣＯＳ細胞、２９３－６Ｅ細胞を含む２９３細胞、ＣＨＯ－ＳおよびＤＧ４４細胞を含むＣＨＯ細胞、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞（Ｃｒｕｃｅｌｌ）；およびＮＳＯ細胞等を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体の重鎖および／または軽鎖は、酵母で発現させてもよい。例えば、米国特許出願公開第２００６／０２７００４５号を参照されたい。いくつかの実施形態において、特定の真核生物宿主細胞は、ＩＧＳＦ８抗体の重鎖および／または軽鎖に所望の翻訳後修飾を行う能力に基づいて選択される。例えば、いくつかの実施形態において、ＣＨＯ細胞は、２９３細胞で産生される同一のポリペプチドよりも高いレベルのシアル化度を有するポリペプチドを産生する。
所望の宿主細胞への１つまたは複数の核酸の導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ－デキストラン媒介トランスフェクション、カチオン性脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染等を含むがこれらに限定されない任意の方法によって達成することができる。非限定的な例示的方法は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第３版 Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（２００１）に記載されている。核酸は、任意の適切な方法に従って、所望の宿主細胞において一過性にまたは安定的にトランスフェクトされ得る。
いくつかの実施形態において、１つまたは複数のポリペプチドは、任意の適切な方法に従って、ポリペプチドをコードする１つまたは複数の核酸分子で操作またはトランスフェクトされた動物においてインビボで産生され得る。
１７．アッセイ、診断、予後診断の方法
関連する態様において、本発明はまた、ＩＧＳＦ８－ＫＩＲ３ＤＬ１／２結合を阻害する抗ＩＧＳＦ８アンタゴニストまたは抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストの能力を決定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ方法、またはＩＧＳＦ８－ＫＩＲ３ＤＬ１／２結合を阻害する抗ＩＧＳＦ８アンタゴニストまたは抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニスト（低分子またはペプチドアンタゴニスト等）を特定するためのスクリーニング方法であって、候補抗ＩＧＳＦ８アンタゴニストまたは候補抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニスト（例えば抗体、ペプチド断片、または低分子）をＩＧＳＦ８ポリペプチドおよびＫＩＲ３ＤＬ１／２ポリペプチドと接触させる工程を含み、ここで、ＩＧＳＦ８ポリペプチドおよび／またはＫＩＲ３ＤＬ１／２ポリペプチドが検出可能なシグナルによって標識され、候補抗ＩＧＳＦ８アンタゴニストまたは抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２アンタゴニストによる、ＩＧＳＦ８－ＫＩＲ３ＤＬ１／２結合の阻害が、検出可能なシグナルの検出可能または計測可能な変化をもたらす、方法も提供する。
関連する態様において、本発明はまた、ＩＧＳＦ８－ＫＬＲＣ１／Ｄ１結合を阻害するための、抗ＩＧＳＦ８アンタゴニストまたは抗ＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストの能力を決定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ方法、またはＩＧＳＦ８－ＫＬＲＣ１／Ｄ１結合を阻害するための抗ＩＧＳＦ８アンタゴニストまたは抗ＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニスト（低分子またはペプチドアンタゴニスト等）を同定するためのスクリーニング方法であって、候補抗ＩＧＳＦ８アンタゴニストまたは候補抗ＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニスト（例えば、抗体、ペプチド断片、または低分子）をＩＧＳＦ８ポリペプチドおよびＫＬＲＣ１／Ｄ１ポリペプチドと接触させる工程を含み、ＩＧＳＦ８ポリペプチドおよび／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１ポリペプチドが検出可能なシグナルで標識され、候補抗ＩＧＳＦ８アンタゴニストまたは抗ＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストによるＩＧＳＦ８－ＫＬＲＣ１／Ｄ１結合の阻害が、検出可能なシグナルの検出可能または計測可能な変化をもたらす、方法も提供する。
一実施形態において、ＩＧＳＦ８ポリペプチドは、ＫＩＲ３ＤＬ１／２結合を担うＩＧＳＦ８のＤ１またはＩｇ－Ｖセットドメインを含み、ＫＩＲ３ＤＬ１／２ポリペプチドは、ＫＩＲ３ＤＬ１／２のＤ２（または中間）Ｉｇ様ドメインを含む。
一実施形態において、ＩＧＳＦ８ポリペプチドは、固体支持体上に固定化されるか、またはＭＨＣクラスＩ（ＨＬＡ）受容体を発現しない細胞等の細胞上で発現される。例示的な細胞は、外因性ＩＧＳＦ８を安定的にまたは誘導的に発現するＫ５６２であり、これは、ＩＧＳＦ８ポリペプチドをコードするレンチウイルスベクター等のベクターによってＫ５６２細胞に導入され得る。他の実施形態において、細胞は、外因性ＩＧＳＦ８を発現するＣＴ２６細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－２６３８（商標）マウス結腸癌種）である。
一実施形態において、ＫＩＲ３ＤＬ１／２ポリペプチドは、ビオチン等の検出可能なシグナルで標識される。ビオチン標識は、ＰＥ－ストレプトアビジン等のストレプトアビジン連結シグナルによって検出され得る。
代替的な実施形態において、ＩＧＳＦ８ポリペプチドおよびＫＩＲ３ＤＬ１／２ポリペプチドは、蛍光分子および抑制剤が互いに近接している場合は蛍光発光を抑制するが、アンタゴニストがＩＧＳＦ８－ＫＩＲ３ＤＬ１／２結合を阻害すると蛍光シグナルが発生する分子により標識することができる。
関連する態様において、本発明は、試料中のＩＧＳＦ８ポリペプチドの存在またはレベルを検出する方法であって、試料中のＩＧＳＦ８ポリペプチドを本発明の抗体、モノクローナル抗体、または抗原結合性部分／その断片と接触させる工程を含み、前記抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部分／断片が検出可能な標識によって標識されているか、または検出可能な標識に付着されることができる、方法を提供する。
特定の実施形態において、前記抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部分／断片は、ＩＧＳＦ８ポリペプチドと複合体を形成し、その複合体は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）、免疫化学方法、ウェスタンブロット、または細胞内フローアッセイの形で検出される。
関連する態様において、本発明は、対象における異常な（例えば、正常より高い）ＩＧＳＦ８発現に関連する障害の進行をモニターするための方法であって、ａ）対象から得られた試料において、第１の時点で、本発明の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部分／断片を使用して、ＩＧＳＦ８の第１のレベルを検出する工程；ｂ）後続の時点で工程ａ）を繰り返し、ＩＧＳＦ８の第２のレベルを取得する工程；およびｃ）工程ａ）およびｂ）でそれぞれ検出されたＩＧＳＦ８の第１のレベルおよび第２のレベルを比較して、対象における障害の進行をモニターする工程を含む方法を提供し、ここで、第１のレベルよりも高い第２のレベルは、疾患が進行していることを示す。
特定の実施形態において、第１の時点と後続の時点との間に、対象は、障害を緩和するための治療を受けたことがある。
関連する態様において、本発明は、異常な（例えば、正常より高い）ＩＧＳＦ８と関連する障害に罹患した対象の臨床転帰を予測するための方法であって、ａ）本発明の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部分／断片を使用して、対象から得られた第１の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルを決定する工程；ｂ）本発明の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部分／断片を使用して、良好な臨床転帰を有する対照対象から得られた第２の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルを決定する工程；およびｃ）第１および第２の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルを比較する工程を含む方法を提供し、ここで、第２の試料中のＩＧＳＦ８のレベルと比較した第１の試料中のＩＧＳＦ８の有意に高い（例えば、＞２０％、＞５０％またはそれ以上の増加）レベルは、対象がより不良な臨床転帰を有することを示す、および／または、第２の試料中のＩＧＳＦ８のレベルと比較した第１の試料中のＩＧＳＦ８の有意に低い（例えば、＞２０％、＞５０％またはそれ以上の低下）レベルは対象がより良好な臨床転帰を有することを示す。
関連する態様において、本発明は、対象における異常な（例えば、正常よりも高い）ＩＧＳＦ８発現に関連する障害の療法の有効性を評価する方法であって、ａ）対象に療法の少なくとも一部を提供する前に、対象から得られた第１の試料において、本発明の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部分／断片を用いて、ＩＧＳＦ８のレベルを決定する工程、およびｂ）前記療法の一部を提供した後に対象から得られた第２の試料において工程ａ）を繰り返す工程を含む方法を提供し、ここで、第１の試料と比較して第２の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルが有意に低い（＞２０％、＞５０％またはそれを超える低下）ことは、療法が対象の障害を阻害するのに有効であることを示すものであり、および／または、第１の試料と比較して第２の試料におけるＩＧＳＦ８のレベル実質的に同一またはより高いことは、対象における障害の阻害に療法が有効でないことを示す。
特定の実施形態において、疾患は癌である。
関連する態様において、本発明は、対象における異常な（例えば、正常よりも高い）ＩＧＳＦ８発現に関連する障害を阻害するための試験化合物の有効性を評価する方法であって、ａ）対象から得られた第１の試料において、本発明の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部分／断片を用いてＩＧＳＦ８のレベルを決定する工程であって、第１のサンプルは、ある量の試験化合物に曝露されている、工程、およびｂ）対象から得られた第２の試料において、本発明の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部分／断片を用いてＩＧＳＦ８のレベルを決定する工程であって、第２の試料は試験化合物に曝露されていない工程を含む方法を提供し、ここで、第２の試料のレベルに対して第１の試料のＩＧＳＦ８のレベルが著しく低い（＞２０％、＞５０％またはそれを超える低下）ことは、前記量の試験化合物が対象における障害の阻害に有効であることを示すものであり、および／または、第２の試料のＩＧＳＦ８に対して第１の試料のＩＧＳＦ８のレベルが実質的に同じであることは、前記量の試験化合物が対象における障害の阻害に有効でないことを示す。
特定の実施形態において、第１および第２の試料は、対象から得られた単一の試料の一部または対象から得られたプールされた試料の一部である。
特定の実施形態において、障害は、癌である。
特定の実施形態において、癌は、肺癌、腎癌、膵臓癌、大腸癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、頭頸部癌腫、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、神経膠腫、膠芽腫、神経芽腫、乳癌、膵管癌、胸腺腫、Ｂ－ＣＬＬ、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、およびＩＧＳＦ８（例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、および／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１）に対する受容体を発現する免疫細胞（例えば、Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞）が浸潤した癌である。
特定の実施形態において、試料は、対象から得られた細胞、血清、腫瘍周囲組織、および／または腫瘍内組織を含む。
特定の実施形態において、対象は、ヒトである。
関連する態様において、本発明は、機能的なＩＧＳＦ８アンタゴニストのスクリーニング方法であって、候補剤（例えば、低分子、ペプチド、アプタマー、ポリヌクレオチド等）を、ＮＫ細胞およびＩＧＳＦ８を発現しＮＫ細胞媒介性細胞傷害に耐性を有する標的細胞の共培養に接触させ、標的細胞に対するＮＫ細胞媒介性細胞溶解活性を促進する候補剤を特定し、それにより候補剤をＩＧＳＦ８アンタゴニストとして特定する、方法を提供する。
関連する態様において、本発明は、機能的ＩＧＳＦ８アンタゴニストをスクリーニングする方法であって、Ｔ細胞活性化シグナルおよびＩＧＳＦ８の存在下で、候補剤（例えば、低分子、ペプチド、アプタマー、ポリヌクレオチド等）をＪｕｒｋａｔ ＮＦＡＴレポーター細胞と接触させる工程を含み、レポーター細胞が候補薬剤の非存在下では活性化せず、候補剤の存在下で活性化する場合、前記候補剤を機能的ＩＧＳＦ８アンタゴニストとして特定する、方法を提供する。
関連する態様において、本発明は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２－ＩＧＳＦ８相互作用を阻害し、それによってＮＫ細胞活性化を刺激することによって、癌を治療する方法において使用するための、ＫＩＲ３ＤＬ１／２に特異的に結合する抗体を提供する。
関連する態様において、本発明は、好ましくは本明細書に記載の本発明の第２の治療剤との組合せを通じて、癌を治療する方法において使用するためのＫＩＲ３ＤＬ１／２と特異的に結合する抗体を提供する。
実施例１
Ｃｏｌｏ２０５癌細胞におけるＩＧＳＦ８の喪失はＣｏｌｏ２０５細胞に対するナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の細胞傷害性を増強する
この実験は、ＩＧＳＦ８の活性／発現が、癌細胞（例えば、Ｃｏｌｏ２０５大腸癌細胞）に対するＮＫ細胞の細胞傷害性を負に制御し、ＩＧＳＦ８の活性／発現の喪失がＮＫ細胞の細胞傷害性を増強することを実証するものである。
Ｃｏｌｏ２０５癌細胞がＮＫ細胞による殺滅を回避するために必要な遺伝子、あるいは必須な遺伝子を決定するために、ＮＫ細胞およびＣｏｌｏ２０５癌細胞を用いたゲノムワイドな共培養スクリーニングが行われた。具体的には、Ｃｏｌｏ２０５腫瘍細胞に全ゲノムガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）Ｃａｓ９ライブラリーを導入し、次いで典型的な活性化表現型を示す初代ヒトＮＫ細胞と２回連続した一晩の共培養を行った。得られた細胞集団は、ＮＫ細胞による殺滅に対して腫瘍細胞を感作させる枯渇したｇＲＮＡを特定するために配列決定された。その後、Ｍｏｄｅｌ－ｂａｓｅｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ Ｋｎｏｃｋｏｕｔ（ＭＡＧｅＣＫ）ソフトウェアを使用してリードをカウントし、処理試料と未処理（対照）試料間の遺伝子／ｇＲＮＡ倍数変化、選択スコア、および統計解析を実行した。
選択スコアとｇＲＮＡの倍数変化を包含するヴォルケーノドットプロットをアッセイで試験した各遺伝子について作成し、ＮＫ細胞との共培養後に枯渇した上部遺伝子を表示した。抗原提示に関連する遺伝子（例えば、ＨＬＡ－Ｃ、Ｔａｐ１、Ｔａｐ２、およびＢ２ｍ）は、枯渇すると、腫瘍細胞がＮＫ細胞による殺滅に最も感受性が高くなることが見出された。さらに、ＩＧＳＦ８は、２つのトップヒットのうちの１つであり、Ｃｏｌｏ２０５細胞における、その活性／発現の喪失はＮＫ細胞の細胞傷害性を増強した。その結果を図１にまとめた。
実施例２
ＩＧＳＦ８は、健康なドナー由来の初代ナチュラルキラー細胞および初代Ｔ細胞の生存能力を低下させた
ＮＫ細胞活性に対するＩＧＳＦ８の負の影響をさらに実証するために、漸増濃度の、ヒトＦｃ領域によってタグ付けされた組換えヒトＩＧＳＦ８（ＩＧＳＦ８－ｈＦｃ）を、２人の健常ドナーから単離した初代ヒトＮＫ細胞と共インキュベートし、ＩＧＳＦ８－ｈＦｃ濃度に対するこれらの初代ＮＫ細胞の生存率（用量応答曲線）を測定した。
初代ＮＫ細胞またはＴ細胞は、市販の陰性／陽性分離キット（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を使用して、健常ドナーの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から分離した。ＮＫ細胞またはＴ細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン／ストレプトマイシン、Ｌ－グルタミン、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、ＨＥＰＥＳ、２－メルカプトエタノールおよび組換えヒトＩＬ－２（１，０００ＩＵ／ｍＬ）を添加したＲＰＭＩ培地で培養し、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした。Ｔ細胞は、１週間に１回、抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８ビーズにより活性化した。
その後、初代ＮＫ細胞またはＴ細胞を９６ウェルプレートに播種し（３，０００細胞／ウェル）、１８～２４時間培養した後、ＩＧＳＦ８－ｈＦｃ融合タンパク質または陰性対照としてのヒトＦｃタンパク質を添加した。細胞生存率は、７２時間後に３つの生物学的複製を用いたＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ ８（ＣＣＫ８）法により決定した。
図２Ａのデータは、ＩＧＳＦ８－ｈＦｃの濃度が増加するにつれて、ＮＫ細胞の生存率がインビトロで低下したことを示す。一方、同じアッセイで対照として使用したヒトＦｃは、ＮＫ細胞の生存率に実質的に影響を与えなかった。このデータは、Ｃｏｌｏ２０５癌細胞上のＩＧＳＦ８の存在が、おそらく少なくとも部分的にＮＫ細胞の生存率の低下を通じてＮＫ細胞の機能を阻害するという実施例１における観察と一致する。
同様の結果が、ドナー２から単離された初代Ｔリンパ球についても得られた。図２Ｂを参照のこと。
これらのデータは、ＩＧＳＦ８がインビトロで初代ＮＫ細胞および初代Ｔ細胞の両方の生存率を低下させることを示し、これは、ＩＧＳＦ８活性をそれによって拮抗することがＮＫ／Ｔ細胞活性を回復または促進するために使用できるメカニズムを示唆した。一方、ＩＧＳＦ８（そのｈＦｃ融合体を含む）は、特定の自己免疫疾患または移植片対宿主病等、過剰なＴ細胞および／またはＮＫ細胞の活性が有害である疾患治療において、Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞の活性を阻害するために使用することができる。
実施例３
Ｂ１６－Ｆ１０腫瘍細胞におけるＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９媒介性ＩＧＳＦ８ノックアウトは、同系腫瘍モデルにおいてインビボで腫瘍成長を遅延させる
腫瘍に発現したＩＧＳＦ８が宿主免疫系に及ぼす陰性の影響をさらに実証するため、ＩＧＳＦ８の機能／発現を有するＢ１６－Ｆ１０黒色腫細胞またはＩＧＳＦ８の機能／発現を有さない（ＩＧＳＦ８ヌル）細胞を、野生型（ＷＴ）マウスで同系腫瘍として増殖する能力を比較した。ＩＧＳＦ８遺伝子は、ＩＧＳＦ８特異的な一本鎖ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）配列を用いたＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９媒介性遺伝子編集によって欠失／不活性化された。ＩＧＳＦ８を不活性化した２つの個別のＢ１６－Ｆ１０癌細胞株、すなわち、ＩＧＳＦ８の異なる領域を標的としたｓｇ ＩＧＳＦ８－１とｓｇ ＩＧＳＦ８－２が確立された。ＩＧＳＦ８発現の下方制御はフローサイトメトリーで確認された（データは示さない）。陰性対照として、アデノ随伴ウイルス組込み配列ＡＡＶＳ１も同様に、Ｂ１６－Ｆ１０細胞においてＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９媒介性遺伝子編集により欠失／不活性化した（ｓｇ ＡＡＶＳ１）。そして、０日目に、改変していないＢ１６－Ｆ１０癌細胞、ｓｇＩＧＳＦ８－１細胞、ｓｇＩＧＳＦ８－２細胞、ｓｇＡＡＶＳ１細胞をそれぞれ１００万個ずつＣ５７ＢＬ／６マウス（１群当たり８マウス）に移植し、各マウスの腫瘍量を標準法に従って２週間測定して算出した。その結果を標準偏差で各群の平均をとり、図３Ａにプロットした。
ＩＧＳＦ８の発現／機能の欠如は、１１日目という早期段階で腫瘍成長を著しく遅らせ（ｐ＜０．０５）、腫瘍体積の差は１４日目で有意であった（ｐ＜０．０００１）ことが明らかである。このインビボでの結果は、ＩＧＳＦ８がインビトロでＮＫおよびＴ細胞の生存率を低下させるという以前の観察と一致している。
興味深いことに、ＩＧＳＦ８の存在も不在も、腫瘍成長それ自体に必要なわけではないことが明らかになった。上記試験細胞株のそれぞれについてインビトロで測定された、６日間の経過における相対的腫瘍細胞増殖率は、本質的に区別できなかった（図３Ｂを参照）。
この結果は、６２５種類の癌細胞株に基づくゲノムワイドＣＲＩＳＰＲスクリーニング（ＤｅｐＭａｐ Ｐｏｒｔａｌからダウンロードしたデータ）におけるＩＧＳＦ８の平均必須スコアが、ごくわずかに負であり、０に非常に近い（約－０．０５）（データは示さない）という観察とも一致しており、ＩＧＳＦ８が細胞増殖において（もしあれば）非常に小さな直接的役割を果たすことを示唆している。一方、ｍｙｃ等の代表的な癌遺伝子およびＣＤＫ１等の細胞周期遺伝子は、いずれも－１．０を大きく下回り、癌抑制遺伝子Ｔｐ５３の平均必須スコアは＋０．２である（データは示さない）。
これらのデータを総合すると、腫瘍細胞上のＩＧＳＦ８の不在は、腫瘍細胞の増殖速度それ自体を低下させることによってではなく、おそらく宿主免疫系に負の影響を与える（例えば、阻害する）ことによって、インビボでの腫瘍細胞の増殖を遅延化することを強く示唆している。
実施例４
ＴＮＦαシグナル伝達経路はＩＧＳＦ８によって負に制御される
腫瘍細胞におけるＩＧＳＦ８の喪失によって腫瘍細胞が免疫監視から逃れることができる機構を特定するために、実施例３に記載のように、ＩＧＳＦ８ヌルおよびＡＡＶＳ１対照Ｂ１６－Ｆ１０黒色腫細胞の両方についてＲＮＡ配列決定を行った。
重要なことに、Ｂ１６－Ｆ１０細胞におけるＩＧＳＦ８の枯渇が、ＴＮＦαシグナル伝達経路を活性化し、多くの免疫関連サイトカイン（特に、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ９、図５Ａ～５Ｂ参照）の遺伝子発現を増加させることが見出された。ＣＸＣＬ１０は、ＣＸＣケモカインファミリーに属する低サイトカインであり、走化性誘導、白血球の分化および増殖促進、および組織外遊走の原因となる役割を担っている。ＣＸＣＬ１０は、ＩＦＮ－γに応答して、いくつかの細胞種から分泌される。
ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０は、免疫細胞遊走、分化、および活性化を制御し、腫瘍抑制につながることが知られていたため（Ｔｏｋｕｎａｇａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ．６３：４０～４７、２０１８）、他のヒト癌細胞におけるＣＸＣＬ１０発現に対するＩＧＳＦ８の影響を検討した。
具体的には、６つのヒト癌細胞株において、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９によりＩＧＳＦ８をノックアウトし、これらのＩＧＳＦ８ヌルおよびＡＡＶＳ１対照ヒト癌細胞についてＲＮＡ配列決定を行った。図４は、種々の試験した腫瘍細胞株におけるＣＸＣＬ１０の相対的発現が、インタクトなＩＧＳＦ８を有する対応する癌細胞株と比較して、ＩＧＳＦ８ヌル癌細胞において増加し、時にはほぼ１０倍まで劇的に増加したことを示している。試験された癌細胞株は以下を含んでいた：Ｈ２９２（ＮＣＩ－Ｈ２９２）はヒト粘表皮肺癌細胞株であり、Ａ５４９はヒト肺癌細胞株、Ｃｏｌｏ２０５はＤｕｋｅｓのＤ型大腸腺癌細胞株であり、Ｎ８７はヒト胃癌細胞株である、およびＡ３７５は他のヒト黒色腫細胞株である。
これらのデータは、ＩＧＳＦ８が種々の癌におけるＣＸＣＬ１０発現の普遍的な負の調節因子であり、ＩＧＳＦ８の欠失または不活性化がＣＸＣＬ１０発現を促進する可能性を示唆する。
実施例５
ＩＧＳＦ８の喪失は、ＮＫおよびＴ細胞の活性を改善するために腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を再プログラムした
Ｂ１６－Ｆ１０腫瘍におけるＩＧＳＦ８の不活性化が腫瘍成長を有意に減少させる機構を特定するために（図３Ａ参照）、ＩＧＳＦ８－ヌルおよびＡＡＶＳ１－対照Ｂ１６－Ｆ１０細胞をＣ５７ＢＬ６マウスに皮下接種した。腫瘍が１～２ｍｍ３程度に成長した時点で腫瘍を単離し、単離した腫瘍についてＲＮＡ配列決定を実施した。
腫瘍の免疫細胞溶解活性（ＣＹＴ）を表す遺伝子（Ｇｚｍｂ、Ｐｒｆ１等）が、ＩＧＳＦ８－ヌル腫瘍（図５Ｂ）において著しく発現が上昇し、ＩＧＳＦ８－ヌル細胞（図５Ａ）では上昇しないことが明らかとなった。さらに、ＩＧＳＦ８－ヌル腫瘍におけるＣＤ８遺伝子（ＣＤ８ａおよびＣＤ８ｂ）発現（ただし、ＩＧＳＦ８ヌル細胞では発現しない、図５Ａ）も劇的に増加し（図５Ｂ）、これは、ＩＧＳＦ８－ヌル腫瘍へのＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤がより多いことが示された。
これらのデータは、Ｂ１６－Ｆ１０腫瘍におけるＩＧＳＦ８の枯渇が、おそらくＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤の増加によって、腫瘍抑制のためのインビボでの免疫による細胞溶解活性を改善するために、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を再プログラムしたことを示唆する。
さらに重要なことに、ＩＧＳＦ８の喪失は、よく確立されたＩＯ標的（ＰＤＣＤ１、ＣＤ２７４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３またはＴＩＧＩＴ）の発現を増加させ（図５Ｄ）、これは、ＩＧＳＦ８アンタゴニストをＰＤＣＤ１、ＣＤ２７４、Ｌａｇ３、ＴＩＭ３またはＴＩＧＩＴのアンタゴニストと組合せ療法において組み合わせることが、癌治療に有効であることを示す。下記参照。
実施例６
ＩＧＳＦ８は、多くの癌種で過剰発現しており、より悪い臨床転帰をもたらした
この実施例は、ＩＧＳＦ８が、おそらく宿主免疫応答を回避する機構として、多くの癌細胞によって過剰発現されることを実証するものである。
図６Ａは、Ｂｒｏａｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（ＣＣＬＥ）のデータに基づく、多くのヒト癌細胞株におけるＩＧＳＦ８の遺伝子発現を示す。ＣＣＬＥデータセットで最も高いＩＧＳＦ８発現を有する上部３０癌細胞株を以下に示す。
さらに、Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）データセットの解析に基づき、ＩＧＳＦ８は多くの種類の癌：ＢＬＣＡ：膀胱癌、ＢＲＣＡ：乳癌、ＨＮＳＣ：頭頸部扁平上皮癌、ＬＵＡＤ：肺腺癌、ＬＵＳＣ：肺扁平上皮癌、ＰＲＡＤ：前立腺腺癌、ＳＫＣＭ：皮膚黒色腫、ＴＨＣＡ：甲状腺癌、ＵＣＥＣ：子宮体部内膜癌、ＲＥＡＤ：直腸腺癌、ＣＯＡＤ：大腸腺癌で有意に過剰発現していることが見出された（図６Ｂ）。
Figure 2023537131000022
ＩＧＳＦ８発現の臨床的関連性は、Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）に基づくデータによっても実証された。具体的には、図６Ｃは、異なる癌種において、ＩＧＳＦ８の高い発現がより悪い臨床転帰と関連していることを示す。例えば、黒色腫では、ＩＧＳＦ８の発現量が高い１３人の患者（「上部」）は、ＩＧＳＦ８の発現量が低い３０４人の患者（「下部」）の生存曲線よりもはるかに悪い。この差は統計学的に有意である（ｐ＜０．００１８）。
同じことが、子宮頸癌、ＬＵＡＤ（肺腺癌）、リンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫またはＤＬＢＣＬを含む）、ＬＵＳＣ（肺扁平上皮癌）、ＲＥＡＤ（直腸腺癌）、ＣＯＡＤ（結腸腺癌）、白血病（ＣＬＬを含む）でも観察されている。
したがって、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合断片等の本発明のＩＧＳＦ８アンタゴニストは、ＩＧＳＦ８過剰発現を有する癌、例えば上記の表および図６Ａ～６Ｃに記載の癌を治療できることが期待される。
実施例７
抗ＩＧＳＦ８抗体は、ＩＧＳＦ８細胞外ドメイン（ＥＤ）に対してナノモル（ｎＭ）の親和性を示す
約５０の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体を作製し、そのうちの１２の抗ＩＧＳＦ８ Ｃ１～Ｃ１２をＥＬＩＳＡを用いた親和性結合アッセイで試験したところ、全てがＩＧＳＦ８の細胞外ドメイン（ＥＤ）に対して高い親和性を示した。図７を参照されたい。最も強い結合親和性を示す抗体は、約中間～低ｎＭの範囲のＥＣ５０値を有する。Ｃ１～Ｃ４、Ｃ８、およびＣ１１を参照されたい。
これらの代表的な抗体の、軽鎖（ＬＣ）および重鎖（ＨＣ）の可変領域、ＣＤＲ領域、フレームワーク領域（ＦＲ）、および定常領域を含む配列を以下の表に示す（Ｈ＝重鎖；Ｌ＝軽鎖；ＣＤＲ－Ｈ１～Ｈ３：３つの重鎖ＣＤＲ配列；ＣＤＲ－Ｌ１～Ｌ３：３つの軽鎖ＣＤＲ配列；ＦＲ：フレームワーク領域）。
下記の抗体配列において、ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲの配列には下線を付し、６つのＣＤＲ配列には二重線を付す。残りの配列は重鎖および軽鎖のフレームワーク領域ＨＦＲ１－ＨＦＲ４およびＬＦＲ１－ＬＦＲ４である。したがって、各表には次の１６個の配列がこの順序で含まれる：ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＨＦＲ１～ＨＦＲ４、ＬＦＲ１～ＬＦＲ４、ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ（すなわち、抗体Ｃ１については配列番号１～１６、抗体Ｃ２については配列番号１７～３２等）。簡潔性のため、二重下線ＣＤＲ配列を有するＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ配列のみを示す。
Figure 2023537131000023
Figure 2023537131000024
Figure 2023537131000025
Figure 2023537131000026
Figure 2023537131000027
Figure 2023537131000028
Figure 2023537131000029
Figure 2023537131000030
Figure 2023537131000031
Figure 2023537131000032
Figure 2023537131000033
Figure 2023537131000034
Figure 2023537131000035
Figure 2023537131000036
Figure 2023537131000037
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Figure 2023537131000039
Figure 2023537131000040
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Figure 2023537131000042
Figure 2023537131000043
Figure 2023537131000044
Figure 2023537131000045
Figure 2023537131000046
Figure 2023537131000047
Figure 2023537131000048
Figure 2023537131000049
Figure 2023537131000050
Figure 2023537131000051
下記の表では、ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲの配列にのみ配列番号を付与する。
Figure 2023537131000052
Figure 2023537131000053
Figure 2023537131000054
Figure 2023537131000055
Figure 2023537131000056
Figure 2023537131000057
Figure 2023537131000058
Figure 2023537131000059
Figure 2023537131000060
Figure 2023537131000061
上記全ての配列において、ＨＣＶＲ（重鎖可変領域）配列は、ＨＦＲ１／ＣＤＲ－Ｈ１／ＨＦＲ２／ＣＤＲ－Ｈ２／ＨＦＲ３／ＣＤＲ－Ｈ３／ＨＦＲ４（ＮからＣ末端）の開示された配列に加えて、ＭＨＳＳＡＬＬＣＣＬＶＬＴＧＶＲＡ（配列番号４６５）の最もＮ末端のシグナルペプチド配列に基づいて組み立てられることが可能である。
同様に、ＬＣＶＲ（軽鎖可変領域）配列は、ＬＦＲ１／ＣＤＲ－Ｌ１／ＬＦＲ２／ＣＤＲ－Ｌ２／ＬＦＲ３／ＣＤＲ－Ｌ３／ＬＦＲ４（ＮからＣ末端）の開示された配列に加えて、ＭＨＳＳＡＬＬＣＣＬＶＬＬＴＧＶＲＡ（配列番号４６５）の最もＮ末端のシグナル配列に基づいて組み立てられることが可能である。
ヒト軽鎖定常領域配列の１つを以下に示す：
Figure 2023537131000062
ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域配列を以下に示す：
Figure 2023537131000063
本出願に記載のインビボアッセイは、ヒトＩｇＧ１抗ＩＧＳＦ８抗体のみを使用したが、他のＩｇ定常領域（例えばＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ定常領域）を有する他の抗ＩＧＳＦ８抗体も企図され、本発明の範囲内である。
実施例８
抗ＩＧＳＦ８抗体は、強力なＡＤＣＣ効果を発揮する
この実験は、ＮＫ細胞をエフェクター細胞として、Ａ４３１癌細胞を標的細胞として、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体が強いＡＤＣＣ効果を示すことを実証するものである。
ここで、ＡＤＣＣ（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ：抗体依存性細胞傷害）は、抗体が標的細胞を被覆することにより、免疫細胞による攻撃を受けやすくする免疫反応を意味する。具体的には、Ａ４３１癌細胞表面に発現したＩＧＳＦ８は、抗ＩＧＳＦ８抗体濃度を増加させることによって認識および結合を受けた。抗ＩＧＳＦ８抗体のＦｃ領域は、次いでＮＫ細胞上のＣＤ１６ Ｆｃ受容体に認識された。ＣＤ１６ Ｆｃ受容体の架橋は、溶血性シナプスへの脱顆粒を引き起こす。その結果、標的化された腫瘍細胞はアポトーシスにより死滅した。
Ａ４３１細胞をＲＰＭＩ培地と共に９６ウェルプレートに播種し、種々の濃度の抗ＩＧＳＦ８アイソタイプと約１時間インキュベートした。その後、ドナー由来の活性化初代ＮＫ細胞を、Ａ４３１細胞と抗体を含むウェルに４，０００細胞／ウェル（標的：エフェクター比１：２．５）で添加し、３７℃でさらに４時間インキュベートした。細胞死は乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）放出アッセイによって決定された。
試験した１２の抗体Ｃ１～Ｃ１２それぞれについて用量反応曲線を確立し、そのＥＣ５０値を決定した。
試験した１２の抗ＩＧＳＦ８抗体（Ｃ１～Ｃ１２）は全て、Ａ４３１癌細胞に対して約３～１２ｍＭの範囲のＡＤＣＣ ＥＣ５０値を示した。
実施例９
抗ＩＧＳＦ８抗体はＣＸＣＬ１０の発現を刺激する
上記図４は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９媒介性遺伝子編集を用いてＣｏｌｏ２０５癌細胞においてＩＧＳＦ８を不活性化すると、Ｃｏｌｏ２０５細胞によるＣＸＣＬ１０の発現／分泌が約７～１０倍増加することを示す。この実験は、Ｃｏｌｏ２０５癌細胞と本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体（１０μｇ／ｍＬ）をインキュベートすることで、同様にＣＸＣＬ１０の発現／分泌をもたらすことを、ＥＬＩＳＡ法に基づいて示す。
具体的には、Ｃｏｌｏ２０５癌細胞を９６ウェルプレートに播種し（４，０００細胞／ウェル）、ＲＰＭＩ培地で１２時間培養した後、試験抗体の１つを５μｇ／ｍＬで３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で添加し２４時間おくことにより、培養した。その後、培地の上清を標準的なＥＬＩＳＡアッセイのために回収し、市販のＣＸＣＬ１０ ＥＬＩＳＡキットを用いて、培地中のＣＸＣＬ１０の力価／量を測定した。抗体Ｃ１～Ｃ４、Ｃ８、およびＣ１０は全て、Ｃｏｌｏ２０５細胞によって比較的高いレベルのＣＸＣＬ１０発現を誘導した。
実施例１０
抗ＩＧＳＦ８抗体はインビボでの有効性を示した
図３Ａ～３Ｂにおいて、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９媒介性遺伝子編集を用いてＩＧＳＦ８をノックアウトすると、インビトロ腫瘍細胞増殖速度自体に影響を与えることなく、マウス異種移植モデルにおけるインビボでのＢ１６－Ｆ１０黒色腫増殖の遅延をもたらすことが示された。
この実験では、本発明の代表的な抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体の、Ｂ１６同系マウスモデルにおける腫瘍増殖に対する効果が試験された。具体的には、１００万個のＢ１６－Ｆ１０黒色腫細胞を、野生型（ＷＴ）Ｃ５７ＢＬ／６マウスに皮下注射した。次に、マウスを尾静脈注射によって、６日目から３日ごとに、合計４回、４つの抗ＩＧＳＦ８抗体（Ｃ１～Ｃ４）のうちの１つを２ｍｇ／ｋｇの用量で、または対照ヒトＩｇＧ１で処理した。データは平均±ｓ．ｅ．ｍで示した（１群当たりｎ＝８マウス）。
野生型宿主マウスにおいて、対象の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体は、少なくともＣ３およびＣ４について約１８日後にＩｇＧ１対照と比較した差が統計的に有意（ｐ＜０．００５）になるように、Ｂ１６－Ｆ１０黒色腫腫瘍成長（体積増加）を同様に遅延させることが明らかである。図１０を参照されたい。
同様の実験を、胸腺を欠き、成熟Ｔリンパ球を産生できないが、Ｂ細胞および強固なＮＫ細胞応答を有するヌードマウス（Ｆｏｘｎ１ｎｕ）において繰り返した。対象の抗ＩＧＳＦ８抗体の効果は、同様であるように見えた。１４日目において、Ｃ２抗体の効果は統計的に有意であり（ｐ＜０．０５）、Ｃ４抗体の効果も同様であった（ｐ＜０．００５）。
注目すべきは、実験マウスの異なる群間で有意な体重差がないように見え（図１１）、この結果は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９を用いてＩＧＳＦ８をノックアウトしても、腫瘍細胞成長速度それ自体に評価できるほどの影響を及ぼさないという事実と一致した。
実施例１１
抗ＩＧＳＦ８抗体および抗ＰＤ－１抗体による相乗的な抗腫瘍効果
この実験は、本発明の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体と抗ＰＤ－１抗体が、同系マウスモデルにおいて、インビボでＢ１６－Ｆ１０黒色腫腫瘍成長を阻害する相乗効果を有することを実証するものである。
具体的には、１００万個のＢ１６－Ｆ１０黒色腫細胞を、野生型（ＷＴ）Ｃ５７ＢＬ／６マウスに皮下注射した。その後、尾静脈注射により、４種類の抗体または複数の抗体の組合せ：用量２ｍｇ／ｋｇのＩｇＧ対照、用量２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体、用量２ｍｇ／ｋｇの抗ＩＧＳＦ８抗体Ｃ３、または半分の用量（１ｍｇ／ｋｇ）の抗ＰＤ－１抗体および半分の用量（１ｍｇ／ｋｇ）の抗ＩＧＳＦ８抗体の組合せのいずれか１つによりマウスを処理した。最初の投与は６日目に行い、その後の投与は３日ごとに行い、合計４回投与した。データは平均値±ｓ．ｅ．ｍで示した（１群当たりｎ＝８マウス）。
組合せの各成分の５０％用量（１ｍｇ／ｋｇ）で投与された組合せ療法は、（１）２倍の用量（２ｍｇ／ｋｇ）の抗ＩＧＳＦ８抗体Ｃ３単独（ｐ＜０．０１）、（２）２倍の用量（２ｍｇ／ｋｇ）の市販の抗ＰＤ－１抗体（クローン２９Ｆ．１Ａ１２、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）単独で（ｐ＜０．００５）、および（３）ＩｇＧ対照（ｐ＜０．００１）よりも有意に高いという点で、対象の抗ＩＧＳＦ８抗体および抗ＰＤ－１抗体は、インビボでの黒色腫増殖抑制において相乗効果を示すことが明らかであった。
この驚くべき発見は、ＩＧＳＦ８経路とＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイントを同時に阻害することが、インビボでの腫瘍増殖を相乗的に抑制できることを強く示唆している。
実施例１２
免疫抑制遺伝子を発見するためのｉｎ ｖｉｖｏ遺伝学的スクリーニング
本実施例は、免疫療法によって治療した動物において、ｉｎ ｖｉｖｏで増殖する腫瘍細胞の「適応度」を増加または低減させる遺伝子を特定するために開発したプール型遺伝子スクリーニングアプローチの使用を示す（図１Ａ）。
具体的には、マウス黒色腫細胞株Ｂ１６－Ｆ１０において検出可能なレベルで発現している関連する機能クラスからの約１，０００個の遺伝子を標的とするレンチウイルスベクター（約６，０００個のｓｇＲＮＡをコードする）のライブラリーを作製した。本スクリーニングは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ媒介性のノックダウンによって発現量が低下すると、腫瘍細胞の適応度スコアが変化する遺伝子を特定するために設計された。
遺伝子編集が可能になるようにＢ１６－Ｆ１０腫瘍細胞を形質導入し、ｉｎ ｖｉｔｒｏで継代した後、Ｂ１６－Ｆ１０細胞を野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスに移植し、ヒトＩｇＧ１－Ｆｃ断片または抗ＰＤ１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体のいずれかで処理して、腫瘍細胞に免疫選択的に圧力をかけるのに十分な適応免疫応答を発生させた。並行して、ライブラリーを形質導入したＢ１６－Ｆ１０細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで維持した。
１４日後、腫瘍および細胞を回収した。次いで、免疫療法処理を行ったマウスから単離した腫瘍におけるライブラリーの発現を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで維持した細胞の発現と比較した。ＣＲＩＳＰＲで欠失させると、ｉｎ ｖｉｖｏ（マウス）では腫瘍細胞の増殖を特異的に低下させるが、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは細胞増殖に影響を与えない免疫抑制遺伝子を特定した。
ＩＧＳＦ８、ならびに３つのよく知られた免疫調節因子（ＣＤ４７、ＰＤＬ１、およびＩＦＮＧＲ１）は、ＩｇＧまたはＰＤ１、ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４遮断のいずれかで処理した腫瘍で著しく枯渇した（データは示さない）。したがって、本実施例は、ｉｎ ｖｉｖｏ遺伝子スクリーニングにより、癌細胞に免疫回避特性を付与することが知られている遺伝子が回収されたことを示す。
実施例１３
ＩＧＳＦ８ヒトＦｃ融合タンパク質は健常ドナー由来の活性化した初代ＮＫまたはＴ細胞の増殖および細胞溶解活性を抑制する
上記の実施例２は、ヒトＦｃ領域によってタグ付加された組換えヒトＩＧＳＦ８細胞外ドメイン（ＩＧＳＦ８－ｈＦｃ）の濃度を上昇させると、健常ドナーから単離した初代ヒトＮＫ細胞またはＴ細胞とインキュベートした際に、ＩＧＳＦ８－ｈＦｃ濃度に対してこれらの初代ＮＫまたはＴ細胞の生存率が低下するという点において、ＮＫまたはＴ細胞活性に対するＩＧＳＦ８の負の影響を示す（用量応答曲線）。図２Ａおよび図２Ｂを参照のこと。
同様の実験をここで繰り返した。簡潔に説明すると、初代ＮＫまたはＴ細胞は、市販の陰性／陽性分離キット（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を使用して、健常ドナーの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から単離した。ＮＫ細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン／ストレプトマイシン、Ｌ－グルタミン、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、ＨＥＰＥＳ、２－メルカプトエタノール、フィーダー細胞（ＡＲＫ ｃｏｍｐａｎｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ）および組換えヒトＩＬ－２（１０００ ＩＵ／ｍＬ）を補充したＲＰＭＩ培地中で培養および活性化し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。Ｔ細胞は、ヒトＩＬ－２（１，０００ ＩＵ／ｍＬ）を添加したＴｅｘＭＡＣＳ培地で、３７℃、５％ＣＯ２で培養し、抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８ ｍＡｂにより週１回活性化した。
その後、初代ＮＫ細胞を９６ウェルプレートに播種し（１ウェルあたり約３，０００細胞）、１８～２４時間培養した後、ＩＧＳＦ８－ｈＦｃ融合タンパク質（５μｇ／ｍＬ）またはヒトＦｃタンパク質（５μｇ／ｍＬ、陰性対照として）を添加した。細胞生存率は、７２時間後に３つの生物学的複製を用いてＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ ８（ＣＣＫ８）法により決定した。実験には、組換えＩＧＳＦ８ヒトＦｃ融合タンパク質であるＩＧＳＦ８－ｈＦｃ０６０１およびＩＧＳＦ８－ｈＦｃ０６０４の２つの生物学的複製を使用した。その結果、ＩＧＳＦ８－ｈＦｃ融合タンパク質は、用量依存的に初代ＮＫ細胞の細胞増殖を統計的に有意に（ｐ＜０．００５）阻害することが再び示された。図２Ｃを参照のこと。
ＩＧＳＦ８－ｈＦｃ融合タンパク質がＮＫ細胞の活性を阻害する機構をさらに理解するために、ｈＦｃ（５μｇ／ｍＬ、陰性対照）またはＩＧＳＦ８－ｈＦｃタンパク質（５μｇ／ｍＬ）のいずれかで２４時間処理したＮＫ細胞についてＲＮＡ－ｓｅｑを行った。これら２つの細胞群間の差示的遺伝子発現を比較することによって、ｈＦｃタンパク質で処理したＮＫ細胞と比較してＩＧＳＦ８－ｈＦｃタンパク質で処理したＮＫ細胞において発現量が下方制御されている最も濃縮されているＧｅｎｅ Ｏｎｔｏｌｏｇｙ（ＧＯ）項として、細胞周期遺伝子経路が特定された（図２）。しかし、ＩＧＳＦ８－ｈＦｃで処理したＮＫ細胞では、細胞死遺伝子経路は有意に下方制御されたものはなかった。ＩＧＳＦ８－ｈＦｃ融合タンパク質またはｈＦｃ対照タンパク質で処理したＮＫ細胞における遺伝子の相対的ｍＲＮＡ発現を、図２Ｅに示した。これらの結果は、ＰＢＭＣ細胞における細胞増殖アッセイの結果（図２Ｆ参照、ＩＧＳＦ８－ｈＦｃ融合タンパク質は、分裂２回を超えるＮＫ細胞の増殖を阻害した）と一致した。
一方、Ｔ細胞増殖測定では、ＣＤ４＋ Ｔ細胞を製造者の指示に従ってＣＦＳＥ（Ｔｈｅｒｍｏ）で標識した後、ＩＧＳＦ８－ｈＦｃ融合タンパク質（５μｇ／ｍＬ）またはヒトＦｃタンパク質（５μｇ／ｍＬ、陰性対照として）を添加し、さらに２４時間Ｔ細胞を培養した。データはフローサイトメトリーで解析した。興味深いことに、ＣＤ４＋ Ｔ細胞の増殖もＩＧＳＦ８－ｈＦｃ処理により顕著に抑制された（図２Ｇ）。
ＲＮＡ－ｓｅｑによって、活性化したＮＫ細胞の細胞溶解活性を表すいくつかの遺伝子（Ｇｚｍｂ、Ｐｒｆ１等）の活性が、ＩＧＳＦ８－ｈＦｃで処理したＮＫ細胞において著しく低下していることが明らかになったため（図２Ｅ）、ＮＫ細胞の細胞溶解活性について、ＩＧＳＦ８－ｈＦｃ処理がこの活性に影響するかどうかについて分析した。
ＮＫ細胞とＫ５６２細胞との細胞共培養モデルを用いて、ＩＧＳＦ８－ｈＦｃ処理によりＮＫ細胞の細胞溶解活性が劇的に低下することが確認され（図１３Ａ）、これはＩＧＳＦ８－ｈＦｃ処理によりＮＫ細胞のパーフォリン発現が枯渇するためである（図１３Ｂ）。
さらに、ＣＤ６９を活性化マーカーとして用いると、ＣＤ４＋ Ｔ細胞の活性化もＩＧＳＦ８－ｈＦｃ処理によって強く阻害された（図２Ｈ）。
これらのデータを総合すると、ＩＧＳＦ８－ｈＦｃ融合タンパク質は、ＮＫまたはＴ細胞媒介性免疫応答の抑制因子として機能することが強く示唆された。したがって、この融合タンパク質は、自己免疫疾患または臓器移植の急性拒絶反応の治療等、望ましくないＴ細胞および／またはＮＫ細胞媒介性の免疫応答を下方制御する治療剤として有用であり得る。
実施例１４
組換えＩＧＳＦ８の活性化ＮＫ細胞およびＴ細胞への結合の増加
本実施例は、ＮＫ細胞およびＴ細胞が共にＩＧＳＦ８の受容体を発現していることを示す。
本実験では、８×Ｈｉｓタグ（精製用）およびＡＶＩタグ（Ｂｉｏｔｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌｉｇａｓｅ（ＧｅｎｅＣｏｐｏｅｉａ）によるビオチン化用）に融合したヒトＩＧＳＦ８の細胞外ドメインからなる融合タンパク質を発現するためのベクターを構築した。次いで、ビオチンを有する精製組換えタンパク質を用いて、フローサイトメトリー解析によりＮＫ／Ｔ細胞上の推定ＩＧＳＦ８受容体の存在を検出した。
タグ付加した組換えＩＧＳＦ８は新しく単離したヒトＮＫ／Ｔ細胞と弱い結合を示すが、フィーダー細胞共培養により活性化したＣＤ５６＋ ＮＫ細胞の約４０％、および抗ＣＤ３ ｍＡｂで刺激したＣＤ４＋ Ｔ細胞の約２０％が陽性染色された（ＦＡＣＳデータは示さない）。
これらのデータは、活性化したヒトＮＫ細胞およびＴ細胞が共にＩＧＳＦ８の推定受容体（複数可）を発現していることを示した。
実施例１５
標的細胞表面のＩＧＳＦ８の発現は初代ＮＫ細胞の細胞溶解活性に影響を及ぼす
本実施例は、標的細胞表面のＩＧＳＦ８発現がＮＫ細胞殺滅活性を調節し得ることを示す。
本実験では、ＮＫ細胞－Ｋ５６２共培養モデルを用い、ＮＫ細胞によって媒介される殺滅の標的細胞株として、公知のＮＫ感受性細胞系であるＭＨＣ－Ｉ欠損Ｋ５６２細胞株を選択した。具体的には、９６ウェルプレートに初代ＮＫ細胞を播種し（１ウェルあたり１万個）、Ｋ５６２細胞とＥ／Ｔ比＝５：１で２時間共培養した。死細胞を７－ＡＡＤ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で染色した後、フローサイトメトリーによって解析した。ＮＫ細胞の細胞傷害性は、ＮＫ細胞傷害性（％）＝（ＮＫ細胞と共培養した７－ＡＡＤ＋％（死滅）Ｋ５６２細胞）－（ＮＫ細胞と共培養しない自発的７－ＡＡＤ＋％（死滅）Ｋ５６２細胞）により算出した。
第１に、ＩＧＳＦ８発現構築物のレンチウイルス送達によるＫ５６２細胞上のＩＧＳＦ８タンパク質の強制発現により、ＩＧＳＦ８発現Ｋ５６２細胞を初代ＮＫ細胞の殺滅からほとんど保護した。図１４を参照のこと。本実験では、２人の関連のないドナー由来のＮＫ細胞が使用された。
第２に、Ｋ５６２細胞におけるあらゆる内在性ＩＧＳＦ８発現のレンチウイルス媒介性のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ノックダウンによるＩＧＳＦ８発現の喪失は、２人の関連のないドナーから得た初代ＮＫ細胞に対するＫ５６２細胞の感受性を顕著に増大させた（図１４）。この結果は非常に強固であり、１０人の異なるドナーから得た初代ＮＫ細胞を用いた場合の同一アッセイで一貫していた（データは示さない）。
これらのデータから、ＩＧＳＦ８はＮＫ細胞によって媒介される免疫監視を制御する新規かつ重要なチェックポイント遺伝子であり、ＭＨＣクラスＩが欠損した癌細胞上でＩＧＳＦ８を過剰発現させると、ＮＫ細胞によって媒介される癌の免疫監視を回避し得ることが示唆された。
実施例１６
ドメイン１はＮＫ細胞免疫を抑制するＩＧＳＦ８の主要な機能的ドメインである
本実施例は、ＩＧＳＦ８のドメイン１（他の細胞外部分ではない）がＮＫ細胞によって媒介される殺滅の抑制に重要であることを実証している。
ＩＧＳＦ８は４つのＩｇ様トポロジー細胞外ドメインを有する。下記のドメイン構成を参照のこと。
Figure 2023537131000064
ＩＧＳＦ８の２つの切断型バージョンを構築し、一方（「Ｄ１」）は第１の（最も外側の）細胞外ドメインＤ１を発現し、他方（「Ｄ２４」）は膜貫通ドメインにより近い残りの３つの細胞外ドメイン（Ｄ２～Ｄ４）を発現する。図１５Ａを参照のこと。両方の構築物を、実施例１４および１５のような共培養実験に使用するためにＫ５６２細胞上で強制発現させた。
Ｉｇ Ｖ－セットドメインを含むＩＧＳＦ８の第１のドメイン（Ｄ１）は、ＮＫ細胞結合のための主要機能的ドメインであることが実証された（図１５Ｂ）一方、Ｄ１ドメインを含まない切断型ＩＧＳＦ８タンパク質（Ｄ２４）は、ＮＫ細胞免疫に対するＩＧＳＦ８の抑制機能を完全に失っていた（図１５Ｂ）。
このデータは、Ｄ１ドメインがＮＫ細胞抑制を担う主要な機能的ドメイン（唯一ではない）であることを示す。様々な種類の阻害剤（例えば、低分子、抗体、ペプチドまたは核酸）によってＤ１ドメインを標的とすることによって、ＮＫ細胞ベースの免疫療法を調節（阻害）し得る。
実施例１７
ＫＩＲ３ＤＬ１／２およびＫＬＲＣ１＆Ｄ１ヘテロ二量体はＮＫ細胞のＩＧＳＦ８受容体である
本実施例は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２およびＫＬＲＣ１＆Ｄ１ヘテロ二量体がＮＫ細胞上のＩＧＳＦ８受容体であり、ＩＧＳＦ８媒介性ＮＫ細胞免疫を調節するための潜在的な薬剤標的であることを示す。
実施例１４では、組換えＩＧＳＦ８タンパク質が活性化初代ＮＫ細胞に安定的に結合することが示され、これによりＮＫ細胞がＩＧＳＦ８に対する受容体を発現していることが示唆される。
ＩＧＳＦ８受容体を特定するために、健常ドナーから単離した初代ＮＫ細胞において、全てのヒト細胞表面タンパク質についてＣＲＩＳＰＲスクリーニングを実施した。具体的には、レンチウイルスＣＲＩＳＰＲライブラリーで細胞形質導入した後、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）を用いてＩＧＳＦ８高結合細胞または低結合細胞を単離し、その後ハイスループットｇＲＮＡ配列決定を行った。続いて、ゲノムワイドＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ノックアウト（ＭＡＧｅＣＫ）ソフトウェアのモデルベースの解析を使用して、ｇＲＮＡリードをカウントし、ＩＧＳＦ８高結合細胞試料と低結合細胞試料との間で、遺伝子／ｇＲＮＡ倍数変化、選択スコアおよび統計解析を実施した。図１６Ａを参照のこと。
上記の解析に基づき、ＫＩＲ３ＤＬ２がトップヒットとして特定され、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＬＲＣ１も外れヒットとして示され、このことからＮＫ細胞上のこれらの遺伝子の発現の喪失によりＩＧＳＦ８結合が低下することが示された（図１６Ｂ）。
ＫＩＲ３ＤＬ２およびＫＩＲ３ＤＬ１は、いずれもキラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）に属し、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞および少数のＴ細胞の細胞膜上に発現するＩ型膜貫通糖タンパク質のファミリーである。ＫＩＲファミリータンパク質をコードする少なくとも１５個の遺伝子および２個の偽遺伝子が、ヒト染色体１９ｑ１３．４上の白血球受容体複合体（ＬＲＣ）の１５０ｋｂ領域にマッピングされる。ＫＩＲ受容体は、全ての有核細胞種に発現する主要組織適合性（ＭＨＣ）クラスＩ分子と相互作用することによって、これらの細胞の殺滅機能を制御していると考えられている。ほとんどのＫＩＲは抑制型であり、ＭＨＣ分子を認識することにより、ＫＩＲを発現するＮＫ細胞の細胞傷害活性の抑制がもたらされる。これらの抑制型ＫＩＲは、比較的長い細胞質テイル（遺伝子名の「Ｌ」はこれによる）を有し、１つまたは２つのいわゆるＩＴＩＭモチーフを有する。限られた数のＫＩＲだけが活性化型であり、ＭＨＣ分子を認識することによって活性化型ＫＩＲを発現するＮＫ細胞の細胞傷害活性を活性化する。これらの活性化型ＫＩＲは、ＩＴＩＭモチーフを持たない短い細胞質テイル（遺伝子名の「Ｓ」はこれによる）を有する。活性化型ＫＩＲ（ａＫＩＲ）の共通の特徴は、その膜貫通領域に荷電残基（Ｌｙｓ）が存在し、それにより免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含むシグナル伝達アダプタータンパク質ＫＡＲＡＰ／ＤＡＰ１２と結合できることである。
ＫＬＲＣ１（Ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ Ｌｅｃｔｉｎ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｓｕｂｆａｍｉｌｙ Ｃ，Ｍｅｍｂｅｒ １）は、代替スプライシングバリアントとしてＮＫＧ２ＡまたはＮＫＧ２Ｂとしても知られており、ＮＫ細胞で優先的かつ主に発現しＮＫ細胞機能の調節に関与する膜貫通タンパク質ファミリーの１つであり、珍しいＩＩ型膜配向（細胞外Ｃ末端）とＣ型レクチンドメインの存在を特徴とする。また、ＮＫＧ２遺伝子は、Ｔ細胞でも差次的に制御されている。これらのタンパク質の分布が限られていること、および公知の受容体分子と配列が類似していることから、ＮＫ細胞の受容体としての機能について恩恵を受けている。ＫＩＲ受容体と同様に、ＮＫＧ２ＡはＳＨＰ１またはＳＨＰ２と相互作用する２つのＩＴＩＭを有する。ＮＫＧ２Ａは典型的には、全ＮＫ細胞の約半分ならびにＣＤ８＋Ｔ細胞のサブセットに発現している。ＮＫＧ２Ａはまた、配列の可変性が限られた非古典的なＭＨＣ分子であるＨＬＡ－Ｅを認識する。
ＫＬＲＤ１（Ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ Ｌｅｃｔｉｎ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｓｕｂｆａｍｉｌｙ Ｄ， Ｍｅｍｂｅｒ １）は、ＣＤ９４としても知られ、ＮＫ細胞系では０．８、１．８および３．５ｋｂの３つの主要転写物ならびに５．５ｋｂの微量転写物として発現する。ＫＬＲＤ１もまた、ＫＬＲＣ１と同様に、外側Ｃ末端を有する珍しいＩＩ型膜タンパク質である。予想されるタンパク質は、Ｃ型レクチンに特徴的ないくつかのモチーフを有する１４７アミノ酸の細胞外ドメイン、２６アミノ酸の膜貫通ドメインを含み、そして７アミノ酸の細胞質ドメインを除いて本質的に細胞質テイルを含まない。ＣＤ９４は、ＮＫＧ２Ａ（ＫＬＲＣ１）を含むＮＫＧ２ファミリータンパク質と低い配列同一性（２７～３２％）を有する。細胞質ドメインが実質的に存在しないことは、ＫＬＲＤ１／ＣＤ９４がＩＧＳＦ８と結合するためにはＫＬＲＣ１とヘテロ二量体を形成しなければならないという知見と一致する。ＫＬＲＤ１は、ＮＫＧ２Ａ（ＫＬＲＣ１）、ＮＫＧ２Ｃ、およびＮＫＧ２Ｅとジスルフィド結合したヘテロ二量体を形成することが示されている。さらに、ＨＬＡ－Ｅ四量体は末梢血由来のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞およびＴ細胞の小さなサブセットに結合することが見出されており、これはＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ（ＫＬＲＤ１／Ｃ１ヘテロ二量体）、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｂ、およびＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｃ ＮＫ細胞受容体の結合によるものであり得るが、ＨＬＡ－Ｅ四量体は免疫グロブリン系列のＫＩＲ ＮＫ細胞受容体に結合しない。
ＫＩＲ受容体はＫＩＲファミリー受容体内で強い相同性を有するため、ＩＧＳＦ８がＫＩＲ３ＤＬ１／２に特異的に結合することを示すためにさらなる実験を行った。
この実験のために、異なるヒトＫＩＲ受容体（ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ、ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、ＫＩＲ３ＤＬ３）を最初にｔｈｙ１．１タグを含む独自のレンチウイルスベクター内にクローニングした（図１７Ａ）。次に、マウスＣＴ２６細胞を、これらのレンチウイルス構築物によって形質導入し、ＩＧＳＦ８結合をビオチン－標識組換えＩＧＳＦ８ ｈＦｃ融合タンパク質を用いて試験した。異なるＣＴ２６細胞へのＩＧＳＦ８結合の平均蛍光強度（ＭＦＩ）は、フローサイトメトリーにより抗ｔｈｙ１．１ ｍＡｂ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を用いてＣＴ２６細胞上の異なるＫＩＲの発現により正規化した。
ＫＩＲ３ＤＬ１およびＫＩＲ３ＤＬ２を発現するＣＴ２６細胞へのＩＧＳＦ８結合の選択性が示されたが、これは、他のＫＩＲ受容体（ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ、ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ、ＫＩＲ３ＤＬ３）に対して観察される結合が実験条件下では全くない、または観察されても弱かったためである（図１７Ｂ）。
他の不活性化型ＫＩＲと同様に、ＫＩＲ３ＤＬ１／２の細胞質テイルは配列「ＶＴＹＡＱＬ」から構成されるＩＴＩＭモチーフを含み、このことにより、ＫＩＲ３ＤＬ１／２は、癌免疫療法のチェックポイント受容体標的として作用し得るＩＧＳＦ８の阻害受容体であることが示されている。
ＫＬＲＣ１も以前のスクリーニングからヒットであることが示されていたため、これもＩＧＳＦ８の受容体であることを確認するために追加実験を行った。
ＫＬＲＣ１も細胞内ドメインにＩＴＩＭモチーフを含み、細胞表面上のＫＬＲＤ１とのヘテロ二量体の一部として、ＮＫ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞の阻害受容体であることが知られていた。本明細書で提供されるデータは、ＩＧＳＦ８が、ＫＬＲＣ１およびＫＬＲＤ１をコトランスフェクトした細胞に特異的に結合するが、ＫＬＲＣ１またはＫＬＲＤ１レンチウイルス構築物のいずれか単独でトランスフェクトした細胞には結合しないことを示す（図１７Ｃ＆１７Ｄ）。具体的には、抗原（ＫＩＲまたはＫＬＲ）を過剰発現する１０万個のＣＴ２６細胞を、２％ＦＢＳを含むＰＢＳ緩衝液で洗浄し、１００μＬのＩＧＳＦ８組換えタンパク質または抗体（５μｇ／ｍＬ）と共に氷上で３０分間インキュベートした。次に、細胞を洗浄緩衝液で２回洗浄し、１００μＬの１：１００抗ヒトＦｃ－ＰＥ抗体と共に氷上で１５分間インキュベートした。細胞を洗浄緩衝液で２回洗浄し、ＦＡＣＳアナライザー（ＣｙｔｏＦｌｅｘ、Ｂｅｃｋｍａｎ）で解析した。これらの実験において、異なるＣＴ２６細胞へのＩＧＳＦ８結合の平均蛍光強度（ＭＦＩ）は、フローサイトメトリーを介して抗ｔｈｙ１．１ ｍＡｂを用いたＣＴ２６細胞上の異なるＫＬＲの発現により正規化した。
実施例１６のデータと一致して、ＩＧＳＦ８タンパク質のＤ１ドメインは、細胞表面のＫＩＲ３ＤＬ１／２およびＫＬＲＣ１＆Ｄ１ヘテロ二量体受容体に特異的に結合した一方で、Ｄ１ドメインのないＩＧＳＦ８タンパク質はこれらの受容体に結合できなかった（図１７Ｅ）。
これらのデータを総合すると、ＫＩＲ３ＤＬ１／２、およびＫＬＲＣ１＆Ｄ１ヘテロ二量体受容体は、いずれもＮＫ細胞またはＴ細胞上のＩＧＳＦ８の阻害受容体であり、ＩＧＳＦ８のＤ１ドメインはこれらの受容体相互作用を媒介する重要なドメインであることが示された。
実施例１８
組換えＩＧＳＦ８はＫＩＲ３ＤＬ１／２のドメイン２に特異的に結合する
本実施例はＫＩＲ３ＤＬ１／２のドメイン２がＩＧＳＦ８との結合に重要であることを実証する。
ＩＧＳＦ８と同様に、ＫＩＲ３ＤＬ１／２受容体もいくつかのＩｇ様Ｃ２トポロジー細胞外ドメインを有する。以下のドメイン構成を参照のこと。
Figure 2023537131000065
図１８Ａに示すように、ＫＩＲ３ＤＬ１およびＫＩＲ３ＤＬ２は、非常に類似したトポロジー構造を共有する。ＫＩＲ３ＤＬ１／２遺伝子の異なる切断型形態をクローニングしてレンチウイルスベクターに構築し（図１７Ａ参照）、次いでマウスＣＴ２６細胞のレンチウイルス形質導入およびビオチン標識した組換えＩＧＳＦ８タンパク質によるＩＧＳＦ８結合試験を行った。異なるＣＴ２６細胞へのＩＧＳＦ８結合の平均蛍光強度（ＭＦＩ）は、フローサイトメトリーにより異なるＣＴ２６細胞上のｔｈｙ１．１タグの発現により正規化した。
ＫＩＲ３ＤＬ１およびＫＩＲ３ＤＬ２タンパク質のドメイン２（Ｄ２）へのＩＧＳＦ８の結合の選択性が示され、これは、２つの末端ＫＩＲドメインを含むＤ１２構築物へのＩＧＳＦ８の結合は全長ＫＩＲ３ＤＬ１／２タンパク質と同等であったが、ＩＧＳＦ８と末端Ｄ１／Ｄ３ドメインのみを含むＤ１／Ｄ３構築物の間に結合は見られなかったためである（図１８Ｂ）。
このデータは、ＫＩＲ３ＤＬ１／２の中間Ｄ２ドメインが、ＩＧＳＦ８の結合を受ける主要な（唯一ではないにしても）機能的ドメインであることを示す。したがって、様々な種類の阻害剤（例えば、低分子、抗体、ペプチドまたは核酸）によってＫＩＲ３ＤＬ１／２の中間Ｄ２ドメインを標的とすることによって、ＮＫ細胞ベースの免疫療法を調節（阻害）し得る。
実施例１９
Ｓ１６５、Ｉ１７１およびＭ１８６はＫＩＲ３ＤＬ１／２およびＩＧＳＦ８遮断を引き起こすための３つの重要なアミノ酸である
本実施例は、ＫＩＲ３ＤＬ１／２の３つの残基がＩＧＳＦ８との相互作用に重要な役割を果たすことを示しており、ＩＧＳＦ８のＫＩＲ３ＤＬ１／２への結合を遮断する阻害剤（低分子、抗体、ペプチドまたは核酸等）を設計するために重要である可能性がある。
ＫＩＲ受容体はＫＩＲファミリー内で強い配列相同性を共有しているが、実施例１７のデータでは、ＩＧＳＦ８が多数のＫＩＲ受容体のうちＫＩＲ３ＤＬ１およびＫＩＲ３ＤＬ２の２つのみに選択的に結合することが示され、これによりＩＧＳＦ８の特定のＫＩＲ受容体への結合はＫＩＲ３ＤＬ１／２の非保存残基によって媒介され得ることが示唆される。
したがって、ＫＩＲタンパク質の多重配列アライメントを行い、その結果を図１９Ａに示した。さらに、ＰＤＢデータベースからＫＩＲ３ＤＬ１（３ＶＨ８）タンパク質の結晶構造を取得した（図１９Ｂ）。これらの情報と結合に関するさらなる変異スクリーニングに基づき、ＩＧＳＦ８結合に重要な役割を果たすＫＩＲ３ＤＬ１／２の２つの重要なアミノ酸（Ｓ１６３、Ｉ１７１、およびＭ１８６）の特定に成功した。ＫＩＲ３ＤＬ１／２のＳ１６５Ａ、Ｉ１７１Ａ変異およびＭ１８６Ａ変異は両方が、ＫＩＲ３ＤＬ１／２受容体へのＩＧＳＦ８結合に有意な影響を与えた（図２０）。
このデータは、これら３つの残基がＩＧＳＦ８の結合に重要であり、ＫＩＲ３ＤＬ１／２とＩＧＳＦ８との相互作用を遮断する阻害剤を設計するための鍵を握っている可能性があることを示している。
実施例２０
抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の特徴付け
ＩＧＳＦ８に対する多数のモノクローナル抗体を、独自のコンピュータ支援設計アルゴリズムを用いてインシリコで作製し、このアルゴリズムは、ヒト（Ｂ細胞受容体）ＢＣＲレパートリー由来の利用可能な配列を部分的に利用して、異なる標的に対する完全ヒトモノクローナル抗体の配列を作製する。この技術により、標的抗原の所与の機能的ドメインに対する多数のモノクローナル抗体の迅速な設計が可能になる。例えば、この方法によってヒトＩＧＳＦ８に対する１００超のヒトモノクローナル抗体が作製された。これらの抗体の重鎖および軽鎖の配列を得た後、これらの配列に基づくモノクローナル抗体をＣＨＯ細胞を用いて発現させ、さらにＢｉａｃｏｒｅ Ｔ１００による表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いて全長ＩＧＳＦ８またはＩＧＳＦ８のＤ１ドメインのいずれかに対する高親和性結合体のスクリーニングを行った。さらに、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）により細胞表面に発現したＩＧＳＦ８への結合能を試験するため、結合親和性（ＫＤ）が５０ｎＭ未満の抗体を選択した。細胞表面に発現した標的抗原（この場合、すなわちＩＧＳＦ８）への結合能は、Ｂｉａｃｏｒｅによって測定した結合と比較して、より確実な結合を示すものである。
細胞発現抗原に基づく抗体結合アッセイのために、抗原（全長ＩＧＳＦ８またはそのＤ１ドメインのいずれか）を過剰発現する１０万個の細胞を、２％ＦＢＳを含むＰＢＳ緩衝液で洗浄し、次いで１００μＬの異なる濃度の抗体またはＩｇＧと共に氷上で３０分間インキュベートした。次に、細胞を洗浄緩衝剤で２回洗浄し、１００μＬの１：１００抗ヒトＦｃ－ＰＥ抗体と共に氷上で１５分間インキュベートした。細胞を洗浄緩衝剤で２回洗浄し、ＦＡＣＳアナライザー（ＣｙｔｏＦｌｅｘ、Ｂｅｃｋｍａｎ）で解析した。
試験した約１００の配列のうち、１０の異なるモノクローナル抗体が、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ１００測定に基づく５０ｎＭ未満のＫＤ値で、Ｄ１ドメインと全長ＩＧＳＦ８の両方に結合できることが見出された（表１）。
Figure 2023537131000066
しかし、Ｂｉａｃｏｒｅ測定に基づくこれらの高親和性結合体のうち３つは、細胞表面に発現したＩＧＳＦ８との結合が弱いか、または実質的に結合しないため、さらなる機能解析から除外された。
残りの７つの抗体は、ＣＴ２６細胞表面に発現するヒトＩＧＳＦ８タンパク質と強い（１～１０ｎＭレベル）結合を示すことが示された。さらに重要なことであり、実施例１６のデータと一致して、これらの抗ＩＧＳＦ８抗体の全てが、ＩＧＳＦ８のＤ１ドメインに特異的に結合することも示された（図２１および図２２）。
次いで、これらの７つのｍＡｂがＫＩＲ３ＤＬ１／２またはＫＬＲＣ１＆Ｄ１ヘテロ二量体受容体へのＩＧＳＦ８結合を遮断するかどうかを試験するために、競合アッセイ（図２３Ａ）を設計した。ヒトＩＧＳＦ８発現構築物のレンチウイルス送達により細胞表面にＩＧＳＦ８タンパク質を強制発現させたＭＣ３８細胞（ＮＩＨのＣ５７ＢＬ６マウス結腸腺癌細胞由来の細胞株）をＣＦＳＥ（カルボキシフルオレセインサクシニミディエステル、Ｔｈｅｒｍｏ）で標識した。ＫＩＲ３ＤＬ１／２またはＫＬＲＣ１＆Ｄ１のいずれかを強制発現させたＣＴ２６細胞を、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｆａｒ Ｒｅｄ（Ｔｈｅｒｍｏ）で標識した。次いで、室温で約１時間、ＭＣ３８細胞をＣＴ２６細胞と１：１の割合で混合した。ＭＣ３８とＣＴ２６の細胞／細胞コンジュゲートの形成をフローサイトメトリーにより評価した。
この解析に基づいて、１Ｂ４、３Ｆ１２、２Ｂ４およびＢ４６ ｍＡｂは、ＭＣ３８細胞上のＫＩＲ３ＤＬ２へのＩＧＳＦ８結合と競合し得ることが示されたが（図２３Ｂ）、これはＭＣ３８およびＣＴ２６細胞／細胞コンジュゲートの数が著しく減少したためである。一方、７つのｍＡｂの全てが、ＭＣ３８細胞上におけるＩＧＳＦ８のＫＬＲＣ１＆Ｄ１結合を遮断し得る（図２３Ｃ）。これらのデータは、ＩＧＳＦ８のＤ１ドメインを標的とするこれらのｍＡｂの全てが、ＮＫ細胞またはＴ細胞上の細胞表面受容体へのＩＧＳＦ８の結合を機能的に遮断することを示唆している。
実施例２１
Ｋ５６２－ＮＫ共培養におけるＢ４６およびＢ１０４ ｍＡｂによる処理はＮＫ細胞の細胞溶解活性を回復した
本実施例は、抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体が、ＩＧＳＦ８によって抑制されたＮＫ細胞の細胞溶解活性を回復できることを示す。
図２４Ａに示す機能性アッセイは、ＩＧＳＦ８またはＫＩＲ３ＤＬ１／２に対する機能性分子をさらにスクリーニングするように設計された。実施例４では、レンチウイルス送達によるＫ５６２細胞上のＩＧＳＦ８の強制発現が、初代ＮＫ細胞によって媒介される殺滅からＫ５６２細胞をほとんど保護したことが示された。ここで、ＩＧＳＦ８の発現によってもたらされた保護効果は、この共培養モデルにおける抗ＩＧＳＦ８ ｍＡｂによる処理によって逆転した。
本実験においてＩｇＧ１－Ｆｃ媒介性の抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の交絡因子を除外するために、ヒトＩｇＧ１のＡＤＣＣ効果をほとんど失っていることが知られているＮ２９７Ａ変異ＩｇＧ１－Ｆｃをこのアッセイに使用した。図２４Ｂに示すように、Ｂ４６およびＢ１０４ ｍＡｂによる処理は、ＮＫ細胞の細胞溶解活性を有意に回復させた。
実施例２２
Ｂ４６およびＢ１０４ ｍＡｂはｉｎ ｖｉｖｏで抗腫瘍有効性を示した
Ｂ４６およびＢ１０４のｍＡｂは共に、ヒトならびにマウスのＩＧＳＦ８に結合できるため、Ｂ１６－Ｆ１０同系マウスモデルを用いて、ｉｎ ｖｉｖｏでのＩＧＳＦ８－ＫＩＲ３ＤＬ１／２結合の阻害能を試験した。
具体的には、約１００万個のＢ１６－Ｆ１０黒色腫細胞を、野生型（ＷＴ）Ｃ５７ＢＬ／６マウスに皮下注射した。次に、３群のマウス（１群あたりｎ＝８マウス）を、２つの抗ＩＧＳＦ８ ｍＡｂのうちの１つ、および１つのアイソタイプ適合対照抗体によって、それぞれ約４ｍｇ／ｋｇの用量で、腫瘍細胞接種後７日目から、３日ごとに、合計４用量、尾静脈注射により処理した。データは、平均値±ｓ．ｅ．ｍ．で示した。
図２５Ａに示すように、Ｂ１６腫瘍をＢ４６およびＢ１０４ ｍＡｂで処理することにより、アイソタイプ適合対照と比較して、腫瘍成長が有意かつ劇的に低下した。より顕著なことに、Ｂ４６ ｍＡｂで処理した８匹のマウスのうち２匹が、処理後に腫瘍が検出されない完全奏効（ＣＲ）を達成した（図２５Ｂ）。
実施例２３
代表的なマウスモデルに抗ＩＧＳＦ８抗体および抗ＰＤ－１抗体を投与することによる相乗的な抗腫瘍効果
チェックポイント阻害剤は、選択したヒト悪性腫瘍に対するよく確立された治療である。この経路の免疫活性を増強し得る他の治療を見出すことが、主要な研究努力である。この特徴を踏まえ、実施例１１では、ＩＧＳＦ８をＴ細胞ベースの免疫療法剤である抗ＰＤ－１抗体と組み合わせる可能性について検討した。本実施例の結果によって、抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体および抗ＰＤ－１抗体は、同系マウスモデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏのＢ１６－Ｆ１０黒色腫の腫瘍成長を阻害する相乗効果を示すことが示された。
本実施例は、ＣＴ－２６（結腸癌）およびＬＬＣ（ルイス肺癌）の両癌細胞株（図２６Ａおよび２６Ｂ）を用いて、ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体および抗ＰＤ－１モノクローナル抗体の組合せによる相乗活性の向上を実証するさらなる根拠を提供する。
具体的には、約１００万個のＣＴ２６またはＬＬＣ細胞を、野生型（ＷＴ）Ｃ５７ＢＬ／６マウスに皮下注射した。その後、尾静脈注射により、４種類の抗体または複数の抗体の組合せ：用量２ｍｇ／ｋｇのＩｇＧ対照、用量２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体、用量２ｍｇ／ｋｇの抗ＩＧＳＦ８抗体Ｂ４６、または半分の用量（１ｍｇ／ｋｇ）の抗ＰＤ－１抗体および半分の用量（１ｍｇ／ｋｇ）の抗ＩＧＳＦ８抗体Ｂ４６の組合せのいずれか１つによりマウスを処理した。最初の投与は腫瘍細胞接種後６日目に行い、その後の投与は３日ごとに行い、合計４回投与した。データは平均値±ｓ．ｅ．ｍで示した（１群当たりｎ＝８マウス）。
組合せの各成分の５０％用量（１ｍｇ／ｋｇ）で投与された場合、組合せ療法において（１）２倍の用量（２ｍｇ／ｋｇ）の抗ＩＧＳＦ８抗体Ｂ４６単独（ｐ＜０．０１）、（２）２倍の用量（２ｍｇ／ｋｇ）の市販の抗ＰＤ－１抗体（クローン２９Ｆ．１Ａ１２、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）単独（ｐ＜０．００５）、および（３）ＩｇＧ対照（ｐ＜０．００１）よりも統計的に有意に高いという点で、抗ＩＧＳＦ８抗体と抗ＰＤ－１抗体の組合せは、ｉｎ ｖｉｖｏでのＢ１６黒色腫増殖抑制において相乗効果を示した。
さらに、抗ＩＧＳＦ８ Ｂ４６ ｍＡｂで処理したＬＬＣ腫瘍では、活性化ＮＫ細胞の遺伝子マーカーが、抗ＰＤ－１ ｍＡｂまたはＩｇＧ対照で処理した腫瘍と比較して著しく増加しており（図２７）、これにより抗ＩＧＳＦ８ Ｂ４６処理によりＬＬＣ腫瘍において活性化ＮＫ細胞がより多く浸潤していることが示唆される。
これらのデータは、ＩＧＳＦ８の喪失または阻害が腫瘍微小環境をリプログラミングし、ｉｎ ｖｉｖｏでＮＫ細胞によって媒介される抗腫瘍機能を再活性化することを示した以前の知見と一致する。
特定の理論に縛られることを望むものではないが、この機構は、抗ＩＧＳＦ８処理と抗ＰＤ－１処理の組合せが示す相乗的な抗腫瘍効果に関する潜在的な理由を解明するのに有用である。
これらの結果は、ＩＧＳＦ８アンタゴニストを、Ｔ細胞ベースの免疫チェックポイント阻害または標的療法ベースの標的のいずれかのアンタゴニストと組み合わせることが、様々な癌治療に有効であり得ることを示している。
実施例２４
ＩＧＳＦ８完全ヒトモノクローナル抗体の作製
ＩＧＳＦ８に対する多数のモノクローナル抗体を独自のコンピュータ支援設計アルゴリズムを用いてインシリコで作製し、これはヒトＢ細胞受容体（ＢＣＲ）レパートリーから利用可能な配列を部分的に利用して、異なる標的に対する完全ヒトモノクローナル抗体の配列を生成する。この技術により、標的抗原の所与の機能的ドメインに対する多数のモノクローナル抗体の迅速な設計が可能になる。
この方法を用いて、ヒトＩＧＳＦ８に対する１００超のヒトモノクローナル抗体を作製した。これらの抗体の重鎖および軽鎖の配列をインシリコで得た後、これらの配列に基づくモノクローナル抗体をＣＨＯ細胞を用いて発現させ、さらにＢｉａｃｏｒｅ Ｔ１００による表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いて全長のＩＧＳＦ８、またはＩＧＳＦ８のＤ１ドメインのいずれかに対する高親和性の結合体をスクリーニングした。５０ｎＭ未満の高い結合親和性（ＫＤ）を有する抗体を選択し、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）による細胞表面に発現するＩＧＳＦ８への結合能についてさらに試験した。細胞表面に発現した標的抗原（この場合はすなわちＩＧＳＦ８）に対する結合能は、Ｂｉａｃｏｒｅで測定した結合と比較して、より確実な結合を示すものである。
試験された約１００の配列の中から、２つの抗体（Ｌ１、Ｌ２）をさらなる検討のために選択した。Ｌ１およびＬ２の配列は、それぞれ、表ＤのＬ１－０１および表ＧのＬ２－０１の下に記載されている。
実施例２５
Ａｂ重鎖および軽鎖のＣＤＲを標的とした変異原性試験
ＩＧＳＦ８標的抗原への結合に寄与する抗体重鎖および軽鎖のＣＤＲ領域内のアミノ酸を調べるために、Ｌ１抗体およびＬ２抗体（実施例２４参照のこと）から重鎖および軽鎖のＣＤＲ１、２、３を、縮退コドンＮＮＫ（図２８）を用いてランダム化するために選択した。
最初に、各ＣＤＲ領域を標的とする６つのサブライブラリーを作製した後、２回のファージディスプレイスクリーニングを行った。ファージパンニングの前後のライブラリーは、さらにＩｌｌｕｍｉｎａハイスループット配列決定プラットフォームによって評価した。ＩＧＳＦ８への結合に影響を与える各変異体の陽性選択または陰性選択の包括的な解析のために、重鎖および軽鎖のＣＤＲの各位置内の各変異の頻度の倍数変化を算出し、プロットした（図２９～３６）。各ＣＤＲ領域の各残基について、可能性のある１９の変異を全て試験したことは留意されたい。
ヒートマップは、ＩＧＳＦ８への結合に重要な重鎖および軽鎖のＣＤＲ内の重要な位置、例えば、Ｌ１－ＶＨのＤ５３、Ｄ５４、Ｄ９９、Ｇ１００Ｇ、Ａ１０６、Ｆ１０７、Ｄ１０８およびＩ１０９が陰性選択において濃縮されており、このことは、この領域／これらの残基の変異体が抗体の親和性を低下させていることを示している。図２９を参照のこと。
結合に必須と実証された変異体（上記の陰性選択に基づく）のさらなる検証のために、Ｌ１抗体については８つの変異体、およびＬ２抗体については１０の変異体が、ＣＨＯ細胞におけるさらなる発現のために選択され、ＩＧＳＦ８に対するそれらの結合親和性を表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）により試験した。表１および表３により、変異体は親和性を低下させることが示された。
Ｌ１抗体およびＬ２抗体の親和性は、変異体の陽性選択に基づいてさらに最適化された。Ｌ１の３２配列およびＬ２の９配列を試験し、これらが抗体の親和性を劇的に上昇させることが確認された（表２、および４）。
Ｌ１およびＬ２抗体のＩＧＳＦ８組換えタンパク質への結合親和性は表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）により決定した。簡潔に説明すると、抗ヒトＦａｂ抗体をアカルボキシル（ａｃａｒｂｏｘｙｌ）誘導体化したＳＰＲチップ表面に固定化し、得られた表面に抗体を５μｇ／ｍｌで３０秒間捕捉した。その後、様々な濃度（０ｎＭ、３．７ｎＭ、１１．１ｎＭ、３３．３ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ）のＩＧＳＦ８－ｈＦｃタンパク質を表面上に流し、解離期に抗ＩＧＳＦ８抗体と結合させた。データは１：１結合モデルを用いて適合させ、代表的な結果を表１－４に要約する。
Figure 2023537131000067
Figure 2023537131000068
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Figure 2023537131000096
Figure 2023537131000097
実施例２６
細胞表面に発現するＩＧＳＦ８へのモノクローナル抗体の結合の特徴付け
Ｌ１およびＬ２抗体の交差反応性を試験するために、ヒト、カニクイザル、またはマウスのＩＧＳＦ８を強制発現させたＣＴ２６細胞をレンチウイルス送達により作製した。細胞発現抗原に基づく抗体結合アッセイでは、抗原を過剰発現した１０万個の細胞を２％ＦＢＳを含むＰＢＳ緩衝液で洗浄した後、１００μＬの異なる濃度の抗体またはＩｇＧと共に氷上で３０分間インキュベートした。次に、細胞を洗浄緩衝液で２回洗浄し、１００μＬの１：１００抗ヒトＦｃ－ＰＥ抗体と共に氷上で１５分間インキュベートした。細胞を洗浄緩衝液で２回洗浄し、ＦＡＣＳアナライザー（ＣｙｔｏＦｌｅｘ、Ｂｅｃｋｍａｎ）で解析した。ＭＦＩは、抗体濃度に対してプロットした。ＥＣ５０細胞結合能は、非線形回帰曲線適合を用いて算出した。図３７から、Ｌ１抗体は、これらの試験した全ての生物種由来のＩＧＳＦ８抗原と交差反応性を有する一方で、Ｌ２抗体は、ヒトおよびサルのＩＧＳＦ８と交差反応できるが、マウスの抗体とは交差反応しないことが示される。Ｌ１抗体およびＬ２抗体の元の配列と比較して、最適化されたバージョン（Ｌ１－２０およびＬ１－１０）はランダムに選択され、ＥＣ５０細胞結合能が著しく上昇していることが見出された（表５）。
Figure 2023537131000098
実施例２７
ＩＧＳＦ８による初代ＮＫ細胞傷害性の抑制はＫＩＲ３ＤＬ２によって媒介される
ＫＩＲ３ＤＬ２はＮＫ細胞またはＴ細胞におけるＩＧＳＦ８の受容体であることが見出された。本実施例は、ＩＧＳＦ８が癌細胞に発現する抑制リガンドとして作用し、ＫＩＲ３ＤＬ２と結合することによってＮＫ細胞またはＴ細胞の細胞傷害性を調節することを示す。
本実験には、ＮＫ細胞－Ｋ５６２共培養モデルを使用し、ここではＮＫ感受性細胞株として知られるＭＨＣ－Ｉ欠損Ｋ５６２細胞株を、ＮＫ細胞によって媒介される殺滅の標的細胞株として選択した。具体的には、９６ウェルプレートに初代ＮＫ細胞を播種し（１ウェルあたり１万個）、Ｋ５６２細胞とＥ／Ｔ比＝５：１で２時間共培養した。死細胞を７－ＡＡＤ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で染色した後、フローサイトメトリーで細胞を解析した。ＮＫ細胞の細胞傷害性は、ＮＫ細胞傷害性（％）＝（ＮＫ細胞と共培養した７－ＡＡＤ＋％（死滅）Ｋ５６２細胞）－（ＮＫ細胞と共培養しない自発的７－ＡＡＤ＋％（死滅）Ｋ５６２細胞）により算出した。
第１に、ＩＧＳＦ８発現構築物のレンチウイルス送達によるＫ５６２細胞上のＩＧＳＦ８タンパク質の強制発現は、ＩＧＳＦ８発現Ｋ５６２細胞を初代ＮＫ細胞の殺滅からほとんど保護した（図３８Ｂ）。
第２に、初代ＮＫ細胞における任意の内在性ＫＩＲ３ＤＬ２発現のレンチウイルス媒介性のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ノックダウンによるＫＩＲ３ＤＬ２発現の喪失により、Ｋ５６２細胞およびＫ５６２－ＩＧＳＦ８細胞の両方の感受性を著しく増大させた。Ｋ５６２細胞とＫ５６２－ＩＧＳＦ８細胞の殺滅に差はない（図３８Ａ～３８Ｂ参照のこと）。
これらのデータは、ＫＩＲ３ＤＬ２をノックアウトしたＮＫ細胞の細胞傷害性はＩＧＳＦ８によって抑制できないことを示唆しており、これはＩＧＳＦ８がＮＫ細胞傷害性を媒介するＫＩＲ３ＤＬ２の機能的リガンドであることを示している。
実施例２８
抗体はＩＧＳＦ８とＫＩＲ３ＤＬ２との相互作用を遮断する
本実施例は、フローサイトメトリーベースのアッセイに基づいて、対象の抗ＩＧＳＦ８抗体が、ＩＧＳＦ８とそのリガンドＫＩＲ３ＤＬ２との間の相互作用を遮断することができることを示す。
異所性／外因性ヒトＫＩＲ３ＤＬ２を強制発現したＣＴ２６細胞を、抗体Ｌ１－２０、Ｌ２－１０、およびアイソタイプ対照抗体の存在下で、ビオチン化ＩＧＳＦ８－ｈＦｃ組換えタンパク質（１μｇ／ｍＬ）とインキュベートした。ＩＧＳＦ８－ｈＦｃ－ビオチンのＣｔ２６細胞への結合は、ストレプトアビジン－ＰＥを用いてフローサイトメトリー解析により決定した（図３９）。結果により、Ｌ１－２０およびＬ２－１０の両方が、用量依存的にＩＧＳＦ８とＫＩＲ３ＤＬ２との間の相互作用を完全に遮断し得るが、対照は効果を有さないことが示された。
実施例２９
抗ＩＧＳＦ８ ｍＡｂは異なる癌細胞のＮＫまたはＰＢＭＣによる殺滅を増強する
ＩＧＳＦ８は多くの異なる癌細胞種／細胞株で発現していることが判明しているため、ｉｎ ｖｉｔｒｏのＮＫまたはＰＢＭＣ殺滅アッセイは本発明の抗体によるＩＧＳＦ８遮断が異なる癌細胞に対するＮＫまたはＰＢＭＣの細胞傷害性を増強できることを示すために設計した。
死細胞の７－ＡＡＤ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）染色を組み合わせた、癌細胞のカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）標識は、フローサイトメトリーによるｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞殺滅を測定する信頼できる方法である。簡潔に説明すると、ＮＫ細胞またはＰＢＭＣを、Ｕ底９６ウェルプレートでＥ／Ｔ比＝１：１または５：１でＣＦＳＥ標識した癌細胞と４時間共培養した。その後、各試料を７－ＡＡＤと混合し、ＦＡＣＳで解析した。細胞溶解は、全癌細胞中の７－ＡＡＤ陽性癌細胞の割合で算出した。ＮＫまたはＰＢＭＣの非存在下での自発的な癌細胞死は５％未満であり、これをＮＫまたはＰＢＭＣの存在下における総殺滅から差し引いた。
本実験において、ＩｇＧ１－Ｆｃ媒介性の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の交絡因子を除外するために、ヒトＩｇＧ１のＡＤＣＣ効果をほとんど失っていることが以前に示されたＬ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ変異ヒトＩｇＧ１（ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ）をこのアッセイに使用した。図４０Ａ～４０Ｄ、４１Ａ～４１Ｂおよび４２Ａ～４２Ｂに示すように、Ｌ１－２０およびＬ２－１０ ｍＡｂによる処理は、Ｊｕｒｋａｔ（Ｔ細胞白血病）、ＳＵ－ＤＨＬ２（大細胞リンパ腫）、ＬＮＣａＰ（前立腺癌）、Ｋ５６２（慢性骨髄性白血病）、Ｈ１４３７（肺腺癌）、ＳＫＢＲ３（乳腺癌）、ＳＷ４８０（大腸腺癌）、およびＨ５２０（肺扁平上皮癌）等の多数の癌細胞株に対するＮＫまたはＰＢＭＣの細胞傷害性を著しく感作させた。
ＩｇＧ１媒介性のＡＤＣＣが欠損している抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体でも、癌細胞に対するＮＫまたはＰＢＭＣの細胞傷害性を高めることができるため、エフェクター機能（例えば、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ））が正常なＩｇＧ１の野生型定常領域配列を有する対象の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体が、ＰＢＭＣ細胞傷害性を維持する、またはさらに向上させることが期待される。
予期しないことに、ＩｇＧ１エフェクター機能が欠損した抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体（ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ等）と比較して、エフェクター機能が正常な抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体は、２種類の癌細胞株であるＳＷ４８０およびＨ５２０に対するＰＢＭＣ細胞傷害性が著しく低下することが見出された（図４２Ａ～４２Ｂ）。これらのデータは、対象の抗ＩＧＳＦ８抗体を用いた癌治療が、これらの抗体のＦｃエフェクター機能に依存しないだけでなく、欠損Ｆｃの存在から利益を得ることを示唆している。
実施例３０
ＩｇＧ１が欠損した抗ＩＧＳＦ８ ｍＡｂは正常なＩｇＧ１またはＩｇＧ４を有するｍＡｂよりも優れたｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示した
Ｆｃ機能が欠損したＬ１抗体およびＬ２抗体は、異なる癌細胞のＮＫまたはＰＢＭＣによる殺滅をより増強することが示されたため（実施例２９）、これらの抗体のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を、現行の免疫療法（抗ＰＤ１／Ｌ１、抗ＣＴＬＡ４等）に耐性があることが知られているＢ１６－Ｆ１０同系マウスモデルによってさらに検討した。
具体的には、約１００万個のＢ１６－Ｆ１０黒色腫細胞を、野生型（ＷＴ）Ｃ５７ＢＬ／６マウスに皮下接種した。次に、４群のマウス（１群あたりｎ＝８マウス）に、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ４およびＩｇＧ１－ＬＡＬＡ、ならびに１つのＩｇＧ１アイソタイプ抗体をそれぞれ約４ｍｇ／ｋｇの用量で、腫瘍細胞接種後７日目から、３日ごとに、合計４回投与して、尾静脈注射によりＬ１－１０抗体で処理した。データは平均値±ｓ．ｅ．ｍ．で示した。
図４３Ａに示すように、Ｌ１－１０－ＩｇＧ１によるＢ１６腫瘍の処理は、アイソタイプ適合対照と比較して、腫瘍成長を有意かつ劇的に減少させた。しかし、ＡＤＣＣは弱いがＡＤＣＰエフェクター機能は強いことが知られているＬ１－１０－ＩｇＧ４は、腫瘍成長を低減させるのに優れた効能を有していた。Ｌ１－１０－ＩｇＧ４群は、Ｌ１－１０－ＩｇＧ１群よりも３７．５％（３／８）のマウスは腫瘍がなかった。より顕著には、ＡＤＣＣまたはＡＤＣＰエフェクター機能を枯渇させたＬ１－１０－ＩｇＧ１－ＬＡＬＡは、ｉｎ ｖｉｖｏで最高の抗腫瘍効果を示した（図４３Ｂ）。Ｌ１－１０－ＩｇＧ１－ＬＡＬＡで処理した８匹のマウスのうち４匹（５０％）は、処理後に腫瘍が検出されない完全奏効（ＣＲ）を達成した（図４３Ａ）。これらのデータは、本発明の抗ＩＧＳＦ８抗体を用いた癌の治療が、ＡＤＣＣまたはＡＤＣＰエフェクター機能を枯渇させた欠損Ｆｃの存在から利益を得ることを示唆する。
実施例３１
エフェクターＦｃ機能を有する抗ＩＧＳＦ８ ｍＡｂはＢ１６腫瘍へのエフェクターＮＫおよびＴ細胞浸潤を損なった
Ｆｃ機能が欠損したＩＧＳＦ８ ｍＡｂを用いたＢ１６－Ｆ１０腫瘍の処理が、正常なＩｇＧ１およびＩｇＧ４を有するＩＧＳＦ８ ｍＡｂ（実施例３０）よりも優れた効果を示す機構を明らかにするために、ｉｎ ｖｉｖｏ試験が終了した時点で、異なるＩＧＳＦ８ ｍＡｂ（各アームにつき３試料）で処理したＢ１６腫瘍を単離し、単離した腫瘍に対してＲＮＡ配列決定を行った。ＴＰＭ（Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）スコアは、ＤＥＳｅｑ２（Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１５，５５０．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３０５９－０１４－０５５０－８）により算出した。
ＲＮＡ－ｓｅｑデータに基づき、異なるＩＧＳＦ８ ｍＡｂで処理した腫瘍では、対照群と比較して、エフェクターＮＫ細胞を表す遺伝子マーカー（Ｋｌｒｋ１、Ｋｌｒｂ１ｂ、およびＫｌｒａ２）、ならびにエフェクターＴ細胞を表す遺伝子マーカー（ＣＤ８ａ、およびＣＤ８ｂ）が有意に上方制御されていたことが見出された（図４４）。これらのことから、抗ＩＧＳＦ８治療により、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）が強くリプログラミングされ、ＮＫ細胞およびＴ細胞の浸潤を増加させることが示唆された。さらに、これらのマーカー遺伝子は、ＩｇＧ１およびＩｇＧ４を有するｍＡｂで処理した群と比較して、Ｆｃが欠損したＩＧＳＦ８ ｍＡｂで処理した群で著しく増加しており、これにより、エフェクターＦｃ機能が正常な抗ＩＧＳＦ８ ｍＡｂがＢ１６腫瘍へのエフェクターＮＫ細胞およびＴ細胞の浸潤を損なうことが示唆される。
これらのデータによって、抗ＩＧＳＦ８抗体による癌治療が、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、およびＡＤＣＰのエフェクター機能を枯渇させた欠損Ｆｃから利益を受ける理由を説明できる。

Claims (144)

  1. ＩＧＳＦ８に特異的な（例えば、ＩＧＳＦ８のＩｇ－ＶセットドメインまたはＥＣＤのＤ１ドメインに特異的な）単離された、もしくは組換えモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片であって、前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    （ａ１）ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７１４、７１５および７１６のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなり；ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７１７、７１８および７１９のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるか；または
    （ａ２）ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７５４、７５５および７５６のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなり；ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７５７、７５８および７５９のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるか；または
    （ｂ１）ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７２０、７２１および７２２のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなり；ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７２３、７２４および７２５のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるか；または
    （ｂ２）ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７６０、７６１および７６２のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなり；ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７６３、７６４および７６５のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるか；または
    （ｃ）ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３は、それぞれ表Ｄおよび表ＧのＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３配列のいずれかのアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなり；ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３は、それぞれ表Ｄおよび表ＧのＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３配列のいずれかのアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなるか；または
    （ｄ）ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３は、それぞれ表Ｄおよび表Ｇのいずれか１つの抗体のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３配列のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなり；
    必要に応じて、抗体およびその抗原結合性断片は、Ｌ１抗体の同じＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３配列を有さず、Ｌ２抗体のそれら配列を有さない（例えば、抗体は、Ｌ１ではなく、Ｌ２でもない）、モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  2. （１）ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３が、それぞれ表Ｄのいずれか１つの抗体のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３配列のアミノ酸配列を含むか；または
    （２）ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３が、それぞれ表Ｇのいずれか１つの抗体のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３配列のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  3. （ａ）ＶＨが、（ｉ）表Ｄ（または表Ｇ）におけるいずれか１つまたは複数の抗体の対応するＶＨ ＦＲ配列のアミノ酸配列、（ｉｉ）表Ｄ（または表Ｇ）におけるいずれか１つまたは複数の抗体の対応するＶＨ ＦＲ配列と、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列；または（ｉｉｉ）表Ｄ（または表Ｇ）におけるいずれか１つまたは複数の抗体の対応するＶＨ ＦＲ配列と比較して、最大で１、２、３、４、または５個の置換、欠失、および／または付加を有するアミノ酸配列を含むＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、および／またはＶＨ ＦＲ４を含むか；および／または
    （ｂ）ＶＬが、（ｉ）表Ｄ（または表Ｇ）におけるいずれか１つまたは複数の抗体の対応するＶＬ ＦＲ配列のアミノ酸配列、（ｉｉ）表Ｄ（または表Ｇ）におけるいずれか１つまたは複数の抗体の対応するＶＬ ＦＲ配列と、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列；または（ｉｉｉ）表Ｄ（または表Ｇ）におけるいずれか１つまたは複数の抗体の対応するＶＬ ＦＲ配列と比較して、最大で１、２、３、４、または５個の置換、欠失、および／または付加を有するアミノ酸配列を含むＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３、および／またはＶＬ ＦＲ４を含む、請求項１または２に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  4. （ａ１）ＶＨが、それぞれ配列番号７３４、７３５および７３６のアミノ酸配列を含み；ＶＬが、それぞれ配列番号７３７、７３８および７３９のアミノ酸配列を含むか；または
    （ａ２）ＶＨが、それぞれ配列番号７７４、７７５および７７６のアミノ酸配列を含み；ＶＬが、それぞれ配列番号７７７、７７８および７７９のアミノ酸配列を含むか；または
    （ｂ１）ＶＨが、それぞれ配列番号７４０、７４１および７４２のアミノ酸配列を含み；ＶＬが、それぞれ配列番号７４３、７４４および７４５のアミノ酸配列を含むか；または
    （ｂ２）ＶＨが、それぞれ配列番号７８０、７８１および７８２のアミノ酸配列を含み；ＶＬが、それぞれ配列番号７８３、７８４および７８５のアミノ酸配列を含むか；または
    （ｃ）ＶＨが、表Ｄおよび表ＧのいずれかのＶＨ配列のアミノ酸配列を含み；ＶＬが、表Ｄおよび表ＧのいずれかのＶＬ配列のアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  5. ＶＨおよびＶＬ配列が、それぞれ表Ｄおよび表Ｇのいずれか１つの抗体のＶＨおよびＶＬ配列のアミノ酸配列を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  6. ヒト－マウスキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、ＣＤＲグラフト抗体、または再表面化抗体である、請求項１～５のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  7. 前記その抗原結合性断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、単鎖ＦｖもしくはｓｃＦｖ、ジスルフィド連結されたＦｖ、Ｖ－ＮＡＲドメイン、ＩｇＮａｒ、イントラボディ、ＩｇＧΔＣＨ２、ミニボディ、Ｆ（ａｂ’）３、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、ＤＶＤ－Ｉｇ、Ｆｃａｂ、ｍＡｂ２、（ｓｃＦｖ）２、またはｓｃＦｖ－Ｆｃである、請求項１～６のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  8. 重鎖定常領域を含み、
    （ａ）重鎖定常領域が、野生型ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ３、ヒトＩｇＧ４であるか；または
    （ｂ）重鎖定常領域が、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）および／または抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）に欠損があるＦｃドメインを有する、請求項１～７のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  9. 欠損Ｆｃドメインを有する重鎖定常領域が、ＩｇＧ１－Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ（ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ）、ＩｇＧ１－Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３２９Ｇ（ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ－ＰＧ）、ＩｇＧ１－Ｎ２９７Ａ／Ｑ／Ｇ（ＩｇＧ１－ＮＡ）、ＩｇＧ１－Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｅ３１８Ａ（ＩｇＧ１－ＡＡＡ）、ＩｇＧ１－Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ（ＩｇＧ１－ＲＲ）、ＩｇＧ１－Ｓ２９８Ｇ／Ｔ２９９Ａ（ＩｇＧ１－ＧＡ）、ＩｇＧ１－Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｐ３３１Ｓ（ＩｇＧ１－ＦＥＳ）、ＩｇＧ１－Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ（ＩｇＧ１－ＦＥＡ）、ＩｇＧ４－Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ（ＩｇＧ４－ＬＡＬＡ）、ＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ／Ｌ２３５Ｅ（ＩｇＧ４－ＰＥ）、ＩｇＧ１－Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ、ＩｇＧ２－Ｈ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ（ＩｇＧ２ｍ４）およびＩｇＧ２－Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ（ＩｇＧ２ｃ４ｄ）からなる群から選択される、請求項８に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  10. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、約２５ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＫｄでＩＧＳＦ８と結合する、請求項１～９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  11. ＩＧＳＦ８への結合に関して、請求項１～１０のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と競合するモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  12. 抗体またはその抗原結合性部位／断片が、ＫＩＲ３ＤＬ１／２へのＩＧＳＦ８の結合を阻害する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の抗体またはモノクローナル抗体。
  13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片をコードするポリヌクレオチド。
  14. ストリンジェントな条件下で、請求項１３に記載のポリヌクレオチド、または請求項１３に記載のポリヌクレオチドの相補物とハイブリダイズするポリヌクレオチド。
  15. 請求項１３または１４に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
  16. コードされたモノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を発現させるための、請求項１３もしくは１４に記載のポリヌクレオチド、または請求項１５に記載のベクターを含む宿主細胞。
  17. 請求項１～１２のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を生産する方法であって、
    （ｉ）前記モノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を発現させるのに好適な条件下で、前記モノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を発現することが可能な請求項１５に記載の宿主細胞を培養する工程；および必要に応じて、
    （ｉｉ）発現されたモノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を回収／単離／精製する工程
    を含む、前記方法。
  18. それを必要とする対象における免疫応答をモジュレートする方法であって、治療有効量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を対象に投与する工程を含む、前記方法。
  19. それを必要とする対象における癌を処置する方法であって、治療有効量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を対象に投与する工程を含む、前記方法。
  20. 免疫療法剤、免疫チェックポイント阻害剤、癌ワクチン、キメラ抗原受容体、化学療法剤、放射線療法剤、抗血管新生剤、増殖阻害剤、免疫腫瘍学薬剤、抗新生物性組成物、外科手術、またはそれらの組合せを含む有効量の第２の治療剤を対象に投与する工程をさらに含む、請求項１８または１９に記載の方法。
  21. 抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、細胞傷害性物質にコンジュゲートしている、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 細胞傷害性物質が、化学療法剤、生物剤、毒素、および放射性同位体からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、癌における増殖している細胞の数を低減させるか、および／または癌の腫瘍の体積またはサイズを低減させる、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
  24. 抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、薬学的に許容される配合物の形態で投与される、請求項１８～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 癌が、黒色腫（皮膚黒色腫を含む）、子宮頸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌）、結腸直腸癌、リンパ腫（Ｂ細胞リンパ腫およびＤＬＢＣＬを含む）、白血病（ＣＬＬおよび急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）、ＢＬＣＡ腫瘍、乳癌、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、ＰＲＡＤ、ＴＨＣＡ、もしくはＵＣＥＣ、甲状腺癌、尿路癌、子宮癌、食道癌、肝臓癌、神経節の癌、腎臓癌、膵臓癌、膵管癌、卵巣癌、前立腺癌、神経膠腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、胸腺腫、Ｂ－ＣＬＬ、およびＩＧＳＦ８受容体を発現する免疫細胞が浸潤した癌である、請求項１９～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 癌が、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、結腸直腸癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、頭頸部癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、または子宮癌である、請求項１９～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 対象における癌細胞および／または腫瘍免疫浸潤細胞が、ＩＧＳＦ８を発現する、請求項１９～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 抗ＩＧＳＦ８モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞の活性化および／または腫瘍微小環境への浸潤を刺激する、請求項１９～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ３、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ２７６、ＶＴＣＮ１、ＶＩＳＲまたはＨＨＬＡ２に特異的な抗体またはその抗原結合性断片である、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体、例えばセミプリマブ、ニボルマブ、またはペンブロリズマブである、請求項２９に記載の方法。
  31. 免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えばアベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ＫＮ０３５、またはＣＫ－３０１である、請求項２９に記載の方法。
  32. 免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の（非抗体）ペプチド阻害剤、例えばＡＵＮＰ１２；ＰＤ－Ｌ１の小分子阻害剤、例えばＣＡ－１７０、または大環状ペプチド、例えばＢＭＳ－９８６１８９である、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記第２の治療剤が、癌を処置するのに有効な抗体またはその抗原結合性部位／断片、例えば３Ｆ８、８Ｈ９、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ、アブレゼキマブ、アブリルマブ、アクトキスマブ、アダリムマブ、アデカツムマブ、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アラシズマブペゴル、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブペンテテート、アマツキシマブ、アミバンタマブ、アナツモマブマフェナトクス、アンデカリキシマブ、アネツマブラブタンシン、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アプルツマブイキサドチン、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチドルトクスマブ、アチヌマブ、アトロリムマブ、アベルマブ、アジンツキシズマブベドチン、バピネオズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ＢＣＤ－１００、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベランタマブマホドチン、ベリムマブ、ベマリツズマブ、ベンラリズマブ、ベルリマトクスマブ、ベルメキマブ、ベルサンリマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ビルタミマブ、ビバツズマブ、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カミダンルマブテシリン、カムレリズマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブラブタンシン、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマキソマブ、ｃＢＲ－ドキソルビシンイムノコンジュゲート、セデリズマブ、セミプリマブ、セルグツズマブアムナロイキン、セルトリズマブペゴル、セトレリマブ、セツキシマブ、シビサタマブ、シルムツズマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コドリツズマブ、コフェツズマブペリドチン、コルツキシマブラブタンシン、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、ＣＲ６２６１、クサツズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブペゴル、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デニンツズマブマホドチン、デノスマブ、デパツキシズマブマホドチン、デルロツキシマブビオチン、デツモマブ、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、ドマグロズマブ、ドルリモマブアリトクス、ドスタルリマブ、ドロジツマブ、ＤＳ－８２０１、ドゥリゴツズマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、ドゥシギツマブ、ドゥボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エファングマブ、エルデルマブ、エレザヌマブ、エルゲムツマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エマパルマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナポタマブベドチン、エナバツズマブ、エンホルツマブベドチン、エンリモマブペゴル、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマクソマブ、エタラシズマブ、エチギリマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファリシマブ、ファーレツズマブ、ファシヌマブ、ＦＢＴＡ０５、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィバツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ、フランボツマブ、フレチクマブ、フロテツズマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フロボシマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガンコタマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲジブマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ジルベトマブ、ジムシルマブ、ジレンツキシマブ、グレンバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、ゴスラネマブ、グセルクマブ、ラナルマブ、イバリズマブ、ＩＢＩ３０８、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ、イラダツズマブベドチン、ＩＭＡＢ３６３、イマルマブ、イマプレリマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インデュサツマブベドチン、イネビリズマブ、インフリキシマブ、インテツムマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、Ｉｏｍａｂ－Ｂ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イスカリマブ、イスチラツマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、ラクノツズマブ、ラジラツズマブベドチン、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラプリツキシマブエムタンシン、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンダリズマブ、レンベルビマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レロンリマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リファスツズマブベドチン、リゲリズマブ、ロンカスツキシマブテシリン、ロサツキシズマブベドチン、リロトマブサテトラキセタン、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルリズマブペゴル、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ、ルパルツマブ、ルパルツマブアマドチン、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルジェツキシマブ、マルスタシマブ、マスリモマブ、マブリリムマブ、マツズマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミリキズマブ、ミルベツキシマブソラブタンシン、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリムマブ、モスネツズマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトクス、ムロモナブ－ＣＤ３、ナコロマブタフェナトクス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナラツキシマブエムタンシン、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ、ナキシタマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ＮＥＯＤ００１、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ネタキマブ、ニモツズマブ、ニルセビマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オドゥリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オムブルタマブ、ＯＭＳ７２１、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オンバチリマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オチリマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パンコマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、パーツズマブ、パキセリズマブ、ピディリズマブ、ピナツズマブベドチン、ピンツモマブ、プラクルマブ、プレザルマブ、プロザリズマブ、ポガリズマブ、ポラツズマブベドチン、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プラシネズマブ、プレザリズマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、キリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、ラバガリマブ、ラブリズマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、ＲＥＧＮ－ＥＢ、レラトリマブ、レムトルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リヌクマブ、リサンキズマブ、リツキシマブ、リバブズマブペゴル、ロバツムマブ、Ｒｍａｂ、ロレヅマブ、ロミルキマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロバルピツズマブテシリン、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、ＳＡ２３７、サシツズマブゴビテカン、サマリズマブ、サムロタマブベドチン、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブペンデチド、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ、セトルスマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、ＳＨＰ６４７、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルトラツマブベドチン、シルクマブ、ソフィツズマブベドチン、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スパルタリズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スプタブマブ、スチムリマブ、スビズマブ、スブラトクスマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タラコツズマブ、タリズマブ、タルケタマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトクス、タレクスツマブ、タボリマブ、テクリスタマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトクス、テリソツズマブ、テリソツズマブベドチン、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テポジタマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テツロマブ、テゼペルマブ、ＴＧＮ１４１２、チブリズマブ、チルドラキズマブ、ティガツズマブ、チミグツズマブ、チモルマブ、チラゴルマブ、チラゴツマブ、チスレリズマブ、チソツマブベドチン、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトクスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブデュオカルマジン、トラスツズマブエムタンシン、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バダスツキシマブタリリン、バナリマブ、バンドルツズマブベドチン、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビジリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボプラテリマブ、ボルセツズマブマホドチン、ボツムマブ、ブナキズマブ、キセンツズマブ、ＸＭＡＢ－５５７４、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ゼノクツズマブ、ジラリムマブ、ゾルベツキシマブ、（＝ＩＭＡＢ３６２、クラウジキシマブ）、ゾリモマブアリトックス、またはそれらの組合せを含む、請求項２０～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記第２の治療剤が、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰおよび／またはＣＤＣを誘導するのに有効な抗体またはその抗原結合性部位／断片を含む、請求項２０～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 対象が、癌の動物モデルである、請求項１９～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 少なくとも１種の請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体、モノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を含むデバイスまたはキットであって、必要に応じて、少なくとも１種の前記抗体、モノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、もしくはその抗原結合性部位／断片、または少なくとも１種の前記抗体、モノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、もしくはその抗原結合性部位／断片を含む複合体を検出するための標識を含むデバイスまたはキット。
  37. 試料中のＩＧＳＦ８ポリペプチドの存在またはレベルを検出する方法であって、試料中のＩＧＳＦ８ポリペプチドを、請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片と接触させる工程を含み、前記抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片は、検出可能な標識によって標識されているか、または検出可能な標識に付着されていてもよい、前記方法。
  38. 前記抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部分／断片が、ＩＧＳＦ８ポリペプチドとの複合体を形成し、複合体は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）、免疫化学方法、ウェスタンブロット、または細胞内フローアッセイの形態で検出される、請求項３７に記載の方法。
  39. 対象における異常な（例えば、正常より高い）ＩＧＳＦ８発現に関連する障害の進行をモニターするための方法であって、
    ａ）対象から得られた試料において、第１の時点で、請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片を使用してＩＧＳＦ８の第１のレベルを検出する工程；
    ｂ）後続の時点で、工程ａ）を繰り返して、ＩＧＳＦ８の第２のレベルを得る工程；および
    ｃ）それぞれ工程ａ）およびｂ）で検出されたＩＧＳＦ８の第１および第２のレベルを比較して、対象における障害の進行をモニターする工程
    を含み、
    第２のレベルが第１のレベルより高いことは、疾患が進行したことを示す、前記方法。
  40. 第１の時点から後続の時点の間に、対象が、障害を緩和するための処置を受けた、請求項３９に記載の方法。
  41. 異常な（例えば、正常より高い）ＩＧＳＦ８発現に関連する障害を患う対象の臨床転帰を予測するための方法であって、
    ａ）請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片を使用して、対象から得られた第１の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルを決定する工程；
    ｂ）請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片を使用して、優れた臨床転帰を有する対照対象から得られた第２の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルを決定する工程；および
    ｃ）第１および第２の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルを比較する工程
    を含み；
    第２の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルと比較して、第１の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルがより有意に高いこと（例えば、＞２０％、＞５０％またはそれより高い増加）は、対象がより劣った臨床転帰を有することの指標であるか、および／または、
    第２の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルと比較して、第１の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルがより有意に低いこと（例えば、＞２０％、＞５０％またはそれより大きい減少）は、対象がより優れた臨床転帰を有することの指標である、前記方法。
  42. 対象における異常な（例えば、正常より高い）ＩＧＳＦ８発現に関連する障害のための療法の有効性を評価する方法であって、
    ａ）対象に療法の少なくとも一部を提供する前に、対象から得られた第１の試料において、請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片を使用して、ＩＧＳＦ８のレベルを決定する工程、および
    ｂ）前記療法の一部の提供に続いて、対象から得られた第２の試料において工程ａ）を繰り返す工程
    を含み、
    第１の試料と比べて第２の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルがより有意に低いこと（＞２０％、＞５０％またはそれより大きい減少）は、療法が対象における障害を阻害することに関して有効であることの指標であるか；および／または、
    第１の試料と比べて第２の試料における実質的に同一な、またはより高いＩＧＳＦ８のレベルは、療法が対象における障害を阻害することに関して有効ではないことの指標である、前記方法。
  43. 疾患が、癌である、請求項４１または４２に記載の方法。
  44. 対象における異常な（例えば、正常より高い）ＩＧＳＦ８発現に関連する障害を阻害するための試験化合物の有効性を評価する方法であって、
    ａ）対象から得られた第１の試料において、請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片を使用して、ＩＧＳＦ８のレベルを決定する工程であって、第１の試料は、ある量の試験化合物に曝露された、工程；および
    ｂ）請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片を使用して、対象から得られた第２の試料において、ＩＧＳＦ８のレベルを決定する工程であって、第２の試料は、試験化合物に曝露されたことがない、工程
    を含み、
    第１の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルが第２の試料のレベルと比べてより有意に低いこと（＞２０％、＞５０％またはそれより大きい減少）は、試験化合物の量が対象における障害を阻害することに関して有効であることの指標であるか、および／または、
    第１の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルが第２の試料のレベルと比べて実質的に同一であることは、試験化合物の量が対象における障害を阻害することに関して有効ではないことの指標である、前記方法。
  45. 第１および第２の試料が、対象から得られた単一の試料の一部または対象から得られたプールされた試料の一部である、請求項４４に記載の方法。
  46. 障害が、癌である、請求項４４または４５に記載の方法。
  47. 癌が、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、結腸直腸癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、頭頸部癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、神経膠腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、乳癌、膵管癌、胸腺腫、Ｂ－ＣＬＬ、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、およびＩＧＳＦ８に対する受容体（例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、および／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１）を発現する免疫細胞（例えば、Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞）が浸潤した癌である、請求項４６に記載の方法。
  48. 試料が、対象から得られた細胞、血清、腫瘍周囲組織、および／または腫瘍内組織を含む、請求項３７～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 対象が、ヒトである、請求項３９～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. ＩＧＳＦ８に特異的なモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片であって、前記モノクローナル抗体は、
    （１）抗体Ｃ１～Ｃ３９、例えばＣ３０～Ｃ３９のいずれか１つの、それぞれＨＣＶＲ ＣＤＲ１～ＣＤＲ３と少なくとも９５％（例えば、１００％）同一な、またはそれにおいて最大で１、２、３、４、５、６、７、８、または９個の置換を有するＨＣＶＲ ＣＤＲ１～ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）；および、
    （２）抗体Ｃ１～Ｃ３９、例えばＣ３０～Ｃ３９のいずれか１つの、それぞれＬＣＶＲ ＣＤＲ１～ＣＤＲ３と少なくとも９５％（例えば、１００％）同一な、またはそれにおいて最大で１、２、３、４、５、６、７、８、または９個の置換を有するＬＣＶＲ ＣＤＲ１～ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）
    を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  51. （ａ）抗体Ｃ１～Ｃ３９、例えばＣ３０～Ｃ３９のいずれか１つのＨＣＶＲ配列と少なくとも９５％（例えば、１００％）同一なＨＣＶＲ配列；および／または、
    （ｂ）抗体Ｃ１～Ｃ３９、例えばＣ３０～Ｃ３９のいずれか１つのＬＣＶＲ配列と少なくとも９５％（例えば、１００％）同一なＬＣＶＲ配列
    を含む、請求項５０に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  52. ヒト－マウスキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、ＣＤＲグラフト抗体、または再表面化抗体である、請求項５０または５１に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  53. 前記その抗原結合性断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、単鎖ＦｖもしくはｓｃＦｖ、ジスルフィド連結されたＦｖ、Ｖ－ＮＡＲドメイン、ＩｇＮａｒ、イントラボディ、ＩｇＧΔＣＨ２、ミニボディ、Ｆ（ａｂ’）３、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、ＤＶＤ－Ｉｇ、Ｆｃａｂ、ｍＡｂ２、（ｓｃＦｖ）２、またはｓｃＦｖ－Ｆｃである、請求項５０～５２のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  54. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、約２５ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＫｄでＩＧＳＦ８と結合する、請求項５０～５３のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  55. ＩＧＳＦ８への結合に関して、請求項５０～５４のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と競合するモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  56. 抗体またはその抗原結合性部位／断片が、ＩＧＳＦ８のＤ１ ＥＣＤ（またはＩｇ－Ｖセットドメイン）と、好ましくは５ｎＭ以下、２ｎＭ以下、または１ｎＭ以下のＫＤで特異的に結合する、請求項５０～５５のいずれか一項に記載の抗体またはモノクローナル抗体。
  57. 抗体またはその抗原結合性部位／断片が、ＫＩＲ３ＤＬ１／２へのＩＧＳＦ８の結合を阻害する、請求項５０～５６のいずれか一項に記載の抗体またはモノクローナル抗体。
  58. 抗体またはその抗原結合性部位／断片が、ＫＩＲ３ＤＬ１／２のＤ２ドメインへの、例えばＫＩＲ３ＤＬ１／２のＳ１６５、Ｉ１７１、および／またはＭ１８６を含むエピトープへのＩＧＳＦ８の結合を阻害する、請求項５０～５７のいずれか一項に記載の抗体またはモノクローナル抗体。
  59. ＩＧＳＦ８のＤ１ ＥＣＤ（またはＩｇ－Ｖセットドメイン）と特異的に結合し、ＫＩＲ３ＤＬ１／２への結合、例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１／２のＤ２ドメイン（例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１／２のＳ１６５、Ｉ１７１、および／またはＭ１８６を含むエピトープ）への結合を阻害するモノクローナル抗体またはその抗原結合性部位／断片。
  60. ５ｎＭ以下、２ｎＭ以下、または１ｎＭ以下のＫＤを有する、請求項５９に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性部位／断片。
  61. 請求項５０～６０のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片をコードするポリヌクレオチド。
  62. ストリンジェントな条件下で、請求項６１に記載のポリヌクレオチド、または請求項６１に記載のポリヌクレオチドの相補物とハイブリダイズするポリヌクレオチド。
  63. 請求項６１または６２に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
  64. コードされたモノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を発現させるための、請求項６１もしくは６２に記載のポリヌクレオチド、または請求項６３に記載のベクターを含む宿主細胞。
  65. 請求項５０～６０のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を生産する方法であって、
    （ｉ）前記モノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を発現させるのに好適な条件下で、前記モノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を発現することが可能な請求項６４に記載の宿主細胞を培養する工程；および
    （ｉｉ）発現されたモノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を回収／単離／精製する工程
    を含む、前記方法。
  66. それを必要とする対象における免疫応答をモジュレートする方法であって、ＩＧＳＦ８と、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、およびＫＬＲＣ１／Ｄ２ヘテロ二量体から選択されるＩＧＳＦ８の受容体との相互作用を阻害する工程を含む、前記方法。
  67. それを必要とする対象における癌を処置するための免疫療法の方法であって、ＩＧＳＦ８と、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、およびＫＬＲＣ１／Ｄ２ヘテロ二量体から選択されるＩＧＳＦ８の受容体との相互作用を阻害する工程を含む、前記方法。
  68. それを必要とする対象における癌を処置する方法であって、治療有効量のＩＧＳＦ８（免疫グロブリンスーパーファミリー８）モジュレーター（例えば、アンタゴニスト）を対象に投与する工程を含む、前記方法。
  69. それを必要とする対象における癌を処置する方法であって、治療有効量の、ＩＧＳＦ８との相互作用を阻害するＫＩＲ３ＤＬ１アンタゴニストを対象に投与する工程を含む、前記方法。
  70. それを必要とする対象における癌を処置する方法であって、治療有効量の、ＩＧＳＦ８との相互作用を阻害するＫＩＲ３ＤＬ２アンタゴニストを対象に投与する工程を含む、前記方法。
  71. それを必要とする対象における癌を処置する方法であって、治療有効量の、ＩＧＳＦ８との相互作用を阻害するＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストを対象に投与する工程を含む、前記方法。
  72. 免疫療法剤、免疫チェックポイント阻害剤、癌ワクチン、キメラ抗原受容体、化学療法剤、放射線療法剤、抗血管新生剤、増殖阻害剤、免疫腫瘍学薬剤、抗新生物性組成物、外科手術、またはそれらの組合せを含む有効量の第２の治療剤を対象に投与する工程をさらに含む、請求項６６～７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 抗ＩＧＳＦ８抗体もしくはその抗原結合性部位／断片、ＩＧＳＦ８の阻害性ペプチド、ＩＧＳＦ８を標的化する核酸（アプタマー、アンチセンスポリヌクレオチド、ＲＮＡｉ試薬、例えばｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ；２型ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓエフェクター酵素のためのガイドＲＮＡ）、またはＩＧＳＦ８を標的化する小分子（例えば、＜１０００Ｄａまたは＜５００ＤａのＭ．Ｗ．を有する）から選択されるＩＧＳＦ８アンタゴニストを対象に投与する工程を含み；必要に応じて、ＩＧＳＦ８アンタゴニストは、抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性部位／断片である、請求項６６～６８および７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. 抗ＫＩＲ３ＤＬ１抗体もしくはその抗原結合性部位／断片、ＫＩＲ３ＤＬ１の阻害性ペプチド、ＫＩＲ３ＤＬ１を標的化する核酸（アプタマー、アンチセンスポリヌクレオチド、ＲＮＡｉ試薬、例えばｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ；２型ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓエフェクター酵素のためのガイドＲＮＡ）、またはＫＩＲ３ＤＬ１を標的化する小分子（例えば、＜１０００Ｄａまたは＜５００ＤａのＭ．Ｗ．を有する）から選択されるＫＩＲ３ＤＬ１アンタゴニストを対象に投与する工程を含み；必要に応じて、ＫＩＲ３ＤＬ１アンタゴニストは、抗ＫＩＲ３ＤＬ１抗体またはその抗原結合性部位／断片である、請求項６６、６７、６９、および７２のいずれか一項に記載の方法。
  75. 抗ＫＩＲ３ＤＬ２抗体もしくはその抗原結合性部位／断片、ＫＩＲ３ＤＬ２の阻害性ペプチド、ＫＩＲ３ＤＬ２を標的化する核酸（アプタマー、アンチセンスポリヌクレオチド、ＲＮＡｉ試薬、例えばｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ；２型ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓエフェクター酵素のためのガイドＲＮＡ）、またはＫＩＲ３ＤＬ２を標的化する小分子（例えば、＜１０００Ｄａまたは＜５００ＤａのＭ．Ｗ．を有する）から選択されるＫＩＲ３ＤＬ２アンタゴニストを対象に投与する工程を含み；必要に応じて、ＫＩＲ３ＤＬ２アンタゴニストは、抗ＫＩＲ３ＤＬ２抗体またはその抗原結合性部位／断片である、請求項６６、６７、７０、および７２のいずれか一項に記載の方法。
  76. 抗ＫＬＲＣ１／Ｄ１抗体もしくはその抗原結合性部位／断片、ＫＬＲＣ１／Ｄ１の阻害性ペプチド、ＫＬＲＣ１／Ｄ１を標的化する核酸（アプタマー、アンチセンスポリヌクレオチド、ＲＮＡｉ試薬、例えばｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ；２型ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓエフェクター酵素のためのガイドＲＮＡ）、またはＫＬＲＣ１／Ｄ１を標的化する小分子（例えば、＜１０００Ｄａまたは＜５００ＤａのＭ．Ｗ．を有する）から選択されるＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストを対象に投与する工程を含み；必要に応じて、ＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストは、抗ＫＬＲＣ１／Ｄ１抗体またはその抗原結合性部位／断片である、請求項６６、６７、７１、および７２のいずれか一項に記載の方法。
  77. 抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項７３～７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 抗原結合性部位／断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、単鎖ＦｖもしくはｓｃＦｖ、ジスルフィド連結されたＦｖ、Ｖ－ＮＡＲドメイン、ＩｇＮａｒ、イントラボディ、ＩｇＧΔＣＨ２、ミニボディ、Ｆ（ａｂ’）３、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、ＤＶＤ－Ｉｇ、Ｆｃａｂ、ｍＡｂ２、（ｓｃＦｖ）２、またはｓｃＦｖ－Ｆｃである、請求項７３～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性部位／断片が、ＩＧＳＦ８のＤ１（またはＩｇ－Ｖセットドメイン）と特異的に結合する、請求項７３、７７、および７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性部位／断片が、ＫＩＲ３ＤＬ１および／またはＫＩＲ３ＤＬ２へのＩＧＳＦ８の結合を阻害する、請求項７３、７７、および７８のいずれか一項に記載の方法。
  81. 抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性部位／断片が、ＫＩＲ３ＤＬ１および／またはＫＩＲ３ＤＬ２の中間／Ｄ２ドメインへのＩＧＳＦ８の結合を阻害する、請求項７３、７７、および７８のいずれか一項に記載の方法。
  82. 抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性部位／断片が、ＫＩＲ３ＤＬ１および／またはＫＩＲ３ＤＬ２のＳ１６５、Ｉ１７１および／またはＭ１８６へのＩＧＳＦ８の結合を阻害する、請求項７３、７７、および７８のいずれか一項に記載の方法。
  83. 抗ＩＧＳＦ８抗体またはその抗原結合性部位／断片が、請求項５０～６０のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片のいずれか１つである、請求項７３、および７７～８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. 抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２抗体もしくはその抗原結合性部位／断片、ＫＩＲ３ＤＬ１／２に対する阻害性ペプチド、ＫＩＲ３ＤＬ１／２を標的化する核酸、またはＫＩＲ３ＤＬ１／２を標的化する小分子は、残基Ｓ１６５、Ｉ１７１、および／またはＭ１８６を含むＫＩＲ３ＤＬ１／２のエピトープに結合し、それによって、ＫＩＲ３ＤＬ１／２のＤ２ドメインへのＩＧＳＦ８の結合を阻害する、請求項７４、７５、７７、および７８のいずれか一項に記載の方法。
  85. 抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２抗体またはその抗原結合性部位／断片が、ＫＩＲ３ＤＬ１／２のＥＣＤの中間／Ｄ２ Ｉｇ様ドメインと特異的に結合し、必要に応じて、抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２抗体またはその抗原結合性部位／断片は、残基Ｓ１６５、Ｉ１７１、および／またはＭ１８６を含むエピトープと特異的に結合する、請求項７４、７５、７７、および７８のいずれか一項に記載の方法。
  86. 抗ＩＧＳＦ８および／もしくは抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２および／もしくは抗ＫＬＲＣ１／Ｄ１抗体またはその抗原結合性部位／断片が、細胞傷害性物質にコンジュゲートしている、請求項７３～８５のいずれか一項に記載の方法。
  87. 細胞傷害性物質が、化学療法剤、生物剤、毒素、および放射性同位体からなる群から選択される、請求項８６に記載の方法。
  88. 抗ＩＧＳＦ８および／もしくは抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２および／もしくは抗ＫＬＲＣ１／Ｄ１抗体またはその抗原結合性部位／断片が、癌における増殖している細胞の数を低減させるか、および／または癌の腫瘍の体積またはサイズを低減させる、請求項７３～８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. 抗ＩＧＳＦ８および／もしくは抗ＫＩＲ３ＤＬ１／２および／もしくは抗ＫＬＲＣ１／Ｄ１抗体またはその抗原結合性部位／断片が、薬学的に許容される配合物の形態で投与される、請求項７３～８８のいずれか一項に記載の方法。
  90. 癌が、黒色腫（皮膚黒色腫を含む）、子宮頸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌）、結腸直腸癌、リンパ腫（Ｂ細胞リンパ腫およびＤＬＢＣＬを含む）、白血病（ＣＬＬおよび急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）、ＢＬＣＡ腫瘍、乳癌、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、ＰＲＡＤ、ＴＨＣＡ、もしくはＵＣＥＣ、甲状腺癌、尿路癌、子宮癌、食道癌、肝臓癌、神経節の癌、腎臓癌、膵臓癌、膵管癌、卵巣癌、前立腺癌、神経膠腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、胸腺腫、Ｂ－ＣＬＬ、およびＩＧＳＦ８受容体を発現する免疫細胞が浸潤した癌である、請求項６７～８９のいずれか一項に記載の方法。
  91. 癌が、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、結腸直腸癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、頭頸部癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、または子宮癌である、請求項６７～８９のいずれか一項に記載の方法。
  92. 対象における癌細胞および／または腫瘍免疫浸潤細胞が、ＩＧＳＦ８を発現する、請求項６７～９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. ＩＧＳＦ８アンタゴニストが、サイトカインの発現、分泌、またはＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＴＮＦα、ＣＤ８ｂ、ＣＤ８ａ、Ｐｒｆ１、ＩＦＮγ、Ｇｚｍａ、Ｇｚｍｂ、ＣＤ２７４、ＰＤＣＤ１、ＰＤＣＤ１Ｉｇ２、ＬＡＧ３、Ｈａｖｃｒ２、Ｔｉｇｉｔ、もしくはＣＴＬＡ４からなる群から選択される標的遺伝子の発現、分泌を促進するか、またはそれ以外の方法でその活性を増加させる、請求項６８、７２、７３、７７～８３、および８６～９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記サイトカインまたは前記標的遺伝子の発現、分泌、またはそれ以外の方法によるその活性増加が、腫瘍微小環境内で起こる、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記サイトカインまたは前記標的遺伝子の発現、分泌、またはそれ以外の方法で増加したその活性が、腫瘍微小環境への免疫細胞（例えば、Ｔリンパ球またはＮＫ細胞）の浸潤に起因する、請求項９３または９４に記載の方法。
  96. 前記ＩＧＳＦ８アンタゴニスト、前記ＫＩＲ３ＤＬ１アンタゴニスト、前記ＫＩＲ３ＤＬ２アンタゴニスト、または前記ＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストが、免疫刺激性分子である、請求項６８～９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記ＩＧＳＦ８アンタゴニスト、前記ＫＩＲ３ＤＬ１アンタゴニスト、前記ＫＩＲ３ＤＬ２アンタゴニスト、または前記ＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストが、Ｔ細胞またはＮＫ細胞の活性化および／または腫瘍微小環境への浸潤を刺激する、請求項９６に記載の方法。
  98. 免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ３、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ２７６、ＶＴＣＮ１、ＶＩＳＲまたはＨＨＬＡ２に特異的な抗体またはその抗原結合性断片である、請求項７２～９７のいずれか一項に記載の方法。
  99. 免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体、例えばセミプリマブ、ニボルマブ、またはペンブロリズマブである、請求項９８に記載の方法。
  100. 免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えばアベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ＫＮ０３５、またはＣＫ－３０１である、請求項９８に記載の方法。
  101. 免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の（非抗体）ペプチド阻害剤、例えばＡＵＮＰ１２；ＰＤ－Ｌ１の小分子阻害剤、例えばＣＡ－１７０、または大環状ペプチド、例えばＢＭＳ－９８６１８９である、請求項７２～９７のいずれか一項に記載の方法。
  102. 前記第２の治療剤が、癌を処置するのに有効な抗体またはその抗原結合性部位／断片、例えば３Ｆ８、８Ｈ９、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ、アブレゼキマブ、アブリルマブ、アクトキスマブ、アダリムマブ、アデカツムマブ、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アラシズマブペゴル、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブペンテテート、アマツキシマブ、アミバンタマブ、アナツモマブマフェナトクス、アンデカリキシマブ、アネツマブラブタンシン、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アプルツマブイキサドチン、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチドルトクスマブ、アチヌマブ、アトロリムマブ、アベルマブ、アジンツキシズマブベドチン、バピネオズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ＢＣＤ－１００、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベランタマブマホドチン、ベリムマブ、ベマリツズマブ、ベンラリズマブ、ベルリマトクスマブ、ベルメキマブ、ベルサンリマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ビルタミマブ、ビバツズマブ、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カミダンルマブテシリン、カムレリズマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブラブタンシン、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマキソマブ、ｃＢＲ－ドキソルビシンイムノコンジュゲート、セデリズマブ、セミプリマブ、セルグツズマブアムナロイキン、セルトリズマブペゴル、セトレリマブ、セツキシマブ、シビサタマブ、シルムツズマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コドリツズマブ、コフェツズマブペリドチン、コルツキシマブラブタンシン、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、ＣＲ６２６１、クサツズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブペゴル、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デニンツズマブマホドチン、デノスマブ、デパツキシズマブマホドチン、デルロツキシマブビオチン、デツモマブ、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、ドマグロズマブ、ドルリモマブアリトクス、ドスタルリマブ、ドロジツマブ、ＤＳ－８２０１、ドゥリゴツズマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、ドゥシギツマブ、ドゥボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エファングマブ、エルデルマブ、エレザヌマブ、エルゲムツマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エマパルマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナポタマブベドチン、エナバツズマブ、エンホルツマブベドチン、エンリモマブペゴル、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマクソマブ、エタラシズマブ、エチギリマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファリシマブ、ファーレツズマブ、ファシヌマブ、ＦＢＴＡ０５、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィバツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ、フランボツマブ、フレチクマブ、フロテツズマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フロボシマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガンコタマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲジブマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ジルベトマブ、ジムシルマブ、ジレンツキシマブ、グレンバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、ゴスラネマブ、グセルクマブ、ラナルマブ、イバリズマブ、ＩＢＩ３０８、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ、イラダツズマブベドチン、ＩＭＡＢ３６３、イマルマブ、イマプレリマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インデュサツマブベドチン、イネビリズマブ、インフリキシマブ、インテツムマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、Ｉｏｍａｂ－Ｂ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イスカリマブ、イスチラツマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、ラクノツズマブ、ラジラツズマブベドチン、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラプリツキシマブエムタンシン、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンダリズマブ、レンベルビマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レロンリマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リファスツズマブベドチン、リゲリズマブ、ロンカスツキシマブテシリン、ロサツキシズマブベドチン、リロトマブサテトラキセタン、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルリズマブペゴル、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ、ルパルツマブ、ルパルツマブアマドチン、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルジェツキシマブ、マルスタシマブ、マスリモマブ、マブリリムマブ、マツズマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミリキズマブ、ミルベツキシマブソラブタンシン、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリムマブ、モスネツズマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトクス、ムロモナブ－ＣＤ３、ナコロマブタフェナトクス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナラツキシマブエムタンシン、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ、ナキシタマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ＮＥＯＤ００１、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ネタキマブ、ニモツズマブ、ニルセビマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オドゥリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オムブルタマブ、ＯＭＳ７２１、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オンバチリマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オチリマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パンコマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、パーツズマブ、パキセリズマブ、ピディリズマブ、ピナツズマブベドチン、ピンツモマブ、プラクルマブ、プレザルマブ、プロザリズマブ、ポガリズマブ、ポラツズマブベドチン、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プラシネズマブ、プレザリズマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、キリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、ラバガリマブ、ラブリズマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、ＲＥＧＮ－ＥＢ、レラトリマブ、レムトルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リヌクマブ、リサンキズマブ、リツキシマブ、リバブズマブペゴル、ロバツムマブ、Ｒｍａｂ、ロレヅマブ、ロミルキマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロバルピツズマブテシリン、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、ＳＡ２３７、サシツズマブゴビテカン、サマリズマブ、サムロタマブベドチン、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブペンデチド、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ、セトルスマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、ＳＨＰ６４７、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルトラツマブベドチン、シルクマブ、ソフィツズマブベドチン、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スパルタリズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スプタブマブ、スチムリマブ、スビズマブ、スブラトクスマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タラコツズマブ、タリズマブ、タルケタマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトクス、タレクスツマブ、タボリマブ、テクリスタマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトクス、テリソツズマブ、テリソツズマブベドチン、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テポジタマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テツロマブ、テゼペルマブ、ＴＧＮ１４１２、チブリズマブ、チルドラキズマブ、ティガツズマブ、チミグツズマブ、チモルマブ、チラゴルマブ、チラゴツマブ、チスレリズマブ、チソツマブベドチン、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトクスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブデュオカルマジン、トラスツズマブエムタンシン、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バダスツキシマブタリリン、バナリマブ、バンドルツズマブベドチン、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビジリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボプラテリマブ、ボルセツズマブマホドチン、ボツムマブ、ブナキズマブ、キセンツズマブ、ＸＭＡＢ－５５７４、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ゼノクツズマブ、ジラリムマブ、ゾルベツキシマブ、（＝ＩＭＡＢ３６２、クラウジキシマブ）、ゾリモマブアリトックス、またはそれらの組合せを含む、請求項７２～１０１のいずれか一項に記載の方法。
  103. 前記第２の治療剤が、ＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣを誘導するのに有効な抗体またはその抗原結合性部位／断片を含む、請求項７２～１０２のいずれか一項に記載の方法。
  104. 対象が、癌の動物モデルである、請求項６６～１０３のいずれか一項に記載の方法。
  105. 対象における癌を処置するための、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、およびＫＬＲＣ１／Ｄ２ヘテロ二量体から選択されるＩＧＳＦ８の受容体へのＩＧＳＦ８の結合を阻害する、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト、ＫＩＲ３ＤＬ１アンタゴニスト、ＫＩＲ３ＤＬ２アンタゴニスト、またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストの使用。
  106. 請求項７２および９８～１０３のいずれか一項に記載の第２の治療剤との組合せの使用のための、請求項１０５に記載の使用。
  107. 請求項６６～１０４のいずれか一項における使用のための、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、およびＫＬＲＣ１／Ｄ２ヘテロ二量体から選択されるＩＧＳＦ８の受容体へのＩＧＳＦ８の結合を阻害する、ＩＧＳＦ８アンタゴニスト、ＫＩＲ３ＤＬ１アンタゴニスト、ＫＩＲ３ＤＬ２アンタゴニスト、またはＫＬＲＣ１／Ｄ１アンタゴニストを含む組成物。
  108. 癌を処置する方法における使用のための、好ましくはＴ細胞および／またはＮＫ細胞活性化を刺激することを介して癌を処置する方法における使用のための、ＩＧＳＦ８と特異的に結合する抗体。
  109. 癌を処置する方法における使用のための、好ましくは請求項７２および９８～１０３のいずれか一項に記載の第２の治療剤と組み合わせることによる、癌を処置する方法における使用のための、ＩＧＳＦ８と特異的に結合する抗体。
  110. 少なくとも１種の請求項５０～６０のいずれか一項に記載の抗体、モノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその抗原結合性部位／断片を含むデバイスまたはキットであって、必要に応じて、少なくとも１種の前記抗体、モノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、もしくはその抗原結合性部位／断片、または少なくとも１種の前記抗体、モノクローナル抗体、その重鎖もしくは軽鎖、もしくはその抗原結合性部位／断片を含む複合体を検出するための標識を含むデバイスまたはキット。
  111. ＩＧＳＦ８ポリペプチドと、抗体のＦｃ領域とを含む融合タンパク質。
  112. ＩＧＳＦ８ポリペプチドが、全長ＩＧＳＦ８、ＩＧＳＦ８のＥＣＤ、またはＩＧＳＦ８のＥＣＤのＤ１（またはＩｇ Ｖセット）ドメインである、請求項１１１に記載の融合タンパク質。
  113. 抗体のＦｃ領域が、ＩｇＧ１のＦｃ領域、例えばヒトＩｇＧ１のＦｃ領域である、請求項１１１または１１２に記載の融合タンパク質。
  114. 請求項１１１～１１３のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
  115. 請求項１１４に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
  116. コードされた融合タンパク質を発現させるための、請求項１１４に記載のポリヌクレオチド、または請求項１１５に記載のベクターを含む宿主細胞。
  117. 請求項１１１～１１３のいずれか一項に記載の融合タンパク質を生産する方法であって、
    （ｉ）前記融合タンパク質を発現させるのに好適な条件下で、前記融合タンパク質を発現することが可能な請求項１１６に記載の宿主細胞を培養する工程；および
    （ｉｉ）発現された融合タンパク質を回収／単離／精製する工程
    を含む、前記方法。
  118. 初代ＮＫ細胞またはＴ細胞の活性を抑制する方法であって、前記初代ＮＫ細胞または前記Ｔ細胞を、請求項１１１～１１３のいずれか一項に記載の融合タンパク質と接触させる工程を含む、前記方法。
  119. 試料中のＩＧＳＦ８ポリペプチドの存在またはレベルを検出する方法であって、試料中のＩＧＳＦ８ポリペプチドを、請求項５０～６０のいずれか一項に記載の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片と接触させる工程を含み、前記抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片は、検出可能な標識によって標識されているか、または検出可能な標識に付着されていてもよい、前記方法。
  120. 前記抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部分／断片が、ＩＧＳＦ８ポリペプチドとの複合体を形成し、複合体は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）、免疫化学方法、ウェスタンブロット、または細胞内フローアッセイの形態で検出される、請求項１１９に記載の方法。
  121. 対象における異常な（例えば、正常より高い）ＩＧＳＦ８発現に関連する障害の進行をモニターするための方法であって、
    ａ）対象から得られた試料において、第１の時点で、請求項５０～６０のいずれか一項に記載の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片を使用してＩＧＳＦ８の第１のレベルを検出する工程；
    ｂ）後続の時点で、工程ａ）を繰り返して、ＩＧＳＦ８の第２のレベルを得る工程；および
    ｃ）それぞれ工程ａ）およびｂ）で検出されたＩＧＳＦ８の第１および第２のレベルを比較して、対象における障害の進行をモニターする工程
    を含み、
    第２のレベルが第１のレベルより高いことは、疾患が進行したことを示す、前記方法。
  122. 第１の時点から後続の時点の間に、対象が、障害を緩和するための処置を受けた、請求項１２１に記載の方法。
  123. 異常な（例えば、正常より高い）ＩＧＳＦ８発現に関連する障害を患う対象の臨床転帰を予測するための方法であって、
    ａ）請求項５０～６０のいずれか一項に記載の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片を使用して、対象から得られた第１の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルを決定する工程；
    ｂ）請求項５０～６０のいずれか一項に記載の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片を使用して、優れた臨床転帰を有する対照対象から得られた第２の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルを決定する工程；および
    ｃ）第１および第２の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルを比較する工程
    を含み；
    第２の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルと比較して、第１の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルがより有意に高いこと（例えば、＞２０％、＞５０％またはそれより高い増加）は、対象がより劣った臨床転帰を有することの指標であるか、および／または、
    第２の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルと比較して、第１の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルがより有意に低いこと（例えば、＞２０％、＞５０％またはそれより大きい減少）は、対象がより優れた臨床転帰を有することの指標である、前記方法。
  124. 対象における異常な（例えば、正常より高い）ＩＧＳＦ８発現に関連する障害のための療法の有効性を評価する方法であって、
    ａ）対象に療法の少なくとも一部を提供する前に、対象から得られた第１の試料において、請求項５０～６０のいずれか一項に記載の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片を使用して、ＩＧＳＦ８のレベルを決定する工程、および
    ｂ）前記療法の一部の提供に続いて、対象から得られた第２の試料において工程ａ）を繰り返す工程
    を含み、
    第１の試料と比べて第２の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルがより有意に低いこと（＞２０％、＞５０％またはそれより大きい減少）は、療法が対象における障害を阻害することに関して有効であることの指標であるか；および／または、
    第１の試料と比べて第２の試料における実質的に同一な、またはより高いＩＧＳＦ８のレベルは、療法が対象における障害を阻害することに関して有効ではないことの指標である、前記方法。
  125. 疾患が、癌である、請求項１２１または１２２に記載の方法。
  126. 対象における異常な（例えば、正常より高い）ＩＧＳＦ８発現に関連する障害を阻害するための試験化合物の有効性を評価する方法であって、
    ａ）対象から得られた第１の試料において、請求項５０～６０のいずれか一項に記載の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片を使用して、ＩＧＳＦ８のレベルを決定する工程であって、第１の試料は、ある量の試験化合物に曝露された、工程；および
    ｂ）請求項５０～６０のいずれか一項に記載の抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性部位／断片を使用して、対象から得られた第２の試料において、ＩＧＳＦ８のレベルを決定する工程であって、第２の試料は、試験化合物に曝露されたことがない、工程
    を含み、
    第１の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルが第２の試料のレベルと比べてより有意に低いこと（＞２０％、＞５０％またはそれより大きい減少）は、試験化合物の量が対象における障害を阻害することに関して有効であることの指標であるか、および／または、
    第１の試料におけるＩＧＳＦ８のレベルが第２の試料のレベルと比べて実質的に同一であることは、試験化合物の量が対象における障害を阻害することに関して有効ではないことの指標である、前記方法。
  127. 第１および第２の試料が、対象から得られた単一の試料の一部または対象から得られたプールされた試料の一部である、請求項１２６に記載の方法。
  128. 障害が、癌である、請求項１１９～１２７のいずれか一項に記載の方法。
  129. 癌が、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、結腸直腸癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、頭頸部癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、神経膠腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、乳癌、膵管癌、胸腺腫、Ｂ－ＣＬＬ、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、およびＩＧＳＦ８に対する受容体（例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、および／またはＫＬＲＣ１／Ｄ１）を発現する免疫細胞（例えば、Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞）が浸潤した癌である、請求項１２８に記載の方法。
  130. 試料が、対象から得られた細胞、血清、腫瘍周囲組織、および／または腫瘍内組織を含む、請求項１１９～１２９のいずれか一項に記載の方法。
  131. 対象が、ヒトである、請求項１２１～１３０のいずれか一項に記載の方法。
  132. 機能的なＩＧＳＦ８アンタゴニストのためのスクリーニング方法であって、候補薬剤（例えば、小分子、ペプチド、アプタマー、ポリヌクレオチドなど）を、ＮＫ細胞と、ＩＧＳＦ８を発現し、ＮＫ細胞媒介細胞傷害に耐性である標的細胞との共培養物と接触させる工程、および標的細胞に対するＮＫ細胞によって媒介される細胞溶解活性を促進する候補薬剤を同定し、それによって候補薬剤を、ＩＧＳＦ８アンタゴニストとして同定する工程を含む、前記方法。
  133. 機能的なＩＧＳＦ８アンタゴニストのためのスクリーニング方法であって、Ｔ細胞活性化シグナルおよびＩＧＳＦ８の存在下で、候補薬剤（例えば、小分子、ペプチド、アプタマー、ポリヌクレオチドなど）を、Ｊｕｒｋａｔ ＮＦＡＴレポーター細胞と接触させる工程を含み、レポーター細胞が、候補薬剤の非存在下で活性化されず、候補薬剤の存在下で活性化される場合、その候補薬剤は機能的なＩＧＳＦ８アンタゴニストとして同定される、前記方法。
  134. ＫＩＲ３ＤＬ１／２－ＩＧＳＦ８の相互作用を阻害し、それによってＮＫ細胞活性化を刺激することによる、癌を処置する方法における使用のための、ＫＩＲ３ＤＬ１／２と特異的に結合する抗体。
  135. 癌を処置する方法における使用のための、好ましくは請求項７２および９８～１０３のいずれか一項に記載の第２の治療剤と組み合わせることによる、癌を処置する方法における使用のためのＫＩＲ３ＤＬ１／２と特異的に結合する抗体。
  136. ＫＩＲ３ＤＬ１／２に特異的な、好ましくはＫＩＲ３ＤＬ１／２のＥＣＤの第２／中間／Ｄ２ Ｉｇ様ドメイン、または残基Ｓ１６５、Ｉ１７１、および／もしくはＭ１８６を含むエピトープに特異的なモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  137. ヒト－マウスキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、ＣＤＲグラフト抗体、または再表面化抗体である、請求項１３６に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  138. 前記その抗原結合性断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、単鎖ＦｖもしくはｓｃＦｖ、ジスルフィド連結されたＦｖ、Ｖ－ＮＡＲドメイン、ＩｇＮａｒ、イントラボディ、ＩｇＧΔＣＨ２、ミニボディ、Ｆ（ａｂ’）３、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、ＤＶＤ－Ｉｇ、Ｆｃａｂ、ｍＡｂ２、（ｓｃＦｖ）２、またはｓｃＦｖ－Ｆｃである、請求項１３６または１３７に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  139. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、約２５ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＫｄでＫＩＲ３ＤＬ１／２と結合する、請求項１３６～１３８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  140. ＫＩＲ３ＤＬ１／２への結合に関して、請求項１３６～１３９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と競合するモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
  141. 抗体またはその抗原結合性部位／断片が、ＫＩＲ３ＤＬ１／２の第２／中間／Ｄ２ ＥＣＤと、好ましくは５ｎＭ以下、２ｎＭ以下、または１ｎＭ以下のＫＤで特異的に結合する、請求項１３６～１４０のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
  142. 抗体またはその抗原結合性部位／断片が、ＫＩＲ３ＤＬ１／２へのＩＧＳＦ８の結合を阻害する、請求項１３６～１４１のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
  143. ＫＩＲ３ＤＬ１／２の中間／Ｄ２ ＥＣＤと特異的に結合する（例えば、残基Ｓ１６５、Ｉ１７１、および／またはＭ１８６を含むエピトープと特異的に結合する）モノクローナル抗体またはその抗原結合性部位／断片であって、ＫＩＲ３ＤＬ１／２へのＩＧＳＦ８の結合を阻害する、モノクローナル抗体またはその抗原結合性部位／断片。
  144. ５ｎＭ以下、２ｎＭ以下、または１ｎＭ以下のＫＤを有する、請求項１４３に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性部位／断片。
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