CN111107858A - 性功能障碍的治疗和性生活质量的改善 - Google Patents
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Abstract
公开了使用分离的间充质干细胞群体治疗性功能障碍和提高性满意度的组合物和方法。
Description
技术领域
本发明涉及治疗性功能障碍，特别是女性性功能障碍，和与性行为和性满意度有关的相关病症和疾患的方法，以及提高性满意度，特别是女性性满意度的方法，所述方法是通过施用治疗有效量的分离的间充质干细胞群体而实现的。
背景技术
女性性功能障碍(FSD)是一个普遍的问题，困扰着约40％的女性。有很少的治疗选择方案。K.H.等,Cardiovasc Hematol Agents Med Chem.7(4):260-269(2009)。FSD可以被分为许多亚型。例如，女性性唤起障碍(FSAD)是一种以持续无法获得性唤起或维持性唤起直到性行为完成为止为特征的病症。女性性兴趣/性唤起障碍(FSIAD)是在受试者经历性兴趣或性唤起的缺乏或显著减少时发现的诊断。女性性欲减退症(FHSDD)是对性行为普遍丧失兴趣。存在其它亚型，例如性感缺失病，即难以达到性高潮。目前，睾酮的药品核准标示外使用已经被开处方。FDA在2015年8月批准的治疗是萌芽制药公司(SproutPharmaceuticals,Inc.)的产品AddyiTM(氟班色林(flibanserin)，100mg)，这是一种每日一次的非激素药丸，用于治疗绝经前女性的获得性广泛性性欲减退症。此外，有几种药物是影响脑中的信号传导的临床试验的对象。Wright,J.J.和O'Connor,K.M.Medical Clinics ofNorth America 99(3):607-628(2015)。由于激素药物和心理情感药物这两者都可能与严重的不良副作用有关，因此期望替代性治疗选择方案来治疗这种普遍的疾患。
发明内容
本发明涉及一种在患者中增加性欲和/或性满意度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的分离的人类间充质干细胞群体。本发明还涉及一种在患者中治疗性功能障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的分离的人类间充质干细胞群体作为短期治疗或长期治疗，其中所述性功能障碍是选自由性欲减退症、性高潮障碍和性唤起障碍组成的组的性障碍。
在本发明的一个方面，所述性功能障碍是性欲减退症。在本发明的另一个方面，所述患者是人类。在本发明的又一个方面，所述患者是女性。
在本发明的一个实施方案中，所述间充质干细胞是骨髓来源的间充质干细胞、脐带血来源的间充质干细胞、脂肪组织来源的间充质干细胞或衍生自诱导多潜能干细胞(iPSC)。在本发明的一个实施方案中，所述间充质干细胞不表达STRO-1。在本发明的另一个实施方案中，所述间充质干细胞不表达CD45。在本发明的另一个实施方案中，所述间充质干细胞不表达成纤维细胞表面标志物或不具有成纤维细胞形态。在本发明的另一个实施方案中，所述间充质干细胞没有被遗传操纵。在本发明的一些实施方案中，所述间充质干细胞是同种异体干细胞。在本发明的其它实施方案中，所述间充质干细胞是自体干细胞。在本发明的另外的其它实施方案中，向所述患者施用同种异体间充质干细胞和自体间充质干细胞的混合物。在本发明的又另外的实施方案中，向所述患者施用间充质干细胞和非间充质干细胞的混合物。
在本发明的另一个实施方案中，以单次剂量施用所述间充质干细胞。在本发明的另一个实施方案中，以多次剂量，例如两次或更多次剂量施用所述间充质干细胞。在本发明的另一个实施方案中，至少每年施用一次所述间充质干细胞。
在一个实施方案中，全身施用所述间充质干细胞。在本发明的一个实施方案中，通过输注或直接注射来施用所述间充质干细胞。在本发明的一个实施方案中，静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、皮下、真皮内、口服、经心内膜或鼻内施用所述间充质干细胞。在另一个实施方案中，静脉内施用所述间充质干细胞。在另一个实施方案中，肌内施用所述间充质干细胞。
在本发明的一个实施方案中，以约20×106个间充质干细胞的剂量施用所述间充质干细胞。在本发明的另一个实施方案中，以约100×106个间充质干细胞的剂量施用所述间充质干细胞。
在本发明的一个实施方案中，所述间充质干细胞是从人类供体获得的并且其中在向所述患者施用间充质干细胞之前不使用将所述人类供体与所述患者进行MHC匹配的步骤。
在本发明的一个实施方案中，所述治疗在所述患者中使性欲和/或性满意度增加或使性功能障碍减轻25％。
附图说明
图1：研究流程图。所述流程图概述了如何筛选患者并且将其随机化以进行CRATUS研究。
图2：性生活质量-女性(SQOL-F)问卷。与200M组(p＝0.882)和安慰剂(p＝0.941)相比，从基线到6个月，100M组(p＝0.0348)平均增加。*表示p≤0.05。
具体实施方式
实施方案可以在不呈现理论方面的情况下实施。此外，呈现了理论方面而应当了解的是，实施方案不受所呈现的任何理论所束缚。
除非另外定义，否则本文所用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与本领域的普通技术人员通常所了解的含义相同的含义。应当进一步了解的是，术语，例如在常用字典中定义的术语，应当被解释为具有与它们在相关领域的背景下的含义一致的含义，并且除非在本文中明确如此定义，否则不应当以理想化或过于形式化的意义来解释。
本文所使用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，而不意图具有限制性。除非上下文另外明确指出，否则如本文所用的单数形式“a/an(一)”和“所述”也意图包括复数形式。此外，就在详细描述和/或权利要求中使用术语“包括(including)”、“包括(includes)”、“具有(having)”、“具有(has)”、“含有”或其变体来说，这些术语意图以类似于术语“包含”的方式具有包容性。
除非在本文中另外指出，否则在本文中对值的范围的叙述仅意图用作单独提及落入该范围内的每一个单独的值的简写方法，并且每一个单独的值被并入到本说明书中，就如同它在本文中被单独叙述一般。除非另外要求，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“例如”)的使用仅意图更好地阐明本发明而不对本发明的范围构成限制。本说明书中的任何语言都不应当被解释为指示任何未要求保护的要素对于实施本发明来说是必要的。
术语“约”或“近似”意指对于特定值在可接受的误差范围内，如由本领域的普通技术人员所确定，这将部分地取决于如何测量或确定所述值，即测量系统的局限性。例如，根据本领域中的实践，“约”可以意指在1个标准误差之内或大于1个标准偏差。可选地，“约”可以意指参考值±10％的范围。
剂量、持续时间和患者
“治疗有效量”意指在患者中增加性欲和/或性满意度或减轻性功能障碍的量。向患者施用的剂量和剂量数(例如单次剂量或多次剂量)将根据多种因素而变化，包括施用途径、患者状况和特征(性别、年龄、体重、健康状况、体格大小)、症状的程度、并行治疗、治疗频率和所期望的作用等。
在本发明的一个实施方案中，以单次剂量施用分离的间充质干细胞群体。在另一个实施方案中，以多次剂量，例如两次或更多次剂量施用分离的间充质干细胞群体。在其它实施方案中，至少每年施用一次分离的间充质干细胞群体。
在本发明的另一个实施方案中，在第一次施用分离的间充质干细胞群体后的例如至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少13个月、至少14个月、至少15个月、至少16个月、至少17个月或至少18个月来重复施用分离的间充质干细胞群体，或在第一次施用分离的间充质干细胞群体后的至少2-4个月之间、至少2-6个月之间、至少2-8个月之间、至少2-10个月之间、至少3-4个月之间、至少3-6个月之间、至少3-8个月之间、至少3-10个月之间、至少4-6个月之间、至少4-8个月之间、至少4-10个月之间、至少6-8个月之间、至少6-10个月之间、至少6-12个月之间或至少12-18个月之间来重复施用分离的间充质干细胞群体。
在本发明的一个实施方案中，以约1×106个、2×106个、5×106个、10×106个、20×106个、30×106个、40×106个、50×106个、60×106个、70×106个、80×106个、90×106个、100×106个、110×106个、120×106个、130×106个、140×106个、150×106个、160×106个、170×106个、180×106个或190×106个间充质干细胞的剂量施用分离的间充质干细胞群体。在另一个实施方案中，以约20×106个间充质干细胞的剂量施用分离的间充质干细胞群体。在另一个实施方案中，以约100×106个间充质干细胞的剂量施用分离的间充质干细胞群体。在另外的实施方案中，以约10-100×106个、20-100×106个、50-100×106个、0.1-5×106个、0.1-10×106个、0.1-100×106个、1-50×106个、1-100×106个、0.01-10×106个或0.01-100×106个间充质干细胞的剂量施用分离的间充质干细胞群体。
在一些实施方案中，治疗有效量的分离的间充质干细胞群体足以增加患者的性欲和/或性满意度，即性欲和/或性满意度增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、200％、300％、400％或500％。
在一些实施方案中，治疗有效量的分离的间充质干细胞群体足以减轻患者的性功能障碍，即性功能障碍减轻至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
“施用”组合物可以通过本领域已知的任何技术来实现，包括但不限于口服施用、注射、输注、肠胃外、静脉内、粘膜、舌下、肌内、真皮内、鼻内、腹膜内、动脉内、皮下吸收或通过任何方法与其它已知技术的组合。在本发明的一个实施方案中，全身施用分离的间充质干细胞群体。在本发明的另一个实施方案中，通过输注或直接注射来施用分离的间充质干细胞群体。在本发明的一个实施方案中，肌内、静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、真皮内、口服、经心内膜或鼻内施用分离的间充质干细胞群体。在另一个实施方案中，肌内施用分离的间充质干细胞群体。在另一个实施方案中，静脉内施用分离的间充质干细胞群体。
如本文所用的术语“患者”包括但不限于人类和非人类脊椎动物，例如野生动物、家养动物和农场动物。在一些实施方案中，所述术语指的是人类，如≥65岁的老年人或60岁-95岁的老年人。在一些实施方案中，所述人类患者是女性。
术语“同种异体”指的是如下的细胞，所述细胞与成为“受体宿主”的动物是相同的动物物种，但是在遗传上有一个或多个遗传基因座不同。这通常适用于从一个动物移植到同一物种的另一个不相同的动物的细胞。
术语“自体”意指源自于同一生物体。
如本文所用的短语“有需要”意指患者已经被鉴定为需要特定的方法或治疗。在一些实施方案中，所述鉴定可以通过任何诊断手段进行。在本文所述的任一方法和治疗中，所述患者可能对其有需要。
细胞在本文中被称为针对某些细胞或蛋白质标志物呈阳性或阴性。例如，细胞可以针对CD45呈阴性，其也可以被称为CD45-。上标符号“-”指的是针对与所述上标相连的标志物呈阴性的细胞。相反，带有“+”的标志物指的是针对该标志物呈阳性的细胞。例如，被称为“CD8+”的细胞针对CD8呈阳性。“+”也可以用于将标志物标为阳性。“-”也可以用于将标志物标为阴性。
如本文所用的术语“干细胞”指的是来自胚胎、胎儿或成体的细胞，其在某些条件下具有长时间自我繁殖的能力或在成体干细胞的情况下，具有在生物体的整个生命过程中自我繁殖的能力。它还可以产生构成身体的组织和器官的特化细胞。在本发明的一个实施方案中，所述干细胞是成体干细胞，诸如但不限于间充质干细胞、造血干细胞、神经干细胞、上皮干细胞和皮肤干细胞。在本发明的另一个实施方案中，所述干细胞是胚胎干细胞。
间充质干细胞是尤其在骨髓、血液、真皮和骨膜中发现的形成性多潜能胚细胞，其能够分化成任何种类的特定类型的间充质或结缔组织(即支持特化要素的身体组织；特别是脂肪组织、骨组织、软骨组织、弹性组织和纤维结缔组织)，这取决于来自生物活性因子，例如细胞因子的各种影响。
分离和/或纯化间充质干细胞的某些方法已经描述于本文中和/或是本领域已知的。在一些实施方案中，从成人的骨髓中分离间充质干细胞。在一些实施方案中，使所述细胞通过密度梯度以消除不期望的细胞类型。可以将所述细胞平板接种并且培养在适当的培养基中。在一些实施方案中，将所述细胞培养至少一天或约三天至约七天，并且可以包括去除非贴壁细胞。然后可以将贴壁细胞平板接种并且扩增。
用于分离和培养干细胞的其它方法也是本领域已知的。胎盘是间充质干细胞的优异的容易获得的来源。此外，间充质干细胞可以源自于脂肪组织并且骨髓基质细胞被推测为存在于其它组织中。虽然可以作为成体干细胞的来源的器官存在显著的定性和定量差异，但是所述细胞之间的初始差异可能是相对肤浅的并且通过它们表现出的相似的可塑性范围来平衡。
提供了均质的人类间充质干细胞组合物，其用作所有间充质细胞谱系的祖细胞。间充质干细胞是通过特定的细胞表面标志物来鉴定的，所述标志物可以用独特的单克隆抗体来鉴定。所述均质的间充质干细胞组合物是通过阳性筛选不含与造血或分化的间充质细胞相关的标志物的贴壁的骨髓细胞或骨膜细胞获得的。这些分离的间充质细胞群体显示出仅与间充质干细胞相关的表位特征，具有在不分化的情况下在培养中再生的能力并且具有当在体外诱导或在体内处于炎症部位时分化成特定的间充质谱系的能力。
为了获得用于本文公开的组合物、方法和试剂盒的人类间充质干细胞，将多潜能间充质干细胞与骨髓或其它间充质干细胞来源中的其它细胞分离。可以从髂嵴、股骨、胫骨、脊柱、肋骨或其它髓腔中获得骨髓细胞。可以从中获得人类间充质干细胞的其它位置包括胚胎卵黄囊、胎盘、脐带、胎儿和青少年皮肤以及血液。在一些实施方案中，从脐带血、脂肪组织或诱导多潜能干细胞(iPSC)中获得间充质干细胞。
在一些实施方案中，通过不存在某些标志物来鉴定本发明的人类间充质干细胞。例如，可用于本发明中的人类间充质干细胞包括针对STRO-1呈阴性和/或针对CD45呈阴性的那些。类似地，可用于本发明中的人类间充质干细胞包括不表达成纤维细胞表面标志物或不具有成纤维细胞形态的那些。
增加性欲和/或性满意度或减轻性功能障碍
如上文所述，本发明涉及治疗或减轻性功能障碍和与性行为和性满意度有关的相关病症的方法以及提高或增加性满意度，在一些实施方案中，女性性满意度的方法。本公开还涉及治疗女性以缩短达到性高潮的时间、提高性高潮的强度和改善性生活质量的方法。
如本文所用的术语“女性性功能障碍”或“FSD”一般指的是女性的性功能障碍。女性的性功能障碍包括性高潮受到抑制。女性性功能障碍包括但不限于许多类别的疾病、疾患和病症，包括女性性欲减退症(FHSDD或HSDD，在本文中可互换使用)、女性性高潮障碍(FOD)、性兴致缺乏症、女性性兴趣/性唤起障碍(FSIAD)和女性性唤起障碍(FSAD)。性欲减退症包括其中性幻想和对性行为的欲望持续或反复减少或不存在，从而导致明显的困扰或人际交往困难的病症。性兴致缺乏症包括性行为中的愉悦感减少或不存在。性唤起障碍可以由雌激素减少、患病或使用利尿剂、抗组胺剂、抗抑郁剂或抗高血压剂的治疗所引起。女性可能经历轻度、中度或重度FSD。
在一个实施方案中，FSD、FSAD、FOD和FHSDD如Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders(《精神障碍诊断与统计手册》)(DSM)第4版中所定义，其定义的内容以引用的方式并入本文。在另一个实施方案中，所述病症是女性性兴趣/性唤起障碍(FSIAD)，其包括FSAD和FHSDD。FOD和FSIAD定义在Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders(《精神障碍诊断与统计手册》)(DSM)第5版，其定义的内容在此以引用的方式并入本文。FSIAD的诊断标准包括性兴趣/性唤起的缺乏或显著减少，表现为以下各项中的至少三项：(1)对性行为的兴趣缺乏/减少；(2)性/性欲思想或幻想缺乏/减少；(3)性行为的发起没有/减少，并且通常不接受伴侣发起性行为的尝试；(4)在几乎所有或所有性接触中在性行为期间性兴奋/愉悦感缺乏/减少；(5)响应于任何内部或外部性/性欲暗示的性兴趣/性唤起缺乏/减少；和(6)在几乎所有或所有性接触中在性行为期间生殖器或非生殖器感觉缺乏/减少。在FSIAD中，这些症状已持续了最短约六个月的持续时间，并且引起患者显著的困扰。FOD的诊断标准如下：
A.存在以下症状中的任一个并且在几乎所有或所有(约75％-100％)的性行为场合中(在所鉴定的情境背景下或如果是广泛性的话，在所有背景下)都经历过：(1)性高潮明显延迟、明显很少发生或不存在。(2)性高潮感觉的强度明显降低。
B.标准A中的症状持续了最短约6个月的持续时间。
C.标准A中的症状在个体中引起了临床上显著的困扰。
D.性功能障碍无法通过非性精神障碍或作为严重的关系困扰(例如伴侣暴力)或其它显著的压力源的后果来更好地解释并且不可归因于物质/药物或另外的医学状况的影响。
FOD的诊断还要求临床医生指定是否是(1)终生的：自从个体有性行为以来就一直存在障碍，还是(2)获得性的：在性功能相对正常的一段时间之后开始障碍。此外，临床医生将指定是否是(1)广泛性的：不限于某些类型的刺激、情境或伴侣，还是(2)情境性的：仅在某些类型的刺激、情境或伴侣的情况下发生。临床医生将指定患者是否在任何情境下从未经历过性高潮。临床医生还将指定当前的严重程度：(1)轻度：对标准A中的症状有轻度困扰的证据；(2)中度：对标准A中的症状有中度困扰的证据；(3)重度：对标准A中的症状有重度或极端困扰的证据。如Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(《精神障碍诊断与统计手册》)(DSM)第5版的第431页中所报道，已知选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)会延迟或抑制女性的性高潮。
根据本文公开的某些方法，为了治疗一种或多种女性性功能障碍病症或提高女性性满意度，向有需要的患者施用治疗有效量的分离的间充质干细胞群体。在本发明的一个方面，存在一种治疗FSD、FSIAD、FSAD、FSOD或FHSDD的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的分离的间充质干细胞群体。
在其它实施方案中，本发明涉及增加女性性满意度、延长性高潮的持续时间、缩短达到性高潮的时间、增加性高潮的强度和/或增加与性行为相关的催产素释放的方法，所述方法是通过施用治疗有效量的分离的间充质干细胞群体而实现的。在其它实施方案中，本发明涉及增加女性性自尊和/或增加女性患者对女性气质的自我感知的方法，所述方法是通过施用治疗有效量的分离的间充质干细胞群体而实现的。
女性性满意度、女性性自尊、女性自尊和女性对女性气质的自我感知的提高可以通过患者问卷来测量以确定患者的生活质量，特别是在性方面的生活质量是否通过本发明的治疗方法得到提高。提高还可以通过令人满意的性事件(SSE)的数量相对于基线的变化、性兴趣或性欲水平相对于基线的变化、性唤起水平相对于基线的变化或来自性行为的困扰水平相对于基线的变化来确定。基线可以被定义为四周无治疗阶段或四周安慰剂磨合阶段。相对于基线的变化通常指的是相对于基线，在双盲治疗期的最后四周期间获得的治疗响应。用于评估基线的时间段(例如四周)应当与用于评估治疗响应的时间段(例如在治疗期结束时的四周)相同。自尊或女性性自尊的提高可以通过本领域中可用的问卷和量表中的任一种来测量，诸如但不限于Heatherton,T.F.和Polivy,J.J.Personality and SocialPsychology,60:895-910(1991)中公开的那些；于2016年10月30日在http://www.wwnorton.com/college/psych/psychsci/media/rosenberg.htm上找到的罗森伯格自尊量表(Rosenberg's Self-Esteem Scale)；和Rosenberg,M.,“Society and theadolescent self-image(《社会与青少年的自我形象》)”,新泽西州普林斯顿的普林斯顿大学出版社(Princeton University Press,Princeton,NJ)(1965)中公开的罗森伯格自尊量表。在一个实施方案中，在施用治疗有效量的分离的间充质干细胞群体之前并且在一次或多次性亲密事件之前的某个时间由女性患者完成所述问卷，然后在施用治疗有效量的分离的间充质干细胞群体并且发生一次或多次性亲密事件之后由同一患者再次完成所述问卷。
待用本发明治疗的患者包括人类，并且在某些实施方案中，是绝经前女性、围绝经期女性和绝经后女性。在一个实施方案中，所述女性同时接受激素替代治疗。在另一个实施方案中，她没有接受同时的激素替代治疗。
在另一个实施方案中，待治疗的患者是哺乳动物，如非人类灵长类动物(特别是高等灵长类动物)、绵羊、狗、啮齿类动物(例如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔、牛和熊猫。在非人类哺乳动物中进行治疗可能是所期望的，以加快在交配期间的受孕。
在一个实施方案中，待治疗的患者是同时服用一种或多种SSRI或抗抑郁剂，例如用于治疗重度抑郁症和焦虑症的抗抑郁剂的人类或动物。SSRI可能导致多种性功能障碍，例如性感缺失病、勃起功能障碍、性欲减退、生殖器麻木和性兴致缺乏症(性高潮无愉悦感)。为了使这些副作用最小化或降低，根据本文公开的施用方法中的任一种的本公开的间充质干细胞也可以与SSRI治疗同时向患者施用。“同时”在本文中意指在同一天、同一周或同一个月施用，然而不一定在一天的同一时间施用。SSRI包括以下各项：西酞普兰(citalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、艾司西酞普兰(escitalopram)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、氟西汀(fluoxetine)和达泊西汀(dapoxetine)。本公开的组合物和方法还可以用于同时服用三环抗抑郁剂或血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)的患者。SNRI的实例包括以下各项：文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran)、左旋米那普仑(levomilnacipran)和西布曲明(sibutramine)。
如本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指的是治疗性治疗，其中目的在于逆转、缓解、改善、抑制、减慢或停止疾病或疾患，例如FSD的进展或严重程度。术语“治疗”包括减轻或缓解疾病或疾患，例如FSD的至少一种不良影响或症状。如果一种或多种症状减轻，那么治疗一般是“有效的”。也就是说，“治疗”包括症状的改善。有益的或所期望的临床结果包括但不限于一种或多种症状的缓解和疾病程度的减轻。例如，如果令人满意的性事件(SSE)的数量在采样时间(例如4周)内以显著方式从基线增加，那么FSD的治疗被认为是有效的。确定对于FSD的治疗功效的其它公认的衡量标准包括例如FSFI(女性性功能指数)、SAL(性行为日志)、SAR(性行为记录)、FSDS(女性性困扰量表)和FSDS-R(女性性困扰量表修订版)。
在一个实施方案中，当相对于基线的差异是以下文献中所定义的“最小重要性差异”或“MIN”时，观测到治疗作用：DeRogatis,L.等,Journal of Sexual Medicine,6:175-183(2009)，其内容以引用的方式并入本文。这样的变化可能很小，但是对患者有意义。
对于FSD的治疗功效和性满意度的提高可以通过在给定的实验期内监测令人满意的性事件(SSE)的数量来确定。例如，可以由临床医生询问患者在给定的四周时间内经历的SSE的数量来施用问卷。因此，可以在另外四周时间内施用治疗，并且可以在治疗结束时重新评估所述问卷。然后可以评价SSE相对于基线的增加，例如在统计学上显著大的群组中评价。仅作为一个实例，从6次SSE平均增加到6.7次SSE将显示出治疗功效。类似地，次终点可以包括评估性满意度的问卷，例如性唤起领域得分、女性性功能指数、对性唤起的满意度、来自女性性功能指数的性欲领域、对性欲的满意度、与伴侣的关系质量和女性性困扰量表的从基线到研究结束时的变化。还可以使用确定对于FSD的治疗功效的其它公认的衡量标准，并且它们包括例如FSFI(女性性功能指数)、SAL(性行为日志)、SAR(性行为记录)、FSDS(女性性困扰量表)和FSDS-R(女性性困扰量表修订版)。
测量或定量女性的性唤起的其它参数包括来自女性性功能指数的性唤起领域得分、对性唤起的满意度、来自女性性功能指数的性欲领域、所测量的对性欲的满意度、与伴侣的关系质量和诸如催产素的激素水平的变化。如果与在不进行治疗的情况下测量的参考水平相比，这些参数中的任何一个或组合增加，那么所述治疗被认为是有效的。
组合物
用于本发明的组合物可以使用任何合适的方法来配制。使用标准的药学上可接受的载体和/或赋形剂配制细胞可以使用药学领域中的常规方法进行。制剂的确切性质将取决于几个因素，包括待施用的细胞和所期望的施用途径。合适类型的制剂是本领域已知的，其中有许多在Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)，第19版，美国宾夕法尼亚州东部的麦克出版公司(Mack Publishing Company,Eastern Pennsylvania,USA)中充分描述。
可以与生理学上可接受的载体或稀释剂一起制备组合物。通常，这样的组合物被制备成细胞的液体悬浮液。可以将细胞与药学上可接受的并且与活性成分相容的赋形剂混合。合适的赋形剂包括例如水、盐水、右旋糖、甘油等和其组合。
此外，如果需要的话，本发明的药物组合物可以含有少量的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH值缓冲剂和/或提高有效性的佐剂。在本发明的一个实施方案中，所述佐剂包括人血清白蛋白(HSA)。
一种合适的载体或稀释剂是PlasmaLyte ATM。这是一种用于静脉内施用的无菌无热原的等渗溶液。每100mL含有526mg的氯化钠，USP(NaCl)；502mg的葡萄糖酸钠(C6H11NaO7)；368mg的三水合乙酸钠，USP(C2H3NaO2·3H2O)；37mg的氯化钾，USP(KCl)；和30mg的氯化镁，USP(MgCl2·6H2O)。它不含抗微生物剂。使用氢氧化钠调节pH值。pH值是7.4(6.5至8.0)。
在本发明的一个实施方案中，所述间充质干细胞没有被遗传操纵。在本发明的另一个实施方案中，所述间充质干细胞是冷冻保存的。例如，可以将间充质干细胞悬浮在由补充有2％HSA和5％DMSO的
(于0.9％氯化钠中6％的羟乙基淀粉)组成的冷冻保护剂中，然后等分到冷冻保存容器中以放置在气相氮冷冻机中。在另一个实施方案中，可以在补充有1％HSA的PlasmaLyte ATM中提供间充质干细胞。
实施例
以下实施例说明了本发明的一些实施方案和方面。对于相关领域的技术人员来说将显而易见的是，可以在不改变本发明的精神或范围的情况下进行各种修改、添加、替换等，并且这样的修改和变化被包括在如随后的权利要求书中所限定的本发明的范围内。通过以下实施例进一步说明本文公开的技术，这些实施例决不应当被解释为进一步限制。
在患有衰老性衰弱症的患者中静脉内递送同种异体人类间充质干细胞(CRATUS)研究是在衰弱个体中相对于静脉内(IV)递送的安慰剂对同种异体人类间充质干细胞(allo-hMSC)(1亿或2亿个细胞剂量)的II期随机化双盲安慰剂对照研究以测试allo-hMSC在减少炎症标志物和改善身心功能和生活质量标志物方面的安全性和功效。筛选和患者随机化概述于图1中。
患者群体和时间线
患者资格要求衰弱症的诊断或症候学，其由4-7的衰弱症得分所定义，如由加拿大健康与衰老研究(Canadian Study on Health and Aging)所示。Koller,K.等,CleveClin.J.Med.80(3):168-174(2013)；McElhaney,J.E.等,Curr.Opin.Immunol.21(4):418-424(2009)。所有患者在同意时都≥60岁并且≤95岁。表1示出了所招收的患者的基线特征。60％的患者是白人男性并且平均年龄是75.5±7.3岁。
表1：治疗组
值是平均值±标准偏差、N(％)或中值(四分位距[IQR])。FEV1(升)是一秒钟用力呼气量。血红蛋白(克/分升)。WBC(细胞数/立方毫米)：白细胞。AST(U/L)：天冬氨酸转氨酶(单位/升)。ALT：丙氨酸转氨酶。6分钟步行测试距离(m，米)。肿瘤坏死因子-α(pg/mL，皮克/毫升)。
研究终点
主要终点是在1个月时allo-hMSC的安全性，通过治疗突发性严重不良事件(TE-SAE)来评估。TE-SAE定义如下：死亡、非致命性肺栓塞、中风、因呼吸困难加重而住院治疗和临床上显著的实验室异常。
次终点评估了治疗的功效。通过由如以下所定义的衰弱症标志物的变化率的差异来证实功效：活动减少(老年人社区健康活动模型计划(CHAMPS)问卷)；运动减慢(6分钟步行测试(6MWT)、4米步速测试(4MGST)和简易体能状况量表(SPPB)得分，包括平衡测试、步速测试和坐站测试)、体重减轻、手握力下降(测力法)、疲惫多维疲劳量表(MFI)、生活质量评估(性生活质量-女性(SQOL-F)和国际勃起功能障碍指数(IIEF)问卷)、经由超声心动描记术测量的多巴酚丁胺诱导的射血分数(EF)、C反应蛋白(CRP)、IL-6、D-二聚体、带有分类的全血细胞计数(CBC)和TNF-α。
统计分析
没有进行正式的统计论证来确定用于该研究的样本量。样本量被确定为适合于早期阶段研究以在该群体中评估安全性。由于该研究的早期阶段性质，因此没有针对多重分析进行调整。
结果
安全性
在前30天内，在这3组中的任何一组中都没有发生TE-SAE。类似地，在整个研究持续时间内，在任何一组中均没有累积治疗相关的SAE。没有患者在静脉内输注后表现出不良心肺反应的任何体征。在整个研究持续时间内，基本血液学和化学实验室测试没有临床上显著的变化。
长期不良事件
200M组中的一名患者在12个月随访之前死于无关事件。此外，安慰剂组中的一名患者在输注后307天时发生了无关中风。在12个月时发生不良事件的患者的比例在组之间在6个月和12个月的时间点时没有差异(分别是p＝0.300和p＝0.141)。
再住院治疗
在12个月随访内有5名患者需要住院治疗。在100M组中有2名患者报告了3次住院治疗，其在严重程度上全部都是中度的；然而，没有住院治疗继发于程序。在200M组中没有患者住院治疗。其余3名患者属于安慰剂组，其中1名有在严重程度上中度的住院治疗，并且2名有至少一次重度住院治疗。没有住院治疗与程序有关。
性生活质量
出人意料的是，在女性患者中，在100M组中在6个月时，SQOL-F表现出显著的增加(59.8±15.3到76.0±12.9，p＝0.035)，但是在200M组(p＝0.882)或安慰剂组(p＝0.941；图2)中没有观测到变化。相反，在男性参与者中IIEF从基线到6个月时没有差异(p＝0.666)。这是生活质量改善的一个特别有意义的标志物，这是因为绝经后女性的性欲丧失与性欲减退症(HSDD)有内在联系，该性欲减退症是一种以临床上显著的个人困扰为特征的病症。
Claims (26)
1.一种在患者中增加性欲和/或性满意度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的分离的人类间充质干细胞群体。
2.一种在患者中治疗性功能障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的分离的人类间充质干细胞群体作为短期治疗或长期治疗，其中所述性功能障碍是选自由性欲减退症、性高潮障碍和性唤起障碍组成的组的性障碍。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述性功能障碍是性欲减退症。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述患者是人类。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述患者是女性。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述间充质干细胞是骨髓来源的间充质干细胞、脐带血来源的间充质干细胞、脂肪组织来源的间充质干细胞或衍生自诱导多潜能干细胞(iPSC)。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述间充质干细胞是同种异体干细胞。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述间充质干细胞是自体干细胞。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中将所述间充质干细胞与非间充质干细胞共同施用。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述间充质干细胞不表达STRO-1。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述间充质干细胞不表达CD45。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述间充质干细胞不表达成纤维细胞表面标志物或不具有成纤维细胞形态。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述间充质干细胞没有被遗传操纵。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中以单次剂量施用所述间充质干细胞。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中以两次或更多次剂量施用所述间充质干细胞。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中每6个月施用一次所述间充质干细胞。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中至少每年施用一次所述间充质干细胞。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中全身施用所述间充质干细胞。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中通过输注或直接注射来施用所述间充质干细胞。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中静脉内、动脉内或腹膜内施用所述间充质干细胞。
21.根据权利要求20所述的方法，其中静脉内施用所述间充质干细胞。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中以约20×106个间充质干细胞的剂量施用所述间充质干细胞。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中以约100×106个间充质干细胞的剂量施用所述间充质干细胞。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述间充质干细胞是从人类供体获得的并且其中在向所述患者施用所述间充质干细胞之前不使用将所述人类供体与所述患者进行MHC匹配的步骤。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中治疗在所述患者中以至少25％使性欲和/或性满意度增加或使性功能障碍减轻。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述性欲和/或性满意度增加或性功能障碍减轻是根据性生活质量-女性问卷测量的。
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