KR20230066407A - 동종이계 중간엽 줄기 세포를 이용한 알츠하이머병 치료 - Google Patents
동종이계 중간엽 줄기 세포를 이용한 알츠하이머병 치료 Download PDFInfo
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Abstract
본원에서는 동종이계 중간엽 줄기 세포로 알츠하이머병을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 개시한다. 치료 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 동종이계 중간엽 줄기 세포의 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 치료 방법의 유효성은 특정 바이오마커 및 인지 기능 개선 측정을 통해 결정될 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 9월 8일 출원된 미국 가출원 번호 63/075,686 (발명의 명칭: "TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE WITH ALLOGENEIC MESENCHYMAL STEM CELLS"), 2021년 1월 6일 출원된 미국 가출원 번호 63/134,535 (발명의 명칭: "TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE WITH ALLOGENEIC MESENCHYMAL STEM CELLS") 및 2021년 4월 12일 출원된 미국 가출원 번호 63/173,960 (발명의 명칭: "TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE WITH ALLOGENEIC MESENCHYMAL STEM CELLS")과 관련이 있고, 그의 이익을 주장하며, 상기 각각의 가출원들의 전체 내용은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
분야
본 출원은 알츠하이머병 치료를 필요로 하는 대상체에서 알츠하이머병을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태는 예컨대, 전신 염증 증가와 같은 알츠하이머병의 증상을 완화시키는 데 사용되는, 치료 유효량의 동종이계 중간엽 줄기 세포 (MSC)를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 다른 실시양태는 알츠하이머병의 증상을 앓는 대상체가 치료 유효량의 MSC를 포함하는 조성물을 투여받는 치료 방법에 관한 것이다. 상기 치료의 유효성은 MSC를 포함하는 조성물의 투여 후 대상체에서 특정 바이오마커의 농도를 측정하고, 그의 뇌 활동 또는 형태 변화를 조사하고, 치료 후 그의 인지 기능이 개선되었는지 여부를 결정함으로써 평가된다.
알츠하이머병 (AD)은 복잡한 병리상태를 수반하고, β-아밀로이드 침착 및 신경원섬유 매듭 이외에도 다양한 메커니즘을 포괄한다 [1]. 염증유발성 상태가 뒤이은 치매의 원인이 된다는 인식이 증가하고 있다 [2-4]. 이와 관련하여, 염증유발성 시토카인은 아밀로이드 침착물 및 신경원섬유 매듭 근처에 풍부하고 [5], 전신 염증과 β-아밀로이드 축적 사이에 연관성이 존재한다 [4]. AD는 추가로 유해 결과의 원인이 되는 신경혈관계 손상을 특징으로 한다 [6]. 결과적으로 혈액-뇌 장벽 (BBB) 손상은 [7-10] 내피를 가로지르는 교환을 손상시킬 수 있으며, 그로 인해 뇌에서는 AβP의 비효율적인 제거 및 축적이 일어날 수 있다 [11, 12].
AD 진행의 성질이 복잡하기 때문에 AD 발병 및 진행을 예측하기 위해 바이오마커를 사용하는 것은 여전히 도전과제로 남아 있다. β-아밀로이드 침착물과 신경원섬유 매듭의 농도가 AD의 발병을 진단하거나, 또는 예측하는 데 사용될 수 있지만, 부검에서 상당한 양의 아밀로이드 침착물과 신경원섬유 매듭을 소유하는 것으로 나타난 개체가 있는데, 이는 치매 병력을 보이지 않았던 AD 진단을 받을 수 있는 자격이 될 것이다. 현재 승인받은 AD 치료 (리바스티그민, 도네페질, 메만틴, 갈란타민, 타크린)는 대체로 대증 치료로 미미한 이익만 있을 뿐이며; 승인된 요법은 AD를 효과적으로 중지, 역전 또는 예방할 수 없다. 처음에 유망했던 선도 화합물의 지속적인 실패로 인해 결과적으로는 10년 넘게 신규 AD 약물은 승인받지 못했다. 이들 중 최근에는 경도 또는 중등 단계의 AD 및 경도 인지 장애 (MCI)에서 효과가 없는 것으로 밝혀진, 항-아밀로이드 모노클로날 항체, 솔라네주맙 (엘리 릴리(Ely Lily)) 및 아두카누맙 (바이오겐(Biogen)/에자이(Eisai))의 실패가 있다. 이러한 실패의 공통된 주제는 AD의 단일 병리학적 특징을 표적화하는 것이다.
AD의 이러한 신경병리학적 특징을 동시에 다룸으로써 치료 이점을 제공할 수 있고, 새로운 치료 전략으로 이어질 수 있다. 의약적 신호전달 세포 (MSC, 중간엽 줄기 세포로도 공지)는 항-염증성 특성, 혈관 기능을 개선시킬 수 있는 능력, 및 고유 조직 수복 및 재생 촉진을 비롯한, 다면발현성 작용 메커니즘 (MOA)을 가진 다능성 세포 (시험관내)이다 [13, 14]. MSC는 염증 및 손상 부위로 이동하는 바, 따라서, AD에서 신경염증 부위를 표적화할 수 있다. MSC는 또한 측분비 활성 및 이종세포 커플링을 통해 숙주 줄기 세포 니치를 조절하여 고유 수복 및 재생을 촉진시킬 수 있다 [15]. 마지막으로, MSC는 면역 회피성/면역특권을 가지고 있는 바, 동종이계 사용이 가능하고, 임상 시험에서 허용가능한 안전성 프로파일을 가지고 있다. 이러한 면역특권/면역회피 특성을 통해 MSC는, 그의 검출불가능한 수준의 주요 조직적합성 복합체 클래스 II (MHC-II) 및 낮은 수준의 MHC-I로 인해, 쉽게 이용가능하고, 광범위한 환자 집단이 이용할 수 있는 "기성(off-the-shelf)" 요법이 될 수 있는 잠재능을 가질 수 있게 된다.
AD에서 MSC의 효능을 뒷받침하는 임상전 데이터가 일부 존재한다. 동물 모델에서, MSC는 BBB를 통과하고, 신경발생을 촉진시키며, β-아밀로이드 침착을 억제하고, 제거를 촉진시키며, 아폽토시스를 감소시키고, 해마 신경발생을 촉진시키며, 수지상 형태를 개선시키고, 행동 및 공간 기억 성능을 개선시킨다 [18-20]. 이러한 유익한 효과는 염증 감소, Aβ 분해 인자 및 Aβ 제거 증가, 과인산화된 타우(tau) 감소, 및 대안적으로 활성화된 미세아교세포 마커 상승과 연관이 있다. 이러한 이점은 적어도 부분적으로는 Aβ 침착을 감소시키기 위해 대안적 미세아교 세포를 뇌로 동원하는 화학유인 물질의 Aβ 유도 MSC 방출에 기인하여 나타난다 [21]. MSC는 Aβ 축적 이전의 어린 AD 모델 마우스에서 효과적인 것으로 보고되었으며, 이로 인해 대뇌 Aβ 침착의 유의한 감소, 및 시냅스전 단백질 발현의 유의한 증가로 이어진다 [22]. 인상적으로, 이러한 효과는 적어도 2개월 동안 지속되었으며, MSC가 전구기 AD의 중재적 치료제로서 잠재적으로 효과적일 수 있음을 시사한다.
따라서, 본 출원은 MSC를 함유하는 조성물의 사용을 포함하는 AD 치료 방법을 제공하고자 할 뿐만 아니라, 본 출원은 또한 MSC의 잠재적인 안전성을 정확하게 측정하고, AD 증상 완화를 필요로 하는 대상체에서의 MSC의 AD 증상 완화 효능을 평가할 수 있는 방법을 제공하고자 한다.
본 출원의 목적은 AD 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상체에게 치료량의 동종이계 MSC를 투여하여 AD의 증상을 완화시키고/거나, AD의 진행을 치료하는 단계를 포함하는, AD 치료 또는 완화 방법을 제공하는 것이다. 본 출원의 또 다른 목적은 AD의 진행 및 치료 방법의 유효성을 진단 및 평가하기 위한 신규한 바이오마커를 제공하는 것이다. 이러한 바이오마커는 환자 뇌 영역, 예컨대, 편도체, 피질 핵, 해마, 해마 하위영역의 크기, 및/또는 코르티코편도체(corticoamygdaloid) 이행부 변화일 수 있다.
일부 실시양태에서, AD의 진행을 진단 및 평가하기 위한 신규한 바이오마커는 시토카인 농도 변화일 수 있고, 여기서, 시토카인은 IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-17, sIL-2Rα 또는 그의 조합일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 시토카인 농도는 AD 증상을 앓는, 그를 필요로 하는 대상체에게로의 동종이계 MSC 투여 후 상기 대상체의 혈청, 혈장, 뇌척수액 또는 혈액 중에서 증가한다. 시토카인 농도 증가는 0% 내지 10%, 0.5% 내지 10%, 1.0% 내지 10%, 3% 내지 10%, 5% 내지 10%, 7% 내지 10%, 0% 초과 내지 10% 이하, 10% 내지 50%, 20% 내지 50%, 30% 내지 50% 또는 50% 초과 범위일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 시토카인 농도는 안정한 농도 수준으로 증가하며, 여기서, 농도는 일단 그를 필요로 하는 대상체에게로의 MSC 투여 전의 농도 수준과 상이한 농도 수준에 도달하고, 그를 유지하고 나면, 0% 내지 10%, 0% 내지 5% 또는 0% 내지 1%보다 더 감소하지는 않는다.
다른 실시양태에서, AD의 진행을 진단 및 평가하기 위한 신규한 바이오마커는 뉴런 관련 분자 또는 펩티드의 농도 변화일 수 있고, 여기서, 뉴런 신호전달 분자 또는 펩티드는 타우, 포스포-타우, Aβ-38, Aβ-40, Aβ-42, NFL 또는 그의 조합일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, Aβ-38, Aβ-40 또는 Aβ-42 농도는 AD 증상을 앓는, 그를 필요로 하는 대상체에게로의 동종이계 MSC 투여 후 상기 대상체의 혈청, 혈장 또는 혈액 중에서 증가한다. Aβ-38, Aβ-40 또는 Aβ-42 농도 증가는 0% 내지 10%, 0.5% 내지 10%, 1.0% 내지 10%, 3% 내지 10%, 5% 내지 10%, 7% 내지 10%, 0% 초과 내지 10% 이하, 10% 내지 50%, 20% 내지 50%, 30% 내지 50% 또는 50% 초과 범위일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, Aβ-38, Aβ-40 또는 Aβ-42 농도는 안정한 농도 수준으로 증가하며, 여기서, 농도는 일단 그를 필요로 하는 대상체에게로의 MSC 투여 전의 농도 수준과 상이한 농도 수준에 도달하고, 그를 유지하고 나면, 0% 내지 10%, 0% 내지 5% 또는 0% 내지 1%보다 더 감소하지는 않는다.
다른 실시양태에서, 타우, 포스포-타우, 또는 NFL 농도는 AD 증상을 앓는, 그를 필요로 하는 대상체에게로의 동종이계 MSC 투여 후 상기 대상체의 혈청, 혈장, 뇌척수액 또는 혈액 중에서 감소한다. 타우, 포스포-타우, 또는 NFL 농도 감소는 0% 내지 10%, 0.5% 내지 10%, 1.0% 내지 10%, 3% 내지 10%, 5% 내지 10%, 7% 내지 10%, 0% 초과 내지 10% 이하, 10% 내지 50%, 20% 내지 50%, 30% 내지 50% 또는 50% 초과 범위일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 타우, 포스포-타우, 또는 NFL 농도는 안정한 농도 수준으로 감소하며, 여기서, 농도는 일단 그를 필요로 하는 대상체에게로의 MSC 투여 전의 농도 수준과 상이한 농도 수준에 도달하고, 그를 유지하고 나면, 0% 내지 10%, 0% 내지 5% 또는 0% 내지 1%보다 더 증가하지는 않는다.
다른 실시양태에서, AD의 진행을 진단 및 평가하기 위한 신규한 바이오마커는 염증 신호전달 분자의 농도 변화일 수 있고, 여기서, 염증 신호전달 분자는 프로-BNP, TNF-α, 또는 그의 조합일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, TNF-α 또는 프로-BNP 농도는 AD 증상을 앓는, 그를 필요로 하는 대상체에게로의 동종이계 MSC 투여 후 상기 대상체의 혈청, 혈장, 뇌척수액 또는 혈액 중에서 감소한다. TNF-α 또는 프로-BNP 농도 감소는 0% 내지 10%, 0.5% 내지 10%, 1.0% 내지 10%, 3% 내지 10%, 5% 내지 10%, 7% 내지 10%, 0% 초과 내지 10% 이하, 10% 내지 50%, 20% 내지 50%, 30% 내지 50% 또는 50% 초과 범위일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, TNF-α 또는 프로-BNP 농도는 안정한 농도 수준으로 감소하며, 여기서, 농도는 일단 그를 필요로 하는 대상체에게로의 MSC 투여 전의 농도 수준과 상이한 농도 수준에 도달하고, 그를 유지하고 나면, 0% 내지 10%, 0% 내지 5% 또는 0% 내지 1%보다 더 증가하지는 않는다.
일부 실시양태에서, AD의 진행을 진단 및 평가하기 위한 신규한 바이오마커는 뉴런 관련 분자 또는 펩티드의 농도 변화일 수 있고, 여기서, VEGF 농도 및 다른 혈관 관련 바이오마커 변화일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, VEGF 농도는 AD 증상을 앓는, 그를 필요로 하는 대상체에게로의 동종이계 MSC 투여 후 상기 대상체의 혈청, 혈장, 뇌척수액 또는 혈액 중에서 증가한다. VEGF 농도 증가는 0% 내지 10%, 0.5% 내지 10%, 1.0% 내지 10%, 3% 내지 10%, 5% 내지 10%, 7% 내지 10%, 0% 초과 내지 10% 이하, 10% 내지 50%, 20% 내지 50%, 30% 내지 50% 또는 50% 초과 범위일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, VEGF 농도는 안정한 농도 수준으로 증가하며, 여기서, 농도는 일단 그를 필요로 하는 대상체에게로의 MSC 투여 전의 농도 수준과 상이한 농도 수준에 도달하고, 그를 유지하고 나면, 0% 내지 10%, 0% 내지 5% 또는 0% 내지 1%보다 더 감소하지는 않는다.
동종이계 MSC는 롱에버론(Longeveron)의 동종이계 인간 중간엽 줄기 세포 제제인, 로메셀-B(LOMECEL-B)™ 세포일 수 있다. 로메셀-B™ 브랜드의 중간엽 세포를 비롯한, 유용한 줄기 세포의 추가 용도 및 제조는 하기 미국 특허 출원 공보에서 살펴볼 수 있으며, 이들 특허는 모두 본원에서 참조로 포함된다: US20190038742A1; US20190290698A1; 및 US20200129558A1.
도 1은 경도 AD로 진단받은 대상체 치료에서 로메셀-B의 유효성을 측정하기 위해 수행된 1상 이중 맹검, 무작위, 및 위약 대조군 임상 시험을 예시한 것이다.
도 2는 1상 임상 시험에 사용된 실험군 및 각 실험군으로 대상체를 어떻게 나누었는지를 도시한 것이다.
도 3a는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 MMSE 점수를 도시한 것이다. 도 3b는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 ADAS-cog 점수 변화를 도시한 것이다. 도 3c는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 TMT-A 점수 변화를 도시한 것이다. 도 3d는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 TMT-B 점수 변화를 도시한 것이다. 도 3e는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 GDS 포인트의 변화를 도시한 것이다.
도 4a는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 QOL-AD 포인트의 대상체 버전의 변화를 도시한 것이다. 도 4b는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 QOL-AD 포인트의 간병인 버전의 변화를 도시한 것이다. 도 4c는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 ADCS-ADL 포인트의 변화를 도시한 것이다. 도 4d는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 ADRQL 포인트의 변화를 도시한 것이다.
도 5a는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 혈청 중 상대적인 VEGF 농도 변화를 도시한 것이다. 도 5b는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 혈청 중 상대적인 IL-4 농도 변화를 도시한 것이다. 도 5c는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 혈청 중 상대적인 IL-6 농도 변화를 도시한 것이다. 도 5d는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 혈청 중 상대적인 sIL-2Rα 농도 변화를 도시한 것이다. 도 5e는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 혈청 중 상대적인 IL-10 농도 변화를 도시한 것이다. 도 5f는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 혈청 중 상대적인 IL-12 농도 변화를 도시한 것이다.
도 6a는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 좌측 해마 영역에서의 뇌 용적 측정 변화를 도시한 것이다. 도 6b는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 우측 해마 영역에서의 뇌 용적 측정 변화를 도시한 것이다.
도 2는 1상 임상 시험에 사용된 실험군 및 각 실험군으로 대상체를 어떻게 나누었는지를 도시한 것이다.
도 3a는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 MMSE 점수를 도시한 것이다. 도 3b는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 ADAS-cog 점수 변화를 도시한 것이다. 도 3c는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 TMT-A 점수 변화를 도시한 것이다. 도 3d는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 TMT-B 점수 변화를 도시한 것이다. 도 3e는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 GDS 포인트의 변화를 도시한 것이다.
도 4a는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 QOL-AD 포인트의 대상체 버전의 변화를 도시한 것이다. 도 4b는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 QOL-AD 포인트의 간병인 버전의 변화를 도시한 것이다. 도 4c는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 ADCS-ADL 포인트의 변화를 도시한 것이다. 도 4d는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 ADRQL 포인트의 변화를 도시한 것이다.
도 5a는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 혈청 중 상대적인 VEGF 농도 변화를 도시한 것이다. 도 5b는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 혈청 중 상대적인 IL-4 농도 변화를 도시한 것이다. 도 5c는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 혈청 중 상대적인 IL-6 농도 변화를 도시한 것이다. 도 5d는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 혈청 중 상대적인 sIL-2Rα 농도 변화를 도시한 것이다. 도 5e는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 혈청 중 상대적인 IL-10 농도 변화를 도시한 것이다. 도 5f는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 혈청 중 상대적인 IL-12 농도 변화를 도시한 것이다.
도 6a는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 좌측 해마 영역에서의 뇌 용적 측정 변화를 도시한 것이다. 도 6b는 6개월의 기간 동안에 걸친 3개의 실험군 (20x106개의 로메셀-B, 100x106개의 로메셀-B 및 위약)의 우측 해마 영역에서의 뇌 용적 측정 변화를 도시한 것이다.
AD에 대하여 FDA 승인을 받은 질환 조절 개입은 단 하나 (아두카누맙) 뿐인데, 이는 논란의 여지가 있으며, 가능하게는 AD 환자 서브집단에서 치매의 진행을 지연시킬 수 있다. AD에 대하여 FDA 승인을 받은 다른 치료는 대증 치료일 뿐이며, 질환 진행을 변경하지 않는다. AD의 발생과 발병은 아직 완전히 이해되지 않았으며, 이러한 불확실성은 본 분야 내에서 많은 논쟁의 원인이 되어 왔다. 실제로, AD 발생 및 치료 분야의 대부분의 연구자들은 AβP 축적이 질환의 진행에서 중요한 역할을 한다는 것을 인정하지만, AβP 축적이 AD의 원인인지, 또는 단순히 노화의 결과로 조절이 되지 않는 다른 세포 경로의 결과인지 아직까지도 미지수이다.
AD를 앓는 환자는 불규칙한 면역 반응을 유발하는 것으로 알려져 있다. 실제로, 아밀로이드 침착물 및 신경원섬유 매듭 부근에 염증유발성 시토카인이 풍부하게 존재하는 것으로 나타났으며, 따라서, 이는 전신 염증과 β-아밀로이드 축적 사이의 연관성을 암시한다. 심지어 이러한 증거에도 불구하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 인간에서의 염증유발성 시토카인의 억제와 AβP 축적 감소 사이에 직접적인 상관관계가 없기 때문에 AD 발생에서 면역계의 역할에 대해서는 반복적으로 회의적이었다.
따라서, 본 발명자들은 놀랍게도 동종이계 MSC를 포함하는 조성물의 사용이 AD의 증상을 퇴치할 수 있다는 것을 발견하게 되었다. 동종이계 줄기 세포를 포함하는 조성물로 AD 증상을 앓는 대상체를 치료하는 것이 대상체의 뇌 형태를 개선시키고, 항-염증 및 혈관 수복과 연관된 바이오마커의 발현을 촉진시키는 것으로 밝혀졌다. 본 발명자들은 또한 동종이계 MSC가 AD 증상을 앓는 대상체의 신경염증 및 혈관 기능의 개선을 촉진시킬 수 있다는 것을 발견하였다. AD의 병인을 둘러싼 모호성과, MSC가 베타-아밀로이드를 직접적으로 표적화할 수 없고, 그의 인체내 체류 시간은 짧은 바, 이로 인해 성능이 불량할 것으로 예상되기 때문에 AD 치료에서 MSC를 사용하는 것을 관련 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 보류하는 것에 기인하여 상기 발견은 놀라운 것이다. 또한 MSC 크기가 크기 때문에 AD 치료에서 성능이 불량할 것으로 예상되었고, 이로 인해 관련 기술분야의 통상의 기술자는 MSC가 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 없고, 염증 및 손상 부위에 도달할 수 없다고 믿게 되었다.
AD 치료에서 MSC를 사용하는 것의 또 다른 이점은 단일 경로 또는 바이오마커, 예컨대, AβP 축적을 표적화하는 것을 포함하지 않는다는 점이다. 대신, AD 치료에서 MSC를 사용함으로써 한 번에 다중 경로를 표적화할 수 있고, 이로써, AD 진행을 중단시킬 수 있거나, 또는 현저히 저속화시킬 수 있다.
상기 논의된 놀라운 발견에 따라, 본 출원의 한 측면은 AD 증상을 앓는 대상체에게 동종이계 MSC를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, AD를 치료하거나, 또는 AD 증상을 완화시키는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, AD를 치료하거나, 또는 AD 증상을 완화시키는 방법은 동종이계 MSC를 포함하는 조성물의 투여 이전 및/또는 이후에 AD 증상을 앓는 대상체에서 바이오마커의 농도를 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, AD를 치료하거나, 또는 AD 증상을 완화시키는 방법은 동종이계 MSC를 포함하는 조성물의 투여 이전 및/또는 이후에 AD 인지 기능 증상을 앓는 대상체를 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료 방법에 사용되는 MSC는 로메셀-B™ MSC이다.
다른 실시양태에서, 바이오마커는 시토카인, 예컨대, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-17, sIL-2Rα 또는 그의 조합이다.
바람직한 실시양태에서, 시토카인 농도는 AD 증상을 앓는, 그를 필요로 하는 대상체에게로의 동종이계 MSC 투여 후 상기 대상체의 혈청, 혈장, 뇌척수액 또는 혈액 중에서 증가한다. 시토카인 농도 증가는 0% 내지 10%, 0.5% 내지 10%, 1.0% 내지 10%, 3% 내지 10%, 5% 내지 10%, 7% 내지 10%, 0% 초과 내지 10% 이하, 10% 내지 50%, 20% 내지 50%, 30% 내지 50% 또는 50% 초과 범위일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 시토카인 농도는 안정한 농도 수준으로 증가하며, 여기서, 농도는 일단 그를 필요로 하는 대상체에게로의 MSC 투여 전의 농도 수준과 상이한 농도 수준에 도달하고, 그를 유지하고 나면, 0% 내지 10%, 0% 내지 5% 또는 0% 내지 1%보다 더 감소하지는 않는다.
다른 실시양태에서, 바이오마커는 뉴런 관련 분자 또는 펩티드, 예컨대, 타우, 포스포-타우, Aβ-38, Aβ-40, Aβ-42, NFL 또는 그의 조합이다.
바람직한 실시양태에서, Aβ-38, Aβ-40 또는 Aβ-42 농도는 AD 증상을 앓는, 그를 필요로 하는 대상체에게로의 동종이계 MSC 투여 후 상기 대상체의 혈청, 혈장 또는 혈액 중에서 증가한다. Aβ-38, Aβ-40 또는 Aβ-42 농도 증가는 0% 내지 10%, 0.5% 내지 10%, 1.0% 내지 10%, 3% 내지 10%, 5% 내지 10%, 7% 내지 10%, 0% 초과 내지 10% 이하, 10% 내지 50%, 20% 내지 50%, 30% 내지 50% 또는 50% 초과 범위일 수 있다. 다른 실시양태에서, Aβ-38, Aβ-40 또는 Aβ-42 농도는 안정한 농도 수준으로 증가하며, 여기서, 농도는 일단 그를 필요로 하는 대상체에게로의 MSC 투여 전의 농도 수준과 상이한 농도 수준에 도달하고, 그를 유지하고 나면, 0% 내지 10%, 0% 내지 5% 또는 0% 내지 1%보다 더 감소하지는 않는다.
다른 실시양태에서, 타우, 포스포-타우, 또는 NFL 농도는 AD 증상을 앓는, 그를 필요로 하는 대상체에게로의 동종이계 MSC 투여 후 상기 대상체의 혈청, 혈장, 뇌척수액 또는 혈액 중에서 감소한다. 타우, 포스포-타우, 또는 NFL 농도 감소는 0% 내지 10%, 0.5% 내지 10%, 1.0% 내지 10%, 3% 내지 10%, 5% 내지 10%, 7% 내지 10%, 0% 초과 내지 10% 이하, 10% 내지 50%, 20% 내지 50%, 30% 내지 50% 또는 50% 초과 범위일 수 있다. 다른 실시양태에서, 타우, 포스포-타우, 또는 NFL 농도는 안정한 농도 수준으로 감소하며, 여기서, 농도는 일단 그를 필요로 하는 대상체에게로의 MSC 투여 전의 농도 수준과 상이한 농도 수준에 도달하고, 그를 유지하고 나면, 0% 내지 10%, 0% 내지 5% 또는 0% 내지 1%보다 더 증가하지는 않는다.
다른 실시양태에서, 바이오마커는 염증 신호전달 분자, 예컨대, 프로-BNP, TNF-α, 또는 그의 조합이다.
바람직한 실시양태에서, TNF-α 또는 프로-BNP 농도는 AD 증상을 앓는, 그를 필요로 하는 대상체에게로의 동종이계 MSC 투여 후 상기 대상체의 혈청, 혈장, 뇌척수액 또는 혈액 중에서 감소한다. TNF-α 또는 프로-BNP 농도 감소는 0% 내지 10%, 0.5% 내지 10%, 1.0% 내지 10%, 3% 내지 10%, 5% 내지 10%, 7% 내지 10%, 0% 초과 내지 10% 이하, 10% 내지 50%, 20% 내지 50%, 30% 내지 50% 또는 50% 초과 범위일 수 있다. 다른 실시양태에서, TNF-α 또는 프로-BNP 농도는 안정한 농도 수준으로 감소하며, 여기서, 농도는 일단 그를 필요로 하는 대상체에게로의 MSC 투여 전의 농도 수준과 상이한 농도 수준에 도달하고, 그를 유지하고 나면, 0% 내지 10%, 0% 내지 5% 또는 0% 내지 1%보다 더 증가하지는 않는다.
일부 실시양태에서, 바이오마커는 VEGF 또는 다른 혈관 관련 바이오마커이다.
바람직한 실시양태에서, VEGF 농도는 AD 증상을 앓는, 그를 필요로 하는 대상체에게로의 동종이계 MSC 투여 후 상기 대상체의 혈청, 혈장, 뇌척수액 또는 혈액 중에서 증가한다. VEGF 농도 증가는 0% 내지 10%, 0.5% 내지 10%, 1.0% 내지 10%, 3% 내지 10%, 5% 내지 10%, 7% 내지 10%, 0% 초과 내지 10% 이하, 10% 내지 50%, 20% 내지 50%, 30% 내지 50% 또는 50% 초과 범위일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, VEGF 농도는 안정한 농도 수준으로 증가하며, 여기서, 농도는 일단 그를 필요로 하는 대상체에게로의 MSC 투여 전의 농도 수준과 상이한 농도 수준에 도달하고, 그를 유지하고 나면, 0% 내지 10%, 0% 내지 5% 또는 0% 내지 1%보다 더 감소하지는 않는다.
다른 실시양태에서, AD를 치료하거나, 또는 AD 증상을 완화시키는 방법은 동종이계 MSC를 포함하는 조성물의 투여 후 대상체의 뇌에서의 영역의 크기 변화를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 대상체의 뇌에서 크기가 변할 수 있는 영역은 편도체, 피질 핵, 해마, 또는 다른 구조일 수 있다.
다른 실시양태에서, AD를 치료하거나, 또는 AD 증상을 완화시키는 방법은 동종이계 MSC를 포함하는 조성물의 투여 이전 및 이후에 대상체의 뇌척수액을 검사하는 단계를 추가로 포함한다
다른 실시양태에서, AD를 치료하거나, 또는 AD 증상을 완화시키는 방법은 동종이계 MSC를 포함하는 조성물의 투여 이전 및 이후에 대상체의 혈액 혈청을 검사하는 단계를 추가로 포함한다
다른 실시양태에서, AD를 치료하거나, 또는 AD 증상을 완화시키는 방법은 동종이계 MSC를 포함하는 조성물의 투여 이전 및 이후에 대상체의 혈액 혈장을 검사하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, AD를 치료하거나, 또는 AD 증상을 완화시키는 방법은 동종이계 HMC를 포함하는 조성물의 투여 후에 대상체의 코르티코편도체 이행부에서 변화가 일어났는지 여부를 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, 조성물은 20 x 106개의 MSC, 100 x 106개의 MSC 또는 20 x 106 내지 100 x 106개의 MSC를 함유할 수 있다.
실시예
실시예 1: AD 증상 치료에서 MSC의 유효성을 평가하는 이중 맹검 I상 임상 시험
시험 디자인:
1상 시험은 이중 맹검, 무작위, 및 위약 대조군 시험이었고 (도 1), ClinicalTrials.gov (NCT02600130)에 등록되었고, 단일 임상 시험 심사 위원회(Institutional Review Board), 독립 데이터 및 안전 모니터링 위원회(Data and Safety Monitoring Board: DSMB), 독립 임상 모니터, 및 임상 시험 계획 승인 신청(Investigation New Drug Application: IND) 하에 미국 식품 의약국(Food and Drug Administration: FDA)의 감독 아래 이루어졌다. 모든 대상체와 간병인은 시험에 참여하는 데 동의하였다. 대상체 스크리닝은 개연성이 있는 경도 AD에 대한 임상 평가, 혼란 문제를 배제하기 위한 MRI, 경도 AD 진단을 확인하기 위한 아밀로이드 트레이서 PET 스캔으로 이루어진 3단계 프로세스로 구성되었다. 등록된 대상체는 저용량의 로메셀-B [2.0 x 107개의 세포 ("20M")], 고용량의 로메셀-B [(1.0 x 108개의 세포 ("100M")], 또는 위약의 단일 주입을 받는 것으로 무작위화하였다. 등록이 거의 완료되었을 때, 스크리닝된 모든 대상체는 그가 적격성을 충족시켰다면, 등록이 이루어졌고, 그 결과, 33명의 대상체가 등록이 진행되었다 (30명 예상 대비). 주입일을 0일로 정의하였다. 추적 조사는 주입 후 2, 4, 13, 26, 39, 및 52주째 이루어졌다.
로메셀-B 및 위약:
로메셀-B는 미국 연방규정집 1271(Codes of Federal Regulations 1271)을 준수하는 건강한 젊은 성인 기증자로부터 얻은 동종이계 MSC 제제이며, 현행 우수 제조 관리 기준(current Good Manufacturing Practices: cGMP) 및 IND의 FDA 승인 화학, 제조 및 품질관리(Chemistry, Manufacturing, and Controls) (CMC) 섹션을 이용하여 배양 확장되었다. 위약은 로메셀-B MSC가 (1% 인간 혈청 알부민을 포함하는 플라스마 라이트-A(PlasmaLyte-A) 중에) 재현탁된 비히클로 구성되었다. 로메셀-B 및 위약은 동일하게 보이는 라벨을 보유하는 동일하게 보이는 주입 백에 준비되었으며, 외래 환자 설정에서 말초 정맥 주입을 통해 전달되었다
임상 평가:
기준선 방문 대신 스크리닝 방문 (등록 기준)시 수행된 MMSE를 제외하고, 기준선, 및 2, 13, 26, 39, 및 52주째에 임상 평가를 수행하였다 [24]. 사용된 임상 평가는 11-파트 알츠하이머병 평가 척도-인지 하위척도(Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive subscale: ADAS-Cog), 기호 잇기 검사 파트 A & B(Trail Making Test parts A & B: TMT-A 및 TMT-B), 신경정신 행동 검사(Neuropsychiatric Inventory: NPI), 짧은 버전의 노인 우울 척도(Geriatric Depression Scale: GDS), ADCS-ADL, 알츠하이머병 관련 삶의 질(Alzheimer's Disease Related Quality of Life: ADRQL), 미국 의학 협회에서 개발한 간병인 자가 평가 설문지, 및 환자 및 간병인 버전의 QOL-AD였다.
바이오마커:
검정은 중앙 실험실 (세네트론 다이아그노틱스(Cenetron Diagnostics: 미국 텍사스주 오스틴))에 의해 혈관 내피 성장 인자(VEGF), D-이량체, N-말단 프로B-타입 나트륨이뇨 펩티드, 형질전환 성장 인자-β1, C-반응성 단백질, 인터루킨- (IL-) 5, IL-17, 및 가용성 IL-2Rα (sIL-2Rα)에 대해 수행되었다. 고감도 전기화학발광 면역검정은 롱에버론에 의해 MESO 퀵플렉스 SQ 120 시스템(MESO QuickPlex SQ 120 system) (메조 스케일 다이아그노틱스, LLC(Meso Scale Diagnostics, LLC: 미국 메릴랜드주 록빌))을 이용하여 IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, 종양 괴사 인자-α (TNF-α), TNF-α 자극 유전자 6, 인터페론-감마, 아밀로이드 베타 (Aβ) 펩티드 1-38 (Aβ38), Aβ40, Aβ42, 총 타우, 포스포-타우 T181, 및 신경필라멘트 경쇄 (NfL)에 대해 수행되었다. CSF 수집은 본 안전 시험에서 임의적으로 이루어졌고, 제한된 샘플은 공식적인 통계 분석을 배제하였다.
스크리닝시, 및 13, 26, 39, 및 52주째에 뇌 MRI를 수행하여 안전성 (ARIA 포함)에 대해 평가하였고, 뇌 MRI는 구조적 뇌 변화를 평가하는 데 추가로 사용하였다.
스크리닝 PET는 플로베타벤(florbetaben) (18F) (라이프 몰레큘러 이미징(Life Molecular Imaging: 미국 매사추세츠주 보스톤))을 이용하였다. 스크리닝 전에 아밀로이드 트레이서 PET 스캔 양성인 환자는 이 스캔을 요구하지 않고 등록할 수 있었다 (단, 등록 기준을 충족하는 경우).
통계 분석:
5% 이상의 비율로 발생하는 부작용 (AE)을 감지할 확률이 79%가 되도록 샘플 크기를 선택하였다. 독립된 제3자 통계학자 그룹이 분석을 수행하였다. 양측 검정을 사용하여 0.05 유의 수준까지 통계 검정을 수행하고, 적절한 경우, 95% 신뢰 구간을 계산하였다. 다중 분석을 위한 조정은 수행되지 않았다.
1차 종점은 (응급 치료가 필요한 심각한 부작용 또는 TE-SAE로 정의되는) 주입 후 첫 30일 이내의 심각한 부작용 (SAE) 발병률에 대한 베이지안(Bayesian) 동기화 안전 정지 규칙의 발동이었다. 경계는 가정된 TE-SAE 비율 10.0%를 기반으로 계산되었으며, TE-SAE 비율이 >40%일 때, 정지 규칙이 발동될 것이다. 정지 규칙의 유형 I 오류의 확률은 19%였고, 91%의 검정력을 가졌다.
추가 안전성 평가는 하기의 것을 포함하였으며, AE 및 SAE는 연구 전 기간 동안 평가되었다. 임상 실험실 검사 (혈액학, 혈액 화학, 응고 및 소변 검사)는 스크리닝, 기준선 및 주입 방문시 및 4, 13, 26, 39, 및 52주째에 수행되었다. 신체 검사 및 신경학적 검사 또한 수행되었다. 심전도 (ECG)는 스크리닝 및 주입 방문시, 및 4 및 52주째에 수행되었다.
전반적인 추적 조사 준수율은 주입 후 13주째까지 100%였고, 26주째까지는 85%였다 [저용량 로메셀-B 아암의 경우, 15명 중 13명 (87%), 고용량 로메셀-B의 경우, 10명 중 8명 (80%), 및 위약의 경우, 8명 중 7명 (88%)]. 이후, 추적 조사 준수율을 하락하였고, 52주 추적 조사 방문 전 저용량 로메셀-B 아암의 경우, 5명의 환자 (33%), 고용량 로메셀-B의 경우, 6명의 환자 (60%), 및 위약의 경우, 2명의 환자 (13%)가 철회되었다 (52주째 전반적인 준수율 61%). 13건의 철회 중 6건 (46%)은 COVID-19 팬데믹 동안 일어났다. 따라서, 효능은 26주까지만 제공된다.
연구 집단:
50명의 대상체를 4개의 임상 현장에서 스크리닝하였고, 33명 (66%)의 등록이 이루어졌고, 2016년 11월 3일부터 2019년 9월 19일 사이에 무작위화하였다 (도 2). 스크린 탈락의 두 가지 주된 이유는 아밀로이드-트레이서 PET 스캔에서 음성이거나 (스크린 탈락 중 52%), 또는 동시 MRI 소견 (스크린 탈락 중 29%)이었다. 등록된 대상체는 20M 로메셀-B (N=15), 100M 로메셀-B (N=10), 또는 위약 (N=8)의 단일 정맥내 주입을 받았다.
기준선에서의 인구 통계학적 정보가 표 1에 제시되어 있다. 평균 연령은 71.2 ± 8.4세였고, 48.5%는 여성이었다. 대상체 중 적어도 19명 (57.6%)은 적어도 하나의 ApoE4 대립유전자를 보유하였다 (대상체 2명은 유전자 검사를 거부하였다).
표 1: 기준선에서의 인구 통계학적 정보
1차 종점 - 안전성:
1차 종점은 TE-SAE 정지 규칙의 발동이었다. 정지 규칙은 발동되지 않았고, 1차 안전성 종점을 충족시켰다. 100M 로메셀-B 아암에서 주입 후 27일째 단 1건의 TE-SAE가 발생하였으며 (표 2), 요통으로 인해 24 hr 입원하게 되었는데, 이는 연구 제품과는 관련이 없는 것으로 간주되었다. 로메셀-B 아암에서 주입 후 30일 이내의 AE (응급 치료가 필요한 AE, 즉, TE-AE) 발병률은 위약 아암과 상이하지 않았다 (위약 아암에서 대상체 중 25.0% 대비 조합된 로메셀-B 아암에서 대상체 중 16.0%, p<0.1606).
표 2: 부작용 (AE) 및 심각한 부작용 (SAE)의 발병률
* 환자는 먼저 시험에서 중도 탈락하였고, 이어서, 주입 후 144일째 보조 생활 시설에서 사망하였다.
어떤 AE 또는 SAE도 연구 제품과 관련이 있는 것으로 간주되지 않았다. 시험시 SAE의 발병률은 위약 아암 대비 각 로메셀-B 처리 아암에서 더 낮았다 (위약 아암에서 대상체 중 37.5% 대비 조합된 로메셀-B 아암에서 대상체 중 16.0%). 그러나, 이들 SAE 중 3건은 주입 전에 발생하였다 (모두 위약 아암에서 발생). 연구시 1건의 사망있었고, 이는 100M 로메셀-B 아암에서 주입 후 144일째 발생하였다. AE의 발병률은 위약 대비 로메셀-B 아암에서 더 낮았다 (위약 아암에서 대상체 중 87.0% 대비 조합된 로메셀-B 아암에서 대상체 중 60.0%). 단 1명의 대상체만이 심각한 AE (요통)을 경험하였으며, 이는 고용량 로메셀-B 아암에 있었다.
주입을 중단하거나, 조기 정지하거나 하는 일은 없거나, 또는 주입이 연관된 AE 또는 SAE가 있거나 하는 일은 없었다. MRI에 의해 평가된 바, ARIA 발생에 대한 보고는 없었다. 혈액학, 응고, 혈액 화학, 활력 징후, 소변 검사 및 ECG 데이터는 독립된 약물 감시 모니터 및 DSMB에 의해 평가되었으며, 우려되는 추세 또는 우려의 원인은 관찰되지 않았다.
신경인지 및 신경정신 평가:
신경인지 및 신경정신 평가를 미리 지정된 2차 종점으로서 평가하였다. 20M 로메셀-B 아암에서, MMSE 감소는 위약 대비 유의하게 더 느렸다 (도 3a). 위약 아암 점수는 13주째에 2.99 ± 1.12 포인트만큼 감소하였다 (p=0.0337; 양측 95% CI -5.84 - -0.31). 그에 반해, 20M 로메셀-B 아암은 기준선으로부터 유의한 변화를 나타내지 않았으며, 위약과의 차이는 13주째에 2.69±1.39 포인트만큼 유의하게 더 높았다 (더 우수하였다) (p=0.0182; 양측 95% CI 0.51 - 4.97). 100M 로메셀-B 아암은 기준선으로부터 유의성에 도달하지 않은 MMSE 감소 추세를 보였지만, 위약과 비교하여 통계적으로 다르지는 않았다.
ADAS-cog-11에서, 위약 아암은 악화되는 (증가) 추세를 보였다 (도 3b). 로메셀-B 아암은 더 안정한 것으로 보였지만, 위약과 유의하지는 않았다.
TMT-A에서 어느 아암의 경우에서도 기준선으로부터의 유의한 변화는 없었고, 로메셀-B 아암과 위약 사이에 차이도 없었다 (도 3c). TMT-B의 경우, 위약 아암은 악화되는 추세를 보인 반면 (완료 시간 장기화), 두 로메셀-B 아암은 모두 통계학적 유의도에 도달하지 못한 개선되는 추세를 보였다 (도 3d).
GDS에서 어느 아암의 경우에서도, 또는 로메셀-B 아암에서도 위약 대비 기준선으로부터의 유의한 차이는 발생하지 않았다 (도 3e).
삶의 질 및 일상 활동 평가:
환자 버전의 QOL-AD에서, 20M 로메셀-B 아암은 26주째에 위약 대비 3.85±1.943 포인트만큼의 유의한 개선을 보였다 (p=0.0444; 양측 95% CI 0.13 - 9.12) (도 4a). 100M 로메셀-B 아암과 위약 아암 사이에 유의한 차이는 없었고, 이들 아암에서 기준선으로부터의 유의한 변화도 없었다. 간병인 버전의 QOL-AD는 모든 아암에서 개선되는 추세를 보였으며, 여기서, 위약 아암은 2주째에 기준선으로부터 유의한 변화를 보였다 (3.9±4.61 포인트; p=0.0491; 95% CI 0.02 - 7.73) (도 4b). 로메셀-B 아암에서는 위약에서의 변화 대비 기준선으로부터의 유의한 변화는 없었다.
ADCS-ADL에서, 위약 아암은 26주째에 9.27±2.782 포인트만큼 유의하게 감소하였다 (악화되었다) (p=0.0211; 양측 95% CI -17.83 - -2.10) (도 4c). 이러한 변화는 26주째에 6.95±3.46 포인트만큼인 20M 로메셀-B 아암 (p=0.0118; 95% CI 1.99 - 13.94) 대비 유의하였다. 유사하게, 상기 차이 역시 26주째에 6.96±3.125 포인트인 위약에서의 변화 대비 조합된 로메셀-B 아암에서 유의하였다 (p=0.0080; 양측 95% CI 2.26 - 13.67). 어느 로메셀-B 아암도 기준선으로부터의 감소는 보이지 않았다.
ADRQL에서 100M 로메셀-B 아암의 경우 2주째에 기준선으로부터의 유의한 개선 (증가)이 있었다 (4.33±5.88 포인트; p=0.0449; 95% CI 0.12 - 8.54). 위약 아암은 또한 13주째 (2.21±8.44 포인트; p=0.0308; 95% CI 0.53 - 8.04) 및 26주째 (4.28±4.49 포인트; p=0.0225; 95% CI 0.97 - 8.83)에 유의한 증가를 보였다 (도 4d). 20M 로메셀-B 아암은 기준선으로부터 어떤 유의한 변화도 보이지 않았고, 어느 로메셀-B 아암에서도 위약 대비 유의한 변화는 없었다.
혈청 기반 바이오마커:
처리 후 혈관 관련 바이오마커는 위약 대비 로메셀-B 아암에서 유의하게 더 높았다. VEGF의 경우, 위약 아암은 26주째까지 20M 로메셀-B 아암 (p<0.0128) 및 100M 로메셀-B 아암 (p<0.0012), 둘 모두와 비교하여 유의한 감소를 보였다 (도 5a). 유사하게, IL-4는 위약 아암에서 20M 로메셀-B 아암 (p<0.0054) 및 100M 로메셀-B 아암 (p<0.0180), 둘 모두와 비교하여 유의하게 감소하였다 (도 5b). IL-6 또한 위약 아암에서 100M 로메셀-B (p<0.0014) 대비 유의하게 감소하였다 (도 5c). D-이량체는 100M 로메셀-B 아암에서 위약 대비 유의하게 증가한 것으로 관찰되었지만 (도 5d), 20M 로메셀-B 아암에서는 위약 대비 유의성이 관찰되지 않았다.
처리 후 항-염증성 바이오마커는 위약 대비 로메셀-B 아암에서 유의하게 더 높았다. sIL-2Rα는 100M 로메셀-B 아암에서 위약 대비 유의하게 증가하였다 (p<0.0049) (도 5e). 20M 로메셀-B 아암은 위약 대비 유의하게 증가한 IL-10 (p<0.0349) (도 5f) 뿐만 아니라, IL-12 (p<0.0015) (도 9e)를 가졌다.
Aβ38, Aβ40, 및 Aβ42의 혈청 수준은 위약 대비 로메셀-B 아암에서 더 높은 추세를 보였다 (표 3).
표 3: 뉴런 관련 혈청 바이오마커 변화
해마 용적 측정:
뇌 용적 측정 결과, 13주째 위약에서의 변화와 비교하여 100M 로메셀-B 아암에서는 좌측 해마 용적이 유의하게 증가한 것으로 나타났다 (p=0.0311) (도 6a). 26주째까지, 상기 증가는 하락하였고, 위약과 비교하여 더 이상 통계학상 유의하지 않았다. 20M 로메셀-B 아암은 위약 대비 어떤 유의한 차이도 보이지 않았다. 그에 반해, 우측 해마에서는 어느 로메셀-B에서도 위약과 비교하여 유의한 변화는 관찰되지 않았다 (도 6b). 이를 분석하기 위해, 해마 크기를 해마구 용적으로 정규화하여 두개골 크기 차이를 보정하였다.
결과:
상기 위약 대조군 시험의 주요 새로운 발견은 경도 AD 환자에서 로메셀-B의 정맥내 주입이 안전하고, 내약성이 우수하며, 잠재적으로 치료받은 환자의 신경인지 및 삶의 질을 개선시키고, 혈청 바이오마커에서 생물학적으로 타당한 변화를 일으킨다는 것이다. 추가로, 상기 시험을 통해 세포 투여와 효과 지속 시간에 대한 중요한 통찰력을 나타내며, 이는 저용량이 더 높은 고용량보다 더 효과적일 수 있다는 것을 시사한다. 종합하면, 본 시험의 결과는 임상 효능 종점을 검출하는 것으로 검정되는 미래의 더 큰 임상 시험을 위한 길을 열어주는 것이다.
본 시험은 전임상 결과에 의해 뒷받침되며, AD 발병기전의 신경염증 및 혈관 손상 가설을 다루는 견고한 병태생리학적 치료 근거를 기반으로 한다. 잘 특징화된 MSC의 항-염증성 및 혈관 효과를 고려하여, 본 발명자들은 경도 AD에서의 평가를 위한 위약 대조군 시험을 디자인하였다.
미리 지정된 측정에서 나온 몇 가지 증거는 로메셀-B를 연구된 모든 효능 영역: 신경인지 및 신경심리학적; QOL 및 ADL; 및 바이오마커에서의 개선을 통해 이루어지는 AD에 대한 질환 조절 개입으로 권장한다. 임상 효과 영역에서, 20M 로메셀-B 아암은 MMSE, 환자 QOL-AD, 및 ADRQL에서 위약에 비해 유의한 이점을 보였지만, 이 결과는 2차적인 결과인 바, 주의하여야 한다. 더 중요한 것은 로메셀-B 아암 중 어느 것도 어떤 임상 평가에서도 기준선으로부터 유의한 악화를 보이지 않았으며, 위약의 경우는 그렇지 않았고, 이는 로메셀-B의 안전성을 추가로 뒷받침한다.
바이오마커와 관련하여, 본 발명자들은 혈관 관련 (VEGF, IL-4, IL-6) 및 항-염증성 (IL-4, IL-10, IL-12, 및 sIL-2Rα)인 두 카테고리의 순환 바이오마커에서 유의한 변화를 검출하였다. 이러한 변화는 대개 용량 의존적이었고, 여기서, 위약은 감소하였고, 100M 용량은 가장 큰 유의한 증가를 보였고, 20M 용량은 그 중간이거나, 100과 유사하였다.
혈관 관련 바이오마커의 변화는 신경혈관 개선과 일관된다. 중요한 변경을 나타낸 VEGF는 신경보호 및 신경회복 효과가 있으며, 본 연구에서도 관찰된 해마 용적 증가와 양의 연관성을 갖는다. IL-4는 혈관 기능, 세포 증식 및 아폽토시스를 조절하고, 미세아교세포를 포함한 다양한 세포 유형의 염증유발성 프로파일을 감소시키고, 성상세포로부터 BDNF 생산을 유도할 수 있는 다면발현성 시토카인이다. IL-4는 또한 M1 미세아교세포 활성화로부터 IL-1β의 Aβ 유도 상향조절을 억제시킴으로써 Aβ 억제 장기 강화 (LTP)를 개선시킬 수 있다. IL-4는 또한 미세아교세포에서 Aβ 분해 효소 CD10의 발현을 증가시켜 올리고머 Aβ 펩티드의 제거를 유도한다. 추가로, IL-4는 M2 미세아교세포 표현형을 활성화시킬 수 있으며, 이는 차례로 신경발생 및 희소돌기아교세포발생을 촉진시키고, 경도 인지 장애 환자의 좌측 해마이행부 용적과 양의 상관관계가 있다. APP23 AD 마우스 모델에서 IL-4의 생체내 주사는 Aβ 수준을 감소시키고, 기억력 결핍을 유의하게 개선시켰다. IL-6은 또한 예컨대, 운동 조건하에서와 같이 유익한 효과를 가질 수 있고, 혈관형성-골형성 촉진 활성을 갖고, VEGF 신호전달을 통해 글루코스 독성으로부터 보호할 수 있는 다면발현성 시토카인이다.
로메셀-B 아암에서의 항-염증성 바이오마커 증가는 전신 염증 및 신경염증 감소와 일관된다. 신경염증은 치매 소견에 대한 필수 조건인 것으로 보이며, 증가된 항-염증성 시토카인 프로파일은 임상 평가 개선과 일관된다. IL-10은 문서상 잘 입증된 항-염증성 특성을 가지고 있다. IL-12는 상황에 따라 항-염증성 및 염증유발성 활성을 가지며, 그의 항-염증성 역할의 일부로 IL-10 발현을 유도한다. AD와 관련하여, IL-12는 정상 대상체와 비교하여 AD 환자의 CSF에서 현저하게 낮고, 본 연구에서 로메셀-B 처리 후 IL-10 및 IL-12, 둘 모두 증가하였다. sIL-2Rα 및 IL-4의 항-염증성 역할을 정점으로, 상기 결과는 로메셀-B 치료에 대한 항-염증성 시너지 효과를 시사한다.
Aβ 펩티드의 순환 수준은 로메셀-B 아암에서 위약 대비 더 높은 수준의 추세를 보였다. 혈장 Aβ42는 임상전/전구 AD 단계에서 중등도로 감소하고, Aβ40 및 Aβ42는 AD에서 훨씬 더 큰 유의한 감소를 보인다. 로메셀-B 아암에서 관찰된 Aβ 추세는 환자에서 관찰된 인지 상태 개선과 일관될 것이다.
마지막으로, 성인 신경발생은 AD에서 유의하게 감소한다. 해마 용적 증가는 상기 환자에서의 신경발생 증가 및 다른 효능 영역 개선과 일관될 것이다.
참고문헌:
Claims (24)
- 알츠하이머병 (AD) 증상 완화를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 동종이계 중간엽 줄기 세포 (MSC)를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, AD 증상 완화를 필요로 하는 대상체에서 AD 증상을 완화시키는 방법.
- 대상체에게 치료 유효량의 동종이계 중간엽 줄기 세포 (MSC)를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병 (AD)을 치료하거나, 또는 AD 질환 진행을 억제시키는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 동종이계 MSC를 포함하는 조성물의 투여 이전 및 이후에 AD 증상을 앓는 대상체에서 바이오마커 또는 바이오마커들의 농도를 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 동종이계 MSC를 포함하는 조성물의 투여 이전 및 이후에 AD 증상을 앓는 대상체의 인지 기능을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 바이오마커가 IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-17, sIL-2Rα 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 시토카인을 포함하는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 시토카인 농도가 치료 유효량의 동종이계 MSC를 포함하는 조성물의 투여 후 그를 필요로 하는 대상체의 혈청, 혈장, 뇌척수액 또는 혈액 중에서 증가하는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 시토카인 농도 증가가 0.5% 내지 10%, 5% 내지 10%, 10% 내지 50%, 또는 50% 초과인 방법.
- 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커가 타우(tau), 포스포-타우, Aβ-38, Aβ-40, Aβ-42, NFL 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴런 관련 분자 또는 펩티드를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, Aβ-38, Aβ-40 또는 Aβ-42 농도가 치료 유효량의 동종이계 MSC를 포함하는 조성물의 투여 후 그를 필요로 하는 대상체의 혈청, 혈장, 또는 혈액 중에서 증가하는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, Aβ-38, Aβ-40 또는 Aβ-42 농도가 0.5% 내지 10%, 5% 내지 10%, 10% 내지 50%, 또는 50% 초과 증가하는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 타우, 포스포-타우 또는 NFL 농도가 치료 유효량의 동종이계 MSC를 포함하는 조성물의 투여 후 그를 필요로 하는 대상체의 혈청, 혈장, 뇌척수액 또는 혈액 중에서 감소하는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 타우, 포스포-타우 또는 NFL 농도가 0.5% 내지 10%, 5% 내지 10%, 10% 내지 50%, 또는 50% 초과 감소하는 것인 방법.
- 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커가 염증 신호전달 분자, 예컨대, 프로-BNP, TNF-α, 또는 그의 조합을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 프로-BNP 또는 TNF-α 농도가 치료 유효량의 동종이계 MSC를 포함하는 조성물의 투여 후 그를 필요로 하는 대상체의 혈청, 혈장, 뇌척수액 또는 혈액 중에서 감소하는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 프로-BNP 또는 TNF-α 농도가 0.5% 내지 10%, 5% 내지 10%, 10% 내지 50%, 또는 50% 초과 감소하는 것인 방법.
- 제3항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커가 VEGF를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, VEGF 농도가 치료 유효량의 동종이계 MSC를 포함하는 조성물의 투여 후 그를 필요로 하는 대상체의 혈청, 혈장, 뇌척수액 또는 혈액 중에서 증가하는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, VEGF 농도가 0.5% 내지 10%, 5% 내지 10%, 10% 내지 50%, 또는 50% 초과 감소하는 것인 방법.
- 제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 동종이계 MSC를 포함하는 조성물의 투여 후 대상체의 뇌에서의 영역의 크기 변화를 결정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제19항에 있어서, 조성물의 투여 후 크기가 변하는 대상체의 뇌에서의 영역이 편도체, 피질 핵, 해마, 해마 하위영역, 및/또는 코르티코편도체 이행부로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제3항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 동종이계 HMC를 포함하는 조성물의 투여 후에 대상체의 코르티코편도체 이행부에서 변화가 일어났는지 여부를 결정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제3항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 20 x 106개의 MSC를 포함하는 것인 방법.
- 제3항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 100 x 106개의 MSC를 포함하는 것인 방법.
- 제3항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 동종이계 HMC를 포함하는 조성물의 투여 이전 및 이후에 대상체의 뇌척수액을 검사하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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