KR20230062845A - 퀴놀린 cgas 길항제 화합물 - Google Patents

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매트 츠샨츠
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요우통 우
후이링 탄
리준 선
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즈지엔 첸
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이뮨센서 테라퓨틱스, 인코포레이티드
더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템
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Abstract

본 개시내용은 cGAS 길항제인 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 의학 치료요법에서 이의 용도를 제공한다.

Description

퀴놀린 CGAS 길항제 화합물
1. 배경
사이클릭 GMP-AMP 신타제(cyclic GMP-AMP synthase; cGAS)(UniProtKB-Q8N884)는 DNA 센서(sensor)로서 작용하여 인터페론 유전자의 자극인자(stimulator of interferon gene: STING) 수용체의 활성화를 경유하여 병원체에게 면역 반응을 유발시키는 효소이다. 자가-DNA에 의한 비정상적인 활성화는 쇠약(debilitating) 및 때때로 치명적인 자가면역 질환(fatal autoimmune disease)의 근간이 되는 것으로 밝혀졌다. 동물 모델에서 녹아웃(knockout) 연구는 cGAS의 억제가 치료학적 개입을 위한 촉망되는 접근법임을 나타내었다. 또한, 최근의 연구는 cGAS-STING 경로가 종양에 대한 선천적인 면역 반응에 중요한 역활을 담당하고, 경로의 자극이 암 면역치료요법에 대해 임상적으로 시험 중인 촉망되는 전략임을 나타내었다.
사람 자가면역 질환(human autoimmune disease) 및 자가-염증 질환(auto-inflammatory disease), 예를 들면, 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus; SLE), 경화증(scleroderma), 건선(psoriasis), 아이카르디 구타 증후군(Aicardi Gouti's syndrome), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 염증성 창자 질환(inflammatory bowel disease), 다발 경화증(multiple sclerosis), 당뇨병(diabetes), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 및 신경변성 질환(neurodegenerative disease)의 효과적인 치료를 위한 진행중인 요구가 존재한다. 따라서, cGAS의 비정상적인 활성화와 관련된 이러한 및 다른 사람 쇠약 질환(debilitating human disease)의 치료에 유용한 cGAS의 강력하고 선택적인 소 분자 억제제(small molecule inhibitor)를 발견하기 위한 필요성이 존재한다.
2. 요약
본 개시내용은 소 분자 cGAS 길항제(antagonist) 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 의학적 치료요법에서 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 퀴놀린 cGAS 길항제 화합물을 제공하고, 이는 cGAS의 억제제로서의 활용도가 발견되어 있다. 본원에 제공된 화합물의 장점은 cGAS의 억제와 일치하여, 광범위한 약리학적 활성이 가능하다는 것이다. 또한, 본 개시내용은 염증 질환(inflammatory disease), 알레르기 질환(allergic disease), 자가면역 질환(autoimmune disease), 및 감염성 질환(infectious disease)에 대해 본원에 기술된 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 노쇠-관련 질환(senescence-releated disease) 또는 연령-관련된 질환(age-related disease), 예를 들면, 신경변성 질환(neurodegenerative disease), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 간 질환(liver disease) 및 신장 질환(renal disease), 암(cancer), 및 조기성숙 노화(premature aging)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 이르러 본 개시내용의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물이 cGAS의 억제에 효과적임이 밝혀졌다. 본 개시내용의 이러한 화합물은 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct00001
상기식에서,
각각의 변수는 본원에 정의되고 기술된 바와 같다.
본 개시내용의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 cGAS의 비정상적인 활성화와 관련된, 다양한 질환, 장애(disorder), 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환, 장애, 또는 상태는 본원에 기술된 것을 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공된 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서 cGAS 효소의 연구, 및 신규한 cGAS 길항제 또는 cGAS의 다른 조절인자, 신호전달 경로(signaling pathway), 및 시험관 내(in vitro) 또는 생체 내(in vivo)에서 사이토킨 수준의 비교 평가에 유용하다.
3. 상세한 설명
다음의 개시내용에서, 특정의 구체적인 세부사항이 다양한 구현예의 완전한 이해를 제공하기 위하여 설정되어 있다. 그러나, 당해 분야의 숙련가는 본원에 기술된 방법 및 용도가 이러한 세부사항없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 다른 예에서, 잘-공지된 구조는 구현예의 불필요한 애매한 설명을 피하기 위하여 상세히 나타내거나 기술되지 않았다. 내용이 달리 요구하지 않는 한, 이어지는 명세서 및 청구범위 전체에서, 단어 "포함하다(comprise)" 및 이의 변형, 예를 들면, "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 개방된, 포괄적인 의미로서, 즉, "포함하지만 이에 한정되지 않는"으로 간주되어야 한다. 또한, 본원에 제공된 제목은 편리성 만을 위한 것이며 청구된 발명의 영역 또는 의미를 해석하지는 않는다.
본 명세서 전반에 걸쳐서 "하나의 구현예" 또는 "일 구현예"에 대한 참고는 구현예와 관련하여 기술된 특수한 특징, 구조, 또는 특성이 적어도 하나의 구현예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체의 다양한 위치에서 어구 "하나의 구현예에서" 또는 "일 구현예에서"의 출현은 동일한 구현예를 필수적으로 모두 참고하지는 않는다. 또한, 특수한 특징, 구조, 또는 특성은 하나 이상의 구현예에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다. 또한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형("a", "an", 및 "the")은 문맥이 달리 명확하기 기술하지 않는 한 다수의 참고를 포함한다. 용어 "또는"은 문맥이 달리 명확하기 기술하지 않는 한, 일반적으로 "및/또는"을 포함하는 이의 의미에서 사용됨을 또한 주목하여야 한다.
3.1 정의
본 개시내용의 화합물은 일반적으로 본원에 기술된 것을 포함하고, 본원에 개시된 부류(class), 소부류(subclass), 및 종에 의해 나타난다. 본원에 사용된 바와 같은, 다음의 정의는 달리 나타내지 않는 한, 적용될 것이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 화학적 성분은 원소 주기율표, CAS 버젼, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed에 따라 확인된다. 또한, 유기 화학의 일반적은 원리는 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "arch's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001에 기술되어 있고, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(straight-chain)(즉, 비측쇄) 또는 측쇄의, 치환되거나 비치환된 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아니고(또한 본원에서 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로 지칭됨), 분자의 나머지에 단일의 부착점을 갖는, 모노사이클릭 탄화수소 또는 비사이클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족 그룹은 1 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서,지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 여전히 다른 구현예에서, 지방족 그룹은 1 내지 3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 여전히 다른 구현예에서, 지방족 그룹은 1 내지 2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아니고, 분자의 나머지에 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 지칭한다. 적합한 지방족 그룹은 직쇄 또는 측쇄의, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "브릿지된 비사이클릭(bridged bicyclic)"은 임의의 비사이클릭 환 시스템, 즉, 포화되거나 부분 불포화된, 적어도 하나의 브릿지(bridge)를 갖는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 지칭한다. IUPAC에 의해 정의된 바와 같이, "브릿지"는 원자들 또는 원자의 비측쇄된 쇄 또는 2개의 브릿지를 연결하는 원자가 결합이고, 여기서 "브릿지헤드(bridgehead)는 3개 이상의 골격 원자(수소는 제외됨)에 결합된 환 시스템의 임의의 골격 원자이다. 일부 구현예에서, 브릿지된 비사이클릭 그룹은 7 내지 12개의 환 원자 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿지된 비사이클릭 그룹은 당해 분야에 잘 공지되어 있고 하기 설정된 그룹을 포함하며 여기서 각각의 그룹은 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 달리 명시하지 않는 한, 브릿지된 비사이클릭 그룹은 지방족 그룹에 대해 설정된 바와 같이 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다. 추가로 또는 대안적으로, 브릿지된 비사이클릭 그룹의 임의의 치환가능한 질소는 임의 치환된다. 예시적인 브릿지된 비사이클릭은 다음을 포함한다:
Figure pct00002
.
일부 구현예에서, 비사이클로[1.1.1.]헵탄은 페닐 이소스테레(페닐 isostere)이다.
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 지칭한다. 예시적인 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 3급-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소(silicon)(예를 들면, 질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 기본 질소의 사급화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 환 내 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 원자) 중 하나 이상을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "불포화된"은 모이어티(moeity)가 하나 이상 단위의 불포화도를 가짐을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "2가의 C1-8(또는 C1-6) 포화되거나 불포화된, 직쇄 또는 측쇄의, 탄화수소 쇄"는 본원에 정의된 바와 같은 직쇄 또는 측쇄인 2가의 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 쇄를 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 2가의 알킬 그룹을 지칭한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 그룹, 즉, -(CH2)n-이고, 여기서 n은 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3의 양의 정수이다. 치환된 알킬렌 쇄는 폴리메틸렌 그룹이고 여기서 하나 이상의 메틸렌 수소 원자는 치환체로 치환된다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기 기술된 것을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2가의 알케닐 그룹을 지칭한다. 치환된 알케닐렌 쇄는 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌 그룹이고 여기서 하나 이상의 수소 원자는 치환체로 치환된다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기 기술된 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "사이클로프로필레닐"은 다음 구조의 2가의 사이클로프로필 그룹을 지칭한다:
Figure pct00003
.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 모이어티의 부분으로서 사용된 용어 "아릴"은 총 4 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템을 지칭하고, 여기서 시스템 내 적어도 하나의 환은 방향족이고 여기서 시스템 내 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 개시내용의 특정의 구현예에서, "아릴"은 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 방향족 환 시스템을 지칭하고, 이는 하나 이상의 치환체를 지닐 수 있다. 또한, 용어 "아릴"의 영역 내에는, 이것이 본원에 사용되는 경우와 같이, 방향족 그룹이 하나 이상의 비-방향족 환에 융합된 그룹, 예를 들면, 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸 등을 의미한다.
단독으로 또는 보다 큰 모이어티, 예컨대, "헤테로아르알킬", 또는 "헤테로알콕시"의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5 내지 10개의 환 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9개의 환 원자를 갖고; 사이클릭 배열 내에 공유된 6, 10, 또는 14π 전자를 가지고; 탄소 원자 외에, 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 지칭한다. "헤테로아릴"의 문맥에서 용어 "헤테로원자"는 특히 질소, 산소, 또는 황을 포함하나, 이에 한정되지 않고, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 기본 질소의 임의의 사급화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 티에틸, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 지환족, 또는 헤테로사이클릭 환에 융합된 그룹을 포함하고, 여기서 라디칼 또는 부착 점은 헤테로방향족 환 상에 위치한다. 비제한적 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다. 헤테로아릴 환은 하나 이상의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환체를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 그룹", 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있고, 이들 용어 중 어느 것도 임의 치환된 환을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 지칭하고, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부위는 독립적으로 임의 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호교환적으로 사용되며 포화되거나 부불 불포화되고, 탄소 원자 외에, 상기 정의된 바와 같은, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 안정한 5- 내지 7-원의 모노사이클릭 또는 7- 내지 10-원의 비사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 지칭한다. 헤테로사이클의 환 원자를 참고로 사용된 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 포화되거나 부분 포화된 환은 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있다.
헤테로사이클릭 환은 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 제공된 화합물에 부착될 수 있고 환 원자 중 어느 것도 임의 치환될 수 있다. 이러한 포화되거나 부분 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 제한없이, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클" "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 환", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 모이어티", 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고 또한 헤테로사이클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 지환족 환에 융합된 그룹, 예를 들면, 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐을 포함한다. 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지된 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭일 수 있다. 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환체를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 지칭하고, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 부위는 독립적으로 임의 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "부분 불포화된"은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 환 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분 불포화된"은 불포화도의 다중 부위를 갖는 환을 포함하는 것으로 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같은, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 기술된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 "치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "임의 치환된" 그룹은 그룹의 하나 이상의 치환된 부위에서 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조 내 하나 이상의 위치는 명시된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시내용에 의해 고려된 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 야기하는 것이다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "안정한"은 이의 생산, 검출, 및 특정의 구현예에서, 이의 회복, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 사용을 허용하는 조건에 적용되는 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"임의 치환된" 그룹의 치환가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-6R°; -(CH2)0-6OR°; -O(CH2)0-6Ro; -O-(CH2)0-6C(O)OR°; -(CH2)0-6CH(OR°)2; -(CH2)0-6SR°; -(CH2)0-6Ph(Ph는 R°로 치환될 수 있다); -(CH2)0-6O(CH2)0-1Ph(Ph는 R°로 치환될 수 있다); -CH=CHPh(Ph는 R°로 치환될 수 있다); -(CH2)0-6O(CH2)0-1-피리딜(피리딜은 R°로 치환될 수 있다); -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-6N(R°)2; -(CH2)0-6N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-6N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-6N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-6C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-6C(O)OR°; -(CH2)0-6C(O)SR°; -(CH2)0-6C(O)OSiR°3; -(CH2)0-6OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-6SR°,-(CH2)0-6SC(O)R°; -(CH2)0-6C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-6OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-6SSR°; -(CH2)0-6S(O)2R°; -(CH2)0-6S(O)2OR°; -(CH2)0-6OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-6S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -P(O)(OR°)2; -OP(O)(R°)OR°; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서 각각의 R°는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환), 또는 5- 내지 6-원의 포화되거나, 부분 불포화되거나, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 아릴 환이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, R°의 2개의 독립된 존재는, 이의 사이에 있는(intervening) 원자(들)과 함께, 3- 내지 12-원의 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 모노- 또는 비사이클릭 환을 형성하고, 이는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
R°(또는 이의 사이에 있는 원자와 함께 R°의 2개의 독립된 발생을 취함으로써 형성된 환) 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐,
Figure pct00004
, -
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
-
Figure pct00008
Figure pct00009
-
Figure pct00010
이고, 여기서 각각의
Figure pct00011
은 비치환되거나 "할로"에 의해 선행된 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 5- 내지 6-원의 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 환이다. R°의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의 치환된" 그룹의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하고, 여기서 R*의 각각의 독립된 발생은 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 비치환된 5- 내지 6-원의 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 환으로부터 선택된다. "임의 치환된" 그룹의 인근의 치환가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환체는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하고, 여기서 R*의 각각의 독립된 발생은 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 비치환된 5- 내지 6-원의 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 환으로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 할로겐,
Figure pct00012
Figure pct00013
또는 -NO2를 포함하고 여기서 각각의
Figure pct00014
은 비치환되거나 여기서 "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 5- 내지 6-원의 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴을 형성한다.
"임의 치환된" 그룹의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고, 여기서 각각의 R†는 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 비치환된 5- 내지 6-원의 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 환이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, R†의 2개의 독립된 발생은, 이의 사이에 있는 원자(들)과 함께 취해져서 비치환된 3- 내지 12-원의 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다.
R†의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐,
Figure pct00015
Figure pct00016
이고, 여기서 각각의
Figure pct00017
은 비치환되거나, 또는 "할로"가 선행한 경우 하나 이상의 할로겐 만으로 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 5- 내지 6-원의 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 환을 형성한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "제공된 화합물"은 본원에 설정된 임의의 속(genus), 아속(subgenus), 및/또는 종(species)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 타당한 의학적 판단의 영역 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 충분한 이익/위험 비와 부합된다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 에스. 엠. 베르게(S. M. Berge) 등은 약제학적으로 허용가능한 염을 문헌: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 상세히 기술하고 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다. 본 개시내용의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한, 무독성의 산 부가 염의 예는 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 함께 또는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 함께 형성되거나 당해 분야에 사용된 다른 방법, 예를 들면, 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용가능한 염은, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트, 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 기술되지 않는 한, 본원에 나타낸 구조는 또한 구조의 모든 이성체(예컨대, 거울상이성체, 부분입체이성체, 및 기하 이성체(또는 구조 이성체)) 형태; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대해 R 및 S 구조, Z 및 E 이중 결합 이성체, 및 Z 및 E 구조 이성체를 포함함을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 거울상이성체, 부분입체이성체, 및 기하이성체(또는 구조이성체) 혼합물은 본 개시내용의 영역 내에 있다. 달리 기술하지 않는 한, 본 개시내용의 화합물의 모든 호변이성체 형태는 본 개시내용의 영역 내에 있다. 추가로, 달리 기술하지 않는 한, 본원에 나타낸 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함함을 의미한다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C가 풍부한 탄소에 의한 탄소의 대체를 포함하는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 영역 내에 있다. 이러한 화합물은 예를 들면, 분석 도구로서, 생물학적 검정에서 프로브로서, 또는 본 개시내용에 따른 치료제로서 유용하다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "길항제"는 측정가능한 친화성으로 cGAS에 결합하고/하거나 이를 억제하는 화합물로서 정의된다. 특정의 구현예에서, cGAS 길항제는 약 30 μM 미만 또는 약 2 μM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
3.2. 본 개시내용의 화합물
본 개시내용의 화합물, 및 이의 조성물은 cGAS 길항제로서 유용하다. 일부 구현예에서, cGAS를 억제하는 화합물이 제공된다.
본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00018
상기 화학식 I에서,
R1은 할로겐, -OR, -NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R,
-SR, -SO2R, -SO2NR2, -S(O)R, 또는 RA, 특히 -NR2 또는 RA이고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족; 벤질; 페닐; 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환; 및 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이거나, 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 이의 사이에 있는 원자와 함께 임의로 취해져서 질소 이외에, 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 4- 내지 7-원의 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
R2는 할로겐, -OR, -NR2, -NRNR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R,
-SR, -SO2R, -SO2NR2, -S(O)R, 또는 RB, 특히 -NR2 또는 RB이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -OR, -NR2, -SR, 또는 RC, 특히 할로겐, 예를 들면, 클로로이고;
RA, RB, 및 RC는, 독립적으로, C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭 환; 및 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서:
R1은 RA이고, 여기서 RA는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환(특히 이미다졸 또는 피라졸, 예를 들면, 1-이미다졸 또는 4-피라졸)이고;
R2는 RB이고, 여기서 RB는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환된, 예를 들면, 할로겐, =O, =CH2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, -OH, -(CH2)1-2-OH, -OC1-4알킬, -(CH2)0-2CO2H, -(CH2)0-2O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-2O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-2CO2C1-4알킬, -NH2, -(CH2)0-2CONH2, -(CH2)0-2CONRa-(CH2)1-2CO2H, -(CH2)0-2SO3H, -(CH2)0-2SO2NH2, -(CH2)0-2SO2NHC1-4알킬, 또는 -(CH2)0-2NRaSO2C1-4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 치환된, 4- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 환(특히 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진)이고, 여기서 Ra는, 각각 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고 R3는 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서:
R1은 RA이고, 여기서 RA는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환(특히 이미다졸 또는 피라졸, 예를 들면, 1-이미다졸 또는 4-피라졸)이고;
R2는 -NR2이고, 여기서 하나의 R은 H 또는 저급 알킬(특히 메틸)이고, 다른 R은 치환된 C1-6 지방족, 예를 들면, 임의 치환된 -C1-5알킬렌-X이고; 여기서 X는 -OH, -OC1-4알킬, -O-C1-4알킬렌-CO2H, -O-C1-4알킬렌-CO2C1-4알킬, -CO2H, -CO2C1-4알킬, -NH2, -CONH2, -CONHC1-4알킬, -CONRa-(CH2)1-2-OH, -CONRa-(CH2)1-2-COOH, -CONRa-(CH2)1-2-CONH2, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NHC1-4알킬, -NRaSO2C1-4알킬, -P(O)(OH)2, 및 -OP(O)(H)(OH)로부터 선택되고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고 R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서:
R1은 -NR2이고, 여기서 하나의 R은 H 또는 저급 알킬(특히 메틸)이고, 다른 R은 치환된 C1-6 지방족, 예를 들면, 임의 치환된 -C1-4알킬렌-X이고; 여기서 X는 -OH, -OC1-4알킬, -CO2H, -O-C1-4알킬렌-CO2H, -O-C1-4알킬렌-CO2C1-4알킬, -CO2C1-4알킬, -CONH2, 및 -CONHC1-4알킬로부터 선택되고;
R2는 RB이고, 여기서 RB는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환(특히 이미다졸 또는 피라졸, 예를 들면, 1-이미다졸 또는 4-피라졸)이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고 R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서:
R1는 RA이고 여기서 RA는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환(특히 이미다졸 또는 피라졸, 예를 들면, 1-이미다졸 또는 4-피라졸)이고;
R2는 치환된(특히 할로겐, C1-4알킬, -OH, -OC1-4알킬, -CO2H, -CO2C1-4알킬, -(CH2)0-2O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-2O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -NH2, 및 -CONH2로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 치환된) 페닐이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고 R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서:
R1은 RA이고, 여기서 RA는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환(특히 이미다졸 또는 피라졸, 예를 들면, 1-이미다졸 또는 4-피라졸)이고;
R2는 RB이고, 여기서 RB는 임의 치환된 C1-6 지방족, 바람직하게는 치환된 C1-6지방족(특히 -(CR2)1-4NR(CR2)0-6CO2R)이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이고 R3는 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화합물을 제공하고, 여기서 화합물은 화학식 I * 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00019
상기 화학식 I * 에서,
R1은
Figure pct00020
또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이고;
R2는 -NRaR5,
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -OR, -NR2, -SR, 또는 RC이고;
환 B1은 페닐, 바람직하게는 치환된 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이고;
환 B2는 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 포화되거나 부분 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족; 벤질; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 포화되거나 부분 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이고,
R4는 수소 또는 임의 치환된 C1-6 지방족이고;
R5는 -(CR2)0-4OR, -(CR2)0-5CO2R, -(CR2)0-5CONR2, -(CR2)0-4C(O)NR(CR2)0-4CO2R, -(CR2)0-4C(O)NR(CR2)0-4CONR2, -(CR2)0-4NRC(O)R, -(CR2)0-4SO3R, -(CR2)0-4SO2NR2, -(CR2)0-4OSO2NR2, -(CR2)0-4NRSO2R, -(CR2)0-4NRSO2OR, -(CR2)0-4OP(OR)2, -(CR2)0-4OP(O)(OR)2, -(CR2)0-4P(O)(OR)2, -(CR2)0-4OP(O)(H)OR, 또는 RB이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -COR, -(CR2)0-4CO2R, -(CR2)0-4CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-4SO3R, -(CR2)0-4SO2NR2, -(CR2)0-4OSO2NR2, -(CR2)0-4NRSO2R, -(CR2)0-4NRSO2OR, -(CR2)0-4OP(OR)2, -(CR2)0-4OP(O)(OR)2, -(CR2)0-4P(O)(OR)2, -(CR2)0-4OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
RB 및 RC는, 독립적으로, C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이고;
각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, R1은 이미다졸이다. 일부 구현예에서, 이미다졸은 비치환된다이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00023
이다.
일부 구현예에서, R1은 피라졸이다. 일부 구현예에서, 피라졸은 비치환된다이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00024
이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00025
이다. 일부 구현예에서, R4는 C1-6 알킬이다.
일부 구현예에서, R3의 적어도 하나의 발생은 할로겐이다. 일부 구현예에서, R3의 적어도 하나의 발생은 클로로이다. 일부 구현예에서, n은 2이고 R3 둘 다는 클로로이다. 일부 구현예에서, n은 2이고 R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
일부 구현예에서, R2는 -NRaR5이다.
일부 구현예에서, R5는 -(CR2)2-4OR, -(CR2)0-5CO2R, -(CR2)0-5CONR2, -(CR2)0-4C(O)NR(CR2)0-4CO2R, -(CR2)0-4C(O)NR(CR2)0-4CONR2, -(CR2)0-4NRC(O)R, -(CR2)0-4SO3R, -(CR2)0-4SO2NR2, -(CR2)0-4OSO2NR2, -(CR2)0-4NRSO2R, -(CR2)0-4NRSO2OR, -(CR2)0-4OP(OR)2, -(CR2)0-4OP(O)(OR)2, -(CR2)0-4P(O)(OR)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OR이다.
일부 구현예에서, R5는 -(CR2)2-4OR, -(CR2)1-5CO2R, -(CR2)1-5CONR2, -(CR2)0-4C(O)NR(CR2)0-4CO2R, -(CR2)0-4C(O)NR(CR2)0-4CONR2, -(CR2)0-4NRC(O)R, -(CR2)0-4SO3R, -(CR2)0-4SO2NR2, -(CR2)0-4OSO2NR2, -(CR2)0-4NRSO2R, -(CR2)0-4NRSO2OR, -(CR2)0-4OP(OR)2, -(CR2)0-4OP(O)(OR)2, -(CR2)0-4P(O)(OR)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OR이다.
일부 구현예에서, R5는 -(CH2)2-4OH, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-3CH(CH2OH)2, -(CH2)2-4OC1-4알킬, -(CH2)1-5CO2H, -(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4CONH2, -(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)2-4SO3H, -(CH2)2-4SO3C1-4알킬, -(CH2)2-4SO2NH2, -(CH2)2-4SO2NHC1-4알킬, -(CH2)2-4SO2N(C1-4알킬)2, -(CH2)2-4OSO2NH2, -(CH2)2-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)2-4NRaSO3H, -(CH2)1-4OP(OH)2, -(CH2)1-4P(O)(OH)2, -(CH2)1-4P(O)(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CH2)2-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-6알킬이다.
일부 구현예에서, R5는 -(CH2)2-4OH, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-3CH(CH2OH)2, -(CH2)1-5CO2H, -(CH2)1-5CONH2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)2-4SO3H, -(CH2)2-4SO2NH2, -(CH2)2-4SO2NRaC1-4알킬, -(CH2)2-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)1-4P(O)(OH)2, 또는 -(CH2)2-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이다.
일부 구현예에서, R2는
Figure pct00026
이다. 일부 구현예에서, m은 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에서, 환 B1은 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 페닐은 하나 이상의 카복실 그룹으로 치환된다.
일부 구현예에서, 환 B1은 하나 이상의 R6 그룹으로 임의 치환된 3-카복시페닐 그룹이다.
일부 구현예에서, 환 B1은 하나 이상의 R6 그룹으로 임의 치환된 3,5-디카복시페닐 그룹이다.
일부 구현예에서, 환 B1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이다.
일부 구현예에서, 환 B1는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, R2는
Figure pct00027
이고, 여기서 X는 부재하거나(즉, 환 내에서 결합), -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SO2-이고; p는 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에서, X는 -CR2-, -NR-, 또는 -O-이다. 일부 구현예에서, p는 1이다. 일부 구현예에서, m은 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO2C1-4할로알킬, -(CH2)0-4CONH2, -(CH2)0-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OC(O)C1-4알킬, -NH2, -(CH2)1-4NH2, -(CH2)0-4NHC1-4알킬, -(CH2)0-4N(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4SO2NHC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, -(CH2)0-4OP(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OC(O)C1-4알킬, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이다.
일부 구현예에서, R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, -(CH2)0-2CO2H, -(CH2)0-2CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-2C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -OH, -(CH2)1-2OH, -(CH2)0-2OC1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-2OC(O)C1-4알킬, -(CH2)0-2SO3H, -(CH2) 0-2SO2NH2, -(CH2)0-2NRaSO2C0-2알킬, -(CH2) 0-2OP(OH)2, 또는 -(CR2) 0-2OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, -(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4CO(N-프롤린), -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4SO3H, -(CH2)1-4SO2NH2, -(CH2)1-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)1-4OP(OH)2, 또는 -(CR2)1-4OP(O)(H)OH이다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -CO2H, -CO2C1-4알킬, -CO(N-프롤린), -CH2CO2H, -OH, -OC1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -OC(O)C1-4알킬, -SO3H, -SO2NH2, -NRaSO2C1-4알킬, -OP(OH)2, 또는 -OP(O)(H)OH이다.
일부 구현예에서, R2는
Figure pct00028
이다. 일부 구현예에서, m은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, m은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =CH2, =O, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO2C1-4할로알킬, -(CH2)0-4CONH2, -(CH2)0-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘-3-카보사이클산), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa-CH(C1-4알킬)-CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OC(O)C1-4알킬, -NH2, -(CH2)1-4NH2, -(CH2)0-4NHC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)Ph, -(CH2)0-4NRaCO(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4N(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4SO2NRaC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2Ph, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4OP(OH)2, -(CH2)0-4OP(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =CH2, =O, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO2C1-4할로알킬, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘-3-카보사이클산), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa-CH(C1-4알킬)-CO2H, -OH, -(CH2)1-4OH, -OC1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)Ph, -(CH2)0-4NRaCO(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2Ph, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4OP(OH)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =CH2, =O, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -CO2H, -CO2C1-4알킬, -CO2C1-4할로알킬, -CO(N-프롤린), -CO(N-피롤리딘-3-카보사이클산), -C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -C(O)NRa-CH(C1-4알킬)-CO2H, -OH, -OC1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -NRaC(O)C1-4알킬, -NRaC(O)Ph, -NRaCO(CH2)1-4OH, -SO3H, -SO2NH2, -NRaSO2C1-4알킬, -NRaSO2Ph, -NRaSO2(CH2)1-4CO2H, -OP(OH)2, 또는 -OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 플루오로, =O, =CH2, 메틸, 사이클로헥실, 모르폴리닐, 페닐, -CF3, -OMe, -OtBu, -CO2H, -CO2C1-4알킬, -CO2C1-4할로알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, 또는 -OH이다.
일부 구현예에서, 환 B1은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이고, 여기서 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환의 탄소 원자는 퀴놀론 환의 2-위치에서 탄소에 직접 결합하고;
일부 구현예에서, 환 B1은 이미다졸 또는 피라졸이다. 일부 구현예에서, 이미다졸 또는 피라졸은 비치환된다.
일부 구현예에서, R2는
Figure pct00029
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00030
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00031
이다. 일부 구현예에서, m은 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에서, 환 B2는 페닐이다.
일부 구현예에서, 환 B2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 포화되거나 부분 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이다.
일부 구현예에서, 환 B2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, R2는
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
이고, 여기서 X는 부재(즉, 환 내에서 결합)하거나, -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SO2-이고; m은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00034
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00035
이다. 일부 구현예에서, X는 -CR2-, -NR-, 또는 -O-이다. 일부 구현예에서, q는 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, q는 1이다. 일부 구현예에서, m은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CONH2, -(CH2)0-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -NH2, -(CH2)1-4NH2, -(CH2)0-4NHC1-4알킬, -(CH2)0-4N(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4SO2NHC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, -(CH2)0-4OP(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -CO2H, -CO(N-프롤린), -C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -OH, -SO3H, -SO2NH2, -NRaSO2C1-4알킬, -OP(OH)2, 또는 -OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이다.
일부 구현예에서, R6은 RB가 아니다.
일부 구현예에서, m는 적어도 1이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 또는 -CO2C1-4알킬 그룹을 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO2H 또는 -(CH2)0-4CO2C1-4알킬이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I * 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 유효량의 화학식 I * 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 사이클릭 GMP-AMP 신타제(cGAS)를 길항하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 유효량의 화학식 I * 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 염증, 알레르기 질환, 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서, R1은
Figure pct00036
이다)을 제공함으로써 화학식 I-a-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계를 제공한다:
Figure pct00037
상기 화학식 I-a-I에서,
R2, R3, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-a-1의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-a-1의 화합물을 제공하고, 여기서 R2는 RB이고, 여기서 RB는 임의 치환된 C1-6 지방족, 바람직하게는 치환된 C1-6 지방족, 예를 들면, -(CR2)1-4NR(CR2)0-6CO2R, -(CR2)1-4O(CR2)0-6CO2R, -(CR2)1-4CO2R, -(CR2)1-4OH, -(CR2)1-4NH2, -(CR2)1-4C(O)NH2, -(CR2)1-4C(O)NHC1-4알킬, 또는 -(CR2)1-4C(O)N(C1-4알킬)2, 특히 -(CR2)1-4NR(CR2)0-6CO2R 또는 -(CR2)1-4CO2R이다. 일부 구현예에서, R2는 -(CH2)1-4NRa(CH2)0-4CO2Ra, 예를 들면, -(CH2)1-4NRa(CH2)0-4CO2H이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이다. 다른 구현예에서, R2는 -(CH2)1-4N(SO2C1-4알킬)(CH2)0-4CO2Ra이고, 예를 들면, -(CH2)1-4N(SO2C1-4알킬)(CH2)0-4CO2H이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이다. 다른 구현예에서, R2는 -(CR2)1-4CO2R, 예를 들면, -(CR2)1-4CO2H이고, 예를 들면, -(CH2)1-4CO2H이다. 특정의 구현예에서, R2는 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, R2는 말단 -(CH2)0-4CO2H 그룹을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00038
이다)을 제공함으로써, 화학식 I-a-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성시킨다:
Figure pct00039
상기 화학식 I-a-2에서,
R2, R3, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-a-2의 화합물을 제공하고, 여기서 R2는 RB이고, 여기서 RB는 임의 치환된 C1-6 지방족, 바람직하게는 치환된 C1-6 지방족, 예를 들면, -(CR2)1-4NR(CR2)0-6CO2R, -(CR2)1-4O(CR2)0-6CO2R, -(CR2)1-4CO2R, -(CR2)1-4OH, -(CR2)1-4NH2, -(CR2)1-4C(O)NH2, -(CR2)1-4C(O)NHC1-4알킬, 또는 -(CR2)1-4C(O)N(C1-4알킬)2, 특히 -(CR2)1-4NR(CR2)0-6CO2R 또는 -(CR2)1-4CO2R이다. 일부 구현예에서, R2는 -(CH2)1-4NRa(CH2)0-4CO2Ra, 예를 들면, -(CH2)1-4NRa(CH2)0-4CO2H이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이다. 다른 구현예에서, R2는 -(CH2)1-4N(SO2C1-4알킬)(CH2)0-4CO2Ra, 예를 들면, -(CH2)1-4N(SO2C1-4알킬)(CH2)0-4CO2H이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이다. 다른 구현예에서, R2는 -(CR2)1-4CO2R, 예를 들면, -(CR2)1-4CO2H, 예를 들면, -(CH2)1-4CO2H이다. 특정의 구현예에서, R2는 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 구현예에서, R2는 말단 -(CH2)0-4CO2H 그룹을 포함한다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-a-2의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고 R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은 -NR2이다)을 제공함으로서 화학식 I-a-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성시킨다:
Figure pct00040
상기 화학식 I-a-3에서,
R, R2, R3, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-a-3의 화합물을 제공하고 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고 R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00041
이다)을 제공함으로써, 화학식 I-a-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성시킨다:
Figure pct00042
상기 화학식 I-a-4에서,
환 A는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자(환 A에 이미 나타낸 질소 이외에)를 갖는 임의 치환된 4- 내지 7-원의 포화되거나 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환 또는 헤테로아릴 환이고;
R2, R3, 및 n 각각은 단독으로 및 함께, 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-a-4의 화합물을 제공하고, 여기서 R2는 RB이고, 여기서 RB는 임의 치환된 C1-6 지방족, 바람직하게는 치환된 C1-6 지방족, 예를 들면, -(CR2)1-4NR(CR2)0-6CO2R, -(CR2)1-4O(CR2)0-6CO2R, -(CR2)1-4CO2R, -(CR2)1-4OH, -(CR2)1-4NH2, -(CR2)1-4C(O)NH2, -(CR2)1-4C(O)NHC1-4알킬, 또는 -(CR2)1-4C(O)N(C1-4알킬)2, 특히 -(CR2)1-4NR(CR2)0-6CO2R 또는 -(CR2)1-4CO2R이다. 일부 구현예에서, R2는 -(CH2)1-4NRa(CH2)0-4CO2Ra, 예를 들면, -(CH2)1-4NRa(CH2)0-4CO2H이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이다. 다른 구현예에서, R2는 -(CH2)1-4N(SO2C1-4알킬)(CH2)0-4CO2Ra이고, 예를 들면, -(CH2)1-4N(SO2C1-4알킬)(CH2)0-4CO2H이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이다. 다른 구현예에서, R2는 -(CR2)1-4CO2R, 예를 들면, -(CR2)1-4CO2H, 예를 들면, -(CH2)1-4CO2H이다. 특정의 구현예에서, R2는 말단 -CO2H 그룹이다. 예를 들면, 특정의 예에서, R2는 말단 -(CH2)0-4CO2H 그룹을 포함한다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-a-4의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고 R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00043
이다)을 제공함으로써 화학식 I-a-5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다:
Figure pct00044
상기 화학식 I-a-5에서,
R4는 수소 또는 임의 치환된 C1-6 지방족이고;
R, R2, R3, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-a-5의 화합물을 제공하고, 여기서
Figure pct00045
내에서 R 및 R4는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-a-5의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고 R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R2는 -NR2이다)을 제공함으로서 화학식 I-b-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다:
Figure pct00046
상기 화학식 I-b-1에서,
R, R1, R3, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서, 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-1의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고 R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R2는 -NRR5이다)을 제공함으로써 화학식 I-b-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다:
Figure pct00047
상기 화학식 I-b-2에서,
R5는 -(CR2)2-4OR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CONR2, -(CR2)0-4NRC(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, 또는 RB이고;
R, R1, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-2의 화합물을 제공하고, 여기서 R5는 -(CR2)2-4OR, -(CR2)1-4CO2R, -(CR2)1-4CONR2, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CONR2, -(CR2)0-4NRC(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, 또는 RB이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-2의 화합물을 제공하고, 여기서 R5는 RB가 아니다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-2의 화합물을 제공하고 여기서 -NRR5내 R은 Ra이고, 이는 H 또는 C1-6알킬이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-2의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고 R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-2의 화합물을 제공하고, 여기서:
R1은 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환(특히 이미다졸 또는 피라졸, 예를 들면, 1-이미다졸 또는 4-피라졸)이고;
-NRR5 내 R은 H 또는 저급 알킬, 특히 메틸이고;
R5는 -(CR2)0-6OR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CONR2, -(CR2)0-4NRC(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, 또는 -(CR2)0-6OP(O)(H)OR이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고 R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-2의 화합물을 제공하고, 여기서:
R1은 임의 치환된 이미다졸 또는 피라졸, 예를 들면, 1-이미다졸 또는 4-피라졸, 특히 비치환된 1-이미다졸 또는 4-피라졸이고;
-NRR5 내 R은 H 또는 저급 알킬, 특히 메틸이고;
R5는 -(CH2)2-4OH, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-3CH(CH2OH)2, -(CH2)2-4OC1-4알킬, -(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4CONH2, -(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)2-4SO3H, -(CH2)2-4SO3C1-4알킬, -(CH2)2-4SO2NH2, -(CH2)2-4SO2NHC1-4알킬, -(CH2)2-4SO2N(C1-4알킬)2, -(CH2)2-4OSO2NH2, -(CH2)2-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)2-4NRaSO3H, -(CH2)1-4OP(OH)2, -(CH2)1-4P(O)(OH)2, -(CH2)1-4P(O)(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CH2)2-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고 R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
추가의 특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-2의 화합물을 제공하고,
여기서:
R1은 임의 치환된 이미다졸 또는 피라졸, 예를 들면, 1-이미다졸 또는 4-피라졸, 특히 비치환된 1-이미다졸 또는 4-피라졸이고;
-NRR5 내 R은 H 또는 저급 알킬, 특히 메틸이고;
R5는 -(CH2)2-4OH, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-3CH(CH2OH)2, -(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4CONH2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)2-4SO3H, -(CH2)2-4SO2NH2, -(CH2)2-4SO2NRaC1-4알킬, -(CH2)2-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)1-4P(O)(OH)2, 또는 -(CH2)2-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고 R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 화학식 I-b-2의 상기 개시된 화합물의 경우, R5는 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, R5는 말단 -(CH2)0-4CO2H 그룹을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R2는
Figure pct00048
이다)을 제공함으로써 화학식 I-b-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00049
상기 화학식 I-b-3에서:
환 B1은 페닐, 바람직하게는 치환된 페닐; 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1, 2, 3, 또는 4이고;
R, R1, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-3의 화합물을 제공하고, 여기서 환 B1은 페닐, 특히 치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, 환 B1은 페닐이 아니다. 예를 들면, 환 B1은 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환일 수 있다. 일부 구현예에서, 환 B1은 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-3의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB가 아니다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-3의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-b-3의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R2는
Figure pct00050
이다)을 제공함으로써 화학식 I-b-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다:
Figure pct00051
상기 화학식 I-b-4에서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1, 2, 3, 또는 4이고;
R, R1, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-4의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB가 아니다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-4의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고 R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-b-4의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R2는
Figure pct00052
이다)을 제공함으로써 화학식 I-b-5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다:
Figure pct00053
상기 화학식 I-b-5에서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
X는 부재(즉 환 내 결합)하거나, -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SO2-; 특히 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SO2-; 보다 특히 -CR2-, -NR-, 또는 -O-이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 0, 1, 또는 2, 특히 1이고;
R, R1, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-5의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB가 아니다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-5의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-5의 화합물을 제공하고, 여기서:
R1은 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환(특히 이미다졸 또는 피라졸, 예를 들면, 1-이미다졸 또는 4-피라졸)이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, =CR2, =O, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, 또는 -B(OR)2이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1, 특히 1이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-5의 화합물을 제공하고, 여기서:
R1은 임의 치환된 이미다졸 또는 피라졸, 예를 들면, 1-이미다졸 또는 4-피라졸, 특히 비치환된 1-이미다졸 또는 4-피라졸이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, =CH2, =O, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CONH2, -(CH2)0-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -NH2, -(CH2)1-4NH2, -(CH2)0-4NHC1-4알킬, -(CH2)0-4N(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4SO2NHC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, -(CH2)0-4OP(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
X는 -CH2-, -NH-, 또는 -O-이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
p는 1이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
추가의 특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-5의 화합물을 제공하고, 여기서:
R1은 임의 치환된 이미다졸 또는 피라졸, 예를 들면, 1-이미다졸 또는 4-피라졸, 특히 비치환된 1-이미다졸 또는 4-피라졸이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, =CH2, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고;
X는 -CH2-, -NH-, 또는 -O-이고;
m은 1 또는 2이고;
p는 1이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-b-5의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R2는
Figure pct00054
이다)을 제공함으로써 화학식 I-b-6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다:
Figure pct00055
상기 화학식 I-b-6에서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, =CR2, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1, 2, 3, 또는 4이고;
R, R1, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-6의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB가 아니다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-6의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-6의 화합물이고, 여기서:
R1은 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환(특히 이미다졸 또는 피라졸, 예를 들면, 1-이미다졸 또는 4-피라졸)이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, =CR2, =O, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, 또는 -B(OR)2이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-6의 화합물을 제공하고, 여기서:
R1은 임의 치환된 이미다졸 또는 피라졸, 예를 들면, 1-이미다졸 또는 4-피라졸, 특히 비치환된 1-이미다졸 또는 4-피라졸이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, =CH2, =O, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO2C1-4할로알킬, -(CH2)0-4CONH2, -(CH2)0-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘-3-카보사이클산), -(CH2)0-4(N-피라졸)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-피라졸)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4(N-피롤)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-피롤)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4-O(페닐)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4-O(페닐)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4-O(사이클로알칸)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4-O(사이클로알칸)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa-CH(C1-4알킬)-CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CHFCO2H, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CHFCO2C1-4알킬, -(CH2)1-4OCH(CH3)(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4OCH(CH3)(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CH(CH3)CO2H, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CH(CH3)CO2C1-4알킬, -CHOH(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2H, -CHOH(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -CHCF3(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2H, -CHCF3(CH2)1-4O-(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CONRa 2, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CONRaOH, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CONRaCN, -(CH2)1-4O(CH2)1-5P(O)OH2, -NH2, -(CH2)0-4NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4NRa(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4NH2, -(CH2)0-4NHC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)Ph, -(CH2)0-4NRaCO(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4N(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4SO2NRaC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2Ph, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4OP(OH)2, -(CH2)0-4OP(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
추가의 특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-6의 화합물을 제공하고, 여기서:
R1은 임의 치환된 이미다졸 또는 피라졸, 예를 들면, 1-이미다졸 또는 4-피라졸, 특히 비치환된 1-이미다졸 또는 4-피라졸이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, =CH2, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO2C1-4할로알킬, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘-3-카보사이클산), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa-CH(C1-4알킬)-CO2H, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)Ph, -(CH2)0-4NRaCO(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2Ph, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4OP(OH)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
m은 1 또는 2이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고 R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-b-6의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R2는
Figure pct00056
이다)을 형성함으로써 화학식 I-b-7의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다:
Figure pct00057
상기 화학식 I-b-7에서:
환 B2는 페닐; 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 포화되거나 부분 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
R, R1, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-7의 화합물을 제공하고, 여기서 환 B2는 페닐, 특히 치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, 환 B2는 페닐이 아니다. 예를 들면, 환 B2는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환일 수 있다. 일부 구현예에서, 환 B2는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-7의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB가 아니다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-7의 화합물을 제공하고, 여기서
Figure pct00058
내 R은 Ra이고, 이는 H 또는 C1-6알킬이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-7의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-b-7의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 형성한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R2는
Figure pct00059
또는
Figure pct00060
이다)을 제공함으로써 화학식 I-b-8 또는 화학식 I-b-8 * 의 화합물 각각 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다:
Figure pct00061
상기 화학식 I-b-8 및 I-b-8 * 에서:
각각의 R6은 독립적으로 수소(N 상에서만), 할로겐(N 상에서만), -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
X는 부재(즉, 환 내 결합)하거나, -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SO2-, 특히 -CR2-, -NR-, 또는 -O이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
R, R1, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-8 또는 화학식 I-b-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB이 아니다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-8 또는 화학식 I-b-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서
Figure pct00062
내 또는
Figure pct00063
내 R은 Ra이고, 이는 H 또는 C1-6알킬이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-8 또는 화학식 I-b-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-8 또는 화학식 I-b-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서:
R1은 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환(특히 이미다졸 또는 피라졸, 예를 들면, 1-이미다졸 또는 4-피라졸)이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, 또는 -B(OR)2이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
q는 1 또는 2이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-8 또는 화학식 I-b-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서:
R1은 임의 치환된 이미다졸 또는 피라졸, 예를 들면, 1-이미다졸 또는 4-피라졸, 특히 비치환된 1-이미다졸 또는 4-피라졸이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CONH2, -(CH2)0-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -NH2, -(CH2)1-4NH2, -(CH2)0-4NHC1-4알킬, -(CH2)0-4N(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4SO2NHC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, -(CH2)0-4OP(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
q는 1이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
추가의 특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-8 또는 화학식 I-b-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서:
R1은 임의 치환된 이미다졸 또는 피라졸, 예를 들면, 1-이미다졸 또는 4-피라졸, 특히 비치환된 1-이미다졸 또는 4-피라졸이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
m은 1 또는 2이고;
q는 1이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-b-8 또는 I-b-8 * 의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R2는
Figure pct00064
이다)을 제공함으로써 화학식 I-b-9의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되능 염을 형성한다:
Figure pct00065
상기 화학식 I-b-9에서,
R, R1, R3, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-9의 화합물을 제공하고 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-9의 화합물을 제공하고, 여기서:
R1은
Figure pct00066
이고, 여기서 R 및 R4는 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 C1-6 지방족이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-9의 화합물을 제공하고, 여기서:
R1은
Figure pct00067
이고, 여기서 R 및 R4는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
추가의 특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-9의 화합물을 제공하고, 여기서:
R1은
Figure pct00068
이고, 여기서 R은 수소이고 R4는 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 적어도 하나의 R3은 할로겐, 예를 들면, 8-위치에서 클로로이다)을 제공함으로써 화학식 I-c-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고:
Figure pct00069
상기 화학식 I-c-1에서,
R1, R2, 및 R3 각각은 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같고, n은 단독으로 및 함께 둘 다에서 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 n은 2이고 R3은 7- 및 8-위치에서 클로로이다)을 제공함으로써 화학식 I-c-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00070
상기 화학식 I-c-2에서:
R1 및 R2 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00071
이고 R2는 -NR2이다)을 제공함으로써, 화학식 I-d-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00072
상기 화학식 I-d-1에서,
R, R3, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-1의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00073
이고 R2는 -NRR5이다)을 제공함으로써, 화학식 I-d-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고:
Figure pct00074
상기 화학식 I-d-2에서:
R5는 -(CR2)2-4OR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CONR2, -(CR2)0-4NRaC(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, 또는 RB이고;
R, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-2의 화합물을 제공하고, 여기서 R5는 -(CR2)2-4OR, -(CR2)1-4CO2R, -(CR2)1-4CONR2, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CONR2, -(CR2)0-4NRaC(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, 또는 RB이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-2의 화합물을 제공하고, 여기서 R5는 RB가 아니다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-2의 화합물을 제공하고, 여기서 -NRR5 내 R은 Ra이고, 이는 H 또는 C1-6알킬이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-2의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-2의 화합물을 제공하고, 여기서:
-NRR5 내 R은 H 또는 저급 알킬, 특히 메틸이고;
R5는 -(CH2)2-4OH, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-3CH(CH2OH)2, -(CH2)2-4OC1-4알킬, -(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4CONH2, -(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)2-4SO3H, -(CH2)2-4SO3C1-4알킬, -(CH2)2-4SO2NH2, -(CH2)2-4SO2NHC1-4알킬, -(CH2)2-4SO2N(C1-4알킬)2, -(CH2)2-4OSO2NH2, -(CH2)2-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)2-4NRaSO3H, -(CH2)1-4OP(OH)2, -(CH2)1-4P(O)(OH)2, -(CH2)1-4P(O)(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CH2)2-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
추가의 특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-2의 화합물을 제공하고, 여기서:
-NRR5 내 R은 H 또는 저급 알킬, 특히 메틸이고;
R5는 -(CH2)2-4OH, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-3CH(CH2OH)2, -(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4CONH2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)2-4SO3H, -(CH2)2-4SO2NH2, -(CH2)2-4SO2NRaC1-4알킬, -(CH2)2-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)1-4P(O)(OH)2, 또는 -(CH2)2-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-d-2의 화합물의 경우, R5는 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, R5는 말단 -(CH2)0-4CO2H 그룹을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00075
이고 R2는
Figure pct00076
이다)을 제공함으로써, 화학식 I-d-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00077
상기 화학식 I-d-3에서:
환 B1은 페닐, 바람직하게는 치환된 페닐; 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1, 2, 3, 또는 4이고;
R, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-3의 화합물을 제공하고, 여기서 환 B1은 페닐, 특히 치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, 환 B1은 페닐이 아니다. 예를 들면, 환 B1는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환일 수 있다. 일부 구현예에서, 환 B1은 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-3의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB가 아니다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-3의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-d-3의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00078
이고 R2는
Figure pct00079
이다)을 제공함으로써, 화학식 I-d-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00080
상기 화학식 I-d-4에서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1, 2, 3, 또는 4이고;
R, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-4의 화합물을 제공하고 여기서 R6은 RB가 아니다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-4의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-d-4의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00081
이고 R2는
Figure pct00082
이다)을 제공함으로써, 화학식 I-d-5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00083
상기 화학식 I-d-5에서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
X는 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SO2-, 특히 -CR2-, -NR-, 또는 -O이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 0, 1, 또는 2, 특히 1이고;
R, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-5의 화합물을 제공하고 여기서 R6은 RB가 아니다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식I-d-5의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-5의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, =CH2, =O, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CHFCO2H, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CHFCO2C1-4알킬, -(CH2)1-4OCH(CH3)(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4OCH(CH3)(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CH(CH3)CO2H, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CH(CH3)CO2C1-4알킬, -CHOH(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2H, -CHOH(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -CHCF3(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2H, -CHCF3(CH2)1-4O-(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CONRa 2, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CONRaOH, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CONRaCN, -(CH2)1-4O(CH2)1-5P(O)OH2, -(CH2)0-4CONH2, -(CH2)0-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4(N-피라졸)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-피라졸)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4(N-피롤)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-피롤)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4-O(페닐)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4-O(페닐)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4-O(사이클로알칸)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4-O(사이클로알칸)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -NH2, -(CH2)0-4NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4NRa(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4N[(CH2)1-4CO2C1-4알킬]2, -(CH2)1-4NH2, -(CH2)0-4NHC1-4알킬, -(CH2)0-4N(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4SO2NHC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, -(CH2)0-4OP(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
X는 -CH2-, -NH-, 또는 -O-이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
p는 1이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
추가의 특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-5의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, =CH2, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)1-4O(CH2)0-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고;
X는 -CH2-, -NH-, 또는 -O-이고;
m은 1 또는 2이고;
p는 1이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b-5의 화합물을 제공하고, 여기서 각각의 R6은 독립적으로 플루오로, -메틸, -메톡시, -(CH2)1-5CO2H, -(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, 또는 -OH이고; m은 1, 2, 또는 3, 특히 1 또는 2이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-d-5의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00084
이고 R2는
Figure pct00085
이다)을 제공함으로써, 화학식 I-d-6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00086
상기 화학식 I-d-6에서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1, 2, 3, 또는 4이고;
R, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-6의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB가 아니다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-6의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-6의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -C3-6사이클로알킬, =CR2, =O, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, 또는 -B(OR)2이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-6의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -C3-6사이클로알킬, =CH2, =O, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO2C1-4할로알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CHFCO2H, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CHFCO2C1-4알킬, -(CH2)1-4OCH(CH3)(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4OCH(CH3)(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CH(CH3)CO2H, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CH(CH3)CO2C1-4알킬, -CHOH(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2H, -CHOH(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -CHCF3(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2H, -CHCF3(CH2)1-4O-(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CONRa 2, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CONRaOH, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CONRaCN, -(CH2)1-4O(CH2)1-5P(O)OH2, -(CH2)0-4CONH2, -(CH2)0-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘-3-카보사이클산), -(CH2)0-4(N-피라졸)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-피라졸)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4(N-피롤)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-피롤)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4-O(페닐)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4-O(페닐)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4-O(사이클로알칸)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4-O(사이클로알칸)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa-CH(C1-4알킬)-CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -(CH2)0-4OC(O)C1-4알킬, -NH2, -(CH2)0-4NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4NRa(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4NH2, -(CH2)0-4NHC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)Ph, -(CH2)0-4NRaCO(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4N(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4SO2NRaC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2Ph, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4OP(OH)2, -(CH2)0-4OP(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
추가의 특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-6의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -C3-6사이클로알킬, =CH2, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘-3-카보사이클산), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa-CH(C1-4알킬)-CO2H, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -(CH2)0-4OC(O)C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)Ph, -(CH2)0-4NRaCO(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2Ph, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4OP(OH)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH를 형성하고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
m은 1 또는 2이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
추가의 특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-6의 화합물을 제공하고, 여기서 각각의 R6은 독립적으로 플루오로, -메틸, 사이클로헥실, -메톡시, -OtBu, -CF3, -(CH2)1-5CO2H, -(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, 또는 -OH이고; m은 1, 2, 또는 3, 특히 1 또는 2이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시한 화학식 I-d-6의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00087
이고 R2는
Figure pct00088
이다)을 제공함으로써 화학식 I-d-7의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00089
상기 화학식 I-d-7에서:
환 B2는 페닐; 4- 내지 7-원의 포화되거나 부분 불포화된 카보사이클릭 또는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
R, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-7의 화합물을 제공하고, 여기서 환 B2는 페닐, 특히 치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, 환 B2는 페닐이 아니다. 예를 들면, 환 B2는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환일 수 있다. 일부 구현예에서, 환 B2는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-7의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB가 아니다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-7의 화합물을 제공하고, 여기서
Figure pct00090
내 R은 Ra이고, 이는 H 또는 C1-6알킬이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-7의 화합물을 제공하고 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-d-7의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00091
이고 R2는
Figure pct00092
또는
Figure pct00093
를 제공함으로써, 화학식 I-d-8 또는 화학식 I-d-8 * 의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00094
상기 화학식 I-d-8 또는 I-d-8 * 에서:
각각의 R6은 독립적으로 수소(N 상에서만), 할로겐(N 상에서만), -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
X는 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SO2-, 특히 -CR2-, -NR-, 또는 -O이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
R, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-8 또는 화학식 I-d-8 * 의 화합물(여기서 R6은 RB가 아니다)을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-8 또는 화학식 I-d-8 * 의 화합물(여기서
Figure pct00095
내 또는
Figure pct00096
내 R은 Ra이고, 이는 H 또는 C1-6알킬이다)을 제공한다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-8 또는 화학식 I-d-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-8 또는 화학식 I-d-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, 또는 -B(OR)2이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
q는 1 또는 2이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고 R3 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-8 또는 화학식 I-d-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CONH2, -(CH2)0-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -NH2, -(CH2)1-4NH2, -(CH2)0-4NHC1-4알킬, -(CH2)0-4N(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4SO2NHC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, -(CH2)0-4OP(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
q는 1이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
추가의 특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-8 또는 화학식 I-d-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
m은 1 또는 2이고;
q는 1이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-d-8 또는 I-d-8 * 의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00097
이고 R2는
Figure pct00098
이다)을 제공함으로써, 화학식 I-d-9의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00099
상기 화학식 I-d-9에서,
R, R1, R3, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-9의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00100
이고 R2는
Figure pct00101
이다)을 제공함으로써, 화학식 I-d-10의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고:
Figure pct00102
상기 화학식 I-d-10에서:
환 C는 피롤릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자(환 C에 이미 나타낸 질소 외에)를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지된 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 환이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
R, RB, R3, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-10의 화합물을 제공하고, 여기서 환 C는 아제티디닐, 피롤릴, 2,3-디하이드로-1H-피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타하이드로인돌ㄹㄹ, 아제파닐, 옥사제판, 아자비사이클로헥산, 아자비사이클로헵탄, 아자비사이클로옥탄, 아자비사이클로노난, 아자스피로헵탄, 또는 옥타하이드로사이클릭펜타피롤이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-10의 화합물을 제공하고, 여기서 환 C는 피롤릴, 2-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 5-아자스피로[2.4]헵타닐, 또는 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤릴이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-10의 화합물을 제공하고, 여기서 환 C는 3-하이드록시프롤린, C1-6알킬 3-하이드록시프롤린 에스테르, 또는 C1-6할로알킬 3-하이드록시프롤린 에스테르이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용는 화학식 I-d-10의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 플루오로, -CN, 메틸, -C3-6사이클로알킬, -CF3, -CO2H, -NH2, -OH, -OC1-4알킬, =CH2, =O, 테트라졸ㄹㄹ, 이미다조일, 티오페닐, 1,2,4-옥사디아졸-3(2H)-오닐, 모르폴리닐, 페닐, -(CH2)1-4OC1-4알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CHFCO2H, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CHFCO2C1-4알킬, -(CH2)1-4OCH(CH3)(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4OCH(CH3)(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CH(CH3)CO2H, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CH(CH3)CO2C1-4알킬, -CHOH(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2H, -CHOH-(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -CHCF3(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2H, -CHCF3(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CONRa 2, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CONRaOH, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CONRaCN, -(CH2)1-4O(CH2)1-5P(O)OH2, -CH(OH)CF3, -COH(CF3)2, -(CH2)1-5CO2H, -(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CHCHCO2H, -(CH2)0-4CHCHCO2C1-4알킬, -CO2C1-4알킬, -CO2C1-4할로알킬, -OCOC1-4알킬, -O(CH2)1-4CO2H, -O(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -OCONRa(CH2)0-4CO2H, -OCONRa(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -OCO-(N-모르폴린), -CONH2, -CONHOH, -CONHOC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4(피롤리드-2-온), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4(피페리딘-2-온), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4C(OH)(CF3)2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4CONRaSO2C1-4할로알킬, -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4(N-피라졸)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-피라졸)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4(N-피롤)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-피롤)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4-O-(페닐)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4-O-(페닐)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4-O(사이클로알칸)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4-O(사이클로알칸)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘)-(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘)-(테트라졸), -(CH2)0-4CO(N-피페르딘)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-피페르딘)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO(N-모르폴린)-(CH2)0-4CO2H, -CONRa(비사이클로[1.1.1]펜탄)-(CH2)0-4CO2H, -NH2, -(CH2)0-4NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4NRa(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4N[(CH2)1-4CO2C1-4알킬]2, -(CH2)0-4NRaCO(이속사졸)-OH, -(CH2)0-4NRaSO2(벤젠)-CO2H, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4(이미다졸리딘-2,4-디온), -(CH2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-10의 화합물을 제공하고, 여기서 각각의 R6은 독립적으로 플루오로, -메틸, 사이클로헥실, -CF3, -CO2H, -CO2C1-4알킬, -CO2C1-4할로알킬, 또는 -OH이고; m은 1, 2, 또는 3, 특히 1 또는 2이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-10의 화합물을 제공하고, 여기서 각각의 R6은 독립적으로 플루오로, -메틸, 사이클로헥실, -CF3, -메톡시, -(CH2)1-5CO2H, -(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, 또는 -OH이고; m은 1, 2, 또는 3, 특히 1 또는 2이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-10의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00103
이고, R2는
Figure pct00104
이고, R3은 7- 및 8-위치에서 클로로이다)을 제공함으로써, 화학식 I-d-11의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00105
상기 화학식 I-d-11에서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
R 및 RB 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-11의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 플루오로, -CN, 메틸, =O, =CH2, -C3-6사이클로알킬, -CF3, -CO2H, -NH2, -OH, -OC1-4알킬, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티오페닐, 1,2,4-옥사디아졸-3(2H)-오닐, 모르폴리닐, 페닐, -(CH2)1-4OC1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CHFCO2H, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CHFCO2C1-4알킬, -(CH2)1-4OCH(CH3)(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4OCH(CH3)(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CH(CH3)CO2H, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CH(CH3)CO2C1-4알킬, -CHOH(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2H, -CHOH(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -CHCF3(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2H, -CHCF3(CH2)1-4O-(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CONRa 2, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CONRaOH, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CONRaCN, -(CH2)1-4O(CH2)1-5P(O)OH2, -CH(OH)CF3, -COH(CF3)2, -(CH2)1-5CO2H, -(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CHCHCO2H, -(CH2)0-4CHCHCO2C1-4알킬, -CO2C1-4알킬, -CO2C1-4할로알킬, -OCOC1-4알킬, -O(CH2)1-4CO2H, -O(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -OCONRa(CH2)0-4CO2H, -OCONRa(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -OCO-(N-모르폴린), -CONH2, -CONHOH, -CONHOC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4(피롤리드-2-온), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4(피페리딘-2-온), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4C(OH)(CF3)2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4CONRaSO2C1-4할로알킬, -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4(N-피라졸)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-피라졸)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4(N-피롤)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-피롤)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4-O(페닐)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4-O(페닐)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4-O(사이클로알칸)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4-O(사이클로알칸)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘)-(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘)-(테트라졸), -(CH2)0-4CO(N-피페르딘)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO-(N-피페르딘)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO(N-모르폴린)-(CH2)0-4CO2H, -CONRa(비사이클로[1.1.1]펜탄)-(CH2)0-4CO2H, -NH2, -(CH2)0-4NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4NRa(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4N[(CH2)1-4CO2C1-4알킬]2, -(CH2)0-4NRaCO(이속사졸)OH, -(CH2)0-4NRaSO2(페닐)-CO2H, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4(이미다졸리딘-2,4-디온), -(CH2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-11의 화합물을 제공하고, 여기서 각각의 R6은 독립적으로 플루오로, =O, =CH2, -메틸, 사이클로헥실, -CF3, -CO2H, -CO2C1-4알킬, -CO2C1-4할로알킬, 또는 -OH이고; m은 1, 2, 또는 3, 특히 1 또는 2이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-11의 화합물을 제공하고, 여기서 각각의 R6은 독립적으로 플루오로, =O, =CH2, -메틸, 사이클로헥실, -CF3, -메톡시, -OtBu, -(CH2)1-5CO2H, -(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CONRa 2, 또는 -OH이고; m은 1, 2, 또는 3, 특히 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00106
이고, R2는 -NRR5이고, R3은 7- 및 8-위치에서 클로로이다)을 제공함으로써 화학식 I-d-12의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00107
상기 화학식 I-d-12에서:
R5는 -(CR2)2-4OR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CONR2, -(CR2)0-6NRCOR, -(CR2)0-4NRaC(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, 또는 RB이고;
R 및 RB 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-12의 화합물을 제공하고 여기서 R5는 RB가 아니다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-12의 화합물을 제공하고, 여기서 R5는 -(CH2)2-4OH, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-3CH(CH2OH)2, -(CH2)2-4OC1-4알킬, -(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4CONH2, -(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4C(O)NRa(CHMe)CO2H, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)2-4SO3H, -(CH2)2-4SO3C1-4알킬, -(CH2)2-4SO2NH2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)2-4SO2NH2, -(CH2)1-4CO(N-피롤리딘)-SO2NH2,-(CH2)2-4SO2NHC1-4알킬, -(CH2)2-4SO2N(C1-4알킬)2, -(CH2)2-4OSO2NH2, -(CH2)2-4NRa(CH2)2-4CO2H, -(CH2)2-4NRaCO(CH2)2-4CO2H, -(CH2)2-4NRaCO(사이클로펜탄)-CO2H, -(CH2)2-4NRaCO(벤젠)-OH, -(CH2)2-4NRaCO(벤젠)-CO2H, -(CH2)2-4NRaSO3H, -(CH2)2-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)2-4NRaSO2(CH2)2-4OH, -(CH2)2-4NRaSO2(CH2)2-4OC1-4알킬, -(CH2)2-4NRaSO2(CH2)2-4CO2H, -(CH2)2-4NRaSO2(벤젠)-CO2H, -(CH2)2-4NRaSO2(벤젠)-CO2C1-4알킬, -(CH2)2-4SO2NRa(CH2)2-4OH, -(CH2)2-4(N-사카린), -(CH2)2-4SO2NRa(CH2)2-4CO2H, -(CH2)2-4SO2NRa(cyclo펜탄)-CO2H, -(CH2)2-4NRa(사이클로헥산)-CO2C1-4알킬, -(CH2)2-4SO2(N-피롤리딘)-CO2H, -(CH2)2-4SO2(N-피페르딘)-CO2H, -(CH2)1-4OP(OH)2, -(CH2)1-4P(O)(OH)2, -(CH2)1-4P(O)(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CH2)2-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H, C1-4알킬, 또는 -SO2C1-4알킬이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-12의 화합물을 제공하고, 여기서 -NRR5 내 R은 Ra이고, 이는 H 또는 C1-6알킬, 특히 메틸이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00108
이고 R2는
Figure pct00109
이다)을 제공함으로써 화학식 I-d-13의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00110
상기 화학식 I-d-13에서:
환 C는 피롤릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자(환 C로 이미 나타낸 질소 이외에)를 각는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지된 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R, RB, R3, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-13의 화합물을 제공하고, 여기서 환 C는 아제티디닐, 피롤릴, 2,3-디하이드로-1H-피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타하이드로인돌릴, 아제파닐, 옥사제판, 아자비사이클로헥산, 아자비사이클로헵탄, 아자비사이클로옥탄, 아자비사이클로노난, 아자스피로헵탄, 또는 옥타하이드로사이클릭펜타피롤이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-13의 화합물을 제공하고, 여기서 각각의 R6은 독립적으로 플루오로, -메틸, =O, =CH2, -사이클로헥실, 페닐, 모르폴리닐, -OMe, -OtBu, -CF3, -CO2H, -CO2C1-4알킬, -CO2C1-4할로알킬, 또는 -OH이고; m은 0 또는 1, 또는 2, 특히 0 또는 1이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-d-13의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00111
이고 적어도 하나의 R3은 할로겐, 예를 들면, 8-위치에서 클로로이다)을 제공함으로써, 화학식 I-e-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00112
상기 화학식 I-e-1에서,
R2 및 R3 각각은 상기 정의되고 본원의 구현예에 정의된 바와 같고, n은 단독으로 및 함께 둘 다에서 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00113
이고, n은 2이고, R3은 7- 및 8-위치에서 클로로이다)을 제공함으로써, 화학식 I-e-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00114
상기 화학식 I-e-2에서,
R2는 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00115
이고 R2는 -NR2이다)을 제공함으로써, 화학식 I-f-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00116
상기 화학식 I-f-1에서
R, R3, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-1의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00117
이고 R2는 -NRR5이다)을 제공함으로써, 화학식 I-f-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00118
상기 화학식 I-f-2에서:
R5는 -(CR2)2-4OR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CONR2, -(CR2)0-4NRC(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, 또는 RB이고;
R, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-2의 화합물을 제공하고, 여기서 R5는 -(CR2)2-4OR, -(CR2)1-4CO2R, -(CR2)1-4CONR2, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CONR2, -(CR2)0-4NRC(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, 또는 RB이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-2의 화합물을 제공하고, 여기서 R5는 RB가 아니다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-2의 화합물을 제공하고 여기서 -NRR5 내 R은 Ra이고, 이는 H 또는 C1-6알킬이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-2의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-2의 화합물을 제공하고, 여기서:
-NRR5 내 R은 H 또는 저급 알킬, 특히 메틸이고;
R5는 -(CH2)2-4OH, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-3CH(CH2OH)2, -(CH2)2-4OC1-4알킬, -(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4CONH2, -(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)2-4SO3H, -(CH2)2-4SO3C1-4알킬, -(CH2)2-4SO2NH2, -(CH2)2-4SO2NHC1-4알킬, -(CH2)2-4SO2N(C1-4알킬)2, -(CH2)2-4OSO2NH2, -(CH2)2-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)2-4NRaSO3H, -(CH2)1-4OP(OH)2, -(CH2)1-4P(O)(OH)2, -(CH2)1-4P(O)(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CH2)2-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
추가의 특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-2의 화합물을 제공하고, 여기서:
-NRR5 내 R은 H 또는 저급 알킬, 특히 메틸이고;
R5는 -(CH2)2-4OH, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-3CH(CH2OH)2, -(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4CONH2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)2-4SO3H, -(CH2)2-4SO2NH2, -(CH2)2-4SO2NRaC1-4알킬, -(CH2)2-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)1-4P(O)(OH)2, 또는 -(CH2)2-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-f-2의 화합물의 경우, R5는 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, R5는 말단 -(CH2)0-4CO2H 그룹을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00119
이고 R2는
Figure pct00120
이다)을 제공함으로써, 화학식 I-f-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00121
상기 화학식 I-f-3에서:
환 B1은 페닐; 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1, 2, 3, 또는 4이고;
R, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-3의 화합물을 제공하고, 여기서 환 B1은 페닐, 특히 치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, 환 B1은 페닐이 아니다. 예를 들면, 환 B1은 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환일 수 있다. 일부 구현예에서, 환 B1은 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-3의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB가 아니다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-3의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-f-3의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00122
이고 R2는
Figure pct00123
이다)을 제공함으로써, 화학식 I-f-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00124
상기 화학식 I-f-4에서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1, 2, 3, 또는 4이고;
R, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-4의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB가 아니다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-4의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-f-4의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00125
이고 R2는
Figure pct00126
이다)을 제공함으로써, 화학식 I-f-5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00127
상기 화학식 I-f-5에서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
X는 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SO2-, 특히 -CR2-, -NR-, 또는 -O이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 0, 1, 또는 2, 특히 1이고;
R, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-5의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB가 아니다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-5의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-5의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -C3-6사이클로알킬, =CH2, =O, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CONH2, -(CH2)0-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -NH2, -(CH2)1-4NH2, -(CH2)0-4NHC1-4알킬, -(CH2)0-4N(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4SO2NHC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, -(CH2)0-4OP(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
X는 -CH2-, -NH-, 또는 -O-이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
p는 1이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
추가의 특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-5의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -C3-6사이클로알킬, =CH2, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고;
X는 -CH2-, -NH-, 또는 -O-이고;
m은 1 또는 2이고;
p는 1이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-f-5의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00128
이고 R2는
Figure pct00129
이다)을 제공함으로써, 화학식 I-f-6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00130
상기 화학식 I-f-6에서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1, 2, 3, 또는 4이고;
R, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-6의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB가 아니다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-6의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-6의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -C3-6사이클로알킬, =CR2, =O, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, 또는 -B(OR)2이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-6의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -C3-6사이클로알킬, =CH2, =O, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CONH2, -(CH2)0-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘-3-카보사이클산), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa-CH(C1-4알킬)-CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -NH2, -(CH2)1-4NH2, -(CH2)0-4NHC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)Ph, -(CH2)0-4NRaCO(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4N(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4SO2NRaC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2Ph, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4OP(OH)2, -(CH2)0-4OP(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
추가의 특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-6의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -C3-6사이클로알킬, =CH2, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘-3-카보사이클산), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa-CH(C1-4알킬)-CO2H, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)Ph, -(CH2)0-4NRaCO(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2Ph, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4OP(OH)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
m은 1 또는 2이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-f-6의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00131
이고 R2는
Figure pct00132
이다)을 제공함으로써, 화학식 I-f-7의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00133
상기 화학식 I-f-7에서:
환 B2는 페닐; 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 포화되거나 부분 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -COR, -(CR2)06CO2R, -(CR2)06CONR2, -OR, -(CR2)14OR, -NR2, -(CR2)14NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)06SO3R, -(CR2)06SO2NR2, -(CR2)06OSO2NR2, -(CR2)06NRSO2R, -(CR2)06NRSO2OR, -(CR2)06OP(OR)2, -(CR2)06OP(O)(OR)2, -(CR2)06P(O)(OR)2, -(CR2)06OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
R, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-7의 화합물을 제공하고, 여기서 환 B2는 페닐, 특히 치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, 환 B2는 페닐이 아니다. 예를 들면, 환 B2는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환일 수 있다. 일부 구현예에서, 환 B2는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-7의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB가 아니다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-7의 화합물을 제공하고 여기서
Figure pct00134
내 R은 Ra이고, 이는 H 또는 C1-6알킬이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-7의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-f-7의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)04CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00135
이고 R2는
Figure pct00136
또는
Figure pct00137
이다)을 제공함으로써, 화학식 I-f-8 또는 화학식 I-f-8 * 의 화합물 각각, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고;
Figure pct00138
상기 화학식 I-f-8 또는 I-f-8 * 에서:
각각의 R6은 독립적으로 수소(N 상에서만), 할로겐(N 상에서는 아니다), -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
X는 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SO2-, 특히 -CR2-, -NR-, 또는 -O이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
R, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-8 또는 화학식 I-f-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB가 아니다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-8 또는 화학식 I-f-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서
Figure pct00139
또는
Figure pct00140
내 R은 Ra이고, 이는 H 또는 C1-6알킬이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-8 또는 화학식 I-f-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-8 또는 화학식 I-f-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, 또는 -B(OR)2이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
q는 1 또는 2이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-8 또는 화학식 I-f-8 * 의 화합물을 제공하고 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CONH2, -(CH2)0-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -NH2, -(CH2)1-4NH2, -(CH2)0-4NHC1-4알킬, -(CH2)0-4N(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4SO2NHC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, -(CH2)0-4OP(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
q는 1이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
추가의 특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-8 또는 화학식 I-f-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
m은 1 또는 2이고;
q는 1이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-f-8 또는 I-f-8 * 의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00141
이고 R2는
Figure pct00142
이다)을 제공함으로서, 화학식 I-f-9의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00143
상기 화학식 I-f-9에서:
R, R1, R3, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-f-9의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00144
이고 적어도 하나의 R3은 할로겐, 예를 들면, 8-위치에서 클로로이다)을 제공함으로써, 화학식 I-g-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고;
Figure pct00145
상기 화학식 I-g-1에서:
R2 및 R3 각각은 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같고, n은 단독으로 및 함께 둘 다에서 0, 1, 2, 또는 3이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-g-1의 화합물을 제공하고, 여기서 R2는 RB이고, 여기서 RB는 임의 치환된 C1-6 지방족, 바람직하게는 치환된 C1-6 지방족, 예를 들면, -(CR2)1-4NR(CR2)0-6CO2R, -(CR2)1-4O(CR2)0-4CO2R, -(CR2)1-4CO2R, -(CR2)1-4OH, -(CR2)1-4NH2, -(CR2)1-4C(O)NH2, -(CR2)1-4C(O)NHC1-4알킬, 또는 -(CR2)1-4C(O)N(C1-4알킬)2, 특히 -(CR2)1-4NR(CR2)0-4CO2R 또는 -(CR2)1-4CO2R이다. 일부 구현예에서, R2는 -(CH2)1-4NRa(CH2)0-4CO2Ra, 예를 들면, -(CH2)1-4NRa(CH2)0-4CO2H이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이다. 다른 구현예에서, R2는 -(CH2)1-4N(SO2C1-4알킬)(CH2)0-4CO2Ra, 예를 들면, -(CH2)1-4N(SO2C1-4알킬)(CH2)0-4CO2H이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이다. 다른 구현예에서, R2는 -(CR2)1-4CO2R, 예를 들면, -(CR2)1-4CO2H, 예를 들면, -(CH2)1-4CO2H이다. 특정의 구현예에서, R2는 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, R2는 말단 -(CH2)0-4CO2H 그룹을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00146
이고, n은 2이고, R3은 7- 및 8-위치에서 클로로이다)을 제공함으로써, 화학식 I-g-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다:
Figure pct00147
상기 화학식 I-g-2에서,
R2는 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-g-2의 화합물을 제공하고, 여기서 R2는 RB이고, 여기서 RB는 임의 치환된 C1-6 지방족, 바람직하게는 치환된 C1-6 지방족, 예를 들면, -(CR2)1-4NR(CR2)0-6CO2R, -(CR2)1-4O(CR2)0-6CO2R, -(CR2)1-4CO2R, -(CR2)1-4OH, -(CR2)1-4NH2, -(CR2)1-4C(O)NH2, -(CR2)1-4C(O)NHC1-4알킬, 또는 -(CR2)1-4C(O)N(C1-4알킬)2, 특히 -(CR2)1-4NR(CR2)0-6CO2R 또는 -(CR2)1-4CO2R이다. 일부 구현예에서, R2는 -(CH2)1-4NRa(CH2)0-4CO2Ra, 예를 들면, -(CH2)1-4NRa(CH2)0-4CO2H이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이다. 다른 구현예에서, R2는 -(CH2)1-4N(SO2C1-4알킬)(CH2)0-4CO2Ra, 예를 들면, -(CH2)1-4N(SO2C1-4알킬)(CH2)0-4CO2H이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이다. 다른 구현예에서, R2는 -(CR2)1-4CO2R, 예를 들면, -(CR2)1-4CO2H, 예를 들면, -(CH2)1-4CO2H이다. 특정의 구현예에서, R2는 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, R2는 말단 -(CH2)0-4CO2H 그룹을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00148
이고 R2는 -NR2이다)을 제공함으로써, 화학식 I-h-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다:
Figure pct00149
상기 화학식 I-h-1에서:
R4는 수소 또는 임의 치환된 C1-6 지방족이고;
R, R3, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-1의 화합물을 제공하고, 여기서
Figure pct00150
내 R 및 R4는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-1의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00151
이고 R2는 -NRR5이다)를 제공함으로써, 화학식 I-h-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다;
Figure pct00152
상기 화학식 I-h-2에서:
R4는 수소 또는 임의 치환된 C1-6 지방족이고;
R5는 -(CR2)2-4OR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CONR2, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2,
-(CR2)0-6OP(O)(H)OR, 또는 RB이고;
R, R3, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-2의 화합물을 제공하고, 여기서 R5는 -(CR2)2-4OR, -(CR2)1-4CO2R, -(CR2)1-4CONR2, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CONR2, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R,
-(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, 또는 RB이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-2의 화합물을 제공하고, 여기서 R5는 RB가 아니다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-2의 화합물을 제공하고, 여기서 -NRR5 내 R은 Ra이고, 이는 H 또는 C1-6알킬이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-2의 화합물을 제공하고, 여기서
Figure pct00153
내 R 및 R4는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-2의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-2의 화합물을 제공하고, 여기서:
-NRR5 내 R은 H 또는 저급 알킬, 특히 메틸이고;
R5는 -(CH2)2-4OH, -(CH2)0-3CH(CH2OH)2, -(CH2)2-4OC1-4알킬, -(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4CONH2, -(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)2-4SO3H, -(CH2)2-4SO3C1-4알킬, -(CH2)2-4SO2NH2, -(CH2)2-4SO2NHC1-4알킬, -(CH2)2-4SO2N(C1-4알킬)2, -(CH2)2-4OSO2NH2, -(CH2)2-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)2-4NRaSO3H, -(CH2)1-4OP(OH)2, -(CH2)1-4P(O)(OH)2, -(CH2)1-4P(O)(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CH2)2-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
추가의 특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-2의 화합물을 제공하고, 여기서:
-NRR5 내 R은 H 또는 저급 알킬, 특히 메틸이고;
R5는 -(CH2)2-4OH, -(CH2)0-3CH(CH2OH)2, -(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4CONH2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)2-4SO3H, -(CH2)2-4SO2NH2, -(CH2)2-4SO2NRaC1-4알킬, -(CH2)2-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)1-4P(O)(OH)2, 또는 -(CH2)2-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-h-2의 화합물의 경우, R5는 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, R5는 말단 -(CH2)0-4CO2H 그룹을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1는
Figure pct00154
이고 R2는
Figure pct00155
이다)을 제공함으로써, 화학식 I-h-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다:
Figure pct00156
상기 화학식 I-h-3에서:
환 B1은 페닐; 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이고;
R4는 수소 또는 임의 치환된 C1-6 지방족이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1, 2, 3, 또는 4이고;
R, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-3의 화합물을 제공하고, 여기서 환 B1은 페닐, 특히 치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, 환 B1은 페닐이 아니다. 예를 들면, 환 B1은 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환일 수 있다. 일부 구현예에서, 환 B1은 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-3의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB가 아니다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-3의 화합물을 제공하고, 여기서
Figure pct00157
내 R 및 R4는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-3의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-h-3의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00158
이고 R2는
Figure pct00159
이다)을 제공함으로써 화학식 I-h-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다:
Figure pct00160
상기 화학식 I-h-4에서:
R4는 수소 또는 임의 치환된 C1-6 지방족이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1, 2, 3, 또는 4이고;
R, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-4의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB가 아니다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-4의 화합물을 제공하고, 여기서
Figure pct00161
내 R 및 R4는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-4의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00162
이고 R2는
Figure pct00163
이다)을 제공함으로써, 화학식 I-h-5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다:
Figure pct00164
상기 화학식 I-h-5에서:
R4는 수소 또는 임의 치환된 C1-6 지방족이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
X는 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SO2-, 특히 -CR2-, -NR-, 또는 -O이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 0, 1, 또는 2, 특히 1이고;
R, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-5의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB가 아니다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-5의 화합물을 제공하고, 여기서
Figure pct00165
내 R 및 R4는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-5의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-5의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CONH2, -(CH2)0-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -NH2, -(CH2)1-4NH2, -(CH2)0-4NHC1-4알킬, -(CH2)0-4N(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4SO2NHC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, -(CH2)0-4OP(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
X는 -CH2-, -NH-, 또는 -O-이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
p는 1이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
추가의 특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-5의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고;
X는 -CH2-, -NH-, 또는 -O-이고;
m은 1 또는 2이고;
p는 1이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-h-5의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00166
이고 R2는
Figure pct00167
이다)을 제공함으로써 화학식 I-h-6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00168
상기 화학식 I-h-6에서:
R4는 수소 또는 임의 치환된 C1-6 지방족이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1, 2, 3, 또는 4이고;
R, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-6의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB가 아니다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-6의 화합물을 제공하고, 여기서
Figure pct00169
내 R 및 R4는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-6의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-6의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, 또는 -B(OR)2이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-6의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CONH2, -(CH2)0-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘-3-카보사이클산), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa-CH(C1-4알킬)-CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -NH2, -(CH2)1-4NH2, -(CH2)0-4NHC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)Ph, -(CH2)0-4NRaCO(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4N(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4SO2NRaC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2Ph, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4OP(OH)2, -(CH2)0-4OP(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
추가의 특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-6의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘-3-카보사이클산), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa-CH(C1-4알킬)-CO2H, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4NRaC(O)C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)Ph, -(CH2)0-4NRaCO(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2Ph, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4OP(OH)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
m은 1 또는 2이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-h-6의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00170
이고 R2는
Figure pct00171
이다)을 제공함으로써, 화학식 I-h-7의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다:
Figure pct00172
상기 화학식 I-h-7에서:
환 B2는 페닐; 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 포화되거나 부분 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이고;
R4는 수소 또는 임의 치환된 C1-6 지방족이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
R, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-7의 화합물을 제공하고, 여기서 환 B2는 페닐, 특히 치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, 환 B2는 페닐이 아니다. 예를 들면, 환 B2는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환일 수 있다. 일부 구현예에서, 환 B2는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-7의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB가 아니다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-7의 화합물을 제공하고, 여기서
Figure pct00173
내 R은 Ra이고, 이는 H 또는 C1-6알킬이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-7의 화합물을 제공하고, 여기서
Figure pct00174
내 R 및 R4는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-7의 화합물을 제공하고 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-h-7의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00175
이고 R2는
Figure pct00176
또는
Figure pct00177
이다)을 제공함으로써, 화학식 I-h-8 또는 화학식 I-h-8 * 의 화합물 각각 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다:
Figure pct00178
상기 화학식 I-h-8 또는 I-h-8 * 에서:
R4는 수소 또는 임의 치환된 C1-6 지방족이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소(N 상에서만), 할로겐(N 상에서는 아니다), -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
X는 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SO2-, 특히 -CR2-, -NR-, 또는 -O이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
R, R3, RB, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-8 또는 화학식 I-h-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 RB가 아니다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-8 또는 화학식 I-h-8 * 의 화합물(여기서
Figure pct00179
또는
Figure pct00180
내 R은 Ra이고, 이는 H 또는 C1-6알킬이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-8 또는 화학식 I-h-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서
Figure pct00181
내 R 및 R4는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-8 또는 화학식 I-h-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-8 또는 화학식 I-h-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, 또는 -B(OR)2이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
q는 1 또는 2이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-8 또는 화학식 I-h-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CONH2, -(CH2)0-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -NH2, -(CH2)1-4NH2, -(CH2)0-4NHC1-4알킬, -(CH2)0-4N(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4SO2NHC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, -(CH2)0-4OP(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4, 특히 1 또는 2이고;
q는 1이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
추가의 특수한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-8 또는 화학식 I-h-8 * 의 화합물을 제공하고, 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
m은 1 또는 2이고;
q는 1이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고, R3은 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
특정의 구현예에서, 상기 개시된 화학식 I-h-8 또는 I-h-8 * 의 화합물의 경우, m은 1 또는 2이고, 적어도 하나의 R6은 말단 -CO2H 그룹을 포함한다. 예를 들면, 특정의 예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)0-4CO2H이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 화학식 I * 의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00182
이고 R2는
Figure pct00183
이다)을 제공함으로써, 화학식 I-h-9의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다:
Figure pct00184
상기 화학식 I-h-9에서:
R4는 수소 또는 임의 치환된 C1-6 지방족이고;
R, R3, 및 n 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-9의 화합물을 제공하고 여기서
Figure pct00185
내 R 및 R4는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-h-9의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 독립적으로 할로겐, 예를 들면, 클로로, 예를 들면, 디클로로(예를 들면, 여기서 n은 2이다)이고 R3 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 R1은
Figure pct00186
이고 적어도 하나의 R3은 8-위치에서 할로겐, 예를 들면, 클로로이어서, 화학식 I-i-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00187
상기 화학식 I-i-1에서:
R4는 수소 또는 임의 치환된 C1-6 지방족이고;
R, R2, 및 R3 각각은 상기 정의되고, 본원의 구현예에 기술된 바와 같고, n은 단독으로 및 함께 둘 다에서 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-i-1의 화합물을 제공하고, 여기서
Figure pct00188
내 R 및 R4는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물(여기서 R1은
Figure pct00189
이고, n은 2이고, R3은 7- 및 8-위치에서 클로로이다)을 제공함으로써, 화학식 I-i-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하고:
Figure pct00190
상기 화학식 I-i-2에서:
R4는 수소 또는 임의 치환된 C1-6 지방족이고;
R 및 R2 각각은 단독으로 및 함께 둘 다에서 상기 정의되고 본원의 구현예에 기술된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-i-2의 화합물을 제공하고, 여기서
Figure pct00191
내 R 및 R4는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, R1은 할로겐, -OR, -NR2,
-NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R, -SR, -SO2R, -SO2NR2, -S(O)R, 또는 RA이고, 특히 -NR2 또는 RA이다.
일부 구현예에서, R1은 할로겐이다. 일부 구현예에서, R1은 -OR이다. 일부 구현예에서, R1은 -NR2이다. 일부 구현예에서, R1은 -NRC(O)OR이다. 일부 구현예에서, R1은 -NRC(O)R이다. 일부 구현예에서, R1은 -NRC(O)NR2이다. 일부 구현예에서, R1은 -NRSO2R이다. 일부 구현예에서, R1은 -SR이다. 일부 구현예에서, R1은 -SO2R이다. 일부 구현예에서, R1은 -SO2NR2이다. 일부 구현예에서, R1은 -S(O)R이다. 일부 구현예에서, R1은 RA이다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다. 일부 구현예에서, R1은 클로로이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00192
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00193
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00194
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00195
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00196
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00197
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00198
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00199
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00200
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00201
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00202
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00203
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00204
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00205
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00206
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00207
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00208
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00209
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00210
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00211
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00212
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00213
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00214
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00215
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00216
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00217
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00218
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00219
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00220
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00221
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00222
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00223
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00224
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00225
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00226
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00227
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00228
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00229
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00230
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00231
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00232
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00233
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00234
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00235
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00236
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00237
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00238
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00239
이다.
일부 구현예에서, R1은 표 1에 나타낸 그룹으로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족; 벤질; 페닐; 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환; 및 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이거나, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로 이의 사이에 있는 원자와 함께 취하여 질소 이외에, 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된, 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 임의 치환된 4- 내지 7-원의 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 구현예에서, R은 수소이다. 일부 구현예에서, R은 임의 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에서, R은 임의 치환된 벤질이다. 일부 구현예에서, R은 임의 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R은 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이다. 일부 구현예에서, R은 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이다. 일부 구현예에서, 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로 이의 사이에 있는 원자와 함께 취하여 질소 이외에, 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된, 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 4- 내지 7-원의 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 임의 치환된 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R 그룹(예컨대, -(CR2)-, 등)은 임의로 이의 사이에 있는 원자와 함께 취하여 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 4- 내지 7-원의 포화되거나 부분 불포화된 환이다.
일부 구현예에서, 상이한 원자 상의 2개의 R 그룹(예컨대, -P(O)(OR)2, -B(OR)2, 등)은 임의로 이의 사이의 원자와 함께 취하여 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 4- 내지 7-원의 포화되거나 부분 불포화된 환을 형성한다.
일부 구현예에서, R은 수소이다. 일부 구현예에서, R은 메틸이다. 일부 구현예에서, R은 에틸이다. 일부 구현예에서, R은 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R은 페닐이다. 일부 구현예에서, R은 벤질이다. 일부 구현예에서, R은 -(CH2)1-5CO2H이다. 일부 구현예에서, R은 -(CH2)1-5CO2C1-4알킬이다.
일부 구현예에서, R은 표 1에 나타낸 그룹으로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, R2는 할로겐, -OR, -NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRSO2R, -SR, -SO2R, -SO2NR2, -S(O)R, 또는 RB, 특히 -NR2 또는 RB이고;
일부 구현예에서, R2는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R2는 -OR이다. 일부 구현예에서, R2는 -NR2이다. 일부 구현예에서, R 2는 -NRC(O)OR이다. 일부 구현예에서, R2는 -NRC(O)R이다. 일부 구현예에서, R2는 -NRC(O)NR2이다. 일부 구현예에서, R 2는 -NRSO2R, -SR이다. 일부 구현예에서, R2는 -SO2R이다. 일부 구현예에서, R2는 -SO2NR2이다. 일부 구현예에서, R2는 -S(O)R이다. 일부 구현예에서, R2는 RB이다.
일부 구현예에서, R2는 수소이다. 일부 구현예에서, R2는 클로로이다. 일부 구현예에서, R2는 메틸이다. 일부 구현예에서, R2는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R2는 페닐이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00240
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00241
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00242
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00243
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00244
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00245
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00246
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00247
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00248
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00249
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00250
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00251
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00252
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00253
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00254
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00255
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00256
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00257
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00258
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00259
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00260
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00261
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00262
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00263
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00264
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00265
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00266
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00267
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00268
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00269
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00270
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00271
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00272
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00273
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00274
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00275
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00276
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00277
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00278
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00279
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00280
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00281
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00282
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00283
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00284
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00285
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00286
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00287
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00288
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00289
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00290
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00291
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00292
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00293
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00294
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00295
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00296
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00297
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00298
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00299
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00300
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00301
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이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00642
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00643
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00644
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00645
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00646
이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
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Figure pct00651
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Figure pct00664
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Figure pct00665
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Figure pct00675
이다. 일부 구현예에서, R2는
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Figure pct00682
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00683
이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00685
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00686
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00687
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00688
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00689
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이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
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Figure pct00703
이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00707
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00708
이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00710
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00711
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Figure pct00712
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00713
이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00715
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00716
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00717
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00718
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00719
이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00721
이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00723
이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00728
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00729
이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00731
이다. 일부 구현예에서, R2는
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이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00733
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00734
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00735
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00736
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00737
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00738
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00739
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00740
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00741
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00742
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00743
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00744
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00745
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00746
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00747
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00748
이다. 일부 구현예에서, R는
Figure pct00749
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00750
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00751
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00752
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00753
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00754
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00755
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00756
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00757
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00758
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00759
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00760
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00761
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00762
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00763
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00764
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00765
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00766
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00767
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00768
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00769
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00770
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00771
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00772
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00773
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00774
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00775
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00776
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00777
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00778
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00779
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00780
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00781
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00782
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00783
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00784
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00785
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00786
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00787
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00788
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00789
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00790
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00791
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00792
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00793
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00794
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00795
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00796
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00797
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00798
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00799
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00800
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00801
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00802
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00803
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00804
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00805
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00806
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00807
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00808
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00809
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00810
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00811
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00812
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00813
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00814
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00815
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00816
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00817
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00818
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00819
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00820
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00821
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00822
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00823
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00824
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00825
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00826
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00827
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00828
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00829
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00830
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00831
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00832
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00833
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00834
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00835
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00836
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00837
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00838
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00839
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00840
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00841
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00842
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00843
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00844
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00845
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00846
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00847
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00848
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00849
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00850
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00851
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00852
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00853
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00854
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00855
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00856
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00857
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00858
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00859
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00860
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00861
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00862
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00863
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00864
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00865
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00866
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00867
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00868
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00869
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00870
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00871
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00872
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00873
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00874
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00875
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00876
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00877
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00878
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00879
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00880
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00881
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00882
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00883
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00884
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00885
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00886
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00887
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00888
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00889
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00890
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00891
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00892
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00893
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00894
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00895
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00896
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00897
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00898
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00899
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00900
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00901
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00902
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00903
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00904
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00905
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00906
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00907
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00908
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00909
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00910
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00911
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00912
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00913
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00914
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00915
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00916
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00917
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00918
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00919
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00920
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00921
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00922
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00923
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00924
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00925
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00926
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00927
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00928
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00929
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00930
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00931
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00932
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00933
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00934
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00935
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00936
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00937
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00938
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00939
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00940
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00941
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00942
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00943
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00944
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00945
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00946
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00947
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00948
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00949
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00950
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00951
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00952
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00953
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00954
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00955
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00956
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00957
이다.
일부 구현예에서, R2는 표 1에 나타낸 그룹으로부터 선택된다.
상기 정의되고 기술된 바와 같이, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -OR, -NR2, -SR, 또는 RC, 특히 할로겐, 예를 들면, 클로로이다.
일부 구현예에서, R3은 할로겐이다. 일부 구현예에서, R3은 -OR이다. 일부 구현예에서, R3은 -NR2이다. 일부 구현예에서, R3은 -SR이다. 일부 구현예에서, R3은 RC이다.
일부 구현예에서, R3은 플루오로이다. 일부 구현예에서, R3은 클로로이다. 일부 구현예에서, R3은 브로모이다. 일부 구현예에서, R3은 -OH이다. 일부 구현예에서, R3은 -OMe이다. 일부 구현예에서, R3은 -OEt이다. 일부 구현예에서, R3은 메틸이다. 일부 구현예에서, R3은 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R3은 3급-부틸이다. 일부 구현예에서, R3은 -CF3이다. 일부 구현예에서, R3은 페닐이다. 일부 구현예에서, R3은
Figure pct00958
이다.
일부 구현예에서, R3은 표 1에 나타낸 그룹으로부터 선택된다.
상기 정의되고 기술된 바와 같이, R4는 수소 또는 임의 치환된 C1-6 지방족이다.
일부 구현예에서, R4는 수소이다. 일부 구현예에서, R4는 임의 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에서, R4는 메틸이다.
일부 구현예에서, R4는 표 1에 나타낸 그룹으로부터 선택된다..
상기 정의되고 기술된 바와 같이, R5는 -(CR2)0-6OR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2,
-(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CONR2, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2,
-(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, 또는 RB이다.
일부 구현예에서, R5는 -(CR2)0-6OR이다. 일부 구현예에서, R5는 -(CR2)0-6CO2R이다. 일부 구현예에서, R5는 -(CR2)0-6CONR2이다. 일부 구현예에서, R5는 -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CO2R이다. 일부 구현예에서, R5는 -(CR2)0-6C(O)NR(CR2)0-6CONR2이다. 일부 구현예에서, R5는 -(CR2)0-6SO3R이다. 일부 구현예에서, R5는 -(CR2)0-6SO2NR2이다. 일부 구현예에서, R5는 -(CR2)0-6OSO2NR2이다. 일부 구현예에서, R5는 -(CR2)0-6NRSO2R이다. 일부 구현예에서, R5는 -(CR2)0-6NRSO2OR이다. 일부 구현예에서, R5는 -(CR2)0-6OP(OR)2이다. 일부 구현예에서, R5는 -(CR2)0-6OP(O)(OR)2이다. 일부 구현예에서, R5는 -(CR2)0-6P(O)(OR)2이다. 일부 구현예에서, R5는 -(CR2)0-6OP(O)(H)OR이다. 일부 구현예에서, R5는 RB이다.
일부 구현예에서, R5는
Figure pct00959
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00960
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00961
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00962
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00963
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00964
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00965
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00966
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00967
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00968
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00969
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00970
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00971
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00972
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00973
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00974
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00975
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00976
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00977
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00978
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00979
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00980
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00981
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00982
이다. 일부 구현예에서, R5는
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이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00984
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00985
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00986
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00987
이다. 일부 구현예에서, R5는
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이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00989
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00990
이다. 일부 구현예에서, R5는
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이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct00992
이다. 일부 구현예에서, R5는
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이다. 일부 구현예에서, R5는
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이다. 일부 구현예에서, R5는
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이다. 일부 구현예에서, R5는
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Figure pct00999
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Figure pct01000
이다. 일부 구현예에서, R5는
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이다. 일부 구현예에서, R5는
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이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01003
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이다. 일부 구현예에서, R5는
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이다. 일부 구현예에서, R5는
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이다. 일부 구현예에서, R5는
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이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01021
이다. 일부 구현예에서, R5는
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이다. 일부 구현예에서, R5는
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이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01024
이다. 일부 구현예에서, R5는
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이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01027
이다. 일부 구현예에서, R5는
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이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01029
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01030
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01031
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01032
이다. 일부 구현예에서, R5는
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이다. 일부 구현예에서, R5는
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이다. 일부 구현예에서, R5는
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이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01041
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01042
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01043
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01044
이다. 일부 구현예에서, R5는
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이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01046
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01047
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01048
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01049
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01050
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01051
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01052
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01053
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01054
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01055
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01056
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01057
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01058
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01059
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01060
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01061
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01062
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01063
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01064
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01065
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01066
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01067
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01068
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01069
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01070
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01071
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01072
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01073
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01074
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01075
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01076
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01077
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01078
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01079
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01080
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01081
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct01082
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01083
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01084
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01085
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01086
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01087
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01088
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01089
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01090
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct01091
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct01092
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01093
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01094
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01095
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01096
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01097
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01098
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01099
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01100
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01101
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01102
이다. 일부 구현예에서, R5는
Figure pct01103
이다.
일부 구현예에서, R5는 표 1에 나타낸 그룹으로부터 선택된다.
상기 정의되고 기술된 바와 같이, 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이다.
일부 구현예에서, R6은 할로겐이다. 일부 구현예에서, R6은 -COR이다. 일부 구현예에서, R6은 -(CR2)0-6CO2R이다. 일부 구현예에서, R6은 -(CR2)0-6CONR2이다. 일부 구현예에서, R6은 -OR이다. 일부 구현예에서, R6은 -(CR2)1-4OR이다. 일부 구현예에서, R6은 -NR2이다. 일부 구현예에서, R6은 -(CR2)1-4NR2이다. 일부 구현예에서, R6은 -NRC(O)OR이다. 일부 구현예에서, R6은 -NRC(O)R이다. 일부 구현예에서, R6은 -NRC(O)NR2이다. 일부 구현예에서, R6은 -SR이다. 일부 구현예에서, R6은 -SO2R이다. 일부 구현예에서, R6은 -S(O)R이다. 일부 구현예에서, R6은 -(CR2)0-6SO3R이다. 일부 구현예에서, R6은 -(CR2)0-6SO2NR2이다. 일부 구현예에서, R6은 -(CR2)0-6OSO2NR2이다. 일부 구현예에서, R6은 -(CR2)0-6NRSO2R이다. 일부 구현예에서, R6은 -(CR2)0-6NRSO2OR이다. 일부 구현예에서, R6은 -(CR2)0-6OP(OR)2이다. 일부 구현예에서, R6은 -(CR2)0-6OP(O)(OR)2이다. 일부 구현예에서, R6은 -(CR2)0-6P(O)(OR)2이다. 일부 구현예에서, R6은 -(CR2)0-6OP(O)(H)OR이다. 일부 구현예에서, R6은 -B(OR)2이다. 일부 구현예에서, R6은 RB이다.
일부 구현예에서, R6은 플루오로이다. 일부 구현예에서, R6은 클로로이다. 일부 구현예에서, R6은 브로모이다. 일부 구현예에서, R6은 -OH이다. 일부 구현예에서, R6은 -OMe이다. 일부 구현예에서, R6은 -OEt이다. 일부 구현예에서, R6은 -OtBu이다. 일부 구현예에서, R6은 -OBn이다. 일부 구현예에서, R6은 -OCH2CH2OH이다. 일부 구현예에서, R6은 -OCH2CO2H이다. 일부 구현예에서, R6은 -OCONHCH2CO2H이다. 일부 구현예에서, R6은 -CF3이다. 일부 구현예에서, R6은 -OCF3이다. 일부 구현예에서, R6은 -CH(OH)CF3이다. 일부 구현예에서, R6은 -C(OH)(CF3)2이다. 일부 구현예에서, R6은 시아노이다. 일부 구현예에서, R6은 메틸이다. 일부 구현예에서, R6은 =CH2이다. 일부 구현예에서, R6은 에틸이다. 일부 구현예에서, R6은 -CH2OH이다. 일부 구현예에서, R6은 -CH2OMe이다. 일부 구현예에서, R6은 아세틸이다. 일부 구현예에서, R6은 -OAc이다. 일부 구현예에서, R6은 -NH2이다. 일부 구현예에서, R6은 -NHBoc이다. 일부 구현예에서, R6은 -CH2NH2이다. 일부 구현예에서, R6은 -CH2NHBoc이다. 일부 구현예에서, R6은 -CH2CH2OH이다. 일부 구현예에서, R6은 3급-부틸이다. 일부 구현예에서, R6은 -C3-6사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, R6은 페닐이다. 일부 구현예에서, R6은 N-모르폴리닐이다. 일부 구현예에서, R6은 -CO2H이다. 일부 구현예에서, R6은 -CO2Me이다. 일부 구현예에서, R6은 -CO2Et이다. 일부 구현예에서, R6은 -CO2iPr이다. 일부 구현예에서, R6은 -CO2nBu이다. 일부 구현예에서, R6은 -CO2이소Bu이다. 일부 구현예에서, R6은 -CO2tBu이다. 일부 구현예에서, R6은 -CO2CH2CF3이다. 일부 구현예에서, R6은 -CO2CH(CF3)2이다. 일부 구현예에서, R6은 -CONH2이다. 일부 구현예에서, R6은 -CONHOH이다. 일부 구현예에서, R6은 -CONHOMe이다. 일부 구현예에서, R6은 -CONHMe이다. 일부 구현예에서, R6은 -CONHEt이다. 일부 구현예에서, R6은 -CONMe2이다. 일부 구현예에서, R6은 -COCH2OH이다. 일부 구현예에서, R6은 -COCH2OAc이다. 일부 구현예에서, R6은 -CONHCH2CH2OH이다. 일부 구현예에서, R6은 -CONHCH2CONH2이다. 일부 구현예에서, R6은 -CONHCH2CH2CONH2이다. 일부 구현예에서, R6은 -CONHCH2CO2Me이다. 일부 구현예에서, R6은 -CONHCH2CH2CO2H이다. 일부 구현예에서, R6은 -NH2이다. 일부 구현예에서, R6은 -NHAc이다. 일부 구현예에서, R6은 -CH2CO2H이다. 일부 구현예에서, R6은 -CH2CO2Me이다. 일부 구현예에서, R6은 -CH2CO2tBu이다. 일부 구현예에서, R6은 -CH2CONH2이다. 일부 구현예에서, R6은 -CH2NHSO2Me이다. 일부 구현예에서, R6은 -NHSO2Me이다. 일부 구현예에서, R6은 -NHSO2Ph이다. 일부 구현예에서, R6은 -NHCONH2이다. 일부 구현예에서, R6은 -NHCOPh이다. 일부 구현예에서, R6은 -NHCOCH2OH이다. 일부 구현예에서, R6은 -NHCOCH2OAc이다. 일부 구현예에서, R6은 -NHSO2CH2CH2CO2H이다. 일부 구현예에서, R6는 -CH2NHCOCH2OH이다. 일부 구현예에서, R6은 -CH2NHCOCH2CO2H이다. 일부 구현예에서, R6은 -SO3H이다. 일부 구현예에서, R6은 -SO2Me이다. 일부 구현예에서, R6은 -SO2NH2이다. 일부 구현예에서, R6은 -SO2NHBoc이다. 일부 구현예에서, R6은 -CH2SO2NH2이다. 일부 구현예에서, R6은 -OSO2NH2이다. 일부 구현예에서, R6은 -OCONHCH2CO2Me이다. 일부 구현예에서, R6은 -B(OH)2이다. 일부 구현예에서, R6은 -CH2OSO2NH2이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01104
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01105
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01106
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01107
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01108
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01109
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01110
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01111
이다. 일부 구현예에서, R6은 -OP(OH)2이다. 일부 구현예에서, R6은 -CH2OP(OH)2이다. 일부 구현예에서, R6은 -CH2OP(O)(H)OH이다. 일부 구현예에서, R6은 -OP(O)(OH)2이다. 일부 구현예에서, R6은 -CH2OP(O)(OH)2이다. 일부 구현예에서, R6은
-CH2P(O)(OH)2이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01112
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01113
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01114
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01115
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01116
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01117
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01118
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01119
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01120
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01121
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01122
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01123
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01124
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01125
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01126
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01127
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01128
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01129
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01130
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01131
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01132
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01133
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01134
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01135
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01136
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01137
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01138
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01139
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01140
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01141
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01142
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01143
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01144
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01145
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01146
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01147
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01148
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01149
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01150
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01151
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01152
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01153
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01154
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01155
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01156
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01157
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01158
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01159
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01160
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01161
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01162
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01163
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01164
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01165
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01166
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01167
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01168
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01169
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01170
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01171
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01172
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01173
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01174
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01175
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01176
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01177
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01178
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01179
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01180
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01181
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01182
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01183
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01184
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01185
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01186
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01187
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01188
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01189
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01190
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01191
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01192
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01193
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01194
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01195
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01196
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01197
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01198
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01199
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01200
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01201
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01202
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01203
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01204
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01205
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01206
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01207
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01208
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01209
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01210
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01211
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01212
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01213
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01214
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01215
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01216
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01217
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01218
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01219
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01220
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01221
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01222
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01223
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01224
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01225
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01226
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01227
이다. 일부 구현예에서, R6은
Figure pct01228
이다.
일부 구현예에서, R6은 표 1에 나타낸 그룹으로부터 선택된다.
상기 정의되고 기술된 바와 같이, RA, RB, 및 RC는, 독립적으로, 로C1-6 지방족; 페닐, 예를 들면, 치환된 페닐; 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환; 및 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환으부터 선택된 임의 치환된 그룹이다.
일부 구현예에서, RA, RB, 또는 RC는 임의 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에서, RA, RB, 또는 RC는 임의 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, RA, RB, 또는 RC는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이다. 일부 구현예에서, RA, RB, 또는 RC는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, RA, RB, 또는 RC는 표 1에 나타낸 그룹으로부터 선택된다.
상기 정의되고 기술된 바와 같이, 환 A는 질소 이외에, 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된, 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 4- 내지 7-원의 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 임의 치환된 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, 환 A는 질소 이외에, 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된, 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 4- 내지 7-원의 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 임의 치환된 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01229
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01230
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01231
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01232
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01233
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01234
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01235
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01236
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01237
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01238
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01239
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01240
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01241
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01242
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01243
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01244
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01245
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01246
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01247
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01248
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01249
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01250
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01251
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01252
이다. 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct01253
이다.
일부 구현예에서, 환 A는 표 1에 나타낸 그룹으로부터 선택된다.
상기 정의되고 기술된 바와 같이, 환 B1은 페닐, 특히 치환된 페닐; 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, 환 B1은 페닐, 특히 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 환 B1은 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이다. 일부 구현예에서, 환 B1은 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, 환 B1은
Figure pct01254
이다. 일부 구현예에서, 환 B1은
Figure pct01255
이다. 일부 구현예에서, 환 B1은
Figure pct01256
이다. 일부 구현예에서, 환 B1은
Figure pct01257
이다. 일부 구현예에서, 환 B1은
Figure pct01258
이다. 일부 구현예에서, 환 B1은
Figure pct01259
이다. 일부 구현예에서, 환 B1은
Figure pct01260
이다. 일부 구현예에서, 환 B1은
Figure pct01261
이다. 일부 구현예에서, 환 B1은
Figure pct01262
이다. 일부 구현예에서, 환 B1은
Figure pct01263
이다. 일부 구현예에서, 환 B1은
Figure pct01264
이다. 일부 구현예에서, 환 B1은
Figure pct01265
이다. 일부 구현예에서, 환 B1은
Figure pct01266
이다. 일부 구현예에서, 환 B1은
Figure pct01267
이다. 일부 구현예에서, 환 B1은
Figure pct01268
이다. 일부 구현예에서, 환 B1은
Figure pct01269
이다. 일부 구현예에서, 환 B1은
Figure pct01270
이다. 일부 구현예에서, 환 B1은
Figure pct01271
이다. 일부 구현예에서, 환 B1은
Figure pct01272
이다. 일부 구현예에서, 환 B1은
Figure pct01273
이다.
일부 구현예에서, 환 B1은 표 1에 나타낸 그룹으로부터 선택된다.
상기 정의되고 기술된 바와 같이, 환 B2는 페닐, 예를 들면, 치환된 페닐; 4- 내지 7-원의 포화되거나 부분 불포화된 카보사이클릭 또는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, 환 B2는 페닐이다. 일부 구현예에서, 환 B2는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 포화되거나 부분 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이다. 일부 구현예에서, 환 B2는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, 환 B2는
Figure pct01274
이다. 일부 구현예에서, 환 B2는
Figure pct01275
이다. 일부 구현예에서, 환 B2는
Figure pct01276
이다.
일부 구현예에서, 환 B2는 표 1에 나타낸 그룹으로부터 선택된다.
상기 정의되고 기술된 바와 같이, 환 C는 피롤리디닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자(환 C에 이미 나타낸 질소 외에)를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지된 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭의 헤테로사이클릭 환이다.
일부 구현예에서, 환 C는 피롤리디닐이다. 일부 구현예에서, 환 C는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자(환 C에 이미 나타낸 질소 외에)를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지된 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭의 헤테로사이클릭 환이다.
일부 구현예에서, 환 C는 아제티디닐이다. 일부 구현예에서, 환 C는 피롤릴이다. 일부 구현예에서, 환 C는 2,3-디하이드로-1H-피롤릴이다. 일부 구현예에서, 환 C는 모르폴리닐이다. 일부 구현예에서, 환 C는 티아졸리디닐이다. 일부 구현예에서, 환 C는 인돌리닐이다. 일부 구현예에서, 환 C은 이소인돌리닐이다. 일부 구현예에서, 환 C는 옥타하이드로인돌릴이다. 일부 구현예에서, 환 C는 아제파닐이다. 일부 구현예에서, 환 C는 옥사제파닐이다. 일부 구현예에서, 환 C는 아자비사이클로헥산이다. 일부 구현예에서, 환 C는 아자비사이클로헵탄이다. 일부 구현예에서, 환 C는 아자비사이클로옥탄이다. 일부 구현예에서, 환 C는 아자비사이클로노난이다. 일부 구현예에서, 환 C는 아자스피로헵탄이다. 일부 구현예에서, 환 C는 옥타하이드로사이클릭펜타피롤이다.
특수한 구현예에서, 환 C는 피롤리디닐, 2-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 5-아자스피로[2.4]헵타닐, 또는 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤릴이다.
일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01277
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01278
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01279
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01280
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01281
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01282
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01283
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01284
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01285
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01286
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01287
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01288
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01289
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01290
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01291
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01292
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01293
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01294
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01295
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01296
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01297
이다. 일부 구현예에서, 환 C는
Figure pct01298
이다.
일부 구현예에서, 환 C는 표 1에 나타낸 그룹으로부터 선택된다.
상기 정의되고 기술된 바와 같이, n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, n은 4이다.
일부 구현예에서, n은 표 1에 나타낸 그룹으로부터 선택된다.
상기 정의되고 기술된 바와 같이, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다. 일부 구현예에서, m은 4이다.
일부 구현예에서, m은 표 1에 나타낸 그룹으로부터 선택된다.
상기 정의되고 기술된 바와 같이, p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, p는 0이다. 일부 구현예에서, p는 1이다. 일부 구현예에서, p는 2이다.
일부 구현예에서, p는 표 1에 나타낸 그룹으로부터 선택된다.
상기 정의되고 기술된 바와 같이, q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, q는 0이다. 일부 구현예에서, q는 1이다. 일부 구현예에서, q는 2이다.
일부 구현예에서, q는 표 1에 나타낸 그룹으로부터 선택된다.
본 개시내용의 예시적인 화합물은 하기 표 1에 나타나 있다.
[표 1]
Figure pct01299
Figure pct01300
Figure pct01301
Figure pct01302
Figure pct01303
Figure pct01304
Figure pct01305
Figure pct01306
Figure pct01307
Figure pct01308
Figure pct01309
Figure pct01310
Figure pct01311
Figure pct01312
Figure pct01313
Figure pct01314
Figure pct01315
Figure pct01316
Figure pct01317
Figure pct01318
Figure pct01319
Figure pct01320
Figure pct01321
Figure pct01322
Figure pct01323
Figure pct01324
Figure pct01325
Figure pct01326
Figure pct01327
Figure pct01328
Figure pct01329
Figure pct01330
Figure pct01331
Figure pct01332
Figure pct01333
Figure pct01334
Figure pct01335
Figure pct01336
Figure pct01337
Figure pct01338
Figure pct01339
Figure pct01340
Figure pct01341
Figure pct01342
Figure pct01343
Figure pct01344
Figure pct01345
Figure pct01346
Figure pct01347
Figure pct01348
Figure pct01349
Figure pct01350
Figure pct01351
Figure pct01352
Figure pct01353
Figure pct01354
Figure pct01355
Figure pct01356
Figure pct01357
Figure pct01358
Figure pct01359
Figure pct01360
Figure pct01361
Figure pct01362
Figure pct01363
Figure pct01364
Figure pct01365
Figure pct01366
Figure pct01367
Figure pct01368
Figure pct01369
Figure pct01370
Figure pct01371
Figure pct01372
Figure pct01373
일부 구현예에서, 본 개시내용은 상기 표 1에 나타낸 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
3.3 본 발명의 화합물의 약제학적 조성물
치료요법에서 사용하기 위해, 제공된 화합물을 미가공 화학물질로서 투여할 수 있음이 가능하지만, 제공된 화합물을 활성 성분으로서 약제학적 조성물 속에 존재하도록 하는 것이 가능하다. 이러한 조성물은 약제 분야에 잘 공지된 방식으로 제조될 수 있고 적어도 하나의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 일 구현예에서, 본 개시내용은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(excipient)를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 부형제(들)은 조성물의 다른 성분과 혼용성이고 이의 수용체에 대해 유해하지 않은 의미에서 허용되어야만 한다. 본 개시내용의 다른 양태에 따라서, 예를 들면, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이 또한 제공된다. 약제학적 조성물은 본원에 기술된 상태 중 어느 것의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.
일반적으로, 제공된 화합물은 약제학적 유효량으로 투여된다. 실제로 투여된 화합물의 양은 전형적으로 관련 상황, 예를 들면, 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여된 활성 화합물, 개개 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자 증상의 중증도 등의 측면에서, 의사에 의해 결정될 것이다. 약제학적 조성물은 단위 용량 당 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량형으로 존재할 수 있다. 용어 "단위 투여량 형태"는 사람 대상체 및 다른 포유동물에 대해 통합된 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제, 비히클 또는 담체아 함께, 목적한 치료학적 효과를 생산하기 위해 계산된 예정된 양의 활성 물질을 함유한다. 대표적인 단위 투여량 형태는 액체 조성물의 예비충전된, 예비측정된 앰플제(ampule) 또는 주사기 또는 고체 조성물의 경우에 액체 조성물 또는 환제(pill), 정제, 캡슐제 등을 포함한다.
바람직한 단위 투여량 조성물은 활성 성분의 1일 용량 또는 서브-용량, 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 따라서, 이러한 단위 용량은 1일에 1회 또는 1회 이상 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 약학 분야에 잘 공지된 방법 중 어느 것에 의해서도 제조될 수 있다.
약제학적 조성물은 임의의 적절한 경로에 의해, 예를 들면, 경구(예를 들면, 협측(buccal) 또는 설하), 직장, 흡입, 비강내, 국소(예를 들면, 협측, 설하 또는 경피), 질 또는 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 정맥내 또는 피내) 경로에 의해 투여하도록 채택될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들면, 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)과 연합시켜 제조할 수 있다.
경구 투여용으로 채택된 약제학적 조성물은 별개의 단위, 예를 들면, 캡슐제 또는 정제; 산제 또는 과립제; 수성 또는 비-수성 액체 속의 액제 또는 현탁제; 식용가능한 발포체 또는 휩(whip) 또는 수중유(oil-in-water) 액체 유제 또는 유중수(water-in-oil) 액체 유제로 존재할 수 있다.
예를 들면, 정제 또는 캡슐제의 형태로 경구 투여하기 위해서는, 활성 약물 구성성분을 경구의, 무-독성의 약제학적으로 허용가능한 불활성 부형제, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합할 수 있다. 산제는 화합물을 적합한 미세 크기로 감소시키고 유사하게 제조된 약제학적 부형제, 예를 들면, 식용의 탄수화물, 예를 들면, 전분 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조한다. 풍미제, 방부제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐제는 상술한 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 쉬스(sheath) 속에 충전함으로써 제조할 수 있다. 부형제, 예를 들어, 활주제 및 윤활제, 예를 들어, 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜을 충전 작업 전헤 분말 혼합물에 가할 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예를 들면, 아가-아가, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 또한 가하여 캡슐제를 섭취한 경우 의약(medicament)의 이용가능성을 증진시킬 수 있다.
더욱이, 경우에 따라 또는 필요한 경우, 부형제, 예를 들면, 적합한 결합제, 활주제, 윤활제, 감미제, 풍미제, 붕해제 및 착색제를 또한 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들면, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카복시메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 투여량 형태에 사용된 윤활제는 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아레이트, 망간 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 제한없이, 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는 예를 들면, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 슬러그화(slugging)하고, 윤활제 및 붕해제를 가하고 정제로 타정함으로써 형성된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된, 제공된 화합물을 상술한 바와 같은 희석제 또는 기재(base)와, 및 임의로 결합제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용액 지연제(solution retardant), 예를 들면, 파라핀, 재흡수 가속화제, 예를 들면, 4급 염 및/또는 흡수제, 예를 들면, 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합함으로써 제조한다. 분말 혼합물은 결합제, 예를 들면, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액질(acadia mucilage) 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질와 함께 습윤시키고 체(screen)를 통과시킴으로써 과립화할 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 타정기를 통해 작동시켜 과립으로 파괴되는 불완전하게 형성된 슬러그(slug)를 생성한다. 과립제는 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 광 오일의 첨가 수단에 의해 윤활화시켜 정제 형성 다이에 달라붙는 것을 방지할 수 있다. 윤활화된 혼합물은 이후 정제로 타정한다. 제공된 화합물은 또한 자유 유동하는 불활성 담체와 조합하여 과립화 또는 슬러깅(slugging) 단계없이 직접 정제로 타정할 수 있다. 쉘락(shellac)의 밀봉 코트(sealing coat), 당 또는 중합체 물질의 코팅 및 왁스의 폴리쉬 코팅(polish coating)으로 이루어진 투명한 또는 불투면한 보호 코팅을 제공할 수 있다. 염료(dyestuff)를 이러한 코팅에 가하여 상이한 단위 투여량을 구별할 수 있다.
경구 유체, 예를 들면, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서르제(elixir)를 투여량 단위 형태로 제조함으로써 주어진 양이 예정된 양의 화합물을 함유하도록 할 수 있다. 시럽제는 화합물을 적합하게 풍미된 수용액 속에 용해시켜 제조할 수 있지만, 엘릭서르제는 무-독성 알코올 비히클의 사용을 통해 제조한다. 현탁제는 화합물을 무-독성 비히클 속에 분산시켜 제형화할 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 풍미 첨가제, 예를 들면, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등을 또한 가할 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여를 위한 투여량 단위 조성물은 미세캘슐화(microencapsulate)시킬 수 있다. 조성물은 또한 예를 들면, 입자화 물질을 중합체, 왁스 등 속에 코팅하거나 봉매시켜 제조함으로써 방출을 연장 또는 지속시킬 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 리포좀 전달 시스템(liposome delivery system), 예를 들면, 작은 단일라멜라 소낭(small unilamellar vesicle), 큰 단일라멜라 소낭(large unilamellar vesicle) 및 다중라멜라 소낭의 형태로 투여할 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들면, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 폴스파티딜콜린으로부터 형성시킬 수 있다. 경피 투여용으로 채택된 약제학적 조성물은 연장된 기간 동안 수용체의 상피와 친밀하게 접촉하여 남도록 의도된 별개의 패취(discrete patch)로서 존재할 수 있다.
국소 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 연고제, 크림제, 현탁제, 로션제, 산제, 액제, 페이스트제(paste), 겔제, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부조직, 예를 들면, 입 및 피부의 치료를 위해, 조성물은 바람직하게는 국소 연고제 또는 크림제로 적용될 수 있다. 연고제로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀성 또는 수-혼화성 연고제 기재와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 기재 또는 유중수 기재와 함께 크림제로 제형화될 수 있다.
눈에 대한 국소 투여에 적합한 약제학적 조성물은 눈 점적제를 포함하고 여기서 활성 성분은 적합한 담체, 특히 수성 용매 속에 용해 또는 현탁된다.
입 속에서 국소 투여에 적합한 약제학적 조성물은 로젠지제, 페스틸제(pastille) 및 구강 세척액을 포함한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 좌제 또는 관장제로서 존재할 수 있다.
비강 또는 흡입된 투여에 적합한 투여량 형태는 편리하게는 에어로졸제, 액제, 현탁 점적제, 겔제 또는 무수 분말제로서 제형화될 수 있다.
비강내 투여를 위한 조성물은 점적에 의해 또는 가압된 펌프에 의해 코에 투여된 수성 조성물을 포함한다. 적합한 조성물은 희석제로서 물 또는 이러한 목적을 위한 담체를 함유한다. 폐 또는 코에 투여하기 위한 조성물은 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 하나 이상의 현탁화제(suspending agent), 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 계면활성제, 하나 이상의 강직성 조절제(tonicity adjusting agent), 하나 이상의 보조-용매를 함유할 수 있고, 조성물의 pH를 제어하기 위한 구성성분, 예를 들면, 완충제 시스템을 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 다른 부형제, 예를 들면, 항산화제, 예를 들면, 나트륨 메타비스설파이트, 및 맛-차폐제(taste-masking agent)를 함유할 수 있다. 조성물은 또한 코 또는 호흡관의 다른 부위에 분무화로 투여될 수 있다. 비강내 조성물은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 비강의 모든 부위(표적 조직)에 전달되도록 하고 또한, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 보다 긴 기간 동안 표적 조직과 접촉하여 남도록 할 수 있다. 비강내 조성물에 적합한 투여량 요법은 확자가 코에 이어 청소되는 비강을 통해 서서히 흡입하도록 할 수 있다. 흡입 동안, 조성물은 하나의 콧구멍에 투여하면서 다른 콧구멍은 손으로 압착시킬 수 있다. 이러한 과정은 이후 다른 콧구멍에 대해 반복할 수 있다. 전형적으로, 콧구멍 당 1개 또는 2개의 스프레이를 상기 과정에 의해 매일 1, 2 또는 3회, 이상적으로는 1일 1회 투여할 수 있다. 특이 흥미로운 것은 1일 1회 투여용으로 적합한 비강내 조성물이다.
현탁화제(suspending agent)(들)은, 포함된 경우, 전형적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 5%(w/w), 예를 들면, 1.5% 내지 2.4%(w/w)의 양으로 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 현탁화제의 예는 아비세프(Avicef)(미세결정성 셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스 나트륨), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 비건(veegum), 트라가칸트, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 크산탄 검, 카보폴 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
하나 이상의 부형제를 함유할 수 있는 폐 또는 코에 투여하기 위한 조성물은 하나 이상의 방부제를 포함시킴에 의해 미생물 또는 진균 오염 및 성장으로부터 보호될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 항미생물제 또는 방부제의 예는 4급 암모늄 화합물(예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세크리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 라우르알코늄 클로라이드 및 미리스틸 피콜리늄 클로라이드), 알코올 제제(예를 들면, 클로로부탄올, 페닐에틸 알코올 및 벤질 알코올), 항세균성 에스테르(예를 들면, p-하이드록시벤조산의 에스테르), 킬레이팅제(chelating agent), 예를 들면, 이나트륨 데데테이트(EDTA) 및 다른 항미생물제, 예를 들면, 클로르헥시딘, 클로로크레솔, 소르브산 및 이의 염(예를 들면, 소르브산칼륨) 및 폴리믹신을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용가능한 항진균제 또는 방부제의 예는 벤조산나트륨, 소르브산, 프로피온산나트륨, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 및 부틸파라벤을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 방부제(들)는 포함된 경우 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 1%(w/w), 예를 들면, 0.015% 내지 0.5%(w/w)의 양으로 존재할 수 있다. 조성물(예를 들면, 여기서 하나 이상의 화합물이 현탁액 속에 존재한다)은 조성물의 수성 상 속에 의약 입자의 용해를 촉진시키는 기능을 하는 하나 이상의 표면활성제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 사용된 표면활성제의 양은 혼합 동안 발포(foaming)를 유발하지 않을 양이다. 약제학적으로 허용가능한 표면활성제의 예는 지방 알코올, 에스테르, 및 에테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트(폴리소르베이트80), 마크로골 에테르, 및 폴록사머를 포함한다. 표면활성제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 10%(w/w), 예를 들면, 0.01 내지 0.75%(w/w), 예를 들면, 약 0.5%(w/w)의 양으로 존재할 수 있다.
하나 이상의 강직성-조절제(들)를 포함시켜 체액(예컨대, 비강의 유체)과의 강직성을 달성함으로써 자극의 감소된 수준을 야기할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 강직성-조절제의 예는 염화나트륨, 덱스트로스, 크실리톨, 염화칼슘, 글루코스, 글리세린, 및 소르비톨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 강직성-조절제는, 존재하는 경우, 조성물의 총 중량을 기준으로, 0.1 내지 10%(w/w), 예를 들면, 4.5 내지 5.5%(w/w)의 양으로 포함될 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 적합한 완충제, 예를 들면, 시트르산나트륨, 시트르산, 트로메타몰, 포스페이트, 예를 들면, 인산이나트륨(예컨대, 도데카하이드레이트, 7수화물, 이수화물 및 무수 형태), 또는 인산나트륨 및 이의 혼합물을 첨가함으로써 완충시킬 수 있다.
완충제는, 존재하는 경우 조성물의 총 중량을 기준으로, 0.1 내지 5%(w/w), 예를 들면, 1 내지 3%(w/w)의 양으로 포함될 수 있다.
맛-차폐제(taste-masking agent)의 예는 수크랄로스, 슈크로스, 사카린 또는 이의 염, 프럭토스, 덱스트로스, 글리세롤, 옥수수 시럽, 아스파르탐, 아세설팜-K, 크실리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 암모늄 글리시리지네이트, 타우마틴, 네오탐, 만니톨, 멘톨, 유칼립투스 오일, 캄포르, 천연 풍미제, 인공 풍미제, 및 이의 조합을 포함한다.
하나 이상의 공-용매(co-solvent)가 포함되어 의약 화합물(들) 및/또는 다른 부형제의 용해도를 보조할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 공-용매의 예는 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG300 또는 PEG400), 및 메탄올을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 구현예에서, 공-용매는 프로필렌 글리콜이다.
공-용매(들)는, 존재하는 경우, 조성물의 총 중량을 기준으로, 0.05 내지 30%(w/w), 예를 들면, 1 내지 25%(w/w), 예를 들면 1 내지 10%(w/w)의 양으로 포함될 수 있다.
흡입 투여(inhaled administration)를 위한 조성물은 가압 펌프 또는 흡입기(inhaler), 예를 들면, 저장기 무수 분말 흡입기(reservoir dry powder inhaler), 단위-용량 무수 분말 흡입기, 예비-계량된 다중-용량 무수 분말 흡입기, 비강 흡입기 또는 가압된 에어로졸 흡입기, 네불라이저(nebulizer) 또는 인설플레이터(insufflator)에 의해 호흡기에 투여된 수성, 유기성 또는 수성/유기성 혼합물, 무수 분말 또는 결정성 조성물을 포함한다. 적합한 조성물은 이러한 목적을 위한 희석제 또는 담체로서의 물을 함유하고 통상의 부형제, 예를 들면, 완충제, 등장성 개질제(tonicity modifying agent) 등과 함께 제공될 수 있다. 수성 조성물은 또한 코 및 호흡기의 다른 부위에 연무요법(nebulization)에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 가압된 팩, 예를 들면, 계량된 용량 흡입기로부터, 적합한 액화된 추진제의 사용으로 전달된 수성 용액 또는 현탁액 또는 에어로졸일 수 있다.
코(예를 들면, 비염(rhinitis)의 치료를 위해) 또는 폐에 국소 투여된 조성물은 가압 펌프에 의해 비강에 전달된 가압된 에어로졸 조성물 및 수성 조성물을 포함한다. 가압되지 않고 비강에 국소 투여하기에 적합한 조성물이 특히 관심이 있다. 적합한 조성물은 이러한 목적을 위한 희석제 또는 담체로서 물을 함유한다. 폐 또는 코 투여용의 수성 조성물은 통상의 부형제, 예를 들면, 완충제, 등장성-개질제 등과 함께 제공될 수 있다. 수성 조성물은 또한 연무요법에 의해 코에 투여될 수 있다.
유체 분배기(fluid dispenser)를 전형적으로 사용하여 비강에 유체 조성물을 전달할 수 있다. 유체 조성물은 수성 또는 비수성일 수 있지만, 전형적으로는 수성일 수 있다. 이러한 유체 분배기는 이를 통해 계량된 양의 유체 조성물이 유체 분배기의 펌프 메카니즘에 사용자가 적용시킨 힘의 적용시 분배되는 분산 노즐(dispensing nozzle) 또는 분산 구멍(dispensing orifice)를 가질 수 있다. 이러한 유체 분배기는 일반적으로 유체 조성물의 다수의 계량된 용량의 저장기와 함께 제공되며, 용량은 순차적인 펌프 작동시 분산된다. 분산 노즐 또는 구멍은 유체 조성물을 비강내로 분무 분산시키기 위해 사용자의 콧구멍 내로 삽입하기 위해 구성될 수 있다.
흡입에 의해 폐로 국소 전달하기 위한 무수 분말 조성물은 예를 들면, 흡입기(inhaler) 또는 취입기(blister)속에서 사용하기 위해, 예를 들면, 젤라틴의 캡슐제 및 카트릿지(cartridge), 또는 예를 들면, 적층된 알루미늄 호일(laminated aluminum foil)의 블리스터(blister) 속에 존재할 수 있다. 분말 배합 조성물(powder blend composition)은 일반적으로 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적합한 분말 기재(담체/희석제/부형제 물질), 예를 들면, 모노-, 디-, 또는 폴리사카라이드(예컨대, 락토스 또는 전분)의 흡입을 위한 분말 혼합물을 함유한다. 무수 분말 조성물은 또한 약물 및 담체 이외에, 추가의 부형제(예컨대, 삼분자 제제(ternary agent), 예를 들면, 당 에스테르, 예를 들면, 셀로비오스 옥타아세테이트, 스테아르산칼슘, 또는 스테아르산마그네슘)을 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 항산화제, 완충제, 세균정지제(bacteriostat) 및 조성물이 의도된 수용체의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-용량 용기(unit-dose container) 또는 다중-용량 용기(multi-dose container), 예를 들면, 밀봉된 앰플(ampoule) 및 바이알 속에 존재할 수 있고, 사용 직전에, 멸균 액체 담체, 예를 들면, 주사용 수를 첨가하는 것 만을 요구하는 냉동-건조된(예컨대, 동결건조된) 조건 속에 저장할 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 산제, 과립제, 및 정제로부터 제조될 수 있다.
특히 상술된 성분 외에, 조성물은 문제의 제형의 유형과 관련하여 당해 분야에서 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있고, 예를 들면, 경구 투여용으로 적합한 조성물은 풍미제를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.
3.4 치료요법에서 본 발명의 약제학적 조성물 및 화합물의 용도
치료학적 유효량의 제제는 다수의 인자, 예를 들면, 대상체의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정밀한 상태 및 이의 중증도, 제형의 특성, 및 투여 경로에 의존할 것이고, 궁극적으로 주치의 또는 수의사의 재량에 있을 것이다. 특히, 치료될 대상체는 포유동물, 특히 사람이다.
제제는 1일 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 양은 1일당 단일 용량으로 또는 보다 일반적으로 총 1일 용량이 동일하도록 1일 당 다수(예컨대, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회)의 서브-용량(sub-dose)으로 투여될 수 있다.
적합하게는, 투여된 본 개시내용의 화합물의 양은 1일 당 0.01 mg 내지 10 g으로부터 선택된 양(유리 또는 비염화된 화합물로서 계산됨)일 수 있다.
일부 구현예에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다른 약제학적 활성제(들)는 함께 또는 별도로 투여될 수 있고, 별도로 투여된 경우, 투여는 임의의 순서로, 별개의 또는 조합된 약제학적 조성물로 임의의 편리한 경로에 의해, 동시에 또는 순차적으로 일어날 수 있다. 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다른 약제학적 활성제(들)의 양 및 투여의 상대적인 시기를 선택하여 목적한 조합된 치료학적 효과를 달성할 것이다. 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 추가의 치료제(들)는 일원화된 약제학적 조성물, 예를 들면, 화합물 둘 다를 동시 투여함으로써 함께 사용할 수 있다. 대안적으로, 조합물은 별개의 약제학적 조성물(각각은 화합물 중 하나를 포함한다)로, 순차적인 방식으로 별개로 투여될 수 있는데, 여기서, 예를 들면, 본 개시내용의 화합물이 먼저 투여되고 다른 제2의 화합물이 투여되고 이의 역도 가능하다. 이러한 순차적인 투여는 짧은 시간 간격(예컨대, 동시에) 또는 긴 시간 간격일 수 있다. 추가로, 화합물이 동일한 투여량 형태로 투여되는 경우는 문제가 되지 않는데, 예컨대, 하나의 화합물은 국소 투여될 수 있고 다른 화합물은 경구 투여될 수 있다. 적합하게는, 화합물 둘 다는 경구 투여된다.
조합물은 조합 키트(combination kit)로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "조합 키트" 또는 "부분의 키트(kit of part)"는 본 개시내용에 따른 조합물을 투여하기 위해 사용된 약제학적 조성물 또는 조성물들을 의미한다. 화합물 둘 다를 동시에 투여하는 경우, 조합 키트는 화합물 둘 다를 단일의 약제학적 조성물, 예를 들면, 정제 속에, 또는 별개의 약제학적 조성물 속에 함유할 수 있다. 화합물이 동시 투여되지 않는 경우, 조합 키트는 각각의 화합물을 단일 패키지 속에 별개의 약제학적 조성물로 또는 별개의 패키지 속에 별개의 약제학적 조성물로 함유할 것이다. 조합 키트는 또한 설명서, 예를 들면, 투여량 및 투여 설명서에 의해 제공될 수 있다. 이러한 투여량 및 투여 설명서는 의사, 예를 들면, 약물 생성물 표지에 의해 제공된 유형일 수 있거나, 이는 환자에게 의사에 의해 제공된 유형, 예를 들면, 설명서일 수 있다.
조합물을 순차적 방식으로 별개로 투여되는 경우(여기서 하나가 먼저 투여되고 다른 것이 두번째로 투여되거나 이의 역도 가능하다), 이러한 순차적인 투여는 짧은 시간 간격 또는 긴 시간 간격일 수 있다. 예를 들면, 제1 제제의 투여 후 수분 내지 수십분 째에 다른 제제의 투여, 및 제1 제제의 투여 후 수시간 내지 수일째에 다른 제제의 투여가 포함되며, 여기서 시간의 흐름은 제한되지 않는다. 예를 들면, 하나의 제제가 1일 1회 투여될 수 있고, 다른 제제가 1일 2 또는 3회 투여될 수 있거나, 하나의 제제가 1주당 1회 투여되고, 다른 제제가 1일 1회 등으로 투여될 수 있다. 적절하게는, 다른 치료 성분(들)을 염, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 아민 염의 형태로 또는 산 부가 염, 또는 전구약물(prodrug)로서, 또는 에스테르, 예를 들면, 저급 알킬 에스테르로서 또는 용매화물, 예를 들면, 수화물로서 사용하여, 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특성, 예를 들면, 치료 성분의 용해도를 최적화할 수 있다. 적절하게는, 치료 성분을 광학적으로 순수한 형태로 사용할 수 있다.
동일한 조성물 속에서 조합되는 경우 2개의 화합물은 안정하고 서로 및 조성물의 다른 구성성분과 혼용성이어야만 하고 투여용으로 제형화될 수 있다. 별개로 제형화되는 경우, 이는 임의의 편리한 조성물로, 편리하게는, 당해 분야의 이러한 화합물에 대해 알려진 바와 같은 방식으로 제공될 수 있다.
제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 동일한 질환, 상태, 또는 장애에 대해 활성인 제2의 치료제와 함께 사용되는 경우, 각각의 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용된 경우와는 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 인식될 것이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 방법 및 사용에서 포유동물은 사람이다. 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 cGAS의 조절(modulation)이 유리한 질환 및 상태의 치료에 유용하다. 면역 반응의 조절인자(modulator)로서, 제공딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 독립형으로, 함께 또는 보조제(adjuvant)로서, cGAS의 조절이 유리한 질환 및 상태의 치료에 유용할 수 있다.
일 구현에에서, 질환 또는 상태는 염증 질환(inflammatory disease), 알레르기 질환(allergic disease), 또는 자가면역 지로한(autoimmune disease), 예를 들면, 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus), 건선(psoriasis), 인슐린-의존성 진성 당뇨병(insulin-dependent diabetes mellitus; IDDM), 경피증(scleroderma), 에카르디 가우티에레스 증후군(
Figure pct01374
), 피부근염(dermatomyositis), 염증성 창자 질환(inflammatory bowel disease), 다발 경하증(multiple sclerosis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 및 소그렌 증후군(Sjogren's syndrome: SS)이다.
다른 구현예에서, 질환 또는 상태는 감염성 질환, 예를 들면, cGAS 활성의 조절이 유리한 세균, 바이러스 또는 기생충 질환이다.
다른 구현예에서, 질환 또는 상태는 노쇠(senescence)- 또는 연령-관련된 질환, 예를 들면, 신경변성 질환(neurodegenerative disease), 예를 들면, 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease) 또는 파킨슨 질환(Parkinson disease), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 예를 들면, 죽상경화증(atherosclerosis) 또는 심근 경색(myocardial infarction), 간 질환(liver disease) 또는 신장 질환(renal disease), 암(cancer), 또는 조기성숙 노화(premature aging)이다.
염증은 외상에 대한 혈관, 세포, 및 신경학적 반응의 그룹을 나타낸다. 염증은 염증성 세포, 예를 들면, 단핵구, 호중구, 및 과립구의 조직 내로의 이동으로 특성화될 수 있다. 이는 일반적으로 감소된 내피 장벽 기능 및 조직 내로의 부종(edema)과 관련된다. 염증은 급성 또는 만성으로 분류될 수 있다. 급성 염증은 유해한 자극에 대한 신체의 초기 반응이고 혈장 및 백혈구의 혈액으로부터 손상된 조직으로의 이동에 의해 달성된다. 생화학적 이벤트의 캐스케이드는 국소 혈관 시스템, 면역계, 및 손상된 조직 내 다양한 세포를 포함하여, 염증 반응을 전파하고 성숙시킨다. 만성 염증(chronic inflammation)으로 알려진, 연장된 염증은 염증의 부위에 존재하는 세포의 유형에서 점진적인 이동(progressive shift)을 초래하며 염증 과정으로부터 조직의 동시 파괴 및 치유에 의해 특성화된다.
감염에 대한 면역 반응의 부분으로서 또는 외상에 대한 급성 반응으로서 발생하는 경우, 염증은 유리할 수 있고 일반적으로 자가-제한(self-limiting)적이다. 그러나, 염증은 다양한 조건 하에서 유해할 수 있다. 이는 감염성 제제에 대한 반응에서 과도한 염증의 생산을 포함하며, 이는 유의적인 기관 손상 및 사멸(예컨대, 패혈증(sepsis)의 발생시)을 초래할 수 있다. 더욱이, 만성 염증은 일반적으로 유해하며 조직에 대해 심각하고 비가역적인 손상을 유발하는, 다수의 만성 질환의 근원이다. 이러한 발생에서, 외부 실체에 대한 만성 반응이 또한 자가-조직에 대한 방광자 손상(bystander damage)을 초래할 수 있지만, 염증 반응은 흔히 자가-조직에 대해 지시된다(자가면역성(autoimmunity)). 따라서, 소염 치료요법의 목적은 이러한 염증을 감소시키고, 존재하는 경우 자가면역성을 억제하고 생리학적 과정 또는 치료 및 조직 보수가 진행되도록 하는 것이다.
일부 구현예에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하여 신체의 임의의 조직 및 기관, 예를 들면, 근골격 염증(musculoskeletal inflammation), 혈관 염증(vascular inflammation), 신경 염증(neural inflammation), 소화계 염증(digestive system inflammation), 안구 염증(ocular inflammation), 재생 시스템의 염증(inflammation of the reproductive system), 및 하기 예시된 바와 같은 다른 염증을 치료할 수 있다.
근골격 염증은 근골격 시스템의 염증 상태, 특히 골격 관절, 예를 들면, 손, 손목, 팔꿈치, 어깨, 턱, 척추, 목, 엉덩이, 발목, 및 발의 관절에 영향을 미치는 상태, 및 근육을 뼈에 연결하는 조직, 에를 들면, 건(tendon)에 영향을 미치는 상태를 지칭한다. 본 개시내용의 화합물로 치료될 수 있는 근골격 염증의 예는 관절염(arthritis)(예를 들면, 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건선 관절염(psoriatic arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 급성 및 만성 감염성 관절염(acute and chronic infectious arthritis), 통풍 및 거짓통풍과 관련된 관절염(arthritis associated with gout and pseudogout), 및 소아 특발성 관절염(juvenile idiopathic arthritis)), 석회화건염(tendonitis), 할액막염(synovitis), 건초염(tenosynovitis), 활액낭염(bursitis), 결합조직염(fibrositis)(섬유근육통(fibromyalgia)), 상과염(epicondylitis), 근염(myositis), 및 골염(osteitis((예를 들면, 페제트 질환(Paget's disease), 치골 골염(osteitis pubis), 및 낭성 섬유성 골염(osteitis fibrosa cystic))을 포함한다. 안구 염증은 눈의 임의의 구조, 예를 들면, 눈꺼풀의 염증을 지칭한다. 본 개시내용의 화합물로 치료될 수 있는 안구 염증의 예는 안건염(blepharitis), 안검이완증(blepharochalasis), 결막염(conjunctivitis), 누선염(dacryoadenitis), 각막염(keratitis), 건조각막 결막염(keratoconjunctivitis sicca)(안구 건조증(dry eye)), 공막염(scleritis), 속눈썹증(trichiasis), 및 포도막염(uveitis)을 포함한다. 본 개시내용의 화합물로 치료될 수 있는 신경계의 염증의 예는 뇌염(encephalitis), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 수막염(meningitis), 신경근긴장증(neuromyotonia), 기면증(narcolepsy), 다발 경화증(multiple sclerosis), 척수염(myelitis), 및 조현병(schizophrenia)을 포함한다.
제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 치료될 수 있는 혈관구조 또는 림프계의 염증의 예는 관절경화증(arthrosclerosis), 관절염(arthritis), 정맥염(phlebitis), 맥관염(vasculitis), 및 임파선염(lymphangitis)을 포함한다.
제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 치료될 수 있는 소화계의 염증 상태의 예는 담관염(cholangitis), 담낭염(cholecystitis), 장염(enteritis), 전장염(enterocolitis), 위염(gastritis), 위장염(gastroenteritis), 염증성 창자 질환(inflammatory bowel disease)(예를 들면, 크론 질환(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis)), 회장염(ileitis), 및 직장염(proctitis)을 포함한다.
제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 치료될 수 있는 재생 시스템의 염증 상태의 예는 자궁 경관염(cervicitis), 융모양막염(chorioamnionitis), 자궁내막염(endometritis), 부고환염(epididymitis), 배꼽염(omphalitis), 난소염(oophoritis), 고환염(orchitis), 난관염(salpingitis), 자궁관 난소 농양(tubo-ovarian abscess), 요도염(urethritis), 질염(vaginitis), 음문염(vulvitis), 및 외음부 통증(vulvodynia)을 포함한다.
제제를 사용하여 염증 구성성분을 갖는 자가면역 상태를 치료할 수 있다. 이러한 상태는 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus), 급성 파종 탈모증 보편화(acute disseminated alopecia universalise), 베제트 질환(Behcet's disease), 샤가스 질환(Chagas' disease), 만성 피로 증후군(chronic fatigue syndrome), 자율신경장애(dysautonomia), 뇌척수염(encephalomyelitis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 재생불량성 빈혈(aplastic anemia), 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa), 자가면역 간염(autoimmune hepatitis), 자가면역 난소염(autoimmune oophoritis), 복강 질환(celiac disease), 크론 질환(Crohn's disease), 제1형 진성 당뇨병(diabetes mellitus type 1), 거대 세포 동맥염(giant cell arteritis), 굿파스쳐 증후군(goodpasture's syndrome), 그레이브스 질환(Grave's disease), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 하시모토 질환(Hashimoto's disease), 헤노흐-쇤라인 자반병(Henoch-Schonlein purpura), 가와사키 질환(Kawasaki's disease), 미세 장염(microscopic colitis), 미세 다발동맥염(microscopic polyarteritis), 혼합된 연결 조직 질환(mixed connective tissue disease), 다발 경화증(multiple sclerosis), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 안구 간대 경련 증후군(opsoclonus myoclonus syndrome), 시신경염(optic neuritis), 갑상선염(ord's thyroiditis), 수포창(pemphigus), 결절성 다발성 동맥염(polyarteritis nodosa), 다발근육통(polymyalgia), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 소그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 에카르디 가우티에레스 증후군, 관자놀이 동맥염(temporal arteritis), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 따뜻한 자가면역 용혈성 빈혈(warm autoimmune haemolytic anemia), 간질성 방광염(interstitial cystitis), 라임 질환(lyme disease), 국소피부경화증(morphea), 건선(psoriasis), 유육종증(sarcoidosis), 경피증(scleroderma), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 및 백반(vitiligo)을 포함한다.
일부 구현예에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하여 염증 구성성분을 갖는 T-세포 매개된 과감작성 질환(T-cell mediated hypersensitivity disease)을 치료할 수 있다. 이러한 상태는 접촉 과민증(contact hypersensitivity), 접촉 피부염(contact dermatitis)(예를 들면, 덩굴 옻나무(poison ivy)로 인한), 두드러기(uticaria), 피부 알레르기(skin allergy), 호흡 알레르기(respiratory allergy)(건초열(hayfever), 알레르기성 비염(allergic rhinitis)) 및 글루텐-민감성 장병증(gluten-sensitive enteropathy)(셀리악 질환(Celliac disease))을 포함한다.
제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 치료될 수 있는 다른 염증 상태는 예를 들면, 맹장염(appendicitis), 피부염(dermatitis), 피부근염(dermatomyositis), 심장내막염(endocarditis), 결합조직염(fibrositis), 치은염(gingivitis), 설염(glossitis), 간염(hepatitis), 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa), 홍채염(iritis), 후두염(laryngitis), 유방염(mastitis), 심근염(myocarditis), 신염(nephritis), 이염(otitis), 췌장염(pancreatitis), 이하선염(parotitis), 심낭염(percarditis), 복막염(peritonoitis), 인두염(pharyngitis), 흉막염(pleuritis), 폐렴(pneumonitis), 전립선염(prostatistis), 신우신염(pyelonephritis), 및 구내염(stomatisi), 이식 거부(transplant rejection)(기관, 예를 들면, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장(예컨대, 섬 세포(islet cell), 골수, 각막, 소장, 피부 동족이식체(skin allograft), 피부 동종이식편(skin homograft), 및 심장 판막 이종이식편(heart valve xenograft), 혈청병(serum sickness), 및 이식체 대 숙주 질환(graft vs host disease)을 포함함), 급성 췌장염(acute pancreatitis), 만성 췌장염(chronic pancreatitis), 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome), 섹시어리 증후군(Sexary's syndrome), 선천성 부신피질 과형성증(congenital adrenal hyperplasis), 비화농성 갑상샘염(nonsuppurative thyroiditis), 암과 관련된 고칼슘혈증(hypercalcemia associated with cancer), 수포창(pemphigus), 물집 포진성 피부염(bullous dermatitis herpetiformis), 중증 다형 홍반(severe erythema multiforme), 박리성 피부염(exfoliative dermatitis), 지루성 피부염(seborrheic dermatitis), 계절성 또는 지속적인 알레르기성 비염(seasonal or perennial allergic rhinitis), 기관지 천식(bronchial asthma), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 약물 과민 반응(drug hypersensitivity reaction), 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis), 각막염(keratitis), 눈 대상 포진(herpes zoster ophthalmicus), 홍채염(iritis) 및 오이리도시클리티스(oiridocyclitis), 맥락망막염(chorioretinitis), 시신경염(optic neuritis), 증후성 사르코이드증(symptomatic sarcoidosis), 충혈성 또는 확산성 폐결핵 화학치료요법(fulminating or disseminated pulmonary tuberculosis chemotherapy), 성인에서 특발성 혈소판 감소 자색반증(idiopathic thrombocytopenic purpura in adult), 성인에서 2차 혈소판감소증(secondary thrombocytopenia in adult), 후천성(자가면역) 용혈성 빈혈(acquired (autoimmune) haemolytic anemia), 성인에서 백혈병(leukemia) 및 림프종(lymphoma), 아동기의 급성 백혈병(acute leukemia of childhood), 국소 소장염(regional enteritis), 자가면역 혈관염(autoimmune vasculitis), 다발 경화증(multiple sclerosis), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 고형 기관 이식 거부(solid organ transplant rejection), 패혈증을 포함한다. 바람직한 치료는 이식 거부, 류마티스 관절염, 건선 관절염(psoriatic arthritis), 다발 경화증, 제1형 당뇨병(Type 1 diabetes), 천식(asthma), 염증성 창자 질환, 전신 홍반 루푸스, 건선, 만성 폐 질환, 및 염증 동반 감염성 상태(inflammation accompanying infectious condition)(예컨대, 패혈증)을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 염증 질환, 알레르기 질환, 또는 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하여, 염증 질환, 알레르기 질환, 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 염증 질환, 알레르기 질환, 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 의약의 제조시 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 알레르기성 염증성 자가면역 질환의 예방 또는 치료시 하나 이상의 다른 제제와 함께 사용될 수 있고, 여기서 이러한 다른 제제는 항원 면역치료요법 제제; 항히스타민; 스테로이드; NSAID; 기관지확장제(bronchodilator)(예컨대, 베타 2 작용제(beta 2 agonist), 아드레날린 작용제(adrenergic agonist), 항콜린성 제제(anticholinergic agent), 테오필린); 메토트렉세이트; 류코트리엔 조절인자(leukotriene modulator); 모노클로날 항체 제제, 예를 들면, 항-lgE, 항-TNF, 항-IL-5, 항-IL-6, 항-IL-12, 항-IL-1 및 유사한 제제; 수용체 치료요법 제제, 예를 들면, 엔타네르셉트; 및 항원 비-특이적인 면역치료제, 예를 들면, 인터페론 또는 다른 사이토킨/케모킨, 사이토킨/케모킨 수용체 조절인자, 사이토킨 작용제 또는 길항제, 및 TLR 길항제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 알레르기 질환, 염증 질환, 또는 자가염증 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 치료요법에서 사용하기 위한 알레르기 질환, 염증 질환, 또는 자가염증 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 알레르기성 염증 질환(allergic inflammatory disease), 또는 자가염증 질환의 치료에 유용한, 알레르기 질환, 염증 질환, 또는 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 알레르기 질환, 염증 질환, 또는 자가염증 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서 알레르기 질환, 염증 질환, 또는 자가면역 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 알레르기 질환, 염증 질환, 또는 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 알레르기 질환, 염증 질환 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 알레르기 질환, 염증 질환, 또는 자가면역 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 치료제, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 감염성 질환(infectious disease)의 치료에 사용하기 위한, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 감염성 질환의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 감염성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 감염성 질환을 치료하는 다른 치료 방법에서 사용될 수 있다. 특히, 이의 장점을 위해 제I 형 인터페론 경로를 이용하는, 세균 및 기생충 감염, 예를 들면, 마이코박테리움 투베르쿨로시스(mycobacterium tuberculosis) 및 말라리아(malaria) 각각을 cGAS 억제제를 사용하여 치료할 수 있다.
일부 구현예에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 세균 및 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 제제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 제제의 예는: 폴리머라제 억제제; 복제 억제제, 예를 들면, 아사이클로비르, 팜비클로비르, 간시클로비르, 시도포비르 및 라미부딘; 프로테아제 억제제, 예를 들면, HIV 프로테아제 억ㄹ제제 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 브레카나비르, 아타자나비르, 티프라나비르, 팔리나비르, 리시나비르, 및 HCV 프로테아제 억제제 BILN2061, VX-950, SCH503034; 뉴클레오시드 및 뉴클레오타이드 리버스 트랜스크립타제 억제제, 예를 들면, 지도부딘, 이다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 스타비딘, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 포지부딘, 토독실, 엠트리시타빈, 알로부딘, 암독소비르, 및 넬루시타빈; 비-뉴클레오시드 트랜스크립타제 억제제(예를 들면, 항산화 활성을 갖는 제제, 예를 들면, 임무노칼 또는 올티프라즈), 예를 들면, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 로비리드, 임뮤노칼, 올티프라즈, 카프라비린, TMC-278, TMC-125, 및 에트라비린; 도입 억제제(entry inhibitor), 예를 들면, 엔포비르티드(T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-헬릭스(Helix) 및 유사한 제제; 인테그라제 억제제, 예를 들면, L-870 및 180; 부딩 억제제(budding inhibitor), 예를 들면, PA-344 및 PA-457; 케모킨 수용체 억제제, 예를 들면, 비크리비록(Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비록(UK-427,857), 및 TAK449; 뉴라미니다제 억제제, 예를 들면, CS-8958, 자나미비르, 오셀타미비르, 및 페라미비르; 이온 채널 차단제, 예를 들면, 아만타딘 또는 리만타딘; 방해(interfering) RNA 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 예를 들면, ISIS-14803; 및 측정되지 않은 작용 메카니즘의 항바이러스제, 예를 들면, 리바비린을 포함한다.
일부 구현예에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 바이러스 감염의 예방 또는 치료, 예를 들면, 면역 치료요법에 유용할 수 있는 하나 이상의 다른 제제(에컨대, 인터페론 또는 다른 사이토킨/케모킨, 사이토킨/케모킨 수용체 조절인자, 사이토킨 작용제 또는 길항제 및 유사한 제제); 치료학적 백신; 항섬유증 제제; 및 소염제, 예를 들면, 코르티코스테로이드 또는 NSAID(비-스테로이드성 소염제)와 함께 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 감염성 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 치료요법에서 사용하기 위한 감염성 질환에 유용한 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 감염성 질환의 치료에 사용하기 위한, 감염성 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 감염성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서 감염성 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 감염성 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 감염성 질환의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 감염성 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 치료제, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 노쇠- 또는 연령-관련 질환의 치료시 사용하기 위한 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하여, 노쇠- 또는 연령-관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 노쇠- 또는 연령-관련 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 노쇠- 또는 연령-관련 질환의 치료에서 유용한 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 치료요법에서 사용하기 위한 노쇠- 또는 연령-관련 질환의 치료에서 유용한 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 노쇠- 또는 연령-관련 질환의 치료에서 사용하기 위한, 노쇠- 또는 노화-관련 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 노쇠- 또는 연령-관련 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서 노쇠- 또는 연령-관련 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 노쇠- 또는 연령-관련 질환의 치료에서 유용한 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 노쇠- 또는 연령-관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 노쇠- 또는 연령-관련 질환의 치료에서 유용한 적어도 하나의 추가의 치료제, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제고오딘 화합물은 하기 설정된 반응식 및/또는 하기 기술된 구체적인 실시예에 설정된 바와 같은 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 방법 모두에서, 민감성 또는 반응성 그룹에 대한 보호 그룹을 필요할 경우 일반적인 화학 원리에 따라 사용할 수 있음이 잘 이해된다. 보호 그룹은 유기 합성의 표준 방법(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons)에 따라 제작할 수 있다. 이러한 그룹은 당해 분야의 숙련가에게 용이하게 명확한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 공정 뿐만 아니라 반응 조건 및 이의 실행 순서의 선택은 제공된 화합물의 제조와 일치할 수 있다.
다음의 목록은 본원에 사용된 바와 같은 특정의 약어의 정의를 제공한다. 이러한 목록이 전적이지는 않지만, 하기 본원에 정의되지 않은 정의의 의미는 당해 분야의 숙련가에게 용이하게 명확할 것임이 인식될 것이다: AIBn은 2,2'-아조비스이소부티로니트릴이고; ATp는 아데노신 5'-트리포스페이트이고; BPO는 벤조일 퍼옥사이드이고; n-BuLi는 n-부틸리튬이고; BzCl은 벤조일 클로라이드이고; CDI는 1,1'-카보닐디이미다졸이고; cGAS는 사이클릭 GMP-AMP 신테타제이고; CO는 일산화탄소이고; Cu(OAc)2는 아세트산구리(II)이고; CuCn은 시안화구리(I)이고; CuI는 요오드화구리(I)이고; DAST는 (디에틸아미노)설푸르 트리플루오라이드이고; DBU는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔이고; DCE는 디클로로에탄이고; DCm은 디클로로메탄이고; DDq는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논이고; DHp는 3,4-디하이드로-2H-피란이고; DIAD는 디이소프로필 아조디카복실레이트이고; DIBAL-H는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드이고; DIPA는 디이소프로필아민이고; DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민이고; DMAp는 4-(디메틸아미노)피리딘이고; DMB는 2,4-디메톡시벤질이고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고; DMp는 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane)이고; DMSO는 디메틸 설폭사이드이고; EA는 에틸 아세테이트이고; EtMgBR은 에틸마그네슘 브로마이드이고; Et2O는 디에틸 에테르이고; EtOH는 에탄올이고; GTp는 구아노신 트리포스페이트이고; HCl은 염상이고; HMTA는 헥사메틸렌테트라민이고; HOAc는 아세트산이고; HPLC는 고 성능 액체 크로마토그래피이고; LAH는 수소화리튬 알루미늄이고; mCPBA는 3-클로로퍼벤조상이고; MeCn은 아세토니트릴이고; MeI는 요오도메탄이고; MeOH는 메탄올이고; MeMgBR은 메틸마그네슘 브로마이드이고; MOMCl은 클로로메틸 메틸 에테르이고; MOm은 메톡시메톡시이고; MS는 질량 분광기 또는 질량 스펙트럼이고; MsCl은 메탄설포닐 클로라이드이고; MTBE는 메틸 3급-부틸 에테르이고; NaH는 수소화나트륨이고; NaOH는 수산화나트륨이고; NBS는 N-브로모석신이미드이고; NMm은 N-메틸모르폴린이고; NMR은 핵 자기 공명이고; Pd(dba)2는 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)이고; Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이고; Pd(OAc)2는 아세트산 팔라듐(II)이고; Pd(PPh3)2Cl2는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드이고; Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이고; Pd/C는 탄소 상 팔라듐이고; PDC는 프리디늄 디클로메이트이고; PE는 석유 에테르이고; PMB는 4-메톡시벤질이고; PPh3은 트리페닐포스핀이고; 제조-HPLC는 제조 고 성능 액체 크로마토그래피이고; 제조-TLC는 제조 박층 크로마토그래피이고; Py는 피리딘이고; TBAF는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드이고; TBSCl은 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드이고; TEA는 트리에틸아민이고; TFA는 트리플루오로아세트산이고; THF는 테트라하이드로푸란이고; THp는 테트라하이드로피라닐이고; TLC는 박-층 크로마토그래피이고; TSA는 p-톨루엔설폰산 일수화물이고, TsCl은 p-톨루엔설포닐 클로라이드이다.
실시예
다음의 실시예는 제공된 화합물의 합성 및 이의 시험관 내(in vitro) 활성을 제공한다.
중간체
2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(중간체 1)의 제조
Figure pct01375
단계 1: 에틸 3-((2,3-디클로로페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 제조. 2,3-디클로로아닐린(10.33 g, 64 mmol, 1.0 eq)을 디에틸 말로네이트 1-2(24 mL, 24.3 g, 158 mmol)와 혼합하고 180℃에서 16시간 동안 생성물 형성이 중지될 때까지(LC-MS로 확인함) 가열하였다. 수득되는 오일 혼합물을 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES): [M+1]+ 276.
단계 2: 3-((2,3-디클로로페닐)아미노)-3-옥소프로판산의 제조. 제1 단계의 혼합물을 MeOH(80 mL) 및 물(80 mL)로 희석시키고 빙수 욕 속에서 급냉(chill)시켰다. 상기 용액에 50 mL의 물 중 NaOH(12 g, 디에틸 말로네이트의 양에 대해 ~2 eq)의 용액을 서서히 가하였다. 30 내지 60분 동안 교반한 후, 고체를 침전시켰다. 물을 가하여 교반을 도왔다. 실온에서 3 내지 4시간 동안 교반한 후, 출발 물질이 소비되면(LC-MS로 확인함), 반응 혼합물을 농 HCl로 pH 1까지 산성화시켜 침전물을 형성시켰다. 여과 후, 물로 세정하고, 진공 하에 건조시키고, 표제 화합물(10.57 g)을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ES): [M+1]+ 248.
단계 3: 7,8-디클로로퀴놀린-2,4(1H,3H)-디온의 제조. 단계 2의 생성물(10.57 g)을 현탁시키고 PPA(55 g)와 함께 140℃에서 3시간 동안 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 출발 물질이 소비된 후(LC-MS로 확인함), 반응 혼합물을 얼음으로 퀀칭(quenching)시켰다. 형성된 고체를 여과로 수집하고 물로 세정하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물(17 g)을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ES): [M+1]+ 230
단계 4: 2,4,7,8-테트라클로로퀴놀린(1.6)의 제조. 단계 3의 생성물을 POCl3(45 g) 속에 현탁시키고 130℃에서 모든 고체가 용해될 때까지 가열하였다. 출발 물질이 소비된 후(LC-MS로 확인함), 과량의 POCl3를 진공하에 제거하였다. 잔류물(residue)을 빙-수(ice-water)로 처리(발열성)하여 고체를 수득하고 현탁된 고체를 4시간 동안 여과하였다. 여과, 물로 세정, 및 진공 하에 건조로 조 생성물을 갈색 고체(9.25 g)로서 수득하고이를 헥산(400 mL) 속에 현탁시키고 환류에서 가열하였다. 고온 여과하여 잔류 고체를 제거하고 실온으로 서서히 냉각시킨 후, 5.73 g의 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다. 고체를 여액으로부터 농축시키고 상기 재결정화로부터의 용해되지 않은 고체를 섬광 실리카 컬럼으로 정제하여 추가의 생성물(1.7 g)을 수득하였다. MS (ES): [M+1]+ 266.0. 1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 8.074-8.046 (dd, J = 9.2 and 2.4 Hz, 1H), 7.705-7.677 (dd, J = 9.2 및 2.4 Hz, 1H), 7.571 (s, 1H) ppm.
단계 5: 4,7,8-트리클로로퀴놀린-2(1H)-온의 제조. 단계 4의 생성물(4.93 g)을 디옥산(80 mL), 농 H2SO4(16 mL), 물(24 mL) 속에 현탁시키고 12 내지 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 선명한 용액을 고체를 초기 형성시킨 후 고체를 침전시켰다. 출발 물질이 소비된 후(LC-MS로 확인함) 반응 혼합물을 냉각시키고, 100 mL의 ACN을 가하여 침전물을 형성시켰다. 여과하고, CAN으로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(4.12 g)을 무색 분말로서 수득하였다. MS (ES): [M+1]+ 248.0.
단계 6: 7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일) 퀴놀린-2(1H)-온(1-8)의 제조. 단계 5의 생성물(4.12 g)을 DMF(20 mL) 속에 이미다졸(4 g)과 함께 현탁시키고 130℃까지 출발 물질이 소비될 때까지(LC-MS로 확인함) 가열하였다. 추가의 이미다졸을 가하여 반응이 안료되도록 하였다. 냉각 후, ACN(150 mL)을 가하여 침전물을 형성시키고 이를 여과로 수집하고 CAN으로 세정하여 표제 화합물(1.8, 3.90 g)을 수득하였다. MS (ES): [M+1]+ 280.0. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6): δ 8.089 (s, 1H), 7.650 (s, 1H), 7.494-7.516 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.316-7.338 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.225 (s. 1H), 6.795 (s, 1H) ppm.
단계 7: 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일) 퀴놀린(중간체 1). 단계 6의 생성물(3.90 g)을 ACN(100 mL) 및 POCl3(8 mL) 속에 현탁시키고 모든 고체가 용해되고 출발 물질이 소비될 때까지(LC-MS로 확인함)가열하여 환류시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 빙욕 속에서 냉각시키고 5% NaOH을 사용하여 pH 7로 조심스럽게 중화하여 중간체 1을 침전시켰다. 여과하고, 물로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 1(3.8 g)을 담갈색(light tan) 고체로서 수득하였다. MS (ES): [M+1]+ 298. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6): δ 8.200 (s, 1H), 8.005 (s, 1H), 7.925-7.948 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.785-7.808 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.772 (s. 1H), 7.286 (s, 1H) ppm.
2,7,8-트리클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린(중간체 2)의 제조
Figure pct01376
단계 1: 7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2(1H)-온의 제조. 4,7,8-트리클로로퀴놀린-2(1H)-온(300 mg, 1.21 mmol), Na2CO3(321 mg, 3.03 mmol), 및 Pd(PPh3)4(140 mg, 0.121 mmol)를 환저 플라스크(round-bottom flask)에 가하고 디옥산(10 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 빙-욕 속에서 냉각시키고, 진공처리하고 N2로 3회 퍼징(purging)하였다. 디옥산(3 mL) 중 붕소 에스테르 2.1(703 mg, 3.62 mmol)의 용액을 제조하고 탈기시켰다. N2하에 디옥산 중 붕소 에스테르 2.1(1 mL, 1.0 eq)의 용액을 반응 혼합물에 주사기를 통해 가하여다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하고 이 동안 LC-MS는 대략 50%의 1.7이 소비되었음을 나타내었다. 디옥산 중 붕소 에스테르 2.1의 나머지를 N2 하에 가하여??. 가열하고 추가로 3시간 동안 교반한 후, 화합물 1.7을 소비시켰다(LC-MS로 확인함). 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 추가로 희석시켰다. 침전된 고체를 원심분리 또는 여과에 의해 수집하고 DCM(5 mL X 3)으로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물을 수득하였다(2.2, 315 mg). MS: [M+1]+ 280.
단계 2: 2,7,8-트리클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린(중간체 2)의 제조. 단계 1의 생성물(208 mg, 0.743 mmol)을 ACN(2.5 mL) 및 POCl3(0.42 mL) 속에 현탁시켰다. 수득되는 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 또는 10% 미만의 화합물 2.2가 남아있을 때까지(LC-MS로 확인함) 가열하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 빙욕 속에서 냉각시키고 5% NaOH를 사용하여 pH 7로 조심스럽게 중화시켜 중간체 2를 황색 고체로서 침전시켰다. 고체를 원심분리 또는 여과로 수집하고 물(15 mL X 3)로 세척하였다. 진공 속에서 건조시킨 후, 중간체 2를 수득하였다(180 mg). MS: [M+1]+ 298. 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 8.8.25-8.30 (m, 3H), 7.84 (d, J= 9.2 Hz, 1H) and 7.72 (s, 1H) ppm.
2,7-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일) 퀴놀린(중간체 3)의 제조.
Figure pct01377
단계 1: 4,7-디클로로퀴놀린 1-옥사이드의 제조. 실온에서 DCM(400mL) 중 4,7-디클로로퀴놀린(20.0 g, 101.5 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)(28.8 g, 85% 순도, 142.1 mmol)을 일부씩 가하고 수득되는 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 용액을 수성 NaHCO3(2 x 50 mL), 수성 Na2S2O3(100 mL x 2)로 세척하고, 무수 Mg2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켜 표제 생성물(21 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 214.1.
단계 2: 2,4,7-트리클로로퀴놀린의 제조. 단계 1(20.0 g, 1.0 eq)의 생성물을 POCl3(74 mL) 속에 실온에서 용해시키고 수득되는 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 10% NaOH 용액을 사용하여 pH 9로 조절하였다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(18 g, 수율 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 234.0. 1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 8.148-8.126 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.033 (s, 1H), 7.622-7.596 (dd, J = 1.4 Hz, 1H), 7.510 (s, 1H) ppm.
단계 3: 4,7-디클로로퀴놀린-2(1H)-온의 제조. 1,4-디옥산(125 mL) 중 단계 2의 생성물(5.0 g ,1.0 eq)의 용액에 15% H2SO4(250 mL)를 25℃에서 가하였다. 수득되는 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(3.9 g)을 회색 고체로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 214.1. 1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 12.122 (s, 1H), 7.880-7.859 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.406 (s, 1H), 7.368-7.343 (dd, J = 1.4 Hz, 1H), 6.865 (s, 1H) ppm.
단계 4: 7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2(1H)-온의 제조. DMF(18 mL) 중 4,7-디클로로퀴놀린-2(1H)-온(9.0 g, 1.0 eq)의 용액에 이미다졸(48.8 g, 17 eq)을 가하였다. 120℃에서 21시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 ACN100mL)으로 희석시키고 0.5시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 수집하고, ACN으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 표제 화합물(6.7 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 246.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.19 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.66 (s, 1H) ppm.
단계 5: 2,7-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일) 퀴놀론(중간체 3)의 제조. ACN(50mL) 중 화합물 3.5(5.0 g, 1.0 eq)의 용액에 POCl3(10 mL)을 가하고 수득되는 혼합물을 80℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 5 내지 10% NaOH 용액을 사용하여 빙-욕 속에서 pH 7로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 침전된 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 3(4.1 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES): [M+1]+ 264. 1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 8.164 (s, 1H), 7.970 (s, 1H) ,7.786-7.763(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.631-7.608 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.422 (s, 1H), 7.357 (s, 1H) ppm.
2,4-디클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린(중간체 4A) 및 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)퀴놀린(중간체 4B)의 제조.
Figure pct01378
단계 1: 3-옥소-3-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)프로판산. 3-(트리플루오로메틸)아닐린(5.74 g) 및 디에틸 말로네이트(14.9 g)의 혼합물을 교반하고 180℃에서 4시간에 걸쳐 가열하였다. 수득되는 혼합물을 MeOH(30 mL) 및 물(10 mL) 속에 용해하였다. 용액을 빙-욕 속에 냉각시키고 NaOH(7.1 g)로 처리하였다. 실온에서 2시간에 걸쳐 교반하고, MeOH를 진공 하에 제거한 후, 수득되는 혼합물을 물(60 mL)로 추가로 희석시키고 농 HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화하였다. EtOAc(30 mL X 4)로 추출한 후, 조합된 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4위에서 건조시켰다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 후 4.3(8.76 g)을 오일로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 276.
단계 2: 7-(트리플루오로메틸) 퀴놀린-2,4(1H,3H)-디온 4-4 및 5-(트리플루오로메틸) 퀴놀린-2,4 (1H,3H)-디온의 제조. 비첨가(Neat) 4.3(8.76 g)을 PPA(42 g) 속에 현탁시키고 130℃에서 4시간에 걸쳐 가열하였다. 수득되는 혼합물을 물(120 mL)로 추가로 희석시키고 수성 층을 EtOAc(40 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 감압 하에 증발시켜 2개의 표제된 레지오이성체(regioisomer)의 혼합물(5.99 g)을 점성 고체로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 230.
단계 3: 2,4-디클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (중간체 4A) 및 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (중간체 4B). 앞서의 단계로부터의 4.4 및 4.5의 혼합물(5.99 g)을 POCl3 속에 현탁시키고, 교반하고, 3시간에 걸쳐 환류에서 가열하였다. POCl3를 감압하에 제거하고 수득되는 혼합물을 얼음으로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 수성 층을 EtOAc(30 mL X 3)로 추출하고 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 0 내지 50%의 DCM/헥산의 구배로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로, 중간체 4A(3.1 g) 및 중간체 4B(0.59 g)를 수득하였다. 4A: MS [M+1]: 266.1. 1HNMR (400 MHz, CD3Cl) δ: 8.38 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8 and 4 Hz) and 7.66 (s, 1H) ppm. 4B: MS [M+1]: 266.1. 1HNMR (400 MHz, CD3Cl) δ: 8.29 (d, J= 8Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.85 (t, J=8 Hz) and 7.72 (s, 1H) ppm.
중간체 1 및 4를 제조하기 위한 상기 과정에 따라서, 다음의 중간체를 제조하였다.
Figure pct01379
Figure pct01380
실시예 1
7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-4-일메틸)퀴놀린-2-아민(I-353)의 합성
Figure pct01381
DMF(2 mL) 중 2,7-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일) 퀴놀린(132 mg, 0.5 mmol)의 용액에 피리딘-4-일메탄아민(0.15 mL, 1.5 mmol)을 가하였다. 용액을 120℃에서 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발로 제거하여 조 물질(crude)을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 생성물을 고체(115 mg, 68% 수율)로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 336.1.
다음의 화합물을 필수적으로 I-353을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct01382
Figure pct01383
Figure pct01384
Figure pct01385
Figure pct01386
Figure pct01387
Figure pct01388
Figure pct01389
Figure pct01390
Figure pct01391
Figure pct01392
Figure pct01393
Figure pct01394
Figure pct01395
Figure pct01396
Figure pct01397
Figure pct01398
Figure pct01399
Figure pct01400
Figure pct01401
Figure pct01402
Figure pct01403
Figure pct01404
Figure pct01405
Figure pct01406
Figure pct01407
Figure pct01408
Figure pct01409
Figure pct01410
Figure pct01411
Figure pct01412
Figure pct01413
Figure pct01414
실시예 2: 2-(1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)아세트산(I-123)의 합성
Figure pct01415
단계 1: 에틸 2-(1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)아세테이트. DMF(1 mL) 중 2,7-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(38 mg, 0.144 mmol)의 용액에 에틸 2-(피페리딘-3-일)아세테이트(50 mg, 0.3 mmol)를 가하였다. 용액을 140℃에서 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 오일로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 399.1).
단계 2: 2-(1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)아세트산. MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)아세테이트(20 mg, 0.05 mmol)의 용액에 10% NaOH(aq., 0.5 mL)를 가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 물질을 1 N HCl(2.5 mL)로 산성화하였다. 표제 화합물을 여과에 의해 고체로서 수집하였다(MS: [M+1]+ 371.1).
다음의 화합물을 필수적으로 I-123에 대해 상기 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pct01416
Figure pct01417
Figure pct01418
Figure pct01419
Figure pct01420
Figure pct01421
Figure pct01422
실시예 3: (7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)글리신(I-166)의 합성
Figure pct01423
단계 1: 3급-부틸(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)글리시네이트. 2,7-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(30 mg, 0.114 mmol), 3급-부틸 글리시네이트(38 mg, 0.228 mmol), 트리에틸아민(0.2 mL) 및 디옥산(2 mL)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 물질을 물(5 mL)로 희석시키고 EtOAc(2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(25-100% EtOAc/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)글리시네이트를 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 359.1).
단계 2: (7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)글리신. 3급-부틸 (7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)글리시네이트(20 mg, 0.056 mmol)를 바이알 속에 디클로로메탄(3 mL)과 함께 두었다. 염산(디에틸 에테르 중 2.0 M)을 가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 농축 제거하고 수득되는 고체를 디클로로메탄으로 연마한 다음, 진공 속에서 건조시켜 (7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)글리신을 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 303.1).
다음의 화합물을 필수적으로 I-166을 제조하기 위해 상기 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다:
Figure pct01424
실시예 4: 5-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-하이드록시니코틴산(I-57)의 합성
Figure pct01425
5-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-메톡시니코틴산(I-33, 15 mg, 0.04 mmol)을 바이알 속에 아세트산(1 mL)과 함께 두었다. 브롬화수소산(아세트 산 중 33%, 0.2 mL)을 가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 농축 제거하고 수득되는 잔류물을 실리카 제조 플레이트 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(MS: [M+1]+ 367.0).
실시예 5: (7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)세린(I-168)의 합성
Figure pct01426
단계 1: 메틸 (7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)세리네이트.
DMSO(0.2 mL) 중 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(30 mg, 0.1 mmol)의 용액에 DL-세린 메틸 에스테르 HCl(39 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.1 mL)을 가하고 용액을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(5 mL)을 가하고 유기물을 디클로로메탄(2 x 5 mL) 중 10% 메탄올 내로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 수득되는 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 0 내지 15% MeOH/디클로로메탄을 사용하여 정제함으로써 메틸 (7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)세리네이트를 수득하였다(MS: [M+1]+ 381.0).
단계 2: (7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)세린. 메틸 (7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)세리네이트(12 mg, 0.031 mmol)를 바이알 속에 THF(0.6 mL), 메탄올(0.2 mL), 및 물(0.2 mL)과 함께 두었다. 수산화리튬 일수화물(4 mg, 0.09 mmol)을 가하고 반응물이 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 휘발물을 농축 제거하고 수득되는 잔류물을 1N 염산을 첨가하여 중화시켰다. 수득되는 용액을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(MS: [M+1]+ 367.0).
다음의 화합물을 필수적으로 I-168을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조하였다:
Figure pct01427
Figure pct01428
실시예 6: N-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-N-(2-모르폴리노에틸)글리신(I-172)의 합성
Figure pct01429
단계 1: 3급-부틸 (2-모르폴리노에틸)글리시네이트. 아세토니트릴(5 mL) 중 2-모르폴리노에탄-1-아민(260 mg, 2.0 mmol)의 용액에 K2CO3(1.38g, 10 mmol)를 가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 아세토니트릴(5 mL) 중 3급-부틸 2-브로모아세테이트(390 mg, 2.0 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (2-모르폴리노에틸)글리시네이트를 오일로서 수득하였다(200 mg)(MS: [M+1]+ 245.2).
단계 2: 3급-부틸 N-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-N-(2-모르폴리노에틸)글리시네이트. DMSO(0.2 mL) 중 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(30 mg, 0.1 mmol)의 용액에 3급-부틸 (2-모르폴리노에틸)글리시네이트(200 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.1 mL)을 가하였다. 용액을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(5 mL)을 가하고 유기물을 디클로로메탄(2 x 5 mL) 중 10% 메탄올 내로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 수득되는 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 0-15% MeOH/디클로로메탄을 사용하여 정제함으로써 3급-부틸 N-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)294우이놀린(294uinoline-2-일)-N-(2-모르폴리노에틸)글리시네이트(10 mg)를 수득하였다(MS: [M+1]+ 506.1).
단계 3: N-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-N-(2-모르폴리노에틸)글리신. 3급-부틸 N-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-N-(2-모르폴리노에틸)글리시네이트(10 mg, 0.02 mmol)를 바이알 속에 디클로로메탄(1 mL)과 함께 두었다. 트리플루오로아세트산(0.1 mL)을 가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 회전 증발로 제거하고 잔류물을 진공 하에 건조시켜 N-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-N-(2-모르폴리노에틸)글리신을 수득하였다(MS: [M+1]+ 450.1).
다음의 화합물을 필수적으로 I-172를 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조하였다:
Figure pct01430
Figure pct01431
실시예 7: 2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)-4-(메틸설포닐)부탄산(I-170)의 합성
Figure pct01432
단계 1: 에틸 (7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)메티오니네이트. DMSO(0.2 mL) 중 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(30 mg, 0.1 mmol)의 용액에 에틸 메티오니네이트(47 mg , 0.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.1 mL)을 가하였다. 용액을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(5 mL)을 가하고 유기물을 디클로로메탄(2 x 5 mL) 중 10% 메탄올 내로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 수득되는 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 0-100% EtOAc/헥산을 사용하여 정제함으로써 에틸 (7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)메티오니네이트(20 mg)를 수득하였다(MS: [M+1]+ 439.0).
단계 2: 에틸 2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)-4-(메틸설포닐)부타노에이트. 에틸 (7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)메티오니네이트(20 mg, 0.045 mmol)를 바이알 속에 디클로로메탄(2 mL)과 함께 두었다. m-CPBA(20 mg, 0.09 mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반도도록 하였다. 아황산나트륨(2 mL, 10% aq.)을 가하고 유기물을 건조(Na2SO4)시키고 실리카 크로마토그래피로 0-10% MeOH/CH2Cl2을 사용하여 정제함으로써 에틸 2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)-4-(메틸설포닐)부타노에이트(10 mg)를 수득하였다(MS: [M+1]+ 471.1).
단계 3: 2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)-4-(메틸설포닐)부탄산. 에틸 2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)-4-(메틸설포닐)부타노에이트(20 mg, 0.042 mmol)를 바이알 속에 THF(1 mL) 및 물(0.25 mL)과 함께 두었다. 수산화리튬 일수화물(5 mg, 0.13 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물을 회전 증발로 제거하고 잔류물을 1N HCl(aq.)을 가하여 중화시켰다. 수득되는 용액을 동결건조시켜 2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)-4-(메틸설포닐)부탄산(12 mg)을 수득하였다(MS: [M+1]+ 443.0).
실시예 8: 7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(4-메톡시페닐)퀴놀린(I-2)의 합성
Figure pct01433
2,7-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(132 mg, 0.5 mmol), (4-메톡시페닐)보론산(114 mg, 0.75 mmol), Na2CO3 (265 mg, 2.5 mmol), 1,4-디옥산(4 mL) 및 H2O(1 mL)의 혼합물을 N2로 30분 동안 퍼징하였다. 테트라키스)트리페닐포스핀)팔다듐(55 mg, 0.05 mmol)을 상기 혼합물에 N2 하에 가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 물질을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고 물(5 mL x 2) 및 염수(5 mL x 2)로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 I-2를 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 336.1).
다음의 화합물을 필수적으로 I-2를 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pct01434
Figure pct01435
Figure pct01436
실시예 9: 7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(4-메톡시페닐)퀴놀린(I-6)의 합성
Figure pct01437
단계 1: 메틸 3-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)벤조에이트. 2,7-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린 (132 mg, 0.5 mmol), (3-(메톡시카보닐)페닐)보론산(136 mg, 0.75 mmol), Na2CO3 (265 mg, 2.5 mmol), 1,4-디옥산(4 mL) 및 H2O(1 mL)의 혼합물을 N2로 30분 동안 퍼징시켯다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(55 mg, 0.05 mmol)을 상기 혼합물에 N2 하에 가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 격렬하게 혼합하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 물질을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고 물(5 mL x 2) 및 염수(5 mL x 2)로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 364.1).
단계 2: 3-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)벤조산. MeOH(4 mL) 중 메틸 3-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)벤조에이트 (80 mg, 0.22 mmol)의 용액에 10% NaOH(aq., 1 mL)를 가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 물질을 1 N HCl(5 mL)로 산성화시켰다. 표제 화합물을 여과에 의해 고체로서 수집하였다(MS: [M+1]+ 350.1).
다음의 화합물을 필수적으로 I-6를 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다:
Figure pct01438
Figure pct01439
Figure pct01440
Figure pct01441
실시예 10: 3-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)벤즈아미드(I-7)의 합성
Figure pct01442
THF(1 mL) 중 3-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)벤조산(25 mg, 0.07 mmol)의 용액에 SOCl2(0.015 mL, 0.2 mmol)를 가하였다. 1시간 후, NH4OH(aq., 0.5 mL)를 가하였다. 3시간 후, 용매를 증발에 의해 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 생성물을 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 349.1).
실시예 11: 3-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-5-메톡시벤조산 (I-24) 및 3-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-5-하이드록시벤조산(I-26)의 합성
Figure pct01443
단계 1: 3-(4,7-디클로로퀴놀린-2-일)-5-메톡시벤조산을 필수적으로 I-2를 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조하였다.
단계 2: 3-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-5-메톡시벤조산. 바이알에 3-(4,7-디클로로퀴놀린-2-일)-5-메톡시벤조산(50 mg, 0.144 mmol), 이미다졸(49 mg, 0.718 mmol), Cs2CO3(70 mg, 0.216 mmol) 및 DMF(1.0 mL)를 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 반응 혼합물을 H2O(4 mL)로 희석시키고 HCl(1 N)로 pH 약 3으로 산성화하였다. 다량의 백색 고체를 침전시키고, 농축시키고 H2O(2 x 4 mL)로 세척하였다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(30 mg)로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 380.
단계 3: 3-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-5-하이드록시벤조산. 바이알에 HOAc(33%, 1.0 mL) 중 3-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-5-메톡시벤조산(7.9 mg, 0.0208 mmol), NaI(20 mg, 0.133 mmol) 및 HBr을 가하였다. 수득되는 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H2O(10 mL)로 희석시키고, 농축시키고, H2O(4 mL)로 세척하였다. 잔류물을 고 진공 하에 건조시켜 표제 생성물을 회백색 고체(18 mg)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 366).
실시예 12: 5-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-하이드록시벤조산(I-16) 및 5-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-에톡시벤조산(I-19)의 합성
Figure pct01444
단계 1: 메틸 5-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-메톡시벤조에이트를 화합물 I-2를 제조하기 위해 상기 과정에 따라 제조하였다.
단계 2: 5-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-하이드록시벤조산(I-16)을 화합물 I-26을 제조하기 위해 상기 과정에 따라 제조하였다.(MS: [M+1]+ 366).
단계 3: 에틸 5-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-에톡시벤조에이트. 바이알에 5-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-하이드록시벤조산(14 mg, 0.0383 mmol), 요오드화에틸(22 μl, 0.274 mmol), Cs2CO3(62 mg, 0.191 mmol) 및 DMF(1.0 mL)를 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석시키고, H2O(4 x 20 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 농축 후, 조 물질을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 5-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-에톡시벤조산. 상기 조 생성물에 MeOH(0.6 mL), THF(0.4 mL) 및 H2O 중 NaOH의 용액(7.66 mg/0.2 mL)을 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 H2O(3 mL)로 희석시키고 HOAc로 pH 4로 산성화하였다. 혼탁한 혼합물을 원심분리하고 잔류물을 H2O(2 x 1.5 mL)로 세척하고, 고 진공 하에 건조시켜 표제 생성물을 회백색 고체(6 mg)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 394).
실시예 13: 3-아미노-5-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)벤조산(I-22)의 합성
Figure pct01445
단계 1: 메틸 3-아미노-5-(4,7-디클로로퀴놀린-2-일)벤조에이트를 화합물 I-2를 제조하기 위해 상기 과정에 따라 제조하였다.
단계 2: 3-아미노-5-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)벤조산을 화합물 I-24를 제조하기 위해 상기 과정에 따라 제조하였다(MS: [M+1]+ 365).
실시예 14: 4-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-1H-피롤-2-카보사이클산(I-56)의 합성
Figure pct01446
단계 1: 1-(3급-부틸) 2-메틸 4-(4,7-디클로로퀴놀린-2-일)-1H-피롤-1,2-디카복실레이트를 화합물 I-2를 제조하기 위해 상기 기술된 과정에 따라 제조하였다.
단계 2: 메틸 4-(4,7-디클로로퀴놀린-2-일)-1H-피롤-2-카복실레이트를 화합물 I-172를 제조하기 위해 상기 기술된 과정에 따라 제조하였다(단계 3).
단계 3: 4-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-1H-피롤-2-카보사이클산을 화합물 I-24를 제조하기 위해 상기 기술된 과정에 따라 제조하였다(단계 2). (MS: [M+1]+ 339).
실시예 15: 3-(7-클로로-4-(1H-피라졸-5-일)퀴놀린-2-일)벤조산(I-74)의 합성
Figure pct01447
단계 1: 메틸 3-(4,7-디클로로퀴놀린-2-일)벤조에이트를 화합물 I-2를 제조하기 위해 상기 기술된 과정에 따라 제조하였다.
단계 2: 메틸 3-(7-클로로-4-(1H-피라졸-5-일)퀴놀린-2-일)벤조에이트를 화합물 I-2를 제조하기 위해 상기 기술된 과정에 따라 제조하였다..
단계 3: 3-(7-클로로-4-(1H-피라졸-5-일)퀴놀린-2-일)벤조산을 화합물 I-24를 제조하기 위해 상기 기술된 과정에 따라 제조하였다(단계 2). (MS: [M+1]+ 350).
실시예 16: 3-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-5-(2-하이드록시아세트아미도)벤조산(I-23)의 합성
Figure pct01448
단계 1: 3-(2-아세톡시아세트아미도)-5-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)벤조산. 바이알에 3-아미노-5-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)벤조산(9.3 mg, 0.0255 mmol), DCM(0.5 mL) 및 TEA(8.9 μl, 0.0637 mmol)를 가하였다. DCM(4.18 mg/0.1 mL, 0.0306 mmol) 중 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트의 용액을 가하고 수득되는 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H2O(0.5 mL)를 가하여 반응물을 퀀칭시켰다. 대부분의 DCM을 감압하에 제거하고 조 물질을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-5-(2-하이드록시아세트아미도)벤조산. 상기 조 생성물 (3-(2-아세톡시아세트아미도)-5-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)벤조산)에 MeOH(0.5 mL), THF(1.0 mL) 및 H2O(5.36 mg/0.2 mL, 0.127 mmol) 중 LiOH-H2O 용액을 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 제거하고 혼합물을 H2O(2.5 mL)로 희석시켰다. 원심분리 후, 잔류물을 H2O(2 x 3 mL)로 세척하고, 고 진공 하에 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 423).
실시예 17: 5-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-(2-하이드록시에톡시)벤조산(I-21)의 합성
Figure pct01449
단계 1: 메틸 5-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-하이드록시벤조에이트를 화합물 I-2를 제조하기 위해 상기 시술된 과정에 따라 제조하였다.
단계 2: 메틸 2-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)벤조에이트. 바이알에 메틸 5-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-하이드록시벤조에이트(10 mg, 0.0263 mmol), Cs2CO3(10.3 mg, 0.0316 mmol) 및 DMF(6.8 μl/0.5 mL, 0.0316 mmol) 중 (2-브로모에톡시)(3급-부틸)디메틸실란의 용액을 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석시키고, H2O(4 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 조 물질을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 5-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-(2-하이드록시에톡시)벤조산. 단계 2의 조 물질에 MeOH(0.5 mL), THF(1.0 mL) 및 H2O(5.5 mg/0.5 mL, 0.132 mmol) 중 LiOH-H2O의 용액을 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에 의해 pH 5로 산성화하였다. 대부분의 휘발물을 제거하고 잔류물을 H2O(1.5 mL)로 희석시키고, 농축시키고, H2O(2 x 1.5 mL)로 세척하고, 고 진공 하에 건조시켜 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 410).
다음의 화합물을 필수적으로 I-21을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 바업으로 제조한다.
Figure pct01450
실시예 18: 5-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-하이드록시벤조산(I-42)의 합성
Figure pct01451
단계 1: 디옥산(8.0 mL) 및 물(2.0 mL) 중 메틸 2-메톡시-5-(4,7,8-트리클로로퀴놀린-2-일)벤조에이트. 2,4,7,8-테트라클로로퀴놀린(200 mg, 0.75 mmol)과 (4-메톡시-3-(메톡시카보닐)페닐) 보론산(205.3 mg, 0.98 mmol) 및 Na2CO3(178 mg, 1.68 mmol)의 현탁액에 Pd(PPh3)4(79.2 mg)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 배기시키고 N2로 3회 주기 동안 퍼징한 다음, 교반하고 80℃에서 2시간에 걸쳐 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM(50 mL) 속에 용해하고 물 및 염수로 세척하였다. 수득되는 유기 층을 분리하고 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. DCM/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 섬광 컬럼 크로마토그래피로 목적한 무색 생성물을 수득하였다(MS: [M+1]+ 396).
단계 2: 2-하이드록시-5-(4,7,8-트리클로로퀴놀린-2-일)벤조산(I-75). DCM(1.5 mL) 중 메틸 2-메톡시-5-(4,7,8-트리클로로퀴놀린-2-일) 벤조에이트(17 mg)를 DCM(0.1 mL) 중 1M BBr3로 실온에서 8시간 동안 처리하였다. 수득되는 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 물(10 mL)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시켜 목적한 담갈색 고체(11 mg), 2-하이드록시-5-(4,7,8-트리클로로퀴놀린-2-일) 벤조산을 수득하였다(MS: [M+1]+ 368).
단계 3: 5-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-하이드록시벤조산. DMF(0.5 mL) 중 2-하이드록시-5-(4,7,8-트리클로로퀴놀린-2-일) 벤조산(11 mg)의 용액에 이미다졸(55 mg) 및 K2CO3(50 mg)를 가하였다. 수득되는 용액을 교반하고 120℃에서 5시간에 걸쳐 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 물(3 mL)로 희석시키고 도웩스 수지(Dowex resin)로 pH가 3이 될 때까지 처리하였다. 수득되는 무색 고체를 여과로 단리하고 물(3 mL)로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 목적한 생성물을 수득하였다(MS: [M+1]+ 400).
실시예 19: 3-(4-(1H-이미다졸-1-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일)벤조산(I-49)의 합성
Figure pct01452
단계 1: 디옥산(7 mL) 및 물(3 mL) 중 메틸 3-(4-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일)벤조에이트. 2,4-디클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린(217 mg, 0.82 mmol)과 (3-(메톡시카보닐)페닐)보론산(190.9 mg, 1.06 mmol)의 혼합물에 Na2CO3(191 mg, 1.804 mmol) 및 Pd(PPh3)4(95 mg, 0.082 mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 진공 하에 두고 질소로 반복적으로 3회 퍼징한 다음, 교반하고 90℃에서 3시간에 걸쳐 가열하였다. 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석시키고 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 단리하고 0 내지 60%의 DCM/헥산의 구배로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로, 목적한 생성물(254 mg) 메틸 3-(4-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일)벤조에이트를 수득하였다(MS: [M+1]+ 366).
단계 2: 3-(4-(1H-이미다졸-1-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일)벤조산. 메틸 3-(4-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일)벤조에이트 (42 mg, 0.12 mmol), 이미다졸(40 mg) 및 Cs2CO3의 혼합물에 DMF(0.6 mL)를 가하였다. 현탁된 용액을 교반하고 100℃에서 6시간에 걸쳐 가열하였다. 반응 혼합물을 물(2 mL)로 희석시키고 HOAc를 사용하여 pH 3으로 산성화시켜 생성물을 침전시켰다. 생성물을 원심분리로 단리하고 물 및 50% 아세토니트릴/물로 세정하였다. 습윤 고체를 진공 속에서 건조시켜 표제 화합물(30 mg)을 수득하였다([M+1]+: 384).
실시예 20: 3-(7-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-8-메톡시퀴놀린-2-일)벤조산(I-48)의 합성
Figure pct01453
I-49의 제조에서 단계 1에 따라, 3급-부틸 3-(7-브로모-4-클로로-8-메톡시퀴놀린-2-일) 벤조에이트를 중간체 17로부터 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 3-(7-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-8-메톡시퀴놀린-2-일)벤조에이트. DMF(2 mL) 중 3급-부틸 3-(7-브로모-4-클로로-8-메톡시퀴놀린-2-일)벤조에이트(125 mg) 및 Cs2CO3(136.8 mg)의 혼합물에 이미다졸(96 mg)을 가하였다. 현탁된 용액을 교반하고 130℃에서 2시간에 걸쳐 가열하였다. EtOAc로 수성 후처리 및 EtOAc/헥산으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 목적한 생성물 3급-부틸 3-(7-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-8-메톡시퀴놀린-2-일) 벤조에이트(120 mg)를 수득하였다(MS: [M+1]+ 480).
단계 2: 3-(7-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-8-메톡시퀴놀린-2-일)벤조산. DCM(0.2 mL) 및 MeOH(0.2 mL) 중 3급-부틸 3-(7-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-8-메톡시퀴놀린-2-일)벤조에이트(65 mg)의 용액에 TFA(0.4 mL)를 가하였다. 수득되는 용액을 5시간에 걸쳐 교반하고 농축 건조시켰다. 수득되는 오일성 잔류물을 물(0.5 mL) 속에 현탁시키고 동결건조시켜 표제 화합물 3-(7-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-8-메톡시퀴놀린-2-일) 벤조산(60 mg)을 담갈색 분말로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 424).
실시예 21: 7-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-8-메톡시-2-페닐퀴놀린(I-54)의 합성
Figure pct01454
7-브로모-4-클로로-8-메톡시-2-페닐퀴놀린을 메틸 3-(4-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일)벤조에이트의 제조 과정에서 단계 1에 따라 제조하였다.
DMF(2.0 mL) 중 7-브로모-4-클로로-8-메톡시-2-페닐퀴놀린(63 mg)의 용액에 이미다졸(129 mg) 및 Cs2CO3(62 mg)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물(4 mL)로 희석시켜 목적한 생성물을 침전시켰다. 생성물의 단리 및 물(2 mL)을 사용한 세정으로 표제 화합물(55 mg) 7-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-8-메톡시-2-페닐퀴놀린을 수득하였다(MS:[M+1]+ 380).
실시예 22: 7-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴놀린-8-올(I-53)의 합성
Figure pct01455
DMF(0.5 mL) 중 7-브로모-4-클로로-8-메톡시-2-페닐퀴놀린(20 mg)의 용액에 이미다졸(50 mg) 및 Cs2CO3(50 mg)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3 mL)로 희석시켜 목적한 생성물을 침전시켰다. 생성물의 단리 및 물(1 mL)을 사용한 세정으로 표제 화합물을 수득하였다(MS:[M+1]+ 366).
실시예 23: 2-((7-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴놀린-8-일)옥시)아세트산(I-379)의 합성
Figure pct01456
단계 1: 3급-부틸 2-((7-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴놀린-8-일)옥시)아세테이트. DMSO(2 mL) 중 7-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴놀린-8-올(10 mg)의 용액에 3급-부틸 2-브로모아세테이트(40 mg) 및 K2CO3(40 mg)를 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고 물/EtOAc(20 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시킨 다음, 헥산/EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 목적한 생성물(9 mg)을 수득하였다. MS:[M+1]+ 480.
단계 2: 2-((7-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴놀린-8-일)옥시)아세트산. DCM(0.8 mL) 중 3급-부틸 2-((7-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴놀린-8-일)옥시)아세테이트(9 mg)에 TFA(0.2 mL)를 가하였다. 수득되는 용액을 밤새 교반하고 농축 건조시켰다. 동결건조시켜 목적한 생성물(6.6 mg)을 수득하였다(MS:[M+1]+ 424).
실시예 24: 3-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아닐린(I-8)의 합성
Figure pct01457
2,7-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(26 mg, 0.10 mmol)을 바이알 속에 디옥산(2.3 mL) 및 물(0.5 mL)과 함께 N2 하에 두었다. (3-아미노페닐)보론산(21 mg, 0.15 mmol) 및 탄산칼륨(70 mg, 0.50 mmol)을 가한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(6 mg, 0.005 mmol)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(5mL)을 가하고 유기물을 디클로로메탄(2 x 5 mL) 중 10% 메탄올 내로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피로 정제하여 3-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아닐린을 수득하였다(MS: [M+1]+ 321.1).
다음의 화합물을 필수적으로 I-8을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01458
Figure pct01459
실시예 25: N-(3-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)페닐)메탄설폰아미드(I-10)의 합성
Figure pct01460
3-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아닐린(12 mg, 0.04 mmol)을 바이알 속에 디클로로메탄(2 mL) 및 TEA(0.1 mL)와 함께 두고 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(6 mg, 0.06 mmol)를 가하고 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(3mL)을 가하고 수성을 에틸 아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 농축시키고 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)페닐)메탄설폰아미드를 수득하였다(MS: [M+1]+ 399.0).
실시예 26: 1-(3-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)페닐)우레아(I-11)의 합성
Figure pct01461
3-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아닐린(10 mg, 0.03 mmol)을 바이알 속에 아세트산(0.2 mL)과 함께 두었다. 물 중 시안산칼륨(25 mg, 0.31 mmol)을 이어서 바이알에 적가하고 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(3mL)을 가하고 수성을 10% 메탄올/디클로로메탄(2 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 농축시키며 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)페닐)우레아를 수득하였다(MS: [M+1]+ 364.1).
실시예 27: 7-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(티오펜-2-일)퀴놀린(I-380)의 합성
Figure pct01462
단계 1: N-(2-아세틸-5-브로모페닐)티오펜-2-카복스아미드. 1-(2-아미노-4-브로모페닐)에탄-1-온(214 mg, 1.00 mmol)을 플라스크 속에 디클로로메탄(5 mL) 및 트리에틸아민(0.15 mL, 1.10 mmol)과 함께 두고 0℃로 냉각시켰다. 티오펜-2-카보닐 클로라이드(147 mg, 1.10 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고 고수득되는 고체를 디클로로메탄으로 연마하 여과하고 진공 건조시켜 N-(2-아세틸-5-브로모페닐)티오펜-2-카복스아미드를 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 323.9).
단계 2: 7-브로모-2-(티오펜-2-일)퀴놀린-4-올. N-(2-아세틸-5-브로모페닐)티오펜-2-카복스아미드(250 mg, 0.77 mmol)를 플라스크 속에 디옥산(10 mL)과 함께 두었다. 수산화나트륨(108 mg, 2.7 mmol)을 가하고 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 에탄올(2 mL)을 가하고 수득되는 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축 건조시켰다. 물(4 mL) 및 헥산(1mL)을 가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 용액을 HCl(1.0 N aq.)로 산성화하고 수득되는 고체를 여과하고 진공 건조시켜 7-브로모-2-(티오펜-2-일)퀴놀린-4-올을 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 306.0).
단계 3: 7-브로모-4-클로로-2-(티오펜-2-일)퀴놀린. 7-브로모-2-(티오펜-2-일)퀴놀린-4-올(180 mg, 0.59 mmol)을 플라스크 속에 옥시염화인(3 mL)과 함께 두었다. 반응물을 110℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음을 가하였다. 수성 부위를 에틸 아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하고 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시킨 다음 농축시켜 7-브로모-4-클로로-2-(티오펜-2-일)퀴놀린을 수득하였다(MS: [M+1]+ 323.9).
단계 4: 7-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(티오펜-2-일)퀴놀린. 7-브로모-4-클로로-2-(티오펜-2-일)퀴놀린(65 mg, 0.2 mmol)을 플라스크 속에 이미다졸(34 mg, 0.50 mmol), 칼륨 t-부톡사이드(34 mg, 0.30 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(7 mg, 0.01 mmol) 및 DMA(3 mL)와 함께 N2하에 두었다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 물질을 EtOAc(20 mL)로 희석하고 물(5 mL x 2) 및 염수(5 mL x 2)로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(티오펜-2-일)퀴놀린을 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 356.0).
다음의 화합물을 필수적으로 I-380을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01463
Figure pct01464
실시예 28: (S)-(2-(1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)아세틸)글리신(I-156)의 합성
Figure pct01465
단계 1: 3급-부틸 (S)-(2-(1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)아세틸)글리시네이트. (S)-2-(1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)아세트산(9.4 mg), 3급-부틸 글리시네이트(8.05 mg), EDC HCl(9.2 mg), HOBt(6.5 mg) 및 DMAP(8.7 mg)의 혼합물에 DMF(0.2 mL) 및 TEA(0.05 mL)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 EtOAc(20 mL)로 희석시켰다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 헥산 및 EtOAc의 구배로 용출?煮? 컬럼 크로마토그래피로 목적한 생성물(9.0 mg)을 황색 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 544.2).
단계 2: (S)-(2-(1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)아세틸)글리신. DCM(0.4 mL) 중 3급-부틸 (S)-(2-(1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)아세틸)글리시네이트(9.0 mg)의 용액에 TFA(0.1 mL)를 가하였다. 4시간에 걸쳐 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고 동결건조를 위해 물로 희석시켰다. 총 9.2 mg의 표제 화합물, (S)-(2-(1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)아세틸)글리신을 수득하였다(MS [M+1]+: 448).
다음의 화합물을 필수적으로 I-156을 제조하기 위한 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01466
Figure pct01467
Figure pct01468
Figure pct01469
Figure pct01470
Figure pct01471
Figure pct01472
Figure pct01473
Figure pct01474
Figure pct01475
다음의 화합물을 필수적으로 I-156에 대해 상기 기술된 단계 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pct01476
Figure pct01477
다음의 화합물을 필수적으로 I-156에 대해 상기 기술된 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다
Figure pct01478
실시예 29: N-벤질-3-((7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)프로펜아미드(I-193)의 합성
Figure pct01479
단계 1: 3급-부틸 3-((7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)프로파노에이트. DMSO(0.5 mL) 중 2,7,8-트리클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린(125 mg, 0.42 mmol)의 용액에 3급-부틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트(133 mg, 0.84 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.22 mL, 1.26 mmol)을 가하였다. 용액을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(5 mL)을 가하고 유기물을 디클로로메탄(2 x 5mL) 중 10% 메탄올 내로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 수득되는 잔류물을 20-80% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 3-((7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)프로파노에이트(120 mg)를 수득하였다(MS: [M+1]+ 421).
단계 2: 3-((7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)프로판산. 디클로로메탄(3 mL) 중 3급-부틸 3-((7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)프로파노에이트 (100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 염산(0.5 mL, 디옥산 중 4.0 M)을 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 회전 증발로 제거하고 수득되는 고체를 추가의 정제없이 사용하였다(MS: [M+1]+ 365).
단계 3: N-벤질-3-((7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)프로펜아미드. 디메틸포름아미드(0.3 mL) 중 3-((7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)프로판산(20 mg, 0.055 mmol)의 용액에 HATU(31 mg, 0.082 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.1 mL, 0.57 mmol) 및 벤질아민(9 mg, 0.082 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(5 mL)을 가하고 유기물을 디클로로메탄(2 x 5mL) 중 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 수득되는 잔류물을 0-15% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(MS: [M+1]+ 454).
다음의 화합물을 필수적으로 I-193을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01480
실시예 30: (S)-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메틸)카바메이트(I-153)의 합성
Figure pct01481
DCM(2 mL) 중 3급-부틸 (S)-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메틸)카바메이트(174 mg)의 용액에 TFA(0.4 mL)를 가하였다. 수득되는 용액을 6시간에 걸쳐 교반한 후, 감압하에 증발 및 동결건조시켜 표제 화합물(200 mg)을 갈색 분말-3급-부틸 (S)-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메틸)카바메이트로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 362).
실시예 31: (S)-N-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메틸)-2-하이드록시아세트아미드(I-154)의 합성
Figure pct01482
DCM(0.4 mL) 및 TEA(0.05 mL) 중 (S)-(1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄아민 TFA 염(50 mg)의 용액에 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트(17 mg)를 가하였다. 4시간에 걸쳐 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고 유기 층을 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. EtOAc 중 헥산 및 5% MeOH의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 목적한 중간체 13.4 mg를 수득하였다(MS: [M+1]+ 462.). 중간체(13.4 mg)를 MeOH(0.4 mL) 및 물(0.1 mL) 속에 용해하고 LiOH.H2O(4 mg)로 2시간에 걸쳐 처리하였다. 반응 혼합물을 물(1 mL)로 희석시키고 HOAc(0.02 mL)로 산성화하여 생성물을 침전시키고 이를 추가로 동결건조시켜 최종 생성물 2260(7.8 mg)을 분말로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 420).
다음의 화합물을 필수적으로 I-154를 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01483
Figure pct01484
실시예 32: N-(2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)에틸)아미노설폰아미드(I-223)의 합성
Figure pct01485
단계 1: 3급-부틸 2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)에틸카바메이트. 바이알에 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(100 mg, 0.335 mmol), 3급-부틸 2-(메틸아미노)에틸카바메이트(175 mg, 1.01 mmol), DMF(2.0 mL), 및 TEA(187 μl, 1.34 mmol)를 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 다음, H2O(20 mL)를 가하였다. 혼탁한 혼합물을 원심분리하고 잔류물을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 H2O(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체(132 mg)를 수득하였다(MS: [M+1]+ 436).
단계 2: N-(2-아미노에틸)-7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-N-메틸퀴놀린-2-아민. 바이알에 3급-부틸 2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)에틸카바메이트(131 mg, 0.300 mmol), DCM(1.5 mL) 및 TFA(1.5 mL)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에 모든 휘발성 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 고 진공 하에 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다. 조 물질을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: N-(2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)에틸)아미노설폰아미드. 바이알에 N-(2-아미노에틸)-7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-N-메틸퀴놀린-2-아민(12.5 mg, 0.0373 mmol), DMF(0.5 mL), 설파모일 클로라이드(26 mg, 0.224 mmol) 및 DIPEA(52 μl, 0.296 mmol)를 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 H2O(3 x 5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켜다. 농축시킨 후, 조 물질의 30%를 PTLC로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(1.3 mg)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 415).
다음의 화합물을 필수적으로 I-223을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01486
Figure pct01487
다음의 화합물을 필수적으로 I-223을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다. 일부 유사체는 일반적인 아미드 형성으로부터 제조하고 에스테르를 후속적으로 가수분해하여 상응하는 산을 형성시켰다.
Figure pct01488
Figure pct01489
Figure pct01490
실시예 33: (S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-올(I-119)의 합성
Figure pct01491
단계 1: 1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-올을 화합물 I-353에 대한 것과 유사하게 제조하였다(MS: [M+1]+ 263).
단계 2: (S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일 설파메이트. 바이알에 1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-올(20 mg, 0.0551 mmol), DMF(0.3 mL) 및 TEA(50 μl, 0.364 mmol)를 가하였다. DMF(38 mg/100 μl, 0.33 mmol) 중 설파모일 클로라이드의 스톡 용액을 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 후 4 mL의 물을 가하였다. 혼합물을 원심분리하고 잔류물을 PTLC(30% MeOH/DCM)로 정제하여 목적한 생성물을 백색 고체(1 mg)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 442).
다음의 화합물을 필수적으로 I-223에 대해서와 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01492
실시예 34: N-(2-((7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)에틸)사이클로프로판설폰아미드(I-226)의 합성
Figure pct01493
단계 1: 3급-부틸 (2-((7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)에틸)카바메이트. DMF(2 mL) 중 2,7-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(528 mg, 2.0 mmol)의 용액에 3급-부틸 (2-(메틸아미노)에틸)카바메이트(871 mg, mmol) 및 휴니그 염기(Hunig’s base)(0.5 mL)를 가하였다. 용액을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(10 mL)을 가하고 유기물을 10% 메탄올/디클로로메탄(2 x 5 mL) 내로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 수득되는 잔류물을 50-100% EtOAc/Hex를 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (2-((7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)에틸)카바메이트를 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+-Boc 302).
단계 2: N1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-N1-메틸에탄-1,2-디아민. 바이알에 3급-부틸 (2-((7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)에틸)카바메이트(120 mg, 0.30 mmol)를 가하였다. 염산(디옥산 중 4.0M)(1.0 mL)을 가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 수득되는 고체를 여과 제거하고 건조시켜 N1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-N1-메틸에탄-1,2-디아민 하이드로클로라이드를 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 302).
단계 3: N-(2-((7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일) 퀴놀린-2-일) (메틸) 아미노)에틸) 사이클로프로판설폰아미드. 바이알에 DMF(0.5 mL) 중 N1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-N1-메틸에탄-1,2-디아민 하이드로클로라이드(20 mg, 0.06 mmol) 및 후니그 염기(0.1 mL)를 가하였다. 사이클로프로판설포닐 클로라이드(17 mg, 0.12 mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 물(5 mL)을 가하고 수성을 에틸 아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시킨 다음 0-10% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 12 mg의 N-(2-((7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)에틸)사이클로프로판설폰아미드를 수득하였다(MS: [M+1]+ 406).
다음의 화합물을 필수적으로 I-226을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01494
Figure pct01495
실시예 35: (1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-아민)(I-108)의 합성
Figure pct01496
바이알(vial)에 3급-부틸 (1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트(90 mg, 0.21 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)과 함께 가하였다. 트리플루오로메탄설폰산(0.5 mL)을 가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 회전 증발로 제거하고 조 생성물 (1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-아민)(디-TFA 염)을 다음 단계에서 직접 사용하였다(MS: [M+1]+ 328).
실시예 36: N-(1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)메탄e설폰아미드(I-105)의 합성
Figure pct01497
디클로로메탄(3 mL) 및 DMF(0.3 mL) 중 1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-아민(디 TFA 염)(55 mg, 0.10 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.3mL) 에 이어 메탄설포닐 클로라이드(23 mg, 0.20 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(5mL)을 가하고 유기물을 디클로로메탄(2 x 5mL) 중 10% 메탄올 내로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피로 정제하여 N-(1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)메탄e설폰아미드(33 mg)를 수득하였다(MS: [M+1]+ 406).
다음의 화합물을 필수적으로 I-105를 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct01498
실시예 37: 1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일 수소 포스포네이트(I-111)의 합성
Figure pct01499
단계 1: 1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-올을 화합물 I-353을 제조하기 위해 상기 기술된 과정에 따라 제조하였다.
단계 2: 2-시아노에틸 1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일 포스포네이트. 바이알에 1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-올(20 mg, 0.0551 mmol), DCM(1.0 mL), 피리디늄 트리플루오로아세테이트(10.6 mg, 0.0551 mmol)를 가하였다. 이후에 3-(비스(디이소프로필아미노)포스피노옥시)프로판니트릴(26 μl, 0.0826 mmol)을 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LC-MS로 모니터링하였다. H2O(0.1 mL)을 가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 감압하에 제거하였다. 조 물질을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일 수소 포스포네이트. 단계 2에서의 조 생성물 2-시아노에틸 1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)우니놀린-2-일)피페리딘-3-일 포스포네이트를 함유하는 바이알에 MeOH (0. 5 mL), THF(1.0 mL) 및 H2O(4.63 mg/0.5 mL, 0.110 mmol) 중 LiOH.H2O의 용액을 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 밤새 교반하고, pH 5로 산성화하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(8 mg)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 427).
다음의 화합물을 필수적으로 I-111을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01500
Figure pct01501
실시예 38: 1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일 디하이드로겐 포스페이트(I-112)의 합성
바이알에 생성물 I-111(6.2 mg, 0.0145 mmol) 및 피리딘(0.3 mL)을 가하였다. 이후에, 리메틸실릴 2,2,2-트리플루오로-N-(트리메틸실릴)아세트이미데이트 (0.019 mL, 0.0726 mmol)를 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이후에, 피리딘(4.4 mg/0.1 mL) 중 I2의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 5분 동안 적가하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 제조 HPLC로 정제하고 표제 생성물을 백색 고체(2.6 mg)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 443).
실시예 39: (1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트(I-113)의 합성
Figure pct01502
(1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트를 화합물 I-112를 제조하기 위해 상기 기술된 과정에 따라 제조하였다(MS: [M+1]+ 457).
실시예 40: 에틸 하이드로겐(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일아미노)메틸포스포네이트(I-253) 및 (7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일아미노)메틸포스폰산(I-254)의 합성
Figure pct01503
단계 1: 에틸 하이드로겐(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일아미노)메틸포스포네이트. 바이알에 2,7,8-트리클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린(30 mg, 0.10 mmol), DMSO(0.3 mL), 디에틸 아미노메틸포스포네이트(50 mg, 0.3 mmol), 및 DIPEA(52 μl, 0.3 mmol)를 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 130℃에서 20시간 동안 교반하였다. 조 물질을 제조 HPLC로 정제하여 생성물 2157을 백색 고체(5.2 mg)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 401).
단계 2: (7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일아미노)메틸포스폰산. 바이알에 에틸 하이드로겐 (7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일아미노)메틸포스포네이트(3.7 mg, 0.0092 mmol) 및 염산(37%, 0.5 mL)을 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 모든 출발 물질을 목적한 생성물로 전환시켰다. 농축 후, 표제 생성물을 백색 고체(3.5 mg)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 373).
실시예 41: (3-((7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)아미노)프로필)포스폰산(I-397)의 합성
Figure pct01504
단계 1: 디에틸 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일아미노)프로필포스포네이트. 바이알에 2,7,8-트리클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린(30 mg, 0.10 mmol), DMSO(0.3 mL), 디에틸 3-아미노프로필포스포네이트(58.6 mg, 0.30 mmol) 및 DIPEA(52 μl, 0.30 mmol)를 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반 한 다음 H2O(4 mL)를 가하였다. 침전된 백색 고체를 원심분리로 수집하고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(5% MeOH/DCM으로 용출시킴)로 정제하여 목적한 생성물을 백색 고체(9 mg)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 457).
단계 2: 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일아미노)프로필포스폰산. 바이알에 디에틸 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일아미노)프로필포스포네이트(4.5 mg, 0.0098 mmol) 및 염산(37%, 0.5 mL)을 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 모든 출발 물질을 목적한 생성물로 전환시켰다. 농축 후, 표제 생성물을 백색 고체(4.0 mg)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 401).
실시예 42: 디에틸 (1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)메틸포스포네이트(I-114)의 합성
Figure pct01505
단계 1: (1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)메탄올을 화합물 I-353을 제조하기 위해 상기 기술된 과정에 따라 제조하였다(MS: [M+1]+ 377).
단계 2: 2-(3-(브로모메틸)피페리딘-1-일)-7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린. 바이알에 (1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)메탄올(100 mg, 0.265 mmol), CBr4(176 mg, 0.53 mmol), 및 DCM(5 mL)을 가하였다. 혼합물을 빙-수욕 속에서 20분 동안 냉각시킨 후 DCM(105 mg/1 mL, 0.398 mmol) 중 Ph3P 용액을 가하였다. 수득되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 헥산 중 50% 내지 60%의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적한 생성물을 회백색 고체(85 mg)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 439).
단계 3: 디에틸 (1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)메틸포스포네이트. 바이알에 2-(3-(브로모메틸)피페리딘-1-일)-7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(20 mg, 0.0455 mmol) 및 트리에틸 포스페이트(0.5 mL)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 150℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물(30%)을 PTLC로 정제하여 목적한 생성물을 백색 고체(2.0 mg)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 497).
단계 4: (1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)메틸포스폰산을 화합물 I-397을 제조하기 위해 상기 기술된 과정에 따라 제조하였다(단계 2) (MS: [M+1]+ 441).
실시예 43: 에틸 하이드로겐 (7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)메틸포스포네이트(I-252)의 합성
Figure pct01506
단계 1: 2-(브로모메틸)-4,7,8-트리클로로퀴놀린. 플라스크에 4,7,8-트리클로로-2-메틸퀴놀린(493 mg, 2.0 mmol), NBS(356 mg, 2.0 mmol), AIBN(66 mg, 0.40 mmol) 및 CCl4(6 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2 유동으로 20분 동안 버블링시켜 탈기하고 65℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, H2O(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 조 물질을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 디에틸 (4,7,8-트리클로로퀴놀린-2-일)메틸포스포네이트를 화합물 2060을 제조하기 위해 상기 기술된 과정, 단계 3에 따라 제조하였다.(MS: [M+1]+ 382).
단계 3: 에틸 하이드로겐 (7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)메틸포스포네이트를 화합물 I-56을 제조하기 위해 상기 기술된 과정(단계 3)에 따라 제조하였다(MS: [M+1]+ 386).
실시예 44: ((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)메틸)포스폰산(I-251)의 합성
Figure pct01507
((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)메틸)포스폰산을 화합물 I-397을 제조하기 위해 상기 기술된 과정(단계 2)에 따라 제조하였다(MS: [M+1]+ 358).
실시예 45: 2-(벤질옥시)-7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(I-277)의 합성
Figure pct01508
바이알에 2,7-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(132 mg, 0.5 mmol), DMSO(1 mL), 벤질 알코올(62 μl, 0.6 mmol) 및 NaOH(24 mg, 0.6 mmol)를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 10%를 PTLC로 정제하고, 7.5% MeOH/DCM으로 용출시켜 표제 생성물을 백색 고체(4.5 mg, 27% 수율)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 336.1).
다음의 화합물을 필수적으로 I-277을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01509
Figure pct01510
실시예 46: (7,8-디클로로-2-(1H-피라졸-3-일)퀴놀린-4-일)글리신(I-287)의 합성
Figure pct01511
단계 1: 3급-부틸 (4,7,8-트리클로로퀴놀린-2-일)글리시네이트 및 3급-부틸 (2,7,8-트리클로로퀴놀린-4-일)글리시네이트. DMSO(0.8 mL) 중 2,4,7,8-테트라클로로퀴놀린(270 mg) 및 3급-부틸 글리시네이트 HCl(270 mg)의 용액에 K2CO3(276 mg)를 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 85℃에서 4시간에 걸쳐 가열하였다. EtOAc(30 mL)로 수성 후처리하고 0 내지 50%의 구배로 DCM/헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 2개의 무색 화합물을 수득하였다. 보다 이르게 용출된 분획은 4-치환된 생성물(120 mg)(MS: [M+1]+ 361)이고 후자의 분획은 2-치환된 생성물(62mg)을 지닌다(MS: [M+1]+ 361).
단계 2: 3급-부틸 (7,8-디클로로-2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-4-일)글리시네이트. 3급-부틸 (2,7,8-트리클로로퀴놀린-4-일)글리시네이트(52 mg), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(50 mg), K2CO3(48 mg) 및 Pd(PPh3)4 (16 mg)의 혼합물에 디옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL)을 가하였다. 수득되는 현탁된 용액을 진공처리하고 질소로 반복적으로 3회 퍼징한 다음, 교반하고 85℃에서 질소 하에 4시간에 걸쳐 가열하였다. EtOAc를 사용한 수성 후처리 및 컬럼 크로마토그래피로 목적한 무색 생성물(27 mg)을 수득하였다(MS: [M+1]+ 393).
단계 3: (7,8-디클로로-2-(1H-피라졸-3-일)퀴놀린-4-일)글리신. DCM(0.5 mL) 중 3급-부틸 (7,8-디클로로-2-(1H-피라졸-3-일) 퀴놀린-4-일) 글리시네이트(27 mg)의 용액에 TFA(0.2 mL)를 가하였다. 수득되는 용액을 밤새 교반하였다. 감압하에 DCM 및 TFA의 제거 후, 수득되는 물질을 0.4 mL의 물과 혼합하고 동결건조시켜 표제 생성물을 수득하였다(MS: [M+1]+ 337).
다음의 화합물을 필수적으로 I-287을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조하고 일부 유사체는 중간체로부터 추가의 탈보호로 제조한다.
Figure pct01512
Figure pct01513
Figure pct01514
실시예 47: (7,8-디클로로-4-((2-설파모일에틸)아미노)퀴놀린-2-일)글리신(I-319)의 합성
Figure pct01515
단계 1: 3급-부틸 (7,8-디클로로-4-((2-설파모일에틸)아미노)퀴놀린-2-일)글리시네이트. 3급-부틸 (4,7,8-트리클로로퀴놀린-2-일) 글리시네이트(28 mg), 2-아미노에탄-1-설폰아미드(20 mg) 및 K2CO3(22 mg)의 혼합물에 DMSO(0.4 mL)를 가하였다. 130℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc(15 mL)로 추출하였다. 컬럼 크로마토그래피로 목적한 생성물(6 mg)을 수득하였다(MS: [M+1]+ 449).
단계 2: (7,8-디클로로-4-((2-설파모일에틸)아미노)퀴놀린-2-일)글리신. DCM(0.4 mL) 중 3급-부틸 (7,8-디클로로-4-((2-설파모일에틸) 아미노) 퀴놀린-2-일) 글리시네이트(6 mg)를 TFA(0.1 mL)로 산성 탈보호하여 목적한 생성물(5 mg)을 수득하였다(MS: [M+1]+ 393).
실시예 48: (7,8-디클로로-2-((2-설파모일에틸)아미노)퀴놀린-4-일)글리신 (I-318)의 합성
Figure pct01516
I-319의 유사한 과정에 따라, 3급-부틸 (4,7,8-트리클로로퀴놀린-2-일)글리시네이트(27.8 mg)를 DMSO 속에서 2-아미노에탄-1-설폰아미드(18.5 mg)로 처리하고 탈보호하여 목적한 생성물(5.9 mg)을 수득하였다(MS: [M+1]+ 393).
실시예 49: (7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)글리신(I-177)의 합성
Figure pct01517
(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)글리신을 필수적으로 I-287을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조하였다.
다음의 화합물을 필수적으로 I-177을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01518
Figure pct01519
실시예 50: 4,7,8-트리클로로-2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린(I-404) 및 2-((7,8-디클로로-2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-4-일)아미노)에탄-1-올(I-289)의 합성
Figure pct01520
단계 1: 4,7,8-트리클로로-2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린. 2,4,7,8-테트라클로로퀴놀린(430 mg), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (345 mg), Na2CO3(513 mg) 및 Pd(PPh3)4(186 mg)의 혼합물에 디옥산(6 mL) 및 물(3 mL)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 진공처리하고 N2로 반복적으로 3회 퍼징한 다음, 교반하고 90℃에서 2시간에 걸쳐 가열하였다. 디옥산(2 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(300 mg)의 용액을 반응 혼합물에 가하였다. 1.5시간 후, 디옥산(2 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(300 mg)의 제2의 부위를 가하였다. 1.5 시간 후, 출발 물질-2,4,7,8-테트라클로로퀴놀린이 완전히 소비되었고 하나의 주요 생성물만 LC-MS에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물을 물(4 mL)로 희석시켜 목적한 생성물을 침전시켰다. 여과로 단리한 후, 단리된 고체를 물(4 mL) 및 EtOAc/헥산(1:1, 6 mL)으로 세척하여 목적한 생성물 I-404(350 mg)을 수득하였다(MS: [M+1]+ 298).
단계 2: 2-((7,8-디클로로-2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-4-일)아미노)에탄-1-올. 4,7,8-트리클로로-2-(1H-피라졸-4-일) 퀴놀린(45 mg) 및 2-아미노에탄-1-올(46 mg)의 혼합물에 Na2CO3(32 mg) 및 DMSO(0.4 mL)를 가하였다. 수득되는 현탁액을 110℃에서 밤새 출발 물질이 소비될 때까지 교반하였다. 물(3 mL)로 희석하여 목적한 생성물을 침전시켰다. 원심분리로 단리하고, 물로 세정하고 진공 하에 건조시켜 표제 생성물(27.2 mg)을 수득하였다(MS: [M+1]+ 323).
다음의 화합물 필수적으로 I-289을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01521
Figure pct01522
다음의 화합물을 필수적으로 I-289를 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다(스즈키 커플링(Suzuki coupling), 친핵성 치환, 및 탈보호).
Figure pct01523
실시예 51: 2-(벤질옥시)-7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(I-405)의 합성
Figure pct01524
DMF(4 mL) 중 4,7,8-트리클로로-2-메틸퀴놀린(0.5 g)의 용액에 K2CO3(0.2 g) 및 이미다졸(0.54g)을 가하였다. 수득되는 현탁액을 120℃에서 2시간에 걸쳐 가열하였다. 반응 혼합물을 물(8 mL)로 희석시켜 표제 화합물을 침전시켰다. 여과 및 물로 세정하여 표제 화합물(0.55 g) - 7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸퀴놀린을 수득하였다(MS: [M+1]+ 278).
다음의 화합물을 필수적으로 I-405를 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다. 일부 유사체는 물로부터의 침전에 의해 순수한 형태로 단리하고 다른 것은 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct01525
Figure pct01526
Figure pct01527
Figure pct01528
Figure pct01529
실시예 52: 7,8-디클로로-2-메틸-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린(I-406)의 합성
Figure pct01530
4,7,8-트리클로로-2-메틸퀴놀린(0.2 g), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(281 mg), K2CO3(278 mg) 및 Pd(PPh3)4(85 mg)의 혼합물에 디옥산(4 mL) 및 물(2 mL)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 진공처리하고 N2로 반복적으로 3회 퍼징한 다음, 교반하고 90℃에서 2시간에 걸쳐 가열하였다. 디옥산(2 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(150 mg)의 용액을 탈기시키고 반응 혼합물에 가하였다. 2시간 후, 디옥산(2 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(150 mg)의 제2 부위를 가하였다. 밤새 교반한 후, 2,4,7,8-테트라클로로퀴놀린을 완전히 소비시켰다. 수성 후처리 후 헥산/EtOAc로 용출시키는 컬럼 정제로 표제 화합물(108 mg) - 7,8-디클로로-2-메틸-4-(1H-피라졸-4-일) 퀴놀린을 수득하였다 - MS: [M+1]+ 278.
다음의 화합물을 필수적으로 I-406을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법 및 I-42에서는 스즈키 커플링으로 제조한다.
Figure pct01531
Figure pct01532
Figure pct01533
실시예 53: 8-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(I-408)의 합성
Figure pct01534
4,8-디클로로퀴놀린(50 mg, 0.25 mmol)을 바아알 속에 디옥산(2 mL)과 함께 두었다. 이미다졸(68 mg, 1.0 mmol)을 가하고 반응물을 130℃로 16시간 동안 가열하였다. 물(10 mL)을 반응물에 가한 다음 유기물을 에틸 아세테이트(2 x 5 mL) 내로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 30-100%(EtOAc/헥산)을 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 8-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린을 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 230).
다음의 화합물을 필수적으로 I-408을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01535
Figure pct01536
Figure pct01537
실시예 54: 7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-8-메틸퀴놀린(I-421)의 합성
Figure pct01538
4,7-디클로로-8-메틸퀴놀린(53 mg, 0.25 mmol), 이미다졸(43 mg, 0.63 mmol), 칼륨 t-부톡사이드(42 mg, 0.38 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(9 mg, 0.013 mmol) 및 DMF(3 mL)를 바이알 속에 N2 하에 두었다. 혼합물을 110℃에서 2시간에 걸쳐 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조물질을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고 물(5 mL x 2) 및 염수(5 mL x 2)로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-8-메틸퀴놀린을 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 244.0).
다음의 화합물을 필수적으로 I-421을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01539
실시예 55: 7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-8-메틸퀴놀린(I-82)의 합성
Figure pct01540
단계 1: 1-3급-부틸 2-메틸 4-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페라진-1,2-디카복실레이트를 필수적으로 I-79를 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조하였다.
단계 2: 메틸 4-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페라진-2-카복실레이트. 바이알에 1-3급-부틸 2-메틸 4-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페라진-1,2-디카복실레이트(276 mg), DCM(1.0 mL) 및 TFA(1.0 mL)를 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 감압하데 제거하였다. 잔류물을 고 진공 하에서 건조시키고 조 물질을 다음 단계에서 사용하였다(MS: [M+1]+ 506).
단계 3: 메틸 4-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-1-메틸피페라진-2-카복실레이트. 바이알에 메틸 4-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페라진-2-카복실레이트(0.025 mmol), DMF(0.5 mL), Cs2CO3(16 mg, 0.05 mmol), DMF 중 CH3I의 용액(1.87 μl/0.5 mL, 0.03 mmol)을 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 물(5 mL x 2) 및 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4 mg의 표제 화합물을 수득하였다(MS: [M+1]+ 420).
단계 4: 4-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-1-메틸피페라진-2-카보사이클산. 바이알에 메틸 4-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-1-메틸피페라진-2-카복실레이트(4.4 mg, 0.0105 mmol), MeOH(0.25 mL), THF(0.5 mL), H2O 중 LiOH-H2O의 용액(2.2 mg/0.25 mL, 0.0523 mmol)을 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, pH 4로 산성화하였다. 혼탁한 혼합물을 원심분리하고 잔류물을 고 진공 하에 건조시켜 4 mg의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 406).
다음의 화합물을 필수적으로 I-82를 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pct01541
실시예: 56: 4-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페라진-2-카보사이클산(I-79)의 합성
Figure pct01542
단계 1: 1-(3급-부틸) 2-메틸 4-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페라진-1,2-디카복실레이트. DMF(0.6 mL) 중 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일) 퀴놀린(120 mg), 1-(3급-부틸) 2-메틸 피페라진-1,2-디카복실레이트(230 mg), 및 DIPEA(0.1 mL)의 용액을 90℃에서 2시간에 걸쳐 밤새 출발 물질이 소비될 때까지 가열하였다. EtOAc(25 mL)/물(10 mL)로 수성 후처리하고 헥산 및 EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(85 mg)을 수득하였다(MS: [M+1]+ 506).
단계 2: 4-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페라진-2-카보사이클산. 디옥산(2 mL) 중 1-(3급-부틸) 2-메틸 4-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페라진-1,2-디카복실레이트(85 mg)의 용액에 2N HCl(2 mL)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 80℃에서 4시간에 걸쳐 Boc 보호 그룹 및 메틸 에스테르가 제거될 때까지 가열하였다. 감압하에서 증발시키고 동결건조시켜 표제 화합물(80 mg)을 디-HCl 염으로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 392).
실시예 57: 4-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-1-(2-하이드록시아세틸)피페라진-2-카보사이클산(I-83)의 합성
Figure pct01543
단계 1: 메틸 1-(2-아세톡시아세틸)-4-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페라진-2-카복실레이트. DMF(0.5 mL) 및 TEA(0.1 mL) 중 메틸 4-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페라진-2-카복실레이트 TFA 염(20 mg)을 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트(20 mg)로 4시간에 걸쳐 처리하였다. EtOAc/물/포화된 NaHCO3/염수로 수성 후처리 및 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(2-아세톡시아세틸)-4-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페라진-2-카복실레이트(12 mg)를 수득하였다(MS: [M+1]+ 506).
단계 2: 4-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-1-(2-하이드록시아세틸)피페라진-2-카보사이클산. 중간체를 MeOH(0.8 mL) 및 물(0.2 mL) 속에 용해하고 LiOH-H2O(20 mg)로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 물(2 mL)로 희석시키고 HOAc(0.02 mL)로 산성화하여 4-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-1-(2-하이드록시아세틸)피페라진-2-카보사이클산(7 mg)을 침전시켰다(MS: [M+1]+ 450).
실시예 58: 1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일) 퀴놀린-2-일)-3-(2-하이드록시아세트아미도) 피페리딘-3-카보사이클산(I-125)의 합성
Figure pct01544
단계 1: DMF(0.5 mL) 중 3-아미노-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일) 퀴놀린-2-일)피페리딘-3-카보사이클산. 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일) 퀴놀린(30 mg)과 3-아미노피페리딘-3-카보사이클산(65 mg) 및 트리에틸아민(0.2 mL)을 90℃에서 5시간에 걸쳐 출발 물질이 소비될 때까지 가열하였다. 수득되는 혼합물을 물(2 mL)로 희석시키고, 냉동시키고 동결건조시켜 표제 화합물을 함유하는 혼합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다(MS: [M+1]+ 406).
단계 2: 메틸 1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-(2-하이드록시아세트아미도)피페리딘-3-카복실레이트. 상기 단계로부터 혼합물을 무수 DCM(2 mL) 속에 현탁시키고 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트(0.06 mL) 및 TEA(0.1 mL)와 혼합하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 3시간에 걸쳐 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 수득되는 혼합물을 무수 MeOH(5 mL) 속에 용해하고 2 방울의 SOCl2로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 산을 메틸 에스테르로 전환시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고 EtOAc로 수성 후처리한 후, 컬럼 크로마토그래피로 목적한 메틸 에스테르(12 mg)를 수득하였다. (MS: [M+1]+ 478)
단계 3: 1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일) 퀴놀린-2-일)-3-(2-하이드록시아세트아미도) 피페리딘-3-카보사이클산. 메틸 1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-(2-하이드록시아세트아미도)피페리딘-3-카복실레이트(12 mg)를 MeOH(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 LiOH-H2O (8 mg)로 4시간에 걸쳐 처리하였다. 유기 용매를 감압하에 증발시킨 후, 수득되는 고체 혼합물을 물(1 mL) 속에 조심스럽게 현탁시키고 HOAc(0.020 mL)로 중화시켰다. 고체를 원심분리로 단리하고 물(1 mL)로 세정하였다. 수득되는 습윤 케이크를 동결건조시켜 표제 화합물(7 mg)을 무색 분말로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 464).
실시예 59: 7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(피페라진-1-일)퀴놀린(I-76)의 합성
Figure pct01545
EtOH(5 mL) 중 2,7-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(46 mg)의 용액을 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(60 mg)로 K2CO3(48 mg)의 존재하에서 밤새 80℃에서 처리하였다. EtOAc 및 물로 수성 후처리하여 무기 염기를 제거하였다. 유기 층의 분리 및 유기 용매의 증발로 목적한 3급-부틸 4-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페라진-1-카복실레이트 중간체를 수득하였다. DCM(3 mL) 및 TFA(1 mL)로 1시간 내에 실온에서 탈보호하여 목적한 생성물의 TFA 염을 수득하였다. TFA 염을 DMF(1 mL) 속에 용해하고 NaHCO3의 수용액을 가한 후 중성 생성물(40 mg)로서 침전시켜 표제 화합물(30 mg)을 수득하였다(MS: [M+1]+ 314).
실시예 60: 1-(4-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페라진-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온(I-77)의 합성
Figure pct01546
DMF(1mL) 중 7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(피페라진-1-일)퀴놀린(10 mg, 1981)의 용액을 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트(56 mg) 및 TEA(0.1 mL)의 혼합물에 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, EtOAc(10 mL)를 사용한 수성 후처리 및 감압하 증발로 목적한 중간체 2-(4-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트(20 mg)를 지닌 잔류물을 수득하였다. (MS: [M+1]+ 414). 당해 잔류물을 MeOH(4 mL) 및 물(1 mL) 중 LiOH(60 mg)로 4시간에 걸쳐 처리하였다. EtOAc를 사용한 수성 후처리 및 컬럼 크로마토그래피로 목적한 생성물(7 mg)을 수득하였다(MS: [M+1]+ 372).
실시예 61: 7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(4-(메틸설포닐) 피페라진-1-일) 퀴놀린(I-78)의 합성
Figure pct01547
DMF(1mL) 중 7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(피페라진-1-일) 퀴놀린(10 mg)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(30 mg) 및 TEA(0.1 mL)를 가하였다. 밤새 교반한 후, EtOAc/물로 수성 후처리 및 컬럼 크로마토그래피로 표제 생성물(8 mg)을 수득하여다(MS: [M+1]+ 392).
실시예 62: 2-(4-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-옥소-1,4-디아제판-1-일)아세트산(I-90)의 합성
Figure pct01548
단계 1: 3급-부틸 2-(4-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-옥소-1,4-디아제판-1-일)아세테이트. 무수 DMF 중 4-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-1,4-디아제판-2-온(20 mg) 및 3급-부틸 2-브로모아세테이트(30 mg)의 용액에 NaH(10 mg, 광 오일 중 65%)를 가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고 물(5 mL)로 조심스럽게 퀀칭하였다. 유기 층을 단리하고헥산 및 EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 목적한 중간체 3급-부틸 2-(4-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-옥소-1,4-디아제판-1-일)아세테이트(20 mg)를 수득하였다(MS: [M+1]+ 456).
단계 2: 2-(4-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-옥소-1,4-디아제판-1-일)아세트산. 3급-부틸 2-(4-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-옥소-1,4-디아제판-1-일)아세테이트를 DCM(0.8 mL) 중 TFA(0.4 mL)로 추가로 처리하였다. 감압하에 DCM 및 TFA를 제거하고 동결건조시켜 목적한 생성물(10 mg)- 2-(4-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-옥소-1,4-디아제판-1-일)아세트산을 수득하였다(MS: [M+1]+ 400).
실시예 63: (R)-1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-N-하이드록시피페리딘-3-카복스아미드(I-137)의 합성
Figure pct01549
DMF(2 mL) 중 (R)-1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-카보사이클산(25 mg, 0.05 mmol, TEA salt)의 용액에 (COCl)2(0.017 mL, 0.2 mmol)를 0℃에서 가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 조 물질을 백색 고체로서 수득하였다.
하이드록실아민 하이드로클로라이드(35 mg, 0.5 mmol) 및 TEA(0.1 mL)를 THF(0.5 mL) 및 물(0.1 mL) 속에 0℃에서 용해하였다. DCM(1 mL) 중 제1 단계로부터의 조 물질의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 (R)-1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-N-하이드록시피페리딘-3-카복스아미드를 고체로서 수득하였다(11 mg, 59% 수율)(MS: [M+1]+ 372).
실시예 64: (1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)보론산(I-120)의 합성
Figure pct01550
단계 1: DMF(1 mL) 중 7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피페리딘-1-일)퀴놀린. 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(30 mg, 0.1 mmol) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피페리딘(38 mg, 0.15 mmol)의 용액에 NaHCO3(42 mg, 0.5 mmol)를 가하였다. 용액을 100℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(2 mL)을 가하여다. 조 물질을 여과로 수집하고(50 mg) 이를 다음 단계를 위해 정제없이 사용한다(MS: [M+1]+ 472).
단계 2: (1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)보론산. 7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피페리딘-1-일)퀴놀린(50 mg, 0.1 mmol), NaIO4(43 mg, 0.2 mmol) 및 NH4OAc(15 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 물(1 mL) 및 아세톤(1 mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 증발시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 생성물을 고체(35 mg)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 391).
실시예 65: 3급-부틸 ((2-(((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)메틸)모르폴리노)설포닐)카바메이트(I-398) 및 2-(((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)메틸)모르폴린-4-설폰아미드(I-219)의 합성
Figure pct01551
단계 1: 3급-부틸 2-(((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트. DMF(2 mL) 중 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(300 mg, 1 mmol)의 용액에 3급-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트(320 mg, 1.5 mmol) 및 NaHCO3(336 mg, 4 mmol)를 가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, DMF를 증발로 제거하였다. 잔류물을 DCM(20 mL) 속에 용해하고 H2O(10 mL) 및 염수(10 mL x 2)로 세척하였다. 유기 상을 수집하고 농축시켜 백색 고체(500 mg)를 수득하고 이를 정제없이 직접 사용하였다(MS: [M+1]+ 478).
단계 2: 7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-N-(모르폴린-2-일메틸)퀴놀린-2-아민. DCM(5 mL) 중 50% TFA 중 3급-부틸 2-(((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트(단계 1로부터의 500 mg의 조 물질)의 용액을실온에서 1시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 생성물을 고체(110 mg)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 378).
단계 3: 3급-부틸 ((2-(((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)메틸)모르폴리노)설포닐)카바메이트. DCM(1 mL) 중 클로로설포닐 이소시아네이트(0.1 mL, 1.15 mmol)의 용액에 t-BuOH(0.085 mL, 1.15 mmol)를 0℃에서 30분 동안 가하였다. DCM(1 mL) 중 7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-N-(모르폴린-2-일메틸)퀴놀린-2-아민(48 mg, 0.1 mmol) 및 트리에틸아민(0.04 mL, 0.3 mmol)의 용액에 상기 N-클로로설포닐 카바메이트 용액(0.1 mL, 0.115 mmol)을 0℃에서 가하였다. 2시간 후, 혼합물을 증발시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표제 생성물을 고체(25 mg)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 557).
단계 4: 2-(((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)메틸)모르폴린-4-설폰아미드. DCM(1 mL) 중 50% TFA 중 3급-부틸 ((2-(((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)메틸)모르폴리노)설포닐)카바메이트(11 mg, 0.02 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 생성물을 고체(3 mg)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 457.0).
다음의 화합물을 필수적으로 I-398 및 I-219를 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01552
실시예 66: 7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-8-메틸퀴놀린(I-221)의 합성
Figure pct01553
THF(1 mL) 중 7,8-디클로로-N-(모르폴린-2-일메틸)-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-아민(20 mg, 0.053 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.074 mL, 0.53 mmol) 및 아세틸 클로라이드( 0.0057 mL, 0.08 mmol)를 0℃에서 가하였다. 실온에서 1시간 후, 반응물을 MeOH(0.1 mL)로 퀀칭시켰다. 증발시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 1-(2-(((7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)아미노)메틸)모르폴리노)에탄-1-온을 고체(7 mg)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 420.0).
다음의 화합물을 필수적으로 I-221을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01554
실시예 67: 7-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴놀린(I-424)의 합성
Figure pct01555
단계 1: 7-브로모-2-페닐퀴놀린-4-올(250 mg, 0.83 mmol)을 플라스크 내에 옥시염화인(8 mL)과 함께 두고 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 감압하에 휘발물을 제거한 후, 잔류물을 진공 속에서 건조시켰다. 조 물질 7-브로모-4-클로로-2-페닐퀴놀린을 추가의 정제없이 이후에 취하였다.
단계 2: 7-브로모-4-클로로-2-페닐퀴놀린(50 mg, 0.16 mmol), 이미다졸(27 mg, 0.39 mmol), 칼륨 t-부톡사이드(26 mg, 0.23 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(6 mg, 0.008 mmol) 및 DMA(5 mL)를 바이알 속에 N2 하에 두었다. 혼합물을 110℃에서 2시간에 걸쳐 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼을을 가한 다음 수성을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하고 물(5 mL x 2) 및 염수(5 mL x 2)로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴놀린을 고체(37 mg)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 350).
실시예 68: 1-(1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)우레아(I-104)의 합성
Figure pct01556
THF(3 mL) 및 트리에틸아민(0.03 mL, 0.212 mmol) 중 1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-아민(디 TFA 염)(I-108, 23 mg, 0.041 mmol)의 용액에 (트리메틸실릴)이소시아네이트(8 mg, 0.071 mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올(1 mL)을 가한 다음 휘발물을 회전 증발로 제거하였다. 물(3 mL)을 잔류물에 가하고 수득되는 고체를 여과하고 건조시켜 1-(1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)우레아(12 mg)를 수득하였다(MS: [M+1]+ 371).
실시예 69: 2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)-3-페닐프로판-1-설폰산(I-162)의 합성
Figure pct01557
단계 1: 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로필 4-메틸벤젠설포네이트. 피리딘(2 mL) 중 3급-부틸 (1-하이드록시-3-페닐프로판-2-일)카바메이트(1.25 g, 5.0 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각하였다. 피리딘(2 mL) 중 토실 클로라이드(0.95 g, 5.0 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 위에 붓은 다음 (4:1) 헥산/에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 조 물질 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로필 4-메틸벤젠설포네이트(MS: [M+1 - Boc]+ 306)를 이후에 직접 취하였다.
단계 2: S-(2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로필) 에탄티오에이트. 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로필 4-메틸벤젠설포네이트(1.6 g, 3.95 mmol)를 플라스크 속에 DMF(10 mL)와 함께 두었다. DMF(5 mL) 중 칼륨 티오아세테이트(677 mg, 5.93 mmol)를 플라스크에 가한 다음 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 물(25 mL)을 가하고 유기물을 (4:1) 헥산s/EtOAc(2 x 20 mL) 내로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 S-(2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로필) 에탄티오에이트를 수득하였다(MS: [M+1 - Boc]+ 210).
단계 3: 2-아미노-3-페닐프로판-1-설폰산 하이드로클로라이드. S-(2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로필) 에탄티오에이트(309 mg, 1.0 mmol)를 포름 산(1.0 mL) 속에 용해하고 0℃에서 포름산 중 과산화수소(1 mL, 30% aq)의 용액 속에 적가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 농축 제거하여 2-아미노-3-페닐프로판-1-설폰산 하이드로클로라이드를 수득하였다(MS: [M+1]+ 216).
단계 4: 2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)-3-페닐프로판-1-설폰산. 2-아미노-3-페닐프로판-1-설폰산 하이드로클로라이드(62 mg, 0.25 mmol)를 바이알 속에 DMSO(0.2 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.1 mL) 중 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(30 mg, 0.1 mmol)와 함께 두었다. 용액을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(5 mL)을 가하고 유기물을 디클로로메탄(2 x 5mL) 중 10% 메탄올 내로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 수득되는 잔류물을 0-25% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)-3-페닐프로판-1-설폰산을 수득하였다(MS: [M+1]+ 477).
다음의 화합물을 필수적으로 I-162를 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다:
Figure pct01558
실시예 70: 2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)-3-페닐프로판-1-설폰아미드(I-208)의 합성
Figure pct01559
단계 1: 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로필 4-메틸벤젠설포네이트. 피리딘(2 mL) 중 3급-부틸 (1-하이드록시-3-페닐프로판-2-일)카바메이트(1.25 g, 5.0 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 피리딘(2 mL) 중 토실 클로라이드(0.95 g, 5.0 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 위에 부은 다음 (4:1) 헥산/에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 조 물질 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로필 4-메틸벤젠설포네이트(MS: [M+1 - Boc]+ 306)를 이후에 직접 취하였다.
단계 2: S-(2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로필) 에탄티오에이트. 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로필 4-메틸벤젠설포네이트(1.6 g, 3.95 mmol)를 플라스크 속에 DMF(10 mL)와 함께 두었다. DMF(5 mL) 중 칼륨 티오아세테이트(677 mg, 5.93 mmol)를 플라스크에 가한 다음 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 물(25 mL)을 가하고 유기물을 (4:1) 헥산/EtOAc(2 x 20 mL) 내로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4) 농축시켜 S-(2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로필) 에탄티오에이트를 수득하였다(MS: [M+1 - Boc]+ 210).
단계 3: 3급-부틸 (1-(클로로설포닐)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트. S-(2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로필) 에탄티오에이트(300 mg, 0.97 mmol)를 바이알 속에 아세토니트릴(3 mL) 및 물(52 μL)와 함께 둔 다음 0℃로 냉각하였다. 3급-부틸 하이포클로라이트(0.33 mL, 2.9 mmol)를 가하고 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하도록 하였다. 휘발물을 회전 증발에 의해 제거하고 조 물질 3급-부틸 (1-(클로로설포닐)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트를 이후에 추가의 정제없이 취하였다.
단계 4: 3급-부틸 (1-페닐-3-설파모일프로판-2-일)카바메이트. 3급-부틸 (1-(클로로설포닐)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트를 바이알 속에 아세토니트릴(5 mL)과 함께 두고 0℃로 냉각하였다. 수산화암모늄(2 mL)을 가하고 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(25 mL)에 이어 물(10 mL)을 가하고 혼합물을 5분동안 격력하게 교반하였다. 유기물을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 3급-부틸 (1-페닐-3-설파모일프로판-2-일)카바메이트를 수득하였다(MS: [M+1 - Boc]+ 215).
단계 5: 2-아미노-3-페닐프로판-1-설폰아미드 하이드로클로라이드. 3급-부틸 (1-페닐-3-설파모일프로판-2-일)카바메이트(100 mg, 0.32 mmol)를 바이알 속에 디클로로메탄(2 mL)과 함께 두었다. 염산(디옥산 중 4.0M)(0.5 mL)을 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 아세토니트릴을 가하고 수득되는 고체를 여과 제거하고 진공 건조시켜 2-아미노-3-페닐프로판-1-설폰아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다(MS: [M+1]+ 215).
단계 6: 2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)-3-페닐프로판-1-설폰아미드. 2-아미노-3-페닐프로판-1-설폰아미드 하이드로클로라이드(55 mg, 0.23 mmol)를 바이알 속에 DMSO(0.2 mL) 중 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린 (30 mg, 0.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.1 mL) 속에 두었다. 용액을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(5 mL)을 가하고 유기물을 디클로로메탄(2 x 5mL) 중 10% 메탄올 내로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 수득되는 잔류물을 0-10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 콤비플래쉬(Combiflash)로 정제하여 2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)-3-페닐프로판-1-설폰아미드를 수득하였다(MS: [M+1]+ 476)
다음의 화합물을 필수적으로 I-208을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다:
Figure pct01560
실시예 71: 2-(벤질(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)에탄-1-설폰산 (I-164)
Figure pct01561
단계 1: 이소프로필 에텐설포네이트. 2-클로로에탄-1-설포닐 클로라이드(0.65 mL, 6.1 mmol)를 플라스크 속에 디클로로메탄(3.0 mL) 및 이소프로판올(0.47 mL, 6.1 mmol)과 함께 두고 -10℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(1.4 mL) 중 피리딘(0.98 mL, 6.1 mmol)의 용액을 적가하고 반응물을 -10℃에서 2시간 동안 교반되도록 하고 실온으로 30분에 걸쳐 가온하였다. 혼합물을 1M HCl(20 mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 이소프로필 에텐설포네이트를 오일로서 수득하고 이를 이후에 추가의 정제없이 취하였다.
단계 2: 2-(벤질아미노)에탄-1-설폰산 하이드로클로라이드. 메탄올(1.5 mL) 중 이소프로필 에텐설포네이트(440 mg, 0.2 mmol)를 메탄올(1.0 mL) 중 벤질 아민(0.31g, 2.9 mmol)의 용액에 0℃에서 가하였다. 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 용액을 HCl(MeOH 중 1.0M)을 가하여 산성화한 다음 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수득되는 침전물을 여과 제거하고 건조시켜 2-(벤질아미노)에탄-1-설폰산 하이드로클로라이드를 수득하였다(MS: [M+1]+ 216).
단계 3: 2-(벤질(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)에탄-1-설폰산. 2-(벤질아미노)에탄-1-설폰산 하이드로클로라이드(50 mg, 0.2 mmol)를 바이알 속에 DMSO(0.2 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.1 mL) 중 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(30 mg, 0.1 mmol)과 함께 두었다. 용액을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(5 mL)을 가하고 유기물을 디클로로메탄(2 x 5mL) 중 10% 메탄올 내로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 수득되는 잔류물을 0-10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 콤비플래쉬로 정제하여 2-(벤질(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)에탄-1-설폰산(33 mg)을 수득하였다(MS: [M+1]+ 477).
다음의 화합물을 필수적으로 I-164를 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01562
실시예 72: N-(1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)-2-하이드록시아세트아미드(I-106)의 합성
Figure pct01563
THF(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 2-((1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트(I-395)(17 mg, 0.04mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(5 mg, 0.12 mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 1M HCl(aq)으로 pH ~7로 중화시켰다. 유기물을 에틸 아세테이트(2 x 5mL) 내로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 농축시켜 N-(1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)-2-하이드록시아세트아미드(9 mg)를 수득하였다(MS: [M+1]+ 386).
실시예 73: (E)-5-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온(I-276)의 합성
Figure pct01564
단계 1: 7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-카브알데하이드. 디옥산(5 mL) 중 7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸퀴놀린(104 mg)의 용액에 이산화셀레늄(82 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 셀라이드 패드를 통해 여과하고 감압하에 증발시켜 목적한 7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-카브알데하이드(90 mg)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (E)-5-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온. 알데하이드(20 mg)를 HOAc(1 mL) 속에 현탁시키고 티아졸리딘-2,4-디온(65 mg) 및 베타-아닐린(33 mg)으로 100℃에서 4시간에 걸쳐 처리하였다. 감압 하에 HOAc를 제거한 후, 잔류물을 물(1 mL) 및 포화된 NaHCO3 용액(1 mL)으로 희석시켰다. 고체를 원심분리로 단리하고 물 및 50% 아세토니트릴/물로 세정하였다. 진공 속에서 건조시켜 목적한 생성물(24 mg), (E)-5-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온을,갈색 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 391).
실시예 74: 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)아크릴산(I-423)의 합성
Figure pct01565
단계 1: 3급-부틸 3-(4,7,8-트리클로로퀴놀린-2-일)아크릴레이트. 무수 DMF(1 mL) 중 2,4,7,8-테트라클로로퀴놀린(1.3 g)의 용액에 3급-부틸 아크릴레이트(3.4 g), TEA(1.96 g) 및 PdCl2(PPh3)4(0.34 g)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 밤새 교반한 다음 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(80 mL)로 추출하고, 단리된 유기 층을 포화된 NH4Cl로 세정하고 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(성류 에테르 및 EtOAc의 구배로 용출시킴)로 정제하여 목적한 생성물(1.4 g)을 수득하였다(MS: [M+1]+ 358).
단계 2: 3급-부틸 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)아크릴레이트. 디옥산(5 mL) 및 물(2 mL) 중 3급-부틸 3-(4,7,8-트리클로로퀴놀린-2-일)아크릴레이트(358 mg)의 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(580 mg), Na2CO3(650 mg) 및 Pd(PPh3)4(115 mg)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 N2로 진공 및 퍼징의 3 주기로 퍼징하고 120℃에서 4시간에 걸쳐 N2 하에 교반하였다. 물(20 mL)로 희석시키고, 수성 층을 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 단리된 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 목적한 생성물(130 mg)을 수득하였다(MS: [M+1]+ 390).
단계 3: 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)아크릴산. DCM(0.4 mL) 중 3급-부틸 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)아크릴레이트(15 mg)의 용액에 TFA(0.2 mL)를 가하였다. 수득되는 용액을 1시간 동안 교반하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.4 mg)을 수득하였다(MS: [M+1]+ 334).
실시예 75: 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)프로판산(I-270)의 합성
Figure pct01566
단계 1: 3급-부틸 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)프로파노에이트. EtOH(5 mL) 중 3급-부틸 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)아크릴레이트(60 mg)의 용액에 LiCl(23 mg) 및 NaBH4(9 mg)를 0℃에서 가하였다. 0℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 0.5 N HCl(0.5 mL)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 농축 건조시켜 3급-부틸 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)프로파노에이트의 조 물질을 수득하였다.
단계 2: 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)프로판산. DCM(2 mL) 중 3급-부틸 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)프로파노에이트 잔류물의 용액에 TFA(0.8 mL)를 가하고 반응물을 실온에서 4시간에 걸쳐 교반하였다. 조 생성물을 제조 HPLC로 정제하여 목적한 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)프로판산(19 mg)을 수득하였다. MS: [M+1]+ 336. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.193-8.171 (m, 3H), 7.735-7.712 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.626 (s, 1H), 3.216-3.252 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.863-2.899 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ppm.
실시예 76: 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)프로판-1-올(I-271)의 합성
Figure pct01567
단계 1: 메틸 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)프로파노에이트. MeOH HCl(5 mL) 중 3급-부틸 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)프로파노에이트(235 mg)의 용액에. 수득되는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(150 mg)을 분말로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 322).
단계 2: 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)프로판-1-올. 무수 THF(4 mL) 중 메틸 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)프로파노에이트(100 mg)의 용액에 DIABL-H(1.1 mL, THF 중 1M)를 -60℃에서 가하였다. 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, MeOH(1 mL)를 가하여 퀀칭시키고 EtOAc(25 mL)로 희석시켰다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 감압하에 농축시키고 제조 HPLC로 정제하여 표제 화합물(6 mg)을 수득하였다. MS: [M+1]+ 322. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.195-8.173 (m, 3H), 7.735-7.712 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.594 (s, 1H), 3.520-3.536 (m, 2H), 2.996-3.034 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.965-2.002 (m, 2H) ppm.
실시예 77: 7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-8-메틸퀴놀린(I-274)의 합성
Figure pct01568
단계 1: 3급-부틸 4-(7,8-디클로로-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트. DMF(1 mL) 중 메틸 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)프로파노에이트(30 mg)의 용액에 DMAP(12 mg), (BOC)2O(28 mg) 및 TEA(35 mg)를 N2 하에 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고 EtOAc(25 mL)로 추출하였다. 현탁된 유기 층을 포화된 NH4Cl로 세척하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(33 mg)을 고체로서 수득하였다. (MS: [M+1]+ 450)
단계 2: 3급-부틸 4-(7,8-디클로로-2-(3-옥소프로필)퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트. DCM(2 mL) 중 3급-부틸 4-(7,8-디클로로-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(190 mg)의 용액에 DIBAL-H(0.56 mL)를 -60℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 실온으로 2시간 내에 서서히 가온시켰다. 반응물을 MeOH(1 mL) 및 물(100 mL)로 퀀칭시켰다. EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(57 mg)을 고체로서 수득하였다. (MS: [M+1]+ 420)
단계 3 및 단계 4: (E)-5-(3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)프로필리덴)티아졸리딘-2,4-디온. EtOH 중 3급-부틸 4-(7,8-디클로로-2-(3-옥소프로필)퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(30 mg)의 용액에 티아졸리딘-2,4-디온(18 mg) 및 피페리딘(8 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 85oC에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 용매를 제거한 후, 조 물질 중간체를 DCM(0.9 mL) 중 TFA(0.3 mL)로 2시간에 걸쳐 처리하였다. 감압하에 농축시킨 후, 조 물질을 제조 HPLC로 정제하여 표제 화합물(7.3 mg)을 분말로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 419.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.186-8.209 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.168 (s, 1H), 7.733-7.756 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.636 (s, 1H), 7.073-7.111 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.3 (m, 2H), 2.768-2.822 (dd, J = 14.4 and 7.2 Hz, 2H) ppm.
실시예 78: 5-(3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)프로필)티아졸리딘-2,4-디온(I-272)의 합성
Figure pct01569
DMF(1 mL) 중 조 물질 (E)-5-(3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)프로필리덴)티아졸리딘-2,4-디온(40 mg)을 NaBH4(7 mg) 및 LiCl(5 mg)로 0℃에서 3시간 동안 처리하였다. 생성물을 제조 HPLC로 정제하여 표제 생성물(4.5 mg)을 수득하였다. MS: [M+1]+ 421.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.202-8.224 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.143 (s, 1H), 7.733-7.710 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.643-7.650 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.532-7.552 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.154-3.171 (m, 2H), 2.259-2.291 (m, 2H) 및 2.014-2.062 (m, 2H) ppm.
실시예 79: 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카보사이클산(I-273)의 합성
Figure pct01570
단계 1: 에틸 3-(4,7,8-트리클로로퀴놀린-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카복실레이트. 에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카복실레이트를 제WO2020/112706호에 따라 합성하였다. 디옥산/H2O(5/1, 5 mL) 중 2,4,7,8-테트라클로로퀴놀린, 에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카복실레이트(50 mg, 0.19mmol), Na2CO3(53 mg, 0.38 mmol), Pd(Ph3P)4 (23 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 N2러 진공/퍼징의 3 주기로 퍼징하였다. 이후에, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 함께 취하고, 염수로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 제조-TLC로 석유 에테르/DCM(1/1)을 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물, 에틸 3-(4,7,8-트리클로로퀴놀린-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카복실레이트(36 mg)를 담갈색 반-고체로서 수득하였다. MS (ES+): [M+1] +, m/z 384.1, 386.1
단계 2: 에틸 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카복실레이트. 에틸 3-(4,7,8-트리클로로퀴놀린-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카복실레이트, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(36 mg, 0.093mmol), Na2CO3 (38.6 mg, 0.28 mmol), Pd(Ph3P)4(10.7 mg, 0.009mmol) 디옥산/H2O(2/1, 15 mL)의 혼합물에 N2로 진공/퍼징의 3 주기로 퍼징하였다. 이후에 반응물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이를 EtOAc와 함께 취하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 물질을 제조-TLC로 석유 에테르/DCM(1/1)을 사용하여 정제함으로써 목적한 생성물, 에틸 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카복실레이트(5.1 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS: (ES+): [M+1] + m/z 416.1, 418.1
단계 3: 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카보사이클산. CH3OH/H2O/THF(1/1/1, 3 mL) 중 에틸 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카복실레이트(10 mg, 0.024mmol)의 혼합물에 LiOH(6 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 HCl로 퀀칭한 후, 이를 DCM/iPrOH와 함께 취하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 물질을 제조-HPLC로 정제하여 목적한 생성물, 3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카보사이클산(3.4 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다(MS: (ES+): m/z 388.1 [M+1] +). 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.01-1.94(s, 2H).
실시예 80: (3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)프로필)글리신(I-336)의 합성
Figure pct01571
단계 1: 3급-부틸 4-(2-(3-((2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)프로필)-7,8-디클로로퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트. DCM(0.5 mL) 및 EtOH(2.5 mL) 중 3급-부틸 4-(7,8-디클로로-2-(3-옥소프로필)퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(100 mg) 및 3급-부틸 글리시네이트(62 mg)의 용액에 NaBH3CN(100 mg) 및 아세트산(1 방울)을 가하였다. 밤새 교반한 후, 물로 퀀칭하고, DCM으로 추출하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 제조 박층 크로마토그래피(DCM 중 15% MeOH로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물(58 mg)을 수득하였다. MS: [M+1] + 479.
단계 2: (3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)프로필)글리신. DCM(3 mL) 중 3급-부틸 4-(2-(3-((2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)프로필)-7,8-디클로로퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(15 mg)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 가하였다. 수득되는 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 제조 HPLC로 정제하여 표제 화합물(6.4 mg)을 수득하였다(MS: [M+1]+ 379.1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.179-8.202 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.140 (s, 1H), 7.690-7.713 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.596 (s, 1H), 4.019 (S, 2H), 3.324-3.365 (m, 4H), 2.338-2.391 (m, 2H) ppm
실시예 81: N-(3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)프로필)-N-(메틸설포닐) 글리신(I-337)의 합성
Figure pct01572
단계 1: 3급-부틸 4-(2-(3-(N-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)메틸설폰아미도)프로필)-7,8-디클로로퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트. DCM(0.5 mL) 중 3급-부틸 4-(2-(3-((2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)프로필)-7,8-디클로로퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(15 mg)의 용액에 MsCl(6.4 mg) 및 TEA(14.8 mg)를 가하였다. 실온에서 1시간에 걸쳐 교반한 후, DCM으로 수성 후처리하고, 염수로 세척하고, 감압하에 응축시키고, 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(8 mg)을 수득하였다. MS: [M+1]+ 613.
단계 2: N-(3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)프로필)-N-(메틸설포닐) 글리신. DCM(5 mL) 중 N-(3-(7,8-디클로로-4-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-일)프로필)-N-(메틸설포닐) 글리신(8 mg)의 용액에 TFA(1 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 5시간에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 감압하에 증발시키고 제조 HPLC로 정제하여 표제 화합물(3 mg)을 분말로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 457.1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.192-8.215 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.140 (s, 1H), 7.697-7.720 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.664 (s, 1H), 4.149 (S, 2H), 3.468-3.503 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.160-3.196 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.011 (S, 3H), 2.202-2.237 (m, 2H) ppm.
실시예 82: (2S,4S)-4-(카복시메톡시)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-카보사이클산(I-569)의 합성
Figure pct01573
단계 1: THF(1 mL) 중 NaH(6 mg, 0.15 mmol), 3급-부틸 2-브로모아세테이트(80 uL, 0.4 mmol) 및 TBAI(5 mg, 0.01 mmol)의 혼합물에 THF(1 mL) 중 메틸 (2S,4S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)나프탈렌-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트(41 mg, 0.1 mmol)의 용액을 0℃에서 가하였다. 수득되는 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 NH4Cl(수성, 포화된, 1mL)로 퀀칭시켰다. 조 물질을 EtOAc로 희석시키고 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 헥산 및 EtOAc의 구배로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적한 생성물(25 mg)을 백색 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 520.1).
단계 2: 메틸 (2S,4S)-4-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에톡시)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)나프탈렌-2-일)피롤리딘-2-카복실레이트(25 mg, 0.05 mmol)를 바이알 속에 THF(1.2 mL), 메탄올(0.4 mL), 및 물(0.4 mL)과 함께 두었다. 수산화리튬 일수화물(8 mg, 0.18 mmol)을 가하고 반응물을 실온으로 16시간 동안 가온되도록 하였다. 휘발물을 농축 제거하고 수득되는 잔류물을 1 N 염산을 첨가하여 중화시켰다. 수득되는 용액을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(MS: [M+1]+ 450.1).
(2S,4S)-4-(((카복시메틸)카바모일)옥시)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)나프탈렌-2-일)피롤리딘-2-카보사이클산(I-570)의 합성
Figure pct01574
단계 1: THF(1 mL) 중 메틸 (2S,4S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)나프탈렌-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트(40 mg, 0.1 mmol)의 용액에 CDI(32 mg, 0.2 mmol)를 가하였다. 1시간 후, THF(1 mL) 중 3급-부틸 글리시네이트(25 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA(52 uL, 0.3 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 EtOAc(5 mL) 속에 용해하고 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 헥산 및 EtOAc의 구배로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적한 생성물(40 mg)을 백색 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 563.1).
단계 2: 메틸 (2S,4S)-4-(((2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)카바모일)옥시)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)나프탈렌-2-일)피롤리딘-2-카복실레이트(40 mg, 0.07 mmol)를 바이알 속에 THF(1.2 mL), 메탄올(0.4 mL), 및 물(0.4 mL)과 함께 두었다. 수산화리튬 일수화물(8 mg, 0.18 mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 교반되도록 하였다. 휘발물을 농축 제거하고 수득되는 잔류물을 1 N 염산을 첨가하여 중화시켰다. 수득되는 용액을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(MS: [M+1]+ 493.1).
다음의 화합물을 필수적으로 I-570을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pct01575
실시예 83: 메틸 (S)-2-(1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)나프탈렌-2-일)피롤리딘-2-일)아세테이트(I-572)의 합성
Figure pct01576
0℃에서, 옥살릴 클로라이드(60 uL, 0.5 mmol) 또는 티오닐 클로라이드를 MeOH(1 mL)에 적가하였다. 30분 후, MeOH(0.1 mL) 중 (S)-2-(1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)나프탈렌-2-일)피롤리딘-2-일)아세트산(40 mg, 0.1 mmol)의 용액을 가하였다. 당해 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 조 물질을 EtOAc(5 mL) 속에 용해하고 포화된 NaHCO3(aq.), 물, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 헥산 및 EtOAc의 구배로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적한 생성물(40 mg)을 백색 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 404.1).
다음의 화합물을 필수적으로 I-572를 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pct01577
Figure pct01578
Figure pct01579
Figure pct01580
Figure pct01581
Figure pct01582
실시예 84: 메틸 (S)-2-(1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)나프탈렌-2-일)아제티딘-2-일)아세테이트(I-604)의 합성
Figure pct01583
단계 1: 0℃에서, 옥살릴 클로라이드(0.1 mL)를 MeOH(1 mL)에 적가하였다. 30분 후, MeOH(0.1 mL) 중 (S)-2-(1-(3급-부톡시카보닐)아제티딘-2-일)아세트산(43 mg, 0.2 mmol)의 용액을 가하였다. 당해 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 증발시킨 후, 조 물질을 EtOAc(5 mL) 속에 용해하고 포화된 NaHCO3(aq.), 물, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 조 물질을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. (MS: [M+1]+ 230.1).
단계 2: 50% TFA/DCM 중 3급-부틸 (S)-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)아제티딘e-1-카복실레이트 (50 mg 조물질, 0.2 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 조 물질을 DCM(2 mL) 속에 용해하였다. 용매를 증발로 제거하였다. 공정을 2회 반복하였다. 조 물질을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. (MS: [M+1]+ 130.1).
단계 3: I-604를 필수적으로 I-353과 동일한 방법으로 제조하였다. (MS: [M+1]+ 390.1).
실시예 85: (S)-5-(1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3(2H)-온(I-605)의 합성
Figure pct01584
(S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드(100 mg, 0.27 mmol) 및 DCE(2 mL)의 혼합물에 (COCl)2(35 uL, 0.4 mmol)를 실온에서 가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한 다음 TMSN3(1 mL)을 가하였다. 용액을 80℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 생성물을 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 417.1).
실시예 86: (2S,4R)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-4-((모르폴린-4-카보닐)옥시)피롤리딘-2-카보사이클산(I-606)의 합성
Figure pct01585
단계 1: 메틸 (2S,4R)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트. 바이알에 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(90 mg, 0.302 mmol), 메틸 (2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트(146 mg, 0.603 mmol), DMSO(0.20 mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.10 mL)을 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각한 다음, H2O(20 mL)를 가하였다. 혼탁한 혼합물을 원심분리하고 잔류물을 10% MeOH/DCM(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 H2O(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 전제하여 (104 mg)를 수득하였다(MS: [M+1]+ 407).
단계 2: (3R,5S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일 1H-이미다졸-1-카복실레이트. 바이알에 메틸 (2S,4R)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트(100 mg, 0.246 mmol), THF(5 mL) 및 카보닐디이미다졸(CDI) (80 mg, 0.493mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 모든 이후에, 휘발성 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 고 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다. 조 물질을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: (3R,5S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일 모르폴린-4-카복실레이트. 바이알에 (3R,5S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일 1H-이미다졸-1-카복실레이트(125 mg, 0.250 mmol), THF(2 mL), 및 모르폴린(44 mg, 0.505 mmol)을 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물을 농축 제거하였다. 반응 혼합물 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 H2O(3 x 5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(60 mg)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 520).
단계 4: (2S,4R)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-4-((모르폴린-4-카보닐)옥시)피롤리딘-2-카보사이클산. 바이알에 (3R,5S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일 모르폴린-4-카복실레이트(50 mg, 0.096 mmol), THF(0.8 mL), 메탄올(0.2 mL), 물(0.2 mL) 및 모르폴린을 가하였다. 수산화리튬 일수화물(12 mg, 0.288 mmol)을 가하고 수득되는 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 농축 제거하였다. 반응 혼합물을 물(2 mL)로 희석한 다음 1M HCl로 산성화시켜 표제 생성물을 회백색 고체(38 mg)로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 506).
다음의 화합물을 I-606과 유사한 방식으로 합성하였다:
Figure pct01586
실시예 87: 2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)-N-(2-하이드록시에틸)에탄-1-설폰아미드(I-624)의 합성
Figure pct01587
단계 1: I-159를 과량의 티오닐 클로라이드 속에서 60℃에서 4시간에 걸쳐 가열하였다. 수득되는 용액을 감압하에 농축시켜 2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)에탄-1-설포닐 클로라이드를 수득하고, 이를 다음의 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2: 2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)에탄-1-설포닐 클로라이드를 피리딘 속에서 2-아미노에탄-1-올과 혼합하였다. 수성 후처리 및 제조-HPLC로 정제하여 표제 화합물(I-624)을 수득하였다. MS [M+1]+ 444.
상기 기술한 I-624의 제조에 따라, 다음의 화합물을 제조하였다.
Figure pct01588
Figure pct01589
실시예 88: 3-(N-(2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)에틸)메틸설폰아미도) 프로판산(I-634)의 합성
Figure pct01590
DMF 중 N-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-N1-메틸에탄-1,2-디아민(100 mg, 0.3 mmol), 3급-부틸 아크릴레이트(41.9 mg, 0.33 mmol) 및 DBU(135 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 40℃에서 LCMS에 의한 완료까지 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, MsCl(103 mg, 0.9 mmol)을 가하고 혼합물을 다른 3시간 동안 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 이후에 혼합물을 aq.NaHCO3로 퀀칭시키고, DCM과 함께 취하고, 염수로 세척하고, 건조, 농축시키고 제조-TLC로 정제하여 3급-부틸 3-(N-(2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)에틸)메틸설폰아미도)프로파노에이트를 수득하고 이를 DCM/TFA(1/1, 2 mL) 속에 용해하고 2시간 동안 교반하고 TLC로 모니터링하였다. 이후에 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 제조-HPLC로 정제하여 표제 생성물(I-634)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OH, ppm): δ 9.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 4.05(s, 2H), 3.59-3.58(m, 4H), 3.31(s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.65 (s, 2H). LCMS: (ES+): m/z 486.1 [M+1] +.
실시예 89: N-(2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)에틸)-N-(메틸설포닐)글리신(I-635)의 합성
Figure pct01591
DCM/DCM/CH3OH(2/1, 3 mL) 및 촉매 AcOH(2 방울) 중 N-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-N1-메틸에탄-1,2-디아민(100 mg, 0.3 mmol) 및 에틸 2-옥소아세테이트(74 mg, 톨루엔 중 ~50%, 0.36 mmol)의 혼합물에 NaBH3CN(38 mg, 0.6 mmol)을 실온에서 가하고 10시간 동안 LCMS에 의한 완료까지 교반한 다음 aq. NaHCO3로 퀀칭시키고, DCM과 함께 취하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 물질인 목적한 생성물, 에틸 2-옥소아세테이트를 수득하고, 이를 다음 단계로 추가의 정제없이 사용하였다. 잔류물을 DCM/TEA(5/1, 5 mL) 내로 용해한 다음, MsCl(150 μL)을 혼합물에 실온에서 가하고, 다른 2시간 동안 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 이후에, 혼합물을 aq. NH4Cl로 퀀칭시키고, DCM과 함께 취하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 제조-TLC로 정제하여 에틸 N-(2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)에틸)-N-(메틸설포닐)글리시네이트를 수득하고 이를 CH3OH/H2O(2/1, 3 mL) 속에 용해시키고, LiOH를 가하고, 1시간 동안 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 이후에, 반응물을 TFA로 퀀칭시키고, 농축시키고 제조-TLC(DCM/CH3OH = 8/1)로 정제하여 표제 생성물(I-635)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.09 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36-7.20 (m, 4H), 4.02-3.97 (m, 4H), 3.65(br, 2H), 3.31(s, 3H), 3.02 (s, 3H). LCMS: (ES+): m/z 473.1 [M+1] +.
실시예 90: 3-((N-(2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)에틸)메틸설폰아미도) 메틸)벤조산(I-636)의 합성
Figure pct01592
I-636을 I-635를 제조하기 위한 동일한 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 9.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 757-7.47 (m, 2H), 7.34(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.84-3.72(m, 4H), 3.06(m, 3H), 3.02(s, 3H). LCMS: (ES+): m/z 548.1 [M+1] +.
실시예 91: 메틸 (2S,3S)-3-아세톡시-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-카복실레이트(I-642) 및 (2S,3S)-3-아세톡시-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-카보사이클산(I-643)의 합성
I-642 및 I-643을 다음의 합성식에 따라 제조하였다:
Figure pct01593
Figure pct01594
실시예 92: 3급-부틸 (2S,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트(I-645)의 합성
Figure pct01595
단계 1: (2S,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-카보사이클산을 I-123, 단계 1의 제조와 유사하게 제조하여다.
단계 2: (2S,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-카보사이클산(380mg, 0.083 mmol) 및 1,1-디-3급-부톡시-N,N-디메틸메탄아민(200 mg, 0.983 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 I-645를 수득하였다(MS: [M+1]+ 449)
실시예 93: 메틸 (2S,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-메톡시피롤리딘-2-카복실레이트(I-646)의 합성
Figure pct01596
단계 1: (2S,3S)-메틸 3-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트 HCl 염을 I-593의 제조와 유사하게 제조하였다.
단계 2: DCN(6 mL) 중(2S,3S)-3-하이드록시피롤리딘-2-카보사이클산 HCl 염(268 mg, 1.47 mmol)의 용액에 Boc2O(385 mg, 1.76 mmol) 및 TEA(0.612 mL, 4.39 mmol)를 가하였다. 수득되는 반응 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석시키고, H2O(2 x 10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 조 물질, (2S,3S)-1-3급-부틸 2-메틸 3-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: DCM(1.5 mL) 중 (2S,3S)-1-3급-부틸 2-메틸 3-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트(0.5 mmol) 및 요오도메탄(0.093 mL, 1.5 mmol)의 용액에 700 mg의 Ag2O(700 mg, 3.02 mmol)를 가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (2S,3S)-1-3급-부틸 2-메틸 3-메톡시피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 오일로서 수득하였다.
단계 4: DCM(0.5 mL) 중 (2S,3S)-1-3급-부틸 2-메틸 3-메톡시피롤리딘-1,2-디카복실레이트(56.5 mg, 0.218 mmol)의 용액에 TFA(0.25 mL)를 가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 모든 휘발물을 제거하였다. 잔류물, (2S,3S)-메틸 3-메톡시피롤리딘-2-카복실레이트를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: (2S,3S)-메틸 1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-메톡시피롤리딘-2-카복실레이트를 I-123의 과정, 단계 1과 유사한 과정으로 제조하였다. (MS: [M+1]+ 421).
다음의 화합물을 필수적으로 I-646을 제조하기 위한 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pct01597
실시예 94: 메틸 (2R,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-플루오로피롤리딘-2-카복실레이트(I-649)의 합성
Figure pct01598
DCM(0.5 mL) 중 메틸 (2S,3R)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트(40.7 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 DCM(0.2 mL) 중 DAST (0.040 mL, 0.30 mmol)의 용액을 -10℃에서 가하였다. 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 후처리 후, 조 물질을 PTLC로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 409).
다음의 화합물을 필수적으로 I-649를 제조하기 위한 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pct01599
실시예 95: 메틸 1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피롤-2-카복실레이트(I-652)의 합성
Figure pct01600
메탄올(0.5 mL) 중 메틸 (2R,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-플루오로피롤리딘-2-카복실레이트(10 mg, 0.0244 mmol)의 용액에 H2O(0.10 mL) 중 LiOH-H2O(1.57 mg, 0.0366 mmol)의 용액을 교반하면서 가하였다. 5분 후, 반응물을 H2O(0.10 mL) 중 HOAc(0.00209 mL, 0.0366 mmol)로 퀀칭시켰다. 수득되는 혼합물을 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. (MS: [M+1]+ 389).
실시예 96: 메틸 (2S,3R)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-(((2-메톡시-2-옥소에틸)카바모일)옥시)피롤리딘-2-카복실레이트(I-653)의 합성
Figure pct01601
THF(0.5 mL) 중 메틸 (2S,3R)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트(30 mg, 0.0737 mmol)의 용액에 TEA(0.051 mL, 0.369 mmol) 및 CDI(40 mg, 0.247 mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 메틸 글리시네이트 HCl 염(18.5 mg, 0.147 mmol)을 가하였다. 2시간 교반한 후, 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석시키고, H2O(2 x 10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. (MS: [M+1]+ 522).
실시예 97: (S)-1-((S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올(I-654) 및 (R)-1-((S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올의 합성
Figure pct01602
단계 1: 플라스크에 3급-부틸 (S)-2-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트(1.992 g, 10 mmol) 및 THF(25 mL)를 가하였다. 용액을 빙 욕(ice bath) 속에 20분 동안 냉각시켰다. 0℃에서 THF(2.0 M, 7.5 mL, 15 mmol) 중 트리메틸(트리플루오로메틸)실란의 느린 첨가 후, THF(1.0 M, 0.5 mL, 0.5 mmol) 중 TBAF를 적가하였다. 수득되는 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. THF(1.0 M, 2.0 mL, 2.0 mmol) 중 추가의 TBAF 용액을 가하고 혼합물 실온에서 다른 2시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl로 퀀칭시키고 농축시킨 후, 수득되는 혼합물을 DCM(150 mL)으로 희석시키고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 조 물질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 (S)-2-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 바이알에 3급-부틸 (S)-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(50 mg, 0.186 mmol), DCM(0.5 mL) 및 TFA(0.25 mL)를 가하였다. 수득되는 용액을 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 모든 휘발물을 제거한 후, 조 물질, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-((S)-피롤리딘-2-일)에탄-1-올을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 동일한 과정을 사용하여 (R, S)-이성체를 제조하였다.
단계 3: (S)-1-((S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 I-654(MS: [M+1]+ 431) 및 (R)-1-((S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 I-655(MS: [M+1]+ 431) 둘 다를 다음의 합성 과정에 따라 제조하여 I-123을 수득하였다, 단계 1.
실시예 98: (S)-2-(1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(I-656)의 합성
Figure pct01603
단계 1: 바이알에 DCM(3 mL) 및 옥살릴 클로라이드(0.220 mL, 2.6 mmol)를 가한 후 드라이아이스/아세톤 욕 속에서 냉각시켰다. DCM(2.5 mL) 중 DMSO(0.383 mL, 5.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, DCM(2.5 mL) 중 3급-부틸 (S)-2-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(582 mg, 2.16 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 적가하였다. 30분 후, TEA(1.5 mL, 10.8 mmol)를 적가하고 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 H2O(10 mL)를 가하여 퀀칭시켰다. 수성 상을 DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (S)-2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트를 I-654를 제조하기 위한 과정과 유사하게 제조하였다, 단계 1.
단계 3: (S)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(피롤리딘-2-일)프로판-2-올을 I-654를 제조하기 위한 과정과 유사하게 제조하였다, 단계 2.
단계 4: (S)-2-(1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올을 I-123을 제조하기 위한 과정과 유사하게 제조하였다, 단계 1. (MS: [M+1]+ 499)
실시예 99: 메틸 (2S,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트(I-657)의 합성
Figure pct01604
바이알에 메틸 (2S,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트(20 mg, 0.0491 mmol), THF(0.5 mL) 및 에탄올(1.0 mL)을 가하였다. 0℃에서, LiBH4(9.5 mg, 0.436 mmol)를 가하고 수득되는 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석시키고, 포화된 NH4Cl(5 mL), H2O(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(MS: [M+1]+ 379).
실시예 100: ((S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 수소 포스포네이트(I-658)의 합성
I-658을 필수적으로 I-111을 제조하기 위한 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pct01605
실시예 101: (R)-2-((S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)-2-하이드록시아세트산. 헥사플루오로프로판-2-올(I-661)의 합성
Figure pct01606
단계 1: 바이알에 DCM(10 mL), TEA(1 mmol, 0.1 mL) 및 3급-부틸 (S)-2-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트(1 g, 5 mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 밤새 교반하였다. 증발시킨 후, 조 물질을 3급-부틸 (S)-2-((R)-시아노(하이드록시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. (MS: [M+1]+ 227.1).
단계 2: 3급-부틸 (S)-2-((R)-시아노(하이드록시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(230 mg, 1 mmol), HCl(농축됨, 1 mL) 및 1,4-디옥산(1 mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 증발시킨 후, 조 물질, (R)-2-하이드록시-2-((S)-피롤리딘-2-일)아세트산을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. (MS: [M+1]+ 146.1).
단계 3: (R)-2-((S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)-2-하이드록시아세트산(I-661)을 I-123의 제조를 위한 단계 1과 유사하게 제조하였다. (MS: [M+1]+ 407.1).
실시예 102: 메틸 (S)-3-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로파노에이트(I-665) 및 (S)-3-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로판산(I-664)의 합성
Figure pct01607
단계 1: 3급-부틸 (S)-2-((3-(3급-부톡시)-3-옥소프로폭시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트. 바이알에 3급-부틸 (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(805 mg, 4.1 mmol, 1.0 eq.), Cs2CO3(1.3 g, 4.1 mmol, 1.0 eq.), t-BuOH(5 mL) 및 3급-부틸 아크릴레이트(1.8 mL, 20 mmol, 5 eq.)를 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, H2O(3 x 15 mL), 염수(15 mL)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.22 g)을 수득하였다.
단계 2: (S)-3-(피롤리딘-2-일메톡시)프로판산. 3급-부틸 (S)-2-((3-(3급-부톡시)-3-옥소프로폭시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(400 mg, 1.21 mmol), TFA(2 mL) 및 DCM(2 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 모든 휘발물을 제거하였다. 조 물질을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: (S)-3-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로판산(I-664). 바이알에 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(227 mg, 0.759 mmol, 1.0 eq.), 단계 2에서의 조 물질 생성물(0.911 mmol), DMSO(4.0 mL), DIPEA(0.66 mL, 3.8 mmol, 5.0 eq.) 및 NaHCO3를 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석시키고 HOAc(1 M, 5 mL)로 산성화하고, H2O(3 x 10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 조 물질을 다음 단계에서 사용하였다. 산 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. MS: [M+1]+ 435.
단계 4: 메틸 (S)-3-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로파노에이트(I-665). 바이알에 단계 3에서의 조 물질 생성물(0.345 mmol) 및 무수 메탄올(2.0 mL)을 가하였다. 반응물 용액을 0℃로 냉각시키고 SOCl2(0.100 mL, 1.38 mmol, 4.0 eq.)로 0℃에서 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석시키고, NaHCO3/H2O(5%, 10 mL), H2O(3 x 10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 조 물질을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 생성물(135 mg)을 수득하였다. MS: [M+1]+ 449.
다음의 화합물을 I-664 및 665에 대해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01608
Figure pct01609
Figure pct01610
Figure pct01611
Figure pct01612
Figure pct01613
Figure pct01614
Figure pct01615
Figure pct01616
Figure pct01617
Figure pct01618
Figure pct01619
Figure pct01620
Figure pct01621
Figure pct01622
Figure pct01623
Figure pct01624
Figure pct01625
Figure pct01626
Figure pct01627
Figure pct01628
실시예 103: 메틸 (S)-2-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)아세테이트(I-667) 및 (S)-2-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트산(I-666)의 합성
Figure pct01629
단계 1: 3급-부틸 (S)-2-((2-(3급-부톡시)-2-옥소에톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트. 플라스크에 3급-부틸 (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.0 g, 4.98 mmol, 1.0 eq.), Bu4NI(920 mg, 2.49 mmol, 0.50 eq.), 톨루엔(20 mL) 및 3급-부틸 2-브로모아세테이트(1.94 g, 9.95 mmol, 2.0 eq.)를 가하였다. 반응 혼합물을 빙 욕 속에서 냉각시켰다. NaOH/H2O(30%, 12 mL)의 용액을 0℃에서 서서히 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, H2O(3 x 15 mL), 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(1.14 g)을 수득하였다.
단계 2: (S)-2-(피롤리딘-2-일메톡시)아세트산. 혼합물 of 3급-부틸 (S)-2-((2-(3급-부톡시)-2-옥소에톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(300 mg, 0.951 mmol), TFA(1.5 mL) 및 DCM(1.5 mL)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 모든 휘발물을 제거하였다. 조 물질을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: (S)-2-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트산(I-666). 과정은 I-665의 합성에서의 과정과 동일하였다. MS: [M+1]+ 421.
단계 4: 메틸 (S)-2-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)아세테이트. 과정은 I-665의 합성에서의 과정과 동일하였다. MS: [M+1]+ 435.
다음의 화합물을 필수적으로 I-666에 대해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01630
Figure pct01631
Figure pct01632
Figure pct01633
실시예 104:3-(((S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)-2-플루오로프로판산(I-716) 및 메틸 3-(((S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)-2-플루오로프로파노에이트(I-700)의 합성
Figure pct01634
단계 1: 3급-부틸 (2S)-2-((3-(3급-부톡시)-2-플루오로-3-옥소프로폭시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 (2S)-2-((2-플루오로-3-메톡시-3-옥소프로폭시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트. 과정은 I-665의 합성에서의 과정과 동일하였다. 2개의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2-플루오로-3-(((S)-피롤리딘-2-일)메톡시)프로판산. 과정은 I-665의 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 3: 3-(((S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)-2-플루오로프로판산. 과정은 I-665의 합성에서의 과정과 동일하였다. (MS: [M+1]+ 453)
단계 4: 메틸 2-플루오로-3-(((S)-피롤리딘-2-일)메톡시)프로파노에이트. 과정은 I-665의 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 5: 메틸 3-(((S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)-2-플루오로프로파노에이트. 과정은 I-665의 합성에서의 과정과 동일하였다. MS: [M+1]+ 467.
실시예 105: (2S,5S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-5-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-카보사이클산(I-783)의 합성
Figure pct01635
단계 1: 디-3급-부틸 (2S)-5-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트. 바이알에 디-3급-부틸 (S)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카복실레이트(1.14 g, 4.0 mmol, 1.0 eq.) 및 무수 THF(20 mL)를 가하였다. 용액을 드라이아이스/아세톤 욕 속에서 20분 동안 냉각시켰다. 이후에, LiEt3BH(1 M, 4.8 mL, 4.8 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후, 수득되는 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. H2O(6 mL) 중 포화된 NaHCO3을 가하여 반응물을 퀀칭시키고 반응 혼합물을 0℃로 서서히 가온시킨 후 H2O2/H2O(30%, 0.050 mL)을 가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, H2O(20 mL)로 희석시키고, DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축 수, 조 물질을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 디-3급-부틸 (2S,5S)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1,2-디카복실레이트. 무수 DMF(5 mL) 중 수소화나트륨(60%, 100 mg, 2.5 mmol, 1.2 eq.)의 교반된 현탁액에 메틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(529 mg, 2.5 mmol, 1.2 eq.)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 DMF(5 mL) 중 단계 1에서의 조 물질(602 mg, 2.09 mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(150 mg)을 수득하였다.
단계 3: 디-3급-부틸 (2S,5S)-5-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1,2-디카복실레이트. 바이알에 디-3급-부틸 (2S,5S)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1,2-디카복실레이트(150 mg, 0.437 mmol, 1.0 eq.) 및 디에틸 에테르(2.5 mL)를 가하였다. 이후에, LiBH4(19 mg, 0.874 mmol, 2 eq.)를 가하고 수득되는 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HOAc/H2O(1 M, 2 mL) 및 H2O(10 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(103 mg)을 수득하였다.
단계 4: (2S,5S)-5-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-카보사이클산. 과정은 I-665의 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 5: (2S,5S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-5-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-카보사이클산. 과정은 I-665의 합성에서의 과정과 동일하였다. MS: [M+1]+ 421.
실시예 106: (2S,5S)-5-(2-(2-카복시에톡시)에틸)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-카보사이클산(I-714)의 합성
Figure pct01636
단계 1: 디-3급-부틸 (2S,5S)-5-(2-(3-(3급-부톡시)-3-옥소프로폭시)에틸)피롤리딘-1,2-디카복실레이트. 과정은 I-665의 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 2: (2S,5S)-5-(2-(2-카복시에톡시)에틸)피롤리딘-2-카보사이클산. 과정은 I-665의 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 3: 메틸 (2S,5S)-5-(2-(3-메톡시-3-옥소프로폭시)에틸)피롤리딘-2-카복실레이트. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 4: 메틸 (2S,5S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-5-(2-(3-메톡시-3-옥소프로폭시)에틸)피롤리딘-2-카복실레이트. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 5: (2S,5S)-5-(2-(2-카복시에톡시)에틸)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-카보사이클산(I-714). 바이알에 메틸 (2S,5S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-5-(2-(3-메톡시-3-옥소프로폭시)에틸)피롤리딘-2-카복실레이트(3.7 mg, 0.0071 mmol, 1.0 eq.), THF(0.5 mL), MeOH(0.3 mL), 및 LiOH . H2O(1.5 mg, 0.0355 mmol, 5.0 eq.)/H2O(0.1 mL)의 용액을 가하였다. 수득되는 용액을 40℃에서 6시간 동안 교반하고 수성 HOAc(1 M, 0.040 mL)로 산성화하였다. 농축 후, 표제 생성물을 수득하였다. MS: [M+1]+ 493.
실시예 107: (2S,5S)-5-(2-(카복시메톡시)에틸)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-카보사이클산(I-715)의 합성
Figure pct01637
단계 1: 디-3급-부틸 (2S,5S)-5-(2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에톡시)에틸)피롤리딘-1,2-디카복실레이트. 과정은 I-667에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 2: (2S,5S)-5-(2-(카복시메톡시)에틸)피롤리딘-2-카보사이클산. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 3: 메틸 (2S,5S)-5-(2-(2-메톡시-2-옥소에톡시)에틸)피롤리딘-2-카복실레이트. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 4: 메틸 (2S,5S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-5-(2-(2-메톡시-2-옥소에톡시)에틸)피롤리딘-2-카복실레이트. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 5: (2S,5S)-5-(2-(카복시메톡시)에틸)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-카보사이클산. 과정은 I-714에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다. MS: [M+1]+ 479.
실시예 108: (S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-아민(I-765)의 합성
Figure pct01638
단계 1: 3급-부틸 (S)-(1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 2: (S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-아민. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다. MS: [M+1]+ 348.
실시예 109: (S)-N-(1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드(I-764)의 합성
Figure pct01639
I-764를 제조하는데 사용된 과정은 I-665를 제조하기 위해 상기 기술된 것과 동일하였다. MS: [M+1]+ 390.
실시예 110: (S)-2-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트아미드(I-760)의 합성
Figure pct01640
바이알에 (S)-2-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)아세트산(30 mg, 0.0712 mmol, 1.0 eq.), NH4Cl(19 mg, 0.356 mmol, 5.0 eq.), EDC . HCl(27 mg, 0.142 mmol, 2.0 eq.), HOBt(9.6 mg, 0.0712 mmol, 1.0 eq), DMF(0.5 mL)를 가하였다. 교반하면서, DIPEA(0.062 mL, 0.356 mmol, 5.0 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, H2O(3 x 10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ 420.
다음의 화합물을 필수적으로 I-760에 대해 상기 기술된 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct01641
실시예 111: (S)-(2-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)에틸)포스폰산(I-763)의 합성
Figure pct01642
단계 1: 3급-부틸 (S)-2-((2-(디에톡시포스포릴)에톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트. 바이알에 t-BuOK(247 mg, 2.2 mmol, 2.2 eq.) 및 무수 DCM(2.0 mL)을 가하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 20분 동안 냉각시킨 다음 3급-부틸 (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(201 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 디에틸 (2-브로모에틸)포스포네이트(294 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq.)를 가하고 수득되는 반응 혼합물을 실온에서 에서 1시간 동안 교반하였다. 얼음(5 g)을 가하여 퀀칭시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석시키고, H2O(2 x 10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(155 mg)을 수득하였다.
단계 2: 디에틸 (S)-(2-(피롤리딘-2-일메톡시)에틸)포스포네이트. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 3: 디에틸 (S)-(2-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)에틸)포스포네이트. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 4: (S)-(2-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)에틸)포스폰산. 디에틸 (S)-(2-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)에틸)포스포네이트(9.5 mg, 0.018 mmol) 및 HCl/H2O(37%, 1.0 mL) 용액의 혼합물을 75℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (MS: [M+1]+ 471)
실시예 112: 3-((2S,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미도)프로판산(I-784) 및 메틸 3-((2S,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트(I-791)의 합성
Figure pct01643
단계 1: 3급-부틸 3-((2S,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트. 과정은 I-760에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 2: 3-((2S,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미도)프로판산. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다. MS: [M+1]+ 464.
단계 3: 메틸 3-((2S,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미도)프로파노에이트. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다. MS: [M+1]+ 478.
실시예 113: 2-((2R,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-일)아세트산(I-785) 및 메틸 2-((2R,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-일)아세테이트(I-786)의 합성
Figure pct01644
Figure pct01645
단계 1: (S)-4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)-3,4-디하이드로-2H-피롤 1-옥사이드. (S)-피롤리딘-3-올(1.5 g, 17.2 mmol)을 DCM(25 mL) 중 TBSCl(3.37 g, 22.3 mol) 및 이미다졸(3.51 g)로 밤새 처리하였다. DCM(50 mL)으로 희석시킨 후, 유기 층을 물(15 mL), 포화된 NaHCO3(15 mL) 및 염수로 세척하였다. 단리된 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 감압 하에서 농축시켜 목적한 조 (S)-3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘(4.3 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. 빙-수 급냉시킨 MeOH(40 mL) 중 (S)-3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘 (3.5 g)의 용액에 우레아수소 퍼옥사이드(4.94 g)를 가하였다. 이후에, MeOH(3 mL) 중 CH3ReO3(21.8 mg) 용액을 상기 반응 혼합물에 3시간에 걸쳐 가하였다. 실온에서 4시간에 걸쳐 교반한 후, 반응 혼합물을 Na2S2O3(4 g, 27 mmol)로 조심스럽게 퀀칭시켰다. EtOAc(80 mL)로 수성 후처리 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2개의 생성물을 수득하였으며, 극성이 없는 분획은 DCM와 EtOAc의 구배 사이에서 용출되는 표제 생성물(0.72 g)이다. MASS: m/z: [M+1]+: 216.
단계 2: 메틸 2-((2R,3S)-1,3-비스((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)아세테이트. DCM 중 (S)-4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)-3,4-디하이드로-2H-피롤 1-옥사이드(0.72 g)의 용액에 4Å 체(1.1 g) 및 ZnI2(0.26 g)를 가하였다. 현탁된 용액을 드라이아이스-아세톤의 욕으로 N2 하에서 급냉시키고, 3급-부틸((1-메톡시비닐)옥시)디메틸실란(640 mg)을 주사기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 온도를 실온으로 다시 서서히 상승시키면서 밤새 교반하였다. DCM으로 수성 후처리 및 감압하에 농축시킨 후, 수득되는 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 헥산 중 5% EtOAc로 용출시킴으로써, 표제 생성물(245 mg)을 무색 고체로서 수득하였다. MASS: m/z: [M+1]+: 404.
단계 3: 메틸 2-((2R,3S)-3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)아세테이트. AcOH(3.5 mL) 중 메틸 2-((2R,3S)-1,3-bis((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)아세테이트(109 mg)과 5% Pd/C의 용액을 수소로 3회 탈기(진공/퍼징)시키고 수소 하에 밤새 교반하였다. 여과 후, EtOAc로 세정하고, 감압하에 농축시키고, 수득되는 혼합물을 EtOAc(15 mL) 속에 용해하였다. 유기 층을 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 표제 생성물(I-786-4, 76.8 mg)을 수득하였다. MASS: m/z: [M+1]+: 274.
단계 4: 2-((2R,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-일)아세테이트(I-786). DMSO(0.4 mL) 중 메틸 2-((2R,3S)-3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)아세테이트(76.8 mg) 및 DIPEA(0.12 mL)의 용액에 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(50 mg)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 90℃에서 3시간에 걸쳐 교반하고 EtOAc(15 mL)로 희석하였다. 유기 용액을 THF(0.4 mL) 중 1 M TBAF로 30분에 걸쳐 처리하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 위에서 농축시켰다. 감압하에 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(I-786, 18 mg)을 담갈색 고체로서 수득하였다. MASS: m/z: [M+1]+: 421.
단계 5: 2-((2R,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-일)아세트산(I-785). MeOH(0.8 mL), THF(0.6 mL) 및 물(0.2 mL) 중 I-786(44.8 mg)의 용액에 LiOH.H2O(18 mg)를 가하였다. 용액을 실온에서 3시간에 걸쳐 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거한 후, 수득되는 슬러리를 AcOH(0.025 mL) 및 물(1.5 mL)과 혼합하여 현탁된 용액을 수득하였다. 고체를 원심분리를 통해 단리하고 물(0.5 mL X 2)로 세정하였다. 습윤 케이크를 동결건조시켜 표제 생성물(30 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. MASS: m/z: [M+1]+: 407.
실시예 114: 에틸 (2-((2R,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-일)아세틸)글리시네이트(I-787) 및 (2-((2R,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-일)아세틸)글리신(I-788)의 합성
Figure pct01646
단계 1: 에틸 (2-((2R,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-일)아세틸)글리시네이트(I-787). DMF(0.7 mL) 중 2-((2R,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-일)아세트산(I-785, 20 mg)의 용액에 EDC HCl(19 mg), HOBt(13 mg) 및 TEA(20 mg)를 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. EtOAc(15 mL)로 희석한 후, 유기 층을 포화된 NaHCO3 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 감압하에 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 헥산과 EtOAc 사이의 구배로 용출시킴으로써, 표제 생성물(16 mg)을 수득하였다. MASS: m/z: [M+1]+: 492.
단계 2: (2-((2R,3S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-일)아세틸)글리신(I-788). MeOH(0.6 mL) 및 물(0.2 mL) 중 I-787(8 mg)의 용액에 LiOH.H2O(8 mg)를 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 2시간에 걸쳐 교반하였다. MeOH를 제거하고 수성 부분을 1M HOAc(0.08 mL)로 산성화한 후, 형성된 고체를 원심분리를 통해 단리하고 동결건조시켜 표제 생성물(6 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. MASS: m/z: [M+1]+: 464.
실시예 115: (3aR,6aR)-4-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)헥사하이드로-2H-푸로[3,2-b]피롤-2-온(I-774) 및 2-((2R,3R)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-일)아세트산(I-781)의 합성
Figure pct01647
단계 1: 벤질 (2R,3S)-3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트. EtOAc(8 mL) 및 물(3 mL) 중 메틸 2-((2R,3S)-3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)아세테이트(280 mg)의 용액에 벤질 카보노클로리데이트(CBZ-Cl, 0.2 mL) 및 K2CO3(200 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기 용매를 제거하여 표제 생성물(300 mg)을 오일로서 수득하였다. MASS: m/z: [M+1]+: 408.
단계 2: 벤질 (2R,3S)-3-하이드록시-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트. MeOH(5 mL) 중 벤질 (2R,3S)-3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(300 mg)의 용액에 물(0.2 mL) 및 농축된 HCl(0.2 mL)을 가하였다. 수득되는 용액을 밤새 교반한 후, 이를 EtOAc(40 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기 용매를 제거하고 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 생성물(143 mg)을 오일로서 수득하였다. MASS: m/z: [M+1]+ 294.
단계 3: 2-((2R,3S)-1-((벤질옥시)카보닐)-3-하이드록시피롤리딘-2-일)아세트산. MeOH(5 mL) 및 물(2 mL) 중 벤질 (2R,3S)-3-하이드록시-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(143 mg)의 용액에 LiOH.H2O(62 mg)를 가하였다. 수득되는 용액을 3시간에 걸쳐 교반한 후, 12 M의 HCl(0.014 mL)을 가하여 pH를 2로 조절하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(15 mL X 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기 용매를 제거하고 표제 생성물(98 mg)을 무색 고체로서 수득하였다. MASS: m/z: [M+1]+ 280.
단계 4: 벤질 (3aR,6aR)-2-옥소헥사하이드로-4H-푸로[3,2-b]피롤-4-카복실레이트. THF(8 mL) 중 2-((2R,3S)-1-((벤질옥시)카보닐)-3-하이드록시피롤리딘-2-일)아세트산(97 mg)의 용액에 PPh3(137 mg) 및 DEAD(0.24 mL, 톨루엔 중 40wt%)를 가하였다. 4시간에 걸쳐 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, EtOAc/Hex로 용출시킴으로써, 표제 생성물(75 mg)을 수득하였다.
단계 5: (3aR,6aR)-헥사하이드로-2H-푸로[3,2-b]피롤-2-온. MeOH(4 mL) 중 벤질 (3aR,6aR)-2-옥소헥사하이드로-4H-푸로[3,2-b]피롤-4-카복실레이트(75 mg)의 용액에 AcOH(0.1 mL) 및 5% Pd/C(20 mg)를 가하였다. 수득되는 현탁액을 수소로 3회 탈기(진공-퍼징)시키고 수소 하에 밤새 교반하였다. 여과 및 원심분리로 표제 생성물을 수득하였다. MASS: m/z: [M+1]+ 128.
단계 6: (3aR,6aR)-4-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)헥사하이드로-2H-푸로[3,2-b]피롤-2-온(I-774) 및 2-((2R,3R)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-일)아세트산(I-781). I-786 및 I-785의 제조 과정의 마지막 2개 단계에 따라, 표제 화합물 둘 다를 제조하였다. I-774, MASS: m/z: [M+1]+ 389. I-781, MASS: m/z: [M+1]+ 407.
실시예 116: 1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)헥사하이드로-6H-푸로[3,4-b]피롤-6-온(I-775) 및 1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-카보사이클산(I-782)의 합성
Figure pct01648
I-786 및 I-785의 제조 과정의 마지막 2개 단계에 따라, I-775를 헥사하이드로-6H-푸로[3,4-b]피롤-6-온으로부터 제조한 후 가수분해하여 I-782를 수득하였다. I-775, MASS: m/z: [M+1]+ 389. I-782, MASS: m/z: [M+1]+ 407.
실시예 117: (S)-1-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-5-카보사이클산(I-727)의 합성
Figure pct01649
단계 1: 메틸 (S)-1-((1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트. DMF(1.5 mL) 중 3급-부틸 (S)-2-((토실옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(274 mg)의 용액에 메틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(145.8 mg) 및 Cs2CO3(377 mg)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 밤새 교반한 후, 이를 EtOAC로 희석시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 실리카 겔 컬럼 정제로, 헥산과 EtOAc/DCM(1:3) 사이의 구배로 용출시켜, 표제 생성물을 수득하였다.
단계 2: (S)-1-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-5-카보사이클산(I-727). 표제 생성물은 메틸 (S)-1-((1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 TFA/DCM로 탈보호하고, 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린와 커플링시키고, LiOH로 가수분해함으로써 제조하였고, 이는 I-664를 제조하기 위해 상기 기술된 마지만 3개의 단계와 동일하였다. MASS: m/z: [M+1]+ 457.
다음의 화합물을 필수적으로 I-727에 대해 상기 기술된 동일한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct01650
실시예 118: 2-((R)-2-((S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)-2-하이드록시에톡시)아세트산(I-726)의 합성
Figure pct01651
단계 1: 3급-부틸 (S)-2-((R)-시아노(하이드록시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 (S)-2-((S)-시아노(하이드록시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트. DCM(20 mL) 중 3급-부틸 (S)-2-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트(1.92 g)의 용액에 TEA(2 mL) 및 아세톤 시아노하이드린(0.98 g)을 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 40시간에 걸쳐 교반하였다. DCM을 감압하에 제거한 후, 잔류물을 EtOAc(30 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 희석된 HCl(0.5 N) 및 염수로 세척한 다음, 무수Na2SO4 위에서 건조시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 헥산과 Hex/EtOAc/DCM(3/1/6) 사이의 구배로 용출시킴으로써, 3급-부틸 (S)-2-((R)-시아노(하이드록시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.4 g)를 오일로서 및 3급-부틸 (S)-2-((S)-시아노(하이드록시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(0.98 g)를 고체로서 수득하였다.
단계 2-4: 3급-부틸 (S)-2-((R)-1-하이드록시-2-메톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트. 디옥산(8 mL) 중 3급-부틸 (S)-2-((R)-시아노(하이드록시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(0.68 g)의 용액에 농 HCl(8 mL)을 가하였다. 수득되는 용액을 환류에서 4시간에 걸쳐 가열하였다. 용액을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH(10 mL) 속에 용해하고 SOCl2(0.1 mL)로 밤새 처리하였다. MeOH를 감압하에 제거한 후, 잔류물을 DCM(10 mL) 및 물(4 mL) 속에 (Boc)2O(1.29 g) 및 Na2CO3(954 mg)의 존재하에 밤새 현탁시켰다. DCM(15 mL)을 가한 후, 합한 DCM 층을 단리하고 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 실리카 겔 컬럼 정제로 표제 화합물(0.64 g)을 오일로서 수득하였다. MASS: m/z: [M+Na]+ 282.
단계 5-6: 3급-부틸 (2S)-2-((1R)-2-하이드록시-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트. DCM(6 mL) 중 3급-부틸 (S)-2-((R)-1-하이드록시-2-메톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(440 mg)의 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란(336 mg) 및 PPTS(100 mg)를 가하였다. 용액을 6시간에 걸쳐 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 잔류물을 THF(6 mL) 속에 현탁시키고 LiBH4(96 mg)로 처리하였다. 수득되는 현탁액을 밤새 교반한 후, 이를 물을 가하여 서서히 퀀칭시켰다. EtOAc(25 mL)로 수성 후처리 후, 단리된 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4위에서 건조시켰다. 실리카 겔 컬럼 정제로 표제 생성물(224 mg)을 수득하였다. MASS: m/z: [M+Na]+ 338.
단계 7: 3급-부틸 (2S)-2-((1R)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에톡시)-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트. DMF(3 mL) 중 3급-부틸 (2S)-2-((1R)-2-하이드록시-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(101 mg)의 얼음-급냉시킨 용액에 NaH(40 mg, 광 오일 중 60% wt 현탁액)를 가하였다. 수득되는 용액을 20분 동안 0℃에서 교반하고, 3급-부틸 2-브로모아세테이트(187 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물(0.5 mL)로 퀀칭시켰다. EtOAc로 수성 후처리 및 실리카 겔 컬럼 정제하여 표제 생성물(86 mg)을 오일로서 수득하였다. MASS: m/z: [M+Na]+ 452.
단계 8-9: 2-((R)-2-((S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)-2-하이드록시에톡시)아세트산(I-726). DCM(0.2 mL) 중 3급-부틸 (2S)-2-((1R)-2-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에톡시)-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(86 mg)를 TFA(0.2 mL)로 밤새 처리한 후, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 톨루엔/ACN를 사용한 추가의 공-증발로 과량의 TFA의 제거를 도왔다. DMSO(0.4 mL) 중 잔류물을 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린 (48 mg) 및 Na2CO3(32 mg)와 혼합하였다. 수득되는 현탁액을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 AcOH(0.03 mL)로 처리하고 물 속에 현탁시켰다. EtOAc로 수성 후처리 및 EtOAc와 DCM/MeOH/AcOH(9/1/0.1) 사이에서 용출시키는 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 정제로 목적한 생성물(14.2 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. MASS: m/z: [M+1]+: 451.
실시예 119: 2-((S)-2-((S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)-2-하이드록시에톡시)아세트산(I-725)의 합성
Figure pct01652
I-726을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법에 따라서, I-725를 3급-부틸 (S)-2-((S)-시아노(하이드록시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트로부터 제조하였다. I-725: MASS: m/z: [M+1]+: 451.
실시예 120: 3-((R)-2-((S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)-2-하이드록시에톡시)프로판산(I-724)의 합성
Figure pct01653
I-664를 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법에 따라서, I-724를 3급-부틸 (2S)-2-((1R)-2-하이드록시-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트로부터 제조하였다. I-724: MASS: m/z: [M+1]+: 465.
실시예 121: (S)-6-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)헥산산(I-675)
Figure pct01654
단계 1: 3급-부틸 (S)-2-((3-(3급-부톡시)-3-옥소프로폭시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트. 0℃에서, NaH(80 mg, 광 오일 중 60%, 2.0 mmol)를 THF(5 mL) 중 3급-부틸 (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(201 mg, 1 mmol)의 용액에 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, THF(1 mL) 중 메틸 6-브로모헥사노에이트(0.6 mL)의 용액을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 H2O(1 mL)로 0℃에서 퀀칭시켰다. 유기 상을 농축시키고 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 생성물(75 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 330.
단계 2: 메틸 (S)-6-(피롤리딘-2-일메톡시)헥사노에이트. DCM(0.8 mL) 중 3급-부틸 (S)-2-((3-(3급-부톡시)-3-옥소프로폭시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(75 mg, 0.23 mmol)의 용액에 TFA(0.8 mL)를 0℃에서 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 무색 오일(75 mg)로 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS: [M+1]+: 230.
단계 3: 메틸 (S)-6-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)헥사노에이트. DMSO(1 mL) 중 메틸 (S)-6-(피롤리딘-2-일메톡시)헥사노에이트(75 mg, 최종 단계로부터의 조 물질, 약 0.2 mmol) 및 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 DIPEA(0.1 mL)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, H2O(10 mL)를 가하였다. 혼합물을 1 N HCl로 pH. = 1로 산성화하고 침전물을 여과로 수집하였다. 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 생성물(100 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 491.
단계 4: (S)-6-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)헥산산. THF(2 mL) 중 메틸 (S)-6-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)헥사노에이트(100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 LiOH(aq., 1 M. 0.4 mL)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, H2O(3 mL) 및 1 N HCl(0.35 mL)을 가하였다. 침전물을 여과로 수집하여 표제 생성물(80 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 477.
다음의 화합물을 필수적으로 I-675를 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01655
실시예 122: 3급-부틸 (S)-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct01656
0℃에서, LAH(1.2 eq.)를 THF(75 mL) 중 (S)-2-(1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)아세트산(4 g, 17 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(3 mL), 15% NaOH(3 mL) 및 H2O(9 mL) 각각으로 0℃에서 퀀칭시켰다. 여과 후, 여액을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 생성물(2.3 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 216.
실시예 123 3급-부틸 (S)-2-(3-하이드록시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct01657
단계 1: 3급-부틸 (S,E)-2-(3-메톡시-3-옥소prop-1-en-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트. THF(8 mL) 중 3급-부틸 (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(398 mg, 2 mmol)의 용액에 Ph3P=CHCOOMe(700 mg, 2.2 mmol)를 가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공으로 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(430 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 256.
단계 2: 3급-부틸 (S)-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카복실레이트. MeOH(10 mL) 중 3급-부틸 (S,E)-2-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(800 mg, 3.1 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 40 mg)를 가하였다. 혼합물을 H2(1 atm) 하에 밤새 교반하였다. 여과 후, 여액을 농축시키고 표제 생성물(800 mg)을 무색 오일로서 수득하고 이를 정제없이 직접 사용하였다. MS: [M+1]+ 258.
단계 3: 3급-부틸 (S)-2-(3-하이드록시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트. 과정은 필수적으로 3급-부틸 (S)-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조에 대해 상기 기술된 바와 동일하였다. MS: [M+1]+ 230.
실시예 124: 3급-부틸 (R)-2-(4-메톡시-4-옥소부틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct01658
단계 1: 3급-부틸 (S)-2-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트. DCM(6 mL) 및 피리딘(1 mL) 중 3급-부틸 (S)-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(340 mg, 1.5 mmol)의 용액에 DMP(800 mg)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 Na2S2O3/NaHCO3(포화됨, 10 mL)로 퀀칭시켰다. 유기 상을 진공으로 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(280 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 214.
단계 2 및 단계 3은 3급-부틸 (S)-2-(3-하이드록시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트를 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 공정이었다 제조(단계 1 및 단계 2).
실시예 125: 3급-부틸 (R)-2-(5-메톡시-5-옥소펜틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct01659
3급-부틸 (R)-2-(5-메톡시-5-옥소펜틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 필수적으로 3급-부틸 (R)-2-(4-메톡시-4-옥소부틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 126: 에틸 (2S,3S,4R)-3-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복실레이트 및 에틸 (2S,3S,4R)-4-하이드록시-3-메틸피롤리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct01660
2개의 중간체를 이의 내용이 본원에 참고로 포함된 제WO 2011/091407호에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 127: 메틸 (S)-3-(((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)프로파노에이트(I-753) 및 디메틸 3,3'-(((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메틸)아잔디일)(S)-디프로피오네이트(I-757)의 합성
Figure pct01661
단계 1: 3급-부틸 (S)-2-(아지도메틸)피롤리딘-1-카복실레이트. THF(10 mL) 중 3급-부틸 (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(400 mg, 2 mmol), Ph3P(800 mg, 3 mmol) 및 NaN3(200 mg, 3 mmol)의 용액에 DEAD(0.47 mL, 3 mmol)를 가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 증발시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(280 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 227.
단계 2 및 단계 3은 필수적으로 I-675를 제조하기 위해 상기 기술된 과정과 동일하였다(단계 2 및 단계 3).
단계 4: (S)-(1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄아민. THF(3 mL) 및 H2O(1 mL) 중 (S)-2-(2-(아지도메틸)피롤리딘-1-일)-7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(190 mg, 0.5 mmol)의 용액에 Ph3P(262 mg, 1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 증발시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(160 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 362.
단계 5: 메틸 (S)-3-(((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)프로파노에이트(I-753) 및 디메틸 3,3'-(((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메틸)아잔디일)(S)-디프로피오네이트(I-757). (S)-(1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄아민(160 mg) 및 메틸 3-브로모프로파노에이트(50 mg, 0.44 mmol)의 용액에 K2CO3 (60 mg)를 가하였다. 혼합물 50℃에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 I-753(45 mg, MS: [M+1]+ 448) 및 I-757(2.5 mg, MS: [M+1]+ 534)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 128: (S)-3-(((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)프로판산(I-756)의 합성
Figure pct01662
과정은 필수적으로 I-675에 대해 상기 기술된 제조와 동일하였다(단계 4). MS: [M+1]+ 434.
실시예 129: 메틸 (S)-3-(((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)프로파노에이트(I-755) 및 (S)-3-(((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)프로판산(I-754)의 합성
Figure pct01663
단계 1: 메틸 (S)-3-(((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)프로파노에이트(I-755). MeOH(1 mL) 중 메틸 (S)-3-(((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)프로파노에이트(19 mg, 0.05 mmol), 파라포름알데하이드(6 mg, 0.2 mmol), HOAc(0.025 mL)의 용액에 NaBH3CN(13 mg, 0.2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 증발시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(15 mg)을 수득하였다. MS: [M+1]+ 462.
단계 2: (S)-3-(((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)프로판산(I-754). 과정은 필수적으로 I-675에 대해 상기 기술된 제조와 동일하였다(단계 4). MS: [M+1]+ 448.
다음의 화합물 필수적으로 I-123을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01664
Figure pct01665
Figure pct01666
실시예 130: (S)-3-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)벤조산(I-735)의 합성
Figure pct01667
단계 1: 3급-부틸 (S)-2-((3-(메톡시카보닐)페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트. THF(10 mL) 중 Boc-프롤린올(300 mg, 1.49 mmol), 메틸-3-하이드록시벤조에이트 (240 mg, 1.45 mmol) 및 트리페닐포스핀(391 mg, 1.49 mmol)의 교반된 혼합물에 디에틸 아조디카복실레이트(261 mg, 0.65 mL, 1.49 mmol(톨루엔 중 40%))를 적가하였다. 수득되는 혼합물을 75℃에서 3시간에 걸쳐 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공 속에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 속에 용해하고 1N NaOH, 물에 이어서 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기물을 건조(Na2SO4)시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 용출제로서 0-40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ 280.1 (-t-Bu).
단계 2: 메틸 (S)-3-(피롤리딘-2-일메톡시)벤조에이트. 3급-부틸 (S)-2-((3-(메톡시카보닐)페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.546 mmol)를 함유하는 플라스크에 디클로로메탄(5 mL)을 가하였다. 트리플루오로아세트산(1 mL)을 가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 휘발물을 제거하여 표제 화합물을 수득하고 이를 이후에 추가의 정제없이 취하였다. MS: [M+1]+ 236.1.
단계 3: 메틸 (S)-3-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)벤조에이트. 메틸 (S)-3-(피롤리딘-2-일메톡시)벤조에이트 (70 mg, 0.3 mmol)를 함유하는 바이알에 DMSO(0.15 mL) 및 DIPEA(0.10 mL)를 가하였다. 다음에 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(30 mg, 0.1 mmol)을 가하고 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물을 가하고 유기물을 10% MeOH/CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 0-5% MeOH/CH2Cl2와 0.5% HOAc를 용출제로서 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ 497.1.
단계 4: (S)-3-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)벤조산. 메틸 (S)-3-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)벤조에이트(20 mg, 0.040 mmol), THF(2 mL) 및 물(0.5 mL)을 함유하는 바이알에 수산화리튬 일수화물(5 mg, 0.12 mmol)을 가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 가온되도록 하였다. 휘발물을 제거하고 잔류물을 물 속에 취하고 1M HCl로 pH ~7까지 산성화시켰다. 수득되는 고체를 여과 제거하고 진공-건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ 483.1.
다음의 화합물을 필수적으로 I-735를 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조하였다:
Figure pct01668
Figure pct01669
실시예 131: 메틸 (S)-2-(2-(피롤리딘-2-일메톡시)페닐)아세테이트의 합성
Figure pct01670
단계 1: 3급-부틸 (S)-2-((2-(2-메톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트. 3급-부틸 (S)-2-((토실옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(355 mg, 1.00 mmol), 메틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(166 mg, 1.00 mmol) 및 DMF(10 mL)를 함유하는 플라스크에 칼륨 3급-부톡사이드(112 mg, 1.00 mmol)를 가하고 반응물을 55℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물의 느린 첨가로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 5% NaOH, 물, 및 염수로 추가로 세척한 다음, 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 수득되는 잔류물을 0-35% EtOAc/헥산를 용출제로서 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (MS: [M+1]+ 250.1 (-Boc).
단계 2: 메틸 (S)-2-(2-(피롤리딘-2-일메톡시)페닐)아세테이트. 3급-부틸 (S)-2-((2-(2-메톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(25 mg, 0.061 mmol)를 함유하는 바이알에 디클로로메탄(2 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 휘발물을 제거하여 I-735를 제조하는데 사용된 표제 화합물을 제조하였다. MS: [M+1]+ 250.1.
실시예 132: 3-(2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)에톡시)벤조산(I-885)의 합성
Figure pct01671
단계 1: 메틸 3-(2-((3급-부톡시카보닐)아미노)에톡시)벤조에이트: 메틸 3-하이드록시벤조에이트(152 mg, 1.0 mmol) 및 DMF(5 mL)를 함유하는 플라스크에 칼륨 카보네이트(152 mg, 1.1 mol)를 가하였다. 성분을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 3급-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트(246 mg, 1.1 mmol)를 가하였다. 반응물을 65℃로 16시간 동안 가열하였다. 냉각 시, 물(10 mL)을 가하고 유기물을 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 175 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-(2-아미노에톡시)벤조에이트 TFA 염: 메틸 3-(2-((3급-부톡시카보닐)아미노)에톡시)벤조에이트(120 mg, 0.4 mmol) 및 디클로로메탄(5 mL)을 함유하는 플라스크에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 가하였다.. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 휘발물을 농축 제거하여 조 표제 화합물을 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 메틸 3-(2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)에톡시)벤조에이트: 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(30 mg, 0.1 mmol) 및 DMSO를 함유하는 바이알에 메틸 3-(2-아미노에톡시)벤조에이트 TFA 염(0.4 mmol) 및 DIPEA를 가하였다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 물(5 mL)을 가하고 유기물을 에틸 아세테이트(2 x 5 mL) 내로 추출하고, 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 27 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 3-(2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)에톡시)벤조산: THF/H2O(4 mL/1 mL) 중 메틸 3-(2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)에톡시)벤조에이트(20 mg, 0.44 mmol)를 함유하는 바이알에 수산화리튬 일수화물(7 mg, 0.175 mmol)을 가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 휘발물을 제거한 다음 잔류물을 1M HCl로 산성화하였다. 수득되는 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하여다.
다음의 화합물을 필수적으로 I-885를 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01672
실시예 133: 4-((S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)-2-하이드록시부탄산(I-817)의 합성
Figure pct01673
단계 1: 3급-부틸 (2S)-2-(3-시아노-3-하이드록시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트. DCM(1 mL) 중 3급-부틸 (S)-2-(3-옥소프로필)피롤리딘-1-카복실레이트(114 mg, 0.5 mmol)의 용액에 Et3N(0.1 mL) 및 아세톤 시아노하이드린(0.1 mL, 1.2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 반새 교반하였다. 용액을 진공으로 농축시키고 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 생성물(120 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 255.
단계 2: 2-하이드록시-4-((S)-피롤리딘-2-일)부탄산. 디옥산(0.8 mL) 중 3급-부틸 (2S)-2-(3-시아노-3-하이드록시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트(60 mg, 0.23 mmol)의 용액에 HCl(농축됨, 0.8 mL)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 디옥산을 진공으로 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(0.5 mL x 2)로 세척하였다. 수성 상을 수집하고 증발시켜 조 생성물을 수득하고 이를 다음 단계에서 정제없이 직접 사용하였다. MS: [M+1]+ 174.
단계 3: 4-((S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)-2-하이드록시부탄산(I-817). 표제 화합물을 필수적으로 I-664에 대해서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS: [M+1]+ 435 .
(S)-4-(1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)부트-2-이노산(I-819)의 합성
Figure pct01674
단계 1: 3급-부틸 (S)-2-(prop-2-yn-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트. MeOH(4.5 mL) 중 3급-부틸 (S)-2-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(457 mg, 2.15 mmol)의 용액에 K2CO3(594 mg, 4.3 mmol) 및 디아졸(480 mg, 3.22 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공으로 농축시키고 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 생성물(330 mg)을무색 오일로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 210.
단계 2: 3급-부틸 (S)-2-(4-메톡시-4-옥소부트-2-인-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트. THF(3.5 mL) 중 3급-부틸 (S)-2-(프로프-2-인-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(330 mg, 1.58 mmol)의 용액에 n-BuLi(1.1 mL, 헥산 중 1.6 M)를 -78℃에서 가하였다. 30분 후, THF(1 mL) 중 메틸 클로로포르메이트(0.15 mL)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새에 걸쳐 교반하였다. 이후에, 반응물을 NH4Cl(포화됨, 0.5 mL)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 진공으로 농축시키고 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 생성물(200 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 268.
(S)-4-(1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)부트-2-이노산(I-819)을 필수적으로 3급-부틸 (S)-2-(4-메톡시-4-옥소부트-2-인-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트로부터 I-664에 대해서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS: [M+1]+ 415 .
실시예 134: (S)-3-((1-(7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-8-페닐퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로판산(I-863)의 합성
Figure pct01675
(S)-3-((1-(8-브로모-7-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로판산(14 mg, 0.03 mmol), Na2CO3(10 mg, 0.14 mmol), 디옥산(1mL) 및 H2O(0.5 mL)의 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(1 mg, 0.001 mmol)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공으로 농축시키고 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 I-863(6 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 477.
실시예 135: 3-(((S)-1-(7,8-디클로로-4-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로판산(I-821)의 합성
Figure pct01676
단계 1: 3급-부틸 (S)-2-((3-(3급-부톡시)-3-옥소프로폭시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 2: (S)-3-(피롤리딘-2-일메톡시)프로판산. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 3: 메틸 (S)-3-(피롤리딘-2-일메톡시)프로파노에이트. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 4: 메틸 (S)-3-((1-(4,7,8-트리클로로퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로파노에이트. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 5: 메틸 3-(((S)-1-(7,8-디클로로-4-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로파노에이트. 바이알에 메틸 (S)-3-((1-(4,7,8-트리클로로퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로파노에이트(21 mg, 0.050 mmol), (R)-피롤리딘-3-올(22 mg, 0.25 mmol), Na2CO3(5.3 mg, 0.050 mmol) 및 DMSO(0.5 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 단순한 후 처리 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(9.2 mg)을 수득하였다. (MS: [M+1]+ 454)
단계 6: 3-(((S)-1-(7,8-디클로로-4-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로판산. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다. (MS: [M+1]+ 454)
실시예 136: (S)-3-((1-(7,8-디클로로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로판산(I-825)의 합성
Figure pct01677
단계 1: (S)-(1-(4,7,8-트리클로로퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올. 과정은 I-287의 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 2: (S)-(1-(7,8-디클로로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올. 과정은 I-821의 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 3: 3급-부틸 (S)-3-((1-(7,8-디클로로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로파노에이트. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 4: (S)-3-((1-(7,8-디클로로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로판산(I-825). 바이알에 1,4-디옥산(4 N, 0.3 ml) 중 3급-부틸 (S)-3-((1-(7,8-디클로로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로파노에이트(13 mg, 0.0257 mmol) 및 HCl을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 감압하에 제거하였다. 동결건조 후, 표제 화합물을 HCl 염(11 mg)으로서 수득하였다. (MS: [M+1]+ 449)
실시예 137: (±)3-(((2S,3R)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)메톡시)프로판산(I-813)의 합성.
Figure pct01678
단계 1: (±)(3aR,6aS)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)헥사하이드로-6H-푸로[3,4-b]피롤-6-온. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 2: (±)메틸 (2S,3R)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-카복실레이트. 단계 1에서 조 물질 생성물을 TEA(20 μl, 0.143 mmol) 및 메탄올(0.5 ml)로 18시간 동안 처리하였다. 모든 휘발물을 제거한 후, 조 물질을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: (±)메틸 (2S,3R)-3-((3-(3급-부톡시)-3-옥소프로폭시)메틸)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-카복실레이트. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 4: (±)3-(((2S,3R)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-2-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)메톡시)프로판산. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다. 표제 화합물을 TFA 염(17 mg)으로서 수득하였다. (MS: [M+1]+ 493)
실시예 138: (S)-3-((1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-7,8-디클로로퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로판산(I-822)의 합성
Figure pct01679
단계 1: 메틸 (S)-3-((1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-7,8-디클로로퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로파노에이트. 플라스크에 메틸 (S)-3-((1-(4,7,8-트리클로로퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로파노에이트(104 mg, 0.25 mmol), 1,4-디옥산(8.0 ml), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(110 mg, 0.50 mmol), NaHCO3(62 mg, 0.75 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(41 mg, 0.050 mmol) 및 H2O(1.0 ml)를 가하였다. N2로 4회 탈기시킨 후, 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 에틸 아세테이트로 희석시키고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축 후 조 물질을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 생성물(90 mg)을 수득하였다.
단계 2: (S)-3-((1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-7,8-디클로로퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로판산. 과정은 I-636의 합성에서의 것과 유사하였다. 표제 화합물은 유리 산으로서 수득하였다. (MS: [M+1]+ 461)
다음의 화합물을 필수적으로 I-822에 대해 대새서와 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01680
Figure pct01681
실시예 139: 3-(2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)옥시)에톡시)프로판산(I-828)의 합성
Figure pct01682
단계 1: 2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)옥시)에탄-1-올. 과정은 I-277의 합성에서의 것과 동일하였다.
단계 2: 3급-부틸 3-(2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)옥시)에톡시)프로파노에이트. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 3: 3-(2-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)옥시)에톡시)프로판산. 과정은 I-825에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다. 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다. (MS: [M+1]+ 396)
실시예 140: 3-((3-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)벤질)옥시)프로판산(I-840)의 합성
Figure pct01683
단계 1: (3-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)페닐)메탄올. 과정은 I-822의 합성에서의 것과 동일하였다.
단계 2: 3급-부틸 3-((3-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)벤질)옥시)프로파노에이트. 과정은 I-665에 대해 상기 기술된 합성에서의 과정과 동일하였다.
단계 3: 3-((3-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)벤질)옥시)프로판산. 과정은 I-825의 합성에서의 것과 동일하였다. 표제 화합물은 HCl 염으로서 수득하였다. (MS: [M+1]+ 442)
다음의 화합물을 필수적으로 I-840에 대해서와 동일한 방법으로 제조한다.
Figure pct01684
Figure pct01685
실시예 141: 5-클로로-2-(3-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일) 퀴놀린-2-일)(이소프로필)아미노) 프로폭시) 벤조산 (I-848)의 합성
Figure pct01686
단계 1: 3-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)(이소프로필)아미노)프로판-1-올. 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(1.074 g), 3-(이소프로필아미노)프로판-1-올(0.53 g) 및 Na2CO3(0.96 g)의 혼합물에 DMSO(3.4 mL)를 가하였다. 수득되는 현탁된 용액을 105℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석시키고 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 단리도니 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 감압 하에 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 헥산 및 EtOAc(5% MeOH)의 구배로 용출시킴으로써 표제 화합물(654 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: [M+1]+ 379.
단계 2: 3-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일(이소프로필)아미노)프로필 4-메틸벤젠설포네이트. DCM(10 mL) 중 3-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일) 퀴놀린-2-일)(이소프로필)아미노)프로판-1-올(654 mg), DMAP(45 mg) 및 TsCl(228 mg)의 현탁액에 TEA(0.3 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 교반하고, 이를 DCM(20 mL)으로 희석시켰다. 수득되는 유기 용액을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 조 물질 표제 화합물(610 mg)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS: [M+1]+ 533.
단계 3: 메틸 5-클로로-2-(3-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)(이소프로필)아미노)프로폭시)벤조에이트. 무수 DMF(0.5 mL) 중 3-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일(이소프로필)아미노)프로필 4-메틸벤젠설포네이트(32 mg) 및 메틸 5-클로로-2-하이드록시벤조에이트(13.5 mg)의 용액에 무수 K2CO3(10 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 55℃에서 교반한 후, 이를 물(4 mL) 및 EtOAc(15 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 단리하고, 염수(10 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 감압하에 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 헥산 및 EtOAc(5% MeOH)의 구배로 용출시킴으로써, 표제(24 mg)을 수득하였다. MS: [M+1]+ 547.
단계 4: 5-클로로-2-(3-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일) 퀴놀린-2-일) (이소프로필)아미노) 프로폭시) 벤조산(I-848). MeOH(0.4 mL) 및 물(0.1 mL) 중 메틸 5-클로로-2-(3-((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)(이소프로필)아미노)프로폭시)벤조에이트(24 mg)의 현탁액에 LiOH.H2O(10.2 mg)를 가하였다. 1시간에 걸쳐 교반한 후, THF(0.2 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후 선명한 용액을 수득하였다. 반응 진행을 LC/MS로 모니터링하였다. 감압 하에 농축으로 휘발물을 제거한 후, 잔류물을 물(0.2 mL) 속에 현탁시키고 HOAc(0.015 mL)로 처리하였다. 5분에 걸쳐 초음파처리한 후, 고체를 원심분리로 수집하고 동결건조시켜 표제 화합물(13 mg)을 수득하였다. MS: [M+1]+ 533.
다음의 화합물을 필수적으로 I-848에 대해 상기 기술된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pct01687
Figure pct01688
실시예 142: (S)-3-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)프로판산(I-812)의 합성
Figure pct01689
단계 1: (S)-1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온. 2,7,8-트리클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린(200 mg), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(20 mg), Rac-BINAP(14 mg), (S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(92 mg) 및 Cs2CO3(441 mg)의 혼합물에 무수 디옥산(6 mL)을 N2 하에 가하였다. 수득되는 혼합물을 진공 및 N2 하에 퍼징을 통해 3회 주기로 탈기시켰다. 수득되는 혼합물 가열하고 100℃에서 밤새 N2 하에 교반하였다. EtOAc로 수성 후 처리 후, 단리된 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 감압 하에 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 헥산 및 EtOAc(5% MeOH)의 구배로 용출시킴으로써, 표제 화합물(28 mg)을 수득하였다. MS: [M+1]+ 377.
단계 2: 3급-부틸 (S)-3-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)프로파노에이트. I-825의 단계 3에 기술된 바와 동일한 과정에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS: [M+1]+ 505.
단계 3: (S)-3-((1-(7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)프로판산(I-812). I-825의 단계 4에 기술된 바와 동일한 과정에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS: [M+1]+ 449.
실시예 143: 메틸 2-(3-(((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)메틸)-5-플루오로페닐)아세테이트(I-890) 및 2-(3-(((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)메틸)-5-플루오로페닐)아세트산(I-891)의 합성
Figure pct01690
단계 1: 메틸 2-(3-플루오로-5-메틸페닐)아세테이트. MeOH(4 mL) 및 DMF(0.01 mL) 중 2-(3-플루오로-5-메틸페닐)아세트산(336 mg, 2 mmol)의 용액에 SOCl2(0.22 mL, 3 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 반응물을 NaHCO3(포화됨, 2 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc(5 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 수집하고 증발시켜 조 생성물을 수득하고 이를 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다.
단계 2: 메틸 2-(3-(브로모메틸)-5-플루오로페닐)아세테이트. CCl4(5 mL) 중 단계 1로부터의 조 물질의 용액에 NBS(392 mg, 2.2 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(10 mg)를 가하였다. 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 농축시키고 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 생성물(150 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 2-(3-(아지도메틸)-5-플루오로페닐)아세테이트. DMF(1 mL) 중 메틸 2-(3-(브로모메틸)-5-플루오로페닐)아세테이트(50 mg, 0.19 mmol)의 용액에 NaN3(19 mg, 0.29 mmol)를 가하였다. 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 H2O(2 mL)로 희석시키고 EtOAc(3 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 수집하고 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하고 이를 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다.
단계 4: 메틸 2-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)아세테이트. 스타우딩거 반응(Staudinger reaction)을 필수적으로 I-757에 대해서와 동일하게 수행하였다.
단계 5: 메틸 2-(3-(((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)메틸)-5-플루오로페닐)아세테이트(I-890). I-890을 필수적으로 I-664에 대해서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS: [M-1]- 457.
단계 6: 2-(3-(((7,8-디클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2-일)아미노)메틸)-5-플루오로페닐)아세트산(I-891). I-891을 필수적으로 I-714에 대해서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS: [M-1]- 443.
실시예 144: 생물학
재조합 cGAS 단백질의 발현 및 정제: 사람 cGAS의 전체 길이 또는 아미노산 147 내지 520을 암호화하는 cDNA를 프레임-내(in-frame) His6-SUMO 태그(tag)를 함유하는 변형된 pET28a 벡터 내로 삽입하였다. 플라스미드를 지닌 이. 콜라이(E. coli) 균주 BL21/pLys를 0.5 mM IPTG와 함께 18℃에서 밤새 유도하였다. His6-SUMO 태그를 SUMO 프로테아제 분해로 제거한 다음 His6- SUMO-cGAS를 앞서 기술된 바와 같이(Sun et al, 2013, Science 339, 786) 정제하였다.
cGAS 활성의 시험관내 억제 검정: 20 mM 트리스-Cl, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 0.2 mg/mL BSA, 0.01 mg/mL 청어 고환 DNA, 6.6 μM ATP, 0.1mM GTP, 1.5 μg/mL의 재조합 사람 cGAS(aa147-522)] 및 DMSO 중 시험 화합물의 일련 희석물을 함유하는 60 μL의 혼합물을 96-웰 플레이트에 가하고 37℃에서 20분 동안 항온처리하였다. 반응의 말기에, 40 μL의 KinaseGlo Max(Promega)를 가하고 화학발광성을 발광기(luminometer)로 측정하였다. 화합물의 억제 효과는 화합물 농도의 대수에 대해 ATP 소비의 퍼센트를 플롯팅함으로써 평가한다. IC50 값은 GraphPad Prism 8(GraphPad Software, Inc.)을 사용하여 계산하였다.
본 개시내용의 화합물에 대한 cGAS 억제 검정의 결과를 표 2 및 표 3에 나타낸다. cGAS IC50에 대한 문자 코드는 다음과 같다: A(<2 μM); B(2 - 30 μM); C(>30 μM).
[표 2]
Figure pct01691
Figure pct01692
Figure pct01693
Figure pct01694
[표 3]
Figure pct01695
Figure pct01696
Figure pct01697
Figure pct01698
cGAS 활성을 측정하기 위한 세포 검정: ISG54 최소 프로모터에 융합시킨 인터페론-자극시킨 반응 성분(interferon-stimulated response element; ISRE) 5개의 탄뎀(tandem) 반복체의 제어 하에서 가우시아 루시퍼라제(Gaussia Luciferase)를 암호화하는 유전자를 지닌 리포터 THP1 세포주를 사용하여 사람 세포 내에서 합성 화합물에 의한 cGAS 활성의 억제를 시험하였다. 이러한 세포를 96-웰 플레이트에 0.3 × 106/웰에서 플레이팅하고 화합물 또는 DMSO의 일련 희석물과 함께 5분 동안 항온처리한 다음, 제조업자의 설명서에 따라, 2 μg/mL의 ISD(인터페론 자극성 DNA, 45 bp DNA 올리고)으로 형질감염시키거나 리포펙타민 2000(Life Technology) 방법을 사용하여 모의(mock) 형질감염시켰다. 16시간 후, 각각의 웰로부터 15 μL의 배지를 새로운 플레이트로 이전시키고, 50 mM 헤페스(Hepes)-NaOH, pH 6.5, 50 mM NaCl, 10 mM EDTA, 1 μM의 코엘레안테라진(coeleanterazine)을 함유하는 50 μL의 용액을 각각의 웰에 가하고 발광성을 즉시 측정하였다. 모의 형질감염과 비교하여 발광성에서의 배 증가를 각각의 화합물의 농도에 대해 플롯팅하고, IC50을 Graphpad를 사용하여 계산하였다. 화합물의 특이성을 평가하기 위해, 세포를 RIG-I-MAVS 경로를 활성화시키는 것으로 알려진, 2 μg/mL의 폴리(I:C)로 형질감염시키거나 센다이 바이러스(Sendai Virus)(SeV)로 50 Unit/mL에서 감염시키는 것을 제외하고는, 동일한 과정을 수행하였다. 특이적인 억제 화합물은 DNA에 의한 인터페론 유도를 억제할 수 있지만 폴리(I:C) 또는 센다이 바이러스 유도된 인터페론 리포터 유전자 발현에서 최소의 효과를 갖는다.
본 개시내용의 화합물에 대한 세포 검정의 결과는 표 4에 나타낸다. cGAS IC50에 대한 후자의 코드는 다음을 포함한다: A(<2 μM); B(2 - 10 μM); C(>10 μM).
[표 4]
Figure pct01699
Figure pct01700
본 명세서에 인용된 모든 공보, 특허, 특허원 및 다른 문서, 예를 들면, 미국 가특허원 제63/074,446호, 제63/124,713호, 및 제63/196,146호는 각각의 개개 공보, 특허, 특허원 또는 다른 문서가 개별적으로 모든 목적을 위해 참고로 포함된 것으로 나타낸 바와 동일한 정도로 모든 목적을 위해 이의 전문이 참고로 본원에 포함된다.
다양한 구체적인 구현예를 나열 및 기술하였지만, 다양한 변화가 청구된 발명(들)의 취지 및 영역으로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 인식될 것이다.

Claims (82)

  1. 화학식 I * 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct01701

    상기 화학식 I * 에서,
    R1은
    Figure pct01702
    , 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이고;
    R2는 -NRaR5, ,
    Figure pct01703
    또는
    Figure pct01704
    이고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -OR, -NR2, -SR, 또는 RC이고;
    환 B1은 페닐, 바람직하게는 치환된 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이고;
    환 B2는 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 포화되거나 부분 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족; 벤질; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 포화되거나 부분 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이고,
    R4는 수소 또는 임의 치환된 C1-6 지방족이고;
    R5는 -(CR2)0-4OR, -(CR2)0-5CO2R, -(CR2)0-5CONR2, -(CR2)0-4C(O)NR(CR2)0-4CO2R, -(CR2)0-4C(O)NR(CR2)0-4CONR2, -(CR2)0-4NRC(O)R, -(CR2)0-4SO3R, -(CR2)0-4SO2NR2, -(CR2)0-4OSO2NR2, -(CR2)0-4NRSO2R, -(CR2)0-4NRSO2OR, -(CR2)0-4OP(OR)2, -(CR2)0-4OP(O)(OR)2, -(CR2)0-4P(O)(OR)2, -(CR2)0-4OP(O)(H)OR, 또는 RB이고;
    각각의 R6은 독립적으로 할로겐, -COR, -(CR2)0-4CO2R, -(CR2)0-4CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-4SO3R, -(CR2)0-4SO2NR2, -(CR2)0-4OSO2NR2, -(CR2)0-4NRSO2R, -(CR2)0-4NRSO2OR, -(CR2)0-4OP(OR)2, -(CR2)0-4OP(O)(OR)2, -(CR2)0-4P(O)(OR)2, -(CR2)0-4OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
    RB 및 RC는, 독립적으로, C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환; 및
    질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는
    5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의 치환된 그룹이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    각각의 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    q는 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지
    4개의 헤테로 원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 이미다졸인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 이미다졸이 비치환되는, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이
    Figure pct01705
    인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 피라졸인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 피라졸이 비치환되는, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이
    Figure pct01706
    인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1이
    Figure pct01707
    인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R4가 C1-6 알킬인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3의 적어도 하나의 발생이 할로겐인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R3의 적어도 하나의 발생이 클로로인, 화합물.
  13. 제11항에 있어서, n이 2이고 R3 둘 다가 클로로인, 화합물.
  14. 제11항에 있어서, n이 2이고 R3이 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -NRaR5인, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R5가 -(CR2)2-4OR, -(CR2)0-5CO2R, -(CR2)0-5CONR2, -(CR2)0-4C(O)NR(CR2)0-4CO2R, -(CR2)0-4C(O)NR(CR2)0-4CONR2, -(CR2)0-4NRC(O)R, -(CR2)0-4SO3R, -(CR2)0-4SO2NR2, -(CR2)0-4OSO2NR2, -(CR2)0-4NRSO2R, -(CR2)0-4NRSO2OR, -(CR2)0-4OP(OR)2, -(CR2)0-4OP(O)(OR)2, -(CR2)0-4P(O)(OR)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OR인, 화합물.
  17. 제15항에 있어서, R5가 -(CR2)2-4OR, -(CR2)1-5CO2R, -(CR2)1-5CONR2, -(CR2)0-4C(O)NR(CR2)0-4CO2R, -(CR2)0-4C(O)NR(CR2)0-4CONR2, -(CR2)0-4NRC(O)R, -(CR2)0-4SO3R, -(CR2)0-4SO2NR2, -(CR2)0-4OSO2NR2, -(CR2)0-4NRSO2R, -(CR2)0-4NRSO2OR, -(CR2)0-4OP(OR)2, -(CR2)0-4OP(O)(OR)2, -(CR2)0-4P(O)(OR)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OR인, 화합물.
  18. 제15항에 있어서, R5가 -(CH2)2-4OH, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-3CH(CH2OH)2, -(CH2)2-4OC1-4알킬, -(CH2)1-5CO2H, -(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4CONH2, -(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)2-4SO3H, -(CH2)2-4SO3C1-4알킬, -(CH2)2-4SO2NH2, -(CH2)2-4SO2NHC1-4알킬, -(CH2)2-4SO2N(C1-4알킬)2, -(CH2)2-4OSO2NH2, -(CH2)2-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)2-4NRaSO3H, -(CH2)1-4OP(OH)2, -(CH2)1-4P(O)(OH)2, -(CH2)1-4P(O)(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CH2)2-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-6알킬인, 화합물.
  19. 제15항에 있어서, R5가 -(CH2)2-4OH, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)2-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-3CH(CH2OH)2, -(CH2)1-5CO2H, -(CH2)1-5CONH2, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4NRaC(O)(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)2-4SO3H, -(CH2)2-4SO2NH2, -(CH2)2-4SO2NRaC1-4알킬, -(CH2)2-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)1-4P(O)(OH)2, 또는 -(CH2)2-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01708
    인, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 환 B1이 치환된 페닐인, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 페닐이 하나 이상의 카복실 그룹으로 치환되는, 화합물.
  23. 제21항에 있어서, 환 B1이 하나 이상의 R6 그룹으로 임의 치환된 3-카복시페닐 그룹인, 화합물.
  24. 제21항에 있어서, 환 B1이 하나 이상의 R6 그룹으로 임의 치환된 3,5-디카복시페닐 그룹인, 화합물.
  25. 제20항에 있어서, 환 B1이 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  26. 제20항에 있어서, 환 B1이 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환인, 화합물.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물.
  28. 제20항에 있어서, R2가
    Figure pct01709
    이고, 여기서 X는 부재하거나(즉, 환 내에서 결합), -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SO2-이고; p는 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, X가 -CR2-, -NR-, 또는 -O-인, 화합물.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, p가 1인, 화합물.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물.
  32. 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, =CH2, =O, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO2C1-4할로알킬, -(CH2)0-4CONH2, -(CH2)0-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OC(O)C1-4알킬, -NH2, -(CH2)1-4NH2, -(CH2)0-4NHC1-4알킬, -(CH2)0-4N(C1-4알킬)2 ,-(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4SO2NHC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, -(CH2)0-4OP(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬인, 화합물.
  33. 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, =CH2, =O, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -OH, -(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OC(O)C1-4알킬, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH인, 화합물.
  34. 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, =CH2, =O, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -(CH2)0-2CO2H, -(CH2)0-2CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-2C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -OH, -(CH2)1-2OH, -(CH2)0-2OC1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-2OC(O)C1-4알킬, -(CH2)0-2SO3H, -(CH2) 0-2SO2NH2, -(CH2)0-2NRaSO2C0-2알킬, -(CH2) 0-2OP(OH)2, 또는 -(CR2)0-2OP(O)(H)OH인, 화합물.
  35. 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, =CH2, =O, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -CO2H, -CO2C1-4알킬, -CO(N-프롤린), -CH2CO2H, -OH, -OC1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -OC(O)C1-4알킬, -SO3H, -SO2NH2, -NRaSO2C1-4알킬, -OP(OH)2, 또는 -OP(O)(H)OH인, 화합물.
  36. 제20항에 있어서, R2가
    Figure pct01710
    인, 화합물.
  37. 제36항에 있어서, m이 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물.
  38. 제36항에 있어서, m이 1 또는 2인, 화합물.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, =CH2, =O, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO2C1-4할로알킬, -(CH2)0-4CONH2, -(CH2)0-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘-3-카보사이클산), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa-CH(C1-4알킬)-CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OC(O)C1-4알킬, -NH2, -(CH2)1-4NH2, -(CH2)0-4NHC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)Ph, -(CH2)0-4NRaCO(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4N(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4SO2NRaC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2Ph, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4OP(OH)2, -(CH2)0-4OP(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra은, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-6알킬인, 화합물.
  40. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, =CH2, =O, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -CO2H, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO2C1-4할로알킬, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘-3-카보사이클산), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa-CH(C1-4알킬)-CO2H, -OH, -(CH2)1-4OH, -OC1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaC(O)Ph, -(CH2)0-4NRaCO(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2Ph, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4OP(OH)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬인, 화합물.
  41. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, =CH2, =O, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -CO2H, -CO2C1-4알킬, -CO2C1-4할로알킬, -CO(N-프롤린), -CO(N-피롤리딘-3-카보사이클산), -C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -C(O)NRa-CH(C1-4알킬)-CO2H, -OH, -OC1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -NRaC(O)C1-4알킬, -NRaC(O)Ph, -NRaCO(CH2)1-4OH, -SO3H, -SO2NH2, -NRaSO2C1-4알킬, -NRaSO2Ph, -NRaSO2(CH2)1-4CO2H, -OP(OH)2, 또는 -OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬인, 화합물.
  42. 제20항에 있어서, 환 B1이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환이고, 여기서 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환의 탄소 원자는 퀴놀론 환의 2-위치에서 탄소에 직접 결합되는, 화합물.
  43. 제20항에 있어서, 환 B1가 이미다졸 또는 피라졸인, 화합물.
  44. 제43항에 있어서, 이미다졸 또는 피라졸이 비치환되는, 화합물.
  45. 제43항에 있어서, R2이
    Figure pct01711
    인, 화합물.
  46. 제43항에 있어서, R2가
    Figure pct01712
    인, 화합물.
  47. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01713
    인, 화합물.
  48. 제47항에 있어서, 환 B2가 페닐인, 화합물.
  49. 제47항에 있어서, 환 B2가 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 포화되거나 부분 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  50. 제47항에 있어서, 환 B2가 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원의 헤테로아릴 환인, 화합물.
  51. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물.
  52. 제47항에 있어서, R2가
    Figure pct01714
    또는
    Figure pct01715
    이고, 여기서 X는 부재(즉, 환 내에서 결합)하거나, -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SO2-이고; m이 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물.
  53. 제52항에 있어서, R2가
    Figure pct01716
    인, 화합물.
  54. 제52항에 있어서, R2가
    Figure pct01717
    인, 화합물.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -CR2-, -NR-, 또는 -O-인, 화합물.
  56. 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1 또는 2인, 화합물.
  57. 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1인, 화합물.
  58. 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1 또는 2인, 화합물.
  59. 제47항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CONH2, -(CH2)0-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4CON(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONHC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CON(C1-4알킬)2, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4OC1-4알킬, -NH2, -(CH2)1-4NH2, -(CH2)0-4NHC1-4알킬, -(CH2)0-4N(C1-4알킬)2, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4SO2NHC1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, -(CH2)0-4OP(OH)(OC1-4알킬), 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬인, 화합물.
  60. 제47항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-프롤린), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -OH, -(CH2)1-4OH, -(CH2)0-4SO3H, -(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4NRaSO2C1-4알킬, -(CH2)0-4OP(OH)2, 또는 -(CR2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra은, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬인, 화합물.
  61. 제47항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, -CO2H, -CO(N-프롤린), -C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -OH, -SO3H, -SO2NH2, -NRaSO2C1-4알킬, -OP(OH)2, 또는 -OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬인, 화합물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 RB가 아닌, 화합물.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, m이 적어도 1이고, 적어도 하나의 R6이 말단 -CO2H 또는 -CO2C1-4알킬 그룹을 포함하는, 화합물.
  64. 제63항에 있어서, 적어도 하나의 R6이 -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO2H 또는 -(CH2)0-4CO2C1-4알킬인, 화합물.
  65. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-d-10의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure pct01718

    상기 화학식 I-d-10에서:
    환 C는 피롤릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자(환 C에 이미 나타낸 질소 외에)를 갖는 4- 내지 10-원의 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지된(bridged) 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 환이고;
    각각의 R6은 독립적으로 할로겐, =O, -COR, -(CR2)0-6CO2R, -(CR2)0-6CONR2, -OR, -(CR2)1-4OR, -NR2, -(CR2)1-4NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -SR, -SO2R, -S(O)R, -(CR2)0-6SO3R, -(CR2)0-6SO2NR2, -(CR2)0-6OSO2NR2, -(CR2)0-6NRSO2R, -(CR2)0-6NRSO2OR, -(CR2)0-6OP(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(OR)2, -(CR2)0-6P(O)(OR)2, -(CR2)0-6OP(O)(H)OR, -B(OR)2, 또는 RB이고;
    m은 1, 2, 3, 또는 4이다.
  66. 제65항에 있어서, 환 C가 아제티디닐, 피롤릴, 2,3-디하이드로-1H-피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 인돌리닐, 이소인돌리일, 옥타하이드로인돌릴, 아제파닐, 옥사제판, 아자비사이클로헥산, 아자비사이클로헵탄, 아자비사이클로옥탄, 아자비사이클로노난, 아자스피로헵탄, 또는 옥타하이드로사이클릭펜타피롤인, 화합물.
  67. 제65항 또는 제66항에 있어서, 환 C가 피롤릴, 2-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 5-아자스피로[2.4]헵타닐, 또는 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤릴인, 화합물.
  68. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 플루오로, -CN, 메틸, -CF3, -CO2H, -NH2, -OH, -OC1-4알킬, -C3-6사이클로알킬, =CH2, =O, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티오페닐, 1,2,4-옥사디아졸-3(2H)-오닐, 모르폴리닐, 페닐, -(CH2)1-4OC1-4알킬, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)0-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CHFCO2H, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CHFCO2C1-4알킬, -(CH2)1-4OCH(CH3)(CH2)1-4CO2H, -(CH2)1-4OCH(CH3)(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CH(CH3)CO2H, -(CH2)1-4O(CH2)1-4CH(CH3)CO2C1-4알킬, -CHOH(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2H, -CHOH(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -CHCF3(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2H, -CHCF3(CH2)1-4O-(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CONRa 2, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CONRaOH, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CONRaCN, -(CH2)1-4O(CH2)1-5P(O)OH2, -CH(OH)CF3, -COH(CF3)2, -(CH2)1-5CO2H, -(CH2)1-5CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CHCHCO2H, -(CH2)0-4CHCHCO2C1-4알킬, -CO2C1-4알킬, -CO2C1-4할로알킬, -OCOC1-4알킬, -O(CH2)1-4CO2H, -O(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -OCONRa(CH2)0-4CO2H, -OCONRa(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -OCO-(N-모르폴린), -CONH2, -CONHOH, -CONHOC1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4(피롤리드-2-온), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4(피페리딘-2-온), -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4C(OH)(CF3)2, -(CH2)0-4C(O)NRa(CH2)1-4CONH2, -(CH2)0-4CONRaSO2C1-4할로알킬, -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4(N-피라졸)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-피라졸)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4(N-피롤)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-피롤)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4-O(페닐)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4-O(페닐)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4-O(사이클로알칸)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4-O(사이클로알칸)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘)-(CH2)0-4SO2NH2, -(CH2)0-4CO(N-피롤리딘)-(테트라졸), -(CH2)0-4CO(N-피페르딘)-(CH2)0-4CO2H, -(CH2)0-4CO(N-피페르딘)-(CH2)0-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4CO(N-모르폴린)-(CH2)0-4CO2H, -CONRa(비사이클로[1.1.1]펜탄)-(CH2)0-4CO2H, -NH2, -(CH2)0-4NRa(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4NRa(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4N[(CH2)1-4CO2C1-4알킬]2, -(CH2)0-4NRaCO(이속사졸)-OH, -(CH2)0-4NRaSO2(벤젠)-CO2H, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4CO2H, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4CO2C1-4알킬, -(CH2)0-4NRaSO2(CH2)1-4(이미다졸리딘-2,4-디온), 또는 -(CH2)0-4OP(O)(H)OH이고, 여기서 Ra는, 각각의 발생에 대해 독립적으로, H 또는 C1-4알킬인, 화합물.
  69. 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 플루오로, =O, =CH2, 메틸, 사이클로헥실, 모르폴리닐, 페닐, -CF3, -OMe, -OtBu, -CO2H, -CO2C1-4알킬, -CO2C1-4할로알킬, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2H, -(CH2)1-4O(CH2)1-5CO2C1-4알킬, 또는 -OH인, 화합물.
  70. 제65항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1, 2, 또는 3인, 화합물.
  71. 제65항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1 또는 2인, 화합물.
  72. 제65항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R3의 적어도 하나의 발생이 할로겐인, 화합물.
  73. 제72항에 있어서, R3의 적어도 하나의 발생이 클로로인, 화합물.
  74. 제72항에 있어서, n이 2이고 R3 둘 다가 클로로인, 화합물.
  75. 제72항에 있어서, n이 2이고 R3이 퀴놀린 환에 대하여 7- 및 8-위치에서 클로로인, 화합물.
  76. 제65항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 환 C가 3-하이드록시프롤린, C1-6알킬 3-하이드록시프롤린 에스테르, 또는 C1-6할로알킬 3-하이드록시프롤린 에스테르인, 화합물.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  78. 유효량의 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제77항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 사이클릭 GMP-AMP 신타제(cGAS)를 길항시키는 방법.
  79. 유효량의 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제77항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 염증 질환(inflammatory disease), 알레르기 질환(allergic disease), 자가면역 질환(autoimmune disease), 또는 신경변성 질환(neurodegenerative disease)을 치료하는 방법.
  80. 이를 필요로 하는 환자에서 사이클릭 GMP-AMP 신타제(cGAS)를 길항시키기 위한 의약(medicament)의 제조에서의, 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제77항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  81. 이를 필요로 하는 환자에서 염증 질환, 알레르기 질환, 자가면역 질환, 또는 신경변성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제77항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  82. 치료요법에서 사용하기 위한, 예를 들면, 환자에서 염증 질환, 알레르기 질환, 자가면역 질환, 또는 신경변성 질환을 치료하기 위한 및/또는 사이클릭 GMP-AMP 신타제(cGAS)를 길항하기 위한, 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
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