CN116367846A - 用同种异体间充质干细胞治疗阿尔茨海默病 - Google Patents
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Abstract
本文披露了用同种异体间充质干细胞治疗阿尔茨海默病的组合物和方法。治疗方法包括向有需要的受试者施用同种异体间充质干细胞的组合物，其中可以通过测量特定生物标志物和改善的认知功能来确定所述治疗方法的有效性。
Description
相关申请的交叉引用
本申请涉及以下并且要求以下的权益：2020年9月8日提交的美国临时申请号63/075686“TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE WITH ALLOGENEIC MESENCHYMAL STEMCELLS”，2021年1月6日提交的美国临时申请号63/134,535“TREATMENT OF ALZHEIMER'SDISEASE WITH ALLOGENEIC MESENCHYMAL STEM CELLS”，和2021年4月12日提交的美国临时申请号63/173,960“TREATMENT OF ALZHEIMER'SDISEASE WITH ALLOGENEIC MESENCHYMALSTEM CELLS”，将其各自的全部内容以其整体通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及用于在有需要的受试者中治疗阿尔茨海默病的方法和组合物。一些实施方案涉及包含治疗有效量的同种异体间充质干细胞(MSC)的组合物，其用于减轻阿尔茨海默病的症状，例如增加的全身炎症。其他实施方案涉及治疗方法，其中向患有阿尔茨海默病症状的受试者施用包含治疗有效量的MSC的组合物。这些治疗的有效性是通过测量受试者在施用包含MSC的组合物后特定生物标志物的浓度、检查他们的脑活动或形态的变化以及确定他们的认知功能是否在治疗后得到改善来评估的。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)涉及复杂的病理学，除了β-淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结[1]之外，还包含多种机制。人们越来越认识到，促炎症状态会导致随后的痴呆[2-4]。在这方面，促炎细胞因子在淀粉样沉积物和神经原纤维缠结[5]附近非常丰富，全身炎症与β-淀粉样蛋白积累[4]之间存在关联。AD的进一步特征在于导致不良结局[6]的神经血管系统受损。血脑屏障(BBB)[7-10]受损会损害跨内皮的交换，导致AβP在脑中的清除效率低下和积累[11,12]。
由于AD进展的复杂性，使用生物标志物来预测AD的发作和进展仍然具有挑战性。尽管β-淀粉样蛋白沉积物和神经原纤维缠结的浓度可用于诊断或预测AD的发作，但有些人在尸检时显示出大量的淀粉样蛋白沉积物和神经原纤维缠结，这使他们有资格进行AD诊断，但他们从未表现出痴呆病史。目前批准的AD治疗(利斯的明、多奈哌齐、美金刚、加兰他敏、他克林)仅具有边际效益，主要是对症治疗；并且没有经过批准的疗法可以有效地阻止、逆转或预防AD。最初有希望的先导化合物的持续失败导致十多年来没有新的AD药物获得批准。最近的失败是抗淀粉样蛋白单克隆抗体索拉珠单抗(solanezumab)(Ely Lily)和阿杜那单抗(aducanumab)(Biogen/Eisai)，它们被发现对轻度或中度AD和轻度认知障碍(MCI)无效。这些失败的一个共同主题是针对AD的单一病理特征。
同时解决AD的这些神经病理学特征可以提供治疗优势并产生新的治疗策略。药用信号传导细胞(MSC，也称为间充质干细胞)是多能细胞(体外)，具有多效性作用机制(MOA)，包括抗炎特性、改善血管功能的能力和促进内在组织修复和再生[13,14]。MSC运输到炎症和损伤部位，因此可以靶向AD中的神经炎症部位。MSC还可以通过旁分泌活动和异细胞偶联调节宿主干细胞生态位，以促进内在修复和再生[15]。最后，MSC是免疫逃逸/免疫豁免性的，允许同种异体使用，并且在临床试验中具有可接受的安全性。由于其主要组织相容性复合体II类(MHC-II)分子的不可检测水平和低水平的MHC-I，这些免疫豁免/免疫逃逸特性使间充质干细胞有可能成为一种“现成的”疗法，易于被广大患者群体获得和使用。
有一些临床前数据支持MSC在AD中的疗效。在动物模型中，MSC穿过BBB，促进神经形成，抑制β-淀粉样蛋白沉积并促进清除，减少细胞凋亡，促进海马神经形成，改善树突形态，改善行为和空间记忆能力[18-20]。这些有益效果与炎症减少、Aβ降解因子和Aβ清除率增加、过度磷酸化tau蛋白减少以及替代激活的小胶质细胞标志物升高有关。这些益处的出现，至少部分是由于Aβ诱导的MSC释放趋化因子，这些趋化因子将替代性小胶质细胞募集到脑中以减少Aβ沉积[21]。据报道，MSC在Aβ积累之前对年轻AD模型小鼠有效，导致脑Aβ沉积显著减少，突触前蛋白[22]表达显著增加。令人印象深刻的是，这些效果持续了至少2个月，表明MSC可能作为前驱AD的介入治疗剂有效。
因此，本申请不仅寻求提供治疗AD的方法，其中所述方法包括使用含有MSC的组合物，而且本申请还寻求提供能够准确测量MSC的潜在安全性并评估其在缓解有需要的受试者的AD症状中的功效的方法。
发明内容
本申请的一个目的是提供治疗或缓解AD的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗量的同种异体MSC以减轻AD症状和/或治疗AD的进展。本申请的另一个目的是提供新的生物标志物用于诊断和评估AD的进展以及治疗方法的有效性。这些生物标志物可能是患者脑区域(例如杏仁核、皮质核、海马、海马亚区和/或皮质杏仁核过渡区)大小的变化。
在一些实施方案中，用于诊断和评估AD进展的新生物标志物可以是细胞因子浓度的变化，其中细胞因子可以是IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17、sIL-2Rα或其组合。在优选的实施方案中，在对患有AD症状的受试者施用同种异体MSC后，所述受试者的血清、血浆、脑脊液或血液中细胞因子的浓度增加。细胞因子浓度增加的范围可以从0％到10％、0.5％到10％、1.0％到10％、3％到10％、5％到10％、7％到10％，大于0％到小于或等于10％、10％至50％、20％至50％、30％至50％或大于50％。在优选的实施方案中，细胞因子浓度增加至稳定的浓度水平，其中所述浓度一旦达到并维持不同于向有需要的受试者施用MSC之前的浓度水平的浓度水平，则不会下降超过0％至10％、0％至5％或0％至1％。
在其他实施方案中，用于诊断和评估AD进展的新生物标志物可以是神经元相关分子或肽浓度的变化，其中神经元信号分子或肽可以是tau、磷酸-tau、Aβ-38、Aβ-40、Aβ-42、NFL或其组合。在优选的实施方案中，在对患有AD症状的受试者施用同种异体MSC后，所述受试者的血清、血浆或血液中Aβ-38、Aβ-40或Aβ-42的浓度增加。Aβ-38、Aβ-40或Aβ-42的浓度增加的范围可以从0％到10％、0.5％到10％、1.0％到10％、3％到10％、5％到10％、7％到10％，大于0％到小于或等于10％、10％至50％、20％至50％、30％至50％或大于50％。在优选的实施方案中，将Aβ-38、Aβ-40或Aβ-42浓度增加至稳定的浓度水平，其中所述浓度一旦达到并维持不同于向有需要的受试者施用MSC之前的浓度水平的浓度水平，则不会下降超过0％至10％、0％至5％或0％至1％。
在其他实施方案中，在对患有AD症状的受试者施用同种异体MSC后，所述受试者的血清、血浆、脑脊液或血液中tau、磷酸-tau或NFL的浓度降低。tau、磷酸-tau或NFL浓度降低的范围可以从0％到10％、0.5％到10％、1.0％到10％、3％到10％、5％到10％、7％到10％，大于0％到小于或等于10％、10％至50％、20％至50％、30％至50％或大于50％。在优选的实施方案中，tau、磷酸-tau或NFL浓度降低至稳定的浓度水平，其中所述浓度一旦达到并维持不同于向有需要的受试者施用MSC之前的浓度水平的浓度水平，则不会增加超过0％至10％、0％至5％或0％至1％。
在其他实施方案中，用于诊断和评估AD进展的新生物标志物可以是炎症信号传导分子浓度的变化，其中炎症信号传导分子可以是pro-BNP、TNF-α或其组合。在优选的实施方案中，在对患有AD症状的受试者施用同种异体MSC后，所述受试者的血清、血浆、脑脊液或血液中TNF-α或pro-BNP的浓度降低。TNF-α或pro-BNP浓度降低的范围可以从0％到10％、0.5％到10％、1.0％到10％、3％到10％、5％到10％、7％到10％，大于0％到小于或等于10％、10％至50％、20％至50％、30％至50％或大于50％。在优选的实施方案中，TNF-α或pro-BNP浓度降低至稳定的浓度水平，其中所述浓度一旦达到并维持不同于向有需要的受试者施用MSC之前的浓度水平的浓度水平，则不会增加超过0％至10％、0％至5％或0％至1％。
在一些实施方案中，用于诊断和评估AD进展的新生物标志物可以是VEGF浓度和其他血管相关生物标志物的变化。在优选的实施方案中，在对患有AD症状的受试者施用同种异体MSC后，所述受试者的血清、血浆、脑脊液或血液中VEGF的浓度增加。VEGF浓度增加的范围可以从0％到10％、0.5％到10％、1.0％到10％、3％到10％、5％到10％、7％到10％，大于0％到小于或等于10％、10％至50％、20％至50％、30％至50％或大于50％。在优选的实施方案中，VEGF浓度增加至稳定的浓度水平，其中所述浓度一旦达到并维持不同于向有需要的受试者施用MSC之前的浓度水平的浓度水平，则不会下降超过0％至10％、0％至5％或0％至1％。
同种异体MSC可以是LOMECEL-BTM细胞，它是同种异体人间充质干细胞的Longeveron制剂。有用干细胞(包括LOMECEL-BTM品牌间充质细胞)的进一步用途和制备可在以下美国专利申请公开中找到，所有这些均通过引用并入本文：US20190038742A1；US20190290698A1；和US20200129558A1。
附图说明
图1说明了一项1期双盲、随机和安慰剂对照临床试验，该试验旨在确定Lomecel-B在治疗诊断为轻度AD的受试者中的有效性。
图2描绘了1期临床试验中使用的实验组以及受试者如何分进入每个实验组。
图3A描绘了三个实验组(20x106 Lomecel-B、100x106 Lomecel-B和安慰剂)在六个月期间的MMSE得分。图3B描绘了三个实验组(20x106 Lomecel-B、100x106 Lomecel-B和安慰剂)在六个月期间的ADAS-cog得分变化。图3C描绘了三个实验组(20x106 Lomecel-B、100x106 Lomecel-B和安慰剂)在六个月期间的TMT-A得分变化。图3D描绘了三个实验组(20x106 Lomecel-B、100x106 Lomecel-B和安慰剂)在六个月期间的TMT-B得分变化。图3E描绘了三个实验组(20x106 Lomecel-B、100x106 Lomecel-B和安慰剂)在六个月期间的GDS分变化。
图4A描绘了三个实验组(20x106 Lomecel-B、100x106 Lomecel-B和安慰剂)在六个月期间的受试者版QOL-AD分的变化。图4B描绘了三个实验组(20x106 Lomecel-B、100x106Lomecel-B和安慰剂)在六个月期间的护理人员版本QOL-AD分的变化。图4C描绘了三个实验组(20x106Lomecel-B、100x106 Lomecel-B和安慰剂)在六个月期间的ADCS-ADL分的变化。图4D描绘了三个实验组(20x106 Lomecel-B、100x106 Lomecel-B和安慰剂)在六个月期间的ADRQL分的变化。
图5A描述了三个实验组(20x106 Lomecel-B、100x106 Lomecel-B和安慰剂)在六个月期间血清中的相对VEGF浓度变化。图5B描绘了三个实验组(20x106 Lomecel-B、100x106Lomecel-B和安慰剂)在六个月期间血清中的相对IL-4浓度变化。图5C描绘了三个实验组(20x106 Lomecel-B、100x106 Lomecel-B和安慰剂)在六个月期间血清中的相对IL-6浓度变化。图5D描绘了三个实验组(20x106 Lomecel-B、100x106 Lomecel-B和安慰剂)在六个月期间血清中的相对sIL-2Rα浓度变化。图5E描绘了三个实验组(20x106 Lomecel-B、100x106Lomecel-B和安慰剂)在六个月期间血清中的相对IL-10浓度变化。图5F描绘了三个实验组(20x106 Lomecel-B、100x106 Lomecel-B和安慰剂)在六个月期间血清中的相对IL-12浓度变化。
图6A描绘了三个实验组(20x106 Lomecel-B、100x106 Lomecel-B和安慰剂)在六个月期间左海马区域的脑容量变化。图6B描绘了三个实验组(20x106 Lomecel-B、100x106Lomecel-B和安慰剂)在六个月期间右海马区域的脑容量变化。
具体实施方式
只有一种FDA批准的AD疾病缓解干预措施(阿杜那单抗)，虽然存在争议但可能会延缓AD患者亚群的痴呆进展。其他FDA批准的AD治疗只是对症治疗，不会改变疾病进展。AD的发展和发病仍未完全了解，这种不确定性一直是该领域内许多争议的原因。事实上，尽管AD发展和治疗领域的大多数研究人员承认AβP积累在疾病的进展中起着一定作用，目前还不清楚AβP积累是AD的原因，还是仅仅是衰老导致的其他细胞途径失调的结果。
已知患有AD的患者会引起不规则的免疫反应。事实上，已经表明在淀粉样沉积物和神经原纤维缠结附近存在大量促炎细胞因子，从而暗示全身炎症与β-淀粉样蛋白积累之间存在关联。即使根据这一证据，本领域技术人员也一再怀疑免疫系统在AD发展中的作用，因为人类促炎细胞因子的抑制与AβP积累的减少之间没有直接关联。
据此，我们出人意料地发现，使用包含同种异体MSC的组合物能够对抗AD的症状。已发现用包含同种异体干细胞的组合物治疗患有AD症状的受试者可以改善受试者的脑形态并促进与抗炎和血管修复相关的生物标志物的表达。我们还发现同种异体MSC能够促进患有AD症状的受试者的神经炎症和血管功能的改善。由于围绕AD发病机制的模糊性以及本领域技术人员在使用MSC治疗AD方面的普遍保留态度(因为由于它们不能直接靶向β-淀粉样蛋白和它们在人体内的低停留时间，预期它们表现不佳)，上述发现是出人意料的。由于体积大，它们也被预期在AD治疗中表现不佳，这导致本领域技术人员认为它们无法通过血脑屏障并到达炎症和损伤部位。
使用MSC治疗AD的另一个优势是它们不涉及靶向单一通路或生物标志物，例如AβP积累。相反，在AD治疗中使用MSC可以同时靶向多种途径，从而阻止或显著减缓AD的进展。
在上述出人意料的发现之后，本申请的一个方面涉及治疗AD或减轻AD症状的方法，其中所述方法包括向患有AD症状的受试者施用包含同种异体MSC的组合物。
在一些实施方案中，治疗AD或减轻AD症状的方法还包括在施用包含同种异体MSC的组合物之前和/或之后测量患有AD症状的受试者中生物标志物的浓度。
在其他实施方案中，治疗AD或减轻AD症状的方法还包括在施用包含同种异体MSC的组合物之前和/或之后测量患有AD认知功能症状的受试者。
在一些实施方案中，治疗方法中使用的MSC是Lomecel-BTMMSC。
在其他实施方案中，生物标志物是细胞因子，例如IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17、sIL-2Rα或其组合。
在优选的实施方案中，在对患有AD症状的受试者施用同种异体MSC后，所述受试者的血清、血浆、脑脊液或血液中细胞因子的浓度增加。细胞因子浓度增加的范围可以从0％到10％、0.5％到10％、1.0％到10％、3％到10％、5％到10％、7％到10％，大于0％到小于或等于10％、10％至50％、20％至50％、30％至50％或大于50％。在优选的实施方案中，细胞因子浓度增加至稳定的浓度水平，其中所述浓度一旦达到并维持不同于向有需要的受试者施用MSC之前的浓度水平的浓度水平，则不会下降超过0％至10％、0％至5％或0％至1％。
在其他实施方案中，生物标志物是神经元相关分子或肽，例如tau、磷酸-tau、Aβ-38、Aβ-40、Aβ-42、NFL或其组合。
在优选的实施方案中，在对患有AD症状的受试者施用同种异体MSC后，所述受试者的血清、血浆或血液中Aβ-38、Aβ-40或Aβ-42的浓度增加。Aβ-38、Aβ-40或Aβ-42的浓度增加的范围可以从0％到10％、0.5％到10％、1.0％到10％、3％到10％、5％到10％、7％到10％，大于0％到小于或等于10％、10％至50％、20％至50％、30％至50％或大于50％。在其他实施方案中，将Aβ-38、Aβ-40或Aβ-42浓度增加至稳定的浓度水平，其中所述浓度一旦达到并维持不同于向有需要的受试者施用MSC之前的浓度水平的浓度水平，则不会下降超过0％至10％、0％至5％或0％至1％。
在其他实施方案中，在对患有AD症状的受试者施用同种异体MSC后，所述受试者的血清、血浆、脑脊液或血液中tau、磷酸-tau或NFL的浓度降低。tau、磷酸-tau或NFL浓度降低的范围可以从0％到10％、0.5％到10％、1.0％到10％、3％到10％、5％到10％、7％到10％，大于0％到小于或等于10％、10％至50％、20％至50％、30％至50％或大于50％。在其他实施方案中，tau、磷酸-tau或NFL浓度降低至稳定的浓度水平，其中所述浓度一旦达到并维持不同于向有需要的受试者施用MSC之前的浓度水平的浓度水平，则不会增加超过0％至10％、0％至5％或0％至1％。
在其他实施方案中，生物标志物是炎症信号传导分子，例如pro-BNP、TNF-α或其组合。
在优选的实施方案中，在对患有AD症状的受试者施用同种异体MSC后，所述受试者的血清、血浆、脑脊液或血液中TNF-α或pro-BNP的浓度降低降低。TNF-α或pro-BNP浓度降低的范围可以从0％到10％、0.5％到10％、1.0％到10％、3％到10％、5％到10％、7％到10％，大于0％到小于或等于10％、10％至50％、20％至50％、30％至50％或大于50％。在其他实施方案中，TNF-α或pro-BNP浓度降低至稳定的浓度水平，其中所述浓度一旦达到并维持不同于向有需要的受试者施用MSC之前的浓度水平的浓度水平，则不会增加超过0％至10％、0％至5％或0％至1％。
在一些实施方案中，生物标志物是VEGF或其他血管相关生物标志物。
在优选的实施方案中，在对患有AD症状的受试者施用同种异体MSC后，所述受试者的血清、血浆、脑脊液或血液中VEGF的浓度增加。VEGF浓度增加的范围可以从0％到10％、0.5％到10％、1.0％到10％、3％到10％、5％到10％、7％到10％，大于0％到小于或等于10％、10％至50％、20％至50％、30％至50％或大于50％。在优选的实施方案中，VEGF浓度增加至稳定的浓度水平，其中所述浓度一旦达到并维持不同于向有需要的受试者施用MSC之前的浓度水平的浓度水平，则不会下降超过0％至10％、0％至5％或0％至1％。
在其他实施方案中，治疗AD或减轻AD症状的方法还包括在施用包含同种异体MSC的组合物后确定受试者脑中区域大小的变化。受试者脑中可以改变大小的区域可以是杏仁核、皮质核、海马或其他结构。
在其他实施方案中，治疗AD或减轻AD症状的方法还包括在施用包含同种异体MSC的组合物之前和之后检查受试者的脑脊髓液。
在其他实施方案中，治疗AD或减轻AD症状的方法还包括在施用包含同种异体MSC的组合物之前和之后检查受试者的血清。
在其他实施方案中，治疗AD或减轻AD症状的方法还包括在施用包含同种异体MSC的组合物之前和之后检查受试者的血浆。
在一些实施方案中，治疗AD或减轻AD症状的方法还包括在施用包含同种异体HMC的组合物后确定受试者的皮质杏仁核转变是否发生变化。
在其他实施方案中，该组合物可以包含20x 106个MSC、100x 106个MSC或20x 106和100x 106个MSC。
实施例
实施例1：双盲I期临床试验评估MSC在治疗AD症状中的有效性。
试验设计：
1期试验是双盲、随机和安慰剂对照的(图1)，已在ClinicalTrials.gov(NCT02600130)注册，并受到单一机构审查委员会(Institutional Review Board)、独立数据和安全监测委员会(Data and Safety Monitoring Board，DSMB)、独立临床监测员和食品药品监督管理局(FDA)按照新药申请调查(IND)的监督。所有受试者和护理人员都同意参加试验。受试者筛选包括3层过程，包括可能的轻度AD的临床评估、排除混杂问题的MRI和淀粉样蛋白示踪剂PET扫描以确认轻度AD诊断。登记的受试者随机接受单次输注低剂量Lomecel-B[2.0×107细胞(“20M”)]，高剂量Lomecel-B[(1.0×108细胞(“100M”)]或安慰剂。随着入组接近完成，筛选中的所有受试者如果符合资格都会被入组，最终有33名受试者入组(预计为30名)。输注日定义为第0天。随访时间为输注后第2、4、13、26、39和52周。
Lomecel-B和安慰剂：
Lomecel-B是一种源自健康年轻成人供体的同种异体MSC制剂，符合联邦法规1271的规定，并使用IND的当前良好生产规范(cGMP)和FDA批准的化学、生产和控制(CMC)部分进行培养。安慰剂由重悬浮Lomecel-BMSC的媒剂(含1％人血清白蛋白的PlasmaLyte-A)组成。Lomecel-B和安慰剂在具有相同外观标签的外观相同的输注袋中制备，并在门诊环境中通过外周静脉输注递送。
临床评估：
在基线和第2、13、26、39和52周进行临床评估，MMSE[24]除外，它是在筛选就诊(入组标准)时代替基线就诊时。使用的临床评估包括11部分阿尔茨海默病评估量表-认知分量表(ADAS-Cog)、Trail Making Test部分A和B(TMT-A和TMT-B)、神经精神病学量表(NPI)、老年抑郁症的简短版本量表(GDS)、ADCS-ADL、阿尔茨海默病相关生活质量(ADRQL)、美国医学协会开发的看护者自我评估问卷，以及患者和看护者版本的QOL-AD。
生物标志物：
由中心实验室(Cenetron Diagnostics：Austin,TX)对血管内皮生长因子(VEGF)、D-二聚体、N-末端ProB型钠尿肽、转化生长因子-β1、C-反应蛋白、白介素-(IL-)5、IL-17和可溶性IL-2Rα(sIL-2Rα)进行测定。Longeveron使用MESO QuickPlex SQ 120系统(MesoScale Diagnostics,LLC:Rockville,MD)对IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-13、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、TNF-α刺激基因6、干扰素-γ、淀粉样β(Aβ)肽1-38(Aβ38)、Aβ40、Aβ42、总Tau、磷酸-Tau T181和神经丝轻链(NfL)进行高灵敏度电化学发光免疫测定。CSF收集在该安全试验中是任选的，并且有限的样品排除了正式的统计分析。
在筛选时和第13、26、39和52周进行脑MRI以评估安全性(包括ARIA)，并进一步用于评估脑结构变化。
筛选PET使用氟比他班(18F)(Life Molecular Imaging:Boston,MA)。筛选前淀粉样蛋白示踪剂PET扫描呈阳性的患者被允许入组，而无需进行此扫描(前提是他们符合入组标准)。
统计分析：
选择样品量以产生79％的概率检测以5％或更高发生率发生的不良事件(AE)。分析由独立的第三方统计小组进行。采用双侧检验进行统计学检验，显著性水平为0.05，并在适当时计算95％置信区间。没有对多重分析进行调整。
主要终点是在输注后前30天内严重不良事件(SAE)(定义为治疗中出现的紧急严重不良事件，或TE-SAE)发生率的贝叶斯动机安全停止规则的触发。边界是根据假设的TE-SAE率为10.0％计算的，TE-SAE率>40％将触发停止规则。停止规则有19％的机会出现I类错误，并且有91％的效力。
另外的安全性评估包括以下内容，在整个研究过程中评估了AE和SAE。在筛选、基线和输注就诊以及第4、13、26、39和52周时进行临床实验室检测(血液学、血液化学、凝血和尿液分析)。还进行了身体和神经系统检查。在筛选和输注就诊以及第4周和第52周时进行心电图(ECG)。
到输注后第13周，总体随访依从性为100％，到第26周为85％[低剂量Lomecel-B组15人中有13人(87％)，高剂量Lomecel-B组10人中有8人(80％)，安慰剂组8人中有7人(88％)]。此后，随访依从性下降，低剂量Lomecel-B组有5名患者(33％)，高剂量Lomecel-B组有6名患者(60％)，安慰剂组有2名患者(13％)在52周随访之前退出(第52周总体依从性为61％)。13例退出中有6例(46％)发生在COVID-19大流行期间。因此，功效仅存在到第26周。
研究群体：
在4个临床站点筛选了50名受试者，并在2016年3月11日至2019年9月19日期间招募并随机分配了33名受试者(66％)(图)。筛选失败的两个主要原因是淀粉样蛋白示踪剂PET扫描阴性(52％的筛选失败)或同时的MRI发现(29％的筛选失败)。入组的受试者接受单次静脉输注20MLomecel-B(N＝15)、100M Lomecel-B(N＝10)或安慰剂(N＝8)。
基线人口统计数据见表1。平均年龄为71.2±8.4岁，48.5％为女性。至少19名受试者(57.6％)携带至少一个ApoE4等位基因(2名受试者拒绝进行基因检测)。
表1：基线人口统计数据
临床评估(分)
平均值±SD(范围)
血浆生物标志物
平均值±SD(范围)
主要终点—安全性：
主要终点是TE-SAE停止规则的触发。停止规则从未被触发，满足主要安全性终点。仅发生1次TE-SAE，这是在100M Lomecel-B组(表2)中输注后27天因背痛导致24小时住院，这被认为与研究产品无关。输注后30天内AE的发生率(治疗中出现的AE，即TE-AE)在Lomecel-B组中与安慰剂组没有差异(组合的Lomecel-B组中16.0％的受试者，相比于安慰剂组中25.0％的受试者，p<0.1606)。
表2：不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的发生率
*患者首先退出试验，随后在输注后第144天在辅助生活设施中去世。
没有AE或SAE被认为与研究产品相关。试验中SAE的发生率在每个Lomecel-B治疗组均低于安慰剂组(组合的Lomecel-B组为16.0％，相比于安慰剂组为37.5％)。然而，其中三个SAE发生在输注之前(全部发生在安慰剂组)。研究中有1例死亡，发生在100M Lomecel-B组中输注后第144天。Lomecel-B组的AE发生率低于安慰剂组(组合的Lomecel-B组为60.0％，相比于安慰剂组为87.0％)。只有一名受试者经历了严重的AE(背痛)，这是在高剂量Lomecel-B组中。
没有输注被中断、提前停止或有相关的AE或SAE。如MRI评估，没有报告ARIA事件。血液学、凝血、血液化学、生命体征、尿液分析和ECG数据由独立的药物警戒监测器和DSMB评估，未观察到任何令人担忧的趋势或原因。
神经认知和神经精神评估：
神经认知和神经精神评估作为预先指定的次要终点进行评估。在20MLomecel-B组中，MMSE的下降明显低于安慰剂组(图3A)。安慰剂组得分在第13周下降了2.99±1.12分(p＝0.0337；2侧95％ CI-5.84–-0.31)。相比之下，20M Lomecel-B组与基线相比无显著变化，并且与安慰剂的差异在第13周时显著更高(更好)2.69±1.39分(p＝0.0182；2侧95％ CI0.51–4.97)。100M Lomecel-B组显示MMSE呈下降趋势，与基线相比未达到显著性，但与安慰剂相比无统计学差异。
在ADAS-cog-11上，安慰剂组显示出恶化(增加)的趋势(图3B)。虽然Lomecel-B组看起来更稳定，但与安慰剂相比并不显著。
对于TMT-A，任何组与基线相比没有显著变化，Lomecel-B组和安慰剂之间也没有差异(图3C)。对于TMT-B，安慰剂组显示趋势性恶化(更长的完成时间)，而Lomecel-B组都显示趋势性改善，但未达到统计学显著性(图3D)。
在GDS上，任何组或Lomecel-B组与安慰剂相比从基线没有显著差异(图3E)。
生活质量和日常生活活动评估：
在患者版本的QOL-AD中，20M Lomecel-B组与安慰剂相比在第26周显著改善3.85±1.943分(p＝0.0444；2侧95％ CI 0.13–9.12)(图4A)。100M Lomecel-B和安慰剂组之间没有显著差异，并且这些组与基线相比没有显著变化。QOL-AD的看护者版本在所有方面都显示出趋势性改善，其中安慰剂组在第2周显示出与基线相比的显著变化(3.9±4.61分；p＝0.0491；95％ CI 0.02–7.73)(图4B)。相对于安慰剂的变化，Lomecel-B组中相比基线没有显著变化。
在ADCS-ADL上，安慰剂组在第26周显著下降(恶化)9.27±2.782分(p＝0.0211；2侧95％ CI-17.83–-2.10)(图4C)。相对于在第26周20MLomecel-B组，这种变化为6.95±3.46分，这是显著的(p＝0.0118；95％ CI 1.99–13.94)。同样，在第26周，这种差异在组合的Lomecel-B组中相比于在安慰剂组中变化6.96±3.125分也是显著的(p＝0.0080；2侧95％ CI 2.26–13.67)。Lomecel-B组都未显示出相对于基线的下降。
在第2周，100M Lomecel-B组的ADRQL相比基线显著改善(增加)(4.33±5.88分；p＝0.0449；95％ CI 0.12–8.54)。安慰剂组在第13周(2.21±8.44分；p＝0.0308；95％ CI0.53–8.04)和第26周(4.28±4.49分；p＝0.0225；95％ CI 0.97–8.83)(图4D)也显示出显著增加。20M Lomecel-B组与基线相比没有显著变化，并且Lomecel-B组与安慰剂相比也没有显著变化。
基于血清的生物标志物：
与安慰剂组相比，Lomecel-B组的治疗后血管相关生物标志物显著更高。对于VEGF，与20M Lomecel-B(p<0.0128)和100M Lomecel-B(p<0.0012)组相比，安慰剂组到第26周显示显著降低(图5A)。类似地，与20M(p<0.0054)和100M Lomecel-B组(p<0.0180)相比，IL-4在安慰剂组中显著降低(图5B)。与100M Lomecel-B相比，IL-6在安慰剂组中也显著降低(p<0.0014)(图5C)。在100M Lomecel-B组中与安慰剂组中相比，发现D-二聚体显著增加(图5D)，但在20M Lomecel-B组中与安慰剂组中相比未发现显著增加。
与安慰剂组相比，Lomecel-B组的治疗后抗炎生物标志物显著更高。与安慰剂相比，100M Lomecel-B组的sIL-2Rα显著增加(p<0.0049)(图5E)。与安慰剂相比，20MLomecel-B组具有显著增的IL-10(p<0.0349)(图5F)以及IL-12(p<0.0015)(图9E)。
与安慰剂组相比，Lomecel-B组中Aβ38、Aβ40和Aβ42的血清水平呈更高趋势(表3)。
表3：神经元相关血清生物标志物的变化
海马体积测量：
脑容量测定显示，在第13周时，100M Lomecel-B组中的左海马体积与安慰剂组相比有显著增加(p＝0.0311)(图6A)。到第26周，这种增加有所下降，并且与安慰剂相比不再具有统计学意义。20M Lomecel-B组与安慰剂相比没有显著差异。相比之下，无论是Lomecel-B还是安慰剂，右海马均未见明显变化(图6B)。对于此分析，将海马大小标准化为海马裂隙体积以校正颅骨大小差异。
结果：
这项安慰剂对照试验的主要新发现是，在轻度AD患者中静脉输注Lomecel-B是安全且耐受性良好的，可能会改善接受治疗的患者的神经认知和生活质量，并在血清生物标志物中产生生物学上合理的改变。此外，该试验揭示了对细胞剂量和作用持续时间的重要见解，表明低剂量可能比高剂量更有效。上述试验结果共同为推动检测临床功效终点的未来更大规模的临床试验铺平了道路。
该试验得到临床前结果的支持，并基于解决AD发病机制的神经炎症和血管损伤假设的可靠病理生理学治疗原理。鉴于MSC具有良好的抗炎和血管作用，我们设计了一项安慰剂对照试验，用于评估轻度AD。
来自预先指定措施的几行证据鼓励Lomecel-B通过改善所研究的以下所有功效领域来作为AD的疾病改善干预措施：神经认知和神经心理学；QOL和ADL；和生物标志物。在临床效果领域，20M Lomecel-B组与安慰剂相比在MMSE、患者QOL-AD和ADRQL方面显示出显著益处，但该结果是次要结局，必须谨慎对待。更重要的是，在任何临床评估中，Lomecel-B组均未显示出与基线相比显著恶化，而安慰剂组并非如此，这进一步支持了Lomecel-B的安全性。
关于生物标志物，我们检测到以下两类循环生物标志物的显著变化：血管相关(VEGF、IL-4、IL-6)和抗炎(IL-4、IL-10、IL-12和sIL-2Rα)。这些变化主要是剂量依赖性的，其中安慰剂下降，100M剂量显示出最大的显著增加，20M剂量介于其之间或接近100。
血管相关生物标志物的变化与神经血管改善一致。表现出重要改变的VEGF具有神经保护和神经恢复作用，并且与海马体积增加呈正相关，这也在本研究中观察到。IL-4是一种多效性细胞因子，可调节血管功能、细胞增殖和凋亡，并降低包括小胶质细胞在内的多种细胞类型的促炎特性，并可诱导星形胶质细胞产生BDNF。IL-4还可以通过抑制由Aβ诱导的来自M1小胶质细胞激活的IL-1β上调来改善Aβ抑制的长时程增强作用(LTP)。IL-4还通过增加小胶质细胞中Aβ降解酶CD10的表达来清除寡聚Aβ肽。此外，IL-4可以激活M2小胶质细胞表型，进而促进神经形成和少突神经形成，并与轻度认知障碍患者的左海马下托体积呈正相关。在APP23 AD小鼠模型中体内注射IL-4可降低Aβ水平并显著改善记忆缺陷。IL-6也是一种多效细胞因子，可以产生有益的作用，例如在运动条件下，具有促血管生成-成骨活性，并且可以通过VEGF信号传导保护免受葡萄糖毒性。
Lomecel-B臂中抗炎生物标志物的增加与全身炎症和神经炎症的减少一致。由于神经炎症似乎是痴呆症表现所必需的，因此抗炎细胞因子谱的增加与临床评估的改善是一致的。IL-10具有充分证明的抗炎特性。IL-12具有依赖于环境的抗炎和促炎活性，并诱导IL-10表达作为其抗炎作用的一部分。在AD的情况下，与正常受试者相比，AD患者CSF中的IL-12显著降低，并且在本研究中，Lomecel-B治疗后IL-10和IL-12都增加。结合sIL-2Rα和IL-4的抗炎作用，这些结果表明了响应Lomecel-B治疗的抗炎协同作用。
与安慰剂相比，Lomecel-B组中Aβ肽的循环水平显示出更高的趋势。血浆Aβ42在临床前/前驱AD阶段适度下降，Aβ40和Aβ42在AD中表现出更显著的下降。在Lomecel-B组中观察到的Aβ趋势与在患者中观察到的认知状态改善一致。
最后，在AD中成人神经形成显著下降。海马体积的增加与这些患者神经形成的增加以及其他功效领域的改善一致。
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Claims (24)
1.一种在有需要的受试者中减轻阿尔茨海默病(AD)症状的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的同种异体间充质干细胞(MSC)的组合物。
2.一种治疗阿尔茨海默病(AD)或抑制AD疾病进展的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的同种异体间充质干细胞(MSC)的组合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中该方法进一步包括在施用包含同种异体MSC的所述组合物之前和之后测量患有AD症状的受试者中一种或多种生物标志物的浓度。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括在施用包含同种异体MSC的所述组合物之前和之后测量患有AD症状的受试者的认知功能。
5.如权利要求3-4中任一项所述的方法，其中所述生物标志物包含选自由IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17、sIL-2Rα或其组合组成的组的细胞因子。
6.如权利要求5所述的方法，其中在施用包含治疗有效量的同种异体MSC的所述组合物后，所述有需要的受试者的血清、血浆、脑脊髓液或血液中的所述细胞因子的浓度增加。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述细胞因子的浓度增加为0.5％至10％、5％至10％、10％至50％、或大于50％。
8.如权利要求3-7中任一项所述的方法，其中所述生物标志物进一步包含选自由以下组成的组的神经元相关分子或肽：tau、磷酸-tau、Aβ-38、Aβ-40、Aβ-42、NFL或其组合。
9.如权利要求8所述的方法，其中在施用包含治疗有效量的同种异体MSC的所述组合物后，所述有需要的受试者的血清、血浆或血液中的Aβ-38、Aβ-40或Aβ-42的浓度增加。
10.如权利要求9所述的方法，其中Aβ-38、Aβ-40或Aβ-42的浓度增加0.5％至10％、5％至10％、10％至50％、或大于50％。
11.如权利要求8所述的方法，其中在施用包含治疗有效量的同种异体MSC的所述组合物后，所述有需要的受试者的血清、血浆、脑脊髓液或血液中的tau、磷酸-tau或NFL的浓度降低。
12.如权利要求11所述的方法，其中tau、磷酸-tau或NFL的浓度降低0.5％至10％、5％至10％、10％至50％、或大于50％。
13.如权利要求3-12中任一项所述的方法，其中所述生物标志物进一步包括炎症信号传导分子，例如pro-BNP、TNF-α或其组合。
14.如权利要求13所述的方法，其中在施用包含治疗有效量的同种异体MSC的所述组合物后，所述有需要的受试者的血清、血浆、脑脊髓液或血液中的pro-BNP或TNF-α的浓度降低。
15.如权利要求14所述的方法，其中pro-BNP或TNF-α的浓度降低0.5％至10％、5％至10％、10％至50％、或大于50％。
16.如权利要求3-15中任一项所述的方法，其中所述生物标志物进一步包括VEGF。
17.如权利要求16所述的方法，其中在施用包含治疗有效量的同种异体MSC的所述组合物后，所述有需要的受试者的血清、血浆、脑脊髓液或血液中的VEGF的浓度增加。
18.如权利要求17所述的方法，其中VEGF的浓度下降0.5％至10％、5％至10％、10％至50％、或大于50％。
19.如权利要求3-18中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括在施用包含同种异体MSC的所述组合物后确定所述受试者的脑中区域大小的变化。
20.如权利要求19所述的方法，其中在施用所述组合物后所述受试者的脑中的大小发生变化的区域选自由以下组成的组：杏仁核、皮质核、海马、海马亚区和/或皮质杏仁核过渡区。
21.如权利要求3-20中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括在施用包含同种异体HMC的所述组合物后确定所述受试者的皮质杏仁核过渡区中是否发生变化。
22.如权利要求3-21中任一项所述的方法，其中所述组合物包含20x106个MSC。
23.如权利要求3-21中任一项所述的方法，其中所述组合物包含100x106个MSC。
24.如权利要求3-23中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括在施用包含同种异体HMC的所述组合物之前和之后检查所述受试者的脑脊髓液。
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